Bcl-2 / bcl-xl protein degrader and use thereof

Abstract

Provided are compounds that function as degraders or inhibitors of Bcl-2 / Bcl-xl protein. Provided are pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of diseases mediated by Bcl-2 / Bcl-xl, such as cancer.

Description

BCL-2 / BCL-XL PROTEIN DEGRADER AND USE THEREOFTechnical Field

[0001] The present disclosure relates to compounds that function as degraders or inhibitors of Bcl-2 / Bcl-xl protein. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of diseases mediated by Bcl-2 / Bcl-xl, such as cancer.Background of the Invention

[0002] Apoptosis, also known as programmed cell death (PCD) , can cause many human diseases, such as tumors and degenerative diseases. Deregulation of apoptosis contributes to human diseases, including malignancies, neurodegenerative disorders, diseases of the immune system and autoimmune diseases (Hanahan and Weinberg, Cell. 2011 Mar 4; 144 (5) : 646-74; Marsden and Strasser, Annu Rev Immunol. 2003; 21: 71-105; Vaux and Flavell, Curr Opin Immunol. 2000 Dec; 12 (6) : 719-24) . Evasion of apoptosis is recognized as a hallmark of cancer, participating in the development as well as the sustained expansion of tumors and the resistance to anti-cancer treatments (Hanahan and Weinberg, Cell. 2000 Jan 7; 100 (1) : 57-70) .

[0003] Bcl-2 family proteins have been found to play a decisive role in cell apoptosis. To date, more than 25 members of the Bcl-2 family have been found, which can be divided into three categories according to their structure and function: Class I Bcl-2 family proteins, including Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-W, Mcl-1, A1 / Bcl-1, Boo / Diva / Bcl-B, NR-13, ORF16, LMW5-HL, ELB-19 and CED-9, can inhibit apoptosis. These proteins contain the four Bcl-2 homologous domains BH1, BH2, BH3 and BH4. Class II proteins of the Bcl-2 family, including Bax, Bak, BOK / MTD, and Bax XS, promote apoptosis. Class III proteins of the Bcl-2 family, also known as BH3-unique proteins, include BID, BAD, NOXA, PUMA, BMF, BIML / BOD, BIK / NBK, and EGL-1 proteins.

[0004] Bcl-2 family proteins are important proteins in the apoptotic pathway and play an important role in the genesis, development and metastasis of tumors. Bcl-2 proteins (Bcl-2, Bcl-xl, Mcl-1) regulate apoptosis by forming heterodimers with Bax or BAK. When the Bcl-2 (Bcl-xl) protein is inhibited, the heterodimer of Bcl-2 (or Bcl-xl) and Bax cannot form, leading to apoptosis. When Bcl-2 protein is overexpressed, its heterodimer with Bax forms and apoptosis stops. Because of the high expression of Bcl-2 family proteins in cancer cells, Bcl-2 family protein inhibitors can selectively kill tumor cells, which make Bcl-2 family protein inhibitors become one of the most important drug targets for tumor treatment.

[0005] To date, the development of small molecule Bcl-2 family protein inhibitors has proven to be a promising cancer treatment strategy. Therefore, a series of small molecule Bcl-2 inhibitors in clinical use include Venetoclax, Navitoclax and Gossypol, of which only Venetoclax has been approved for marketing, while another pan-Bcl-2 (Bcl-2 and Bcl-xl) inhibitor has been rejected for marketing.

[0006] PROTAC (Proteolytic Targeting Chimera) is a small bivalent molecule containing ligands that recognize target proteins linked to E3 ligands. Such a molecule can bind the target protein to E3 ligase and cause the target protein to degrade. Von Hipple-Lindau (VHL) was found to be an E3 ligase with the lowest expression in platelets, so degradation of Bcl-xl by PROTACs technique has the potential to reduce platelet toxicity without compromising tumor cytotoxicity dependent Bcl-xl for survival.

[0007] Therefore, there is a need in the power field to develop compounds that selectively target and degrade Bcl-2 / Bcl-xl family proteins.Summary of the Invention

[0008] One technical problem to be solved by the present invention involves providing a degrader or inhibitor of Bcl-2 / Bcl-xl protein (PROTAC) which has good inhibitory effect on Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0009] The present invention solves the above technical problem through the following technical solutions.

[0010] In one aspect, the present disclosure provides compounds represented by Formula I below, and the pharmaceutically acceptable salts and solvates, e.g., hydrates, thereof, collectively referred to as "compounds of the disclosure. " Compounds of the disclosure are Bcl-2 / Bcl-xl degradation agents and are thus useful in treating or preventing diseases or conditions associated with Bcl-2 / Bcl-xl such as cancers s.

[0011] In another aspect, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising the compound of the disclosure, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0012] In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein, comprising administrating an effective amount of a compound of the disclosure; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0013] In another aspect, the present disclosure provides methods for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure; or a pharmaceutical composition of the disclosure. Preferably, the disease is cancer.

[0014] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0015] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in treating cancer.

[0016] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0017] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0018] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0019] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0020] Additional embodiments and advantages of the disclosure will be set forth, in part, in the  description that follows, and will flow from the description, or can be learned by practice of the disclosure. The embodiments and advantages of the disclosure will be realized and attained by means of the elements and combinations particularly pointed out in the appended claims.

[0021] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention as claimed.Detailed Description of the Invention

[0022] The present disclosure relates to PROTAC compounds that function as degradants or inhibitors of Bcl-2 / Bcl-xl protein. In particular, the present disclosure relates to compounds that inhibit the activity of Bcl-2 / Bcl-xl protein, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of use therefor.

[0023] Unless otherwise defined below, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art. References to techniques used herein are intended to refer to techniques that are generally understood in the art, including those obvious changes or equivalent replacements of the techniques for those skilled in the art. While it is believed that the following terms are well understood by those skilled in the art, the following definitions are set forth to better explain the disclosure.

[0024] I.Definitions

[0025] As used herein, the terms "including" , "comprising" , "having" , "containing" or "comprising" , and other variants thereof, are inclusive or open, and do not exclude other unlisted elements or method steps.

[0026] The use of the terms "a" , "an" , "the" , and similar referents in the context of describing the disclosure (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated. Recitation of ranges of values herein merely are intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is  incorporated into the specification as if it were individually recited herein. The use of any and all examples, or exemplary language (e.g., "such as" ) provided herein, is intended to better illustrate the disclosure and is not a limitation on the scope of the disclosure unless otherwise claimed. No language in the specification should be construed as indicating any non-claimed element as essential to the practice of the disclosure.

[0027] The term “Bcl-xL” as used herein refers to B-cell lymphoma-extra large (also named BCL2L1) .

[0028] As used herein, the term “degrader” or “degradation agents” is defined as a heterobifunctional compound that binds to and / or inhibits both an Bcl-xL protein and an E3 ligase with measurable affinity resulting in the ubiquitination and subsequent degradation of the Bcl-xL protein.

[0029] The term “PROTAC” as used herein refers to proteolytic targeting chimera, wherein a small molecule ligand that can bind to the targeting protein is connected with the ligand of E3 ubiquitin ligase through a bridge fragment to form a bifunctional compound.

[0030] As used herein, the term “subject, ” "individual, " or "patient, " used interchangeably, refers to any animal, including mammals such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, swine, cattle, sheep, horses, primates, and humans. In some embodiments, the patient is a human. In some embodiments, the subject has experienced and / or exhibited at least one symptom of the disease or disorder to be treated and / or prevented. In some embodiments, the subject has been identified or diagnosed as having a cancer.

[0031] As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure to a subject in need of such treatment. The treatment can be orientated symptomatically, for example, to suppress symptoms. It can be effected over a short period, be  oriented over a medium term, or can be a long-term treatment, for example within the context of a maintenance therapy.

[0032] As used herein, the terms "prevent, " "preventing, " and "prevention" refer to a method of preventing the onset of a disease or condition and / or its attendant symptoms or barring a subject from acquiring a disease. As used herein, "prevent, " "preventing, " and "prevention" also include delaying the onset of a disease and / or its attendant symptoms and reducing a subject's risk of acquiring a disease. The terms "prevent, " "preventing" and "prevention" may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition.

[0033] The term "therapeutically effective amount" or "effective dose" as used herein refers to an amount of the active ingredient (s) that is (are) sufficient, when administered by a method of the disclosure, to efficaciously deliver the active ingredient (s) for the treatment of condition or disease of interest to a subject in need thereof. In the case of a cancer or other proliferation disorder, the therapeutically effective amount of the agent may reduce (i.e., retard to some extent or stop) unwanted cellular proliferation; reduce the number of cancer cells; reduce the tumor size; inhibit (i.e., retard to some extent or stop) cancer cell infiltration into peripheral organs; inhibit (i.e., retard to some extent or stop) tumor metastasis; inhibit, to some extent, tumor growth; and / or relieve, to some extent, one or more of the symptoms associated with the cancer. To the extent the administered compound or composition prevents growth and / or kills existing cancer cells, it may be cytostatic and / or cytotoxic.

[0034] The term "halo" or “halogen” as used herein by itself or as part of another group refers to -Cl, -F, -Br, or -I.

[0035] The term "cyano" as used herein by itself or as part of another group refers to -CN.

[0036] The term "hydroxy" as herein used by itself or as part of another group refers to -OH.

[0037] The term "alkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one to twelve carbon atoms, i.e., a C1-C12  alkyl, or the number of carbon atoms designated, e.g., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, etc. In one embodiment, the alkyl is a C1-C10 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C3 alkyl, i.e., methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. Non-limiting exemplary C1-C12 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, iso-butyl, 3-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. In another embodiment, one or more of the hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by deuterium atoms, i.e., the alkyl group is isotopically-labeled with deuterium. A non-limiting exemplarly deteuterated alkyl group is -CD3. In another embodiment, none of the hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by deuterium atoms, i.e., the alkyl group is isotopically-labeled with deuterium.

[0038] The term "haloalkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group substituted by one or more fluorine, chlorine, bromine, and / or iodine atoms. In one embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine and / or chlorine atoms. In another embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine atoms. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl group is a C1 or C2 or C3 alkyl. Non-limiting exemplary haloalkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 3, 3, 3-trifluoropropyl, 4, 4, 4-trifluorobutyl, and trichloromethyl groups.

[0039] The term "alkoxy" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group attached to a terminal oxygen atom. In one embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl and resulting alkoxy is thus referred to as a "C1-C6 alkoxy. "  In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl group and resulting alkoxy is thus referred to as a C1-C4 alkoxy. Non-limiting exemplary alkoxy groups include methoxy, ethoxy, and tert-butoxy.

[0040] The term "carbocyclic" or "carbocycle" as used herein by itself or as part of another group refers to saturated and partially unsaturated, e.g., containing one or two double bonds, monocyclic, bicyclic, or tricyclic aliphatic hydrocarbons containing three to twelve carbon atoms, i.e., a C3-12 carbocyclic. For example, a C5 carbocyclic or a C6 carbocyclic. When the  aliphatic hydrocarbons are saturated, carbocyclic may also be called as cycloalkyl, e.g., a C3 cycloalkyl such a cyclopropyl, a C4 cycloalkyl such as cyclobutyl, etc. In one embodiment, the carbocyclic is cycloalkyl. In one embodiment, the cycloalkyl is bicyclic, i.e., it has two rings. In another embodiment, the cycloalkyl is monocyclic, i.e., it has one ring. In another embodiment, the cycloalkyl is a C3-8 cycloalkyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C3-6 cycloalkyl, i.e., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C5 cycloalkyl, i.e., cyclopentyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C6 cycloalkyl, i.e., cyclohexyl. Non-limiting exemplary C3-12 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclohexenyl, and spiro [3.3] heptane.

[0041] The term "heterocyclo" , heterocyclyl or “heterocyclic” as used herein by itself or as part of another group refers to saturated and partially unsaturated, e.g., containing one, two or three double bonds, monocyclic, bicyclic, or tricyclic groups containing three to fourteen ring members, i.e., a 3-to 14-membered heterocyclo, comprising one, two, three, or four heteroatoms, for example 5-membered, 6-membered, 7-menbered, 8-membered, 9-membered, 10-membered heterocyclo. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. Each sulfur atom is independently oxidized to give a sulfoxide, i.e., S (=O) , or sulfone, i.e., S (=O) 2.

[0042] The term heterocyclo includes groups wherein one or more -CH2-groups is replaced with one or more -C (=O) - (oxo) groups, including cyclic ureido groups such as imidazolidinyl-2-one, cyclic amide groups such as pyrrolidin-2-one or piperidin-2-one, and cyclic carbamate groups such as oxazolidinyl-2-one.

[0043] The term heterocyclo also includes groups having fused optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl groups such as indoline, indolin-2-one, 2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepine, or 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [d] azepin-2-one.

[0044] In one embodiment, the heterocyclo group is a 4-to 8-membered cyclic group containing one ring and one or two oxygen atoms, e.g., tetrahydrofuran or tetrahydropyran, or one or two  nitrogen atoms, e.g., pyrrolidine, piperidine, or piperazine, or one oxygen and one nitrogen atom, e.g., morpholine, and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group, e.g., pyrrolidin-2-one or piperazin-2-one. In another embodiment, the heterocyclo group is a 5-to 8-membered cyclic group containing one ring and one or two nitrogen atoms and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group. In another embodiment, the heterocyclo group is a 5-or 6-membered cyclic group containing one ring and one or two nitrogen atoms and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group. In another embodiment, the heterocyclo group is a 8-to 12-membered cyclic group containing two rings and one or two nitrogen atoms. The heterocyclo can be linked to the rest of the molecule through any available carbon or nitrogen atom. Non-limiting exemplary heterocyclo groups include:

[0045] The term "aryl" as used herein by itself or as part of another group refers to an aromatic ring system having six to fourteen carbon atoms, i.e., C6-C14 aryl, C9-C10 aryl. Non-limiting exemplary aryl groups include phenyl (abbreviated as "Ph" ) , naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, biphenyl, biphenylenyl, and fluorenyl groups. In one embodiment, the aryl group is phenyl or naphthyl. In another embodiment, the aryl group is phenyl.

[0046] The term "heteroaryl" as used herein by itself or as part of another group refers to monocyclic and bicyclic aromatic ring systems having five to 14 fourteen ring members, i.e., a 5-to 14-membered heteroaryl, a 5-to 6-membered-heteroaryl, a 9-to 10-membered comprising one, two, three, or four heteroatoms. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. In one embodiment, the heteroaryl has three heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has two heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has one heteroatom. In another embodiment, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In another embodiment, the heteroaryl has 5 ring atoms, e.g., thienyl, a 5-membered heteroaryl having four carbon atoms and one sulfur atom. In another embodiment, the heteroaryl has 6 ring atoms, e.g., pyridyl, a 6-membered heteroaryl having five carbon atoms and one nitrogen  atom. Non-limiting exemplary heteroaryl groups include thienyl, benzo [b] thienyl, naphtho [2, 3-b] thienyl, thianthrenyl, furyl, benzofuryl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzooxazonyl, chromenyl, xanthenyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, pyrimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, phenothiazolyl, isoxazolyl, furazanyl, and phenoxazinyl. In one embodiment, the heteroaryl is chosen from thienyl (e.g., thien-2-yl and thien-3-yl) , furyl (e.g., 2-furyl and 3-furyl) , pyrrolyl (e.g., 1H-pyrrol-2-yl and 1H-pyrrol-3-yl) , imidazolyl (e.g., 2H-imidazol-2-yl and 2H-imidazol-4-yl) , pyrazolyl (e.g., 1H-pyrazol-3-yl, 1H-pyrazol-4-yl, and 1H-pyrazol-5-yl) , pyridyl (e.g., pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-4-yl) , pyrimidinyl (e.g., pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, and pyrimidin-5-yl) , thiazolyl (e.g., thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, and thiazol-5-yl) , isothiazolyl (e.g., isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, and isothiazol-5-yl) , oxazolyl (e.g., oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, and oxazol-5-yl) and isoxazolyl (e.g., isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, and isoxazol-5-yl) . The term heteroaryl also includes N-oxides. A non-limiting exemplary N-oxide is pyridyl N-oxide.

[0047] The term "cycloalkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to a cyclic aliphatic hydrocarbon containing three to twelve carbon atoms, i.e., a C3-C12 cycloalkyl, or the number of carbon atoms designated, e.g., a C3 cycloalkyl such as cyclopropyl, a C4 cycloalkyl such as cyclobutyl, etc. In one embodiment, the cycloalkyl is C3-C6 cycloalkyl.

[0048] The term "carboxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula -C (=O) OH.

[0049] The term "amino" as used by itself or as part of another group refers to -NH2.

[0050] As used herein, the wavy line represents the site of attachment to the rest of the compound. For divalent groups linked by two wavy lines, the order / direction of linking is arbitrary. For example,  linking A and B moieties can present both A-X-Y-B and A-Y-X-B.

[0051] The present disclosure encompasses any of the Compounds of the Disclosure being isotopically-labelled (i.e., radiolabeled) by having one or more atoms replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as 2H (or deuterium (D) ) , 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively, e.g., 3H, 11C, and 14C. In one embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the Compound of the Disclosure are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the Compound of the Disclosure are replaced by deuterium atoms, e.g., all of the hydrogen atoms of a -CH3 group are replaced by deuterium atoms to give a -CD3 group. In another embodiment, provided is a compound wherein a portion of the atoms at a position within the Compound of the disclosure are replaced, i.e., the Compound of the Disclosure is enriched at a position with an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein none of the atoms of the Compound of the Disclosure are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Isotopically-labelled Compounds of the Disclosure can be prepared by methods known in the art.

[0052] Compounds of the Disclosure contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms. The present disclosure encompasses the use of all such possible forms, as well as their racemic and resolved forms and mixtures thereof. The individual enantiomers can be separated according to methods known in the art in view of the present disclosure. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that they include both E and Z geometric isomers. All tautomers are also encompassed by the present disclosure.

[0053] As used herein, the term "stereoisomers" is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. It includes enantiomers  and isomers of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of one another (diastereomers) .

[0054] The term "chiral center" or "asymmetric carbon atom" refers to a carbon atom to which four different groups are attached.

[0055] The terms "enantiomer" and "enantiomeric" refer to a molecule that cannot be superimposed on its mirror image and hence is optically active wherein the enantiomer rotates the plane of polarized light in one direction and its mirror image compound rotates the plane of polarized light in the opposite direction.

[0056] The term "racemic" refers to a mixture of equal parts of enantiomers and which mixture is optically inactive. In one embodiment, Compounds of the Disclosure are racemic.

[0057] The term "absolute configuration" refers to the spatial arrangement of the atoms of a chiral molecular entity (or group) and its stereochemical description, e.g., R or S.

[0058] The stereochemical terms and conventions used in the specification are meant to be consistent with those described in Pure &Appl. Chem 68: 2193 (1996) , unless otherwise indicated.

[0059] The term "enantiomeric excess" or "ee" refers to a measure for how much of one enantiomer is present compared to the other. For a mixture of R and S enantiomers, the percent enantiomeric excess is defined as │R -S│*100, where R and S are the respective mole or weight fractions of enantiomers in a mixture such that R + S = 1. With knowledge of the optical rotation of a chiral substance, the percent enantiomeric excess is defined as ( [α] obs /  [α] max) *100, where [α] obs is the optical rotation of the mixture of enantiomers and [α] max is the optical rotation of the pure enantiomer. Determination of enantiomeric excess is possible using a variety of analytical techniques, including NMR spectroscopy, chiral column chromatography or optical polarimetry.

[0060] The term "about, " as used herein, includes the recited number ± 10%. Thus, "about 10" means 9 to 11.

[0061] II. Compounds

[0062] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I: A-L-B (I)

[0063] wherein:

[0064] A is a protein targeting ligand which binds to BCL-XL target protein;

[0065] L is a linker which covalently links moieties A and B;

[0066] B is an E3 ubiquitin ligase ligand which binds to VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase;

[0067] wherein A is a moiety of Formula II:

[0068] wherein:

[0069] R1 is a monocyclic aryl or heteroaryl optionally substituted with one or two halogens;

[0070] R2 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and C3-C6 cycloalkyl;

[0071] R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;

[0072] R4 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from OH and halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -CH2-S (O) 2-C1-C6 alkyl, COOH, CN, halogen, -S (O) (NR5) -C1-C6 alkyl, -CH2-N (R5) (R6) , -S (O) 2-N (R5) (R6) , and, -C (O) -N (R5) (R6) ,

[0073] wherein R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-N (C1-C6 alkyl) 2, -C0-C6 alkyl-4-8 membered heterocyclyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl, wherein the 4-8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6  cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl; or

[0074] or R5 and R6 together with the N atom to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl;

[0075] C is an aryl ring optionally substituted with one or two halogens, e.g. F or Cl;

[0076] B1 is a moiety of – (X1) n1- (X2) n2- (X3) n3-, wherein:

[0077] X1 is selected from the module consisting of –NH-, -O-, and C2-C6 alkynylene;

[0078] X2 is selected from the module consisting of C1-C6 alkylene and -4-8 membered N-containing heterocyclyl-optionally substituted with one or more R7, wherein each R7 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R7 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n4-module; X3 is selected from the module consisting of –NH-, -O-, and C2-C6 alkynylene;

[0079] n1, n2 and n3 are each independently selected from 0 or 1; and n4 is selected from 1, 2 or 3; B2 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene optionally substituted with one or more R8, wherein each R8 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen;

[0080] or B1 and B2 together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:

[0081] or -B1-B2-NH-together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:

[0082] B3 is a moiety of Formula III:

[0083] wherein A1 and A2 are each independently selected from CH and N; R9 is –NO2 or –S (O) 2CF3, and R10 is selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen; B4 is selected from the group consisting of –N (C1-C6 alkyl) -, –N (C1-C6 alkyl) -C1-C6 alkylene-NH-, –N (C1-C6 alkyl) -C1-C6 alkylene-N (C1-C6 alkyl) -and -4-11 membered N-containing heterocyclyl-optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is  independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R11 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 1, 2 or 3;

[0084] L is a – (X4) p1- (AK) p2- (Cy) p3- (X5) p4-*module, wherein:

[0085] X4 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –N (C1-C6 alkyl) -, –CO-NH-,  and –O-; and p1 is 0 or 1;

[0086] AK is - (CH2) p5-optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen; and optionally, one or more CH2 unit therein may be replaced with –O-; p2 is 0 or 1; and p5 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0087] Cy is a 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, and halogen; p3 is 0 or 1;

[0088] X5 is selected from the group consisting of –O-, -NH-, - (CH2) 1-6-, - (CH2) 1-6-O-or –C≡C-; and p4 is 0 or 1;

[0089] provided that p1+p2+p3+p4≧1, preferably≧2 or ≧3;

[0090] and the point of bonding to B moiety is indicated by the asterisk;

[0091] B is a moiety of Formula IVa:

[0092] B5 is a moiety selected from the group consisting of:

[0093] R12 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl;

[0094] R13 and R14 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -C1-C6 alkyl-N (C1-C6 alkyl) 2, and -C1-C6 alkyl-OH; or R13 and R14 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 heterocyclyl;

[0095] R15 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and halogen; and

[0096] R16 is selected from the group consisting of phenyl, thiazolyl or ethynyl optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen;

[0097] the wavy line  represents the site of attachment to the rest of the compound;

[0098] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0099] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I: A-L-B (I)

[0100] wherein:

[0101] A is a protein targeting ligand which binds to BCL-XL target protein;

[0102] L is a linker which covalently links moieties A and B;

[0103] B is an E3 ubiquitin ligase ligand which binds to VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase;

[0104] wherein A is a moiety of Formula II:

[0105] wherein:

[0106] R1 is a monocyclic aryl or heteroaryl optionally substituted with one or two halogens;

[0107] R2 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and C3-C6 cycloalkyl;

[0108] R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;

[0109] R4 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from OH and halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -CH2-S (O) 2-C1-C6 alkyl, COOH, CN, halogen, -S (O) (NR5) -C1-C6 alkyl, -CH2-N (R5) (R6) , -S (O) 2-N (R5) (R6) , and, -C (O) -N (R5) (R6) ,

[0110] wherein R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-N (C1-C6 alkyl) 2, -C0-C6 alkyl-4-8 membered heterocyclyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl, wherein the 4-8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl; or

[0111] or R5 and R6 together with the N atom to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl;

[0112] C is an aryl ring optionally substituted with one or two halogens, e.g. F or Cl;

[0113] B1 is a moiety of – (X1) n1- (X2) n2- (X3) n3-, wherein:

[0114] X1 is selected from the module consisting of –NH-, -O-, and C2-C6 alkynylene;

[0115] X2 is selected from the module consisting of C1-C6 alkylene and -4-8 membered N-containing heterocyclyl-optionally substituted with one or more R7, wherein each R7 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R7 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n4-module;

[0116] X3 is selected from the module consisting of –NH-, -O-, and C2-C6 alkynylene;

[0117] n1, n2 and n3 are each independently selected from 0 or 1; and n4 is selected from 1, 2 or 3;

[0118] B2 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene optionally substituted with one or more R8, wherein each R8 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen;

[0119] or B1 and B2 together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:

[0120] or -B1-B2-NH-together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:

[0121] B3 is a moiety of Formula III:

[0122] wherein A1 and A2 are each independently selected from CH and N; R9 is –NO2 or –S (O) 2CF3, and R10 is selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen;

[0123] B4 is selected from the group consisting of –N (C1-C6 alkyl) -, –N (C1-C6 alkyl) -C1-C6 alkylene-NH-, –N (C1-C6 alkyl) -C1-C6 alkylene-N (C1-C6 alkyl) -and -4-11 membered N-containing heterocyclyl-optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R11 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 1, 2 or 3;

[0124] L is a – (X4) p1- (AK) p2- (Cy) p3- (X5) p4-*module, wherein:

[0125] X4 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –N (C1-C6 alkyl) -, –CO-NH-, and –O-; and p1 is 0 or 1;

[0126] AK is - (CH2) p5-optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen; and optionally, one or more CH2 unit therein may be replaced with –O-; p2 is 0 or 1; and p5 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0127] Cy is a 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, and halogen; p3 is 0 or 1;

[0128] X5 is selected from the group consisting of –O-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-or –C≡C-; and p4 is 0 or 1;

[0129] provided that p1+p2+p3+p4≧1, preferably≧2 or ≧3;

[0130] and the point of bonding to B moiety is indicated by the asterisk;

[0131] B is a moiety of Formula IV:

[0132] B5 is a moiety selected from the group consisting of:

[0133] R12 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl;

[0134] R13 and R14 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -C1-C6 alkyl-N (C1-C6 alkyl) 2, and -C1-C6 alkyl-OH; or R13 and R14 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 heterocyclyl;

[0135] and R15 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and halogen;

[0136] the wavy line represents the site of attachment to the rest of the compound;

[0137] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0138] In some embodiments, R1 is a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl optionally substituted with one or two halogens.

[0139] In some embodiments, R1 is a phenyl optionally substituted with one or two halogens.

[0140] In some embodiments, R1 is

[0141] In some embodiments, R2 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl or -CH2CF3.

[0142] In some embodiments, R3 is methyl, ethyl, Cl or -CF3.

[0143] In some embodiments, the 4-8 membered heterocyclyl in the definition of R5 and R6 is selected from the group consisting of:

[0144] In some embodiments, R4 is optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl.

[0145] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of:

[0146] H, Me, CH2OH, SO2Me, SO2Et, CH2SO2Me, COOH, CN, Cl, CH2N (Me) 2,

[0147] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of:

[0148] H, Me, CH2OH, COOH, CN, Cl, CH2N (Me) 2,

[0149] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of:

[0150] SO2Me, SO2Et, CH2SO2Me,

[0151] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of:

[0152] In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of:

[0153] In some embodiments, B1 is selected from:

[0154] In some embodiments, B1 is selected from of Formula V:

[0155] wherein A3 and A4 are each independently selected from CH and N, provided that at least one of them is N; parallel solid and dashed lines together represent a single bond or a double bond; each R7 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R7 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n4-module; n4 is selected from 1, 2 or 3; and n6 is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.

[0156] In some embodiments, B1 is selected from:

[0157] In some embodiments, B1 is

[0158] In some embodiments, B1 is selected from:

[0159] In some embodiments, B1 is selected from:

[0160] In some embodiments, B2 is selected from:

[0161] In some embodiments, B2 is selected from:

[0162] In some embodiments, B2 is

[0163] In some embodiments, B1 and B2 together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:

[0164] In some embodiments, -B1-B2-NH-together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:

[0165] In some embodiments, B3 is selected from:

[0166] In some embodiments, B3 is

[0167] In some embodiments, B4 is selected from of Formula VI:

[0168] wherein A5 and A6 are each independently selected from CH and N, provided that at least one of them is N; each R11 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R11 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 1, 2 or 3; n7 is 0, 1 or 2; n8 is 0, 1, or 2; and n9 is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.

[0169] In some embodiments, B4 is selected from:

[0170] In some embodiments, B4 is selected from:

[0171] In some embodiments, B4 is selected from:

[0172] In some embodiments, the bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle in the definition of B4 is selected from:

[0173] In some embodiments, L is selected from:

[0174] In some embodiments, L is selected from:

[0175] In some embodiments, L is selected from:

[0176] In some embodiments, L is selected from:

[0177] In some embodiments, B is a moiety of Formula VII:

[0178] In some embodiments, B5 is

[0179] In some embodiments, B5 is

[0180] In some embodiments, R12 is isopropyl, cyclopropyl or tert-butyl.

[0181] In some embodiments, R13 is H, methyl, CH2OH or CH2N (CH3) 2; and R14 is H.

[0182] In some embodiments, R15 is H, F or -OCH3.

[0183] In some embodiments, R16 is ethynyl or difluorophenyl.

[0184] In some embodiments, A is a moiety of Formula IIa:

[0185] In some embodiments, the compound is selected from the following Table 1:

[0186] Table 1

[0187] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0188] In some embodiments, the compound is selected from the following Table 2:

[0189] Table 2

[0190] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0191] In some embodiments, the compound is selected from the following Table 3:

[0192] Table 3

[0193] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0194] The present disclosure encompasses the preparation and use of salts of Compounds of the Disclosure. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts or zwitterionic forms of Compounds of the Disclosure that are suitable for administration to a subject, e.g., a human. Salts of Compounds of the Disclosure can be prepared during the final isolation and purification of the compounds or separately by reacting the compound with a suitable acid. The pharmaceutically acceptable salts of Compounds of the Disclosure can be acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable acids. Examples of acids which can be employed to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as nitric, boric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and phosphoric, and organic acids such as oxalic, maleic, succinic, and citric. Non-limiting examples of salts of Compounds of the  Disclosure include, but are not limited to, the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, 2-hydroxyethansulfonate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, glycerolphsphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, formate, succinate, fumarate, maleate, ascorbate, isethionate, salicylate, methanesulfonate, mesitylenesulfonate, naphthylenesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylproprionate, picrate, pivalate, propionate, trichloroacetate, trifluoroacetate, phosphate, glutamate, bicarbonate, paratoluenesulfonate, undecanoate, lactate, citrate, tartrate, gluconate, methanesulfonate, ethanedisulfonate, benzene sulfonate, and p-toluenesulfonate salts. In addition, available amino groups present in the compounds of the disclosure can be quaternized with methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides, and iodides; dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfates; decyl, lauryl, myristyl, and steryl chlorides, bromides, and iodides; and benzyl and phenethyl bromides. In light of the foregoing, any reference Compounds of the Disclosure appearing herein is intended to include compounds of Compounds of the Disclosure as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof.

[0195] The present disclosure encompasses the preparation and use of solvates of Compounds of the Disclosure. Solvates typically do not significantly alter the physiological activity or toxicity of the compounds, and as such may function as pharmacological equivalents. The term "solvate" as used herein is a combination, physical association and / or solvation of a compound of the present disclosure with a solvent molecule such as, e.g. a disolvate, monosolvate or hemisolvate, where the ratio of solvent molecule to compound of the present disclosure is about 2: 1, about 1: 1 or about 1: 2, respectively. This physical association involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain instances, the solvate can be isolated, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid. Thus, "solvate" encompasses both solution-phase and isolatable solvates. Compounds of the Disclosure can be present as solvated forms with a pharmaceutically acceptable solvent, such as water, methanol, and ethanol, and it is intended that the disclosure includes both solvated and unsolvated forms of  Compounds of the Disclosure. One type of solvate is a hydrate. A "hydrate" relates to a particular subgroup of solvates where the solvent molecule is water. Solvates typically can function as pharmacological equivalents. Preparation of solvates is known in the art. See, for example, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93 (3) : 601-611 (2004) , which describes the preparation of solvates of fluconazole with ethyl acetate and with water. Similar preparation of solvates, hemisolvates, hydrates, and the like are described by E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5 (1) : Article 12 (2004) , and A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001) . A typical, non-limiting, process of preparing a solvate would involve dissolving a Compound of the Disclosure in a desired solvent (organic, water, or a mixture thereof) at temperatures above 20℃ to about 25℃, then cooling the solution at a rate sufficient to form crystals, and isolating the crystals by known methods, e.g., filtration. Analytical techniques such as infrared spectroscopy can be used to confirm the presence of the solvate in a crystal of the solvate.

[0196] III. Compositions

[0197] In one aspect, the present disclosure provides compositions comprising the compound of the disclsoure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0198] Pharmaceutical compositions for use in accordance with the present disclosure are formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers comprising excipients and / or auxiliaries that facilitate processing of Compound of the Disclosure.

[0199] These pharmaceutical compositions can be manufactured, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, emulsifying, encapsulating, entrapping, or lyophilizing processes. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. When a therapeutically effective amount of the Compound of the Disclosure is administered orally, the composition typically is in the form of a tablet, capsule, powder, solution, or elixir. When administered in tablet form, the composition additionally can contain a solid carrier, such as a gelatin or an adjuvant. The tablet, capsule, and powder  contain about 0.01%to about 95%, and preferably from about 1%to about 50%, of a Compound of the Disclosure. When administered in liquid form, a liquid carrier, such as water, petroleum, or oils of animal or plant origin, can be added. The liquid form of the composition can further contain physiological saline solution, dextrose or other saccharide solutions, or glycols. When administered in liquid form, the composition contains about 0.1%to about 90%, and preferably about 1%to about 50%, by weight, of a Compound of the Disclosure.

[0200] When a therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure is administered by intravenous, cutaneous, or subcutaneous injection, the composition is in the form of a pyrogen-free, parenterally acceptable aqueous solution. The preparation of such parenterally acceptable solutions, having due regard to pH, isotonicity, stability, and the like, is within the skill in the art. A preferred composition for intravenous, cutaneous, or subcutaneous injection typically contains, an isotonic vehicle.

[0201] Compounds of the Disclosure can be readily combined with pharmaceutically acceptable carriers well-known in the art. Standard pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Such carriers enable the active agents to be formulated as tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions and the like, for oral ingestion by a subject to be treated. Pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by adding the Compound of the Disclosure to a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, and processing the mixture of granules, after adding suitable auxiliaries, if desired, to obtain tablets or dragee cores. Suitable excipients include, for example, fillers and cellulose preparations. If desired, disintegrating agents can be added.

[0202] Compound of the Disclosure can be formulated for parenteral administration by injection, e.g., by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection can be presented in unit dosage form, e.g., in ampules or in multidose containers, with an added preservative. The compositions can take such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and can contain formulatory agents such as suspending, stabilizing, and / or dispersing agents.

[0203] Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of the active agent in water-soluble form. Additionally, suspensions of a Compound of the Disclosure can be prepared as appropriate oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils or synthetic fatty acid esters. Aqueous injection suspensions can contain substances which increase the viscosity of the suspension. Optionally, the suspension also can contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds and allow for the preparation of highly concentrated solutions. Alternatively, a present composition can be in powder form for constitution with a suitable vehicle, e.g., sterile pyrogen-free water, before use.

[0204] Compounds of the Disclosure also can be formulated in rectal compositions, such as suppositories or retention enemas, e.g., containing conventional suppository bases. In addition to the formulations described previously, the Compound of the Disclosure also can be formulated as a depot preparation. Such long-acting formulations can be administered by implantation (for example, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the Compound of the Disclosure can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example, as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins.

[0205] In particular, the Compounds of the Disclosure can be administered orally, buccally, or sublingually in the form of tablets containing excipients, such as starch or lactose, or in capsules or ovules, either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. Such liquid preparations can be prepared with pharmaceutically acceptable additives, such as suspending agents. Compound of the Disclosure also can be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or intracoronarily. For parenteral administration, the Compound of the Disclosure are typically used in the form of a sterile aqueous solution which can contain other substances, for example, salts or monosaccharides, such as mannitol or glucose, to make the solution isotonic with blood.

[0206] IV. Methods and uses

[0207] In one aspect, the present disclosure provides a method for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl, comprising administrating an effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of the disclosure.

[0208] Diseases mediated by Bcl-2 / Bcl-xl as described above can be cancers and diseases and lesions associated with the accumulation of senescent cells during aging. The diseases and lesions in question are aging, cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , osteoarthritis, atherosclerosis, neurodegenerative diseases, diabetes, and many others.

[0209] Cancers as described above include, but are not limited to:

[0210] (1) cancer including bladder cancer (including accelerated and metastatic bladder cancer) , breast cancer, colon cancer (including colorectal cancer) , kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell and non-small cell lung cancer and lung adenocarcinoma) , ovarian cancer, prostate cancer, testicular cancer, urogenital tract cancer, lymphatic system cancer, rectal cancer, larynx cancer, pancreatic cancer (including exocrine pancreatic cancer) , esophageal cancer, and stomach cancer Carcinoma, gallbladder, cervix, thyroid, kidney and skin cancer (including squamous cell carcinoma) ;

[0211] (2) lymphoid hematopoietic tumors, including chronic lymphocytic leukemia acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair cell lymphoma, histiocytic lymphoma, and Burkitt's lymphoma;

[0212] (3) hematopoietic tumors of the bone marrow line, including acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, myelocytic leukemia, and promyelocytic leukemia;

[0213] (4) tumors of the central and peripheral nervous systems, including astrocytoma, neuroblastoma, glioma, and schwannoma;

[0214] (5) tumors of mesenchymal origin, including fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma and osteosarcoma; and

[0215] (6) other tumors, including melanoma, xenoderma pigmentosum, keratoactanthoma, seminoblastoma, thyroid follicular carcinoma, teratoma, renal cell carcinoma (RCC) , pancreatic cancer, myeloma, lymphoblastic leukemia, and glioblastoma.

[0216] In another aspect, the present disclosure provides a method for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0217] A therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure required for use in therapy varies with the nature of the condition being treated, the length of time that activity is desired, and the age and the condition of the subject, and ultimately is determined by the attendant physician. Dosage amounts and intervals can be adjusted individually to provide plasma levels of the Compound of the Disclosure that are sufficient to maintain the desired therapeutic effects. The desired dose can be administered in a single dose, or as multiple doses administered at appropriate intervals, for example as one, two, three, four or more subdoses per day. Multiple doses often are desired, or required. For example, a Compound of the Disclosure can be administered at a frequency of: four doses delivered as one dose per day at four-day intervals (q4d x 4) ; four doses delivered as one dose per day at three-day intervals (q3d x 4) ; one dose delivered per day at five-day intervals (qd x 5) ; one dose per week for three weeks (qwk3) ; five daily doses, with two days rest, and another five daily doses (5 / 2 / 5) ; or, any dose regimen determined to be appropriate for the circumstance.

[0218] A Compound of the Disclosure used in a method of the present disclosure can be administered in an amount of about 0.005 to about 500 milligrams per dose, about 0.05 to about 250 milligrams per dose, or about 0.5 to about 100 milligrams per dose. For example, a Compound of the Disclosure can be administered, per dose, in an amount of about 0.005, about 0.05, about 0.5, about 5, about 10, about 20, about 30, about 40, about 50, about 100, about 150, about 200, about 250, about 300, about 350, about 400, about 450, or about 500 milligrams, including all doses between 0.005 and 500 milligrams.

[0219] The dosage of a composition containing a Compound of the Disclosure, or a composition containing the same, can be from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 50 mg / kg. The dosage of a composition can be at any dosage including, but not limited to, about 1 μg / kg. The dosage of a composition may be at any dosage including, but not limited to, about 1 μg / kg, about 10 μg / kg, about 25 μg / kg, about 50 μg / kg, about 75 μg / kg, about 100 μg / kg, about 125 μg / kg, about 150 μg / kg, about 175 μg / kg, about 200 μg / kg, about 225 μg / kg, about 250 μg / kg, about 275 μg / kg, about 300 μg / kg, about 325 μg / kg, about 350 μg / kg, about 375 μg / kg, about 400 μg / kg, about 425 μg / kg, about 450 μg / kg, about 475 μg / kg, about 500 μg / kg, about 525 μg / kg, about 550 μg / kg, about 575 μg / kg, about 600 μg / kg, about 625 μg / kg, about 650 μg / kg, about 675 μg / kg, about 700 μg / kg, about 725 μg / kg, about 750 μg / kg, about 775 μg / kg, about 800 μg / kg, about 825 μg / kg, about 850 μg / kg, about 875 μg / kg, about 900 μg / kg, about 925 μg / kg, about 950 μg / kg, about 975 μg / kg, about 1 mg / kg, about 5 mg / kg, about 10 mg / kg, about 15 mg / kg, about 20 mg / kg, about 25 mg / kg, about 30 mg / kg, about 35 mg / kg, about 40 mg / kg, about 45 mg / kg, about 50 mg / kg, about 60 mg / kg, about 70 mg / kg, about 80 mg / kg, about 90 mg / kg, about 100 mg / kg, about 125 mg / kg, about 150 mg / kg, about 175 mg / kg, about 200 mg / kg, or more. The above dosages are exemplary of the average case, but there can be individual instances in which higher or lower dosages are merited, and such are within the scope of this disclosure. In practice, the physician determines the actual dosing regimen that is most suitable for an individual subject, which can vary with the age, weight, and response of the particular subject.

[0220] In certain embodiments, the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 to 100 mg / kg per day.

[0221] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0222] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating cancer.

[0223] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0224] In another aspect, the present disclosure provides the use of the compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0225] In another aspect, the present disclosure provides the use of the compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

[0226] Examples

[0227] In order to make the objects and technical solutions of the present disclosure clearer, the present disclosure will be further described below in conjunction with specific example. It should be understood that the examples are not intended to limit the scope of the invention. Further, specific experimental methods not mentioned in the following examples were carried out in accordance with a conventional experimental method.

[0228] I: Compound synthesis

[0229] The invention is further described by means of embodiments below but does not therefore limit the invention to the scope of the embodiments. Experimental methods not specified in the following embodiments shall be selected in accordance with the conventional methods and conditions or in accordance with the commodity specification.

[0230] In the present invention, room temperature refers to the ambient temperature, which is 10℃-35℃. An overnight stay is 8 to 15 hours. Reflux refers to the solvent reflux temperature under atmospheric pressure.

[0231] Intermediates and Examples

[0232] Intermediate 1.1 5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0233] Step 1: ethyl 2- (3-bromo-5-fluorobenzylidene) -3-oxobutanoate

[0234] 3-Bromo-5-fluorobenzaldehyde (25 g, 123 mmol, 1.0 eq) and ethyl 3-oxobutanoate (17.63 g, 135 mmol, 1.1 eq) were dissolved in toluene (200 ml) . Piperidine (0.629 g, 7.39 mmol, 0.06 eq) and AcOH (2.66 g, 44.3 mmol, 0.36 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was heated to 130 ℃ for 24 h and water generated during the reaction was removed. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with 1M HCl, saturated NaHCO3 and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (38 g, 98 %yield) as a yellow oil, which was used in next step without further purification.

[0235] Step 2: ethyl 2-acetyl-3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4-oxobutanoate

[0236] Ethyl 2- (3-bromo-5-fluorobenzylidene) -3-oxobutanoate (38 g, 121 mmol, 1.000) and 4-chlorobenzaldehyde (16.95 g, 121 mmol, 1.0 eq) were dissolved in EtOH (500 ml) . Triethylamine (24.40 g, 241 mmol, 2.0 eq) and 3-ethy-5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazolium Bromide (4.56 g, 18.09 mmol, 0.15 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was heated to 75 ℃ for 20 h. After concentration, the residue was diluted with ethyl acetate and then washed with 1M HCl , saturated NaHCO3, and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (54 g, 98 %) as a yellow oil, which was used in next step without further purification.

[0237] Step 3: ethyl 4- (3-bromo-5-fluorophenyl) -5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate

[0238] Ethyl 2-acetyl-3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4-oxobutanoate (10 g, 21.94 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (100 ml) . Ethylamine (9.89 g, 219 mmol, 10 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred for 20 h. The reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M HCl, saturated NaHCO3 and organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0～10%to give the title compound (7g, 68.6 %) as a light-yellow oil. ESI-MS: 464.1 (M + H) +

[0239] Step 4: ethyl 5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate

[0240] Ethyl 4- (3-bromo-5-fluorophenyl) -5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (5 g, 10.8 mmol, 1.0 eq) , 1- (4-nitrophenyl) piperazine (6.69 g, 32.3 mmol, 3.0 eq) , copper (I) iodide (1.03 g, 5.4 mmol, 0.5 eq) , K2CO3 (2.98 g, 21.6 mmol, 2.0 eq) and 2- ( (2, 6-dimethylphenyl) amino) -2-oxoacetic acid (2.08 g, 10.8 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMSO (200 ml) under nitrogen . The reaction mixture was heated at 110 ℃ for 24 h. Saturated NH4Cl (200 ml) was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM (100ml x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with EA / PE from 0%-30%to give the title compound (2.5 g, 39.3 %) as a yellow solid. ESI-MS: 591.0 (M + H) +

[0241] Step 5: 5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0242] In a 250 mL round-bottomed flask ethyl 5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-4- (3-fluoro-5 - (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (7 g, 11.84 mmol, 1.0 eq ) and KOH (26.6 g, 474 mmol, 40 eq ) in water (50 ml) were dissolved in 1, 2-Dichloroethane (50 ml) and EtOH (50 ml) . The reaction mixture was heated in an oil bath at 110 ℃ for 72 h. H2O (30 ml) was added to the reaction mixture. The aqueous layer was adjusted to pH 6 with 4M HCl followed by extraction with ethyl acetate (40 ml x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with EA / PE from 0～30%to give the title compound (4g, 60.0 %) as a light-yellow solid.

[0243] ESI-MS: 563.1 (M + H) +

[0244] Step 6: 4- (3- (4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl) -5-fluorophenyl) -5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0245] In a 100 mL round-bottomed flask 5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (1.5 g, 2.66 mmol, 1.0 eq ) and nickel (0.016 g, 0.266 mmol, 0.1 eq ) were dissolved in THF (100 ml) under H2. The reaction was stirred for 12h. The result mixture was filtered and concentrated to give the title compound (1.2 g, 85 %) . ESI-MS: 533.2 (M + H) +

[0246] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.45 –7.39 (m, 2H) , 7.29 –7.21 (m, 2H) , 6.72 (d, J =8.4 Hz, 2H) , 6.55 –6.47 (m, 3H) , 6.40 (s, 1H) , 6.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 3.82 –3.72 (m, 2H) , 3.14 –2.86 (m, 8H) , 2.55 (s, 3H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0247] Step 7: 5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0248] In a 100 mL round-bottomed flask 4- (3- (4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl) -5-fluorophenyl) -5- (4-chlorophenyl) -1-ethyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (1.5 g, 2.81 mmol, 1.0 eq) , 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (1.838 g, 5.63 mmol, 2.0 eq) , and TEA. HCl (0.854 g, 8.44 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (10 ml) . The reaction was stirred for overnight. H2O (10 ml) was added to the reaction mixture followed by extraction with  dichloromethane (10 ml x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethylacetate / hexane from 0～50%to give the title compound (1.5 g, 64.7 %) . ESI-MS: 823.2 (M + H) +

[0249] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.63 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 8.28–8.22 (m, 1H) , 8.19 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H) , 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 4H) , 6.56 –6.48 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.82–3.71 (m, 2H) , 3.18–2.94 (m, 8H) , 2.55 (s, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0250] Intermediate 1.2: 5- (4-chlorophenyl) -4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -1, 2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0251] Intermediate 1.2 was synthesized in a manner similar to that described in preparation of Intermediate 1.1 using corresponding starting materials and methods.

[0252] ESI-MS: 809.2 (M + H) +

[0253] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.33 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H) , 8.13 –8.08 (m, 1H) , 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.32 –7.28 (m, 2H) , 7.12 –7.02 (m, 2H) , 6.98 –6.90 (m, 2H) , 6.90 –6.78 (m, 3H) , 6.47 (s, 1H) , 6.44 –6.36 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.24 –3.09 (m, 8H) , 2.66 (s, 3H) .

[0254] Intermediate 1.3: 1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0255] Intermediate 1.3 was synthesized in a manner similar to that described in preparation of Intermediate 1.1 using corresponding starting materials and methods.

[0256] ESI-MS: 807.8 (M + H) +

[0257] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.33 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H) , 8.14 –8.06 (m, 1H) , 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.28 –7.12 (m, 2H) , 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.44 –6.34 (m, 2H) , 3.85 (d, J=7.1Hz, 2H) , 3.22 –3.16 (m, 4H) , 3.15 –3.09 (m, 4H) , 2.67 (s, 3H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0258] Intermediate 1.3-1: (R) -1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( (1- (phenylthio) -4- (4- ( (2, 2, 2-trichloroethoxy) carbonyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0259] Intermediate 1.3 (650 mg, 0.806 mmol, 1.0 eq) was dissolved in acetonitrile (30 ml) under nitrogen to give a solution. 2, 2, 2-Trichloroethyl (R) -4- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate (355 mg, 0.806 mmol, 1.0 eq) and triethylamine (408 mg, 4.03 mmol, 5.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. After concentration, the crude residue was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-70%to give the title compound (900 mg, 91 %) as a solid. LCMS (ESI) : m / z 613.62 (M / 2 + H) +

[0260] Intermediate 1.4: 5- (4-chlorophenyl) -4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -1-isopropyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0261] Intermediate 1.4 was synthesized in a manner similar to that described in preparation of Intermediate 1.1 using corresponding starting materials and methods.

[0262] ESI-MS: 837.2 (M + H) +

[0263] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.60 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 8.28–8.23 (m, 1H) , 8.20 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.95 –7.89 (m, 1H) , 7.42 –7.35 (m, 2H) , 7.29 –7.21 (m, 2H) , 6.93 –6.83 (m, 4H) , 6.51 –6.45 (m, 1H) , 6.39 –6.34 (m, 1H) , 6.26 –6.19 (m, 1H) , 4.30 –4.22 (m, 1H) , 3.10 –3.08 (m, 8H) , 2.62 (s, 3H) , 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H) .

[0264] Intermediate 2.1: N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0265] Step 1: tert-butyl 2- (3-bromo-5-fluorobenzylidene) -3-oxobutanoate

[0266] 3-Bromo-5-fluorobenzaldehyde (70 g, 345 mmol, 1.0 eq) and tert-butyl 3-oxobutanoate (60.0 g, 379 mmol, 1.1 eq) were dissolved in toluene (300 ml) . Piperidine (1.76 g, 20.69 mmol, 0.06 eq) and AcOH (7.45 g, 124 mmol, 0.36 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was heated to 130 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate, then washed with 1M HCl, saturated NaHCO3 and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (117 g, 99 %) as a yellow oil, which was used in next step without further purification. ESI-MS: 344.02 (M + H) +

[0267] Step 2: tert-butyl 2-acetyl-3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutanoate

[0268] Tert-butyl 2- (3-bromo-5-fluorobenzylidene) -3-oxobutanoate (117 g, 341 mmol, 1.0 eq) and 4-fluorobenzaldehyde (42.3 g, 341 mmol, 1.0 eq) were dissolved in EtOH (350 ml) . Triethylamine (69.0 g, 682 mmol, 2.0 eq) and 3-ethy-5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazolium Bromide (12.90 g, 51.1 mmol, 0.15 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was heated to 75 ℃ for 20 h. TLC and LCMS showed the reaction was completed, then the reaction was cooled to room temperature and concentrated to remove the most solvent. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with 1M HCl, saturated NaHCO3 and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (158 g, 99 %) as a yellow oil which was used in next step without any purification. ESI-MS: 468.06 (M + H) +

[0269] Step3: tert-butyl 4- (3-bromo-5-fluorophenyl) -1-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H -pyrrole-3-carboxylate

[0270] Ethylamine (152 g, 3381 mmol, 10.0 eq) was added to the solution of tert-butyl 2-acetyl-3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutanoate (158 g, 338 mmol, 1.0 eq) in MeOH (200 ml) , The reaction mixture was stirred at rt for 20 h. After remove the solvent, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with 1M HCl, saturated NaHCO3, and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 10-15%to give the title compound (96 g, 57.9 %) as a yellow oil. ESI-MS: 477.09 (M + H) +

[0271] Step 4: 3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrole

[0272] Tert-butyl 4- (3-bromo-5-fluorophenyl) -1-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrole -3-carboxylate (96 g, 202 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (300 ml) and TFA (100 ml) , The reaction mixture was stirred at rt for 14 h, LC MS and TLC showed the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the residue was added to a Biotage column and was eluted with EA / PE from 0-10%to give the title compound (55.9 g, 73.7 %) as a light brown oil. ESI-MS: 377.04 (M + H) +

[0273] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ (ppm) 7.29 –7.23 (m, 2H) , 7.17 –7.09 (m, 2H) , 7.08 –7.05 (m, 1H) , 6.93 –6.84 (m, 1H) , 6.69 –6.59 (m, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0274] Step 5: 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -4- (4-nitro phenyl) piperazine

[0275] 3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrole (55.9 g, 149 mmol, 1.0 eq) , 1- (4-nitrophenyl) piperazine (61.8 g, 298 mmol, 2.0 eq) , copper (I) iodide (14.15 g, 74.3 mmol, 0.5 eq) , K2CO3 (82 g, 594 mmol, 4.0 eq) and 2- ( (2, 6-dimethylphenyl) amino) -2-oxoacetic acid (28.7 g, 149 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMSO (200 ml) under nitrogen, The reaction mixture was heated in an oil bath at 110 ℃ for 24 h. After cooled the reaction to room temperature, saturated NH4Cl (200 ml) was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM (100 ml x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the crude product was added to a Biotage column and was eluted with EA / PE from 0%-30%to give the title compound (39.2 g, 52.5 %) as a yellow solid. ESI-MS: 503.22 (M + H) +

[0276] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ (ppm) 8.19 –8.09 (m, 2H) , 7.35 –7.27 (m, 2H) , 7.12 (t, J = 8.6, 1.4 Hz, 2H) , 6.90 –6.76 (m, 2H) , 6.49 –6.28 (m, 3H) , 6.17 (s, 1H) , 3.82 –3.69 (m, 2H) , 3.50 –3.33 (m, 4H) , 3.19 –3.04 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.13 (t, J = 7.2, 1.3 Hz, 3H) .

[0277] Step 6: 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4-iodo-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine

[0278] 1- (3- (1-Ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine (39.2 g, 78 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DMF (100 ml) , 1-iodopyrrolidine-2, 5-dione (14.04 g, 62.4 mmol, 0.8 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃. The reaction was stirred  for overnight, after concentrated to remove DMF, the crude material was crystallized from EA / PE from 0 –50 %to give the title compound (40.4 g, 82 %) as a yellow solid. ESI-MS: 629.12 (M + H) +

[0279] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ (ppm) 8.21 –8.14 (m, 2H) , 7.24 –7.18 (m, 2H) , 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.86 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 2H) , 6.54 (s, 2H) , 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.59 –3.52 (m, 4H) , 3.36 –3.30 (m, 4H) , 2.80 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0280] Step 7: 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine

[0281] Under nitrogen, 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4-iodo-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine (40.4 g, 64.3 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DMSO (160 ml) , sodium hydroxide (5.14 g, 129 mmol, 2.0 eq) , L-proline (7.40 g, 64.3 mmol, 1.0 eq) , copper (I) iodide (7.35 g, 38.6 mmol, 0.6 eq) and sodium methanesulfinate (65.6 g, 643 mmol, 10.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion, The reaction mixture was heated to 108 ℃ for 16 h. Saturated NH4Cl was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (150 ml x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-70%to give the title compound (17.2 g, 46.1 %) as a solid. ESI-MS: 581.20 (M + H) +

[0282] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ (ppm) 8.19 –8.13 (m, 2H) , 7.19 –7.11 (m, 2H) , 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.86 –6.82 (m, 2H) , 6.82 –6.80 (m, 1H) , 6.47 –6.39 (m, 1H) , 6.33 –6.27 (m, 1H) , 3.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.60 –3.45 (m, 4H) , 3.36 –3.23 (m, 4H) , 2.74 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0283] Step 8: 4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) aniline

[0284] Under nitrogen, 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine (10.0 g, 17.22 mmol, 1.0 eq) was dissolved in Ethanol (100 ml) , iron (4.81 g, 86 mmol, 5.0 eq) and saturated NH4Cl (2 mL) was added to the reaction mixture in one portion and the mixture was heated to 80 ℃ for 1h, filtering the liquid phase at a high temperature through a Buchner funnel and the filter cake was rinsed with EtOH and dichloromethane. The solvent was concentrated to give the title compound (9.4 g, 99 %) as a light yellow solid which was used for next step without purification. ESI-MS: 551.22 (M + H) +

[0285] Step 9: N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzene-sulfonamide

[0286] 4-Fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (11.15 g, 34.1 mmol, 2.0 eq) , 4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluoropheny l) piperazin-1-yl) aniline (9.4 g, 17.07 mmol, 1.0 eq) and TEA. HCl (7.02 g, 51.2 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (100 ml) , The reaction mixture was stirred for overnight. Saturated NH4Cl (100 ml) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane.  The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with EA / PE from 0-70%to give the title compound (9.0 g, 62.7 %) as a light-yellow solid. ESI-MS: 841.12 (M + H) +

[0287] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.12 (s, 1H) , 8.30 –8.22 (m, 1H) , 8.19 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.92-7.90 (m, 1H) , 7.34 –7.26 (m, 2H) , 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.92 –6.81 (m, 4H) , 6.66 –6.55 (m, 2H) , 6.39 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H) , 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.18 –3.06 (m, 8H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0288] Intermediate 2.1-1: (R) -N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4- ( (1- (phenylthio) -4- (piperazin-1-yl) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0289] Step 1: 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl)

[0290] sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0291] Under nitrogen, N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide (5.76 g, 6.85 mmol, 1.0 eq) was dissolved in Acetonitrile (50 ml) , triethylamine (3.47 g, 34.3 mmol, 5.0  eq) and 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate (3.02 g, 6.85 mmol, 1.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4h. TLC and LCMS showed the reaction was completed, cooled and concentrated to remove acetonitrile. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-70%to give the title compound (7.64 g, 88 %) as a yellow solid. ESI-MS: 631.34 (M / 2 + 1) +

[0292] Step 2: (R) -N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4- ( (1- (phenylthio) -4- (piperazin-1-yl) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0293] Zinc powder (3.96 g, 60.6 mmol, 10.0 eq) and acetic acid (13.64 g, 227 mmol, 37.5 eq) were added to the solution of 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl)

[0294] piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate (7.64 g, 6.06 mmol, 1.0 eq) in THF (30 ml) , The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h, LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was filtered through a Buchner funnel and the filter cake was rinsed with THF. The filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with saturated NaHCO3, saturated NaCl, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-70%, then DCM / MeOH from 0-15%to give the title compound (5.0 g, 76 %) as a light yellow solid. ESI-MS: 543.64 (M / 2 + H) +

[0295] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ (ppm) 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.38 –7.31 (m, 2H) , 7.30 –7.22 (m, 2H) , 7.18 –7.10 (m, 2H) , 7.05 –6.93 (m, 5H) , 6.84 –6.76 (m, 3H) , 6.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.44 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H) , 6.30 (dt, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.95 –3.71 (m, 3H) , 3.22-3.19 (m, 8H) , 3.10 –3.01 (m, 2H) , 2.91 –2.80 (m, 4H) , 2.74 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.49 –2.38 (m, 2H) , 2.38 –2.24 (m, 4H) , 2.12 –1.99 (m, 1H) , 1.73 –1.56 (m, 1H) , 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0296] Intermediate 3.1: 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0297] prepared according to the method in patent WO2017 / 184995

[0298] Intermediate 4.1: 7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoic acid

[0299] In an oven-dried 250 mL round-bottomed flask, 7-ethoxy-7-oxoheptanoic acid (1.334 g, 7.09 mmol, 1.05 eq) , (2S, 4R) -1- ( (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (3 g, 6.75 mmol, 1.0 eq) , TEA (3.41 g, 33.7 mmol, 5.0 eq) and HATU (2.82 g, 7.42 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (10 ml) and the mixture was stirred for overnight. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with  dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 5%to 15%to give ethyl 7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoate (3.5 g, 84 %) as a foam, which was dissolved in THF (20 ml) . LiOH (1.363 g, 56.9 mmol, 10.0 eq) was added to the reaction mixture. The reaction was stirred for overnight. Then pH was adjusted to 6 by 1M HCl, followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 15) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (1.7 g, 50.9 %) as a white solid.

[0300] Example 1: 4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -N- (6- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -6-oxohexyl) piperazine-1-carboxamide (Compound 52)

[0301] Step 1: methyl (R) -6- (4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4 (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxamido) hexanoate

[0302] Ethyl 6-aminohexanoate hydrochloride (25.08 mg, 0.138 mmol, 1.0 eq) and triethylamine (13.97 mg, 0.138 mmol, 1.0 eq) were added to the mixture of CDI (0.138 mmol) in DMSO (10 ml) under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 0.5 h, then intermediate 2.1-1 (150 mg, 0.138 mmol, 1.0 eq) was added. The result solution was stirred for overnight. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) , followed by extraction with DCM (100 ml x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-70%to give the title compound (120 mg, 69.1 %) as a yellow solid. ESI-MS: 629.53 (M + H) +

[0303] Step 2: (R) -6- (4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxamido) hexanoic acid

[0304] LiOH (19.04 mg, 0.795 mmol, 10.0 eq) in 0.4 ml water was added to methyl (R) -6- (4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxamido) hexanoate (100 mg, 0.080 mmol, 1.0 eq) in THF (4 ml) . the reaction was stirred for 3 h. LC MS showed the reaction was  complete. The mixture was adjusted to pH=1～2 with HCl and followed by extraction with ethylacetate. The combined organic layers were dried Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (90 mg, 91 %) as a colorless oil. ESI-MS: 622.56 (M + H) +

[0305] Step 3: 4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -N- (6- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -6-oxohexyl) piperazine-1-carboxamide

[0306] Above obtained intermediate (150 mg, 0.121 mmol, 1.0 eq) and (2S, 4R) -1- ( (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (80 mg, 0.181 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (5 ml) , N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (46.8 mg, 0.362 mmol, 3.0 eq) and HATU (48.2 mg, 0.127 mmol, 1.05 eq) were added to the reaction mixture and stirred at rt for 2 h. LC MS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated and the residue was dissolved in 5ml THF and 10%NaOH (3 ml) , stirred for 1 h, followed by extraction with DCM. The combined organic layers were dried Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0-10%and Prep HPLC to give the title compound (20 mg, 9.93 %) as a white solid. ESI-MS: 557 (M / 3 + H) +

[0307] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.34 –7.12 (m, 9H) , 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.95  (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.91 –6.83 (m, 3H) , 6.71 (s, 1H) , 6.64 –6.55 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.04 (s, 1H) , 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.68 –3.56 (m, 2H) , 3.46 –3.24 (m, 2H) , 3.22 –3.05 (m, 8H) , 3.03 –2.95 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.54 –2.48 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.31 –2.18 (m, 1H) , 2.18 –1.95 (m, 4H) , 1.89 –1.75 (m, 1H) , 1.57 –1.35 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 –1.16 (m, 2H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 5.8 Hz, 9H) .

[0308] Example 2: 5- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-oxopentyl

[0309] 4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate (Compound 57)

[0310] Step 1: methyl 5-hydroxypentanoate

[0311] Tetrahydro-2H-pyran-2-one (2 g, 19.98 mmol, 1.0 eq) and TEA (0.1 g, 0.988 mmol, 0.049 eq) were dissolved in MeOH (20 ml) , The mixture was stirred for 2h at rt. LC MS showed the reaction was complete. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with  PE / EA from 0 to 50%to give the title compound (2.1 g, 80 %) as a colorless liquid. ESI-MS: 133.08 (M + H) +

[0312] Step 2: methyl 5- ( (chlorocarbonyl) oxy) pentanoate

[0313] Ethyl 5-hydroxypentanoate (200 mg, 1.513 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (30 ml) under nitrogen, bis (trichloromethyl) carbonate (449 mg, 1.513 mmol, 1.0 eq) and TEA (153 mg, 1.513 mmol, 1.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1h. LC MS showed the reaction was complete. The mixture was diluted with 1M HCl, followed by extraction with DCM. The combined organic layers were dried Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (280 mg, 95 %) as a crude. ESI-MS: 195.61 (M + H) +

[0314] Step 3: 1- (tert-butyl) 4- (5-methoxy-5-oxopentyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate

[0315] Tert-butyl piperazine-1-carboxylate (124 mg, 0.668 mmol, 1.0 eq) and triethylamine (203 mg, 2.004 mmol, 3 eq) were added to methyl 5- ( (chlorocarbonyl) oxy) pentanoate (130 mg, 0.668 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 ml) , The reaction mixture was stirred at room temperature for 4h. LC MS showed the reaction was complete. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with PE  / EA from 0 to 30%to give the title compound (200 mg, 87 %) as a crude. ESI-MS: 345.20 (M + H) +

[0316] Step 4: 5-methoxy-5-oxopentyl piperazine-1-carboxylate

[0317] 1- (tert-butyl) 4- (5-methoxy-5-oxopentyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (200 mg, 0.581 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10 ml) , TFA (1324 mg, 11.61 mmol, 20.0 eq) was added to the reaction mixture, The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was concentrated to give the title compound (140 mg, 99 %) as a crude. ESI-MS: 245.20 (M + H) +

[0318] Step 5: 5-methoxy-5-oxopentyl (R) -4- (3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0319] 5-methoxy-5-oxopentyl piperazine-1-carboxylate (200 mg, 0.819 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (290 mg, 0.982 mmol, 1.2 eq) and NaBH (OAc) 3 (260 mg, 1.228 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (10 ml) . The reaction was stirred at room temperature for 1 h, the reaction was filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with PE / EA from 0 to 40%to give the title compound (150 mg, 43.3 %) . ESI-MS: 524.27 (M + H) +

[0320] Step 6: 5-methoxy-5-oxopentyl (R) -4- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0321] 5-methoxy-5-oxopentyl (R) -4- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate (423 mg, 1 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10 ml) under nitrogen to give a solution TFA (1 ml) was added to the reaction mixture. The reaction was stirred for 11 h, then concentrated to give the title compound (470 mg, 90%) as an oil, which was used in next step without purification. ESI-MS: 424.27 (M + H) +

[0322] Step 7: 5-methoxy-5-oxopentyl (R) -4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3- yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl)

[0323] piperazine-1-carboxylate

[0324] Under nitrogen, Intermediate 2.1 (150 mg, 0.178 mmol, 1.0 eq) was dissolved in Acetonitrile (30 ml) . 5-methoxy-5-oxopentyl (R) -4- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate (76 mg, 0.178 mmol, 1.0 eq) and triethylamine (90 mg, 0.892 mmol, 5.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4h, cooled and concentrated to remove acetonitrile. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-70%to give the title compound (156 mg, 70.3 %) . ESI-MS: 622.68 (M + H) +

[0325] Steps 8-9: 5- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-oxopentyl 4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0326] Using the same procedure as in Example 1, the title compound was obtained (20 mg, 9.93%) as a white solid. ESI-MS: 829.5 (M / 3 + H) +.

[0327] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.34 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 –6.83 (m, 3H) , 6.63 –6.55 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.4, 1H) , 4.97 –4.89 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.12 –3.94 (m, 3H) , 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.66 –3.54 (m, 2H) , 3.51 –3.24 (m, 2H) , 3.16 –3.02 (m, 8H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.54 –2.48 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.20 (m, 1H) , 2.20 –1.96 (m, 4H) , 1.86 –1.73 (m, 1H) , 1.61 –1.50 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 9H) .

[0328] Example 3: 5- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -5-oxopentyl

[0329] ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamate (Compound 66)

[0330] Step 1: methyl 5- ( ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) oxy) pentanoate

[0331] In an oven-dried 100 mL round-bottomed flask, methyl 5- ( (chlorocarbonyl) oxy) pentanoate (130 mg, 0.668 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (30 ml) . (2S, 4R) -1- ( (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) ph enyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (297mg, 0.668mmol 1.0 eq) and triethylamine (203 mg, 2.004 mmol, 3.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4h until LC MS showed the reaction was completed. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0 to 10%to give the title compound (250 mg, 62.1 %) as a colorless oil. ESI-MS: 603.28 (M + H) +

[0332] Step 2: 5- ( ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamoyl) oxy) pentanoic acid

[0333] In an oven-dried 250 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (100 mg, 0.166 mmol, 1.0 eq) , lithium hydroxide (39.7 mg, 1.659 mmol, 10.0 eq) were dissolved in THF (4 ml) under nitrogen to give a colorless solution. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 h until LC MS showed the reaction was complete. The mixture was adjusted to pH=1～2 with HCl, followed by extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (90 mg, 92 %) as a colorless oil. ESI-MS: 589.27 (M + H) +

[0334] Step 3: 5- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -5-oxopentyl ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) carbamate

[0335] In an oven-dried 25 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (100 mg, 0.092 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DCM (5 ml) under nitrogen to give a yellow solution. 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate (V) (36.8 mg, 0.097 mmol, 1.05 eq) and triethylamine (18.63 mg, 0.184 mmol, 2.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. Then the mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated and 10%NaOH (5 mL) was added to the reaction mixture in THF (10 mL) and then was washed with brine. The combined organic layers were dried Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0-10%and Prep HPLC to give the title compound (60 mg, 39.3 %) as a white solid. ESI-MS: 829.50 (M / 2 + H) +

[0336] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 –7.12 (m, 9H) , 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 –6.79 (m, 3H) , 6.64 –6.55 (m, 2H) , 6.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.97 –4.85 (m, 1H) , 4.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.23 –3.86 (m, 4H) , 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.67 –3.54 (m, 2H) , 3.41 –3.24 (m, 2H) , 3.18 –3.03 (m, 8H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.55 –2.48 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.42 –2.33 (m, 2H) , 2.15 –1.96 (m, 3H) , 1.84 –1.74 (m, 1H) , 1.62 –1.50 (m, 4H) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 (s, 9H) .

[0337] Example 4: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (2- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- ( methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -3-oxopropoxy) ethoxy) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 64)

[0338] Example 4 was obtained (20 mg, 12.88%) in a manner similar to that described in Example 1. ESI-MS: 844.51 (M / 2 + H) +

[0339] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 7.37 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.91 –6.81 (m, 3H) , 6.63 –6.55 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.95 –4.85 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.43 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.29 (s, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.70 –3.63 (m, 2H) , 3.63 –3.53 (m, 4H) , 3.50 –3.24 (m, 2H) , 3.16 –3.05 (m, 8H) , 2.88 (s, 3H) , 2.76 –2.59 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 2.54 –2.47 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.16 –1.99 (m, 4H) , 1.83 –1.73 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 (s, 9H) .

[0340] Example 5: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (2- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethoxy) ethoxy) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 50)

[0341] Using the same procedure as in Example 3, title compound (22.1mg, 12.3%) was obtained as a white solid. ESI-MS: 837.49 (M / 2 + H) +

[0342] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 8.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H ) , 7.34 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.90 –6.82 (m, 3H) , 6.60 –6.55 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 4.20 –3.86 (m, 4H) , 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.70 –3.53 (m, 6H) , 3.53 –3.24 (m, 2H) , 3.18 –3.03 (m, 8H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.53 –2.47 (m, 10H) , 2.45 (d, J = 3.1 Hz, 3H) , 2.07 (d, J = 23.0 Hz, 3H) , 1.86 –1.73 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 (s, 9H) .

[0343] Example 6: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (6- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) spiro [3.3] heptane-2-carboxamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 68)

[0344] Using the same procedure as in Example 1, the title compound (60mg, 44.9%) was obtained after pre-HPLC purification. ESI-MS: 847.53 (M / 2 + H) +

[0345] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.35 –7.12 (m, 9H) , 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 –6.81 (m, 3H) , 6.63 –6.56 (m, 2H) , 6.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.91 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.05 (s, 1H) , 4.00 –3.62 (m, 4H) , 3.61 –3.56 (m, 2H) , 3.42 –3.23 (m, 2H) , 3.17 –3.02 (m, 8H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.53 –2.48 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.39 –2.29 (m, 2H) , 2.21 –1.95 (m, 3H) , 1.85 –1.75 (m, 1H) , 1.62 –1.43 (m, 4H) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.36 –1.26 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.94 (s, 9H) .

[0346] Example 7: 2- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) -N- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -2-azaspiro [3.3] heptane-6-carboxamide

[0347] Using the same procedure as in Example 1, the title compound (31mg, 23.13%) was obtained as a white solid. ESI-MS: 848.02 (M / 2 + H) +

[0348] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.61 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 –7.14 (m, 9H) , 7.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.90 –6.83 (m, 3H) , 6.63 –6.57 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.57 –4.49 (m, 1H) , 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.31 (s, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 4.15 –3.67 (m, 8H) , 3.67 –3.60 (m, 1H) , 3.56 –3.49 (m, 1H) , 3.43 –3.21 (m, 3H) , 3.19 –3.07 (m, 8H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.54 –2.48 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.40 –2.24 (m, 3H) , 2.17 –1.97 (m, 4H) , 1.87 –1.75 (m, 1H) , 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 9H) .

[0349] Example 8: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (1- (1- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) propanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 63)

[0350] Step 1: methyl (R) -1- (3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carboxylate

[0351] Using the same procedure as in Example 2 Step 5, the title compound (500mg, 85%) was obtained. ESI-MS: 423.23 (M + H) +

[0352] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ (ppm) 7.41 –7.35 (m, 2H) , 7.32 –7.26 (m, 2H) , 7.21 –7.14 (m, 1H) , 3.79 –3.70 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.25 –3.13 (m, 1H) , 3.12 –2.99 (m, 2H) , 2.99 –2.90 (m, 1H) , 2.85 –2.71 (m, 1H) , 2.69 –2.59 (m, 1H) , 2.58 –2.41 (m, 3H) , 2.02 –1.89 (m, 5H) , 1.88 –1.77 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) .

[0353] Step 2: methyl (R) -1- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carboxylate

[0354] Using the same procedure as in Example 2 Step 6, the title compound was obtained and used directly in the next step. ESI-MS: 323.17 (M + H) +

[0355] Step 3: methyl (R) -1- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carboxylate

[0356] Using the same procedure as in Example 2 Step 7, the title compound (600 mg, 88%) was obtained and used directly in the next step. ESI-MS: 1144.33 (M + H) +

[0357] Step 4: (R) -1- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carboxylic acid

[0358] Using the same procedure as in Example 2 Step 8, above obtained intermediate was hydrolyzed to give the title compound (580 mg, 98%) . ESI-MS: 1130.33 (M + H) +

[0359] Step 5: ethyl (R) -3- (1- (1- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) propanoate

[0360] In an oven-dried 25 mL round-bottomed flask, (R) -1- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino ) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carboxylic acid (150 mg, 0.133 mmol, 1.0 eq) and ethyl 3- (piperidin-4-yl) propanoate (24.61 mg, 0.133 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DCM (5 ml) under nitrogen to give a yellow solution. N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (51.5 mg, 0.398 mmol, 3.0 eq) and HATU (53.0 mg, 0.139 mmol, 1.05 eq) were added to the reaction mixture in one portion. Then it was stirred at rt for 2 h. until LC MS showed the reaction was completed. The mixture was washed with brine. The combined organic layers were dried Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0-10%and Prep HPLC to give the title compound (120 mg, 69.7 %) as a white solid. ESI-MS: 649.28 (M + H) +

[0361] Step 6: (R) -3- (1- (1- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) propanoic acid

[0362] Using the same procedure as in Example 2 Step 8, the title compound (120 mg, 82%) was obtained as a crude oil. ESI-MS: 635.25 (M + H) +

[0363] Step 7: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (1- (1- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl)

[0364] sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) propanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0365] Using the same procedure as in Example 2 Step 9, crude product was obtained. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0-10%and further purification by Prep. HPLC to give the title compound (60 mg, 16.25%) . ESI-MS: 848.54 (M / 2 + H) +

[0366] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.89 –7.80 (m, 2H) , 7.70 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.35 –7.12 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 –6.81 (m, 3H) , 6.63 –6.55 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.97 –4.88 (m, 1H) , 4.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.37 –4.32 (m, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.12 –3.99 (m, 1H) , 3.97 –3.86 (m, 1H) , 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.66 –3.55 (m, 2H) , 3.52 –3.25 (m, 2H) , 3.21 –3.04 (m, 8H) , 3.03 –2.90 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.54 –2.48 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 –2.23 (m, 1H) , 2.21 –1.95 (m, 4H) , 1.90 –1.59 (m, 7H) , 1.54 –1.41 (m, 2H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0367] Example 9: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (4- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- ( methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) cyclohexyl) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 70)

[0368] Step 1: tert-butyl 2- (4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) cyclohexylidene) acetate

[0369] Sodium hydride (0.261 g, 6.51 mmol, 1.2 eq) was dissolved in THF (20 ml) under nitrogen, tert-butyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (2.054 g, 8.14 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃. The mixture was stirred for 0.5h at 0 ℃, then ethyl 2- (4-oxocyclohexyl) acetate (1 g, 5.43 mmol, 1.0 eq) was added to the reaction mixture dropwise and was stirred for 2h at 20 ℃ until LC MS showed the reaction was completed. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane to give the title compound (1.4 g, 91%) as a colorless liquid. ESI-MS: 283.19 (M + H) +

[0370] 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ (ppm) 5.56 (s, 1H) , 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.79 –3.68 (m, 1H) , 2.34 –2.13 (m, 4H) , 2.13 –1.86 (m, 5H) , 1.48 (s, 9H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.22 –1.11 (m, 1H) .

[0371] Step 2: tert-butyl 2- (4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) cyclohexyl) acetate

[0372] Tert-butyl 2- (4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) cyclohexylidene) acetate (1.4 g, 4.96 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (0.053 g, 0.496 mmol, 0.1 eq) were dissolved in EtOH (10 ml) open to air to give a colorless solution. It was stirred for 2h. LC MS showed the reaction was completed. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0 to 50%to give the title compound (1.4 g, 99 %) as a yellow oil. ESI-MS: 285.20 (M + H) +

[0373] Step 3: 2- (4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) cyclohexyl) acetic acid

[0374] In a nitrogen flushed 100 mL three-necked round-bottomed flask, tert-butyl 2- (4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) cyclohexyl) acetate (300 mg, 1.055 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10 ml) . TFA (2406 mg, 21.10 mmol, 20.0 eq) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at rt for 2h until LC MS showed the reaction was completed. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0 to 10%to give the title compound (210 mg, 87 %) as a colorless liquid. ESI-MS: 229.14 (M + H) +

[0375] Steps 4-6: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (4- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) cyclohexyl) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0376] Using the same procedure as in Example 1, crude product was obtained. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0-10%and further purification by Prep. HPLC to give the title compound (10 mg, 10.69%) . ESI-MS: 848.54 (M / 2+H) +.

[0377] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.35 –7.12 (m, 9H) , 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.91 –6.81 (m, 3H) , 6.62 –6.55 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.44 –4.39 (m, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.13 –3.98 (m, 1H) , 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.66 –3.56 (m, 2H) , 3.42 –3.23 (m, 2H) , 3.19 –3.05 (m, 8H) , 2.88 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.54 –2.49 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.38 –2.26 (m, 1H) , 2.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.20 –1.94 (m, 5H) , 1.86 –1.74 (m, 1H) , 1.75 –1.50 (m, 8H) , 1.49 –1.25 (m, 2H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0378] Example 10: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4- ( ( (R) -3-cyanopyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 76)

[0379] Step 1: 1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-sulfonyl chloride

[0380] In a flame-dried 100 mL round-bottomed flask sulfurochloridic acid (2.78 g, 24 mmol, 6.0 eq) was cooled in an ice / water bath at 0℃. 1- (3- (1-Ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine (2 g, 3.98 mol, 1.0 eq) in acetonitrile (50 ml) was added to the reaction mixture dropwise using an addition funnel. The reaction was stirred for 2h. The reaction mixture was diluted with H2O and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with H2O, brine. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to give the title compound (2.1g, 88 %) as a black solid.

[0381] Step 2: (R) -1- ( (1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrol-3-yl) sulfonyl) pyrrolidine-3-carbonitrile

[0382] In a nitrogen flushed 100 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (100mg, 0.166 mmol, 1.0 eq) , TEA (33.7 mg, 0.333 mmol, 2.0 eq) and (R) -pyrrolidine-3-carbonitrile hydrochloride (22 mg, 0.166 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10 ml) . The reaction mixture was stirred at rt for 2h. H2O (5 ml) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with EA / PE from 0-40%to give the title compound (90 mg, 82 %) as a solid.

[0383] ESI-MS: 661.2 (M + H) +

[0384] Step 3: (R) -1- ( (4- (3- (4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl) -5-fluorophenyl) -1-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrol-3-yl) sulfonyl) pyrrolidine-3-carbonitrile

[0385] In a 100 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (90 mg, 0.136 mmol, 1.0 eq) was dissolved in Ethanol (10 ml) . Iron powder (38.0 mg, 0.681 mmol, 5.0 eq) was added to the reaction mixture in one portion. Saturated NH4Cl (2 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was heated in an oil bath at 80 ℃ for 1h. The reaction mixture was filtered through a celite, and the filter cake was rinsed with dichloromethane (5 ml) . The organic layer was concentrated. H2O (5 ml) was added to the reaction mixture followed by extraction with  dichloromethane (5ml x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to give the title compound (80 mg, 93 %) as a brown solid. ESI-MS: 631.2 (M + H) +.

[0386] Step 4: (R) -N- (4- (4- (3- (4- ( (3-cyanopyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzene sulfonamide

[0387] In a nitrogen flushed 100 mL round-bottomed flask, 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (83 mg, 0.254 mmol, 2.0 eq) , above obtained intermediate (80 mg, 0.127 mmol, 1.0 eq) and TEAHCl (52.4 mg, 0.380 mmol, 3.0 eq) was dissolved in DCM (10 ml) . The reaction mixture was stirred at rt for 12h. Saturated NH4Cl (5 ml) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with DCM / MeOH from 0-5%to give the title compound (90 mg, 77 %) as a solid.

[0388] ESI-MS: 921.1 (M + H) +.

[0389] Step 5: 2, 2, 2-trichloroethyl 4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4- ( ( (R) -3-cyanopyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5 -methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0390] In an oven-dried 100 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (90 mg, 0.098 mmol, 1.0 eq) was dissolved in acetonitrile (5 ml) . 2, 2, 2-Trichloroethyl (R) -4- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate (86 mg, 0.195 mmol, 2.0 eq) and triethylamine (29.7 mg, 0.293 mmol, 3.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4h. After concentration, the crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0-10%to give the title compound (80 mg, 61.0 %) as a solid. ESI-MS: 671.8 (M / 2 + H) +

[0391] Step 6: N- (4- (4- (3- (4- ( ( (R) -3-cyanopyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4- ( ( (R) -1- (phenylthio) -4- (piperazin-1-yl) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0392] In an oven-dried 100 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (90 mg, 0.067 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (20 ml) . Acetic acid (230 mg, 3.82 mmol, 57.0 eq) and zinc (250 mg, 3.82 mmol, 57.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction  mixture was stirred at rt for 4h. The reaction mixture was filtered through a Buchner funnel and the filter cake was rinsed with THF. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with saturated NaHCO3, saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-70%and DCM / MeOH from 0-15%to give the title compound (35 mg, 44.7 %) as a solid. ESI-MS: 1166.4 (M + H) +.

[0393] Step 7: ethyl 7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4- ( ( (R) -3-cyanopyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanoate

[0394] In a nitrogen flushed 100 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (60 mg, 0.051 mmol, 1.0 eq) , 7-ethoxy-7-oxoheptanoic acid (10.65 mg, 0.057 mmol, 1.1 eq) , HATU (21.52 mg, 0.057 mmol, 1.1 eq) and TEA (15.62 mg, 0.154 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (3 ml) . The result solution was stirred for 1h. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0-5%to give the title compound (60 mg, 87 %) as a colorless oil. ESI-MS: 669.0 (M / 2 + H) +.

[0395] Step 8: 7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4- ( ( (R) -3-cyanopyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanoic acid

[0396] In a 50 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (60 mg, 0.045 mmol, 1.0 eq) and lithium hydroxide (3.22 mg, 0.135 mmol, 3.0 eq) were dissolved in THF (2 ml) and Water (2 ml) . The result solution was stirred for 12h. The organic layer was adjusted to pH 7 with 1M HCl. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated to give the title compound (40 mg, 68.1 %) as a colorless oil. ESI-MS: 655.0 (M / 2 + H) +.

[0397] Step 9: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4- ( ( (R) -3-cyanopyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0398] In a 50 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (40 mg, 0.031 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- (2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (14.95 mg, 0.034 mmol, 1.1 eq) , HATU (12.79 mg, 0.034 mmol, 1.1 eq) and TEA (9.28 mg, 0.092 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (5 ml) . The result solution was stirred for 1h and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～8%and Prep HPLC column to give the title compound (4 mg, 7.5 %) as a white solid. ESI-MS: 579.3 (M / 3 + H) +

[0399] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.33 –7.25 (m, 4H) , 7.24 –7.14 (m, 5H) , 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 –6.80 (m, 3H) , 6.62 –6.55 (m, 2H) , 6.40 –6.35 (m, 1H) , 4.96 –4.88 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.31 –4.26 (m, 1H) , 3.84 –3.75 (m, 2H) , 3.67 –3.51 (m, 2H) , 3.48 –3.20 (m, 2H) , 3.20 –3.06 (m, 9H) , 3.05 –2.80 (m, 4H) , 2.59 (s, 3H) , 2.53 –2.50 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.19 (m, 4H) , 2.17 –1.96 (m, 5H) , 1.93 –1.84 (m, 1H) , 1.83 –1.76 (m, 1H) , 1.55 –1.40 (m, 5H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.23 (m, 3H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0400] Examples 11～16 were prepared in the same protocol as Example 10 using the starting materials and methods described herein. :

[0401] Example 11: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- ( ( (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 77)

[0402] ESI-MS: 576.3 (M / 3 + H) +

[0403] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.32 –7.12 (m, 10H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.87 (dd, J = 9.4, 7.3 Hz, 3H) , 6.57 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 6.36 –6.31 (m, 1H) , 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.11–3.97 (m, 1H) , 3.85 –3.74 (m, 2H) , 3.34 –3.26 (m, 3H) , 3.16 –2.98 (m, 11H) , 2.96 –2.82 (m, 3H) , 2.80 –2.74 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.52 –2.50 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.29 (m, 2H) , 2.28 –2.20 (m, 1H) , 2.16 –1.96 (m, 5H) , 1.84 –1.76 (m, 1H) , 1.68 –1.43 (m, 6H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.25 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0404] Example 12: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (N- (2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) sulfamoyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 78)

[0405] ESI-MS: 590.3 (M / 3 + H) +

[0406] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.30 –7.12 (m, 9H) , 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95  (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.60 –6.54 (m, 2H) , 6.51 (s, 1H) , 6.40 –6.33 (m, 1H) , 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.55 –4.38 (m, 2H) , 4.29 (s, 1H) , 4.09 –4.01 (m, 2H) , 3.84 –3.71 (m, 4H) , 3.64 –3.54 (m, 2H) , 3.49 –3.24 (m, 5H) , 3.22 –3.01 (m, 11H) , 2.90 –2.84 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.53 –2.50 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 –2.19 (m, 2H) , 2.15 –1.96 (m, 4H) , 1.84 –1.74 (m, 1H) , 1.54 –1.42 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.36 –1.31 (m, 2H) , 1.30 –1.12 (m, 4H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.03 –0.97 (m, 1H) , 0.94 (s, 9H) .

[0407] Example 13: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-4- ( ( (3S, 4S) -3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) sulfonyl) -2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 79)

[0408] ESI-MS: 582.3 (M / 3 + H) +

[0409] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.31 –7.11 (m, 9H) , 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.54 (s, 2H) , 6.36 –6.28 (m, 1H) , 4.96 –4.85 (m, 1H) , 4.76 –4.72 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.31 –4.26 (m, 1H) , 4.15 –4.00 (m, 3H) , 3.84 –3.75 (m, 2H) , 3.63 –3.54 (m, 1H) , 3.34 –3.26 (m, 2H) , 3.29 –3.11 (m, 1H) , 3.13 –3.02 (m, 11H) , 2.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.90 –2.85 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.53 –2.50 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 –2.21 (m, 2H) , 2.15 –1.96 (m, 5H) , 1.84 –1.75 (m, 1H) , 1.52 – 1.43 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.29 –1.24 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0410] Example 14: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 80)

[0411] ESI-MS: 435.7 (M / 4 + H) +

[0412] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.31 –7.13 (m, 9H) , 7.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.62 –6.57 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.36 –6.29 (m, 1H) , 4.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.11 –3.97 (m, 2H) , 3.88 –3.78 (m, 2H) , 3.66 –3.54 (m, 2H) , 3.49 –3.25 (m, 8H) , 3.18 –3.04 (m, 9H) , 2.91 –2.78 (m, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.54 –2.49 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 2H) , 2.16 –1.96 (m, 4H) , 1.84 –1.76 (m, 1H) , 1.54 –1.42 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 –1.22 (m, 2H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 (s, 9H) .

[0413] Example 15: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4- (N- (2- (dimethylamino) ethyl) sulfamoyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 81)

[0414] ESI-MS: 432.6 (M / 4 + H) +

[0415] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.31 –7.13 (m, 9H) , 7.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.99 –6.92 (m, 2H) , 6.91 –6.83 (m, 3H) , 6.60 –6.54 (m, 1H) , 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.45 –6.37 (m, 1H) , 4.91 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.08 –4.01 (m, 2H) , 3.84 –3.74 (m, 2H) , 3.64 –3.57 (m, 1H) , 3.42 –3.26 (m, 3H) , 3.13 –2.93 (m, 12H) , 2.72 (d, J = 4.5 Hz, 6H) , 2.56 (s, 3H) , 2.54 –2.49 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 –2.19 (m, 3H) , 2.15 –2.06 (m, 4H) , 2.02 –1.97 (m, 1H) , 1.84 –1.76 (m, 1H) , 1.53 –1.44 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 –1.24 (m, 2H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0416] Example 16: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (N- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) sulfamoyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperaz in-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 87)

[0417] ESI-MS: 585.6 (M / 3 + H) +

[0418] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.31 –7.24 (m, 3H) , 7.28 –7.12 (m, 6H) , 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 6.60 –6.49 (m, 2H) , 6.39 –6.35 (m, 1H) , 4.96 –4.89 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.10 –4.01 (m, 2H) , 3.83 –3.70 (m, 4H) , 3.65 –3.56 (m, 2H) , 3.42 –3.23 (m, 4H) , 3.18 –3.05 (m, 11H) , 2.90 –2.80 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.53 –2.50 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 3H) , 2.17 –2.06 (m, 3H) , 2.04 –1.95 (m, 1H) , 1.85 –1.75 (m, 1H) , 1.54 –1.40 (m, 6H) , 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.30 –1.24 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.00 –0.95 (m, 1H) , 0.93 (s, 9H) .

[0419] Example 17: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (morpholine-4-carbonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 39)

[0420] Step 1: 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (morpholine-4-carbonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0421] In a 25 mL round-bottomed flask, Intermediate1.3-1 (500mg, 0.407 mmol, 1.0 eq) , morpholine (36mg, 0.407 mmol, 1.0 eq) , 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate (V) (170 mg, 0.448 mmol, 1.1 eq) and triethylamine (206 mg, 2.036 mmol, 5.0 eq) were dissolved in DCM (5 ml) . The reaction was stirred for 1h. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%-10%to give the title compound (450mg, 85 %) as a solid. ESI-MS: 649.3 (M / 2 + H) +

[0422] Step 2: (R) -N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (morpholine-4-carbonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4- ( (1- (phenylthio) -4- (piperazin-1-yl) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0423] In a 100 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (450mg, 0.347 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (10 ml) under nitrogen to give a solution. Acetic acid (771 mg, 12.84 mmol, 37.0 eq) and zinc powder (227 mg, 3.47 mmol, 10.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 4h. The reaction mixture was filtered through a Buchner funnel and the filter cake was rinsed with THF. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with saturated NaHCO3, organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl EA / PE from 0-70%and DCM  / MeOH from 0-15%to give the title compound (240mg, 61.7 %) as a solid. ESI-MS: 561.5 (M / 2 + H) +

[0424] Step 3: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (morpholine-4-carbonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluorom ethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0425] In a nitrogen flushed 25 mL round-bottomed flask 7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoic acid (23.02 mg, 0.039 mmol, 1.1 eq) , above obtained intermediate (40 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq) and Et3N (10.83 mg, 0.107 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (5 ml) . HATU (14.92 mg, 0.039 mmol, 1.1 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction was stirred for 2h and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～10%to give the title compound (27 mg, 44.8 %) as a white solid. ESI-MS: 564.3 (M / 3 + H) +

[0426] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.73 –7.66 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.35 –7.29 (m, 2H) , 7.28 –7.15 (m, 7H) , 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.97 –6.92 (m, 2H) , 6.91 –6.84 (m, 3H) , 6.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 6.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.10 –4.02 (m, 2H) , 3.79 –3.72 (m, 2H) , 3.66 –3.54 (m, 2H) , 3.49 –3.23 (m, 5H) , 3.20 –2.99 (m, 10H) , 2.92 –2.83 (m, 3H) , 2.52 –2.50 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 –2.28 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.23 –2.19 (m, 1H) , 2.15 –1.95 (m, 5H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.55 –1.42 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.29 –1.21 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0427] Examples 18～39 were prepared in the same protocol as Example 17 using relative amine and the starting materials and methods described herein.

[0428] Example 18: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxohept anamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 17)

[0429] LCMS (ESI) : m / z 851.84 (M / 2 + H) +

[0430] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.92 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.35 –7.14 (m, 9H) , 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.92 –6.83 (m, 3H) , 6.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.40 –6.20 (m, 1H) , 6.12 –5.93 (m, 1H) , 4.98 –4.85 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.37 –3.84 (m, 2H) , 3.82 –3.71 (m, 2H) , 3.68 –3.54 (m, 2H) , 3.49 –3.23 (m, 6H) , 3.22 –2.64 (m, 16H) , 2.53 –2.48 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.20 (m, 6H) , 2.20 –1.93 (m, 5H) , 1.86 –1.73 (m, 1H) , 1.58 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.32 –1.22 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 (s, 9H) .

[0431] Example 19: 1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( ( (R) -4- (4- (7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- (2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide (Compound 40)

[0432] ESI-MS: 578.4 (M / 3 + H) +

[0433] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.31 –7.13 (m, 10H) , 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.98 –6.93 (m, 2H) , 6.90 –6.80 (m, 3H) , 6.57 –6.51 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.11 –3.96 (m, 2H) , 3.79 –3.67 (m, 4H) , 3.64 –3.58 (m, 1H) , 3.35 –3.26 (m, 1H) , 3.21 –3.03 (m, 12H) , 2.92 –2.82 (m, 2H) , 2.49 –2.48 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.33 –2.19 (m, 3H) , 2.15 –1.96 (m, 4H) , 1.83 –1.73 (m, 1H) , 1.52 –1.43 (m, 6H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.19 (m, 6H) , 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.03 –0.98 (m, 2H) , 0.93 (s, 9H) .

[0434] Example 20: 1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( ( (R) -4- (4- (7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamide (Compound 42)

[0435] ESI-MS: 569.0 (M / 3 + H) +

[0436] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.37 –7.13 (m, 10H) , 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.97 –6.93 (m, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.57 –6.50 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.19 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.09 –4.02 (m, 2H) , 3.76 –3.61 (m, 4H) , 3.32 –3.24 (m, 1H) , 3.20 –3.00 (m, 10H) , 2.89 –2.84 (m, 3H) , 2.52 –2.50 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.34 –2.20 (m, 3H) , 2.15 –1.97 (m, 4H) , 1.84 –1.76 (m, 1H) , 1.67 –1.59 (m, 2H) , 1.54 –1.43 (m, 5H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.34 –1.21 (m, 5H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0437] Example 21: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylazetidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0438] LCMS (ESI) : m / z 845.33 (M / 2 + H) +

[0439] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.34 –7.14 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.59 –6.51 (m, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 6.09 –6.02 (m, 1H) ,  4.97 –4.83 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.33 –4.24 (m, 1H) , 4.13 –3.94 (m, 2H) , 3.81 –3.13 (m, 10H) , 3.12 –2.96 (m, 8H) , 2.95 –2.78 (m, 2H) , 2.54 –2.48 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.19 (m, 5H) , 2.17 –1.95 (m, 5H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.56 –1.42 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.18 (m, 2H) , 1.09 (s, 3H) , 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0440] Example 22: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonane-2-carbonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 34)

[0441] LCMS (ESI) : m / z 865.34 (M / 2 + H) +

[0442] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.34 –7.14 (m, 9H) , 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.61 –6.50 (m, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 6.09 –6.01 (m, 1H) , 4.98 –4.81 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.32 –4.25 (m, 1H) , 4.12 –3.95 (m, 2H) , 3.84 –3.14 (m, 13H) , 3.11 –3.06 (m, 8H) , 2.95 –2.78 (m, 2H) , 2.54 –2.48 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.38 –2.19 (m, 5H) , 2.17 –1.96 (m, 5H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.56 –1.17 (m, 13H) , 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.94 (s, 9H) .

[0443] Example 23: 1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( ( (R) -4- (4- (7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-N- (1-methylazetidin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamide (Compound 35)

[0444] LCMS (ESI) : m / z 844.84 (M / 2 + H) +

[0445] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.32 –7.13 (m, 9H) , 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.91 –6.83 (m, 3H) , 6.58 –6.49 (m, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.97 –4.84 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.46 –4.33 (m, 2H) , 4.32 –4.22 (m, 1H) , 4.12 –3.97 (m, 2H) , 3.81 –3.67 (m, 3H) , 3.65 –3.53 (m, 2H) , 3.51 –2.71 (m, 13H) , 2.65 –2.58 (m, 1H) , 2.51 –2.47 (m, 11H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.34 –2.19 (m, 3H) , 2.18 –1.94 (m, 4H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.54 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 –1.18 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0446] Example 24: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4- (3, 3-dimethylazetidine-1-carbonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxohe ptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0447] LCMS (ESI) : m / z 844.34 (M / 2 + H) +

[0448] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.62 –6.53 (m, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 6.08 –6.01 (m, 1H) , 4.96 –4.88 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.33 –4.25 (m, 1H) , 4.13 –3.98 (m, 2H) , 3.80 –3.69 (m, 2H) , 3.66 –3.55 (m, 2H) , 3.54 –3.25 (m, 4H) , 3.22 –2.77 (m, 11H) , 2.56 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.18 (m, 5H) , 2.18 –1.95 (m, 5H) , 1.85 –1.73 (m, 1H) , 1.54 –1.44 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.17 (m, 2H) , 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) , 0.94 (s, 9H) .

[0449] Example 25: (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (7- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 56)

[0450] LCMS (ESI) : m / z 852.34 (M / 2 + H) +

[0451] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.35 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 6.05 –5.97 (m, 1H) , 4.98 –4.85 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.32 –4.24 (m, 1H) , 4.12 –3.96 (m, 2H) , 3.78 –3.69 (m, 2H) , 3.65 –3.25 (m, 4H) , 3.24 –2.77 (m, 13H) , 2.58 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 6H) , 2.15 –1.95 (m, 5H) , 1.85 –1.59 (m, 2H) , 1.54 –1.42 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.26 –1.20 (m, 5H) , 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0452] Example 26: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- ( (S) -3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 54)

[0453] LCMS (ESI) : m / z 845.33 (M / 2 + H) +

[0454] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.35 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.06 –5.98 (m, 1H) , 4.98 –4.85 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.36 –4.25 (m, 1H) , 4.24 –4.17 (m, 1H) , 4.12 –3.95 (m, 2H) , 3.80 –3.67 (m, 2H) , 3.66 –3.53 (m, 2H) , 3.52 –3.24 (m, 3H) , 3.23 –2.76 (m, 12H) , 2.54 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 5H) , 2.17 –1.96 (m, 5H) , 1.80 –1.66 (m, 2H) , 1.64 –1.54 (m, 1H) , 1.53 –1.44 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.17 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0455] Example 27: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- ( (R) -3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 53)

[0456] LCMS (ESI) : m / z 845.33 (M / 2 + H) +

[0457] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.34 –7.15 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91–6.82 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.07 –5.96 (m, 1H) , 4.96 –4.88 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.32 –4.17 (m,  2H) , 4.12 –3.95 (m, 2H) , 3.79 –3.67 (m, 2H) , 3.65 –3.53 (m, 2H) , 3.52 –3.23 (m, 3H) , 3.22 –2.76 (m, 12H) , 2.54 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 5H) , 2.17 –1.96 (m, 5H) , 1.85 –1.65 (m, 2H) , 1.64 –1.55 (m, 1H) , 1.53 –1.44 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.30 –1.17 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 4.0 Hz, 9H) .

[0458] Example 28: 1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( ( (R) -4- (4- (7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -N, N, 2-trimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (Compound 55)

[0459] LCMS (ESI) : m / z 824.32 (M / 2 + H) +

[0460] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.35 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.56 –6.48 (m, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 6.05 –5.97 (m, 1H) , 4.98 –4.80 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.34 –4.20 (m, 1H) , 4.14 –3.93 (m, 2H) , 3.80 –3.67 (m, 2H) , 3.65 –3.52 (m, 2H) , 3.50 –3.23 (m, 3H) , 3.13 -2.95 (m, 8H) , 2.85 (s, 3H) , 2.55 -2.47 (m, 8H) , 2.60 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.38 –2.26 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.15 –1.94 (m, 5H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.55 –1.42 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.29 –1.17 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 5.0 Hz, 9H) .

[0461] Example 29: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- ( (R) -3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 71)

[0462] LCMS (ESI) : m / z 852.34 (M / 2 + H) +

[0463] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.34 –7.15 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 6.06 –5.95 (m, 1H) , 4.98 –4.82 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.33 –4.23 (m, 1H) , 4.13 –3.93 (m, 2H) , 3.77 –3.69 (m, 2H) , 3.66 –3.54 (m, 2H) , 3.53 –2.75 (m, 15H) , 2.54 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.18 (m, 7H) , 2.17 –1.94 (m, 4H) , 1.85 –1.60 (m, 2H) , 1.57 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.09 (m, 5H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0464] Example 30: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- ( (S) -3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin- 1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 72)

[0465] LCMS (ESI) : m / z 852.34 (M / 2 + H) +

[0466] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.35 –7.14 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 6.05 –5.98 (m, 1H) , 4.99 –4.83 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.33 –4.21 (m, 1H) , 4.13 –3.93 (m, 2H) , 3.83 –3.66 (m, 2H) , 3.66 –3.54 (m, 2H) , 3.53 –2.74 (m, 15H) , 2.54 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 7H) , 2.17 –1.95 (m, 4H) , 1.85 –1.59 (m, 2H) , 1.57 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.32 –1.10 (m, 5H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0467] Example 31: (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (7- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- (hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrole-5-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 73)

[0468] LCMS (ESI) : m / z 858.34 (M / 2 + H) +

[0469] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.35 –7.15 (m, 9H) , 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.57 –6.49 (m, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.05 –5.98 (m, 1H) , 4.98 –4.85 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.32 –4.24 (m, 1H) , 4.13 –3.94 (m, 2H) , 3.81 –3.65 (m, 2H) , 3.64 –3.49 (m, 2H) , 3.48 –2.65 (m, 21H) , 2.55 –2.48 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.18 (m, 5H) , 2.18 –1.97 (m, 5H) , 1.85 –1.72 (m, 1H) , 1.58 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.32 –1.18 (m, 2H) , 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0470] Example 32: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- ( (R) -3-fluoropyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 74)

[0471] LCMS (ESI) : m / z 846.33 (M / 2 + H) +

[0472] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.36 –7.14 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.51 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.05 –5.96 (m, 1H) , 5.35 –5.01 (m, 1H) , 4.97 –4.85 (m, 1H) , 4.56 –3.87 (m, 5H) , 3.80 –3.68 (m, 2H) , 3.67 –3.51 (m, 2H) , 3.52 –3.13 (m, 5H) , 3.12 –2.76 (m, 10H) , 2.54 –2.48 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.18 (m, 6H) , 2.17 –1.85 (m, 6H) , 1.84 –1.74 (m, 1H) , 1.52 –1.44 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.29 –1.22 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0473] Example 33: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-4- ( (3S, 4S) -3-fluoro-4-methoxypyrrolidine-1-carbonyl) -2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 75)

[0474] LCMS (ESI) : m / z 861.33 (M / 2 + H) +

[0475] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.36 –7.14 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.56 –6.44 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.00 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.25 –4.85 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.32 –4.24 (m, 1H) , 4.14 –3.89 (m, 2H) , 3.83 –3.49 (m, 4H) , 3.47 –3.12 (m, 9H) , 3.11 –2.75 (m, 10H) ,  2.54 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.17 (m, 5H) , 2.17 –1.94 (m, 5H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.52 –1.44 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 –1.22 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0476] Example 34: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4- ( (R) -3-cyanopyrrolidine-1-carbonyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 76)

[0477] LCMS (ESI) : m / z 849.83 (M / 2 + H) +

[0478] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.36 –7.14 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.55 –6.47 (m, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.06 –5.97 (m, 1H) , 4.97 –4.84 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.32 –4.23 (m, 1H) , 4.13 –3.95 (m, 2H) , 3.81 –3.69 (m, 2H) , 3.66 –3.54 (m, 2H) , 3.51 –3.14 (m, 14H) , 3.13 –2.73 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.18 (m, 6H) , 2.17 –1.85 (m, 6H) , 1.86 –1.73 (m, 1H) , 1.57 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.17 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0479] Example 35: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-4- ( (3S, 4S) -3-fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl) -2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 82)

[0480] LCMS (ESI) : m / z 854.32 (M / 2 + H) +

[0481] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.35 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 –6.82 (m, 3H) , 6.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.35 –4.67 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.31 –4.25 (m, 1H) , 4.24 –4.16 (m, 1H) , 4.13 –3.96 (m, 2H) , 3.81 –3.67 (m, 2H) , 3.66 –3.54 (m, 2H) , 3.49 –3.24 (m, 3H) , 3.23 –2.73 (m, 12H) , 2.53 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.39 –2.17 (m, 5H) , 2.17 –1.95 (m, 5H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.57 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.22 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0482] Example 36: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- ( (S) -3-fluoropyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxo heptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 83)

[0483] LCMS (ESI) : m / z 845.33 (M / 2 + H) +

[0484] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.36 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.91 –6.80 (m, 3H) , 6.51 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.04 –5.97 (m, 1H) , 5.35 –5.01 (m, 1H) , 4.98 –4.85 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.32 –4.25 (m, 1H) , 4.13 –3.95 (m, 2H) , 3.80 –3.68 (m, 2H) , 3.66 –3.54 (m, 2H) , 3.51 –3.14 (m, 5H) , 3.12 –2.78 (m, 10H) , 2.54 –2.48 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.19 (m, 6H) , 2.17 –1.85 (m, 6H) , 1.84 –1.74 (m, 1H) , 1.57 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.18 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0485] Example 37: (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (7- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (3- (methylsulfonyl) pyrrolidine-1-carbonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 84)

[0486] LCMS (ESI) : m / z 876.32 (M / 2 + H) +

[0487] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 7.37 –7.13 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.57 –6.45 (m, 1H) , 6.36 –6.30 (m, 1H) , 6.09 –5.99 (m, 1H) , 4.97 –4.86 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.32 –4.23 (m, 1H) , 4.13 –3.97 (m, 2H) , 3.95 –3.84 (m, 1H) , 3.82 –3.67 (m, 2H) , 3.66 –3.52 (m, 2H) , 3.49 –3.14 (m, 6H) , 3.12 –2.75 (m, 12H) , 2.53 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 –2.19 (m, 6H) , 2.18 –1.93 (m, 6H) , 1.86 –1.73 (m, 1H) , 1.57 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 –1.19 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0488] Example 38: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3-fluoro-5- (2- (4-fluorophenyl) -4- ( (S) -3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrrol-3-yl) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 85)

[0489] LCMS (ESI) : m / z 872.31 (M / 2 + H) +

[0490] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.89 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.71 –7.67 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.32 –7.14 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.59 –6.46 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.05 –5.94 (m, 1H) , 4.98 –4.82 (m, 1H) , 4.81 –4.62 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.33 –3.70 (m, 4H) , 3.65 –3.54 (m, 2H) , 3.54 –3.24 (m, 3H) , 3.22 –2.75 (m, 12H) , 2.54 –2.47 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 5H) , 2.16 –1.94 (m, 5H) , 1.85 –1.68 (m, 2H) , 1.66 –1.56 (m, 1H) , 1.55 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.33 –1.17 (m, 2H) , 0.93 (s, 9H) .

[0491] Example 39: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- ( (R) -3-methoxypyrrolidine-1-carbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 86)

[0492] LCMS (ESI) : m / z 852.34 (M / 2 + H) +

[0493] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.36 –7.14 (m, 9H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.55 –6.46 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.06 –5.97 (m, 1H) , 4.97 –4.86 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.32 –4.25 (m, 1H) , 4.12 –3.95 (m, 2H) , 3.91 –3.83 (m, 1H) , 3.80 –3.66 (m, 2H) , 3.64 –3.54 (m, 2H) ,  3.53 –3.25 (m, 7H) , 3.22 –2.76 (m, 15H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 –2.17 (m, 5H) , 2.16 –1.96 (m, 5H) , 1.92 –1.67 (m, 3H) , 1.57 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.31 –1.18 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0494] Example 40: 4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( ( (R) -4- (4- (7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-2-methyl-N- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide (Compound 29)

[0495] Step 1: (R) -4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( (1- (phenylthio) -4- (4- ( (2, 2, 2-trichloroethoxy) carbonyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid

[0496] Intermediate 1.4 (700 mg, 0.853 mmol, 1.0 eq) was dissolved in acetonitrile (30 ml) . 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate (376 mg,  0.853 mmol, 1.0 eq) and triethylamine (431 mg, 4.26 mmol, 5.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4h. Concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-70%to give the title compound (910 mg, 86 %) as a solid. LCMS (ESI) : m / z 620.62 (M / 2 + H) +

[0497] Step 2: 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3-fluoro-5- (2- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- ( ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) carbamoyl) -1H-pyrrol-3-yl) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0498] Above obtained intermediate and (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine (84 mg, 0.733 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DCM (5 ml) to give a solution. TEA (371 mg, 3.66 mmol, 5.0 eq) and HATU (293 mg, 0.770 mmol, 1.05 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction was stirred for 1h, LCMS showed the reaction was complete. Saturated NH4Cl was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 15%. to give the title compound (820 mg, 84 %) as a solid. LCMS (ESI) : m / z 669.17 (M / 2 + H) +

[0499] Step 3: (R) -4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( (1- (phenylthio) -4- (piperazin-1-yl) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluorome thyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-2-methyl-N- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide

[0500] Above obtained intermediate (820 mg, 0.612 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (20 ml) under nitrogen to give a solution. Acetic acid (1361 mg, 22.66 mmol, 37.0 eq) and zinc (2002 mg, 30.6 mmol, 50.0 eq) were added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. The reaction mixture was filtered through a Buchner funnel and the filter cake was rinsed with THF. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with saturated NaHCO3 and saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with EA / PE from 0-70%and DCM / MeOH from 0-15%to give the title compound (500 mg, 70.2 %) as a solid. LCMS (ESI) : m / z 582.22 (M / 2 + H) +

[0501] Step 4: 4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( ( (R) -4- (4- (7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxohepta noyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfo namido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -1-isopropyl-2-methyl-N- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide

[0502] Above obtained intermediate (100 mg, 0.086 mmol, 1.0 eq) , 7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoic acid (55.5 mg, 0.095 mmol, 1.1 eq) , and triethylamine (43.5 mg, 0.430 mmol, 5.0 eq) were dissolved in DCM (5 ml) to give a yellow solution. HATU (34.3 mg, 0.090 mmol, 1.05 eq) was added to the reaction mixture in one portion. Then it was stirred at rt for 1h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and then washed with saturated NH4Cl, saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a Biotage column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%-10%to give the title compound (105 mg, 70.5 %) as a solid.

[0503] LCMS (ESI) : m / z 866.35 (M / 2 + H) +

[0504] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.90 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.30 –7.13 (m, 10H) , 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 –6.82 (m, 3H) , 6.53 –6.46 (m, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 6.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.96 –4.85 (m, 1H) , 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.34 –4.16 (m, 2H) , 4.13 –3.52 (m, 6H) , 3.49 –3.22 (m, 3H) , 3.20 –2.74 (m, 14H) , 2.54 –2.48 (m, 8H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.36 –2.19 (m, 3H) , 2.17 –1.95 (m, 4H) , 1.85 –1.73 (m, 1H) , 1.56 –1.41 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 6H) , 1.30 –1.21 (m, 4H) , 1.03 –0.94 (m, 10H) .

[0505] EXAMPLE 41: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 134)

[0506] Step 1: 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -4- (5-nitropyridin-2-yl) piperazine

[0507] Under Ar, a mixture of 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) p iperazine (230mg, 0.500 mmol, 1.0 eq) , 2-fluoro-5-nitropyridine (92 mg, 0.651 mmol, 1.3 eq) and K2CO3 (104 mg, 0.751 mmol, 1.5 eq) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 15-20 ℃ for 16 h.The mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by ISCO eluted with 30%EA / PE to give the title compound (260 mg, 89 %yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 582.3 [M + H] +

[0508] Step 2: 6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-amine

[0509] A mixture of above obtained intermediate (260 mg, 0.447 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (47.6 mg, 0.447 mmol, 1.0 eq) in EtOAc (20 mL) was degassed and purged with H2 for 3 times. The resulting reaction mixture was stirred at 15-20 ℃ for 16 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (240 mg, 97 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 553.5 [M + H] +

[0510] Step 3: N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0511] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (120 mg, 0.218 mmol, 1.0 eq) , 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (142 mg, 0.435 mmol, 2.0 eq) and triethylamine hydrochloride (90 mg, 0.653 mmol, 3.0 eq) in DCM (10 mL) was stirred at 15-20 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with DCM, washed with water, brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by ISCO eluted with 30%EA / DCM to give the title compound (110 mg, 60.1 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 842.8 [M + H] +

[0512] Step 4: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0513] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (110mg, 0.131 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-c arboxamide (109 mg, 0.131 mmol, 1.0 eq) and DIPEA (169 mg, 1.307 mmol, 10 eq) in acetonitrile (15 mL) was stirred at 70 ℃ for 3 h. The mixture was diluted with water, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by ISCO eluted with 8%MeOH / DCM, further purified by prep-HPLC to give the title compound (40 mg, 18.49 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 1656.7 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.79 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.82 –7.77 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.36 –7.15 (m, 10H) , 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.64 –6.55 (m, 2H) , 6.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.98 –4.89 (m, 1H) , 4.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.34 –4.27 (m, 1H) , 4.16 –4.07 (m, 1H) , 3.82 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.67 –3.58 (m, 2H) , 3.53 –3.44 (m, 4H) , 3.43 –3.35 (m, 4H) , 3.29 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 2H) , 3.15 –3.05 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.41 –2.20 (m, 7H) , 2.18 –1.89 (m, 5H) , 1.87 –1.68 (m, 2H) , 1.58 –1.43 (m, 4H) , 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.32 –1.19 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.95 (s, 9H) .

[0514] EXAMPLE 42: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) sulfamoyl) -2-nitrophenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) - 4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 210)

[0515] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 42 was obtained as a yellow solid (33.5 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.78 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.83 –7.77 (m, 2H) , 7.55 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.37 –7.06 (m, 11H) , 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 6.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.99 –4.89 (m, 1H) , 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.33 –4.28 (m, 1H) , 4.24 –4.13 (m, 1H) , 3.82 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.68 –3.58 (m, 2H) , 3.54 –3.44 (m, 4H) , 3.43 –3.35 (m, 6H) , 3.17 –3.05 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.44 –1.93 (m, 12H) , 1.89 –1.76 (m, 2H) , 1.59 –1.44 (m, 4H) , 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.27 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 (s, 9H) . MS (ESI) m / z 1659.7 [M + H] +

[0516] EXAMPLE 43: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 139)

[0517] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 43 was obtained as a white solid (20 mg) .

[0518] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.83 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 2H) , 7.83 –7.75 (m, 2H) , 7.73 –7.65 (m, 1H) , 7.49 –7.37 (m, 4H) , 7.36 –7.25 (m, 6H) , 7.24 –7.14 (m, 3H) , 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.64 –6.53 (m, 2H) , 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 5.00 –4.87 (m, 1H) , 4.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.34 –4.26 (m, 1H) , 4.20 –4.07 (m, 1H) , 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.76 –3.68 (m, 4H) , 3.66 –3.57 (m, 2H) , 3.35 –3.22 (m, 6H) , 3.16 –3.01 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 –1.90 (m, 12H) , 1.87 –1.69 (m, 2H) , 1.56 –1.36 (m, 7H) , 1.34 –1.20 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.95 (s, 9H) . MS (ESI) m / z 1658.2 [M + H] +

[0519] EXAMPLE 44: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2-nitrophenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 212)

[0520] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 44 was obtained as a yellow solid (30 mg) .

[0521] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.82 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.42 (dd, J = 26.1, 8.5 Hz, 2H) , 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.06 (s, 2H) , 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.47 –7.38 (m, 4H) , 7.35 –7.26 (m, 4H) , 7.24 –7.13 (m, 6H) , 6.64 –6.53 (m, 2H) , 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.99 –4.91 (m, 1H) , 4.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.34 –4.27 (m, 1H) , 3.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.77 –3.70 (m, 4H) , 3.67 –3.58 (m, 2H) , 3.48 –3.38 (m, 7H) , 3.15 –3.05 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.40 –1.99 (m, 12H) , 1.90 –1.78 (m, 2H) , 1.53 –1.46 (m, 4H) , 1.43 –1.37 (m, 3H) , 1.34 –1.28 (m, 2H) , 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.95 (s, 9H) . MS (ESI) m / z 1571.2 [M + H] +

[0522] EXAMPLE 45: ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 135)

[0523] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 45 was obtained as a white solid (37 mg) .

[0524] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.90 –7.76 (m, 3H) , 7.48 –7.38 (m, 5H) , 7.36 –7.29 (m, 4H) , 7.28 –7.15 (m, 5H) , 7.08 –6.89 (m, 3H) , 6.66 –6.57 (m, 2H) , 6.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 5.00  –4.89 (m, 1H) , 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.35 –4.27 (m, 1H) , 4.16 –4.05 (m, 1H) , 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.68 –3.58 (m, 2H) , 3.48 –3.40 (m, 2H) , 3.35 –3.24 (m, 5H) , 3.23 –3.08 (m, 8H) , 2.90 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.29 (dt, J = 13.8, 10.1 Hz, 7H) , 2.19 –1.90 (m, 5H) , 1.87 –1.69 (m, 2H) , 1.57 –1.43 (m, 4H) , 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.33 –1.21 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 (s, 9H) . MS (ESI) m / z 1657.6 [M + H] +

[0525] EXAMPLE 46: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) spiro [3.3] heptan-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 175)

[0526] Step 1: tert-butyl (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) spiro [3.3] heptan-2-yl) carbamate

[0527] Under Ar, a mixture of 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine (200 mg, 0.435 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (6-oxospiro [3.3] heptan-2-yl) carbamate (98 mg, 0.435 mmol, 1.0 eq) and sodium triacetoxyborohydride (277 mg, 1.306 mmol, 3.0 eq) in DCE (20 mL) was stirred at 50-60 ℃ for 4 h. The mixture was quenched with NaHCO3 (aq) , extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give the title compound (280 mg, 96 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 670.0 [M + H] +

[0528] Step 2: 6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) spiro [3.3] heptan-2-amine

[0529] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (280 mg, 0.419 mmol, 1.0 eq) in TFA (3 mL) / DCM (3 mL) was stirred at 20-25 ℃ for 1h. The mixture was concentrated. The residue was diluted with DCM, washed with NaHCO3 (aq) , brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give the title compound (200mg, 84 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 569.5 [M + H] +

[0530] Step 3: N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0531] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (230 mg, 0.703 mmol, 2.0 eq) and triethylamine hydrochloride (145 mg, 1.055 mmol, 3.0 eq) in DCM (10 mL) was stirred at 15-20 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with DCM, washed with water, brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography eluted with 3%MeOH / DCM to give the title compound (140 mg, 46.3 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 859.8 [M + H] +

[0532] Step 4: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) spiro [3.3] heptan-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0533] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (140mg, 0.181 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (151 mg, 0.181 mmol, 1.0 eq) and DIPEA (234 mg, 1.814 mmol, 10 eq) in acetonitrile (15 mL) was stirred at 70 ℃ for 3h. The mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by ISCO eluted with 8%MeOH / DCM, further purified by prep-HPLC to the title compound (45mg, 14.83 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 1673.9 [M + H] +

[0534] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.00 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.49 –7.28 (m, 10H) , 7.27 –7.15 (m, 3H) , 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 4.99 –4.90 (m, 1H) , 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.34 –4.28 (m, 1H) , 4.23 –4.11 (m, 1H) , 3.81 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.68 –3.58 (m, 2H) , 3.56 –3.37 (m, 7H) , 3.34 –3.30 (m, 2H) , 3.05 –2.93 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.35 –1.98 (m, 17H) , 1.93 –1.65 (m, 8H) , 1.55 –1.44 (m, 4H) , 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.27 –1.25 (m, 2H) , 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.96 (s, 9H) .

[0535] EXAMPLE 47: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 183)

[0536] Step 1: ethyl 2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetate

[0537] Under Ar, a mixture of 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine (200mg, 0.435 mmol, 1.0 eq) , ethyl 2-bromoacetate (109 mg, 0.653 mmol, 1.5 eq) and potassium carbonate (120 mg, 0.870 mmol, 2.0 eq) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 60 ℃for 3h. The mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography eluted with 60%EA / PE to give the title compound (180mg, 76 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 546.9 [M + H] +

[0538] Step 2: 2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetic acid

[0539] A mixture of above obtained intermediate (180 mg, 0.330 mmol, 1.0 eq) in MeOH (3 mL) / 2N NaOH (3 ml) was stirred at 25-30 ℃ for 16h. The mixture was adjusted to PH=4-5 with 1N HCl, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by ISCO eluted with 20%MeOH / DCM to give the title compound (150 mg, 88 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 518.4 [M + H] +

[0540] Step 3: 2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -N- ( (4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonyl) acetamide

[0541] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (150 mg, 0.290 mmol, 1.0 eq) , 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide (89 mg, 0.290 mmol, 1.0 eq) , HATU (165 mg, 0.435 mmol, 1.5 eq) and DIPEA (74.9 mg, 0.580 mmol, 2.0 eq) in DMF (10 mL) was stirred at 25-30 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with water, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography eluted with 8%MeOH / DCM to give the title compound (140 mg, 59.9 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 807.4 [M + H] +

[0542] Step 4: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0543] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (140 mg, 0.174 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-c arboxamide (145 mg, 0.174 mmol, 1.0 eq) and DIPEA (224 mg, 1.735 mmol, 10 eq) in Acetonitrile (15 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 h. The mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by ISCO eluted with 8%MeOH / DCM,  further purified by prep-HPLC to give the title compound (15mg, 5.33 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 1622.1 [M + H] +

[0544] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.00 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.50 –7.28 (m, 11H) , 7.27 –7.14 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.66 –6.56 (m, 2H) , 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.19 –5.08 (m, 1H) , 5.00 –4.88 (m, 1H) , 4.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.35 –4.28 (m, 1H) , 4.07 (s, 1H) , 3.88 –3.77 (m, 2H) , 3.71 –3.53 (m, 8H) , 3.27 –3.04 (m, 10H) , 2.91 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.44 –2.08 (m, 10H) , 2.02 (dd, J = 22.4, 12.0 Hz, 2H) , 1.87 –1.71 (m, 2H) , 1.49 (s, 4H) , 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.26 (s, 2H) , 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 (s, 9H) .

[0545] EXAMPLE 48: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 137)

[0546] Step 1: 2-chloro-5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazine

[0547] Under Ar, a mixture of 1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazine (500 mg, 1.088 mmol, 1.0 eq) , 2, 5-dichloropyrazine (486 mg, 3.26 mmol, 3.0 eq) and Cs2CO3 (709 mg, 2.176 mmol, 2.0 eq) in DMSO (8 mL) was stirred at 85 ℃ for 5 h (microwave) . The mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate (3times) , the organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography eluted with 60%EA / DCM to give the title compound (300 mg, 48.2 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 573.3 [M + H] +

[0548] Step 2: 5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-amine

[0549] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (300 mg, 0.524 mmol, 1.0 eq) , diphenylmethanimine (285 mg, 1.573 mmol, 3.0 eq) , Cs2CO3 (513 mg, 1.573 mmol, 3.0 eq) , xantphos (30.3 mg, 0.052 mmol, 0.1 eq) and Pd2 (dba) 3 (48.0 mg, 0.052 mmol, 0.1 eq) in dioxane (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated. The residue was dissolved with THF, 2N HCl was added, stirred for 1h. The mixture was adjusted to pH=7-8 with NaHCO3 (aq) , extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography eluted with 80%EA / DCM to give the title compound (130 mg, 44.9 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 553.4 [M + H] +

[0550] Step 3: N- (5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide

[0551] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (130 mg, 0.235 mmol, 1.0 eq) , 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonyl chloride (154 mg, 0.470 mmol, 2.0 eq) in pyridine (1861 mg, 23.52 mmol, 100 eq) was stirred at 15-20 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with DCM, washed with water, brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography eluted with 30%EA / DCM to give the title compound (70 mg, 35.3 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 843.5 [M + H] +

[0552] Step 4: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0553] Under Ar, a mixture of above obtained intermediate (70 mg, 0.083 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-c arboxamide (69.3 mg, 0.083 mmol, 1.0 eq) and DIPEA (107 mg, 0.831 mmol, 10 eq) in Acetonitrile (15 mL) was stirred at 70 ℃ for 3h. The mixture was diluted with water, extracted  with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography eluted with 8%MeOH / DCM, further purified by prep-HPLC to give the title compound (30 mg, 21.80 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 1658.3 [M + H] +

[0554] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.05 –7.90 (m, 3H) , 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 7.49 –7.23 (m, 11H) , 7.23 –7.13 (m, 3H) , 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.68 –6.54 (m, 2H) , 6.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 4.99 –4.88 (m, 1H) , 4.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.35 –4.27 (m, 1H) , 4.19 –4.06 (m, 1H) , 3.88 –3.77 (m, 2H) , 3.67 –3.60 (m, 2H) , 3.58 –3.49 (m, 6H) , 3.34 –3.24 (m, 4H) , 3.20 –3.10 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.34 –1.90 (m, 12H) , 1.88 –1.69 (m, 2H) , 1.55 –1.45 (m, 4H) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.27 –1.23 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.95 (s, 9H) .

[0555] EXAMPLE 49: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- ( (R) -4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -2-methylpiperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 111)

[0556] Step 1: tert-butyl (R) -4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate

[0557] 3- (3-bromo-5-fluorophenyl) -1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrole (1.4 g, 3.72 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (R) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (1.863 g, 9.30 mmol, 2.5 eq) , 2- ( (2, 6-dimethylphenyl) amino) -2-oxoacetic acid (0.719 g, 3.72 mmol, 1.0 eq) , copper (I) iodide (0.425 g, 2.233 mmol, 0.6 eq) , and K2CO3 (1.543 g, 11.16 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DMSO (30 mL) under argon to give a brown suspension. The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (40 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 15%to give the title compound (0.66 g, 35.8 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 496.6 [M + H] +

[0558] Step 2: tert-butyl (R) -4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4-iodo-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate

[0559] Above obtained intermediate (0.66 g, 1.332 mmol, 1.0 eq) and NIS (0.3 g, 1.332 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMF (15 mL) under argon to give a yellow solution. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. Saturated NaHCO3 (30 mL) was added to the reaction mixture followed  by extraction with ethyl acetate (40 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 15%to give the title compound (0.78 g, 94 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 622.3 [M + H] +

[0560] Step 3: tert-butyl (R) -4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate

[0561] Above obtained intermediate (0.78g, 1.255 mmol, 1.0 eq) , sodium methanesulfinate (1.281 g, 12.55 mmol, 10 eq) , 2- ( (2, 6-dimethylphenyl) amino) -2-oxoacetic acid (0.242 g, 1.255 mmol, 1.0 eq) , copper (I) iodide (0.143 g, 0.753 mmol, 0.6 eq) , and NaOH (0.151 g, 3.77 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DMSO (30 mL) under argon to give a brown suspension. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h. Saturated NaCl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 50%to give the title compound (0.47 g, 65.3 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 574.4 [M + H] +

[0562] Step 4: (R) -1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -3-methylpiperazine

[0563] Above obtained intermediate (0.47 g, 0.819 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (4.00 mL) and TFA (2 mL) under argon to give a brown solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. Saturated NaHCO3 (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (0.365 g, 94 %) as a yellow oil. MS (ESI) m / z 574.4 [M + H] +

[0564] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 49 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1669.3 [M + H] +

[0565] EXAMPLE 50: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- ( (S) -4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -2-methylpiperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2-( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 112)

[0566] Following the synthesis of EXAMPLE 49, EXAMPLE 50 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1669.3 [M + H] +

[0567] EXAMPLE 51: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- ( (S) -4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -3-methylpiperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptan amido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 113)

[0568] Following the synthesis of EXAMPLE 49, EXAMPLE 51 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1669.3 [M + H] +

[0569] EXAMPLE 52: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- ( (R) -4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) -3-methylpiperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2-( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 114)

[0570] Following the synthesis of EXAMPLE 49, EXAMPLE 52 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1669.3 [M + H] +

[0571] EXAMPLE 53: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methyl sulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperidin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 118)

[0572] Following the synthesis of EXAMPLE 49, EXAMPLE 53 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1654.1 [M + H] +

[0573] EXAMPLE 54: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (5-fluoropyridin-2-yl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 151)

[0574] Following the synthesis of EXAMPLE 49, EXAMPLE 54 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1656.2 [M + H] +

[0575] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.76 (s, 1H) , 8.96 (S, 1H) , 8.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 7.69 –7.53 (m, 2H) , 7.46 –7.35 (m, 4H) , 7.29 –7.13 (m, 5H) , 7.10 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.94 –6.78 (m, 5H) , 6.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.97 –4.85 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 4.12 –3.97 (m, 3H) , 3.60 (s, 2H) , 3.30 –3.22 (m, 2H) , 3.11 (d, J = 13.3 Hz, 8H) , 2.87 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.39 –2.18 (m, 7H) , 2.13 –1.89 (m, 5H) , 1.83 –1.74 (m, 1H) , 1.76 –1.63 (m, 1H) , 1.58 –1.40 (m, 5H) , 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.32 –1.17 (m, 5H) , 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0576] EXAMPLE 55: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 4R) -4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 169)

[0577] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 55 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1661.3 [M + H] +

[0578] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.40 –7.25 (m, 9H) , 7.22 –7.13 (m, 3H) , 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.96 (d, J  = 9.1 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.97 –4.89 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.13 (s, 1H) , 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 2.95 (s, 4H) , 2.85 (s, 4H) , 2.57 (s, 3H) , 2.45 (d, J = 3.0 Hz, 7H) , 2.35 –2.20 (m, 7H) , 2.16 –2.06 (m, 4H) , 2.04 –1.89 (m, 3H) , 1.80 –1.62 (m, 6H) , 1.51 –1.40 (m, 5H) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.25 (d, J = 14.2 Hz, 5H) , 1.14 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0579] EXAMPLE 56: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (1'- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 170)

[0580] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 56 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1661.2 [M + H] +

[0581] EXAMPLE 57: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (S) -1- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 171)

[0582] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 57 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1647.2 [M + H] +. The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0583] EXAMPLE 58: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (R) -1- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperidin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 172)

[0584] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 58 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1647.2 [M + H] +. The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0585] EXAMPLE 59: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (1- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methyl sulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperidin-4-yl) azetidin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 173)

[0586] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 59 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1633.2 [M + H] +

[0587] EXAMPLE 60: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 174)

[0588] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 60 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1673.3 [M + H] +

[0589] EXAMPLE 61: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 3R) -3- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclobutyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 185)

[0590] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 61 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1633.3 [M + H] +

[0591] EXAMPLE 62: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (3- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 186)

[0592] Following the synthesis of EXAMPLE 49, EXAMPLE 62 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1645.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) ,  8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.83 –7.74 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.40 –7.24 (m, 9H) , 7.21 –7.06 (m, 4H) , 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.96 –4.88 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.43 –3.34 (m, 4H) , 2.97 (s, 4H) , 2.86 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.45 (d, J = 2.8 Hz, 3H) , 2.41 –2.19 (m, 12H) , 2.16 –2.05 (m, 3H) , 2.05 –1.90 (m, 2H) , 1.84 –1.70 (m, 2H) , 1.65 (s, 6H) , 1.50 –1.39 (m, 4H) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30 –1.18 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0593] EXAMPLE 63: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) bicyclo [2.2.2] octan-1-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 187)

[0594] Following the synthesis of EXAMPLE 49, EXAMPLE 63 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1687.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.86 –7.74 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.40 –7.14 (m, 12H) , 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.52 –6.40 (m, 2H) , 6.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.97 –4.88 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.45 –4.35 (m, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.65 –3.55 (m, 2H) ,  2.91 (s, 4H) , 2.85 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.35 –2.18 (m, 7H) , 2.17 –2.05 (m, 3H) , 2.04 –1.89 (m, 4H) , 1.81 –1.70 (m, 2H) , 1.65 –1.56 (m, 6H) , 1.51 –1.43 (m, 11H) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.24 (s, 5H) , 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) . EXAMPLE 64: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- ( (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) sulfonyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 189)

[0595] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 64 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1647.2 [M + H] +

[0596] EXAMPLE 65: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- ( (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) sulfonyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 194)

[0597] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 65 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1659.3 [M + H] +

[0598] EXAMPLE 66: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (2- (5-chloropyridin-2-yl) -1-ethyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 213)

[0599] Following the synthesis of EXAMPLE 49, EXAMPLE 66 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1672.1 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.76 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.82 –7.71 (m, 3H) , 7.63 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.46 –7.35 (m, 4H) , 7.29 –7.15 (m, 5H) , 7.05 –6.95 (m, 2H) , 6.94 –6.81 (m, 5H) , 6.68 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.97 –4.88 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 3H) , 3.60 (s, 2H) , 3.27 –3.21 (m, 1H) , 3.17 –3.05 (m, 8H) , 2.87 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.33 –2.17 (m, 7H) , 2.16 –1.88 (m, 6H) , 1.84 –1.75 (m, 1H) , 1.55 –1.40 (m, 5H) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.23 (s, 6H) , 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.93 (s, 9H) .

[0600] EXAMPLE 67: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- ( (6- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) sulfo nyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 214)

[0601] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 67 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1659.2 [M + H] +

[0602] EXAMPLE 68: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- ( (4- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) sulfonyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 215)

[0603] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 68 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1647.3 [M + H] +

[0604] EXAMPLE 69: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (5- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pe ntanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 216)

[0605] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 69 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1683.3 [M + H] +

[0606] EXAMPLE 70: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- ( (3- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) azetidin-1-yl) sulfonyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 217)

[0607] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 70 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1619.6 [M + H] +

[0608] EXAMPLE 71: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) acetamid o) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 218)

[0609] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 71 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1654.3 [M + H] +

[0610] EXAMPLE 72: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (6- (4-methylthiazol-5-yl) pyridin-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 219)

[0611] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 72 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1658.2 [M + H] +

[0612] EXAMPLE 73: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido ) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (5- (4-methylthiazol-5-yl) pyridin-2-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 222)

[0613] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 73 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1658.2 [M + H] +

[0614] EXAMPLE 74: (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (2', 6'-difluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) ethyl) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 223)

[0615] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 74 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1672.2 [M + H] +

[0616] EXAMPLE 75: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methyl sulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -N- ( (S) -1- (4-ethynylphenyl) ethyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 224)

[0617] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 75 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1584.2 [M + H] +

[0618] EXAMPLE 76: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -N- ( (R) -1- (4-ethynylphenyl) -2-hydroxyethyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 225)

[0619] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 76 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1600.4 [M + H] +

[0620] EXAMPLE 77: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (1'- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) - [1, 3'-biazetidin] -3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 228)

[0621] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 77 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1605.2 [M + H] +

[0622] EXAMPLE 78: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (S) -1- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) azetidin-3-yl) pyrrolidin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 237)

[0623] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 78 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1619.2 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0624] EXAMPLE 79: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (R) -1- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) azetidin-3-yl) pyrrolidin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 238)

[0625] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 79 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1619.2 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0626] EXAMPLE 80: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (1- (1- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 239)

[0627] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 80 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1619.2 [M + H] +

[0628] EXAMPLE 81 or 82: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1s, 4S) -4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -1-methylcyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide or(2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 4R) -4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -1-methylcyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 240 or No. 241)

[0629] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 81 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1675.2 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0630] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 82 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1675.2 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0631] EXAMPLE 83 or 84: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1s, 3S) -3- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -1-methylcyclobutyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide or (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 3R) -3- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -1-methylcyclobutyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 242 or No. 243)

[0632] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 83 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1647.2 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0633] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 84 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1647.2 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0634] EXAMPLE 85 or 86: (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (7- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (4- ( (3aR, 6aS) -5- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide or (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (7- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (4- ( (3aR, 6aS) -5- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 261 or No. 262)

[0635] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 85 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1687.2 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0636] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 86 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1687.2 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0637] EXAMPLE 87 or 88: (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (7- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (3- ( (3aR, 6aS) -5- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) cyclobutyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide or (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (7- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (3- ( (3aR, 6aS) -5- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) cyclobutyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 267 or No. 268)

[0638] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 87 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1659.3 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0639] Following the synthesis of EXAMPLE 46, EXAMPLE 88 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1659.3 [M + H] + The absolute stereochemistry of the diastereomers was assigned arbitrarily.

[0640] EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90:

[0641] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -4-oxobutoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 269)

[0642] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -4-oxobutoxy) is oxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 270)

[0643] Compound No. 269

[0644] Compound No. 270

[0645] Step 1: methyl 2- (3- (4- (tert-butoxy) -4-oxobutoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate

[0646] Tert-butyl 4-bromobutanoate (672 mg, 3.01 mmol, 1.2 eq) , methyl 2- (3-hydroxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate (500 mg, 2.510 mmol, 1.0 eq) , and K2CO3 (1041 mg, 7.53 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DMF (10 mL) to give a solution. The reaction mixture was heated to 70 ℃ with an oil bath. The crude product was added to a silica gel column and  was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 10%to give the title compound (560 mg, 65.4 %) as a color oil. MS (ESI) m / z 342.3 [M + H] +

[0647] Step 2: 4- ( (5- (1-methoxy-3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) butanoic acid

[0648] Above obtained intermediate (100 mg, 0.293 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4 M HCl dioxane (10 mL) to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound. MS (ESI) m / z 286.4 [M + H] +

[0649] Step 3: methyl 2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -4-oxobutox y) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoate

[0650] Above obtained intermediate (250 mg, 0.876 mmol, 1.0 eq) , DIEA (1133 mg, 8.76 mmol, 10 eq) , and tert-butyl (R) - (1- (phenylthio) -4- (piperazin-1-yl) butan-2-yl) carbamate (320 mg, 0.876 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMF (10 mL) to give a color solution. HATU (400 mg, 1.052 mmol, 1.2 eq) was added to the reaction mixture in one portion. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (300 mg, 54.1 %) as a color oil. MS (ESI) m / z 633.6 [M + H] +

[0651] Step 4: 2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -4-oxobutoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoic acid

[0652] Above obtained intermediate (120 mg, 0.190 mmol, 1.0 eq) and NaOH (7.58 mg, 0.190 mmol, 1.0 eq) were dissolved in THF / H2O (10 mL) to give a color solution. 1M HCl (10 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound. MS (ESI) m / z 605.5 [M + H] +

[0653] Step 5: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (4- ( (5- (1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) butanoyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0654] Above obtained intermediate (100 mg, 0.162 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-car boxamide (56.1 mg, 0.162 mmol, 1.0 eq) , and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (104 mg, 0.808 mmol, 5 eq) were dissolved in DMF (10 mL) to give a color solution. 2, 4, 6-tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphinane 2, 4, 6-trioxide (77 mg, 0.242 mmol, 1.5) was added to the reaction mixture in one portion. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 10%to give the title compound (130 mg, 85 %) as a color liquid. MS (ESI) m / z 948.8 [M + H] +

[0655] Step 6: (2S, 4R) -1- (2- (3- (4- (4- ( (R) -3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -4-oxobutoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0656] Above obtained intermediate (130 mg, 0.137 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 4 M HCl dioxane to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound. MS (ESI) m / z 848.8 [M + H] +

[0657] Following the synthesis of EXAMPLE 46, crude mixture of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to afford the first peak (compound No.269) as a white solid and second peak (compound No. 270) as a white solid.

[0658] Compound No. 269: MS (ESI) m / z 1671.3 [M + H] +.

[0659] Compound No. 270: MS (ESI) m / z 1671.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.96 (s, 2H) , 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.48 –7.35 (m, 4H) , 7.33 –7.23 (m, 6H) , 7.22 –7.12 (m, 3H) , 7.06 –6.91 (m, 2H) , 6.61 –6.51 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.93 –4.72 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.19 –4.04 (m, 3H) , 3.79 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.74 –3.53 (m, 8H) , 3.53 –3.40 (m, 2H) , 3.44 –3.35 (m, 4H) , 3.30 –3.22 (m, 2H) , 3.06 (s, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.38 –2.17 (m, 5H) , 2.17 –1.98 (m, 3H) , 1.98 –1.86 (m, 3H) , 1.86 –1.64 (m, 2H) , 1.12 –1.02 (m, 3H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.79 (t, J = 8.5 Hz, 3H) .

[0660] EXAMPLE 91 and EXAMPLE 92:

[0661] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 271)

[0662] EXAMPLE 92: (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 272)

[0663] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 91 and EXAMPLE 92 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 271) as a white solid and second peak (compound No. 272) as a white solid.

[0664] Compound No. 271: MS (ESI) m / z 1629.4 [M + H] +

[0665] Compound No. 272: MS (ESI) m / z 1629.4 [M + H] +

[0666] EXAMPLE 93 and EXAMPLE 94:

[0667] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) butoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 281)

[0668] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) butoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 282)

[0669] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 93 and EXAMPLE 94 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 281) as a white solid and second peak (compound No. 282) as a white solid.

[0670] Compound No. 281: MS (ESI) m / z 1657.3 [M + H] +

[0671] Compound No. 282: MS (ESI) m / z 1657.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.99 (s, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.74 –7.64 (m, 1H) , 7.50 –7.35 (m, 5H) , 7.33 –7.12 (m, 11H) , 7.08 –7.02 (m, 1H) , 6.99 –6.92 (m, 1H) , 6.61 –6.54 (m, 2H) , 6.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 4.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.32 –4.27 (m, 1H) , 4.23 –4.06 (m, 3H) , 3.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.75 –3.64 (m, 7H) , 3.63 –3.56 (m, 2H) , 3.52 –3.40 (m, 2H) , 3.29 –3.25 (m, 1H) , 3.07 (s, 5H) , 2.87 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.85 –1.63 (m, 5H) , 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 8H) , 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 4H) , 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.89 –0.76 (m, 6H) .

[0672] EXAMPLE 95 and EXAMPLE 96:

[0673] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 283)

[0674] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 284)

[0675] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 95 and EXAMPLE 96 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 283) as a white solid and second peak (compound No. 284) as a white solid.

[0676] Compound No. 283: MS (ESI) m / z 1643.4 [M + H] +

[0677] Compound No. 284: MS (ESI) m / z 1643.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.97 (s, 2H) , 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.47 –7.34 (m, 4H) , 7.33 –7.22 (m, 6H) , 7.21 –7.13 (m, 3H) , 7.06 –6.88 (m, 2H) , 6.63 –6.51 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.91 –4.79 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.10 –4.00 (m, 1H) , 3.84 –3.56 (m, 11H) , 3.53 –3.36 (m, 3H) , 3.29 –3.23 (m, 1H) , 3.06 (s, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.42 –2.15 (m, 9H) , 2.08 –2.00 (m, 1H) , 1.98 –1.76 (m, 4H) , 1.76 –1.61 (m, 1H) , 1.30 –1.19 (m, 3H) , 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.00 –0.92 (m, 3H) , 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0678] EXAMPLE 97 and EXAMPLE 98:

[0679] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (2- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] unde can-4-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 295)

[0680] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (2- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 296)

[0681] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 97 and EXAMPLE 98 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 295) as a white solid and second peak (compound No. 296) as a white solid.

[0682] Compound No. 295: MS (ESI) m / z 1699.2 [M + H] +

[0683] Compound No. 296: MS (ESI) m / z 1699.2 [M + H] +

[0684] EXAMPLE 99 and EXAMPLE 100:

[0685] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (t rifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 297)

[0686] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 298)

[0687] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 99 and EXAMPLE 100 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 297) as a white solid and second peak (compound No. 298) as a white solid.

[0688] Compound No. 297: MS (ESI) m / z 1713.2 [M + H] +

[0689] Compound No. 298: MS (ESI) m / z 1713.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.95 (s, 2H) , 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.45 –7.35 (m, 5H) , 7.31 –7.14 (m, 10H) , 7.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.60 –6.53 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 4.87 –4.82 (m, 1H) , 4.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.25 –4.14 (m, 3H) , 4.12 –4.01 (m, 1H) , 3.81 –3.76 (m, 2H) , 3.70 –3.51 (m, 11H) , 3.47 –3.41 (m, 2H) , 3.07 (s, 4H) , 2.86 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.35 – 2.15 (m, 11H) , 2.14 –1.99 (m, 4H) , 1.91 –1.75 (m, 4H) , 1.71 –1.56 (m, 2H) , 1.41 –1.33 (m, 2H) , 1.08 –1.04 (m, 3H) , 0.97 –0.93 (m, 3H) , 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0690] EXAMPLE 101 and EXAMPLE 102:

[0691] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (4- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 299)

[0692] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (4- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 300)

[0693] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 101 and EXAMPLE 102 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 299) as a white solid and second peak (compound No. 300) as a white solid.

[0694] Compound No. 299: MS (ESI) m / z 1727.6 [M + H] +

[0695] Compound No. 300: MS (ESI) m / z 1727.6 [M + H] +

[0696] EXAMPLE 103 and EXAMPLE 104:

[0697] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (2- (2- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 307)

[0698] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (2- (2- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 308)

[0699] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 103 and EXAMPLE 104 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 307) as a white solid and second peak (compound No. 308) as a white solid.

[0700] Compound No. 307: MS (ESI) m / z 1671.4 [M + H] +

[0701] Compound No. 308: MS (ESI) m / z 1671.4 [M + H] +

[0702] EXAMPLE 105 and EXAMPLE 106:

[0703] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (2- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 309)

[0704] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (2- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 310)

[0705] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 105 and EXAMPLE 106 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 309) as a white solid and second peak (compound No. 310) as a white solid.

[0706] Compound No. 309: MS (ESI) m / z 1685.5 [M + H] +

[0707] Compound No. 310: MS (ESI) m / z 1685.5 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.98 (s, 2H) , 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.48 –7.40 (m, 2H) , 7.40 –7.33 (m, 2H) , 7.32 –7.21 (m, 6H) , 7.20 –7.06 (m, 4H) , 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.60 –6.50 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 4.88 –4.78 (m, 1H) , 4.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.25 –4.14 (m, 2H) , 4.10 –3.94 (m, 1H) , 3.79 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.74 –3.57 (m, 8H) , 3.53 –3.43 (m, 4H) , 3.41 –3.33 (m, 4H) , 3.27 –3.21 (m, 3H) , 3.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.07 (s, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.43 –2.36 (m, 4H) , 2.32 –2.18 (m, 3H) , 2.09 –1.98 (m, 1H) , 1.92 –1.57 (m, 5H) , 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.79 (d, J = 10.6, 6.8 Hz, 3H) .

[0708] EXAMPLE 107 and EXAMPLE 108:

[0709] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (4- (2- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) butoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 311)

[0710] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (4- (2- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) butoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 312) Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 107 and EXAMPLE 108 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 311) as a white solid and second peak (compound No. 312) as a white solid.

[0711] Compound No. 311: MS (ESI) m / z 1699.3 [M + H] +

[0712] Compound No. 312: MS (ESI) m / z 1699.3 [M + H] +

[0713] EXAMPLE 109 and EXAMPLE 110:

[0714] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 4R) -4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 313)

[0715] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 4R) -4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) prop oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 314)

[0716] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 109 and EXAMPLE 110 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 313) as a white solid and second peak (compound No. 314) as a white solid.

[0717] Compound No. 313: MS (ESI) m / z 1677.4 [M + H] +

[0718] Compound No. 314: MS (ESI) m / z 1677.4 [M + H] +

[0719] EXAMPLE 111 and EXAMPLE 112:

[0720] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yl) sulfamoyl) -2-( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 315)

[0721] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yl) sulfamoyl) -2-( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isox azol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 316)

[0722] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 111 and EXAMPLE 112 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 315) as a white solid and second peak (compound No. 316) as a white solid.

[0723] Compound No. 315: MS (ESI) m / z 1673.2 [M + H] +

[0724] Compound No. 316: MS (ESI) m / z 1673.2 [M + H] +

[0725] EXAMPLE 113 and EXAMPLE 114:

[0726] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 317)

[0727] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) iso xazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 318)

[0728] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 113 and EXAMPLE 114 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 317) as a white solid and second peak (compound No. 318) as a white solid.

[0729] Compound No. 317: MS (ESI) m / z 1673.2 [M + H] +

[0730] Compound No. 318: MS (ESI) m / z 1673.2 [M + H] +

[0731] EXAMPLE 115 and EXAMPLE 116:

[0732] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) sulfamoyl) -2- ((trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 319)

[0733] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) sulfamoyl) -2- (  (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 320)

[0734] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 115 and EXAMPLE 116 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 319) as a white solid and second peak (compound No. 320) as a white solid.

[0735] Compound No. 319: MS (ESI) m / z 1672.3 [M + H] +

[0736] Compound No. 320: MS (ESI) m / z 1672.3 [M + H] +

[0737] EXAMPLE 117 and EXAMPLE 118:

[0738] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 321)

[0739] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) sulfamoyl) -2- (  (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 322)

[0740] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 117 and EXAMPLE 118 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 321) as a white solid and second peak (compound No. 322) as a white solid.

[0741] Compound No. 321: MS (ESI) m / z 1672.3 [M + H] +

[0742] Compound No. 322: MS (ESI) m / z 1672.3 [M + H] +

[0743] EXAMPLE 119 and EXAMPLE 120:

[0744] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (2- (1'- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 325)

[0745] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (2- (1'- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl)  -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 326)

[0746] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 119 and EXAMPLE 120 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 325) as a white solid and second peak (compound No. 326) as a white solid.

[0747] Compound No. 325. MS (ESI) m / z 1741.2 [M + H] +

[0748] Compound No. 326. MS (ESI) m / z 1741.2 [M + H] +

[0749] EXAMPLE 121 and EXAMPLE 122:

[0750] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- ( ( (1R, 4S) -4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 330)

[0751] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- ( ( (1R, 4R) -4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 331)

[0752] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 121 and EXAMPLE 122 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 330) as a white solid and second peak (compound No. 331) as a white solid.

[0753] Compound No. 330: MS (ESI) m / z 1713.3 [M + H] +

[0754] Compound No. 331. MS (ESI) m / z 1713.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.97 (s, 2H) , 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.68 –7.59 (m, 1H) , 7.49 –7.33 (m, 7H) , 7.33 –7.22 (m, 7H) , 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.03 –6.92 (m, 2H) , 6.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.03 –4.72 (m, 3H) , 4.48 –4.27 (m, 4H) , 4.08 (s, 1H) , 3.81 –3.53 (m, 9H) , 3.06 (s, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.43 –2.00 (m, 15H) , 1.91 (s, 1H) , 1.85 –1.70 (m, 3H) , 1.41 –1.25 (m, 11H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0755] EXAMPLE 123: (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 332)

[0756] Following the synthesis of EXAMPLE 178, EXAMPLE 123 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1708.4 [M + H] +

[0757] EXAMPLE 124: (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (2- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4-(methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 333)

[0758] Following the synthesis of EXAMPLE 178, EXAMPLE 124 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1722.3 [M + H] +

[0759] EXAMPLE 125: (2S, 4R) -1- ( (2R) -2- (3- (2- (4- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 334)

[0760] Following the synthesis of EXAMPLE 89, EXAMPLE 125 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1730.3 [M + H] +

[0761] EXAMPLE 126: (2S, 4R) -1- ( (2R) -2- (3- (2- (4- (4- ( (3R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 335)

[0762] Following the synthesis of EXAMPLE 89, EXAMPLE 126 was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z 1730.3 [M + H] +

[0763] EXAMPLE 127 and EXAMPLE 128:

[0764] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (2- (4- (1- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 336)

[0765] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (2- (4- (1- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 337)

[0766] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 127 and EXAMPLE 128 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 336) as a white solid and second peak (compound No. 337) as a white solid.

[0767] Compound No. 336: MS (ESI) m / z 1742.3 [M + H] +

[0768] Compound No. 337: MS (ESI) m / z 1742.3 [M + H] +

[0769] EXAMPLE 129 and EXAMPLE 130:

[0770] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (2- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 4R) -4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 338)

[0771] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (2- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 4R) -4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 339)

[0772] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 129 and EXAMPLE 130 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 338) as a white solid and second peak (compound No. 339) as a white solid.

[0773] Compound No. 338: MS (ESI) m / z 1746.2 [M + H] +

[0774] Compound No. 339: MS (ESI) m / z 1746.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.47 –7.40 (m, 2H) , 7.40 –7.34 (m, 4H) , 7.32 –7.18 (m, 6H) , 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 4.91 –4.76 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.35 –4.18 (m, 4H) , 4.17 –4.03 (m, 1H) , 3.76 –3.53 (m, 4H) , 3.51 –3.32 (m, 9H) , 2.97 (s, 6H) , 2.87 (s, 5H) , 2.65 (s, 5H) , 2.46 (s, 7H) , 2.34 –2.13 (m, 7H) , 2.11 –1.89 (m, 4H) , 1.86 –1.58 (m, 8H) , 1.49 –1.38 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.17 –1.05 (m, 4H) , 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0775] EXAMPLE 131 and EXAMPLE 132:

[0776] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- ( (1'- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) methoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 340)

[0777] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- ( (1'- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) methoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 341)

[0778] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 131 and EXAMPLE 132 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 340) as a white solid and second peak (compound No. 341) as a white solid.

[0779] Compound No. 340: MS (ESI) m / z 1727.2 [M + H] +

[0780] Compound No. 341: MS (ESI) m / z 1727.2 [M + H] +

[0781] EXAMPLE 133 and EXAMPLE 134:

[0782] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- ( (1'- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 342)

[0783] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- ( (1'- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 343)

[0784] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 133 and EXAMPLE 134 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 342) as a white solid and second peak (compound No. 343) as a white solid.

[0785] Compound No. 342: MS (ESI) m / z 1713.4 [M + H] +

[0786] Compound No. 343: MS (ESI) m / z 1713.4 [M + H] +

[0787] EXAMPLE 135 and EXAMPLE 136:

[0788] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- ( (1'- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 344)

[0789] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- ( (1'- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 345)

[0790] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 135 and EXAMPLE 136 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 344) as a white solid and second peak (compound No. 345) as a white solid.

[0791] Compound No. 344: MS (ESI) m / z 1683.3 [M + H] +

[0792] Compound No. 345: MS (ESI) m / z 1683.3 [M + H] +

[0793] EXAMPLE 137 and EXAMPLE 138:

[0794] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 4R) -4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methy l-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 349)

[0795] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- ( (1r, 4R) -4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 350)

[0796] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 137 and EXAMPLE 138 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 349) as a white solid and second peak (compound No. 350) as a white solid.

[0797] Compound No. 349: MS (ESI) m / z 1647.3 [M + H] +

[0798] Compound No. 350: MS (ESI) m / z 1647.3 [M + H] +

[0799] EXAMPLE 139 and EXAMPLE 140:

[0800] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 351)

[0801] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 352)

[0802] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 139 and EXAMPLE 140 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 351) as a white solid and second peak (compound No. 352) as a white solid.

[0803] Compound No. 351: MS (ESI) m / z 1643.3 [M + H] +

[0804] Compound No. 352: MS (ESI) m / z 1643.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 3H) , 7.80 –7.71 (m, 1H) , 7.47 –7.41 (m, 2H) , 7.41 –7.35 (m, 2H) , 7.34 –7.21 (m, 6H) , 7.21 –7.12 (m, 3H) , 7.07 –6.86 (m, 2H) , 6.64 –6.51 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.93 –4.78 (m, 2H) , 4.46 –4.38 (m, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.04 (s, 1H) , 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.73 –3.56 (m, 4H) , 3.56 –3.41 (m, 5H) , 3.35 (s, 2H) , 3.30 –3.21 (m, 2H) , 3.13 (s, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.42 –2.12 (m, 11H) , 2.07 –1.96 (m, 1H) , 1.95 –1.59 (m, 5H) , 1.22 –1.12 (m, 1H) , 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.80 (d, J = 8.5 Hz, 3H) .

[0805] EXAMPLE 141 and EXAMPLE 142:

[0806] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5 -yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 353)

[0807] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (5- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 354)

[0808] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 141 and EXAMPLE 142 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 353) as a white solid and second peak (compound No. 354) as a white solid.

[0809] Compound No. 353: MS (ESI) m / z 1642.3 [M + H] +

[0810] Compound No. 354: MS (ESI) m / z 1642.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 2H) , 7.51 –7.41 (m, 3H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.33 –7.25 (m, 4H) , 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.19 –7.13 (m, 3H) , 7.02 –6.95 (m, 2H) , 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.63 –6.55 (m, 2H) , 6.38 (d, J =9.7 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.88 –4.79 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.33 –4.23 (m, 1H) , 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.10 –3.97 (m, 1H) , 3.79 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.74  –3.54 (m, 4H) , 3.52 –3.41 (m, 1H) , 3.40 –3.33 (m, 2H) , 3.29 –3.22 (m, 1H) , 3.12 (d, J = 19.2 Hz, 8H) , 2.87 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.39 –2.11 (m, 11H) , 2.03 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 1.95 –1.75 (m, 4H) , 1.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 1.27 –1.14 (m, 2H) , 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0811] EXAMPLE 143 and EXAMPLE 144:

[0812] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 355)

[0813] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 356)

[0814] Following the synthesis of EXAMPLE 89 and EXAMPLE 90, crude mixture of EXAMPLE 143 and EXAMPLE 144 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give the first peak (compound No. 355) as a white solid and second peak (compound No. 356) as a white solid.

[0815] Compound No. 355: MS (ESI) m / z 1642.3 [M + H] +

[0816] Compound No. 356: MS (ESI) m / z 1642.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.78 –7.69 (m, 2H) , 7.62 –7.56 (m, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.33 –7.12 (m, 11H) , 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.62 –6.53 (m, 2H) , 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.91 –4.79 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.04 (s, 1H) , 3.79 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.73 –3.56 (m, 4H) , 3.52 –3.38 (m, 6H) , 3.38 –3.34 (m, 1H) , 3.26 –3.19 (m, 1H) , 3.08 (s, 4H) , 2.86 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.40 –2.18 (m, 10H) , 2.14 –2.03 (m, 2H) , 1.92 –1.75 (m, 4H) , 1.73 –1.61 (m, 1H) , 1.17 (s, 1H) , 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.79 (t, J = 5.1 Hz, 3H) .

[0817] EXAMPLE 145 or 146:

[0818] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- ( (R) -S-methylsulfonimidoyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ((trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide or

[0819] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- ( (S) -S-methylsulfonimidoyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ((trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 279 or compound No. 280)

[0820] Following the synthesis of EXAMPLE 41, crude mixture of compound 279 and 280 was purified by preparative HPLC, followed by chiral SFC to give isomer 1 (1st peak) as a white solid and isomer 2 (2nd peak) as a white solid.

[0821] Peak 1: MS (ESI) m / z 1654.3 [M + H] +

[0822] Peak 2: MS (ESI) m / z 1654.3 [M + H] +

[0823] EXAMPLE 147: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4-cyano-1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 143)

[0824] Step 1: 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4-carbamoyl-1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fl uorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0825] Intermediate 1.3-1 (300 mg, 0.244 mmol, 1.0 eq) , 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate (V) (102 mg, 0.269 mmol, 1.1eq) , ammonium chloride (52.3 mg, 0.978 mmol, 4.0 eq) and triethylamine (124 mg, 1.222 mmol, 5.0 eq) were dissolved in DMF (5 mL) . The reaction was stirred for 1 h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%-10%to give the title compound (200 mg, 66.7%) as a light yellow solid. MS (ESI) m / z 1227.5 [M + H] +

[0826] Step 2: 2, 2, 2-trichloroethyl (R) -4- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (4-cyano-1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carboxylate

[0827] Above obtained intermediate (200 mg, 0.163 mmol, 1.0 eq) , pyridine (51.6 mg, 0.652 mmol, 4.0 eq) and TFAA (137 mg, 0.652 mmol, 4.0 eq) were dissolved in DCM (5 mL) . The reaction was stirred for 14 h. Saturated NaHCO3 was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with  methanol / dichloromethane from 0%-5%to give the title compound (100 mg, 50.7 %) as an off-white solid. MS (ESI) m / z 1209.3 [M + H]

[0828] Following the synthesis of EXAMPLE 10, EXAMPLE 147 was obtained as a white solid (7.0 mg) . MS (ESI) m / z 1602.0 [M + H] +

[0829] EXAMPLE 148: 1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4- ( (4- ( ( (R) -4- (4- (7- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -7-oxoheptanoyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) amino) -3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonamido) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (Compound No. 209)

[0830] Following the synthesis of EXAMPLE 147, EXAMPLE 148 was obtained as a white solid (9.7 mg) . MS (ESI) m / z 1620.7 [M + H] +

[0831] EXAMPLE 149: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4- (hydroxymethyl) -5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 144)

[0832] Step 1: (1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H -pyrrol-3-yl) methanol

[0833] Ethyl

[0834] 1-ethyl-4- (3-fluoro-5- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (1 g, 1.740 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10 ml) under nitrogen. The reaction mixture was cooled to -78 ℃ with a dry ice / acetone bath. DIBAL-H (0.743 g, 5.22 mmol, 3.0 eq) was added to the reaction mixture. The reaction was stirred for 1h. 0.2 ml H2O, 0.2 mL 15%NaOH and 0.5 ml H2O was added to the mixture. The result mixture was stirred for 1h.The reaction mixture was filtered through a Buchner funnel and the filter cake was rinsed with dichloromethane and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0-25%to give the title compound (600 mg, 64.7 %) as a slightly yellow oil. MS (ESI) m / z 533.4 [M + H] +

[0835] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 149 was obtained as a white solid (10.7 mg) . MS (ESI) m / z 1607.0 [M + H] +

[0836] EXAMPLE 150: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 221)

[0837] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 150 was obtained as a white solid (18.6 mg)

[0838] MS (ESI) m / z 1673.3 [M + H] +

[0839] EXAMPLE 151: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (7- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (6- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -7-oxoheptanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 226)

[0840] Following the synthesis of EXAMPLE 41, EXAMPLE 151 was obtained as a white solid (5.4 mg)

[0841] MS (ESI) m / z 1672.2 [M + H] +

[0842] EXAMPLE 152: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 220)

[0843] Step 1: tert-butyl 4- (4-methoxy-4-oxobutyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0844] In a 100 mL round-bottomed flask, methyl 4-bromobutanoate (117 mg, 0.644 mmol, 1.1 eq) and tert-butyl 1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (150 mg, 0.585 mmol, 1.0 eq) were dissolved in Acetonitrile (10 mL) . K2CO3 (162 mg, 1.170 mmol, 2.0 eq) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h, then water was added to the reaction mixture followed by extraction with EA. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was  eluted with EA / PE from 0～20 %to give the title compound (170 mg, 82 %) as an off-white solid. MS (ESI) m / z 357.8 [M + H] +

[0845] Step 2: methyl 4- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butanoate

[0846] Above obtained intermediate (170 mg, 0.477 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (5 mL) and 4M HCl in dioxane (2 ml) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The reaction mixture was diluted with dichloromethane. The organic layer was adjusted to pH 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layer was concentrated to give the title compound (120 mg, 98 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 257.8 [M + H] +

[0847] Step 3: methyl (R) -4- (9- (3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undeca n-4-yl) butanoate

[0848] Above obtained intermediate (120 mg, 0.406 mmol, 1.0 eq) , methyl 4- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butanoate (104 mg, 0.406 mmol, 1.0 eq) , TEA (165 mg, 1.635 mmol, 4.0 eq) and sodium triacetoxyborohydride (129 mg, 0.609 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (10 mL) . The result mixture was stirred for 12 h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%. to give the title compound (80 mg, 36.8 %) as a slightly yellow oil. MS (ESI) m / z 536.7 [M + H] +

[0849] Step 4: methyl (R) -6- (9- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) hexanoate

[0850] Above obtained intermediate (80 mg, 0.149 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (5 mL) and 4M HCl in dioxane (2 mL) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The reaction mixture was diluted with dichloromethane The organic layer was adjusted to pH 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layer was concentrated to give the title compound (65 mg, 100 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 436.7 [M + H] +

[0851] Step 5: methyl (R) -4- (9- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butanoate

[0852] Above obtained intermediate (118 mg, 0.138 mmol, 1.0 eq) , methyl (R) -4- (9- (3-amino-4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butanoate (60 mg, 0.138 mmol, 1.0 eq) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (53.4 mg, 0.413 mmol, 3.0 eq) were dissolved in Acetonitrile (5 mL) . The reaction was stirred for 5h at 75 ℃. The result mixture was concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0～3%to give the title compound (130mg, 75 %) as a light yellow solid. MS (ESI) m / z 1257.5 [M + H] +

[0853] Step 6: (R) -4- (9- (3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butanoic acid

[0854] Above obtained intermediate (130 mg, 0.103 mmol, 1.0 eq) and LiOH (9.91 mg, 0.414 mmol, 4.0 eq) were dissolved in THF (5 mL) and water (5 mL) . Then it was stirred for 14 h. The reaction mixture was adjusted pH 6～7 with 2M HCl followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0～10 %to give the title compound (100 mg, 78 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 1243.4 [M + H] +

[0855] Step 7: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) butanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0856] Above obtained intermediate (100 mg, 0.080 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- ( (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (42.6 mg, 0.089 mmol, 1.1 eq) , HATU  (33.7 mg, 0.089 mmol, 1.1 eq) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (31.2 mg, 0.241 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (5 mL) . The result solution was stirred for 1h. The reaction mixture was washed with H2O. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC to give the title compound (22.4 mg, 16.7%) as a white solid. MS (ESI) m / z 1669.4 [M + H] +

[0857] EXAMPLE 153: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (6- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) hexanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 227)

[0858] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 153 was obtained as a white solid (18.3 mg) . MS (ESI) m / z 1697.2 [M + H] +

[0859] EXAMPLE 154: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 229)

[0860] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 154 was obtained as a white solid (31.6 mg) . MS (ESI) m / z 1641.0 [M + H] +

[0861] EXAMPLE 155: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazine-1-carbonyl) piperidin-1-yl) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 230)

[0862] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 155 was obtained as a white solid (10.0 mg) . MS (ESI) m / z 1683.6 [M + H] +

[0863] EXAMPLE 156: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) azetidin-1-yl) ac etamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 231)

[0864] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 156 was obtained as a white solid (11.7 mg) . MS (ESI) m / z 1627.6 [M + H] +

[0865] EXAMPLE 157: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (3- (9- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) propanamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 232)

[0866] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 157 was obtained as a white solid (32.0 mg) . MS (ESI) m / z 1654.6 [M + H] +

[0867] EXAMPLE 158: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (4- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 233)

[0868] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 158 was obtained as a white solid (12.8 mg) . MS (ESI) m / z 1655.7 [M + H] +

[0869] EXAMPLE 159: (2S, 4R) -1- ( (2S) -2- (2- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 235)

[0870] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 159 was obtained as a white solid (11.7 mg) . MS (ESI) m / z 1642.2 [M + H] +

[0871] EXAMPLE 160: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (2- (4- (1- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) acetamido) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 236)

[0872] Following the synthesis of EXAMPLE 152, EXAMPLE 160 was obtained as a white solid (12.8 mg) . MS (ESI) m / z 1656.3 [M + H] +

[0873] EXAMPLE 161: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -5-oxopentyl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound No. 247)

[0874] Step 1: (S) -2-azido-3-methylbutanoic acid

[0875] L-valine (5 g, 42.7 mmol, 1.0 eq) , potassium carbonate (14.75 g, 107 mmol, 2.5 eq) , potassium carbonate (14.75 g, 107 mmol, 2.5 eq) and 1H-imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride (8.95 g, 42.7 mmol, 1.0 eq) were dissolved in MeOH (50 mL) . The reaction was stirred for 14 h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude  product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～4%to give the title compound (6 g, 98 %) as a colorless oil.

[0876] Step 2: (2S, 4R) -1- ( (S) -2-azido-3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0877] (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride (2.68 g, 6.99 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (2.71 g, 20.96 mmol, 3.0 eq) , (S) -2-azido-3-methylbutanoic acid (1 g, 6.99 mmol, 1.0 eq) and HATU (2.92 g, 7.68 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DMF (10 mL) . The reaction was stirred for 14 h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (1.6 g, 48.5 %) as a light yellow solid. MS (ESI) m / z 473.7 [M + H] +

[0878] Step 3: 5- (1- ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carb amoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) pentanoic acid

[0879] Above obtained intermediate (200 mg, 0.423 mmol, 1.0 eq) , hept-6-ynoic acid (53.4 mg, 0.423 mmol, 1.0 eq) , copper (II) sulfate pentahydrate (21.13 mg, 0.085 mmol, 0.2 eq) and sodium (R) -2- ( (S) -1, 2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3-olate (41.9 mg, 0.212 mmol, 0.5 eq) were dissolved in 2-Propanol (4 mL) and Water (4 mL) . The reaction was  stirred for 4h and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～30%to give the title compound (210 mg, 83 %) as an off-white solid. MS (ESI) m / z 600.0 [M + H] +

[0880] Step 4: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (2- (4- (3- (1-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (methy lsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) sulfamoyl) -2- ( (trifluor omethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) -5-oxopentyl) -1H-1, 2, 3-tria zol-1-yl) -3-methylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-hydroxy-1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) et hyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0881] Above obtained intermediate (70 mg, 0.064 mmol, 1.0 eq) , 5- (1- ( (S) -1- ( (2...

Claims

1.A compound of Formula I: A-L-B (I)wherein:A is a protein targeting ligand which binds to BCL-XL target protein;L is a linker which covalently links moieties A and B;B is an E3 ubiquitin ligase ligand which binds to VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase;wherein A is a moiety of Formula II:wherein:R1 is a monocyclic aryl or heteroaryl optionally substituted with one or two halogens;R2 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and C3-C6 cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;R4 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from OH and halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -CH2-S (O) 2-C1-C6 alkyl, COOH, CN, halogen, -S (O) (NR5) -C1-C6 alkyl, -CH2-N (R5) (R6) , -S (O) 2-N (R5) (R6) , and, -C (O) -N (R5) (R6) ,wherein R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-N (C1-C6 alkyl) 2, -C0-C6 alkyl-4-8 membered heterocyclyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl, wherein the 4-8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl; oror R5 and R6 together with the N atom to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl;C is an aryl ring optionally substituted with one or two halogens, e.g. F or Cl;B1 is a moiety of – (X1) n1- (X2) n2- (X3) n3-, wherein:X1 is selected from the module consisting of –NH-, -O-, and C2-C6 alkynylene;X2 is selected from the module consisting of C1-C6 alkylene and -4-8 membered N-containing heterocyclyl-optionally substituted with one or more R7, wherein each R7 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R7 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n4-module; X3 is selected from the module consisting of –NH-, -O-, and C2-C6 alkynylene;n1, n2 and n3 are each independently selected from 0 or 1; and n4 is selected from 1, 2 or 3;B2 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene optionally substituted with one or more R8, wherein each R8 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen;or B1 and B2 together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:or -B1-B2-NH-together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:B3 is a moiety of Formula III:wherein A1 and A2 are each independently selected from CH and N; R9 is –NO2 or –S (O) 2CF3, and R10 is selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen;B4 is selected from the group consisting of –N (C1-C6 alkyl) -, –N (C1-C6 alkyl) -C1-C6 alkylene-NH-, –N (C1-C6 alkyl) -C1-C6 alkylene-N (C1-C6 alkyl) -and -4-11 membered N-containing heterocyclyl-optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R11 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 1, 2 or 3;L is a – (X4) p1- (AK) p2- (Cy) p3- (X5) p4-*module, wherein:X4 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –N (C1-C6 alkyl) -, –CO-NH-, and –O-; and p1 is 0 or 1;AK is - (CH2) p5-optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen; and optionally, one or more CH2 unit therein may be replaced with –O-; p2 is 0 or 1; and p5 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;Cy is a 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, and halogen; p3 is 0 or 1;X5 is selected from the group consisting of –O-, -NH-, - (CH2) 1-6-, - (CH2) 1-6-O-or –C≡C-; andp4 is 0 or 1;provided that p1+p2+p3+p4≧1, preferably≧2 or ≧3;and the point of bonding to B moiety is indicated by the asterisk;B is a moiety of Formula IVa:B5 is a moiety selected from the group consisting of:R12 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl;R13 and R14 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -C1-C6 alkyl-N (C1-C6 alkyl) 2, and -C1-C6 alkyl-OH; or R13 and R14 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 heterocyclyl;R15 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and halogen; andR16 is selected from the group consisting of phenyl, thiazolyl or ethynyl optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen;the wavy linerepresents the site of attachment to the rest of the compound;or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.2.A compound of Formula I: A-L-B (I)wherein:A is a protein targeting ligand which binds to BCL-XL target protein;L is a linker which covalently links moieties A and B;B is an E3 ubiquitin ligase ligand which binds to VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase;wherein A is a moiety of Formula II:wherein:R1 is a monocyclic aryl or heteroaryl optionally substituted with one or two halogens;R2 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and C3-C6 cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and halogen;R4 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from OH and halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -CH2-S (O) 2-C1-C6 alkyl, COOH, CN, halogen, -S (O) (NR5) -C1-C6 alkyl, -CH2-N (R5) (R6) , -S (O) 2-N (R5) (R6) , and, -C (O) -N (R5) (R6) ,wherein R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-N (C1-C6 alkyl) 2, -C0-C6 alkyl-4-8 membered heterocyclyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl, wherein the 4-8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl; oror R5 and R6 together with the N atom to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl;C is an aryl ring optionally substituted with one or two halogens, e.g. F or Cl;B1 is a moiety of – (X1) n1- (X2) n2- (X3) n3-, wherein:X1 is selected from the module consisting of –NH-, -O-, and C2-C6 alkynylene;X2 is selected from the module consisting of C1-C6 alkylene and -4-8 membered N-containing heterocyclyl-optionally substituted with one or more R7, wherein each R7 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R7 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n4-module;X3 is selected from the module consisting of –NH-, -O-, and C2-C6 alkynylene;n1, n2 and n3 are each independently selected from 0 or 1; and n4 is selected from 1, 2 or 3;B2 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene optionally substituted with one or more R8, wherein each R8 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen;or B1 and B2 together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:or -B1-B2-NH-together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen:B3 is a moiety of Formula III:wherein A1 and A2 are each independently selected from CH and N; R9 is –NO2 or –S (O) 2CF3, and R10 is selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen;B4 is selected from the group consisting of –N (C1-C6 alkyl) -, –N (C1-C6 alkyl) -C1-C6 alkylene-NH-, –N (C1-C6 alkyl) -C1-C6 alkylene-N (C1-C6 alkyl) -and -4-11 membered N-containing heterocyclyl-optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R11 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 1, 2 or 3;L is a – (X4) p1- (AK) p2- (Cy) p3- (X5) p4-*module, wherein:X4 is selected from the group consisting of –CO-, -NH-, –N (C1-C6 alkyl) -, –CO-NH-, and –O-; and p1 is 0 or 1;AK is - (CH2) p5-optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl or halogen; and optionally, one or more CH2 unit therein may be replaced with –O-; p2 is 0 or 1; and p5 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;Cy is a 4-8 membered monocyclic or bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle optionally substituted with one or more of C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, and halogen; p3 is 0 or 1;X5 is selected from the group consisting of –O-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-or –C≡C-; and p4 is 0 or 1;provided that p1+p2+p3+p4≧1, preferably≧2 or ≧3;and the point of bonding to B moiety is indicated by the asterisk;B is a moiety of Formula IV:B5 is a moiety selected from the group consisting of:R12 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl;R13 and R14 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -C1-C6 alkyl-N (C1-C6 alkyl) 2, and -C1-C6 alkyl-OH; or R13 and R14 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 heterocyclyl;and R15 is selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and halogen;the wavy linerepresents the site of attachment to the rest of the compound;or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.3.The compound of claim 1 or 2, wherein R1 is a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl optionally substituted with one or two halogens.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein R1 is a phenyl optionally substituted with one or two halogens.5.The compound of any one of claims 1-4, wherein R1 is 6.The compound of any one of claims 1-5, wherein R1 is 7.The compound of any one of claims 1-6, wherein R2 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl or -CH2CF3.8.The compound of any one of claims 1-7, wherein R3 is methyl, ethyl, Cl or -CF3.9.The compound of any one of claims 1-8, wherein the 4-8 membered heterocyclyl in the definition of R5 and R6 is selected from the group consisting of: 10.The compound of any one of claims 1-8, wherein R4 is optionally substituted with one or more of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, amino, OH, CN, halogen, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, -NH-C1-C6 acyl, and -NH-S (O) 2-C1-C6 alkyl.11.The compound of any one of claims 1-8, wherein R4 is selected from the group consisting of:H, Me, CH2OH, SO2Me, SO2Et, CH2SO2Me, COOH, CN, Cl, CH2N (Me) 2, 12.The compound of any one of claims 1-8, wherein R4 is selected from the group consisting of:H, Me, CH2OH, COOH, CN, Cl, CH2N (Me) 2, 13.The compound of any one of claims 1-8, wherein R4 is selected from the group consisting of:SO2Me, SO2Et, CH2SO2Me, 14.The compound of any one of claims 1-8, wherein R4 is selected from the group consisting of: 15.The compound of any one of claims 1-8, wherein R4 is selected from the group consisting of: 16.The compound of any one of claims 1-15, wherein B1 is selected from: 17.The compound of any one of claims 1-15, wherein B1 is selected from of Formula V: wherein A3 and A4 are each independently selected from CH and N, provided that at least one of them is N; parallel solid and dashed lines together represent a single bond or a double bond; each R7 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R7 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n4-module; n4 is selected from 1, 2 or 3; and n6 is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.18.The compound of claim 17, wherein B1 is selected from: 19.The compound of any one of claims 1-18, wherein B1 is 20.The compound of any one of claims 1-16, wherein B1 is selected from: 21.The compound of any one of claims 1-16, wherein B1 is selected from: 22.The compound of any one of claims 1-21, wherein B2 is selected from: 23.The compound of any one of claims 1-22, wherein B2 is selected from: 24.The compound of any one of claims 1-22, wherein B2 is selected from: 25.The compound of any one of claims 1-22, wherein B2 is 26.The compound of any one of claims 1-15, wherein B1 and B2 together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen: 27.The compound of any one of claims 1-15, wherein -B1-B2-NH-together form one of the following modules optionally substituted with one or more of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, and halogen: 28.The compound of any one of claims 1-27, wherein B3 is selected from: 29.The compound of any one of claims 1-28, wherein B3 is 30.The compound of any one of claims 1-29, wherein B4 is selected from of Formula VI: wherein A5 and A6 are each independently selected from CH and N, provided that at least one of them is N; each R11 is independently selected from the group consisting of D, C1-C6 alkyl, amino, OH, CN, halogen; or two R11 groups on the same or different carbon atoms may be linked to each other to form a - (CH2) n5-module, and n5 is selected from 1, 2 or 3; n7 is 0, 1 or 2; n8 is 0, 1, or 2; and n9 is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.31.The compound of claim 30, wherein B4 is selected from: 32.The compound of any one of claims 1-29, wherein B4 is selected from: 33.The compound of any one of claims 1-29, wherein B4 is selected from: 34.The compound of any one of claims 1-29, wherein B4 is selected from: 35.The compound of any one of claims 1-34, wherein the bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle in the definition of Cy is selected from: 36.The compound of any one of claims 1-34, wherein the bicyclic carbocycle or N-containing heterocycle in the definition of Cy is selected from: 37.The compound of any one of claims 1-34, wherein L is selected from: 38.The compound of any one of claims 1-34, wherein L is selected from: 39.The compound of any one of claims 1-34, wherein L is selected from: 40.The compound of any one of claims 1-34, wherein L is selected from: 41.The compound of any one of claims 1-40, wherein B is a moiety of Formula VII: 42.The compound of any one of claims 1-41, wherein B5 is 43.The compound of any one of claims 1-41, wherein B5 is 44.The compound of any one of claims 1-43, wherein R12 is isopropyl, cyclopropyl or tert-butyl.45.The compound of any one of claims 1-44, wherein R13 is H, methyl, CH2OH or CH2N (CH3) 2; and R14 is H.46.The compound of any one of claims 1-45, wherein R15 is H, F or -OCH3.47.The compound of any one of claims 1 and 3-46, wherein R16 is ethynyl or difluorophenyl.48.The compound of any one of claims 1-47, wherein A is a moiety of Formula IIa: 49.A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.50.A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.51.A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.52.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.53.A method for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of claim 52.54.The method of claim 53, wherein the disease is cancer.55.A method for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of claim 52.56.The method of any one of claims 53-55, wherein the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 and about 100 mg / kg per day.57.A compound of any one of claims 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.58.A compound of any one of claims 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.59.Use of a compound of any one of claims 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition of claim 52, in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.60.Use of a compound of any one of claims 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition of claim 52, in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading Bcl-2 / Bcl-xl protein.

Images