Macrocyclic compounds as ras inhibitors

Abstract

The present invention provides macrocyclic compounds, the use thereof for selectively inhibiting the activity of RAS mutants, and pharmaceutical compositions comprising the compounds, e.g., for treatment of various diseases including cancer.

Description

MACROCYCLIC COMPOUNDS AS RAS INHIBITORSFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention provides macrocyclic compounds, the use thereof for selectively inhibiting the activity of RAS mutants, and pharmaceutical compositions comprising the compounds as treatment of various diseases including cancer.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Rat sarcoma (RAS) gene mutations are driving factors in several fatal cancers. The three canonical RAS genes, kirsten-RAS (KRAS) , neuroblastoma-RAS (NRAS) , and harvey-RAS (HRAS) altogether are mutated in approximately 19%of cancer patients [Prior, I. A., Cancer Research, 2020, 80 (14) : pp. 2969-74] . RAS and its downstream pathways govern assorted biological activities, such as cell proliferation, survival, migration, etc. Consequently, RAS mutations genetically drive numerous types of cancers, encompassing non-small-cell lung cancer (NSCLC) , pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) , colorectal cancer (CRC) , melanoma and some haematological cancers [Moore, A. R., Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19: pp. 533-52] .

[0003] In essence, RAS GTPases cycle between two switchable states, guanosine diphosphate (GDP) -bound inactive form (RAS OFF) and guanosine triphosphate (GTP) -bound active form (RAS ON) [Fey, D., et al. Semin Cell Dev Biol., 2016, 58, 96-107] . In the RAS ON status, RAS has a high affinity for many effectors which allow it to carry out its functions. Common mutations of RAS gene disrupt the intrinsic cycle and lock RAS in a permanently GTP-bound conformation, which in turn constitutively activate downstream pathways.

[0004] The daunting challenges of RAS-targeted therapy stem from the smooth globular protein structures and the picomolar binding strength between RAS and GTP, which conspire to make RAS hardly druggable [Yang, H., Cancer Communication, 2023, 43 (1) : pp. 42-74] . Aiming at this ‘undruggable’ target, pioneering work majorly employed the allele-specific strategy. For example, exploiting the nucleophilicity of cysteine in KRASG12C mutant, covalent small-molecule inhibitors have been extensively studied, which culminated in the approval of sotorasib and adagrasib by FDA.

[0005] Despite the great progress of these subtype-specific inhibitors, rapid acquired drug resistance might limit their further therapeutic potential. RAS pathway reactivation via different mechanisms (especially through compensation from NRAS and HRAS) could result in primary resistance to KRASG12C inhibition [Noritaka, T., Cancer Discovery, 2021, 11: pp. 1913-22] . Moreover, non-G12C mutations constitute a great portion of RAS alterations in different cancers. The unmet medical needs urge development of pan-RAS therapeutics.SUMMARY OF THE INVENTION

[0006] Provided herein are compounds having the following formula (I) or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer  thereof, or a tautomer thereof, or a deuterated analog thereof, wherein: X is -O-, -S-or -CH2-; wherein when X is -CH2-, the hydrogen can be substituted by R2; n1 is 0, 1 or 2; n2 is 1, 2 or 3; n3 is 0, 1, 2, 3 or 4; R1 is independently selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-8cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 10-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl, substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -CO2R1a and -CONR1aR1b; R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted - C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R2 is the substituent of moiety; R2 is each independently selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted - C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl, substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -OR2a, -NR2aR2b, -COR2a, -CO2R2a and -CONR2aR2b; R2a and R2b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted - C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R3 is independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl,  substituted or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b; R3a and R3b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted - C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R4 is independently selected from substituted or unsubstituted -C1-3alkyl, substituted or  unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R5 is independently selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted -C1-3alkyl, substituted or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R6 is independently selected from hydrogen and substituted or unsubstituted -C1-3alkyl; R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, halogen, substituted or  unsubstituted -C1-6alkyl and -CN; R10a and R10b are each independently selected from hydrogen and substituted or  unsubstituted -C1-3alkyl; or R10a and R10b together with the atom to which they are attached, form a 3-to 6-membered  substituted or unsubstituted ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each independently selected from hydrogen, halogen  and substituted or unsubstituted -C1-3alky.

[0007] In one embodiment, the compound is selected from Table 1.

[0008] In one embodiment, provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound provided herein or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a deuterated analog thereo.

[0009] In one embodiment, provided herein is a method of treating RAS protein-related disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound provided herein or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a deuterated analog thereof.DETAILED DESCRIPTION

[0010] One objective of the present invention is to provide compounds and derivatives which function as RAS inhibitors, and methods of preparation and uses thereof.

[0011] Aspect 1. A compound of Formula (I) : or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated  analog thereof, wherein: X is -O-, -S-or -CH2-; n1 is 0, 1 or 2; n2 is 1, 2 or 3; n3 is 0, 1, 2, 3 or 4; m is 1, 2 or 3; R1 is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted  or unsubstituted -C3-8cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 10-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl, substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -CO2R1a and -CONR1aR1b; R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted - C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R2 is each independently selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted - C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl, substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -OR2a, -NR2aR2b, -COR2a, -CO2R2a and -CONR2aR2b; R2a and R2b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted - C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R3 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted or  unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b; R3a and R3b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted - C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R4 is selected from substituted or unsubstituted -C1-3alkyl, substituted or unsubstituted - C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R5 is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted -C1-3alkyl, substituted  or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl; R6 is selected from hydrogen and substituted or unsubstituted -C1-3alkyl; R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, halogen, substituted or  unsubstituted -C1-6alkyl and -CN; R10a and R10b are each independently selected from hydrogen and substituted or  unsubstituted -C1-3alkyl; or R10a and R10b together with the atom to which they are attached, form a 3-to 6-membered  substituted or unsubstituted ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each independently selected from hydrogen, halogen  and substituted or unsubstituted -C1-3alky. In one embodiment, R1 is selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl,  3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -CO2R1a and -CONR1aR1b, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from R1c; R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1d; R1c and R1d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN, wherein each of said -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1j; or two R1c together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms,  form a 3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R1j is selected from halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to  6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; wherein each of said -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from -NH2, -OH, alkynyl.

[0012] In one embodiment, the compound is formula (Ia) :

[0013] In one embodiment, the compound is formula (II) :

[0014] In one embodiment, the compound is formula (III) :

[0015] In one embodiment, the compound is formula (IIIa) :

[0016] In one embodiment, the compound is formula (IV) :

[0017] In one embodiment, the compound is formula (V) :

[0018] In one embodiment, the compound is formula (Va) :

[0019] In one embodiment, the compound is formula (VI) :

[0020] In one embodiment, the compound is formula (VIa) :

[0021] In one embodiment, the compound is formula (VII) :

[0022] In one embodiment, the compound is formula (VIII) :

[0023] The compound of aspect 1, or the compound of any one of preceding embodiments, wherein the compound is P-isomer or M-isomer. The compound of aspect 1, or the compound of any one of preceding embodiments, wherein the compound is M-isomer.

[0024] In one embodiment, the compound is formula (IXa) :

[0025] In one embodiment, the compound is formula (IXb) :

[0026] In one embodiment, the compound is formula (Xa) : wherein Ring A is 5-to 6-membered heterocyclyl comprising 1 or 2 heteroatoms selected from  N and O, R1c is as defined in Aspect 2; n4 is 1, 2, 3 or 4.

[0027] In one embodiment, the compound is formula (Xb) : wherein Ring A is 5-to 6-membered heterocyclyl comprising 1 or 2 heteroatoms selected from  N and O, R1c is as defined in Aspect 2; n4 is 1, 2, 3 or 4.

[0028] In one embodiment, the compound is formula (XIa) : In one embodiment, the compound is formula (XIb) : In one embodiment, the compound is formula (XIc) : In one embodiment, the compound is formula (XId) : In one embodiment, the compound is formula (XIe) :

[0029] In one embodiment, the compound is formula (XIIa) : In one embodiment, the compound is formula (XIIb) : In one embodiment, the compound is formula (XIIc) : In one embodiment, the compound is formula (XIId) : In one embodiment, the compound is formula (XIIe) :

[0030] Aspect 2. A compound of Formula (I) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer  thereof, or a tautomer thereof, or a deuterated analog thereof, wherein: X is -O-, -S-or -CH2-; n1 is 0, 1 or 2; n2 is 0, 1, 2, 3 or 4; n3 is 0, 1, 2, 3 or 4; ; m is 1, 2 or 3; R1 is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, 3-to 8- membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -CO2R1a and -CONR1aR1b, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from R1c; R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1d; R1c and R1d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3- C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; or two R1c together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms,  form a 3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R2 is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3- to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR2a, -NR2aR2b, -COR2a, -CO2R2a and -CONR2aR2b, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from R2c; R2a and R2b are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R2c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR2d, -COR2d, -CO2R2d, -CONR2dR2e, -NR2dR2e, -NR2dCOR2e, -NR2dCO2R2e, oxo and -CN; R2d and R2e are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R3 is selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl,  -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R3c; R3a and R3b are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R3d; or R3a and R3b together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 8- membered unsaturated or saturated ring, said ring is optionally substituted with at least one substituent R3d; R3c and R3d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3- C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR3e, -COR3e, -CO2R3e, -CONR3eR3f, -NR3eR3f, -NR3eCOR3f, -NR3eCO2R3f, oxo and -CN; wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R3e and R3f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R4 is selected from -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl  and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 6-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from R4a; R4a is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to  6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR4b, -COR4b, -CO2R4b, -CONR4bR4c, -NR4bR4c, -NR4bCOR4c, -NR4bCO2R4c, oxo and -CN; R4b and R4c are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R5 is selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered  heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 6-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R5a; R5a is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to  6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR5b, -COR5b, -CO2R5b, -CONR5bR5c, -NR5bR5c, -NR5bCOR5c, -NR5bCO2R5c, oxo and -CN; R5b and R5c are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R6 is selected from hydrogen and -C1-3alkyl, wherein said -C1-3alkyl is optionally  substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-6alkoxy and -OH; R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl and - CN, wherein said -C1-6alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-6alkoxy and -OH; R10a and R10b are each independently selected from hydrogen and -C1-3alkyl; wherein said  -C1-3alky is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; or R10a and R10b together with the atom to which they are attached, form a 3-to 6-membered  substituted or unsubstituted ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each independently selected from hydrogen, halogen  and -C1-3alkyl, wherein said -C1-3alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from hydrogen, halogen, -OH and -C1-3alkoxy.

[0031] Aspect 3. The compound of any one of the preceding aspects, wherein X is -O-.

[0032] Aspect 4. The compound of any one of the preceding aspects, wherein n1 + n2 ≤3.

[0033] In one embodiment, n1 is 0 and n2 is 2.

[0034] In one embodiment, n1 is 0 and n2 is 2; and wherein *refers to the position attached to the phenyl moiety, and **refers to the position attached to the pyrrolyl moiety.

[0035] Aspect 5. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein R1 is selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1c; R1c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN; wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 10-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0036] In one embodiment, R1 is selected from hydrogen, -C3-6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein each of said -C3-6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1c; R1c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN; R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 10-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl.

[0037] In one embodiment, R1 is wherein Ring A is 5-to 6-membered heterocyclyl comprising 1 or 2 heteroatoms atoms selected from N and O; R1c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN; wherein each of said -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; or two geminal or adjacent R1c together with the atom (s) to which they are attached, form a  3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 10-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl; n4 is 1, 2, 3 or 4.

[0038] In one embodiment, R1 is wherein Y is -O-or -NH-; R1c is -C1-3alkyl or -C3-C6cycloalkyl, wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-C6cycloalkyl  is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; or two geminal or adjacent R1c together with the atom (s) to which they are attached, form a  3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; n4 is 1, 2, 3 or 4.

[0039] In one embodiment, R1 is wherein the atoms of - (CH2) -and -NH-can be substituted by R1c; n4 is 1, 2, or 3; R1c is methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl, wherein each of said methyl, ethyl propyl and  cyclopropyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; or two geminal or adjacent R1c together with the atom (s) to which they are attached, form a  3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0040] In one embodiment, R1 is wherein the atoms of - (CH2) -and -NH-can be substituted by R1c; R1c is methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl, wherein each of said methyl, ethyl propyl and cyclopropyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; n4 is 1. In one embodiment, R1 is n4 is 1, 2, 3 or 4; R1c is methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl and  cyclopropyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; or two geminal or adjacent R1c together with the atom (s) to which they are attached, form a  3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo. In one embodiment, R1 is n4 is 1, 2, or 3; R1c is methyl, ethyl or propyl, wherein each of said methyl, ethyl and propyl is optionally  substituted with at least one substituent R1j; R1j is selected from halogen, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl,  wherein each of said -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0041] In one embodiment, R1 is selected from -C1-6alkyl, wherein said -C1-6alkyl is optionally substituted with at least one substituent R1c; R1c is each independently selected from -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered  heterocyclyl; wherein each of said -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0042] In one embodiment, R1 is selected from -C1-3alkyl, wherein said -C1-3alkyl is optionally substituted with at least one substituent R1c; R1c is each independently selected from 5-to 6-membered heterocyclyl comprising 1-2  heteroatoms selected from N and O.

[0043] In one embodiment, R1 is

[0044] Aspect 6. The compound of any one of the preceding aspects, wherein R2 is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R2c; R2c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl,  3-to 6-membered heterocyclyl, -OR2d, -COR2d, -CO2R2d, -CONR2dR2e, -NR2dR2e, -NR2dCOR2e, -NR2dCO2R2e, oxo and -CN; R2d and R2e are each independently selected from hydrogen, -C1-3alkyl and -C3- C6cycloalkyl, wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-C6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0045] In one embodiment, R2 is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl and propyl.

[0046] In one embodiment, R2 is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl and propyl; andn3 is 1 or 2.

[0047] Aspect 7. The compound of any one of the preceding aspects, wherein R3 is independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b, wherein each of said -C1-6alkyl and -C3-6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R3c; R3a and R3b are each independently selected from -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to  12-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 12-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R3d; or R3a and R3b together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 6- membered unsaturated or saturated ring, said ring is optionally substituted with at least one substituent R3d; R3c and R3d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3- C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl aand -CN; wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocycly is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0048] In one embodiment, R3 is independently selected from hydrogen, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b; R3a and R3b are each independently selected from -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6- membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R3d; or R3a and R3b together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 6- membered unsaturated or saturated ring, said ring is optionally substituted with at least one substituent R3d; R3d is each independently selected from halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl and -CN;  wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-C6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0049] In one embodiment, R3 is independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b, wherein each of said -C1-6alkyl and -C3-6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R3c; R3a and R3b are each independently selected from -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to  12-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 12-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R3d; R3c and R3d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3- C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl aand -CN; wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocycly is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0050] In one embodiment, R3 is independently selected from hydrogen, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b; R3a and R3b are each independently selected from -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6- membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R3d; R3d is each independently selected from halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl and -CN;  wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-C6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0051] In one embodiment, R3 is H,

[0052] Aspect 8. The compound of any one of the preceding aspects, wherein R4 is selected from -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R4a; R4a is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, -OR4b,  NR4bR4c, oxo and -CN; R4b and R4c are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl and -C3- C6cycloalkyl.

[0053] In one embodiment, R4 is selected from -C1-3alkyl and -C3-6cycloalkyl.

[0054] In one embodiment, R4 is selected from methyl, ethyl and propyl.

[0055] Aspect 9. The compound of any one of the preceding aspects, wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl and -C3-6cycloalkyl, wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R5a; R5a is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to  6-membered heterocyclyl, -OR5b, -NR5bR5c, oxo and -CN; R5b and R5c are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl and -C3- C6cycloalkyl, wherein each of said -C1-8alkyl and -C3-C6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.

[0056] In one embodiment, R5 is selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl and -C3-6cycloalkyl.

[0057] In one embodiment, R5 is selected from methyl, ethyl and propyl.

[0058] In one embodiment, R4 is methyl and R5 is methyl.

[0059] In one embodiment, the moiety is

[0060] Aspect 10. The compound of any one of the preceding aspects, wherein R6 is selected from hydrogen and -C1-3alkyl.

[0061] In one embodiment, R6 is hydrogen.

[0062] Aspect 11. The compound of any one of the preceding aspects, wherein R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl and -CN.

[0063] In one embodiment, R7, R8 and R9 are each hydrogen.

[0064] Aspect 12. The compound of any one of the preceding aspects, wherein R10a and R10b are each independently selected from hydrogen and -C1-3alkyl.

[0065] In one embodiment, at least one of R10a and R10b is -C1-3alkyl.

[0066] In one embodiment, both of R10a and R10b are methyl.

[0067] In one embodiment, R10a and R10b together with the atom to which they are attached, form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.

[0068] Aspect 13. The compound of any one of the preceding aspects, wherein R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each independently selected from hydrogen, halogen and -C1-3alkyl.

[0069] In one embodiment, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each hydrogen.

[0070] Aspect 14. The compound of any one of the preceding aspects, wherein the compound is selected from a compound of Table 1. Table 1.

[0071] Aspect 15. A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of preceding aspects, or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient.

[0072] Aspect 16. A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of Aspects 1-14, or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, or a pharmaceutical composition of Aspect 15.

[0073] Aspect 17. The method of Aspect 16, wherein the cancer is pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, gastric cancer, esophageal cancer, ovarian cancer or uterine cancer.

[0074] Aspect 18. A method of treating RAS protein-related disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of Aspects 1-14, or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, or a pharmaceutical composition of Aspect 15. DEFINITIONS

[0075] The following terms have the indicated meanings throughout the specification:

[0076] Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

[0077] The following terms have the indicated meanings throughout the specification:

[0078] As used herein, including the appended claims, the singular forms of words such as "a" , "an" , and "the" , include their corresponding plural references unless the context clearly indicates otherwise.

[0079] The term "or" is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” unless the context clearly dictates otherwise.

[0080] The term "alkyl" includes a hydrocarbon group selected from linear and branched, saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms. Examples of alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkyl) include, but not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) , 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups. If there is no opposite definition, "C1-8alkyl" includes a hydrocarbon group selected from linear and branched, saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 8 carbon atoms, "C1-8alkyl" also includes a hydrocarbon group selected from linear and branched, saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 6 carbon atoms (C1-6alkyl) or 1 to 4 carbon atoms (C1-4alkyl) .

[0081] The term “propyl” includes 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) .

[0082] The term “butyl” includes 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) .

[0083] The term “pentyl” includes 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl. The term “pentyl” further comprises

[0084] The term “hexyl” includes 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl.

[0085] The term “alkylene” refers to a divalent alkyl group by removing two hydrogen from alkane. Alkylene includes but not limited to methylene, ethylene, propylene, and so on.

[0086] The term "halogen” includes fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .

[0087] The term "H" or "hydrogen" disclosed herein includes hydrogen (1H) and the non-radioisotope deuterium (2H) . In preferred embodiments, hydrogen is hydrogen (1H) .

[0088] The term "alkenyl" includes a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups comprising at least one C=C double bond and from 2 to 18, such as from 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkenyl group, e.g., C2-6 alkenyl, include, but not limited to ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-dienyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.

[0089] The term “alkenylene” refers to a divalent alkenyl group by removing two hydrogen from alkene. Alkenylene includes but not limited to, vinylidene, butenylene, and so on.

[0090] The term "alkynyl" includes a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C≡C triple bond and from 2 to 18, such as 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkynyl group, e.g., C2-6 alkynyl, include, but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.

[0091] The term “alkynylene” refers to a divalent alkynyl group by removing two hydrogen from alkyne. Alkenylene includes but not limited to ethynylene and so on.

[0092] The term "cycloalkyl" includes a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups including fused, bridged or spiro cycloalkyl.

[0093] For example, the cycloalkyl group may comprise from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4 carbon atoms. Even further for example, the cycloalkyl group may be selected from monocyclic group comprising from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups. In particular, examples of the saturated monocyclic cycloalkyl group, e.g., C3-8cycloalkyl, include, but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups. In a preferred embodiment, the cycloalkyl is a monocyclic ring comprising 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C3-6 cycloalkyl) , including but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those having from 7 to 12 ring atoms arranged as a fused bicyclic ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane. Further Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those arranged as a bicyclic ring selected from [5, 6] and [6, 6] ring systems.

[0094] The term "spiro cycloalkyl" includes a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom.

[0095] The term "fused cycloalkyl" includes a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which is saturated and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.

[0096] The term "bridged cycloalkyl" includes a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other. The term "7 to 10 membered bridged cycloalkyl" includes a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.

[0097] Examples of fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, or fused cycloalkynyl include but are not limited to bicyclo [1.1.0] butyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [4.1.0] heptyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.2.0] octyl, decalin, as well as benzo 3 to 8 membered cycloalkyl, benzo C4-6 cycloalkenyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1, 2, 3, 4-tetralyl, 1, 4-dihydronaphthyl, etc. Preferred embodiments are 8 to 9 membered fused rings, which refer to cyclic structures containing 8 to 9 ring atoms within the above examples.

[0098] The term "aryl" used alone or in combination with other terms includes a group selected from: 5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, e.g., phenyl; bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one  ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and, tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems wherein at least  one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.

[0099] The terms "aromatic hydrocarbon ring" and "aryl" are used interchangeably throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (i.e., C5-10 aryl) . Examples of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring includes, but not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.

[0100] Specifically, the term "bicyclic fused aryl" includes a bicyclic aryl ring as defined herein. The typical bicyclic fused aryl is naphthalene.

[0101] The term "heteroaryl" includes a group selected from: 5-, 6-or 7-membered aromatic, monocyclic rings comprising at least one heteroatom, for  example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, in some embodiments, from 1 to 2, heteroatoms, selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) , with the remaining ring atoms being carbon; 7-to 12-membered bicyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from  1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and 11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from  1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.

[0102] When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1. When the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.

[0103] Specifically, the term "bicyclic fused heteroaryl" includes a 7-to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused bicyclic heteroaryl ring as defined herein. Typically, a bicyclic fused heteroaryl is 5-membered / 5-membered, 5-membered / 6-membered, 6-membered / 6-membered, or 6-membered / 7-membered bicyclic. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.

[0104] "Heterocyclyl" , "heterocycle" or "heterocyclic" are interchangeable and include a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused, bridged, and spiro ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl, and fused heterocyclic groups.

[0105] The term "at least one substituent" disclosed herein includes, for example, from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents, provided that the theory of valence is met. For example, "at least one substituent F" disclosed herein includes from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents F.

[0106] The term “divalent” refers to a linking group capable of forming covalent bonds with two other moieties. For example, “adivalent cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group obtained by removing two hydrogen from the corresponding cycloalkane to form a linking group. the term “divalent aryl group” , “divalent heterocyclyl group” or “divalent heteroaryl group” should be understood in a similar manner.

[0107] Compounds disclosed herein may contain an asymmetric center, axis, or plane and may thus exist as enantiomers. “Enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and / or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.

[0108] The term “axial chirality” is used to refer to stereoisomerism resulting from the non-planar arrangement of four groups in pairs about a chirality axis. It is exemplified by allenes abC=C=Ccd (or abC=C=Cab) and by the atropisomerism of ortho-substituted biphenyls. The configuration in molecular entities possessing axial chirality is specified by the  stereodescriptors Ra and Sa (or by M or P) .

[0109] In the context of the compounds disclosed herein (e.g., a compound of formula (VIII) ) , the term “M-isomer” refers to the configuration represented by the following compound:  or its equivalent.

[0110] In the context of the compounds disclosed herein (e.g., a compound of formula (VIII) ) , the term “P-isomer” refers to the configuration represented by the following compound:  or its equivalent.

[0111] “Atropisomers” herein means a subclass of conformers which can be isolated as separate chemical species and which arise from restricted rotation or rotational barrier about a single bond.

[0112] When compounds disclosed herein contain olefinic double bonds, unless specified otherwise, such double bonds are meant to include both E and Z geometric isomers.

[0113] When compounds disclosed herein contain a di-substituted cyclic ring system, substituents found on such ring system may adopt cis and trans formations. Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides. For example, the di-substituted cyclic ring system may be cyclohexyl or cyclobutyl ring.

[0114] It may be advantageous to separate reaction products from one another and / or from starting materials. The desired product (s) of each step or series of steps is separated and / or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art. Typically such separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can involve any number of methods including, for example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( "SMB" ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography. One skilled in the art could select and apply the techniques most likely to achieve the desired separation.

[0115] “Diastereomers” refer to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and / or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. Enantiomers can also be separated by use of a chiral HPLC column.

[0116] A single stereoisomer, e.g., a substantially pure enantiomer, may be obtained by resolution of the racemic mixture using a method such as formation of diastereomers using optically active resolving agents (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley &Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. " J. Chromatogr., 113 (3) (1975) : pp. 283-302) . Racemic mixtures of chiral compounds of the invention can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

[0117] Some of the compounds disclosed herein may exist with different points of attachment of hydrogen, referred to as tautomers. For example, compounds including carbonyl -CH2C (O) -groups (keto forms) may undergo tautomerism to form hydroxyl -CH=C (OH) -groups (enol forms) . Both keto and enol forms, individually as well as mixtures thereof, are also intended to be included where applicable.

[0118] “Prodrug” refers to a derivative of an active agent that requires a transformation within the body to release the active agent. In some embodiments, the transformation is an enzymatic transformation. Prodrugs are frequently, although not necessarily, pharmacologically inactive until converted to the active agent.

[0119] "Pharmaceutically acceptable salts" refer to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base. The term also includes salts of the stereoisomers (such as enantiomers and / or diastereomers) , tautomers and prodrugs of the compound of the invention.

[0120] In addition, if a compound disclosed herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

[0121] The terms “administration” , “administering” , “treating” and “treatment” herein, when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell. The term “administration” and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic, binding compound, or by another cell. The term “subject” herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, and rabbit) and most preferably a human.

[0122] The term "effective amount" or “therapeutically effective amount” refers to an amount of the active ingredient, such as compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to effect such treatment for the disease, disorder, or symptom. The term “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and / or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments. In some embodiments, “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and / or at least one stereoisomer, tautomer or prodrug thereof, and / or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined herein, a disease or disorder in a subject. In the case of combination therapy, the term “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.

[0123] The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .

[0124] Throughout this specification and the claims which follow, unless the context requires otherwise, the term "comprise" , and variations such as "comprises" and "comprising" are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features. When used herein the term "comprising" can be substituted with the term "containing" , "including" or sometimes "having" .

[0125] Throughout this specification and the claims which follow, the term “Cn-m” indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C1-8, C1-6, and the like.

[0126] Illustrations herein showing a substituent (s) bonded to a cyclic group (e.g., aryl, heteroaryl, cycloalkyl, fused cyclic group, spiro cyclic group) through a bond between ring atoms are meant to indicate, unless specified otherwise, that the substituent (s) may be bonded to the cyclic group at any ring position of the ring through which the substituent bond passes, so long as such substitution results in a stable compound. Thus, for example, substituent R2 in Formula (I) herein is the substituent of moiety, and not the aromatic rings to which such moiety is fused in Formula (I) . Thus, for example, substituent R2 in Formula (I) may be bonded to the carbon (s) of moiety enclosed in brackets, or the carbon of X when X is CH2.

[0127] Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. EXAMPLES General Synthesis

[0128] Compounds disclosed herein, including salts thereof, can be prepared using known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes.

[0129] The reaction for preparing compounds disclosed herein can be carried out in suitable solvents which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials, the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures which can range from the solvent’s boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or mixture of solvents.

[0130] The selection of appropriate protecting group, can be readily determined by one skilled in the art. In the synthesis schemes, some protection / deprotection steps are not shown and can be incorporated before, after or in between any steps. The protecting group shown in the synthesis schemes may or may not be used based on reaction conditions. The sequences of reactions may vary and provide similar results.

[0131] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art, such as NMR, UV, HPLC, LC-MS and TLC. Compounds can be purified by a variety of methods, including prep-HPLC and silica gel chromatography. Unless specified, prep-HPLC uses a buffered acetonitrile / water systems and silica gel chromatography (including column chromatography and prep-TLC) uses PE / EtOAc, EtOAc / MeOH or DCM / MeOH systems as mobile phases. NMR spectra are recorded using a Bruker or Varian instrument with preset pulse sequences. Scheme I

[0132] For example, compounds of Formula (I) can be formed as shown in Scheme I. Compound (i) and compound (ii) can be coupled together via indolization to give compound (iii) . Compound (iii) can undergo functional group manipulations to afford compound (iv) . Compound (iv) can be coupled with Compound (v) via borylation of the aryl halides and subsequent metal-catalyzed couplings to give Compound (vi) . Compound (vi) can be converted into Compound (vii) via sequential deprotection and macrocyclization. Compound (vii) can undergo deprotection and amidation to give Compound (viii) [i.e., formula (I) ] . Scheme II

[0133] For example, compounds of Formula (I) can be formed as shown in Scheme I. Compound (i) and compound (ii) can be coupled together via indolization to give compound (iii) . Compound (iii) can undergo functional group manipulations to afford compound (iv) . Compound (iv) can undergo C-H functionalization to provide Compound (v) . Compound (v) can be coupled with the corresponding reaction partners via metal-catalyzed coupling to give Compound (vi) . Compound (vi) can be coupled with Compound (vii) via borylation of the aryl halides and subsequent metal-catalyzed couplings to give Compound (viii) . Compound (viii) can be converted into Compound (ix) via sequential deprotection and macrocyclization. Compound (ix) can undergo deprotection and amidation to give Compound (x) [i.e., formula (VIII) ] . ABBREVIATIONS

[0134] Intermediate 1: 5‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethyl‐5‐oxopentanoic acid

[0135] To a mixture of iPrMgCl (2 M in in THF, 120 mL) at -10 ℃ under N2 was added n-BuLi (2.5 M in hexanes, 80 mL, 200 mmol) dropwise. The mixture was stirred for 30 min at -10 ℃, and then 3-bromo-2- [ (1S) -1-methoxyethyl] pyridine (43.2 g, 200 mmol) in THF (300 mL) was added dropwise at -10 ℃. The mixture was warmed to -5 ℃ and stirred for 1 h. Then, 3, 3-dimethyloxane-2, 6-dione (28.4 g, 200 mmol) in THF (200 mL) was added dropwise at -5 ℃. The mixture was warmed to 0 ℃ and stirred for 1.5 h. HCl (4 N in dioxane) was added at 0 ℃ to adjust the pH of the mixture to ～5. The mixture was diluted with ice-water (500 mL) and extracted with EA (3 x 800 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to afford intermediate 1 (13.5 g, 24%) . LC-MS (M+H) + = 280.1.

[0136] Intermediate 2. methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate Step 1: methyl (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoate

[0137] To a suspension of Zn powder (49.7 g, 760 mmol) in THF (500 mL) was added 1, 2-dibromoethane (5.71 g, 30.4 mmol) dropwise. The suspension was stirred at 90 ℃ for 30 min and then cooled to 25 ℃. TMSCl (1.65 g, 15.2 mmol) was added, and the suspension was stirred for 30 min at 25 ℃. A solution of methyl (2R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-iodo-propanoate (50.0 g, 152 mmol) in THF (500 mL) was added dropwise and the suspension was stirred at 35 ℃ for 1 h. 2, 4-dibromothiazole (73.8 g, 304 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (10.7 g, 15.2 mmol) was added to the mixture and stirred at 70 ℃ for 16 h. The reaction mixture was poured into water (500 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (200 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE: EA = 50: 1 to 5: 1) to afford the title compound (5.0 g, 9%) . LC-MS (M+Na) + =387.0 / 388.9.Step 2: (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoic acid

[0138] To a solution of methyl (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoate (2.0 g, 5.48 mmol) in THF (16 mL) and H2O (4 mL) was added LiOH. H2O (230 mg, 5.48 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The aqueous phase was extracted with DCM (30 mL x 2) . To the mixture was added HCl (2 M, aq. ) to adjust pH to ～5. The mixture was poured into water (10 mL) , and the aqueous phase was extracted with EA (10 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (10 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford the title compound (1.0 g, 52%) . LC-MS (M+Na) + = 373.0 / 374.9.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0139] To a solution of (3S) -1, 2-bis (tert-butoxycarbonyl) hexahydropyridazine-3-carboxylic acid (6.0 g, 18.2 mmol) in MeCN (60 mL) was added Cs2CO3 (11.8 g, 36.3 mmol) and MeI (3.88 g, 27.2 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was poured into water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (80 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM (10 mL) and TFA (1.99 g, 17.4 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (50 mL) , and the (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoic acid (3.2 g, 9.11 mmol) was added, followed by the addition of T4P (50%, 9.85 g, 13.7 mmol) and Et3N (4.61 g, 45.56 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was poured into water (50 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (20.0 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (50.0 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE: EA = 50: 1 to 3: 1) to afford intermediate 2 (3.0 g, 69%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 (s, 1H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.29 -5.17 (m, 1H) , 3.85 -3.71 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.30 -3.25 (m, 1H) , 3.11 (dd, J = 14.7, 8.9 Hz, 1H) , 1.85 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H) , 1.72 -1.50 (m, 3H) , 1.42 -1.23 (m, 10H) . LC-MS (M+H) + = 477.0 / 479.0.

[0140] Examples 1 &2: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate; tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate Step 1: 7‐bromo‐3, 4‐dihydro‐2H‐1, 4‐benzoxazin‐4‐amine

[0141] To a solution of 7‐bromo‐3, 4‐dihydro‐2H‐1, 4‐benzoxazine (24.0 g, 112 mmol) in EtOH (120 mL) was added a solution of NaNO2 (9.33 g, 135 mmol) in H2O (50 mL) . The mixture was cooled to 0 ℃, and concentrated HCl (12.2 mL) was dropwise added at 0 ℃with vigorously stirring. The mixture was stirred for 30 min at 0 ℃. A solution of NaOH (45.1 g, 1.12 mol) in H2O (120 mL) followed by solid Na2S2O4 (85%, 69.2 g, 338.1 mmol) was added to the mixture at 0 ℃. The mixture was heated to reflux for 2 h and then cooled to room temperature, diluted with H2O (500 mL) and extracted with EA (2 x 700 mL) . The combined organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 2) to afford the title compound (11.0 g, 42%) . LC-MS (M+H) + =229.1 / 231.1.Step 2: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoic acid

[0142] To a mixture of 7‐bromo‐3, 4‐dihydro‐2H‐1, 4‐benzoxazin‐4‐amine (9.0 g, 39.3 mmol) and 5‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethyl‐5‐oxopentanoic acid (intermediate 1, 11.0 g, 39.4 mmol) in toluene (500 mL) was added TsOH. H2O (15.0 g, 78.9 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under N2 atmosphere then cooled to room temperature. Toluene was removed under vacuum. The mixture was diluted with EA (400 mL) and washed with H2O (150 mL) , brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (MeOH: EA=1: 100) to afford the title compound (6.6 g, 36%) . LC-MS (M+H) + = 473.1 / 475.1.Step 3: ethyl 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoate

[0143] To a solution of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoic acid (6.57 g, 13.9 mmol) in DMF (100 mL) was added Cs2CO3 (6.79 g, 20.8 mmol) , and then EtI (3.24 g, 20.8 mmol) was added dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred for 2 h at room temperature and then diluted with EA (300 mL) , washed with brine (3 x 80 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 4) to afford the title compound (6.8 g, 98%) . LC-MS (M+H) + = 501.1 / 503.1.Step 4: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropan‐1‐ol

[0144] To a solution of ethyl 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoate (6.8 g, 13.6 mmol) in THF (100 mL) at 0 ℃ was added LiBH4 (1.48 g, 67.9 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 16 h, cooled to room temperature, and then quenched with pre-cooled (0 ℃) aqueous solution of NH4Cl (80 mL) . The mixture was extracted with EA (2 x 150 mL) and the combined organic layer was washed with brine (2 x 60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (EA: MeOH=200: 1) to afford the title compound (5.3 g, 85%) . LC-MS (M+H) + = 459.1 / 461.1.Step 5: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0145]

[0146] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropan‐1‐ol (5.3 g, 11.5 mmol) and Et3N (2.33 g, 23.1 mmol) in DCM (80 mL) was added DMAP (140 mg, 1.15 mmol) and Ac2O (1.41 g, 13.8 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred for 4 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EA (200 mL) , washed with 1 N HCl (40 mL) , sat. NaHCO3 (60 mL) and brine (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE: EA =1: 4) to afford the title compound (4.5 g, 78%) . LC-MS (M+H) + = 501.1 / 503.1.Step 6: 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0147] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (500 mg, 1 mmol) in toluene (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2. DCM (82 mg, 0.1 mmol) and KOAc (294 mg, 3.0 mmol) . The resulting mixture was stirred for 4 h at 90 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with EA to afford the title compound (460 mg, 84%) . LC-MS (M+H) + = 549.3.Step 7: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0148] To a mixture of 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (460 mg, 0.84 mmol) and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (intermediate 2, 401 mg, 0.84 mmol) in toluene (9 mL) , dioxane (3 mL) and H2O (3 mL) was added K3PO4 (534 mg, 2.52 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (55 mg, 0.084 mmol) . The resulting solution was stirred for 2 h at 70 ℃ under N2 atmosphere then cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (50 mL) , washed with H2O (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with EA to afford the title compound (395 mg, 57%) . LC-MS (M+H) + = 819.4.Step 8: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0149] To a solution of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (395 mg, 0.48 mmol) in THF (5 mL) and H2O (5 mL) was added LiOH (58 mg, 2.4 mmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. THF was removed under vacuum. The pH of aqueous phase was acidified to 5 with 1 N HCl at 0 ℃. The mixture was extracted with DCM (2 x 15 mL) , and the organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to afford the title compound (370 mg, 99%) . LC-MS (M+H) + = 763.4.Step 9: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate; tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0150] To a solution of (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid (370 mg, 0.49 mmol) in MeCN (40 mL) was added DIEA (2.53 g, 19.6 mmol) , EDCI (2.82 g, 14.7 mmol) and HOBt (655 mg, 4.86 mmol) . The mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated, diluted with DCM (150 mL) , washed with 1 N HCl (30 mL) , H2O (20 mL) and brine (20 mL) . The organic phase was concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH=20: 1) to give to two atropisomers.

[0151] Example 1 (110 mg, 30%) , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.77 (s, 2H) , 7.52 –7.46 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 –4.57 (m, 2H) , 4.49 –4.43 (m, 1H) , 4.32 –4.25 (m, 1H) , 4.24 –4.15 (m, 2H) , 3.75 –3.67 (m, 1H) , 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 3.20 –3.10 (m, 2H) , 2.98 –2.91 (m, 1H) , 2.77 –2.69 (m, 1H) , 2.41–2.35 (m, 1H) , 2.13 –2.06 (m, 1H) , 1.81 –1.71 (m, 2H) , 1.54 –1.44 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.36 –1.33 (m, 3H) , 1.27 –1.21 (m, 1H) , 0.92 (s, 3H) , 0.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H) += 745.3.

[0152] Example 2 (60 mg, 16%) , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.49 –7.45 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.57 –4.50 (m, 1H) , 4.45 –4.37 (m, 1H) , 4.24 –4.14 (m, 3H) , 4.05 –3.98 (m, 1H) , 3.71 –3.66 (m, 1H) , 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.21 –3.16 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.05 –3.00 (m, 1H) , 2.79 –2.70 (m, 1H) , 2.38 –2.33 (m, 1H) , 2.15 –2.08 (m, 1H) , 1.81 –1.72 (m, 2H) , 1.54 –1.45 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.28 –1.21 (m, 1H) , 1.17 –1.14 (m, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.45 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 745.3.

[0153] Example 3: (7S, 13S, 19M) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0154] A mixture of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (60 mg, 0.08 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 4 mL) was stirred for 1 h at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM (20 mL) , washed with aqueous NaHCO3 (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC to afford Example 3 (50 mg, 96%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.78 –7.73 (m, 2H) , 7.52 –7.44 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 –4.53 (m, 2H) , 4.47 –4.40 (m, 2H) , 4.29 –4.20 (m, 2H) , 4.17 –4.08 (m, 1H) , 3.76 –3.68 (m, 1H) , 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.23 –3.18 (m, 1H) , 2.92 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 2.80 –2.70 (m, 2H) , 2.43 –2.38 (m, 1H) , 2.12 –2.04 (m, 1H) , 1.85 –1.64 (m, 3H) , 1.55 –1.44 (m, 2H) , 1.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.36 (s, 3H) . LC-MS (M+H) += 645.3.

[0155] Example 4: (7S, 13S, 19P) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0156] A mixture of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (60 mg, 0.08 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 4 mL) was stirred for 1 h at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM (20 mL) , washed with aqueous NaHCO3 (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC to afford Example 4 (50 mg, 96%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.51 –7.45 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 4.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.56 –4.49 (m, 1H) , 4.45–4.38 (m, 1H) , 4.32 –4.23 (m, 2H) , 4.20 –4.10 (m, 2H) , 4.05 –3.97 (m, 1H) , 3.71 –3.66 (m, 1H) , 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.06 –3.00 (m, 1H) , 2.77 –2.67 (m, 2H) , 2.66 –2.63 (m, 1H) , 2.33 –2.29 (m, 1H) , 2.16 –2.09 (m, 1H) , 1.85 –1.74 (m, 3H) , 1.54 –1.46 (m, 1H) , 1.16 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 0.91 (s, 3H) , 0.44 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 645.3.

[0157] Example 5: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0158] To a solution of (7S, 13S, 19M) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione (50 mg, 0.08 mmol) in DMF (4 mL) was added DIEA (516 mg, 4.0 mmol) , (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (16 mg, 0.16 mmol) and HATU (61 mg, 0.16 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-HPLC to afford Example 5 (15.2 mg, 27%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.78 –7.72 (m, 2H) , 7.52 –7.47 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 –4.56 (m, 2H) , 4.49 –4.42 (m, 1H) , 4.31 –4.14 (m, 3H) , 3.76 –3.67 (m, 1H) , 3.63 –3.54 (m, 2H) , 3.31 –3.26 (m, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 3.15 –3.07 (m, 1H) , 2.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.78 –2.68 (m, 1H) , 2.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.13–2.05 (m, 1H) , 1.82 –1.73 (m, 2H) , 1.53 –1.43 (m, 2H) , 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.07 –1.01 (m, 1H) , 1.04 (s, 3H) , 0.91 (s, 3H) , 0.85 –0.80 (m, 1H) , 0.55 –0.49 (m, 1H) , 0.33 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 727.3.

[0159] Example 6: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17,17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0160] To a solution of (7S, 13S, 19P) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione (60 mg, 0.09 mmol) in DMF (4 mL) was added DIEA (580 mg, 4.5 mmol) , (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (19 mg, 0.18 mmol) and HATU (69 mg, 0.18 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-HPLC to afford Example 6 (16 mg, 24%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.50 –7.45 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.54 (t, J =8.0 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 12.0Hz, 1H) , 4.57 –7.50 (m, 1H) , 4.44 –4.37 (m, 1H) , 4.25 –4.13 (m, 3H) , 4.05 –3.98 (m, 1H) , 3.70 –3.63 (m, 2H) , 3.56 –3.51 (m, 1H) , 3.30 –3.28 (m, 1H) , 3.14 (s, 3H) , 3.13 –3.08 (m, 1H) , 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.79 –2.69 (m, 1H) , 2.38 –2.30 (m, 1H) , 2.15 –2.08 (m, 1H) , 1.82 –1.73 (m, 2H) , 1.56 –1.45 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.08 –1.00 (m, 4H) , 0.92 (s, 3H) , 0.86 –0.81 (m, 1H) , 0.56 –0.50 (m, 1H) , 0.44 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 727.3.

[0161] Example 7: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0162] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (2 g, 3.98 mmol) and BPD (1.72 g, 6.8 mmol) in THF (40 mL) was added dtbpy (182 mg, 0.68 mmol) and chloro (1, 5-cyclooctadiene) iridium (I) dimer (188 mg, 0.28 mmol) . The mixture was stirred for overnight at 75 ℃ under N2 atmosphere then cooled to room temperature. The mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with H2O (40 mL) , brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=20: 1) to afford the title compound (1.9 g, 76%) . LC-MS (M-pinacol+2H2O+H) + = 545.1 / 547.1.Step 2: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0163] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (1.9 g, 3.03 mmol) and 1-methylpiperazine (1.74 g, 17.4 mmol) in MeCN (40 mL) was added Et3N (703 mg, 6.96 mmol) and Cu (OAc) 2 (1.27 g, 6.96 mmol) . The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature under O2 atmosphere and then diluted with EA (150 mL) and H2O (50 mL) . The solids were filtered off and the filter cake was rinsed with EA (2 x 50 mL) . The organic layer of the filtrate was separated and successively washed with H2O (50 mL) , brine (40 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=20: 1) to afford the title compound (1.06 g, 58%) . LC-MS (M+H) + = 599.3 / 601.3.Step 3: 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0164] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (1.0 g, 1.67 mmol) and BPD (847 mg, 3.33 mmol) in toluene (25 mL) was added Pd (dppf) Cl2. DCM (140 mg, 0.17 mmol) and KOAc (491 mg, 5.0 mmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 90 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=10: 1) to afford the title compound (760 mg, 70%) . LC-MS (M+H) + = 647.4.Step 4: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ {4‐ [ (2M) ‐3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate; methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ {4‐ [ (2P) ‐3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0165] To a mixture of 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (370 mg, 0.57 mmol) and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (intermediate 2, 274 mg, 0.57 mmol) in toluene (8 mL) , dioxane (2 mL) and H2O (2 mL) were added K3PO4 (363 mg, 1.71 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (37 mg, 0.057 mmol) . The resulting solution was stirred for 2 h at 70 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (50 mL) , washed with H2O (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford a pair of atropisomers. The atropisomers were further separated by SFC to give to two fractions P1 (M-isomer, 110 mg, 21%) and P2 (P-isomer, 30 mg, 6%) . Analytical chiral-SFC condition as below. Column: YMC Cellulose-C; Column size: 4.6X100 mm, 5 μm; Mobile phase: 4 mM methanolic NH3: CO2, 1: 9 to 1: 1 in 3 min, 1: 1 for 2 min, 1: 1 to 1: 9 in 0.1 min, 1: 9 for 1.9 min; Flow: 2.0 mL / min; Temperature: 35 ℃; back pressure: 1500 psi. P1: Analytical SFC tR = 3.33 min. LC-MS (M+H) + = 917.5. P2: Analytical SFC tR = 4.38 min. LC-MS (M+H) + = 917.5.Step 5: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [ (2M) ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0166] To a solution of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ {4‐ [ (2M) ‐3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (P1 from step 4, M-isomer, 110 mg, 0.12 mmol) in THF (4 mL) and H2O (4 mL) was added LiOH (15 mg, 0.6 mmol) . The mixture was stirred for 1 h. THF was removed under reduced pressure, and the pH of the aqueous phase was adjusted to 5 with 1 N HCl at 0 ℃. The resulting solution was extracted with DCM (2 x 15 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to afford the title compound. (95 mg, 92%) . LC-MS (M+H) + = 861.5.Step 6: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0167] To a solution of (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [ (2M) ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid (95 mg, 0.11 mmol) in MeCN (15 mL) were added DIEA (569 mg, 4.4 mmol) , EDCI (636 mg, 3.3 mmol) and HOBt (149 mg, 1.1 mmol) . The mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (40 mL) , washed with 1 N HCl (10 mL) , H2O (15 mL) and brine (10 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH=10: 1) to afford Example 7 (30 mg, 32%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.18 –7.15 (m, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 5.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.64 –4.54 (m, 2H) , 4.35 –4.27 (m, 2H) , 4.24 –4.15 (m, 2H) , 3.75 –3.66 (m, 1H) , 3.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.25 –3.12 (m, 9H) , 2.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.78 –2.69 (m, 1H) , 2.45 –2.40 (m, 5H) , 2.20 (s, 3H) , 2.12 –2.06 (m, 1H) , 1.82 –1.74 (m, 2H) , 1.53 –1.47 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.25 –1.21 (m, 1H) , 0.93 (s, 3H) , 0.36 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + =843.5.

[0168] Example 8: (7S, 13S, 19M) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0169] A mixture of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (30 mg, 0.036 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 3 mL) was stirred for 1 h at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM (20 mL) , washed with aqueous NaHCO3 (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to afford Example 8 (25 mg, 94%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 4.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.63 –4.52 (m, 2H) , 4.35 –4.24 (m, 4H) , 4.18 –4.09 (m, 1H) , 3.74 –3.67 (m, 1H) , 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.55 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 3.29 –3.23 (m, 5H) , 3.21 (s, 3H) , 3.19 –3.15 (m, 1H) , 2.95 –2.89 (m, 1H) , 2.74 –2.67 (m, 2H) , 2.45 –2.40 (m, 5H) , 2.20 (s, 3H) , 2.10 –2.05 (m, 1H) , 1.82 –1.66 (m, 3H) , 1.51 –1.46 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.91 (s, 3H) , 0.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H) += 743.5.

[0170] Example 9: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0171] To a solution of (7S, 13S, 19M) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione (25 mg, 0.034 mmol) in DMF (4 mL) was added DIEA (217 mg, 1.68 mmol) , (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (6.7 mg, 0.067 mmol) and HATU (25.5 mg, 0.067 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (20 mL) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-HPLC to afford Example 9 (5 mg, 18%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.18 –7.15 (m, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 5.53 (t, J =8.0 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.63 –4.51 (m, 2H) , 4.35 –4.26 (m, 2H) , 4.25 –4.15 (m, 2H) , 3.74 –3.66 (m, 1H) , 3.63 –3.54 (m, 2H) , 3.28 –3.19 (m, 8H) , 3.15 –3.07 (m, 1H) , 2.96 –2.87 (m, 1H) , 2.76 –2.69 (m, 1H) , 2.45 –2.40 (m, 5H) , 2.20 (s, 3H) , 2.12 –2.05 (m, 1H) , 1.82 –1.74 (m, 2H) , 1.51 –1.44 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.09 –0.98 (m, 1H) , 1.04 (s, 3H) , 0.92 (s, 3H) , 0.86 –0.79 (m, 1H) , 0.57 –0.46 (m, 1H) , 0.36 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 825.5.

[0172] Example 10: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [ (2P) ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0173] The title compound (25 mg, 83%) was prepared in a manner similar to that in Example 7 step 5 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ {4‐ [ (2P) ‐3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (P2 in Example 7 step 4, P-isomer) . LC-MS (M+H) + = 861.5.Step 2: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0174] The title compound (10 mg, 41%) was prepared in a manner similar to that in Example 7 step 6 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [ (2P) ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 843.5.Step 3: (7S, 13S, 19P) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0175] The title compound (8 mg, 91%) was prepared in a manner similar to that in Example 8 step 1 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 743.5.Step 4: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0176] Example 10 (0.4 mg, 4%) was prepared in a manner similar to that in Example 9 step 1 from (7S, 13S, 19P) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 5.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.54 –4.48 (m, 1H) , 4.43 –4.37 (m, 1H) , 4.25 –4.15 (m, 2H) , 4.09 –3.97 (m, 2H) , 3.70 –3.62 (m, 2H) , 3.57 –3.51 (m, 1H) , 3.27 –3.11 (m, 6H) , 3.10 (s, 3H) , 3.02 –2.96 (m, 1H) , 2.81 –2.70 (m, 1H) , 2.44 –2.38 (m, 5H) , 2.21 –2.07 (m, 4H) , 1.82 –1.75 (m, 2H) , 1.51 –1.44 (m, 2H) , 1.23 –1.20 (m, 2H) , 1.15 –1.12 (m, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.86 –0.80 (m, 2H) , 0.54 –0.49 (m, 3H) . LC-MS (M+H) + = 825.5.

[0177] Example 11: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0178] To a solution of (7S, 13S, 19M) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione (60 mg, 0.08 mmol) in DMF (4 mL) was added DIEA (516 mg, 4.0 mmol) , (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (18 mg, 0.16 mmol) and HATU (61 mg, 0.16 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-HPLC to afford Example 11 (14.5 mg, 18%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 –8.37 (m, 2H) , 8.11 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 5.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.64 –4.52 (m, 2H) , 4.33 –4.26 (m, 2H) , 4.24 –4.14 (m, 2H) , 3.75 –3.66 (m, 1H) , 3.63 –3.54 (m, 2H) , 3.26 –3.20 (m, 8H) , 3.15 –3.07 (m, 1H) , 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.76 –2.69 (m, 1H) , 2.45 –2.40 (m, 5H) , 2.20 (s, 3H) , 2.11 –2.05 (m, 1H) , 1.80 –1.72 (m, 2H) , 1.55 –1.44 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.15 –1.12 (m, 3H) , 1.06 (d, J = 5.4 Hz, 3H) , 1.04 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 0.92 (s, 3H) , 0.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 839.4.

[0179] Example 12, Example 13 &Example 14: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17, 22‐trimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide; (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17,17, 22‐trimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide; (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17, 22‐trimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 1‐ (5‐chloro‐2‐nitrophenoxy) propan‐2‐one

[0180] To a solution of 5-chloro-2-nitro-phenol (10 g, 57.6 mmol) in acetone (100 mL) was added K2CO3 (23.89 g, 172.86 mmol) , NaI (4.32 g, 28.81 mmol) and 1-bromopropan-2-one (17.8 g, 130 mmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The solution was filtered, and the filter cake was rinsed with DCM (100 mL x 3) . The filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 0 to 2 / 1) to afford the title compound (8.6 g, 64%) . LC-MS (M+H) + = 230.0.Step 2: 7‐chloro‐3‐methyl‐3, 4‐dihydro‐2H‐1, 4‐benzoxazine

[0181] To a solution of 1‐ (5‐chloro‐2‐nitrophenoxy) propan‐2‐one (45 g, 196 mmol) in dioxane (500 mL) and isopropanol (500 mL) was added Pt / C (1%, 45.0 g, 2.1 mmol) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2. The mixture was stirred under H2 at 100 ℃ for 24 h. The solution was filtered, and the filter cake was rinsed with MeOH (500 mL x 3) . The filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 0 to 0 / 1) to afford the title compound (25 g, 69%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 -6.63 (m, 2H) , 6.56 -6.51 (m, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 4.17 -4.09 (m, 1H) , 3.61 (dd, J = 8.0, 10.4 Hz, 1H) , 3.40 -3.34 (m, 1H) , 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . LC-MS (M+H) + = 184.0.Step 3: 7‐chloro‐3‐methyl‐3, 4‐dihydro‐2H‐1, 4‐benzoxazin‐4‐amine

[0182] To a solution of 7‐chloro‐3‐methyl‐3, 4‐dihydro‐2H‐1, 4‐benzoxazine (25.0 g, 136 mmol) in EtOH (120 mL) was added a solution of NaNO2 (11.2 g, 162.3 mmol) in H2O (50 mL) . The reaction mixture was cooled to 0 ℃, and concentrated HCl (14.7 mL, 176.4 mmol) was dropwise added with vigorously stirring at 0℃. The reaction mixture was then stirred for 30 min at 0 ℃. A solution of NaOH (54.4 g, 1.36 mol) in H2O (140 mL) followed by solid Na2S2O4 (85%, 83.5 g, 407.9 mmol) was added to the mixture at 0 ℃, and the mixture was heated to reflux for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O (600 mL) , extracted with EA (2 x 800 mL) , washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE: EA= 2: 1) to afford the title compound (12 g, 44%) . LC-MS (M+H) + = 199.1 / 201.1.Step 4: 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoic acid

[0183] To a mixture of 7‐chloro‐3‐methyl‐3, 4‐dihydro‐2H‐1, 4‐benzoxazin‐4‐amine (5.66 g, 28.5 mmol) and 5‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethyl‐5‐oxopentanoic acid (intermediate 1, 7.94 g, 28.5 mmol) in toluene (300 mL) was added TsOH. H2O (13.5 g, 71.3 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 16 h at 80 ℃ under N2 atmosphere then cooled to room temperature. Toluene was removed under vacuum. The reaction mixture was diluted with EA (400 mL) , washed with H2O (150 mL) , brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (MeOH: EA=1: 100) to afford the title compound (1.9 g, 15%) . LC-MS (M+H) + = 443.3.Step 5: ethyl 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoate

[0184] To a solution of 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoic acid (1.9 g, 4.3 mmol) in DMF (50 mL) was added Cs2CO3 (2.1 g, 6.4 mmol) . Then EtI (998 mg, 6.4 mmol) was added dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was then diluted with EA (150 mL) , washed with brine (2 x 50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 4) to afford the title compound (2.0 g, 99%) . LC-MS (M+H) + = 471.3.Step 6: 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropan‐1‐ol

[0185] To a solution of ethyl 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoate (2.0 g, 4.25 mmol) in THF (50 mL) at 0 ℃ under N2 atmosphere was added LiBH4 (464 mg, 21.3 mmol) . The mixture was heated to 60 ℃ for 16 h and then cooled to room temperature. The reaction mixture was quenched with pre-cooled (0 ℃) aqueous NH4Cl (40 mL) . The mixture was extracted with EA (2 x 80 mL) . The combined organic layer was washed with brine (2 x 30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=10: 1) to afford the title compound (1.5 g, 82%) . LC-MS (M+H) + = 429.3.Step 7: 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0186] To a mixture of 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropan‐1‐ol (1.3 g, 3.04 mmol) and Et3N (614 mg, 6.07 mmol) in DCM (20 mL) was added DMAP (37 mg, 0.3 mmol) and Ac2O (372 mg, 3.6 mmol) in portions at 0 ℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature and then concentrated. The residue was diluted with EA (80 mL) , washed with 1 N HCl (15 mL) , sat. NaHCO3 (30 mL) and brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE: EA =1: 4) to afford the title compound (1.2 g, 86%) . LC-MS (M+H) + = 471.3.Step 8: 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0187] To a mixture of 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (1.2 g, 2.5 mmol) and HBpin (920 mg, 7.2 mmol) in THF (30 mL) was added dtbpy (130 mg, 0.48 mmol) and (1, 5-cyclooctadiene) (methoxy) iridium (I) dimer (160 mg, 0.24 mmol) . The resulting mixture was stirred for overnight at 80 ℃ under N2 atmosphere in a sealed tube, then cooled to room temperature. The resulting mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with H2O (40 mL) , brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=20: 1) to afford the title compound (1.0 g, 83%) . LC-MS (M-pinacol+2H2O +H) + =515.3.Step 9: 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0188] To a mixture of 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (1.0 g, 2.12 mmol) and 1-methylpiperazine (973 mg, 9.73 mmol) in MeCN (25 mL) was added Et3N (591 mg, 5.85 mmol) and Cu (OAc) 2 (710 mg, 3.9 mmol) . The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature under O2 atmosphere. The mixture was diluted with EA (100 mL) . The solids were filtered off and the filter cake was rinsed with EA (2 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with H2O (50 mL) , brine (40 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=15: 1) to afford the title compound (520 mg, 43%) . LC-MS (M+H) + = 569.5.Step 10: 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐6‐(4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0189] To a mixture of 3‐ (6‐chloro‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (470 mg, 0.83 mmol) and BPD (841 mg, 3.31 mmol) in dioxane (15 mL) were added Pd2 (dba) 3 (76 mg, 0.083mmol) , Xphos (119 mg, 0.25mmol) and KOAc (488 mg, 4.98 mmol) . The mixture was stirred for 30 h at 80 ℃ under N2 atmosphere and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford the title compound (270 mg, 49%) . LC-MS (M+H) + = 661.5.Step 11: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0190] To a mixture of 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (270 mg, 0.41 mmol) and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (intermediate 2, 196 mg, 0.41 mmol) in toluene (4.5 mL) , dioxane (1.5 mL) and H2O (1.5 mL) was added K3PO4 (261 mg, 1.23 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (27 mg, 0.041 mmol) . The mixture was stirred for 2 h at 70 ℃ under N2 atmosphere, then cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (40 mL) , washed with H2O (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=10: 1) to afford the title compound (280 mg, 73%) . LC-MS (M+H) + = 931.6.Step 12: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0191] To a solution of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐[ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (280 mg, 0.3 mmol) in THF (5 mL) and H2O (5 mL) was added LiOH. H2O (36 mg, 1.5 mmol) . The resulting mixture was stirred for 1 h. THF was removed under reduced pressure. The pH of aqueous phase was adjusted to ～5 with 1 N HCl at 0 ℃. The mixture was extracted with DCM (2 x 15 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to afford the title compound (240 mg, 92%) . LC-MS (M+H) + = 875.5.Step 13: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17, 22‐trimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0192] To a solution of (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐11‐methyl‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid (100 mg, 0.11 mmol) in DCM (20 mL) was added DIEA (568 mg, 4.4 mmol) , EDCI (634 mg, 3.3 mmol) and HOBt (232 mg, 1.72 mmol) . The mixture was stirred overnight at room temperature and then diluted with DCM (30 mL) , washed with 1N HCl (10 mL) , H2O (15 mL) and brine (10 mL) . The solution was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH=10: 1) to afford the title compound (50 mg, 53%) . LC-MS (M+H) + = 857.5.Step 14: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17, 22‐trimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide; (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17,17, 22‐trimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide; (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17, 22‐trimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0193] A mixture of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17, 22‐trimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (50 mg, 0.058 mmol) in HCl / dioxane (4 N, 4 mL) was stirred for 1 h at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM (20 mL) , washed with aqueous NaHCO3 (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was re-dissolved in DMF (3 mL) followed by addition of DIEA (322 mg, 2.5 mmol) , (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (10 mg, 0.10 mmol) and HATU (38 mg, 0.10 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 2 h at room temperature, diluted with EA (20 mL) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-TLC and then purified by prep-HPLC to afford Example 12, Example 13 (as a pair of mixtures) and Example 14.

[0194] Example 12 (5.5 mg, 12%) , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.48 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.66 –4.59 (m, 1H) , 4.56 –4.51 (m, 1H) , 4.45 –4.41 (m, 1H) , 4.28 –4.22 (m, 1H) , 4.20 –4.12 (m, 2H) , 3.57 –3.53 (m, 1H) , 3.52 –3.48 (m, 2H) , 3.26 –3.18 (m, 8H) , 3.11 –3.04 (m, 1H) , 2.93 –2.87 (m, 1H) , 2.72 –2.66 (m, 1H) , 2.41 –2.39 (m, 5H) , 2.16 (s, 3H) , 2.09 –2.03 (m, 1H) , 1.79 –1.72 (m, 2H) , 1.46 –1.41 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.01 –0.95 (m, 1H) , 1.01 (s, 3H) , 0.91 (s, 3H) , 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 0.82 –0.78 (m, 1H) , 0.52 –0.47 (m, 1H) , 0.29 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 839.5.

[0195] Example 13 (1.7 mg, 4%) , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.03 –5.46 (m, 1H) , 5.35 –4.97 (m, 1H) , 4.47 –4.24 (m, 3H) , 3.78 –3.53 (m, 3H) , 3.22 –2.99 (m, 8H) , 2.91 –2.88 (m, 2H) , 2.84 –2.80 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.78 –1.59 (m, 4H) , 1.46 –1.41 (m, 4H) , 1.22 –1.17 (m, 2H) , 1.13 –1.09 (m, 2H) , 1.03 –0.94 (m, 7H) , 0.91 (s, 1H) , 0.82 (br s, 2H) 0.71 –0.65 (m, 2H) , 0.82 –0.78 (m, 1H) , 0.52 –0.47 (m, 1H) , 0.39 –0.31 (m, 3H) . LC-MS (M+H) + = 839.5.

[0196] Example 14 (0.7 mg, 1%) , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.46 –4.41 (m, 1H) , 4.33 –4.26 (m, 2H) , 4.21 –4.12 (m, 2H) , 4.01 –3.96 (m, 1H) , 3.58 –3.54 (m, 1H) , 3.47 –3.43 (m, 1H) , 3.22 –3.09 (m, 8H) , 2.40 –2.38 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.79 –1.71 (m, 3H) , 1.47 –1.41 (m, 3H) , 1.23 –1.20 (m, 2H) , 1.19 –1.17 (m, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.86 –0.83 (m, 3H) , 0.82 –0.78 (m, 1H) , 0.51 –0.46 (m, 1H) , 0.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 839.5. Example 15: (1R, 5S, 6R) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐ methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐3‐oxabicyclo [3.1.0] hexane‐6‐carboxamide Step 1: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0197] To a mixture of 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (1.21 g, 1.86 mmol) and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (888 mg, 1.86 mmol) in toluene (15 mL) , dioxane (5 mL) and water (5 mL) was added K3PO4 (1.18 g, 5.57 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (121 mg, 0.186 mmol) . The solution was stirred for 3 h at 70 ℃ under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with EA (100 mL) , washed with water (30 mL) and brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to give the title compound (1.6 g, 94%) . LC-MS (M+H) + = 917.5.Step 2: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0198] The title compound (1.4 g, 93%) was prepared in a manner similar to that in example 7 step 5 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 861.5.Step 3: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0199] The title compound (760 mg, 56%) was prepared in a manner similar to that in example 7 step 6 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 843.5.Step 4: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0200] The title compound (660 mg, 99%) was prepared in a manner similar to that in example 8 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 743.5.Step 5: (1R, 5S, 6R) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐3‐oxabicyclo [3.1.0] hexane‐6‐carboxamide

[0201] To a solution of (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione (15 mg, 0.02 mmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (129 mg, 1.0 mmol) , (1R, 5S, 6r) ‐3‐oxabicyclo [3.1.0] hexane‐6‐carboxylic acid (5.2 mg, 0.04 mmol) and HATU (15 mg, 0.04 mmol) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature, and then diluted with EA (15 mL) , washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) and prep-HPLC to give example 15 (2.3 mg, 14%) . LC-MS (M+H) + = 853.7.

[0202] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.56 –5.54 (m, 1H) , 5.04 –4.98 (m, 1H) , 4.60 –4.49 (m, 2H) , 4.31 –4.23 (m, 2H) , 4.21 –4.12 (m, 2H) , 3.81 –3.75 (m, 2H) , 3.72 –3.65 (m, 1H) , 3.61 –3.52 (m, 4H) , 3.24 –3.20 (m, 5H) , 3.18 (s, 3H) , 3.10 –3.03 (m, 1H) , 2.91 –2.85 (m, 1H) , 2.74 –2.65 (m, 1H) , 2.42 –2.39 (m, 5H) , 2.17 (s, 3H) , 2.09 –2.01 (m, 1H) , 1.92 –1.82 (m, 2H) , 1.78 –1.69 (m, 2H) , 1.62 –1.58 (m, 1H) , 1.51 –1.42 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.35 (s, 3H) . Examples atrop-16 &16: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐  (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta-1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0203] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (350 mg, 0.56 mmol) and morpholine (243 mg, 2.79 mmol) in MeCN (10 mL) was added TEA (170 mg, 1.7 mmol) and Cu (OAc) 2 (203 mg, 1.11 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature under oxygen atmosphere and then diluted with EA (50 mL) and water (50 mL) . The solid was filtered off, and the filter cake was rinsed with EA (2 x 50 mL) . The organic phase was separated and washed with water (50 mL) , brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to give the title compound (210 mg, 64%) . LC-MS (M+H) + = 586.3 / 588.3.Step 2: 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0204] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (210 m g, 0.36 mmol) and BPD (182 mg, 0.71 mmol) in toluene (8 mL) was added Pd (dppf) Cl2. DCM (30 mg, 0.037 mmol) and KOAc (105 mg, 1.07 mmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with EA (40 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=15: 1) to give the title compound (200 mg, 88%) . LC-MS (M+H) + = 634.5.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0205] To a mixture of 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4,4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (200 mg, 0.32 mmol) and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (153 mg, 0.32 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was added K3PO4 (204 mg, 0.96 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (21 mg, 0.032 mmol) . The mixture was stirred for 3 h at 70 ℃ under nitrogen and then cooled to room temperature. The mixture was diluted with EA (40 mL) , washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to give the title compound (160 mg, 56%) . LC-MS (M+H) + = 904.5.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0206] To a solution of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (160 mg, 0.18 mmol) in THF (2.5 mL) and water (2.5 mL) was added LiOH (35 mg, 1.44 mmol) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was then diluted with water (30 mL) and washed with EA (10 mL) . The aqueous phase was acidified to pH 5 with 1 N HCl (aq. ) at 0 ℃. The mixture was extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (130 mg, 87%) . LC-MS (M+H) + =848.5.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0207] To a solution of (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid (130 mg, 0.15 mmol) in DCM (20 mL) was added DIEA (791 mg, 6.13 mmol) , EDCI (864 mg, 4.5 mmol) and HOBt (304 mg, 2.25 mmol) . The mixture was stirred 20 h at room temperature and then washed with 1 N hydrochloric acid (15 mL) , water (10 mL) and brine (10 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to give the title compound (75 mg, 60%) . LC-MS (M+H) + = 830.5.Step 6: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0208] A mixture of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (75 mg, 0.09 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 3 mL) was stirred for 1 h at room temperature and then concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM (10 mL) , washed with saturated aqueous NaHCO3 (5 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to give the title compound (60 mg, 91%) . LC-MS (M+H) + = 730.5.Step 7: (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1S, 2S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0209] To a solution of (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl)  pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione (60 mg, 0.08 mmol) in DMF (3 mL) were added DIEA (530 mg, 4.1 mmol) , (1S, 2S) ‐2‐methylcyclopropane‐1‐carboxylic acid (16 mg, 0.16 mmol) and HATU (61 mg, 0.16 mmol) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature and then diluted with EA (15 mL) . The mixture was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give a pair of atropisomers. The atropisomers were further separated by prep-HPLC to give atrop-16 (P-isomer, 3.7 mg, 6%) and example 16 (M-isomer, 13.2 mg, 20%) .

[0210] Atrop-16: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.41 (d, J =2.9 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.58 –5.47 (m, 1H) , 5.02 –4.93 (m, 1H) , 4.54 –4.44 (m, 2H) , 4.41 –4.33 (m, 2H) , 4.23 –4.12 (m, 2H) , 4.05 –3.93 (m, 2H) , 3.74 –3.59 (m, 7H) , 3.55 –3.48 (m, 1H) , 3.23 –3.05 (m, 7H) , 3.01 –2.94 (m, 1H) , 2.76 –2.67 (m, 1H) , 2.38 –2.33 (m, 2H) , 2.15 –2.04 (m, 1H) , 1.80 –1.72 (m, 2H) , 1.48 –1.41 (m, 2H) , 1.11 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) , 0.83 –0.78 (m, 1H) , 0.52 –0.50 (m, 1H) , 0.48 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 812.7.

[0211] Example 16: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, J =2.9 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.50 –5.48 (m, 1H) , 5.03 –4.97 (m, 1H) , 4.59 –4.49 (m, 2H) , 4.32 –4.23 (m, 2H) , 4.23 –4.11 (m, 2H) , 3.74 –3.64 (m, 5H) , 3.60 –3.51 (m, 2H) , 3.25 –3.23 (m, 2H) , 3.21 –3.16 (m, 6H) , 3.12 –3.04 (m, 1H) , 2.92 –2.85 (m, 1H) , 2.75 –2.66 (m, 1H) , 2.42 –2.38 (m, 1H) , 2.10 –2.01 (m, 1H) , 1.79 –1.68 (m, 2H) , 1.52 –1.40 (m, 2H) , 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.19 –0.91 (m, 1H) 1.01 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) , 0.81 (s, 1H) , 0.52 –0.46 (m, 1H) , 0.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 812.7. Examples atrop-17 &17: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐  (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0212] Atrop-17 (P-isomer, 8.8 mg, 12%) and example 17 (M-isomer, 20.3 mg, 28%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (morpholin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0213] Atrop-17: 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) δ 8.42 –8.33 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.54 –5.47 (m, 1H) , 5.00 –4.97 (m, 1H) , 4.53 –4.44 (m, 1H) , 4.41 –4.34 (m, 1H) , 4.21 –4.11 (m, 2H) , 4.05 –3.97 (m, 2H) , 3.73 –3.60 (m, 6H) , 3.54 –3.48 (m, 1H) , 3.22 –3.07 (m, 9H) , 3.00 –2.93 (m, 1H) , 2.76 –2.67 (m, 1H) , 2.41 –2.33 (m, 2H) , 2.11 –2.04 (m, 1H) , 1.78 –1.71 (m, 2H) , 1.52 –1.41 (m, 1H) , 1.21 –1.11 (m, 5H) , 1.05 –1.00 (m, 6H) , 0.90 (s, 3H) , 0.48 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 826.7

[0214] Example 17: 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) . 5.53 –5.46 (m, 1H) , 5.04 –4.97 (m, 1H) , 4.61 –4.50 (m, 2H) , 4.33 –4.23 (m, 2H) , 4.21 –4.10 (m, 2H) , 3.74 –3.63 (m, 5H) , 3.61 –3.51 (m, 2H) , 3.25 –3.16 (m, 8H) , 3.11 –3.04 (m, 1H) , 2.91 –2.85 (m, 1H) , 2.73 –2.64 (m, 1H) , 2.42 –2.38 (m, 1H) , 2.08 –2.01 (m, 1H) , 1.78 –1.64 (m, 2H) , 1.52 –1.40 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.14 –1.01 (m, 3H) , 1.05 –0.99 (m, 6H) , 0.89 (s, 3H) , 0.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 826.7 Examples atrop-18 &18: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐ 2‐[(1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ {6‐bromo‐2‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0215] The title compound (400 mg, 64%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 1 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and 1-cyclopropylpiperazine. LC-MS (M+H) + = 625.3 / 627.3.Step 2: 3‐ {2‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0216] The title compound (170 mg, 79%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ {6‐bromo‐2‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and BPD. LC-MS (M+H) + = 673.5.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0217] The title compound (180 mg, 76%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ {2‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 943.7.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ (4‐ {2‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0218] The title compound (130 mg, 77%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 887.5.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0219] The title compound (70 mg, 55%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ (4‐ {2‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 869.5.Step 6: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0220] The title compound (60 mg, 97%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 769.5.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0221] Atrop-18 (P-isomer, 4.4 mg, 6%) and example 18 (M-isomer, 14.6 mg, 22%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ [5‐ (4‐cyclopropylpiperazin‐1‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0222] Atrop-18: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 –8.35 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.55 –5.47 (m, 1H) , 5.02 –4.95 (m, 1H) , 4.53 –4.95 (m, 1H) , 4.42 –4.34 (m, 1H) , 4.20 –4.12 (m, 2H) , 4.03 –3.94 (m, 2H) , 3.66 –3.60 (m, 2H) , 3.54 –3.47 (m, 2H) , 3.21 –3.13 (m, 6H) , 3.06 (s, 3H) , 2.98 –2.94 (m, 1H) , 2.73 –2.69 (m, 1H) , 2.65 –2.60 (m, 3H) , 2.37 –2.33 (m, 2H) , 2.12 –2.06 (m, 1H) , 1.78 –1.71 (m, 2H) , 1.63 –1.58 (m, 1H) , 1.50 –1.44 (m, 1H) , 1.17 –1.09 (m, 6H) , 1.05 –0.99 (m, 6H) , 0.89 (s, 3H) , 0.47 (s, 3H) , 0.41 –0.36 (m, 2H) , 0.31 –0.27 (m, 2H) . LC-MS (M+H) + = 865.7.

[0223] Example 18: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 –8.34 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.53 –5.46 (m, 1H) , 5.03 –4.97 (m, 1H) , 4.59 –4.50 (m, 2H) , 4.30 –4.23 (m, 2H) , 4.20 –4.11 (m, 2H) , 3.72 –3.62 (m, 1H) , 3.59 –3.50 (m, 2H) , 3.23 –3.17 (m, 8H) , 3.10 –3.04 (m, 1H) , 2.92 –2.85 (m, 1H) , 2.72 –2.60 (m, 5H) , 2.42 –2.35 (m, 1H) , 2.08 –2.00 (m, 1H) , 1.78 –1.69 (m, 2H) , 1.64 –1.57 (m, 1H) , 1.51 –1.42 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.15 –1.01 (m, 3H) , 1.05 –0.98 (m, 6H) , 0.88 (s, 3H) , 0.42 –0.36 (m, 2H) , 0.33 (s, 3H) , 0.31 –0.26 (m, 2H) . LC-MS (M+H) + = 865.7. Examples atrop-19 &19: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐  (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 4‐methyl‐N'‐ (oxan‐4‐ylidene) benzene‐1‐sulfonohydrazide

[0224] A mixture of oxan‐4‐one (300 mg, 3 mmol) and 4‐methylbenzene‐1‐sulfonohydrazide (558 mg, 3 mmol) in anhydrous MeOH (9 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (800 mg, 99%) . LC-MS (M+H) + = 269.0.Step 2: (5‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐2‐yl} ‐6‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl) boronic acid

[0225] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (6.0 g, 12.0 mmol) and BPD (9.2 g, 72 mmol) in THF (80 mL) was added dtbpy (643 mg, 2.4 mmol) and chloro (1, 5-cyclooctadiene) iridium (I) dimer (794 mg, 1.2 mmol) . The mixture was stirred overnight at 75 ℃ under nitrogen and then cooled to room temperature. The mixture was diluted with EA (200 mL) , washed with water (50 mL) and brine (50 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (MeCN : 0.5%FA in H2O, 0: 100 to 55: 45) to give the title compound (4.8 g, 73%) . LC-MS (M+H) + = 545.1 / 547.1.Step 3: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0226] A mixture of (5‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐2‐yl} ‐6‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl) boronic acid (272 mg, 0.5 mmol) and 4‐methyl‐N'‐ (oxan‐4‐ylidene) benzene‐1‐sulfonohydrazide (402 mg, 1.5 mmol) , Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 110 ℃ overnight under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with brine (100 mL) . The mixture was extracted by EA (50 mL x 3) . The organic layer was washed by brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give the title compound (80 mg, 27%) . LC-MS (M+H) + = 585.4 / 587.4.Step 4: 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0227] The title compound (78 mg, 90%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate. LC-MS (M+H) + = 633.5.Step 5: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0228] The title compound (67 mg, 60%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 903.7.Step 6: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0229] The title compound (55 mg, 98%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 847.6.Step 7: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0230] The title compound (36 mg, 66%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 829.7.Step 8: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0231] The title compound (30 mg, 95%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 729.5.Step 9: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0232] Atrop-19 (P-isomer, 2.7 mg, 8%) and example 19 (M-isomer, 9 mg, 27%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (oxan‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0233] Atrop-19: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.36 (d, J =9.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.85 –7.64 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.59 –4.35 (m, 2H) , 4.12 (dt, J = 12.8 Hz, 9.3 Hz, 3H) , 4.04 –3.87 (m, 3H) , 3.63 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 3.52 –3.34 (m, 3H) , 3.19 –3.24 (m, 1H) , 3.15 –3.05 (m, 4H) , 2.93 –3.02 (m, 1 H) , 2.91 –2.67 (m, 2H) , 2.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 1.81–1.62 (m, 6H) , 1.53 –1.40 (m, 1H) , 1.16 –0.95 (m, 12H) , 0.88 (s, 3H) , 0.41 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 825.7.

[0234] Example 19: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.38 (q, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.30 –4.12 (m, 3H) , 3.99 –3.85 (m, 2H) , 3.75 –3.64 (m, 1H) , 3.58 –3.35 (m, 4H) , 3.25 –3.21 (m, 4H) , 3.12 –3.03 (m, 1H) , 2.95 –2.67 (m, 3H) , 2.40 –2.36 (m, 1H) , 2.08 –2.01 (m, 1H) , 1.79 –1.63 (m, 6H) , 1.54 –1.41 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.19 –0.95 (m, 9H) , 0.86 (s, 3H) , 0.29 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 825.7. Examples atrop-20 &20: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐ 2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: N'‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐ylidene) ‐4‐methylbenzene‐1‐sulfonohydrazide

[0235] The title compound (1.2 g, 98%) was prepared in a manner similar to that in example 19 step 1 from 1‐cyclopropylpiperidin‐4‐one and 4‐methylbenzene‐1‐sulfonohydrazide. LC-MS (M+H) + = 308.2.Step 2: 3‐ {6‐bromo‐2‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0236] The title compound (120 mg, 38%) was prepared in a manner similar to that in example 18 step 3 from (5‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐2‐yl} ‐6‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl) boronic acid and N'‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐ylidene) ‐4‐methylbenzene‐1‐sulfonohydrazide. LC-MS (M+H) + = 624.4 / 626.4.Step 3: 3‐ {2‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0237] The title compound (58 mg, 45%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ {6‐bromo‐2‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and BPD. LC-MS (M+H) + = 672.7.Step 4: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0238] The title compound (40 mg, 49%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ {2‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 942.7.Step 5: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ (4‐ {2‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0239] The title compound (30 mg, 80%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 886.7.Step 6: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0240] The title compound (20 mg, 68%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ (4‐ {2‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 868.7.Step 7: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0241] The title compound (15 mg, 85%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 768.6.Step 8: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0242] Atrop-20 (P-isomer, 2.2 mg, 13%) and example 20 (M-isomer, 4.5 mg, 27%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ [5‐ (1‐cyclopropylpiperidin‐4‐yl) ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl] ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0243] Atrop-20: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.80 –7.62 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 5.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.28 (t, J = 4.8, 1H) , 4.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 4.52 –4.34 (m, 2H) , 4.22 –4.05 (m, 3H) , 4.02 – (s, 1H) , 3.67 –3.44 (m, 5H) , 3.09 (s, 3H) , 2.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 2.72 –2.65 (m, 1H) , 2.34 –2.18 (m, 2H) , 2.09 (s, 1H) , 2.00 –1.91 (m, 3H) , 1.76 –1.66 (m, 3H) , 1.63 –1.53 (m, 3H) , 1.12 –0.94 (m, 12H) , 0.80 (t, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.46 –0.21 (m, 7H) . LC-MS (M+H) + = 864.8.

[0244] Example 20: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.0, 1H) , 5.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.46 –4.35 (m, 1H) , 4.29 –4.08 (m, 3H) , 3.72 –3.50 (m, 6H) , 3.10 –2.95 (m, 5H) , 2.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 2.73 –2.62 (m, 3H) , 2.17 –2.18 (m, 2 H) 2.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 1.78 –1.72 (m, 3H) , 1.58 –1.42 (m, 4H) , 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.13 –0.97 (m, 9H) , 0.83 (s, 3H) , 0.41 –0.19 (m, 7H) . LC-MS (M+H) + = 864.8. Example 21: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐ 4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 4‐ [ (4‐iodophenyl) methyl] morpholine

[0245] To a mixture of 1‐ (bromomethyl) ‐4‐iodobenzene (891 mg, 3 mmol) and morpholine (261 mg, 3 mmol) in MeCN (9 mL) was added K2CO3 (1242 mg, 6 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. Then the mixture was diluted with brine (30 mL) , extracted with DCM (50 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (900 mg, 99%) . LC-MS (M+H) + = 304.1.Step 2: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0246] A mixture of (5‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐2‐yl} ‐6‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl) boronic acid (327 mg, 0.6 mmol) , 4‐ [ (4‐iodophenyl) methyl] morpholine (364 mg, 1.2 mmol) , Pd(dppf) Cl2. CH2Cl2 (48 mg, 0.02 mmol) , K3PO4 (381 mg, 1.8 mmol) in dioxane (8 mL) and water (2 mL) was stirred at 70 ℃ for 3 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature, diluted with brine (50 mL) and extracted by DCM (50 mL X 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM : MeOH = 15: 1) to give the title compound (228 mg, 56%) . LC-MS (M+H) += 676.3 / 678.4.Step 3: {2‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [ (3S) ‐3‐ (methoxycarbonyl) ‐1, 2‐diazinan‐1‐yl] ‐3‐oxopropyl] ‐1, 3‐thiazol‐4‐yl} boronic acid

[0247] A mixture of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (2.87 g, 6 mmol) , BPD (3.81 g, 15 mmol) , KOAc (1.76 g, 18 mmol) and Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (490 mg, 0.6 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred in a sealed tube at 130 ℃ for 10 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with brine (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL X 2) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography (MeCN : 0.5%FA in water, 0: 100 to 30: 70) to give the title compound (2.1 g, 79%) . LC-MS (M+H) + = 443.3. Step 4: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0248] A mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (228 mg, 0.34 mmol) , {2‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [ (3S) ‐3‐ (methoxycarbonyl) ‐1, 2‐diazinan‐1‐yl] ‐3‐oxopropyl] ‐1, 3‐thiazol‐4‐yl} boronic acid (301 mg, 0.68 mmol) , K3PO4 (215 mg, 1.02 mmol) , Pd (dtpf) Cl2 (22 mg, 0.034 mmol) in dioxane (8 mL) and water (1 mL) was stirred at 70 ℃ for 3 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature, diluted with brine (50 mL) , extracted with DCM (50 mL X 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give the title compound (302 mg, 90%) . LC-MS (M+H) + = 994.8.Step 5: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0249] To a mixture of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐[ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (302 mg, 0.3 mmol) in THF (10 mL) and water (10 mL) was added LiOH. H2O (63 mg, 1.5 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 8 h. Then the mixture was diluted with water (30 mL) . The mixture was acidified to pH ～5 with hydrochloric acid (1 N) . The mixture was extracted by EtOAc (50 mL x 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (241 mg, 85%) . LC-MS (M+H) + = 938.7.Step 6: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0250] To a solution of (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid (241 mg, 0.26 mmol) in anhydrous DCM (40 mL) was added DIEA (671 mg, 5.2 mmol) followed by the addition of HOBt (351 mg, 2.6 mmol) and EDCI (749 mg, 3.9 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then the mixture was diluted with brine (50 mL) , extracted by DCM (50 mL X 3) . The organic layer was washed by brine (30 mL X 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM : MeOH = 10: 1) to give the title compound (93 mg, 39%) . LC-MS (M+H) + = 920.7.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0251] A mixture of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (morpholin‐4‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (93 mg, 0.10 mmol) in 4 N HCl / 1, 4-dioxane (3 mL) was stirred for 0.5 h. Then the mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in DMF (3 mL) , followed by addition of (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (23 mg, 0.20 mmol) and HATU (76 mg, 0.20 mmol) and DIEA (129 mg, 1.0 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was diluted with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL X 2) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give example 21 (42 mg, 46%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.78 –7.67 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 4.65 –4.42 (m, 3H) , 4.32 –4.09 (m, 3H) , 3.80 –3.40 (m, 9H) , 3.25 (s, 3H) , 3.11 –3.03 (m, 1H) , 2.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 2.74 –2.65 (m, 1H) , 2.38 –2.27 (m, 5H) , 2.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 1.73 (s, 2H) , 1.50 –1.32 (m, 4H) , 1.17 –0.95 (m, 9H) , 0.87 (s, 3H) , 0.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 916.8. Examples atrop-22 &22: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐ methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4(12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoic acid

[0252] To a mixture of 6‐bromo‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinolin‐1‐amine (2.62 g, 11.7 mmol) and 5‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐2, 2‐dimethyl‐5‐oxopentanoic acid (3.1 g, 11.1 mmol) in toluene (150 mL) was added TsOH. H2O (4.2 g, 22.2 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was diluted with EA (200 mL) and washed with water (80 mL) , brine (80 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used in the next step without further purification. LC-MS (M+H) + = 471.1 / 473.1.Step 2: ethyl 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoate

[0253] To a solution of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoic acid (crude, 11.1 mmol) in DMF (50 mL) was added Cs2CO3 (5.38 g, 16.5 mmol) , and then EtI (2.57 g, 16.5 mmol) was added dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 2 h at room temperature and then diluted with EA (200 mL) , washed with brine (2 x 80 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE : EA = 1: 4) to give the title compound (5.1 g, 92%over two steps) . LC-MS (M+H) + = 499.3 / 501.3.Step 3: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4(12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropan‐1‐ol

[0254] To a solution of ethyl 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropanoate (5.1 g, 10.2 mmol) in THF (80 mL) at 0 ℃ was added LiBH4 (536 mg, 25.5 mmol) in portions under nitrogen atmosphere. The mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 16 h. The mixture was then cooled to room temperature and quenched with a pre-cooled (0 ℃) aqueous solution of NH4Cl (100 mL) . The mixture was extracted with EA (2 x 150 mL) . The combined organic layer was washed with brine (80 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used in the next step without further purification. LC-MS (M+H) + = 457.3 / 459.3.Step 4: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0255] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropan‐1‐ol (crude, 10.2 mmol) and Et3N (2.06 g, 20.4 mmol) in DCM (70 mL) was added DMAP (124 mg, 1.02 mmol) and Ac2O (1.25 g, 12.2 mmol) in portions at 0 ℃ under nitrogen. The mixture was stirred for 3 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (60 mL) , washed with hydrochloric acid (1 N, 40 mL) , sat. NaHCO3 (60 mL) and brine (60 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE : EA = 1: 4) to give the title compound (4.1 g, 80%over two steps) . LC-MS (M+H) + = 499.3 / 501.3.Step 5: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0256] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (2.3 g, 4.6 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxa-borolane (3.55 g, 27.8 mmol) in THF (35 mL) was added dtbpy (247 mg, 0.92 mmol) and di-μ-methoxobis (1, 5-cyclooctadiene) diiridium (I) (305 mg, 0.46 mmol) . The mixture was stirred for 16 h at 80 ℃ under nitrogen in a sealed tube and then cooled to room temperature. The mixture was poured into ice-water (200 mL) with stirring. The mixture was then extracted with EA (200 mL) , washed with brine (80 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was triturated in MeOH (20 mL) and the solid was collected to give the title compound (1.7 g, 59%) . LC-MS (M+H) + =625.3 / 627.3.Step 6: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0257] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (1 g, 1.6 mmol) and 1-methylpiperazine (802 mg, 8 mmol) in MeCN (30 mL) was added TEA (485 mg, 4.8 mmol) and Cu (OAc) 2 (582 mg, 3.2 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature under oxygen atmosphere. The mixture was then diluted with EA (100 mL) and water (100 mL) . The solid was filtered off and the filter cake was rinsed with EA (2 x 30 mL) . The organic phase was separated and washed with water (50 mL) , brine (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM : MeOH = 15: 1) to give the title compound (465 mg, 49%) . LC-MS (M+H) + = 597.3 / 599.3.Step 7: 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0258] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (465 mg, 0.78 mmol) and BPD (495 mg, 1.95 mmol) in toluene (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2. DCM (64 mg, 0.078 mmol) and KOAc (229 mg, 2.34 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at 90 ℃ under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and then diluted with EA (40 mL) , washed with brine (20 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 15: 1) to give the title compound (430 mg, 86%) . LC-MS (M+H) + = 645.5.Step 8: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0259] To a mixture of 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (430 mg, 0.67 mmol) and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (320 mg, 0.67 mmol) in toluene (9 mL) , dioxane (3 mL) and water (5 mL) was added K3PO4 (424 mg, 2.01 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (44 mg, 0.067 mmol) . The solution was stirred for 3 h at 70 ℃ under nitrogen then cooled to room temperature. The mixture was diluted with EA (50 mL) , washed with water (20 mL) , brine (20 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM : MeOH = 10: 1) to give the title compound (330 mg, 54%) . LC-MS (M+H) + = 915.5.Step 9: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0260] To a solution of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (330 mg, 0.36 mmol) in THF (4 mL) and water (4 mL) was added LiOH (87 mg, 3.6 mmol) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was diluted with water (30 mL) and washed with EA (10 mL) . The aqueous phase was acidified to pH ～5 with 1 N hydrochloric acid at 0 ℃. The mixture was extracted with EA (3 x 40 mL) . The organic phases were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (180 mg, 58%) . LC-MS (M+H) + = 859.5.Step 10: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0261] To a solution of (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid (180 mg, 0.21 mmol) in DCM (40 mL) was added DIEA (1.08 g, 8.4 mmol) , EDCI (1.21 g, 6.3 mmol) and HOBt (424 mg, 3.14 mmol) . The mixture was stirred 20 h at room temperature and then washed with 1 N hydrochloric acid (20 mL) , water (20 mL) and brine (20 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give the title compound (140 mg, 80%) . LC-MS (M+H) + = 841.5.Step 11: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0262] A mixture of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (140 mg, 0.17 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 3 mL) was stirred for 1 h at room temperature and then concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM (20 mL) , washed with saturated NaHCO3 (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to give a residue (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and this residue was used without further purification. LC-MS (M+H) + =741.5.

[0263] To a solution of (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione (120 mg, 0.16 mmol) in DMF (4 mL) was added DIEA (1.1 g, 8.5 mmol) , (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (39 mg, 0.34 mmol) and HATU (129 mg, 0.34 mmol) . The mixture was stirred for 2 h at room temperature and then diluted with EA (40 mL) , washed with brine (2 x 10 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give a pair of atropisomers. The atropisomers were further separated by prep-HPLC to give atrop-22 (P-isomer, 9.3 mg, 7%) and example 22 (M-isomer, 16 mg, 12%) .

[0264] Atrop-22: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 –8.35 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 5.54 –5.47 (m, 1H) , 5.01 –4.96 (m, 1H) , 4.20 –4.13 (m, 2H) , 3.91 –3.82 (m, 2H) , 3.67 –3.62 (m, 1H) , 3.55 –3.51 (m, 2H) , 3.45 –3.42 (m, 1H) , 3.22 –3.13 (m, 7H) , 3.03 (s, 3H) , 2.99 –2.96 (m, 1H) , 2.95 –2.90 (m, 3H) , 2.74 –2.68 (m, 1H) , 2.41 –2.38 (m, 4H) , 2.32 –2.28 (m, 1H) , 2.11–2.05 (m, 1H) , 1.99 –1.91 (m, 1H) , 1.78 –1.71 (m, 2H) , 1.51 –1.43 (m, 1H) , 1.14 –1.07 (m, 6H) , 1.05 –1.01 (m, 7H) , 0.89 (s, 3H) , 0.50 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 837.5.

[0265] Example 22: 1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 5.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.48 –4.04 (m, 4H) , 3.60 –3.52 (m, 2H) , 3.50 –3.42 (m, 2H) , 3.24 –3.15 (m, 7H) , 3.08 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 1H) , 3.02 –2.93 (m, 1H) , 2.89 –2.81 (m, 2H) , 2.73 –2.65 (m, 1H) , 2.42 –2.36 (m, 5H) , 2.25 –1.98 (m, 6H) , 1.83 –1.62 (m, 2H) , 1.57 –1.39 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.18 –0.98 (m, 9H) , 0.86 (s, 3H) , 0.35 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 837.5. Examples atrop-23 &23: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐ dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0266] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (450 mg, 0.72 mmol) and (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholine (413 mg, 3.59 mmol) in MeCN (15 mL) was added TEA (218 mg, 2.16 mmol) and Cu (OAc) 2 (262 mg, 1.44 mmol) . The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature under oxygen atmosphere. The mixture was diluted with EA (50 mL) and water (50 mL) . The solid was filtered off and the filter cake was rinsed with EA (2 x 50 mL) . The organic phase was separated, washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to give the title compound (270 mg, 61%) . LC-MS (M+H) + = 614.3 / 616.3.Step 2: 3‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0267] To a mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (270 mg, 0.44 mmol) and BPD (224 mg, 0.88 mmol) in dioxane (8 mL) was added Pd (dppf) Cl2. DCM (36 mg, 0.044 mmol) and KOAc (129 mg, 1.32 mmol) . The resulting mixture was stirred for 12 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and then diluted with EA (50 mL) , washed with brine (40 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 15: 1) to give the title compound (160 mg, 55%) . LC-MS (M+H) + = 662.5.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0268] To a mixture of 3‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (160 mg, 0.24 mmol) and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (116 mg, 0.24 mmol) in dioxane (5 mL) and water (0.5 mL) was added K3PO4 (153 mg, 0.72 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (16 mg, 0.024 mmol) . The solution was stirred for 3 h at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, diluted with EA (40 mL) , washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=10: 1) to give the title compound (110 mg, 49%) . LC-MS (M+H) + = 932.5.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0269] To a solution of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐[ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (110 mg, 0.12 mmol) in THF (2.5 mL) and water (2.5 mL) was added LiOH (28 mg, 1.18 mmol) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was then diluted with water (30 mL) and washed with EA (10 mL) . The aqueous phase was acidified to pH ～5 with 1 N hydrochloric acid at 0 ℃. The resulting solution was extracted with EA (3 x 30 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (70 mg, 67%) . LC-MS (M+H) + = 876.5.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0270] To a solution of (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid (70 mg, 0.08 mmol) in DCM (20 mL) were added DIEA (413 mg, 3.2 mmol) , EDCI (461 mg, 2.4 mmol) and HOBt (162 mg, 1.2 mmol) . The mixture was stirred 20 h at room temperature and then washed with 1 N hydrochloric acid (10 mL) , water (10 mL) and brine (10 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to give the title compound (25 mg, 36%) . LC-MS (M+H) + = 858.5.Step 6: 7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0271] A mixture of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (25 mg, 0.029 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 3 mL) was stirred for 1 h at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM (10 mL) , washed with saturated NaHCO3 (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum to give the title compound (20 mg, 91%) . LC-MS (M+H) + =758.5.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0272] To a solution of (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione (20 mg, 0.026 mmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (187 mg, 1.45 mmol) , (1r, 2R, 3S) ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxylic acid (7 mg, 0.061 mmol) and HATU (22 mg, 0.058 mmol) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature and then diluted with EA (15 mL) , washed with brine (10 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give a pair of atropisomers. The atropisomers were further separated by prep-HPLC to give atrop-23 (P-isomer, 3.03 mg, 14%) and example 23 (M-isomer, 9.2 mg, 41%) .

[0273] Atrop-23: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 –8.33 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.55 –5.47 (m, 1H) , 5.02 –4.96 (m, 1H) , 4.54 –4.46 (m, 1H) , 4.42 –4.34 (m, 1H) , 4.21 –4.13 (m, 2H) , 4.07 –3.98 (m, 2H) , 3.72 –3.59 (m, 7H) , 3.54 –3.48 (m, 1H) , 3.23 –3.12 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.99 –2.93 (m, 1H) , 2.75 –2.68 (m, 1H) , 2.40 –2.26 (m, 3H) , 2.26 –2.19 (m, 1H) , 2.11 –2.04 (m, 1H) , 1.79 –1.72 (m, 2H) , 1.48 –1.42 (m, 1H) , 1.18 –1.08 (m, 11H) , 1.05 –1.00 (m, 6H) , 0.90 (s, 3H) , 0.46 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 854.5.

[0274] Example 23: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.37 (d, J =9.7 Hz, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.74 –4.46 (m, 2H) , 4.45 –3.99 (m, 4H) , 3.73 –3.60 (m, 5H) , 3.56 (q, J = 11.0 Hz, 2H) , 3.25 (m, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 3.08 (dd, J = 14.6, 9.2 Hz, 1H) , 2.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 2.80 –2.64 (m, 1H) , 2.41 –2.35 (m, 1H) , 2.33 –2.23 (m, 2H) , 2.09 –2.01 (m, 1H) , 1.81 –1.62 (m, 2H) , 1.57 –1.39 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.12 –0.95 (m, 15H) , 0.89 (s, 3H) , 0.35 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 854.5. Examples atrop-24 &24: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐  (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamideand (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0275] The title compound (240 mg, 75%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 1 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and 1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) piperazine. LC-MS (M+H) + =667.3 / 669.3.Step 2: 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐(4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0276] The title compound (130 mg, 51%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and BPD. LC-MS (M+H) + = 715.5.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0277] The title compound (170 mg, 95%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 985.5.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0278] The title compound (130 mg, 75%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 929.5.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0279] The title compound (60 mg, 51%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 911.5.Step 6: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0280] The title compound (50 mg, 91%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 811.5.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0281] Atrop-24 (P-isomer, 4.3 mg, 8%) and example 24 (M-isomer, 11 mg, 20%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [4‐ (2, 2, 2‐trifluoroethyl) piperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxylic acid.

[0282] Atrop-24: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 –8.33 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.55 –5.47 (m, 1H) , 5.02 –4.95 (m, 1H) , 4.53 –4.49 (m, 1H) , 4.42 –4.34 (m, 1H) , 4.21 –4.12 (m, 2H) , 4.06 –3.97 (m, 2H) , 3.66 –3.59 (m, 2H) , 3.55 –3.49 (m, 1H) , 3.22 –3.15 (m, 8H) , 3.07 (s, 3H) , 2.99 –2.93 (m, 1H) , 2.75 –2.69 (m, 5H) , 2.39 –2.35 (m, 1H) , 2.12 –2.03 (m, 1H) , 1.79 –1.70 (m, 2H) , 1.52 –1.43 (m, 1H) , 1.20 –1.09 (m, 6H) , 1.05 –1.01 (m, 6H) , 0.90 (s, 3H) , 0.47 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 907.7.

[0283] Example 24: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 –8.34 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.53 –5.46 (m, 1H) , 5.03 –4.97 (m, 1H) , 4.60 –4.49 (m, 1H) , 4.31 –4.24 (m, 2H) , 4.21 –4.12 (m, 2H) , 3.71 –3.62 (m, 1H) , 3.60 –3.51 (m, 2H) , 3.27 –3.17 (m, 10H) , 3.10 –3.04 (m, 1H) , 2.90 –2.85 (m, 1H) , 2.78 –2.65 (m, 6H) , 2.42 –2.37 (m, 1H) , 2.09 –2.02 (m, 1H) , 1.79 –1.67 (m, 2H) , 1.52 –1.41 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.15 –1.07 (m, 3H) , 1.05 –0.66 (m, 6H) , 0.89 (s, 3H) , 0.33 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 907.7. Example 25: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐ methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 1‐ [ (4‐iodophenyl) methyl] ‐4‐methylpiperazine

[0284] To a mixture of 1- (bromomethyl) -4-iodobenzene (891 mg, 3.0 mmol) and 1-methylpiperazine (300 mg, 3.0 mmol) in MeCN (9 mL) was added K2CO3 (1242 mg, 6.0 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. Then the mixture was diluted with brine (15 mL) , extracted with DCM (15 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (920 mg, 97%) . LC-MS (M+H) + = 317.1.Step 2: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0285] The title compound (140 mg, 68%) was prepared in a manner similar to that in example 21 step 2 from 1‐ [ (4‐iodophenyl) methyl] ‐4‐methylpiperazine and (5‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐2‐yl} ‐6‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl) boronic acid. LC-MS (M+H) + = 689.4.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0286] The title compound (92 mg, 45%) was prepared in a manner similar to that in example 21 step 4 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and {2‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [ (3S) ‐3‐ (methoxycarbonyl) ‐1, 2‐diazinan‐1‐yl] ‐3‐oxopropyl] ‐1, 3‐thiazol‐4‐yl} boronic acid. LC-MS (M+H) + = 1007.9.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0287] The title compound (70 mg, 80%) was prepared in a manner similar to that in example 21 step 5 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 951.8.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0288] The title compound (30 mg, 44%) was prepared in a manner similar to that in example 21 step 6 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 933.7.Step 6: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0289] Example 25 (6 mg, 23%) was prepared in a manner similar to that in example 21 step 7 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ {4‐ [ (4‐methylpiperazin‐1‐yl) methyl] phenyl} pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta-1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate and subsequent amide coupling with (1r, 2R, 3S) ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxylic acid. The mixture product was separated by SFC (Column: YMC Cellulose-C; Column size: 20X250 mm, 5 μm; Mobile phase: isocratic, 6 mM methanolic NH3: CO2, 45: 55; Flow rate: 40 mL / min; Temperature: 35 ℃; back pressure: 100 bar. tR = 11.03 min) .

[0290] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.86 –7.60 (m, 3H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 –4.40 (m, 3H) , 4.22 (m, 3H) , 3.82 –3.42 (m, 5H) , 3.27 -3.22 (m, 4H) , 3.13 -3.03 (m, 1H) , 2.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.72 -2.66 (m, 1H) , 2.37 -2.27 (m, 9H) , 2.12 -2.02 (m, 4H) , 1.73 (s, 2H) , 1.48 -1.33 (m, 4H) , 1.22 -1.07 (m, 3H) , 1.01 -0.96 (m, 6H) , 0.87 (s, 3H) , 0.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 929.8. Examples atrop-26 &26: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (9aS) ‐ octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (2‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0291] The title compound (430 mg, 70%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 1 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazine. LC-MS (M+H) + = 641.3.Step 2: 3‐ (2‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0292] The title compound (220 mg, 48%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ (2‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and BPD. LC-MS (M+H) + = 689.5.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0293] The title compound (160 mg, 52%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ (2‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 959.5.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0294] The title compound (130 mg, 66%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 903.5.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0295] The title compound (35 mg, 36%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 885.5.Step 6: (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐7‐amino‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0296] The title compound (30 mg, 97%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 785.5.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0297] Atrop-26 (P-isomer, 3.4 mg, 10%) and example 26 (M-isomer, 10 mg, 30%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (9aS) ‐octahydropyrazino [2, 1‐c] [1, 4] oxazin‐8‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐7‐amino‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0298] Atrop-26: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 –8.33 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.55 –5.47 (m, 1H) , 5.03 –4.97 (m, 1H) , 4.53 –4.45 (m, 1H) , 4.40 –4.33 (m, 1H) , 4.21 –4.13 (m, 1H) , 4.05 –3.97 (m, 1H) , 3.78 –3.69 (m, 2H) , 3.68 –3.57 (m, 3H) , 3.53 –3.44 (m, 2H) , 3.26 –3.20 (m, 1H) , 3.12 –3.05 (m, 5H) , 2.99 –2.93 (m, 1H) , 2.77 –2.72 (m, 2H) , 2.65 –2.60 (m, 1H) , 2.40 –2.22 (m, 4H) , 2.20 –2.11 (m, 2H) , 2.10 –2.03 (m, 1H) , 1.97 –1.90 (m, 1H) , 1.79 –1.70 (m, 2H) , 1.49 –1.40 (m, 1H) , 1.21–1.17 (m, 3H) , 1.13–1.08 (m, 6H) , 1.05 –0.99 (m, 6H) , 0.90 (s, 3H) , 0.46 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 881.5.

[0299] Example 26: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 –8.33 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.53 –5.46 (m, 1H) , 5.03 –4.97 (m, 1H) , 4.60 –4.49 (m, 2H) , 4.30 –4.23 (m, 2H) , 4.21 –4.12 (m, 2H) , 3.76 –3.44 (m, 8H) , 3.26 –3.23 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.13 –3.05 (m, 2H) , 2.91 –2.85 (m, 1H) , 2.81 –2.74 (m, 2H) , 2.70 –2.63 (m, 2H) , 2.41 –2.29 (m, 4H) , 2.09 –2.00 (m, 1H) , 1.78 –1.70 (m, 2H) , 1.51 –1.38 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.20 –1.09 (m, 3H) , 1.04 –1.00 (m, 6H) , 0.89 (s, 3H) , 0.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 881.5. Examples atrop-27 &27: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐ dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15,24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0300] The title compound (320 mg, 54%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 1 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholine. LC-MS (M+H) + = 614.3.Step 2: 3‐ (2‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0301] The title compound (300 mg, 87%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and BPD. LC-MS (M+H) + = 662.5.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0302] The title compound (330 mg, 78%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ (2‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 932.5.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0303] The title compound (250 mg, 81%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 876.5.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0304] The title compound (200 mg, 82%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 858.5.Step 6: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0305] The title compound (170 mg, 96%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 758.5.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0306] Atrop-27 (P-isomer, 6.8 mg, 4%) and example 27 (M-isomer, 27.2 mg, 14%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2S, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0307] Atrop-27: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 –8.32 (m, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.54 –7.38 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.54 –5.48 (m, 1H) , 5.00 –4.95 (m, 1H) , 4.54 –4.48 (m, 1H) , 4.42 –4.34 (m, 1H) , 4.21 –3.98 (m, 6H) , 3.68 –3.62 (m, 2H) , 3.53 –3.49 (m, 1H) , 3.22 –3.06 (m, 6H) , 3.00 –2.93 (m, 3H) , 2.75 –2.66 (m, 1H) , 2.49 –2.47 (m, 1H) , 2.37 –2.32 (m, 2H) , 2.09 –2.05 (m, 1H) , 1.80 –1.71 (m, 2H) , 1.52 –1.45 (m, 1H) , 1.17 –1.10 (m, 11H) , 1.04 –1.00 (m, 6H) , 0.90 (s, 3H) , 0.47 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 854.5.

[0308] Example 27: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 –8.32 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 5.54 –5.45 (m, 1H) , 5.03 –4.96 (m, 1H) , 4.61 –4.46 (m, 2H) , 4.32 –3.97 (m, 6H) , 3.71 –3.61 (m, 1H) , 3.58 –3.50 (m, 2H) , 3.25 –3.21 (m, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 3.11 –3.04 (m, 1H) , 2.97 –2.86 (m, 3H) , 2.74 –2.65 (m, 1H) , 2.47 –2.32 (m, 1H) , 2.08 –2.00 (m, 1H) , 1.78 –1.67 (m, 2H) , 1.51 –1.41 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.15 –1.09 (m, 9H) , 1.04 –0.99 (m, 6H) , 0.89 (s, 3H) , 0.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 854.5. Examples atrop-28 &28: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐ dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0309] The title compound (270 mg, 46%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 1 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholine. LC-MS (M+H) + =614.3 / 616.3.Step 2: 3‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0310] The title compound (250 mg, 86%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and BPD. LC-MS (M+H) + = 662.5.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0311] The title compound (170 mg, 48%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 932.5.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0312] The title compound (110 mg, 69%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 876.5.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0313] The title compound (45 mg, 42%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 858.5.Step 6: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0314] The title compound (35 mg, 88%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 758.5.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0315] Atrop-28 (P-isomer, 4.3 mg, 11%) and example 28 (M-isomer, 11 mg, 28%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2R, 6R) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0316] Atrop-28: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 –8.32 (m, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.54 –7.38 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.54 –5.48 (m, 1H) , 5.00 –4.95 (m, 1H) , 4.54 –4.48 (m, 1H) , 4.42 –4.34 (m, 1H) , 4.21 –3.98 (m, 6H) , 3.68 –3.62 (m, 2H) , 3.53 –3.49 (m, 1H) , 3.22 –3.06 (m, 6H) , 3.00 –2.93 (m, 3H) , 2.75 –2.66 (m, 1H) , 2.49 –2.47 (m, 1H) , 2.37 –2.32 (m, 2H) , 2.09 –2.05 (m, 1H) , 1.80 –1.71 (m, 2H) , 1.52 –1.45 (m, 1H) , 1.17 –1.10 (m, 11H) , 1.04 –1.00 (m, 6H) , 0.90 (s, 3H) , 0.47 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 854.5.

[0317] Example 28: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 –8.32 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.13 –7.09 (m, 2H) , 5.54 –5.45 (m, 1H) , 5.03 –4.96 (m, 1H) , 4.61 –4.46 (m, 2H) , 4.32 –3.97 (m, 6H) , 3.71 –3.61 (m, 1H) , 3.58 –3.50 (m, 2H) , 3.25 –3.21 (m, 3H) , 3.17 (s, 3H) , 3.11 –3.04 (m, 1H) , 3.00 –2.85 (m, 3H) , 2.74 –2.65 (m, 1H) , 2.43 –2.32 (m, 1H) , 2.08 –2.00 (m, 1H) , 1.78 –1.67 (m, 2H) , 1.51 –1.41 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.15 –1.09 (m, 9H) , 1.04 –0.99 (m, 6H) , 0.88 (s, 3H) , 0.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 854.5. Examples atrop-29 &29: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐ dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15,24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0318] The title compound (130 mg, 35%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 1 from (5‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐2‐yl} ‐6‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl) boronic acid and (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholine. LC-MS (M+H) + = 614.4.Step 2: 3‐ (2‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐(4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0319] The title compound (120 mg, 86%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate. LC-MS (M+H) + = 662.7.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0320] The title compound (120 mg, 71%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ (2‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate. LC-MS (M+H) + = 932.7.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0321] The title compound (98 mg, 87%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 876.7.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0322] The title compound (40 mg, 42%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 858.6.Step 6: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0323] The title compound (35 mg, 99%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 758.5.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0324] Atrop-29 (P-isomer, 9.6 mg, 24%) and example 29 (M-isomer, 22 mg, 55%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2S, 5R) ‐2, 5‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15,24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0325] Atrop-29: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =8.49 –8.26 (m, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 7.78 –7.57 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.62 –4.30 (m, 2H) , 4.22 –4.05 (m, 4 H) , 3.85 –3.42 (m, 5H) , 3.29 –2.97 (m, 9H) , 2.82 –2.64 (m, 2 H) , 2.36 –2.26 (m, 1H) , 2.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 1.72 (s, 2H) , 1.52 –1.38 (m, 1H) , 1.16 –0.77 (m, 21H) , 0.45 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 854.7.

[0326] Example 29: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.2, 1H) , 4.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.35 –4.07 (m, 4H) , 3.88 –3.69 (m, 3H) , 3.59 –3.50 (m, 2H) , 3.28 –3.17 (m, 7H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 2.73 –2.63 (m, 2H) , 2.37 –2.33 (m, 1H) , 2.12 –2.00 (m, 1H) , 1.77 –1.68 (m, 2H) , 1.52 –1.41 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.14 –0.82 (m, 18 H) , 0.32 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 854.7. Examples atrop-30 &30: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐ dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0327] The title compound (330 mg, 61%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 1 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholine. LC-MS (M+H) + = 612.3.Step 2: 3‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐(4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0328] The title compound (300 mg, 84%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 2 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and BPD. LC-MS (M+H) + = 660.5.Step 3: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0329] The title compound (300 mg, 71%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + =930.5.Step 4: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0330] The title compound (200 mg, 71%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 874.5.Step 5: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0331] The title compound (150 mg, 77%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [4‐ (2‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl) ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 856.5.Step 6: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0332] The title compound (130 mg, 98%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 756.5.Step 7: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0333] Atrop-30 (P-isomer, 6.3 mg, 4%) and example 30 (M-isomer, 15 mg, 10%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {5‐ [ (2R, 6S) ‐2, 6‐dimethylmorpholin‐4‐yl] ‐2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15‐oxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0334] Atrop-30: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 –8.35 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 5.55 –5.48 (m, 1H) , 5.06 –4.98 (m, 1H) , 4.22 –4.13 (m, 2H) , 3.97 –3.82 (m, 2H) , 3.70 –3.63 (m, 5H) , 3.55 –3.49 (m, 1H) , 3.45 –3.39 (m, 1H) , 3.23 –3.22 (m, 1H) , 3.13 –3.09 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.99 –2.09 (m, 3H) , 2.75 –2.66 (m, 1H) , 2.50 –2.48 (m, 1H) , 2.35 –2.26 (m, 4H) , 2.24 –2.18 (m, 1H) , 2.12 –2.04 (m, 1H) , 1.78 –1.69 (m, 2H) , 1.50 –1.40 (m, 1H) , 1.18 –1.08 (m, 11H) , 1.04 –1.00 (m, 6H) , 0.89 (s, 3H) , 0.48 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 852.5.

[0335] Example 30: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.36 (d, J =9.0 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 5.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.40 –3.99 (m, 4H) , 3.87 –3.53 (m, 6H) , 3.50 –3.43 (m, 1H) , 3.26 –3.22 (m, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 3.09 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 1H) , 3.04 –2.94 (m, 1H) , 2.91 –2.80 (m, 2H) , 2.76 –2.66 (m, 1H) , 2.40 –2.35 (m, 1H) , 2.34 –2.23 (m, 2H) , 2.21 –2.14 (m, 1H) , 2.11 –1.98 (m, 2H) , 1.76 –1.71 (m, 2H) , 1.55 –1.38 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.13 –0.96 (m, 15H) , 0.87 (s, 3H) , 0.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 852.5. Examples atrop-31 &31: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐ methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 4‐methyl‐N'‐ (1‐methylpiperidin‐4‐ylidene) benzene‐1‐sulfonohydrazide

[0336] The title compound (1.2 g, 98%) was prepared in a manner similar to that in example 19 step 1 from 1‐methylpiperidin‐4‐one and 4‐methylbenzene‐1‐sulfonohydrazide. LC-MS (M+H) + = 282.2.Step 2: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1-methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0337] The title compound (100 mg, 98%) was prepared in a manner similar to that in example 19 step 3 from 4‐methyl‐N'‐ (1‐methylpiperidin‐4‐ylidene) benzene‐1‐sulfonohydrazide and (5‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐2‐yl} ‐6‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl) boronic acid. LC-MS (M+H) + = 598.3 / 600.4.Step 3: 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0338] The title compound (94 mg, 87%) was prepared in a manner similar to that in example 19 step 4 from 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1-methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate. LC-MS (M+H) + = 646.6.Step 4: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0339] The title compound (102 mg, 77%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 3 from 3‐ (2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐6‐ (4, 4, 5, 5‐tetramethyl‐1, 3, 2‐dioxaborolan‐2‐yl) ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate and methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐bromo‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 916.7.Step 5: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0340] The title compound (53 mg, 56%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 4 from methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate. LC-MS (M+H) + = 860.6.Step 6: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0341] The title compound (25 mg, 48%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 5 from (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid. LC-MS (M+H) + = 842.6.Step 7: (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione

[0342] The title compound (22 mg, 99%) was prepared in a manner similar to that in example 16 step 6 from tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate. LC-MS (M+H) + = 742.5.Step 8: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0343] Atrop-31 (P-isomer, 4.5 mg, 18%) and example 31 (M-isomer, 12 mg, 48%) were prepared in a manner similar to that in example 16 step 7 from (7S, 13S) ‐7‐amino‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ (1‐methylpiperidin‐4‐yl) pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaene‐8, 14‐dione and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid.

[0344] Atrop-31: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J =9.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.78 –7.63 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.54 –4.34 (m, 2H) , 4.22 –3.95 (m, 4H) , 3.66 -3.47 (m, 3H) , 3.26 –3.21 (m, 1H) , 3.14 –3.04 (m, 4H) , 2.97 (d, J = 14.4, 1H) , 2.85 –2.67 (m, 3H) , 2.59 –2.51 (m, 1H) , 2.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.20 –2.05 (m, 4H) , 1.92 (t, J = 10.8 Hz, 2H) , 1.78 -1.62 (m, 6H) , 1.51 –1.41 (m, 1H) , 1.18 –0.98 (m, 12H) , 0.88 (s, 3 H) , 0.41 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 838.8.

[0345] Example 31: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.38 (q, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.30 –4.12 (m, 3H) , 3.75 –3.51 (m, 3H) , 3.29 –3.19 (m, 4H) , 3.08 (dd, J = 14.8 Hz, 9.2 Hz, 1H) , 2.92 –2.78 (m, 3H) , 2.74 –2.56 (m, 2H) , 2.37 –2.34 (m, 1H) , 2.16 –2.02 (m, 4H) , 2.00 –1.84 (m, 2H) , 1.81 –1.59 (m, 6H) , 1.47 –1.41 (m, 1H) , 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.13 –0.96 (m, 9H) , 0.86 (s, 3H) , 0.28 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 838.8. Examples Atrop-32 &32: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐  [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide Step 1: 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate

[0346] To a solution of (5‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐6‐bromo‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐2‐yl} ‐6‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] pyridin‐3‐yl) boronic acid (272 mg, 0.50 mmol) in MeCN (10 mL) was added (2R, 6S) ‐1, 2, 6‐trimethylpiperazine (256 mg, 2 mmol) , Cu (OAc) 2 (182 mg, 1 mmol) and TEA (152 mg, 1.5 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight under O2. Then the mixture was diluted with brine 50 mL. The solids was filtered off, and the filter cake was rinsed with DCM: MeOH (10: 1, 300 mL) . The organic layer was separated and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM : MeOH = 10: 1) to give the title compound (80 mg, 25%) . LC-MS (M+H) + = 627.5.Step 2: methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate

[0347] A mixture of 3‐ (6‐bromo‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐3‐yl) ‐2, 2‐dimethylpropyl acetate (80 mg, 0.13 mmol) , {2‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ [ (3S) ‐3‐ (methoxycarbonyl) ‐1, 2‐diazinan‐1‐yl] ‐3‐oxopropyl] ‐1, 3‐thiazol‐4‐yl} boronic acid (115 mg, 0.26 mmol) , K3PO4 (83 mg, 0.39 mmol) , Pd (dtpf) Cl2 (10 mg, 0.013 mmol) in dioxane (4 mL) and water (0.5 mL) was stirred at 70 ℃ for 3 h under N2. Then the mixture was diluted with brine (50 mL) , extracted by DCM (50 mL X 3) . The organic layer was separated and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM : MeOH = 10: 1) to give the title compound (86 mg, 72%) . LC-MS (M+H) + = 945.7.Step 3: (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid

[0348] To a mixture of methyl (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐3‐ (4‐ {3‐ [3‐ (acetyloxy) ‐2, 2‐dimethylpropyl] ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl} ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylate (86 mg, 0.091 mmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was added LiOH. H2O (20 mg, 0.455 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 8 h. Then the mixture was diluted with 30 mL water. The mixture was acidified to pH ～5 with hydrochloric acid (1 N) .. The resulting mixture was extracted by EA (30 mL x 3) . The organic layer was separated and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue (60 mg, 77%) was used without further purification. LC-MS (M+H) + = 889.9.Step 4: tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate

[0349] To a solution of (3S) ‐1‐ [ (2S) ‐2‐ { [ (tert‐butoxy) carbonyl] amino} ‐3‐ {4‐ [3‐ (3‐hydroxy‐2, 2‐dimethylpropyl) ‐2‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐9‐oxa‐1‐azatricyclo [6.3.1.04, 12] dodeca‐2, 4 (12) , 5, 7‐tetraen‐6‐yl] ‐1, 3‐thiazol‐2‐yl} propanoyl] ‐1, 2‐diazinane‐3‐carboxylic acid (60 mg, 0.067 mmol) in anhydrous DCM (20 mL) was added DIEA (173 mg, 1.34 mmol) , followed by HOBt (90.5 mg, 0.67 mmol) and EDCI (194 mg, 1.01 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then the mixture was diluted with 30 mL brine, extracted by DCM (30 mL X 3) . The organic layer was washed by brine (30 mL X 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM : MeOH = 10: 1) to give the title compound (30 mg, 51%) . LC-MS (M+H) + = 871.6.Step 5: (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19P) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide and (1R, 2R, 3S) ‐N‐ [ (7S, 13S, 19M) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxamide

[0350] A solution of tert‐butyl N‐ [ (7S, 13S) ‐20‐ {2‐ [ (1S) ‐1‐methoxyethyl] ‐5‐ [ (3R, 5S) ‐3, 4, 5‐trimethylpiperazin‐1‐yl] pyridin‐3‐yl} ‐17, 17‐dimethyl‐8, 14‐dioxo‐15, 24‐dioxa‐4‐thia‐9, 21, 30, 31‐tetraazahexacyclo [23.3.1.12, 5.19, 13.019, 27.021, 26] hentriaconta‐1 (28) , 2, 5 (31) , 19, 25 (29) , 26‐hexaen‐7‐yl] carbamate (30 mg, 0.034 mmol) in HCl / 1, 4-dioxane (4 N, 3 mL) was stirred for 0.5 h. Then the mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in DMF (3 mL) , followed by addition of (1r, 2R, 3S) ‐2, 3‐dimethylcyclopropane‐1‐carboxylic acid (7.3 mg, 0.064 mmol) , HATU (24 mg, 0.064 mmol) and DIEA (41.3 mg, 0.32 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. Then the mixture was diluted with brine (30 mL) , extracted by EA (30 mL X 2) . The organic layer was separated and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give Atrop-32 (P-isomer, 6.6 mg, 24%) and example 32 (M-isomer, 7.5 mg, 27%) .

[0351] Atrop-32: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 –8.27 (m, 2 H) , 8.13 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 2.8, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.52 (t, J = 9.2, 1H) , 4.99 (d, J = 12.0, 1H) , 4.55 –4.32 (m, 2H) , 4.24 –3.97 (m, 4H) , 3.75 –3.47 (m, 5 H) , 3.18 –2.92 (m, 5 H) , 2.75 –2.66 (m, 1H) , 2.38 –2.33 (m, 3H) , 2.22 –2.06 (m, 5H) , 1.82 –1.67 (m, 2H) , 1.53 –1.36 (m, 2H) , 1.24 –0.73 (m, 22H) , 0.47 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 867.8.

[0352] Example 32: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.36 (d, J =9.0 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.62 –4.43 (m, 2H) , 4.38 –4.01 (m, 4H) , 3.80 –3.63 (m, 3H) , 3.56 (q, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.27 –3.22 (m, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 3.08 (dd, J = 14.6, 9.2 Hz, 1H) , 2.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 2.79 –2.64 (m, 1H) , 2.40 –2.36 (m, 1H) , 2.22 –2.16 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.09 –2.02 (m, 1H) , 1.84 –1.62 (m, 2H) , 1.53 –1.39 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.17 –0.96 (m, 15H) , 0.89 (s, 3H) , 0.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H) + = 867.8. TEST EXAMPLES

[0353] Method 1: pERK inhibition in AsPC-1 (KRAS G12D) cells. AsPC-1 cell line (pancreatic cancer cell line harboring KRAS G12D mutation) was used in this study. Cells were maintained in RPMI 1640 supplemented with 10%fetal bovine serum (Thermo Fisher) , 50 units / mL penicillin and streptomycin (Thermo Fisher) and kept at 37 ℃ in a humidified atmosphere of 5%CO2 in the air. Cells were reinstated from frozen stocks that were laid down within 30 passages from the original cells purchased. 30,000 cells per well were seeded into a 96-well plate and incubated overnight. Cells were treated with a 10-point dilution series of test compounds, with final compound concentration of from 0 to 10 μM. After 2 h compound treatment, cells were lysed, and the pERK1 / 2 (THR202 / TYR204) level in the cell lysates was detected by HTRF kit (Cisbio) with protocol vide infra. In brief, a total of 16 μL of cell lysate from each well of a 96-well plate was transferred to a 384-well white assay plate. Lysate from each well was incubated with 2 μL of Eu3+ -cryptate (donor) labeled anti-pERK1 / 2 and 2 μL of D2 (acceptor) labeled anti-pERK1 / 2 antibodies (Cisbio) overnight in dark at room temperature. When donor and acceptor are in proximity, excitation of the donor with laser triggers fluorescence resonance energy transfer towards the acceptor, which in turn fluoresces at 655 nm wavelength. FRET signals were measured using a PHERAstar FSX reader (BMG Labtech) . IC50 determination was performed by fitting the curve of percent inhibition versus the log of the compounds disclosed herein concentration using Dotmatics. The results are reported in Table 2. Table 2: pERK inhibition assay, IC50 (nM)

[0354] The activity in Table 2 is categorised as “A” , “B” , and “C” based on the corresponding value according to the following rules:

[0355] Method 2: pERK inhibition in SW620 (KRAS G12V) cells

[0356] SW620 cell line (colorectal colon cancer cell line harboring KRAS G12V mutation) was used in this study. Cells were maintained in RPMI 1640 supplemented with 10%fetal bovine serum (Thermo Fisher) , 50 units / mL penicillin and streptomycin (Thermo Fisher) and kept at 37 ℃ in a humidified atmosphere of 5%CO2 in the air. Cells were reinstated from frozen stocks that were laid down within 30 passages from the original cells purchased. 40000 cells per well were seeded into a 96-well plate and incubated overnight. Cells were treated with a 10-point dilution series of compounds disclosed herein with final compound concentration is from 0 to 10 μM. After 2 h compound treatment, cells were lysed, and the pERK1 / 2 (THR202 / TYR204) level in the cell lysates was detected by HTRF kit (Cisbio) with protocol vide infra. In brief, a total of 16 μL of cell lysate from each well of a 96-well plate was transferred to a 384-well white assay plate. Lysate from each well was incubated with 2 μL of Eu3+ -cryptate (donor) labeled anti-phospho-ERK1 / 2 and 2 μL of D2 (acceptor) labeled anti-pERK1 / 2 antibodies (Cisbio) overnight in dark at room temperature. When donor and acceptor are in proximity, excitation of the donor with laser triggers fluorescence resonance energy transfer towards the acceptor, which in turn fluoresces at 655 nm wavelength. FRET signals were measured using a PHERAstar FSX reader (BMG Labtech) . IC50 determination was performed by fitting the curve of percent inhibition versus the log of the compounds disclosed herein concentration using Dotmatics. Table 3: pERK inhibition assay, IC50 (nM) for the compounds disclosed herein.

[0357] The activity in Table 3 is categorised as “A” , “B” , and “C” based on the corresponding value according to the following rules.

[0358] The foregoing examples and description of certain embodiments should be taken as illustrating, rather than as limiting the present invention as defined by the claims. As will be readily appreciated, numerous variations and combinations of the features set forth above can be utilized without departing from the present invention as set forth in the claims. All such variations are intended to be included within the scope of the present invention. All references cited are incorporated herein by reference in their entireties. It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein, such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country.

Claims

1.A compound of Formula (I) : or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, wherein:X is -O-, -S-or -CH2-;n1 is 0, 1 or 2;n2 is 1, 2 or 3;n3 is 0, 1, 2, 3 or 4; ;m is 1, 2 or 3;R1 is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-8cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 10-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl, substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -CO2R1a and -CONR1aR1b;R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl;R2 is each independently selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl, substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -OR2a, -NR2aR2b, -COR2a, -CO2R2a and -CONR2aR2b;R2a and R2b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl;R3 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b;R3a and R3b are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl, substituted or unsubstituted -C3-C6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 12-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl;R4 is selected from substituted or unsubstituted -C1-3alkyl, substituted or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl;R5 is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted -C1-3alkyl, substituted or unsubstituted -C3-6cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-to 6-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted -C6-C12aryl and substituted or unsubstituted 5-to 12-membered heteroaryl;R6 is selected from hydrogen and substituted or unsubstituted -C1-3alkyl;R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted -C1-6alkyl and -CN;R10a and R10b are each independently selected from hydrogen and substituted or unsubstituted -C1-3alkyl; orR10a and R10b together with the atom to which they are attached, form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur;R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each independently selected from hydrogen, halogen and substituted or unsubstituted -C1-3alkyl.2.The compound of claim 1, wherein:R1 is selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -CO2R1a and -CONR1aR1b, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from R1c;R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1c and R1d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN, wherein each of said -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1j; ortwo R1c together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form a 3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R1j is selected from halogen, -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; wherein each of said -C1-6alkyl, -C2-6alkynyl, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from -NH2, -OH, alkynyl.3.The compound of claim 1, wherein:R1 is selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -CO2R1a and -CONR1aR1b, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from R1c;R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1c and R1d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; ortwo R1c together with the atom (s) to which they are attached and any intervening atoms, form a 3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R2 is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR2a, -NR2aR2b, -COR2a, -CO2R2a and -CONR2aR2b, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R2c;R2a and R2b are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R2c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR2d, -COR2d, -CO2R2d, -CONR2dR2e, -NR2dR2e, -NR2dCOR2e, -NR2dCO2R2e, oxo and -CN;R2d and R2e are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R3 is selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R3c;R3a and R3b are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R3d;R3c and R3d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR3e, -COR3e, -CO2R3e, -CONR3eR3f, -NR3eR3f, -NR3eCOR3f, -NR3eCO2R3f, oxo and -CN; wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R3e and R3f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R4 is selected from -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 6-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from R4a;R4a is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR4b, -COR4b, -CO2R4b, -CONR4bR4c, -NR4bR4c, -NR4bCOR4c, -NR4bCO2R4c, oxo and -CN;R4b and R4c are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R5 is selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R5a;R5a is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR5b, -COR5b, -CO2R5b, -CONR5bR5c, -NR5bR5c, -NR5bCOR5c, -NR5bCO2R5c, oxo and -CN;R5b and R5c are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R6 is selected from hydrogen and -C1-3alkyl, wherein said -C1-3alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-6alkoxy and -OH;R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl and -CN, wherein said -C1-6alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-6alkoxy and -OH;R10a and R10b are each independently selected from hydrogen and -C1-3alkyl, wherein said -C1-3alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; orR10a and R10b together with the atom to which they are attached, form a 3-to 6-membered ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each independently selected from hydrogen, halogen and -C1-3alkyl, wherein said -C1-3alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from hydrogen, halogen, -OH and -C1-3alkoxy.4.The compound of anyone of claim 1-3, wherein the compound is formula (II) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.5.The compound of anyone of claim 1-3, wherein the compound is formula (III) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.6.The compound of anyone of claim 1-3, wherein the compound is formula (IV) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.7.The compound of anyone of claim 1-3, wherein the compound is formula (V) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.8.The compound of anyone of claim 1-3, wherein the compound is formula (VI) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.9.The compound of anyone of claim 1-3, wherein the compound is formula (VII) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.10.The compound of anyone of claim 1-3, wherein the compound is formula (VIII) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.11.The compound of anyone of claim 1-3, wherein the compound is formula (IXa) or (Ixb) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.12.The compound of claim 2 or 3, wherein the compound is formula (Xa) or (Xb) or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, wherein:Ring A is 5-to 6-membered heterocyclyl comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N and O; andn4 is 1, 2, 3 or 4.13.The compound of claim 12, wherein the compound is formula (XIa) , (XIb) , (XIc) , (XId) or (XIe) : or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.14.The compound of claim 12, wherein the compound is formula (XIIa) , (XIIb) , (XIIc) , (XIId) or (XIIe) : or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof.15.The compound of any one of claims 1-5, wherein X is -O-.16.The compound of any one of claims 1-9, wherein n1 + n2 ≤ 3.17.The compound of claim 16, wherein n1 is 0 and n2 is 2.18.The compound of any one of claims 1-9, whereiniswherein *refers to the position attached to the phenyl moiety, and **refers to the position attached to the pyrrolyl moiety.19.The compound of any one of claims 1-11, wherein R1 is selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1c;R1c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN; wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.20.The compound of claim 19, wherein R1 is selected from hydrogen, -C3-6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein each of said -C3-6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1c;R1c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN;R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl.21.The compound of any one of claims 1-11, wherein R1 is wherein Ring A is 5-to 6-membered heterocyclyl comprising 1 or 2 heteroatoms atoms selected from N and O;R1c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -OR1e, -COR1e, -CO2R1e, -CONR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f, oxo and -CN; wherein each of said -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; ortwo geminal or adjacent R1c together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 10-membered heteroaryl;n4 is 0, 1, 2, 3 or 4.22.The compound of claim 21, wherein R1 is wherein Y is -O-or -N (H) -;R1c is -C1-3alkyl or -C3-C6cycloalkyl, wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-C6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; ortwo geminal or adjacent R1c together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo;n4 is 1, 2, 3 or 4.23.The compound of claim 22, wherein R1 is n4 is 1, 2, 3 or 4;R1c is methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl and cyclopropyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; ortwo geminal or adjacent R1c together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.24.The compound of claim 21, wherein R1 is n4 is 1, 2, 3 or 4;R1c is methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl and cyclopropyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; ortwo geminal or adjacent R1c together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.25.The compound of claim 1 or 2, wherein R1 is n4 is 1, 2, or 3;R1c is methyl, ethyl or propyl, wherein each of said methyl, ethyl and propyl is optionally substituted with at least one substituent R1j;R1j is selected from halogen, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein each of said -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.26.The compound of claim 23 or 24, wherein R1c is methyl, ethyl, propyl or cyclopropyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl and cyclopropyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo; and n4 is 1.27.The compound of any one of claims 1-2, wherein R1 is 28.The compound of any one of claims 1-27, wherein R2 is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R2c;R2c is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -OR2d, -COR2d, -CO2R2d, -CONR2dR2e, -NR2dR2e, -NR2dCOR2e, -NR2dCO2R2e, oxo and -CN;R2d and R2e are each independently selected from hydrogen, -C1-3alkyl and -C3-C6cycloalkyl, wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-C6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-3alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.29.The compound of claim 28, wherein R2 is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl and propyl.30.The compound of any one of claims 1-29, wherein R2 is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl and propyl; andn3 is 1 or 2.31.The compound of any one of claims 1-30, wherein R3 is independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl, -C3-6cycloalkyl, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b, wherein each of said -C1-6alkyl and -C3-6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R3c;R3a and R3b are each independently selected from -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 12-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 12-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R3dR3c and R3d are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl aand -CN; wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocycly is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.32.The compound of claim 31, wherein R3 is independently selected from hydrogen, -COR3a, -CO2R3a and -CONR3aR3b;R3a and R3b are each independently selected from -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-6alkyl, -C3-C6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R3d;R3d is each independently selected from halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl and -CN; wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-C6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -CN, -OH, -NH2 and oxo.33.The compound of claim 32, wherein R3 is H,  34.The compound of any one of claims 1-33, wherein R4 is selected from -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-3alkyl, -C3-6cycloalkyl and 3-to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R4a;R4a is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, -OR4b, NR4bR4c, oxo and -CN;R4b and R4c are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl and -C3-C6cycloalkyl.35.The compound of claim 34, wherein R4 is selected from -C1-3alkyl and -C3-6cycloalkyl.36.The compound of claim 35, wherein R4 is selected from methyl, ethyl and propyl.37.The compound of any one of claims 1-36, wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl and -C3-6cycloalkyl, wherein each of said -C1-3alkyl and -C3-6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R5a;R5a is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -OR5b, -NR5bR5c, oxo and -CN;R5b and R5c are each independently selected from hydrogen, -C1-6alkyl and -C3-C6cycloalkyl, wherein each of said -C1-6alkyl and -C3-C6cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C1-6alkoxy, -C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 and oxo.38.The compound of claim 37, wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, -C1-3alkyl and -C3-6cycloalkyl.39.The compound of claim 38, wherein R5 is selected from methyl, ethyl and propyl.40.The compound of any one of claims 1-39, wherein R4 is methyl and R5 is methyl.41.The compound of any one of claims 1-7 and 15-40, wherein R6 is selected from hydrogen and -C1-3alkyl.42.The compound of claim 41, wherein R6 is hydrogen.43.The compound of any one of claims 1-42, wherein R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-6alkyl and -CN.44.The compound of claim 43, wherein R7, R8 and R9 are each hydrogen.45.The compound of any one of claims 1-8 and 15-44, wherein R10a and R10b are each independently selected from hydrogen and -C1-3alkyl; orR10a and R10b together with the atom to which they are attached, form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.46.The compound of any one of claims 1-8 and 15-45, wherein at least one of R10a and R10b is -C1-3alkyl.47.The compound of claim 45 or 46, wherein both of R10a and R10b are methyl.48.The compound of any one of claims 1-6 and 15-47, wherein R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each independently selected from hydrogen, halogen and -C1-3alkyl.49.The compound of claim 48, wherein R11a, R11b, R12a, R12b, R13a and R13b are each hydrogen.50.A compound, or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, wherein the compound is selected from: 51.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-50, or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient.52.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-50, or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, or a pharmaceutical composition of claim 511.53.The method of claim 52, wherein the cancer is pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, gastric cancer, esophageal cancer, ovarian cancer or uterine cancer.54.A method of treating RAS protein-related disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-50, or an N-oxide, pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or deuterated analog thereof, or a pharmaceutical composition of claim 51.

Images