Ferroptosis inducing compounds and uses thereof

Abstract

The present application provides novel ferroptosis inducing and / or GPX4 inhibiting compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The present application also provides pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, and the use of the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of diseases or disorders, including cancers.

Description

FERROPTOSIS INDUCING COMPOUNDS AND USES THEREOFFIELD OF THE DISCLOSURE

[0001] The present application relates to novel compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which induce ferroptosis. The present application also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, and to the use of the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of diseases or disorders, including cancers. BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0002] Ferroptosis is a recently recognized form of regulated cell death, which is a non-apoptotic programmed cell death induced by iron-dependent lipid peroxidation. Glutathione peroxidase 4 (GPX4) can directly reduce phospholipid hydroperoxide. Depletion of GPX4 induces lipid peroxidation-dependent cell death. Cancer cells in a drug-induced, therapy-resistant state have an enhanced dependence on the lipid peroxidase activity of GPX4 to prevent undergoing ferroptotic cell death. Accordingly, a GPX4 inhibitor can be useful to induce ferroptotic cancer cell death and thus treat cancer. SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0003] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) or (I-1) : wherein each of Ring A and Ring B is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or  heteroaryl; each of U, W and Z is independently N or C (R4) ; Q is alkyl; each of L1, L2 and L3 is independently selected from the group consisting of a bond, - C≡C-, -C (O) -, -O-, -N (RL) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -, -N (RL) C (O) N (RL) -, -C (O) CH2-, -CH2C (O) -, -OCH2-, -CH2O-, -N (RL) CH2-, -CH2N (RL) -, -SCH2-, -CH2S-, -S (O) CH2-, -CH2S (O) -, -S (O) 2CH2-, -CH2S (O) 2-, -C (O) N (RL) CH2-, -CH2C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) CH2-, -CH2N (RL) C (O) -, -N (RL) C (O) N (RL) CH2-, -CH2N (RL) C (O) N (RL) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, , heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RL1; each RL is independently selected from hydrogen or alkyl; each RL1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano,  halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino; R1 is selected from hydrogen, halogen, or wherein Ring C is a  heteroaryl; each of R2, R3, R4, R5, and R6 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, oxo, =NRa, -S (O) 2Ra, -S (O) (=NH) Ra, -S (O) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) Ra, -S (O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) 2Ra, -N=S (O) (Ra) 2, -C (O) H, -C (O) OH, -N (Ra) 2, -SRa, -S (O) Ra, -P (O) (Ra) 2, -NRaC (O) Ra, -C (O) N (Ra) 2, -ORa, -OCH2Ra, -C (O) Ra, -OC (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl, alkenyl,  alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl,  heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rb; each Ra is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen,  hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb; each Rb is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano,  halogen, hydroxyl, amino, -C (O) -alkyl, -C (O) -alkyl-OH, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino; p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; q is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; m is 0, 1, 2 or 3; and provided that when -L3-R1 is -CH2Cl, then q is 2, 3, 4 or 5.

[0004] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ring D and Ring E is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or  heteroaryl; each of J1, J2 and J3 is independently N or C (RJ1) ; each of L10, L20 and L30 is independently selected from the group consisting of a bond,  -C (RL100) 2-, -C≡C-, -C (O) -, -O-, -N (RL100) -, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-, -C (O) N (RL100) -, -N (RL100) C (O) -, -N (RL100) C (O) N (RL100) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RL101; each RL100 is independently selected from hydrogen or alkyl; each RL101 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano,  halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino; R10 is selected from hydrogen or wherein Ring F is a heteroaryl; each of R20, R30, RJ1, R50 and R60 is independently selected from the group consisting  of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, oxo, =NRa1, -S (O) 2Ra1, -S (O) (=NH) Ra1, -S (O) N (Ra1) 2, -N (Ra1) S (O) Ra1, -S (O) 2N (Ra1) 2, -N (Ra1) S (O) 2Ra1, -N=S (O) (Ra1) 2, -C (O) H, -C (O) OH, -N (Ra1) 2, -SRa1, -S (O) Ra1, -P (O) (Ra1) 2, -NRa1C (O) Ra1, -C (O) N (Ra1) 2, -ORa1, -C (O) Ra1, -OC (O) Ra1, -C (O) ORa1, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy,cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rb1; each Ra1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen,  hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb1; each Rb1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano,  halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino; s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; r is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and m1 is 0, 1, 2 or 3.

[0005] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising (i) the compound of Formula (I) , Formula (I-1) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) a pharmaceutically acceptable excipient or pharmaceutically acceptable carrier.

[0006] In a further aspect, the present disclosure provides a method of inhibiting GPX4 in a cell, comprising exposing the cell to the compound of Formula (I) , Formula (I-1) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.

[0007] In a further aspect, the present disclosure provides a method of treating diseases or disorders in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of Formula (I) , Formula (I-1) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present disclosure. In some embodiments, the diseases or disorders are cancers.

[0008] In a further aspect, the present disclosure provides a method of treating a subject in need of increased immune activity, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of Formula (I) , Formula (I-1) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present disclosure. DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0009] Reference will now be made in detail to certain embodiments of the present disclosure, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the present disclosure will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the present disclosure to those embodiments. On the contrary, the present disclosure is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present disclosure as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present disclosure. The present disclosure is in no way limited to the methods and materials described. In the event that one or more of the incorporated references and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, the present disclosure controls. All references, patents, patent applications cited in the present disclosure are hereby incorporated by reference in their entireties.

[0010] It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination. It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a” , “an” , and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “acompound” includes a plurality of compounds.Definitions

[0011] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0012] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0013] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0014] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0015] As used herein, the term “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0016] As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described below. The term “Ci-j alkyl” refers to an alkyl having i to j carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-10 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. Examples of “C1-6 alkyl” are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like.

[0017] The alkyl groups can be further substituted by substituents which independently replace one or more hydrogen atoms on one or more carbons of the alkyl groups. Examples of such substituents can include, but are not limited to, acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, oxo, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, phosphate, phosphonato, phosphinato, amino (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino) , acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido) , amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfates, alkylsulfinyl, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or an aromatic or heteroaromatic moiety. Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups as described below may also be similarly substituted.

[0018] As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethenyl (or vinyl) , propenyl, butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.

[0019] As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.

[0020] As used herein, the term “alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecule through an oxygen atom. The term “Ci-j alkoxy” means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms. In some embodiments, alkoxy groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkoxy groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkoxy groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-6 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, and the like.

[0021] As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 5 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members. Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl and the like, which may bear one or more substituents. Also included within the scope of the term “aryl” , as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more additional rings. In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic (e.g., 2, 3-dihydro-1H-indene) , although all of the rings may be aromatic (e.g., naphthalene) . The second ring can also be fused or bridged. Examples of polycyclic aryl include, but are not limited to, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindene and the like. Aryl groups can be substituted at one or more ring positions with substituents as described above.

[0022] As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refer to a monovalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms. In some embodiments, the cycloalkyl may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms, 3 to 11 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 3 to 4 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 11 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms. Cycloalkyl groups may be saturated or partially unsaturated. Cycloalkyl groups may be substituted. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond or triple bond in its ring system.

[0023] In some embodiments, the cycloalkyl group may be monocyclic or polycyclic. Examples of monocyclic cycloalkyl group include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.

[0024] In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) carbocyclic ring system, which can be arranged as a fused-, spiro-or bridged-ring system. As used herein, the term “fused-ring” refers to a ring system having two rings sharing two adjacent atoms, the term “spiro-ring” refers to a ring systems having two rings connected through one single common atom, and the term “bridged-ring” refers to a ring system with two rings sharing three or more atoms. Examples of fused cycloalkyl include, but are not limited to, decahydronaphthyl, icosahydrobenzopyrenyl, tetradecahydroanthracenyl, dodecahydroacenaphthyl, dodecahydrofluorenyl and the like. Examples of spiro cycloalkyl include, but are not limited to, spiro [5.5] undecanyl, spiro [3.6] -decanyl, and the like. Examples of bridged cycloalkyl include, but are not limited to bicyclo [1.1.1] pentenyl, bicyclo [2.2.1] heptenyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.3.1] nonanyl, bicyclo [3.3.3] undecanyl, adamantyl and the like.

[0025] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen (N) , oxygen (O) , sulfur (S) , selenium (Se) , or phosphorus (P) , and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quarternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .

[0026] As used herein, the term “heteroalkyl” , “heteroalkenyl” , or “heteroalkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl, alkenyl, or alkynyl group containing one or more heteroatoms. The heteroatom (s) may be placed at any position of the heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkynyl group, including termini. Examples of heteroalkyl include, but are not limited to -OCH3, -NHCH3, -CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2N (CH3) CH2OCH2, and the like. As a result, the term “hetero-Ci-j alkyl” , “hetero-Ci-j alkenyl” , or “hetero-Ci-j alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a Ci-j alkyl, Ci-j alkenyl, or Ci-j alkynyl containing one or more heteroatoms. For example, the term “hetero-C1-6 alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a C1-6 alkyl containing one or more heteroatoms.

[0027] As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms such as oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus and the like. The heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridinonyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl. The heteroaryl group also includes polycyclic groups, wherein a monocyclic heteroaryl ring is fused with a cycloalkyl, heterocyclyl or aryl ring, or a heterocyclyl ring is fused with an aryl ring. Examples of polycyclic heteroaryl include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, furopyridinyl, dihydrofuropyridinyl, benzo [1, 3] dioxolyl, benzodioxinyl, dihydrobenzodioxinyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, imidazopyridine, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, chromanyl, isochromanyl, pyrrolopyridine, dihydropyrrolopyridine, and the like.

[0028] As used herein, the term “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclyl group in which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, and the like, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents. In some embodiments, the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl having one or more double or triple bonds in its ring system. In some embodiments, the heterocyclyl may contains any oxidized form of carbon, nitrogen or sulfur, and any quarternized form of a basic nitrogen. The heterocyclyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible. In some embodiments, the heterocycle is carbon linked. In some embodiments, the heterocycle is nitrogen linked. For example, a group derived from pyrrolidine may be pyrrolidin-1-yl (nitrogen linked) or pyrrolidin-3-yl (carbon linked) .

[0029] Heterocyclyl group may be monocyclic. Examples of monocyclic heterocyclyl include, but are not limited to oxetanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, and the like.

[0030] Heterocyclyl group may be polycyclic, including the fused-, spiro-and bridged-ring systems. The fused heterocyclyl group includes radicals wherein a monocyclic heterocyclyl is fused with a cycloalkyl or heterocyclyl. Examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, decahydroquinolinyl, octahydro-2H-chromenyl, octahydro-1H-indolyl, octahydrobenzofuranyl, and the like. Examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to, 5-aza-spiro [2.4] heptanyl, 6-aza-spiro [2.5] octanyl, 6-aza-spiro [3.4] octanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octanyl, 6-aza-spiro [3.5] nonanyl, 7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 1-oxa-7-aza-spiro [3.5] nonanyl and the like. Examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, 8-aza-bicyclo [3, 2, 1] octanyl, 1-aza-bicyclo [2, 2, 2] octanyl, 2-aza-bicyclo [2, 2, 1] heptanyl, 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octanyl, and the like.

[0031] As used herein, the term “amino” refers to -NH2.

[0032] As used herein, the term “cyano” refers to -CN.

[0033] As used herein, the term “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .

[0034] As used herein, the term “haloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group having one or more halogen substituents. Examples of haloalkyl group include, but are not limited to, trifluoromethyl (-CF3) , pentafluoroethyl (-C2F5) , difluoromethyl (-CHF2) , trichloromethyl (-CCl3) , dichloromethyl (-CHCl2) , pentachloroethyl (-C2Cl5) , and the like.

[0035] As used herein, the term “hydroxyl” or “hydroxy” refers to -OH.

[0036] As used herein, the term “oxo” refers to =O.

[0037] As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0038] As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent including but not limited to any groups as described herein. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.Compounds

[0039] The present disclosure provides novel compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, synthetic methods for making the compounds, pharmaceutical compositions containing them and various uses of the disclosed compounds.

[0040] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I) or Formula (I-1) : wherein each of Ring A and Ring B is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or  heteroaryl; each of U, W and Z is independently N or C (R4) ; Q is alkyl; each of L1, L2 and L3 is independently selected from the group consisting of a bond, - C≡C-, -C (O) -, -O-, -N (RL) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -, -N (RL) C (O) N (RL) -, -C (O) CH2-, -CH2C (O) -, -OCH2-, -CH2O-, -N (RL) CH2-, -CH2N (RL) -, -SCH2-, -CH2S-, -S (O) CH2-, -CH2S (O) -, -S (O) 2CH2-, -CH2S (O) 2-, -C (O) N (RL) CH2-, -CH2C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) CH2-, -CH2N (RL) C (O) -, -N (RL) C (O) N (RL) CH2-, -CH2N (RL) C (O) N (RL) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, , heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RL1; each RL is independently selected from hydrogen or alkyl; each RL1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano,  halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino; R1 is selected from hydrogen, halogen, or wherein Ring C is a  heteroaryl; each of R2, R3, R4, R5, and R6 is independently selected from the group consisting of  hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, oxo, =NRa, -S (O) 2Ra, -S (O) (=NH) Ra, -S (O) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) Ra, -S (O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) 2Ra, -N=S (O) (Ra) 2, -C (O) H, -C (O) OH, -N (Ra) 2, -SRa, -S (O) Ra, -P (O) (Ra) 2, -NRaC (O) Ra, -C (O) N (Ra) 2, -ORa, -OCH2Ra, -C (O) Ra, -OC (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rb; each Ra is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen,  hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb; each Rb is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano,  halogen, hydroxyl, amino, -C (O) -alkyl, -C (O) -alkyl-OH, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino; p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; q is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; m is 0, 1, 2 or 3; and provided that when -L3-R1 is -CH2Cl, then q is 2, 3, 4 or 5.

[0041] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , one of U, W and Z is N. In some embodiments, two of U, W and Z is N. In some embodiments, each of U, W and Z is N.

[0042] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , Ring A is C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl.

[0043] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , Ring A is 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 4-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring A is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl.

[0044] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , Ring A is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl. In some embodiments, Ring A is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl.

[0045] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , Ring A is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl or 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0046] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , Ring A is selected from the group consisting of:

[0047] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L1 is a bond, -C (O) -, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -, -OCH2-, -CH2O-, -N (RL) CH2-, -CH2N (RL) -, -C (O) N (RL) CH2-, -CH2N (RL) C (O) -, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more RL1.

[0048] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L1 is C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more RL1. In some embodiments, L1 is C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more RL1.

[0049] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L1 is 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more RL1. In some embodiments, L1 is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more RL1.

[0050] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L1 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more RL1. In some embodiments, L1 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more RL1.

[0051] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L1 is -C (O) N (RL) -or -N (RL) C (O) -, wherein RL is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, RL is hydrogen, C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, RL is hydrogen.

[0052] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , each RL1 is independently halogen or hydroxyl. In some embodiments, each RL1 is hydroxyl.

[0053] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L1 is a bond, -C (O) -, -C (O) NH-, -NHC (O) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -NHCH2-, -CH2NH-, -C (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) -,

[0054] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , each R2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, -S (O) 2Ra, -N (Ra) 2, -N=S (O) (Ra) 2, -ORa, -OCH2Ra, alkyl, haloalkyl, alkynyl, alkoxy, heteroalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkynyl, alkoxy, heteroalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ra.

[0055] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , one or more R2 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, one or more R2 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more Ra.

[0056] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , one or more R2 is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl, each optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, one or more R2 is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl, each optionally substituted with one or more Ra.

[0057] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , one or more R2 is C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl, each optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, one or more R2 is C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl or C2 alkynyl, each optionally substituted with one or more Ra.

[0058] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , one or more R2 is C1-6 alkoxy, C1-5 alkoxy, C1-4 alkoxy, C1-3 alkoxy or C1-2 alkoxy, each optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, one or more R2 is C6 alkoxy, C5 alkoxy, C4 alkoxy, C3 alkoxy, C2 alkoxy or C1 alkoxy, each optionally substituted with one or more Ra.

[0059] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , one or more R2 is heteroalkyl containing 1-6 carbon atoms and 1-3 heteroatoms, each optionally substituted with one or more Ra.

[0060] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , one or more R2 is 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 4-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, one or more R2 is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ra.

[0061] In some embodiments, each Ra is independently hydrogen, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocyclyl or aryl, each optionally substituted with one or more Rb.

[0062] In some embodiments, one or more Ra is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, one or more Ra is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more Rb.

[0063] In some embodiments, one or more Ra is heteroalkyl containing 1-6 carbon atoms and 1-3 heteroatoms, each optionally substituted with one or more Rb.

[0064] In some embodiments, one or more Ra is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl, each optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, one or more Ra is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl, each optionally substituted with one or more Rb.

[0065] In some embodiments, one or more Ra is 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 4-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, one or more Ra is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Rb.

[0066] In some embodiments, one or more Ra is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl, each optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, one or more Ra is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl, each optionally substituted with one or more Rb.

[0067] In some embodiments, each Rb is independently selected from halogen, -C (O) -alkyl-OH, alkyl, alkoxy, aryl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkoxy, aryl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino.

[0068] In some embodiments, one or more Rb is -C (O) -C1-6 alkyl-OH, -C (O) -C1-5 alkyl-OH, -C (O) -C1-4 alkyl-OH, -C (O) -C1-3 alkyl-OH or -C (O) -C1-2 alkyl-OH. In some embodiments, one or more Rb is -C (O) -C6 alkyl-OH, -C (O) -C5 alkyl-OH, -C (O) -C4 alkyl-OH, -C (O) -C3 alkyl-OH, -C (O) -C2 alkyl-OH or -C (O) -C1 alkyl-OH.

[0069] In some embodiments, one or more Rb is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino. In some embodiments, one or more Rb is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino.

[0070] In some embodiments, one or more Rb is C1-6 alkoxy, C1-5 alkoxy, C1-4 alkoxy, C1-3 alkoxy or C1-2 alkoxy, each optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino. In some embodiments, one or more Rb is C6 alkoxy, C5 alkoxy, C4 alkoxy, C3 alkoxy, C2 alkoxy or C1 alkoxy, each optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino.

[0071] In some embodiments, one or more Rb is 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 4-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino. In some embodiments, one or more Rb is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino.

[0072] In some embodiments, one or more Rb is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino. In some embodiments, one or more Rb is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino.

[0073] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , each R2 is independently -OH, -CN, -OCH3, -NHCH3, -N (CH3) 2, -F, -CH3, -CF3, -CHF2, -C≡CH, -OCF3, -CN, -S (O) 2CH3, -N=S (O) (CH3) 2,

[0074] In some embodiments of Formula (I) , Ring B is C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, Ring B is C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a monocyclic cycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a bicyclic cycloalkyl.

[0075] In some embodiments of Formula (I) , Ring B is 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 4-to 6-membered heterocyclyl or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring B is 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring B is a monocyclic heterocyclyl. In some embodiments, Ring B is a bicyclic heterocyclyl.

[0076] In some embodiments of Formula (I) , Ring B is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl. In some embodiments, Ring B is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl. In some embodiments, Ring B is a monocyclic aryl. In some embodiments, Ring B is a bicyclic aryl.

[0077] In some embodiments of Formula (I) , Ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl or 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a bicyclic heteroaryl.

[0078] In some embodiments of Formula (I) , Ring B is selected from the group consisting of:

[0079] In some embodiments of Formula (I) , L2 is a bond or alkyl.

[0080] In some embodiments of Formula (I) , L2 is a bond.

[0081] In some embodiments of Formula (I) , L2 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, L2 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0082] In some embodiments of Formula (I) , L2 is a bond or -CH2-.

[0083] In some embodiments of Formula (I) , each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, heteroaryl, -N (Ra) 2, and -ORa.

[0084] In some embodiments, each Ra is independently hydrogen, alkyl or haloalkyl.

[0085] In some embodiments, one or more Ra is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, one or more Ra is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0086] In some embodiments, one or more Ra is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl. In some embodiments, one or more Ra is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl.

[0087] In some embodiments of Formula (I) , one or more R3 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, one or more R3 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0088] In some embodiments of Formula (I) , one or more R3 is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl. In some embodiments, one or more R3 is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl.

[0089] In some embodiments of Formula (I) , one or more R3 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl or 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, one or more R3 is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0090] In some embodiments of Formula (I) , each R3 is independently -CHF2, -OCH3, -CF3, -CH2CF3, -OCHF2, -NHCH2CF3, -F, -Cl, -OCF3 or

[0091] In some embodiments of Formula (I-1) , Q is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, Q is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl. In some embodiments, Q is -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 or -CH2CH2CH2CH2CH3.

[0092] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L3 is a bond, -C≡C-, -C (O) -, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -, -N (RL) C (O) N (RL) -or alkyl optionally substituted with RL1.

[0093] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , each RL is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, each RL is independently hydrogen, C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0094] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L3 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) optionally substituted with RL1, and R1 is halogen. In some embodiments, -L3-R1 is -CH2Cl.

[0095] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L3 is -C≡C-, and R1 is hydrogen.

[0096] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , L3 is a bond, -C≡C-, -C (O) -, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -or -N (RL) C (O) N (RL) -, and R1 is In some embodiments, each RL is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, each RL is independently hydrogen, C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0097] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , Ring C is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl or 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring C is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring C is monocyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring C is monocyclic 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring C is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, Ring C is bicyclic 9-membered heteroaryl.

[0098] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) ,  is selected from the group consisting of:

[0099] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) , R6 is alkynyl. In some embodiments, R6 is C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl. In some embodiments, R6 is C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl or C2 alkynyl. In some embodiments, R6 is ethynyl.

[0100] In some embodiments of Formula (I) or Formula (I-1) ,  selected from the group consisting of:

[0101] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ring D and Ring E is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or  heteroaryl; each of J1, J2 and J3 is independently N or C (RJ1) ; each of L10, L20 and L30 is independently selected from the group consisting of a bond,  -C (RL100) 2-, -C≡C-, -C (O) -, -O-, -N (RL100) -, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-, -C (O) N (RL100) -, -N (RL100) C (O) -, -N (RL100) C (O) N (RL100) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RL101; each RL100 is independently selected from hydrogen or alkyl; each RL101 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano,  halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino; R10 is selected from hydrogen or wherein Ring F is a heteroaryl; each of R20, R30, RJ1, R50 and R60 is independently selected from the group consisting  of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, oxo, =NRa1, -S (O) 2Ra1, -S (O) (=NH) Ra1, -S (O) N (Ra1) 2, -N (Ra1) S (O) Ra1, -S (O) 2N (Ra1) 2, -N (Ra1) S (O) 2Ra1, -N=S (O) (Ra1) 2, -C (O) H, -C (O) OH, -N (Ra1) 2, -SRa1, -S (O) Ra1, -P (O) (Ra1) 2, -NRa1C (O) Ra1, -C (O) N (Ra1) 2, -ORa1, -C (O) Ra1, -OC (O) Ra1, -C (O) ORa1, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rb1; each Ra1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen,  hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb1; each Rb1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano,  halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino; s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; r is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and m1 is 0, 1, 2 or 3.

[0102] In some embodiments of Formula (II) , one of J1, J2 and J3 is N, and the other two are C (RJ1) . In some embodiments, one of J1, J2 and J3 is C (RJ1) , and the other two are N. In some embodiments, each of J1, J2 and J3 is C (RJ1) . In some embodiments, each of J1, J2 and J3 is N.

[0103] In some embodiments of Formula (II) , each of RJ1 is hydrogen.

[0104] In some embodiments of Formula (II) , each of Ring D and Ring E is independently aryl or heteroaryl.

[0105] In some embodiments of Formula (II) , Ring D is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl. In some embodiments, Ring D is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl.

[0106] In some embodiments of Formula (II) , Ring D is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl or 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring D is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0107] In some embodiments of Formula (II) , Ring E is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl. In some embodiments, Ring E is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl.

[0108] In some embodiments of Formula (II) , Ring E is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl or 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring E is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0109] In some embodiments of Formula (II) , each of Ring D and Ring E is phenyl.

[0110] In some embodiments of Formula (II) , L30 is -C≡C-or -C (O) -.

[0111] In some embodiments of Formula (II) , L30 is -C≡C-, and R10 is hydrogen.

[0112] In some embodiments of Formula (II) , L30 is -C (O) -, and R10 is

[0113] In some embodiments of Formula (II) , R60 is alkynyl. In some embodiments, R60 is C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl. In some embodiments, R60 is C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl or C2 alkynyl. In some embodiments, R60 is ethynyl.

[0114] In some embodiments of Formula (II) , -L30-R10 is

[0115] In some embodiments of Formula (II) , each R20 is independently selected from the group consisting of hydrogen or -ORa1.

[0116] In some embodiments of Formula (II) , each Ra1 is independently alkyl. In some embodiments, each Ra1 is independently C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, each Ra1 is independently C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0117] In some embodiments of Formula (II) , each R20 is -OCH3 or -F.

[0118] In some embodiments of Formula (II) , each R30 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and -ORa1.

[0119] In some embodiments of Formula (II) , each Ra1 is independently hydrogen or alkyl. In some embodiments, one or more Ra1 is independently C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, one or more Ra1 is independently C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.

[0120] In some embodiments of Formula (II) , each R30 is -OCH3 or -F.

[0121] In some embodiments of Formula (II) , L10 is a bond.

[0122] In some embodiments of Formula (II) , L20 is a bond.

[0123] In some embodiments, the compound of Formula (I) or Formula (I-1) is selected from the group consisting of:

[0124] In some embodiments, the compound of Formula (II) is selected from the group consisting of:

[0125] Also provided herein are compounds set forth in below Table 1. Table 1. Exemplary Compounds

[0126] Compounds provided herein are described with reference to both generic formulae and specific compounds. In addition, the compounds of the present disclosure may exist in a number of different forms or derivatives, including but not limited to, stereoisomers, racemic mixtures, regioisomers, tautomers, salts, prodrugs, soft drugs, active metabolic derivatives (active metabolites) , solvated forms, different crystal forms or polymorphs, all within the scope of the present disclosure.

[0127] The compounds of present disclosure can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. Thus, the compounds of present disclosure and compositions thereof may be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or may be in the form of a mixture of stereoisomers. In certain embodiments, the compounds of the present disclosure are enantiopure compounds. In certain embodiments, mixtures of enantiomers or diastereomers are provided.

[0128] The term “enantiomer” refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. The term “diastereomer” refers to a pair of optical isomers which are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g. melting points, boiling points, spectral properties, and reactivities.

[0129] Furthermore, certain compounds, as described herein may have one or more double bonds that can exist as either the Z or E isomer, unless otherwise indicated. The present disclosure additionally encompasses the compounds as individual isomers substantially free of other isomers and alternatively, as mixtures of various isomers, e.g., racemic mixtures of enantiomers. In addition to the above-mentioned compounds per se, this disclosure also encompasses compositions comprising one or more compounds.

[0130] As used herein, the term “isomers” includes any and all geometric isomers and stereoisomers. For example, “isomers” include cis-and trans-isomers, E-and Z-isomers, R-and S-enantiomers, diastereomers, (D) -isomers, (L) -isomers, racemic mixtures thereof, and other mixtures thereof, as falling within the scope of the invention. For instance, a stereoisomer may, in some embodiments, be provided substantially free of one or more corresponding stereoisomers, and may also be referred to as “stereochemically enriched” .

[0131] Where a particular enantiomer is preferred, it may, in some embodiments be provided substantially free of the opposite enantiomer, and may also be referred to as “optically enriched” . “Optically enriched” , as used herein, means that the compound is made up of a significantly greater proportion of one enantiomer. In certain embodiments, the compound is made up of at least about 90%by weight of a preferred enantiomer. In other embodiments, the compound is made up of at least about 95%, 98%, or 99%by weight of a preferred enantiomer. Preferred enantiomers may be isolated from racemic mixtures by any method known to those skilled in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts or prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ; Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .

[0132] The compounds of the present disclosure may also exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. The presence and concentrations of the isomeric forms will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. By way of examples, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0133] As used herein, the term “prodrug” refers to compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof which, when metabolized under physiological conditions or when converted by solvolysis, yield the desired active compound. Prodrugs include, without limitation, esters, amides, carbamates, carbonates, ureides, solvates, or hydrates of the active compound. Typically, the prodrug is inactive, or less active than the active compound, but may provide one or more advantageous handling, administration, and / or metabolic properties. For example, some prodrugs are esters of the active compound; during metabolism, the ester group is cleaved to yield the active drug. Also, some prodrugs are activated enzymatically to yield the active compound, or a compound which, upon further chemical reaction, yields the active compound. Prodrugs may proceed from prodrug form to active form in a single step or may have one or more intermediate forms which may themselves have activity or may be inactive. Preparation and use of prodrugs are discussed in T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” , Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; in Prodrugs: Challenges and Rewards, ed. V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley, Springer-Verlag New York, 2007, all of which are hereby incorporated by reference in their entireties.

[0134] As used herein, the term “soft drug” refers to compounds that exert a pharmacological effect but break down to inactive metabolites degradants so that the activity is of limited time. See, for example, “Soft drugs: Principles and methods for the design of safe drugs” , Nicholas Bodor, Medicinal Research Reviews, Vol. 4, No. 4, 449-469, 1984, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

[0135] As used herein, the term “metabolite” , e.g., active metabolite overlaps with prodrug as described above. Thus, such metabolites are pharmacologically active compounds or compounds that further metabolize to pharmacologically active compounds that are derivatives resulting from metabolic process in the body of a subject. For example, such metabolites may result from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like, of the administered compound or salt or prodrug. Of these, active metabolites are such pharmacologically active derivative compounds. For prodrugs, the prodrug compound is generally inactive or of lower activity than the metabolic product. For active metabolites, the parent compound may be either an active compound or may be an inactive prodrug.

[0136] Prodrugs and active metabolites may be identified using routine techniques known in the art. See, e.g., Bertolini et al., 1997, J Med Chem 40: 2011-2016; Shan et al., J Pharm Sci 86: 756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev Res 34: 220-230.

[0137] As used herein, the term “active intermediate” refers to an intermediate compound in the synthetic process, which exhibits the same or essentially the same biological activity as the final synthesized compound.

[0138] Compounds of the present disclosure can be formulated as or be in the form of pharmaceutically acceptable salts. Unless specified to the contrary, a compound provided herein includes pharmaceutically acceptable salts of such compound.

[0139] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and / or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and / or the subjects being treated therewith.

[0140] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0141] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0142] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0143] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0144] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0145] It is also to be understood that the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0146] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, then the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, then the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0147] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.

[0148] The present disclosure is also intended to include all isotopic form of atoms in the compounds. Isotopes of an atom include atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, unless otherwise specified, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, bromide or iodine in the compounds of present disclosure are meant to also include their isotopes, such as but not limited to 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 18F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 124I, 127I and 131I. In some embodiments, hydrogen includes protium, deuterium and tritium. In some embodiments, carbon includes 12C and 13C.Synthesis of Compounds

[0149] Synthesis of the compounds provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are illustrated in the synthetic schemes in the examples. The compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, and thus these schemes are illustrative only and are not meant to limit other possible methods that can be used to prepare the compounds provided herein. Additionally, the steps in the Schemes are for better illustration and can be changed as appropriate. The embodiments of the compounds in examples were synthesized for the purposes of research and potentially submission to regulatory agencies.

[0150] The reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent’s boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.

[0151] Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999) , which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0152] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.

[0153] The structures of the compounds in the examples are characterized by nuclear magnetic resonance (NMR) or / and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) . NMR chemical shift (δ) is given in the unit of 10-6 (ppm) . 1H-NMR spectra is recorded in CDCl3, CD3OD or DMSO-d6 solutions (reported in ppm) on a Bruker instrument (400 MHz or 500 MHz) , using tetramethylsilane (TMS) as the reference standard (0.0 ppm) .

[0154] Unless otherwise specified, the reactions of the present disclosure were typically done under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube in anhydrous solvents, and the reaction flasks were typically fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe. Glassware was oven dried and / or heat dried.Uses of Compounds

[0155] In one aspect, the present disclosure provides compounds of Formula (I) or Formula (II) , or pharmaceutically acceptable salts thereof, which show GPX4 inhibitory activity. In some embodiments, the compounds of the present disclosure show ferroptosis inducing activity.

[0156] As used herein, the term “GPX4 inhibitory activity” refers to a decrease in the level or activity of GPX4 as a direct or indirect response to the presence of a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, relative to the level or activity of GPX4 in the absence of a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Such a decrease in the level or activity may be due to the direct interaction of the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof with GPX4, or due to the interaction of the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof with one or more other factors that in turn affect GPX4 level or activity. For example, the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof may decrease GPX4 by directly binding to the GPX4 protein, by causing (directly or indirectly) another factor to decrease GPX4 activity, or by (directly or indirectly) decreasing the amount of GPX4 protein present in the cell or organism.

[0157] In some embodiments, the compounds of the present disclosure were converted to active metabolites (parent drug) in vivo. In some embodiments, the compounds of the present disclosure were partially converted to active metabolites in vivo. In some embodiments, the compounds of the present disclosure were completely converted to active metabolites in vivo.

[0158] As used herein, the term “ferroptosis” refers a non-apoptotic programmed cell death induced by iron-dependent lipid peroxidation. The term “ferroptosis inducing compound” , “ferroptosis inducer” or “ferroptosis activator” refers to an agent which induces, promotes or activates ferroptosis.

[0159] In some embodiments, the compounds of the present disclosure show GPX4 inhibitory activity with an IC50 when tested in an assay according to Examples described below of less than 20 μM. In some embodiments, the IC50 is less than 15 μM, less than 10 μM, less than 5 μM, less than 2000 nM, less than 1000 nΜ, less than 500 nM, less than 200 nM, less than 100 nM, less than 50 nM, less than 20 nM or less than 10 nM.

[0160] As a result of their GPX4 inhibitory activity and / or ferroptosis inducing activity, the compounds of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful in a method of inhibiting GPX4 in a cell, comprising contacting a cell with an effective amount of a compound or composition described herein to inhibit GPX4 in the cell. In certain embodiments, the cell is a cancer cell. In certain embodiments, the method comprises administering an effective amount of a compound or composition described herein to a subject in need thereof.

[0161] In some embodiments, the compounds of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful in a method of inducing ferroptosis in a cell comprising contacting the cell with an effective amount of a compound or composition provided herein. In certain embodiments, the cell is a cancer cell. In certain embodiments, the method comprises administering an effective amount of a compound or composition described herein to a subject in need thereof.

[0162] In some embodiments, the compounds of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful in therapy, for example in the treatment of diseases or disorders including cancers.

[0163] As used herein, the term “cancer” is intended to encompass both non-metastatic cancer and metastatic cancer. In this context, treating cancer involves treatment of both primary tumors and tumor metastases.

[0164] As used herein, the term “therapy” is intended to have its normal meaning of dealing with a disease in order to entirely or partially relieve one, some or all of its symptoms, or to correct or compensate for the underlying pathology. The term “therapy” also includes “prophylaxis” unless there are specific indications to the contrary. The terms “therapeutic” and “therapeutically” should be interpreted in a corresponding manner.

[0165] As used herein, the term “prophylaxis” is intended to have its normal meaning and includes primary prophylaxis to prevent the development of the disease and secondary prophylaxis whereby the disease has already developed and the patient is temporarily or permanently protected against exacerbation or worsening of the disease or the development of new symptoms associated with the disease.

[0166] The term “treatment” , “treat” or “treating” is used synonymously with “therapy” . Similarly the term “treat” can be regarded as “applying therapy” where “therapy” is as defined herein.

[0167] Therefore, in one aspect, there is provided a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in therapy.

[0168] In some embodiments, there is provided a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of diseases or disorders.

[0169] In some embodiments, the disease or disorder is a cancer. In some embodiments, the cancers for treatment include, but are not limited to, adrenocortical cancer, anal cancer, biliary cancer, bladder cancer, bone cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, intestinal cancer, liver cancer, lung cancer (e.g., bronchial cancer, small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , oral cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, renal cancer, prostate cancer, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., basal cell carcinoma or melanoma) , stomach cancer, testicular cancer, throat cancer, thyroid cancer, uterine cancer, vaginal cancer, sarcoma, a soft tissue carcinoma, osteosarcoma, glioma, astrocytoma, neuroblastoma, cancer of the small intestine, hematologic cancer (acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , lymphoma (e.g., Hodgkin’s lymphoma, Non-Hodgkin’s lymphoma, Burkitt’s lymphoma) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , Hairy Cell chronic myelogenous leukemia (CML) , or multiple myeloma) , fibrosarcoma, epidermoid carcinoma and mucoepidermoid carcinoma.

[0170] In some embodiments, there is provided a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament.

[0171] In some embodiments, there is provided a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or disorders. In some embodiments, the diseases or disorders is a cancer.

[0172] In some embodiments, there is provided a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in increasing immune activity in a subject.Pharmaceutical Compositions

[0173] The present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising one or more compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable excipient.

[0174] A “pharmaceutical composition” , as used herein, is a formulation containing the compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in bulk or in unit dosage form. The unit dosage form is any of a variety of forms, including, for example, tablets, capsules, pills, powders, granules, sachets, cachets, lozenges, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium) , spray, ointment, paste, cream, lotion, gel, patch, inhalant, or suppository. The quantity of active ingredient (e.g., a formulation of the disclosed compound or salt, hydrate, solvate or isomer thereof) in a unit dose of composition is a therapeutically effective amount and is varied according to the particular treatment involved. One skilled in the art will appreciate that it is sometimes necessary to make routine variations to the dosage depending on the age and condition of the patient. The dosage will also depend on the route of administration. A variety of routes are contemplated, including oral, pulmonary, rectal, parenteral, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, inhalational, buccal, sublingual, intrapleural, intrathecal, intranasal, and the like. Dosage forms for the topical or transdermal administration of a compound of this invention include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. In some embodiments, the compound of the present disclosure is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable excipient, and with any preservatives, buffers or propellants that are required.

[0175] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0176] As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a pharmaceutical agent to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; and the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0177] In some embodiments, the pharmaceutical compositions can be formulated so that a dosage of between 0.01-1000 mg / kg body weight / day, for example, 0.01-900 mg / kg body weight / day, 0.01-800 mg / kg body weight / day, 0.05-700 mg / kg body weight / day, 0.05-600 mg / kg body weight / day, 0.05-500 mg / kg body weight / day, 0.1-500 mg / kg body weight / day, 0.1-400 mg / kg body weight / day, 0.1-300 mg / kg body weight / day, 0.1-200 mg / kg body weight / day, 0.1-100 mg / kg body weight / day, 0.1-80 mg / kg body weight / day, 1-100 mg / kg body weight / day or 1-80 mg / kg body weight / day of the compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered. In certain embodiments, the dose of the compounds can be administered once per day or divided into subdoses and administered in multiple doses, e.g., twice, three times, or four times per day.

[0178] In some embodiments, the pharmaceutical compositions comprise one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a first active ingredient, and further comprise a second active ingredient. The second active ingredient can be any anti-tumor agent known in the art, for example, antineoplastic agents, antiangiogenic agents, immunotherapy approaches, efficacy enhancers, and the like.

[0179] Examples of the antineoplastic agents include, but are not limited to, DNA alkylating agents (for example cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustards like ifosfamide, bendamustine, melphalan, chlorambucil, busulphan, temozolamide and nitrosoureas like carmustine) ; antimetabolites (for example gemcitabine and antifolates such as fluoropyrimidines like 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, and hydroxyurea) ; anti-tumor antibiotics (for example anthracyclines like adriamycin, bleomycin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, pirarubicin, daunomycin, valrubicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin, dactinomycin, amrubicin and mithramycin) ; antimitotic agents (for example vinca alkaloids like vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere and polokinase inhibitors) ; and topoisomerase inhibitors (for example epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and camptothecin) ; inhibitors of DNA repair mechanisms such as CHK kinase; DNA-dependent protein kinase inhibitors; inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP inhibitors, including Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib, Pamiparib and Fluzoparib) ; and Hsp90 inhibitors such as tanespimycin and retaspimycin, inhibitors of ATR kinase (such as AZD6738) ; and inhibitors of WEE 1 kinase (such as AZD1775 / MK-1775) .

[0180] Examples of antiangiogenic agents include those that inhibit the effects of vascular endothelial growth factor, such as but not limited to, the anti-vascular endothelial cell growth factor antibody bevacizumab, a VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor such as vandetanib (ZD6474) , sorafenib, vatalanib (PTK787) , sunitinib (SU11248) , axitinib (AG-013736) , pazopanib (GW 786034) and cediranib (AZD2171) ; compounds such as those disclosed in International Patent Applications WO 97 / 22596, WO 97 / 30035, WO 97 / 32856 and WO 98 / 13354; and compounds that work by other mechanisms (for example linomide, inhibitors of integrin ανβ3 function and angiostatin) , or inhibitors of angiopoietins and their receptors (Tie-1 and Tie-2) , inhibitors of PLGF, inhibitors of delta-like ligand (DLL-4) .

[0181] Examples of immunotherapy approaches include, but are not limited to, ex-vivo and in-vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells, such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte -macrophage colony stimulating factor; approaches to decrease T-cell anergy or regulatory T-cell function; approaches that enhance T-cell responses to tumors, such as blocking antibodies to CTLA4 (for example ipilimumab and tremelimumab) , B7H1, PD-1 (for example BMS-936558 or AMP-514) , PD-L1 (for example MEDI4736) and agonist antibodies to CD 137; approaches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells; approaches using cytokine-transfected tumor cell lines, approaches using antibodies to tumor associated antigens, and antibodies that deplete target cell types (e.g., unconjugated anti-CD20 antibodies such as Rituximab, radiolabeled anti-CD20 antibodies Bexxar and Zevalin, and anti-CD54 antibody Campath) ; approaches using anti-idiotypic antibodies; approaches that enhance Natural Killer cell function; and approaches that utilize antibody-toxin conjugates (e.g. anti-CD33 antibody Mylotarg) ; immunotoxins such as moxetumumab pasudotox; agonists of toll-like receptor 7 or toll-like receptor 9.

[0182] Examples of efficacy enhancers include leucovorin.

[0183] Therefore, in some embodiments, there is provided pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one additional anti-tumor agent. In some embodiments, there is one additional anti-tumor agent. In some embodiments, there are two additional anti-tumor agents. In some embodiments, there are three or more additional anti-tumor agents.

[0184] In some embodiments, the amount of additional anti-tumor agent present in the composition of the present disclosure can be no more than the amount that would normally be administered in a composition comprising that anti-tumor agent as the only active agent. In certain embodiments, the amount of the additional anti-tumor agent in the composition of the present disclosure will range from about 50%to 100%of the amount normally present in a composition comprising that anti-tumor agent as the only therapeutically active agent.

[0185] Therefore, in another aspect, there is provided a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more anti-tumor agents listed above.

[0186] In some embodiments, the additional anti-tumor agent is selected from the group consisting of doxorubicin, irinotecan, topotecan, etoposide, mitomycin, bendamustine, chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, carmustine, melphalan and bleomycin.

[0187] As used herein, the term “combination” refers to simultaneous, separate or sequential administration. In some embodiments, “combination” refers to simultaneous administration. In some embodiments, “combination” refers to separate administration. In some embodiments, “combination” refers to sequential administration. Where the administration is sequential or separate, the delay in administering the second component should not be such as to lose the beneficial effect of the combination.

[0188] In a further aspect, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more anti-tumor agents listed above, in association with a pharmaceutically acceptable excipient.

[0189] In a further aspect, there is provided a kit comprising a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more anti-tumor agents listed above.

[0190] In a further aspect, there is provided a kit comprising: (a) a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable  salt thereof in a first unit dosage form; (b) a second therapeutic agent such as an anti-tumor agent in a second unit  dosage form; and (c) container for containing the first and second unit dosage forms.Methods for Treatment

[0191] In a further aspect, there is provided a method of treating diseases or disorders in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the present disclosure, owning to the GPX4 inhibitory activity of the compounds of the present disclosure.

[0192] In some embodiments, the disease or disorder is cancer. In some embodiments, the cancer includes, for example, adrenocortical cancer, anal cancer, biliary cancer, bladder cancer, bone cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, intestinal cancer, liver cancer, lung cancer (e.g., bronchial cancer, small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , oral cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, renal cancer, prostate cancer, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., basal cell carcinoma, melanoma) , stomach cancer, testicular cancer, throat cancer, thyroid cancer, uterine cancer, vaginal cancer, sarcoma, a soft tissue carcinoma, osteosarcoma, glioma, astrocytoma, neuroblastoma, cancer of the small intestine, hematologic cancer (acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , lymphoma (e.g., Hodgkin’s lymphoma, Non-Hodgkin’s lymphoma, Burkitt’s lymphoma) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , Hairy Cell chronic myelogenous leukemia (CML) , or multiple myeloma) , fibrosarcoma or mucoepidermoid carcinoma.

[0193] In some embodiments, the cancer includes, for example, diffuse large B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukaemia, acute myeloid leukaemia, mantle cell lymphomas, gastro-intestinal cancer, gastric cancer, vascular cancer, biliary carcinomas, pancreatic cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, hepatocellular cancer, melanoma, myeloma, oral cancer, ovarian cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, myeloma, prostate cancer, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, bone marrow cancer, cervical cancer, spleen cancer, glioblastoma, head and neck squamous cell carcinoma.

[0194] In some embodiments, the cancer is head and neck squamous cell carcinoma, including but not limited to, lip carcinoma, oral cavity carcinoma, oropharynx carcinoma, hypopharynx carcinoma, glottic larynx carcinoma, supraglottic larynx carcinoma, ethmoid sinus carcinoma, maxillary sinus carcinoma, and occult primary carcinoma.

[0195] In some embodiments, the cancer is leukemia, including but not limited to, lymphatic leukemia, lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, acute myeloid leukemia, lymphoblastic leukemia, follicular lymphoma, lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin, myelogenous leukemia, granulocytic leukemia, polycythemia vera, erythremia.

[0196] In some embodiments, the cancer is metastatic cancer. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastases of the central nervous system. In some embodiments, the metastases of the central nervous system comprise brain metastases. In some embodiments, the metastases of the central nervous system comprise leptomeningeal metastases. “Leptomeningeal metastases” occur when cancer spreads to the meninges, the layers of tissue that cover the brain and the spinal cord. Metastases can spread to the meninges through the blood or they can travel from brain metastases, carried by the cerebrospinal fluid (CSF) that flows through the meninges.

[0197] As used herein, the term “subject in need thereof” is a subject having a disease or disorder (e.g., cancer) , or a subject having an increased risk of developing disease or disorder (e.g., cancer) relative to the population at large. In the case of cancer, a subject in need thereof can have a precancerous condition. A “subject” includes a warm-blooded animal. In some embodiments, the warm-blooded animal is a mammal, e.g. human.

[0198] In this context, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is effective to provide “therapy” in a subject, or to “treat” a disease or disorder in a subject. In the case of cancer, the therapeutically effective amount may cause any of the changes observable or measurable in a subject as described in the definition of “therapy” , “treatment” and “prophylaxis” above. For example, the effective amount can reduce the number of cancer or tumor cells; reduce the overall tumor size; inhibit or stop tumor cell infiltration into peripheral organs including, for example, the soft tissue and bone; inhibit and stop tumor metastasis; inhibit and stop tumor growth; relieve to some extent one or more of the symptoms associated with the cancer; reduce morbidity and mortality; improve quality of life; or a combination of such effects. For cancer therapy, efficacy in-vivo can, for example, be measured by assessing the duration of survival, time to disease progression (TTP) , the response rates (RR) , duration of response, and / or quality of life. As recognized by those skilled in the art, effective amounts may vary depending on route of administration, excipient usage, and co-usage with other agents. For example, where a combination therapy is used, the amount of the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in this specification and the amount of the other pharmaceutically active agent (s) are, when combined, jointly effective to treat a targeted disorder in the animal patient. In this context, the combined amounts are in a “therapeutically effective amount” if they are, when combined, sufficient to decrease the symptoms of a disease or disorder as described above.

[0199] In generally, “therapeutically effective amount” may be determined by one skilled in the art by, for example, starting with the dosage range described in this specification for the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an approved or otherwise published dosage range (s) of the other pharmaceutically active compound (s) .

[0200] The method of treating diseases or disorders described in this specification may be used as a monotherapy. As used herein, the term “monotherapy” refers to the administration of a single active or therapeutic compound to a subject in need thereof. In some embodiments, monotherapy will involve administration of a therapeutically effective amount of one of the compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need of such treatment.

[0201] Depending upon the particular diseases or conditions to be treated, the method of treating diseases or disorders described in this specification may involve, in addition to administration of the compound of the present disclosure, one or more additional therapies, for example, conventional surgery, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, or a combination of such additional therapies. As used herein, the term “combination therapy” refers to the administration of a combination of multiple active compounds.

[0202] The additional therapies, such as additional anti-tumor agents, may be administered separately from the compounds of the present disclosure, as part of a multiple dosage regimen. Alternatively, these additional therapies may be part of a single dosage form, mixed with the compounds of the present disclosure in a single composition.

[0203] In some embodiments, the compounds of the present disclosure may be administered simultaneously, sequentially or separately to treatment with the conventional surgery, radiotherapy, chemotherapy or immunotherapy.

[0204] Radiotherapy may include one or more of the following categories of therapy: (i) external radiation therapy using electromagnetic radiation, and intraoperative radiation therapy using electromagnetic radiation; (ii) internal radiation therapy or brachytherapy; including interstitial radiation therapy or intraluminal radiation therapy; or (iii) systemic radiation therapy, including but not limited to iodine 131 and strontium 89.

[0205] Chemotherapy may include those known in the art, for example, antineoplastic agents, antiangiogenic agents, efficacy enhancers, and the like described in this specification.

[0206] Immunotherapy may include, for example, immune checkpoint modulator. Immune checkpoints are regulators of the immune system, and belong to immunoinhibitory pathway or immunostimulatory pathway, responsible for co-stimulatory or inhibitory interactions of T-cell responses, and regulate and maintain self-tolerance and physiological immune responses. Non-limiting immunoinhibitory checkpoint molecules found in the immunoinhibitory pathways can include LAG3 (CD223) , A2AR, B7-H3 (CD276) , B7-H4 (VTCN1) , BTLA (CD272) , BTLA, CD160, CTLA-4 (CD152) , IDO1, IDO2, TDO, KIR, LAIR-1, NOX2, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, VISTA, SIGLEC-7 (CD328) , TIGIT, PVR (CD155) , TGFβ, or SIGLEC9 (CD329) , among others. Non-limiting immunostimulatory checkpoint molecules found in the immunostimulatory pathways can include CD2, CD3, CD7, CD16, CD27, CD30, CD70, CD83, CD28, CD80 (B7-1) , CD86 (B7-2) , CD40, CD40L (CD154) , CD47, CD122, CD137, CD137L, OX40 (CD134) , OX40L (CD252) , NKG2C, 4-1BB, LIGHT, PVRIG, SLAMF7, HVEM, BAFFR, ICAM-1, 2B4, LFA-1, GITR, ICOS (CD278) , or ICOSLG (CD275) , among others.

[0207] Therefore, in one aspect, there is provided a method of treating diseases or disorders in a subject in need thereof, wherein the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered simultaneously, separately or sequentially with a second therapy. In some embodiments, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a second therapeutic agent prior to, concurrently with or subsequent to the administration of the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0208] In some embodiments, the second therapy is chemotherapy or immunotherapy. In some embodiments, the second therapy is selected from the group consisting of a chemotherapeutic agent, an anti-tumor agent, a radiation therapy agent, an immunotherapy agent, an anti-angiogenesis agent, a targeted therapy agent, a cellular therapy agent, a gene therapy agent, a hormonal therapy agent, an antiviral agent, an antibiotic, an analgesics, an antioxidant, a metal chelator, and cytokines. In some embodiments, the second therapy is a BTK inhibitor, a BCR-ABL inhibitor, a JAK1 inhibitor, a JAK2 inhibitor, a JAK3 inhibitor, a PARP inhibitor, a MEK inhibitor, an ERK inhibitor or a RAF inhibitor.

[0209] In some embodiments, the second therapy is selected from the group consisting of a platinating agent, alkylating agent, antibiotic agent, antimetabolite, topoisomerase inhibiting agent (e.g., topoisomerase I inhibitor, topoisomerase II inhibitor) , antimicrotubule agent, hormonal agent, antiangiogenic agent, differentiation inducing agents, cell growth arrest inducing agent, apoptosis inducing agent, cytotoxic agent, and immunotherapeutic agent.

[0210] In another aspect, there is provided a method of treating diseases or disorders in a subject in need thereof, wherein the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered simultaneously, separately or sequentially with one or more additional anti-tumor agents.

[0211] In some embodiments, the disease or disorder is cancer. In certain embodiments, the amounts of the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the one or more additional anti-tumor agents are jointly effective in producing an anti-cancer effect.

[0212] In some embodiments, the additional anti-tumor agent includes antineoplastic agents, antiangiogenic agents, immunotherapy approaches, efficacy enhancers and the like.

[0213] In some embodiments, the additional anti-tumor agent is selected from the group consisting of doxorubicin, irinotecan, topotecan, etoposide, mitomycin, bendamustine, chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, carmustine, melphalan and bleomycin.

[0214] In another aspect, there is provided a method of treating a subject in need of increased immune activity. In some embodiments, the method comprising administering to the subject an effective amount of the compound of Formula (I) or Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.EXAMPLES

[0215] For the purpose of illustration, the following examples are included. However, it is to be understood that these examples do not limit the invention and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure.

[0216] For illustrative purposes, the following shows general synthetic schemes for preparing the compounds of the present disclosure as well as key intermediates. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic schemes may be used to synthesize the inventive compounds. Although specific starting materials and reagents are depicted in the General Schemes and discussed below, other starting materials and reagents can be easily substituted to provide a variety of derivatives and / or reaction conditions. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below can be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art. Example 1: Synthesis of Compound Example 1.1: Synthesis of Compound 1 Step 1: Preparation of Compound 1-3

[0217] To a solution of compound 1-1 (10.0 g, 60.1 mmol, 1.00 eq) in DCM (100 mL) was added TEA (12.1 g, 120 mmol, 16.7 mL, 2.00 eq) and compound 1-2 (6.80 g, 60.1 mmol, 4.79 mL, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. TLC (Petroleum ether: EtOAc = 1: 1) indicated compound 1-1 was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was filtered, then the filter cake was washed with EtOAc (30.0 mL) and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 1-3 (7.80 g, crude) was obtained as an off-white solid and confirmed by H NMR.

[0218] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 2H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.17 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) . Step 2: Preparation of Compound 1-4

[0219] A solution of compound 1-3 (5.00 g, 20.6 mmol, 1.00 eq) in POCl3 (50.0 mL) was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 1-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 1-4 (5.00 g, crude) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR.

[0220] LC-MS: product: RT = 0.733 min, (M+H) + = 225.4

[0221] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) . Step 3: Preparation of Compound 1-5

[0222] To a solution of compound 1-4 (5.00 g, 22.2 mmol, 1.00 eq) in DMF (50.0 mL) was added KOAc (4.37 g, 44.5 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 1-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with EtOAc (80.0 mL) and washed with aq HCl (1.00 M, 40.0 mL) and H2O (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 1-5 (5.50 g, crude) was obtained as a yellow solid.

[0223] LC-MS: product: RT = 0.752 min, (M+H) + = 249.2 Step 4: Preparation of Compound 1-5

[0224] To a solution of compound 1-5 (5.50 g, 22.1 mmol, 1.00 eq) in MeOH (20.0 mL) was added Na2CO3 (23.4 g, 22.1 mmol, 10.0%purity, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 1-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O (10.0 mL) and adjusted to pH = 3 with aq HCl (1.00 M) , then extracted with EtOAc (30.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 1-6 (2.50 g, crude) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR.

[0225] LC-MS: product: RT = 0.570 min, (M+H) + = 207.2

[0226] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) . Step 5: Preparation of Compound 1-10

[0227] A mixture of compound 1-9 (4.00 g, 17.0 mmol, 1.00 eq) , Cs2CO3 (11.0 g, 34.0 mmol, 2.00 eq) , NH2Boc (2.99 g, 25.5 mmol, 1.50 eq) , Pd (OAc) 2 (382 mg, 1.70 mmol, 0.100 eq) and XPhos (811 mg, 1.70 mmol, 0.100 eq) in dioxane (40.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 1-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 5: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 1: 1) . Compound 1-10 (3.10 g, 11.4 mmol, 67.1%yield) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR and F NMR.

[0228] LC-MS: product: RT = 0.583 min, (M-55) + = 216.1

[0229] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.47 (s, 1H) , 3.87 (s, 6H) , 1.52 (s, 9H) . Step 6: Preparation of Compound 1-7

[0230] To a solution of compound 1-10 (3.10 g, 11.4 mmol, 1.00 eq) in DCM (5.00 mL) was added HCl / dioxane (2.00 M, 14.2 mL, 2.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 1-10 was consumed completely. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 1-7 (2.40 g, crude, HCl) was obtained as an off-white solid and confirmed by H NMR and F NMR.

[0231] LC-MS: product: RT = 0.274 min, (M+H) + = 172.3

[0232] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.82 (s, 6H) . Step 7: Preparation of Compound 1-8

[0233] To a solution of compound 1-6 (0.500 g, 2.42 mmol, 1.00 eq) in toluene (6.00 mL) was added TsOH (16.7 mg, 96.9 μmol, 0.0400 eq) and compound 1-7 (604 mg, 2.91 mmol, 1.20 eq, HCl) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed ～ 27.1%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1, DCM: MeOH = 1: 0 to 90: 1) . Compound 1-8 (0.400 g, 1.11 mmol, 45.9%yield) was obtained as a yellow oil and confirmed by LC-MS.

[0234] LC-MS: product: RT = 0.510 min, (M+H) + = 360.2 Step 8: Preparation of Compound 1

[0235] A solution of compound 1-8 (0.300 g, 834 μmol, 1.00 eq) in SOCl2 (3.00 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 1-8 was consumed completely and 44.58%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (HCl condition; column: Phenomenex luna C18 150 *40 mm *15 μm; mobile phase: [water (HCl) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 10 min) . Compound 1 (85.0 mg, 221 μmol, 26.5%yield, 98.6%purity) was obtained and confirmed by H NMR, F NMR, LC-MS and HPLC.

[0236] LC-MS: product: RT = 0.794 min, (M+H) + = 378.3

[0237] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 3.88 -3.66 (m, 9H) .

[0238] HPLC: 98.6%purity. Example 1.2: Synthesis of Compound 2 Step 1: Preparation of Compound 2-3

[0239] To a solution of compound 2-1 (5.00 g, 23.3 mmol, 1.00 eq) in DCM (70.0 mL) was added 4-methylmorpholine (3.53 g, 34.9 mmol, 3.83 mL, 1.50 eq) and compound 2-2 (3.15 g, 27.9 mmol, 2.22 mL, 1.20 eq) at 0 ℃, then the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. Desired mass was detected on LC-MS. The reaction mixture was filtrated, the filtrate cake was slurrying with H2O (100 mL) at 20 ℃ for 15 min, then filtrated and the filtrate cake was collected to give residue. Compound 2-3 (6.80 g, crude) was obtained as white solid, confirmed by H NMR.

[0240] LC-MS: product: RT = 0.480 min

[0241] 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H) , 10.40 (s, 1H) , 7.85 -7.77 (m, 2H) , 7.76 -7.69 (m, 2H) , 4.20 (s, 2H) . Step 2: Preparation of Compound 2-4

[0242] A solution of compound 2-3 (1.00 g, 3.43 mmol, 1.00 eq) in POCl3 (8.23 g, 53.6 mmol, 5.00 mL, 15.6 eq) was stirred at 110 ℃ for 3 hrs. TLC (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 10: 1) showed compound 2-3 was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was concentrated to give residue, dissolved in Ethyl acetate (100 mL) , washed with H2O (100 mL) , sat. aq. NaHCO3 (100 mL) , brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtrated and the filtrate was concentrated to give a residue. Compound 2-4 (950 mg, crude) was obtained as off-white solid, confirmed by H NMR.

[0243] 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.14 (s, 2H) . Step 3: Preparation of Compound 2-5

[0244] To a solution of compound 2-4 (950 mg, 3.47 mmol, 1.00 eq) in DMF (10.0 mL) was added KOAc (852 mg, 8.68 mmol, 2.50 eq) , then the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs. Desired mass was detected on LC-MS. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) , extracted with Ethyl acetate (50.0 mL *2) , the combined organic layers were washed with H2O (50.0 mL) , brine (50.0 mL) , dried over Na2SO4, filtrated and the filtrate was concentrated to give a residue. Compound 2-5 (1.00 g, crude) was obtained as yellow solid.

[0245] LC-MS: product: RT = 0.573 min, (M+3) + = 299.1 Step 4: Preparation of Compound 2-6

[0246] To a solution of compound 2-5 (1.00 g, 3.37 mmol, 1.00 eq) in MeOH (20.0 mL) was added a solution of Na2CO3 (713 mg, 6.73 mmol, 2.00 eq) in H2O (7.00 mL) , then the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. TLC (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 1) showed compound 2-5 was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was concentrated to remove MeOH, diluted with H2O (50.0 mL) , extracted with Ethyl acetate (50.0 mL *2) , the combined organic layers were washed with H2O (50.0 mL) , brine (50.0 mL) , dried over Na2SO4, filtrated and the filtrate was concentrated to give a residue. Compound 2-6 (800 mg, crude) was obtained as white solid, confirmed by H NMR.

[0247] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 -7.90 (m, 2H) , 7.71 -7.62 (m, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 2.92 (s, 1H) . Step 5: Preparation of Compound 2-8

[0248] A solution of compound 2-6 (700 mg, 2.74 mmol, 1.00 eq) , compound 2-7 (684 mg, 3.29 mmol, 1.20 eq, HCl) and TsOH (18.9 mg, 110 μmol, 0.04 eq) in toluene (15.0 mL) was stirred at 120 ℃ for 1 hr. Desired mass was detected on LC-MS. The reaction mixture was concentrated to give residue. The residue was purified by Prep-HPLC column: Phenomenex luna C18 150 *40 mm *15 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 42%-72%B over 15 min. Compound 2-8 (500 mg, 1.22 mmol, 44.63%yield) was obtained as white solid.

[0249] LC-MS: product: RT = 0.553 min, (M+H) + = 408.1 Step 6: Preparation of Compound 2-10

[0250] A mixture of compound 2-8 (100 mg, 245 μmol, 1.00 eq) , compound 2-9 (22.8 mg, 245 μmol, 1.00 eq) , Cs2CO3 (160 mg, 490 μmol, 2.00 eq) , Xantphos (28.4 mg, 49.0 μmol, 0.20 eq) and Pd2 (dba) 3 (22.4 mg, 24.5 μmol, 0.10 eq) in toluene (2.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. Desired mass was detected on LC-MS. The reaction mixture was filtrated and the filtrate was concentrated to give residue. The residue was purified by Prep-HPLC column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 14%-44%B over 10 min. Compound 2-10 (12.1 mg, 28.6 μmol, 11.7%yield, 99.4%purity) was obtained as white solid, confirmed by LC-MS, HPLC, H NMR and F NMR.

[0251] LC-MS: product: RT = 0.475 min, (M+H) + = 421.2

[0252] 1H NMR: E (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.81 (s, 6H) , 3.17 (s, 6H) . Step 7: Preparation of Compound 2

[0253] To a solution of Py (12.2 mg, 155 μmol, 12.5 μL, 1.30 eq) in DCM (2.00 mL) was added a solution of 2-10 (50.0 mg, 119 μmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) and a solution of SOCl2 (15.6 mg, 131 μmol, 9.50 μL, 1.10 eq) in DCM (2.00 mL) at 0 ℃, then the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. Desired mass was detected on LC-MS. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 26%-56%B over 10 min. Compound 2 (20.6 mg, 45.4 μmol, 38.2%yield, 96.7%purity) was obtained and confirmed by LC-MS, HPLC, H NM and F NMR.

[0254] LC-MS: product: RT = 0.528 min, (M+H) + = 439.1

[0255] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3.84 (s, 6H) , 3.18 (s, 6H) , 2.02 (s, 1H) . Example 1.3: Synthesis of Compound 3 Step 1: Preparation of Compound 3-2

[0256] To a solution of compound 3-1 (50.0 mg, 135 μmol, 1.00 eq) in DCM (3.00 mL) was added DMP (172 mg, 404 μmol, 125 μL, 3.00 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. Desired compound was detected by LC-MS. To the residue mixture was added H2O (50.0 mL) , then diluted with Ethyl acetate (50.0 mL) and extracted with Ethyl acetate (50.0 mL *2) . The organic phase was separated, washed with brine (60.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.4) . Compound 3-2 (30.0 mg, 84.0 μmol, 62.3%yield) was obtained as a white solid, confirmed by H NMR and F NMR.

[0257] LC-MS: product: RT = 0.557 min, (M+H) + = 358.1

[0258] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.83 -3.81 (m, 9H) . Step 2: Preparation of Compound 3

[0259] To a solution of compound 3-2 (30.0 mg, 84.0 μmol, 1.00 eq) in MeOH (2.00 mL) was added K2CO3 (23.2 mg, 168 μmol, 2.00 eq) and compound 3-3 (19.4 mg, 101 μmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. Desired compound was detected by LC-MS. The residue was filtered and concentrated under vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.3) . Compound 3 (13.5 mg, 37.4 μmol, 44.6%yield, 98.0%purity) was obtained and confirmed by LC-MS, HPLC, H NMR and F NMR.

[0260] LC-MS: product: RT = 0.785 min, (M+H) + = 354.3

[0261] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.4 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.89 -3.77 (m, 9H) , 3.38 (s, 1H)

[0262] HPLC: 98.0%purity Example 1.4: Synthesis of Compound 4 Step 1: Preparation of Compound 4-3

[0263] To a solution of compound 4-2 (1.00 g, 5.86 mmol, 807 μL, 1.00 eq) in DCM (10.0 mL) was added TEA (1.78 g, 17.5 mmol, 2.45 mL, 3.00 eq) and compound 4-1 (1.10 g, 5.32 mmol, 0.900 eq, HCl) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 4-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 3: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 1: 1) . Compound 4-3 (1.30 g, 4.26 mmol, 72.6%yield) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR.

[0264] LC-MS: product: RT = 0.840 min, (M+H) + = 306.2

[0265] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.89 -3.83 (m, 9H) . Step 2: Preparation of Compound 4-4

[0266] To a solution of compound 4-3 (1.30 g, 4.26 mmol, 1.00 eq) in toluene (13.0 mL) was added Lawessons reagent (861.13 mg, 2.13 mmol, 0.5 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 4-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 4-4 (1.20 g, 3.73 mmol, 87.6%yield) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR.

[0267] LC-MS: product: RT = 0.603 min, (M+H) + = 322.2

[0268] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.5 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.88 -3.77 (m, 9H) . Step 3: Preparation of Compound 4-11

[0269] To a solution of compound 4-9 (10.0 g, 48.0 mmol, 1.00 eq) in DCM (100 mL) was added compound 4-10 (12.7 g, 96.1 mmol, 2.00 eq) , DIEA (12.4 g, 96.1 mmol, 16.7 mL, 2.00 eq) and HATU (36.5 g, 96.1 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. Desired compound was detected by LC-MS. To the residue mixture was added H2O (50.0 mL) , then diluted with DCM (100 mL) and extracted with DCM (100 mL *2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The combined residue were purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc= 1: 0 to 1: 1) . Compound 4-11 (15.0 g, 46.5 mmol, 96.8%yield, 100%purity) was obtained as yellow oil, confirmed by LC-MS and H NMR.

[0270] LC-MS: product: RT =0.521 min, (M+Na) + =346.0

[0271] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 1.49 (s, 9H) . Step 4: Preparation of Compound 4-5

[0272] To a solution of compound 4-11 (5.00 g, 15.5 mmol, 1.00 eq) in DCM (25.0 mL) was added HCl / dioxane (2.00 M, 23.2 mL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 4-11 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O (5.00 mL) and adjusted to pH = 7 with sat. aq NaHCO3. White solid was precipitate out from the mixture and filtered, the cake was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 4-5 (2.90 g, crude) was obtained as a white solid and confirmed by H NMR.

[0273] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) . Step 5: Preparation of Compound 4-6

[0274] To a solution of compound 4-4 (0.100 g, 311 μmol, 1.00 eq) and compound 4-5 (82.9 mg, 373 μmol, 1.20 eq) in DCM (2.00 mL) was added PhCOOAg (142 mg, 622 μmol, 2.00 eq) and AcOH (56.0 mg, 933 μmol, 53.4 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 4-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (25.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1) . Compound 4-6 (110 mg, 223 μmol, 71.9%yield) was obtained as a black solid and confirmed by H NMR and F NMR.

[0275] LC-MS: product: RT = 0.883 min, (M+H) + = 493.0

[0276] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.80 -3.66 (m, 9H) . Step 6: Preparation of Compound 4-8

[0277] A mixture of compound 4-6 (0.100 g, 203 μmol, 1.00 eq) , compound 4-7 (185 mg, 1.02 mmol, 228 μL, 5.00 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (14.2 mg, 20.3 μmol, 0.100 eq) , CuI (3.88 mg, 20.3 μmol, 0.100 eq) and TEA (1.65 g, 16.2 mmol, 2.27 mL, 80.0 eq) in DMF (2.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 4-6 was consumed completely and 24.4%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (neutral condition; column: Welch Ultimate XB-CN 250 *50 *10 μm; mobile phase: [Hexane -EtOH] ; gradient: 1%-40%B over 15 min) . Compound 4-8 (35.0 mg, 59.0 μmol, 29.0%yield) was obtained as a yellow solid and confirmed by LC-MS.

[0278] LC-MS: product: RT = 0.749 min, (M+H) + = 593.3 Step 7: Preparation of Compound 4

[0279] To a solution of compound 4-8 (30.0 mg, 50.6 μmol, 1.00 eq) in DMF (0.500 mL) was added CsF (23.0 mg, 151 μmol, 3.00 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 4-8 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 36%-66%B over 10 min) . Compound 4 (7.00 mg, 15.8 μmol, 31.3%yield, 99.0%purity) was obtained and confirmed by H NMR, F NMR, LC-MS and HPLC.

[0280] LC-MS: product: RT = 0.806 min, (M+H) + = 437.2

[0281] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.79 (s, 6H) , 3.46 (s, 1H) .

[0282] HPLC: 99.0%purity Example 1.5: Synthesis of Compound 5 Step 1: Preparation of Compound 5-2

[0283] To a solution of compound 5-l (120 mg, 285 μmol, 1.00 eq) in DCM (3.00 mL) was added MnO2 (248 mg, 2.85 mmol, 10.0 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. Desired compound was detected by LC-MS. The residue was filtered and concentrated under vacuum to give a residue. Compound 5-2 (100 mg, crude) was obtained as a white solid.

[0284] LC-MS: product: RT = 0.502 min, (M+H) + = 419.2 Step 2: Preparation of Compound 5

[0285] To a solution of compound 5-2 (80.0 mg, 191 μmol, 1.00 eq) in MeOH (2.00 mL) was added compound 5-3 (44.0 mg, 229 μmol, 1.20 eq) and K2CO3 (52.8 mg, 382 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. Desired compound was detected by LC-MS. The reaction mixture was filtered and the filter cake was collected to get the product. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 20.0%-50.0%B over 10 min) . Compound 5 (6.02 mg, 13.9 μmol, 7.31%yield, 96.2%purity) was obtained and confirmed by LC-MS, HPLC, H NMR and F NMR.

[0286] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.77 (s, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 3.25 (s, 6H) .

[0287] LC-MS: product: RT = 0.714 min, (M+H) + = 415.0

[0288] HPLC: 96.2%purity Example 1.6: Synthesis of Compound 6 Step 1: Preparation of Compound 6-3

[0289] To a solution of compound 6-2 (2.00 g, 7.84 mmol, 1.00 eq) in toluene (20.0 mL) was added TsOH· H2O (59.6 mg, 313 μmol, 0.0400 eq) and compound 1 (1.95 g, 9.41 mmol, 1.20 eq, HCl) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 6-1 was consumed completely and 38.7%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with DCM (20.0 mL) at 25 ℃ for 15 min. Compound 6-3 (2.30 g, 5.63 mmol, 71.8%yield) was obtained as a white solid and confirmed by H NMR.

[0290] LC-MS: product: RT = 0.878 min, (M+H) + = 410.1

[0291] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.75 (s, 6H) . Step 2: Preparation of Compound 6-4

[0292] A mixture of compound 6-3 (1.00 g, 2.45 mmol, 1.00 eq) , Pd (OAc) 2 (5.50 mg, 24.5 μmol, 0.0100 eq) , K4 (Fe (CN) 6) . 3H2O (776 mg, 1.84 mmol, 0.750 eq) , Na2CO3 (508 mg, 6.12 mmol, 2.50 eq) , i-PrOH (1.00 mL) and H2O (0.500 mL) in DMF (10.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 140 ℃ for 5 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 6-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with DCM (20.0 mL) at 25 ℃ for 15 min. Compound 6-4 (0.400 g, 1.13 mmol, 46.0%yield) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR.

[0293] LC-MS: product: RT = 0.762 min, (M+H) + = 355.1

[0294] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.74 (s, 6H) . Step 3: Preparation of Compound 6-5

[0295] To a solution of compound 6-4 (0.100 g, 282 μmol, 1.00 eq) in DCM (3.00 mL) was added MnO2 (245 mg, 2.82 mmol, 10.0 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 6-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 6-5 (120 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0296] LC-MS: product: RT =0.731 min, (M+H) + =353.3 Step 4: Preparation of Compound 6

[0297] To a solution of compound 6-5 (30.0 mg, 85.1 μmol, 1.00 eq) in MeOH (1.00 mL) was added K2CO3 (23.5 mg, 170 μmol, 2.00 eq) and compound 6-6 (24.5 mg, 127.7 μmol, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 6-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 32%-62%B over 9 min) . Compound 6 (4.30 mg, 11.1 μmol, 13.0%yield, 90.2%purity) was obtained and confirmed by H NMR, F NMR, LC-MS and HPLC.

[0298] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 4H) , 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.85 (s, 6H) , 3.43 (s, 1H) .

[0299] LC-MS: product: RT = 0.767 min, (M+H) + = 349.3

[0300] HPLC: 90.2%purity Example 1.7: Synthesis of Compound 7 Step 1: Preparation of Compound 7-3

[0301] To a solution of compound 7-1 (677 mg, 3.26 mmol, 1.20 eq, HCl) in Py (5.00 mL) was added EDCI (1.56 g, 8.16 mmol, 3.00 eq) and compound 7-2 (0.400 g, 2.72 mmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 7-1 was consumed completely. The reaction mixture was diluted with DCM (30.0 mL) and washed with 10.0%citric acid (20.0 mL *2) , sat. aq NH4Cl (10.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 7-3 (0.700 g, crude) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR and F NMR.

[0302] LC-MS: product: RT = 0.819 min, (M+H) + = 301.1

[0303] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.82 (s, 6H) . Step 2: Preparation of Compound 7-4

[0304] To a solution of compound 7-3 (0.500 g, 1.67 mmol, 1.00 eq) in toluene (5.00 mL) was added Lawessons reagent (336 mg, 832 μmol, 0.50 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 7-3 was consumed completely and 36.1%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with DCM (10.0 mL) at 25 ℃ for 15 min. Compound 7-4 (340 mg, 1.07 mmol, 64.5%yield) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR and F NMR.

[0305] LC-MS: product: RT = 0.808 min, (M+H) + = 317.3

[0306] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H) , 7.93 (q, J = 8.0 Hz, 4H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.82 (s, 6H) . Step 3: Preparation of Compound 7-6

[0307] To a solution of compound 7-4 (0.340 g, 1.07 mmol, 1.00 eq) and compound 7-5 (286 mg, 1.29 mmol, 1.20 eq) in DCM (4.00 mL) was added PhCOOAg (492 mg, 2.15 mmol, 2.00 eq) and AcOH (193 mg, 3.22 mmol, 184 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 hrs. LC-MS showed compound 7-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with DCM (50.0 mL) and washed with sat. aq NaHCO3 (25.0 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with EtOAc (15.0 mL) at 25 ℃ for 15 min. Compound 7-6 (0.500 g, 1.03 mmol, 95.6%yield) was obtained as a black solid and confirmed by H NMR and F NMR.

[0308] LC-MS: product: RT =0.864 min, (M+H) + =486.0

[0309] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.71 (s, 6H) . Step 4: Preparation of Compound 7-8

[0310] A mixture of compound 7-6 (50.0 mg, 102 μmol, 1.00 eq) , compound 7-7 (93.7 mg, 514 μmol, 115 μL, 5.00 eq) , CuI (1.96 mg, 10.2 μmol, 0.100 eq) , TEA (520 mg, 5.14 mmol, 715 μL, 50.0 eq) and Pd (PPh3) 4 (11.8 mg, 10.2 μmol, 0.100 eq) in THF (1.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 7-6 was consumed completely and 19.1%of desired mass was detected. 50.0 mg batch of reaction was combined for workup. The combined mixture was diluted with H2O (15.0 mL) and extracted with EtOAc (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1) . Compound 7-8 (27.0 mg, 45.9 μmol, 44.6%yield) was obtained as a yellow solid and confirmed by LC-MS.

[0311] LC-MS: product: RT =1.051 min, (M+H) + =588.3 Step 5: Preparation of Compound 7

[0312] To a solution of compound 7-8 (26.0 mg, 44.2 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (20.1 mg, 132 μmol, 3.00 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 7-8 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Welch Xtimate C18 150 *25 mm *5 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 32%-62%B over 10 min) . Compound 7 (6.60 mg, 15.2 μmol, 34.4%yield, 99.5%purity) was obtained and confirmed by H NMR, F NMR, LC-MS and HPLC.

[0313] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H) , 7.66 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 4H) , 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.81 (s, 6H) , 3.47 (s, 1H) .

[0314] LC-MS: product: RT = 0.793 min, (M+H) + = 432.3

[0315] HPLC: 99.5%purity Example 1.8: Synthesis of Compound 8 Step 1: Preparation of Compound 8-3

[0316] To a solution of compound 8-1 (0.150 g, 343 μmol, 1.00 eq, Li) and compound 8-2 (58.5 mg, 687 μmol, 67.9 μL, 2.00 eq) in DCM (2.00 mL) was added DIEA (222 mg, 1.72 mmol, 299 μL, 5.00 eq) and T4P (495 mg, 687 μmol, 50.0%purity, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MSshowed 40.2%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with DCM (25.0 mL) and washed with H2O (10.0 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 0: 1) . Compound 8-3 (38.0 mg, 76.5 μmol, 22.2%yield) was obtained as a yellow solid.

[0317] LC-MS: product: RT = 0.905 min, (M-H) -= 494.2 Step 2: Preparation of Compound 8-5

[0318] A mixture of compound 8-5 (38.0 mg, 76.5 μmol, 1.00 eq) , compound 8-4 (69.8 mg, 382 μmol, 85.8 μL, 5.00 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (5.37 mg, 7.66 μmol, 0.100 eq) , CuI (1.46 mg, 7.66 μmol, 0.100 eq) and TEA (774 mg, 7.66 mmol, 1.07 mL, 100 eq) in DMF (1.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 8-5 was consumed completely and 58.8%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with DCM (25.0 mL) and washed with H2O (10.0 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 0: 1) . Compound 8-5 (21.0 mg, 35.1 μmol, 45.8%yield, ) was obtained as a yellow oil.

[0319] LC-MS: product: RT = 1.090 min, (M+H) + = 598.3 Step 3: Preparation of Compound 8

[0320] To a solution of compound 8-5 (21.0 mg, 35.1 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (16.0 mg, 105 μmol, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MSshowed compound 8-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 32.0%-62.0%B over 10 min) . Compound 8 (5.97 mg, 13.4 μmol, 38.3%yield, 99.6%purity) was obtained and confirmed by H NMR, F NMR, LC-MS and HPLC.

[0321] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.86 (m, 6H) , 3.69 -3.57 (m, 4H) , 3.47 (s, 1H) , 1.73 -1.58 (m, 6H) .

[0322] LC-MS: product: RT = 0.823 min, (M+H) + = 442.1

[0323] HPLC: 99.6%purity Example 1.9: Synthesis of Compound 9 Step 1: Preparation of Compound 9-3

[0324] To a solution of compound 9-1 (3.00 g, 18.2 mmol, 1.00 eq) in Py (30.0 mL) was added EDCI (10.5 g, 54.8 mmol, 3.00 eq) and compound 9-2 (3.62 g, 27.4 mmol, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 1 was consumed completely. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) and washed with 10.0%citric acid (50.0 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 9-3 (3.70 g, crude) was obtained as an off-white solid and confirmed by H NMR.

[0325] LC-MS: product: RT = 0.726 min

[0326] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.44 (s, 9H) . Step 2: Preparation of Compound 9-4

[0327] To a solution of compound 9-3 (3.70 g, 13.3 mmol, 1.00 eq) in DCM (15.0 mL) was added HCl / dioxane (2.00 M, 19.9 mL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 9-3 was consumed completely. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O (5.00 mL) and adjusted to pH = 7 with sat. aq NaHCO3. White solid was precipitated out the mixture and filtered, the cake was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 9-4 (1.70 g, 9.54 mmol, 71.7%yield) was obtained as a white solid and confirmed by H NMR.

[0328] LC-MS: product: RT = 0.162 min

[0329] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.68 (s, 2H) . Step 3: Preparation of Compound 9-6

[0330] To a solution of compound 9-4 (0.200 g, 530 μmol, 1.00 eq) and compound 9-5 (113 mg, 636 μmol, 1.20 eq) in DCM (3.00 mL) was added PhCOOAg (242 mg, 1.06 mmol, 2.00 eq) and AcOH (95.5 mg, 1.59 mmol, 91.0 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 9-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with DCM (30.0 mL) and washed with sat. aq NaHCO3 (20.0 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 9-6 (0.300 g, crude) was obtained as a yellow solid and confirmed by H NMR and F NMR.

[0331] LC-MS: product: RT =0.890 min, (M+H) + =505.0

[0332] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.72 (s, 6H) . Step 4: Preparation of Compound 9-8

[0333] A mixture of compound 9-6 (0.100 g, 198 μmol, 1.00 eq) , compound 9-7 (362 mg, 1.99 mmol, 445 μL, 10 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (13.9 mg, 19.8 μmol, 0.100 eq) , CuI (3.78 mg, 19.8 μmol, 0.100 eq) and TEA (1.01 g, 9.93 mmol, 1.38 mL, 50.0 eq) in DMF (1.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 9-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with DCM (25.0 mL) and washed with sat. aq NH4Cl (15.0 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 8) . Compound 9-8 (35.0 mg, 57.8 μmol, 29.1%yield) was obtained as a yellow solid and confirmed by LC-MS.

[0334] LC-MS: product: RT =1.121 min, (M+H) + =605.2 Step 5: Preparation of Compound 9

[0335] To a solution of compound 9-8 (35.0 mg, 57.8 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (26.3 mg, 173 μmol, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MS showed compound 9-8 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Welch Xtimate C18 150 *25 mm *5 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 34%-64%B over 10 min) . Compound 9 (4.38 mg, 8.97 μmol, 15.4%yield, 91.8%purity) was obtained and confirmed by H NMR, F NMR, LC-MS and HPLC.

[0336] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.84 (s, 6H) , 3.48 (s, 1H) .

[0337] LC-MS: product: RT = 0.860 min, (M+H) + = 449.1

[0338] HPLC: 91.8%purity Example 1.10: Synthesis of Compound 10 Step 1: Preparation of Compound 10-3

[0339] To a solution of compound 10-1 (3.00 g, 14.5 mmol, 1.00 eq, HCl) in DCM (30.0 mL) was added NaHCO3 (2.43 g, 28.9 mmol, 1.12 mL, 2.00 eq) and compound 2 (2.96 g, 21.7 mmol, 2.42 mL, 1.50 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃for 2 hrs. LC-MS showed compound 10-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (100 mL) and H2O (50.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (60.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 10-3 (3.50 g, crude) was obtained as a yellow solid.

[0340] LC-MS: (M+H) -= 272.0 Step 2: Preparation of Compound 10-4

[0341] To a solution of compound 10-3 (3.50 g, 12.9 mmol, 1.00 eq) in toluene (35.0 mL) was added Lawessons reagent (3.13 g, 7.74 mmol, 0.600 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 10-3 was consumed completely and desired mass was detected. HPLC showed the starting material was consumed completely. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 250 *80 mm *10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 20 min) . Compound 10-4 (2.80 g, 9.75 mmol, 75.5%yield, 100%purity) was obtained as a yellow solid.

[0342] LC-MS: (M+H) + = 288.1 Step 3: Preparation of Compound 10-6

[0343] To a solution of compound 10-4 (500 mg, 1.74 mmol, 1.00 eq) and compound 10-5 (502 mg, 2.26 mmol, 1.30 eq) in DCM (6.00 mL) was added AcOH (313 mg, 5.22 mmol, 298 μL, 3.00 eq) and PhCOOAg (797 mg, 3.48 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. And then the reaction mixture was heated to 45 ℃ for 36 hrs. LC-MS showed compound 10-4 was consumed completely and desired mass was detected. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and partitioned between DCM (30.0 mL *3) and H2O (20.0 mL *2) . The organic phase was separated, washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . Compound 10-6 (600 mg, 1.13 mmol, 64.8%yield, 86.0%purity) was obtained as a yellow solid.

[0344] LC-MS: (M+H) + = 459.0 Step 4: Preparation of Compound 10-7

[0345] To a solution of compound 10-6 (600 mg, 1.31 mmol, 1.00 eq) in H2O (2.00 mL) and MeOH (6.00 mL) was added LiOH·H2O (60.5 mg, 1.44 mmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 10-6 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. Compound 10-7 (600 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0346] LC-MS: (M+H) -= 428.9 Step 5: Preparation of Compound 10-9

[0347] To a solution of compound 10-7 (304 mg, 699 μmol, 1.00 eq) in DCM (5.00 mL) was added DIEA (271 mg, 2.10 mmol, 365μL, 3.00 eq) , HATU (531mg, 1.40 mmol, 2.00 eq) and compound 10-8 (130 mg, 1.05 mmol, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 10-7 was consumed completely and desired mass was detected. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate=1: 0 to 1: 1) . Compound 10-9 (200 mg, 373 μmol, 53.5%yield, N / Apurity) was obtained as a yellow solid.

[0348] LC-MS: (M+H) -= 437.0

[0349] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.67 -6.56 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.88 (s, 6H) . Step 6: Preparation of Compound 10-11

[0350] A mixture of compound 10-9 (180 mg, 336 μmol, 1.00 eq) , compound 10-10 (613 mg, 3.36 mmol, 754 μL, 10.0 eq) , TEA (1.45 g, 14.3 mmol, 2.00 mL, 42.7 eq) , CuI (32.0 mg, 168 μmol, 0.500 eq) and Pd (PPh3) 2Cl2 (118 mg, 168 μmol, 0.500 eq) in DMF (2.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 10-9 was consumed completely and desired mass was detected. The mixture was adjusted to sat. aq NH4Cl (30.0 mL) and partitioned between DCM (20.0 mL *3) and H2O (10.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate =1: 1) . Compound 10-11 (94.0 mg, 147 μmol, 44.0 %yield, 99.7%purity) was obtained as a yellow solid.

[0351] LC-MS: (M+H) + = 637.3 Step 7: Preparation of Compound 10

[0352] To a solution of compound 10-10 (50.0 mg, 78.5 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (11.9 mg, 78.5 μmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 5 min. LC-MS showed desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and filtrate was collected. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm*10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 33%-63%B over 10 min) . Compound 10 (24.2 mg, 50.1 μmol, 63.8%yield, 99.5%purity) was obtained,

[0353] LC-MS: (M+H) + = 481.3

[0354] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.64 (d, J =6.4 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.87 (s, 6H) , 3.49 (s, 1H) . Example 1.11: Synthesis of Compound 11 Step 1: Preparation of Compound 11-3

[0355] To a solution of compound 11-1 (1.40 g, 4.34 mmol, 1.00 eq) in Py (15.0 mL) was added EDCI (2.50 g, 13.0 mmol, 3.00 eq) and compound 11-2 (1.08 g, 5.21 mmol, 1.20 eq, HCl) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 11-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (25.0 mL) and extracted with DCM (25.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 11-3 (2.00 g, 4.21 mmol, 96.8%yield) was obtained as a yellow oil.

[0356] LC-MS: (M+H) + = 476.3 Step 2: Preparation of Compound 11-4

[0357] To a solution of compound 11-3 (0.500 g, 1.05 mmol, 1.00 eq) in toluene (5.00 mL) was added Lawessons reagent (212 mg, 525 μmol, 0.500 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 11-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 11-4 (0.310 g, 630 μmol, 59.9%yield) was obtained as a yellow solid.

[0358] LC-MS: (M+H) + = 492.2 Step 3: Preparation of Compound 11-6

[0359] A mixture of compound 11-4 (310 mg, 630 μmol, 1.00 eq) , compound 11-5 (124 mg, 945 μmol, 1.50 eq) , PhCOOAg (288 mg, 1.26 mmol, 2.00 eq) and AcOH (113 mg, 1.89 mmol, 108 μL, 3.00 eq) in DCM (5.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 11-4 was consumed completely and 33.1%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NaHCO3 (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petorleum ether: EtOAc = 0: 1) . Compound 11-6 (77.0 mg, 134 μmol, 21.3%yield) was obtained as a yellow oil.

[0360] LC-MS: (M+H) + = 572.3 Step 4: Preparation of Compound 11-7

[0361] To a solution of compound 11-6 (77.0 mg, 134 μmol, 1.00 eq) in THF (2.00 mL) was added LiOH. H2O (6.22 mg, 148 μmol, 1.10 eq) and H2O (0.500 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 11-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 11-7 (80.0 mg, crude, Li) was obtained as a yellow solid.

[0362] LC-MS: (M+H) + = 544.2 Step 5: Preparation of Compound 11-9

[0363] To a solution of compound 11-7 (70.0 mg, 127 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (2.00 mL) was added HATU (96.7 mg, 254 μmol, 2.00 eq) and DIEA (49.3 mg, 381 μmol, 66.4 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. Then compound 11-8 (42.8 mg, 152 μmol, 1.20 eq) was added to the mixture and stirred at 45 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 11-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The crude reaction mixture of 10 mg batch was combined for workup. The combined mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1) . Compound 11-9 (60.0 mg, 74.4 μmol, 58.5%yield) was obtained as a yellow oil.

[0364] LC-MS: (M+H) + = 806.5 Step 6: Preparation of Compound 11-10

[0365] To a solution of compound 11-9 (50.0 mg, 62.0 μmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) was added TMSOTf (20.6 mg, 93.0 μmol, 16.8 μL, 1.50 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. LC-M showed compound 11-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 10.0 mg batch was combined for workup. The combined mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3, and then extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 11-10 (45.0 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0366] LC-MS: (M+H) + = 706.4 Step 7: Preparation of Compound 11

[0367] To a solution of compound 11-10 (40.0 mg, 56.6 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (17.2 mg, 113 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 11-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Waters Xbridge 150 *25 mm *5 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 14%-44%B over 10 min) and by prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1) . Compound 11 (6.41 mg, 10.5 μmol, 18.5%yield, 90.2%purity) was obtained.

[0368] LC-MS: (M+H) + = 550.2

[0369] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.42 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1H) , 4.26 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1H) , 3.86 (s, 6H) , 3.70 -3.65 (m, 1H) , 3.52 (s, 1H) , 3.18 -3.05 (m, 2H) , 2.09 -1.82 (m, 4H) . Example 1.13: Synthesis of Compound 13·TFA Step 1: Preparation of Compound 13-3

[0370] To a solution of compound 13-1 (10.0 g, 53.4 mmol, 6.69 mL, 1.00 eq) in THF (100 mL) was added n-BuLi (2.50 M, 25.6 mL, 1.20 eq) at -78 ℃ under N2. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 hr. Then a solution of compound 13-2 (10.9 g, 64.1 mmol, 1.20 eq) in THF (20.0 mL) was added to the mixture at -78 ℃and stirred at -78℃ for 0.5 hr. LC-MS showed compound 13-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition sat. aq NH4Cl (50.0 mL) at 0 ℃, and then extracted with EtOAc (50.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 13-3 (9.50 g, 34.0 mmol, 63.6%yield) was obtained as a light yellow oil.

[0371] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3)

[0372] δ 7.44 -7.36 (m, 2H) , 6.94 -6.88 (m, 2H) , 4.26 -4.20 (m, 2H) , 4.17 -4.12 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) . Step 2: Preparation of Compound 13-5

[0373] To a solution of compound 13-3 (2.00 g, 7.16 mmol, 1.00 eq) in toluene (20.0 mL) was added Tf2NLi (2.06 g, 7.16 mmol, 1.00 eq) and Bu4NPF6 (2.77 g, 7.16 mmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 45 ℃ for 0.1 hr. Then compound 13-4 (705 mg, 8.59 mmol, 772 μL, 1.20 eq) was added to the mixture and stirred at 50 ℃for 1 hr. LC-MS showed compound 13-3 was consumed completely and 51.2%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NaHCO3 (25.0 mL) and extracted with DCM (25.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1, DCM: MeOH = 1: 0 to 8: 1) . Compound 13-5 (0.900 g, 3.70 mmol, 51.6%yield) was obtained as a yellow oil.

[0374] LC-MS (M+H) + = 244.4 Step 3: Preparation of Compound 13-6

[0375] A mixture of compound 13-5 (0.900 g, 3.70 mmol, 1.00 eq) , Boc2O (1.21 g, 5.55 mmol, 1.27 mL, 1.50 eq) , DIEA (956 mg, 7.40 mmol, 1.29 mL, 2.00 eq) and DMAP (45.1 mg, 369 μmol, 0.100 eq) in DCM (4.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. TLC (Petroleum ether: EtOAc = 3: 1) indicated compound 13-5 was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 3: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 2: 1) . Compound 13-6 (0.900 g, 2.62 mmol, 70.8%yield) was obtained as a yellow oil.

[0376] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . Step 4: Preparation of Compound 13-7

[0377] To a solution of compound 13-6 (0.900 g, 2.62 mmol, 1.00 eq) in n-heptane (9.00 mL) , EtOAc (9.00 mL) and H2O (18.0 mL) was added NaIO4 (3.92 g, 18.3 mmol, 1.02 mL, 7.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. Then RuCl3 (54.3 mg, 262 μmol, 17.4 μL, 0.100 eq) was added to the mixture at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 13-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (30.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 13-7 (0.800 g, crude) was obtained as a brown solid.

[0378] LC-MS: (M-55) + = 252.0 Step 5: Preparation of Compound 13-9

[0379] To a solution of compound 13-7 (0.200 g, 650 μmol, 1.00 eq) in DCM (3.00 mL) was added HATU (494 mg, 1.30 mmol, 2.00 eq) and DIEA (252 mg, 1.95 mmol, 340 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. Then compound 13-8 (244 mg, 650 μmol, 1.00 eq) was added to the mixture and stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 13-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 20.0 mg batch was combined for workup. The combined mixture was diluted with H2O (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 13-9 (0.290 g, 436 μmol, 67.0%yield) was obtained as a yellow solid.

[0380] LC-MS: (M+H) + = 666.2 Step 6: Preparation of Compound 13-10

[0381] To a solution of compound 13-9 (0.240 g, 361 μmol, 1.00 eq) in MeCN (5.00 mL) was added AcOH (216 mg, 3.61 mmol, 206 μL, 10.0 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 13-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 13-10 (0.200 g, crude) was obtained as a yellow solid.

[0382] LC-MS: (M+H) + = 648.2 Step 7: Preparation of Compound 13-12

[0383] A mixture of compound 13-10 (0.200 g, 309 μmol, 1.00 eq) , compound 13-11 (564 mg, 3.09 mmol, 694 μL, 10.0 eq) , Pd (PPh3) 4 (35.7 mg, 30.9 μmol, 0.100 eq) , CuI (5.89 mg, 30.9 μmol, 0.100 eq) and TEA (782 mg, 7.73 mmol, 1.08 mL, 25.0 eq) in DMF (3.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 13-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 40.0 mg batch was combined to workup. The combined mixture was diluted with sat. aq NH4Cl (20.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 13-12 (0.200 g, 267.3 μmol, 86.4%yield) was obtained as a yellow solid.

[0384] LC-MS: (M+H) + = 748.4 Step 8: Preparation of Compound 13-13

[0385] To a solution of compound 13-12 (150 mg, 200 μmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) was added TMSOTf (53.4 mg, 240 μmol, 43.4 μL, 1.20 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 0.5 hr. LC-MS showed compound 13-12 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted withsat. aq NaHCO3 (10.0 mL) and extracted with DCM (10.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 13-13 (120 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0386] LC-MS: (M+H) + = 648.5 Step 9: Preparation of Compound 13·TFA

[0387] To a solution of compound 13-13 (120 mg, 185 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (84.4 mg, 555 μmol, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MS showed compound 13-13 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [water (TFA) -ACN] ; gradient: 20%-50%B over 10 min) . Compound 13·TFA (8.30 mg, 13.7 μmol, 26.9%yield, TFA) was obtained.

[0388] LC-MS: (M+H) + = 492.2

[0389] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 -10.4 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.94 (d, J =8.4 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.16 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 4.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.62 (s, 6H) , 3.46 (s, 1H) . Example 1.14: Synthesis of Compound 14·TFA Step 1: Preparation of Compound 14-3

[0390] To a solution of compound 14-1 (3.78 g, 24.8 mmol, 1.00 eq) in THF (140 mL) was added PPh3 (7.82 g, 29.8 mmol, 1.20 eq) and compound 14-2 (10.0 g, 49.7 mmol, 2.00 eq) . Then a solution of DIAD (6.03 g, 29.8 mmol, 5.78 mL, 1.20 eq) in THF (20.0 mL) was added to the mixture and stirred at 80 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 14-1 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvents. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 5: 1) . Compound 14-3 (7.70 g, 22.9 mmol, 92.4%yield) was obtained as a yellow solid.

[0391] LC-MS: (M-99) + = 236.0 Step 2: Preparation of Compound 14-4

[0392] To a solution of compound 14-3 (7.70 g, 22.9 mmol, 1.00 eq) in THF (80.0 mL) and H2O (16.0 mL) was added LiOH·H2O (1.06 g, 25.2 mmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 48 hrs. LC-MS showed compound 14-3 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. Compound 14-4 (8.90 g, crude, Li) was obtained as a yellow solid.

[0393] LC-MS: (M-H) -= 320.0 Step 3: Preparation of Compound 14-6

[0394] To a solution of compound 14-4 (4.00 g, 12.1 mmol, 1.00 eq, Li) and compound 14-5 (2.15 g, 14.6 mmol, 1.20 eq) in Py (40.0 mL) was added EDCI (4.67 g, 24.4 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-M showed compound 14-4 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between Ethyl acetate (400 mL) and H2O (600 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . Compound 14-6 (1.30 g, 2.89 mmol, 23.7%yield) was obtained as a yellow solid.

[0395] LC-MS: (M-55) + = 395.1 Step 4: Preparation of Compound 14-7

[0396] To a solution of compound 14-6 (1.10 g, 2.44 mmol, 1.00 eq) in toluene (15.0 mL) was added Lawessons reagent (592 mg, 1.47 mmol, 0.600 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. LC-M showed compound 14-6 was consumed completely and desired mass was detected. HPLC showed the starting material was consumed completely. The crude reaction mixture of 200 mg bath was combined for workup. The combined reaction mixture was poured into water (30.0 mL) and extracted with ethyl acetate (20.0 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 250 *80 mm *10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 70%-100%B over 20 min) . Compound 14-7 (770 mg, 1.65 mmol, 67.6%yield) was obtained as a yellow solid.

[0397] LC-MS: (M-55) + = 411.1 Step 5: Preparation of Compound 14-8

[0398] To a solution of compound 14-7 (500 mg, 1.07 mmol, 1.00 eq) in dioxane (5.00 mL) was added N2H4. H2O (1.13 g, 21.4 mmol, 1.09 mL, 95.0%purity, 20.0 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 14-7 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 14-8 (550 mg, crude) was obtained as yellow oil.

[0399] LC-MS: (M+H) + = 465.2 Step 6: Preparation of Compound 14-10

[0400] To a solution of compound 14-9 (198 mg, 1.68 mmol, 1.50 eq) in DCM (6.00 mL) was added HATU (851 mg, 2.24 mmol, 2.00 eq) and DIEA (434 mg, 3.36 mmol, 585 μL, 3.00 eq) at 25 ℃ for 0.5 hr. and compound 14-8 (520 mg, 1.12 mmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) was added dropwise at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 14-8 was consumed completely and desired mass was detected. The crude reaction mixture of a50.0 mg batch was combined for workup. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . Compound 14-10 (310 mg, 567 μmol, 50.7%yield) was obtained as a yellow solid.

[0401] LC-MS: (M+H) + = 547.2 Step 7: Preparation of Compound 14-11

[0402] To a solution of compound 14-10 (310 mg, 567 μmol, 1.00 eq) in THF (5.00 mL) and H2O (1.00 mL) was added LiOH·H2O (26.2 mg, 624 μmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 14-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvents. Compound 14-11 (320 mg, crude, Li) was obtained as a yellow solid.

[0403] LC-MS: (M-H) -= 517.1 Step 8: Preparation of Compound 14-13

[0404] To a solution of compound 14-11 (300 mg, 570 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (3.00 mL) was added HATU (434 mg, 1.14 mmol, 2.00 eq) and DIEA (221 mg, 1.71 mmol, 298 μL, 3.00 eq) at 25 ℃ for 0.5 hr, and compound 14-12 (240 mg, 856 μmol, 1.50 eq) in DCM (1.00 mL) was added at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 14-11 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . Compound 14-13 (370 mg, 474 μmol, 82.9%yield) was obtained as a yellow solid.

[0405] LC-MS: (M+H) + = 781.4 Step 9: Preparation of Compound 14-14

[0406] To a solution of compound 14-13 (200 mg, 256 μmol, 1.00 eq) in DCM (4.00 mL) was added TMSOTf (85.4 mg, 384 μmol, 69.4 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 14-13 was consumed completely and desired mass was detected. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and partitioned between DCM (30.0 mL *3) and H2O (20.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 14-14 (200 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0407] LC-MS: (M+H) + = 681.4 Step 10: Preparation of Compound 14·TFA

[0408] To a solution of compound 14-14 (100 mg, 147 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (44.6 mg, 294 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 10 min. LC-MS showed compound 14-14 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and filtrate was collected. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [water (TFA) -ACN] ; gradient: 15%-45%B over 10 min) . Compound 14·TFA (16.3 mg, 25.4 μmol, 96.6%yield, 99.6%purity, TFA) was obtained.

[0409] LC-MS: (M+H) + = 525.2

[0410] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.6 -10.3 (m, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.24 -7.11 (m, 4H) , 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.24 -4.08 (m, 2H) , 3.99 -3.85 (m, 1H) , 3.50 (s, 1H) , 3.45 -3.25 (m, 2H) , 2.30 -1.85 (m, 4H) . Example 1.15: Synthesis of Compound 15 Step 1: Preparation of Compound 15-3

[0411] To a solution of compound 15-1 (2.00 g, 9.65 mmol, 1.00 eq) in Py (20.0 mL) was added EDCI (5.55 g, 28.9 mmol, 3.00 eq) and compound 15-2 (1.98 g, 9.55 mmol, 9.89e-1 eq, HCl) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 15-1 was consumed completely and 41.6%of desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 200 mg batch was combined for workup. The combined mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (25.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 15-3 (2.00 g, 5.55 mmol, 57.5%yield) was obtained as a yellow solid.

[0412] LC-MS: (M+H) + = 361.2 Step 2: Preparation of Compound 15-4

[0413] To a solution of compound 15-3 (1.80 g, 4.99 mmol, 1.00 eq) in toluene (30.0 mL) was added Lawessons reagent (1.21 g, 3.00 mmol, 0.600 eq) . The mixture was stirred at 110℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 15-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 200 mg batch was combined for workup. The combined mixture was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0:1) . Compound 15-4 (1.20 g, 3.19 mmol, 63.8%yield) was obtained as a yellow solid.

[0414] LC-MS: (M+H) + = 377.2 Step 3: Preparation of Compound 15-6

[0415] A mixture of compound 15-4 (400 mg, 1.06 mmol, 1.00 eq) , compound 15-5 (168 mg, 1.28 mmol, 1.20 eq) , PhCOOAg (486 mg, 2.13 mmol, 2.00 eq) and AcOH (191 mg, 3.19 mmol, 182 μL, 3.00 eq) in DCM (5.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 8 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 15-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NaHCO3 (15.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 15-6 (90.0 mg, 197 μmol, 18.5%yield) was obtained as a yellow solid.

[0416] LC-MS: (M+H) + = 457.1 Step 4: Preparation of Compound 15-7

[0417] To a solution of compound 15-6 (90.0 mg, 197 μmol, 1.00 eq) in THF (2.00 mL) was added LiOH. H2O (9.93 mg, 236 μmol, 1.20 eq) and H2O (0.400 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 15-6 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 15-7 (80.0 mg, 183 μmol, 93.2%yield, Li) was obtained as a yellow solid.

[0418] LC-MS: (M-1) -= 427.1 Step 5: Preparation of Compound 15-9

[0419] To a solution of compound 15-7 (80.0 mg, 183 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (2.00 mL) was added HATU (139 mg, 367 μmol, 2.00 eq) and DIEA (71.2 mg, 551 μmol, 96.0 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. Then compound 15-8 (51.5 mg, 183 μmol, 1.00 eq) was added to the mixture and stirred at 45 ℃ for 4 hrs. LC-M showed compound 15-7 was consumed completely and 10.1%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc =1: 1) . Compound 15-9 (22.0 mg, 31.8 μmol, 17.3%yield) was obtained as a yellow solid.

[0420] LC-MS: (M+H) + = 691.2 Step 6: Preparation of Compound 15

[0421] To a solution of compound 15-9 (20.0 mg, 28.9 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (8.79 mg, 57.9 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MS showed compound 15-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 48%-78%B over 11 min) . Compound 15 (3.10 mg, 5.63 μmol, 19.4%yield, 97.1%purity) was obtained.

[0422] LC-MS: (M+H) + = 535.1

[0423] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.88 -3.82 (m, 10H) , 3.52 (s, 1H) , 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 4H) . Example 1.16: Synthesis of Compound 16·TFA Step 1: Preparation of Compound 16-2

[0424] To a solution of compound 16-1 (100 mg, 127 μmol, 1.00 eq) in HCOOH (1.00 mL) was added HCHO (2.18 g, 72.6 mmol, 2.00 mL, 574 eq) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 16-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH =10: 1) . Compound 16-2 (50.0 mg, 71.0 μmol, 56.1%yield) was obtained as a yellow solid.

[0425] LC-MS: (M+H) + = 704.4 Step 2: Preparation of Compound 16·TFA

[0426] To a solution of compound 16-2 (50.0 mg, 71.0 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (21.6 mg, 142 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 10 min. LC-MS showed compound 16-2 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and filtrate was collected. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [water (TFA) -ACN] ; gradient: 13%-43%B over 10 min) . Compound 16·TFA (14.2 mg, 21.2 μmol, 29.9%yield, 99.0%purity, TFA) was obtained.

[0427] LC-MS: (M+H) + = 548.2

[0428] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 4.98 (s, 1H) , 4.02 -3.89 (m, 1H) , 3.74 (s, 6H) , 3.61 -3.41 (m, 3H) , 3.26 -2.97 (m, 4H) , 2.84 (s, 3H) . Example 1.17: Synthesis of Compound 17 Step 1: Preparation of Compound 17-2

[0429] To a solution of compound 17-1 (5.00 g, 24.4 mmol, 1.00 eq) in MeOH (25.0 mL) and H2O (25.0 mL) was added NaOH (4.87 g, 122 mmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 4 hrs. LC-MS showed compound 17-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The mixture was concentrated and the residue was acidified with 6 M HCl to pH = 3, then the reaction mixture was filtered and the filter cake was under reduced pressure to give a residue. Compound 17-2 (4.00 g, 20.9 mmol, 85.9%yield) was obtained as a yellow solid.

[0430] LC-MS: (M-H) -= 190.0

[0431] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 1.96 (m, 4H) . Step 2: Preparation of Compound 17-4

[0432] To a solution of compound 17-2 (1.80 g, 9.41 mmol, 1.00 eq) and compound 17-3 (2.15 g, 10.4 mmol, 1.10 eq, HCl) in Py (20.0 mL) was added EDCI (3.61 g, 18.8 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 17-3 was consumed completely and ～ 40.1%of desired mass was detected. The crude reaction mixture was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 17-4 (1.40 g, 2.85 mmol, 30.2%yield, 70.0%purity) was obtained as a yellow solid.

[0433] LC-MS: (M+H) + = 345.1 Step 3: Preparation of Compound 17-5

[0434] To a solution of compound 17-4 (1.30 g, 3.77 mmol, 1.00 eq) in toluene (15.0 mL) was added Lawessons reagent (763 mg, 1.89 mmol, 0.500 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. LC-MS showed ～ 12.6%of compound 17-4 was remained and ～ 63.6%of desired mass was detected. The crude reaction mixture was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 17-5 (550 mg, 1.53 mmol, 40.4%yield) was obtained as a yellow solid.

[0435] LC-MS: (M+H) + = 361.1 Step 4: Preparation of Compound 17-6

[0436] To a solution of compound 17-5 (450 mg, 1.25 mmol, 1.00 eq) in THF (10.0 mL) was added MeI (354 mg, 2.50 mmol, 155 μL, 2.00 eq) and DBU (285 mg, 1.87 mmol, 282 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 17-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition H2O (20.0 mL) at 0℃, and then extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 17-6 (580 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0437] LC-MS: (M+H) + = 375.1 Step 5: Preparation of Compound 17-8

[0438] To a solution of methyl compound 17-6 (280 mg, 748 μmol, 1.00 eq) and compound 17-7 (148 mg, 1.12 mmol, 1.50 eq) in THF (5.00 mL) was added AcOH (525 mg, 8.73 mmol, 0.500 mL, 11.7 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. LC-MS and TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) showed ～14.5%of compound 17-6 was remained and ～63.7%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 0) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 17-8 (200 mg, 454 μmol, 60.7%yield) was obtained as a yellow solid.

[0439] LC-MS: (M+H) + = 441.1 Step 6: Preparation of Compound 17-9

[0440] To a solution of compound 17-8 (200 mg, 454 μmol, 1.00 eq) in THF (2.50 mL) and H2O (0.500 mL) was added LiOH·H2O (22.9 mg, 545 μmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 17-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. Compound 17-9 (220 mg, crude, Li) was obtained as a white solid.

[0441] LC-MS: (M-H) -= 411.1 Step 7: Preparation of Compound 17-11

[0442] To a solution of compound 17-9 (110 mg, 262 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (2.00 mL) was added HATU (199 mg, 525 μmol, 2.00 eq) and DIEA (136 mg, 1.05 mmol, 183 μL, 4.00 eq) at 25 ℃ for 0.5 hr, and then compound 17-10 (95.7 mg, 341 μmol, 1.30 eq) in DCM (1.00 mL) was added at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 1.5 hrs. TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) indicated ～20.0%of compound 17-9 was remained and one new spot formed. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 17-11 (80.0 mg, 118 μmol, 45.2%yield) was obtained as a light yellow solid.

[0443] LC-MS: (M+H) + = 675.4 Step 8: Preparation of Compound 17

[0444] To a solution of compound 17-11 (40.0 mg, 59.3 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (45.0 mg, 296 μmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 17-11 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18.0 150 *25.0 mm *10.0um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 53.0%-83.0%B over 10 min) . Compound 17 (6.31 mg, 11.9 μmol, 20.0%yield, 97.6%purity) was obtained.

[0445] LC-MS: (M+H) + = 519.1

[0446] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.37 -7.34 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.44 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 12 Hz, 2H) , 3.85 (s, 6H) , 3.51 (s, 1H) , 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 4H) , 2.04 -2.00 (m, 4H) . Example 1.18: Synthesis of Compound 18 Step 1: Preparation of Compound 18-3

[0447] To a solution of compound 18-1 (1.80 g, 9.41 mmol, 1.00 eq) in Py (30.0 mL) was added EDCI (3.61 g, 18.8 mmol, 2.00 eq) and compound 18-2 (1.52 g, 10.4 mmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 18-1 was consumed completely and ～39.2%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with DCM (10.0 mL) at 25 ℃ for 30 min. Compound 18-3 (1.64 g, 5.12 mmol, 41.0%yield) was obtained as a gray solid.

[0448] LC-MS: (M+H) + = 321.1

[0449] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.76 -7.71 (m, 2H) , 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 1.99 -1.95 (m, 4H) . Step 2: Preparation of Compound 18-4

[0450] To a solution of compound 18-3 (1.54 g, 4.81 mmol, 1.00 eq) in toluene (20.0 mL) was added Lawessons reagent (972 mg, 2.40 mmol, 0.500 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. LC-MS showed ～ 6.80%of compound 18-3 was remained and ～ 47.4%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with DCM (20.0 mL) at 20 ℃ for 30 min. Compound 18-4 (964 mg, 2.87 mmol, 59.6%yield) was obtained as a yellow solid and LC-MS.

[0451] LC-MS: (M+H) + = 337.1 Step 3: Preparation of Compound 18-5

[0452] To a solution of compound 18-4 (500 mg, 1.49 mmol, 1.00 eq) in THF (5.00 mL) was added MeI (422 mg, 2.97 mmol, 185 μL, 2.00 eq) and DBU (339 mg, 2.23 mmol, 336 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 18-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The crude product was quenched by addition H2O (20.0 mL) at 0 ℃, and then extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 18-5 (353 mg, 1.01 mmol, 67.8%yield) was obtained as a yellow oil.

[0453] LC-MS: (M+H) + = 351.1 Step 4: Preparation of Compound 18-7

[0454] To a solution of compound 18-5 (353 mg, 1.01 mmol, 1.00 eq) and compound 18-6 (266 mg, 2.01 mmol, 2.00 eq) in THF (5.00 mL) was added AcOH (525 mg, 8.73 mmol, 0.500 mL, 8.67 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed ～ 39.3%of compound 18-5 was remained and ～ 44.1%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 18-7 (316 mg, 759 μmol, 75.3%yield) was obtained as a yellow solid.

[0455] LC-MS: (M+H) + = 417.2 Step 5: Preparation of Compound 18-8

[0456] To a solution of compound 18-7 (316 mg, 759 μmol, 1.00 eq) in THF (2.50 mL) and H2O (0.500 mL) was added LiOH·H2O (38.2 mg, 911 μmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 18-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. Compound 18-8 (276 mg, 698 μmol, 92.0%yield, Li) was obtained as a white solid.

[0457] LC-MS: (M-H) -= 387.0 Step 6: Preparation of Compound 18-10

[0458] To a solution of compound 18-8 (140 mg, 354 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (2.00 mL) was added DIEA (183 mg, 1.42 mmol, 247 μL, 4.00 eq) and HATU (269 mg, 708 μmol, 2.00 eq) at 25 ℃ for 0.5 hr, and then compound 18-9 (119 mg, 425 μmol, 1.20 eq) in DCM (1.00 mL) was added at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 1.5 hrs. LC-MS showed ～10.6%of compound 18-8 was remained and ～27.8%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 18-10 (50.0 mg, 76.8 μmol, 21.7%yield) was obtained as a white solid.

[0459] LC-MS: (M+H) + = 651.2 Step 7: Preparation of Compound 18

[0460] To a solution of compound 18-10 (25.0 mg, 38.4 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (29.2 mg, 192 μmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 18-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex Luna C18.0 150 *25.0 mm *10.0 um; mobile phase: [H2O (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 62.0%-92.0%B over 10.0 min) . Compound 18 (7.41 mg, 14.7 μmol, 38.2%yield, 97.9%purity) was obtained.

[0461] LC-MS: (M+H) + = 495.3

[0462] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.30 (s, 2H) , 7.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.52 (s, 1H) , 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.02 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 4H) . Example 1.21: Synthesis of Compound 21·TFA Step 1: Preparation of Compound 21-2

[0463] To a solution of compound 21-1 (10.0 g, 41.1 mmol, 1.00 eq) in DCM (100 mL) was added DAST (19.9 g, 123 mmol, 16.3 mL, 3.00 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. LC-MS and TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) indicated showed ～20.0%of compound 21-1 was remained and many new spots formed. The reaction mixture was quenched by addition NaHCO3 (50.0 mL) at 0 ℃, and then diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with DCM (80.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . Compound 21-2 (5.88 g, 22.2 mmol, 53.9%yield) was obtained as a light yellow oil.

[0464] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 -4.60 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.58 -3.49 (m, 2H) , 2.47 -2.30 (m, 2H) , 1.33 (s, 9H) . Step 2: Preparation of Compound 21-3

[0465] Solution 1: compound 21-2 (4.50 g, 17.0 mmol, 1.00 eq) filled to (4.00 mL) with 2-MeTHF. Solution 2: LAH (2.50 M, 10.2 mL, 1.50 eq)

[0466] The solution 1 was pumped by Pump 1 {S1, P1, 9.10 mL / min} to flow reactor 1 {FLR1, SS, Static mixer, 0.930 mL, 25 ℃} and {FLR1, PFA, Coils reactor, 3.175 (1 / 8") mm, 21.372 mL, 25 ℃} .

[0467] The solution 2 was pumped by Pump 2 {S2, P2, 2.051 mL / min} to flow reactor 1 {FLR1, SS, Static mixer, 0.93 mL, 25 ℃} and {FLR1, PFA, Coils reactor, 3.175 (1 / 8") mm, 21.372 mL, 25 ℃} .

[0468] The residence time of flow reactor 1 was {FLR1, 2 min} .

[0469] The mixture was collected with a bottle (contained H2O (1.00 mL) : 15.0%NaOH (1.00 mL) : H2O (3.00 mL) . TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) indicated compound 21-2 was consumed completely and many new spots formed. The mixture was quenched by (H2O: 15.0%NaOH: H2O=1.00 mL: 1.00 mL: 3.00 mL) at 0℃, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 21-3 (2.00 g, 8.43 mmol, 49.7%yield) was obtained as an light yellow oil.

[0470] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 -3.98 (m, 4H) , 3.55 -3.51 (m, 2H) , 3.58 -3.49 (m, 2H) , 2.31 (s, 2H) , 1.48 (d, J = 1.6 Hz, 9H) . Step 3: Preparation of Compound 21-5

[0471] To a solution of compound 21-4 (1.92 g, 12.7 mmol, 1.50 eq) in THF (15.0 mL) was added PPh3 (2.65 g, 10.1 mmol, 1.20 eq) and compound 21-3 (2.00 g, 8.43 mmol, 1.00 eq) . Then a solution of DIAD (2.05 g, 10.1 mmol, 1.96 mL, 1.20 eq) in THF (5.00 mL) was added to the mixture and stirred at 80 ℃ for 4 hrs. LC-MS and TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) showed ～20.0%of compound 21-4 was remained and ～21.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 21-5 (2.31 g, 6.22 mmol, 73.8%yield) was obtained as a light yellow solid.

[0472] LC-MS: (M-55) + = 316.0

[0473] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 -4.36 (m, 1H) , 4.23 -4.08 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.66 -3.51 (m, 2H) , 2.62 -2.51 (m, 1H) , 2.43 –2.34 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) . Step 4: Preparation of Compound 21-6

[0474] To a solution of compound 21-5 (1.00 g, 2.69 mmol, 1.00 eq) in THF (10.0 mL) was added LiOH. H2O (124 mg, 2.96 mmol, 1.10 eq) and H2O (2.00 mL) . The mixture was stirred at 45 ℃ for 24 hrs. LC-MS and TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) showed compound 21-5 was consumed completely one new spot formed. The crude reaction mixture of a 0.100 g batch was combined for work up. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Without purification, compound 21-6 (1.10 g, crude, Li) was obtained as a white solid.

[0475] LC-MS: (M-55) + = 302.0 Step 5: Preparation of Compound 21-8

[0476] To a solution of compound 21-6 (500 mg, 1.37 mmol, 1.20 eq, Li) and compound 21-7 (299 mg, 1.14 mmol, 1.00 eq) in Py (5.00 mL) was added EDCI (658 mg, 3.43 mmol, 3.00 eq) . The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 6 hrs. LC-MS showed ～16.0%of compound 21-7 was remained and ～31.9%of desired mass was detected. The crude reaction mixture of 70.0 mg batch was combined for workup. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 21-8 (460 mg, 766 μmol, 67.0%yield) was obtained as a yellow solid.

[0477] LC-MS: (M+H) + = 601.3 Step 6: Preparation of Compound 21-9

[0478] To a solution of compound 21-8 (460 mg, 766 μmol, 1.00 eq) in ACN (5.00 mL) was added AcOH (230 mg, 3.83 mmol, 219 μL, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed ～23.0%of compound 21-8 was remained and ～43.7%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [H2O (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 61%-81%B over 10.0 min) . Compound 21-9 (205 mg, 352 μmol, 45.9%yield) was obtained as a white solid.

[0479] LC-MS: (M+H) + = 583.2 Step 7: Preparation of Compound 21-10

[0480] To a solution of compound 21-9 (205 mg, 352 μmol, 1.00 eq) in H2O (0.500 mL) and THF (2.50 mL) was added LiOH. H2O (17.7 mg, 422 μmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1.5 hrs. LC-MS showed compound 21-9 was consumed completely and ～92.3%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Without purification, compound 21-10 (200 mg, crude, Li) was obtained as a white solid.

[0481] LC-MS: (M-H) + = 553.2 Step 8: Preparation of Compound 21-12

[0482] A mixture of compound 21-10 (100 mg, 178 μmol, 1.00 eq, Li) , compound 21-11 (60.0 mg, 214 μmol, 1.20 eq) , HATU (135 mg, 356 μmol, 2.00 eq) and DIEA (92.1 mg, 713 μmol, 124 μL, 4.00 eq) in DMF (2.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20 ℃ for 3 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed ～16.0%of compound 21-11 was remained and ～45.8%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 21-12 (85.0 mg, 104 μmol, 58.4%yield) was obtained as a yellow oil.

[0483] LC-MS: (M+H) + = 817.2 Step 9: Preparation of Compound 21-13

[0484] To a solution of compound 21-12 (85.0 mg, 104 μmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) was added TMSOTf (34.7 mg, 156 μmol, 28.2 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 21-12 was consumed completely and ～74.5%of desired mass was detected. The reaction mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 (10.0 mL) , then diluted with H2O (10.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Without purification, Compound 21-13 (80 mg, crude) was obtained as a yellow oil.

[0485] LC-MS: (M+H) + = 717.2 Step 10: Preparation of Compound 21·TFA

[0486] To a solution of compound 21-13 (80.0 mg, 112 μmol, 1.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added CsF (84.8 mg, 558 μmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃for 5 min. LC-MS showed compound 21-13 was consumed completely and ～81.4%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 20%-50%B over 15.0 min) . Compound 21·TFA (38.0 mg, 55.9 μmol, 50.1%yield, 99.3%purity, TFA) was obtained.

[0487] LC-MS: (M+H) + = 561.1

[0488] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H) , 9.98 -8.93 (m, 1H) , 7.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.42 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 6.8 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 4.46 -4.31 (m, 3H) , 3.51 -3.46 (m, 2H) , 2.66 -2.60 (m, 2H) . Example 1.22: Synthesis of Compound 22·TFA Step 1: Preparation of Compound 22-3

[0489] To a solution of compound 22-1 (1.30 g, 3.96 mmol, 1.00 eq, Li) in Py (15.0 mL) was added EDCI (2.28 g, 11.9 mmol, 3.00 eq) and compound 22-2 (1.01 g, 4.75 mmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) and indicated compound 22-1 was consumed completely and two new spots formed. The crude reaction mixture was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with Brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 22-3 (970 mg, 1.88 mmol, 47.6%yield) was obtained as a yellow oil.

[0490] LC-MS: (M-55) + = 459.0 Step 2: Preparation of Compound 22-4

[0491] To a solution of compound 22-3 (920 mg, 1.79 mmol, 1.00 eq) in toluene (10.0 mL) was added Lawessons reagent (361 mg, 893 μmol, 0.500 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. LC-MS showed ～4.80%of compound 22-3 was remained and ～46.3%of desired mass was detected. The crude reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL *4) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 22-4 (750 mg, 1.41 mmol, 79.1%yield) was obtained as a yellow oil.

[0492] LC-MS: (M-55) + = 475.0 Step 4: Preparation of Compound 22-5

[0493] To a solution of compound 22-4 (100 mg, 188 μmol, 1.00 eq) in THF (2.00 mL) was added MeI (53.5 mg, 377 μmol, 23.5 μL, 2.00 eq) and DBU (43.0 mg, 282 μmol, 42.6 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 22-4 was consumed completely and ～41.6%of desired mass was detected. The crude product was quenched by addition H2O (20.0 mL) at 0℃, and then extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 4: 1) , TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 4: 1) . Compound 22-5 (68.0 mg, 125 μmol, 66.3%yield) was obtained as a green oil.

[0494] LC-MS: (M+H) + = 545.1 Step 4: Preparation of Compound 22-7

[0495] To a solution of compound 22-5 (68.0 mg, 125 μmol, 1.00 eq) and compound 22-6 (33.0 mg, 250 μmol, 2.00 eq) in THF (3.00 mL) was added AcOH (314 mg, 5.24 mmol, 0.300 mL, 42.0 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. LC-MS and TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) indicated compound 5 was consumed completely and two new spots was formed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 22-7 (70.0 mg, 115 μmol, 91.8%yield) was obtained as a white solid.

[0496] LC-MS: (M+H) + = 611.1 Step 5: Preparation of Compound 22-8

[0497] To a solution of compound 22-7 (70.0 mg, 115 μmol, 1.00 eq) in THF (2.00 mL) was added LiOH. H2O (7.21 mg, 172 μmol, 1.50 eq) and H2O (0.400 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs. LC-MS showed compound 22-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 22-8 (72.0 mg, crude, Li) was obtained as a white solid.

[0498] LC-MS: (M-H) -= 581.2 Step 6: Preparation of Compound 22-10

[0499] To a solution of compound 22-8 (72.0 mg, 122 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (2.00 mL) was added DIEA (63.1 mg, 488 μmol, 85.0 μL, 4.00 eq) and HATU (92.8 mg, 244 μmol, 2.00 eq) at 25 ℃ for 0.5 hr, and compound 22-9 (37.7 mg, 134 μmol, 1.10 eq) in DCM (1.00 mL) was added at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 3.5 hrs. LC-MS showed ～22.3%of compound 22-9 was remained and ～66.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with Brine (10.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 22-10 (60.0 mg, 71.0 μmol, 58.1%yield) was obtained as a green solid.

[0500] LC-MS: (M+H) + = 845.0 Step 7: Preparation of Compound 22-11

[0501] To a solution of compound 22-10 (60.0 mg, 71.0 μmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) was added TMSOTf (23.7 mg, 106 μmol, 19.2 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. LC-MS showed compound 22-10 was consumed completely and ～68.3%of desired mass was detected. The reaction mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 (20.0 mL) , and then extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 22-11 (50.0 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0502] LC-MS: (M+H) + = 745.2 Step 8: Preparation of Compound 22·TFA

[0503] To a solution of compound 22-11 (45.0 mg, 60.4 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (45.9 mg, 302 μmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-M showed ～29.8%of compound 22-11 was remained and ～57.7%of desired mass was detected. The crude reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 15.0 min) . Compound 22·TFA (27.4 mg, 39.0 μmol, 64.6%yield, 100%purity, TFA) was obtained.

[0504] LC-MS: (M+H) + = 589.0

[0505] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H) , 9.18 -9.16 (m, 1H) , 8.68 -8.66 (m, 1H) , 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.75 -7.71 (m, 2H) , 7.65 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 =8.8 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.00 (s, 1H) , 4.27 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 10.4 Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.92 -3.88 (m, 1H) , 3.26 -3.16 (m, 2H) , 2.16 -2.11 (m, 1H) , 1.99 -1.84 (m, 2H) , 1.76 -1.67 (m, 1H) . Example 1.23: Synthesis of Compound 23·TFA Step 1: Preparation of Compound 23-3

[0506] To a solution of compound 23-1 (5.00 g, 33.9 mmol, 1.00 eq) in DCM (50.0 mL) was added NaHCO3 (5.71 g, 67.9 mmol, 2.65 mL, 2.00 eq) and compound 23-2 (6.96 g, 50.9 mmol, 5.70 mL, 1.50 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 23-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (100 mL) and H2O (50.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (50.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 23-3 (7.80 g, crude) was obtained as a white solid.

[0507] LC-MS: (M+H) + = 248.0 Step 2: Preparation of Compound 23-4

[0508] To a solution of compound 23-3 (6.80 g, 27.5 mmol, 1.00 eq) in toluene (70.0 mL) was added Lawessons reagent (6.68 g, 16.5 mmol, 0.60 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 1hr. LC-MS showed compound 23-3 was consumed completely and ～52.0%of desired mass was detected. The two bath crude reaction mixture was combined to workup. The combined reaction mixture was partitioned between DCM (200 mL) and H2O (100 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . Compound 23-4 (6.40 g, 24.3 mmol, 88.4%yield) was obtained as an orange solid.

[0509] LC-MS: (M+H) + = 264.0 Step 3: Preparation of Compound 23-6

[0510] To a solution of compound 23-4 (1.00 g, 3.80 mmol, 1.00 eq) and compound 23-5 (753mg, 5.70 mmol, 1.50 eq) in DCM (20.0 mL) was added AcOH (684 mg, 11.4 mmol, 652 μL, 3.00 eq) and PhCOOAg (1.74 g, 7.60 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 23-4 was consumed completely and ～42.0%of desired mass was detected. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and partitioned between DCM (50.0 mL *2) and H2O (20.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . Compound 23-6 (1.10 g, 3.04 mmol, 80.2%yield) was obtained as a white solid.

[0511] LC-MS: (M+H) + = 362.1 Step 4: Preparation of Compound 23-7

[0512] To a solution of compound 23-6 (1.10 g, 3.04 mmol, 1.00 eq) in MeCN (20.0 mL) was added AcOH (1.10 g, 18.3 mmol, 1.05 mL, 6.00 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 23-6 was consumed completely and ～51.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . Compound 23-7 (400 mg, 1.17 mmol, 38.3%yield) was obtained as a yellow solid.

[0513] LC-MS: (M+H) + = 344.2 Step 5: Preparation of Compound 23-8

[0514] To a solution of compound 23-7 (200 mg, 583μmol, 1.00 eq) in THF (5.00 mL) and H2O (1.00 mL) was added LiOH·H2O (26.9 mg, 641 μmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 23-8 (180 mg, crude, Li) was obtained as a gray solid.

[0515] LC-MS: (M-H) -= 313.9

[0516] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 =8.4 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 =8.4 Hz, 1H) , 4.33 -4.06 (m, 2H) , 1.19 -1.13 (m, 3H) . Step 6: Preparation of Compound 23-10

[0517] To a solution of compound 23-8 (150 mg, 466 μmol, 1.00 eq, Li) and compound 23-9 (187mg, 931 μmol, 2.00 eq) in DCM (4.00 mL) was added DIEA (301mg, 2.33 mmol, 406 μL, 5.00 eq) and T4P (1.01 g, 1.40 mmol, 50.0%purity, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 23-8 was consumed completely and ～21.9%of desired mass was detected. The crude reaction mixture in two batches were combined for workup. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . Compound 23-10 (60.0 mg, 120 μmol, 25.9%yield) was obtained as a light yellow solid.

[0518] LC-MS: (M+H) + = 498.2 Step 7: Preparation of Compound 23-11

[0519] To a solution of compound 23-10 (60.0 mg, 121 μmol, 1.00 eq) in THF (2.50 mL) and H2O (0.500 mL) was added LiOH·H2O (5.57 mg, 133 μmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed and ～98.7%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 23-11 (50.0 mg, crude, Li) was obtained as a white solid.

[0520] LC-MS: (M-H) -= 468.1 Step 8: Preparation of Compound 23-13

[0521] To a solution of compound 23-11 (40.0 mg, 83.9 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (2.00 mL) was added HATU (63.9 mg, 168 μmol, 2.00 eq) and DIEA (32.7 mg, 252 μmol, 43.9 μL, 3.00 eq) at 25 ℃ for 0.5 h. and then compound 23-12 (47.1 mg, 168 μmol, 2.00 eq) in DCM (1.00 mL) was added at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 23-11 was consumed completely and ～49.6%of desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . Compound 23-13 (50.0 mg, 68.3 μmol, 81.4%yield) was obtained as a yellow solid.

[0522] LC-MS: (M+H) + = 732.1 Step 9: Preparation of Compound 23-14

[0523] To a solution of compound 23-13 (50.0 mg, 68.3 μmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) was added TMSOTf (22.8 mg, 102 μmol, 18.5 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. LC-MS showed compound 23-13 was consumed completely and ～76.4%of desired mass was detected. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and partitioned between DCM (30.0 mL *3) and H2O (20.0 mL *2) . The organic phase was separated, washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 23-14 (50.0 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0524] LC-MS: (M+H) + = 632.2 Step 10: Preparation of Compound 23·TFA

[0525] To a solution of compound 23-14 (50.0 mg, 79.1 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (24.0 mg, 158 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 23-14 was consumed completely and ～70.0%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and filtrate was collected. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 5%-35%B over 15.0 min) . Compound 23·TFA (19.1 mg, 31.9 μmol, 40.4%yield, 98.9%purity, TFA) was obtained.

[0526] LC-MS: (M+H) + = 476.1

[0527] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.47 -9.87 (m, 1H) , 9.63 -9.12 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.17 -7.03 (m, 1H) , 4.17 -3.80 (m, 1H) , 3.65 -3.31 (m, 2H) , 2.34 -1.94 (m, 2H) , 1.82 -1.52 (m, 6H) . Example 1.24: Synthesis of Compound 24·TFA Step 1: Preparation of Compound 24-1

[0528] To a solution of compound 24-1 (0.500 g, 2.64 mmol, 1.00 eq) in MeCN (6.00 mL) was added TEA (534 mg, 5.29 mmol, 735 μL, 2.00 eq) and compound 24-2 (635 mg, 3.17 mmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 24-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with sat. aq NH4Cl (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 24-3 (1.00 g, crude) was obtained as a light yellow solid.

[0529] LC-MS: (M+H) + = 390 Step 2: Preparation of Compound 24-4

[0530] To a solution of compound 24-3 (500 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq) in THF (8.00 mL) was added MeI (273 mg, 1.93 mmol, 119 μL, 1.50 eq) and DBU (390 mg, 2.57 mmol, 387 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 24-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1 monitoring, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf (P1) = 0.61) . Compound 24-4 (500 mg, 1.24 mmol, 96.5%yield) was obtained as a colorless oil.

[0531] LC-MS: (M+H) + = 404.2 Step 3: Preparation of Compound 24-6

[0532] To a solution of compound 24-4 (500 mg, 1.24 mmol, 1.00 eq) and compound 24-5 (654 mg, 4.96 mmol, 4.00 eq) in THF (10.0 mL) was added AcOH (1.05 g, 17.4 mmol, 1.00 mL, 14.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 36 hrs. LC-MS showed compound 24-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1 monitoring, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf (P1) = 0.41) . Compound 24-6 (300 mg, 639 μmol, 51.5%yield) was obtained as a white solid.

[0533] LC-MS: (M+H) + = 470.3 Step 4: Preparation of Compound 24-7

[0534] To a solution of compound 24-6 (300 mg, 639 μmol, 1.00 eq) in THF (5.00 mL) and H2O (0.500 mL) was added LiOH. H2O (29.5 mg, 702 μmol, 1.1 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 24-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. Compound 24-7 (280 mg, 625 μmol, 97.9%yield, Li) was obtained as a white solid.

[0535] LC-MS: (M-H) -= 440.1 Step 5: Preparation of Compound 24-9

[0536] To a solution of compound 24-7 (130 mg, 290 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (10.0 mL) was added HATU (220 mg, 581 μmol, 2.00 eq) and DIEA (112 mg, 871 μmol, 151 μL, 3.00 eq) at 25 ℃ for 0.5 hr and then compound 24-8 (122 mg, 435 μmol, 1.50 eq) in DCM (2.00 mL) was added dropwise at 25 ℃. The mixture was stirred at 45 ℃ for 3 hrs. LC-MS showed compound 24-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1 monitoring, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf (P1) = 0.80) . Compound 24-9 (180 mg, 255 μmol, 88.0%yield) was obtained as a yellow solid.

[0537] LC-MS: (M+H) + = 704.2 Step 6: Preparation of Compound 24-10

[0538] To a solution of compound 24-9 (100 mg, 142 μmol, 1.00 eq) in DCM (3.00 mL) was added TMSOTf (63.1 mg, 284 μmol, 51.3 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. LC-MS showed compound 24-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and partitioned between DCM (30.0 mL) and H2O (20.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 24-10 (60.0 mg, 99.3 μmol, 69.9%yield) was obtained as a yellow solid.

[0539] LC-MS: (M+H) + = 604.3 Step 7: Preparation of Compound 24·TFA

[0540] To a solution of compound 24-10 (60.0 mg, 99.3 μmol, 1.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added CsF (30.1 mg, 198 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 24-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and collected. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 5%-35%B over 15.0 min) . Compound 24·TFA (19.9 mg, 42.3 μmol, 42.6%yield, 95.2%purity) was obtained.

[0541] LC-MS: (M+H) + = 448.0

[0542] 1H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.93 -11.21 (m, 1H) , 9.51 -9.07 (m, 2H) , 8.60 -8.31 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.64 -7.46 (m, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 4.77 -4.57 (m, 2H) , 3.94 -3.74 (m, 1H) , 3.31 -3.27 (m, 1H) , 3.20 -3.00 (m, 1H) , 2.20 -2.03 (m, 1H) , 2.02 -1.80 (m, 2H) , 1.80 -1.61 (m, 1H) . Example 1.25: Synthesis of Compound 25·TFA Step 1: Preparation of Compound 25-3

[0543] To a solution of compound 25-1 (1.00 g, 5.29 mmol, 1.00 eq) in MeCN (10.0 mL) was added TEA (1.07 g, 10.6 mmol, 1.47 mL, 2.00 eq) and compound 25-2 (1.28 g, 6.34 mmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 25-1 was consumed completely and ～ 48.7%of desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 25-3 (2.00 g, crude) was obtained as yellow oil.

[0544] LC-MS: (M+H) + = 290.9 Step 2: Preparation of Compound 25-4

[0545] To a solution of compound 25-3 (2.00 g, 5.12 mmol, 1.00 eq) in THF (20.0 mL) was added DBU (1.56 g, 10.2 mmol, 1.54 mL, 2.00 eq) and MeI (1.09 g, 7.68 mmol, 478 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 25-3 was consumed completely and ～ 63.8%of desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (90.0 mL) and H2O (50.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (50.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . Compound 25-4 (1.40 g, 3.46 mmol, 67.6%yield, ) was obtained.

[0546] LC-MS: (M+H) + = 405.0 Step 3: Preparation of Compound 25-6

[0547] To a solution of compound 25-4 (700 mg, 1.73 mmol, 1.00 eq) in THF (10.0 mL) was added AcOH (1.05 g, 17.4 mmol, 1.00 mL, 10.1 eq) and compound 25-5 (457 mg, 3.46 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 24 hrs. LC-MS showed ～ 15.0%of compound 25-4 was remained and ～ 21.0%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . The residue was purified by prep-HPLC (neutral condition; column: Waters Xbridge C18 150 *50 mm *10 um; mobile phase: [H2O (10 mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 48%-78%B over 11.0 min) . Compound 25-6 (300 mg, 638 μmol, 36.8%yield) was obtained as a yellow solid.

[0548] LC-MS: (M+H) + = 471.2 Step 4: Preparation of Compound 25-7

[0549] To a solution of compound 25-6 (200 mg, 425 μmol, 1.00 eq) in THF (5.00 mL) and H2O (1.00 mL) was added LiOH·H2O (17.8 mg, 425 μmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 25-6 was consumed completely and ～ 45.5%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 25-7 (200 mg, crude, Li) was obtained as a yellow solid.

[0550] LC-MS: (M-H) -= 440.9 Step 5: Preparation of Compound 25-9

[0551] To a solution of compound 25-7 (70.0 mg, 156 μmol, 1.00 eq, Li) and compound 25-8 (52.6 mg, 187 μmol, 1.20 eq) in DMF (2.00 mL) was added DIEA (60.5 mg, 468 μmol, 81.6 μL, 3.00 eq) and HATU (119 mg, 312 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 25-7 was consumed completely and ～ 51.7%of desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 10.0 mg batch combined for workup. The combined reaction mixture was poured into H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . Compound 25-9 (80.0 mg, 113 μmol, 72.7%yield) was obtained as a white solid.

[0552] LC-MS: (M+H) + = 705.2 Step 6: Preparation of Compound 25-10

[0553] To a solution of compound 25-9 (80.0 mg, 114 μmol, 1.00 eq) in DCM (3.00 mL) was added TMSOTf (37.8 mg, 170 μmol, 30.8 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. LC-MS showed compound 25-9 was consumed completely and ～ 95.4%of desired mass was detected. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and partitioned between DCM (60.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 25-10 (70.0 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0554] LC-MS: (M+H) + = 605.3 Step 7: Preparation of Compound 25·TFA

[0555] To a solution of compound 25-10 (70.0 mg, 116 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (35.1 mg, 231 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MS showed compound 25-10 was consumed completely and ～ 58.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and filtrate was collected. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 8%-38%B over 15.0 min) . Compound 25·TFA (35.1 mg, 62.3 μmol, 53.8%yield, 99.8%purity, TFA) was obtained.

[0556] LC-MS: (M+H) + = 449.2

[0557] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.82 -7.75 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.78 -4.57 (m, 2 H) , 3.98 (s, 1H) , 3.23 -3.09 (m, 2H) , 2.16 -2.03 (m, 1H) , 1.91 -1.83 (m, 2H) , 1.78 -1.70 (m, 1H) . Example 1.29: Synthesis of Compound 29·TFA Step 1: Preparation of Compound 29-3

[0558] To a solution of compound 29-2 (8.00 g, 52.6 mmol, 1.00 eq) in THF (200 mL) was added PPh3 (16.6 g, 63.1 mmol, 1.20 eq) and compound 29-1 (15.9 g, 78.9 mmol, 1.50 eq) . Then a solution of DIAD (12.8 g, 63.1 mmol, 12.2 mL, 1.20 eq) in THF (50.0 mL) was added to the mixture and stirred at 80 ℃ for 2 hrs. TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) showed compound 29-1 was consumed completely and ～30.0%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) . Compound 29-3 (13.5 g, 40.3 mmol, 76.6%yield) was obtained as a yellow oil.

[0559] LC-MS: (M-99) + = 236.1 Step 2: Preparation of Compound 29-4

[0560] To a solution of compound 29-3 (13.5 g, 40.3 mmol, 1.00 eq) in THF (100 mL) and H2O (20.0 mL) was added LiOH. H2O (3.38 g, 80.5 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 45 ℃ for 48 hrs. LC-MS showed compound 29-3 was consumed completely and ～90.5%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Without purification. Compound 29-4 (15.3 g, crude, Li) was obtained as a white solid.

[0561] LC-MS: (M-55) + = 266.1 Step 3: Preparation of Compound 29-6

[0562] To a solution of compound 29-4 (2.50 g, 7.61 mmol, 1.00 eq, Li) and compound 29-5 (1.64 g, 9.14 mmol, 1.20 eq) in DMF (30.0 mL) was added HATU (5.79 g, 15.2 mmol, 2.00 eq) and DIEA (3.94 g, 30.5 mmol, 5.31 mL, 4.00 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 29-4 was consumed completely and ～31.7%of desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 500 mg batch was combined to workup. The crude reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL *4) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 29-6 (610 mg, 1.37 mmol, 17.9%yield) was obtained as a yellow solid.

[0563] LC-MS: (M-55) + = 391.1

[0564] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.00 Hz, 3H) , 7.76 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.04 (s, 2H) , 6.66 (t, J = 56.8 Hz, 1H) , 4.39 -4.12 (m, 2H) , 4.06 -3.85 (m, 1H) , 3.46 -3.38 (m, 2H) , 2.07 -1.89 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H) , 1.34 -1.30 (m, 2H) . Step 4: Preparation of Compound 29-7

[0565] To a solution of compound 29-6 (560 mg, 1.25 mmol, 1.00 eq) in toluene (6.00 mL) was added Lawenssons reagent (304 mg, 753 μmol, 0.600 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 6 was consumed completely and ～36.6%of desired mass was detected. The two batch crude reaction mixture was combined to workup. The crude reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL *4) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: Ethyl acetate = 3: 1) . Compound 29-7 (470 mg, 1.02 mmol, 81.0%yield) was obtained as a yellow solid.

[0566] LC-MS: (M-55) + = 407.0 Step 5: Preparation of Compound 29-8

[0567] To a solution of compound 29-7 (470 mg, 1.02 mmol, 1.00 eq) in dioxane (5.00 mL) was added N2H4. H2O (0.620 g, 12.1 mmol, 601 μL, 98.0%purity, 12.0 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 29-7 was consumed completely and ～94.3%of desired mass was detected. To the residue mixture was added H2O (20.0 mL) , then extracted with DCM (20.0 mL x 3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Without purification, Compound 29-8 (500 mg, crude) was obtained as a yellow oil.

[0568] LC-MS: (M+H) + = 461.2 Step 6: Preparation of Compound 29-10

[0569] To a solution of compound 29-8 (450 mg, 977 μmol, 1.00 eq) and compound 29-9 (173 mg, 1.47 mmol, 1.50 eq) in Py (5.00 mL) was added EDCI (562 mg, 2.93 mmol, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 29-8 was consumed completely and ～41.4%of desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 50.0 mg batch was combined for workup. The crude reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL *4) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 29-10 (285 mg, 525 μmol, 53.8%yield) was obtained as a yellow oil.

[0570] LC-MS: (M+H) + = 543.2 Step 7: Preparation of Compound 29-11

[0571] To a solution of compound 29-10 (285 mg, 525 μmol, 1.00 eq) in THF (2.50 mL) and H2O (0.500 mL) was added LiOH. H2O (24.2 mg, 578 μmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 29-10 was consumed completely and ～92.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Without purification. Compound 29-11 (260 mg, 499 μmol, 94.9%yield, Li) was obtained as a yellow solid.

[0572] LC-MS: (M-43) + = 471.2 Step 8: Preparation of Compound 29-13

[0573] A mixture of compound 29-11 (50.0 mg, 97.2 μmol, 1.00 eq) and compound 29-12 (30.0 mg, 107 μmol, 1.10 eq) , HATU (73.9 mg, 194 μmol, 2.00 eq) and DIEA (50.2 mg, 389 μmol, 67.7 μL, 4.00 eq) in DMF (2.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed ～26.1%of compound 29-12 was remained and ～25.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 29-13 (25.0 mg, 32.2 μmol, 33.1%yield) was obtained as a yellow solid.

[0574] LC-MS: (M+H) + = 777.3 Step 9: Preparation of Compound 29-14

[0575] To a solution of compound 29-13 (25.0 mg, 32.2 μmol, 1.00 eq) in DCM (2.00 mL) was added TMSOTf (35.8 mg, 161 μmol, 29.1 μL, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. LC-MS showed compound 29-13 was consumed completely and ～93.4%of desired mass was detected. The reaction mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 (5.00 mL) , then diluted with H2O (5.00 mL) and extracted with DCM (10.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Without purification, Compound 29-14 (25.0 mg, crude) was obtained as a yellow solid.

[0576] LC-MS: (M+H) + = 667.3 Step 10: Preparation of Compound 29·TFA

[0577] To a solution of compound 29-14 (25.0 mg, 36.9 μmol, 1.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added CsF (28.1 mg, 185 μmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 29-14 was consumed completely and ～100%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 10%-40%B over 15.0 min ) . Compound 29·TFA (6.70 mg, 10.5 μmol, 28.5%yield, 99.7%purity, TFA) was obtained.

[0578] LC-MS: (M+H) + = 521.2

[0579] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H) , 9.18 -9.14 (m, 1H) , 8.89 -8.84 (m, 1H) , 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 3H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 56 Hz, 1H) , 6.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.00 (s, 1H) , 2.26 (d, J1 = 3.6 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1H) , 4.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.91 -3.83 (m, 1H) , 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.15 -2.06 (m, 1H) , 1.99 -1.85 (m, 2H) , 1.74 -1.65 (m, 1H) . Example 1.34: Synthesis of Compound 34 Step 1: Preparation of Compound 34-3

[0580] A mixture of compound 34-1 (4.00 g, 35.7 mmol, 1.00 eq) , compound 34-2 (12.1 g, 42.8 mmol, 1.20 eq) and Cs2CO3 (23.3 g, 71.4 mmol, 2.00 eq) in DMF (80.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 34-1 was consumed completely and ～47.0%of desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition H2O (40.0 mL) , and extracted with DCM (50.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) . Compound 34-3 (8.00 g, 19.2 mmol, 53.7%yield, 64.0%purity) was obtained as a yellow solid.

[0581] LC-MS: (M-55) + = 212.0 Step 2: Preparation of Compound 34-4

[0582] To a solution of compound 34-3 (2.00 g, 7.48 mmol, 1.00 eq) in DCM (10.0 mL) was added TFA (15.4 g, 135 mmol, 10.0 mL, 18.0 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 34-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. Compound 34-4 (2.50 g, crude, TFA) was obtained as a yellow solid.

[0583] LC-MS: (M+H) + = 168.2 Step 3: Preparation of Compound 34-6

[0584] To a solution of compound 34-4 (1.00 g, 3.56 mmol, 1.00 eq, TFA) and TEA (2.16 g, 21.3 mmol, 2.97 mL, 6.00 eq) in DCM (10.0 mL) was added compound 34-5 (896 mg, 4.45 mmol, 1.25 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 34-4 was consumed completely and ～35.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition H2O (40.0 mL) , and extracted with DCM (50.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 34-6 (784 mg, 2.36 mmol, 66.4%yield) was obtained as a yellow solid.

[0585] LC-MS: (M+H) + = 333.1 Step 4: Preparation of Compound 34-8

[0586] To a solution of compound 34-7 (75.0 mg, 187 μmol, 1.00 eq) in THF (3.00 mL) was added dropwise LiHMDS (1.00 M, 562 μL, 3.00 eq) at -78 ℃ and stirred 30 min. After addition, compound 34-6 (125 mg, 376 μmol, 2.01 eq) in THF (3.00 mL) was added dropwise at -78 ℃ and stirred 30 min. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed ～12.7%of compound 7 was remained and ～22.4%of desired mass was detected. The crude reaction mixture was quenched by addition H2O (20.0 mL) at 0 ℃, and then extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1) . Compound 34-8 (40.0 mg, 67.4 μmol, 36.0%yield) was obtained as a yellow solid.

[0587] LC-MS: (M+H) + = 594.9 Step 5: Preparation of Compound 34-10

[0588] To a solution of compound 34-8 (35.0 mg, 59.0 μmol, 1.00 eq) and compound 34-9 (53.8 mg, 295 μmol, 66.2 μL, 5.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added Pd (PPh3) 4 (6.82 mg, 5.90 μmol, 0.100 eq) , CuI (1.12 mg, 5.90 μmol, 0.100 eq) and TEA (636 mg, 6.29 mmol, 875 μL, 106 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 34-8 was consumed completely and ～18.7%of desired mass was detected. The crude reaction mixture was diluted with NH4Cl (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 34-10 (25.0 mg, 18.6 μmol, 31.6%yield, 51.8%purity) was obtained as a yellow soli.

[0589] LC-MS: (M-H) + = 695.3 Step 6: Preparation of Compound 34

[0590] To a solution of compound 34-10 (25.0 mg, 36.0 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (27.3 mg, 180 μmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 34-10 was consumed completely and ～36.3%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex Luna C18.0 150 *25.0 mm *10.0 um;mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 43.0%-73.0%B over 11 min) . Compound 34 (2.50 mg, 4.33 μmol, 12.0%yield, 93.3%purity) was obtained.

[0591] LC-MS: (M+H) + = 539.2

[0592] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 -7.38 (m, 1H) , 6.98 ( (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.70 -6.65 (m, 4H) , 4.81 -4.79 (m, 1H) , 4.38 -4.30 (m, 2H) , 4.04 -3.89 (m, 2H) , 3.84 (s, 6H) , 3.50 (s, 1H) . Example 1.35: Synthesis of Compound 35 Step 1: Preparation of Compound 35-11

[0593] To a solution of compound 35-9 (1.00 g, 8.92 mmol, 1.00 eq) in DMF (10.0 mL) was added Cs2CO3 (5.81 g, 17.8 mmol, 2.00 eq) and compound 35-10 (3.03 g, 10.7 mmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 35-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (25.0 mL) and extracted with EtOAc (30.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 5: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 3: 1) . Compound 35-11 (2.10 g, 7.86 mmol, 88.0%yield) was obtained as a light yellow oil.

[0594] LC-MS: (M-55) + = 212.2 Step 2: Preparation of Compound 35-2

[0595] To a solution of compound 35-11 (1.60 g, 5.99 mmol, 1.00 eq) in DCM (8.00 mL) was added TFA (13.6 g, 119 mmol, 8.89 mL, 20.0 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 35-11 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 35-2 (1.50 g, crude, TFA) was obtained as a brown oil.

[0596] LC-MS: (M+H) + = 168.1 Step 3: Preparation of Compound 35-3

[0597] To a solution of compound 35-2 (474 mg, 1.69 mmol, 1.20 eq, TFA) in MeCN (5.00 mL) was added DIEA (545 mg, 4.22 mmol, 735 μL, 3.00 eq) and compound 35-1 (300 mg, 1.41 mmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. LC-MS showed compound 35-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with sat. aq NH4Cl (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 35-3 (0.500 g, crude) was obtained as a yellow oil.

[0598] LC-MS: (M+H) + = 381.0 Step 4: Preparation of Compound 35-4

[0599] To a solution of compound 35-3 (0.500 g, 1.31 mmol, 1.00 eq) in THF (6.00 mL) was added MeI (279 mg, 1.97 mmol, 122. μL, 1.50 eq) and DBU (400 mg, 2.63 mmol, 396 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 35-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 3: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 1: 1) . Compound 35-4 (0.330 g, 836 μmol, 63.6%yield) was obtained as a yellow oil and confirmed.

[0600] LC-MS: (M+H) + = 395.1 Step 5: Preparation of Compound 35-6

[0601] To a solution of compound 35-4 (240 mg, 608 μmol, 1.00 eq) in THF (3.00 mL) was added AcOH (328 mg, 5.48 mmol, 313 μL, 9.00 eq) and compound 35-5 (202 mg, 912 μmol, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 35-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NaHCO3 (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1) . Compound 35-6 (0.300 g, 545 μmol, 89.5%yield) was obtained as a yellow solid.

[0602] LC-MS: (M+H) + = 552.1 Step 6: Preparation of Compound 35-8

[0603] A mixture of compound 35-6 (0.100 g, 181 μmol, 1.00 eq) , compound 35-7 (331 mg, 1.82 mmol, 407 μL, 10.0 eq) , Pd (PPh3) 4 (21.0 mg, 18.1 μmol, 0.100 eq) , CuI (3.46 mg, 18.1 μmol, 0.100 eq) and TEA (459 mg, 4.54 mmol, 632 μL, 25.0 eq) in DMF (1.50 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 35-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NH4Cl (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 8) . Compound 35-8 (33.0 mg, 50.6 μmol, 27.8%yield) was obtained as a yellow soli.

[0604] LC-MS: (M+H) + = 652.1 Step 7: Preparation of Compound 35

[0605] To a solution of compound 35-8 (33.0 mg, 50.6 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (23.0 mg, 151 μmol, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MS showed compound 35-8 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 45%-75%B over 11 min) . Compound 35 (7.10 mg, 14.2 μmol, 28.1%yield, 99.3%purity) was obtained.

[0606] LC-MS: (M+H) + = 496.2

[0607] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H) , 7.02 -6.94 (m, 2H) , 6.71 (d, J =6.4 Hz, 2H) , 6.65 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 2H) , 4.94 -4.85 (m, 1H) , 4.18 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 2H) , 4.01 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 2H) , 3.89 (s, 6H) , 3.43 (s, 1H) . Example 1.36: Synthesis of Compound 36 Step 1: Preparation of Compound 36-3

[0608] To a solution of compound 36-2 (474 mg, 1.69 mmol, 1.20 eq, TFA) in MeCN (5.00 mL) was added DIEA (545 mg, 4.22 mmol, 735 μL, 3.00 eq) and compound 36-1 (0.300 g, 1.41 mmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. LC-MS showed compound 36-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with sat. aq NH4Cl (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 36-3 (0.500 g, crude) was obtained as a yellow oil.

[0609] LC-MS: (M+H) + = 381.0 Step 2: Preparation of Compound 36-4

[0610] To a solution of compound 36-3 (0.500 g, 1.31 mmol, 1.00 eq) in THF (6.00 mL) was added MeI (279 mg, 1.97 mmol, 122 μL, 1.50 eq) and DBU (400 mg, 2.63 mmol, 396 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 36-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc =3:1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 1: 1) . Compound 36-4 (0.400 g, 1.01 mmol, 77.1%yield) was obtained as a yellow oil.

[0611] LC-MS: (M+H) + = 395.2 Step 3: Preparation of Compound 36-6

[0612] To a solution of compound 36-4 (340 mg, 861 μmol, 1.00 eq) in THF (4.00 mL) was added AcOH (414 mg, 6.90 mmol, 394 μL, 8.00 eq) and compound 36-5 (227 mg, 1.72 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 36-4 was consumed completely and 31.2%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NaHCO3 (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 0: 1) . Compound 36-6 (0.270 g, 586 μmol, 68.0%yield) was obtained as a yellow solid.

[0613] LC-MS: (M+H) + = 461.1 Step 4: Preparation of Compound 36-7

[0614] To a solution of compound 36-6 (270 mg, 586 μmol, 1.00 eq) in THF (5.00 mL) was added LiOH. H2O (29.5 mg, 703 μmol, 1.20 eq) and H2O (1.00 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 36-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 36-7 (0.200 g, crude, Li) was obtained as a yellow solid.

[0615] LC-MS: (M-1) -= 431.0 Step 5: Preparation of Compound 36-9

[0616] To a solution of compound 36-7 (30.0 mg, 68.2 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (1.00 mL) was added HATU (51.9 mg, 136 μmol, 2.00 eq) and DIEA (26.4 mg, 204 μmol, 35.6 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. Then compound 36-8 (22.9 mg, 81.9 μmol, 1.20 eq) was added to the mixture and stirred at 45 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 36-7 was consumed completely and 33.3%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 3: 1) . Compound 36-9 (12.0 mg, 17.2 μmol, 25.2%yield) was obtained as a yellow solid.

[0617] LC-MS: (M+H) + = 695.3 Step 6: Preparation of Compound 36

[0618] To a solution of compound 36-9 (12.0 mg, 17.2 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (5.25 mg, 34.5 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25℃for 5 min. LC-MS showed compound 36-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 53%-83%B over 11 min) . Compound 36 (5.20 mg, 9.57 μmol, 55.4%yield, 99.1%purity) was obtained.

[0619] LC-MS: (M+H) + = 539.1

[0620] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.06 -6.90 (m, 2H) , 6.70 -6.57 (m, 4H) , 4.93 -4.86 (m, 1H) , 4.17 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 9.6 Hz, 2H) , 4.01 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 2H) , 3.91 (s, 6H) , 3.50 (s, 1H) . Example 1.37: Synthesis of Compound 37 Step 1: Preparation of Compound 37-3

[0621] To a solution of compound 37-1 (2.00 g, 11.6 mmol, 1.00 eq) in DCM (15.0 mL) and NaHCO3 (32.3 g, 385 mmol, 15.0 mL, 32.9 eq) was added compound 37-2 (1.61 g, 14.0 mmol, 1.07 mL, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 37-1 was consumed completely. The reaction mixture was diluted with H2O (15.0 mL) and extracted with EtOAc (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 37-3 (2.40 g, crude) was obtained as a brown solid.

[0622] LC-MS: (M+H) + = 214.1 Step 2: Preparation of Compound 37-4

[0623] To a solution of compound 37-11 (1.00 g, 3.58 mmol, 1.00 eq) in DCM (5.00 mL) was added TFA (8.16 g, 71.6 mmol, 5.32 mL, 20.0 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. TLC (Petroleum ether: EtOAc = 3: 1) indicated compound 37-11 was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 37-4 (1.00 g, crude, TFA) was obtained as a brown oil. Step 3: Preparation of Compound 37-5

[0624] To a solution of compound 37-4 (504 mg, 1.72 mmol, 7.33e-1 eq, TFA) in MeCN (8.00 mL) was added DIEA (909 mg, 7.03 mmol, 1.23 mL, 3.00 eq) and compound 37-3 (500 mg, 2.34 mmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed 25.8%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with sat. aq NH4Cl (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 37-5 (0.330 g, 840 μmol, 35.8%yield) was obtained as a yellow oil.

[0625] LC-MS: (M+H) + = 393.2 Step 4: Preparation of Compound 37-6

[0626] To a solution of compound 37-5 (330 mg, 840 μmol, 1.00 eq) in THF (5.00 mL) was added MeI (179 mg, 1.26 mmol, 78.5 μL, 1.50 eq) and DBU (256 mg, 1.68 mmol, 253 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 37-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 37-6 (0.300 g, 738 μmol, 87.7%yield) was obtained as a yellow oil.

[0627] LC-MS: (M+H) -= 407.0 Step 5: Preparation of Compound 37-8

[0628] To a solution of compound 37-6 (250 mg, 615 μmol, 1.00 eq) in THF (3.00 mL) was added AcOH (332 mg, 5.54 mmol, 316 μL, 9.00 eq) and compound 37-7 (204 mg, 922 μmol, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 37-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 0: 1, Petroleum ether: EtOAc = 0: 1 to 1: 0) . Compound 37-8 (190 mg, 337 μmol, 54.9%yield) was obtained as a white solid .

[0629] LC-MS: (M+H) + = 564.0 Step 6: Preparation of Compound 37-10

[0630] A mixture of compound 37-8 (44.0 mg, 78.2 μmol, 1.00 eq) , compound 37-9 (142 mg, 782 μmol, 175 μL, 10.0 eq) , Pd (PPh3) 4 (9.04 mg, 7.82 μmol, 0.100 eq) , CuI (1.49 mg, 7.82 μmol, 0.100 eq) and TEA (395 mg, 3.91 mmol, 544 μL, 50.0 eq) in DMF (2.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 55 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 37-8 was consumed completely and 35.5%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NH4Cl (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 3) . Compound 37-10 (7.00 mg, 10.5 μmol, 13.4%yield) was obtained as a yellow solid.

[0631] LC-MS: (M+H) + = 664.3 Step 7: Preparation of Compound 37

[0632] To a solution of compound 37-10 (7.00 mg, 10.5 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (3.20 mg, 21.0 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 37-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 10.0 min) . Compound 37 (1.72 mg, 3.31 μmol, 31.43%yield, 97.8%purity) was obtained.

[0633] LC-MS: (M+H) + = 508.2

[0634] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.46 -5.21 (m, 1H) , 4.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.89 (s, 6H) , 3.82 (s, 3H) , 3.43 (s, 1H) . Example 1.38: Synthesis of Compound 38 Step 1: Preparation of Compound 38-11

[0635] To a solution of compound 38-9 (5.00 g, 28.6 mmol, 3.14 mL, 1.00 eq) in THF (50.0 mL) was added dropwise n-BuLi (2.5 M, 13.7 mL, 1.20 eq) at -78 ℃ over 30 min. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 30 min, and then compound 38-10 (5.87 g, 34.29 mmol, 1.2 eq) in THF (10.0 mL) was added dropwise at -78℃. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. LC-MS showed compound 38-9 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl (sat. aq) 100 mL at 0℃, and then diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with ethyl acetate 300 mL (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . Compound 38-11 (5.1 g, 19.08 mmol, 66.78%yield) was obtained as a white solid.

[0636] LC-MS: (M-55) + = 212.1

[0637] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 -7.48 (m, 2H) , 7.21 -7.16 (m, 2H) , 4.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.04 -3.99 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) . Step 2: Preparation of Compound 38-2

[0638] To a solution of compound 38-11 (2.50 g, 9.35 mmol, 1.00 eq) in DCM (30.0 mL) was added TFA (15.4 g, 135 mmol, 10.0 mL, 14.4 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 38-11 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvents. Compound 38-2 (2.00 g, crude, TFA) was obtained as brown oil. Step 3: Preparation of Compound 38-3

[0639] To a solution of compound 38-1 (500 mg, 2.34 mmol, 1.00 eq) in MeCN (5.00 mL) was added TEA (712 mg, 7.03 mmol, 979 μL, 3.00 eq) and compound 38-2 (989 mg, 3.52 mmol, 1.50 eq, TFA) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 38-1 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 38-3 (800 mg, crude) was obtained as a brown oil.

[0640] LC-MS: (M+H) + = 381.1 Step 4: Preparation of Compound 38-4

[0641] To a solution of compound 38-3 (800 mg, 2.10 mmol, 1.00 eq) in THF (10.0 mL) was added MeI (448 mg, 3.15 mmol, 196 μL, 1.50 eq) and DBU (640 mg, 4.21 mmol, 634 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed compound 38-3 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . Compound 38-4 (640 mg, 1.62 mmol, 77.1%yield) was obtained as a brown gum.

[0642] LC-MS: (M+H) + = 395.1 Step 5: Preparation of Compound 38-6

[0643] To a solution of compound 38-4 (640 mg, 1.62 mmol, 1.00 eq) in THF (10.0 mL) was added compound 38-5 (721 mg, 3.25 mmol, 2.00 eq) and AcOH (1.05 g, 17.5 mmol, 1.00 mL, 10.8 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 38-4 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvents. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1) . Compound 38-6 (550 mg, 699 μmol, 43.1%yield, 70.0%purity) was obtained as a gray solid.

[0644] LC-MS: (M+H) + = 552.0 Step 6: Preparation of Compound 38-8

[0645] A mixture of compound 38-6 (550 mg, 999 μmol, 1.00 eq) , compound 38-7 (1.82 g, 9.99 mmol, 2.24 mL, 10.0 eq) , Pd (PPh3) 4 (231 mg, 199 μmol, 0.200 eq) , CuI (38.1 mg, 199 μmol, 0.200 eq) and TEA (3.64 g, 35.9 mmol, 5.00 mL, 35.9 eq) in DMF (5.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 38-6 was consumed completely and ～ 37.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl (sat. aq) 30.0 mL, and then diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM 60.0 mL (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1) . The crude product was triturated with DCM (3.00 mL) at 25 ℃ for 5 min. Compound 38-8 (210 mg, 322 μmol, 32.2%yield) was obtained as a white solid.

[0646] LC-MS: (M+H) + = 652.3 Step 7: Preparation of Compound 38

[0647] To a solution of compound 38-8 (100 mg, 153 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (46.6 mg, 307 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 10 min. LC-MS showed compound 38-8 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and filtrate was collected. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 32%-62%B over 9.0 min) . Compound 38 (46.2 mg, 92.2 μmol, 60.1%yield, 99.0%purity) was obtained.

[0648] LC-MS: (M+H) + = 496.1

[0649] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H) , 7.63 -7.43 (m, 2H) , 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.78 (s, 6H) . Example 1.39: Synthesis of Compound 39·TFA Step 1: Preparation of Compound 39-12

[0650] A mixture of compound 39-10 (1.00 g, 9.00 mmol, 864 μL, 1.00 eq) , compound 39-11 (1.85 g, 10.8 mmol, 1.20 eq) , AcOH (54.0 mg, 899 μmol, 51.5 μL, 0.100 eq) NaBH (OAc) 3 (3.81 g, 18.0 mmol, 2.00 eq) in DCM (15.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 39-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NaHCO3 (25.0 mL) and extracted with EtOAc (25.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 5: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 3: 1) . Compound 39-12 (1.80 g, 6.76 mmol, 75.1 %yield) was obtained as a white solid.

[0651] LC-MS: (M-55) + = 211.1

[0652] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 -6.87 (m, 2H) , 6.50 -6.42 (m, 2H) , 4.28 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H) , 4.19 -4.10 (m, 2H) , 3.72 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 9.2 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) . Step 2: Preparation of Compound 39-2

[0653] To a solution of compound 39-12 (0.500 g, 1.88 mmol, 1.00 eq) in DCM (3.00 mL) was added TFA (4.28 g, 37.5 mmol, 2.79 mL, 20.0 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 39-12 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 39-2 (0.500 g, crude, TFA) was obtained as a brown oil.

[0654] LC-MS: (M+H) + = 167.1 Step 3: Preparation of Compound 39-3

[0655] To a solution of compound 39-1 (0.300 g, 1.41 mmol, 1.00 eq) in MeCN (5.00 mL) was added TEA (427 mg, 4.22 mmol, 587 μL, 3.00 eq) and compound 39-2 (473 mg, 1.69 mmol, 1.20 eq, TFA) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 39-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with sat. aq NH4Cl (20.0 mL) and extracted with EtOAc (25.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 39-3 (0.500 g, crude) was obtained as a yellow oil.

[0656] LC-MS: (M+H) + = 380.2 Step 4: Preparation of Compound 39-4

[0657] To a solution of compound 39-3 (0.500 g, 1.32 mmol, 1.00 eq) in THF (6.00 mL) was added MeI (280 mg, 1.98 mmol, 123 μL, 1.50 eq) and DBU (401 mg, 2.64 mmol, 397 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 39-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with sat. aq NH4Cl (15.0 mL) and extracted with EtOAc (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 1: 1) . Compound 39-4 (0.500 g, 1.27 mmol, 96.4%yield) was obtained as a yellow oil.

[0658] LC-MS: (M+H) -= 394.1 Step 5: Preparation of Compound 39-6

[0659] To a solution of compound 39-4 (450 mg, 1.14 mmol, 1.00 eq) in THF (8.00 mL) was added AcOH (824 mg, 13.7 mmol, 785 μL, 12.0 eq) and compound 39-5 (302 mg, 2.29 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 39-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 0: 1, Petroleum ether: EtOAc = 1: 0 to 0: 1) . Compound 39-6 (320 mg, 696 μmol, 60.9%yield) was obtained as a white solid.

[0660] LC-MS: (M+H) + = 460.1 Step 6: Preparation of Compound 39-7

[0661] To a solution of compound 39-6 (150 mg, 326 μmol, 1.00 eq) in THF (4.00 mL) was added LiOH. H2O (15.0 mg, 359 μmol, 1.10 eq) and H2O (1.00 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 39-6 was consumed completely. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 39-7 (140 mg, crude, Li) was obtained as a white solid. Step 7: Preparation of Compound 39-9

[0662] To a solution of compound 39-7 (140 mg, 319 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (4.00 mL) was added HATU (242 mg, 638 μmol, 2.00 eq) and DIEA (123 mg, 958 μmol, 166 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. Then compound 39-8 (134 mg, 479 μmol, 1.50 eq) was added to the mixture and stirred at 45 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed compound 39-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (15.0 mL) and extracted with DCM (15.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: EtOAc = 1: 1) . Compound 39-9 (58.0 mg, 83.5 μmol, 26.1%yield) was obtained as a yellow solid.

[0663] LC-MS: (M+H) + = 694.3 Step 8: Preparation of Compound 39·TFA

[0664] To a solution of compound 39-9 (58.0 mg, 83.5 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (25.3 mg, 167 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MS showed ～17.3%of compound 39-9 was remained and ～76.5%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 33%-63%B over 15.0 min) . Compound 39·TFA (27.58 mg, 41.5 μmol, 49.7%yield, 98.2%purity, TFA) was obtained.

[0665] LC-MS: (M+H) + = 538.2

[0666] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 6.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.46 (d, J1 = 4.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 2H) , 4.37 -4.29 (m, 1H) , 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.95 -3.85 (m, 8H) , 3.50 (s, 1H) . Example 1.41: Synthesis of Compound 41·TFA Step 1: Preparation of Compound 41-3

[0667] To a solution of compound 41-1 (1.00 g, 5.57 mmol, 1.00 eq) in DCM (10.0 mL) and NaHCO3 (21.6 g, 257 mmol, 10.0 mL, 46.2 eq) was added compound 41-2 (768 mg, 6.68 mmol, 512 μL, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) indicated compound 41-1 was consumed completely and two new spots formed. The reaction mixture was diluted with H2O (40.0 mL) and extracted with DCM (40.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 41-3 (1.20 g, crude) was obtained as a yellow liquid. Step 2: Preparation of Compound 41-5

[0668] To a solution of compound 41-3 (400 mg, 2.16 mmol, 1.00 eq) in ACN (5.00 mL) was added TEA (656 mg, 6.48 mmol, 902 μL, 3.00 eq) and compound 41-4 (1.09 g, 3.89 mmol, 1.80 eq, TFA) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 41-4 was consumed completely and ～46.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl (20.0 mL) , and then extracted with DCM (20.0 mL *4) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 41-5 (920 mg, crude) was obtained as a brown oil.

[0669] LC-MS: (M+H) + = 352.0 Step 3: Preparation of Compound 41-6

[0670] To a solution of compound 41-5 (920 mg, 2.62 mmol, 1.00 eq) in THF (10.0 mL) was added MeI (743 mg, 5.24 mmol, 326 μL, 2.00 eq) and DBU (598 mg, 3.93 mmol, 592 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 41-5 was consumed completely and ～39.6%of desired mass was detected. The crude product was quenched by addition H2O (20.0 mL) at 0℃, and then extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 2: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 41-6 (376 mg, 1.03 mmol, 39.3%yield) was obtained as a colorless oil.

[0671] LC-MS: (M+H) + = 366.1 Step 4: Preparation of Compound 41-8

[0672] To a solution of compound 41-6 (376 mg, 1.03 mmol, 1.00 eq) and compound 41-7 (272 mg, 2.06 mmol, 2.00 eq) in THF (5.00 mL) was added AcOH (525 mg, 8.73 mmol, 0.500 mL, 8.49 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 hrs. LC-MS showed compound 41-6 was consumed completely and ～24.3%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 8: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 8: 1) . Compound 41-8 (200 mg, 464 μmol, 45.1%yield) was obtained as a white solid.

[0673] LC-MS: (M+H) + = 432.1 Step 5: Preparation of Compound 41-9

[0674] To a solution of compound 41-8 (100 mg, 232 μmol, 1.00 eq) in THF (2.00 mL) was added LiOH. H2O (10.7 mg, 255 μmol, 1.10 eq) and H2O (0.400 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. LC-MS showed compound 41-8 was consumed completely and ～71.1%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 41-9 (80.0 mg, crude, Li) was obtained as a white solid.

[0675] LC-MS: (M-42) + = 360.1 Step 6: Preparation of Compound 41-11

[0676] To a solution of compound 41-9 (80.0 mg, 195 μmol, 1.00 eq, Li) in DCM (2.00 mL) was added HATU (148 mg, 390 μmol, 2.00 eq) and DIEA (101 mg, 780 μmol, 136 μL, 4.00 eq) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. Then compound 41-10 (82.0 mg, 292 μmol, 1.50 eq) in DCM (0.500 mL) was added at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 45℃ for 1 hr. LC-MS showed ～27.3%of compound 41-10 was remained and ～32.3%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with Brine (10.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) , TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 41-11 (52.0 mg, 78.1 μmol, 40.1%yield) was obtained as a brown oi.

[0677] LC-MS: (M+H) + = 666.1 Step 7: Preparation of Compound 41·TFA

[0678] To a solution of compound 41-11 (52.0 mg, 78.1 μmol, 1.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added CsF (59.3 mg, 390 μmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 min. LC-MS showed compound 41-11 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 28%-58%B over 15.0 min) . Compound 41·TFA (22.0 mg, 34.5 μmol, 44.2%yield, 97.8%purity, TFA) was obtained.

[0679] LC-MS: (M+H) + = 510.0

[0680] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 7.14 (t, J = 55.6 Hz, 1H) , 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.43 -6.40 (m, 2H) , 4.98 (s, 1H) , 4.19 -4.13 (m, 1H) , 4.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.58 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 3H) . Example 1.42: Synthesis of Compound 42 Step 1: Preparation of Compound 42-2

[0681] To a solution of compound 42-1 (870 mg, 3.14 mmol, 1.00 eq) in dioxane (9.00 mL) was added N2H4·H2O (350 mg, 6.85 mmol, 339 μL, 98.0%purity, 2.18 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. LC-MS showed ～ 46.0 %of compound 42-1 was remained and ～ 41.0%of desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 200 mg batch was combined for workup. The combined reaction mixture was poured into H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . Compound 42-2 (500 mg, 1.91 mmol, 61.0%yield) was obtained as a yellow solid.

[0682] LC-MS: (M+H) + = 262.1 Step 2: Preparation of Compound 42-4

[0683] To a solution of compound 42-2 (500 mg, 1.91 mmol, 1.00 eq) in dioxane (5.00 mL) was added compound 42-3 (650 mg, 6.14 mmol, 450 μL, 3.21 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 42-2 was consumed completely and ～ 40.7%of desired mass was detected. The mixture was adjusted to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and partitioned between ethyl acetate (50.0 mL) and H2O (20.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1) . Compound 42-4 (260 mg, 908 μmol, 47.5%yield) was obtained as a yellow solid.

[0684] LC-MS: (M+H) + = 287.0 Step 3: Preparation of Compound 42-5

[0685] To a solution of compound 42-4 (230 mg, 804 μmol, 1.00 eq) in THF (5.00 mL) and H2O (1.00 mL) was added LiOH·H2O (37.1 mg, 884 μmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 42-4 was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 42-5 (230 mg, crude, Li) was obtained as a yellow solid. Step 4: Preparation of Compound 42-7

[0686] To a solution of compound 42-5 (230 mg, 868 μmol, 1.00 eq, Li) and compound 42-6 (292 mg, 1.04 mmol, 1.20 eq) in DMF (3.00 mL) was added HATU (659 mg, 1.74 mmol, 2.00 eq) and DIEA (336 mg, 2.60 mmol, 453 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 42-5 was consumed completely and ～ 23.8%of desired mass was detected. The crude reaction mixture of a 30.0 mg batch was combined for workup. The combined reaction mixture was poured into H2O (30.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1) . Compound 42-7 (270 mg, 518 μmol, 59.8%yield) was obtained as a yellow solid.

[0687] LC-MS: (M+H) + = 521.3 Step 5: Preparation of Compound 42-9

[0688] To a solution of compound 42-7 (50.0 mg, 96.0 μmol, 1.00 eq) in THF (3.00 mL) was added dropwise LiHMDS (1 M, 192 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h under N2, and then a solution of compound 42-8 (47.9 mg, 144 μmol, 1.50 eq) in THF (1.00 mL) was added to the mixture and stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 42-7 was consumed completely and ～ 21.7%of desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl (sat. aq) 10.0 mL, and then diluted with H2O (10.0 mL) and extracted with DCM 60.0 mL (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate= 3: 1) . Compound 42-9 (19.0 mg, 26.6 μmol, 27.7%yield) was obtained as a yellow solid.

[0689] LC-MS: (M+H) + = 714.3 Step 6: Preparation of Compound 42

[0690] To a solution of compound 42-9 (19.0 mg, 26.6 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (8.09 mg, 53.2 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MS showed compound 42-9 was consumed completely and ～ 59.3%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and filtrate was collected. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 12.0 min) . Compound 42 (4.08 mg, 7.17 μmol, 26.9%yield, 98.0%purity) was obtained.

[0691] LC-MS: (M+H) + = 558.1

[0692] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 -9.53 (m, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.50 -7.41 (m, 2H) , 7.21 -6.99 (m, 4H) , 4.47 -3.86 (m, 4H) , 3.51 (s, 1H) . Example 1.43: Synthesis of Compound 43 Step 1: Preparation of Compound 43-2

[0693] To a solution of compound 43-4 (1.00 g, 3.56 mmol, 1.00 eq, TFA) in DCM (10.0 mL) was added TEA (1.80 g, 17.8 mmol, 2.47 mL, 5.00 eq) and compound 43-5 (788 mg, 3.91 mmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 43-4 was consumed completely and ～ 16.2%of desired mass was detected. The reaction mixture was partitioned between DCM (50.0 mL) and H2O (30.0 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 3: 1) . The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1) . Compound 43-2 (320 mg, 96.04 μmol, 27.1%yield) was obtained as a white soli.

[0694] LC-MS: (M+H) + = 333.1 Step 2: Preparation of Compound 43-3

[0695] To a solution of compound 43-1 (100 mg, 192 μmol, 1.00 eq) in THF (3.00 mL) was added dropwise LiHMDS (1 M, 384 μL, 2.00 eq) . The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h, and then a solution of compound 43-2 (95.7 mg, 288 μmol, 1.50 eq) in THF (1.00 mL) was added to the mixture and stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed ～ 8.00 %of compound 43-1 was remained and ～ 9.00 %of desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl (sat. aq) 10.0 mL, and then diluted with H2O (10.0 mL) and extracted with DCM 60.0 mL (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . The residue was purified by prep-HPLC (TFA condition; column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 62%-92%B over 15.0 min) . Compound 43-3 (5.00 mg, 7.00 μmol, 3.65%yield) was obtained as a white solid.

[0696] LC-MS: (M+H) + = 714.2 Step 3: Preparation of Compound 43

[0697] To a solution of compound 43-3 (5.00 mg, 7.00 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (2.13 mg, 14.0 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃for 5 min. LC-MS showed compound 43-3 was consumed completely and ～ 98.0%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and filtrate was collected. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex Luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [H2O (0.225%FA) -ACN] ; gradient: 38%-68%B over 10.0 min) . Compound 43 (1.02 mg, 1.75 μmol, 24.9%yield, 95.5%purity) was obtained.

[0698] LC-MS: (M+H) + = 558.0

[0699] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 -9.53 (m, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.50 -7.41 (m, 2H) , 7.21 -6.99 (m, 4H) , 4.47 -3.86 (m, 4H) , 3.51 (s, 1H) . Example 1.45: Synthesis of Compound 45 Step 1: Preparation of Compound 45-2

[0700] A mixture of compound 45-1 (25.0 g, 106 mmol, 1.00 eq) , Cs2CO3 (69.3 g, 212 mmol, 2.00 eq) , NH2Boc (18.7 g, 159 mmol, 1.50 eq) , Pd (OAc) 2 (2.39 g, 10.6 mmol, 0.100 eq) and XPhos (5.07 g, 10.6 mmol, 0.1 eq) in dioxane (250 mL) was dagassed and purged with N2 for 3 times, the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. Desired compound was detected by LC-MS. The residue was filtered and concentrated under vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1 to 5: 1) . Compound 45-2 (20.0 g, 67.1 mmol, 63.1%yield, 91.1%purity) was obtained. LC-MS (m / z) = 216.2 [M-55] +. Step 2: Preparation of Compound 45-3

[0701] To a solution of compound 45-2 (20.0 g, 67.1 mmol, 1.00 eq) in DCM (250 mL) was added HCl / dioxane (2.00 M, 232 mL, 6.93 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hrs. Desired compound was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvents. Compound 3 (16.0 g, crude, HCl) was obtained. LC-MS (m / z) = 172.2 [M+H] +. Step 3: Preparation of Compound 45-5

[0702] To a solution of compound 45-3 (1.00 g, 4.82 mmol, 1.00 eq, HCl) in Py (10.00 mL) was added EDCI (1.85 g, 9.63 mmol, 2.00 eq) and compound 45-4 (1.20 g, 5.78 mmol, 1.20 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. Desired compound was detected. To the residue mixture was added H2O (50.0 mL) , then diluted with ethyl acetate (50.0 mL) and extracted with ethyl acetate (50.0 mL *2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1 to 1: 1) . Compound 45-5 (1.35 g, 3.51 mmol, 72.9%yield, 94.0%purity) was obtained. LC-MS (m / z) = 361.0 [M+H] +, 363.0 [M+2] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.92 (s, 6H) . Step 4: Preparation of Compound 45-6

[0703] To a solution of compound 45-5 (1.25 g, 3.25 mmol, 1.00 eq) in toluene (13.0 mL) was added Lawessons reagent (658 mg, 1.63 mmol, 0.500 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. Desired compound was detected. To the residue mixture was added H2O (50.0 mL) , then diluted with DCM (50.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL *2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) . Compound 45-6 (450 mg, 1.19 mmol, 36.6%yield, 100%purity) was obtained. LC-MS (m / z) = 379.0 [M+2] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.93 (s, 6H) . Step 5: Preparation of Compound 45-8

[0704] To a solution of compound 45-6 (318 mg, 1.43 mmol, 1.20 eq) and compound 45-7 (374.37 mg, 1.69 mmol, 2.00 eq) in DCM (5.00 mL) was added AcOH (214 mg, 3.58 mmol, 205 μL, 3.00 eq) and PhCOOAg (546 mg, 2.39 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs. Desired compound was detected. To the residue mixture was added H2O (50.0 mL) , then diluted with DCM (50.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL *2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1) . Compound 45-8 (220 mg, 394 μmol, 33.0%yield, 98.0%purity) was obtained. LC-MS (m / z) = 565.8 [M+18] +. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 -8.34 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.85 (s, 6H) . Step 6: Preparation of Compound 45-10

[0705] A mixture of compound 45-8 (100 mg, 182 μmol, 1.00 eq) , compound 45-9 (498 mg, 2.73 mmol, 613 μL, 15.0 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (25.5 mg, 36.4 μmol, 0.200 eq) , CuI (6.94 mg, 36.4 μmol, 0.200 eq) and TEA (1.09 g, 10.7 mmol, 1.50 mL, 58.9 eq) in DMF (1.50 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. Desired compound was detected. To the residue mixture was added H2O (50.0 mL) , then diluted with ethyl acetate (50.0 mL) and extracted with ethyl acetate (50.0 mL *2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Ultimate XB -CN 250 *50 *10 um; mobile phase: [Hexane -IPA] ; gradient: 1%-30%B over 15 minn) . The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 45-10 (11.0 mg, 13.8 μmol, 7.61%yield, 94.6%purity) was obtained. LC-MS (m / z) = 750.2 [M+H] +. Step 7: Preparation of Compound 45

[0706] To a solution of compound 45-8 (11.0 mg, 13.9 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (4.22 mg, 27.8 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃for 5 min. Desired compound was detected. The reaction mixture was filtered and got a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150 *25 mm *5 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 34%-64%B over 10 min) . Compound 45 (2.04 mg, 4.51 μmol, 32.4%yield, 96.7%purity) was obtained.

[0707] LC-MS (m / z) = 438.0 [M+H] +.

[0708] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 2H) , 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.73 (s, 6H) . Example 1.46: Synthesis of Compound 46 Step 1: Preparation of Compound 46-2

[0709] To a solution of compound 46-1 (10.0 g, 55.5 mmol, 1.00 eq) , BocHN-NH2 (11.0 g, 83.3 mmol, 1.50 eq) in Py (100 mL) was added EDCI (21.3 g, 111 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. LC-MS indicated raw material was consumed completely. The reaction mixture was diluted with H2O (500 mL) and extracted with ethyl acetate (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with citric acid (200 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 46-2 (18.0 g, crude) was obtained.

[0710] LC-MS (m / z) = 163.2 [M-131] +.

[0711] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 -7.94 (m, 1H) , 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.77 -6.73 (m, 1H) , 4.31 -4.37 (m, 4H) , 1.50 (s, 9H) . Step 2: Preparation of Compound 46-3

[0712] To a solution of t compound 46-2 (10.0 g, 34.0 mmol, 1.00 eq) in DCM (50.0 mL) was added HCl / dioxane (2.00 M, 50.0 mL, 2.94 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 46-2 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. Compound 46-3 (9.00 g, crude, HCl) was obtained.

[0713] LC-MS (m / z) = 195.4 [M+H] +.

[0714] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.5 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.30 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 16.0 Hz, 4H) , 3.56 (s, 2H) . Step 3: Preparation of Compound 46-5

[0715] To a solution of compound 46-3 (9.00 g, 39.0 mmol, 1.00 eq, HCl) in DCM (100 mL) was added TEA (7.90 g, 78.0 mmol, 10.9 mL, 2.00 eq) and compound 46-4 (4.41 g, 39.0 mmol, 3.11 mL, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS and TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) indicated compound 46-3 was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 46-5 (13.0 g, crude) was obtained.

[0716] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 2H) , 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.96 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.29 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 4H) , 4.19 (s, 2H) . Step 4: Preparation of Compound 46-6

[0717] To a solution of compound 46-5 (3.00 g, 11.1 mmol, 1.00 eq) in POCl3 (49.4 g, 322 mmol, 30.0 mL, 29.0 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 46-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with DCM (40.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 46-6 (1.60 g, 6.33 mmol, 57.1%yield) was obtained.

[0718] LC-MS (m / z) = 253.1 [M+H] +.

[0719] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 -7.58 (m, 2H) , 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.36 -4.32 (m, 4H) . Step 5: Preparation of Compound 46-7

[0720] To a compound 46-6 (1.60 g, 6.33 mmol, 1.00 eq) in DMF (10.0 mL) was added KOAc (1.24 g, 12.7 mmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 46-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with aq. HCl (1.00 M, 50.0 mL) and H2O (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 46-7 (1.70 g, 6.15 mmol, 97.2%yield) was obtained.

[0721] LC-MS (m / z) = 277.1 [M+H] +.

[0722] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 -7.54 (m, 2H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.34 -4.30 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) . Step 6: Preparation of Compound 46-8

[0723] To a solution of compound 46-7 (1.70 g, 6.15 mmol, 1.00 eq) in MeOH (10.0 mL) was added Na2CO3 (652 mg, 6.15 mmol, 1.00 eq) in H2O (5.00 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 46-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with H2O (10.0 mL) and adjusted to pH = 3 with aq. HCl (1.00 M) , then extracted with ethyl acetate (20.0 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with ethyl acetate (40.0 mL) at 25 ℃ for 30 min. Compound 46-8 (680 mg, 2.90 mmol, 47.2%yield) was obtained.

[0724] LC-MS (m / z) = 235.1 [M+H] +.

[0725] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.94 -5.89 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 4.33 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 4H) . Step 7: Preparation of Compound 46-10

[0726] To a solution of compound 46-8 (580 mg, 2.48 mmol, 1.00 eq) in toluene (10.0 mL) was added TsOH (17.1 mg, 99.1 μmol, 0.040 eq) and compound 46-9 (617 mg, 2.97 mmol, 1.20 eq, HCl) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 8 hrs. LC-MS showed ～10.0%of compound 46-8 was remained and ～16.7%of desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18.0 (250 *70.0 mm, 10.0 um) ; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 20.0%-50.0%B over 20 min) . Compound 46-10 (560 mg, 1.45 mmol, 58.4%yield) was obtained.

[0727] LC-MS (m / z) = 388.3 [M+H] +.

[0728] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 -6.84 (m, 5H) , 5.39 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.23 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 4H) , 3.76 (s, 6H) . Step 8: Preparation of Compound 46-11

[0729] To a solution of compound 46-10 (100 mg, 258 μmol, 1.00 eq) in DCM (3.00 mL) was added MnO2 (224 mg, 2.58 mmol, 10.0 eq) . The mixture was stirred at 30 ℃for 2 hrs. LC-MS showed compound 46-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 46-11 (100 mg, crude) was obtained.

[0730] LC-MS (m / z) = 386.1 [M+H] +. Step 9: Preparation of Compound 46

[0731] To a solution of compound 46-11 (50.0 mg, 130 μmol, 1.00 eq) in MeOH (1.00 mL) was added K2CO3 (35.9 mg, 260 μmol, 2.00 eq) and compound 46-12 (29.9 mg, 156 μmol, 1.20 eq) in MeOH (0.500 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 46-11 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1) . TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1) . Compound 46 (11.9 mg, 31.0 μmol, 23.9%yield, 99.3%purity) was obtained.

[0732] LC-MS (m / z) = 382.1 [M+H] +.

[0733] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.29 -4.23 (m, 4H) , 3.85 (s, 6H) , 3.37 (s, 1H) . Example 1.47: Synthesis of Compound 47 Step 1: Preparation of Compound 47-3

[0734] A mixture of compound 47-2 (2.50 g, 13.9 mmol, 1.00 eq) , compound 47-1 (3.46 g, 16.7 mmol, 1.20 eq, HCl) and EDCI (5.32 g, 27.8 mmol, 2.00 eq) in Py (10.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 47-1 was consumed completely and ～63.3%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with DCM (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 0 to 0: 1) . TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 47-3 (3.30 g, 9.90 mmol, 71.4%yield) was obtained.

[0735] LC-MS (m / z) = 334.1 [M+H] +.

[0736] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H) , 7.59 -7.55 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.37 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 4H) , 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 6H) . Step 2: Preparation of Compound 47-4

[0737] To a solution of compound 47-3 (0.100 g, 300 μmol, 1.00 eq) in toluene (1.00 mL) was added Lawessons reagent (60.7 mg, 150 μmol, 0.500 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) and LC-MS showed compound 47-3 was consumed completely and ～30.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (10.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 47-4 (90.0 mg, 258 μmol, 85.9%yield) was obtained.

[0738] LC-MS (m / z) = 350.3 [M+H] +.

[0739] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.5 (s, 1H) , 7.40 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 =16.0 Hz, 4H) , 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.31 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 3.80 (s, 6H) . Step 3: Preparation of Compound 47-6

[0740] To a solution of compound 47-4 (90.0 mg, 258 μmol, 1.00 eq) and compound 47-5 (68.6 mg, 309 μmol, 1.20 eq) in DCM (2.00 mL) was added PhCOOAg (118 mg, 515 μmol, 2.00 eq) and AcOH (46.4 mg, 773 μmol, 44.2 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2hrs. LC-MS showed ～7.50%of compound 47-4 was remained and ～40.0%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (10.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1) . TLC (Petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1) . Compound 47-6 (80.0 mg, 154 μmol, 59.8%yield) was obtained.

[0741] LC-MS (m / z) = 521.0 [M+2] +.

[0742] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.09 -6.96 (m, 1H) , 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.60 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.28 -4.24 (m, 4H) , 3.82 (s, 6H) . Step 4: Preparation of Compound 47-8

[0743] A mixture of compound 47-6 (80.0 mg, 154 μmol, 1.00 eq) , compound 47-7 (140 mg, 770 μmol, 173 μL, 5.00 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (10.8 mg, 15.4 μmol, 0.100 eq) , CuI (2.93 mg, 15.4 μmol, 0.100 eq) and TEA (727 mg, 7.18 mmol, 1.00 mL, 46.6 eq) in DMF (1.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 47-6 was consumed completely and ～31.9%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with ethyl acetate (20.0 mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-TLC (SiO2, Dichloromethane: Methanol = 10: 1) , TLC (Dichloromethane: Methanol = 10: 1) and prep-HPLC (column: Welch Ultimate XB -NH2 250 *50.0 *10.0 um; mobile phase: [Hexane -EtOH] ; gradient: 5.00%-45.0%B over 10 min) . Compound 47-8 (10.0 mg, 16.1 μmol, 10.5%yield) was obtained.

[0744] LC-MS (m / z) = 621.1 [M+H] +. Step 5: Preparation of Compound 47

[0745] To a solution of compound 47-8 (10.0 mg, 16.1 μmol, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was added CsF (2.45 mg, 16.1 μmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃for 5 mins. LC-MS showed compound 47-8 was consumed completely and ～58.0%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18.0 150 *25.0 mm *10.0 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 46.0%-66.0%B over 10 min) . Compound 47 (2.38 mg, 4.97 μmol, 30.8%yield, 96.9%purity) was obtained.

[0746] LC-MS (m / z) = 465.1 [M+H] +.

[0747] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.26 (d, J = 4.0 Hz, 4H) , 3.81 (s, 6H) , 3.45 (s, 1H) . Example 1.48: Synthesis of Compound 48 Step 1: Preparation of Compound 48-3

[0748] To a solution of compound 48-2 (1.07 g, 6.02 mmol, 1.00 eq) in DCM (20.0 mL) was added HATU (3.43 g, 9.03 mmol, 1.50 eq) and TEA (1.22 g, 12.0 mmol, 1.68 mL, 2.00 eq) at 20 ℃ for 30 min, and then compound 48-1 (1.50 g, 7.22 mmol, 1.20 eq, HCl) was added to the mixture. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 48-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and the filter cake was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with DCM (30.0 mL) at 20 ℃ for 1 hr. Compound 48-3 (2.00 g, crude) was obtained.

[0749] LC-MS (m / z) = 331.2 [M+H] +.

[0750] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.2 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 4.00 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J1 = 4.00 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.00 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.00 Hz, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.82 (s, 6H) . Step 2: Preparation of Compound 48-4

[0751] To a solution of compound 48-3 (1.00 g, 3.03 mmol, 1.00 eq) in toluene (10.0 mL) was Lawssons reagent (612 mg, 1.51 mmol, 0.500 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 48-3 was consumed completely and ～59.2%of desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and the filter cake was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with DCM (20.0 mL) at 20 ℃ for 1 hr. Compound 48-4 (800 mg, 2.31 mmol, 76.3%yield) was obtained.

[0752] LC-MS (m / z) = 347.3 [M+H] +. Step 3: Preparation of Compound 48-6

[0753] A mixture of compound 48-4 (200 mg, 577 μmol, 1.00 eq) , compound 48-5 (141 mg, 635 μmol, 1.10 eq) , AcOH (69.4 mg, 1.15 mmol, 66.1 μL, 2.00 eq) and PhCOOAg (264 mg, 1.15 mmol, 2.00 eq) in DCM (5.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 48-4 was consumed completely and ～13.1%of desired mass was detected. The reaction mixture was diluted with NaHCO3 (sat. aq) (20.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with Brine (20.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Plate 1, Petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) . Compound 48-6 (30.0 mg, 58.1 μmol, 10.1%yield) was obtained.

[0754] LC-MS (m / z) = 518.1 [M+2] +. Step 4: Preparation of Compound 48-8

[0755] A mixture of compound 48-6 (30.0 mg, 58.1 μmol, 1.00 eq) , compound 48-7 (53.0 mg, 291 μmol, 65.2 μL, 5.00 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (4.08 mg, 5.81 μmol, 0.100 eq) , CuI (1.11 mg, 5.81 μmol, 0.100 eq) and TEA (5.88 mg, 58.1 μmol, 8.09 μL, 1.00 eq) in DMF (1.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 48-6 was consumed completely and ～19.2%of desired mass was detected. The crude reaction mixture was diluted with H2O (10.0 mL) and ...

Claims

1.A compound of Formula (I) or Formula (I-1) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereineach of Ring A and Ring B is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;each of U, W and Z is independently N or C (R4) ;Q is alkyl;each of L1, L2 and L3 is independently selected from the group consisting of a bond, -C≡C-, -C (O) -, -O-, -N (RL) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -, -N (RL) C (O) N (RL) -, -C (O) CH2-, -CH2C (O) -, -OCH2-, -CH2O-, -N (RL) CH2-, -CH2N (RL) -, -SCH2-, -CH2S-, -S (O) CH2-, -CH2S (O) -, -S (O) 2CH2-, -CH2S (O) 2-, -C (O) N (RL) CH2-, -CH2C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) CH2-, -CH2N (RL) C (O) -, -N (RL) C (O) N (RL) CH2-, -CH2N (RL) C (O) N (RL) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, , heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RL1;each RL is independently selected from hydrogen or alkyl;each RL1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino;R1 is selected from hydrogen, halogen, orwherein Ring C is a heteroaryl;each of R2, R3, R4, R5, and R6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, oxo, =NRa, -S (O) 2Ra, -S (O) (=NH) Ra, -S (O) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) Ra, -S (O) 2N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) 2Ra, -N=S (O) (Ra) 2, -C (O) H, -C (O) OH, -N (Ra) 2, -SRa, -S (O) Ra, -P (O) (Ra) 2, -NRaC (O) Ra, -C (O) N (Ra) 2, -ORa, -OCH2Ra, -C (O) Ra, -OC (O) Ra, -C (O) ORa, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rb;each Ra is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb;each Rb is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, amino, -C (O) -alkyl, -C (O) -alkyl-OH, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino;p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;q is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;m is 0, 1, 2 or 3; andprovided that when -L3-R1 is -CH2Cl, then q is 2, 3, 4 or 5.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of U, W and Z is N.3.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is selected from the group consisting of: 4.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is a bond, -C (O) -, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -, -OCH2-, -CH2O-, -N (RL) CH2-, -CH2N (RL) -, -C (O) N (RL) CH2-, -CH2N (RL) C (O) -, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more RL1.5.The compound of claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is a bond, -C (O) -, -C (O) NH-, -NHC (O) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -NHCH2-, -CH2NH-, -C (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) -,  6.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, -S (O) 2Ra, -N (Ra) 2, -N=S (O) (Ra) 2, -ORa, -OCH2Ra, alkyl, haloalkyl, alkynyl, alkoxy, heteroalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkynyl, alkoxy, heteroalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ra.7.The compound of claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Ra is independently hydrogen, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocyclyl, or aryl, each optionally substituted with one or more Rb, optionally each Rb is independently selected from halogen, -C (O) -alkyl-OH, alkyl, alkoxy, aryl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkoxy, aryl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, oxo, hydroxy or amino.8.The compound of claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R2 is independently -OH, -CN, -OCH3, -NHCH3, -N (CH3) 2, -F, -CH3, -CF3, -CHF2, -C≡CH, -OCF3, -CN, -S (O) 2CH3, -N=S (O) (CH3) 2,  9.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is selected from the group consisting of: 10.The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is a bond or alkyl.11.The compound of claim 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L2 is a bond or -CH2-.12.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, heteroaryl, -N (Ra) 2, and -ORa.13.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Ra is independently hydrogen, alkyl or haloalkyl.14.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R3 is independently -CHF2, -OCH3, -CF3, -CH2CF3, -OCHF2, -NHCH2CF3, -F, -Cl, -OCF3 or 15.The compound of any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L3 is a bond, -C≡C-, -C (O) -, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -, -N (RL) C (O) N (RL) -or alkyl optionally substituted with RL1.16.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L3 is alkyl optionally substituted with RL1, and R1 is halogen.17.The compound of claim 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein -L3-R1 is -CH2Cl.18.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L3 is -C≡C-, and R1 is hydrogen.19.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L3 is a bond, -C≡C-, -C (O) -, -C (O) N (RL) -, -N (RL) C (O) -or -N (RL) C (O) N (RL) -, and R1 is 20.The compound of claim 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring C is a 5-to 10-membered heteroaryl.21.The compound of claim 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of: 22.The compound of any one of claims 19-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is alkynyl, such as ethynyl.23.The compound of any one of claims 19-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is selected from the group consisting of: 24.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, or -CH2CH2CH2CH2CH3.25.A compound of Formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereineach of Ring D and Ring E is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;each of J1, J2 and J3 is independently N or C (RJ1) ;each of L10, L20 and L30 is independently selected from the group consisting of a bond, -C (RL100) 2-, -C≡C-, -C (O) -, -O-, -N (RL100) -, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-, -C (O) N (RL100) -, -N (RL100) C (O) -, -N (RL100) C (O) N (RL100) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more RL101;each RL100 is independently selected from hydrogen or alkyl;each RL101 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino;R10 is selected from hydrogen orwherein Ring F is a heteroaryl;each of R20, R30, RJ1, R50 and R60 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, oxo, =NRa1, -S (O) 2Ra1, -S (O) (=NH) Ra1, -S (O) N (Ra1) 2, -N (Ra1) S (O) Ra1, -S (O) 2N (Ra1) 2, -N (Ra1) S (O) 2Ra1, -N=S (O) (Ra1) 2, -C (O) H, -C (O) OH, -N (Ra1) 2, -SRa1, -S (O) Ra1, -P (O) (Ra1) 2, -NRa1C (O) Ra1, -C (O) N (Ra1) 2, -ORa1, -C (O) Ra1, -OC (O) Ra1, -C (O) ORa1, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rb1;each Ra1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb1;each Rb1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, halogen, hydroxy or amino;s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;r is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; andm1 is 0, 1, 2 or 3.26.The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of J1, J2 and J3 is N, and the other two are C (RJ1) .27.The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of RJ1 is hydrogen.28.The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all of J1, J2 and J3 are N.29.The compound of any one of claims 25-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ring D and Ring E is independently aryl or heteroaryl.30.The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Ring D and Ring E is phenyl.31.The compound of any one of claims 25-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L30 is -C≡C-or -C (O) -.32.The compound of claim 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L30 is -C≡C-, and R10 is hydrogen.33.The compound of claim 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L30 is -C (O) -, and R10 is 34.The compound of claim 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R60 is alkynyl, such as ethynyl.35.The compound of claim 33 or 34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein -L30-R10 is 36.The compound of any one of claims 25-35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R20 is independently selected from the group consisting of hydrogen or -ORa1.37.The compound of claim 36, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Ra1 is independently alkyl.38.The compound of claim 36, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R20 is -OCH3 or -F.39.The compound of any one of claims 24-37, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R30 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and -ORa1.40.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Ra1 is independently hydrogen or alkyl.41.The compound of claim 39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R30 is -OCH3 or -F.42.The compound of any one of claims 25-41, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L10 is a bond.43.The compound of any one of claims 25-42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L20 is a bond.44.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of: 45.The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of: 46.A pharmaceutical composition comprising the compound of any of claims 1 to 45 or pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.47.A method of inhibiting GPX4 in a cell, comprising contacting a cell with an effective amount of the compound of any of claims 1 to 45 or pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 46.48.The method of claim 47, wherein the cell is a cancer cell.49.A method of treating cancer in a subject, comprising administering to a subject having cancer an effective amount of the compound of any of claims 1 to 45 or pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 46.50.The method of claim 49, wherein the cancer is adrenocortical cancer, anal cancer, biliary cancer, bladder cancer, bone cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, intestinal cancer, liver cancer, lung cancer (e.g., bronchial cancer, small cell lung cancer or non-small cell lung cancer) , oral cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, renal cancer, prostate cancer, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., basal cell carcinoma, melanoma) , stomach cancer, testicular cancer, throat cancer, thyroid cancer, uterine cancer, vaginal cancer, sarcoma, a soft tissue carcinoma, osteosarcoma, glioma, astrocytoma, neuroblastoma, cancer of the small intestine, hematologic cancer (acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , lymphoma (e.g., Hodgkin’s lymphoma, Non-Hodgkin’s lymphoma, Burkitt’s lymphoma) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , Hairy Cell chronic myelogenous leukemia (CML) , or multiple myeloma) , fibrosarcoma, epidermoid carcinoma or mucoepidermoid carcinoma.51.The method of claim 49 or 50 further comprising administering a therapeutically effective amount of a second therapeutic agent prior to, concurrently with or subsequent to the administration of the compound of any of claims 1 to 45 or pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 46.52.The method of claim 51, wherein the second therapeutic agent is selected from a platinating agent, alkylating agent, antibiotic agent, antimetabolite, topoisomerase inhibiting agent (e.g., topoisomerase I inhibitor, topoisomerase II inhibitor) , antimicrotubule agent, hormonal agent, antiangiogenic agent, differentiation inducing agents, cell growth arrest inducing agent, apoptosis inducing agent, cytotoxic agent, and immunotherapeutic agent.53.A method of treating a subject in need of increased immune activity, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any of claims 1 to 45 or pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 46.