Lysine acetyltransferase 6a (KAT6A) inhibitor, combinations and uses thereof

Abstract

Described herein are methods of treating cancer using a small molecule lysine acetyltransferase 6a (KAT6A) inhibitor and an additional agent.

Description

LYSINE ACETYLTRANSFERASE 6A (KAT6A) INHIBITOR, COMBINATIONS AND USES THEREOF

[0001] CROSS-REFERENCE

[0002] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2023 / 089277, filed April 19, 2023 and International Application No. PCT / CN2024 / 086020, filed April 3, 2024; and which are incorporated herein by reference in their entirety.BACKGROUND

[0003] Lysine acetyltransferase 6A (KAT6A) belongs to the MYST family of acetyltransferases and was first discovered approximately 25 years ago. KAT6A controls fundamental cellular processes, including gene transcription, cellular senescence, cardiac septum development, memory T-cell diversity, and maintenance of normal hematopoietic stem cells. Dysregulation of KAT6A acetyltransferase activity or aberrant expression of KAT6A has been associated with oncogenic function in a number of cancers, including leukemia, glioma, endometrial serous carcinoma, and breast cancer. As such, compounds that inhibit KAT6A are potential agents for treating a variety of cancers.

[0004] First-line treatment with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors (CDK4 / 6i) and endocrine therapy (ET) has improved long-term outcomes for patients with estrogen receptor–positive (ER+) , human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced or metastatic breast cancer. After a CDK4 / 6i and ET, oncologists typically treat patients with sequential ET-based regimens as long as possible because these are usually associated with less toxicity than chemotherapy. Unfortunately, acquired tumor resistance to ET is common.

[0005] Molecular dysregulation of KAT6A has been observed in several cancers, including amplifications in breast, lung, and ovarian cancer and oncogenic fusions in AML. In breast cancer, KAT6A was found to be amplified and / or overexpressed in 10-15%of the ER-positive breast cancer population. KAT6A is a direct transcriptional regulator of ESR1 and amplification is associated with a worse clinical outcome. First-and second-line treatment options for HR-positive / HER2-negative breast cancer include endocrine therapy, CDK4 / 6 inhibitors, and targeted therapies. Patients with refractory disease have few treatment options. Therefore, KAT6A is considered a clinically meaningful therapeutic target for ER-positive / HER2-negative breast cancer.SUMMARY

[0006] In one aspect, provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0007] (a) a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0008] wherein:

[0009] Y1 is CR1a or N;

[0010] Y2 is CR2a or N;

[0011] Y3 is CR3a or N;

[0012] Y4 is CR4a or N;

[0013] Y5 is CR5a or N;

[0014] Z1 is CR1b or N;

[0015] Z2 is CR2b or N;

[0016] Z3 is CR3b or N; wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N;

[0017] X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;

[0018] R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0019] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0020] R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0021] R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or  three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0022] each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0023] each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0024] each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0025] each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and

[0026] each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .

[0027] (b) an additional agent,

[0028] wherein the combined amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.

[0029] In another aspect provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0030] (a) 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-methylpyridine-3-sulfonamide  (Compound 57) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

[0031] (b) an additional agent.

[0032] In another aspect provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:

[0033] (a) 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-methylpyridine-3-sulfonamide  (Compound 57) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

[0034] (b) elacestrant.

[0035] In a further aspect provided herein is use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.

[0036] In a further aspect provided herein is use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0037] In a further aspect provided herein is use of Compound 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.

[0038] In a further aspect provided herein is use of Compound 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0039] The features of the invention are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the invention are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0040] FIG. 1 shows the change of tumor volume in PDX model treated with vehicle and the compounds disclosed herein.

[0041] FIG. 2 shows the relative changes of body weight in PDX model treated with vehicle and the compounds disclosed herein.

[0042] FIG. 3A shows the percentage of viable cells normalized to control treatment of the breast cancer ER+ / KAT6ahigh ZR-75-1 cells upon treatment with IC10 / IC25 / IC50 / IC75 of Compound 57, elacestrant, or Compound 57 + elacestrant.

[0043] FIG. 3B shows the dose response curve of Compound 57 alone or in combination with elacestrant (IC25, 56nM) .

[0044] FIG. 4 shows the statistical analysis of cytotoxicity data obtained with the breast cancer ER+ / KAT6ahigh ZR-75-1 cell line.

[0045] FIG. 5 shows the Combenefit Combination Index plot representing the relationship between CIs and fraction affected (Fa) by drug combination (fraction of dead cells) .

[0046] FIG. 6 shows the Compusyn table of the synergism between Compound 57 and Elacestrant in the ER+ / KAT6ahigh breast cancer ZR-75-1 cell line using the Combenefit software evaluates the synergism through the Loewe algorithm.DETAILED DESCRIPTION

[0047] Definitions

[0048] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the disclosure may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0049] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0050] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0051] “oxo” refers to =O.

[0052] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0053] “Cyano” refers to -CN.

[0054] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0055] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0056] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon  atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0057] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0058] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0059] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0060] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0061] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0062] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0063] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0064] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is  substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0065] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0066] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 fully  saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0067] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring  system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0068] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0069] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0070] As used herein, the term "synergy" or "synergistic effect" when used in connection with a combination of agents, means any measured effect of the combination which is greater that the effect predicted from a sum of the effects of the individual agents.

[0071] “Treatment” of an individual (e.g. a mammal, such as a human) or a cell is any type of intervention used in an attempt to alter the natural course of the individual or cell. In some embodiments, treatment includes administration of a pharmaceutical composition, subsequent to the initiation of a pathologic event or contact with an etiologic agent and includes stabilization of the condition (e.g., condition does not worsen) or alleviation of the condition.

[0072] The term “acceptable” with respect to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.

[0073] The terms “administer, ” “administering, ” “administration, ” and the like, as used herein, refer to the methods that may be used to enable delivery of compounds or compositions to the desired site of biological action. These methods include, but are not limited to oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular or infusion) , topical and rectal administration. Those of skill in the art are familiar with administration techniques that can be employed with the compounds and methods described herein. In some embodiments, the compounds and compositions described herein are administered orally.

[0074] The terms “enhance” or “enhancing, ” as used herein, means to increase or prolong either in potency or duration a desired effect. Thus, in regard to enhancing the effect of therapeutic agents, the term “enhancing” refers to the ability to increase or prolong, either in potency or duration, the effect of other therapeutic agents on a system. An “enhancing-effective amount, ” as used herein, refers to an amount adequate to enhance the effect of another therapeutic agent in a desired system.

[0075] The term “subject” or “patient” encompasses mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the Mammalian class: humans, non-human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, and the like. In one aspect, the mammal is a human.

[0076] Compounds

[0077] Described herein are compounds of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which are KAT6A inhibitors and useful in the treatment of a disease or disorder associated with KAT6A inhibition. In some embodiments, the compounds of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, are useful in the treatment of cancer.

[0078] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0079] wherein:

[0080] Y1 is CR1a or N;

[0081] Y2 is CR2a or N;

[0082] Y3 is CR3a or N;

[0083] Y4 is CR4a or N;

[0084] Y5 is CR5a or N;

[0085] Z1 is CR1b or N;

[0086] Z2 is CR2b or N;

[0087] Z3 is CR3b or N; wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N;

[0088] X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;

[0089] R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0090] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0091] R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0092] R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0093] each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0094] each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0095] each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0096] each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and

[0097] each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .

[0098] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is N.

[0099] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N.

[0100] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is CR3a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is N.

[0101] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is N.

[0102] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y5 is CR5a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y5 is N.

[0103] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a and Y5 is CR5a.

[0104] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, R1a and R5a are -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, R1a and R5a are -OR10, and R10 is -CH3.

[0105] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N.

[0106] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is CR2b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is N.

[0107] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is N.

[0108] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is N; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or  solvate thereof, among Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3, only Y2 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, only one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OR10. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are independently selected from -O-C1-6alkyl and -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OCH3.

[0109] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.

[0110] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N.In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.

[0111] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is N; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is N.

[0112] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, R10 is C1-6alkyl substituted with one, two, or three halogen.

[0113] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R1a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkyl. In some  embodiments, R1a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl. In some 1a is -OCF3.

[0114] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R2a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R2a is hydrogen. In some embodiments, R2a is C1-6alkyl. In some embodiments, R2a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0115] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R3a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2-6alkynyl. In some embodiments, R3a is hydrogen. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkenyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkynyl.

[0116] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R4a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R4a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R4a is hydrogen. In some embodiments, R4a is C1-6alkyl. In some embodiments, R4a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0117] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R5a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or-OR10. In some embodiments, R5a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is hydrogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R5a is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R5a is -OCH3.

[0118] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R1b is hydrogen. In some embodiments, R1b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.

[0119] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R2b is hydrogen. In some embodiments, R2b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.

[0120] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R3b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is hydrogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is -OCH3. In some embodiments, R3b is -OCH2F. In some embodiments, R3b is -OCF3. In some embodiments, R3b is -OCHF2. In some embodiments, R3b is -OCH2CF3.

[0121] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are hydrogen.

[0122] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.

[0123] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.

[0124] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.

[0125] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl,  pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0126] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0127] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments  of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.

[0128] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is  In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is

[0129] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,  is selected from

[0130] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.

[0131] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.

[0132] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.

[0133] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl.

[0134] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0135] In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.

[0136] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0137] wherein:

[0138] Y2 is CR2a or N;

[0139] Y3 is CR3a or N;

[0140] Y4 is CR4a or N;

[0141] Z1 is CR1b or N;

[0142] Z2 is CR2b or N;

[0143] Z3 is CR3b or N; wherein at least one of Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, and Z3 is N;

[0144] X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;

[0145] R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0146] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0147] R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -,S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0148] R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0149] each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0150] each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0151] each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0152] each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and

[0153] each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl,-CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one,  two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .

[0154] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a and R5a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a and R5a are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a and R5a are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, , R1a and R5a are -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a and R5a are -OR10, and R10 is -CH3.

[0155] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.

[0156] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N.

[0157] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is CR3a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is N.

[0158] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is N.

[0159] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.

[0160] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is N; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is N.

[0161] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N.

[0162] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is CR2b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is N.

[0163] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is N.

[0164] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is N; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, among Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3, only Y2 is N. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, only one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OR10. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are independently selected from -O-C1-6alkyl and -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OCH3.

[0165] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, R10 is C1-6alkyl substituted with one, two, or three halogen.

[0166] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R1a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2  or 3 halogen. In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkyl. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl. In some 1a is -OCF3.

[0167] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R2a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R2a is hydrogen. In some embodiments, R2a is C1-6alkyl. In some embodiments, R2a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0168] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R3a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2-6alkynyl. In some embodiments, R3a is hydrogen. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkenyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkynyl.

[0169] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R4a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R4a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R4a is hydrogen. In some embodiments, R4a is C1-6alkyl. In some embodiments, R4a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0170] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R5a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or-OR10. In some embodiments, R5a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is hydrogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R5a is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R5a is -OCH3.

[0171] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R1b is hydrogen. In some embodiments, R1b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.

[0172] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R2b is hydrogen. In  some embodiments, R2b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.

[0173] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R3b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is hydrogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is -OCH3. In some embodiments, R3b is -OCH2F. In some embodiments, R3b is -OCF3. In some embodiments, R3b is -OCHF2. In some embodiments, R3b is -OCH2CF3.

[0174] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are hydrogen.

[0175] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.

[0176] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.

[0177] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.

[0178] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0179] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0180] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from  pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.

[0181] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from

[0182] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is

[0183] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some  embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is

[0184] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,  is selected from

[0185] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.

[0186] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.

[0187] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.

[0188] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl.

[0189] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0190] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.

[0191] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0192] wherein:

[0193] Y1 is CR1a or N;

[0194] Y2 is CR2a or N;

[0195] Y3 is CR3a or N;

[0196] Y4 is CR4a or N;

[0197] Y5 is CR5a or N;

[0198] Z1 is CR1b or N;

[0199] Z2 is CR2b or N;

[0200] Z3 is CR3b or N;

[0201] X is -O-or -S-; or

[0202] X is selected from -C (R6) (R6a) -and -N (R7) -, wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N;

[0203] R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0204] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0205] R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -,S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0206] R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0207] each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0208] each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0209] each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0210] each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl,  C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and

[0211] each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .

[0212] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-or -S-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -, wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -, wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N.

[0213] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0214] wherein:

[0215] Y1 is CR1a or N;

[0216] Y2 is CR2a or N;

[0217] Y3 is CR3a or N;

[0218] Y4 is CR4a or N;

[0219] Y5 is CR5a or N;

[0220] Z1 is CR1b or N;

[0221] Z2 is CR2b or N;

[0222] Z3 is CR3b or N;

[0223] X is -O-;

[0224] R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0225] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0226] each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0227] each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0228] each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0229] each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and

[0230] each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, - CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl,-CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .

[0231] In some embodiments, a compound of Formula (I’) has a structure of Formula (Ia) .

[0232] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -.

[0233] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is N.

[0234] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N.

[0235] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is CR3a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is N.

[0236] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is N.

[0237] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y5 is CR5a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y5 is N.

[0238] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a and Y5 is CR5a.

[0239] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) ,  or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, R1a and R5a are -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, R1a and R5a are -OR10, and R10 is -CH3.

[0240] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.

[0241] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.

[0242] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is N; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is N.

[0243] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N.

[0244] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is CR2b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is N.

[0245] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is N.

[0246] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is N; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or  solvate thereof, among Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3, only Y2 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, only one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OR10. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are independently selected from -O-C1-6alkyl and -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OCH3.

[0247] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, R10 is C1-6alkyl substituted with one, two, or three halogen.

[0248] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R1a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkyl. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl. In some 1a is -OCF3.

[0249] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R2a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R2a is hydrogen. In some embodiments, R2a is C1-6alkyl. In some embodiments, R2a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0250] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R3a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2-6alkynyl. In some embodiments, R3a is hydrogen. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkenyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkynyl.

[0251] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R4a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R4a is  hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R4a is hydrogen. In some embodiments, R4a is C1-6alkyl. In some embodiments, R4a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0252] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R5a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or-OR10. In some embodiments, R5a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is hydrogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R5a is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R5a is -OCH3.

[0253] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R1b is hydrogen. In some embodiments, R1b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.

[0254] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R2b is hydrogen. In some embodiments, R2b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.

[0255] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R3b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is hydrogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is -OCH3. In some embodiments, R3b is -OCH2F. In some embodiments, R3b is -OCF3. In some embodiments, R3b is -OCHF2. In some embodiments, R3b is -OCH2CF3.

[0256] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are hydrogen.

[0257] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.

[0258] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a  pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.

[0259] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.

[0260] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0261] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted  with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0262] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.

[0263] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt  or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 is  In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is  In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is

[0264] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,  is selected from

[0265] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.

[0266] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.

[0267] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.

[0268] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl.

[0269] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0270] In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.

[0271] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b, Z2 is CR2b, Z3 is CR3b, each R1a and each R5a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10, and each R2a, each R3a, each R4a, each R1b, each R2b, and each R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10, wherein R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, or C2-9heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is an optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is an optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and  pyridinyl, , wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl.

[0272] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0273] wherein:

[0274] X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;

[0275] R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0276] R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -,S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0277] R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0278] R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R9b, and R9c are each independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl,  C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0279] R9a is selected from C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR14, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15c, and wherein C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15d; or R9a and R9b are combined to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, or C2-9heteroaryl, wherein C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, and C2-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15e;

[0280] each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0281] each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0282] each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0283] each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0284] R14 is independently selected from hydrogen, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and

[0285] each R15a, each R15b, each R15c, each R15d, and each R15e are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) ,-N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .

[0286] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10 and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10 and R10 is -CH3.

[0287] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8a is hydrogen. In some embodiments, R8a is C1-6alkyl. In some embodiments, R8a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R8a is -OCF3.

[0288] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8e is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8e is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8e is hydrogen. In some embodiments, R8e is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8e is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R8e is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R8e is -OCH3.

[0289] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are hydrogen.

[0290] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8b is hydrogen. In some embodiments, R8b is C1-6alkyl. In some embodiments, R8b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0291] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R8c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R8c is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2-6alkynyl. In some embodiments, R8c is hydrogen. In some embodiments, R8c is C1-6alkyl. In some embodiments, R8c is C1-6alkyl. In some embodiments, R8c is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R8c is C2-6alkenyl. In some embodiments, R8c is C2-6alkynyl.

[0292] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8d is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8d is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8d is hydrogen. In some embodiments, R8d is C1-6alkyl. In some embodiments, R8d is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0293] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R9c is hydrogen. In some embodiments, R9c is halogen. In some embodiments, R9c is C1-6alkyl. In some embodiments, R9c is C1-6haloalkyl.

[0294] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is -CH3.

[0295] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R9b is hydrogen. In some embodiments, R9b is halogen. In some embodiments, R9b is C1-6alkyl. In some embodiments, R9b is C1-6haloalkyl.

[0296] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is -CF3. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is -CHF2.

[0297] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C3-6cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15c. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C3-6cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15c and each R15c is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C3-6cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15c and each R15c is halogen.

[0298] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR14. In some embodiments, R9a is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, R9a is -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, R9a is -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, R9a is -OCH2F.

[0299] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a and R9b are combined to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, or C2-9heteroaryl, wherein C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, and C2-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15e. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a and R9b are combined to form a C2-9heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15e. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a and R9b are combined to form a C2-9heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from from halogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.

[0300] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a and R9b are combined to form a 5 to 7-membered ring. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a 6-membered ring. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a cycloalkyl. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a heterocycloalkyl. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a ring containing 1 or 2 oxygen and 0-2 nitrogen. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a ring containing 1 oxygen.

[0301] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,  In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0302] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.

[0303] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.

[0304] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6haloalkyl, C1-6alkyl or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl.

[0305] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R14 is hydrogen, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R14 is hydrogen, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R14 is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R14 is hydrogen. In some embodiments, R14 is -CH2F. In some embodiments, R14 is -CH2CF3. In some embodiments, R14 is -CF3.

[0306] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each  R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0307] In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.

[0308] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are hydrogen.

[0309] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.

[0310] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.

[0311] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected  from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.

[0312] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0313] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0314] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.

[0315] In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 is  In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is  In some embodiments, R1 is

[0316] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0317] wherein:

[0318] X is selected from -O-and -N (R7) -;

[0319] R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0320] R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0321] R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R9b, and R9c are each independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0322] R9a is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, and -OR14;

[0323] each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0324] each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0325] each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;

[0326] each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0327] R14 is selected from C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl; and

[0328] each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .

[0329] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10 and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10 and R10 is -CH3.

[0330] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8a is hydrogen. In some embodiments, R8a is C1-6alkyl. In some embodiments, R8a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R8a is -OCF3.

[0331] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8e is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8e is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8e is hydrogen. In some embodiments, R8e is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8e is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R8e is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R8e is -OCH3.

[0332] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are hydrogen.

[0333] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8b is hydrogen. In some embodiments, R8b is C1-6alkyl. In some embodiments, R8b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0334] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R8c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R8c is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2-6alkynyl. In some embodiments, R8c is hydrogen. In some embodiments, R8c is C1-6alkyl. In some embodiments, R8c is C1-6alkyl. In some embodiments, R8c is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R8c is C2-6alkenyl. In some embodiments, R8c is C2-6alkynyl.

[0335] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8d is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8d is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8d is hydrogen. In some embodiments, R8d is C1-6alkyl. In some embodiments, R8d is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.

[0336] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R9c is hydrogen. In some embodiments, R9c is halogen. In some embodiments, R9c is C1-6alkyl. In some embodiments, R9c is C1-6haloalkyl.

[0337] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is -CH3.

[0338] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R9b is hydrogen. In some embodiments, R9b is halogen. In some embodiments, R9b is C1-6alkyl. In some embodiments, R9b is C1-6haloalkyl.

[0339] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is -CH3. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R9a is -OCH2F.

[0340] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, or -OR14. In some embodiments, R9a is C1-6alkyl, C1-6cycloalkyl, or C1-6alkoxyl, In some embodiments, R9a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R9a is C1-3alkoxyl.

[0341] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.

[0342] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.

[0343] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is  hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.

[0344] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.

[0345] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.

[0346] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6halaoalkyl, C1-6alkyl or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6halaoalkyl.

[0347] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R14 is C1-6alkyl or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R14 is C1-6alkyl. In some embodiments, R14 is C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R14 is -CH3.

[0348] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a and each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0349] In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of  Formula (III) , each R15a and each R15b are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently -OR10.

[0350] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.

[0351] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0352] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (III) ,  or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0353] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.

[0354] In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is

[0355] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0356] In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, selected from:

[0357] In some embodiments, described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1A:

[0358] TABLE 1A. Exemplary Compounds

[0359] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0360] wherein:

[0361] R2 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c;

[0362] Z1 is CR1b or N;

[0363] Z2 is CR2b or N;

[0364] Z3 is CR3b or N;

[0365] R1 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0366] R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl,  C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0367] or R2b and R3b are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; wherein C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e;

[0368] each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0369] each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0370] or two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene;

[0371] or two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, - OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0372] or two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0373] each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0374] each R11 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl;

[0375] each R12 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl; and

[0376] each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl.

[0377] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0378] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0379] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0380] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0381] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0382] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is phenyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0383] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is

[0384] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , Z1 is N; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , Z1 is CR1b; Z2 is N; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is N.

[0385] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b.

[0386] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, and C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b.

[0387] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, C3-6cycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C3-6cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b.

[0388] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, -OR10, -SR10, or -SF5.

[0389] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen or -OR10.

[0390] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are hydrogen.

[0391] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b is hydrogen.

[0392] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; wherein C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.

[0393] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; wherein C3-6cycloalkyl and C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.

[0394] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form C2-9heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.

[0395] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form C2-6heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.

[0396] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form C6-9heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.

[0397] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form a 5-to 7-membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms selected from O and N. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form a 6-membered heterocycloalkyl containing one heteroatom that is O.

[0398] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) .

[0399] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.

[0400] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15e are independently halogen, oxo, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.

[0401] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene.

[0402] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0403] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0404] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.

[0405] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0406] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0407] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.

[0408] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form

[0409] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0410] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0411] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0412] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0413] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.

[0414] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt  or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0415] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0416] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0417] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0418] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is

[0419] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0420] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.

[0421] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently -OR10.

[0422] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0423] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently -OR10.

[0424] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , - C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0425] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently -OR10.

[0426] Also disclosed herein is a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0427] wherein:

[0428] R2 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c;

[0429] Z1 is CR1b or N;

[0430] R1 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0431] R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0432] X is -C (R6) (R6a) -, -S-, -O-, or -N (R7) -;

[0433] R6 and R6a are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, - S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0434] or R6 and R6a are taken together to form an oxo;

[0435] R7 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0436] Ring A is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl;

[0437] each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0438] each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, - N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0439] or two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene;

[0440] or two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0441] or two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0442] n is 0-6;

[0443] each R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-

[0444] 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0445] each R11 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl;

[0446] each R12 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl; and

[0447] each R13 is hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl.

[0448] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0449] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0450] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0451] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R2 is

[0452] In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl.

[0453] In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is C2-9heterocycloalkyl.

[0454] In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is C2-6heterocycloalkyl.

[0455] In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is C6-9heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 5-to 7-membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms elected from O and N. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 6-membered heterocycloalkyl containing one heteroatom that is O.

[0456] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) .

[0457] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.

[0458] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15e are independently halogen, oxo, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.

[0459] In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene.

[0460] In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0461] In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0462] In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.

[0463] In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or  three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0464] In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0465] In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.

[0466] In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 2-4. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 2. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1-3.

[0467] In some embodiments of a compound of Formula (V) ,

[0468] In some embodiments of a compound of Formula (V) , Z1 is N. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Z1 is CR1b.

[0469] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1b is hydrogen or halogen. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1b is hydrogen.

[0470] In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -C (R6) (R6a) -, -S-, or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -C (R6) (R6a) -or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -S-, -O-, or -N (R7) -.

[0471] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R6 and R6a are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R6 and R6a are independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R6 and R6a are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R6 and R6a are taken together to form an oxo.

[0472] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R7 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R7 is hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R7 is hydrogen.

[0473] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0474] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0475] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0476] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0477] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.

[0478] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some  embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0479] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0480] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0481] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0482] In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is

[0483] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0484] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.

[0485] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently -OR10.

[0486] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0487] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently -OR10.

[0488] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0489] In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently -OR10.

[0490] Also disclosed herein is a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

[0491] wherein:

[0492] R2 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c;

[0493] Z1 is CR1b or N;

[0494] R1 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;

[0495] R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;

[0496] X is -C (R6) (R6a) -, -S-, -O-, or -N (R7) -;

[0497] R6 and R6a are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three  groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0498] or R6 and R6a are taken together to form an oxo;

[0499] R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0500] Ring B is C3-6cycloalkyl, C6-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl;

[0501] each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0502] each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0503] or two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene;

[0504] or two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0505] or two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;

[0506] n is 0-6;

[0507] each R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;

[0508] each R11 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl;

[0509] each R12 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl; and

[0510] each R13 is hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl.

[0511] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0512] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0513] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0514] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0515] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0516] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is phenyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.

[0517] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is

[0518] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , Ring B is C6-9heterocycloalkyl.

[0519] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) .

[0520] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.

[0521] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15e are independently halogen, oxo, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.

[0522] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene.

[0523] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0524] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0525] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.

[0526] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0527] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .

[0528] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.

[0529] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 2-4. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 2. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1-3.

[0530] In some embodiments of a compound of Formula (VI) ,

[0531] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , Z1 is N. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , Z1 is CR1b.

[0532] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1b is hydrogen or halogen. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1b is hydrogen.

[0533] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -C (R6) (R6a) -, -S-, or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -C (R6) (R6a) -or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -S-, -O-, or -N (R7) -.

[0534] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R6 and R6a are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R6 and R6a are independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R6 and R6a are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R6 and R6a are taken together to form an oxo.

[0535] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R7 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R7 is hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R7 is hydrogen.

[0536] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0537] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0538] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0539] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0540] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.

[0541] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.

[0542] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0543] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0544] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.

[0545] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is

[0546] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0547] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.

[0548] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently  halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently -OR10.

[0549] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0550] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently -OR10.

[0551] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.

[0552] In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently -OR10.

[0553] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, and C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently C1-6haloalkyl.

[0554] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R11 is independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R11 is independently hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R11 is independently C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R12 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R12 is independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R12 is independently hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R12 is independently C1-6alkyl.

[0555] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, or C2-9heterocycloalkyl, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, and C2-9heterocycloalkyl are optionally  substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently C1-6alkyl.

[0556] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0557] In some embodiments, described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1B:

[0558] TABLE 1B. Exemplary Compounds

[0559] In some embodiments, described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1C:

[0560] TABLE 1C. Exemplary Compounds

[0561] Further Forms of Compounds Disclosed Herein

[0562] Isomers / Stereoisomers

[0563] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of  enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0564] Labeled compounds

[0565] In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine and chloride, such as 2H (D) , 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of this disclosure. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0566] In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least  60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.

[0567] In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.

[0568] Pharmaceutically acceptable salts

[0569] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0570] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0571] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylateundeconate and xylenesulfonate.

[0572] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic  acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo-[2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0573] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0574] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.

[0575] Solvates

[0576] In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. The disclosure provides for methods of treating diseases by administering such solvates. The disclosure further provides for methods of treating diseases by administering such solvates as pharmaceutical compositions.

[0577] Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds described herein can be conveniently prepared or formed during the processes described herein. By way of example only, hydrates of the compounds described herein can be conveniently prepared by recrystallization from an aqueous / organic solvent mixture, using organic solvents including, but not limited to, dioxane, tetrahydrofuran or methanol. In addition, the compounds provided herein can exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the compounds and methods provided herein.

[0578] Tautomers

[0579] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.

[0580] Method of Treatment

[0581] Disclosed herein is a method of treating a disease in which inhibition of KAT6A is beneficial, the method comprising administering a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiment, the method comprises administering a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the method comprises administering a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the method comprises administering a compound selected from compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, and 70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the term “additional agent” is not a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein. The additional agent, when used in combination with a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, achieves a better therapeutic effect than the sum of the therapeutic effect achieved by the additional agent and the compounds disclosed herein when administered separately. In some embodiments, the additional agent when administered in combination with a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, achieves a synergistic effect. In some embodiments, the synergistic effect is exhibited by increased response rate (RR) , prolonged non-progress disease, time to disease progression  (TTP) , slower progress of disease, reduced tumor size, prolonged survival time, higher survival rate, better efficacy, higher safety, or any combination thereof.

[0582] Disclosed herein is a method of treating a disease or disorder associated with KAT6A, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (Ia) , (II) , or (III) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0583] In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0584] In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from lung cancer, mesothelioma, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, colon cancer, breast cancer, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, Hodgkin’s disease, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland, cancer of the parathyroid gland, cancer of the adrenal gland, sarcoma of soft tissue, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hematology malignancy, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, cancer of the bladder, cancer of the kidney or ureter, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, glioblastoma, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of two or more of the foregoing cancers.

[0585] In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from ER-positive breast cancer, glioblastoma, non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , melanoma, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer (CRC) , hepatocellular carcinoma (HCC) , renal cell carcinoma (RCC) , leukemia, lymphoma or multiple myeloma, acute lymphocytic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myeloid leukemia (CML) , and non-Hodgkin’s lymphoma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is ER-positive breast cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is glioblastoma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in  need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is small cell lung cancer (SCLC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is melanoma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is ovarian cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is prostate cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is pancreatic cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is colorectal cancer (CRC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is hepatocellular carcinoma (HCC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is renal cell carcinoma (RCC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is leukemia. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is lymphoma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is multiple myeloma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is acute lymphocytic leukemia (ALL) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) ,  (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is acute myeloid leukemia (AML) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is chronic lymphocytic leukemia (CLL) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is chronic myeloid leukemia (CML) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is non-Hodgkin’s lymphoma.

[0586] In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a solid tumor with KAT6A / 6B amplification or overexpression, or leukemia or solid tumor with KAT6A / 6B fusion protein resulting from chromosomal translocation. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a solid tumor with KAT6A / 6B amplification or overexpression. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a leukemia or solid tumor with KAT6A / 6B fusion protein resulting from chromosomal translocation.

[0587] In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a MYST overexpressing cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses more than one KATs of the MYST family. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses more than one KATs of the MYST family selected from TIP60, KAT6A, KAT6B, HBO1, and MOF.

[0588] In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a bromodomain overexpressing cancer. In some embodiments is a method of treating a bromodomain overexpressing cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) ,  (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses one or more bromodomain proteins selected from BRD2, BRD3, BRD4, BRD7, BRD8, BRD9, BRDT, TAF1 / TAF1L, TFIID, SMARC2, and SMARC4.

[0589] In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from acute leukemia, lung cancer, mesothelioma, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, multiple myeloma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, colorectal cancer (CRC) , breast cancer, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, Hodgkin’s disease, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland, cancer of the parathyroid gland, cancer of the adrenal gland, sarcoma of soft tissue, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hematology malignancy, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, cancer of the bladder, cancer of the kidney or ureter, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, glioblastoma, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of two or more of the foregoing cancers.

[0590] In some embodiments the additional agent comprises an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, androgen synthesis inhibitor, androgen receptor blocker, radiopharmaceutical agent, immunotherapy, chemotherapy, Bcl-2 inhibitor, Bcl-xL inhibitor, or any combination thereof. In some embodiments, the additional agent comprises 2, 3, 4 or more of an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, androgen synthesis inhibitor, androgen receptor blocker, radiopharmaceutical agent, immunotherapy, chemotherapy, Bcl-2 inhibitor, and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises one or two of an endocrine therapy, CDK inhibitor, chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, Bcl-2 / bcl-xl inhibitor, and a PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises endocrine therapy and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises chemotherapy and immunotherapy. In some embodiments the additional agent comprises endocrine therapy and CDK inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises chemotherapy and radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises immunotherapy and radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 and / or Bcl-xl inhibitor and radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 and / or Bcl-xl inhibitor and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises endocrine therapy. In some embodiments the additional agent comprises chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor and chemotherapy.  In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor, Bcl-xL inhibitor, and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises hormone therapy. In some embodiments the additional agent comprises PI3K-AKT-mTOR inhibitor.

[0591] In some embodiments the additional agent comprises endocrine therapy. In some embodiments, the endocrine therapy comprises estrogen receptor modulator (SERM) , selective estrogen receptor degrader (SERD) , a complete estrogen receptor degrader, an aromatase inhibitor, another form of partial or complete estrogen antagonist or agonist or any combination thereof. non-limiting examples of anti-estrogen compounds include, but are not limited to, SERMS (e.g., anordrin, bazedoxifene, broparestriol, chlorotrianisene, clomiphene citrate, cyclofenil, lasofoxifene, ormeloxifene, raloxifene, tamoxifen, toremifene, and fulvestrant) , aromatase inhibitors (e.g., aminoglutethimide, testolactone, anastrozole, exemestane, fadrozole, formestane, and letrozole) , and antigonadotropins (e.g., leuprorelin, cetrorelix, allylestrenol, chloromadinone acetate, cyproterone acetate, delmadinone acetate, dydrogesterone, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, nomegestrol acetate, norethisterone acetate, progesterone, and spironolactone) . Additional non-limiting examples of anti-estrogen compounds are provided in WO 2014 / 19176 assigned to Astra Zeneca, WO2013 / 090921, WO 2014 / 203129, WO 2014 / 203132, and US2013 / 0178445 assigned to Olema Pharmaceuticals, and U.S. Patent Nos. 9,078,871, 8,853,423, and 8,703,810, as well as US 2015 / 0005286, WO 2014 / 205136, WO 2014 / 205138, US Patent Nos. 4,418,068; 5,478,847; 5,393,763; and 5,457,117, WO2011 / 156518, US Patent Nos. 8,455,534 and 8,299,112, U.S. Patent Nos. 9,078,871; 8,853,423; 8,703,810; US 2015 / 0005286; and WO 2014 / 205138, US2016 / 0175289, US2015 / 0258080, WO 2014 / 191726, WO 2012 / 084711; WO 2002 / 013802; WO 2002 / 004418; WO 2002 / 003992; WO 2002 / 003991; WO 2002 / 003990; WO 2002 / 003989; WO 2002 / 003988; WO 2002 / 003986; WO 2002 / 003977; WO 2002 / 003976; WO 2002 / 003975; WO 2006 / 078834; US 6821989; US 2002 / 0128276; US 6777424; US 2002 / 0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002 / 0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001 / 0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999 / 024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497, US 5880137, WO 2012 / 048058 and WO 2007 / 087684. In some embodiments, the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the endocrine therapy comprises elacestrant.

[0592] In some embodiments the additional agent comprises CDK inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises CDK2 selective inhibitor, CDK4-selective inhibitor, CDK2 / 4 / 6 selective inhibitor, CDK4 / 6 selective inhibitor, or any combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, dalpicilib, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.

[0593] In some embodiments the additional agent comprises a kinase inhibitor. In some embodiments, the kinase inhibitor is selected from a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, a Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, or a spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor, or a combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises PI3K-AKT-mTOR inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises wortmannin, demethoxyviridin, perifosine, idelalisib, pictilisib , palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, and AEZS-136, duvelisib, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (Taselisib) (2- [4- [2- (2-Isopropyl-5-methyl-l, 2, 4-triazol-3-yl) -5, 6-dihydroimidazo [l, 2-d] [l, 4] benzoxazepin-9-yl] pyrazol-l-yl] -2-methylpropanamide) , MLN-1117 ( (2R) -1-Phenoxy -2 -butanyl hydrogen (S) -methylphosphonate; or Methyl (oxo) { [ (2R) -l-phenoxy-2-butanyl] oxy} phosphonium) ) , BYL-719 ( (2S) -Nl- [4-Methyl-5- [2- (2, 2, 2-trifluoro-l, l-dimethylethyl) -4-pyridinyl] -2-thiazolyl] -l, 2-pyrrolidinedicarboxamide) , GSK2126458 (2, 4-Difluoro-N- {2- (methyloxy) -5- [4- (4-pyridazinyl) -6-quinolinyl] -3-pyridinyljbenzenesulfonamide) (omipalisib) , TGX-221 ( (±) -7-Methyl-2- (morpholin-4-yl) -9- (l-phenylaminoethyl) -pyrido [l, 2-a] -pyrimidin-4-one) , GSK2636771 (2 -Methyl-l- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-morpholino-lH-benzo [d] imidazole-4-carboxylic acid dihydrochloride) , KIN-193 ( (R) -2- ( (l- (7-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-9-yl) ethyl) amino) benzoic acid) , TGR-1202 / RP5264, GS-9820 ( (S) -l- (4- ( (2- (2-aminopyrimidin-5-yl) -7-methyl-4-mohydroxypropan-1-one) , GS-1101 (5-fluoro-3-phenyl-2- ( [S) ] -l- [9H-purin-6-ylamino] -propyl) -3H-quinazolin-4-one) , AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N- (4- (N- (3- ( (3, 5-dimethoxyphenyl) amino) quinoxalin-2-yl) sulfamoyl) phenyl) -3-methoxy-4 methylbenzamide) , BAY80-6946, AS 252424 (5- [l- [5- (4-Fluoro-2-hydroxy-phenyl) -furan-2-yl] -meth- (Z) -ylidene] -thiazolidine-2, 4-dione) , CZ 24832 (5- (2-amino-8-fluoro- [l, 2, 4] triazolo [l, 5-a] pyridin-6-yl) -N-tert-butylpyridine-3-sulfonamide) , Buparlisib (5- [2, 6-Di (4-morpholinyl) -4-pyrimidinyl] -4- (trifluoromethyl) -2-pyridinamine) , GDC-0941 (2- (lH-Indazol-4-yl) -6- [ [4- (methylsulfonyl) -l-piperazinyl] methyl] -4- (4-morpholinyl) thieno [3, 2-d] pyrimidine) , GDC-0980 ( (S) -l- (4- ( (2- (2-aminopyrimidin-5-yl) -7-methyl-4-morpholinothieno [3, 2-d] pyrimidin-6 yl) methyl) piperazin-l-yl) -2-hydroxypropan-l-one (also known as RG7422) ) , SF1126 ( (8S, 14S, 17S) -14- (carboxymethyl) -8- (3-guanidinopropyl) -17- (hydroxymethyl) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxo-1- (4- (4-oxo-8-phenyl-4H-chromen-2-yl) morpholino-4-ium) -2-oxa-7, 10, 13, 16-tetraazaoctadecan-18-oate) , PF-05212384 (N- [4- [ [4- (Dimethylamino) -1-piperidinyl] carbonyl] phenyl] -N'- [4- (4, 6-di-4-morpholinyl-l, 3, 5-tri azin-2-yl) phenyl] urea) (gedatolisib) , LY3023414, BEZ235 (2-Methyl-2- {4- [3-methyl-2-oxo-8- (quinolin-3-yl) -2, 3-dihydro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-yl] phenyl} propanenitrile) (dactolisib) , XL-765 (N- (3- (N- (3- (3, 5-dimethoxyphenylamino) quinoxalin-2-yl) sulfamoyl) phenyl) -3-methoxy-4-methylbenzamide) , and GSK1059615 (5- [ [4- (4-Pyridinyl) -6-quinolinyl] methylene] -2, 4-thiazolidenedione) , PX886 ( [ (3aR, 6E, 9S, 9aR, 10R, l laS) -6- [ [bis (prop-2-enyl) amino] methylidene] -5-hydroxy-9- (methoxymethyl) -9a, l la-dimethyl-l, 4, 7-trioxo-2, 3, 3a, 9, 10, ll-hexahydroindeno [4, 5h] isochromen-10-yl] acetate (also known as sonolisib) ) , LY294002, AZD8186, PF-4989216, pilaralisib, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788) , HS 173, VS-5584 (SB2343) , CZC24832, TG100-115, A66, YM201636, CAY10505, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226) , AZD6482, voxtalisib, alpelisib, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, copanlisib  (BAY 80-6946) , XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-MA (3 -methyladenine) , AS-252424, AS-604850, apitolisib (GDC-0980; RG7422) , or any combination thereof. In some embodiments the additional agent comp...

Claims

1.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:(a) a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein:Y1 is CR1a or N;Y2 is CR2a or N;Y3 is CR3a or N;Y4 is CR4a or N;Y5 is CR5a or N;Z1 is CR1b or N;Z2 is CR2b or N;Z3 is CR3b or N; wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N;X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; andeach R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .(b) an additional agent, wherein the additional agent is an anti-cancer agent,wherein the combined amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.2.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:(a) 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 57) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) an additional agent, wherein the additional agent is an anti-cancer agent.3.The method of claim 2, wherein the combined amount of Compound 57 or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent are therapeutically effective.4.The method of any one of claims 1-3, wherein the cancer is lung cancer, mesothelioma, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, multiple myeloma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, colorectal cancer (CRC) , breast cancer, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, Hodgkin’s disease, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland, cancer of the parathyroid gland, cancer of the adrenal gland, sarcoma of soft tissue, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hematology malignancy, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, cancer of the bladder, cancer of the kidney or ureter, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, glioblastoma, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of two or more of the foregoing cancers.5.The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is breast cancer.6.The method of claim 5, wherein the breast cancer is HR+ / HER2-breast cancer.7.The method of claim 6, wherein the HR+ / HER2-breast cancer is ER+ / HER2-breast cancer.8.The method of claim 7, wherein the ER+ / HER2-breast cancer is ER+ / KAT6ahigh breast cancer.9.The method of any one of claims 6-8, wherein the HR+ / HER2-breast cancer, ER+ / HER2-breast cancer, or ER+ / KAT6ahigh breast cancer is resistant to endocrine therapy or chemotherapy.10.The method of claim 9, wherein the breast cancer is resistant to endocrine therapy, and optionally the subject has been treated with endocrine therapy.11.The method of claim 10, wherein the endocrine therapy comprises SERM, SERD, aromatase inhibitor, or CDK inhibitor.12.The method of any one of claims 5-11, wherein the breast cancer is characterized by TP53 mutation, ESR1 mutation, Rb loss-of-function, and / or CCNE amplification.13.The method of claim 12, wherein the ESR1 mutation comprises L536Q, Y537N, Y537S, D538G, and / or E380Q.14.The method of claim 9, wherein the breast cancer is resistant to chemotherapy, and optionally the subject has been treated with chemotherapy.15.The method of claim 14, wherein the chemotherapy is epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, docetaxel, paclitaxel, carboplatin, gemcitabine, lobaplatin, nab-paclitaxel, cisplatin, or capecitabine.16.The method of claim 11, wherein the CDK inhibitor comprises a CKD2-selective inhibitor, CDK4-selective inhibitor, CDK2 / 4 / 6 selective inhibitor, or a CDK4 / 6 selective inhibitor.17.The method of claim 11, wherein the CDK inhibitor comprises a CDK4 / 6 selective inhibitor.18.The method of claim 16 or 17, wherein the CDK inhibitor is PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, or dalpicilib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.19.The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is NSCLC, small cell lung cancer (SCLC) , triple-negative breast cancer (TNBC) , ER+ / KAT6ahigh breast cancer, melanoma, colorectal cancer (CRC) , hepatocellular carcinoma (HCC) , pancreatic cancer, ovarian cancer.20.The method of claim 17, wherein the cancer is NSCLC with EGFR genetic aberration, and the NSCLC is optionally resistant to treatment by EGFR inhibitor comprising afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, almonertinib, and / or furmonertinib.21.The method of claim 20, wherein the EGFR genetic aberration is exon 19 deletion (19del) or missense mutation comprising L858R, T790M, and / or C797S.22.The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is multiple myeloma optionally with 1q21 amplification.23.The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is acute myeloid leukemia (AML) .24.The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer.25.The method of claim 24, wherein the metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer is resistant to hormone therapy.26.The method of claim 24, wherein the metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer is resistant to ADT, androgen synthesis inhibitors such as abiraterone, ketoconazole, and aminoglutethimide, or androgen receptor blockers such as first-generation drugs flutamide, bicalutamide, and nilutamide, and the second-generation drugs enzalutamide, apalutamide, and darolutamide.27.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, androgen synthesis inhibitor,  androgen receptor blocker, radiopharmaceutical agent, immunotherapy, chemotherapy, Bcl-2 inhibitor, Bcl-xL inhibitor, or any combination thereof.28.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises an endocrine therapy.29.The method of claim 28, wherein the endocrine therapy comprises SERM, SERD, or an aromatase inhibitor.30.The method of claim 29, wherein the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, or ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.31.The method of claim 29, wherein the endocrine therapy comprises elacestrant.32.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises a CDK inhibitor.33.The method of claim 32, wherein the CDK inhibitor comprises a CKD2-selective inhibitor, CDK4-selective inhibitor, CDK2 / 4 / 6 selective inhibitor, or a CDK4 / 6 selective inhibitor.34.The method of claim 33, wherein the CDK inhibitor is PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, or dalpicilib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.35.The method of any one of claims 1-24, wherein the additional agent comprises a PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor.36.The method of claim 35, wherein the PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor comprises alpelisib, rapamycin or a derivative thereof, sirolimus, everolimus, AZD8055, temsirolimus (CCI-779) , PI-103, KU-0063794, torkinib (PP242) , ridaforolimus (deforolimus, MK-8669) , sapanisertib (MLN0128) , voxtalisib (XL765) , torin 1, torin 2, omipalisib (GSK2126458) , OSI-027, PF-04691502, apitolisib (GDC-0980) , GSK1059615, gedatolisib (PKI-587) , WYE-354, vistusertib (AZD2014) , WYE-125132 (WYE-132) , PP121, WYE-687, WAY-600, ETP-46464, GDC-0349, XL388, GNE-477, bimiralisib (PQR309) , SF2523, CZ415, paxalisib (GDC-0084) , CC-115, onatasertib (CC 223) , zotarolimus (ABT-578) , tacrolimus (FK506) , BGT226 maleate (NVP-BGT226 maleate) , palomid 529 (P529) , LY3023414 (samotolisib) , biolimus-7, biolimus-9, azathioprine, campath 1H, or chrysophanic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.37.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises hormone therapy.38.The method of claim 37, wherein the additional agent is an androgen synthesis inhibitor.39.The method of claim 38, wherein the androgen synthesis inhibitor is abiraterone, ketoconazole, aminoglutethimide, dutasteride, epristeride, or alfatradiol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.40.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent is an androgen receptor blocker.41.The method of claim 40, wherein the androgen receptor blocker is flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, or darolutamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.42.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent is an immunotherapy.43.The method of claim 42, wherein the immunotherapy is a PD-1 inhibitor, PD-L1 inhibitor, PD-L2 inhibitor, CTLA-4 inhibitor, LAG-3 inhibitor, TIM-3 inhibitor, V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.44.The method of claim 43, wherein the inhibitor is a small molecule, peptide, nucleotide, or an antibody.45.The method of claim 43, wherein the immunotherapy comprises nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP -224, PF-06801591, MEDI0680, PDR001, REGN2810, SHR-12-1, TSR-042, CA-170, atezolizumab, durvalumab, KN035, and BMS-936559, ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, AGEN2041, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, LAG525, MGD013, or TSR-022, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.46.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises a chemotherapy.47.The method of claim 46, wherein the chemotherapy comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, Bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.48.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises a Bcl-2 inhibitor and / or Bcl-xL inhibitor.49.The method of claim 48, wherein the Bcl-2 inhibitor and / or Bcl-xL inhibitor comprises ABT-737, navitoclax (ABT-263) , obatoclax (GX15-070) , TW-37, venetoclax (ABT-199) , AT101, HA14-1, sabutoclax, S55746, or APG-2575, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.50.The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises a radiopharmaceutical agent.51.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:(a) 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-(Compound 57) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) elacestrant.52.The method of claim 51, wherein the cancer is breast cancer.53.The method of claim 52, wherein the breast cancer is HR+ / HER2-breast cancer.54.The method of claim 53, wherein the HR+ / HER2-breast cancer is ER+ / HER2-breast cancer.55.The method of claim 54, wherein the ER+ / HER2-breast cancer is ER+ / KAT6ahigh breast cancer.56.The method of any one of claims 53-55, wherein the breast cancer is resistant to endocrine therapy or chemotherapy.57.The method of claim 56, wherein the endocrine therapy comprises SERM, SERD, aromatase inhibitor, or CDK inhibitor.58.The method of claim 57, wherein the CDK inhibitor comprises a CDK4 / 6 selective inhibitor.59.The method of claim 57, wherein the CDK inhibitor is PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, or dalpicilib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.60.The method of claim 56, wherein the chemotherapy is epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, docetaxel, paclitaxel, carboplatin, gemcitabine, lobaplatin, nab-paclitaxel, cisplatin, or capecitabine.61.Use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.62.Use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.63.Use of Compound 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.64.Use of Compound 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.

Images