Preparation method of compounds targeting neurotensin receptor

Abstract

Disclosed is a method of preparing a compound targeting NTSR1, wherein the compound comprises a structure of formula (I).

Description

PREPARATION METHOD OF COMPOUNDS TARGETING NEUROTENSIN RECEPTORFIELDThe present application relates generally to a method of preparing a compound targeting neurotensin receptor. In particular, it relates to a method of preparing a compound targeting neurotensin receptor neurotensin receptor 1 (NTR1 or NTSR1) .BACKGROUNDNeurotensin is a 13-mer peptide that functions as a neurotransmitter and hormone. It acts through neurotensin receptor family which consists of 3 receptor subtypes: neurotensin receptor 1 (NTR1 or NTSR1) , NTSR2 and NTSR3 (sortilin) . NTSR1 and NTSR2 are G-protein coupled receptors (GPCRs) while sortilin is a sorting receptor with a single transmembrane domain.High expression of NTR1 has been identified in a number of tumors including colorectal and pancreatic cancers, and breast, prostate, small and non-small cell lung cancers. Studies have also shown a tight association between NTR1 expression level and disease progression. Such disease-related over-expression has suggested NTR1 as a viable target for targeted cancer therapies. In the case of pancreatic cancer, NTR1 is found to be present in 75%-90%of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) , while the normal pancreas does not express NTRs.Small molecule antagonists of NTR1 have been disclosed. For example, compound SR142948 (C-3) is one of the structures described in U.S. Patent No. 5,723,483 that demonstrated high binding affinity to NTR1 as an antagonist. Radioligand compounds that derived from SR142948 have been reported, in WO2014086499A1 and WO2018024789A1. Further, their abilities of detecting NTR1-postive tumors and inhibiting its growth have been confirmed in animals.Patent publication WO2023158802A1 disclosed novel compounds and radioligands targeting NTSR1 with higher binding affinity towards NTSR1 as well as higher ratio of tumor uptake vs normal organ accumulation. Discovery of optimized synthetic route of the potent compounds is highly desirable.SUMMARYThe present application addresses the synthesis needs. In one aspect, provided is a method of preparing a compound of formula (I) :wherein the method comprises:(1) reacting a compound of formula (II) with to form a compound of formula (III)and(2) removing the PG and PG’ of the compound of formula (III) to form a compound of formula (IV)wherein:R1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R3’-PG’ is selected from the group consisting of protected 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, protected cyclohexylglycine and protected 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R4 is selected from the group consisting of I, Br, and OTf (Trifluoromethanesulfonate) ;RX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof;PG is an amine protection group;PG’ is a carboxylic acid protection group, andwherein the compound of formula (I) specifically targets NTSR1.In some embodiments, the reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III) occurs in a solvent selected from the group consisting of DMF, NMP, DMSO, and Xylene.In some embodiments, PG is selected from the group consisting of Boc (tert-butoxycarbonyl) , Fmoc (9-Fluorenylmethyloxycarbonyl) , Trityl (triphenylmethyl) , and benzyloxycarbonyl (Cbz) .In some embodiments, PG’ is selected from the group consisting oftert-Butyl (t-Bu) , methyl, ethyl and phenyl.In some embodiments, R1 is CH3. In some embodiments, R2 is CH (CH3) 2. In some embodiments, R3 isIn some embodiments, R1 is CH3, R2is CH (CH3) 2, and R3 isIn some embodiments, RX is a chelating group derived from DOTA or DOTA derivative. In some embodiments, the DOTA derivative is selected from the group consisting of DOTA-tris (alkyl) ester and DOTA-tris (aryl alkyl) ester.In some embodiments, RX is derived from DOTA-tris (t-Bu) ester and the method further comprises:(3) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu to form DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu, and(4) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu with the compound of formula (IV) to form the compound of formula (V)wherein R1, R2 and R3 are as defined in any one of claims 1-9.In some embodiments, RX is derived from DOTA, and the method further comprises:(3) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu to form DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu, and(4) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu with the compound of formula (IV) to form the compound of formula (V)and(5) removing t-Bu of the compound of formula (V) to form the compound of formula (VI)wherein R1, R2 and R3 are as defined in any one of claims 1-9.In some embodiments, the reaction of DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu is promoted by a condensation reagent selected from the group consisting of HATU, HBTU, PyAOP, PyBOP, DIC, DCC, and DEPBT.In another aspect, provided herein is a method of preparing the compound (X)wherein the method comprises:(i) reactingwithto form(ii) reacting Cpd 3 withto form(iii) removing Boc and t-Bu with TFA to form(iv) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu to form DOTA-tris (t-Bu) ester-Osu,(v) reacting Cpd 5 with DOTA-tris (t-Bu) ester-Osu from (iv) to formand(vi) removing t-Bu of Cpd 6 with TFA to obtain Cpd (X) .In another aspect, provided herein is an intermediate for preparing the compound for formula (I)wherein the intermediate comprises a structure of formula (IV)whereinR1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid; andRX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof.In another aspect, provided herein is a NTSR1 targeting compound comprising the structure of formula (I)wherein the compound is prepared by a method comprising:(1) reacting a compound of formula (II) with to form a compound of formula (III)and(2) removing the PG and PG’ of the compound of formula (III) to form a compound of formula (IV)wherein:R1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R3’-PG’ is selected from the group consisting of protected 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, protected cyclohexylglycine and protected 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R4 is selected from the group consisting of I, Br, and OTf (Trifluoromethanesulfonate) ;RX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof;PG is an amine protection group; andPG’ is a carboxylic acid protection group.Other features and advantages of the present application will become apparent from the following detailed description. It should be understood, however, that the detailed description and the specific examples, while indicating embodiments of the application, are given by way of illustration only and the scope of the claims should not be limited by these embodiments but should be given the broadest interpretation consistent with the description as a whole.DETAILED DESCRIPTIONDefinitionsUnless otherwise indicated, the definitions and embodiments described in this and other sections are intended to be applicable to all embodiments and aspects of the present application herein described for which they are suitable as would be understood by a person skilled in the art.All features disclosed in the specification, including the claims, abstract, and drawings, and all the steps in any method or process disclosed, may be combined in any combination, except combinations where at least some of such `features and / or steps are mutually exclusive. Each feature disclosed in the specification, including the claims, abstract, and drawings, can be replaced by alternative features serving the same, equivalent, or similar purpose, unless expressly stated otherwise.As used in this application and claim (s) , the words "comprising" (and any form of comprising, such as "comprise" and "comprises" ) , "having" (and any form of having, such as "have" and "has" ) , "including" (and any form of including, such as "include" and "includes" ) or "containing" (and any form of containing, such as "contain" and "contains" ) , are inclusive or open-ended and do not exclude additional, unrecited elements or process steps.It is understood that aspects and embodiments of the invention described herein include “comprising, ” “consisting, ” and “consisting essentially of” aspects and embodiments.The term “consisting” and its derivatives as used herein are intended to be closed terms that specify the presence of the stated features, elements, components, groups, integers, and / or steps, and also exclude the presence of other unstated features, elements, components, groups, integers and / or steps.The terms "about" , “substantially” and “approximately” as used herein mean a reasonable amount of deviation of the modified term such that the end result is not significantly changed. These terms of degree should be construed as including a deviation of at least ±5%of the modified term if this deviation would not negate the meaning of the word it modifies or unless the context suggests otherwise to a person skilled in the art.As used in the present application, the singular forms “a” , “an” and “the” include plural references unless the content clearly dictates otherwise. For example, an embodiment including “acompound” should be understood to present certain aspects with one compound, or two or more additional compounds.The term “and / or” as used herein means that the listed items are present, or used, individually or in combination. In effect, this term means that “at least one of” or “one or more” of the listed items is used or present. The term “and / or” with respect to enantiomers, prodrugs, salts and / or solvates thereof means that the compounds of the application exist as individual enantiomers, prodrugs, salts and hydrates, as well as a combination of, for example, a salt of a solvate of a compound of the application.The term “radioligand” as used herein refers to compound comprising a neurotensin receptor binding moiety and a radionuclide. The complexes of the application are examples of radioligands.The term “radionuclide” as used herein refers to any atom capable of undergoing radioactive decay. The term radionuclide is used synonymously herein with radioactive nuclide, radioisotope, and radioactive isotope. Radionuclides occur naturally, or can be produced artificially.The term “protecting group” or “PG” and the like as used herein refers to a chemical moiety which protects or masks a reactive portion of a molecule to prevent side reactions in those reactive portions of the molecule, while manipulating or reacting a different portion of the molecule. After the manipulation or reaction is complete, the protecting group is removed under conditions that do not degrade or decompose the remaining portions of the molecule. The selection of a suitable protecting group can be made by a person skilled in the art. Many conventional protecting groups are known in the art, for example as described in “Protective Groups in Organic Chemistry” McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973, in Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., “Protective Groups in Organic Synthesis” , John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999 and in Kocienski, P. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag (The Americas) .The term “alkyl” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, means straight or branched chain, saturated alkyl groups. The number of carbon atoms that are possible in the referenced alkyl group are indicated by the prefix “Cn1-n2” . For example, the term C1-10alkyl means an alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. All alkyl groups are optionally fluoro-substituted unless otherwise indicated.The term “alkylene” , whether it is used alone or as part of another group, means straight or branched chain, saturated alkylene group, that is, a saturated carbon chain that contains substituents on two of its ends. The number of carbon atoms that are possible in the referenced alkylene group are indicated by the prefix “Cn1-n2” . For example, the term C2-6alkylene means an alkylene group having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. All alkylene groups are optionally fluoro-substituted unless otherwise indicated.The term “alkenyl” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, means straight or branched chain, unsaturated alkyl groups containing at least one double bond. The number of carbon atoms that are possible in the referenced alkylene group are indicated by the prefix “Cn1-n2” . For example, the term C2-6alkenyl means an alkenyl group having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and at least one double bond. All alkenyl groups are optionally fluoro-substituted unless otherwise indicated.The term “alkenylene” , whether it is used alone or as part of another group, means straight or branched chain, unsaturated alkyl groups containing at least one double bond that contains substituents on two of its ends. The number of carbon atoms that are possible in the referenced alkylene group are indicated by the prefix “Cn1-n2” . For example, the term C2-6alkenylene means an alkenylene group having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. All alkenylene groups are optionally fluoro-substituted unless otherwise indicated.The term “aryl” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, refers to carbocyclic groups containing at least one aromatic ring and contains 6 to 20 carbon atoms.The term “optionally substituted” refers to groups, structures, or molecules that are either unsubstituted or are substituted with one or more substituents.The term “halo” or “halogen” as used herein, whether it is used along or as part of another group, refers to a halogen atom and includes fluoro, chloro, bromo and iodo.The term “neurotensin receptor binding group" as used herein refers to a moiety that is recognized by a neurotensin receptor to which it binds.The term “neurotensin receptors" as used herein refers to a transmembrane receptor that binds neurotensin.The term “NTR1” (also referred to as NTR-1, NTSR1, NTSR-1 or Neurotensin receptor 1) as used herein refers to a neurotensin receptor encoded by the NTSR1 gene. NTR1 belongs to the large superfamily of G-protein coupled receptors and mediates multiple functions of neurotensin. NTR1 may be a native sequence NTR1 or an amino acid sequence variant thereof. In one embodiment, NTR1 is native sequence human NTR1.The term “chelating group” as used herein is chelator capable of binding with and / or complexing a radionuclide.The term “reacts with” as used herein generally means that there is a flow of electrons or a transfer of electrostatic charge resulting in the formation of a chemical interaction.The term “solvate” as used herein means a compound, or a salt and / or prodrug of a compound, wherein molecules of a suitable solvent are incorporated in the crystal lattice. A suitable solvent is physiologically tolerable at the dosage administered.In one aspect, provided herein is a method of preparing a compound targeting NTSR1, wherein the compound comprises a structure of formula (I) :andwherein the method comprises:(1) reacting a compound of formula (II)withto form a compound of formula (III) :and(2) removing the PG group and PG’ group of the compound of formula (III) to form a compound of formula (IV) :whereinR1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R3’-PG’ is selected from the group consisting of protected 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, protected cyclohexylglycine and protected 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R4 is selected from the group consisting of I, Br, and OTf (Trifluoromethanesulfonate) ;RX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof;PG is an amine protection group; andPG’ is a carboxylic acid protection group.In some embodiments of the method, R1 of the compound of formula (I) , (II) , (III) or (IV) is selected from the group consisting of C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl, and is optionally substituted with one or more halo. In some embodiments, R1 of compound (I) , (II) , (III) or (IV) is H or R1 is selected from the group consisting of C1-4alkyl, C3-6cycloalkyl R1 is selected from CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, cyclopropyl, cyclobutyl, CH2cyclopropyl, and CH2cyclobutyl, each of which is optionally substituted with one or more halo. In some embodiments, the halo is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo and iodo. In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of H, C1-4alkyl, C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, cyclopropyl, and CH2cyclopropyl, each of which is optionally substituted with one to three fluoro. In some embodiments, R1 is CH3.In some embodiments, R2of the compound of formula (I) , (II) , (III) or (IV) is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl, wherein the latter three groups being optionally substituted with one or more halo. In some embodiments, R2of the compound of formula (I) , (II) , (III) or (IV) is selected from the group consisting of CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, and CH (CH3) 2, optionally substituted with one to three fluoro. In some embodiments, R2is CH (CH3) 2.In some embodiments, R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid. In some embodiments, R3 is a group ofIn some embodiments, R1 is CH3, R2is CH (CH3) 2, and R3isIn some embodiments, the compound of formula (I) comprises a structure of wherein RX is selected from the group consisting of H and a chelating group.In some embodiments, RX is a chelating group derived from a chelating agent or any derivative thereof. Any suitable chelating agent of derivative thereof can be used in the present application. In some embodiments, the chelating agent is selected from the group consisting of 1, 4, 7-Triazacyclononane (TACN) , 1, 4, 7-triazacyclononane-triacetic acid (NOTA) , 1, 4, 7-triazacyclononane-N-succinic acid-N', N"-diacetic acid (NOTASA) , 1, 4, 7-triazacyclononane-N-glutamic acid-N', N"-diacetic acid (NODAGA) , 1, 4, 7-triazacyclononane-N, N', N"-tris (methylenephosphonic) acid (NOTP) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane (

[0012] aneN4) (cyclen) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclotridecane (

[0013] aneN4) , 1, 4, 7, 11-tetraazacyclotetradecane (iso-cyclam) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid (DOTA) , 2- (1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan-1-yl) acetate (DO1A) , 2, 2'- (1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 7-diyl) diacetic acid (DO2A) , 2, 2', 2"- (1 , 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1 , 4, 7-triyl) triacetic acid (DO3A) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetra (methanepnosphonic acid) (DOTP) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 7-di (methanephosphoriic acid) (DO2P) , 1 , 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-tri (methanephosphonic acid) (DO3P) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclo-decane-1 -glutamic acid-4, 7, 10-triacetic acid (DOTAGA) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclodecane-1 -succinic acid-4, 7, 10-triacetic acid (DOTASA) , 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane (

[0014] aneN4) (cyclam) , 1, 4, 8, 12-tetraazacyclopentadecane (

[0015] aneN4) , 1, 5, 9, 13-tetraazacyclohexadecane (

[0016] aneN4) , 1, 4-ethano-1, 4, 8, 11-tetraazacyclo-tetradecane (et-cyclam) , 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane-1, 4, 8, 1 1-tetraacetic acid (TETA) , 2- (1, 4, 8, 11 -tetraazacyclotetradecane-1-y I) acetic acid (TE1A) , 2, 2'- (1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane-1, 8-diyl) diacetic acid (TE2A) , 4, 11-bis (carboxy methyl) -1, 4, 8, 11-tetraazabicyclo [6.6.2] -hexadecane (CB-TE2A) , 3, 6, 10, 13, 16, 19-hexaazabicyclo [6.6.6] icosane (Sar) , 1, 4, 7, 10-tetra- (2-carbamoyl-methyl) -cyclododecane (TCMC) , N, N′-bis [ (6-carboxy-2-pyridil) methyl] -4, 13-diaza-18-crown-6 (macropa) , phthalocyanines, porphyrins, PCTA (3, 6, 9, 15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15) , 11, 13-triene-3, 6, 9-triacetic acid) , DEPA (7- [2- (biscarboxymethylamino) ethyl] -4, 10-biscarboxymethyl-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododec-1-yl-acetic acid) , DTPA (1, 1, 4, 7, 7-diethylenetriaminepentaacetic acid) , CHX-DTPA (cyclohexane-1, 2-diamineN, N, N′, N′-tetraacetate) , BATPA (1, 2-bis [2-aminophenoxy] ethane-N, N, N′, N′-tetraacetic acid) , TTHA (triethylenetetramineN, N, N′, N″, N″′, N″′-hexaacetic acid) , HBED (N, N′-bis [2-hydroxybenzyl] ethylenediamine-N, N′-diacetic acid) , EGTA (ethylene glycol bis [2-aminoethyl ether] -N, N, N′, N′-tetraacetic acid) , EDTMP (ethylenediamine tetra- [methylene phosphonic acid] ) , TRAP (triazacyclononate phosphinic acids) , SHBED (N, N′-bis [2-hydroxy-5-sulfobenzyl] ethylenediaminediacetic acid) , H6Sbbpen (N, N′-bis- [2-hydroxy-5-sulfonylbenzyl] -N, N′-bis [2-methylpyridyl] ethylenediamine) , THP (Tris (3, 4-hydroxypyridinone) , DFO (deferoxamine) , FSC (Fusarinine) , 6SS (N, N′-bis [2, 2-dimethyl-2-mercaptoethyl] ethylenediamine-N, N′-diacetic acid) , ECC (ethylenecysteamine cysteine) , ECD (ethyl cysteinate dimer) , NETA ( [2- {4, 7-biscarboxymethyl (1, 4, 7) triazacyclonona-1-yl-ethyl} carbonylmethylamino] acetic acid, THPN (Tetrakis (3-Hydroxy-4-Pyridinone) ) , H2dedpa (1, 2- [ {6- (carboxylato-) pyridin-2-yl} methylamino] -ethane) , H4octapa (N, N′-bis [6-carboxy-2-pyridylmethyl] -ethylenediamine-N, N′-diacetic acid) , H2bispa2 (6, 6′- [ {9-hydroxy-1, 5-bis- (methoxycarbonyl) -2, 4-di (pyridin-2-yl) -3, 7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3, 7-diyl} bis (methylene) ] dipicolinic acid) , DOTMP (1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetrayl-tetrakis (methylphosphonic acid) ) , PEPA (1, 4, 7, 10, 13-pentaazocyclopentadecane pentaacetic acid) , HEHA (1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaazocyclooctadecane hexaacetic acid) , H2hox, H2CHXhox, H2octox, H2pyhox, H4neunopa, TETPA, H4pypa, H4py4pa, DTPAm, EGTAm, ampam, Me-3, 2-HOPO, 3, 4, 3- (LI-1, 2-HOPO) , and macrocyclic tetrapthalimide.In some embodiments, RX is a chelating group derived from DOTA or DOTA derivative. In some embodiments, RX is a chelating group derived from DOTA derivative. Any suitable DOTA derivative can be used in the method present application. In some embodiments, the DOTA derivative is DOTA-tris (alkyl) ester or DOTA-tris (aryl alkyl) ester. For example, in some embodiments, the DOTA derivative is DOTA-tris (t-Bu) ester.In some embodiments, RX is derived from DOTA-tris (t-Bu) ester, and the method further comprises reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with the compound of formula (IV) to form the compound of formula (V)wherein R1, R2 and R3 is as described herein.In some embodiments, RX is a chelating group derived from DOTA. and the method further comprises: reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with the compound of formula (IV) to form the compound of formula (V)andremoving t-Bu of the compound of formula (V) to form the compound of formula (VI)wherein R1, R2 and R3 is as described herein.In some embodiments of the method, the reaction of the compound of formula (II) withoccurs in a solvent selected from the group consisting of DMF, NMP, DMSO, and Xylene. In some embodiments, the reaction occurs in DMF.Any suitable amine protection group can be used as PG in the method of the present application. In some embodiments, PG is selected from the group consisting of Boc (tert-butoxycarbonyl) , Fmoc (9-Fluorenylmethyloxycarbonyl) , Trityl (triphenylmethyl) , and benzyloxycarbonyl (Cbz) . In some embodiments, PG is Boc.Any suitable carboxylic acid protection group can be used as PG’ in the method of the present application. In some embodiments, PG’ is selected from the group consisting oftert-Butyl (t-Bu) , methyl, ethyl and phenyl. In some embodiments, PG’ is tert-Butyl (t-Bu) .In some embodiments of the method, the PG group and / or PG’ group of the compound of formula (III) is removed under acidic condition, for example, with TFA or HCl.In some embodiments, the compound of formula (II) comprises a structure of which reacts withto formIn some embodiments, the method further comprises removing the Boc group and t-Bu group with TFA to obtain: In some embodiments, the method further comprises reacting DOTA-tris (t-Bu) ester withto obtainIn some embodiment, DOTA-tris (t-Bu) ester is activated before reacting with the compound of formula (IV) . In some embodiments, the DOTA-tris (t-Bu) ester can be activated into an active ester by any suitable activation reagent. In some embodiments, the activation reagent for generating the active ester is selected from the group consisting of N-hydroxysuccinimide (HOSu) , phenol, pentafluorophenyl (OPFP) and 4-nitrophenol (pNP) .In some embodiments, DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu is formed to react with the compound of formula (IV) . In some embodiments, DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu is formed by reaction of DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu. In some embodiments, the reaction of DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu is promoted by a condensation reagent. In some embodiments, the condensation agent is selected from the group consisting of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole (CDI) , Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) , l- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, hydrochloride (EDCI) , l- [bis (dimethylamino) -methylene] -lH-l, 2, 3-triazolo [4, 5-b] pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate (HATU) , 1 -hydroxy-1, 2, 3-benzotriazole (HOBT) , O-benzotriazole-N, N, N', N'-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate (HBTU) O-benzotriazol-l-yl-Ν, Ν, Ν', Ν'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) , (7-Azabenzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyAOP) , benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) , and 3- (diethoxyphosphoryloxy) -1, 2, 3-benzotriazin-4 (3H) -one (DEPBT) . In some embodiments, the the condensation agent is HATU.In some embodiments, the method further comprises removing the t-Bu groups of the compound of formula (V) to obtain the compound of formula (VI)wherein R1, R2 and R3 are as defined herein.In another aspect, provided herein is a method of preparing the compound (X)wherein the method comprises:(i) reactingwithto form(ii) reacting Cpd 3 withto form(iii) removing Boc and t-Bu with TFA to form(iv) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu to form DOTA-tris (t-Bu) ester-Osu,(v) reacting Cpd 5 with DOTA-tris (t-Bu) ester-Osu from (iv) to formand(vi) removing t-Bu of Cpd 6 with TFA to obtain Cpd (X) .The synthesis steps of Cpd X is significantly reduced in the method of the present application. Thus, the method of the present application can significantly increase the yield of preparing the compound of formula (I) , for example, the Cpd (X) . In some embodiments, the method can achieve a yield of at least about 15%to about 20%, for example, at least about 15%, at least about 16%, at least about 17%, at least about 18%, at least about 19%, or at least about 20%. In addition to industrially step-economic, the method of the present application is also environmentally friendly without using PPh3 or CBr4, thereby avoid generating any byproduct such as triphenylphosphine oxide.In another aspect, provided herein is an intermediate comprising the structure of formula (III)andwherein R1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3’-PG’ is selected from the group consisting of protected 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, protected cyclohexylglycine and protected 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid; andPG is an amine protection group.In another aspect, provided herein is an intermediate comprising a structure of formula (IV)wherein:R1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl; andR3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid.In some embodiment, the intermediate as described herein is for preparing the compound of formula (I)wherein:R1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid; andRX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof.In some embodiments, R1 is CH3, R2 is CH (CH3) 2, and R3 isand the compound of formula (I) isIn another aspect, provided herein is a NTSR1 targeting compound comprising the structure of formula (I)wherein the compound is prepared by a method comprising:(3) reacting a compound of formula (II) with to form a compound of formula (III)and(4) removing the PG and PG’ of the compound of formula (III) to form a compound of formula (IV)wherein:R1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R3’-PG’ is selected from the group consisting of protected 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, protected cyclohexylglycine and protected 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R4 is selected from the group consisting of I, Br, and OTf (Trifluoromethanesulfonate) ;RX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof;PG is an amine protection group; andPG’ is a carboxylic acid protection group.In another aspect, provided herein is compound (X) which is prepared by a process comprising:(i) reactingwithto form(ii) reacting Cpd 3 withto form(iii) removing Boc and t-Bu with TFA to form(iv) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu to form DOTA-tris (t-Bu) ester-Osu,(v) reacting Cpd 5 with DOTA-tris (t-Bu) ester-Osu from (iv) to formand(vi) removing t-Bu of Cpd 6 with TFA to obtain Cpd (X) .In some embodiments, the compound of the present application or prepared by the method of the present application can be further used to complex with one or more radionuclides to form a radioligand. In some embodiments, the radionuclide is selected from the group consisting of 99Tc, 99mTc, 188Re, 186Re, 153Sm, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 111In, 123In, 59Fe, 63Zn, 52Fe, 52Mn, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 67Cu, 64Cu, 62Cu, 82Rb, 195mPt, 191mPt, 193mPt, 117mSn, 89Zr, 177Lu, 18F, 188Re, 186Re, 153Sm, 66Ho, 86Y , 87Y , 90Y, 89Sr, 153Gd, 159Gd, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 198Au, 199Au, 193mPt, 197Pt, 103Pd, 109Pd, 105Rh, 101mRh, 103mRh, 223Ra, 224Ra, 97Ru, 227Th, 229Th, 161Tb, 149Tb, 203Pb, 212Pb, 201TI, 119Sb, 58mCo, 55 Co, 57Co, 47Sc, 149Pm, 142Pr, 161Ho, 166Ho, 175Yb, and 51Cr. In some embodiments, the radionuclide is 111In, 177Lu, or 225Ac.EXAMPLESExample 1. Preparation of methyl 4- (2, 6-dimethoxyphenyl) -2, 4-dioxobutanoateIn a flask, 6.6 L of dioxane, 675 g of 1- (2, 6-dimethoxyphenyl) ethan-1-one, and 553 g of dimethyl oxalate were added. After stirring for 30 minutes, 30%MeONa / MeOH (containing 243 g MeONa) was added dropwise, and the mixture was heated under stirring to 70±5 ℃ for 1 hour and continued until HPLC analysis showed completion. The reaction mixture was cooled down to 15-25℃, followed by addition of 9 L of water and pH adjusted to 5 using aqueous HCl. The resulting suspension was filtered and the solid collected was dried to afford a yellow solid (yield: 764 g, 77%, HPLC purity 99.6%) .Example 2. Synthesis of methyl 5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (4-iodo-2-isopropylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylateIn a flask, 7.0 L of MeOH, 700 g of methyl 4- (2, 6-dimethoxyphenyl) -2, 4-dioxobutanoate, 822 g of (4-iodo-2-isopropylphenyl) hydrazine HCl salt and 316 g of AcOH were charged. The mixture was heated to 55-65 ℃ under stirring for 2 hours and continued until HPLC analysis showed completion. The reaction mixture was concentrated by evaporation under vacuum. The resulted crude was suspended with mixing in a solvent mixture of 3.5 L of heptane and 0.7 L of IPAC. The suspension was filtered and the collected precipitate was dried, affording a yellow solid (yield: 1260 g, 95.6%, HPLC purity 99.2%) .Example 3. Synthesis of 5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (4-iodo-2-isopropylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acidIn a flask, 11.4 L of MeOH and 3800 g of methyl 5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (4-iodo-2-isopropylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate were added. After stirring for 30 minutes, a solution of 630 g of NaOH in 7.6 L of MeOH was added, during which solution temperature was controlled ≤ 25 ℃. The mixture was heated to 55-65 ℃ under stirring for 5 hours and continued until reaction completion confirmed by HPLC analysis. The reaction mixture was cooled to 15-25℃, followed by addition of 38 L of water, by pH adjusted to < 2 using aqueous HCl. The resulted suspension was filtered and the collected solid was dried under N2, affording the product. (yield: 3460 g, 95%based on assay value of 93.6%, HPLC purity 99.4%) .Example 4. Synthesis of tert-butyl -2- (5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (4-iodo-2-isopropylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamido) adamantane-2-carboxylateIn a flask, 2.5 L of DMF, 250 g of 5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (4-iodo-2-isopropylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 395 g of PyBOP were charged and the contents were stirred until dissolved. The mixture was cooled to 0-10 ℃, and 197 g of DIEA was added slowly, followed by 1 hour stirring. 128 g of tert-butyl-2-aminoadamantane-2-carboxylate was charged, after which the mixture was heated to 85-90 ℃ under stirring for 2 hours and continued until HPLC analysis confirmed completion of reaction. The reaction mixture was cooled down to 15-25 ℃, followed by addition of 3.8 L of water for precipitation. The precipitates were isolated by filtration, and then re-slurred in a solvent mixture pre-made from 250 mL of EA and 2.5 L of heptane. The collected solid was washed with heptane twice (each 500 mL) and dried under N2, affording a yellow solid (yield: 360 g, 93.3%, HPLC purity 95.6%, assay 95.7%) .Example 5. Synthesis of tert-butyl-2- (1- (4- (3- ( (3- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propyl) (methyl) amino) propoxy) -2-isopropylphenyl) -5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamido) adamantane-2-carboxylateIn a flask, 178 g (2 eq. ) of CuI, 458 g (3 eq, ) of Cs2CO3, 340 g (1 eq. ) of 4-iodo-2-isopropylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamido) adamantane-2-carboxylate, 244 g (2 eq. ) of tert-butyl (3- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) amino) propyl) (methyl) carbamate and 340 mL of xylene (pre-flushed with N2 for 30 min) were added and stirred until dissolved. The mixture was purged with N2 and heated to 135-140 ℃ under stirring, and continued until completion confirmed by HPLC analysis (it took several days) . The reaction mixture was cooled down to room temperature, diluted with 1 L of toluene and filtered. The filtrate was concentrated by evaporation under vacuum to afford crude product (yield 564.50 g, direct use for the next step, crude HPLC purity 66.2%*) . *Purity data represents a sum of the target product and the products with loss of Boc or / and t-Bu. These compounds were converted into the product of the next step after de-protection.Example 6. Synthesis of 2- (5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4- (3- (methyl (3- (methylamino) propyl) amino) propoxy) phenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamido) adamantane-2-carboxylic acidIn a flask, 2.4 L of DCM, 554 g (theoretical 377 g, 1 eq) of crude product tert-butyl-2- (1- (4- (3- ( (3- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propyl) (methyl) amino) propoxy) -2-isopropylphenyl) -5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamido) adamantane-2-carboxylate, 1.2 L of TFA were added (temperature ≤ 20 ℃) . The mixture was stirred at 20-30 ℃ for 3 hours and continued until completion confirmed by HPLC analysis. The mixture was washed with 2 L of water. The isolated organic phase was concentrated under vacuum until no dripping, which yielded a brown oil product (yield: 540 g, 66%for Example 5 and Example 6 based on crude assay value of 35%, HPLC purity 65.5%) .Example 7. Synthesis of 2- (5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4- (3- (methyl (3- (N-methyl-2- (4, 7, 10-tris (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan-1-yl) acetamido) propyl) amino) propoxy) phenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamido) adamantane-2-carboxylic acidIn a flask, 2.9 L of ACN, 290 g (1 eq. ) of DOTA-tris (t-Bu) ester, 75.7 g (1.3 eq. ) of HOSu were charged. Under stirring the mixture was cooled down to 0-10 ℃ and 250 g (1.3 eq. ) of HATU was added. The mixture was warmed to room temperature and then stirred overnight. The reaction mixture was concentrated by evaporation under vacuum till no dripping, then 4.5 L of DCM was added and to solubilize the residues, then the mixture was filtered. The filtrate was concentrated to afford 518 of g DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu.In a flask, 3.1 L of DMF, 454 g (theoretical 297 g, 1 eq. ) of DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu, 540 g (theoretical 303 g, 1 eq. ) of 2- (5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4- (3- (methyl (3- (methylamino) propyl) amino) propoxy) phenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamido) adamantane-2-carboxylic acid were added and the resulting mixture was cooled down to 0-10 ℃ under stirring. pH of mixture was adjusted to 8-9 with DIEA and the reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for overnight. The reaction continued until HPLC analysis confirmed reaction completion. The reaction mixture was added dropwise to 15.5 L of water, and then stirred for 1 hour, filtered. The collected solid was slurred with water twice (2 x 2.5 L) , after filtration dried with N2, affording an off-white solid (yield: 570.5 g, HPLC purity 69.5%) .Example 8. Synthesis of 2, 2', 2” - (10- (2- ( (3- ( (3- (4- (3- ( (2-carboxyadamantan-2-yl) carbamoyl) -5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-isopropylphenoxy) propyl) (methyl) amino) propyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-triyl) triacetic acidIn a flask, 5.2 L of TFA, 270 mL of H2O, 547 g (1 eq. ) of 2- (5- (2, 6-dimethoxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4- (3- (methyl (3- (N-methyl-2- (4, 7, 10-tris (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan-1-yl) acetamido) propyl) amino) propoxy) phenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamido) adamantane-2-carboxylic acid were added, and the mixture was heated to 25-30 ℃ under stirring to achieve clear solution, and the reaction continued until completion as confirmed by HPLC. The reaction mixture was cooled down to room temperature, added drop wise to 14.5 L of MTBE for precipitation. The precipitates were collected by filtration and washed with MTBE three times (3 x 2.7 L) . Subsequent drying with N2 gave a yellow solid (yield: 415.7 g, 57%for Example 7 and Example 8 based on crude assay value of 44%, HPLC purity 83.5%) . Note: the crude was purified by reverse-phase chromatography and the purified product was isolated as a lyophilized solid with a typical purification yield of 74%and a typical HPLC purity of 96.7%.While the present application has been described with reference to examples, it is to be understood that the scope of the claims should not be limited by the embodiments set forth in the examples but should be given the broadest interpretation consistent with the description as a whole.All patents, patent applications and publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. The disclosures of these publications in their entireties are hereby incorporated by reference into this application in order to more fully describe the state of the art as known to those skilled therein as of the date of the application described and claimed herein.

Claims

1.A method of preparing a compound of formula (I) : wherein the method comprises:(1) reacting a compound of formula (II) withto form a compound of formula (III)(2) removing the PG and PG’ of the compound of formula (III) to form a compound of formula (IV)wherein:R1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2 is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R3’-PG’ is selected from the group consisting of protected 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, protected cyclohexylglycine and protected 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R4 is selected from the group consisting of I, Br, and OTf (Trifluoromethanesulfonate) ;RX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof;PG is an amine protection group;PG’ is a carboxylic acid protection group, andwherein the compound of formula (I) specifically targets NTSR1.2.The method of claim 1, wherein the reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III) occurs in a solvent selected from the group consisting of DMF, NMP, DMSO, and Xylene.3.The method of claim 1 or 2, wherein PG is selected from the group consisting of Boc (tert-butoxycarbonyl) , Fmoc (9-Fluorenylmethyloxycarbonyl) , Trityl (triphenylmethyl) , and benzyloxycarbonyl (Cbz) .4.The method of any one of claims 1-3, wherein PG’ is selected from the group consisting of tert-Butyl (t-Bu) , methyl, ethyl and phenyl.5.The method of any one of claims 1-4, wherein R1 is CH3.6.The method of any one of claims 1-4, wherein R2 is CH (CH3) 2.7.The method of any one of claims 1-4, wherein R3 is 8.The method of any one of claims 1-7, wherein R1 is CH3, R2 is CH (CH3) 2, and R3 is 9.The method of any one of claims 1-8, wherein RX is a chelating group derived from DOTA or DOTA derivative.10.The method of claim 9, wherein the DOTA derivative is selected from the group consisting of DOTA-tris (alkyl) ester and DOTA-tris (aryl alkyl) ester.11.The method of claim 10, wherein RX is derived from DOTA-tris (t-Bu) ester and the method further comprises:(3) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu to form DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu, and(4)reacting DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu with the compound of formula (IV) to form the compound of formula (V)wherein R1, R2 and R3 are as defined in any one of claims 1-9.12.The method of claim 9, wherein RX is derived from DOTA, and the method further comprises:(3) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu to form DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu, and(4)reacting DOTA-tris (t-Bu) ester-OSu with the compound of formula (IV) to form the compound of formula (V)(5) removing t-Bu of the compound of formula (V) to form the compound of formula (VI)wherein R1, R2 and R3 are as defined in any one of claims 1-9.13.The method of claim 11 or 12, wherein the reaction of DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu is promoted by a condensation reagent selected from the group consisting of HATU, HBTU, PyAOP, PyBOP, DIC, DCC, and DEPBT.14.A method of preparing the compound (X) wherein the method comprises:(i) reactingwithto form(ii) reacting Cpd 3 withto form(iii) removing Boc and t-Bu with TFA to form(iv) reacting DOTA-tris (t-Bu) ester with HOSu to form DOTA-tris (t-Bu) ester-Osu,(v) reacting Cpd 5 with DOTA-tris (t-Bu) ester-Osu from (iv) to form(vi) removing t-Bu of Cpd 6 with TFA to obtain Cpd (X) .15.An intermediate for preparing the compound for formula (I) wherein the intermediate comprises a structure of formula (IV)whereinR1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2 is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid; andRX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof.16.A NTSR1 targeting compound comprising the structure of formula (I) wherein the compound is prepared by a method comprising:(1) reacting a compound of formula (II) withto form a compound of formula (III)(2) removing the PG and PG’ of the compound of formula (III) to form a compound of formula (IV)wherein:R1 is selected from the group consisting of H, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-6cycloalkyl;R2 is selected from the group consisting of H, halo, NO2, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl and C1-3alkyleneC3-8cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, cyclohexylglycine and 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R3’-PG’ is selected from the group consisting of protected 2-amino-2-adamantane carboxylic acid, protected cyclohexylglycine and protected 9-amino-bicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylic acid;R4 is selected from the group consisting of I, Br, and OTf (Trifluoromethanesulfonate) ;RX is selected from the group consisting of H and a chelating group, wherein the chelating group is derived from a chelating agent or any derivative thereof;PG is an amine protection group; andPG’ is a carboxylic acid protection group.

Images