Spirocyclic gsdme inhibitors

Abstract

The disclosure is directed to inhibitors of Gasdermins, particularly Gasdermin E. Specifically, the disclosure is directed to a compound of Formula (A), or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and use of the same in treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases.

Description

SPIROCYCLIC GSDME INHIBITORSTECHNICAL FIELD

[0001] The disclosure is directed to inhibitors of Gasdermins, particularly Gasdermin E. Specifically, the disclosure is directed to a compound of Formula (A) or (I) , or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and use of the same in treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases.BACKGROUND

[0002] Gasdermins are a family of recently identified pore-forming proteins that upon unmasking the intramolecular autoinhibition would disrupt plasma membrane and induce a lytic form of pro-inflammatory cell death called pyroptosis. Human gasdermin family consists of gasdermin A (GSDMA) , GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME and Pejvakin (PJVK) . All GSDMs feature an effector N-terminal domain and an inhibitory C-terminal domain connected by a flexible linker. Proteolytic cleavage within GSDM interdomain linker unleashes the autoinhibition on the N-terminal domain, allowing it to insert into cell membranes and oligomerize to form large transmembrane pores, which serve as conduits to release cell contents and trigger pyroptosis.

[0003] GSDME (also known as ICERE-1 or DFNA5) was initially identified to be encoded by a candidate gene which mutations cause autosomal dominant non-syndromic hearing loss (Van Laer, L., et al., (1998) . Nonsyndromic hearing impairment is associated with a mutation in DFNA5. Nature genetics 20, 194-197) . Later, GSDME was found to bear significant sequence and structural similarities to GSDM proteins (Op de Beeck, K., et al., (2011) . The DFNA5 gene, responsible for hearing loss and involved in cancer, encodes a novel apoptosis-inducing protein. European journal of human genetics: EJHG 19, 965-973) . GSDME expression is variable in different human cells and tissues, including the brain, endometrium, placenta, and intestine (Wang, J., et al., (2022) . Molecular mechanisms and therapeutic relevance of gasdermin E in human diseases. Cellular signalling 90, 110189) . The molecular mechanism underlying GSDME activation was revealed to depend on caspase 3 cleavage (Wang, Y., et al., (2017) . Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin. Nature 547, 99-103) . Upon cleaved by caspase-3, GSDME would release its N-terminal pore-forming domain and trigger pyroptosis ultimately.

[0004] Until now, there is no GSDME inhibitor approved all over the world. Developing a highly potent and selective GSDME inhibitor will provide new solutions for all above mentioned unmet medical needs.SUMMARY

[0005] The inventors have made this invention based on the following discovery, that GSDME exhibits a conserved autoinhibition architecture shared by the whole GSDM family. The release of GSDME-N pore-forming domain upon caspase-3 cleavage is prerequisite for its membrane targeting and pyroptosis induction. A chemical compound that simultaneously binds to the GSDME-N and GSDME-C domains with high affinity would act as an intramolecular glue which locks the GSDME in the autoinhibition state and efficiently suppress its pyroptosis activity.

[0006] GSDME-specific inhibitors were developed following this strategy. For this, a GSDME-binding assay was designed to screen such compound (s) . In addition, a domain-dissociation assay was developed to monitor the release of the GSDME-N pore-forming domain from the GSDME-C inhibitory domain in vitro.

[0007] In one aspect, this disclosure features a compound of Formula (A) , or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0008] wherein the variables can be as defined anywhere herein.

[0009] In another aspect, this disclosure features a compound of Formula (I) , or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0010] wherein the variables can be as defined anywhere herein.

[0011] In another aspect, pharmaceutical compositions are featured that include a chemical entity described herein and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0012] In another aspect, kits are featured that include a first container which contains a chemical entity described herein, and optionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; and optionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .

[0013] In another aspect, use of a chemical entity described herein in the manufacture of a medicament for treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases is featured.

[0014] In another aspect, a chemical entity described herein, for use in treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases, is featured.

[0015] In another aspect, method of treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases are featured that include administering to a subject in need of such treatment an effective amount of a chemical entity described herein.

[0016] In another aspect, method of preventing pro-inflammatory cell death in a subject in need thereof is featured, comprising administrating to the subject a chemical compound to maintain the intramolecular autoinhibition of effector N-terminal domain and inhibitory C-terminal domain of GSDME, optionally after the flexible linker connecting the both domains is proteolytic cleavaged.

[0017] Other embodiments include those described in the Detailed Description and / or in the claims.

[0018] Chemical Definitions

[0019] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail hereafter.

[0020] When a range of values is listed, each value and sub-range within the range are intended to be included. For example, “C1-6 alkyl” is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 and C5-6 alkyl.

[0021] "C1-6 alkyl" refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, C1-4 alkyl is preferred. Examples of C1-6 alkyl include methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , iso-propyl (C3) , n-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , sec-butyl (C4) , iso-butyl (C4) , n-pentyl (C5) , 3-pentyl (C5) , pentyl (C5) , neopentyl (C5) , 3-methyl-2-butyl (C5) , tert-pentyl (C5) and n-hexyl (C6) . The term "C1-6 alkyl" also includes heteroalkyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are subsituted with heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . Alkyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent. Conventional abbreviations of alkyl include Me (-CH3) , Et (-CH2CH3) , iPr (-CH (CH3) 2) , nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) or i-Bu (-CH2CH (CH3) 2) .

[0022] “C2-6 alkenyl" refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C2-4 alkenyl is preferred. Examples of C2-6 alkenyl include vinyl (C2) , 1-propenyl (C3) , 2-propenyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) , butadienyl (C4) , pentenyl (C5) , pentadienyl (C5) , hexenyl (C6) , etc. The term "C2-6 alkenyl" also includes heteroalkenyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkenyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0023] "C2-6 alkynyl" refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond and optionally one or more carbon-carbon double bonds. In some embodiments, C2-4 alkynyl is preferred. Examples of C2-6 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (C2) , 1-propynyl (C3) , 2-propynyl (C3) , 1-butynyl (C4) , 2-butynyl (C4) , pentynyl (C5) , hexynyl (C6) , etc. The term "C2-6 alkynyl" also includes heteroalkynyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkynyl groups can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0024] “C1-6 alkylene” refers to a divalent group of the “C1-6 alkyl” as defined above. Particularly, "C1-6 alkylene" refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C1-6 alkyl, and can be a substituted or unsubstituted alkylene. In some embodiments, C2-6 alkylene, C1-4 alkylene, and C2-3 alkylene are particularly preferred. The unsubstituted alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , butylene (-CH2CH2CH2CH2-) , pentylene (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexylene (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) , etc. Examples of substituted alkylene groups, such as those substituted with one or more alkyl (methyl) groups, include, but are not limited to, substituted methylene (-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-) , substituted ethylene (-CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, -CH2C (CH3) 2-) , substituted propylene (-CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) , etc.

[0025] “C0-6 alkylene” includes chemical bond and “C1-6 alkylene” . Similarly, “C0-4 alkylene” includes chemical bond and “C1-4 alkylene” .

[0026] "Halo" or "halogen" refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) and iodine (I) .

[0027] "C1-6 haloalkyl" represents the "C1-6 alkyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups. Examples include the mono-, di-, poly-halogenated, including perhalogenated, alkyl. A monohalogen substituent may have one iodine, bromine, chlorine or fluorine atom in the group; a dihalogen substituent and a polyhalogen substituent may have two or more identical halogen atoms or a combination of different halogens. In some embodiments, C1-4 haloalkyl is particularly preferred. Examples of preferred haloalkyl groups include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl. The haloalkyl groups can be substituted at any available point of attachment, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0028] Similarly, "C2-6 haloalkenyl" and "C2-4 haloalkenyl" represents the "C2-6 alkenyl" and "C2-4 alkenyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups. "C2-6 haloalkynyl" and "C2-4 haloalkynyl" represents the "C2-6 alkynyl" and "C2-4 alkynyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups.

[0029] "C1-6 alkoxy" refers to an -O-C1-6 alkyl radical, and "C1-4 alkoxy" refers to an -O-C1-4 alkyl radical, (e.g., -OCH3) . "C1-6 haloalkoxy" refers to an -O-C1-6 haloalkyl radical, and "C1-4 haloalkoxy" refers to an -O-C1-4 haloalkyl radical, (e.g., -OCF3) .

[0030] "C3-20 cycloalkyl" refers to a radical of non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 20 ring carbon atoms and zero heteroatoms, which could be multiple fused and / or bridged rings. The term cycloalkyl may include one or more double or triple bonds, as long as it is non-aromatic. In some embodiments, C3-10 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-8 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C5-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C4-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-5 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-4 cycloalkyl is particularly preferred. The cycloalkyl also includes a ring system in which the cycloalkyl described herein is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such case, the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the cycloalkyl system. The cycloalkyl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0031] Exemplary cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , etc. Examples of cycloalkyl groups further include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl may include multiple fused and / or bridged rings. Non-limiting examples of fused / bridged cycloalkyl includes C4-8 bridged bicycloalkyl, for example bicyclo [1.1.0] butanyl, bicyclo [2.1.0] pentanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.0] hexanyl, bicyclo [2.1.1] hexanyl, bicyclo [3.2.0] heptanyl, bicyclo [4.1.0] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [4.2.0] octanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, and the like. Cycloalkyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic cycloalkyls include spiro [2.2] pentanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [2.6] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [3.6] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, spiro [5.7] tridecanyl, and the like.

[0032] "4-to 20-membered heterocyclyl" refers to a radical of 4-to 20-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 8 ring heteroatoms, wherein each of the heteroatoms is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus and silicon, or oxidized form such as S (O) , and S (O) 2, which could be multiple fused and / or bridged rings. In the heterocyclyl containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. The term heterocyclyl may include one or more double or triple bonds, as long as it is non-aromatic. In some embodiments, 4-to 10-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 4-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 10-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 5-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 7-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 5-to 7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 6-membered heterocyclyl is more preferred, which is a radical of 5-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. In some embodiments, 4-to 6-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 4-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. The heterocyclyl also includes a ring system wherein the heterocyclyl described above is fused with one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or the heterocyclyl described above is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the number of ring members continues to represent the number of ring members in the heterocyclyl ring system. Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl and thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocycly groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 5, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolinonyl, etc. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 6, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, etc. The heterocyclyl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0033] Specific examples of preferred heterocyclyl groups include, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, thiazolidinyl, dihydrothiazolyl, 2, 3-dihydro-benzo [l, 4] dioxol, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzothiophene, dihydrobenzofuranyl, isodihydrobenzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, 1, 2-dihydroisoquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-3-azafluorene, 5, 6, 7-trihydro-1, 2, 4-triazolo [3, 4-a] isoquinolyl, 3, 4-dihydro-2H-benzo [l, 4] oxazinyl, benzo [l, 4] dioxol, 2, 3-dihydro-lH-lk'-benzo [d] isothiazol-6-yl, 2, 3-di-benzo [l, 4] dioxinyl, dihydrobenzofuran, 2-oxoaziridin -1-yl, 2-oxoazetidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxoazepan-1-yl, 2-oxoazocan-1-yl, 2-oxoazonan-1-yl, 2-oxoazecan-1-yl, aziridine, azetidine, pyrrolidinyl, piperidine, azepane, azocane, azonane, azecane, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, diazaspiro [3.3] heptane, diazaspiro [3.4] octane, diazaspiro [3.5] nonane, diazaspiro [4.4] nonane, diazaspiro [4.5] decane, and diazaspiro [5.5] undecane.

[0034] Further examples of heterocyclyl groups include piperazinyl, pyrrolidinyl, dioxanyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, and the like. Heterocyclyl may include multiple fused and bridged rings. Non-limiting examples of fused / bridged heteorocyclyl includes: 2-azabicyclo [1.1.0] butanyl, 2-azabicyclo [2.1.0] pentanyl, 2-azabicyclo [1.1.1] pentanyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 5-azabicyclo [2.1.1] hexanyl, 3-azabicyclo [3.2.0] heptanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 7-azabicyclo [4.2.0] octanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 2-oxabicyclo [1.1.0] butanyl, 2-oxabicyclo [2.1.0] pentanyl, 2-oxabicyclo [1.1.1] pentanyl, 3-oxabicyclo [3.1.0] hexanyl, 5-oxabicyclo [2.1.1] hexanyl, 3-oxabicyclo [3.2.0] heptanyl, 3-oxabicyclo [4.1.0] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [4.2.0] octanyl, 2-oxabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxabicyclo [3.2.1] octanyl, and the like. Heterocyclyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic heterocyclyls include 2-azaspiro [2.2] pentanyl, 4-azaspiro [2.5] octanyl, 1-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-azaspiro [3.5] nonanyl, 7-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-azaspiro [4.4] nonanyl, 6-azaspiro [2.6] nonanyl, 1, 7-diazaspiro [4.5] decanyl, 7-azaspiro [4.5] decanyl, 2, 5-diazaspiro [3.6] decanyl, 3-azaspiro [5.5] undecanyl, 2-oxaspiro [2.2] pentanyl, 4-oxaspiro [2.5] octanyl, 1-oxaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [3.5] nonanyl, 7-oxaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [4.4] nonanyl, 6-oxaspiro [2.6] nonanyl, 1, 7-dioxaspiro [4.5] decanyl, 2, 5-dioxaspiro [3.6] decanyl, 1-oxaspiro [5.5] undecanyl, 3-oxaspiro [5.5] undecanyl, 3-oxa-9-azaspiro [5.5] undecanyl and the like. The term “saturated” as used in this context means only single bonds present between constituent ring atoms and other available valences occupied by hydrogen and / or other substituents as defined herein.

[0035] "C6-10 aryl" refers to a radical of monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) . In some embodiments, the aryl group has six ring carbon atoms ( "C6 aryl" ; for example, phenyl) . In some embodiments, the aryl group has ten ring carbon atoms ( "C10 aryl" ; for example, naphthyl, e.g., 1-naphthyl and 2-naphthyl) . The aryl group also includes a ring system in which the aryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the aryl ring system. The aryl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0036] "5-to 10-membered heteroaryl" refers to a radical of 5-to 10-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In the heteroaryl group containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. Heteroaryl bicyclic systems may include one or more heteroatoms in one or two rings. Heteroaryl also includes ring systems wherein the heteroaryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring. In such case, the number the carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system. In some embodiments, 5-to 9-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are radicals of 5-to 9-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 6-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are radicals of 5-to 6-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-membered heteroaryl group is particularly preferred, which is a radical of 5-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl and thienyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl (such as, 1, 2, 4-oxadiazoly) , and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl , benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl. The heteroaryl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0037] Specific examples of preferred heteroaryl groups include: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (4H-l, 2, 4-triazolyl, 1H-1, 2, 3-triazolyl, 2H-1, 2, 3-triazolyl, pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxazolyl (1, 2, 4-oxazolyl, 1, 3, 4-oxazolyl, 1, 2, 5-oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl (1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl) .

[0038] Further examples of heteroaryl include thienyl, pyridinyl, furyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thiodiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, thiazolyl benzothienyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, purinyl, thienopyridinyl, pyrido [2, 3-d] pyrimidinyl, pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-b] pyridinyl, tetrazolyl, chromanyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxinyl, benzo [d] [1, 3] dioxolyl, benzo [d] thiazolyl, 2, 3-dihydrobenzofuran, tetrahydroquinolinyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] oxathiinyl, indolinyl, isoindolinyl, and others. In some embodiments, the heteroaryl is selected from thienyl, pyridinyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoindolinyl, pyranyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl.

[0039] As used herein, when a ring is described as being “aromatic” , it means said ring has a continuous, delocalized π-electron system. Typically, the number of out of plane π-electrons corresponds to the Hückel rule (4n+2) .

[0040] "Oxo" represents =O.

[0041] For the avoidance of doubt, and unless otherwise specified, for rings and cyclic groups (e.g., aryl, heteroaryl, heterocyclyl, heterocycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, and the like described herein) containing a sufficient number of ring atoms to form bicyclic or higher order ring systems (e.g., tricyclic, polycyclic ring systems) , it is understood that such rings and cyclic groups encompass those having fused rings, including those in which the points of fusion are located (i) on adjacent ring atoms (e.g., [x. x. 0] ring systems, in which 0 represents a zero atom bridge (e.g.,  ) ) ; (ii) a single ring atom (spiro-fused ring systems) (e.g.,  ) , or (iii) a contiguous array of ring atoms (bridged ring systems having all bridge lengths > 0) (e.g.,  ) .

[0042] In addition, atoms making up the compounds of the present embodiments are intended to include all isotopic forms of such atoms. Isotopes, as used herein, include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium, and isotopes of carbon include 13C and 14C.

[0043] In addition, the compounds generically or specifically disclosed herein are intended to include all tautomeric forms. Thus, by way of example, a compound containing the moiety:  encompasses the tautomeric form containing the moiety:  Similarly, a pyridinyl or pyrimidinyl moiety that is described to be optionally substituted with hydroxyl encompasses pyridone or pyrimidone tautomeric forms.

[0044] "Amino protecting groups" are used to prevent amino groups from undergoing undesired reactions. The selection of suitable protecting groups for specific functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting are well known in the art. For example, numerous protecting groups and their introduction and removal are described in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 and references cited therein. Exemplary amino protecting agent is selected from Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, and Teoc.

[0045] Alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl as defined herein are optionally substituted groups.

[0046] Exemplary substituents on carbon atoms include, but are not limited to, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON (Rbb) 2, -N (Rbb) 2, -N (Rbb) 3+X-, -N (ORcc) Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C (=O) Raa, -CO2H, -CHO, -C (ORcc) 2, -CO2Raa, -OC (=O) Raa, -OCO2Raa, -C (=O) N (Rbb) 2, -OC (=O) N (Rbb) 2, -NRbbC (=O) Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC (=O) N (Rbb) 2, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRbb) ORaa, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) ORaa, -C (=NRbb) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, -C (=O) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N (Rbb) 2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S (=O) Raa, -OS (=O) Raa, -Si (Raa) 3, -OSi (Raa) 3, -C (=S) N (Rbb) 2, -C (=O) SRaa, -C (=S) SRaa, -SC (=S) SRaa, -SC (=O) SRaa, -OC (=O) SRaa, -SC (=O) ORaa, -SC (=O) Raa, -P (=O) 2Raa, -OP (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (ORcc) 2, -P (=O) 2N (Rbb) 2, -OP (=O) 2N (Rbb) 2, -P (=O) (NRbb) 2, -OP (=O) (NRbb) 2, -NRbbP (=O) (ORcc) 2, -NRbbP (=O) (NRbb) 2, -P (Rcc) 2, -P (Rcc) 3, -OP (Rcc) 2, -OP (Rcc) 3, -B (Raa) 2, -B (ORcc) 2, -BRaa (ORcc) , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0047] or two geminal hydrogen on a carbon atom are replaced with =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb or =NORcc groups;

[0048] each of the Raa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two of the Raa groups are combined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rddgroups;

[0049] each of the Rbb is independently selected from hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rbb groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0050] each of the Rcc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0051] each of the Rdd is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON (Rff) 2, -N (Rff) 2, -N (Rff) 3+X-, -N (ORee) Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C (=O) Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC (=O) Ree, -OCO2Ree, -C (=O) N (Rff) 2, -OC (=O) N (Rff) 2, -NRffC (=O) Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC (=O) N (Rff) 2, -C (=NRff) ORee, -OC (=NRff) Ree, -OC (=NRff) ORee, -C (=NRff) N (Rff) 2, -OC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffSO2Ree, -SO2N (Rff) 2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S (=O) Ree, -Si (Ree) 3, -OSi (Ree) 3, -C (=S) N (Rff) 2, -C (=O) SRee, -C (=S) SRee, -SC (=S) SRee, -P (=O) 2Ree, -P (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (ORee) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups, or two geminal Rddsubstituents can be combined to form=O or =S;

[0052] each of the Ree is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0053] each of the Rff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rff groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgggroups;

[0054] each of the Rgg is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alkyl, -ON (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) 3+X-, -NH (C1-6alkyl) 2+X-, -NH2 (C1-6alkyl) +X-, -NH3+X-, -N (OC1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (OH) (C1-6 alkyl) , -NH (OH) , -SH, -SC1-6 alkyl, -SS (C1-6 alkyl) , -C (=O) (C1-6 alkyl) , -CO2H, -CO2 (C1-6alkyl) , -OC (=O) (C1-6alkyl) , -OCO2 (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -OC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (=O) (C1-6 alkyl) , -NHCO2 (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) NH2, -C (=NH) O (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) OC1-6 alkyl, -C (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -C (=NH) NH (C1-6 alkyl) , -C (=NH) NH2, -OC (=NH) N (C1-6alkyl) 2, -OC (NH) NH (C1-6alkyl) , -OC (NH) NH2, -NHC (NH) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=NH) NH2, -NHSO2 (C1-6 alkyl) , -SO2N (C1-6 alkyl) 2, -SO2NH (C1-6 alkyl) , -SO2NH2, -SO2C1-6 alkyl, -SO2OC1-6 alkyl, -OSO2C1-6 alkyl, -SOC1-6 alkyl, -Si (C1-6 alkyl) 3, -OSi (C1-6 alkyl) 3, -C (=S) N (C1-6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1-6 alkyl) , C (=S) NH2, -C (=O) S (C1-6 alkyl) , -C (=S) SC1-6 alkyl, -SC (=S) SC1-6 alkyl, -P (=O) 2 (C1-6 alkyl) , -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (C1-6alkyl) 2, -OP (=O) (OC1-6alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 carbocyclyl, C6-C10 aryl, C3-C7 heterocyclyl, C5-C10 heteroaryl; or two geminal Rgg substituents may combine to form =O or =S; wherein X-is a counter-ion.

[0055] Exemplary substituents on nitrogen atoms include, but are not limited to, hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom combine to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as described herein.

[0056] Additional Definitions

[0057] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of additional terms are defined below. Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in organic chemistry, medicinal chemistry, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art, for example, the nomenclature can be generated by using the software ChemDraw. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. Each of the patents, applications, published applications, and other publications that are mentioned throughout the specification and the attached appendices are incorporated herein by reference in their entireties.

[0058] The term “comprising” , “including” , “having” , or “containing” means “including but not limited to” as well as “consisting of’, e.g. a composition “comprising” X may consist exclusively of X or may include something additional e.g. X + Y. Additionally, whenever “comprising” or another open-ended term is used in an embodiment, it is to be understood that the same embodiment can be more narrowly claimed using the intermediate term “consisting essentially of’ or the closed term “consisting of” . As used herein, the articles “a” and “an” refer to one or to more than one (e.g., to at least one) of the grammatical object of the article. The term “or” is used herein to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” , unless context clearly indicates otherwise.

[0059] As used herein, the term “GSDME inhibitors” refers to any compound that can inhibitor the disassociation of the effector N-terminal domain and the inhibitory C-terminal domain of GSDME, and consequently leads to the intramolecular autoinhibition of the effector N-terminal domain, which could insert into cell membranes and oligomerize to form large transmembrane pores, serving as conduits to release cell contents and trigger pyroptosis.

[0060] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” in the context of treating a disease, disorder, or condition are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or slowing the progression, spread or worsening of a disease, disorder or condition or of one or more symptoms thereof. Often, the beneficial effects that a subject derives from a therapeutic agent do not result in a complete cure of the disease, disorder or condition. In some embodiments, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” include virologically curing a viral disorder, disease, or condition; reducing viral shedding; decreasing viral RNA load (e.g., a measured by PCR) ; reducing the length of stay in a hospital; reducing the length of stay in an infectious disease unit and / or intensive care unit; or slowing (including stopping) the progression / development of respiratory (or other serious) symptoms.

[0061] The “treatment of cancer” , refers to one or more of the following effects: (1) inhibition, to some extent, of tumor growth, including, (i) slowing down and (ii) complete growth arrest; (2) reduction in the number of tumor cells; (3) maintaining tumor size; (4) reduction in tumor size; (5) inhibition, including (i) reduction, (ii) slowing down or (iii) complete prevention, of tumor cell infiltration into peripheral organs; (6) inhibition, including (i) reduction, (ii) slowing down or (iii) complete prevention, of metastasis; (7) enhancement of anti-tumor immune response, which may result in (i) maintaining tumor size, (ii) reducing tumor size, (iii) slowing the growth of a tumor, (iv) reducing, slowing or preventing invasion and / or (8) relief, to some extent, of the severity or number of one or more symptoms associated with the disorder.

[0062] The term “therapeutically effective amount” refers to the amount of a drug or other pharmaceutical agent (e.g., a compound disclosed herein) , that will elicit the biological and / or medical response of a tissue, system, animal or human (e.g., subject or patient) that is being sought, for instance, by a researcher or clinician. Furthermore, the term “therapeutically effective amount” means any amount, as compared to a corresponding subject (e.g., patient) who has not received such amount, which is sufficient to decrease the rate of advancement of, prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the condition or disorder being treated. The therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated. In addition, the therapeutically effective amount can be administered in one or more administrations, applications or dosages and is not intended to be limited to a particular formulation or administration route.

[0063] As used herein, the term “subject or patient” used interchangeably herein refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , monkey, cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. In some embodiments, the subject is a human to be treated by the methods and compositions of the present disclosure. In some embodiments, the methods described herein further include the step of identifying a subject (e.g., a patient) in need of such treatment (e.g., by way of biopsy, endoscopy, or other conventional method known in the art) .

[0064] As used herein, the term “cancer” refers to the physiological condition in subjects that is characterized by unregulated or dysregulated cell growth or death. The term "cancer" includes solid tumors and blood-born tumors, whether malignant or benign.

[0065] The term “acceptable” with respect to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.

[0066] “API” refers to an active pharmaceutical ingredient.

[0067] The term “excipient” or “pharmaceutically acceptable excipient” means a pharmaceutically-acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, carrier, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0068] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a formulation of a compound that does not cause significant irritation to an organism to which it is administered and does not abrogate the biological activity and properties of the compound. In certain instances, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound described herein, with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like. In some instances, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound having acidic group described herein with a base to form a salt such as an ammonium salt, an alkali metal salt, such as a sodium or a potassium salt, an alkaline earth metal salt, such as a calcium or a magnesium salt, a salt of organic bases such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like, or by other methods previously determined. The pharmacologically acceptable salt s not specifically limited as far as it can be used in medicaments. Examples of a salt that the compounds described hereinform with a base include the following: salts thereof with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; salts thereof with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine; salts thereof with basic amino acids such as lysine and ornithine; and ammonium salt. The salts may be acid addition salts, which are specifically exemplified by acid addition salts with the following: mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid: organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid; acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.

[0069] Compounds described herein can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer (such as cis-and trans-isomer) , or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses.

[0070] In addition, prodrugs are also included within the context of the present disclosure. The term "prodrug" as used herein refers to a compound which is converted in vivo to an active form thereof having a medical effect by, for example, hydrolysis in blood. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs” , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, each is incorporated herein by reference.

[0071] A prodrug is any covalently bonded carrier which, when administered to a patient, releases the compound of formula (A) or (I) in vivo. Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups in such a way that the modifications can be cleaved by routine manipulation or in vivo to yield the parent compound. Prodrugs include, for example, compounds disclosed herein wherein a hydroxy, amine or sulfhydryl group is bonded to any group which, when administered to a patient, can be cleaved to form a hydroxy, amine or sulfhydryl group. Thus, representative examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol, mercapto and amine functional groups of the compounds of formula (A) or (I) . Further, in the case of a carboxylic acid (-COOH) , an ester such as a methyl ester, an ethyl ester or the like can be used. The ester itself may be active and / or may hydrolyze under conditions in human bodies. Suitable pharmaceutically acceptable hydrolysable in vivo ester groups include those groups which readily decompose in the human body to release the parent acid or a salt thereof.

[0072] Also disclosed herein are all suitable isotopical derivertives of the compounds disclosed herein. An isotope derivative of a compound disclosed herein is defined as wherein at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but differing in atomic mass from the atomic mass typically found in nature. Examples of isotopes that can be listed as compounds disclosed herein include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, and chlorine isotopes, such as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S and 36Cl, respectively. Certain isotopical derivertives of the compounds disclosed herein, such as the radioisotopes of3H and 14C, are also among them and are useful in the tissue distribution experiments of drugs and substrates. Tritium, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, are easier to prepare and detect and are the first choice for isotopes. In addition, substitution with isotopes such as deuterium, i.e., 2H, has advantages in some therapies due to its good metabolic stability, for example, increased half-life in vivo or reduced dosage, and thus priority may be given in some cases. Isotopical derivertives of the compounds disclosed herein can be prepared by conventional procedures, for example by descriptive methods or by the preparations described in the Examples below, using appropriate isotopic derivatives of the appropriate reagents. The term “stable isotope” refers to those exist stably in nature.

[0073] The term “pharmaceutical composition” refers to a mixture of a compound described herein with other chemical components (referred to collectively herein as “excipients” ) , such as carriers, stabilizers, diluents, dispersing agents, suspending agents, and / or thickening agents. The pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to an organism. Multiple techniques of administering a compound exist in the art including, but not limited to: rectal, oral, intravenous, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, and topical administration.

[0074] The details of one or more embodiments of this disclosure are set forth in the description below. Other features and advantages of the invention will be apparent from the description, and from the claims.DETAILED DESCRIPTION

[0075] This disclosure is directed to inhibitors of Gasdermins, particularly Gasdermin E. Specifically, the disclosure is directed to a compound of Formula (A) or (I) , or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and use of the same in treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases.

[0076] Detailed Description of the Embodiments

[0077] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (A) :

[0078] wherein,

[0079] represents a single bond, or a double bond;

[0080] Ring A is selected from C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl;

[0081] T is selected from a bond, O, S, S (O) , S (O) 2, NRT2, CHRT2, or CH2CH2;

[0082] RT1 is selected from H, D, CN, -C1-4 alkylene-NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0083] RT2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0084] when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 4-to 10-membered heterocyclyl; when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl; and when T is CHRT2, RT2 and RN are linked to form a C1-4 alkylene;

[0085] E-F is selected from NREC (O) , NRE-C (S) , O-CH2, NRE-CH2, or CH=CH;

[0086] RE is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) Ra;

[0087] G is selected from O, NH, NC1-6 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (C1-6 alkyl) 2;

[0088] X is selected from N or CRx;

[0089] Rx is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0090] Q is selected from O, S, CH2, CHD, CD2, C (O) , or CH2CH2;

[0091] W1 and W2 are independently selected from a bond, CH2, CHD, or CD2;

[0092] W3 is selected from CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (O) ;

[0093] X1 is selected from N, or CR2a;

[0094] X2 is selected from N, or CR4a;

[0095] R1 is selected from H, D, CN, C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C3-20 cycloalkyl, 4-to 20-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;

[0096] R1s is selected from H, D, CN, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, S (NH) (O) Ra, OP (O) (OH) 2, NHS (O) Ra, NHS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0097] or R1, RE together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;

[0098] or R1, R2a together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;

[0099] R1a is selected from H, D, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, NHC (O) Ra;

[0100] R2, and R2a are independently selected from H, D, or halo;

[0101] R3 is selected from H, D, halo, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) NH2;

[0102] R4 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0103] R4a is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0104] or R4, R4a together with the atoms to which they connected to form phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0105] R5 is selected from H, D, halo, CN, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0106] p=0, 1, 2, 3, or 4;

[0107] R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0108] q=1, 2, or 3;

[0109] or RT1, R6 together with the atom to which they connected to form C5-8 cycloalkyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0110] L is selected from a bond, or C1-6 alkylene;

[0111] RN is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0112] Y is selected from C (O) , S (O) , or S (O) 2;

[0113] Rm is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C1-4 alkylene-NRbRc;

[0114] Rn is selected from H, D, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or halo;

[0115] or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;

[0116] Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 4-to 10-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0117] optionally, RT1, and RN are taken together to form C (R) (RS3) -CH (RS4) , phenylene, or 5-to 6-membered heteroarylene;

[0118] R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C1-6 alkylene-halo, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0119] Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0120] Rs4 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0121] or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;

[0122] Rss is selected from H, D, or halo;

[0123] or Rs3, Rs4 together with the atoms to which they connected to form C5-8 cycloalkyl or 5-to 8-membered heterocyclyl;

[0124] further optionally, when T is NRT2, RT2, and R are taken together to form CH2C (RS1) (RS2) Z3;

[0125] Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;

[0126] RS1 and RS2 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0127] RS4 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0128] yet optionally,  can be replaced by H, and R6 is CRp=CRqYRY;

[0129] Rp and Rq are independently selected from H, D, CN, or halo;

[0130] or Rp, and Rq are linked together to form an extra bond;

[0131] RY is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0132] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0133] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0134] In another aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) :

[0135] wherein,

[0136] represents a single bond, or a double bond;

[0137] T is selected from a bond, O, S, S (O) , S (O) 2, NRT2, CHRT2, or CH2CH2;

[0138] RT1 is selected from H, D, CN, -C1-4 alkylene-NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0139] RT2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0140] when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 4-to 10-membered heterocyclyl; and when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0141] E-F is selected from NREC (O) , NRE-C (S) , O-CH2, NRE-CH2, or CH=CH;

[0142] RE is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) Ra;

[0143] G is selected from O, NH, NC1-6 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (C1-6 alkyl) 2;

[0144] X is selected from N or CRx;

[0145] Rx is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0146] Q is selected from O, S, CH2, CHD, CD2, C (O) , or CH2CH2;

[0147] W1 and W2 are independently selected from a bond, CH2, CHD, or CD2;

[0148] W3 is selected from CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (O) ;

[0149] Z1 is selected from N, or CR7;

[0150] Z2 is selected from N, or CR8;

[0151] R1 is selected from H, D, CN, C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;

[0152] R1s is selected from H, D, CN, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, S (NH) (O) Ra, OP (O) (OH) 2, NHS (O) Ra, NHS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0153] or R1, RE together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;

[0154] or R1, R2a together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;

[0155] R1a is selected from H, D, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, NHC (O) Ra;

[0156] R2, R2a, and R7 are independently selected from H, D, or halo;

[0157] R3 is selected from H, D, halo, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) NH2;

[0158] R4 is selected from H, D, halo, or CN;

[0159] R4a is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0160] or R4, R4a together with the atoms to which they connected to form phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0161] R5 is selected from H, D, halo, CN, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0162] p=0, 1, 2, 3, or 4;

[0163] R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0164] R8 is selected from H, or D;

[0165] or RT1, R8 together with the atom to which they connected to form C5-8 cycloalkyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0166] RN is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0167] Y is selected from C (O) , S (O) , or S (O) 2;

[0168] Rm is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C1-4 alkylene-NRbRc;

[0169] Rn is selected from H, D, CN, or halo;

[0170] or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;

[0171] Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 4-to 10-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0172] optionally, RT1, and RN are taken together to form C (R) (RS3) -CH (RS4) , phenylene, or 5-to 6-membered heteroarylene;

[0173] R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C1-6 alkylene-halo, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0174] Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0175] Rs4 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0176] or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;

[0177] Rss is selected from H, D, or halo;

[0178] or Rs3, Rs4 together with the atoms to which they connected to form C5-8 cycloalkyl or 5-to 8-membered heterocyclyl;

[0179] further optionally, when T is NRT2, RT2, and R are taken together to form CH2C (RS1) (RS2) Z3;

[0180] Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;

[0181] RS1 and RS2 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0182] RS4 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0183] yet optionally,  can be replaced by H, and R6 is CRp=CRqYRY;

[0184] Rp and Rq are independently selected from H, D, CN, or halo;

[0185] or Rp, and Rq are linked together to form an extra bond;

[0186] RY is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0187] wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;

[0188] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0189] In some embodiments,  represents a single bond; in some embodiments,  represents a double bond.

[0190] Ring A

[0191] In some embodiments, Ring A is C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Ring A is 4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ring A is C6-10 aryl; in some embodiments, Ring A is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0192] T, RT1, RT2

[0193] In some embodiments, T is a bond; in some embodiments, T is O; in some embodiments, T is S; in some embodiments, T is S (O) ; in some embodiments, T is S (O) 2; in some embodiments, T is NRT2; in some embodiments, T is CHRT2; in some embodiments, T is CH2CH2.

[0194] In some embodiments, RT1 is H; in some embodiments, RT1 is D; in some embodiments, RT1 is CN; in some embodiments, RT1 is -C1-4 alkylene-NRbRc; in some embodiments, RT1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, RT1 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, RT1 is C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, RT1 is 4-to 10-membered heterocyclyl.

[0195] In some embodiments, RT2 is H; in some embodiments, RT2 is D; in some embodiments, RT2 is C1-6 alkyl; in some embodiments, RT2 is C1-6 haloalkyl.

[0196] In some embodiments, when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form 4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, when T is CHRT2, RT2 and RN are linked to form a C1-4 alkylene.

[0197] E, F, G, X, Q, W1, W2, W3

[0198] In some embodiments, E-F is NREC (O) ; in some embodiments, E-F is NRE-C (S) ; in some embodiments, E-F is O-CH2; in some embodiments, E-F is NRE-CH2; in some embodiments, E-F is CH=CH.

[0199] In some embodiments, RE is H; in some embodiments, RE is C1-6 alkyl; in some embodiments, RE is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, RE is C (O) Ra.

[0200] In some embodiments, G is O; in some embodiments, G is NH; in some embodiments, G is NC1-6 alkyl; in some embodiments, G is CH2; in some embodiments, G is CHD; in some embodiments, G is CD2; in some embodiments, G is CHC1-6 alkyl; in some embodiments, G is C (C1-6 alkyl) 2.

[0201] In some embodiments, X is N; in some embodiments, X is CRx.

[0202] In some embodiments, Rx is H; in some embodiments, Rx is D; in some embodiments, Rx is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rx is C1-6 haloalkyl.

[0203] In some embodiments, Q is O; in some embodiments, Q is S; in some embodiments, Q is CH2; in some embodiments, Q is CHD; in some embodiments, Q is CD2; in some embodiments, Q is C (O) ; in some embodiments, Q is CH2CH2.

[0204] In some embodiments, W1 is a bond; in some embodiments, W1 is CH2; in some embodiments, W1 is CHD; in some embodiments, W1 is CD2.

[0205] In some embodiments, W2 is a bond; in some embodiments, W2 is CH2; in some embodiments, W2 is CHD; in some embodiments, W2 is CD2.

[0206] In some embodiments, W3 is CH2; in some embodiments, W3 is CHD; in some embodiments, W3 is CD2; in some embodiments, W3 is CHC1-6 alkyl; in some embodiments, W3 is C (O) .

[0207] X1, X2

[0208] In some embodiments, X1 is N; in some embodiments, X1 is CR2a.

[0209] In some embodiments, X2 is N; in some embodiments, X2 is CR4a.

[0210] Z1, Z2

[0211] In some embodiments, Z1 is N; in some embodiments, Z1 is CR7.

[0212] In some embodiments, Z2 is N; in some embodiments, Z2 is CR8.

[0213] R1, R1s, R1a, R2, R2a, R3, R4, R4a, R5, R6, R7, R8

[0214] In some embodiments, R1 is H; in some embodiments, R1 is D; in some embodiments, R1 is CN; in some embodiments, R1 is C (O) Ra; in some embodiments, R1 is C (O) ORa; in some embodiments, R1 is C (O) NRbRc; in some embodiments, R1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1 is -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra; in some embodiments, R1 is -C1-6 alkylene-ORa; in some embodiments, R1 is -C1-6 alkylene-NRbRc; in some embodiments, R1 is C3-20 cycloalkyl, such as C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R1 is 4-to 20-membered heterocyclyl, such as 4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, R1 is C6-10 aryl; in some embodiments, R1 is 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, each of above groups is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s.

[0215] In some embodiments, R1s is H; in some embodiments, R1s is D; in some embodiments, R1s is CN; in some embodiments, R1s is halo; in some embodiments, R1s is OH; in some embodiments, R1s is C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R1s is C1-6 haloalkoxyl; in some embodiments, R1s is NH2; in some embodiments, R1s is NHC1-6 alkyl; in some embodiments, R1s is N (C1-6 alkyl) 2; in some embodiments, R1s is C (O) Ra; in some embodiments, R1s is S (O) Ra; in some embodiments, R1s is S (O) 2Ra; in some embodiments, R1s is NHS (O) Ra; in some embodiments, R1s is S (NH) (O) Ra; in some embodiments, R1s is OP (O) (OH) 2; in some embodiments, R1s is NHS (O) 2Ra; in some embodiments, R1s is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1s is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1s is C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R1s is 4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, R1s is C6-10 aryl; in some embodiments, R1s is 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, each of groups is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0216] In some embodiments, R1, RE together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo.

[0217] In some embodiments, R1, R2a together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo.

[0218] In some embodiments, R1a is H; in some embodiments, R1a is D; in some embodiments, R1a is OH; in some embodiments, R1a is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1a is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1a is NHC (O) Ra.

[0219] In some embodiments, R2 is H; in some embodiments, R2 is D; in some embodiments, R2 is halo.

[0220] In some embodiments, R2a is H; in some embodiments, R2a is D; in some embodiments, R2a is halo.

[0221] In some embodiments, R3 is H; in some embodiments, R3 is D; in some embodiments, R3 is halo; in some embodiments, R3 is ORa; in some embodiments, R3 is NRbRc; in some embodiments, R3 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R3 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R3 is C (O) NH2.

[0222] In some embodiments, R4 is H; in some embodiments, R4 is D; in some embodiments, R4 is halo; in some embodiments, R4 is CN; in some embodiments, R4 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R4 is C1-6 haloalkyl.

[0223] In some embodiments, R4a is H; in some embodiments, R4a is D; in some embodiments, R4a is halo; in some embodiments, R4a is CN; in some embodiments, R4a is C1-6 alkyl; in some embodiments, R4a is C1-6 haloalkyl.

[0224] In some embodiments, R4, R4a together with the atoms to which they connected to form phenyl; in some embodiments, R4, R4a together with the atoms to which they connected to form 5-to 6-membered heteroaryl.

[0225] In some embodiments, R5 is H; in some embodiments, R5 is D; in some embodiments, R5 is halo; in some embodiments, R5 is CN; in some embodiments, R5 is ORa; in some embodiments, R5 is NRbRc; in some embodiments, R5 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R5 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R5 is C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, R5 is 5-to 6-membered heterocyclyl.

[0226] In some embodiments, p=0; in some embodiments, p=1; in some embodiments, p=2; in some embodiments, p=3; in some embodiments, p=4.

[0227] In some embodiments, R6 is H; in some embodiments, R6 is D; in some embodiments, R6 is halo; in some embodiments, R6 is OH; in some embodiments, R6 is C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R6 is C1-6 haloalkoxyl; in some embodiments, R6 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R6 is C1-6 haloalkyl.

[0228] In some embodiments, q=1; in some embodiments, q=2; in some embodiments, q=3.

[0229] In some embodiments, RT1, R6 together with the atom to which they connected to form C5-8 cycloalkyl; in some embodiments, RT1, R6 together with the atom to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl; in some embodiments, RT1, R6 together with the atom to which they connected to form phenyl; in some embodiments, RT1, R6 together with the atom to which they connected to form or 5-to 6-membered heteroaryl.

[0230] In some embodiments, R7 is H; in some embodiments, R7 is D; in some embodiments, R7 is halo.

[0231] In some embodiments, R8 is H; in some embodiments, R8 is D.

[0232] In some embodiments, RT1, R8 together with the atom to which they connected to form C5-8 cycloalkyl; in some embodiments, RT1, R8 together with the atom to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl; in some embodiments, RT1, R8 together with the atom to which they connected to form phenyl; in some embodiments, RT1, R8 together with the atom to which they connected to form or 5-to 6-membered heteroaryl.

[0233] L, RN, Y, Rm, Rn

[0234] In some embodiments, L is a bond; in some embodiments, L is C1-6 alkylene.

[0235] In some embodiments, RN is H; in some embodiments, RN is C1-6 alkyl; in some embodiments, RN is C1-6 haloalkyl.

[0236] In some embodiments, Y is C (O) ; in some embodiments, Y is S (O) ; in some embodiments, Y is S (O) 2.

[0237] In some embodiments, Rm is H; in some embodiments, Rm is D; in some embodiments, Rm is halo; in some embodiments, Rm is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rm is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rm is -C1-4 alkylene-NRbRc.

[0238] In some embodiments, Rn is H; in some embodiments, Rn is D; in some embodiments, Rn is CN; in some embodiments, Rn is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rn is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rn is halo.

[0239] In some embodiments, Rm, and Rn are linked together to form an extra bond.

[0240] In some embodiments, Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl.

[0241] In some embodiments, Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form 5-to 10-membered heterocyclyl.

[0242] In some embodiments, RT1, and RN are taken together to form C (R) (RS3) -CH (RS4) ; in some embodiments, RT1, and RN are taken together to form phenylene; in some embodiments, RT1, and RN are taken together to form 5-to 6-membered heteroarylene.

[0243] In some embodiments, R is H; in some embodiments, R is D; in some embodiments, R is halo; in some embodiments, R is C1-6 alkyl; in some embodiments, R is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R is -C1-6 alkylene-halo; in some embodiments, R is -C1-6 alkylene-ORa; in some embodiments, R is -C1-6 alkylene-NRbRc; in some embodiments, R is -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R is -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, R is -C0-4 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, R is -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0244] In some embodiments, Rs3 is H; in some embodiments, Rs3 is D; in some embodiments, Rs3 is halo; in some embodiments, Rs3 is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rs3 is C1-6 haloalkyl.

[0245] In some embodiments, Rs4 is H; in some embodiments, Rs4 is D; in some embodiments, Rs4 is -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rs4 is -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, Rs4 is -C0-4 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, Rs4 is -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0246] In some embodiments, R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl; in some embodiments, R, Rs3 together with the atom to which they connected to form 4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, each of above groups is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss.

[0247] In some embodiments, Rss is H; in some embodiments, Rss is D; in some embodiments, Rss is halo.

[0248] In some embodiments, Rs3, Rs4 together with the atoms to which they connected to form C5-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rs3, Rs4 together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl.

[0249] In some further embodiments, when T is NRT2, RT2, and R are taken together to form CH2C (RS1) (RS2) Z3.

[0250] In some embodiments, Z3 is C (RS4) 2; in some embodiments, Z3 is C (RS4) 2C (RS4) 2.

[0251] In some embodiments, RS1 is H; in some embodiments, RS1 is D; in some embodiments, RS1 is halo; in some embodiments, RS1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, RS1 is C1-6 haloalkyl.

[0252] In some embodiments, RS2 is H; in some embodiments, RS2 is D; in some embodiments, RS2 is halo; in some embodiments, RS2 is C1-6 alkyl; in some embodiments, RS2 is C1-6 haloalkyl.

[0253] In some embodiments, RS4 is H; in some embodiments, RS4 is D; in some embodiments, RS4 is C1-6 alkyl; in some embodiments, RS4 is C1-6 haloalkyl.

[0254] In some additional embodiments,  is replaced by H, and R6 is CRp=CRqYRY.

[0255] In some embodiments, Rp is H; in some embodiments, Rp is D; in some embodiments, Rp is CN; in some embodiments, Rp is halo.

[0256] In some embodiments, Rq is H; in some embodiments, Rq is D; in some embodiments, Rq is CN; in some embodiments, Rq is halo.

[0257] In some embodiments, Rp, and Rq are linked together to form an extra bond.

[0258] In some embodiments, RY is H; in some embodiments, RY is D; in some embodiments, RY is C1-6 alkyl; in some embodiments, RY is C1-6 haloalkyl.

[0259] Ra, Rb, Rc

[0260] In some embodiments, Ra is H; in some embodiments, Ra is C1-6 alkyl; in some embodiments, Ra is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Ra is -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Ra is -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ra is -C0-4 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, Ra is -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0261] In some embodiments, Rb is H; in some embodiments, Rb is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rb is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rb is -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rb is -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, Rb is -C0-4 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, Rb is -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0262] In some embodiments, Rc is H; in some embodiments, Rc is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rc is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rc is -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rc is -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, Rc is -C0-4 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, Rc is -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0263] In some embodiments, Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 4-to 10-membered heterocyclyl.

[0264] In some embodiments, each of above groups is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0265] Detailed Description of the Embodiments

[0266] The present invention discloses novel heterocyclic compounds as inhibitors of GSDME.

[0267] General method for series A compounds (intermediates) :

[0268] Synthesis of intermediate

[0269] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4- (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene) piperidine-1-carboxylate

[0270] The mixture of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (50 g, 250.95 mmol) , ethyl 2-cyanoacetate (28.39 g, 250.95 mmol, 26.71 mL) , NH4OAc (1.93 g, 25.09 mmol) and AcOH (1.51 g, 25.09 mmol) was co-evaporated with toluene (500 mL) at 110℃ for 16 h to remove water by Dean-Stark trap. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3×300 mL) . The organic layers were combined, washed with saturated solution of sodium bicarbonate (3×300 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to provide the title compound (62.5 g, 212.34 mmol, 84.6%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] +295.1.

[0271] Step 2: Synthesis of tert-butyl 4- (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl) -4- (3-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate

[0272] To a solution of CuCN (12.59 g, 134.54 mmol) in THF (300 mL) was added bromo- (3-fluorophenyl) magnesium (55.86 g, 280.28 mmol, 280.6 mL) dropwise at -50℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h. Then, the mixture was cooled to -50℃. Tert-butyl-4- (1-cyano-2-ethoxy-2-oxo-ethylidene) piperidine-1-carboxylate (33 g, 112.11 mmol) was added dropwise to the above mixture. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at -50℃ and quenched with saturated solution of ammonium chloride (100 mL) at 0℃. After filtration, the filtrate was diluted with water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (3×300 mL) . The organic layers were combined, washed with water (3×300 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 5) to provide the title compound (37.2 g, 95.28 mmol, 85%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] +291.2.

[0273] Step 3: Synthesis of tert-butyl 4- (cyanomethyl) -4- (3-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate

[0274] The solution of tert-butyl 4- (1-cyano-2-ethoxy-2-oxo-ethyl) -4- (3-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate (37.2 g, 95.28 mmol) and lithium chloride (5.65 g, 133.39 mmol) in water (10 mL) and DMSO (400 mL) was stirred for 3 h at 160℃. The reaction was quenched with ice water at 0℃. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3×300 mL) . The organic layers were combined, washed with water (3×300 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 7) to afford the title compound (27.34 g, 85.87 mmol, 90.1%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] +219.1.

[0275] Step 4: Synthesis of 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-fluorophenyl) piperidin-4-yl) acetic acid

[0276] The solution of tert-butyl-4- (cyanomethyl) -4- (3-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate (27.34 g, 85.87 mmol) and NaOH (44.65 g, 1.12 mol) in water (60 mL) and EtOH (300 mL) was stirred for 72 h at 90℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (3×300 mL) . The organic layers were combined, washed with water (3×300 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (28.0 g, 82.99 mmol, 96.6%yield) as yellow oil. The by-product (de-Boc, about 10%) in water could be transformed into product through adding di-tert-butyl dicarbonate (5.0 eq) . MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +282.1.

[0277] Step 5: Synthesis of tert-butyl 6-fluoro-3-oxo-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate

[0278] The solution of 2- [1-tert-butoxycarbonyl-4- (3-fluorophenyl) -4-piperidyl] acetic acid (22.37 g, 66.30 mmol) in trifluoromethanesulfonic acid (150 mL) was stirred for 16 h at 50℃. pH value of the solution was adjusted to 10 with NaOH (1.0 M) . To the above mixture was added di-tert-butyl dicarbonate (21.68 g, 99.46 mmol) dropwise over 2 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 16 h at room temperature and extracted with DCM (3×200 mL) . The organic layers were combined, washed with water (3×300 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to afford the title compound (16.5 g, 51.66 mmol, 77.9%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.55 (m, 2H) , 7.37-7.16 (m, 1H) , 4.00 (dd, J = 18.1, 11.1 Hz, 2H) , 2.62-2.03 (m, 4H) , 2.05-1.76 (m, 2H) , 1.57-1.30 (m, 11H) . MS (ESI) m / z [M+H] +320.1.

[0279] Step 6: Synthesis of the mixture products of tert-butyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate and tert-butyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluorospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate

[0280] The solution of tert-butyl 6-fluoro-3-oxo-spiro [indane-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (13.2 g, 41.33 mmol) , ethyl 2-diethoxyphosphorylacetate (16.68 g, 74.40 mmol, 14.83 mL) and potassium tert-butoxide (6.94 g, 62.00 mmol) in THF (150 mL) was stirred for 16 h at 70℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with saturated solution of ammonium chloride (50 mL) at 0℃. The mixture was diluted with water (150 mL) and extracted with ethyl acetate (3×100 mL) . The organic layers were combined, washed with water (3×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to afford the title compound (13.58 g, 34.87 mmol, 84.4%yield) as colorless oil. MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +334.2, [M+Na] +412.2.

[0281] Step 7: Synthesis of tert-butyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate

[0282] To a solution of the above products (13.58 g, 34.89 mmol) in THF (200 mL) was added Pd / C (617.47 mg, 10%) . The mixture was stirred for 16 h at 25℃ under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered. The cake was washed with DCM. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to afford the title compound (9.94 g, 25.42 mmol, 72.9%yield) as colorless oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +414.2.

[0283] Step 8: Synthesis of tert-butyl (R) -3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate and tert-butyl (S) -3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate

[0284] Tert-butyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (9.94 g, 25.42 mmol) was separated by chiral separation under the following separation conditions:

[0285] Apparatus: SFC Thar prep 80

[0286] Column: CHIRALPAK AD-H, 250 mm× 20 mm, 5 μm

[0287] Modifier: 25%MeOH (0.2%NH4OH)

[0288] Total Flow: 40 g / min

[0289] Peak 1: tR = 2.73 min, R isomer (3.85 g, 9.82 mmol, 40.2%yield) . MS (ESI) m / z [M+Na] +414.2.

[0290] Peak 2: tR = 3.16 min, the configuration was determined by single-crystal X-ray diffraction as S configuration (4.14 g, 10.56 mmol, 41.56%yield) . MS (ESI) m / z [M+Na] +414.2.

[0291] Step 9: Synthesis of ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride

[0292] The solution of tert-butyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (8.2 g, 20.96 mmol) in 1, 4-dioxane (150 mL) was added hydrogen chloride (15 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature and concentrated under vacuum to provide the title compound (6.85 g, 20.96 mmol, 100%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +292.2.

[0293] General method for series B compounds:

[0294] R1 = H or C (O) NRbRc, cycloalkyl, substituted alkyl or heterocyclyl; R2, R3, R4 = H or F; R5 = F, Cl or CN; Z1, Z2 = N or CF, R6 = alkyl, alkoxyl or amine; RN = H or CH3.

[0295] Intermediate II was obtained via Buchwald coupling or SNAr reaction between I and various aromatic halides. After hydrolysis, the resulted acid intermediate III reacted with different amines to obtain IV. The amine intermediate V, which was obtained through removal of Boc or reduction of the nitro group, reacted with acryloyl chloride to afford the target compounds VI.

[0296] Example 1:

[0297] Preparation of N- (4- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) phenyl) acrylamide (Compound B1)

[0298] Step 1: Synthesis of ethyl 2- (1'- (4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0299] A sealed tube was charged with ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (200 mg, 686.44 μmol) , tert-butyl (4-bromophenyl) carbamate (224 mg, 823.11 μmol) , Pd2 (dba) 3 (63 mg, 68.85 μmol) , Sphos (56 mg, 136.59 μmol) , cesium carbonate (671 mg, 2.06 mmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The mixture was stirred for 16 h at 100℃ under nitrogen atmosphere. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to afford the title compound (190 mg, 393.71 μmol, 57.7%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +483.2, [M+Na] +505.2.

[0300] Step 2: Synthesis of 2- (1'- (4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0301] To a solution of ethyl 2- (1'- (4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (190 mg, 393.71 μmol) in water (3 mL) , MeOH (3 mL) and THF (3 mL) was added sodium hydroxide (79 mg, 1.98 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then concentrated under vacuum. The mixture was diluted with water (30 mL) . pH value of the mixture was adjusted to 6 with citric acid. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to dryness under vacuum to afford the title compound (170 mg, 374.01 μmol, 95%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +455.2.

[0302] Step 3: Synthesis of tert-butyl (4- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) phenyl) carbamate

[0303] To a solution of 2- (1'- (4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) phenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (100 mg, 220.01 μmol) was dissolved in DMF (3 mL) was added (R) -2-amino-N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propenamide hydrochloride (58.89 mg, 220.01 μmol) , DIEA (85.30 mg, 660.02 μmol, 114.96 μL) and HATU (125.48 mg, 330.01 μmol) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature and quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) , washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (130 mg, 194.40 μmol, 88.4%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +669.1, [M+Na] +691.1.

[0304] Step 4: Synthesis of (2R) -2- (2- (1'- (4-aminophenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propenamide hydrochloride

[0305] To a solution of tert-butyl (4- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) phenyl) carbamate (180 mg, 269.17 μmol) in DCM (5 mL) was added hydrogen chloride (2 mL, 4 M in 1, 4-dioxane) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum to afford the title compound (140 mg, 246.22 μmol, 91.5%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +569.1.

[0306] Step 5: Synthesis of N- (4- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) phenyl) acrylamide (Compound B1)

[0307] The solution of (2R) -2- (2- (1'- (4-aminophenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propenamide hydrochloride (50 mg, 82.64 μmol) and sodium bicarbonate (34 mg, 414.6 μmol) in water (5 mL) and THF (5 mL) was stirred for 10 min at 0℃. To the above mixture was added prop-2-enoyl chloride (7.5 mg, 82.64 μmol, solution in 0.3 mL THF) dropwise over 5 min at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 30 min. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on octadecylsilyl with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, CH3CN in water, 5%to 35%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm to afford the title compound (20.4 mg, 32.76 μmol, 39.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.01-7.87 (m, 1H) , 7.59-7.47 (m, 2H) , 7.25-7.01 (m, 4H) , 6.99-6.88 (m, 3H) , 6.46-6.35 (m, 1H) , 6.21 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.69 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H) , 4.61-4.51 (m, 1H) , 3.64-3.51 (m, 2H) , 3.45-3.32 (m, 1H) , 3.07-2.97 (m, 1H) , 2.79-2.57 (m, 7H) , 2.27-2.11 (m, 3H) , 1.78-1.64 (m, 1H) , 1.58-1.43 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +623.1, [M+Na] +645.1.

[0308] Example 2:

[0309] Preparation of N- (4- ( (S) -6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) phenyl) acrylamide (Compound B2)

[0310] Step 1: Synthesis of N- (4- ( (S) -6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) phenyl) acrylamide (Compound B2)

[0311] Compound B2 was obtained by SFC separation under the following separation conditions:

[0312] Apparatus: SFC Thar prep 80

[0313] Column: CHIRALPAK AD-H, 250 mm× 20 mm, 5 μm

[0314] Modifier: 28%MeOH (0.2%NH4OH)

[0315] Total Flow: 35 mL / min

[0316] Compound B2: 4.36 mg, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.01-7.91 (m, 1H) , 7.57-7.49 (m, 2H) , 7.21 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H) , 7.07 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.99-6.89 (m, 3H) , 6.83 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.21 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.70 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H) , 4.55 (ddd, J = 10.5, 8.6, 4.5 Hz, 1H) , 3.58 (t, J = 13.3 Hz, 2H) , 3.41-3.34 (m, 1H) , 3.02 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H) , 2.81-2.56 (m, 7H) , 2.29-2.13 (m, 3H) , 1.71 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H) , 1.57-1.44 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +623.1, [M+Na] +645.1.

[0317] Example 3:

[0318] Preparation of N- (5- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) pyridin-2-yl) acrylamide (Compound B7)

[0319] Step 1: Synthesis of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (6-nitropyridin-3-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0320] A sealed tube was charged with ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (100.0 mg, 343.22 μmol) , 5-bromo-2-nitropyridine (104.51 mg, 514.83 μmol) , Pd2 (dba) 3 (31.43 mg, 34.32 μmol) , Sphos (28.18 mg, 68.64 μmol) , cesium carbonate (335.67 mg , 1.03 mmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The mixture was stirred at 100℃ overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL) . The organic layer was washed with brine (2×10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 15 / 1) to afford the title compound (80 mg, 56.4%yield) as brown oil. MS (ESI) m / z [M+H] +414.2.

[0321] Step 2: Synthesis of 2- (6-fluoro-1'- (6-nitropyridin-3-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0322] To a solution of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (6-nitropyridin-3-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (80 mg, 193.50 μmol) in MeOH (2 mL) , THF (2 mL) and H2O (2 mL) was added sodium hydroxide (23.22 mg, 580.49 μmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. pH value of the mixture was adjusted to 7 with hydrochloric acid (2 N) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under vacuum to give the title compound (75 mg, crude) as a yellow solid. The crude product was used for next step. MS (ESI) m / z [M+H] +386.1.

[0323] Step 3: Synthesis of (2R) -2- (2- (6-fluoro-1'- (6-nitropyridin-3-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide

[0324] To a solution of 2- (6-fluoro-1'- (6-nitropyridin-3-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (75 mg, 194.61 μmol) in MeCN (5 mL) was added DIEA (75.31 mg, 583.83 μmol) , (R) -2-amino-N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (67.78 mg, 291.92 μmol) and T3P (111.22 mg, 291.92 μmol, 50%in ethyl acetate) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h and then quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (60 mg, 51.4%yield) as a pale-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +600.2.

[0325] Step 4: Synthesis of (2R) -2- (2- (1'- (6-aminopyridin-3-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide

[0326] To a solution of (2R) -2- (2- (6-fluoro-1'- (6-nitropyridin-3-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (60 mg, 100.07 μmol) in ethanol (3 mL) and water (3 mL) was added iron powder (55.88 mg, 1.00 mmol) and ammonium chloride (53.53 mg, 1.00 mmol) . The mixture was stirred at 70℃ for 3 h and then diluted with water (10 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (55 mg, 96.5%yield) as a brown solid. MS (ESI) m / z [M+H] +570.3.

[0327] Step 5: Synthesis of N- (5- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) pyridin-2-yl) acrylamide (Compound B7)

[0328] To a solution of (2R) -2- (2- (1'- (6-aminopyridin-3-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (55 mg, 96.56 μmol) in THF (8 mL) and water (2 mL) was added sodium bicarbonate (81.21 mg, 965.60 μmol) and prop-2-enoyl chloride (8.74 mg , 96.56 μmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 30 min and then diluted with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by Prep-TLC to afford the title compound (2.45 mg, 4.1%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H) , 8.26-8.23 (m, 1H) , 8.08-8.06 (m, 2H) , 7.98-7.93 (m, 1H) , 7.47-7.44 (m, 1H) , 7.22-7.06 (m, 4H) , 6.95-6.81 (m, 1H) , 6.57 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.61-4.53 (m, 1H) , 3.64 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.02 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H) , 2.80-2.65 (m, 4H) , 2.62-2.59 (m, 3H) , 2.29-2.14 (m, 3H) , 2.03-1.93 (m, 1H) , 1.76-1.66 (m, 1H) , 1.56-1.43 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +624.2.

[0329] Example 4:

[0330] Preparation of N- (4- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-isopropoxyphenyl) acrylamide (Compound B12)

[0331] Step 1: Synthesis of 4-bromo-2-isopropoxy-1-nitrobenzene

[0332] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (500 mg, 2.27 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added propan-2-ol (273.16 mg, 4.55 mmol, 347.98 μL) and cesium carbonate (2.22 g, 6.82 mmol) . The mixture was stirred for 2 h at 100℃ and quenched by water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to get the title compound (320 mg, 1.23 mmol, 54.1%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +260.2, 262.2 (Br) .

[0333] Step 2: Synthesis of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (3-isopropoxy-4-nitrophenyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0334] A sealed tube was charged with 4-bromo-2-isopropoxy-1-nitrobenzene (141.93 mg, 545.72 μmol) , ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (106 mg, 363.81 μmol) , Pd2 (dba) 3 (33.29 mg, 36.38 μmol) , Sphos (29.83 mg, 72.76 μmol) , cesium carbonate (355.81 mg, 1.09 mmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The mixture was stirred overnight at 110℃ under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 15 / 1) to get the title compound (140 mg, 291.58 μmol, 80.2%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +471.2.

[0335] Step 3: Synthesis of 2- (6-fluoro-1'- (3-isopropoxy-4-nitrophenyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0336] To a solution of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (3-isopropoxy-4-nitrophenyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (140 mg, 297.54 μmol) in THF (3 mL) , methanol (3 mL) , water (3 mL) was added sodium hydroxide (35.70 mg, 892.62 μmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h and then concentrated under vacuum. The mixture was diluted with water (30 mL) . pH value of the solution was adjusted to pH 6 with hydrochloric acid (1 N) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to dryness under vacuum to afford the title compound (105 mg, 237.30 μmol, 79.8%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 443.2.

[0337] Step 4: Synthesis of (2R) -2- (2- (6-fluoro-1'- (3-isopropoxy-4-nitrophenyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide

[0338] To a solution of (R) -2-amino-N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (66.12 mg, 284.76 μmol) in acetonitrile (5 mL) was added 2- (6-fluoro-1'- (3-isopropoxy-4-nitrophenyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (105 mg, 237.30 μmol) , DIEA (91.83 mg, 711.90 μmol) and HATU (108.27 mg, 284.76 μmol) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature and quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 15 / 1) to get the title compound (75 mg, 114.21 μmol, 48.1%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 657.3.

[0339] Step 5: Synthesis of (2R) -2- (2- (1'- (4-amino-3-isopropoxyphenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide

[0340] To a solution of (2R) -2- (2- (6-fluoro-1'- (3-isopropoxy-4-nitrophenyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (75 mg, 114.21 μmol) in EtOH (10 mL) and water (5 mL) was added iron powder (63.79 mg, 1.14 mmol) and hydrochloric acid (0.1 mL) . The mixture was stirred for 3 h at 80℃. After filtration, the filtrate was concentrated to dryness under vacuum to afford the title compound (35 mg, 55.85 μmol, 48.9%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 627.2.

[0341] Step 6: Synthesis of N- (4- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-isopropoxyphenyl) acrylamide (Compound B12)

[0342] To a solution of (2R) -2- (2- (1'- (4-amino-3-isopropoxyphenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (35 mg, 55.85 μmol) and sodium bicarbonate (14.24 mg, 167.55 μmol) in THF (5 mL) and water (4 mL) was added prop-2-enoyl chloride (4.55 mg, 50.26 μmol, solution in 5 mL THF) dropwise at 0℃. The mixture was stirred for 0.5 h at 0℃ and then diluted with water (30 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (H2O / CH3CN+1%FA, 45%～85%) to get the title compound (12.03 mg, 17.32 μmol, 31%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H) , 7.25-7.05 (m, 4H) , 6.99-6.85 (m, 1H) , 6.68-6.54 (m, 2H) , 6.53 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H) , 6.18 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 5.67 (dd, J=10.2, 1.8 Hz, 1H) , 4.65-4.50 (m, 2H) , 3.60 (t, J = 11.3 Hz, 2H) , 3.02 (dt, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H) , 2.75-2.58 (m, 7H) , 2.30-2.06 (m, 4H) , 1.78-1.68 (m, 1H) , 1.56-1.42 (m, 3H) , 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 681.2.

[0343] Example 5:

[0344] Preparation of N- (4- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -1-methyl-1H-indol-7-yl) acrylamide (Compound B18)

[0345] Step 1: Synthesis of 4-fluoro-1-methyl-7-nitro-1H-indole

[0346] To a solution of 4-fluoro-7-nitro-1H-indole (223 mg, 1.24 mmol) in THF (10 mL) was added sodium hydride (35.84 mg, 1.49 mmol) and iodomethane (211.99 mg, 1.49 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 60℃ overnight and quenched with water (10 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford the title compound (197 mg, 81.9%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +195.0.

[0347] Step 2: Synthesis of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (1-methyl-7-nitro-1H-indol-4-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0348] To a solution of ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (120 mg, 411.86 μmol) in acetonitrile (15 mL) was added 4-fluoro-1-methyl-7-nitro-1H-indole (95.96 mg, 494.23 μmol) and cesium carbonate (268.53 mg, 823.72 μmol) . The mixture stirred at 100℃ for 3 days. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford the title compound (80 mg, 41.7%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +466.1.

[0349] Steps 3-6: Synthesis of N- (4- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -1-methyl-1H-indol-7-yl) acrylamide (Compound B18)

[0350] Following the method of Example 4 (B12) in steps 3-6 using ethyl 2- (6-fluoro-1'- (1-methyl-7-nitro-1H-indol-4-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate afforded the title compound (27 mg, 39.96 μmol, 16.9%total yield in 4 steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H) , 8.26 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.98-7.92 (m, 1H) , 7.25-7.11 (m, 5H) , 6.97-6.92 (m, 1H) , 6.78 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H) , 6.54-6.43 (m, 2H) , 6.40-6.39 (m, 1H) , 6.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H) , 4.62-4.52 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.03-3.01 (m, 1H) , 2.82-2.66 (m, 4H) , 2.61 (t, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.36-2.15 (m, 3H) , 1.92-1.78 (m, 1H) , 1.58-1.48 (m, 3H) , 1.29 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] +675.8.

[0351] Example 6:

[0352] Preparationof N- (4- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -5-fluoro-2- (piperidin-1-yl) phenyl) acrylamide (Compound B19)

[0353] Step 1: Synthesis of 2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethan-1-one

[0354] To a solution of 4-bromo-1, 2-difluorobenzene (3.4 g, 17.62 mmol, 1.99 mL) and 1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethan-1-one (4.52 g, 35.24 mmol, 4.41 mL) in THF (50 mL) was added Pd2 (dba) 3 (2.42 g, 2.64 mmol) , Xantphos (3.06 g, 5.29 mmol) and sodium tert-butoxide (5.08 g, 52.85 mmol) . The resulting mixture was stirred at 60℃ for 16 h and diluted with ethyl acetate (200 mL) . The organic phase was washed with water (3×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 9 / 1) to afford the title compound (3.6 g, 14.98 mmol, 85.1%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +241.1.

[0355] Step 2: Synthesis of 2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethan-1-amine

[0356] To a solution of 2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethan-1-one

[0357] (3.6 g, 14.98 mmol) and ammonium acetate (11.55 g, 149.85 mmol) in MeOH (50 mL) was added sodium cyanoborohydride (1.88 g, 29.97 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h and diluted with ethyl acetate (100 mL) . The organic phase was washed with water (3×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 7 / 3) to afford the title compound (3.5 g, 14.51 mmol, 96.8%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +242.1.

[0358] Step 3: Synthesis of tert-butyl (R) - (2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) carbamate

[0359] To a solution of 2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethan-1-amine (2.2 g, 9.12 mmol) , DMAP (111.39 mg, 911.82 μmol) and triethylamine (2.77 g, 27.35 mmol, 3.81 mL) in THF (14.50 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (5.97 g, 27.35 mmol, 6.28 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h and diluted with ethyl acetate (50 mL) . The organic phase was washed with water (3×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) . The product was then purified by SFC under the following separation conditions:

[0360] Apparatus: SFC Thar prep 80

[0361] Column: CHIRALPAK IC, 250 mm× 20 mm, 5 μm

[0362] Modifier: 40%IPA: 60%CO2

[0363] Total Flow: 40 g / min

[0364] Peak 1: tR = 2.35 min, the configuration was determined by biological data as R configuration (1.18 g, 3.45 mmol, 75.9%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + 342.2.

[0365] Peak 2: tR = 3.49 min, the configuration was determined by biological data as S configuration (1.07 g, 3.13 mmol, 68.8%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + 342.2.

[0366] Step 4: Synthesis of (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethan-1-amine hydrochloride

[0367] To a solution of tert-butyl (R) - (2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) carbamate (1.18 g, 3.46 mmol) in DCM (20 mL) was added hydrogen chloride (10 mL, 4.0 M in dioxane) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solvent was evaporated under vacuum to afford the title compound (800 mg, 3.32 mmol, 95.9%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 242.1.

[0368] Step 5: Synthesis of 1- (5-bromo-4-fluoro-2-nitrophenyl) piperidine

[0369] To a solution of 1-bromo-2, 5-difluoro-4-nitrobenzene (500 mg, 2.10 mmol) in THF (10 mL) was added DIEA (543.06 mg, 4.20 mmol, 731.88 μL) and piperidine (196.78 mg, 2.31 mmol, 228.28 μL) . The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 15) to afford the title compound (560 mg, 1.85 mmol, 87.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +303.0, 305.0 (Br) .

[0370] Step 6: Synthesis of ethyl (S) -2- (6-fluoro-1'- [2-fluoro-4-nitro-5- (1-piperidyl) phenyl] -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0371] A sealed tube was charged with 1- (5-bromo-4-fluoro-2-nitrophenyl) piperidine (200 mg, 659.79 μmol) , ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride (216.30 mg, 659.79 μmol) , Pd2 (dba) 3 (60.42 mg, 65.98 μmol) , Brettphos (70.83 mg, 131.96 μmol) , cesium carbonate (430.18 mg, 1.32 mmol) and 1, 4-dioxane (5 mL) . The mixture was stirred overnight at 100℃ under nitrogen atmosphere. After concentration under vacuum, the residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (300 mg, 584.14 μmol, 88.5%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +514.2, [M+Na] +536.1.

[0372] Step 7: Synthesis of (S) -2- (6-fluoro-1'- [2-fluoro-4-nitro-5- (1-piperidyl) phenyl] -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0373] To a solution of ethyl (S) -2- (6-fluoro-1'- [2-fluoro-4-nitro-5- (1-piperidyl) phenyl] -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (300 mg, 584.14 μmol) in MeOH (5 mL) and water (5 mL) was added sodium hydroxide (116 mg, 2.9 mmol) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. pH value of the solution was adjusted to 6 with citric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under vacuum to afford the title compound (280 mg, 576.70 μmol, 98.7%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +486.2.

[0374] Step 8: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- [2-fluoro-4-nitro-5- (1-piperidyl) phenyl] -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0375] To a solution of (S) -2- (6-fluoro-1'- [2-fluoro-4-nitro-5- (1-piperidyl) phenyl] -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (100 mg, 205.96 μmol) in DMF (8 mL) was added (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethan-1-amine (49.69 mg, 205.96 μmol) , DIEA (53.24 mg, 411.93 μmol, 71.75 μL) and HATU (117.47 mg, 308.95 μmol) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature and quenched by water (50 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (130 mg, 183.41 μmol, 89.1%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +709.3.

[0376] Step 9: Synthesis of 2- ( (S) -1'- [4-amino-2-fluoro-5- (1-piperidyl) phenyl] -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) acetamide

[0377] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- [2-fluoro-4-nitro-5- (1-piperidyl) phenyl] -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (130 mg, 183.41 μmol) in EtOH (10 mL) and water (1 mL) was added iron powder (102.44 mg, 1.83 mmol) and ammonium chloride (99.04 mg, 1.83 mmol) . The mixture was stirred overnight at 80℃. After filtration, the filtrate was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (100 mg, 147.32 μmol, 80.3%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +679.3.

[0378] Step 10: Synthesis of N- (4- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -5-fluoro-2- (1-piperidyl) phenyl) acrylamide (Compound B19)

[0379] To a solution of 2- ( (S) -1'- [4-amino-2-fluoro-5- (1-piperidyl) phenyl] -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) acetamide (100 mg, 147.32 μmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was added sodium bicarbonate (24.16 mg, 294.64 μmol) and prop-2-enoyl chloride (13.33 mg, 147.32 μmol, solution in 5 mL THF) at 0℃. The mixture was stirred for 30 min at 0℃ and diluted with water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on octadecylsilyl with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, CH3CN in water, 5%to 40%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm to afford the title compound (75.60 mg, 103.16 μmol, 70%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.34-7.25 (m, 2H) , 7.13 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.10-7.04 (m, 1H) , 6.96 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H) , 6.91-6.83 (m, 2H) , 6.64 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H) , 5.75 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H) , 3.98-3.83 (m, 3H) , 3.30-3.20 (m, 4H) , 2.86 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H) , 2.81-2.66 (m, 6H) , 2.61-2.52 (m, 2H) , 2.31-2.18 (m, 2H) , 2.08 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H) , 1.81-1.45 (m, 13H) , 1.41-1.27 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] +733.4.

[0380] Example 7:

[0381] Preparation of N- (6- ( (S) -6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -4-methoxypyridin-3-yl) acrylamide (Compound B20)

[0382] Step 1: Synthesis of 2-chloro-4-methoxy-5-nitropyridine

[0383] The mixture of 4-methoxy-5-nitropyridin-2-ol (100 mg, 587.81 μmol) and POCl3 (2 mL) was stirred overnight at 100℃. After cooling down to room temperature, the mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (72 mg, 381.82 μmol, 65%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +189.0.

[0384] Step 2: Synthesis of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (4-methoxy-5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0385] To a solution of 2-chloro-4-methoxy-5-nitropyridine (72 mg, 381.82 μmol) and ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride (124.79 mg, 381.82 μmol) in dioxane (3 mL) was added DIEA (246.74 mg, 1.91 mmol, 332.53 μL) . The mixture was stirred overnight at 120℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH =15 / 1) to afford the title compound (86 mg, 193.93 μmol, 50.8%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +444.1, [M+H] +466.1.

[0386] Step 3: Synthesis of ethyl 2- (1'- (5-amino-4-methoxypyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0387] To a solution of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (4-methoxy-5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (70 mg, 157.85 μmol) in EtOH (2 mL) and water (0.2 mL) was added iron powder (44.08 mg, 789.24 μmol) and ammonium chloride (42.22 mg, 789.24 μmol) . The mixture was stirred for 2 h at 90℃. After cooling down to room temperature, the mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 16 / 1) to afford the title compound (60 mg, 145.11 μmol, 91.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +414.2.

[0388] Step 4: Synthesis of 2- (1'- (5-amino-4-methoxypyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0389] To a solution of ethyl 2- (1'- (5-amino-4-methoxypyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (60 mg, 145.11 μmol) in MeOH (3 mL) and water (3 mL) was added sodium hydroxide (11.61 mg, 290.22 μmol) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. pH value of the solution was adjusted to 6 with citric acid. Then, the mixture was extracted with DCM (3×40 mL) , washed with brine (2×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (50 mg, 129.72 μmol, 89.4%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +386.2.

[0390] Step 5: Synthesis of 2- (1'- (5-acrylamido-4-methoxypyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0391] To a solution of 2- (1'- (5-amino-4-methoxypyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (50 mg, 129.72 μmol) in THF (3 mL) and water (5 mL) was added sodium bicarbonate (54.48 mg, 648.62 μmol) and prop-2-enoyl chloride (11.74 mg, 129.72 μmol, solution in 3 mL THF) at 0℃. The mixture was stirred for 30 min at 0℃ and diluted with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (50 mg, 113.77 μmol, 87.7%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +440.1.

[0392] Step 6: Synthesis of N- (6- ( (S) -6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -4-methoxypyridin-3-yl) acrylamide (Compound B20)

[0393] To a solution of 2- (1'- (5-acrylamido-4-methoxypyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (50 mg, 113.77 μmol) in acetonitrile (6 mL) was added (R) -2-amino-N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propenamide hydrochloride (26.42 mg, 98.70 μmol) , DIEA (73.52 mg, 568.86 μmol, 99.08 μL) and T3P (108.60 mg, 170.66 μmol, 50%in ethyl acetate) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature and quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The combined organic phase was washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on octadecylsilyl with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, CH3CN in water, 5%to 35%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm to afford the title compound (15.04 mg, 23.01 μmol, 20.2%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.98-7.90 (m, 1H) , 7.28-7.15 (m, 2H) , 7.03 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H) , 6.82 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.18 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H) , 5.68 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H) , 4.63-4.51 (m, 1H) , 4.29 (t, J = 16.4 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H) , 2.90-2.73 (m, 3H) , 2.65-2.57 (m, 4H) , 2.39-2.31 (m, 1H) , 2.22 (dd, J = 14.3, 8.2 Hz, 1H) , 2.10-1.98 (m, 1H) , 1.63-1.45 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] +654.3.

[0394] Example 8:

[0395] Preparation of N- (6- ( (S) -6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -4-morpholinopyridin-3-yl) acrylamide (Compound B23)

[0396] Step 1: Synthesis of 4- (2-bromo-5-nitropyridin-4-yl) morpholine

[0397] To a solution of 2-bromo-4-chloro-5-nitropyridine (1.5 g, 6.32 mmol) inN-Methyl-2-pyrrolidone (10 mL) was added morpholine (578.13 mg, 6.64 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by flash chromatography on silica (petroleum ether / ethyl acetate = 20 / 1) to afford the title compound (1.15 g, 63.2%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +287.9, 289.9 (Br) .

[0398] Step 2: Synthesis of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (4-morpholino-5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0399] A sealed tube was charged with ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (500.0 mg, 1.72 mmol) , 4- (2-bromo-5-nitropyridin-4-yl) morpholine (494.40 mg, 1.72 mmol) , Pd2 (dba) 3 (157.50 mg, 172.00 μmol) , Sphos (141.22 mg, 344.00 μmol) , cesium carbonate (1.68 g, 5.16 mmol) and 1, 4-dioxane (15 mL) . The mixture was stirred at 100℃ overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (660 mg, 77.1%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +499.3.

[0400] Step 3: Synthesis of 2- (6-fluoro-1'- (4-morpholino-5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0401] To a solution of ethyl 2- (6-fluoro-1'- (4-morpholino-5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (660 mg, 1.32 mmol) in MeOH / THF / H2O (5 mL / 5 mL / 5 mL) was added sodium hydroxide (158.86 mg, 3.97 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (590 mg, 95%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +471.1.

[0402] Step 4: Synthesis of (2R) -2- (2- (6-fluoro-1'- (4-morpholino-5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide

[0403] To a solution of 2- (6-fluoro-1'- (4-morpholino-5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (590 mg, 1.25 mmol) in acetonitrile (20 mL) was added DIEA (485.30 mg, 3.76 mmol) , (R) -2-amino-N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (436.77 mg , 1.88 mmol) and T3P (598.50 mg, 1.88 mmol, 50%in ethyl acetate) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (550 mg, 64.1%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +685.3.

[0404] Step 5: Synthesis of (2R) -2- (2- (1'- (5-amino-4-morpholinopyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide

[0405] To a solution of (2R) -2- (2- (6-fluoro-1'- (4-morpholino-5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (550 mg, 803.30 μmol) in EtOH (20 mL) and H2O (5 mL) was added iron powder (448.64 mg, 8.03 mmol) and ammonium chloride (425.75 mg, 8.03 mmol) . The mixture was stirred at 70℃ for 3 h. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3×100 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (480 mg, 91.3%yield) as a brown solid. MS (ESI) m / z [M+H] +655.3.

[0406] Step 6: Synthesis of N- (6- ( (S) -6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -4-morpholinopyridin-3-yl) acrylamide (Compound B23)

[0407] To a solution of (2R) -2- (2- (1'- (5-amino-4-morpholinopyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (250 mg, 381.86 μmol) in THF (10 mL) and water (10 mL) was added sodium bicarbonate (321.14 mg, 3.82 mmol) and prop-2-enoyl chloride (34.56 mg, 381.86 μmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 30 min. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3×100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. Then the residue was purified by Prep-HPLC (column: Welch XB-C18 21.2× 100 mm× 5 μm; mobile phase: [water (FA) -CH3CN] ; B: 20%-50%, 8 min) to afford the compound (165 mg, yield: 61%) as a white solid. The racemic product was separated by chiral SFC (Apparatus: SFC Thar prep 80; Column: CHIRALPAK IC 250 mm× 20 mm, 5 μm; Modifier: 40%EtOH: 60%CO2; Total Flow: 40 g / min) to afford the title compound (40.5 mg, 0.057 mmol, 24.5%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.97-7.94 (m, 1H) , 7.21 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H) , 7.03 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H) , 6.82 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 6.20 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H) , 5.71 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H) , 4.59-4.53 (m, 1H) , 4.25 (t, J = 16 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.44-3.35 (m, 1H) , 3.01-2.96 (m, 4H) , 2.91-2.70 (m, 4H) , 2.63-2.58 (m, 3H) , 2.33 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H) , 2.21 (dd, J = 14.3, 8.2 Hz, 1H) , 2.07-2.01 (m, 1H) , 1.67-1.42 (m, 5H) . MS (ESI) m / z [M+H] +709.3.

[0408] Example 9:

[0409] Preparation of N- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6- ( (S) -6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) pyridin-3-yl) acrylamide (Compound B28)

[0410] Step 1: Synthesis of tert-butyl (2- ( (2-bromo-5-nitropyridin-4-yl) oxy) ethyl) (methyl) carbamate

[0411] To a solution of tert-butyl (2-hydroxyethyl) (methyl) carbamate (192.82 mg, 1.10 mmol) in THF (10 mL) was added sodium hydride (29.90 mg, 1.30 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 15 min under nitrogen atmosphere. Then, 2, 4-dibromo-5-nitropyridine (282 mg, 1.00 mmol) was added to the above mixture. The mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen atmosphere and quenched with saturated solution of ammonium chloride (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate  / petroleum ether = 1 / 7) to provide the title compound (258 mg, 685.80 μmol, 68.5%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +376.0.

[0412] Step 2: Synthesis of ethyl (S) -2- (1'- (4- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) ethoxy) -5-nitropyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0413] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (135 mg, 463.34 μmol) , tert-butyl (2- ( (2-bromo-5-nitropyridin-4-yl) oxy) ethyl) (methyl) carbamate (191.74 mg, 509.68 μmol) , Pd2 (dba) 3 (63.59 mg, 69.50 μmol) , Sphos (56.99 mg, 139.00 μmol) , cesium carbonate (453.15 mg, 1.39 mmol) and 1, 4-dioxane (5 mL) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 h under nitrogen atmosphere and quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with acetic ether (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to provide the title compound (201 mg, 342.62 μmol, 73.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +587.3.

[0414] Step 3: Synthesis of ethyl (S) -2- (6-fluoro-1'- (4- (2- (methylamino) ethoxy) -5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0415] To a solution of ethyl (S) -2- (1'- (4- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) ethoxy) -5-nitropyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (201 mg, 343.0 μmol) in dioxane (5 mL) was added hydrogen chloride (1 mL, 4 M in 1, 4-dioxane) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum to afford the title compound (166 mg, 343.0 μmol, 100%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +487.2.

[0416] Step 4: Synthesis of ethyl (S) -2- (1'- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) -5-nitropyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0417] To a solution of ethyl (S) -2- (6-fluoro-1'- (4- (2- (methylamino) ethoxy) -5-nitropyridin-2-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (166 mg, 343.0 μmol) , formaldehyde (206 mg, 686.0 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH3CN (109.2 mg, 686.0 μmol) . The mixture was stirred for 6 h at room temperature and quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1) to provide the title compound (147 mg, 294.4 μmol, 86.6%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 501.2.

[0418] Steps 5-8: Synthesis of N- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6- ( (S) -6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) pyridin-3-yl) acrylamide (Compound B28)

[0419] Following the method of Example 11 (B12) in steps 3-6 using ethyl (S) -2- (1'- (4- (2-(dimethylamino) ethoxy) -5-nitropyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate afforded the title compound (4.24 mg, 5.77 μmol, 14%total yield in 4 steps) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H) , 7.18-7.09 (m, 2H) , 7.05-7.00 (m, 1H) , 6.90-6.80 (m, 2H) , 6.57-6.46 (m, 2H) , 6.39-6.31 (m, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H) , 5.54 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H) , 4.36-4.15 (m, 4H) , 3.57-3.46 (m, 1H) , 3.41 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H) , 3.26-3.11 (m, 1H) , 3.08-2.93 (m, 4H) , 2.72 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H) , 2.58-2.42 (m, 10H) , 2.29 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1H) , 2.11 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H) , 1.76-1.55 (m, 5H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 736.3.

[0420] Example 10:

[0421] Preparation of N- (4-cyclohexyl-6- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) pyridin-3-yl) acrylamide (Compound B31)

[0422] Step 1: Synthesis of tert-butyl (6-chloro-4- (cyclohex-1-en-1-yl) pyridin-3-yl) carbamate

[0423] The solution of tert-butyl (6-chloro-4-iodopyridin-3-yl) carbamate (1.06 g, 3.00 mmol) , cyclohex-1-en-1-ylboronic acid (415.00 mg, 3.29 mmol) in water (3 mL) and 1, 4-dioxane (12 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (367.51 mg, 449.28 μmol) , sodium carbonate (952.46 mg, 8.99 mmol) . The mixture was stirred for 6 h at 100℃. The mixture was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to afford the title compound (600 mg, 1.94 mmol, 64.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 309.1.

[0424] Step 2: Synthesis of ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (cyclohex-1-en-1-yl) pyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0425] A sealed tube was charged with tert-butyl (6-chloro-4- (cyclohex-1-en-1-yl) pyridin-3-yl) carbamate (330 mg, 1.07 mmol) , ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (311.36 mg, 1.07 mmol) , Sphos (131.44 mg, 320.59 μmol) , Pd2 (dba) 3 (146.83 mg, 160.30 μmol) , cesium carbonate (1.05 g, 3.21 mmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 h under nitrogen atmosphere and quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to provide the title compound (400 mg, 709.60 μmol, 66.4%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 564.3.

[0426] Step 3: Synthesis of ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4-cyclohexylpyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0427] To a solution of ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (cyclohex-1-en-1-yl) pyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (120 mg, 212.88 μmol) in ethyl acetate (3 mL) and EtOH (3 mL) was added Pd / C (103.42 mg, 10%) . The mixture was stirred overnight under hydrogen atmosphere at room temperature. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1) to afford the title compound (118 mg, 208.58 μmol, 98%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 566.3.

[0428] Steps 4-7: Synthesis of N- (4-cyclohexyl-6- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) pyridin-3-yl) acrylamide (Compound B31)

[0429] Following the method of Example 1 (B1) in steps 2-5 using ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4-cyclohexylpyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate afforded the title compound (26 mg, 37.21 μmol, 21.2%total yield in 4 steps) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.34-7.14 (m, 2H) , 7.14-7.07 (m, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H) , 6.92-6.78 (m, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.49 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H) , 5.61 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H) , 4.33-4.07 (m, 2H) , 3.66-3.38 (m, 2H) , 3.21 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H) , 3.11-2.92 (m, 2H) , 2.72 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H) , 2.68-2.60 (m, 1H) , 2.45 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H) , 2.33-2.25 (m, 1H) , 1.91-1.56 (m, 10H) , 1.51-1.27 (m, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 699.3.

[0430] Example 11:

[0431] Preparation of N- (4-cyclohexyl-6- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) pyridin-3-yl) -N-methylacrylamide (Compound B32)

[0432] Step 1: Synthesis of ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) -4-cyclohexylpyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0433] To a solution of ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4-cyclohexylpyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (107 mg, 189.14 μmol) in acetonitrile (5 mL) was added cesium carbonate (184.98 mg, 567.42 μmol) and iodomethane (80.54 mg, 567.42 μmol, 35.32 μL) . The mixture was stirred at 50℃ for 6 h under nitrogen atmosphere and quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3×10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1) to afford the title compound (100 mg, 172.49 μmol, 91.2%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 580.3.

[0434] Steps 2-5: Synthesis of N- (4-cyclohexyl-6- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) pyridin-3-yl) -N-methylacrylamide (Compound B32)

[0435] Following the method of Example 1 (B1) in steps 2-5 using ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) -4-cyclohexylpyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate afforded the title compound (40.9 mg, 57.38 μmol, 41%total yield in 4 steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.30-7.16 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H) , 6.93-6.80 (m, 3H) , 6.30 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H) , 6.09 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H) , 5.68-5.55 (m, 2H) , 4.41-4.20 (m, 2H) , 3.54-3.41 (m, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.23-3.18 (m, 1H) , 3.15-2.96 (m, 2H) , 2.74 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H) , 2.53-2.37 (m, 2H) , 2.29 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1H) , 2.21-2.03 (m, 1H) , 1.93-1.73 (m, 4H) , 1.72-1.59 (m, 5H) , 1.56-1.50 (m, 2H) , 1.44-1.25 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 713.2.

[0436] Example 12:

[0437] Preparation of N- (6- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -4- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) acrylamide (Compound B33)

[0438] Step 1: Synthesis of tert-butyl (6-chloro-4- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) carbamate

[0439] To a solution of tert-butyl (6-chloro-4-iodopyridin-3-yl) carbamate (200 mg, 564.06 μmol) in water (1 mL) and 1, 4-dioxane (10 mL) was added (2-methoxyphenyl) boronic acid (102.85 mg, 676.87 μmol) , Pd (dppf) Cl2 (51.61 mg, 56.41 μmol) , cesium carbonate (551.65 mg, 1.69 mmol) . The resulting solution was stirred at 80℃ under a nitrogen atmosphere for 15 h. The resulting solution was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3×40 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 3 / 1) to afford the title compound (190 mg, 539.13 μmol, 95.6%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +335.0.

[0440] Step 2: Synthesis of ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (2-methoxyphenyl) pyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0441] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (170 mg, 583.47 μmol) , tert-butyl (6-chloro-4- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) carbamate (234.41 mg, 700.17 μmol) , Pd2 (dba) 3 (53.39 mg, 58.35 μmol) , Sphos (47.84 mg, 116.69 μmol) , cesium carbonate (570.64 mg, 1.75 mmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The mixture was stirred at 100℃ under nitrogen atmosphere for 15 h. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3×40 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 3 / 1) to afford the title compound (180 mg, 305.24 μmol, 52.3%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] + 490.2.

[0442] Steps 3-6: Synthesis of N- (6- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -4- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) acrylamide (Compound B33)

[0443] Following the method of Example 1 (B1) in steps 2-5 using ethyl (S) -2- (1'- (5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (2-methoxyphenyl) pyridin-2-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate afforded the title compound (53.36 mg, 73.83 μmol, 24.2%total yield in 4 steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.55-7.29 (m, 2H) , 7.21-7.12 (m, 1H) , 7.05 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H) , 6.85 (td, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.40 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H) , 6.19 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H) , 5.71 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.54-5.42 (m, 1H) , 4.62 (t, J = 13.0 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 5.3 Hz, 4H) , 3.15 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H) , 2.89-2.85 (m, 2H) , 2.68-2.60 (m, 2H) , 2.37-2.29 (m, 1H) , 2.18 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H) , 2.01-1.91 (m, 1H) , 1.58-1.44 (m, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] +723.2.

[0444] Example 13:

[0445] Preparation of N- (4- (6-cyano-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) phenyl) acrylamide (Compound B47)

[0446] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4- (3-bromophenyl) -4-cyanopiperidine-1-carboxylate

[0447] To a solution of 2- (3-bromophenyl) acetonitrile (5.0 g, 25.50 mmol) and tert-butyl bis (2-chloroethyl) carbamate (6.18 g, 25.50 mmol) in THF (80 mL) was added sodium hydride (1.02 g, 25.50 mmol, 60%purity) at 0℃. The mixture was stirred for 3 h at 80℃. After cooling down to room temperature, the reaction was quenched by water (100 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×80 mL) , washed with brine (2×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 6) to afford the title compound (8.1 g, 22.18 mmol, 86.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +387.1, 389.1 (Br) .

[0448] Step 2: Synthesis of 4- (3-bromophenyl) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid

[0449] To a solution of tert-butyl 4- (3-bromophenyl) -4-cyanopiperidine-1-carboxylate (8.1 g, 22.18 mmol) in EtOH (100 mL) and water (100 mL) was added sodium hydride (17.74 g, 443.51 mmol) in portions at 0℃. The mixture was stirred for 24 h at 90℃. pH value of the solution was adjusted to 6 with hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate (4×150 mL) , washed with brine (2×200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (6.0 g, 15.61 mmol, 70.4%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+Na] +406.0, 408.0 (Br) .

[0450] Step 3: Synthesis of tert-butyl 4- (3-bromophenyl) -4- (chlorocarbonyl) piperidine-1-carboxylate

[0451] To a solution of 4- (3-bromophenyl) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid (6.0 g, 15.61 mmol) in DCM (100 mL) was added oxalyl chloride (2.97 g, 23.42 mmol, 2.04 mL) dropwise at 0℃. Then, DMF (0.1 mL) was slowly added to the above solution. The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum to afford the title compound (5.4 g, 13.41 mmol, 85.9%yield) as yellow oil which was used directly for the next step.

[0452] Step 4: Synthesis of tert-butyl 4- (3-bromophenyl) -4- (2-diazoacetyl) piperidine-1-carboxylate

[0453] To a solution of tert-butyl 4- (3-bromophenyl) -4- (chlorocarbonyl) piperidine-1-carboxylate (5.4 g, 13.41 mmol) in acetonitrile (60 mL) was added TMSCHN2 (13.41 mL, 16.82 mmol, 2 M in THF, ) dropwise at 0℃. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum to get the title compound (5.0 g, 12.25 mmol, 91.3%yield) as yellow oil which was used directly for the next step. MS (ESI) m / z [M+Na] +430.1, 432.1 (Br) .

[0454] Step 5: Synthesis of tert-butyl 4- (3-bromophenyl) -4- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate

[0455] The solution of tert-butyl 4- (3-bromophenyl) -4- (2-diazoacetyl) piperidine-1-carboxylate (3.6 g, 8.82 mmol) in MeOH (40 mL) was stirred under irradiation (365 nm) for 4 h at room temperature. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to afford the title compound (2.3 g, 5.58 mmol, 63.3%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +434.0, 436.1 (Br) .

[0456] Step 6: Synthesis of tert-butyl 6-bromo-3-oxo-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate

[0457] The solution of tert-butyl 4- (3-bromophenyl) -4- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate (2.3 g, 5.58 mmol) in trifluoromethanesulfonic acid (10 mL) was stirred for 2 h at 50℃. pH value of the solution was adjust to 10 with sodium hydroxide (2 N) . THF (10 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (1.83 g, 8.37 mmol) was added to the above mixture. The resulted mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was extracted with DCM (3×80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×80 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 8) to afford the title compound (1.7 g, 4.47 mmol, 80.2%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +402.0, 404.0 (Br) .

[0458] Step 7: Synthesis of the mixture products of tert-butyl 6-bromo-3- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate and tert-butyl 6-bromo-3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) spiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate

[0459] To a solution of tert-butyl 6-bromo-3-oxo-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (1.5 g, 3.94 mmol) in THF (30 mL) was added ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (1.59 g, 7.10 mmol, 1.41 mL) and potassium tert-butoxide (663.92 mg, 5.92 mmol) . The mixture was stirred overnight at 70℃. After cooling down to room temperature, the reaction was quenched by water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (2×50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to afford the title compound (1.3 g, 2.89 mmol, 73.2%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +471.8, 473.8 (Br) .

[0460] Step 8: Synthesis of the mixture products of tert-butyl 6-cyano-3- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate and tert-butyl 6-cyano-3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) spiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate

[0461] The solution of the mixture products obtained in above step (100 mg, 222.04 μmol) , Zn (CN) 2 (39.11 mg, 333.06 μmol) and Pd (PPh3) 4 (25.66 mg, 22.20 μmol) were in DMF (2 mL) was stirred overnight at 110℃. The reaction was quenched by water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by TLC (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 4) to afford the title compound (52 mg, 131.15 μmol, 59.1%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +418.9.

[0462] Step 9: Synthesis of tert-butyl 6-cyano-3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate

[0463] The solution of the above mixture products (130 mg, 327.89 μmol) in MeOH (3 mL) was added Pd / C (30 mg, 10%) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature under hydrogen atmosphere. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to afford the title compound (120 mg, 301.13 μmol, 91.8%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +420.9.

[0464] Step 10: Synthesis of ethyl 2- (6-cyano-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride

[0465] To a solution of tert-butyl 6-cyano-3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (120 mg, 301.13 μmol) in DCM (6 mL) was added hydrogen chloride (1 mL, 4 M in 1, 4-dioxane) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum to afford the title compound (86 mg, 257.61 μmol, 85.6%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +299.2.

[0466] Steps 11-15: Synthesis of N- (4- (6-cyano-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) phenyl) acrylamide (Compound B47)

[0467] Following the method of Example 1 (B1) in steps 1-5 using ethyl 2- (6-cyano-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride afforded the title compound (31.32 mg, 49.74 μmol, 28.3%total yield in 5 steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 8.04-7.90 (m, 1H) , 7.74 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H) , 7.63-7.49 (m, 3H) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.25-7.12 (m, 2H) , 6.95 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H) , 6.41 (ddd, J = 17.1, 10.2, 1.3 Hz, 1H) , 6.21 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H) , 5.70 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H) , 4.61-4.49 (m, 1H) , 3.66-3.43 (m, 3H) , 3.01 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H) , 2.82-2.55 (m, 7H) , 2.33-2.18 (m, 3H) , 1.81-1.66 (m, 1H) , 1.59-1.45 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +630.2.

[0468] The following compounds (Series B) in Table 1 were synthesized with similar procedures as described for Examples 1-13 using appropriate starting materials and corresponding intermediates.

[0469] Table 1:

[0470] Table 1a:

[0471] General method for series C compounds:

[0472] Synthesis of intermediate

[0473] The intermediate VIII was synthesized via two different routes using 1-fluoro-2-nitrobenzene I or 2-aminophenol as the starting material respectively. I reacted with ethyl or methyl glycolate to afford II. After reduction of the nitro group using iron powder, the resulted III could be transformed to VI through intramolecular ammonolysis. VI could also be obtained from intermediate V, which was synthesized via condensation between IV and bromoacetic acid, through intramolecular SN2 reaction. The amide in VI was reduced using borane. The resulted amine intermediate VII was reacted with Boc2O to afford the targeted intermediate VIII.

[0474] X = N or CH; Q = O or CH2; R5 = F or small alkyl group; Z1 = N, CH or CF; R6 = halo, small alkyl or alkoxyl group; T = CH2, O, S, SO or SO2; R, Rs3 = H, halo, alkyl or R and Rs3 form a ring; R1 = H or C (O) NRbRc, cycloalkyl, substituted alkyl or heterocyclyl; R2, R3, R4 = H or F; Rm = H, halo, or alkylene-amine; Rn = H or halo;

[0475] Intermediate II was obtained via Buchwald coupling reaction between I and various aromatic bromides. After hydrolysis, the resulted acid intermediate III reacted with different amines to obtain IV. The amine intermediate V, which was obtained through removal of Boc or reduction of the nitro group, reacted with acryloyl chloride to afford the target compounds VI.

[0476] Example 14:

[0477] Preparation of (R) -2- (2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide (Compound C2)

[0478] Step 1: Synthesis of tert-butyl 2- (5-bromo-2-nitrophenoxy) acetate

[0479] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (10.94 g, 49.9 mmol) , tert-butyl 2-hydroxyacetate (9.88 g, 74.85 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added cesium carbonate (48.8 g, 149.7mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 h under nitrogen atmosphere and quenched with water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×100 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 7) to provide the title compound (13.58 g, 40.91 mmol, 82.1%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +332.2.

[0480] Step 2: Synthesis of tert-butyl 2- (2-amino-5-bromophenoxy) acetate

[0481] To a solution of tert-butyl 2- (5-bromo-2-nitrophenoxy) acetate (13.58 g, 40.91 mmol) and hydrochloric acid (one drop) in water (15 mL) and EtOH (15 mL) was added iron powder (13.74 g, 245.4 mmol) . The mixture was stirred for 3 h at 70℃ and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and water (80 mL) . The organic layer was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×80 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×80 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to give the title compound (11.0 g, 36.41 mmol, 89.1%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +302.2.

[0482] Step 3: Synthesis of 7-bromo-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one

[0483] To a solution of tert-butyl 2- (2-amino-5-bromophenoxy) acetate (11.0 g, 36.41 mmol) in DCM (150 mL) was added trifluoroacetic acid (20 mL) . The mixture was stirred for 4 h at 45℃. The mixture was concentrated under vacuum to afford the title compound (8.11 g, 35.57 mmol, 97.7%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +228.0.

[0484] Step 4: Synthesis of 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine

[0485] The solution of 7-bromo-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one (8.11 g, 35.57 mmol) in THF (150 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (70 mL, 1.0 M in THF) . The mixture was heated at 70℃ for 2 h under nitrogen atmosphere and quenched with EtOH (20 mL) . The mixture was heated at 80℃ for 2 h and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to provide the title compound (6.7 g, 31.30 mmol, 88%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +214.1.

[0486] Step 5: Synthesis of tert-butyl 7-bromo-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0487] To a solution of 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine (6.7 g, 31.30 mmol) in THF (30 mL) was added LiHMDS (37.56 mL, 1.0 M in THF) at 0℃. The mixture was stirred for 15 min at 0℃. Di-tert-butyl dicarbonate (8.19 g, 37.56 mmol) was added to the above mixture. The mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere and quenched with saturated solution of ammonium chloride (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to provide the title compound (7.98 g, 25.41 mmol, 81.2%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +314.2.

[0488] Step 6: Synthesis of ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride

[0489] The solution of tert-butyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (8.2 g, 20.96 mmol) in 1, 4-dioxane (150 mL) was added hydrogen chloride (15 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature and concentrated under vacuum to provide the title compound (6.85 g, 20.96 mmol, 100%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +292.2.

[0490] Step 7: Synthesis of tert-butyl 7- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0491] The mixture of ethyl 2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride (2.91 g, 8.92 mmol) , tert-butyl 7-bromo-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (3.35 g, 10.7 mmol) , Pd2 (dba) 3 (1.22 g, 1.34 mmol) , Sphos (1.10 g, 2.68 mmol) and cesium carbonate (8.73 g, 26.77 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was heated at 100℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (50 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 6) to provide the title compound (3.46 g, 6.61 mmol, 74.1%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +525.3.

[0492] Step 8: Synthesis of 2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0493] To a solution of tert-butyl 7- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (1.6 g, 3.05 mmol) in THF (5 mL) , water (5 mL) and MeOH (5 mL) was added sodium hydroxide (608.82 mg, 15.22 mmol) . The mixture was stirred for 6 h at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was diluted with ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) . pH value of the solution was adjusted to 6 with hydrochloric acid (1 N) . The organic layer was separated. The organic phase was extracted with ethyl acetate (3×30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum to give the title compound (1.48 g, 2.99 mmol, 98%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +497.2.

[0494] Step 9: Synthesis of tert-butyl 7- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0495] To a solution of 2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (70.95 mg, 0.143 mmol) , (R) -2-amino-N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide hydrochloride salt (38.28 mg, 142.85 μmol) , HATU (70.56 mg, 185.70 μmol) in THF (5 mL) was added DIEA (55.34 mg, 0.429 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature and quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3 ×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1) to provide the title compound (86.75 mg, 122.19 μmol, 85.4%yield) as colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] +711.3.

[0496] Step 10: Synthesis of (2R) -2- (2- (1'- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propenamide trifluoroacetate

[0497] The solution of tert-butyl 7- (6-fluoro-3- (2- ( ( (R) -1- (methylamino) -1-oxo-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (86.75 mg, 122.19 μmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature and concentrated under vacuum to provide the title compound (86.4 mg, 122.19 μmol, 100%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +611.3.

[0498] Step 11: Synthesis of (2R) -2- (2- (1'- (4-acryloyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide

[0499] To a solution of (2R) -2- (2- (1'- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propanamide trifluoroacetate (86.4 mg, 122.19 μmol) in water (5 mL) and THF (5 mL) was added sodium bicarbonate (42.18 mg, 502.2 μmol) . prop-2-enoyl chloride (21.99 mg, 244.38 μmol, solution in 1 mL THF) was added dropwise to the above mixture. The mixture was stirred for 10 min and diluted with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to provide the title compound (57.63 mg, 86.75 μmol, 71%yield) as an off-white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 665.3.

[0500] Step 12: Synthesis of (R) -2- (2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamido) -N-methyl-3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) propenamide (Compound C2)

[0501] Compound C2 was obtained by SFC separation under the following separation conditions:

[0502] Apparatus: SFC Thar prep 80

[0503] Column: CHIRALPAK AD-H, 250 mm× 20 mm, 5 μm

[0504] Modifier: 39%MeOH (0.2%NH4OH)

[0505] Total Flow: 40 g / min

[0506] Compound C2: 18.21 mg, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.93 (q, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.28-7.15 (m, 2H) , 7.06 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H) , 6.87-6.69 (m, 2H) , 6.57 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H) , 4.55 (td, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H) , 4.29-4.20 (m, 2H) , 3.95-3.84 (m, 2H) , 3.62 (dd, J = 27.2, 13.9 Hz, 2H) , 3.37 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H) , 2.82-2.56 (m, 7H) , 2.30-2.08 (m, 3H) , 1.71 (dt, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H) , 1.56-1.43 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +665.3.

[0507] Example 15:

[0508] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-6-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C5)

[0509] Step 1: Synthesis of tert-butyl (R) - (3- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-formylhydrazineyl) -1-oxopropan-2-yl) carbamate

[0510] To a solution of (R) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3, 4-difluorophenyl) propanoic acid (5.00 g, 16.60 mmol) in acetonitrile (100 mL) was added formohydrazide (1.20 g, 19.91 mmol) , DIEA (6.42 g, 49.79 mmol) and HATU (7.57 g, 19.91 mmol) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction was quenched by water (300 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×200 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×80 mL) dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to provide the title compound (4.70 g, 12.32 mmol, 74.2%yield) as an off-white solid. MS (ESI) m / z [M+Na] +366.1.

[0511] Step 2: Synthesis of tert-butyl (R) - (2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) carbamate

[0512] To a solution of tert-butyl (R) - (3- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-formylhydrazineyl) -1-oxopropan-2-yl) carbamate (4.70 g, 13.69 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added DIEA (5.30 g, 41.07 mmol) , triphenylphosphine (5.38 g, 20.53 mmol) and carbon tetrachloride (6.32 g, 41.07 mmol) . The mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction was quenched by water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×100 mL) . The organic layers were washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 2 / 1) to provide the title compound (3.50 g, 10.76 mmol, 78.6%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 326.3.

[0513] Step 3: Synthesis of (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethan-1-amine

[0514] To a solution of tert-butyl (R) - (2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) carbamate (3.50 g, 10.76 mmol) in DCM (50 mL) was added trifluoroacetic acid (3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in the saturated solution of sodium bicarbonate (50 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 50 / 1) to provide the title compound (2.1 g, 8.95 mmol, 83.2%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 226.1.

[0515] Step 4: Synthesis of 7-bromo-6-fluoro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one

[0516] To a solution of 2-amino-5-bromo-4-fluorophenol (205 mg, 1.0 mmol) in THF (10 mL) and water (10 mL) was added sodium bicarbonate (420 mg, 5.0 mmol) . The mixture was cooled to 0℃. 2-Bromoacetyl bromide (240 mg, 1.2 mmol) in THF (3 mL) was added at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 10 min and then 80℃ for 16 h. The mixture was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 8) to provide the title compound (201.3 mg, 0.822 mmol, 82.2 %yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +245.9.

[0517] Step 5: Synthesis of 7-bromo-6-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine

[0518] To a solution of 7-bromo-6-fluoro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one (201.3 mg, 0.822 mmol) in THF (10 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (1.6 mL, 1.0 M in THF) . The mixture was stirred at 70℃ for 2 h under nitrogen atmosphere and quenched with MeOH (20 mL) . The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to provide the title compound (173.5 mg, 0.748 mmol, 91.0%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +232.0.

[0519] Step 6: Synthesis of tert-butyl 7-bromo-6-fluoro-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0520] To a solution of 7-bromo-6-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine (173.5 mg, 0.748 mmol) , DMAP (9.2 mg, 0.075 mmol) and triethylamine (227 mg, 2.24 mmol) in THF (20 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (326.1 mg, 1.496 mmol) . The mixture was stirred for 16 h at 50℃. The reaction was quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to provide the title compound (209.8 mg, 0.632 mmol, 84.5%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +332.0.

[0521] Step 7: Synthesis of ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride

[0522] To a solution of tert-butyl (3S) -3- (2-ethoxy-2-oxo-ethyl) -6-fluoro-spiro [indane-1, 4'-piperidine] -1'-carboxylate (4.14 g, 10.56 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) was added hydrogen chloride (20 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature and concentrated under vacuum to provide the title compound (3.45 g, 10.56 mmol, 100%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +292.1.

[0523] Step 8: Synthesis of tert-butyl (S) -7- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0524] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride (164 mg, 0.502 mmol) , tert-butyl 7-bromo-6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (200 mg, 0.602 mmol) , Pd2 (dba) 3 (82.7 mg, 0.09 mmol) , Sphos (73.8 mg, 0.18 mmol) , cesium carbonate (490.9 mg, 1.50 mmol) and 1, 4-dioxane (30 mL) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 6) to provide the title compound (237.1 mg, 0.437 mmol, 87.1%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +543.3.

[0525] Step 9: Synthesis of (S) -2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -6-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0526] To a solution of tert-butyl (S) -7- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (237.1 mg, 0.437 mmol) in THF (5 mL) , water (5 mL) and MeOH (5 mL) was added sodium hydroxide (87.4 mg, 2.185 mmol) . The mixture was stirred for 6 h at room temperature and concentrated under vacuum. The mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) . pH value of the solution was adjusted to 6 with hydrochloric acid (1N) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (220.2 mg, 0.428 mmol, 98%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +515.2.

[0527] Step 10: Synthesis of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0528] To a solution of (S) -2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -6-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (220.2 mg, 0.428 mmol) , (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethan-1-amine (115.6 mg, 0.513 mmol) , HATU (194.9 mg, 0.513 mmol) in THF (5 mL) was added DIEA (165.6 mg, 1.284 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature and quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3 ×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1) to provide the title compound (250.6 mg, 0.347 mmol, 81.2%yield) as colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] +722.3.

[0529] Step 11: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (6-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide trifluoroacetate

[0530] To a solution of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (250.6 mg, 0.347 mmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (2mL) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature and concentrated under vacuum to provide the title compound (249.2 mg, 0.347 mmol, 100%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +622.2.

[0531] Step 12: Synthesis of 2- ( (S) -1’- (4-acryloyl-6-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4’-piperidin] -3-yl) -N- ( -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C5)

[0532] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (6-fluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide trifluoroacetate (249.2 mg, 0.347 mmol) in water (5 mL) and THF (5 mL) was added sodium bicarbonate (145.7 mg, 1.73 mmol) at 0℃. Prop-2-enoyl chloride (47.3 mg, 0.520 mmol) in dry THF (1 mL) was added dropwise to the above mixture. The mixture was stirred for 10 min and diluted with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 ×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to provide the title compound (121.3 mg, 0.180 mmol, 52%yield) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.48-7.32 (m, 2H) , 7.21-7.05 (m, 2H) , 6.99-6.77 (m, 3H) , 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H) , 5.56-5.44 (m, 1H) , 4.31-4.22 (m, 2H) , 3.98-3.88 (m, 2H) , 3.30-3.22 (m, 5H) , 3.19-3.08 (m, 1H) , 2.78-2.53 (m, 3H) , 2.33-2.12 (m, 3H) , 1.80-1.68 (m, 1H) , 1.55-1.38 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 676.2.

[0533] Example 16:

[0534] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-2, 2-difluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C7)

[0535] Step 1: Synthesis of 2-bromo-N- (4-bromo-2-hydroxyphenyl) -2, 2-difluoroacetamide

[0536] To a solution of 2-amino-5-bromophenol (700 mg, 3.72 mmol) in ethyl acetate was added methyl 2-bromo-2, 2-difluoroacetate (844.17 mg, 4.47 mmol) and triethylamine (376.73 mg, 3.72 mmol, 518.91 μL) . The mixture was refluxed for 1 h and quenched by water (10 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (2×100 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to get the title compound (820 mg, 2.38 mmol, 63.8%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +343.8, 345.8, 347.8 (2 Br) .

[0537] Step 2: Synthesis of 7-bromo-2, 2-difluoro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one

[0538] To a solution of 2-bromo-N- (4-bromo-2-hydroxyphenyl) -2, 2-difluoroacetamide (820 mg, 2.38 mmol) in DMF (10 mL) was added potassium carbonate (984.18 mg, 7.13 mmol) . The mixture was stirred for 3 h at 60℃. The reaction was quenched by water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×150 mL) , washed with brine (2×150 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to get the title compound (500 mg, 1.89 mmol, 79.7%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +264.1, 266.2 (Br) .

[0539] Step 3: Synthesis of 7-bromo-2, 2-difluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine

[0540] To a solution of 7-bromo-2, 2-difluoro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one (500 mg, 1.89 mmol) in THF (5 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (5 mL, 1.0 M in THF) . The mixture was stirred for 3 h at 80℃. The reaction was quenched by MeOH (20 mL) and water (50 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (2×150 mL) . The organic layers were washed with brine (2×150 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to get the title compound (400 mg, 1.60 mmol, 84.5%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +249.9, 251.9 (Br) .

[0541] Step 4: Synthesis of tert-butyl 7-bromo-2, 2-difluoro-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0542] To a solution of di-tert-butyl dicarbonate (400 mg, 1.83 mmol, 420.61 μL) in THF (11.41 mL) was added 7-bromo-2, 2-difluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine (500 mg, 2.00 mmol) , triethylamine (607.04 mg, 6.00 mmol, 836.15 μL) and DMAP (244.30 mg, 2.00 mmol) . The mixture was stirred for 12 h at room temperature. The reaction was quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×50 mL) . The organic layers were washed with brine (2×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to get the title compound (420 mg, 1.20 mmol, 60%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +350.1, 352.2 (Br) .

[0543] Steps 5-9: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-2, 2-difluoro-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C7)

[0544] Following the method of Example 15 (C5) in steps 9-13 using tert-butyl 7-bromo-2, 2-difluoro-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate afforded the title compound (9.11 mg, 13.13 μmol, 2.7%total yield in 5 steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.46-7.35 (m, 2H) , 7.19-7.09 (m, 1H) , 7.08-7.03 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 6.89-6.82 (m, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 6.35 (dd, J = 16.6, 1.9 Hz, 1H) , 5.90 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H) , 5.54-5.44 (m, 1H) , 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.15 (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1H) , 2.86-2.70 (m, 2H) , 2.62-2.56 (m, 1H) , 2.34-2.25 (m, 2H) , 2.22-2.13 (m, 2H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.69-1.58 (m, 1H) , 1.53-1.43 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] +694.2.

[0545] Example 17:

[0546] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-yl) acetamide (Compound C17)

[0547] Step 1: Synthesis of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3-hydroxypropan-2-yl) carbamate

[0548] The solution of (R) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3, 4-difluorophenyl) propanoic acid (1.0 g, 3.32 mmol) in THF (20 mL) was added lithium aluminum hydride (378.38 mg, 9.96 mmol) . The mixture was stirred for 15 h at 0℃. The reaction was quenched with sodium sulfate decahydrate (10 g) . After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to afford the title compound (720 mg, 2.51 mmol, 75.5%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +232.0.

[0549] Step 2: Synthesis of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-yl) carbamate

[0550] To a stirred solution of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3-hydroxypropan-2-yl) carbamate (250 mg, 870.17 μmol) in THF (1.92 mL) was added iodomethane (185.26 mg, 1.31 mmol, 81.26 μL) , sodium hydride (104.41 mg, 2.61 mmol, 60%oil) at 0 ℃. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 h. The reaction was quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH =20 / 1) to get the title compound (180 mg, 597.36 μmol, 68.6%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +246.1.

[0551] Step 3: Synthesis of (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-amine

[0552] To a solution of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-yl) carbamate (180 mg, 597.36 μmol) in DCM (5 mL) was added hydrogen chloride (5 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in saturated solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the title compound (120 mg, 596.38 μmol, 99.8%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +201.2.

[0553] Step 4: Synthesis of tert-butyl 2- (5-bromo-4-fluoro-2-nitrophenoxy) -2-methylpropanoate

[0554] To a solution of 1-bromo-2, 5-difluoro-4-nitrobenzene (5.0 g, 21.01 mmol) in acetonitrile (100 mL) was added tert-butyl 2-hydroxy-2-methylpropanoate (3.70 g, 23.11 mmol) and cesium carbonate (20.55 g, 63.03 mmol) . The mixture was stirred for 2 h at 60℃. The reaction was quenched by water (30 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (2×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to get the title compound (4.0 g, 10.58 mmol, 50.3%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +378.1.

[0555] Step 5: Synthesis of tert-butyl 2- (2-amino-5-bromo-4-fluorophenoxy) -2-methylpropanoate

[0556] To a solution of tert-butyl 2- (5-bromo-4-fluoro-2-nitrophenoxy) -2-methylpropanoate (4.0 g, 10.58 mmol) in ethanol (10 mL) and water (2 mL) was added iron powder (5.91 g, 105.77 mmol) and hydrochloric acid (40 μL) . The mixture was stirred for 15 h at 80℃. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to afford the title compound (3.5 g, 10.05 mmol, 95%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +291.9, 293.9 (Br) .

[0557] Step 6: Synthesis of 7-bromo-6-fluoro-2, 2-dimethyl-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one

[0558] To a solution of tert-butyl 2- (2-amino-5-bromo-4-fluorophenoxy) -2-methylpropanoate (3.5 g, 10.05 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (7.40 g, 64.90 mmol, 5 mL) . The mixture was stirred at 45℃ for 15 h. The solvent was evaporated under vacuum. The residue was dissolved in the saturated solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the title compound (2.8 g, 8.17 mmol, 81.3%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +274.1, 276.1 (Br) .

[0559] Step 7: Synthesis of 7-bromo-6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine

[0560] To a solution of 7-bromo-6-fluoro-2, 2-dimethyl-4H-1, 4-benzoxazin-3-one (2.8 g, 10.22 mmol) in THF (5 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (5 mL, 1.0 M in THF) . The mixture was stirred for 15 h at 80℃. After cooling to room temperature, the reaction was quenched by MeOH (20 mL) . The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH =10 / 1) to get the title compound (2.4 g, 9.23 mmol, 90.3%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +260.0, 262.0 (Br) .

[0561] Step 8: Synthesis of tert-butyl 7-bromo-6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0562] To a solution of di-tert-butyl dicarbonate (4.03 g, 18.45 mmol, 4.24 mL) in THF (5.76 mL) was added DIEA (3.57 g, 27.68 mmol) , 7-bromo-6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine (2.4 g, 9.23 mmol) and DMAP (112.73 mg, 922.71 μmol) . The mixture was stirred for 15 h at room temperature. The reaction was quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×50 mL) , washed with brine (2×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to get the title compound (1.0 g, 2.78 mmol, 30.1%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] +260.0, 262.0 (Br) .

[0563] Step 9: Synthesis of tert-butyl (S) -7- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0564] A sealed tube was charged with tert-butyl 7-bromo-6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (815.98 mg, 2.27 mmol) , ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride (600 mg, 2.06 mmol) , Pd2 (dba) 3 (188.43 mg, 205.93 μmol) , Ruphos (191.93 mg, 411.86 μmol) , cesium carbonate (2.01 g, 6.18 mmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The resulting solution was stirred at 100℃ under nitrogen atmosphere for 5 h. The resulting solution was diluted with water (50 mL) , then extracted with ethyl acetate (3×40 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 3 / 1) to afford the title compound (1.05 g, 1.75 mmol, 84.9%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +571.3.

[0565] Step 10: Synthesis of (S) -2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0566] The solution of tert-butyl (S) -7- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (1.05 g, 1.84 mmol) in THF (10 mL) , methanol (5 mL) and water (2 mL) was added sodium hydroxide (368 mg, 9.2 mmol) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum and diluted with water (30 mL) . pH value of the solution was adjusted to 6 with hydrochloric acid (1 N) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum to afford the title compound (980 mg, 1.81 mmol, 98.2%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +543.2.

[0567] Step 11: Synthesis of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0568] The solution of (S) -2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (300 mg, 552.88 μmol) in acetonitrile (5 mL) was added (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-amine (122.37 mg, 608.17 μmol) , DIEA (213.96 mg, 1.66 mmol) and T3P (263.72 mg, 829.32 μmol, 50%in ethyl acetate) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction was quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to get the title compound (270 mg, 372.00 μmol, 67.3%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +726.3.

[0569] Step 12: Synthesis of N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-yl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0570] To a solution of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (270 mg, 372.00 μmol) in DCM (10 mL) was added trifluoroacetic acid (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was evaporated under vacuum. The residue was dissolved in the solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the title compound (220 mg, 351.61 μmol, 94.5%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +626.3.

[0571] Step 13: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-yl) acetamide (Compound C17)

[0572] To a solution of N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3-methoxypropan-2-yl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (220 mg, 351.61 μmol) in THF and water (10 mL) was added sodium bicarbonate (88.61 mg, 1.05 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at 0℃ for 30 min. The mixture was concentrated under vacuum to give a residue, the residue was dissolved in sodium bicarbonate aqueous solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (water / CH3CN+1%FA, 28%～80%) to afford the title compound (52.45 mg, 77.16 μmol, 22%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.38-7.25 (m, 2H) , 7.16-7.07 (m, 2H) , 7.06-6.90 (m, 1H) , 6.86 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H) , 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H) , 5.86 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.40-3.33 (m, 2H) , 3.28 (s, 6H) , 2.90-2.70 (m, 6H) , 2.39-2.24 (m, 1H) , 2.20-2.00 (m, 2H) , 1.73 (t, J = 10.9 Hz, 1H) , 1.55-1.43 (m, 3H) , 1.24 (s, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] +680.3.

[0573] Example 18:

[0574] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide (Compound C18)

[0575] Step 1: Synthesis of (R) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3, 4-difluorophenyl) propyl 4-methylbenzenesulfonate

[0576] The solution of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3-hydroxypropan-2-yl) carbamate (25 g, 87.0 mmol) , DMAP (106.31 mg, 870.17 μmol) and triethylamine (26.4 g, 261.0 mmol) in DCM (200 mL) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (19.9 g, 104.4 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h and quenched with water (200 mL) . The organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with DCM (3×200 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel with (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to provide the title compound (25.9 g, 58.7 mmol, 67.4%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +442.1.

[0577] Step 2: Synthesis of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylthio) propan-2-yl) carbamate

[0578] To a solution of (R) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3, 4-difluorophenyl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (22 g, 49.83 mmol) in DMF (100 mL) was added sodium thiomethoxide (6.99 g, 99.66 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 3 h. Then, the mixture was poured into ice water (400 mL) . The mixture was filtered, and the cake was collected to provide the title compound (15 g, 47.26 mmol, 94.8%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +318.1.

[0579] Step 3: Synthesis of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) carbamate

[0580] To a solution of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylthio) propan-2-yl) carbamate (15 g, 47.26 mmol) in DCM (400 mL) was added 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid (20.39 g, 118.15 mmol) . The mixture was stirred for 6 h at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum. To the residue was added the solution of sodium hydroxide (300 mL, 2N) . The mixture was stirred for 1h at room temperature and filtered. The white cake was collected and then resuspended into 300 mL water. The mixture was stirred for 0.5 h and filtered. The cake washed with water (2×100 mL) and dried under vacuum to provide the title compound (14.9 g, 42.65 mmol, 90.2%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 350.1.

[0581] Step 4: Synthesis of (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-amine hydrochloride

[0582] To a solution of tert-butyl (R) - (1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) carbamate (14.9 g, 42.65 mmol) in dioxane (100 mL) was added hydrogen chloride (21 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum to provide the title compound (10 g, 40.12 mmol, 94.1%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +250.1.

[0583] Step 5: Synthesis of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0584] To a solution of (S) -2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (400 mg, 737.17 μmol) , (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-amine hydrochloride (220.51 mg, 884.61 μmol) in THF (10 mL) was added HATU (420.44 mg, 1.11 mmol) , DIEA (285.29 mg, 2.21 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature. The reaction was quenched by water (30 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (2×50 mL) , washed with brine (2×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to get the title compound (360 mg, 465.19 μmol, 63.1%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 774.3.

[0585] Step 6: Synthesis of N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0586] To a solution of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (270 mg, 372.00 μmol) in DCM (10 mL) was added trifluoroacetic acid (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was evaporated under vacuum. The resulted residue was dissolved in the saturated solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the title compound (220 mg, 351.61 μmol, 94.52%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +673.1.

[0587] Step 7: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide (Compound C18)

[0588] To a solution of N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (200 mg, 296.84 μmol) in THF (5 mL) and water (1 mL) was added sodium bicarbonate (74.80 mg, 890.53 μmol) at 0℃. The mixture was stirred for 5min at 0℃. To the above mixture, a solution of acryloyl chloride (32.24 mg, 356.21 μmol) in THF (5 mL) was added. The resulted mixture was stirred at 0℃ for 1 h. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (water / CH3CN+1%FA, 28%～80%) to afford the title compound (94 mg, 129.16 μmol, 43.5%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.40-7.26 (m, 2H) , 7.10-7.05 (m, 2.8 Hz, 2H) , 6.97-6.82 (m, 3H) , 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J= 16.7, 1.7 Hz, 1H) , 5.85 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H) , 4.52-4.47 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.40-3.34 (m, 5H) , 3.04-2.96 (m, 4H) , 2.81-2.68 (m, 3H) , 2.56-2.52 (m, 1H) , 2.37-2.31 (m, 1H) , 2.26-2.09 (m, 2H) , 2.00-1.95 (m, 1H) , 1.73 (t, J = 10.7 Hz, 1H) , 1.53-1.41 (m, 3H) , 1.25 (s, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 728.2.

[0589] Example 19:

[0590] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) acetamide (Compound C23)

[0591] Step 1: Synthesis of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0592] To a solution of (S) -2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (300 mg, 552.88 μmol) in THF (50 mL) was added (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethan-1-amine hydrochloride (160.08 mg, 663.46 μmol) , DIEA (213.96 mg, 1.66 mmol) and T3P (421.96 mg, 663.46 μmol, 50%in ethyl acetate) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature and quenched by water (30 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (2×50 mL) . The organic layers were washed with brine (2×50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to get the title compound (270 mg, 352.54 μmol, 63.8%yield) as a light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +766.3.

[0593] Step 2: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0594] To a solution of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -6-fluoro-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (270 mg, 352.54 μmol) in DCM (50 mL) was added trifluoroacetic acid (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated under vacuum to give a residue. The residue was dissolved in the saturated solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the title compound (180 mg, 270.37 μmol, 76.7%yield) as light yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +666.3.

[0595] Step 3: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) acetamide (Compound C23)

[0596] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (6-fluoro-2, 2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (180 mg, 270.37 μmol) in THF (10 mL) and water (3 mL) was added sodium bicarbonate (68.13 mg, 811.11 μmol) at 0℃. The mixture was stirred for 5 min at 0℃. To the above mixture, a solution of prop-2-enoyl chloride (29.36 mg, 324.44 μmol) in THF (10 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (water / CH3CN+1%FA, 68%～82%) to afford the title compound (48.18 mg, 65.60 μmol, 24.3%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.37-7.24 (m, 2H) , 7.12-7.00 (m, 2H) , 6.99-6.90 (m, 1H) , 6.86 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H) , 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.50-3.33 (m, 4H) , 3.28 (s, 6H) , 2.90-2.70 (m, 6H) , 2.39-2.24 (m, 1H) , 2.20-2.00 (m, 4H) , 1.73 (t, J = 10.9 Hz, 1H) , 1.55-1.43 (m, 3H) , 1.24 (s, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] +720.8.

[0597] Example 20:

[0598] Preparation of 2- ( (3S) -1'- (4-acryloyl-2-vinyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C24)

[0599] Step 1: Synthesis of ethyl 1- (5-bromo-2-nitrophenoxy) cyclopropane-1-carboxylate

[0600] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benzene (880 mg, 4.00 mmol) and cesium carbonate (3.91 g, 12.00 mmol) in acetonitrile (20 mL) was added ethyl 1-hydroxycyclopropanecarboxylate (572.63 mg, 4.40 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 7) to provide the title compound (1.1 g, 3.33 mmol, 83.3%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +329.9.

[0601] Step 2: Synthesis of ethyl 1- (2-amino-5-bromophenoxy) cyclopropane-1-carboxylate

[0602] To a solution of ethyl 1- (5-bromo-2-nitrophenoxy) cyclopropane-1-carboxylate (900 mg, 2.73 mmol) in water (2 mL) and EtOH (10 mL) was added iron powder (1.53 g, 27.3 mmol) and hydrochloric acid (1 drop) . The mixture was stirred overnight at 60℃. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The mixture was diluted with water (80 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×80 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×80 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (800 mg, 2.67 mmol, 97.8%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +302.0.

[0603] Step 3: Synthesis of 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclopropan] -3 (4H) -one

[0604] To a solution of ethyl 1- (2-amino-5-bromophenoxy) cyclopropane-1-carboxylate (638 mg, 2.13 mmol) in water (5 mL) , MeOH (5 mL) and THF (5 mL) was added sodium hydroxide (425.12 mg, 10.63 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at room temperature and concentrated under vacuum. The mixture was diluted with water (20 mL) . pH value of the solution was adjusted to 4 with hydrochloric acid (1N) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (518 mg, 2.04 mmol, 95.9%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +253.9.

[0605] Step 4: Synthesis of 7-bromo-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclopropane]

[0606] To a solution of 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclopropan] -3 (4H) -one (585 mg, 2.30 mmol) in THF (10 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (4.6 mL, 1.0 M in THF) . The mixture was stirred at 70℃ overnight under nitrogen atmosphere and quenched with MeOH (20 mL) . The solvent was evaporated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to provide the title compound (384 mg, 1.60 mmol, 69.5%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 240.0.

[0607] Step 5: Synthesis of tert-butyl 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclopropane] -4 (3H) -carboxylate

[0608] To a solution of 7-bromo-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclopropane] (542 mg, 2.26 mmol) in THF (10 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (1.97 g, 9.03 mmol, 2.07 mL) , DMAP (27.58 mg, 225.74 μmol) and triethylamine (685.29 mg, 6.77 mmol, 944 μL) . The mixture was heated at 50℃ overnight under nitrogen atmosphere and quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 9) to provide the title compound (390 mg, 1.15 mmol, 50.8%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +340.0.

[0609] Step 6: Synthesis of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-vinyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0610] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride (130 mg, 446.18 μmol) , tert-butyl 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclopropane] -4 (3H) -carboxylate (182.16 mg, 535.42 μmol) , Sphos (54.88 mg, 133.86 μmol) , Pd2 (dba) 3 (61.31 mg, 66.93 μmol) , cesium carbonate (436.37 mg, 1.34 mmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 h under nitrogen atmosphere and quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to provide the title compound (145 mg, 263.32 μmol, 59%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +551.2.

[0611] Step 7: Synthesis of 2- ( (3S) -1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -2-vinyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0612] To a solution of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-vinyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (180 mg, 326.88 μmol) in water (3 mL) , THF (3 mL) and MeOH (3 mL) was added sodium hydroxide (65.38 mg, 1.63 mmol) . The solution was stirred for 2 h at room temperature and concentrated under vacuum. The mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) . pH value of the solution was adjusted to 6 with hydrochloric acid (1N) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (150 mg, 287.02 μmol, 87.8%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +523.3.

[0613] Step 8: Synthesis of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-vinyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate

[0614] To a solution of 2- ( (3S) -1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -2-vinyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (150 mg, 287.02 μmol) , (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethan-1-amine (77.56 mg, 344.43 μmol) and DIEA (111.08 mg, 861.07 μmol) in THF (10 mL) was added HATU (163.70 mg, 430.53 μmol) . The mixture was stirred for 2 h at room temperature and quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 1) to provide the title compound (180 mg, 246.65 μmol, 85.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 730.3.

[0615] Step 9: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (3S) -6-fluoro-1'- (2-vinyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0616] To a solution of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-vinyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxylate (120 mg, 164.43 μmol) in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid (0.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was evaporated under vacuum to provide the title compound (100 mg, 158.81 μmol, 96.6%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 630.3.

[0617] Step 10: Synthesis of 2- ( (3S) -1'- (4-acryloyl-2-vinyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C24)

[0618] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (3S) -6-fluoro-1'- (2-vinyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (98 mg, 155.64 μmol) in water (5 mL) and THF (5 mL) was added sodium bicarbonate (65.37 mg, 778.19 μmol) . Acryloyl chloride (28.17 mg, 311.27 μmol) in THF (2 mL) was added to the above solution. The mixture was stirred for 10 min at room temperature. The mixture was diluted with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 ×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to provide the title compound (42 mg, 61.43 μmol, 39.5%yield) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48-7.32 (m, 2H) , 7.21-7.14 (m, 1H) , 7.05 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.98-6.83 (m, 3H) , 6.69 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.21-6.06 (m, 2H) , 5.61 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H) , 5.52-5.46 (m, 1H) , 5.30-5.00 (m, 3H) , 4.79-4.32 (m, 2H) , 3.68 (t, J = 12.8 Hz, 3H) , 3.45-3.29 (m, 2H) , 3.21-3.10 (m, 1H) , 2.85-2.67 (m, 2H) , 2.59 (dd, J = 14.3, 6.3 Hz, 1H) , 2.32-2.06 (m, 3H) , 1.66 (dd, J = 12.7, 9.1 Hz, 1H) , 1.56-1.41 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 684.0.

[0619] Example 21:

[0620] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide (Compound C25)

[0621] Step 1: Synthesis of 1-bromo-N- (4-bromo-2-hydroxyphenyl) cyclobutane-1-carboxamide

[0622] To a solution of 2-amino-5-bromophenol (500 mg, 2.66 mmol) in DCM (935.44 mL) was added 1-bromocyclobutane-1-carboxylic acid (476.04 mg, 2.66 mmol) , DIEA (687.37 mg, 5.32 mmol, 926.37 μL) and HATU (1.52 g, 3.99 mmol) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature and quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to afford the title compound (420 mg, 1.20 mmol, 45.2%yield) as a gray solid. MS (ESI) m / z [M+H] +347.9, 349.9, 352.0 (2Br) .

[0623] Step 2: Synthesis of 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -3 (4H) -one

[0624] To a solution of 1-bromo-N- (4-bromo-2-hydroxyphenyl) cyclobutane-1-carboxamide (420 mg, 1.20 mmol) in DMF (6 mL) was added potassium carbonate (830.33 mg, 6.02 mmol) . The mixture was stirred overnight at 80℃ and then quenched by water (60 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to afford the title compound (220 mg, 820.57 μmol, 68.2%yield) as a gray solid. MS (ESI) m / z [M+H] +268.0, 270.0 (Br) .

[0625] Step 3: Synthesis of 7-bromo-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane]

[0626] To a solution of 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -3 (4H) -one (220 mg, 820.57 μmol) in THF (3 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (3 mL, 1.0 M in THF) . The mixture was stirred for 2 h at 70℃. After being cooled down to 0℃, the reaction was quenched by EtOH (5 mL) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to afford the title compound (200 mg, 787.02 μmol, 95.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +253.8, 255.8 (Br) .

[0627] Step 4: Synthesis of tert-butyl 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -carboxylate

[0628] To a solution of 7-bromo-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] (100 mg, 393.51 μmol) in THF (5 mL) was added LiHMDS (1 mL, 1.0 M in THF) at 0℃. The mixture was stirred for 40 min at 0℃. To the above mixture was added di-tert-butyl dicarbonate (111.65 mg, 511.56 μmol) . The resulted mixture was stirred for 2 h at room temperature and then quenched by saturated solution of ammonium chloride (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×10 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 20) to afford the title compound (100 mg, 282.30 μmol, 71.7%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +297.8, 299.8 (Br) , [M-Boc+H] +253.8, 255.8 (Br) .

[0629] Step 5: Synthesis of tert-butyl (S) -7- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) spiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -carboxylate

[0630] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate hydrochloride (100 mg, 305.99 μmol) , tert-butyl 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -carboxylate (119.23 mg, 336.58 μmol) , Pd2 (dba) 3 (28.02 mg, 30.60 μmol) , Sphos (25.12 mg, 61.20 μmol) , cesium carbonate (299.25 mg, 917.96 μmol) and 1, 4-dioxane (2 mL) . The mixture was stirred overnight at 100℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether=1 / 8) to afford the title compound (120 mg, 212.51 μmol, 69.4%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +564.8, [M+Na] +586.7.

[0631] Step 6: Synthesis of (S) -2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0632] To a solution of tert-butyl (S) -7- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) spiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -carboxylate (120 mg, 212.51 μmol) in MeOH (5 mL) , THF (3 mL) and water (3 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (17.85 mg, 425.02 μmol) . The mixture was stirred overnight at room temperature. pH value of the solution was adjusted to 6 with citric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (100 mg, 186.35 μmol, 87.7%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +536.8.

[0633] Step 7: Synthesis of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) spiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -carboxylate

[0634] To a solution of (S) -2- (1'- (4- (tert-butoxycarbonyl) -3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (100 mg, 186.35 μmol) in DMF (3 mL) was added (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-amine (58.36 mg, 204.98 μmol, CL) , DIEA (72.25 mg, 559.04 μmol, 97.37 μL) and HATU (106.28 mg, 279.52 μmol) . The mixture was stirred for 2 h at room temperature and quenched by water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH=20 / 1) to afford the title compound (120 mg, 156.27 μmol, 83.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +5767.6, [M+Na] +789.5.

[0635] Step 8: Synthesis of N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) -2- ( (S) -1'- (3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide trifluoroacetate

[0636] To a solution of tert-butyl 7- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) spiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] -4 (3H) -carboxylate (120 mg, 156.27 μmol) in DCM (15 mL) was added trifluoroacetic acid. The mixture was stirred for 4 h at room temperature and concentrated under vacuum to afford the title compound (110 mg, 140.70 μmol, 90%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +668.2.

[0637] Step 9: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide (Compound C25)

[0638] To a solution of N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) -2- ( (S) -1'- (3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide trifluoroacetate (110 mg, 140.70 μmol, TF) in THF (3 mL) and water (3 mL) was added sodium bicarbonate (59.09 mg, 703.50 μmol) . Prop-2-enoyl chloride (12.73 mg, 140.70 μmol) in THF (0.3 mL) was added to the above mixture dropwise at 0℃. The mixture was stirred for 20 min at 0℃ and diluted with water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to give a residue, which was then purified by Prep-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18 150× 40 mm× 10 μm; mobile phase: [water (FA) -CH3CN] ; CH3CN: 25%-65%, 8 min) to afford the title compound (36.36 mg, 50.37 μmol, 35.8%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42-7.23 (m, 2H) , 7.13-7.01 (m, 2H) , 6.99-6.63 (m, 4H) , 6.57 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H) , 6.50-6.39 (m, 1H) , 6.29 (dd, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H) , 5.82 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H) , 4.60-4.44 (m, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.69-3.55 (m, 2H) , 3.46-3.36 (m, 2H) , 3.07-2.93 (m, 4H) , 2.84-2.66 (m, 4H) , 2.56-2.52 (m, 1H) , 2.33 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H) , 2.23-2.08 (m, 4H) , 2.03-1.91 (m, 2H) , 1.87-1.75 (m, 1H) , 1.73-1.60 (m, 2H) , 1.55-1.41 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +721.6.

[0639] Example 22:

[0640] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-3', 3'-difluoro-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide (Compound C26)

[0641] Step 1: Synthesis of 3- (benzyloxy) -1-hydroxycyclobutane-1-carbonitrile

[0642] To a solution of 3- (benzyloxy) cyclobutan-1-one (5.0 g, 28.38 mmol) in DCM (50 mL) was added TMSCN (4.22 g, 42.56 mmol) . Then, boron trifluoride diethyl etherate (4.03 g, 28.38 mmol) was added to the above mixture dropwise at 0℃. The mixture was stirred for 2 h at 0℃ and quenched by saturated solution of sodium bicarbonate (100 mL) . The mixture was extracted with DCM (2×100 mL) . The organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (5.2 g, 25.59 mmol, 90.2%yield) as yellow oil, which was used directly to the next step. MS (ESI) m / z [M+Na] +226.1.

[0643] Step 2: Synthesis of 3- (benzyloxy) -1- (5-bromo-2-nitrophenoxy) cyclobutane-1-carbonitrile

[0644] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (3.0 g, 13.64 mmol) in THF (80 mL) was added 3- (benzyloxy) -1-hydroxycyclobutane-1-carbonitrile (5.82 g, 28.64 mmol) and sodium hydride (818.20 mg, 20.45 mmol, 60%oil) at -10℃. The mixture was stirred for 30 min at -10℃ and then warmed to room temperature. The mixture was stirred overnight and quenched by saturated solution of ammonium chloride (100 mL) . The aqueous solution was extracted with ethyl acetate (3×100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 12) to afford the title compound (1.7 g, 4.22 mmol, 30.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +424.9, 426.9 (Br) .

[0645] Step 3: Synthesis of 3'- (benzyloxy) -7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -3 (4H) -one

[0646] To a solution of 3- (benzyloxy) -1- (5-bromo-2-nitrophenoxy) cyclobutane-1-carbonitrile (1.7 g, 4.22 mmol) in acetic acid (20 mL) was added iron powder (1.18 g, 21.08 mmol) . The mixture was stirred overnight at 80℃. After cooling down to room temperature, the reaction was quenched by saturated solution of sodium bicarbonate (200 mL) . The mixture was filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate (2×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 5) to afford the title compound (1.1 g, 2.94 mmol, 69.7%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +374.0, 376.0 (Br) , [M+Na] +396.0, 398.0 (Br) .

[0647] Step 4: Synthesis of 7-bromo-3'-hydroxyspiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -3 (4H) -one

[0648] To a solution of 3'- (benzyloxy) -7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -3 (4H) -one (200 mg, 534.43 μmol) in DCM (10 mL) was added boron tribromide (401.66 mg, 1.60 mmol) . The mixture was stirred overnight at room temperature and quenched by saturated solution of sodium bicarbonate (30 mL) . The mixture was extracted with DCM (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to afford the title compound (130 mg, 457.58 μmol, 85.6%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +284.0, 286.0 (Br) .

[0649] Step 5: Synthesis of 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] -3, 3' (4H) -dione

[0650] To a solution of 7-bromo-3'-hydroxyspiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -3 (4H) -one (390 mg, 1.37 mmol) in DCM (10 mL) was added Dess-Martin periodinane (698.68 mg, 1.65 mmol) at room temperature. The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched by saturated solution of sodium sulfite (10 mL) and sodium bicarbonate (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (340 mg, 1.21 mmol, 87.8%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +282.0, 284.0 (Br) .

[0651] Step 6: Synthesis of 7-bromo-3', 3'-difluorospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -3 (4H) -one

[0652] To a solution of 7-bromospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutane] -3, 3' (4H) -dione (340 mg, 1.21 mmol) in DCM (20 mL) was added DAST (971.40 mg, 6.03 mmol, 796.23 μL) at 0℃. The mixture was stirred overnight at room temperature and quenched by saturated solution of sodium bicarbonate (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (2×30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether=1 / 6) to afford the title compound (110 mg, 361.74 μmol, 30%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +303.9, 305.9 (Br) .

[0653] Steps 7-12: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (3', 3'-difluoro-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide trifluoroacetate

[0654] Following the method of Example 21 (C25) in steps 3-8 using 7-bromo-3', 3'-difluorospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -3 (4H) -one afforded the title compound in 34.6%yield over six steps. MS (ESI) m / z [M+H] +704.3.

[0655] Step 13: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-3', 3'-difluoro-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide (Compound C26)

[0656] To a solution of 2- ( (S) -1'- (3', 3'-difluoro-3, 4-dihydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 1'-cyclobutan] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide trifluoroacetate (50 mg, 61.14 μmol, TF) in THF (3 mL) and water (3 mL) was added sodium bicarbonate (25.68 mg, 305.70 μmol) and prop-2-enoyl chloride (5.53 mg, 61.14 μmol, solution in 0.2 mL THF) at 0℃. The mixture was stirred for 20 min at 0℃ and diluted with water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to give a crude product which was purified by Prep-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm; mobile phase: [water (FA) -CH3CN] ; CH3CN: 25%-65%, 8 min) to afford the title compound (26.0 mg, 34.31 μmol, 56.1%yield) as a light-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.41-7.24 (m, 2H) , 7.11-7.00 (m, 2H) , 6.97-6.90 (m, 1H) , 6.89-6.71 (m, 2H) , 6.63 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.85 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H) , 4.59-4.47 (m, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.64 (t, J = 10.4 Hz, 2H) , 3.44-3.34 (m, 3H) , 3.30-3.24 (m, 1H) , 3.06-2.94 (m, 4H) , 2.89-2.70 (m, 7H) , 2.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 2.33 (dd, J =12.8, 8.0 Hz, 1H) , 2.12 (dd, J = 14.1, 8.6 Hz, 2H) , 1.72-1.60 (m, 1H) , 1.55-1.42 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +758.2.

[0657] Example 23:

[0658] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-2', 3, 3', 4, 5', 6'-hexahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide (Compound C27)

[0659] Step 1: Synthesis of methyl 4- (5-bromo-2-nitrophenoxy) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate

[0660] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (500 mg, 2.27 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added methyl 4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (436.83 mg, 2.73 mmol) and cesium carbonate (2.22 g, 6.82 mmol) . The mixture was stirred overnight at 80℃. After cooling down to room temperature, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under vacuum to afford the title product (700 mg, crude) as brow oil. It was used directly to the next step. MS (ESI) m / z [M+Na] +382.0, 384.0 (Br) .

[0661] Step 2: Synthesis of 7-bromo-2', 3', 5', 6'-tetrahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] -3 (4H) -one

[0662] To a solution of methyl 4- (5-bromo-2-nitrophenoxy) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (728.37 mg, 1.62 mmol) in EtOH (10 mL) and water (1 mL) was added iron powder (451.80 mg, 8.09 mmol) and ammonium chloride (436.83 mg, 8.09 mmol) . The mixture was stirred overnight at 90℃. After cooling down to room temperature, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (450 mg, 1.21 mmol, 74.6%yield) as a brown solid. It was used directly to the next step. MS (ESI) m / z [M+H] +298.0, 300.0 (Br) .

[0663] Step 3: Synthesis of 7-bromo-2', 3, 3', 4, 5', 6'-hexahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran]

[0664] To a solution of 7-bromo-2', 3', 5', 6'-tetrahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] -3 (4H) -one (450 mg, 1.21 mmol) in THF (5 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (5 mL, 1.0 M in THF) at 0℃. The mixture was stirred for 2 h at 70℃. After cooling down to 0℃, the reaction was quenched by EtOH (10 mL) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to afford the title compound (320 mg, 1.13 mmol, 93.3%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +284.0, 286.0 (Br) .

[0665] Step 4: Synthesis of tert-butyl 7-bromo-2', 3', 5', 6'-tetrahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] -4 (3H) -carboxylate

[0666] To a solution of 7-bromo-2', 3, 3', 4, 5', 6'-hexahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] (380 mg, 1.34 mmol) in DCM (10 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (379.43 mg, 1.74 mmol) , triethylamine (405.97 mg, 4.01 mmol) and DMAP (81.69 mg, 668.66 μmol) . The mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to afford the title compound (170 mg, 442.40 μmol, 33.1%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +327.9, 329.9, [M+Na] +406.0, 408.0.

[0667] Steps 5-8: Synthesis of N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (2', 3, 3', 4, 5', 6'-hexahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] -7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide trifluoroacetate

[0668] Following the method of Example 21 (C25) in steps 5-8 using tert-butyl 7-bromo-2', 3', 5', 6'-tetrahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] -4 (3H) -carboxylate afforded the title compound. MS (ESI) m / z [M+H] +698.2.

[0669] Step 9: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-2', 3, 3', 4, 5', 6'-hexahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] -7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) acetamide (Compound C27)

[0670] To a solution of N- ( (R) -1- (3, 4-difluorophenyl) -3- (methylsulfonyl) propan-2-yl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (2', 3, 3', 4, 5', 6'-hexahydrospiro [benzo [b] [1, 4] oxazine-2, 4'-pyran] -7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide trifluoroacetate (180 mg, 221.72 μmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was added sodium bicarbonate (93.13 mg, 1.11 mmol) . Prop-2-enoyl chloride (20.07 mg, 221.72 μmol) in THF (0.5 mL) was added to the above solution dropwise at 0℃. The mixture was stirred for 20 min at 0℃ and diluted with water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to give a residue which was purified by Prep-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm; mobile phase: [water (FA) -CH3CN] ; CH3CN: 25%-65%, 8 min) to afford the title compound (83.79 mg, 111.44 μmol, 50.3%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.41-7.24 (m, 2H) , 7.13-7.01 (m, 2H) , 6.99-6.67 (m, 4H) , 6.58 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H) , 4.61-4.46 (m, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.74-3.56 (m, 6H) , 3.44-3.35 (m, 2H) , 3.29-3.24 (m, 1H) , 3.06-2.93 (m, 4H) , 2.84-2.66 (m, 3H) , 2.56-2.52 (m, 1H) , 2.33 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H) , 2.19-2.08 (m, 2H) , 1.71-1.43 (m, 8H) . MS (ESI) m / z [M+H] +752.3.

[0671] Example 24:

[0672] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-2, 2-dimethyl-1, 1-dioxido-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] thiazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C29)

[0673] Step 1: Synthesis of methyl 2- ( (5-bromo-2-nitrophenyl) thio) -2-methylpropanoate

[0674] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (1.8 g, 8.18 mmol) and triethylamine (2.48 g, 24.55 mmol) in DCM (20 mL) was added methyl 2-mercapto-2-methylpropanoate (1.21 g, 9.00 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1h and quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with DCM (3×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel with (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to provide the title compound (2.15 g, 6.43 mmol, 78.6%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +334.0, 335.9 (Br) .

[0675] Steps 2-5: Synthesis of tert-butyl 7-bromo-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] thiazine-4-carboxylate

[0676] Following the method of Example 20 (C24) in steps 2-5 using methyl 2- ( (5-bromo-2-nitrophenyl) thio) -2-methylpropanoate afforded the title compound. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] +258.0, 260.0 (Br) .

[0677] Step 6: Synthesis of tert-butyl 7-bromo-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] thiazine-4-carboxylate 1, 1-dioxide

[0678] To a solution of tert-butyl 7-bromo-2, 2-dimethyl-3H-1, 4-benzothiazine-4-carboxylate (30 mg, 83.73 μmol) in DCM (10 mL) was added m-CPBA (36.00 mg, 209.33 μmol) . The mixture was stirred at 45℃ for 16 h under nitrogen atmosphere and quenched with sodium hydroxide (20 mL, 2N) . The mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel on (DCM  / MeOH = 1 / 15) to provide the title compound as a white solid. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] +290.0, 291.9 (Br) .

[0679] Steps 7-10: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -1'- (2, 2-dimethyl-1, 1-dioxido-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] thiazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0680] Following the method of Example 21 (C25) in steps 5-8 using tert-butyl 7-bromo-2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-4H-benzo [b] [1, 4] thiazine-4-carboxylate 1, 1-dioxide afforded the title compound. MS (ESI) m / z [M+H] +694.3.

[0681] Step 11: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-2, 2-dimethyl-1, 1-dioxido-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] thiazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C29)

[0682] To a solution of N- [ (1R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl] -2- [ (1S) -1'- (2, 2-dimethyl-1, 1-dioxo-3, 4-dihydro-1, 4-benzothiazin-7-yl) -5-fluoro-spiro [indane-3, 4'-piperidine] -1-yl] acetamide (60 mg, 86.48 μmol) , triethylamine (26.20 mg, 259.45 μmol) in DCM (10 mL) was added prop-2-enoyl chloride (15.65 mg, 172.97 μmol) . The mixture was stirred for 2h and quenched with water (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) and the organic layers were combined, washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to provide the title compound (20 mg, 26.74 μmol, 30.9%yield) as a light-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.47-7.22 (m, 5H) , 7.18-7.13 (m, 1H) , 7.08 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H) , 6.87 (td, J =8.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.63 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H) , 5.85 (dd, J = 10.3, 1.9 Hz, 1H) , 5.49-5.37 (m, 1H) , 4.17 (s, 2H) , 3.75 (t, J = 14.4 Hz, 2H) , 3.30 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 2H) , 3.10 (dd, J =13.8, 10.5 Hz, 1H) , 2.92-2.74 (m, 2H) , 2.58 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.36-2.04 (m, 3H) , 1.79-1.64 (m, 1H) , 1.60-1.43 (m, 3H) , 1.32 (s, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 748.3.

[0683] Example 25:

[0684] Preparation of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide (Compound C31)

[0685] Step 1: Synthesis of tert-butyl 2- ( (2-bromo-5-nitropyridin-4-yl) oxy) acetate

[0686] To a solution of tert-butyl 2-hydroxyacetate (15.20 g, 115.15 mmol) in THF (150 mL) was added NaH (6.91 g, 172.72 mmol) slowly at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h under nitrogen atmosphere. Then, 2, 4-dibromo-5-nitropyridine (26.8 g, 95.95 mmol) was added to the above mixture. The mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen atmosphere and quenched with saturated solution of ammonium chloride (50 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×100 mL) The organic layers were combined, washed with brine (3×100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 7) to provide the title compound (26.12 g, 78.67 mmol, 82%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 333.0.

[0687] Step 2: Synthesis of tert-butyl 2- ( (5-amino-2-bromopyridin-4-yl) oxy) acetate

[0688] To a solution of tert-butyl 2- ( (2-bromo-5-nitropyridin-4-yl) oxy) acetate (20.1 g, 60.54 mmol) and hydrochloric acid (one drop) in water (20 mL) and EtOH (200 mL) was added iron powder (33.90 g, 605.4 mmol) . The mixture was stirred for 3 h at 70℃ and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was diluted with ethyl acetate (100 mL) and water (80 mL) . The solution was extracted with ethyl acetate (3×80 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×80 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (16.87 g, 55.88 mmol, 92.3%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 303.0.

[0689] Step 3: Synthesis of 7-bromo-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one

[0690] To a solution of tert-butyl 2- ( (5-amino-2-bromopyridin-4-yl) oxy) acetate (16.0 g, 48.31 mmol) in DCM (150 mL) was added trifluoroacetic acid (20 mL) . The mixture was stirred for 4 h at 45℃. The mixture was concentrated under vacuum to the title compound (12.0 g, 46.68 mmol, 96.6%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +228.9.

[0691] Step 4: Synthesis of 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazine

[0692] To a solution of 7-bromo-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -one (12.0 g, 52.63 mmol) in THF (150 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (105 mL, 1.0 M in THF) . The mixture was stirred at 70℃ for 2 h under nitrogen atmosphere and quenched with MeOH (20 mL) . The solvent was evaporated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 10) to provide the title compound (9.78 g, 45.70 mmol, 86.8%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +214.9.

[0693] Step 5: Synthesis of 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazine

[0694] To a solution of 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazine (9.78 g, 45.70 mmol) , triethylamine (13.84 g, 137.10 mmol) , DMAP (562.11 mg, 4.57 mmol) in THF (200 mL) was added Di-tert-butyl dicarbonate (43.03 g, 197.17 mmol, 45.25 mL) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 h under nitrogen atmosphere and quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×80 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (3×80 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 15) to provide the title compound (13.11 g, 41.77 mmol, 91.4%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 315.0.

[0695] Steps 6-9: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide

[0696] Following the method of Example 15 (C5) in steps 9-12 using 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazine afforded the title compound. MS (ESI) m / z [M+H] +637.2.

[0697] Step 10: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4-acryloyl-3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide (Compound C31)

[0698] To a solution of 2- ( (S) -1'- (3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide (50 mg, 78.54 μmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was added sodium bicarbonate (32.99 mg, 392.69 μmol) . Prop-2-enoyl chloride (7.11 mg, 78.54 μmol) in THF (0.1 mL) was added to the above mixture dropwise at 0℃. The mixture was stirred for 30 min at 0℃ and diluted with water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (3×30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed phase flash chromatography (column: C18 silica gel; mobile phase: CH3CN in water, 5%to 35%gradient in 15 min; detector: UV 254 nm) to afford the title compound (9.1 mg, 13.18 μmol, 16.8%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.97-7.60 (m, 1H) , 7.41-7.25 (m, 2H) , 7.07-6.93 (m, 2H) , 6.91-6.69 (m, 2H) , 6.40-6.20 (m, 2H) , 5.82 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H) , 5.51-5.39 (m, 1H) , 4.32 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 4.27-4.13 (m, 2H) , 4.01-3.88 (m, 2H) , 3.45-3.35 (m, 1H) , 3.29-3.26 (m, 1H) , 3.11 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H) , 2.90-2.72 (m, 2H) , 2.60 (dd, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.32 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H) , 2.18 (dd, J = 14.2, 8.6 Hz, 1H) , 2.08-1.94 (m, 1H) , 1.64-1.40 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] +691.2.

[0699] Example 26:

[0700] Preparation of 2- ( (S) -6-fluoro-1'- (4- ( (E) -4-morpholinobut-2-enoyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide (Compound C39)

[0701] Step 1: Synthesis of (E) -4-bromobut-2-enoyl chloride

[0702] To a stirred solution of (E) -4-bromobut-2-enoic acid (40 mg, 242.45 μmol) in DCM (3 mL) was added oxalyl chloride (46 mg, 362.42 μmol, 31.62 μL) and DMF (2 mg, 27.36 μmol, 2.12 μL) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 20 min at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum to afford the title compound (40 mg, 218.07 μmol, 89.9%yield) as colorless oil. It was used directly for the next step.

[0703] Step 2: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (4- ( (E) -4-bromobut-2-enoyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide

[0704] To a stirred solution of 2- ( (S) -1'- (3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide (90 mg, 141.37 μmol) and DIPEA (91 mg, 705.43 μmol) in THF (3 mL) was added (E) -4-bromobut-2-enoyl chloride (39 mg, 212.61 μmol) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 30 min at room temperature. The reaction liquid was used directly for the next step without further purification. MS (ESI) m / z [M+H] +783.1, 785.1 (Br) .

[0705] Step 3: Synthesis of 2- ( (S) -6-fluoro-1'- (4- ( (E) -4-morpholinobut-2-enoyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide (Compound C39)

[0706] A solution of 2- ( (S) -1'- (4- ( (E) -4-bromobut-2-enoyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -1- (5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -2- (3, 4, 5-trifluorophenyl) ethyl) acetamide (40 mg, 51.05 μmol) , morpholine (4.9 mg, 56.16 μmol) , and DIPEA (20 mg, 155.04 μmol) in THF (3 mL) was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was evaporated under vacuum under vacuum. The residue was purified by reversed phase flash chromatography (column: C18 silica gel; mobile phase: CH3CN in water, 5%to 30%gradient in 15 min; detector: UV 254 nm) to afford the title compound: (9.49 mg, 16.57 μmol, 9.8%yield over two steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.99-7.61 (m, 1H) , 7.39-7.27 (m, 2H) , 7.07-6.94 (m, 2H) , 6.86 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.80-6.70 (m, 1H) , 6.69-6.55 (m, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.45 (ddd, J = 10.7, 8.5, 5.0 Hz, 1H) , 4.31 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 4.20 (t, J = 16.6 Hz, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.45-3.35 (m, 2H) , 3.31-3.27 (m, 1H) , 3.17-3.09 (m, 2H) , 2.89-2.72 (m, 2H) , 2.60 (dd, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.42-2.27 (m, 5H) , 2.18 (dd, J = 14.2, 8.6 Hz, 1H) , 2.07-1.95 (m, 1H) , 1.64-1.42 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] +790.3.

[0707] Example 27:

[0708] Preparation of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (4- (2-fluoroacryloyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (Compound C46)

[0709] Step 1: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (4- (2-fluoroacryloyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (Compound C46)

[0710] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -1'- (3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (30 mg, 49.62 μmol) in DMF (3 mL) was added 2-fluoroacrylic acid (4.69 mg, 52.10 μmol) , DIPEA (12.83 mg, 99.24 μmol, 17.28 μL) and HATU (28.30 mg, 74.43 μmol) . The mixture was stirred for 1 h at room temperature and then quenched by water (50 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed phase flash chromatography (column: C18 silica gel; mobile phase: CH3CN in water, 5%to 30%gradient in 15 min; detector: UV 254 nm) to afford the title compound (14.22 mg, 21.02 μmol, 42.4%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.52-8.20 (m, 1H) , 7.48-7.32 (m, 2H) , 7.22-7.12 (m, 1H) , 7.00 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J= 8.2, 5.4 Hz, 1H) , 6.85 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.54-5.44 (m, 2H) , 5.44-5.32 (m, 1H) , 4.39-4.30 (m, 2H) , 4.20 (t, J = 15.6 Hz, 2H) , 3.93 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.43-3.36 (m, 1H) , 3.15 (dd, J = 13.9, 10.4 Hz, 1H) , 2.92-2.71 (m, 2H) , 2.59 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H) , 2.36-2.27 (m, 1H) , 2.19 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H) , 2.07-1.93 (m, 2H) , 1.57-1.41 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] +677.3.

[0711] Example 28:

[0712] Preparation of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (4- (2- (morpholinomethyl) acryloyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (Compound C47)

[0713] Step 1: Synthesis of 2- (morpholinomethyl) acrylic acid

[0714] The mixture of 2- (bromomethyl) acrylic acid (330 mg, 2.00 mmol) , morpholine (261.38 mg, 3.00 mmol, 262.43 μL) and potassium carbonate (414.65 mg, 3.00 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture was filtered, and the cake was washed with acetonitrile. The filtrate was concentrated under vacuum to afford the title compound (345 mg, crude) as colorless oil, which was used directly to next step. MS (ESI) m / z [M+H] +172.1.

[0715] Step 2: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (4- (2- (morpholinomethyl) acryloyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (Compound C47)

[0716] To a solution of N- [ (1R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl] -2- [ (1S) -1'- (3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -5-fluoro-spiro [indane-3, 4'-piperidine] -1-yl] acetamide (30 mg, 49.62 μmol) and 2- (morpholinomethyl) acrylic acid (10.19 mg, 59.54 μmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (19.24 mg, 148.85 μmol, 25.93 μL) and HATU (22.64 mg, 59.54 μmol) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford title compound (5 mg, 6.60 μmol, 13.3%yield) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.47-7.29 (m, 2H) , 7.19-7.12 (m, 1H) , 6.98 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H) , 6.85 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 5.56-5.43 (m, 2H) , 5.24 (s, 1H) , 4.29-4.17 (m, 2H) , 4.07-3.92 (m, 4H) , 3.60-3.42 (m, 6H) , 3.25-3.01 (m, 7H) , 2.76-2.55 (m, 3H) , 2.28 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H) , 2.18 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H) , 2.06-1.95 (m, 1H) , 1.61-1.38 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] +758.3.

[0717] Example 29:

[0718] Preparation of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (4- (vinylsulfonyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (Compound C53)

[0719] Step 1: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (4- (vinylsulfonyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (Compound C53)

[0720] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -1'- (3, 4-dihydro-2H-pyrido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-7-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide trifluoroacetate (120 mg, 166.98 μmol) and triethylamine (50.69 mg, 500.94 μmol) in DCM (5 mL) was added 2-chloroethanesulfonyl chloride (27.22 mg, 166.98 μmol) in DCM (5 mL) dropwise at 0℃. The mixture was stirred for 20 min at 0℃ and quenched by water (20 mL) . The mixture was extracted with DCM (2×20 mL) , washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm; mobile phase: [water (FA) -CH3CN] ; CH3CN: 25%-65%, 8 min) to afford the title compound (25.66 mg, 36.94 μmol, 22.1%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.48-7.31 (m, 2H) , 7.20-7.11 (m, 1H) , 7.05-6.90 (m, 3H) , 6.86 (td, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 6.22-6.09 (m, 2H) , 5.55-5.43 (m, 1H) , 4.33-4.10 (m, 4H) , 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.55-3.38 (m, 2H) , 3.15 (dd, J = 13.9, 10.4 Hz, 1H) , 2.90-2.71 (m, 2H) , 2.59 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H) , 2.31 (dd, J =12.9, 7.6 Hz, 1H) , 2.19 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H) , 1.99 (td, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H) , 1.61-1.41 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] +695.2.

[0721] Example 30:

[0722] Preparation of 2- ( (S) -1'- (1-acryloylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C54)

[0723] Step 1: Synthesis of tert-butyl 5-bromo-1H-indole-1-carboxylate

[0724] To a solution of 5-bromo-1H-indole (500 mg, 2.55 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (91.82 mg, 3.83 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 30 min. Then, di-tert-butyl dicarbonate (1.11 g, 5.10 mmol) was added into the above mixture at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 1 h. The reaction was quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×100 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 40 / 1) to afford the title compound (730 mg, 96.6%yield) as colorless oil.

[0725] Step 2: Synthesis of tert-butyl (S) -5- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -1H-indole-1-carboxylate

[0726] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (200 mg, 686.44 μmol) , tert-butyl 5-bromo-1H-indole-1-carboxylate (297.15 mg, 823.73 μmol) , Pd2(dba) 3 (62.86 mg, 68.64 μmol) , Ruphos (61.85 mg, 137.29 μmol) , cesium carbonate (671.34 mg, 2.06 mmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The mixture was stirred at 100℃ for 60 h. The reaction was quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford the title compound (190 mg, 54.6%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +507.2.

[0727] Step 3: Synthesis of tert-butyl (S) -5- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) indoline-1-carboxylate

[0728] To a solution of tert-butyl (S) -5- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -1H-indole-1-carboxylate (190 mg, 375.04 μmol) in methanol (10 mL) was added Pd / C (45.55 mg, 10%) . The mixture was stirred at 55℃ for 6 h at hydrogen atmosphere. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under vacuum to afford the title compound (150 mg, 78.6%yield) as colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] +509.3.

[0729] Step 4: Synthesis of (S) -2- (1'- (1- (tert-butoxycarbonyl) indolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0730] To a solution of tert-butyl (S) -5- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) indoline-1-carboxylate (150 mg, 294.91 μmol) in methanol / THF / water (3 mL / 3 mL  / 3 mL ) was added lithium hydroxide (14.13 mg, 589.83 μmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. pH value of the solution was adjusted to 7. The mixture was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the title compound (120 mg, 90%yield) as pale-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +481.2.

[0731] Step 5: Synthesis of tert-butyl 5- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) indoline-1-carboxylate

[0732] To a solution of (S) -2- (1'- (1- (tert-butoxycarbonyl) indolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (120 mg, 249.70 μmol) in acetonitrile (5 mL) was added DIEA (96.64 mg, 749.11 μmol) , (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethan-1-amine (84.35 mg, 374.56 μmol) and T3P (119.18 mg, 374.56 μmol, 50%in ethyl acetate) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h and diluted with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford the title compound (89 mg, 51.8%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +688.3.

[0733] Step 6: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (indolin-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0734] To a solution of tert-butyl 5- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) indoline-1-carboxylate (89 mg, 129.41 μmol) in DCM (10 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated under vacuum to afford the compound (70 mg, 92.1%yield) as brown oil. The crude product was used for next step. MS (ESI) m / z [M+H] +589.2.

[0735] Step 7: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (1-acryloylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C54)

[0736] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (indolin-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (70 mg, 118.92 μmol) in THF / water (4 mL / 1 mL) was added sodium bicarbonate (100.01 mg, 1.19 mmol) and prop-2-enoyl chloride (10.76 mg, 118.92 μmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 30 min and diluted with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (column: Welch XB-C18 21.2×100 mm×5 μm; mobile phase: [water (FA) -CH3CN] ; CH3CN: 30%-55%, 15 min) to afford the title compound (7.74 mg, 10.1%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.45-7.32 (m, 2H) , 7.18-7.14 (m, 1H) , 7.06 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.96-6.85 (m, 3H) , 6.81-6.69 (m, 2H) , 6.26 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H) , 5.52-5.47 (m, 1H) , 4.19 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.56 (t, J = 10.3 Hz, 2H) , 3.14 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 3H) , 2.74-2.57 (m, 4H) , 2.27-2.13 (m, 3H) , 1.70 (dd, J = 12.4, 9.1 Hz, 1H) , 1.54-1.40 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+H] +642.2.

[0737] Example 31:

[0738] Preparation of 2- ( (3S) -1'- (1-acryloyl-3-isopropylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C58)

[0739] Preparation of 2- ( (S) -1'- ( (R) -1-acryloyl-3-isopropylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C59)

[0740] Preparation of 2- ( (S) -1'- ( (S) -1-acryloyl-3-isopropylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C60)

[0741] Step 1: Synthesis of 5-bromo-3- (propan-2-ylidene) indolin-2-one

[0742] To a solution of 5-bromoindolin-2-one (2 g, 9.43 mmol) and pyrrolidine (67.08 mg, 943.20 μmol, 78.37 μL) in methanol (50 mL) was added acetone (1.10 g, 18.86 mmol, 1.39 mL) . The resulting mixture was stirred at 70℃ for 3 h. The mixture was concentrated under vacuum to afford the title compound (2.0 g, 7.93 mmol, 84.1%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +252.0, 253.9 (Br) .

[0743] Step 2: Synthesis of 5-bromo-3-isopropylindolin-2-one

[0744] To a solution of 5-bromo-3- (propan-2-ylidene) indolin-2-one (2 g, 7.93 mmol) in methanol (100 mL) was added sodium cyanoborohydride (3.99 g, 63.47 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction was quenched by water (5 mL) . The mixture was concentrated under vacuum to afford the title compound (1.8 g, 7.08 mmol, 89.3%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +254.0, 256.0 (Br) .

[0745] Step 3: Synthesis of 5-bromo-3-isopropylindoline

[0746] To a solution of 5-bromo-3-isopropylindolin-2-one (1.7 g, 6.69 mmol) in THF (20 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (6.55 mL, 66.90 mmol, 1M solution in THF) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 3 h. The reaction was quenched by MeOH (5 mL) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford the title compound (800 mg, 3.33 mmol, 49.8%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +240.1, 242.1 (Br) .

[0747] Step 4: Synthesis of tert-butyl 5-bromo-3-isopropylindoline-1-carboxylate

[0748] To a solution of 5-bromo-3-isopropylindoline (500 mg, 2.08 mmol) and sodium carbonate (662.05 mg, 6.25 mmol, 261.47 μL) in THF (10 mL) and water (10 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (908.84 mg, 4.16 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) . The organic layer was seperated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford the title compound (640 mg, 1.88 mmol, 90.3%yield) as colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 340.0, 342.1 (Br) .

[0749] Step 5: Synthesis of tert-butyl 5- ( (S) -3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -3-isopropylindoline-1-carboxylate

[0750] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (200 mg, 686.44 μmol) , tert-butyl 5-bromo-3-isopropylindoline-1-carboxylate (256.92 mg, 755.08 μmol) , Pd2 (dba) 3 (62.86 mg, 68.64 μmol) , S-Phos (56.36 mg, 137.29 μmol) , cesium carbonate (670.96 mg, 2.06 mmol) and 1, 4-dioxane (5 mL) . The resulting mixture was stirred at 105℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with brine (3×100 mL) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 70 / 30) to afford the title compound (260 mg, 472.12 μmol, 68.8%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 551.3.

[0751] Step 6: Synthesis of 2- ( (3S) -1'- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-isopropylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0752] To a solution of tert-butyl 5- ( (S) -3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -3-isopropylindoline-1-carboxylate (260 mg, 472.12 μmol) in water (3 mL) , methanol (3 mL) and THF (3 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (59.43 mg, 1.42 mmol) . The mixture at room temperature for 16 h. pH value of the solution was adjusted to 5 with hydrochloric acid (2 N) . The reaction mixture was diluted with brine (50 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (240 mg, 459.20 μmol, 97.3%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 523.3.

[0753] Step 7: Synthesis of tert-butyl 5- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -3-isopropylindoline-1-carboxylate

[0754] To a solution of (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethan-1-amine (56.87 mg, 252.56 μmol) , 2- ( (3S) -1'- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-isopropylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (120 mg, 229.60 μmol) and DIEA (89.02 mg, 688.80 μmol, 119.97 μL) in acetonitrile (5 mL) was added HATU (130.95 mg, 344.40 μmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 95 / 5) to afford the title compound (90 mg, 123.32 μmol, 53.7%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 730.3.

[0755] Step 8: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (3S) -6-fluoro-1'- (3-isopropylindolin-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0756] To a solution of tert-butyl 5- ( (S) -3- (2- ( ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -3-isopropylindoline-1-carboxylate (90 mg, 123.32 μmol) in DCM (3 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was concentrated under vacuum to afford the title compound (65 mg, 103.22 μmol, 83.7%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 630.3.

[0757] Step 9: Synthesis of 2- ( (3S) -1'- (1-acryloyl-3-isopropylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C58)

[0758] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (3S) -6-fluoro-1'- (3-isopropylindolin-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (65 mg, 103.22 μmol) and sodium bicarbonate (86.72 mg, 1.03 mmol, 40.17 μL) in water (2 mL) and THF (5 mL) was added prop-2-enoyl chloride (18.68 mg, 206.44 μmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and washed with water (2×20 mL) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 90 / 10) to afford the title compound (22.32 mg, 32.64 μmol, 31.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.48-7.30 (m, 2H) , 7.20-7.13 (m, 1H) , 7.06 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.98-6.73 (m, 5H) , 6.26 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H) , 5.49 (ddd, J = 10.4, 8.6, 5.2 Hz, 1H) , 4.15 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H) , 3.64-3.50 (m, 2H) , 3.41-3.35 (m, 2H) , 3.32-3.30 (m, 1H) , 3.15 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H) , 2.77-2.56 (m, 3H) , 2.31-2.02 (m, 4H) , 1.78-1.67 (m, 1H) , 1.57-1.38 (m, 3H) , 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.73 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 684.3.

[0759] Step 10: Synthesis of 2- ( (S) -1'- ( (R) -1-acryloyl-3-isopropylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C59) and 2- ( (S) -1'- ( (S) -1-acryloyl-3-isopropylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C60)

[0760] The configurations of two isomers were not determined, which were arbitrarily assigned.

[0761] Compound C59 and Compound C60 were obtained by SFC separation of the mixture Compound C58 (65 mg) under the following separation conditions:

[0762] Apparatus: SFC Thar prep 80

[0763] Column: CHIRALPAK AD-H, 250 mm× 20 mm, 5 μm

[0764] Modifier: 40%EtOH (0.2%NH4OH)

[0765] Total Flow: 40 g / min

[0766] Compound C59: (14.16 mg, 21.8%yield) as a white solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (ddd, J = 11.8, 7.9, 1.9 Hz, 1H) , 7.39-7.30 (m, 1H) , 7.20-7.13 (m, 1H) , 7.06 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.97-6.77 (m, 5H) , 6.26 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H) , 5.53-5.43 (m, 1H) , 4.15 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H) , 3.62-3.50 (m, 2H) , 3.37-3.34 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 13.8, 10.6 Hz, 1H) , 2.73-2.57 (m, 3H) , 2.29-1.95 (m, 5H) , 1.76-1.66 (m, 1H) , 1.51 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.44 (dd, J = 12.8, 8.7 Hz, 1H) , 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 684.1.

[0767] Compound C60: (15.54 mg, 23.9%yield) as a white solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (ddd, J = 11.9, 7.8, 2.1 Hz, 1H) , 7.41-7.31 (m, 1H) , 7.19-7.12 (m, 1H) , 7.06 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.97-6.76 (m, 5H) , 6.26 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H) , 5.49 (ddd, J = 10.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H) , 4.15 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J =11.0, 5.0 Hz, 1H) , 3.62-3.50 (m, 2H) , 3.41-3.35 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 13.9, 10.4 Hz, 1H) , 2.77-2.64 (m, 2H) , 2.60 (dd, J = 14.3, 6.3 Hz, 1H) , 2.33-2.04 (m, 5H) , 1.77-1.67 (m, 1H) , 1.51 (d, J = 12.7 Hz, 2H) , 1.44 (dd, J = 13.0, 8.6 Hz, 1H) , 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 684.0.

[0768] Example 32:

[0769] Preparation of 2- ( (3S) -1'- (1-acryloyl-3-phenylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C65)

[0770] Step 1: Synthesis of 5-bromo-3-phenyl-1H-indole

[0771] To a solution of (4-bromophenyl) hydrazine (935.18 mg, 5 mmol) in ethanol (30 mL) was added 2-phenylacetaldehyde (720.89 mg, 6.00 mmol, 670.59 μL) . The mixture was stirred at 80℃ for 4 h. The solvent was evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1) to afford the title compound (1.1 g, 4.04 mmol, 80.8%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +272.1, 274.1 (Br) .

[0772] Step 2: Synthesis of 5-bromo-3-phenylindoline

[0773] To a solution of 5-bromo-3-phenyl-1H-indole (1.11 g, 4.08 mmol) in DCM (15 mL) was added triethylsilane (4.37 g, 37.57 mmol, 6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was evaporated to dryness to afford the crude product as colorless oil, which was directly used for the next step. MS (ESI) m / z [M+H] +274.0, 276.0 (Br) .

[0774] Step 3: Synthesis of tert-butyl 5-bromo-3-phenylindoline-1-carboxylate

[0775] To a solution of 5-bromo-3-phenylindoline (1.10 g, 4 mmol) and sodium carbonate (1.27 g, 12.00 mmol, 502.32 μL) in water (20 mL) and THF (20 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (1.31 g, 6.00 mmol, 1.38 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 2 h. The reaction mixture was diluted with water and was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 20 / 1) to afford the title compound (970 mg, 2.59 mmol, 64.8%yield) as colorless oil. MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +318.1, 320.0 (Br) .

[0776] Steps 4-8: Synthesis of 2- ( (3S) -1'- (1-acryloyl-3-phenylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C65)

[0777] Following the method of Example 31 (C58) in steps 5-9 using tert-butyl 5-bromo-3-phenylindoline-1-carboxylate afforded the title compound (39 mg, 54.33 μmol, 37.8%total yield in 5 steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (ddd, J = 12.0, 7.9, 2.1 Hz, 1H) , 7.38-7.31 (m, 3H) , 7.31-7.20 (m, 4H) , 7.18-7.11 (m, 1H) , 7.02 (dd, J =9.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.95-6.89 (m, 1H) , 6.89-6.81 (m, 2H) , 6.75 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 16.6, 2.3 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H) , 5.48 (ddd, J = 10.4, 8.4, 5.2 Hz, 1H) , 4.71-4.59 (m, 2H) , 4.15-4.04 (m, 1H) , 3.54-3.39 (m, 2H) , 3.13 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H) , 2.71-2.53 (m, 4H) , 2.25-2.03 (m, 3H) , 1.72-1.57 (m, 1H) , 1.51-1.35 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +718.2.

[0778] Example 33:

[0779] Preparation of 2- ( (S) -1'- (1'-acryloylspiro [cyclopentane-1, 3'-indolin] -5'-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C70)

[0780] Step 1: Synthesis of 5'-bromospiro [cyclopentane-1, 3'-indolin] -2'-one

[0781] To a solution of 5-bromoindolin-2-one (1.0 g, 4.72 mmol) in THF (40 mL) was added t-BuOK (1 M in THF, 14 mL) at -20℃. The mixture was stirred for 30 min. Then, 1, 4-diiodobutane (1.75 g, 5.66 mmol) in THF (20 mL) was added to the above solution dropwise at -20℃. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 h. The reaction was quenched by water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (2×60 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×60 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (920 mg, 3.46 mmol, 73.3%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +266.0, 268.0 (Br) , [M+Na] +288.0, 290.0 (Br) .

[0782] Step 2: Synthesis of 5'-bromospiro [cyclopentane-1, 3'-indoline]

[0783] To a solution of 5'-bromospiro [cyclopentane-1, 3'-indolin] -2'-one (920 mg, 3.46 mmol) in THF (5 mL) was added borane-tetrahydrofuran complex (10 mL, 0.5 M in THF) at 0℃. The mixture was stirred overnight at 75℃. After cooling down to room temperature, the reaction was quenched by EtOH (5 mL) . The mixture was stirred for 3 h at 80℃. The solvent was evaporated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (830 mg, 3.29 mmol, 95.2%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +252.0, 254.0 (Br) .

[0784] Step 3: Synthesis of tert-butyl 5'-bromospiro [cyclopentane-1, 3'-indoline] -1'-carboxylate

[0785] To a solution of 5'-bromospiro [cyclopentane-1, 3'-indoline] (830 mg, 3.29 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (932.87 mg, 4.28 mmol) and DMAP (402.14 mg, 3.29 mmol) . The mixture was stirred overnight at 50℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 15) to afford the title compound (620 mg, 1.76 mmol, 53.5%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M-t-Bu+H] +296.0, 298.0 (Br) .

[0786] Steps 4-8: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (1'-acryloylspiro [cyclopentane-1, 3'-indolin] -5'-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C70)

[0787] Following the method of Example 31 (C58) in steps 5-9 using tert-butyl 5'-bromospiro [cyclopentane-1, 3'-indoline] -1'-carboxylate afforded the title compound (98.29 mg, 141.27 μmol, 38.6%total yield in 5 steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.49-7.31 (m, 2H) , 7.20-7.12 (m, 1H) , 7.07 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.99-6.84 (m, 3H) , 6.81 (dd, J =8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.49 (ddd, J = 10.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.57 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.43-3.32 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H) , 2.76-2.57 (m, 3H) , 2.30-2.11 (m, 3H) , 1.92-1.67 (m, 9H) , 1.57-1.40 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +696.3.

[0788] Example 34:

[0789] Preparation of 2- ( (3S) -1'- (1-acryloyl-2-phenylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C72)

[0790] Step 1: Synthesis of 4-bromo-2- (phenylethynyl) aniline

[0791] To a solution of 4-bromo-2-iodoaniline (600 mg, 2.01 mmol) , ethynylbenzene (246.83 mg, 2.42 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (141.36 mg, 201.40 μmol) , iodocopper (76.71 mg, 402.79 μmol) in THF (255.37 μL) was added Et3N (407.59 mg, 4.03 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. After the reaction was finished, the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted whit ethyl acetate (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with water (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum gave crude oil, which was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 20) to afford the title compound (450 mg, 1.65 mmol, 82.1%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 272.0, 274.0 (Br) .

[0792] Step 2: Synthesis of 5-bromo-2-phenyl-1H-indole

[0793] To a solution of 4-bromo-2- (phenylethynyl) aniline (450 mg, 1.65 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added PdCl2 (59.07 mg, 333.14 μmol) . The reaction was stirred at 80℃ for 1 h. After the reaction was finished, the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted whit ethyl acetate (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with water (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum gave crude oil, which was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 20) to afford the title compound (400 mg, 1.47 mmol, 89.1%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +272.0, 274.0 (Br) .

[0794] Step 3: Synthesis of tert-butyl 5-bromo-2-phenyl-1H-indole-1-carboxylate

[0795] To a solution of 5-bromo-2-phenyl-1H-indole (400 mg, 1.47 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (481.19 mg, 2.20 mmol) and DMAP (107.74 mg, 881.90 μmol) . The reaction was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was finished, the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted whit ethyl acetate (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with water (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum gave crude oil, which was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 100) to afford the title compound (460 mg, 1.24 mmol, 84.1%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.49-7.41 (m, 6H) , 6.69 (s, 1H) , 1.25 (s, 9H) .

[0796] Step 4: Synthesis of tert-butyl (S) -5- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-phenyl-1H-indole-1-carboxylate

[0797] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (100 mg, 343.22 μmol) , tert-butyl 5-bromo-2-phenyl-1H-indole-1-carboxylate (127.76 mg, 343.22 μmol) , Pd2 (dba) 3 (31.43 mg, 34.32 μmol) , S-phos (32.03 mg, 68.64 μmol) , cesium carbonate (223.65 mg, 686.44 μmol) and 1, 4-dioxane (10 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 18 h under nitrogen atmosphere. After the reaction was finished, the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted whit ethyl acetate (3×30 mL) . The combined organic layers were washed with water (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum gave crude oil, which was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 20) to afford the title compound (130 mg, 223.10 μmol, 65%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +583.2.

[0798] Step 5: Synthesis of tert-butyl 5- ( (S) -3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-phenylindoline-1-carboxylate

[0799] To a solution of tert-butyl (S) -5- (3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-phenyl-1H-indole-1-carboxylate (100.00 mg, 175.85 μmol) in THF (5 mL) and methanol (5 mL) was added Pd (OH) 2 / C (12.35 mg, 10%) . The reaction was stirred at room temperature for 18 h under hydrogen atmosphere. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under vacuum to afford the title compound (80 mg, 136.82 μmol, 77.8%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +585.3.

[0800] Step 6: Synthesis of ethyl 2- ( (3S) -6-fluoro-1'- (2-phenylindolin-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0801] To a solution of tert-butyl 5- ( (S) -3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -1'-yl) -2-phenylindoline-1-carboxylate (80 mg, 136.82 μmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The solution was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was finished, the mixture was concentrated under vacuum to afford the title compound (60 mg, 123.81 μmol, 90.5%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +485.2.

[0802] Step 7: Synthesis of 2- ( (3S) -6-fluoro-1'- (2-phenylindolin-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0803] To a solution of ethyl 2- ( (3S) -6-fluoro-1'- (2-phenylindolin-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (60.00 mg, 123.56 μmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was added sodium hydroxide (49.42 mg, 1.24 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 2 h. pH value of the solution was adjust to 7 with hydrochloric acid (2N) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×5 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (45 mg, 123.56 μmol, 86.2%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 457.2.

[0804] Step 8: Synthesis of 2- ( (3S) -1'- (1-acryloyl-2-phenylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0805] To a solution of 2- ( (3S) -6-fluoro-1'- (2-phenylindolin-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (45 mg, 106.50 μmol) , sodium bicarbonate (26.84 mg, 319.50 μmol) in water (3.00 mL) and THF (3.00 mL) was added prop-2-enoyl chloride (9.64 mg, 106.50 μmol) . The reaction was stirred at 0℃ for 1 h. After the reaction was finished, pH value of the solution was adjusted to 7 with hydrochloric acid (2 N) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3×5 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (30 mg, 62.95 μmol, 59.1%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] + 511.2.

[0806] Step 9: Synthesis of 2- ( (3S) -1'- (1-acryloyl-2-phenylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C72)

[0807] To a solution of 2- ( (3S) -1'- (1-acryloyl-2-phenylindolin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (10 mg, 19.58 μmol) and (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethan-1-amine (4.41 mg, 19.58 μmol) in acetonitrile (1 mL) was added T3P (12.46 mg, 39.17 μmol, 50%in ethyl acetate) and DIEA (7.59 mg, 58.75 μmol) . The mixture was stirred at room temperature for 30 min and quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate (3×5 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel Prep-HPLC (column: Phenomenex Luna 80× 30 mm× 3 μm; mobile phase: [water (FA) -CH3CN] ; CH3CN: 60%-85%, 8 min) to afford the title compound (4 mg, 5.57 μmol, 28.4%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.21 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.24-8.08 (m, 1H) , 7.47-7.20 (m, 5H) , 7.17-7.14 (m, 2H) , 7.06 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H) , 6.98-6.80 (m, 3H) , 6.51-6.35 (m, 1H) , 6.20 (dd, J = 16.6, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 5.55-5.46 (m, 1H) , 3.79 (dd, J = 16.3, 10.3 Hz, 2H) , 3.61-3.54 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 13.6, 10.6 Hz, 1H) , 2.90-2.54 (m, 6H) , 2.30-1.96 (m, 4H) , 1.75-1.64 (m, 1H) , 1.55-1.39 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +718.3.

[0808] Example 35:

[0809] Preparation of 2- ( (3S) -1'- (9-acryloyl-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-carbazol-6-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C74)

[0810] Step 1: Synthesis of 6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahydro-1H-carbazole

[0811] To a solution of (4-bromophenyl) hydrazine (935.18 mg, 5 mmol) in AcOH (20 mL) was added cyclohexanone (588.86 mg, 6.00 mmol, 621.29 μL) . The mixture was stirred at 110℃ for 1 h. The solvent was evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated solution of sodium bicarbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (1.28 g, crude) . MS (ESI) m / z [M+H] +250.0, 252.0 (Br) .

[0812] Step 2: Synthesis of 6-bromo-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-carbazole

[0813] To a solution of 6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahydro-1H-carbazole (500 mg, 2.00 mmol) in TFA (20 mL) was added triethylsilane (2.18 g, 18.78 mmol, 3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was evaporated to dryness to afford the crude product. MS (ESI) m / z [M+H] +252.0, 254.0 (Br) .

[0814] Step 3: Synthesis of tert-butyl 6-bromo-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-hexahydro-9H-carbazole-9-carboxylate

[0815] To a solution of 6-bromo-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-carbazole (504.30 mg, 2 mmol) and sodium carbonate (635.93 mg, 6.00 mmol, 251.16 μL) in water (9.66 mL) and THF (9.66 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (654.74 mg, 3.00 mmol, 688.47 μL) . The resulting mixture was stirred at 60℃ for 2 h. The reaction mixture was diluted with water and was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 20 / 1) to afford the title compound (920 mg, crude) as colorless oil.

[0816] Steps 4-8: Synthesis of 2- ( (3S) -1'- (9-acryloyl-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-carbazol-6-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C74)

[0817] Following the method of Example 31 (C58) in steps 5-9 using tert-butyl 6-bromo-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-hexahydro-9H-carbazole-9-carboxylate afforded the title compound (3 mg, 4.31 μmol, 7.7%total yield in 5 steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J =8.7 Hz, 1H) , 7.46-7.38 (m, 1H) , 7.37-7.31 (m, 1H) , 7.20-7.12 (m, 1H) , 7.06 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.98-6.91 (m, 3H) , 6.88 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 6.86-6.75 (m, 3H) , 6.29 (dd, J = 16.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J =10.1, 2.4 Hz, 1H) , 5.48 (ddd, J = 10.4, 8.4, 5.1 Hz, 1H) , 4.67-4.57 (m, 1H) , 3.68-3.52 (m, 2H) , 3.14 (dd, J =13.9, 10.4 Hz, 1H) , 2.79-2.66 (m, 3H) , 2.65-2.55 (m, 1H) , 2.40-2.30 (m, 1H) , 2.29-2.22 (m, 1H) , 2.21-2.11 (m, 2H) , 2.05-1.95 (m, 1H) , 1.92-1.82 (m, 1H) , 1.81-1.66 (m, 3H) , 1.57-1.48 (m, 6H) , 1.48-1.39 (m, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] +696.2.

[0818] Example 36:

[0819] Preparation of 2- ( (S) -1'- (1-acryloyl-3-isopentyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C77)

[0820] Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-isopentyl-2-nitroaniline

[0821] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (500 mg, 2.27 mmol) in EtOH (10 mL) was added 3-methylbutan-1-amine (217.91 mg, 2.50 mmol, 290.16 μL) . The mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 15 / 1) to afford the title compound (580 mg, 2.02 mmol, 88.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +287.0, 289.0 (Br) .

[0822] Step 2: Synthesis of ethyl (S) -2- (6-fluoro-1'- (3- (isopentylamino) -4-nitrophenyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0823] A sealed tube was charged with ethyl (S) -2- (6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (121.76 mg, 417.90 μmol) , 5-bromo-N-isopentyl-2-nitroaniline (120 mg, 417.90 μmol) , Pd2 (dba) 3 (38.27 mg, 41.79 μmol) , Ruphos (39.00 mg, 83.58 μmol) , cesium carbonate (272.47 mg, 835.79 μmol) and 1, 4-dioxane (5 mL) . The mixture was stirred overnight at 100℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (160 mg, 321.54 μmol, 76.9%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +498.3.

[0824] Step 3: Synthesis of ethyl (S) -2- (1'- (4-amino-3- (isopentylamino) phenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0825] To a solution of ethyl (S) -2- (6-fluoro-1'- (3- (isopentylamino) -4-nitrophenyl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (160 mg, 321.54 μmol) in THF (10 mL) and water (1 mL) was added iron powder (179.58 mg, 3.22 mmol) and ammonium chloride (173.63 mg, 3.22 mmol) . The mixture was stirred overnight at 80℃. After filtration, the filtrate was diluted with water (30 mL) . The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3×20 mL) , washed with brine (2×20 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel flash column (DCM / MeOH=20 / 1) to afford the title compound: (130 mg, 278.01 μmol, 86.5%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +468.3.

[0826] Step 4: Synthesis of ethyl (S) -2- (6-fluoro-1'- (3-isopentyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate

[0827] To a solution of ethyl (S) -2- (1'- (4-amino-3- (isopentylamino) phenyl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (130 mg, 278.01 μmol) in THF (5 mL) was added DIPEA (71.86 mg, 556.01 μmol, 96.84 μL) and CDI (54.04 mg, 333.61 μmol) at room temperature. The mixture was stirred for 3 h at 70℃, cooled down to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel Flash column (DCM / MeOH=20 / 1) to afford the title compound (130 mg, 263.37 μmol, 94.7%yield) as yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +494.2.

[0828] Step 5: Synthesis of (S) -2- (6-fluoro-1'- (3-isopentyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid

[0829] To a solution of ethyl (S) -2- (6-fluoro-1'- (3-isopentyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetate (130 mg, 263.37 μmol) in MeOH (5 mL) and water (5 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (22.12 mg, 526.73 μmol) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. pH value of the solution was adjusted to 6 with citric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate (2×20 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford the title compound (110 mg, 236.28 μmol, 89.7%yield) as light-yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +466.2.

[0830] Step 6: Synthesis of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (3-isopentyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide

[0831] To a solution of (S) -2- (6-fluoro-1'- (3-isopentyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetic acid (110 mg, 236.28 μmol) in acetonitrile (10 mL) was added (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethan-1-amine (53.21 mg, 236.28 μmol) , DIEA (91.61 mg, 708.83 μmol, 123.46 μL) and T3P (225.53 mg, 354.41 μmol, 50%in ethyl acetate) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction was quenched by water (50 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2×30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine (2×30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the title compound (120 mg, 178.38 μmol, 75.5%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +673.2, [M+Na] +691.0.

[0832] Step 7: Synthesis of 2- ( (S) -1'- (1-acryloyl-3-isopentyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound 77)

[0833] To a solution of N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -6-fluoro-1'- (3-isopentyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) acetamide (80 mg, 118.92 μmol) in DCM (3 mL) was added triethylamine (36.10 mg, 356.75 μmol) and DMAP (7.26 mg, 59.46 μmol) . Then, prop-2-enoyl chloride (10.76 mg, 118.92 μmol) in DCM (0.2 mL) was added to the above mixture dropwise at 0℃. The mixture was stirred for 30 min at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by reversed phase flash chromatography (column: C18 silica gel; mobile phase: CH3CN in water, 5%to 40%gradient in 15 min; detector: UV 254 nm) to afford the title compound (27.24 mg, 37.48 μmol, 31.5%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1H) , 7.49-7.31 (m, 2H) , 7.20-7.13 (m, 1H) , 7.07 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H) , 6.91-6.85 (m, 2H) , 6.77 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 6.52 (dd, J= 17.1, 1.9 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H) , 5.49 (ddd, J = 10.5, 8.4, 5.2 Hz, 1H) , 3.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.68 (t, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.44-3.33 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H) , 2.85-2.66 (m, 2H) , 2.61 (dd, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H) , 2.31-2.13 (m, 3H) , 1.80-1.68 (m, 1H) , 1.65-1.42 (m, 6H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . MS (ESI) m / z [M+H] +727.3.

[0834] Example 37:

[0835] Preparation of 2- ( (S) -1'- (1-acryloyl-7-methyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-5-yl) -6-fluoro-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -3-yl) -N- ( (R) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl) acetamide (Compound C84)

[0836] Step 1: Synthesis of 5-bromo-7-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine

[0837] To a solution of 6-bromo-2-methyl-3-nitropyridine (4.3 g, 19.81 mmol) in THF (50 mL) was added bromo (vinyl) magnesium (2.60 g, 19.81 mmol) at -20℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at -20℃ for 2 h. The reaction was quenched with saturated solution of ammonium chloride. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, co...

Claims

1.A compound of Formula (A) : wherein,represents a single bond, or a double bond;Ring A is selected from C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl;T is selected from a bond, O, S, S (O) , S (O) 2, NRT2, CHRT2, or CH2CH2;RT1 is selected from H, D, CN, -C1-4 alkylene-NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;RT2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 4-to 10-membered heterocyclyl; when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl; and when T is CHRT2, RT2 and RN are linked to form a C1-4 alkylene;E-F is selected from NREC (O) , NRE-C (S) , O-CH2, NRE-CH2, or CH=CH;RE is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) Ra;G is selected from O, NH, NC1-6 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (C1-6 alkyl) 2;X is selected from N or CRx;Rx is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Q is selected from O, S, CH2, CHD, CD2, C (O) , or CH2CH2;W1 and W2 are independently selected from a bond, CH2, CHD, or CD2;W3 is selected from CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (O) ;X1 is selected from N, or CR2a;X2 is selected from N, or CR4a;R1 is selected from H, D, CN, C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C3-20 cycloalkyl, 4-to 20-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, CN, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, S (NH) (O) Ra, OP (O) (OH) 2, NHS (O) Ra, NHS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R1, RE together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;or R1, R2a together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;R1a is selected from H, D, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, NHC (O) Ra;R2, and R2a are independently selected from H, D, or halo;R3 is selected from H, D, halo, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) NH2;R4 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R4a is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R4, R4a together with the atoms to which they connected to form phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;R5 is selected from H, D, halo, CN, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;p=0, 1, 2, 3, or 4;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;q=1, 2, or 3;or RT1, R6 together with the atom to which they connected to form C5-8 cycloalkyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;L is selected from a bond, or C1-6 alkylene;RN is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Y is selected from C (O) , S (O) , or S (O) 2;Rm is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C1-4 alkylene-NRbRc;Rn is selected from H, D, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 4-to 10-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;optionally, RT1, and RN are taken together to form C (R) (RS3) -CH (RS4) , phenylene, or 5-to 6-membered heteroarylene;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C1-6 alkylene-halo, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rs4 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rss is selected from H, D, or halo;or Rs3, Rs4 together with the atoms to which they connected to form C5-8 cycloalkyl or 5-to 8-membered heterocyclyl;further optionally, when T is NRT2, RT2, and R are taken together to form CH2C (RS1) (RS2) Z3;Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;RS1 and RS2 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS4 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;yet optionally, can be replaced by H, and R6 is CRp=CRqYRY;Rp and Rq are independently selected from H, D, CN, or halo;or Rp, and Rq are linked together to form an extra bond;RY is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.A compound of Formula (I) : wherein,represents a single bond, or a double bond;T is selected from a bond, O, S, S (O) , S (O) 2, NRT2, CHRT2, or CH2CH2;RT1 is selected from H, D, CN, -C1-4 alkylene-NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;RT2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 4-to 10-membered heterocyclyl; and when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;E-F is selected from NREC (O) , NRE-C (S) , O-CH2, NRE-CH2, or CH=CH;RE is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) Ra;G is selected from O, NH, NC1-6 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (C1-6 alkyl) 2;X is selected from N or CRx;Rx is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Q is selected from O, S, CH2, CHD, CD2, C (O) , or CH2CH2;W1 and W2 are independently selected from a bond, CH2, CHD, or CD2;W3 is selected from CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (O) ;Z1 is selected from N, or CR7;Z2 is selected from N, or CR8;R1 is selected from H, D, CN, C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, CN, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, S (NH) (O) Ra, OP (O) (OH) 2, NHS (O) Ra, NHS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R1, RE together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;or R1, R2a together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;R1a is selected from H, D, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, NHC (O) Ra;R2, R2a, and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is selected from H, D, halo, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) NH2;R4 is selected from H, D, halo, or CN;R4a is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R4, R4a together with the atoms to which they connected to form phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;R5 is selected from H, D, halo, CN, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;p=0, 1, 2, 3, or 4;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R8 is selected from H, or D;or RT1, R8 together with the atom to which they connected to form C5-8 cycloalkyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;RN is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Y is selected from C (O) , S (O) , or S (O) 2;Rm is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C1-4 alkylene-NRbRc;Rn is selected from H, D, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 4-to 10-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;optionally, RT1, and RN are taken together to form C (R) (RS3) -CH (RS4) , phenylene, or 5-to 6-membered heteroarylene;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C1-6 alkylene-halo, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rs4 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rss is selected from H, D, or halo;or Rs3, Rs4 together with the atoms to which they connected to form C5-8 cycloalkyl or 5-to 8-membered heterocyclyl;further optionally, when T is NRT2, RT2, and R are taken together to form CH2C (RS1) (RS2) Z3;Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;RS1 and RS2 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS4 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;yet optionally, can be replaced by H, and R6 is CRp=CRqYRY;Rp and Rq are independently selected from H, D, CN, or halo;or Rp, and Rq are linked together to form an extra bond;RY is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.3.The compound according to claim 2, which is a compound of Formula (II) : wherein,represents a single bond, or a double bond;T is selected from a bond, O, S, S (O) , S (O) 2, NRT2, or CHRT2;RT1 is selected from H, D, CN, -C1-4 alkylene-NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;RT2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 4-to 10-membered heterocyclyl; and when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;E-F is selected from NREC (O) , NRE-C (S) , O-CH2, NRE-CH2, or CH=CH;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;G is selected from O, NH, NC1-6 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (C1-6 alkyl) 2;X is N or CRx;Rx is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Q is selected from O, S, CH2, CHD, CD2, C (O) , or CH2CH2;W1 and W2 are independently selected from a bond, CH2, CHD, or CD2;W3 is selected from CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (O) ;Z1 is selected from N, or CR7;Z2 is selected from N, or CR8;R1 is selected from -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-4 alkylene-ORa, -C1-4 alkylene-NRbRc, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2, R2a, and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is selected from halo;R4 and R4a are independently selected from H, D, halo, or CN;R5 is selected from H, D, halo, or CN;p=0, 1, 2, 3, or 4;R8 is selected from H, or D;or RT1, R8 together with the atom to which they connected to form C5-8 cycloalkyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;RN is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Y is selected from C (O) , S (O) , or S (O) 2;Rm is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C1-4 alkylene-NRbRc;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.4.The compound according to claim 3, which is a compound of Formula (II-1) : wherein,T is selected from a bond, O, NRT2, or CHRT2;RT1 is selected from H, D, CN, -C1-4 alkylene-NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;RT2 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 4-to 10-membered heterocyclyl; and when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl;Z1 is selected from N, or CR7;Z2 is selected from N, or CR8;R1 is selected from -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-4 alkylene-ORa, -C1-4 alkylene-NRbRc, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is selected from halo;R4 is selected from H, D, halo, or CN;R5 is selected from H, D, halo, or CN;R8 is selected from H, or D;or RT1, R8 together with the atom to which they connected to form C5-8 cycloalkyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;RN is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.5.The compound according to claim 3, which is a compound of Formula (II-2a) , Formula (II-2b) , Formula (II-2c) , or Formula (II-2d) : wherein,T is selected from O, NRT2, or CHRT2;RT1 and RT2 are independently selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 4-to 8-membered heterocyclyl; and when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-8 cycloalkyl, or 4-to 8-membered heterocyclyl;Z1 and Z2 are independently selected from CH, CD, or N; and alternatively, at least one of Z1 and Z2 is N;R1 is selected from -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-4 alkylene-ORa, -C1-4 alkylene-NRbRc, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 and R4 are independently selected from H, D, or halo;R3 is selected from halo;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;RN is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl (alternatively, H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl) , or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.6.The compound of Formula (II-2a) , Formula (II-2b) , Formula (II-2c) , or Formula (II-2d) according to claim 5, wherein:T is selected from O, NRT2, or CHRT2; alternatively, O, or NRT2;RT1 and RT2 are independently selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;when T is NRT2, RT1, RT2 and N are taken together to form 5-to 6-membered heterocyclyl; and when T is CHRT2, RT1, RT2 and CH are taken together to form C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;Z1 and Z2 are independently selected from CH, CD, or N; and alternatively, at least one of Z1 and Z2 is N;R1 is selected fromalternatively, R2 is selected from H, D, or F;R3 and R4 are each F;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H; andRN is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.7.The compound according to claim 3, which is a compound of Formula (II-3a) , Formula (II-3b) , Formula (II-3c) , or Formula (II-3d) : wherein,RT1 and RT2 are taken together to form C4-5 alkylene;R1 is selected from -C1-4 alkylene-ORa, -C1-4 alkylene-NRbRc, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, or D;R3 and R4 are each halo;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.8.The compound of Formula (II-3a) , Formula (II-3b) , Formula (II-3c) , or Formula (II-3d) according to claim 7, wherein:RT1 and RT2 are taken together to form C4-5 alkylene;R1 is selected fromR2 is selected from H, or D;R3 and R4 are each F; andRE is selected from H, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl; alternatively, H;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.9.The compound according to claim 2, which is a compound of Formula (III) or Formula (III’) : wherein,represents a single bond, or a double bond;T is selected from a bond, O, S, S (O) , S (O) 2, NH, CH2, or CH2CH2;E-F is selected from NREC (O) , NRE-C (S) , O-CH2, NRE-CH2, or CH=CH;RE is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) Ra;G is selected from O, NH, NC1-4 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-4 alkyl, or C (C1-4 alkyl) 2;X is selected from N or CRx;Rx is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Q is selected from O, S, CH2, CHD, CD2, C (O) , or CH2CH2;W1 and W2 are independently selected from a bond, CH2, CHD, or CD2;W3 is selected from CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (O) ;X1 is selected from N, or CR2a;X2 is selected from N, or CR4a;Z1 is selected from N, or CR7;Z2 is selected from N, or CR8;R1 is selected from H, D, CN, C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C4-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, CN, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, S (O) Ra, S (O) 2Ra, NHS (O) Ra, NHS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R1, RE together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;or R1, R2a together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;R1a is selected from H, D, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, NHC (O) Ra;R2, R2a, and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is selected from H, D, halo, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C (O) NH2;R4 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, R4 is selected from H, D, halo, or CN;R4a is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R4, R4a together with the atoms to which they connected to form phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl;R5 is selected from H, D, halo, CN, ORa, NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;p=0, 1, 2, 3, or 4;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R8 is selected from H, or D;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C1-6 alkylene-halo, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rs4 is selected from H, D, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;or Rs3, Rs4 together with the atoms to which they connected to form C5-8 cycloalkyl or 5-to 8-membered heterocyclyl,Y is selected from C (O) , S (O) , or S (O) 2;Rm is selected from H, D, halo, or -C1-4 alkylene-NRbRc;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or halo;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 4-to 10-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.10.The compound according to claim 9, which is a compound of Formula (III-1) or Formula (III’-1) : wherein,represents a single bond, or a double bond; alternatively, a double bond;T is selected from O, S, S (O) , or S (O) 2;G is selected from O, NH, NC1-4 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-4 alkyl, or C (C1-4 alkyl) 2;X1 is selected from N, or CH;X2 is selected from N, or CR4a;Z1 is selected from N, or CR7;R1 is selected from CN, C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C4-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, S (O) Ra, S (O) 2Ra, NHS (O) Ra, NHS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is halo;R4 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, R4 is selected from H, D, halo, or CN;R4a is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R5 is selected from halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C1-6 alkylene-halo, or -C1-6 alkylene-ORa;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rs4 is selected from H, or D;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, halo, or -C1-4 alkylene-NRbRc; alternatively, H, D, or CH2N (Me) 2;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or halo;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-4 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-4 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-4 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.11.The compound of Formula (III-1) according to claim 10, wherein:represents a single bond, or a double bond; alternatively, a double bond;T is selected from O, S, S (O) , or S (O) 2;G is selected from NH, NC1-4 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-4 alkyl, or C (C1-4 alkyl) 2;Z1 is selected from N, or CR7;R1 is selected from CN, Me, R2 and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is halo;R4 is selected from H, D, halo, or CN;R4a is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R5 is selected from halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C1-6 alkylene-halo, or -C1-6 alkylene-ORa;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rs4 is selected from H, or D;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, halo, or -C1-4 alkylene-NRbRc; alternatively, H, D, or CH2N (Me) 2;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or halo;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.12.The compound of Formula (III-1) according to claim 10, wherein:represents a single bond, or a double bond; alternatively, a double bond;T is selected from O, S, S (O) , or S (O) 2;G is selected from NH, CH2, CHD, or CD2;Z1 is selected from N, or CR7;R1 is selected from CN, Me, R2 and R7 are independently selected from H, D, or F;R3 is F;R4 is selected from H, D, F, Cl, or CN;R4a is selected from H, D, or Me;R5 is selected from F, CN, or Me;R6 is selected from H, D, F, Cl, Me, or OMe;RE is selected from H, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl; alternatively, H;R is selected from H, D, F, C1-4 alkyl, -C1-4 alkylene-halo, -C1-4 alkylene-ORa, or -CH=CH2;Rs3 is selected from H, D, F, or Me;Rs4 is selected from H, or D;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, Cl, or -C1-4 alkylene-NRbRc; alternatively, H, D, or CH2N (Me) 2;Rn is selected from H, D, CN, or F;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or F;Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.13.The compound according to claim 9, which is a compound of Formula (III-1a) , Formula (III-1b) , Formula (III-1c) , or Formula (III-1d) : wherein,represents a single bond, or a double bond; alternatively, a double bond;T is selected from O, S, S (O) , or S (O) 2; alternatively, O, or S;Z1 is selected from N, or CR7;R1 is selected from -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C4-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is halo;R4 is selected from H, D, halo, or CN;R4a is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R5 is selected from halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, or C2-6 haloalkynyl;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, halo, or -C1-4 alkylene-NRbRc; alternatively, H, D, or CH2N (Me) 2;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or halo;Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.14.The compound of Formula (III-1a) , Formula (III-1b) , Formula (III-1c) , or Formula (III-1d) according to claim 13, wherein:represents a single bond, or a double bond; alternatively, a double bond;T is selected from O, S, S (O) , or S (O) 2; alternatively, O, or S;Z1 is selected from N, or CR7;R1 is selected fromR2 and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is halo;R4 is selected from H, D, halo, or CN;R4a is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R5 is selected from halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, or C2-6 haloalkynyl;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, halo, or -C1-4 alkylene-NRbRc; alternatively, H, D, or CH2N (Me) 2;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or halo;Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.15.The compound of Formula (III-1a) , Formula (III-1b) , Formula (III-1c) , or Formula (III-1d) according to claim 13, wherein:represents a single bond, or a double bond; alternatively, a double bond;T is selected from O, S, S (O) , or S (O) 2; alternatively, O, or S;Z1 is selected from N, or CR7;R1 is selected fromR2 is selected from H, D, or F;R3 is F;R4 is selected from H, D, F, Cl, or CN;R4a is selected from H, D, or Me;R5 is selected from F, CN, or Me;R6 is selected from H, D, F, Cl, Me, or OMe;R7 is selected from H, D, or F;RE is selected from H, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl; alternatively, H;R is selected from H, D, F, Me, or -CH=CH2;Rs3 is selected from H, D, F, or Me;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, Cl, or -C1-4 alkylene-NRbRc; alternatively, H, D, or CH2N (Me) 2;Rn is selected from H, D, CN, or F;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or halo;Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.16.The compound according to claim 9, which is a compound of Formula (III-2a) , Formula (III-2b) , Formula (III-2c) , or Formula (III-2d) : wherein,T is O or S;R1 is selected from -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C4-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, or halo;R3 and R4 are each halo (such as F) ;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;R and Rs3 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, or -C1-6 alkylene-NRbRc;Rss is selected from H, D, or halo;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.17.The compound of Formula (III-2a) , Formula (III-2b) , Formula (III-2c) , or Formula (III-2d) according to claim 16, wherein:T is O;R1 is selected fromR2 is selected from H, D, or halo;R3 and R4 are each halo (such as F) ;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;R and Rs3 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, or CH2N (Me) 2;Rss is selected from H, D, or halo; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.18.The compound of Formula (III-2a) , Formula (III-2b) , Formula (III-2c) , or Formula (III-2d) according to claim 16, wherein:T is O;R1 is selected fromR2 is selected from H, D, or F;R3 and R4 are each F;RE is selected from H, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl; alternatively, H;R and Rs3 are independently selected from H, D, F, or Me;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;Rm is selected from H, D, or CH2N (Me) 2; andRss is selected from H, D, or F;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.19.The compound according to claim 9, which is a compound of Formula (III-3a) , Formula (III-3b) , Formula (III-3c) , or Formula (III-3d) : wherein,represents a single bond, or a double bond; alternatively, a double bond;T is selected from O, S, S (O) , S (O) 2, or NRT2;RT2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Z1 is selected from N, or CR7;R1 is selected from C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C4-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 and R7 are independently selected from H, D, or halo;R3 is halo;R4 is selected from H, D, halo, or CN;R4a is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R5 is selected from halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, or C2-6 haloalkynyl;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;optionally, when T is NRT2, RT2, and R are taken together to form CH2C (RS1) (RS2) Z3;Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;RS1 and RS2 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS4 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rm is selected from H, D, halo, or -C1-4 alkylene-NRbRc; alternatively, H, D, or CH2N (Me) 2;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or halo;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.20.The compound of Formula (III-3a) , Formula (III-3b) , Formula (III-3c) , or Formula (III-3d) according to claim 19, wherein:represents a double bond;T is selected from O, or NRT2;RT2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Z1 is selected from N, or CR7;R1 is selected from -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C4-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 and R7 are independently selected from H, or D;R3 is halo;R4 is selected from H, D, halo, or CN;R4a is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R5 is selected from halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, or D;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;R is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, or C2-6 haloalkynyl;Rs3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R, Rs3 together with the atom to which they connected to form C4-6 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more Rss;optionally, when T is NRT2, RT2, and R are taken together to form CH2C (RS1) (RS2) Z3;Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;RS1 and RS2 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS4 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rm is selected from H, D, or halo;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Rss is selected from H, D, or halo;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.21.The compound according to claim 1, which is a compound of Formula (IV) or Formula (IV’) : wherein,represents a single bond, or a double bond;E-F is selected from NREC (O) , NRE-C (S) , or CH=CH;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;G is selected from O, NH, NC1-4 alkyl, CH2, CHD, CD2, CHC1-4 alkyl, or C (C1-4 alkyl) 2;X is selected from N or CRx; alternatively, X is CRx;Rx is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Q is selected from CH2, CHD, CD2, C (O) , or CH2CH2; alternatively, Q is selected from CH2, CHD, CD2, or CH2CH2;W1 and W2 are independently selected from a bond, CH2, CHD, or CD2;W3 is selected from CH2, CHD, CD2, CHC1-6 alkyl, or C (O) ;X1 is selected from N, or CR2a;X2 is selected from N, or CR4a;Z1 is selected from N, or CR7;Z2 is selected from N, or CR8;Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;R1 is selected from C (O) NRbRc, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or R1, RE together with the atoms to which they connected to form 5-to 8-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or Oxo;R2, R2a, R4a, and R7 are independently selected from H, D, or halo;R4 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, R4 is selected from H, D, or halo;R3 is halo;R5 is selected from halo, or CN;p=0, 1, 2, 3, or 4;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R8 is selected from H, or D;RS1 and RS2 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS3 and RS4 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Y is selected from C (O) , S (O) , or S (O) 2;Rm is selected from H, D, or -C1-4 alkylene-NRbRc;Rn is selected from H, D, CN, or halo;or Rm, and Rn are linked together to form an extra bond, or Rm, Rn together with the atoms to which they connected to form C5-10 cycloalkyl, or 5-to 10-membered heterocyclyl;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl; each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.22.The compound according to claim 21, which is a compound of Formula (IV-1a) , Formula (IV-1b) , Formula (IV-1c) , or Formula (IV-1d) : wherein,Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;R1 is selected from C (O) NRbRc, -C1-6 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-6 alkylene-ORa, -C1-6 alkylene-NRbRc, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2, R4, and RS2 are independently selected from H, D, or halo;R3 is halo;R5 is selected from halo, or CN;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;RS1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS3 and RS4 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rm is selected from H, D, or -C1-4 alkylene-NRbRc;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.23.The compound of Formula (IV-1a) , Formula (IV-1b) , Formula (IV-1c) , or Formula (IV-1d) according to claim 22, wherein:Z3 is selected from CHRS4, or CH2CH2;R1 is selected fromR2 is selected from H, or D;R3 is halo;R4 and RS2 are independently selected from H, D, or halo;R5 is selected from halo, or CN;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;RS1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS3 and RS4 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rm is selected from H, D, or CH2N (C1-6 alkyl) 2; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.24.The compound according to claim 21, which is a compound of Formula (IV-1a) : wherein,Z3 is selected from C (RS4) 2, or C (RS4) 2C (RS4) 2;R1 is selected from C (O) NRbRc, -C1-6 alkylene-NRbRc, C3-8 cycloalkyl, or 4-to 10-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2, R4, and RS2 are independently selected from H, D, or halo;R3 is halo;R5 is selected from halo, or CN;R6 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;RS1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS3 and RS4 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rm is selected from H, D, or -C1-4 alkylene-NRbRc;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, or Rb, and Rc together with the atom to which they connected to form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.25.The compound of Formula (IV-1a) according to claim 24, wherein:Z3 is CHRS4;R1 is selected fromR2 is selected from H, or D;R3 and R4 is halo;R5 is selected from halo, or CN;R6 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;RS1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RS2 is from H, D, or halo;RS3 and RS4 are independently selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rm is selected from H, D, or CH2N (C1-6 alkyl) 2; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.26.The compound according to claim 21, which is a compound of Formula (IV-2a) , Formula (IV-2b) , Formula (IV-2c) , or Formula (IV-2d) : wherein,R1 is selected from -C1-4 alkylene-S (O) 2Ra, -C1-4 alkylene-ORa, -C1-4 alkylene-NRbRc, C5-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C (O) Ra, S (O) Ra, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, or D;R3 and R4 are each halo;R5 is selected from halo, or CN;R6, RS1, and RS2 are independently selected from H, D, or halo;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;RS3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rm is selected from H, D, or CH2N (C1-6 alkyl) 2;Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 halo, OH, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.27.The compound of Formula (IV-2a) , Formula (IV-2b) , Formula (IV-2c) , or Formula (IV-2d) according to claim 26, wherein:R1 is selected fromR2 is selected from H, or D;R3 and R4 are each F;R5 is selected from F, or CN;R6 is selected from H, D, F, or Cl;RE is selected from H, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl; alternatively, H;RS1 and RS2 are each selected from H, D, or F;RS3 is selected from H, D, or Me; andRm is selected from H, D, or CH2N (Me) 2;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.28.The compound according to claim 21, which is a compound of Formula (IV-2a) : wherein,R1 is 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more R1s;R1s is selected from H, D, halo, S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, or D;R3 and R4 are each halo;R5 is selected from halo, or CN;R6, RS1, and RS2 are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;RE is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; alternatively, H;RS3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rm is selected from H, D, or CH2N (C1-6 alkyl) 2;Ra is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl; andwherein the groups mentioned above could be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more deuterium, until perdeuterated;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.29.The compound of Formula (IV-2a) according to claim 28, wherein:R1 is selected fromR2 is selected from H, or D;R3 and R4 are each F;R5 is F;R6 is selected from H, D, F, or Cl;RE is selected from H, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl; alternatively, H;RS1 and RS2 are each selected from H, D, or F;RS3 is selected from H, D, or Me; andRm is selected from H, D, or CH2N (Me) 2;or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.30.A compound selected from the group consisting of the compounds delineated in Table 1 to Table 3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.31.A pharmaceutical composition, comprising:the compound, or the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 30;pharmaceutically acceptable excipient (s) ; andoptionally, one or more other therapeutic agents.32.A kit, comprising:a first container which contains the compound, or the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 30; andoptionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; andoptionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .33.Use of a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 30, in the manufacture of a medicament for treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases.34.The compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 30, for use in treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases.35.A method of treating and / or preventing pro-inflammatory cell death related diseases in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 30.36.The use of claim 33, or compound for use of claim 34, or method of claim 35, wherein the pro-inflammatory cell death related diseases are selected from genetic diseases, virus infections, cancer, adverse effects of cancer therapy, CNS diseases, autoimmune diseases, kidney diseases, and other diseases.37.The use, or compound for use, or method of claim 36, wherein the genetic disease is hearing loss, such as progressive hearing loss, particularly progressive sensorineural hearing loss, alternatively caused by killing of hair cells.38.The use, or compound for use, or method of claim 36, wherein the virus infections are selected from influenza virus infection (such as H1N1 virus infection, or H7N9 virus infection) , Zika virus infection, and EV71 virus infection.39.The use, or compound for use, or method of claim 36, wherein the adverse effects of cancer therapy are caused by the treatment of topotecan, etoposide, cisplatin and CPT-11, or the adverse effect is cytokine release syndrome.40.The use, or compound for use, or method of claim 36, wherein the CNS diseases are selected from frontotemporal dementia (FTD) , amyotrophic lateral sclerosis (ALS) , and neuroinflammation.41.The use, or compound for use, or method of claim 36, wherein the autoimmune diseases are selected from rheumatic arthritis (RA) , systemic lupus erythematosus (SLE) , and renal tubular epithelial cell pyroptosis.42.The use, or compound for use, or method of claim 36, wherein the kidney diseases are selected from renal dysfunction, acute kidney injury, and diabetic nephropathy.43.The use, or compound for use, or method of claim 36, wherein the other diseases are selected from dry age-related macular degeneration (AMD) and recessive Stargardt's disease (dry AMD and STGD1) .44.The use, or compound for use, or method of claim 36, wherein a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 30 is used in combination with anti-PD-1, or anti-PD-L1, or other treatment modalities.45.The use, or compound for use, or method of claim 44, wherein the efficacy of cancer immunotherapy is enhanced.

Images