Fused tricyclic compounds and methods of use thereof

Abstract

Provided herein are novel compounds of Formula (I) and pharmaceutical compositions, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, hydrates, tautomers, and isomers thereof, useful as Werner Syndrome helicase enzyme (WRN) inhibitors to modulate or inhibit the activity of Werner Syndrome helicase enzyme (WRN). Also provided are methods for treating disorders associated with Werner Syndrome helicase enzyme (WRN) signaling with the compounds and compositions of the invention.

Description

FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] Disclosed herein are certain novel spiro heterocyclic compounds and analogues and derivatives thereof, as WRN inhibitors that inhibit Werner Syndrome helicase enzyme (WRN) activity, and are therefore useful in treating cancers characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) . More particularly, this invention is directed to pharmaceutical compositions compromising such compounds and methods for producing such compounds.BACKGROUND

[0002] The ultimate goal of anti-cancer drug development is the discovery of chemicals that can eliminate cancer cells without harming the patient’s normal cells (Kaelin, W.G. Jr. The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. Nat. Rev. Cancer 5, 689–698 (2005) ) . The discovery of synthetic lethal interactions with genetic deficiencies in cancers has highlighted several candidate targets for drug development, with variable clinical success. Synthetic lethality (SL) occurs when simultaneous mutations in two genes causes cell death, but a single mutation in either gene is viable (Lucchesi, J.C. Synthetic lethality and semi-lethality among functionally related mutants of Drosophila melanfgaster. Genetics 59, 37–44 (1968) ) . Due to the nature of these interactions, inhibiting the products of genes that have a synthetic lethal relationship with prevalent genetic mutations in cancer cells should specifically kill cancer cells, while sparing normal cells (O’Neil, N.J., Bailey, M.L. & Hieter, P. Synthetic lethality and cancer. Nat. Rev. Genet 18, 613–623 (2017) ) .

[0003] DNA mismatch repair (MMR) is a conserved mechanism that contributes to maintenance of genome stability by removing errors generated during DNA replication, long-tract DNA repair synthesis, and recombination (Pecina-Slaus, N., Kafka, A., Salamon, I. & Bukovac, A. Mismatch Repair Pathway, Genome Stability and Cancer. Front Mol. Biosci. 7, 122 (2020) ) . MMR deficiencies lead to a phenotype known as microsatellite instability (MSI) . As a result, tumors with microsatellite instability high (MSI-H) status carries higher mutational burden, frequent deletion and insertion events in repetitive DNA tracts, and extended TA dinucleotide repeat sequences across the genome (van Wietmarschen N. et al., Nature 586, 292-298 (2020) ) .

[0004] A sizable subset of endometrial, ovarian, colorectal, and gastric cancers is characterized by MSI-H (Kim, T.M.; Laird, P.W.; Park, P.J. The landscape of microsatellite instability in colorectal and endometrial cancer genomes. Cell 155, 858-868 (2013) ; Pal, T.; Permuth-Wey, J.; Kumar, A.; Sellers, T.A. Systematic review and meta-analysis of ovarian cancers: estimation of microsatellite-high frequency and characterization of mismatch repair deficient tumor histology. Clin. Cancer Res. 14, 6847-6854 (2008) ) . While patients with MSI-H cancers generally respond well to immune checkpoint inhibitors (ICIs) with an overall response rate of ～40%, a significant proportion of MSI tumors do not respond, or evolve resistance, to immunotherapy and chemotherapy, highlighting the need for more and improved targeted and combinatorial treatments (Zhao, P.; Li, L.; Jiang, X.; Li, Q. Mismatch repair deficiency / microsatellite instability-high as a predictor for anti-PD-1 / PD-L1 immunotherapy efficacy. J. Hematol. Oncol. 12, 54 (2019) ; Lemery, S.; Keegan, P.; Pazdur, R. First FDA Approval Agnostic of Cancer Site-When a Biomarker Defines the Indication. N. Engl. J. Med. 377, 1409-1412 (2017) ) .

[0005] WRN (WRN RecQ helicase) has been identified by several groups and companies as a synthetic lethal vulnerability in MSI-H cell lines by several large-scale functional genomics screens across large panels of cell lines (Behan, F.M. et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR-Cas9 screens. Nature 568, 511-516 (2019) ; Chan, E.M. et al. WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature 568, 551-556 (2019) ; Kategaya, L. et al. Werner Syndrome Helicase Is Required for the Survival of Cancer Cells with Microsatellite Instability. iScience 13, 488-497 (2019) ) . WRN is a multifunctional enzyme with helicase and exonuclease activities and plays roles in various cellular processes crucial for the maintenance of genome stability, including DNA replication, transcription, DNA repair, and telomere maintenance (Bohr, V.A. Rising from the RecQ-age: the role of human RecQ helicases in genome maintenance. Trends Biochem Sci. 33, 609–620 (2008) ; Singh, D.K., Ahn, B. & Bohr, V.A. Roles of RECQ helicases in recombination-based DNA repair, genomic stability and aging. Biogerontology 10, 235–252 (2009) ) . Its helicase activity has been shown to be crucial to the survival of cell lines with defective mismatch repair that have become MSI-H (Lieb, S. Werner syndrome helicase is a selective vulnerability of microsatellite instability-high tumor cells. eLife 8, e43333 (2019) ) . Together with the observation that WRN knockdown is tolerated in microsatellite stable (MSS) cell lines, these results indicate that WRN helicase inhibitors may provide a new therapeutic option for MSI-H cancers (Kategaya, L.; Perumal, S.K.; Hager, J.H.; Belmont, L.D. Werner Syndrome Helicase Is Required for the Survival of Cancer Cells with Microsatellite Instability. iScience, 13, 488-497 (2019) ) .SUMMARY OF INVENTION

[0006] The present invention provides compounds of Formula (I) , which are useful as inhibitors of FGFR3, including pharmaceutical compositions, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof.

[0007] Each of in and is a single bond or a double bond;

[0008] Each of X, Y, Z, W, U and V is independently selected from C, CH or N; to form formula (I-I) , (I-II) , (I-III) , (I-IV) , (I-V) , (I-VI) , or (I-VII) :

[0009] Each of R is selected from R11 or R12, and

[0010] R11 is independently selected from:

[0011] 1) cycloalkenyl, which is a 5-or 6-membered cycloalkenyl optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;

[0012] 2) heterocyclyl-I, which is a 5-or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl comprising 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O and S; and the said heterocyclyl-I is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 Ra;

[0013] 3) fused-heterocyclyl-I, which is formed by: a) heterocyclyl-I fused to a cyclopropyl ring optionally substituted by 1, 2 or 3 F; or b) heterocyclyl-I fused to a (C3-5) heterocycloalkyl ring having 1 ring O atom; and the said fused heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 Ra;

[0014] 4) spiro-heterocyclyl-I, which is formed by heterocyclyl-I spiro with a cyclopropyl ring; and the said spiro heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 Ra;

[0015] 5) heteroaryl-I, which is a 5-or 6-membered heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S; and the heteroaryl-I is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents each independently selected from halogen or (C1-4) alkyl, the said (C1-4) alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; preferably 1 or 2 ring heteroatoms, preferably the total number of ring S atoms does not exceed 1 , and the total number of ring O atoms does not exceed 1;

[0016] 6) phenyl, and the said phenyl is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from halogen or Ra; preferably 1 or 2, R33; and R33 is halogen, and the said phenyl or halo-substituted phenyl is substituted by 0, 1 or 2 R15;

[0017] 7) (C2-4) alkynyl or (C2-4) alkenyl, and the said (C2-4) alkynyl or (C2-4) alkenyl are optionally substituted by -COO (C1-4) alkyl or morpholinyl;

[0018] Each of R12 is independently selected from:

[0019] 1) phenyl, which is substituted by:  -O (C3-10) cycloalkyl; (C1-4) alkyl-S-; (C3-6) cycloalkyl-S-; (C1-4) alkyl-Se-; (C3-6) cycloalkyl-Se-; (C1-6) alkyl substituted by N (RN) 2; or (C1-4) alkyl-O-substituted by N (RN) 2 or (C1-4) alkoxy; 4 to 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged cycloalkyl; 4 to 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; each of which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; furthermore the said 4 to 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged heterocyclyl is not azetidinyl or pyrrolidinyl, and the said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each optionally substituted by 1 or 2F; the said (C3-10) cycloalkyl in -O (C3-10) cycloalkyl includes 3-to 10-membered monocyclic ring, 5-to 10-membered spiro ring, 5-to 10-membered fused ring, or 5-to 10-membered bridged ring;

[0020] 2) naphthyl, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;

[0021] 3) fused-carbocyclic ring, which is a 8-to 10-membered partially unsaturated fused bicyclic carbocyclic ring which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra and selected independently from: a) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; b) (C4-6) cycloalkenyl fused with 4-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; c) (C4-6) cycloalkyl fused with 4-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring;

[0022] 4) -O (C3-10) cycloalkyl, -S (C3-10) cycloalkyl, -Se (C3-10) cycloalkyl, -SO (C3-10) cycloalkyl, -SO2(C3-10) cycloalkyl or - (C3-10) cycloalkyl; and each of (C3-10) cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra and selected independently from 3-to 10-membered single ring, 7-to 10-membered spiro-ring, 7-to 10-membered fused ring, or 7-to 10-membered bridged ring;

[0023] 5) -S- (C1-6) alkyl, -Se- (C1-6) alkyl, -SO- (C1-6) alkyl, -SO2- (C1-6) alkyl, -NH2, -NH- (C1-6) alkyl, -N- ( (C1-6) alkyl) 2, - (C1-6) alkyl, or -O- (C1-6) alkyl; and each of alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;

[0024] 6) heterocyclyl-II, which is 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from SO or SO2; and the said heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra;

[0025] 7) heterocyclyl-III, which is a 4-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl having 1 ring heteroatom selected from N, NH, O, S, SO, or SO2; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 Ra;

[0026] 8) heterocyclyl-IV, which is a 7-to 10-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra and having 1, 2, 3, or 4 ring heteroatoms selected independently from N, NH, O, S, SO, or SO2;

[0027] 9) fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-to 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, S, SO or SO2 and optionally substituted by 1 or 2 Ra;

[0028] 10) spiro-heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I spiro with a 4-to 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl spiro with heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I spiro with a cyclopropyl substituted by halogen, D, Cl, OH, CN, (C1-3) alkyl, or (C1-3) alkoxy; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III spiro with a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, OH, CN, (C1-3) alkyl, or (C1-3) alkoxy; and each of spiro-heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;

[0029] 11) bridged heterocyclyl, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-V bridged with a 3-to 6-membered cycloalkyl, or heterocyclyl-V; 2) 3-or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl bridged with heterocyclyl-V; and each of bridged heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;

[0030] 12) heteroaryl-II, which is a 9-or 10-membered fused heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms selected from N, NH, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; or

[0031] 13)  optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra;

[0032] Each of RN is independently selected from (C1-3) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen or (C1-3) alkoxy; or

[0033] Two RN on the same N atom are combined, together with the atom to which they are attached jointly, to form a fully saturated (C3-6) heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N or O and optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0034] Each of Ra is independently selected from:

[0035] 1) halogen, OH, =O, CN, or NH2;

[0036] 2) (C1-4) alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, (C3-5) cycloalkyl, or OH;

[0037] 3) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, OH, -OC1-2 alkyl or (C3-5) cycloalkyl;

[0038] 4) - (CH2) nCOOH;

[0039] 5) - (CH2) nCO (C1-3) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0040] 6) - (CH2) nCOO (C1-3) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; ,

[0041] 7) azetidinyl or pyrrolidinyl, and the said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0042] 8) NH (C1-3) alkyl or N ( (C1-3) alkyl) 2, and the (C1-3) alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0043] 9) Two Ra on the same atom are combined, together with the atom to which they are attached jointly, to form a 3-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or heterocyclic ring; and the said heterocyclic ring has 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S and optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen; the said carbocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen;

[0044] 10) Two Ra on the vicinal atom are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form a 3-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or heterocyclic ring; and the said heterocyclic ring has 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S and optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen; the said carbocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen; or

[0045] 11) Two Ra on the interval atom are combined, together with their intervening atom (s) and the atoms to which they are attached respectively, to form a 3-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or heterocyclic ring; and the said heterocyclic ring has 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S and optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen; the said carbocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen;

[0046] n is 0, 1, 2, or 3;

[0047] L2 is a linker selected from and the *bind to ring B;

[0048] Ring B is selected from ring B1 or ring B2;

[0049] Ring B1 is selected from and

[0050] The said R6 is selected from:

[0051] 1) H, halogen, OH, or CN;

[0052] 2) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0053] 3) (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; or

[0054] 4) -O (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0055] The said R8 is selected from H, halogen, and (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0056] The said R9 is selected from H, -OCH3, OH, CN, CH3 and halogen;

[0057] The said R28 is selected from:

[0058] 1) SF5, H, -C (O) H, halogen, or OCF3;

[0059] 2) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halo;

[0060] 3) (C1-4) alkynyl;

[0061] 4) (C1-4) alkenyl; or

[0062] 5) (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halo;

[0063] The said X is selected from CR7 or N;

[0064] The said R7 is H or halogen; or

[0065] R7 and R28, or R7 and R6, are combined, together with the atoms to which they are attached, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0066] The said R31 is selected from H, halogen or CH3;

[0067] The said R32 is selected from H, halogen or CH3;

[0068] Ring B2 is selected from:

[0069] 1) heteroaryl-III, which is a 9-or 10-membered fused bicyclic ring comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O, S or Se; and the both rings are fully unsaturated, or one ring is fully unsaturated and the other is saturated or partially unsaturated, and the heteroatoms may be in one or both rings; but the heteroaryl-III is not and the heteroaryl-III is optionally substituted by m Rb;

[0070] 2)  and Rb1 and Rb2 which is vicinal to Rb1 are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by halogen or Rb3, and the two Rb3 are combined, together with the carbon atom to which they are both attached, to form a (C3-4) cycloalkyl, or a 3-or 4-membered heterocyclyl having 1 ring heteroatom selected from O, N and S; and the fused carbocyclic ring which is fused to the (C4-6) cycloalkyl by Rb1 and Rb2 combined to form, is optionally substituted by m Rb;

[0071] Each of Rb is independently selected from:

[0072] 1) halogen, OH, SF5, -C (O) H, or CN;

[0073] 2) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0074] 3) (C1-4) alkenyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0075] 4) (C1-4) alkynyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0076] 5) (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; or

[0077] 6) -O (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0078] or

[0079] 1) Two Rb on the same ring carbon are combined, together with the atom to which they are attached jointly, to form a (C3-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0080] 2) Two vicinal Rb are combined, together with the atoms to which they are attached respectively, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; or

[0081] 3) Two interval Rb are combined, together with their intervening atom (s) and the atoms to which they are attached respectively, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0082] m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0083] Rv is selected from halogen; (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen or OH; (C1-4) alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen or OH; or (C3-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen or OH; or

[0084] Two Rv on the same ring carbon atom are combined, together with the atom to which they are jointly attached, to form a (C3-4) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;

[0085] t is 0, 1, 2, or 3;

[0086] R′is selected from:

[0087] 1) (C1-4) alkyl;

[0088] 2) heteroaryl-I;

[0089] 3) heteroaryl-II;

[0090] 4) heterocyclyl-V or heterocyclyl-IV;

[0091] 5) phenyl;

[0092] and (C1-4) alkyl, heteroaryl-I, heteroaryl-II, heterocyclyl-V, heterocyclyl-IV, and phenyl are each optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from R10, R11, R12, R13 and R14; and each of R10, R11, R12, R13 and R14 is independently selected from:

[0093] (1) Halogen, OH, CN, oxo, C (O) OH, or C (O) H;

[0094] (2) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl, or OH;

[0095] (3) (C1-2) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0096] (4) -S (C1-3) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0097] (5) -O (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0098] (6) (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0099] (7) -O (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0100] (8) - (C2-4) alkenyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0101] (9) - (C2-4) alkynyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0102] (10) -C (O) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0103] (11) -NR34R35, and the said R34 and R35 are independently selected from:

[0104] a) H,

[0105] b) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH; or

[0106] c) R34 and R35 are combined, together with the N atom to which they are attached jointly, to form an azetidine, pyrrolidinyl or piperidine ring, the said azetidine, pyrrolidinyl and piperidine are optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0107] L1 is a linker selected from L11 or L12; and

[0108] L11 is selected from a bond, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-,  or (CH2) p; and p is 1, 2, or 3; the (CH2) p is optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from halogen, OH, NH2, or CN; p is 0, 1, 2, or 3;

[0109] L12 is selected from -C (=S) -, or -C (=NO (C1-3alkyl) -;

[0110] Ring C is selected from ring C1 or ring C2;

[0111] Ring C1 is selected from optionally substituted by s Rc, and each of may be a single bond or also may be a double bond;

[0112] 1) when both and are a single bond, the K is N or CH optionally substituted by halogen or OH, the J is N or CH optionally substituted by halogen or OH, and the T is selected from -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, or a bond; and each of CH2 is optionally substituted by halogen or OH;

[0113] 2) when is a double bond and is a single bond, the K is C, the J is N or CH optionally substituted by halogen or OH, and the T is selected from -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, or a bond; and each of CH2 is optionally substituted by halogen or OH;

[0114] 3) when both and are a double bond, the K is C, the J is C, and the T is N or CH optionally substituted by halogen or OH;

[0115] 4) when is a single bond and is double bond, the K is N or CH optionally substituted by halogen or OH, the J is C, and T is N or CH optionally substituted by halogen or OH;

[0116] when is a carbon-nitrogen single bond, the is a double bond, the Rc on K and on the adjacent carbon atom may join to form ring C′:

[0117] when is a carbon-nitrogen single bond, and the is a single bond, Rc on K and on the adjacent carbon atom may join to form ring C′:

[0118] Ring C′is a fused (C3-6) cycloalkyl ring, a fused (C3-6) heterocyclyl ring or a fused phenyl ring, the said fused (C3-6) heterocyclyl ring having one ring heteroatom selected from O, N and S; and the said fused (C3-6) cycloalkyl ring is optionally substituted by 1 or 2 R40, and the said R40 is selected from:

[0119] 1) (C1-2) alkyl, each of (C1-2) alkyl is independently optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen or OH;

[0120] 2) halogen; in particular F;

[0121] 3) two R40 on the same ring carbon atom are combined, together with the carbon atom to which they are attached jointly, to form a (C3-4) cycloalkyl ring or a 3 or 4-membered heterocyclyl ring having one ring heteroatom selected from O, N and S; or

[0122] 4) two R40 on adjacent carbon atoms are combined, together with the carbon atoms to which they are attached respectively, to form a (C3-4) cycloalkyl ring or a 3 or 4-membered heterocyclyl ring having one ring heteroatom selected from O, N and S; ;

[0123] Ring C2 is selected from:

[0124] 1)  optionally substituted by s Rc;

[0125] 2)  and one Rc and one Rd are combined, together with their intervening N atom and the C atoms to which they are attached respectively, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; and the other Rc and the other Rd is definited as below;

[0126] Each of Rc or Rd is independently selected from:

[0127] (1) - (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0128] (2) - (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH; and / or

[0129] (3) two Rc on the same ring carbon atom are combined, together with the carbon atom to which they are attached jointly, to form a (C3-4) cycloalkyl or a 3 or 6-membered heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said cycloalkyl or the said heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0130] (4) two Rd on the same ring carbon atom are combined, together with the carbon atom to which they are attached jointly, to form a (C3-4) cycloalkyl or a 3 or 6-membered heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said cycloalkyl or the said heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;

[0131] Rc and L1 can also be combined to form a fused 5-to 10-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from N or O;

[0132] when R is selected from R11 with the proviso that at least one of the following as below is selected: ring B is selected from ring B2, ring C is selected from ring C2, or L1 is selected from L12;

[0133] when ring B is selected from ring B1 with the proviso that at least one of the following as below is selected: R is selected from R12, ring C is selected from ring C2, or L1 is selected from L12;

[0134] When ring C is selected from ring C1 with the proviso that at least one of the following as below is selected: ring B is selected from ring B2, R is selected from R12, or L1 is selected from L12;

[0135] when L1 is selected from L11 with the proviso that at least one of the following as below is selected: ring B is selected from ring B2, R is selected from R12, or ring C is selected from ring C2.

[0136] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: phenyl, which is substituted by

[0137] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: naphthyl, which is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.

[0138] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused-carbocyclic ring, which is a 8-, 9-, or 10-membered partially unsaturated fused bicyclic carbocyclic ring which is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from: a) phenyl fused with 5-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; b) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; c) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkynyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; or d) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring.

[0139] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused-carbocyclic ring, which is a 9-or 10-membered partially unsaturated fused bicyclic carbocyclic ring which is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from: a) phenyl fused with 5-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; b) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; c) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkynyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; or d) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring.

[0140] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: -O (C3-10) cycloalkyl, -S (C3-10) cycloalkyl, -Se (C3-10) cycloalkyl, -SO (C3-10) cycloalkyl, -SO2 (C3-10) cycloalkyl or - (C3-10) cycloalkyl; and each of (C3-10) cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered single ring; 7-, 8-, 9-, or 10-membered spiro-ring; 7-, 8-, 9-, or 10-membered fused ring; or 7-, 8-, 9-, or 10-membered bridged ring.

[0141] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: -O (C3-10) cycloalkyl, -S (C3-10) cycloalkyl, -Se (C3-10) cycloalkyl, -SO (C3-10) cycloalkyl, -SO2 (C3-10) cycloalkyl or - (C3-10) cycloalkyl; and each of (C3-10) cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from 3-, 4-, 5-, or 6-membered single ring; 9-or 10-membered spiro-ring; 9-or 10-membered fused ring; or 9-or 10-membered bridged ring.

[0142] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: -O (C3-6) cycloalkyl, -S (C3-6) cycloalkyl, -Se (C3-6) cycloalkyl, -SO (C3-6) cycloalkyl, -SO2 (C3-6) cycloalkyl or - (C3-6) cycloalkyl; and each of (C3-6) cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from 3-, 4-, 5-, or 6-membered single ring.

[0143] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: -O-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; -S-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; -Se-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; -SO-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; -SO2-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; or 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; and each of 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from 3-, 4-, 5-, or 6-membered single ring.

[0144] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: -S- (C1-3) alkyl, -Se- (C1-3) alkyl, -SO- (C1-3) alkyl, -SO2- (C1-3) alkyl, -NH2, -NH- (C1-3) alkyl, -N- ( (C1-3) alkyl) 2, - (C1-3) alkyl, or -O- (C1-3) alkyl; and each of alkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.

[0145] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: -S-methyl, -Se-methyl, -SO-methyl, -SO2- (C1-3) alkyl, -NH2, -NH-methyl, -N- (methyl) 2, -methyl, or -O-methyl; and each of alkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.

[0146] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-II, which is 5-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from SO or SO2; and the said heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.

[0147] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-II, which is 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from SO or SO2; and the said heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.

[0148] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-III, which is a 4-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl having 1 ring heteroatom selected from N, NH, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 Ra.

[0149] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-IV, which is a 7-, 8-, 9-, or 10-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, NH, O, S, SO, or SO2.

[0150] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-IV, which is a 7-, 8-, 9-, or 10-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, NH, O, or S.

[0151] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I fused to a cyclopropyl substituted by D, Cl, OH, CN, methyl, or methoxy; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III fused to a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, OH, CN, methyl, or methoxy; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-, 4-, 5-, or 6-membered membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.

[0152] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I fused to a cyclopropyl substituted by D, Cl, or OH; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III fused to a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, or OH; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-, 4-, 5-, or 6-membered membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.

[0153] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: spiro-heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I spiro with a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl spiro with heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I spiro with a cyclopropyl substituted by halogen, D, Cl, OH, CN, methyl, or methoxy; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III spiro with a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, OH, CN, methyl, or methoxy; and each of spiro-heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.

[0154] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: spiro-heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I spiro with a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl spiro with heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I spiro with a cyclopropyl substituted by halogen, D, Cl, or OH; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III spiro with a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, OH; and each of spiro-heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.

[0155] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: phenyl, which is substituted by -O-3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered cycloalkyl; methyl-S-; ethyl-S-; 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl-S-; methyl-Se-; ethyl-Se-; (C3-6) cycloalkyl-Se-; methyl substituted by N (RN) 2; methyl substituted by N (RN) 2; methyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; ethyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; ethyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged cycloalkyl; 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; each of which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; furthermore the said 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged heterocyclyl is not azetidinyl or pyrrolidinyl, and the said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each optionally substituted by 1 or 2F; the said3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered cycloalkyl in -O3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered cycloalkyl includes 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered monocyclic ring; 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered spiro ring; 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered fused ring; or 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered bridged ring.

[0156] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: phenyl, which is substituted by -O-3-, 4-, 5-, 6-membered mono-cycloalkyl; -O-8-, 9-, or 10-membered spiro cycloalkyl; -O-8-, 9-, or 10-membered fused cycloalkyl; -O-8-, 9-, or 10-membered bridged cycloalkyl; methyl-S-; ethyl-S-; 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl-S-; methyl-Se-; ethyl-Se-; (C3-6) cycloalkyl-Se-; methyl substituted by N (RN) 2; methyl substituted by N (RN) 2; methyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; ethyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; ethyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; 4-, 5-, 6-membered mono-cycloalkyl; 9-, 10-, or 11-membered spiro-cycloalkyl; 9-, 10-, or 11-membered fused cycloalkyl; 9-, 10-, or 11-membered bridged cycloalkyl; 4-, 5-, 6-or 7-membered mono-heterocyclyl having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered spiro-heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered fused heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered bridged heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; each of which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra.

[0157] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, S, SO or SO2 and optionally substituted by 1 or 2 Ra.

[0158] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.

[0159] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.

[0160] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; 2) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.

[0161] In some embodiments of Formula (I) provided by the present invention, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; 2) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered partially unsaturated heterocyclic ring having 1, or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.

[0162] The present invention furthermore provides the compounds of Formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0163] Each of W is independently selected from O, S, NH, or NCH3;

[0164] RII-1 is selected from:

[0165] a) phenyl optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;

[0166] b) fused carbocycle: which is 8-, 9-, or 10-membered partially unsaturated fused carbocycle optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;

[0167] c) heteroaryl II-I: which is selected from 5-or 6-membered heteroaryl having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, S, or Se; and the said heteroaryl II-I is optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;

[0168] d) heteroaryl II-II: which is selected from 8-, 9-, or 10-membered fused heteroaryl having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, S, or Se; and the said heteroaryl II-II is optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;

[0169] e) heterocycle II-I: which is selected from 5-or 6-membered partially unsaturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heterocycle II-I is optionally substituted by 1 or 2 RII-1a; or

[0170] f) heterocycle II-II: which is selected from 8-, 9-, 10-, 11-, or 12-membered fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; the said heterocycle II-II is optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;

[0171] each of RII-1a is independently selected from:

[0172] a) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;

[0173] b) 7-, 8-, 9-, or 10-membered fully saturated bridge heterocycle having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;

[0174] c) 7-, 8-, 9-, or 10-membered fully saturated spiro-heterocycle having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;

[0175] d) 6-, 7-, or 8-membered fully saturated fused heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;

[0176] e) -O-4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;

[0177] f) -O-3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated carbocycle substituted optionally with 0, 1, or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;

[0178] g) -O-5-, 6-, 7-, or 8-membered fully saturated bridged or spiro-carbocycle substituted optionally with 1 or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;

[0179] h) C1-3alkoxyl substituted optionally with OH, halogen, C1-3alkyl, C1-3alkoxyl, -NH2, or -N (C1-3alkyl) 2; or

[0180] i)

[0181] Each of RII-21 and RII-22 is independently selected from H, OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen;

[0182] RII-6 is selected from is independently selected from H or C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH;

[0183] RII-3 is selected from is independently selected from:

[0184] a) phenyl optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;

[0185] b) 9-, 10-, 11-, or 12-membered partially unsaturated fused carbocycle, spiro-carbocycle and their combination; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;

[0186] c) 5-or 6-membered heteroaryl having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, S, or Se; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;

[0187] d) 8-, 9-, or 10-membered fused heteroaryl having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, S, or Se; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;

[0188] e) 8-, 9-, or 10-membered partially unsaturated fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;

[0189] Each of RII-3a is independently selected from OH; halogen; SF5; C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH; C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen; 3-, 4-, or 5-membered fully saturated cycloalkyl optionally substituted by halogen, -NH2, -NHCH3, or -N (CH3) 2; or 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S and optionally substituted by halogen;

[0190] Each of RII-4, RII-5, RII-8, and RII-9 is independently selected from H; halogen; C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH; or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen; Or

[0191] RII-4 and RII-5 which is vicinal to RII-4 are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form 4-, 5-, 6-, or 7-membered fully saturated cycloalkyl; Or

[0192] RII-4 and RII-9, RII-4 and RII-8, or RII-5 and RII-9, are combined, together with their intervening atom to which they are attached respectively, to form 4-, 5-, 6-, or 7-membered fully saturated carbocycle or heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S;

[0193] RII-71, RII-72, and RII-73 is independently selected from H, OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen.

[0194] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said W is O.

[0195] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said each of RII-21 and RII-22 is independently selected from H, OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, propyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, ethoxy optionally substituted by F or Cl, or propoxy optionally substituted by F or Cl.

[0196] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said each of RII-21 and RII-22 is independently selected from H or methyl.

[0197] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said RII-6 is selected from is independently selected from H.

[0198] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said each of RII-4, RII-5, RII-8, and RII-9 is independently selected from H, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, propyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, ethoxy optionally substituted by F or Cl, or propoxy optionally substituted by F or Cl; RII-4 and RII-5 which is vicinal to RII-4 are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form 4-or 5-membered fully saturated cycloalkyl; or RII-4 and RII-9, RII-4 and RII-8, or RII-5 and RII-9, are combined, together with their intervening atom to which they are attached respectively, to form 4-, 5-, or 6-membered fully saturated carbocycle or heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N.

[0199] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said RII-4 and RII-5 which is vicinal to RII-4 are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form 4-membered fully saturated cycloalkyl.

[0200] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said RII-8, and RII-9 is independently selected from H.

[0201] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said RII-71, RII-72, and RII-73 is independently selected from H, OH, halogen, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, propyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, ethoxy optionally substituted by F or Cl, or propoxy optionally substituted by F or Cl.

[0202] In some embodiments of Formula (II) provided by the present invention, the said RII-71 is OH, RII-72, is methyl, and RII-73 is H.

[0203] In addition, the present invention furthermore provides compounds of Formula (III) and pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0204] The said RII-1 is selected from:

[0205] a) phenyl optionally substituted by 1 RII-1a;

[0206] b) fused carbocycle: which is 8-or 9-membered partially unsaturated fused carbocycle optionally substituted by 1 RII-1a, and the said fused carbocycle is formed by phenyl fused 4-or 5-membered carbocycle;

[0207] c) heteroaryl II-I: which is selected from 5-or 6-membered heteroaryl having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, S, or Se; and the said heteroaryl II-I is optionally substituted by 1 RII-1a;

[0208] d) heteroaryl II-II: which is selected from 9-membered fused heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heteroaryl II-II is optionally substituted by 1 RII-1a;

[0209] e) heterocycle II-I: which is selected from 5-or 6-membered partially unsaturated heterocycle having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, or S; and the said heterocycle II-I is optionally substituted by 1 RII-1a; or

[0210] f) heterocycle II-II: which is selected from 9-, 10-, or 11-membered fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heterocycle II-II is optionally substituted by 1 RII-1a.

[0211] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said RII-1 is selected from:

[0212] a) phenyl optionally substituted by 1 RII-1a;

[0213] b) heteroaryl II-II: which is selected from 9-membered fused heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heteroaryl II-II is optionally substituted by 1 RII-1a; or

[0214] c) heterocycle II-II: which is selected from 9-or 10-membered fused heterocycle or spiro-heterocycle; and each of which has 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heterocycle II-II is optionally substituted by 1 RII-1a.

[0215] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said RII-1 is selected from

[0216] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said RII-1a is selected from:

[0217] a) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;

[0218] b) 7-or 8-membered fully saturated bridge heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;

[0219] c) 7-, 8-, or 9-membered fully saturated spiro-heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;

[0220] d) 6-or 7-membered fully saturated fused heterocycle having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;

[0221] e) -O-4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;

[0222] f) -O-3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated carbocycle substituted optionally with 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;

[0223] g) -O-5-, 6-, 7-, or 8-membered fully saturated bridged or spiro-carbocycle substituted optionally with 1, or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, or ethyl optionally substituted by F or Cl; or

[0224] h)

[0225] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said RII-1a is selected from:

[0226] a) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;

[0227] b) 7-or 8-membered fully saturated bridge heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;

[0228] c) 7-, 8-, or 9-membered fully saturated spiro-heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;

[0229] d) 6-or 7-membered fully saturated fused heterocycle having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;

[0230] e) -O-4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;

[0231] f) -O-3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated carbocycle substituted optionally with 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl; or

[0232] g) -O-5-, 6-, 7-, or 8-membered fully saturated bridged or spiro-carbocycle substituted optionally with 1, or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl.

[0233] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said RII-1a is selected from:

[0234] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said RII-3 is selected from:

[0235] a) phenyl optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;

[0236] b) 9-, 10-, 11-, or 12-membered partially unsaturated fused carbocycle, spiro-carbocycle and their combination; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;

[0237] c) 5-or 6-membered heteroaryl having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, S, or Se; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;

[0238] d) 8-or 9-membered fused heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;

[0239] e) 8-or 9-membered partially unsaturated fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a.

[0240] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said RII-3 is selected from:

[0241] a) phenyl substituted by 1 or 2 RII-3a;

[0242] b) 10-, 11-, or 12-membered partially unsaturated fused carbocycle, spiro-carbocycle and their combination; and each of which is substituted by 1 or 2 RII-3a;

[0243] c) 5-or 6-membered heteroaryl having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, S, or Se; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;

[0244] d) 8-or 9-membered fused heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a; and the said 8-or 9-membered fused heteroaryl is formed by phenyl fused to heteroaryl.

[0245] e) 8-or 9-membered partially unsaturated fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a; and the said 8-or 9-membered fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination is formed by phenyl fused to heterocycle.

[0246] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said RII-3 is selected from

[0247] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said each of RII-3a is independently selected from OH; F; Cl; SF5; methyl optionally substituted by F or Cl; ethyl optionally substituted by F or Cl; methoxy optionally substituted by F or Cl; or ethoxy optionally substituted by F or Cl; 3-, 4-, or 5-membered fully saturated cycloalkyl optionally substituted by F, Cl, -NH2, -NHCH3, or -N (CH3) 2; or 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S and optionally substituted by F or Cl.

[0248] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said each of RII-3a is independently selected from F; Cl; SF5; methyl optionally substituted by F; cyclopropyl optionally substituted by F.

[0249] In some embodiments of Formula (II) and (III) provided by the present invention, the said each of RII-3a is independently selected from

[0250] This invention provides furthermore compounds selected independently from Table 1, or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0251] Table 1: Compound Listing

[0252] This invention furthermore provides pharmaceutical composition, comprising one of compounds mentioned above, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0253] This invention provides pharmaceutical composition, comprising one of compounds represented by Formula (I) , Formula (II) and Formula (III) above, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0254] In addition, this invention furthermore provides pharmaceutical composition, comprising one of compounds shown in Table 1, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0255] This invention provides methods of inhibiting WRN signaling activity in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of one of compounds mentioned above, or the pharmaceutical composition mentioned above, to a subject in need thereof.

[0256] This invention furthermore provides methods of inhibiting WRN signaling activity in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of one of compounds represented by Formula (I) , Formula (II) and Formula (III) above, or the pharmaceutical composition mentioned above, to a subject in need thereof.

[0257] In addition, this invention provides methods of inhibiting WRN signaling activity in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of one of compounds shown in Table 1, or the pharmaceutical composition mentioned above, to a subject in need thereof.

[0258] This invention provides furthermore methods of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of one of compounds mentioned above, or the pharmaceutical composition of mentioned above, to a subject in need thereof.

[0259] This invention provides furthermore methods of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of one of compounds represented by Formula (I) , (II) and (III) , or the pharmaceutical composition mentioned above, to a subject in need thereof.

[0260] This invention provides furthermore methods of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of one of compounds shown in Table 1, or the pharmaceutical composition mentioned above, to a subject in need thereof.

[0261] This invention provides furthermore methods of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of one of compounds represented by Formula (II) and (III) , or the pharmaceutical composition mentioned above, to a subject in need thereof.

[0262] In some embodiments of treating methods provided by the present invention, the said WRN-mediated disorder or cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) .

[0263] In some embodiments of treating methods provided by the present invention, the disorder or cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from colorectal, gastric, and endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney, prostate and ovarian cancer.

[0264] In some embodiments of treating methods provided by the present invention, the disorder or cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from prostate cancer, uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma and ovarian serous cystadenocarcinoma.

[0265] BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0266] FIG 1 shows efficacy of Example 1-P3, 2-P3, 3-P4 and 5-P4 against SW48 colorectal xenografts in Balb / c nude mice

[0267] FIG 2 shows tolerability of Example 1-P3, 2-P3, 3-P4 and 5-P4 against SW48 colorectal xenografts in Balb / c nude mice

[0268] Definitions

[0269] The following description is made with the understanding that the present disclosure is to be considered as an exemplification of the claimed subject matter, and is not intended to limit the appended claims to the specific embodiments illustrated. The headings used in this disclosure are provided for convenience and are not to be considered to limit the claims in any way. Embodiments illustrated under any heading might be combined with any other illustrated heading embodiments.

[0270] All technical and scientific terms used herein, unless defined otherwise, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. It must be noted that as used in this disclosure, the singular forms “a” , “an” , and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, “the compound” includes a plurality of such compounds and “the assay” includes one or more assays, and so forth.

[0271] As used in the present disclosure, the following words, phrases and symbols are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.

[0272] A dash “-” unless otherwise indicated, as used herein, at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named. A solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom.

[0273] The prefix “Cm-n ” unless otherwise indicated, as used herein, indicates that the following group has from m to n carbon atoms. For example, “C1-6 alkyl” indicates that the alkyl group has from 1 to 6 carbon atoms, for example, without limitation, the number of carbon atoms maybe 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In similar manner, the term “m-n membered” rings or “m-to n-membered” ring , m and n mean integer ranges of ring atoms from m to n, such as “3-7 membered heterocyclic ring” or “3-to 7-membered heterocyclic ring” , refers to a ring containing 3-7 ring atoms (e.g. 3, 4, 5, 6, or 7 ring atoms) , of which up to 80%may be heteroatoms, such as N, O, or S, and the remaining atoms are carbon.

[0274] “A compound provided herein” or “a compound described herein” or “a compound disclosed herein” or “a compound of the present disclosure” and the like refers to the compounds of Formula (I) or similar compounds represented by other Formulas.

[0275] In certain embodiments, the term “about” , directed to that value or parameter per se, includes the indicated amount ±10%, ±5%, or ±1%. Also, the term “about X” includes description of “X” .

[0276] As used herein, any “R” group (s) such as, without limitation, R1, R2, R3, etc., represent substituents that can be attached to the indicated atom. An “R” group may be substituted or unsubstituted. If two “R” groups are described as being “taken together” , refers to the two “R” groups and the atoms they are attached to can form a ring including but not limited to cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl or carbocyclyl. For example, without limitation, if R11 and R12 of NR11R12 group are indicated to be “taken together” , it means that they are covalently bonded to one another to form a ring as follow:

[0277] “Adjoining atoms” as used herein, refers to atoms that are in immediately next to each other. For instance, in “C1-C2-C3-C4” atom C1 is adjoining to atom C2, atom C2 is adjoining to atoms C1 and C3, so on and so forth.

[0278] “Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where the said event or circumstance occurs and instances in which it does not. Also, the term “optionally substituted” means that any one or more hydrogen atoms on the designated atom or group may or may not be replaced by a suitable substituent other than hydrogen. the substituent may be either the same or different at every position. Combinations of substituents envisioned by this invention are preferably those that result in the formation of stable or chemically feasible compounds. The term “stable, ” as used herein, refers to compounds that are not substantially altered when subjected to conditions to allow for their production, detection, and, in certain embodiments, their recovery, purification, and use for one or more of the purposes disclosed herein. the terms “optionally substituted” , “optionally unsubstituted or substituted” , “optional unsubstituted or substituted” , “optionally independently unsubstituted or substituted” , and “unsubstituted or substituted” are used interchangeably. For example, when a group is described as being “unsubstituted or substituted” means the group may be unsubstituted or substituted by one or more the indicated substituents.

[0279] “Substituted” means that one or more hydrogen atoms on the designated atom or group is substituted by one or more substituents other than hydrogen, in the conditions that the designated atom's normal valence is not exceeded. The substituents include, but not limited to, deuterium, halogen, hydroxy, CN, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydrazino, iimino, oxo, nitro, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. Similar indefinite structures can be arrived at by defining substituents with further substituents herein, unless otherwise noted, the maximum number of serial substitutions in compounds described herein is three. For example, serial substitutions of substituted aryl groups with two other substituted aryl groups are limited to ( (substituted aryl) substituted aryl) substituted aryl. Similarly, the above definitions are not intended to include impermissible substitution patterns (e.g., methyl substituted by 5 fluorines or heteroaryl groups having two adjacent oxygen ring atoms) . Such impermissible substitution patterns are well known to the skilled artisan. Whenever used to modify a chemical group, “substituted” may describe other chemical groups defined herein. For example, the term “substituted aryl” includes, but not limited to, “alkylaryl” . Unless specified otherwise, if a group is described as optionally substituted, means that any one or more hydrogen atoms on the designated group may or may not be replaced by a suitable substituent other than hydrogen, also namely, the group can be itself without any substituents, also can be substituted by one or more suitable substituents.

[0280] The term “unsaturated” as used herein, means that a moiety has one or more units of unsaturation.

[0281] The term “partially unsaturated” in the context of rings, unless otherwise defined, refers to a monocyclic ring, or a component ring within a polycyclic (e.g. bicyclic, tricyclic, etc. ) ring system, wherein the component ring contains at least one degree of unsaturation in addition to those provided by the ring itself, but is not aromatic. Examples of partially unsaturated rings include, but are not limited to, 3, 4-dihydro-2H-pyran, 3-pyrroline, 2-thiazoline, etc. Where a partially unsaturated ring is part of a polycyclic ring system, the other component rings in the polycyclic ring system may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, but the point of attachment of the polycyclic ring system is on a partially unsaturated component ring. For example, unless otherwise defined, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline is a partially unsaturated ring if its point of attachment is through the piperidino ring, e.g.:

[0282] The term “saturated” in the context of rings, unless otherwise defined, refers to a 3-10 membered monocyclic ring, or a 7-14 membered polycyclic (e.g. bicyclic, tricyclic, etc. ) ring system, wherein the monocyclic ring or the component ring that is the point of attachment for the polycyclic ring system contains no additional degrees of unsaturation in addition to that provided by the ring itself. Examples of monocyclic saturated rings include, but are not limited to, azetidine, oxetane, cyclohexane, etc. Where a saturated ring is part of a polycyclic ring system, the other component rings in the polycyclic ring system may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, but the point of attachment of the polycyclic ring system is on a saturated component ring. For example, unless otherwise defined, 2-azaspiro [3.4] oct-6-ene is a saturated ring if its point of attachment is through the azetidino ring, e.g.:

[0283] The term “aliphatic” or “aliphatic group” , unless otherwise indicated, as used herein, means a straight-chain (i.e., unbranched) or branched, fully saturated or partially saturated (containing one or more units of unsaturation) hydrocarbon chain, that has a single point of attachment to the rest of the molecule. aliphatic may be a fully saturated or partially saturated (containing one or more units of unsaturation) monocyclic hydrocarbon or also multicyclic hydrocarbon (e.g. bicyclic or tricyclic hydrocarbon) , that has a single point of attachment to the rest of the molecule. Unless otherwise specified, aliphatic groups contain 1-6 aliphatic carbon atoms, and the monocyclic hydrocarbon and multicyclic hydrocarbon are collective as “cycloaliphatic” , “cycloaliphatic ring” , or “cycloaliphatic group” . In some embodiments, aliphatic groups contain 1-5 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-4 aliphatic carbon atoms. In still other embodiments, aliphatic groups contain 1-3 aliphatic carbon atoms, and in yet other embodiments, aliphatic groups contain 1-2 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, “cycloaliphatic ring” refers to a monocyclic C3-C6 hydrocarbon that is completely saturated or partially saturated that contains one or more units of unsaturation, but which is not aromatic, that has a single point of attachment to the rest of the molecule. In some embodiments, “cycloaliphatic ring” refers to a bicyclic or tricyclic C6-C10 hydrocarbon that is fully saturated or partially saturated that contains one or more units of unsaturation, but which is not aromatic, and that has a single point of attachment to the rest of the molecule. Suitable aliphatic groups include, but are not limited to, linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloakenyl, cycloakynyl groups and hybrids thereof including but not limited to (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl or (cycloalkyl) alkenyl.

[0284] The term “alkyl” or “alkyl group” , unless otherwise indicated, as used herein, refers to a fully saturated monovalent aliphatic hydrocarbon radical having a straight chain or branched chain, that has a single point of attachment to the rest of the molecule. Unless otherwise indicated, as used herein, an alkyl refers to an optionally substituted C1-6alkyl (maybe indicated by “C1-C6alkyl” ) , refers to one or more hydrogen atoms on the alkyl or the alkyl group is unsubstituted or substituted by one or more substituents other than hydrogen, wherein the one or more substituents are independently each other on the C1-6 alkyl, in the conditions that the designated atom's normal valence is not exceeded. Examples of “C1-6alkyl” groups indicates that the alkyl group has from 1 to 6 carbon atoms, for example, without limitation, the number of carbon atoms maybe 1, 2, 3, 4, 5, or 6, and the C1-6alkyl include but not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, or heptyl, “butyl” includes n-butyl (i.e., - (CH2) 3CH3) , sec-butyl (i.e., -CH (CH3) CH2CH3) , isobutyl (i.e., -CH2CH (CH3) 2) and the like. “propyl” includes n-propyl (i.e., - (CH2) 2CH3) and isopropyl (i.e., -CH (CH3) 2) , pentyl includes 2-pentyl, isopentyl, or neopentyl. The substituents include but not limited to, deuterium, halogen (including F, Cl, Br, and I) , hydroxy, CN, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydrazino, iimino, oxo, nitro, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. Unless otherwise indicated, as used herein, an alkyl must be substituted by one or more substituents mentioned above if the alkyl is indicated by “substituted alkyl” , Similar to, an alkyl can’t be substituted by any substituents if the alkyl is indicated by “unsubstituted alkyl” . The term “HOC1-6 alkyl” or “HO-C1-6 alkyl” , unless otherwise indicated, as used herein, refer to C1-6 alkyl substituted by one or more OH. Similar, the term “haloC1-6 alkyl” or “halo-C1-6 alkyl” refer to C1-6 alkyl substituted by one or more halogen including F-, Cl-, Br-, and I-; the term “NH2C1-6 alkyl” “NH2-C1-6 alkyl” refer to C1-6 alkyl substituted by one or more NH2 and so on. If a residue is substituted by more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted by two ( "di" ) or three ( "tri" ) halogen groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen. Some examples of haloalkyl include, but not limited to, -CH2F, difluoromethyl (-CHF2) , trifluoromethyl (-CF3) , -CH2CH2F, -CHFCH3, difluoroethyl (-CH2CHF2, -CHFCH2F, or -CF2CH3) , trifluoroethyl (-CH2CF3, -CF2CH2F, or -CHFCHF2) and so on. Each of the substituents may itself be unsubstituted or, valency permitting, substituted by unsubstituted substituent (s) as defined above.

[0285] The term “alkenyl” , unless otherwise indicated, as used herein, refers to an aliphatic group containing at least one carbon-carbon double bond (C=C) straight chain or branched chain having a single point of attachment to the rest of the molecule. An alkenyl has from 2 to 6 carbon atoms (i.e., C2-6 alkenyl or C2-C6alkenyl) , or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C2-4 alkenyl or C2-C6alkenyl) depending on the context. Examples of typical alkenyl groups include but not limited to ethenyl, propenyl, butadienyl (including 1, 2-butadienyl and 1, 3-butadienyl) and so on. For example, cycloalkenyl means a carbocyclyl which contains at least one carbon-carbon double bond (C=C) and does not contain any carbon-carbon triple bond (C≡C) ; Unless otherwise indicated, as used herein, an alkenyl refers to an optionally substituted alkenyl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl.

[0286] The term “alkynyl” , unless otherwise indicated, as used herein, refers to an aliphatic group containing at least one carbon-carbon triple bond (C≡C) straight chain or branched chain having a single point of attachment to the rest of the molecule, the “alkynyl” also includes those groups having one triple bond and one or more double bond. An alkynyl has from 2 to 6 carbon atoms (i.e., C2-6 alkynyl or C2-C6alkynyl) , or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C2-4 alkynyl or C2-C6alkynyl) depending on the context. Examples of typical alkynyl groups include but not limited to ethynyl, propynyl, butynyl (including 1, 2-butynyl and 1, 3-butynyl) and so on. For example, cycloalkynyl means a carbocyclyl which contains at least one carbon-carbon triple bond (C≡C) ; Unless otherwise indicated, as used herein, an alkynyl refers to an optionally substituted alkynyl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl.

[0287] The term “alkoxy” refers to the group “-O-alkyl” , for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, and 1, 2-dimethylbutoxy. The term “haloalkoxy” refers to an alkoxy group as indicated above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by one or more halogen. Unless otherwise indicated, as used herein, an alkoxy refers to an optionally substituted alkoxy which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl.

[0288] The term “sulfenyl” refers to the group -SR, where R is alkyl, haloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl, or aryl and so on. Some Examples of sulfonyl are, including but not limited to, alkylsulfenyl, phenylsulfenyl, and toluenesulfenyl etc. For example, the term “alkylsulfenyl” , as used herein, represents a group of formula “-S-alkyl” , and the alkyl’s definition herein is the same to the group “alkyl’ mentioned above, for example, including but not limited to, -S-methyl, -S-ethyl, -S-propyl, -S-isopropyl and so on. Unless otherwise indicated, as used herein, an alkylsulfenyl refers to an optionally substituted alkylsulfenyl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl. Unless otherwise indicated, as used herein, an alkylsulfenyl must be substituted by one or more substituents mentioned as alkyl if the alkylsulfenyl is indicated by “substituted alkylsulfenyl” , Similar to, an alkylsulfenyl can’t be substituted by any substituents if the alkylsulfenyl is indicated by “unsubstituted alkylsulfenyl” . -SR is similar to alkylsulfenyl and all definitions related to -SR have similar means and definitions of alkylsulfenyl.

[0289] The term “sulfinyl” refers to the group -SOR, where R is alkyl, haloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl, or aryl and so on. Some Examples of sulfonyl are, including but not limited to, alkylsulfinyl, phenylsulfinyl, and toluenesulfinyl etc. For example, the term “alkylsulfinyl” , as used herein, represents a group of formula “-SO-alkyl” , and the alkyl’s definition herein is the same to the group “alkyl’ mentioned above, for example, including but not limited to, -SO-methyl, -SO-ethyl, -SO-propyl, -SO-isopropyl and so on. Unless otherwise indicated, as used herein, an “alkylsulfinyl” refers to an optionally alkylsulfinyl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl. Unless otherwise indicated, as used herein, an alkylsulfinyl must be substituted by one or more substituents mentioned as alkyl if the alkylsulfinyl is indicated by “substituted alkylsulfinyl” , Similar to, an alkylsulfinyl can’t be substituted by any substituents if the alkylsulfinyl is indicated by “unsubstituted alkylsulfinyl” . -SOR is similar to alkylsulfinyl and all definitions related to -SOR have similar means and definitions of alkylsulfinyl.

[0290] The term “sulfonyl” refers to the group -S (O) 2R, where R is alkyl, haloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl, or aryl and so on. Some Examples of sulfonyl are, including but not limited to, alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, and toluenesulfonyl etc. The term “alkylsulfonyl” , as used herein, represents a group of formula “-SO2-alkyl” , and the alkyl’s definition herein is the same to the group “alkyl’ mentioned above, for example, including but not limited to, -SO2-methyl, -SO2-ethyl, -SO2-propyl, -SO2-isopropyl and so on. Unless otherwise indicated, as used herein, an “alkylsulfonyl” refers to an optionally alkylsulfonyl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl. Unless otherwise indicated, as used herein, an alkylsulfonyl must be substituted by one or more substituents mentioned as alkyl if the alkylsulfonyl is indicated by “substituted alkylsulfonyl” , Similar to, an alkylsulfonyl can’t be substituted by any substituents if the alkylsulfonyl is indicated by “unsubstituted alkylsulfonyl” . -SO2R is similar to alkylsulfonyl and all definitions related to -SO2R have similar means and definitions of alkylsulfonyl.

[0291] The term “alkylene” , unless otherwise indicated, as used herein, refers to a bivalent alkyl group. An “alkylene chain” is a polymethylene group, i.e., - (CH2) n-, wherein n is a positive integer, preferably from 1 to 6, from 1 to 4, from 1 to 3, from 1 to 2, or from 2 to 3. A substituted alkylene chain is a polymethylene group in which one or more methylene hydrogen atoms are replaced with a substituent. Suitable substituents include those described above for a substituted alkyl group. Optionally substituted alkylene refers to the alkylene may be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl.

[0292] The term “alkenylene” , unless otherwise indicated, as used herein, refers to a bivalent alkenyl group. A substituted alkenylene is a polymethylene group containing at least one double bond in which one or more hydrogen atoms are replaced with a substituent. Suitable substituents include those described above for a substituted alkyl group. Optionally substituted alkenylene refers to the alkenylene may be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl.

[0293] The terms “alkylene” , “arylene” , “cycloalkylene” , “heteroarylene” , “heterocycloalkylene” , and the other similar terms with the suffix “-ylene” , unless otherwise indicated, as used herein, refers to a divalently bonded version of the group that the suffix modifies. For example, “alkylene” is a divalent alkyl group connecting the groups to which it is attached. Also, some commonly used alternative chemical names may or may not be used. For example, respectively, a divalent group such as a divalent “alkyl” group may also be referred to as an “alkylene” group, an “alkylenyl” group, or alkylyl group; a divalent “aryl” group may also be referred to as an “arylene” group, an “arylenyl” group, or arylyl group; a divalent “phenyl” group may also be referred to as a “phenyl” group or “phenylene” group.

[0294] The term “aryl” refers to an aromatic carbocyclic group (the aromatic carbocyclic group with fully delocalized pi-electron system) having a single ring (e.g. monocyclic) or multiple rings (e.g. bicyclic or tricyclic) including fused systems. The term “aryl” , “aryl group” and “aryl ring” are used interchangeably. As examples used herein, aryl has 6 to 20 ring carbon atoms (i.e., C6-20 aryl) , 6 to 12 carbon ring atoms (i.e., C6-12 aryl) , etc. Some examples of aryl groups include but not limited to phenyl, naphthyl, fluorenyl, and anthryl. Herein, aryl does not encompass or overlap in any way with heteroaryl as defined below, if one or more aryl groups are fused with an aryl ring, the resulting ring system is aryl; and one or more aryl groups are fused with an heteroaryl ring, the resulting ring system is heteroaryl. Unless otherwise indicated, as used herein, an aryl refers to an optionally substituted aryl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl.

[0295] The term “heteroaryl” refers to an aromatic group (the aromatic group with fully delocalized pi-electron system) having a single ring (e.g. monocyclic) or multiple rings (e.g. bicyclic or tricyclic, including multiple fused rings) with one or more ring heteroatoms optionally independently selected from, including but not limited to, N, O, S, P or Se. The term “heteroaryl” , “heteroaryl group” and “heteroaryl ring” are used interchangeably. As examples used herein, heteroaryl includes 2 to 20 carbon ring atoms (i.e., C2-20 heteroaryl) , 3 to 12 carbon ring atoms (i.e., C3-12 heteroaryl) , etc., and 1 to 6 ring heteroatoms, as used wherein, independently selected from, including but not limited to, N, O, S, P or Se. Furthermore, the term “heteroaryl” includes fused ring system where two rings or three rings, such as at least one aryl ring and at least one heteroaryl ring, or at least two heteroaryl rings, share at least one chemical bond. Herein, heteroaryl does not encompass or overlap in any way with aryl as defined above, if one or more heteroaryl groups are fused with an aryl or heteroaryl, the resulting ring system is heteroaryl. heteroaryl may be unsubstituted or substituted. Examples of heteroaryl groups, include but not limited to,  and so on . Unless otherwise indicated, as used herein, an heteroaryl refers to an optionally substituted heteroaryl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl.

[0296] The term “carbocyclyl” refers to a fully saturated (no double bond or triple bond) or partially saturated (at least one double bond or one triple bond) cyclic aliphatic group without any ring heteroatoms, however, that a fully delocalized pi-electron system does not occur throughout all the rings. The terms “carbocyclyl” , “carbocycle” , “carbocyclic ring” , “carbocyclic group” , “cycloaliphatic ring” , “cyclic aliphatic group” , “carbocyclyl ring” , and “carbocyclyl group” are used interchangeably. Carbocyclyl includes rings that are fully saturated which is cycloalkyl groups (i.e., the carbocyclic group having no double bond and also no triple bond) . Carbocyclyl also includes rings that are partially saturated containing at least one double bond or one triple bond, which includes cycloalkenyl groups (i.e., the carbocyclic group having at least one double bond) and cycloalkynyl groups (i.e., the carbocyclic group having at least one triple bond) . As used herein, a carbocyclic ring may have 3 to 14 ring carbon atoms (i.e., C3-14 carbocyclic ring) , 3 to 8 carbon ring atoms (i.e., C3-8 carbocyclic ring) , or 3 to 6 carbon ring atoms (i.e., C3-6 carbocyclic ring) . A carbocyclic ring may be a single ring or multiple rings wherein the multiple rings may be fused, bridged, or spiro. As used herein, the terms “carbocyclyl” include mono-, bridged-, spiro-, or fused-carbocyclic ring and the combinations thereof. Herein, carbocyclyl does not encompass or overlap in any way with aryl as defined above, if one or more carbocyclyl are fused, spiro, or bridged with a carbocyclyl or aryl, the resulting ring system is carbocyclyl. Unless otherwise indicated, as used herein, a carbocyclyl refers to an optionally substituted carbocyclyl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl.

[0297] Examples of carbocyclyl include, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl,  and so on.

[0298] The term “heterocyclyl” refers to a fully saturated (no double bond or triple bond) or partially saturated (at least one double bond or one triple bond) cyclic hydrocarbyl group with at least one ring heteroatoms (usually 1 to 5 ring heteroatoms) optionally independently selected from, including but not limited to, B, N, O, P, S, or Se, however, that a fully delocalized pi-electron system does not occur throughout all the rings. The terms “heterocyclyl” , “heterocycle” , “heterocyclic ring” , “heterocyclic group” , “heterocyclyl ring” , and “heterocyclyl group” are used interchangeably. A heterocyclyl may further contain one or more carbonyl or thiocarbonyl functionalities, so as to make the definition includes oxo-systems and thio-systems such as lactams, lactones, cyclic imides, cyclic thioimides and cyclic carbamates. Heterocyclyl includes rings that are fully saturated which is heterocycloalkyl groups (i.e., the heterocyclic group having no double bond and also no triple bond) . Heterocyclyl also includes rings that are partially saturated containing at least one double bond or one triple bond, which includes heterocycloalkenyl groups (i.e., the heterocyclic group having at least one double bond) and heterocycloalkynyl groups (i.e., the heterocyclic group having at least one triple bond) . As used herein, heterocyclyl usually has 2 to 20 carbon ring atoms (i.e., C2-20 heterocyclyl) , 3 to 8 carbon ring atoms (i.e., C3-8 heterocyclyl) , or 3 to 6 carbon ring atoms (i.e., C3-6 heterocyclyl) , and furthermore includes 1 to 5 ring heteroatoms mentioned above. As used herein, a heterocyclyl may be a single ring or multiple rings wherein the multiple rings may be fused, bridged, or spiro. As used herein, the term “heterocyclyl” include mono-, bridged-, spiro-, or fused-heterocyclic ring and the combinations thereof. If one or more heterocyclyl are fused, spiro, or bridged with any other ring, the resulting ring system is heterocyclyl. Heterocyclyl may be unsubstituted or substituted, in some embodiments, a heterocyclyl is optionally substituted by an oxo group. Unless otherwise indicated, as used herein, an heterocyclyl refers to an optionally substituted heterocyclyl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl. Examples of heterocyclyl include but not limited to pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxetanyl, dioxolanyl, azetidinyl, morpholinyl, and so on..

[0299] The term “bridged” refers to a ring fusion wherein non-adjacent atoms on a ring are joined by a divalent substituent, such as alkylenyl group, an alkylenyl group containing one or two heteroatoms, or a single heteroatom. Examples of bridged ring systems include quinuclidinyl and admantanyl.

[0300] As used herein, the term “bridged bicyclic” refers to any bicyclic ring system, i.e., carbocyclic or heterocyclic, saturated or partially unsaturated, having at least one bridge. As defined by IUPAC, a “bridge” is an unbranched chain of atoms or an atom or a valence bond connecting two bridgeheads, where a “bridgehead” is any skeletal atom of the ring system which is bonded to three or more skeletal atoms (excluding hydrogen) . In some embodiments, a bridged bicyclic group has 7-12 ring members and 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Such bridged bicyclic groups are well known in the art and include those groups set forth below where each group is attached to the rest of the molecule at any substitutable carbon or nitrogen atom Unless otherwise specified, a bridged bicyclic group is optionally substituted by one or more substituents as set forth for aliphatic groups. Additionally or alternatively, any substitutable nitrogen of a bridged bicyclic group is optionally substituted. Exemplary bridged bicyclics include, but not limited to:

[0301] The term “fused” refers to a ring which is bound to an adjacent ring.

[0302] The term “spiro” refers to a ring substituent which is joined by two bonds at the same carbon atom. Some examples of spiro groups include 1, 1-diethylcyclopentane, dimethyl-dioxolane, and 4-benzyl-4-methylpiperidine, wherein the cyclopentane and piperidine, respectively, are the spiro substituents.

[0303] The term “cycloalkyl” refers to a saturated cyclic alkyl group having a single ring or multiple rings including, but not limited to, fused, bridged, spiro ring systems and combinations thereof. As used wherein, cycloalkyl has from 3 to 20 ring carbon atoms (i.e., C3-20 cycloalkyl) , 3 to 8 ring carbon atoms (i.e., C3-8 cycloalkyl) , or 3 to 5 ring carbon atoms (i.e., C3-5 cycloalkyl) , etc. Unless otherwise indicated, as used herein, a cycloalkyl refers to an optionally substituted cycloalkyl which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents which is defined in alkyl, and other related definitions refer also to the definition in alkyl. Examples include but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,

[0304] The term “heteroatom” means one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, or silicon (including, any oxidized form of nitrogen, sulfur, phosphorus, or silicon; the quaternized form of any basic nitrogen or a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR+ (as in N substituted pyrrolidinyl) ) .

[0305] The term “acyl” refers to a group -COR, herein R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroalkyl, or heteroaryl, and each of which may be optionally substituted, as defined herein. Examples of acyl group include formyl, acetyl, cylcohexylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, and benzoyl, etc.

[0306] The term “amido” refers to both a “C-amido” group which refers to the group -CONRaRb and an “N-amido” group which refers to the group -NRaCORb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, aryl, haloalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl; and each of which may be optionally substituted.

[0307] “Amino” refers to the group -NRaRb, herein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl; and each of which may be optionally substituted.

[0308] The term “cyano” or “carbonitrile” group represented by -CN

[0309] “Halogen” or “halo” includes fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) , and iodo (I) .

[0310] “Hydroxy” or “hydroxyl” refers to the group -OH.

[0311] “Oxo” refers to the group (=O) or (O: ) .

[0312] Wherever a group terminates in a singly bonded nitrogen atom, that group represents an -NH group unless otherwise indicated. Similarly, unless otherwise expressed, hydrogen atom (s) are implied and deemed present where necessary in view of the knowledge of one of skill in the art to complete valency or provide stability.

[0313] The disclosed compounds herein, or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids. The current disclosure includes all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved by conventional techniques, such as, chromatography and fractional crystallization. Traditional techniques for the preparation, isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds disclosed herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, these compounds include both E and Z geometric isomers. As the same, all tautomeric forms are also intended to be included. Wherever compounds are represented in their chiral form, it is understood that the embodiment includes, but is not limited to, the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form. In situations that the chirality is not specified but is present, it is understood that the embodiment is intended to include either the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form; or a racemic or scalemic mixture of such compound (s) . “Scalemic mixture” is a mixture of stereoisomers at a ratio other than 1: 1.

[0314] The term “stereoisomer” refers to a compound containing the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The current disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.

[0315] The term “enantiomers” represent a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a “racemic” mixture. A mixture of enantiomers at a ratio other than 1: 1 is a “scalemic” mixture.

[0316] The term “diastereoisomers” represent stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.

[0317] “Tautomer” refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. The present disclosure includes tautomers of any compounds provided herein.

[0318] An “effective amount” , “sufficient amount” or “therapeutically effective amount” as used herein is an amount of a compound that is sufficient to effect beneficial or desired results, including clinical results. As such, the effective amount may be sufficient, e.g., to reduce or ameliorate the severity and / or duration of afflictions related to FGFR3 signaling, or one or more symptoms thereof, prevent the advancement of conditions or symptoms related to afflictions related to FGFR3 signaling, or enhance or otherwise improve the prophylactic or therapeutic effect (s) of another therapy. An effective amount also includes the amount of the compound that avoids or substantially attenuates undesirable side effects

[0319] As used herein and as well understood in the art, “treatment” is an approach for obtaining beneficial or desired results, including clinical results. Beneficial or desired clinical results may include, but are not limited to, alleviation or amelioration of one or more symptoms or conditions, diminution of extent of disease or affliction, a stabilized (i.e., not worsening) state of disease or affliction, preventing spread of disease or affliction, delay or slowing of disease or affliction progression, amelioration or palliation of the disease or affliction state and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable “Treatment” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment. In some embodiments, treatment may be administered after one or more symptoms have developed. In other embodiments, treatment may be administered in the absence of symptoms. For example, treatment may be administered to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (e.g., in light of a history of symptoms and / or in light of genetic or other susceptibility factors) . Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example to prevent or delay their recurrence.

[0320] The phrase “in need thereof “refers to the need for symptomatic or asymptomatic relief from conditions related to FGFR3 signaling activity or that may otherwise be relieved by the compounds and / or compositions of the disclosure

[0321] Some disclosed compounds herein exist as tautomeric isomers. Tautomeric isomers are in equilibrium with one another. For example, amide containing compounds may exist in equilibrium with imidic acid tautomers. No matter which tautomer is shown, and regardless of the nature of the equilibrium among tautomers, the compounds are understood by one of ordinary skill in the art to comprise both amide and imidic acid tautomers. Thus, the amide containing compounds are understood to include their imidic acid tautomers. As the same, the imidic acid containing compounds are understood to include their amide tautomers.

[0322] The interaction of a solvent and a compound forms a “solvate” . Herein, the solvates also include the solvates of salts of the compounds disclosed and the hydrates of the compounds provided herein.

[0323] Any formula or structure provided herein also represents unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the same structures as depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes include isotopes, such as, of carbon (11C, 13C, 14C) , nitrogen (15N) , oxygen (17O, 18O) , phosphorous (31P, 32P) , fluorine (18F) , chlorine (36Cl) , and iodine (125I) . Isotopically labelled compounds may have usages in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) in drug or substrate tissue distribution assays or in radioactive treatment of patients.

[0324] In many cases, the current disclosed compounds are capable to form acid salts by virtue of the presence of amino and / or groups similar thereto.

[0325] The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds of Formula (I) and the other similar Formula are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .

[0326] The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound represented by Formula (I) and the other similar Formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

[0327] In practice, the compounds represented by Formula (I) and the other similar Formula, or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula (I) and the other similar Formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and / or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.

[0328] Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula (I) and the other similar Formula. The compounds of Formula (I) and the other similar Formula, or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.

[0329] The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.

[0330] A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg or l000mg.

[0331] Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.

[0332] Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.

[0333] Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.

[0334] Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.

[0335] In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described by Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.

[0336] Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg / kg to about 150mg / kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, cancer, disease and conditions of the immune system, may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.

[0337] It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.

[0338] The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .

[0339] The term “cancer” encompass all forms of cancers, including, but not limited to, all forms of carcinomas, melanomas, blastomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. Examples include but are not limited to breast cancer, bladder cancer, bladder carcinoma, uterine cancer, brain tumors, cervical cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, endometrial cancer, liver cancer (including HCC) , laryngeal cancer, lung cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal carcinoma, kidney cancer (including RCC) , thyroid cancer, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, ependymoma, Ewing’s sarcoma, glioblastoma, medulloblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, rhabdoid cancer, and nephroblastoma (Wilm’s tumor) .

[0340] In some such embodiment, a compound detailed herein or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof, can also be used in combination with an additional therapy. The additional therapy may be optionally includes one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing.

[0341] GENERAL REACTION SCHEMES

[0342] The compounds of the current invention may be synthesized by varieties of methods by those skilled in the art of organic chemistry, and general synthetic schemes for preparing compounds of the present invention are described herein. These schemes are illustrative and not meant to limit the possible methodologies one skilled in the art to prepare the compounds disclosed herein. Different methods preparing the current disclosed compounds will be evident to those skilled in the art. General schemes to prepare the compounds of the present invention are given in the Examples section set out hereinafter. Preparation of homochiral examples may be realized by techniques known to one skilled in the art. For example, homochiral compounds may be prepared by separation of racemic products or diastereomers by chiral phase preparative HPLC. Alternatively, the example compounds may be prepared by methods known to give enantiomerically or diastereomerically enriched products.

[0343] The following disclosed reactions and techniques in this section are performed in solvents appropriate to the reagents and materials employed and are suitable for the transformations being effected. Also, it is to be understood that all proposed reaction conditions, including choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of the experiment and work up procedures, are selected to be the conditions standard for that reaction, which should be readily recognized by one skilled in the art. It is also understood by one skilled in the art of organic synthesis that the functional groups present on various portions of the molecule must be compatible with the reagents and reactions chosen. The restrictions of the substituents that are compatible with the reaction conditions will be evident to one skilled in the art, with alternatives required should incompatible substituents are present. Sometimes a judgment to modify the order of the synthetic steps or to select one specific rout over another is required in order to obtain a desired compound of the invention. It will also be understood that the planning of any synthetic route in this field will encompass the judicious choice of a protecting group used for protection of reactive functional groups present in the compounds described in this invention (Wuts and Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007) ) .

[0344] The disclosed compounds of the present invention may be prepared from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein, or using other reagents and conventional methods well known to those skilled in the art. For example, compounds of the present invention may be prepared using the General Reaction Schemes I, which may be followed by a deprotection step to deprotect a protection group to obtain the disclosed compounds.

[0345] In some embodiments, some compounds of formula (I) are prepared as shown in Scheme I and described as follows.

[0346] Scheme I

[0347] Step 1: tert-butyl (R) -4- (1-amino-2-imino-6-oxo-1, 2, 3, 6-tetrahydropyrimidin-4-yl) pentanoate

[0348] Aminoguanidine hydrochloride (6.64 g, 60 mmol) was suspended in MeOH (125 ml) and sodium methanolate (30wt%, 10.8 g, 60 mmol) was added. After 30 minutes at RT was added 7- (tert-butyl) 1-methyl (R) -4-methyl-3-oxoheptanedioate (Int 1) (7.75 g, 30 mmol) and the RM was stirred at RT overnight. The RM was quenched with water, diluted with EtOAc and water, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (eluent DCM: MeOH 100: 0 to 97: 3) . The product containing fractions were combined and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white foam (4.41 g, yield: 52%) .

[0349] Step 2: tert-butyl (R) -4- (2- (4-bromophenyl) -7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-5-yl) pentanoate

[0350] Iron (lll) chloride (5.05 g, 31 mmol) were added to tert-butyl (R) -4- (1-amino-2-imino-6-oxo-1, 2, 3, 6-tetrahydropyrimidin-4-yl) pentanoate (4.41 g, 16 mmol) and 4-bromobenzaldehyde (4.35 g, 24 mmol) in NMP (25 ml) and the RM was stirred at 50° C for 40 h under air. The RM was quenched with water, then it was diluted with DCM and water, extracted twice with DCM and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a brown oil. The crude product was purified column chromatography (Eluent heptane: EtOAc 75: 25 to 50: 50) . The product containing fractions were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated in MTBE to give the title compound as a white solid (3.38 g, yield: 48%) .

[0351] Step 3: tert-butyl 6-bromo-2- (4-bromophenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylate

[0352] LiHMDS 1 M (10.1 ml, 10.1 mmol) was added at -78℃ to a stirred solution of tert-butyl (R) -4- (2- (4-bromophenyl) -7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-5-yl) pentanoate (1.5 g, 3.4 mmol) in THF (20 ml) and the RM was stirred at -78℃ for 1.5 hours. NBS (897 mg, 5.0 mmol) in THF (5 ml) was then added dropwise. The RM was stirred for 20 minutes. NBS (897 mg, 5.0 mmol) in THF (5 ml) was added and the RM was stirred for 2 hours. LCMS showed the reaction was completed. The RM was quenched with aq sat NH4CI, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent PE: EA 1: 1) to give the title compound (1.32 g, yield 75 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 523.0, 525.2 , 527.0;

[0353] Step 4: 6-bromo-2- (4-bromophenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid

[0354] TFA (4.0 ml) was added at RT to tert-butyl 6-bromo-2- (4-bromophenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylate (700 mg) and the RM was stirred at RT for 1.5 hours. LCMS showed the reaction was completed. The RM was concentrated, quenched with aq sat NaHCO3 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by pre-HPLC (C18 column, 0.1 %of FA in H2O) to give the title compound (501 mg, yield 80 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+1] + 467.0, 469.0, 471.0

[0355] Step 5: 6-bromo-2- (4-bromophenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0356] To a solution of 6-bromo-2- (4-bromophenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (501 mg, 1.1 mmol) in SOCl2 (2.5 mL) was added catalytic amount of DMF. The mixture was stirred for 1 h at 50 ℃ under nitrogen. The RM was concentrated to remove SOCl2, and the residue was dissolved in THF (3 ml) . To 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (315 mg, 1.6 mmol) in THF (2 mL) was added NaH (215 mg, 5.4 mmol) , and the solution was then added to the RM dropwise. The RM was stirred for 2 hours at room temperature under nitrogen. LCMS showed the reaction was completed. The RM was quenched with aq sat NH4CI, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent PE: EA 1: 1) to give the title compound (223 mg, yield 32 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 643.9, 646.0 , 647.9;

[0357] Step 6: tert-butyl (1S, 6S) -5- (2- (4-bromophenyl) -9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate

[0358] Potassium acetate (92 mg, 0.93 mmol) was added at RT to a stirred solution of 6-bromo-2- (4-bromophenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (200 mg, 0.31 mmol) and tert-butyl (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (198 mg, 0.93 mmol) in MeCN (4 ml) and the RM was stirred at 90℃ for 4 days. LCMS showed the reaction was completed. The RM was diluted with EtOAc and water, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent PE: EA 1: 1) to give the title compound (150 mg, yield 62 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M-56+H] + 720.1, 722.1.Examples

[0359] The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. It is to be understood that individual steps described herein may be combined. It is also to be understood that separate batches of a compound may be combined and then carried forth in the next synthetic step.

[0360] In the following description of the Examples, specific embodiments are described. These embodiments are described in sufficient detail to enable those skilled in the art to practice certain embodiments of the present disclosure. Other embodiments may be utilized and logical and other changes may be made without departing from the scope of the disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.

[0361] Table 1 shows the part abbreviations of the present invention:

[0362] Table 2: The following abbreviations have been used in the examples:

[0363] Examples:

[0364] Example 1: Preparation of Compound 1-P1 & Compound 1-P2 & Compound 1-P3 Compound 1-P1: (7S, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0365] Compound 1-P2: (7R, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0366] Compound 1-P3: (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0367] Step 1: tert-butyl 4- (2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-5-yl) pentanoate

[0368] Iron (lll) chloride (17.81 g, 109.8 mmol) was added to tert-butyl (R) -4- (1-amino-2-imino-6-oxo-1, 2, 3, 6-tetrahydropyrimidin-4-yl) pentanoate (15.49 g, 54.9 mmol) in NMP (160 ml) . 4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) benzaldehyde (18.0 g, 82.3 mmol) was added to the mixture and the reaction mixture was stirred at 50℃ for 18 hours under air. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with water, then it was diluted with EtOAc and water, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent PE: EA 1: 1) to give the title compound (9.6 g, yield 36%) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 482.3;

[0369] Step 2: tert-butyl 6-bromo-2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylate

[0370] LiHMDS (1 M, 60 ml, 59.9 mmol) was added at -78℃ to a stirred solution of tert-butyl 4- (2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-5-yl) pentanoate (9.6 g, 20.0 mmol) in THF (140 ml) and the reaction mixture was stirred at -78℃ for 1.5 hours. NBS (5.3 g, 29.9 mmol) in THF (30 ml) was then added dropwise. The reaction mixture was stirred for 20 minutes. NBS (5.3 g, 29.9 mmol) in THF (30 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq) , extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent PE: EA 1: 1) to give the title compound (9.0 g, yield 81 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 558.2, 560.2;

[0371] Step 3: 6-bromo-2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid

[0372] TFA (30 ml) was added at RT to tert-butyl 6-bromo-2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylate (9.0 g) and the reaction mixture was stirred at RT for 1.5 hours. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was concentrated, quenched with saturated NaHCO3 (aq) and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by C18 column (0.1 %of FA in H2O) to give the title compound (6.32 g, 90%pure, yield 81%) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+1] + 502.1, 504.1;

[0373] Step 4: 6-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0374] To a solution of 6-bromo-2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (6.32 g, 12.61 mmol) in SOCl2 (20 mL) was added catalytic amount of DMF. The mixture was stirred for 1 h at 50 ℃ under nitrogen. The reaction mixture was concentrated to remove SOCl2, then dissolved in THF (20 ml) . 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (3.70 g, 18.92 mmol) in THF (40 mL) was added NaH (2.52 g, 18.92 mmol) was then added dropwise. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature under nitrogen. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq) , extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent PE: EA 1: 1) to give the title compound (6.05 g, yield 71 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 679.1 , 681.1;

[0375] Step 5: tert-butyl (1S, 6S) -5- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate

[0376] Potassium acetate (1.82 g, 18.57 mmol) was added at RT to a stirred solution of 6-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (4.20 g, 6.19 mmol) and tert-butyl (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (3.94 g, 18.57 mmol) in MeCN (85 ml) and the reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 4 days. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was diluted with EtOAc and water, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent PE: EA 1: 1) to give the title compound (3.4 g, yield 68 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M-56+H] + 755.1, [M+H] + 811.3;

[0377] Step 6: 6- ( (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0378] To a solution of tert-butyl (1S, 6S) -5- (9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (3.4 g mmol) in DCM (35 mL) was added TFA (9 mL) . The mixture was stirred for 1 h at RT under nitrogen. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with saturated NaHCO3 (aq) , diluted with EtOAc and water, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.68 g, yield 88 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 711.3;

[0379] Step 7: N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0380] To a solution of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (1.161 g, 7.54 mmol) in DMF (26 mL) was added EDCI (1.445 g, 7.54 mmol) and HOBT (1.019 g, 7.54 mmol) . The mixture was stirred for 0.5 h at RT under nitrogen. 6- ( (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2.680 g, 3.77 mmol) and DIEA (2.436 g, 18.85 mmol) were added. The mixture was stirred at RT for 0.5 h. LCMS showed the reaction was completed. To the mixture was added water (60 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent DCM: MeOH 30: 1) to give the title mixture compound (1.9 g, yield 60 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 847.2;

[0381] Step 8: (7S, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P1) & (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P2&1-P3)

[0382] N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (530 mg) was purified by reverse phase preparative HPLC (Column: Boston Prime C18 30.0*150 mm, 5 um; Mobile phase: A: 0.1%TFA in H2O B: MeCN; Gradient: 60-85%B in 10 min; Flow rate: 25 mL / min; Column temperature: 25 ℃; Wave: 214 nm&254 nm) . The product containing fractions were combined, MeCN was removed under reduced pressure and the aqueous residue was lyophilized to give the title compounds. (7S, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P1, 109.28 mg) was isolated as first eluting stereoisomer from the preparative HPLC of Compound 1.

[0383] LC-MS: MS m / z [M+H] + 847.2;

[0384] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 7.99 –7.94 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.66 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 3.39 –3.21 (m, 4H) , 2.69 –2.58 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.42 –2.26 (m, 4H) , 2.06 –1.90 (m, 1H) , 1.72 –1.62 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.52 –1.40 (m, 2H) , 1.40 –1.32 (m, 1H) , 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .

[0385] (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P2&1-P3, 260.00 mg) was isolated as second eluting stereoisomer from the preparative HPLC of Compound 1.

[0386] LC-MS: MS m / z [M+H] + 847.2;

[0387] Step 9: (7R, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P2) & (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P3)

[0388] (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P2&1-P3, 260.00 mg) was purified by preparative chiral SFC (Instrument: Waters UPC2 analytical SFC; Column: ChiralCel OJ, 100×3mm I. D., 3μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH: ACN=1: 1 (0.1%DEA) ; Gradient: B 40%in 3min Flow rate: 2.0 mL  / min; Column temperature: 35 ℃ Wavelength: 210 nm) .

[0389] (7R, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P2, 74.96 mg , 100%pure, 100%ee) was isolated as first eluting stereoisomer from the chiral SFC of Compound 1-P2&P3.

[0390] LC-MS: MS m / z [M+H] + 847.2;

[0391] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H) , 10.38 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.72 –5.60 (m, 1H) , 4.50 –4.36 (m, 1H) , 3.76 –3.63 (m, 5H) , 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 4H) , 2.69 –2.57 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.41 –2.29 (m, 3H) , 1.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.47 –1.30 (m, 2H) , 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .

[0392] (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (1-P3, 107.90 mg, 100%pure, 100%ee) was isolated as second eluting stereoisomer from the chiral SFC of Compound 1-P2&P3.

[0393] LC-MS: MS m / z [M+H] + 847.2;

[0394] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.92 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 3H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 3.70 (t, J = 10.1 Hz, 6H) , 3.54 (dd, J = 18.2, 9.1 Hz, 5H) , 3.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.38 –2.28 (m, 2H) , 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 1.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.36 (s, 1H) , 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H) .

[0395] Example 2: Preparation of Compound 2-P1 &Compound 2-P2 &Compound 2-P3 &Compound 2-P4

[0396] Compound 2-P1: (7S, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0397] Compound 2-P2: (7S, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0398] Compound 2-P3: (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0399] Compound 2-P4: (7R, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0400] Step 1: tert-butyl (R) -4- (2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-5-yl) pentanoate

[0401] To a solution of tert-butyl (R) -4- (2-bromo-7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-5-yl) pentanoate (2.4 g, 6.6 mmol) in dioxane / H2O = 2 / 1 (24 mL) was added 2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (3.5 g, 13.2 mmol) , K3PO4 (4.2 g, 19.8 mmol) , XPhos-Pd-G3 (558 mg, 0.66 mmol) . The mixture was stirred for 14 h at 100 ℃ under nitrogen. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was filtered and the filtrate was added H2O (40 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (4 %MeOH in DCM) to give the tert-butyl (R) -4- (2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-5-yl) pentanoate (1.0 g, 36%) as a white solid. LC-MS: MS m / z [M+1] + 431.1;

[0402] Step 2: tert-butyl (7R) -6-bromo-2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylate To a solution of LiHMDS (7 mL, 7.0 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise a solution of tert- butyl (R) -4- (2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-oxo-4, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-5-yl) pentanoate (1.0 g, 2.3 mmol) in THF (10 mL) at -78 ℃ and stirred for 2 h. To the mixture was added dropwise a solution of NBS (198 mg, 1.11 mmol) in THF (5 mL) and stirred for 15 min. To the mixture was added dropwise a solution of NBS (198 mg, 1.11 mmol) in THF (5 mL) and stirred for 1 h at -78 ℃.

[0403] LCMS showed the reaction was completed. The mixture was added H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude. The crude product was purified by flash chromatography (4 %MeOH in DCM) to give the tert-butyl (7R) -6-bromo-2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylate (1.0 g, 85 %) as a white solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + : 507.0

[0404] Step 3: (7R) -6-bromo-2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid The solution of tert-butyl (7R) -6-bromo-2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5- oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylate (1.0 g, 1.98 mmol) in TFA (4 mL) was stirred for 1 h at RT under nitrogen. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added MTBE and concentrated under reduced pressure for 2 times to give crude (7R) -6-bromo-2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (900 mg) as a white solid. LC-MS: MS m / z [M+H] +: 451.0;

[0405] Step 4: (7R) -6-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0406] To a solution of (7R) -6-bromo-2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (900 mg, 2.0 mmol) in SOCl2 (4 mL) was added DMF (1 drop) . The mixture was stirred for 1 h at 50 ℃ under nitrogen. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure. To a solution of 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (585 mg, 3.0 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (240 mg, 6.0 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 1 h. To the mixture was added the solution of foregoing residue in THF at 0 ℃ and stirred for 1 h at RT. LCMS showed the reaction was completed. To the mixture was added water (30 mL) . The layers were extracted with EtOAc (2 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography with (6 %MeOH in DCM) to give the (7R) -6-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (600 mg, 48 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] +: 628.0;

[0407] Step 5: tert-butyl (1S, 6S) -5- ( (7R) -9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate To a suspension of (7R) -6-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H- thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (600 mg, 0.96 mmol) in MeCN (10 mL) was added tert-butyl (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (609 mg, 2.88 mmol) and KOAc (283 mg, 2.88 mmol) under ice bath. The mixture was stirred for 64 h at 90 ℃ under nitrogen. LCMS showed the reaction was completed. To the mixture was added water (30 mL) . The layers were extracted with EtOAc (2 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography with (5 %MeOH in DCM) to give the tert-butyl (1S, 6S) -5- ( (7R) -9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (300 mg, 41 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] +: 760.2;

[0408] Step 6: (7R) -6- ( (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0409] To a solution of tert-butyl (1S, 6S) -5- ( (7R) -9- ( (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (300 mg, 0.40 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred for 2 h at RT under nitrogen.

[0410] LCMS showed the reaction was completed. The mixture was added H2O (10 mL) and adjusted pH = 8 with K2CO3 aqueous solution. The layers were extracted with DCM (2 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (7R) -6- ( (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide crude (150 mg, 58 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] +: 660.2;

[0411] Step 7: (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0412] To a solution of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (53 mg, 0.34 mmol) in DMF (2 mL) was added EDCI (65 mg, 0.34 mmol) , HOBT (46 mg, 0.34 mmol) to get a solution A. To a suspension of (7R) -6- ( (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (150 mg, 0.23 mmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (178 mg, 1.38 mmol) to get a suspension B. To the solution A was added suspension B and the mixture was stirred for 1 h at RT under nitrogen.

[0413] LCMS showed the reaction was completed. The mixture was added H2O (10 mL) and extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (54 %ACN in 0.1 %FA of H2O) to give (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (Compound 2, 23 mg, 13 %) as a white solid.

[0414] Step 8: (7S, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P1) & (7S, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P2) & (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P3&2-P4) (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6-  ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (Compound 2, 200 mg) was purified by reverse phase preparative HPLC (Column: Boston Prime C18 30.0*150 mm, 5 um; Mobile phase: A: 0.1%TFA in H2O B: MeCN; Gradient: 50-70%B in 10 min; Flow rate: 25 mL / min; Column temperature: 25 ℃; Wave: 214 nm&254 nm) . The product containing fractions were combined, MeCN was removed under reduced pressure and the aqueous residue was lyophilized to give the title compounds.

[0415] (7S, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P1, 35.89 mg) was isolated as first eluting stereoisomer.

[0416] LC-MS: MS m / z [M+H] + 796.2;

[0417] (7S, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P2, 27.29 mg) was isolated as second eluting stereoisomer.

[0418] LC-MS: MS m / z [M+H] + 796.2;

[0419] (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P3&2-P4, 97 mg) was isolated as third eluting stereoisomer.

[0420] LC-MS: MS m / z [M+H] + 796.2;

[0421] Step 9: (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P3) & (7R, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P4)

[0422] (7R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P3&2-P4, 97 mg) was purified by preparative chiral HPLC (Instrument: SHIMADZU NEXERA XR -20ADXR.; Column: ChiralPak IC, 150×4.6mm I. D., 5μm. Mobile phase: A MeOH (0.1%DEA) Gradient: A 100%in 8 min. Flow rate: 1.0 mL / min. Column temperature: 35℃. Wavelength: 254nm. )

[0423] (7R, 9R) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P3, 32.73 mg, 97.25 ee) was isolated as first eluting stereoisomer from the chiral HPLC of Compound 2-P3&P4.

[0424] LC-MS: MS m / z [M+H] + 796.2;

[0425] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 5.60 –5.52 (m, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 3.89 (t, J =5.4 Hz, 2H) , 3.74 (s, 1H) , 3.56 –3.43 (m, 3H) , 3.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.85 (s, 2H) , 2.72 (q, J =7.1 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 1.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.43 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 1.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H) .

[0426] (7R, 9S) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (6, 7-dihydro-4H-thieno [3, 2-c] pyran-2-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (2-P4, 21.56 mg, 100%ee) was isolated as second eluting stereoisomer from the chiral HPLC of Compound 2-P3&P4.

[0427] LC-MS: MS m / z [M+H] + 796.2;

[0428] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 5.64 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.41 (s, 1H) , 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.69 (q, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.50 (s, 4H) , 2.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 2.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 2.41 (s, 4H) , 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.23 (s, 2H) , 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H) .

[0429] Example 3: Preparation of Compound 3-P1 &Compound 3-P2 &Compound 3-P3 & Compound 3-P4

[0430] Compound 3-P1: (7S, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0431] Compound 3-P2: (7S, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0432] Compound 3-P3: (7R, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0433] Compound 3-P4: (7R, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0434] Step 1: (7S, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P1) & (7S, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P2) & (7R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P3&3-P4)

[0435] 2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (Compound 3, 200 mg) was prepared according to the general procedure and was purified by reverse phase preparative HPLC (Column: Boston Prime C18 30.0*150 mm, 5 um; Mobile phase: A: 0.1%FA in H2O B: MeCN; Gradient: 50-90%B in 10 min; Flow rate: 25 mL / min; Column temperature: 25 ℃; Wave: 214 nm&254 nm) . The product containing fractions were combined, MeCN was removed under reduced pressure and the aqueous residue was lyophilized to give the title compounds.

[0436] (7S, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P1, 20.07 mg) was isolated as first eluting stereoisomer.

[0437] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0438] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.01 –7.93 (m, 2H) , 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.78 –7.71 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.65 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 4.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.30 (dd, J = 52.5, 16.5 Hz, 4H) , 2.88 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 2.69 –2.58 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.42 –2.38 (m, 1H) , 1.82 (q, J =8.8 Hz, 4H) , 1.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.48 –1.32 (m, 2H) , 1.24 (s, 2H) .

[0439] (7S, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P2, 15.99 mg) was isolated as second eluting stereoisomer.

[0440] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0441] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.01 –7.84 (m, 4H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.68 –5.53 (m, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 3.80 –3.69 (m, 1H) , 3.48 (d, J = 11.3 Hz, 5H) , 3.10 –2.96 (m, 1H) , 2.88 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.69 –2.57 (m, 1H) , 2.43 (d, J = 2.7 Hz, 3H) , 2.40 –2.30 (m, 1H) , 2.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.07 –1.93 (m, 1H) , 1.82 (q, J = 8.5, 7.7 Hz, 4H) , 1.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 1.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.35 (s, 1H) , 1.21 –1.13 (m, 1H) .

[0442] (7R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P3&3-P4, 65 mg) was isolated as third eluting stereoisomer.

[0443] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0444] Step 2: (7R, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P3) & (7R, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P4)

[0445] (7R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P3&3-P4, 65 mg) was purified by preparative chiral SFC (Instrument: Waters UPC2 analytical SFC; Column: ChiralCel OJ, 100×3 mm I. D., 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH; Gradient: B 40%in 6 min; Flow rate: 2.0 mL  / min; Column temperature: 35 ℃ Wavelength: 210 nm) .

[0446] (7R, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P3, 9.03 mg) was isolated as first eluting stereoisomer from the chiral SFC of Compound 3-P3&P4. LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0447] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.02 –7.86 (m, 3H) , 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.66 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.75 –3.67 (m, 1H) , 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 4H) , 2.88 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 2.69 –2.58 (m, 2H) , 2.45 –2.31 (m, 4H) , 2.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 1.83 (q, J = 8.5 Hz, 3H) , 1.69 –1.59 (m, 1H) , 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.46 –1.31 (m, 2H) , 1.24 (q, J = 4.9, 3.9 Hz, 2H) , 1.22 –1.13 (m, 1H) .

[0448] (7R, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (3-P4, 16.13 mg) was isolated as second eluting stereoisomer from the chiral SFC of Compound 3-P3&P4.

[0449] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0450] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.92 (t, J =7.7 Hz, 3H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 4H) , 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 2.88 (dd, J =11.8, 2.7 Hz, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.36 –2.23 (m, 1H) , 2.10 (t, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.83 (q, J = 9.0 Hz, 4H) , 1.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H) .

[0451] Example 4: Preparation of Compound 4-P1 &Compound 4-P2 &Compound 4-P3

[0452] Compound 4-P1: (7S, 9R) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0453] Compound 4-P2: (7S, 9S) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0454] Compound 4-P3: (7R) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0455] Step 1: (7S, 9R) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (4-P1) & (7S, 9S) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (4-P2) & (7R) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (4-P3)

[0456] N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (Compound 4, 90 mg) was prepared according to the general procedure and was purified by reverse phase preparative HPLC (Column: Boston Prime C18 30.0*150 mm, 5 um; Mobile phase: A: 0.1%TFA in H2O B: MeCN; Gradient: 60-80%B in 10 min; Flow rate: 25 mL / min; Column temperature: 25 ℃; Wave: 214 nm&254 nm) . The product containing fractions were combined, MeCN was removed under reduced pressure and the aqueous residue was lyophilized to give the title compounds.

[0457] (7S, 9R) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5 , 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (4-P1, 10 mg) was isolated as first eluting stereoisomer.

[0458] LC-MS: MS m / z [M+H] + 819.2;

[0459] (7S, 9S) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (4-P2, 8 mg) was isolated as second eluting stereoisomer.

[0460] LC-MS: MS m / z [M+H] + 819.2;

[0461] (7R) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (4-P3, 29 mg) was isolated as third eluting stereoisomer.

[0462] LC-MS: MS m / z [M+H] + 819.2;

[0463] Example 5: Preparation of Compound 5-P1 &Compound 5-P2 &Compound 5-P3 & Compound 5-P4

[0464] Compound 5-P1: (7S, 9R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0465] Compound 5-P2: (7S, 9S) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0466] Compound 5-P3: (7R, 9S) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0467] Compound 5-P4: (7R, 9R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0468] Step 1: (7S, 9R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P1) & (7S, 9S) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P2) & (7R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P3&5-P4)

[0469] 2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (Compound 5, 200 mg) was prepared according to the general procedure and was purified by reverse phase preparative HPLC (Column: Boston Prime C18 30.0*150 mm, 5 um; Mobile phase: A: 0.1%TFA in H2O B: MeCN; Gradient: 60-70%B in 10 min; Flow rate: 25 mL / min; Column temperature: 25 ℃; Wave: 214 nm&254 nm) . The product containing fractions were combined, MeCN was removed under reduced pressure and the aqueous residue was lyophilized to give the title compounds.

[0470] (7S, 9R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P1, 22.61 mg) was isolated as first eluting stereoisomer.

[0471] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0472] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.01 –7.93 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.77 –7.71 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.65 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.81 –3.78 (m, 3H) , 3.42 –3.25 (m, 5H) , 3.21 (s, 3H) , 2.68 –2.58 (m, 2H) , 2.44 (s, 4H) , 1.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.40 (dd, J = 29.1, 8.1 Hz, 2H) , 1.24 (s, 2H) , 0.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 0.67 –0.60 (m, 2H)

[0473] (7S, 9S) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P2, 21.84 mg) was isolated as second eluting stereoisomer.

[0474] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0475] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 3H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.58 (dd, J =10.3, 2.4 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.39 –3.26 (m, 4H) , 3.21 (s, 3H) , 3.01 (q, J = 11.0 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.15 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 1.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.23 (s, 2H) , 1.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 0.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 0.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H) .

[0476] (7R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P3&5-P4, 55 mg) was isolated as third eluting stereoisomer.

[0477] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0478] Step 2: (7R, 9S) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P3) & (7R, 9R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P4)

[0479] (7R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P3&5-P4, 55 mg) was purified by preparative chiral SFC (Instrument: Waters UPC2 analytical SFC; Column: ChiralCel OJ, 100×3 mm I. D., 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH: CAN (1: 1) ; Gradient: B 35%in 5 min; Flow rate: 2.0 mL  / min; Column temperature: 35 ℃ Wavelength: 210 nm) .

[0480] (7R, 9S) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P3, 14.83 mg) was isolated as first eluting stereoisomer from the chiral SFC of Compound 5-P3&P4.

[0481] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0482] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.01 –7.93 (m, 2H) , 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.66 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 3.83 –3.77 (m, 2H) , 3.76 –3.66 (m, 1H) , 3.50 (d, J = 11.1 Hz, 4H) , 3.21 (s, 2H) , 2.69 –2.58 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.39 –2.26 (m, 2H) , 2.07 (s, 1H) , 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.47 –1.30 (m, 2H) , 1.24 (s, 3H) , 0.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 0.68 –0.57 (m, 2H) .

[0483] (7R, 9R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (5-P4, 13.08 mg) was isolated as second eluting stereoisomer from the chiral SFC of Compound 5-P3&P4.

[0484] LC-MS: MS m / z [M+H] + 845.2;

[0485] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J =8.9, 3.4 Hz, 3H) , 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.44 (s, 1H) , 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.78 –3.68 (m, 2H) , 3.53 (dd, J = 18.3, 9.0 Hz, 4H) , 3.21 (s, 2H) , 3.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 1.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.35 (s, 1H) , 1.24 (s, 2H) , 1.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 0.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 0.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H) .

[0486] Example 6: Preparation of Compound 6-P1 & Compound 6-P2 & Compound 6-P3 & Compound 6-P4

[0487] Compound 6-P1: (7S, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0488] Compound 6-P2: (7S, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0489] Compound 6-P3: (7R, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide;

[0490] Compound 6-P4: (7R, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0491] Step 1: (7S, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P1) & (7S, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P2) & (7R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P3& 6-P4)

[0492] 2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (Compound 6, 300 mg) was prepared according to the general procedure and was purified by reverse phase preparative HPLC (Column: Boston Prime C18 30.0*150 mm, 5 um; Mobile phase: A: 0.1%TFA in H2O B: MeCN; Gradient: 50-75%B in 10 min; Flow rate: 25 mL / min; Column temperature: 25 ℃; Wave: 214 nm&254 nm) . The product containing fractions were combined, MeCN was removed under reduced pressure and the aqueous residue was lyophilized to give the title compounds.

[0493] (7S, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P1, 34.79 mg) isolated as first eluting stereoisomer.

[0494] LC-MS: MS m / z [M+H] + 817.2;

[0495] (7S, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P2, 44.23 mg) isolated as second eluting stereoisomer.

[0496] LC-MS: MS m / z [M+H] + 817.2;

[0497] (7R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P3& 6-P4, 116 mg) isolated as third eluting stereoisomer.

[0498] LC-MS: MS m / z [M+H] + 817.2;

[0499] Step 2: (7R, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P3) & (7R, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P4)

[0500] (7R) -2- (4- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P3&6-P4, 116 mg) was purified by preparative chiral HPLC (Instrument: SHIMADZU NEXERA XR -20ADXR.; Column: ChiralPak IC, 150×4.6mm I. D., 5μm. Mobile phase: A for MeOH and B for DCM; Gradient: B 15%in 15 min. Flow rate: 1.0 mL / min. Column temperature: 35℃. Wavelength: 254nm. )

[0501] (7R, 9S) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P3, 30.77 mg) was isolated as first eluting stereoisomer from the chiral HPLC of Compound 6-P3&P4.

[0502] LC-MS: MS m / z [M+H] + 817.2;

[0503] (7R, 9R) -2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (2-chloro-4-cyclopropylphenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (6-P4, 35.27 mg) was isolated as first eluting stereoisomer from the chiral HPLC of Compound 6-P3&P4.

[0504] LC-MS: MS m / z [M+H] + 817.2;

[0505] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.39 (d, J =8.3 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.07 –7.01 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.46 (d, J =10.1 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.73 (s, 1H) , 3.58 (s, 1H) , 3.50 (d, J = 11.3 Hz, 4H) , 3.03 –2.97 (m, 1H) , 2.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.96 –1.91 (m, 1H) , 1.90 –1.78 (m, 4H) , 1.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 1.23 (s, 1H) , 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.96 (h, J = 4.3 Hz, 2H) , 0.72 –0.63 (m, 2H) .

[0506] Example 7: Preparation of Compound 7-P1 &Compound 7-P2 &Compound 7-P3

[0507] Compound 7-P1: (7S, 9R) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0508] Compound 7-P2: (7S, 9S) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0509] Compound 7-P3: (7R) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0510] Step 1: tert-butyl (1S, 6S) -5- (9- ( (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) carbamoyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate

[0511] To a solution of 6- ( (1S, 6S) -5- (tert-butoxycarbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxylic acid (211 mg, 0.33 mmol) in THF (5 mL) was added T3P (50%in EtOAc, 424 mg, 0.67 mmol) and pyridine (263 mg, 3.33 mmol) . The mixture was stirred at RT for 3.5 h. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with water, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent DCM: MeOH 30: 1) to give the title mixture compound (178 mg, yield 65 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 823.3;

[0512] Step 2: 6- ( (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0513] To a solution of tert-butyl (1S, 6S) -5- (9- ( (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) carbamoyl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (178 mg) in DCM (2 mL) was added TFA (0.5 mL) . The mixture was stirred for 1 h at RT under nitrogen. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with saturated NaHCO3 (aq) , diluted with EtOAc and water, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound (141 mg, yield 90 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 723.2;

[0514] Step 3: N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (Compound 7)

[0515] To a solution of 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (45 mg, 0.28 mmol) in DMF (4 mL) was added EDCI (56 mg, 0.29 mmol) and HOBT (40 mg, 0.29 mmol) . The mixture was stirred for 0.5 h at RT under nitrogen. 6- ( (1S, 6S) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (141 mg, 0.20 mmol) and DIEA (126 mg, 0.98 mmol) were added. The mixture was stirred at RT for 0.5 h. LCMS showed the reaction was completed. To the mixture was added water (60 mL) . The reaction mixture was quenched with water, extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (eluent DCM: MeOH 30: 1) to give the title mixture compound (90 mg, yield 54 %) as a yellow solid. LC-MS: MS m / z [M+H] + 823.3;

[0516] Step 4: (7S, 9R) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (7-P1) & (7S, 9S) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (7-P2) & (7R) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (7-P3)

[0517] N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (Compound 7, 90 mg) was purified by reverse phase preparative HPLC (Column: Boston Prime C18 30.0*150 mm, 5 um; Mobile phase: A: 0.1%TFA in H2O B: MeCN; Gradient: 50-75%B in 10 min; Flow rate: 25 mL / min; Column temperature: 25 ℃; Wave: 214 nm&254 nm) . The product containing fractions were combined, MeCN was removed under reduced pressure and the aqueous residue was lyophilized to give the title compounds.

[0518] (7S, 9R) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (7-P1, 1.93 mg) was isolated as first eluting stereoisomer.

[0519] LC-MS: MS m / z [M+H] + 859.1;

[0520] (7S, 9S) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (7-P2, 3.96 mg) was isolated as second eluting stereoisomer.

[0521] LC-MS: MS m / z [M+H] + 859.1

[0522] (7R) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -2- (4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide (7-P3, 9.93 mg) was isolated as third eluting stereoisomer.

[0523] LC-MS: MS m / z [M+H] + 859.1

[0524] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 2H) , 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.34 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.55 –5.41 (m, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 3.80 –3.63 (m, 6H) , 3.58 –3.41 (m, 4H) , 3.09 –2.95 (m, 1H) , 2.68 –2.66 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.39 –2.30 (m, 3H) , 2.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 1.69 –1.59 (m, 1H) , 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.46 (d, J =7.3 Hz, 3H) , 1.36 (s, 1H) , 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H) .

[0525] Example 8: Preparation of Compound 8

[0526] Compound 8: 2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide

[0527] 2- (4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) phenyl) -N- (4-chloro-2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -6- ( (1S, 6S) -5- (5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) -7-methyl-5-oxo-5, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo [1, 2-c] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-9-carboxamide was prepared similar to Example 7.

[0528] The compounds of the present invention include those listed as Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof. Furthermore, partial compounds of Table 1 are exemplification herein, and the other compounds listed in Table 1 can be prepared by referring to the preparation methods shown in Example 1 to 7.

[0529] Example A: In vitro WRN ATPase activity assay

[0530] WRN ATPase activity was determined by quantifying the ADP produced in ATP hydrolysis reactions using ADP-Glo assay kit (Promega, Cat. No. V9101) . WRN protein (aa N517-P1238) was produced by BioMetas. A DNA substrate (TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCCAAGTAAAACGACGGCCAGTGC ) was produced by Genewiz. The reaction was performed in the following assay buffer: 30 mM Tris pH7.5, 2 mM MgCl, 0.02%BSA, 50 mM NaCI, 0.1%pluronic F127 prepared in DNAse free water. Test compounds were prepared in DMSO and made a 10mM stock solution. The stock solutions were diluted to a desire concentration and then serially diluted into 9 concentrations by 4-fold dilution.

[0531] 1μl of each concentration was added into a 384 small volume assay plate (Greiner #784075) and pre-incubated for 3 hours with 2μl of a 3nM WRN protein in assay buffer with 1μl of a 250μM ATP (DMSO with no test compound as a control and buffer without protein as a blank) . The reaction was started by addition of 1μl of a 2.5nM DNA substrate and incubated for 30 minutes at room temperature. The reaction was stopped with addition of 5μl of ADP-Glo reagent and incubated for one hour to remove the excess amount of ATP. Afterwards, 10μl of ATP detection reagent was added and incubated for 30 minutes. Luminescence was read on microplate reader (Tecan, spark) . Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLU compound –RLU blank)  /  (RLU control –RLU blank) ) *100%. The IC50 values were calculated using Prism 7 (4-parameter logistic curve) , and the results are shown in Table A.

[0532] Example B: Cellular proliferation

[0533] SW48 (ATCC, Cat. No. CCL-23TM) was cultured in ATCC-formulated Leibovitz's L-15 Medium medium (ATCC, Cat. No. 30-2008) supplemented with 10%FBS (fetal bovine serum: Gibco, Cat. No. 10091-148) and 1%P / S (Penicillin-Streptomycin: Gibco, Cat. No. 15140-122) . Cultures were maintained at 37℃ in a humidified atmosphere of 100%air. Cells were plated in 96-well clear bottom / white plate (Costar, Cat. No. 3610) at1000 cells / well in 100μl medium. Incubate the plates at 37℃, 5%CO2 incubator overnight. Test compounds were prepared in DMSO and made a 10mM stock solution. The stock solutions were diluted to a desire concentration and then serially diluted into 9 concentrations by 3-fold dilution. 0.5μl of each concentration of compound was added into the cell culture plates and DMSO as a control, medium as a blank. The plates were incubated for 6 days at 37℃ incubator. 50μl CellTiter-Glo reagent (Promega, Cat. No. G7572) was added into each well and then the plates were shaken gently for 10min at room temperature. Luminescence was read on microplate reader (Tecan, spark) . Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLU compound –RLU blank)  /  (RLU control –RLU blank) ) *100%. The IC50 values were calculated using Prism 7 (4-parameter logistic curve) , and the results are shown in Table A.

[0534] Table A: The results of Example A and Example B *The reference compound HRO761 was synthesized according to Example 42 of WO2022249060.  Results: The compounds shown in Table A inhibit WRN ATPase activity and MSI-H cell line SW48 cell proliferation. Compounds show superior activity comparing to reference compound HRO761 and the IC50 values are at single digit nanomole level in both assays.

[0535] Example C: Pharmacokinetics in CD-1 mice

[0536] Animal studies were conducted following approved protocols by the Institutional Animal Care and Use Committee at INVIVO Biotech Co., Ltd. Male CD-1 mice, aged 6-8 weeks and weighing between 22-25 g, were purchased from Beijing Vital River Lab (Beijing, People’s Republic of China) . Compounds were prepared at concentrations of 0.5 mg / ml and 0.2 mg / ml in a solution of 5%DMSO, 10%Solutol, and 85%HPβCD (20%HPβCD) for oral (PO) and intravenous (IV) administration, respectively. Dosing was performed immediately after preparation, with 10 mg / kg for oral dosing and 1 mg / kg for intravenous dosing, using a dosing volume of 20 ml / kg. Plasma samples were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours post-dosing. These samples were analyzed using LC-MS / MS, and pharmacokinetic (PK) parameters such as half-life (T1 / 2) , maximum concentration (Cmax) , area under the curve (AUC) , and clearance (Cl) were calculated using WinNonlin software, and the results are shown in Table B.

[0537] Table B:

[0538] Results: The compounds shown in Table B show superior PK than HRO761. The AUCinf (hr*ng / ml) (10 mpk) of the present invention in the plasma range from 29000-68000, preferably from 40000-68000.

[0539] Example D: Efficacy of WRN inhibitors against subcutaneous SW48 colorectal xenografts

[0540] Experiments were performed in female Balb / c nude mice (Cyagen Biosciences (Suzhou) Inc. ) . Animals were housed under Optimized Hygienic Conditions in individual ventilation cages at constant temperature and humidity with 3-5 animals in each cage with food and water at libitum and a 12h: 12h light: dark cycle. Animals were allowed to acclimatize for at least 1 week before being enrolled in the experimental design. The study described here was performed according to the guidelines approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) of INVIVO Biotechnology Co., Ltd, following the guidance of the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) . Tumors were established by subcutaneous inoculation of human colorectal cancer SW48 cells (1x106 cells / animal in 100 μL in PBS) in the right flank of animal. SW48 cells were obtained from ATCC (Cat. No. 30-2008) . The cells were cultured in RPMl-1640 medium (Viva Cell, C3010-0500) supplemented with 10%FBS (Gibco, Cat. No. 10091-148) , 2 mM L-glutamine, 1 mM sodium pyruvate and 10 mM HEP ES at 37℃ in an atmosphere of 5%CO2 in air. Test compounds were dissolved in DMSO. Final formulation was 5%DMSO, 20%Solutol, 75%of an aqueous 20%w / v solution of 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPβCD) . Treatment was initiated 7 days post tumor cell inoculation, when the xenografts had reached a mean volume of approximately 168 mm3. The tumor bearing animals were randomized based on tumor volumes into experimental groups with 6 animals per group and treatment was initiated. Compounds were dosed orally (p.o. ) once per day (QD) for 3 weeks. Tumor size, in mm3 was calculated following the formula: (L x W2 x π / 6) ; where W = width and L = length of the tumor. As a measure of efficacy, the %T / C value was calculated at the end of the experiment according to:

[0541] (△tumor volumetreated / △tumor volumecontrol) *100

[0542] Tumor growth inhibition (%TGI) was calculated according to:

[0543] TGI (%) = [1- (Ti-T0)  /  (Vi-V0) ] *100

[0544] Where △tumor volumes represent the mean tumor volume on the evaluation day minus the mean tumor volume at the start of the experiment. Ti is the average tumor volume of a treatment group on a given day, T0 is the average tumor volume of the treatment group on the beginning of the experiment, Vi is the average tumor volume of the vehicle control group on the same day as Ti, and V0 is the average tumor volume of the vehicle group on the same day as T0.

[0545] The results are shown in FIG 1 and FIG 2.

[0546] Results: The compounds in the present invention exhibit superior tumor inhibitory activity, safety and PK compared to HRO761.

[0547] Under the above experimental conditions, thetumor growth inhibition (TGI) at 3 mg / kg on day 21 exceeds 100%. Ideally, the TGI on day 21 is above 105% (See FIG 1 ) .

[0548] Under the above experimental conditions, the body weight change of the mice treated with 3 mg / kg on day 21 is within ±10%and preferably within ±5% (FIG 2) .

[0549] INCORPORATION BY REFERENCE

[0550] All publications and patents mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes as if each individual publication or patent was specifically and individually incorporated by reference. In case of conflict, the present application, including any definitions herein, will control

[0551] EQUIVALENTS

[0552] While specific embodiments of the subject disclosure have been discussed, the above specification is illustrative and not restrictive. Many variations of the present disclosure will become apparent to those skilled in the art upon review of this specification. The full scope of the disclosure should be determined by reference to the claims, along with their full scope of equivalents, and the specification, along with such variations

[0553] Unless otherwise indicated, all numbers expressing quantities of ingredients, reaction conditions, and so forth used in the specification and claims are to be understood as being modified in all instances by the term "about. " Accordingly, unless indicated to the contrary, the numerical parameters set forth in this specification and attached claims are approximations that may vary depending upon the desired properties sought to be obtained by the present disclosure.

Claims

1.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Wherein:Each ofinand is a single bond or a double bond;Each of X, Y, Z, W, U and V is independently selected from C, CH or N; to form formula (I-I) , (I-II) , (I-III) , (I-IV) , (I-V) , (I-VI) , or (I-VII) :Each of R is selected from R11 or R12, wherein,R11 is independently selected from:8) cycloalkenyl, which is a 5-or 6-membered cycloalkenyl optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;9) heterocyclyl-I, which is a 5-or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl comprising 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O and S; and the said heterocyclyl-I is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 Ra;10) fused-heterocyclyl-I, which is formed by: a) heterocyclyl-I fused to a cyclopropyl ring optionally substituted by 1, 2 or 3 F; or b) heterocyclyl-I fused to a (C3-5) heterocycloalkyl ring having 1 ring O atom; and the said fused heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 Ra;11) spiro-heterocyclyl-I, which is formed by heterocyclyl-I spiro with a cyclopropyl ring; and the said spiro heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 Ra;12) heteroaryl-I, which is a 5-or 6-membered heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S; and the heteroaryl-I is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents each independently selected from halogen or (C1-4) alkyl, wherein the said (C1-4) alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; preferably 1 or 2 ring heteroatoms, preferably wherein the total number of ring S atoms does not exceed 1 , and the total number of ring O atoms does not exceed 1;13) phenyl, and the said phenyl is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from halogen or Ra; preferably 1 or 2, R33; wherein R33 is halogen, and wherein said phenyl or halo-substituted phenyl is substituted by 0, 1 or 2 R15;14) (C2-4) alkynyl or (C2-4) alkenyl, and the said (C2-4) alkynyl or (C2-4) alkenyl are optionally substituted by -COO (C1-4) alkyl or morpholinyl;Each of R12 is independently selected from:14) phenyl, which is substituted by: -O (C3-10) cycloalkyl; (C1-4) alkyl-S-; (C3-6) cycloalkyl-S-; (C1-4) alkyl-Se-; (C3-6) cycloalkyl-Se-; (C1-6) alkyl substituted by N (RN) 2; or (C1-4) alkyl-O-substituted by N (RN) 2 or (C1-4) alkoxy; 4 to 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged cycloalkyl; 4 to 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; each of which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; furthermore the said 4 to 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged heterocyclyl is not azetidinyl or pyrrolidinyl, and the said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each optionally substituted by 1 or 2F; the said (C3-10) cycloalkyl in -O (C3-10) cycloalkyl includes 3-to 10-membered monocyclic ring, 5-to 10-membered spiro ring, 5-to 10-membered fused ring, or 5-to 10-membered bridged ring;15) naphthyl, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;16) fused-carbocyclic ring, which is a 8-to 10-membered partially unsaturated fused bicyclic carbocyclic ring which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra and selected independently from: a) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; b) (C4-6) cycloalkenyl fused with 4-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; c) (C4-6) cycloalkyl fused with 4-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring;17) -O (C3-10) cycloalkyl, -S (C3-10) cycloalkyl, -Se (C3-10) cycloalkyl, -SO (C3-10) cycloalkyl, -SO2 (C3-10) cycloalkyl or - (C3-10) cycloalkyl; and each of (C3-10) cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra and selected independently from 3-to 10-membered single ring, 7-to 10-membered spiro-ring, 7-to 10-membered fused ring, or 7-to 10-membered bridged ring;18) -S- (C1-6) alkyl, -Se- (C1-6) alkyl, -SO- (C1-6) alkyl, -SO2- (C1-6) alkyl, -NH2, -NH- (C1-6) alkyl, -N- ( (C1-6) alkyl) 2, - (C1-6) alkyl, or -O- (C1-6) alkyl; and each of alkyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;19) heterocyclyl-II, which is 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from SO or SO2; and the said heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra;20) heterocyclyl-III, which is a 4-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl having 1 ring heteroatom selected from N, NH, O, S, SO, or SO2; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 Ra;21) heterocyclyl-IV, which is a 7-to 10-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra and having 1, 2, 3, or 4 ring heteroatoms selected independently from N, NH, O, S, SO, or SO2;22) fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-to 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, S, SO or SO2 and optionally substituted by 1 or 2 Ra;23) spiro-heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I spiro with a 4-to 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl spiro with heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I spiro with a cyclopropyl substituted by halogen, D, Cl, OH, CN, (C1-3) alkyl, or (C1-3) alkoxy; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III spiro with a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, OH, CN, (C1-3) alkyl, or (C1-3) alkoxy; and each of spiro-heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;24) bridged heterocyclyl, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-V bridged with a 3-to 6-membered cycloalkyl, or heterocyclyl-V; 2) 3-or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl bridged with heterocyclyl-V; and each of bridged heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra;25) heteroaryl-II, which is a 9-or 10-membered fused heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms selected from N, NH, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; or26) optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra;Each of RN is independently selected from (C1-3) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen or (C1-3) alkoxy; orTwo RN on the same N atom are combined, together with the atom to which they are attached jointly, to form a fully saturated (C3-6) heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N or O and optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;Each of Ra is independently selected from:12) halogen, OH, =O, CN, or NH2;13) (C1-4) alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, (C3-5) cycloalkyl, or OH;14) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, OH, -OC1-2 alkyl or (C3-5) cycloalkyl;15) - (CH2) nCOOH;16) - (CH2) nCO (C1-3) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;17) - (CH2) nCOO (C1-3) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; ,18) azetidinyl or pyrrolidinyl, and the said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;19) NH (C1-3) alkyl or N ( (C1-3) alkyl) 2, and the (C1-3) alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;20) Two Ra on the same atom are combined, together with the atom to which they are attached jointly, to form a 3-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or heterocyclic ring; and the said heterocyclic ring has 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S and optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen; the said carbocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen;21) Two Ra on the vicinal atom are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form a 3-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or heterocyclic ring; and the said heterocyclic ring has 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S and optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen; the said carbocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen; or22) Two Ra on the interval atom are combined, together with their intervening atom (s) and the atoms to which they are attached respectively, to form a 3-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or heterocyclic ring; and the said heterocyclic ring has 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S and optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen; the said carbocyclic ring is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected independently from halogen, OH, or (C1-3) alkyl optionally substituted by halogen;n is 0, 1, 2, or 3;L2 is a linker selected fromand the -* bind to ring B;Ring B is selected from ring B1 or ring B2;Ring B1 is selected fromandThe said R6 is selected from:5) H, halogen, OH, or CN;6) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;7) (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; or8) -O (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;The said R8 is selected from H, halogen, and (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;The said R9 is selected from H, -OCH3, OH, CN, CH3 and halogen;The said R28 is selected from:6) SF5, H, -C (O) H, halogen, or OCF3;7) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halo;8) (C1-4) alkynyl;9) (C1-4) alkenyl; or10) (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halo;The said X is selected from CR7 or N;The said R7 is H or halogen; orR7 and R28, or R7 and R6, are combined, together with the atoms to which they are attached, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;The said R31 is selected from H, halogen or CH3;The said R32 is selected from H, halogen or CH3;Ring B2 is selected from:3) heteroaryl-III, which is a 9-or 10-membered fused bicyclic ring comprising ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O, S or Se; and wherein both rings are fully unsaturated, or one ring is fully unsaturated and the other is saturated or partially unsaturated, and wherein the heteroatoms may be in one or both rings; but the heteroaryl-III is notand the heteroaryl-III is optionally substituted by m Rb;4) and Rb1 and Rb2 which is vicinal to Rb1 are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by halogen or Rb3, and the two Rb3 are combined, together with the carbon atom to which they are both attached, to form a (C3-4) cycloalkyl, or a 3-or 4-membered heterocyclyl having 1 ring heteroatom selected from O, N and S; and the fused carbocyclic ring which isfused to the (C4-6) cycloalkyl by Rb1 and Rb2 combined to form, is optionally substituted by m Rb;Each of Rb is independently selected from:7) halogen, OH, SF5, -C (O) H, or CN;8) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;9) (C1-4) alkenyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;10) (C1-4) alkynyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;11) (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; or12) -O (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;or4) Two Rb on the same ring carbon are combined, together with the atom to which they are attached jointly, to form a (C3-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;5) Two vicinal Rb are combined, together with the atoms to which they are attached respectively, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; or6) Two interval Rb are combined, together with their intervening atom (s) and the atoms to which they are attached respectively, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;Rv is selected from halogen; (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen or OH; (C1-4) alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen or OH; or (C3-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen or OH; orTwo Rv on the same ring carbon atom are combined, together with the atom to which they are jointly attached, to form a (C3-4) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen;t is 0, 1, 2, or 3;R′ is selected from:6) (C1-4) alkyl;7) heteroaryl-I;8) heteroaryl-II;9) heterocyclyl-V or heterocyclyl-IV;10) phenyl;wherein (C1-4) alkyl, heteroaryl-I, heteroaryl-II, heterocyclyl-V, heterocyclyl-IV, and phenyl are each optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from R10, R11, R12, R13 and R14; and each of R10, R11, R12, R13 and R14 is independently selected from:(12) Halogen, OH, CN, oxo, C (O) OH, or C (O) H;(13) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl, or OH;(14) (C1-2) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(15) -S (C1-3) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(16) -O (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(17) (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(18) -O (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(19) - (C2-4) alkenyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(20) - (C2-4) alkynyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(21) -C (O) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(22) -NR34R35, and the said R34 and R35 are independently selected from:d) H,e) (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH; orf) R34 and R35 are combined, together with the N atom to which they are attached jointly, to form an azetidine, pyrrolidinyl or piperidine ring, wherein said azetidine, pyrrolidinyl and piperidine are optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;L1 is a linker selected from L11 or L12; andL11 is selected from a bond, -C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, or (CH2) p; and p is 1, 2, or 3; the (CH2) p is optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from halogen, OH, NH2, or CN; p is 0, 1, 2, or 3;L12 is selected from -C (=S) -, or -C (=NO (C1-3alkyl) -;Ring C is selected from ring C1 or ring C2;Ring C1 is selected fromoptionally substituted by s Rc, and each ofmay be a single bond or also may be a double bond;5) when bothare a single bond, the K is N or CH optionally substituted by halogen or OH, the J is N or CH optionally substituted by halogen or OH, and the T is selected from -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, or a bond; and each of CH2 is optionally substituted by halogen or OH;6) whenis a double bond andis a single bond, the K is C, the J is N or CH optionally substituted by halogen or OH, and the T is selected from -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, or a bond; and each of CH2 is optionally substituted by halogen or OH;7) when bothare a double bond, the K is C, the J is C, and the T is N or CH optionally substituted by halogen or OH;8) whenis a single bond andis double bond, the K is N or CH optionally substituted by halogen or OH, the J is C, and T is N or CH optionally substituted by halogen or OH;whenis a carbon-nitrogen single bond, theis a double bond, the Rc on K and on the adjacent carbon atom may join to form ring C′: whenis a carbon-nitrogen single bond, and theis a single bond, Rc on K and on the adjacent carbon atom may join to form ring C′: Ring C′ is a fused (C3-6) cycloalkyl ring, a fused (C3-6) heterocyclyl ring or a fused phenyl ring, wherein said fused (C3-6) heterocyclyl ring having one ring heteroatom selected from O, N and S; and the said fused (C3-6) cycloalkyl ring is optionally substituted by 1 or 2 R40, and the said R40 is selected from:5) (C1-2) alkyl, wherein each of (C1-2) alkyl is independently optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen or OH;6) halogen; in particular F;7) two R40 on the same ring carbon atom are combined, together with the carbon atom to which they are attached jointly, to form a (C3-4) cycloalkyl ring or a 3 or 4-membered heterocyclyl ring having one ring heteroatom selected from O, N and S; or8) two R40 on adjacent carbon atoms are combined, together with the carbon atoms to which they are attached respectively, to form a (C3-4) cycloalkyl ring or a 3 or 4-membered heterocyclyl ring having one ring heteroatom selected from O, N and S; ;Ring C2 is selected from:3) optionally substituted by s Rc;4) and one Rc and one Rd are combined, together with their intervening N atom and the C atoms to which they are attached respectively, to form a (C4-6) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen; and the other Rc and the other Rd is definited as below;Each of Rc or Rd is independently selected from:(5) - (C1-4) alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(6) - (C3-5) cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH; and / or(7) two Rc on the same ring carbon atom are combined, together with the carbon atom to which they are attached jointly, to form a (C3-4) cycloalkyl or a 3 or 6-membered heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said cycloalkyl or the said heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;(8) two Rd on the same ring carbon atom are combined, together with the carbon atom to which they are attached jointly, to form a (C3-4) cycloalkyl or a 3 or 6-membered heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said cycloalkyl or the said heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen, -O (C1-2) alkyl or OH;Rc and L1 can also be combined to form a fused 5-to 10-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from N or O;when R is selected from R11 with the proviso that at least one of the following as below is selected: ring B is selected from ring B2, ring C is selected from ring C2, or L1 is selected from L12;when ring B is selected from ring B1 with the proviso that at least one of the following as below is selected: R is selected from R12, ring C is selected from ring C2, or L1 is selected from L12;When ring C is selected from ring C1 with the proviso that at least one of the following as below is selected: ring B is selected from ring B2, R is selected from R12, or L1 is selected from L12;when L1 is selected from L11 with the proviso that at least one of the following as below is selected: ring B is selected from ring B2, R is selected from R12, or ring C is selected from ring C2.2.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: phenyl, which is substituted by 3.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: naphthyl, which is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.4.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused-carbocyclic ring, which is a 8-, 9-, or 10-membered partially unsaturated fused bicyclic carbocyclic ring which is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from: a) phenyl fused with 5-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; b) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; c) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkynyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; or d) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring.5.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or 4, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused-carbocyclic ring, which is a 9-or 10-membered partially unsaturated fused bicyclic carbocyclic ring which is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from: a) phenyl fused with 5-to 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; b) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; c) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkynyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; or d) 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclic ring.6.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: -O (C3-10) cycloalkyl, -S (C3-10) cycloalkyl, -Se (C3-10) cycloalkyl, -SO (C3-10) cycloalkyl, -SO2 (C3-10) cycloalkyl or - (C3-10) cycloalkyl; and each of (C3-10) cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered single ring; 7-, 8-, 9-, or 10-membered spiro-ring; 7-, 8-, 9-, or 10-membered fused ring; or 7-, 8-, 9-, or 10-membered bridged ring.7.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: -O (C3-10) cycloalkyl, -S (C3-10) cycloalkyl, -Se (C3-10) cycloalkyl, -SO (C3-10) cycloalkyl, -SO2 (C3-10) cycloalkyl or - (C3-10) cycloalkyl; and each of (C3-10) cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from 3-, 4-, 5-, or 6-membered single ring; 9-or 10-membered spiro-ring; 9-or 10-membered fused ring; or 9-or 10-membered bridged ring.8.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 or 6-7, wherein, the said each of R12 is independently selected from: -O (C3-6) cycloalkyl, -S (C3-6) cycloalkyl, -Se (C3-6) cycloalkyl, -SO (C3-6) cycloalkyl, -SO2 (C3-6) cycloalkyl or - (C3-6) cycloalkyl; and each of (C3-6) cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from 3-, 4-, 5-, or 6-membered single ring.9.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 or 6-8, wherein, the said each of R12 is independently selected from: -O-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; -S-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; -Se-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; -SO-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; -SO2-3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; or 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl; and each of 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and selected independently from 3-, 4-, 5-, or 6-membered single ring.10.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: -S- (C1-3) alkyl, -Se- (C1-3) alkyl, -SO- (C1-3) alkyl, -SO2- (C1-3) alkyl, -NH2, -NH- (C1-3) alkyl, -N- ( (C1-3) alkyl) 2, - (C1-3) alkyl, or -O- (C1-3) alkyl; and each of alkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.11.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or 10, wherein, the said each of R12 is independently selected from: -S-methyl, -Se-methyl, -SO-methyl, -SO2- (C1-3) alkyl, -NH2, -NH-methyl, -N- (methyl) 2, -methyl, or -O-methyl; and each of alkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.12.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-II, which is 5-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from SO or SO2; and the said heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.13.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-II, which is 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from SO or SO2; and the said heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.14.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-III, which is a 4-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl having 1 ring heteroatom selected from N, NH, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 Ra.15.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-IV, which is a 7-, 8-, 9-, or 10-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, NH, O, S, SO, or SO2.16.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or 15, wherein, the said each of R12 is independently selected from: heterocyclyl-IV, which is a 7-, 8-, 9-, or 10-membered fully saturated or partially unsaturated single heterocyclyl optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra and having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, NH, O, or S.17.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I fused to a cyclopropyl substituted by D, Cl, OH, CN, methyl, or methoxy; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III fused to a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, OH, CN, methyl, or methoxy; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-, 4-, 5-, or 6-membered membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.18.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or 17, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I fused to a cyclopropyl substituted by D, Cl, or OH; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III fused to a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, or OH; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-, 4-, 5-, or 6-membered membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.19.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: spiro-heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I spiro with a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl spiro with heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I spiro with a cyclopropyl substituted by halogen, D, Cl, OH, CN, methyl, or methoxy; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III spiro with a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, OH, CN, methyl, or methoxy; and each of spiro-heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.20.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: spiro-heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I spiro with a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl spiro with heterocyclyl-V; 3) heterocyclyl-I spiro with a cyclopropyl substituted by halogen, D, Cl, or OH; or 4) heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III spiro with a cyclopropyl optionally substituted by D, halogen, OH; and each of spiro-heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, or 3 Ra.21.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: phenyl, which is substituted by -O-3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered cycloalkyl; methyl-S-; ethyl-S-; 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl-S-; methyl-Se-; ethyl-Se-; (C3-6) cycloalkyl-Se-; methyl substituted by N (RN) 2; methyl substituted by N (RN) 2; methyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; ethyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; ethyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged cycloalkyl; 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; each of which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; furthermore the said 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered mono-, spiro-, fused, or bridged heterocyclyl is not azetidinyl or pyrrolidinyl, and the said azetidinyl and pyrrolidinyl are linked to the rest of the molecule via the N atom, and are each optionally substituted by 1 or 2F; the said3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered cycloalkyl in -O3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered cycloalkyl includes 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered monocyclic ring; 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered spiro ring; 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered fused ring; or 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered bridged ring.22.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or 21, wherein, the said each of R12 is independently selected from: phenyl, which is substituted by -O-3-, 4-, 5-, 6-membered mono-cycloalkyl; -O-8-, 9-, or 10-membered spiro cycloalkyl; -O-8-, 9-, or 10-membered fused cycloalkyl; -O-8-, 9-, or 10-membered bridged cycloalkyl; methyl-S-; ethyl-S-; 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl-S-; methyl-Se-; ethyl-Se-; (C3-6) cycloalkyl-Se-; methyl substituted by N (RN) 2; methyl substituted by N (RN) 2; methyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; ethyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; ethyl-O-substituted by N (RN) 2 or methoxy; 4-, 5-, 6-membered mono-cycloalkyl; 9-, 10-, or 11-membered spiro-cycloalkyl; 9-, 10-, or 11-membered fused cycloalkyl; 9-, 10-, or 11-membered bridged cycloalkyl; 4-, 5-, 6-or 7-membered mono-heterocyclyl having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered spiro-heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered fused heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; 9-, 10-, 11-, 12-, or 13-membered bridged heterocyclyl having 1, 2, 3, 4, or 5 ring heteroatoms independently selected from O, N, S, or Se; each of which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra.23.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, S, SO or SO2 and optionally substituted by 1 or 2 Ra.24.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or 23, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.25.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 or 22-24, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) heterocyclyl-I fused to a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, heterocyclyl-I, heterocyclyl-II, or heterocyclyl-III; 2) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated carbocyclyl fused to heterocyclyl-V; 3) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.26.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 or 22-25, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; 2) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered partially unsaturated heterocyclic ring having 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.27.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 or 22-26, wherein, the said each of R12 is independently selected from: fused heterocyclyl-II, which is independently selected from: 1) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocyclic ring having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; 2) phenyl fused with 4-, 5-, or 6-membered partially unsaturated heterocyclic ring having 1, or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O, or S; and the said fused heterocyclyl-II is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Ra; the said heterocyclyl-V is 5-, or 6-membered fully saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, NH, O, or S and optionally substituted by 1 or 2 Ra.28.A compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Wherein:Each of W is independently selected from O, S, NH, or NCH3;RII-1 is selected from:g) phenyl optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;h) fused carbocycle: which is 8-, 9-, or 10-membered partially unsaturated fused carbocycle optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;i) heteroaryl II-I: which is selected from 5-or 6-membered heteroaryl having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, S, or Se; and the said heteroaryl II-I is optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;j) heteroaryl II-II: which is selected from 8-, 9-, or 10-membered fused heteroaryl having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, S, or Se; and the said heteroaryl II-II is optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;k) heterocycle II-I: which is selected from 5-or 6-membered partially unsaturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heterocycle II-I is optionally substituted by 1 or 2 RII-1a; orl) heterocycle II-II: which is selected from 8-, 9-, 10-, 11-, or 12-membered fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; the said heterocycle II-II is optionally substituted by 1 or 2 RII-1a;each of RII-1a is independently selected from:j) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;k) 7-, 8-, 9-, or 10-membered fully saturated bridge heterocycle having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;l) 7-, 8-, 9-, or 10-membered fully saturated spiro-heterocycle having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;m) 6-, 7-, or 8-membered fully saturated fused heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;n) -O-4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;o) -O-3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated carbocycle substituted optionally with 0, 1, or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;p) -O-5-, 6-, 7-, or 8-membered fully saturated bridged or spiro-carbocycle substituted optionally with 1 or 2 substituents selected independently from OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen or OH;q) C1-3alkoxyl substituted optionally with OH, halogen, C1-3alkyl, C1-3alkoxyl, -NH2, or -N (C1-3alkyl) 2; orr) Each of RII-21 and RII-22 is independently selected from H, OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen;RII-6 is selected from is independently selected from H or C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH;RII-3 is selected from is independently selected from:f) phenyl optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;g) 9-, 10-, 11-, or 12-membered partially unsaturated fused carbocycle, spiro-carbocycle and their combination; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;h) 5-or 6-membered heteroaryl having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, S, or Se; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;i) 8-, 9-, or 10-membered fused heteroaryl having 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, S, or Se; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;j) 8-, 9-, or 10-membered partially unsaturated fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1, 2, or 3 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1, 2, or 3 RII-3a;Each of RII-3a is independently selected from OH; halogen; SF5; C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH; C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen; 3-, 4-, or 5-membered fully saturated cycloalkyl optionally substituted by halogen, -NH2, -NHCH3, or-N (CH3) 2; or 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S and optionally substituted by halogen;Each of RII-4, RII-5, RII-8, and RII-9 is independently selected from H; halogen; C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH; or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen; OrRII-4 and RII-5 which is vicinal to RII-4 are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form 4-, 5-, 6-, or 7-membered fully saturated cycloalkyl; OrRII-4 and RII-9, RII-4 and RII-8, or RII-5 and RII-9, are combined, together with their intervening atom to which they are attached respectively, to form 4-, 5-, 6-, or 7-membered fully saturated carbocycle or heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S;RII-71, RII-72, and RII-73 is independently selected from H, OH, halogen, C1-3alkyl optionally substituted by halogen or OH, or C1-3alkoxyl optionally substituted by halogen.29.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 28, wherein, the said W is O.30.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 28 or 29, wherein, the said each of RII-21 and RII-22 is independently selected from H, OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, propyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, ethoxy optionally substituted by F or Cl, or propoxy optionally substituted by F or Cl.31.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 30, wherein, the said each of RII-21 and RII-22 is independently selected from H or methyl.32.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 31, wherein, the said RII-6 is selected from is independently selected from H.33.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 32, wherein, the said each of RII-4, RII-5, RII-8, and RII-9 is independently selected from H, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, propyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, ethoxy optionally substituted by F or Cl, or propoxy optionally substituted by F or Cl; RII-4 and RII-5 which is vicinal to RII-4 are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form 4-or 5-membered fully saturated cycloalkyl; or RII-4 and RII-9, RII-4 and RII-8, or RII-5 and RII-9, are combined, together with their intervening atom to which they are attached respectively, to form 4-, 5-, or 6-membered fully saturated carbocycle or heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N.34.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 33, wherein, the said RII-4 and RII-5 which is vicinal to RII-4 are combined, together with the atom to which they are attached respectively, to form 4-membered fully saturated cycloalkyl.35.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 33, wherein, the said RII-8, and RII-9 is independently selected from H.36.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 35, wherein, the said RII-71, RII-72, and RII-73 is independently selected from H, OH, halogen, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, propyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, ethoxy optionally substituted by F or Cl, or propoxy optionally substituted by F or Cl.37.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 36, wherein, the said RII-71 is OH, RII-72, is methyl, and RII-73 is H.38.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 37, the compound is selected from Formula (III) : Wherein:The said RII-1 is selected from:g) phenyl optionally substituted by 1 RII-1a;h) fused carbocycle: which is 8-or 9-membered partially unsaturated fused carbocycle optionally substituted by 1 RII-1a, and the said fused carbocycle is formed by phenyl fused 4-or 5-membered carbocycle;i) heteroaryl II-I: which is selected from 5-or 6-membered heteroaryl having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, S, or Se; and the said heteroaryl II-I is optionally substituted by 1 RII-1a;j) heteroaryl II-II: which is selected from 9-membered fused heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heteroaryl II-II is optionally substituted by 1 RII-1a;k) heterocycle II-I: which is selected from 5-or 6-membered partially unsaturated heterocycle having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, or S; and the said heterocycle II-I is optionally substituted by 1 RII-1a; orl) heterocycle II-II: which is selected from 9-, 10-, or 11-membered fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heterocycle II-II is optionally substituted by 1 RII-1a.39.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 38, wherein, the said RII-1 is selected from:d) phenyl optionally substituted by 1 RII-1a;e) heteroaryl II-II: which is selected from 9-membered fused heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heteroaryl II-II is optionally substituted by 1 RII-1a; orf) heterocycle II-II: which is selected from 9-or 10-membered fused heterocycle or spiro-heterocycle; and each of which has 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and the said heterocycle II-II is optionally substituted by 1 RII-1a.40.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 39, wherein, the said RII-1 is selected from 41.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 40, wherein, the said RII-1a is selected from:i) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;j) 7-or 8-membered fully saturated bridge heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;k) 7-, 8-, or 9-membered fully saturated spiro-heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;l) 6-or 7-membered fully saturated fused heterocycle having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;m) -O-4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;n) -O-3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated carbocycle substituted optionally with 1 or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, ethyl optionally substituted by F or Cl, methoxy optionally substituted by F or Cl, or ethoxy optionally substituted by F or Cl;o) -O-5-, 6-, 7-, or 8-membered fully saturated bridged or spiro-carbocycle substituted optionally with 1, or 2 substituents selected independently from OH, F, Cl, methyl optionally substituted by F or Cl, or ethyl optionally substituted by F or Cl; orp) 42.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 41, wherein, the said RII-1a is selected from:h) 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 to 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;i) 7-or 8-membered fully saturated bridge heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;j) 7-, 8-, or 9-membered fully saturated spiro-heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;k) 6-or 7-membered fully saturated fused heterocycle having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;l) -O-4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl;m) -O-3-, 4-, 5-, or 6-membered fully saturated carbocycle substituted optionally with 1 or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl; orn) -O-5-, 6-, 7-, or 8-membered fully saturated bridged or spiro-carbocycle substituted optionally with 1, or 2 substituents selected independently from F, Cl, or methyl optionally substituted by F or Cl.43.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 42, wherein, the said RII-1a is selected from:  44.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 43, wherein, the said RII-3 is selected from:f) phenyl optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;g) 9-, 10-, 11-, or 12-membered partially unsaturated fused carbocycle, spiro-carbocycle and their combination; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;h) 5-or 6-membered heteroaryl having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, S, or Se; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;i) 8-or 9-membered fused heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;j) 8-or 9-membered partially unsaturated fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a.45.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 44, wherein, the said RII-3 is selected from:f) phenyl substituted by 1 or 2 RII-3a;g) 10-, 11-, or 12-membered partially unsaturated fused carbocycle, spiro-carbocycle and their combination; and each of which is substituted by 1 or 2 RII-3a;h) 5-or 6-membered heteroaryl having 1 ring heteroatom selected independently from N, O, S, or Se; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a;i) 8-or 9-membered fused heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a; and the said 8-or 9-membered fused heteroaryl is formed by phenyl fused to heteroaryl.j) 8-or 9-membered partially unsaturated fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination; and each of which has 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S; and each of which is optionally substituted by 1 or 2 RII-3a; and the said 8-or 9-membered fused heterocycle, spiro-heterocycle and their combination is formed by phenyl fused to heterocycle.46.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 41, wherein, the said RII-3 is selected from 47.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 41, wherein, the said each of RII-3a is independently selected from OH; F; Cl; SF5; methyl optionally substituted by F or Cl; ethyl optionally substituted by F or Cl; methoxy optionally substituted by F or Cl; or ethoxy optionally substituted by F or Cl; 3-, 4-, or 5-membered fully saturated cycloalkyl optionally substituted by F, Cl, -NH2, -NHCH3, or -N (CH3) 2; or 4-, 5-, or 6-membered fully saturated heterocycle having 1 or 2 ring heteroatoms selected independently from N, O, or S and optionally substituted by F or Cl.48.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 41, wherein, the said each of RII-3a is independently selected from F; Cl; SF5; methyl optionally substituted by F; cyclopropyl optionally substituted by F.49.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 28 to 41, wherein, the said each of RII-3a is independently selected from 50.A compound is selected independently from: 51.A pharmaceutical composition, comprising a compound of claim 1, and a pharmaceutically acceptable carrier.52.A pharmaceutical composition, comprising a compound of claim 50, and a pharmaceutically acceptable carrier.53.A pharmaceutical composition, comprising a compound of any one of claims 1-50, and a pharmaceutically acceptable carrier.54.A method of inhibiting WRN signaling activity in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, or the pharmaceutical composition of any one of claim 51-53, to a subject in need thereof.55.A method of inhibiting WRN signaling activity in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 50, or the pharmaceutical composition of any one of claim 51-53, to a subject in need thereof.56.A method of inhibiting WRN signaling activity in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-50, or the pharmaceutical composition of any one of claim 51-53, to a subject in need thereof.57.A method of inhibiting WRN signaling activity in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 50, or the pharmaceutical composition of any one of claim 51-53, to a subject in need thereof.58.A method of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-50, or the pharmaceutical composition of any one of claim 51-53, to a subject in need thereof.59.A method of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 50, or the pharmaceutical composition of any one of claim 51-53, to a subject in need thereof.60.A method of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 28, or the pharmaceutical composition of any one of claim 51-53, to a subject in need thereof.61.A method of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 38, or the pharmaceutical composition of any one of claim 51-53, to a subject in need thereof.62.The method of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject of any one of claims 58-61, wherein, the said WRN-mediated disorder or cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) .63.The method of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject of claim 62, wherein, the disorder or cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from colorectal, gastric, and endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney, prostate and ovarian cancer.64.The method of treating an WRN-mediated disorder or cancer in a subject of claim 62, wherein, the disorder or cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from prostate cancer, uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma and ovarian serous cystadenocarcinoma.

Images