PTPN2 / PTP1b degrader and synthesis methods thereof

Abstract

The present disclosure describes a PTPN2 / PTP1B degrader compounds, that are useful for treating PTPN2 / PTP1B-mediated disorders or conditions.

Description

PTPN2 / PTP1B DEGRADER AND SYNTHESIS METHODS THEREOF

[0001] CROSS-REFERENCE OF RELATED APPLICATIONS

[0002] The present disclosure claims the benefits of the Chinese patent application No. 202410517098.1 entitled “PTPN2 / PTP1B Degrader and Therapeutic Method Thereof” filed April 26, 2024, the Chinese patent application No. 202410935322.9 entitled “PTPN2 / PTP1B Degrader and Therapeutic Method Thereof” filed July 12, 2024 with the China National Intellectual Property Administration, and the PCT patent application No. PCT / CN2025 / 084015 entitled “PTPN2 / PTP1B Degrader and Synthesis Methods Thereof” filed March 21, 2025 with the World Intellectual Property Organization, which are incorporated herein by their entireties.FIELD

[0003] The present disclosure generally relates to compounds that bind to and act as degraders of PTPN2 / PTP1B, as well as Synthesis Methods and the use of such compounds for the treatment and / or prevention of PTPN2 / PTP1B-mediated diseases and conditions.BACKGROUND

[0004] Cancer immunotherapy regimens targeting immune evasion mechanisms, including checkpoint blockade (e.g., PD-1 / PD-L1 and CTLA-4 blocking antibodies) , have proven effective in treating a variety of cancers and have significantly improved outcomes in some populations that are refractory to conventional treatments. However, incomplete clinical responses and the development of intrinsic or acquired resistance continue to limit the subject population that may benefit from checkpoint blockade; Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2 (PTPN2) , also known as T-cell protein tyrosine phosphatase (TC-PTP) , is an intracellular member of a subfamily of tyrosine phosphatases that control multiple cellular regulatory processes by removing phosphate groups from tyrosine substrates.

[0005] Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1 (PTPN1) , also known as protein tyrosine 5 phosphatase-1B (PTP1B) , has been shown to play a key role in insulin and leptin signaling and is a major mechanism for down-regulating insulin and leptin receptor signaling pathways. Animals lacking PTP1B improved glucose regulation and lipid profiles, and decreased body weight gain was observed in high-fat diet induced animal models.

[0006] Therefore, compounds that are involved in binding to PTPN2 / PTP1B and acting as degraders thereof may provide therapeutic benefit in the treatment of PTPN2 / PTP1 B-mediated diseases.SUMMARY

[0007] One aspect of the present disclosure provides a compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof, selected from the group consisting of:

[0008] Another aspect of the present disclosure provides a compound, selected from the group consisting of

[0009] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1a, comprising hydrolyzing compound (13R, 42R) -A15 to Compound 1a in a solvent and in the presence of an acid:

[0010] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1a, comprising hydrolyzing compound (13R, 42R) -A15 to Compound 1a in a solvent and in the presence of an acid:

[0011] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1b, comprising hydrolyzsing compound (13R, 42S) -A15 to Compound 1b in a solvent and in the presence of an acid:

[0012] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1c, comprising hydrolyzing compound (13S, 42R) -A15 to Compound 1c in a solvent and in the presence of an acid:

[0013] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1d, comprising hydrolyzing compound (13S, 42S) -A15 to Compound 1d in a solvent and in the presence of an acid

[0014] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (13R, 42R) -A15, comprising a condensation reaction of compound (R) -A13 with thiophosgene and compound (R) -A14 or salts thereof to generate a thiourea intermediate (a) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13R, 42R) -A15,

[0015] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (13R, 42S) -A15, comprising a condensation reaction of compound (R) -A13 with thiophosgene and compound (S) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (b) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13R, 42S) -A15,

[0016] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (13S, 42R) -A15, comprising a condensation reaction of compound (S) -A13 with thiophosgene and compound (R) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (c) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13S, 42R) -A15,

[0017] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (13S, 42S) -A15, comprising a condensation reaction of compound (S) -A13 with thiophosgene and compound (S) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (d) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the the compound (13S, 42S) -A15

[0018] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (R) -A13, preferably, comprising hydrogenating compound (R) -A12 to compound (R) -A13, wherein the hydrogenation is carried out in the presence of a reducing agent, more preferably, the reducing agent is selected from the group consisting of H2, HCOOH, isopropanol, cyclohexadiene, hanzsch ester, NaBH4, BH3, and LiAlH4,

[0019] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (R) -A12, comprising a coupling compound (R) -A10 and compound A11 to obtain the compound (R) -A12, preferably, the process is performed in the presence of a transition metal, phosphine ligand, base and organic solvent:

[0020] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (R) -A10, comprising converting compound (R, R) -A9 to (R) -A10:

[0021] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (S) -A13, comprising hydrogenatiing compound (S) -A12 to compound (S) -A13, preferably, wherein the hydrogenation is carried out in the presence of a reducing agent, more preferably, the reducing agent is selected from the group consisting of H2, HCOOH, isopropanol, cyclohexadiene, Hanzsch ester, NaBH4, BH3, and LiAlH4.

[0022] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (S) -A12, comprising a coupling reaction that convertingcompound (S) -A10 and compound A11 to obtain the compound (S) -A12, preferably, the process is performed in the presence of a transition metal, phosphine ligand, base and organic solvent.

[0023] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (S) -A10, comprising converting compound (R, R) -A9 to (S) -A10:

[0024] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (R, R) -A9 and compound (R, S) -A9, comprising resolving a compound A9 via SFC to obtain the compound (R, R) -A9 and compound (R, S) -A9:

[0025] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound A9, comprising converting compound A8 to compound A9 in the presence of reducing agen:

[0026] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound A8, comprising converting compound A7 with (R) -tert-butanesulfinamide to compound A8 in the presence oftitanate:

[0027] Another aspect of the present disclosure provides a composition comprising the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0028] Another aspect of the present disclosure provides for use of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof, or a pharmaceutical composition of the present disclosure, in preparation of a medicament for the treatment of PTPN2 / PTP1 B-mediated disease or disorder.

[0029] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating PTPN2 / PTP1B-mediated diseases or conditions, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0030] Figure 1. Western Blot of 1 a-1 d.

[0031] Figure 2. Polarized-light microscope image of (R, S) -A9 crystals.

[0032] Figure 3. Single electron diffraction pattern of (R, S) -A9 crystal.

[0033] Figure 4. Asymmetric unit of (R, S) -A9 crystal structure.

[0034] Figure 5. Molecular structure of (R, S) -A9.

[0035] Figure 6. Packing diagram of (R, S) -A9 crystal structure (Projection along a axis) .

[0036] Figure 7. Five sets of independent dynamical refinement results for absolute configuration determination of (R, S) -A9.

[0037] Figure 8. Polarized-light microscope image of (S) -A16 crystals.

[0038] Figure 9. Single electron diffraction pattern of (S) -A16 crystal.

[0039] Figure 10. Asymmetric unit of (S) -A16 crystal structure.

[0040] Figure 11. Molecular structure of (S) -A16.

[0041] Figure 12. Packing diagram of (S) -A16 crystal structure (Projection along b axis) .

[0042] Figure 13. Five sets of independent dynamical refinement results for absolute configuration determination of (S) -A16.

[0043] Figure 14. Chiral SFC spectrums of A9, (R, R) -A9 and (R, S) -A9.

[0044] Figure 15. SFC spectrums ofrac-A16, (R) -A16 and (S) -A16.

[0045] Figure 16. HPLC spectrum of 1 a-1 d.DETAILED DESCRIPTION

[0046] In the following description, certain specific details are included to provide a comprehensive understanding of the various disclosed embodiments. However, those skilled in the art will recognize that embodiments may be achieved without the use of one or more of these specific details and with the use of other methods, components, materials, etc.

[0047] Unless otherwise required in this disclosure, throughout the specification and subsequent claims, the words “including” and “comprising” are to be interpreted in an open-ended, inclusive sense, i.e., “including, without limitation” .

[0048] As used in this disclosure and the appended claims, singular referents without indication of quantity include plural referents unless the context clearly indicates otherwise.

[0049] Throughout this specification, references to “an embodiment” or “embodiments” or “in another embodiment” or “in some embodiments” means to include in at least one embodiment a specific reference element, structure or feature related to that embodiment as described in that embodiment. Accordingly, the phrases “in an embodiment” or “in an embodiment” or “in another embodiment” or “in some embodiments” appearing at various places throughout the specification are intended to mean that at least one embodiment includes a specific reference element or feature related to that embodiment as described therein. “in some embodiments” need not all refer to the same embodiment. In addition, specific elements, structures, or features may be combined in one or more embodiments in any suitable manner.

[0050] It should be understood that the singular form of the article “one” (corresponding to the English words “a” , “an” , and “the” ) is used in the specification of the present disclosure and the appended claims. “the” ) is used in the claims in the singular form to include objects in the plural unless the context explicitly states otherwise. Thus, for example, reference to an extended-release tablet comprising “pharmaceutically acceptable excipients” includes one pharmaceutically acceptable excipient or two or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0051] It should be understood that the singular form of the article “a” (corresponding to the English “a” , “an” , and “the” ) used in this disclosure and the accompanying claims includes plural objects unless otherwise explicitly stated in the text. Therefore, for example, a sustained-release tablet containing “pharmaceutically acceptable excipients” includes one pharmaceutically acceptable excipient or two or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0052] Definition

[0053] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. A dash at the front or end of a chemical group is a matter of convenience to indicate the point of attachment to a parent moiety; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning.

[0054] “Pharmaceutically acceptable excipient” includes without limitation any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetening agent, diluent, preservative, dye / colorant, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solvent, or emulsifier which has been approved by the United States Food and Drug Administration as being acceptable for use in humans or domestic animals.

[0055] “Therapeutically effective amount” or “effective amount” as used herein refers to an amount that is effective to elicit the desired biological or medical response, including the amount of a compound that, when administered to a subject for treating a disease, is sufficient to affect such treatment for the disease. The effective amount will vary depending on the compound, the disease, and its severity and the age, weight, etc., of the subject to be treated. The effective amount can include a range of amounts. As is understood in the art, an effective amount may be in one or more doses, i.e., a single dose or multiple doses may be required to achieve the desired treatment endpoint. An effective amount may be considered in the context of administering one or more therapeutic agents, and a single agent may be considered to be given in an effective amount if, in conjunction with one or more other agents, a desirable or beneficial result may be or is achieved. Suitable doses of any co-administered compounds may optionally be lowered due to the combined action (e.g., additive or synergistic effects) of the compounds.

[0056] “Co-administration” as used herein refers to administration of unit dosages of the compounds disclosed herein before or after administration of unit dosages of one or more additional therapeutic agents, for example, administration of the compound disclosed herein within seconds, minutes, or hours of the administration of one or more additional therapeutic agents. For example, in some embodiments, a unit dose of a compound of the present disclosure is administered first, followed within seconds or minutes by administration of a unit dose of one or more additional therapeutic agents. Alternatively, in other embodiments, a unit dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed by administration of a unit dose of a compound of the present disclosure within seconds or minutes. In some embodiments, a unit dose of a compound of the present disclosure is administered first, followed, after a period of hours (e.g., 1-12 hours) , by administration of a unit dose of one or more additional therapeutic agents. In other embodiments, a unit dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed, after a period of hours (e.g., 1-12 hours) , by administration of a unit dose of a compound of the present disclosure. Co-administration of a compound disclosed herein with one or more additional therapeutic agents generally refers to simultaneous or sequential administration of a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, such that therapeutically effective amounts of each agent are present in the body of the subject.

[0057] A compound of the present disclosure may be combined with one or more additional therapeutic agents in any dosage amount of the compound of the present disclosure (e.g., from 1 mg to 1000 mg of the compound) . Therapeutically effective amounts may include from about 1 mg per dose to about 1000 mg per dose, such as from about 50 mg per dose to about 500 mg per dose, or such as from about 100 mg per dose to about 400 mg per dose, or such as from about 150 mg per dose to about 350 mg per dose, or such as from about 200 mg per dose to about 300 mg per dose. Other therapeutically effective amounts of the compound of the present disclosure are about 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, or about 500 mg per dose. Other therapeutically effective amounts of the compound of the present disclosure are about 100 mg per dose, or about 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, or about 500 mg per dose. A single dose can be administered hourly, daily, or weekly. For example, a single dose can be administered once every 1 hour, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 or once every 24 hours. A single dose can also be administered once every 1 day, 2, 3, 4, 5, 6, or once every 7 days. A single dose can also be administered once every 1 week, 2, 3, or once every 4 weeks. In some embodiments, a single dose can be administered once every week. A single dose can also be administered once every month.

[0058] Provided are also pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, tautomeric forms, polymorphs, and prodrugs of the compounds described herein.

[0059] “Pharmaceutically acceptable” refers to compounds, salts, compositions, dosage forms and other materials which are useful in preparing a pharmaceutical composition that is suitable for veterinary or human pharmaceutical use.

[0060] The compounds described herein may be prepared and / or formulated as pharmaceutically acceptable salts or when appropriate as a free base. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic salts of a free base form of a compound that possesses the desired pharmacological activity of the free base. These salts may be derived from inorganic or organic acids or bases. For example, a compound that contains a basic nitrogen may be prepared as a pharmaceutically acceptable salt by contacting the compound with an inorganic or organic acid. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogen-phosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates, isobutyrates, caproates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butyne-1, 4-dioates, hexyne-1, 6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, methylsulfonates, propylsulfonates, besylates, xylenesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γ-hydroxybutyrates, glycolates, tartrates, and mandelates. Lists of other suitable pharmaceutically acceptable salts are found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.

[0061] Examples of “pharmaceutically acceptable salts” of the compounds disclosed herein also include salts derived from an appropriate base, such as an alkali metal (for example, sodium, potassium) , an alkaline earth metal (for example, magnesium) , ammonium and N (C1-C4 alkyl) 4+. Also included are base addition salts, such as sodium or potassium salts.

[0062] Provided are also compounds described herein or pharmaceutically acceptable salts, isomers, or a mixture thereof, in which from 1 to n hydrogen atoms attached to a carbon atom may be replaced by a deuterium atom or D, in which n is the number of hydrogen atoms in the molecule. As known in the art, the deuterium atom is a non-radioactive isotope of the hydrogen atom. Such compounds may increase resistance to metabolism, and thus may be useful for increasing the half-life of the compounds described herein or pharmaceutically acceptable salts, isomer, or a mixture thereof when administered to a mammal. See, e.g., Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism” , Trends Pharmacol. Sci., 5 (12) : 524-527 (1984) . Such compounds are synthesized by means well known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium.

[0063] Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds also include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, and 125I, respectively. Substitution with positron emitting isotopes, such as 11C, 18F, 15O and 13N, can be useful in Positron Emission Topography (PET) studies for examining substrate receptor occupancy. Isotopically-labeled compounds of Formula I can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Examples as set out below using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.

[0064] The compounds of the embodiments disclosed herein, or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, tautomer, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids, as well as deuterated analogs thereof. The chemical formula shown in the present disclosure is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included. Where compounds are represented in their chiral form, it is understood that the embodiment encompasses, but is not limited to, the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form. Where chirality is not specified but is present, it is understood that the embodiment is directed to either the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form; or a racemic or scalemic mixture of such compound (s) . As used herein, “scalemic mixture” is a mixture of stereoisomers at a ratio other than 1: 1.

[0065] “Stereoisomer” as used herein refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.

[0066] “Tautomer” as used herein refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. In some embodiments, the present disclosure includes tautomers of said compounds.

[0067] “Prevention” or “preventing” means any treatment of a disease or condition that causes the clinical symptoms of the disease or condition not to develop. Compounds may, in some embodiments, be administered to a subject (including a human) who is at risk or has a family history of the disease or condition.

[0068] “Prodrug” as used herein refers to a derivative of a drug that upon administration to the human body is converted to the parent drug according to some chemical or enzymatic pathway. In some embodiments, a prodrug is a biologically inactive derivative of a drug that upon administration to the human body is converted to the biologically active parent drug according to some chemical or enzymatic pathway.

[0069] “Treatment” or “treat” or “treating” as used herein refers to an approach for obtaining beneficial or desired results. For purposes of the present disclosure, beneficial or desired results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease or condition. In one embodiment, “treatment” or “treating” includes one or more of the following: a) inhibiting the disease or condition (e.g., decreasing one or more symptoms resulting from the disease or condition, and / or diminishing the extent of the disease or condition) ; b) slowing or arresting the development of one or more symptoms associated with the disease or condition (e.g., stabilizing the disease or condition, delaying the worsening or progression of the disease or condition) ; and c) relieving the disease or condition, e.g., causing the regression of clinical symptoms, ameliorating the disease state, delaying the progression of the disease, increasing the quality of life, and / or prolonging survival. “At risk individual” as used herein refers to an individual who is at risk of developing a condition to be treated. An individual “at risk” may or may not have detectable disease or condition, and may or may not have displayed detectable disease prior to the treatment of methods described herein. “At risk” denotes that an individual has one or more so-called risk factors, which are measurable parameters that correlate with development of a disease or condition and are known in the art. An individual having one or more of these risk factors has a higher probability of developing the disease or condition than an individual without these risk factor (s) .

[0070] Compound

[0071] One aspect of the present disclosure provides a compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof, selected from the group consisting of:

[0072] Their structural formula with atomic numbering is as follows:

[0073] Another aspect of the present disclosure provides a compound, selected from the group consisting of

[0074] Synthesis Methods

[0075] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1a, comprising hydrolyzing compound (13R, 42R) -A15 to Compound 1a in a solvent and in the presence of an acid:

[0076] In some embodiments, the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1, 1-dichloroethane, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, and tertiary butanol; and the acid is selected from the group consisting of formic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and boron trifluoride diethyl etherate.

[0077] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1b, comprising hydrolyzsing compound (13R, 42S) -A15 to Compound 1b in a solvent and in the presence of an acid:

[0078] In some embodiments, the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1, 1-dichloroethane, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, and tertiary butanol; and the acid is selected from the group consisting of formic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and boron trifluoride diethyl etherate.

[0079] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1c, comprising hydrolyzing compound (13S, 42R) -A15 to Compound 1c in a solvent and in the presence of an acid:

[0080] In some embodiments, the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1, 1-dichloroethane, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, and tertiary butanol; and the acid is selected from the group consisting of formic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and boron trifluoride diethyl etherate.

[0081] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound 1d, comprising hydrolyzing compound (13S, 42S) -A15 to Compound 1d in a solvent and in the presence of an acid

[0082] In some embodiments, the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1, 1-dichloroethane, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, and tertiary butanol; and the acid is selected from the group consisting of formic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and boron trifluoride diethyl etherate.

[0083] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (13R, 42R) -A15, comprising a condensation reaction of compound (R) -A13 with thiophosgene and compound (R) -A14 or salts thereof to generate a thiourea intermediate (a) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13R, 42R) -A15,

[0084] In some embodiments, the condensation reaction is carried out in the presence of a base, and in an organic solvent, wherein the base is selected from the group consisting of trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, metal bicarbonate, metal carbonate, pyridine derivatives, pyrrole derivatives; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane like alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[0085] In some embodiments, the oxidative ring-closure reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent, phase transfer catalyst and organic solvent, preferably, wherein the oxidizing agent is selected from the group consisting of H2O2, OXANE, KMnO4, and MnO2; the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, crown Ethers, and cryptands; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane like alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide.

[0086] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (13R, 42S) -A15, comprising a condensation reaction of compound (R) -A13 with thiophosgene and compound (S) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (b) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13R, 42S) -A15,

[0087] In some embodiments, the condensation reaction is carried out in the presence of a base, and in an organic solvent, wherein the base is selected from the group consisting of trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, metal bicarbonate, metal carbonate, pyridine derivatives, and pyrrole derivatives; the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane like alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[0088] In some embodiments, the oxidative ring-closure reaction is carried out in the presence of a oxidizing agent, phase transfer catalyst and organic solvent, preferably, wherein the oxidizing agent is selected from the group consisting of H2O2, OXANE, KMnO4, and MnO2; the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, crown Ethers, and cryptands; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[0089] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (13S, 42R) -A15, comprising a condensation reaction of compound (S) -A13 with thiophosgene and compound (R) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (c) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13S, 42R) -A15,

[0090] In some embodiments, the condensation reaction is carried out in the presence of a base, and in an organic solvent, wherein the base is selected from the group consisting of trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, metal bicarbonate, metal carbonate, pyridine derivatives, and pyrrole derivatives; the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane like alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[0091] In some embodiments, the oxidative ring-closure reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent, phase transfer catalyst and organic solvent, preferably, wherein the oxidizing agent is selected from the group consisting of H2O2, OXANE, KMnO4, and MnO2; the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, crown Ethers, and cryptands; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[0092] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (13S, 42S) -A15, comprising a condensation reaction of compound (S) -A13 with thiophosgene and compound (S) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (d) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the the compound (13S, 42S) -A15

[0093] In some embodiments, the condensation reaction is carried out in the presence of a base, and in an organic solvent, wherein the base is selected from the group consisting of trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, metal bicarbonate, metal carbonate, pyridine derivatives, and pyrrole derivatives; the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane like alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[0094] In some embodiments, the oxidative ring-closure reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent, phase transfer catalyst and organic solvent, preferably, wherein the oxidizing agent is selected from the group consisting of H2O2, OXANE, KMnO4, and MnO2; the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, crown Ethers, and cryptands; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[0095] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (R) -A13, preferably, comprising hydrogenating compound (R) -A12 to compound (R) -A13, wherein the hydrogenation is carried out in the presence of a reducing agent, more preferably, the reducing agent is selected from the group consisting of H2, HCOOH, isopropanol, cyclohexadiene, hanzsch ester, NaBH4, BH3, and LiAlH4,

[0096] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (R) -A12, comprising a coupling compound (R) -A10 and compound A11 to obtain the compound (R) -A12, preferably, the process is performed in the presence of a transition metal, phosphine ligand, base and organic solvent:

[0097] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (R) -A10, comprising converting compound (R, R) -A9 to (R) -A10:

[0098] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (S)-A13, comprising hydrogenatiing compound (S) -A12 to compound (S) -A13, preferably, wherein the hydrogenation is carried out in the presence of a reducing agent, more preferably, the reducing agent is selected from the group consisting of H2, HCOOH, isopropanol, cyclohexadiene, Hanzsch ester, NaBH4, BH3, and LiAlH4.

[0099] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (S) -A12, comprising a coupling reaction that convertingcompound (S) -A10 and compound A11 to obtain the compound (S) -A12, preferably, the process is performed in the presence of a transition metal, phosphine ligand, base and organic solvent.

[0100] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (S) -A10, comprising converting compound (R, R) -A9 to (S) -A10:

[0101] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound (R, R) -A9 and compound (R, S) -A9, comprising resolving a compound A9 via SFC to obtain the compound (R, R) -A9 and compound (R, S) -A9:

[0102] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound A9, comprising converting compound A8 to compound A9 in the presence of reducing agen:

[0103] Another aspect of the present disclosure provides a process for preparing compound A8, comprising converting compound A7 with (R) -tert-butanesulfinamide to compound A8 in the presence oftitanate:

[0104] Pharmaceutical composition

[0105] Another aspect of the present disclosure provides a pharmaceutical composition that comprises the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0106] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprising the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure may be prepared with one or more pharmaceutically acceptable excipients, the excipients may be selected in accordance with conventional practice. Tablets may contain excipients, including flow aids, fillers, binders, and the like. Aqueous compositions may be prepared in a sterile form and may generally be isotonic when intended to be delivered by means other than oral administration.

[0107] In some embodiments, the compositions may comprise excipients, such as those set forth in Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009. Excipients may include ascorbic acid and other antioxidants, chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, carbohydrates such as dextrin, hydroxyalkylcellulose, hydroxyalkylmethylcellulose, stearic acid, and the like. In some embodiments, the compositions are provided in solid dosage forms, including solid oral dosage forms.

[0108] The pharmaceutical composition may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy, including oral administration. Such methods include the step of bringing into association the active ingredient (e.g., a compound of the present disclosure or a pharmaceutical salt thereof) with one or more pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are prepared by unifor mly and intimately bringing into association the active ingredient with liquid excipients or finely divided solid excipients or both, and then, if desired, shaping the product. Techniques and formulations generally are found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.

[0109] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure are presented in unit dosage form, including but not limited to capsules, sachets, or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient. In one embodiment, the pharmaceutical composition is a tablet.

[0110] The pharmaceutical composition disclosed herein comprises one or more of the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, as well as pharmaceutically acceptable excipients and, optionally, other therapeutic agents. The pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in any form suitable for the intended method of administration. When intended for oral use, for example, tablets, lozenges, ingots, aqueous or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups, or elixirs may be prepared. Compositions for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more excipients, including sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives, to provide palatable formulations. Tablets containing the active ingredient with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient are acceptable and said excipient is suitable for the production of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents, such as calcium or sodium carbonate, lactose, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, povidone, calcium or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, such as maize starch, or alginic acid; binding agents, such as cellulose, microcrystalline cellulose, starch, gelatin or acacia; and lubricating agents, such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated or may be coated by known techniques including microencapsulation to delay disintegration and adsorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a wax may be employed.

[0111] The amount of active ingredients that may be combined with the inactive ingredients to produce a dosage form may vary depending upon the intended treatment subject and the mode of administration. For example, in some embodiments, a dosage form for oral administration to humans may contain approximately 1 to 1000 mg of active material formulated with an appropriate and convenient amount of a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient varies from about 5%to about 95%of the total compositions (weight: weight) .

[0112] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure does not contain an agent that affects the rate at which the active ingredient is metabolized. Thus, it is understood that pharmaceutical compositions comprising a compound of the present disclosure in one aspect do not comprise an agent that would affect (e.g., slow, hinder or retard) the metabolism of a compound of the present disclosure or any other active ingredient administered separately, sequentially or simultaneously with a compound of the present disclosure. It is also understood that any of the methods, kits, articles of manufacture, and the like detailed herein in one aspect do not comprise an agent that would affect (e.g., slow, hinder or retard) the metabolism of a compound of the present disclosure or any other active ingredient administered separately, sequentially or simultaneously with a compound of the present disclosure.

[0113] In some embodiments, the above-described pharmaceutical compositions are for use in humans or animals.

[0114] The present disclosure also includes compounds of the present disclosure which are administered as a single active ingredient of a pharmaceutically acceptable composition that may be prepared by conventional methods known in the art, for example, by combining the active ingredient to a pharmaceutically acceptable, therapeutically inert organic and / or inorganic carrier or excipient, or by mixing therewith.

[0115] The present disclosure provided herein are uses of the compounds of the present disclosure as a second or other active ingredient, said second or other active ingredient being synergistic with other active ingredients in known drugs, or the compounds of the present disclosure being administered with such drugs.

[0116] The compounds of the present disclosure may also be used in the form of a prodrug or other suitably modified form that releases the active ingredient in vivo.

[0117] Method of treatment

[0118] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating a PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, or a pharmaceutical composition of the present disclosure.

[0119] In some embodiments, the PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition is selected from the group consisting of solid tumors, brain tumors, non-small cell lung cancer, melanoma, cardiovascular diseases, immune system disorders, metabolic disorders, neurodegenerative disorders, T1D (type 1 diabetes) , T2DM (type 2 diabetes mellitus) , pre-diabetes, idiopathic T1D (idiopathic type 1 diabetes) , malnutrition-related diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, hepatic insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, visceral fat deposition, sleep apnea, obesity, weight management, chronic weight management, eating disorders, weight gain induced by other medications, hyperglycemia, dyslipidemia, hyperinsulinemia, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) , NASH (non-alcoholic steatohepatitis) , and infectious diseases.

[0120] The compound of the present disclosure (also referred to herein as the active ingredients) or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered by any route appropriate to the condition to be treated. Suitable routes include oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual) , transdermal, vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, intratumoral, intrathecal and epidural) , and the like. It will be appreciated that the preferred route may vary with for example the condition of the recipient. An advantage of certain compound disclosed herein is that they are orally bioavailable and can be dosed orally.

[0121] A compound of the present disclosure may be administered to an individual in accordance with an effective dosing regimen for a desired period of time or duration, such as at least about one month, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 6 months, or at least about 12 months or longer. In one variation, the compound is administered on a daily or intermittent schedule for the duration of the individual’s life.

[0122] The dosage or dosing frequency of a compound of the present disclosure may be adjusted over the course of the treatment, based on the judgment of the administering physician.

[0123] The compound may be administered to an individual (e.g., a human) in an effective amount. In some embodiments, the compound is administered once daily.

[0124] The compound can be administered by any useful route and means, such as by oral or parenteral (e.g., intravenous) administration. Therapeutically effective amounts of the compound may include from about 0.00001 mg / kg body weight per day to about 10 mg / kg body weight per day, such as from about 0.0001 mg / kg body weight per day to about 10 mg / kg body weight per day, or such as from about 0.001 mg / kg body weight per day to about 1 mg / kg body weight per day, or such as from about 0.01 mg / kg body weight per day to about 1 mg / kg body weight per day, or such as from about 0.05 mg / kg body weight per day to about 0.5 mg / kg body weight per day, or such as from about 0.3 mg to about 30 mg per day, or such as from about 30 mg to about 300 mg per day.

[0125] A compound of the present disclosure may be combined with one or more additional therapeutic agents in any dosage amount of the compound of the present disclosure (e.g., from 1 mg to 1000 mg of the compound) . Therapeutically effective amounts may include from about 1 mg per dose to about 1000 mg per dose, such as from about 50 mg per dose to about 500 mg per dose, or such as from about 100 mg per dose to about 400 mg per dose, or such as from about 150 mg per dose to about 350 mg per dose, or such as from about 200 mg per dose to about 300 mg per dose. Other therapeutically effective amounts of the compound of the present disclosure are about 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, or about 500 mg per dose. Other therapeutically effective amounts of the compound of the present disclosure are about 100 mg per dose, or about 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, or about 500 mg per dose. A single dose can be administered hourly, daily, or weekly. For example, a single dose can be administered once every 1 hour, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 or once every 24 hours. A single dose can also be administered once every 1 day, 2, 3, 4, 5, 6, or once every 7 days. A single dose can also be administered once every 1 week, 2, 3, or once every 4 weeks. In some embodiments, a single dose can be administered once every week. A single dose can also be administered once every month.

[0126] Kits that comprise the compound e, the stereoisomers, the pharmaceutically acceptable salts, or the deuterated compound thereof, are also included in the present disclosure.

[0127] In some embodiments, a kit further includes a label and / or instructions for the use of the compounds in the treatment of the indications, such as the diseases or conditions described herein.

[0128] In some embodiments, the kit comprises a compound of the present disclosure, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more (e.g., one, two, three, four, one or two, or one to three, or one to four) additional therapeutic agents.

[0129] EXAMPLE

[0130] EXAMPLE 1: Synthesis of 1a

[0131] Synthesis of A2: To a stirred mixture of A1 (CAS#: 41833-13-0, 5.07g, 30mmol) and potassium carbonate (8.29g, 60mmol) in acetonitrile (100mL) was added benzyl bromide (3.9mL, 33mmol) , and the reaction mixture was heated to reflux for 3h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to afford crude product A2, which was used for next step without further purification.

[0132] Synthesis of A3: To a solution of A2 (30mmol) in dichloromethane (100mL) was slowly added phosphorus tribromide (3.4mL, 36mmol) at 0℃. The mixture was stirred at this temperature for 30min before it was carefully poured into a prechilled aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane twice. The combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to a minimal amount before petroleum ether was added to precipitate the product. The precipitate was filtered, washed with petroleum ether, and dried in air to afford A3 (6.5g, 67%over two steps) as a white solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.52 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.3 7-7.31 (m, 1H) , 7.09 (d, J=8.7Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.46 (s, 2H) .

[0133] Synthesis of A4: A mixture of A3 (4.83g, 15mmol) and sodium sulfite (2.27g, 18mmol) in water (75mL) was heated to reflux for 4h. The mixture was cooled to room temperature, frozen in a dry-ice / acetone bath, and lyophilized under vacuum. The resulting solid was washed with dichloromethane and dried under vacuum to afford A4 as a white solid which was used for the next step without further purification.

[0134] Synthesis of A5: Under N2 atmosphere, to a suspension of crude A4 (4.96g, 14.4mmol) in dry N, N-dimethylformamide (20mL) was added thionyl dichloride (10mL) dropwise in an ice-water cooled bath. The mixture was stirred at this temperature for 30min before it was poured carefully into ice-water. The mixture was extracted with ethyl acetate for 3 times. The combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford A5 (2.05g, 42%) as a white solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.00 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.62 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H) , 7.49-7.33 (m, 5H) , 7.21 (d, J=8.7H z, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.82 (s, 2H) .

[0135] Synthesis of A7: A mixture of 2, 2-dimethylpiperidin-4-one hydrochloride A6 (982mg, 6 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.53g, 12.5mmol) in dry dichloromethane (20mL) was stirred under N2 atmosphere for 10min at 0℃. A suspension of A5 (1.71g, 5mmol) in dry dichloromethane (10mL) was added to the reaction mixture slowly, and the mixture was stirred at room temperature for 2h. The resulting mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography to afford A7 (1.40g, 65%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J=2.2Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H) , 7.45-7.31 (m, 5H) , 7.15 (d, J=8.7Hz, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.58 (t, J=6.1Hz, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.32 (t, J=6.1Hz, 2H) , 1.53 (s, 6H) .

[0136] Synthesis of A8: To a mixture of A7 (1.0mg, 2.3mmol) and (R) -tert-butylsulfinamide (420mg, 3.5mmol) in tetrahydrofuran (10mL) was added titanium ethoxide (2.4mL, 11.6 mmol) . The mixture was stirred at 60℃for 2h. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into ice-water. The resulting slurry was filtered through Celite to remove the insoluble solids. The filtrate was extracted with ethyl acetate for 3 times. The combined filtrates were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give A8 as a white foam, which was used for next step without further purification.

[0137] Synthesis of A9: To a solution of crude A8 (2.3mmol) in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5mL) and methanol (5mL) was added sodium borohydride (131mg, 3.45 mmol) in portions. The mixture was stirred at this temperature for 2h before quenched with addition of saturated aqueous NH4Cl. The mixture was extracted with ethyl acetate for 3 times. The combined filtrates were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford A9 (1.03g, 83%over two steps, d. r～1: 1.1) as a white solid. The two diastereoisomers A9-P1 andA9-P2 were independently isolated from A9 by preparative chiral SFC.

[0138] A9-P1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.94 (d, J=2.2Hz, 1H) , 7.66 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H) , 7.49-7.43 (m, 3H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.37-7.31 (m, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 5.05 (d, J =6.0Hz, 1H) , 4.50 (d, J=13.8Hz, 1H) , 4.37 (d, J=13.8Hz, 1H) , 3.37 (dt, J=13.5, 3.8Hz, 1H) , 3.31-3.21 (m, 1H) , 3.04-2.97 (m, 1H) , 1.81-1.74 (m, 2H) , 1.49-1.42 (m, 1H) , 1.42 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.14-1.10 (m, 1H) , 1.10 (s, 9H) ;

[0139] A9-P2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.94 (d, J=2.1Hz, 1H) , 7.66 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.49-7.44 (m, 3H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.37-7.31 (m, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 5.04 (d, J =6.5Hz, 1H) , 4.50 (d, J=13.8Hz, 1H) , 4.38 (d, J=13.8Hz, 1H) , 3.42 (dt, J=13.2, 3.4Hz, 1H) , 3.31-3.21 (m, 1H) , 3.06-2.99 (m, 1H) , 1.90-1.86 (m, 1H) , 1.68-1.64 (m, 1H) , 1.45-1.38 (m, 1H) , 1.41 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.29-1.19 (m, 1H) , 1.10 (s, 9H) .

[0140] The absolute configuration of A9-P2 was confirmed as (R, S) by Micro-crystal electron diffraction (MicroED) , analysis in EXAMPLE 5, and named as (R, S) -A9. correspondingly, A9-P1 was named as (R, R) -A9.

[0141] Synthesis of (R) -A10: To a solution of (R, R) -A9 (200mg, 0.37mmol) in tetrahydrofuran (5mL) was added aqueous 2M HCl (2.5mL) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 2h. The mixture was carefully basified with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane for 3 times. The combined filtrates were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give (R) -A10 (quantitative yield) as a solid, which was used for next step without further purification. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.93 (d, J=2.2Hz) , 7.65 (dd, J =8.7, 2.2Hz) , 7.29-7.44 (m, 3H) , 7.42-7.39 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.49 (d, J=13.8Hz, 1H) , 4.34 (d, J=13.8Hz, 1H) , 3.32 (dt, J=13.3, 3.8Hz, 1H) , 2.94 (td, J =13.1, 2.4Hz, 1H) , 2.76 (tt, J=11.3, 4.0Hz, 1H) , 1.67-1.60 (m, 1H) , 1.57-1.52 (m, 1H) , 1.39 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 1.20-1.11 (m, 1H) , 0.94-0.84 (m, 1H) .

[0142] Synthesis of A11: To an ice-water solution of tert-butyl 3- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethoxy) -4-chloro-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-2-carboxylate (WO2023 / 019166, 1.32g, 3mmol) in dichloromethane (15mL) was added pyridine (0.72mL, 9mmol) , followed by addition of triflic anhydride (0.76mL, 4.5mmol) . The mixture was stirred at this temperature for 30min. The mixture was diluted with dichloromethane, washed successively with aqueous 1M HCl and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford A11 (1.73g, quantitative yield) as a viscous oil. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.84-7.78 (m, 2H) , 7.74 (t, J=8.0Hz, 1H) , 7.66 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.0Hz, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 1.52 (s, 9H) , 1.41 (s, 9H) .

[0143] Synthesis of (R) -A12: To a reaction flask was added A11 (143mg, 0.25mmol) , (R) -A13 (162mg, 0.38mmol) and cesium carbonate (244mg, 0.75mmol) . A mixed solvent of toluene (5 mL) and 1, 4-dioxane (2.5mL) was added. The mixture was purged with N2 for 15 min. BrettPhos-Pd-G3 (22.7mg, 0.025mmol) was added under N2. The mixture was stirred under N2 atmosphere at 100℃for 15h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water, extracted with ethyl acetate for 3 times. The combined filtrates were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford (R) -A12 (131mg, 61%) as a foam. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.95 (d, J=2.1Hz, 1H) , 7.67 (dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H) , 7.49-7.43 (m, 3H) , 7.41-7.36 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 1H) , 7.20 (t, J=7.9Hz, 1H) , 6.88 (t, J=2.0Hz, 1H) , 6.81 (d, J=7.6Hz, 1H) , 6.70 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) , 5.80 (d, J=7.7Hz, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.53 (d, J=13.8Hz, 1H) , 4.40 (d, J=13.8 Hz, 1H) , 3.56-3.49 (m, 1H) , 3.45 (dt, J=12.5, 3.0Hz, 1H) , 3.48-3.42 (m, 1H) , 1.95-1.92 (m, 1H) , 1.82-1.78 (m, 1H) , 1.51 (s, 9H) , 1.41 (s, 12H) , 1.39 (s, 3H) , 1.35-1.30 (m, 1H) , 1.16-1.07 (m, 1H) .

[0144] Synthesis of (R) -A13: To a solution of (R) -A12 (123mg, 0.14mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 10%Palladium hydroxide (12mg) . The mixture was evacuated and backfilled with hydrogen for 3 times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) for 4h. The insoluble solid was removed through filtration, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography to afford (R) -A13 (82mg, 77%) as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.10 (brs, 1H) , 7.20 (t, J=7.9Hz, 1H) , 6.87 (t, J=1.8Hz, 1H) , 6.83-6.77 (m, 1H) , 6.69 (dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H) , 6.65-6.56 (m, 2H) , 6.42 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) , 5.78 (d, J=8.0Hz, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4.58 (brs, 2H) , 4.14 (d, J=13.8Hz, 1H) , 4.03 (d, J=13.8Hz, 1H) , 3.57-3.45 (m, 1H) , 3.40 (dt, J=15.3, 4.8Hz, 1H) , 3.16-3.01 (m, 1H) , 1.90-1.84 (m, 1H) , 1.80-1.75 (m, 1H) , 1.51 (s, 9H) , 1.45 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 1.37 (s, 3H) , 1.37-1.32 (m, 1H) , 1.19-1.08 (m, 1H) .

[0145] Synthesis of (R) -A14 and (S) -A14:

[0146] Racemic A16 was synthesized according to the reported procedure (WO2023 / 019166) . The two enantiomers A16-P1 and A16-P2 were independently isolated from rac-A16 by preparative chiral SFC. The absolute configuration of A16-P2 was confirmed by Micro-crystal electron diffraction (MicroED) , analysis in EXAMPLE 6, and named as (S) -A16, correspondingly, A16-P1 was named as (R) -A16.

[0147] To an ice-water cooled solution of (R) -A16 (500mg, 1.08mmol) in dichloromethane (10 mL) was added trifluoroacetic acid (2.5mL) dropwise. The mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3h. The solvent was evaporated under reduce pressure. To the residue was added methyl tert-butyl ether (10mL) and stirred for 30min. A yellow solid was precipitated. The solid was filtered, washed with methyl tert-butyl ether and dried in vacuo to give (R) -A14 as a yellow solid (TFA salt, 520mg, quantitative yield) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.15 (s, 1H) , 8.50 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.13 (d, J=6.9Hz, 1H) , 7.89 (dd, J=8.3, 7.0Hz, 1H) , 7.33 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.13 (d, J=7.5Hz, 1H) , 5.46 (dd, J=12.9, 5.3Hz, 1H) , 3.66 (tt, J=12.0, 3.7Hz, 1H) , 3.45 (d, J=11.9Hz, 2H) , 3.22-3.14 (m, 2H) , 3.01-2.92 (m, 1H) , 2.83-2.61 (m, 2H) , 2.14-1.87 (m, 5H) .

[0148] (S) -A14 was synthesized from (S) -A16 following the same procedure as (R) -A14.

[0149] Synthesis of (13R, 42R) -A15: To an ice-water cooled suspension of (R) -A14 (  115mg, 0.24mmol) in dichloromethane (10mL) was added triethylamine (83.4μL, 0.60mmol) and thiophosgene (18.3μL, 0.24mmol) . The mixture was stirred at this temperature for 1h before (R) -A13 (147mg, 0.2mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and diluted with dichloromethane. The resulting mixture was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to afford a crude thiourea intermediate.

[0150] To a solution of the abovementioned crude thiourea in tetrahydrofuran (5mL) was added tetrabutylammonium iodide (5mol%) and 30%hydrogen peroxide (2.0equiv. ) . The mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford tert-butyl 3- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethoxy) -4-chloro-5- (3- ( ( (R) -1- ( ( (2- (4- (1- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydrobenzo [cd] indol-6-yl) piperidin-1-yl) benzo [d] oxazol-5-yl) methyl) sulfonyl) -2, 2-dimethylpiperidin-4-yl) amino) phenyl) thiophene-2-carboxylate ( (13R, 42R) -A15) (135mg, 61%over two-step) as a yellow foam. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.14 (s, 1H) , 8.52 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.12 (d, J=7.0Hz, 1H) , 7.87 (t, J=7.6Hz, 1H) , 7.41 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.39 (d, J=7.9Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.19 (t, J=7.9Hz, 1H) , 7.08 (t, J=6.6Hz, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 6.80 (d, J=7.6Hz, 1H) , 6.69 (d, J=7.6Hz, 1H) , 5.85 (d, J=5.8Hz, 1H) , 5.45 (dd, J=12.7, 4.9Hz, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4.47 (d, J=13.8Hz, 1H) , 4.34 (d, J=13.3Hz, 3H) , 3.65 (t, J=11.2Hz, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.43-3.36 (m, 3H) , 3.14-3.07 (m, 1H) , 2.99-2.90 (m, 1H) , 2.81-2.70 (m, 1H) , 2.66-2.61 (m, 1H) , 2.14-2.04 (m, 1H) , 2.00-1.97 (m, 2H) , 1.90-1.84 (m, 3H) , 1.81-1.78 (m, 1H) , 1.50 (s, 9H) , 1.44 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 1.38 (s, 3H) , 1.38-1.32 (m, 1H) , 1.14-1.06 (m, 1H) .

[0151] Synthesis of 1a: To an ice-water bath cooled solution of (13R, 42R) -A15 (111mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (5mL) was added trifluoroacetic acid (1mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material remained. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with methyl tert-butyl ether to afford optically pure 3- (carboxymethoxy) -4-chloro-5- (3- ( ( (R) -1- ( ( (2- (4- (1- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydrobenzo [cd] indol-6-yl) piperidin-1-yl) benzo [d] oxazol-5-yl) methyl) sulfonyl) -2, 2-dimethyl piperidin-4-yl) amino) phenyl) thiophene-2-carboxylic acid (1a) (109mg, 83%) .

[0152] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.12 (s, 1H) , 8.53 (d, J=8.3Hz, 1H) , 8.12 (d, J=7.0Hz, 1H) , 7.89 (dd, J=8.2, 7.1Hz, 1H) , 7.41 (t, J=8.0Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.20 (t, J =7.9Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.1Hz, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.81 (d, J=7.4Hz, 1H) , 6.70 (d, J=7.9Hz, 1H) , 5.44 (dd, J=12.5, 5.6Hz, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 4.48 (d, J=13.7Hz, 1H) , 4.35 (d, J=13.5Hz, 3H) , 3.68-3.59 (m, 1H) , 3.51 (t, J=12.3Hz, 1H) , 3.52-3.33 (m, 3H) , 3.17-3.04 (m, 1H) , 2.96-2.84 (m, 1H) , 2.81-2.69 (m, 1H) , 2.65-2.57 (m, 1H) , 2.12-2.04 (m, 1H) , 1.99 (d, J=10.3Hz, 2H) , 1.95-1.73 (m, 4H) , 1.44 (s, 3H) , 1.41-1.31 (m, 4H) , 1.17 -1.02 (m, 1H) .

[0153] EXAMPLE 2: Synthesis of 1b

[0154] Synthesis of (13R, 42S) -A15: To an ice-water cooled suspension of (S) -A14 (115mg, 0.24mmol) in dichloromethane (10mL) was added triethylamine (83.4μL, 0.60mmol) and thiophosgene (18.3μL, 0.24mmol) . The mixture was stirred at this temperature for 1h before (R) -A13 (147mg, 0.2mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and diluted with dichloromethane. The resulting mixture was washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to afford a crude thiourea intermediate.

[0155] To a solution of the abovementioned crude thiourea in tetrahydrofuran (5mL) was added tetrabutylammonium iodide (5mol%) and 30%hydrogen peroxide (2.0equiv) . The mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford the (13R, 42S) -A15 (135mg, 61%over two-step) as a yellow foam.

[0156] Synthesis of 1b: To an ice-water bath cooled solution of (13R, 42S) -A15 (111mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (5mL) was added trifluoroacetic acid (1mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material remained. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with methyl tert-butyl ether to afford optically pure 1b (109mg, 83%) .

[0157] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.12 (s, 1H) , 8.53 (d, J=8.3Hz, 1H) , 8.12 (d, J=7.0Hz, 1H) , 7.89 (dd, J=8.2, 7.1Hz, 1H) , 7.41 (t, J=8.0Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.20 (t, J =7.9Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.1Hz, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.81 (d, J=7.4Hz, 1H) , 6.70 (d, J=7.9Hz, 1H) , 5.44 (dd, J=12.5, 5.6Hz, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 4.48 (d, J=13.7Hz, 1H) , 4.35 (d, J=13.5Hz, 3H) , 3.68-3.59 (m, 1H) , 3.51 (t, J=12.3Hz, 1H) , 3.52-3.33 (m, 3H) , 3.17-3.04 (m, 1H) , 2.96-2.84 (m, 1H) , 2.81-2.69 (m, 1H) , 2.65-2.57 (m, 1H) , 2.12-2.04 (m, 1H) , 1.99 (d, J=10.3Hz, 2H) , 1.95-1.73 (m, 4H) , 1.44 (s, 3H) , 1.41-1.31 (m, 4H) , 1.17 -1.02 (m, 1H) .

[0158] EXAMPLE 3: Synthesis of 1c

[0159] Synthesis of (S) -A13: (S) -A13 was synthesized from (S) -A9 following the same procedure as (R) -A13.

[0160] Synthesis of (13S, 42R) -A12: To an ice-water cooled suspension of (R) -A14 (115mg, 0.24mmol) in dichloromethane (10mL) was added triethylamine (83.4μL, 0.60mmol) and thiophosgene (18.3μL, 0.24mmol) . The mixture was stirred at this temperature for 1h before (S) -A13 (147mg, 0.2mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and diluted with dichloromethane. The resulting mixture was washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to afford a crude thiourea intermediate.

[0161] To a solution of the abovementioned crude thiourea in tetrahydrofuran (5mL) was added tetrabutylammonium iodide (5mol%) and 30%hydrogen peroxide (2.0equiv) . The mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford the (13S, 42R) -A15 (135mg, 61%over two-step) as a yellow foam.

[0162] Synthesis of 1c: To an ice-water bath cooled solution of (13S, 42R) -A15 (111mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (5mL) was added trifluoroacetic acid (1mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material remained. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with methyl tert-butyl ether to afford optically pure 1c (109mg, 83%) .

[0163] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.12 (s, 1H) , 8.53 (d, J=8.3Hz, 1H) , 8.12 (d, J=7.0Hz, 1H) , 7.89 (dd, J=8.2, 7.1Hz, 1H) , 7.41 (t, J=8.0Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.20 (t, J =7.9Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.1Hz, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.81 (d, J=7.4Hz, 1H) , 6.70 (d, J=7.9Hz, 1H) , 5.44 (dd, J=12.5, 5.6Hz, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 4.48 (d, J=13.7Hz, 1H) , 4.35 (d, J=13.5Hz, 3H) , 3.68-3.59 (m, 1H) , 3.51 (t, J=12.3Hz, 1H) , 3.52-3.33 (m, 3H) , 3.17-3.04 (m, 1H) , 2.96-2.84 (m, 1H) , 2.81-2.69 (m, 1H) , 2.65-2.57 (m, 1H) , 2.12-2.04 (m, 1H) , 1.99 (d, J=10.3Hz, 2H) , 1.95-1.73 (m, 4H) , 1.44 (s, 3H) , 1.41-1.31 (m, 4H) , 1.17 -1.02 (m, 1H) .

[0164] EXAMPLE 4: Synthesis of 1d

[0165] Synthesis of (13S, 42S) -A15: To an ice-water cooled suspension of (S) -A14 (115mg, 0.24 mmol) in dichloromethane (10mL) was added triethylamine (83.4μL, 0.60mmol) and thiophosgene (18.3μL, 0.24mmol) . The mixture was stirred at this temperature for 1h before (S) -A13 (147mg, 0.2mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and diluted with dichloromethane. The resulting mixture was washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to afford a crude thiourea intermediate.

[0166] To a solution of the abovementioned crude thiourea in tetrahydrofuran (5mL) was added tetrabutylammonium iodide (5mol%) and 30%hydrogen peroxide (2.0equiv) . The mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to afford the (13S, 42S) -A15 (135mg, 61%over two-step) as a yellow foam.

[0167] Synthesis of 1d: To an ice-water bath cooled solution of (13S, 42S) -A15 (111mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (5mL) was added trifluoroacetic acid (1mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material remained. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with methyl tert-butyl ether to afford optically pure 1d (109mg, 83%) .

[0168] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.12 (s, 1H) , 8.53 (d, J=8.3Hz, 1H) , 8.12 (d, J=7.0Hz, 1H) , 7.89 (dd, J=8.2, 7.1Hz, 1H) , 7.41 (t, J=8.0Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.20 (t, J =7.9Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.1Hz, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.81 (d, J=7.4Hz, 1H) , 6.70 (d, J=7.9Hz, 1H) , 5.44 (dd, J=12.5, 5.6Hz, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 4.48 (d, J=13.7Hz, 1H) , 4.35 (d, J=13.5Hz, 3H) , 3.68-3.59 (m, 1H) , 3.51 (t, J=12.3Hz, 1H) , 3.52-3.33 (m, 3H) , 3.17-3.04 (m, 1H) , 2.96-2.84 (m, 1H) , 2.81-2.69 (m, 1H) , 2.65-2.57 (m, 1H) , 2.12-2.04 (m, 1H) , 1.99 (d, J=10.3Hz, 2H) , 1.95-1.73 (m, 4H) , 1.44 (s, 3H) , 1.41-1.31 (m, 4H) , 1.17 -1.02 (m, 1H) .

[0169] EXAMPLE 5: Absolute configuration determination of (R, S) -A9.

[0170] 1. Experimental materials:

[0171] 2. Experimental Process

[0172] a. As the received (R, S) -A9 sample shows no crystal, crystallization screening was conducted to obtain high quality crystals. 0.2mg (R, S) -A9 sample was weighted into a screw top vial, and dissolved in EtOAc: Hex (1: 5, v: v) at a concentration of 1.11mg / mL. Crystallization was conducted by evaporation at room temperature. After 1day, crystals were formed.

[0173] b. The vial containing small amount of the crystalline (R, S) -A9 sample was placed under a polarized-light microscope and subsequently examined. The presence of micro-crystals in the sample indicates their suitability for conducting MicroED experiments (Figure 2) .

[0174] c. A small amount of the (R, S) -A9 sample was then spread over a holey carbon EM grid (Cu300 mesh R1.2 / 1.3, QUANTIFOIL) for MicroED test.

[0175] d. Then the grid was placed on TEM cryo-transfer holder (Model 915, Gatan) , which was further inserted into Thermo Fisher Scientific Talos F200C electron microscope (operating voltage of 200kV, wavelength of ) . Crystals on the grid were gradually cooled to cryogenic temperature (～100K) .

[0176] e. Crystals were illuminated with a parallel electron beam in NanoProbe mode. After diffraction resolution screening, 18 crystals with high diffraction resolution (Figure 3) were selected for data collection. Sequential diffraction frames per crystal were collected by continuously rotating the sample stage at a goniometer rotation speed of 2° s-1using EPU-D software (Thermo Fisher Scientific) , and the diffraction patterns were recorded using a 4k×4k Ceta-D CMOS camera (Thermo Fisher Scientific) . The total rotation angle of micro-crystal is 70-100°with an exposure time of 0.5 second for single diffraction pattern.

[0177] f. High-quality MicroED data from 13 crystals were indexed and integrated in XDS, merged using XSCALE, and converted to SHELX format using XDSCONV. There are 45656 observed reflections and 5080 independent reflections in the merged data. Atomic scattering factor of electron was used for the calculation of theoretical structure factor during the structure determination. An initial structure model was obtained using intrinsic phasing algorithm in SHELXT and refined with SHELXL program. The atom type for all non-hydrogen atoms was determined by considering the electrostatic potential at each atom position, while taking into account the structural geometry, including bond length and assumed 2D structure. The identification of bond types in the structure was facilitated through an analysis of structural geometry, incorporating factors such as bond length and hydrogen atom positions. All atoms were refined anisotropically. All hydrogen atoms were placed using the riding model.

[0178] g. After conducting structure solution using the aforementioned kinematical approximation, two possible absolute structures were identified, which have the centrosymmetric relationship with each other. The correct absolute structure was then determined through dynamical refinement, allowing for the absolute configuration determination of the small molecule. Five crystals with high-quality diffraction patterns were selected, each providing one independent MicroED dataset. PETS2 software was employed for data processing, and Jana2020 software was employed for subsequent dynamical refinement. The five datasets were individually utilized for refinement against the two potential absolute structures, resulting in five sets of independently refined outcomes.

[0179] 3. Experimental Results and Structure Analysis

[0180] The structure determined by MicroED belongs to the monoclinic crystal system with a space group of P21 (no. 4) and lattice parameters of α=90°, β=102.4 (4) °, γ=90°,  There are two asymmetric units in a unit cell and each of them contains one (R, S) -A9 molecule. The final statistical parameters of refinement were R1=0.1392, wR2=0.3434, S=1.1706. The chemical formula of (R, S) -A9 molecule in the asymmetric unit was determined to be C25H35N3O6S2 with the molecular weight of 537.69Da, and the calculated crystal density of 1.435g / cm3.

[0181] The five independent dynamical refinement results show that the wR (all) parameters corresponding to the correct absolute structure are distributed between 17.01%and 21.17%, and the wR (all) parameters of the wrong absolute structure (obtained by centrosymmetric inversion of the correct absolute structure) are always higher than those of the correct absolute structure (Table 1) . Thus, the final crystal structure and the absolute configuration of the target molecule can be determined. The statistics of MicroED data and crystal structure refinement, non-hydrogen coordinates and the isotropic equivalent atomic displacement parameters, the anisotropic atomic displacement parameters, the bond length, bond angle and torsion angle values of bonding atoms are respectively presented in Tables 2-7.

[0182] Conclusion: The absolute configuration of the (R, S) -A9 (RT=2.056min, Fig. 5) was confirmed.

[0183] Table 1. The statistics of five independent dynamical refinement results.

[0184] Figure 4 shows the asymmetric unit of (R, S) -A9 crystal structure. The atom labels in the asymmetric unit are identical to those listed in the attached tables (Tables 2-7) . The absolute configuration of the (R, S) -A9 molecule, derived from the refined structure, is shown in Figure 5. The (R, S) -A9 molecule contains two chiral centers C5 and S1 with the configurations being C5 (S) and S1 (R) and labeled in Figure 5.

[0185] Projection of the crystal structure model along a axis (Figure 6) shows details of the intermolecular packing relationships. The absolute configuration of the (R, S) -A9 molecule (Figure 5) is determined based on five independent sets of dynamical refinement results, as illustrated in Figure 7.

[0186] Table 2. Crystal data and structure refinement for (R, S) -A9.

[0187] Table 3. Fractional atomic coordinates (×104) and equivalent isotropic displacement parameters  for (R, S) -A9.

[0188] Table 4. Anisotropic displacement parameters for (R, S) -A9.

[0189] Table 5. Bond lengths for (R, S) -A9.

[0190] Table 6. Bond angles for (R, S) -A9.

[0191] Table 7. Torsion angles for (R, S) -A9.

[0192] EXAMPLE 6: Absolute configuration determination of (S) -A16.

[0193] 1. Experimental materials:

[0194] 2. Experimental Process

[0195] h. The received (S) -A16 sample was dispersed onto a clean glass slide and subsequently examined using a polarized-light microscope. The presence of micro-crystals in the sample indicates their suitability for conducting MicroED experiments (Figure 8) .

[0196] i. A small amount of the (S) -A16 sample was then spread over a holey carbon EM grid (Cu300 mesh R1.2 / 1.3, QUANTIFOIL) for MicroED test.

[0197] j. Then the grid was placed on TEM cryo-transfer holder (Model 626, Gatan) , which was further inserted into Thermo Fisher Scientific Talos F200C electron microscope (operating voltage of 200 kV, wavelength of  ) . Crystals on the grid were gradually cooled to cryogenic temperature (～100 K) .

[0198] k. Crystals were illuminated with a parallel electron beam in NanoProbe mode. After diffraction resolution screening, 28 crystals with high diffraction resolution (Figure 9) were selected for data collection. Sequential diffraction frames per crystal were collected by continuously rotating the sample stage at a goniometer rotation speed of 2°s-1 using EPU-D software (Thermo Fisher Scientific) , and the diffraction patterns were recorded using a 4k × 4k Ceta-D CMOS camera (Thermo Fisher Scientific) . The total rotation angle of micro-crystal is 80-110° with an exposure time of 0.5 second for single diffraction pattem.

[0199] 1. High-quality MicroED data from 14 crystals were indexed and integrated in XDS, merged using XSCALE, and converted to SHELX format using XDSCONV. There are 187859 observed reflections and 4238 independent reflections in the merged data. Atomic scattering factor of electron was used for the calculation of theoretical structure factor during the structure determination. An initial structure model was obtained using dual space recycling algorithm in SHELXD and refined with SHELXL program. The atom type for all non-hydrogen atoms was determined by considering the electrostatic potential at each atom position, while taking into account the structural geometry, including bond length and assumed 2D structure. The identification of bond types in the structure was facilitated through an analysis of structural geometry, incorporating factors such as bond length and hydrogen atom positions. All atoms were refined anisotropically. All hydrogen atoms were placed using the riding model.

[0200] m. After conducting structure solution using the aforementioned kinematical approximation, two possible absolute structures were identified, which have the centrosymmetric relationship with each other. The correct absolute structure was then determined through dynamical refinement, allowing for the absolute configuration determination of the small molecule. Five crystals with high-quality diffraction patterns were selected, each providing one independent MicroED dataset. PETS2 software was employed for data processing, and Jana2020 software was employed for subsequent dynamical refinement. The five datasets were individually utilized for refinement against the two potential absolute structures, resulting in five sets of independently refined outcomes.

[0201] 3. Experimental Results and Structure Analysis

[0202] The structure determined by MicroED belongs to the tetragonal crystal system with a space group of P43212 (no. 96) and lattice parameters of α= 90°, β= 90°, γ= 90°,  There are eight asymmetric units in a unit cell and each of them contains one (S) -A16 molecule. The final statistical parameters of refinement were R1 = 0.1541, wR2 = 0.3436, S = 1.111. The chemical formula of one (S) -A16 molecule in the asymmetric unit was determined to be C26H29N3O5 with the molecular weight of 463.53 Da, and the calculated crystal density of 1.372 g / cm3.

[0203] The five groups of independent dynamical refinement results show that the wR (all) parameters corresponding to the correct absolute structure are distributed between 14.41%and 19.97%, and the wR (all) parameters of the wrong absolute structure (obtained by centrosymmetric inversion of the correct absolute structure) are always higher than those of the correct absolute structure. Thus, the final crystal structure and the absolute configuration of the target molecule can be determined. The statistics of MicroED data and crystal structure refinement, non-hydrogen coordinates and the isotropic equivalent atomic displacement parameters, the anisotropic atomic displacement parameters, the bond length, bond angle and torsion angle values of bonding atoms are respectively presented in Tables 8-13.

[0204] Conclusion: The absolute configuration of the (S) -A16 (RT = 2.018 min, Fig. 11) was confirmed.

[0205] Figure 10 shows the asymmetric unit of (S) -A16 crystal structure. The atom labels in the asymmetric unit are identical to those listed in the attached tables (Tables 8-13) . The 2D structure of the (S) -A16 molecule, derived from the refined structure, is shown in Figure 11. The (S) -A16 molecule contains one chiral centers C4 with the configurations being C4 (S) and labeled in Figure 11.

[0206] Projection of the crystal structure model along b axis (Figure 12) shows details of the intermolecular packing relationships. The absolute configuration of the (S) -A16 molecule (Figure 12) is determined based on five independent sets of dynamical refinement results, as illustrated in Figure 13.

[0207] Table 8. Crystal data and structure refinement for (S) -A16.

[0208] Table 9. Fractional atomic coordinates (×104) and equivalent isotropic displacement parameters for (S) -A16.

[0209] Table 10. Anisotropic displacement parameters  for (S) -A16.

[0210] Table 11. Bond lengths for (S) -A16.

[0211] Table 12. Bond angles for (S) -A16.

[0212] Table 13. Torsion angles for (S) -A16.

[0213] EXAMPLE 7: PK studies in mice

[0214] A PK study of the compounds after a subcutaneous injection.

[0215] The scheme was as follows:

[0216] 20 C57BL / 6 mice were randomly assigned to 4 groups (5 mice / group) . Blood samples were collected from animals at 0 h, 3 h, 8 h, 24 h, 48 h, 72 h, 120 h, 168 h, 240 h, 336 h, 408 h, 504 h, 576 h, and 672 h after injection. Blood samples were collected in an anticoagulant tube containing EDTA-K2. The concentration of compounds in plasma were determined by an LC-MS / MS method with the lower limit of quantitation (LLOQ) of 1.0 ng / mL. Pharmacokinetic parameters were calculated with WinNonlin to assess the PK characteristics in C57BL / 6 mice. The formulation prescription was 100%PEG300, The concentration of compound 1a / 1b / 1c / 1d is 5 mg / mL, and the dosing amount is 10 mL / kg. The blood collection time points and plasma drug concentrations were shown in Table 14 and Table 15.

[0217] Table 14: Plasma concentrations of compound 1b and compound 1d after subcutaneous injection

[0218] Table 15: Plasma concentrations of compound 1a and compound 1c after subcutaneous injection

[0219] EXAMPLE 8: Western blot

[0220] Sample preparation: 100,000 HCT116 cells per well were seeded in a 24-well plate and incubated overnight. Compounds were added to the wells at the final concentrations of 20 μM, 10 μM, 5 μM, 2 μM, 1 μM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 5 nM, 0 nM (solvent control) and medium (negative control) and incubated for 48 hours. After incubation, the supernatants were discarded. Cells were washed with pre-chilled PBS once, 40 μL cell lysis buffer were added to lyse the cells and then centrifuged at 14000g, 4℃ for 20 mins. The supernatant was aspirated and the protein concentration were quantified. 5X loading buffer was added into the samples, and the samples were heated at 70℃ for 10 minutes.

[0221] Experimental procedure: 20 μg protein were added to each well then start SDS-PAGE electrophoresis. The protein was transferred to the PVDF membrane. The blotting current was set at 250 mA for 90 min. 5%BSA in TBST was used to block the membrane for 1 h at room temperature. After diluting the primary antibody according to Table 16, the membrane was hybridized overnight at 4℃. The membrane was washed three times with TBST, 7 minutes each time. After diluting the secondary antibody, the membrane was incubated for 2 h at room temperature. The membrane was washed three times with TBST for 7 min each time.

[0222] Table 16: Antibody dilution ratio and corresponding secondary antibody species information

[0223] ImageJ software was used to detect the gray value of each band and enter it into the following formula as the degradation rate (D) :

[0224] D is the degradation rate, V refers to the gray value; target refers to the name of the protein targeted for degradation, housekeeping refers to housekeeping proteins such as GAPDH and beta-actin; DMSO refers to the solvent DMSO added only to dissolve PROTAC and incubate cells; Lane X refers to a lane with a specific incubation concentration; Lane Y refers to a lane where only the solvent DMSO is added to incubate cells.

[0225] As shown in Figure 1, after incubation with compound 1a, 1b, 1c, 1d for 48 hours, the PTPN2 protein was completely degraded at high concentrations, and the protein degradation ability gradually weakened as the compound concentration decreased, showing a good dose-dependent effect. Meanwhile, compound1b, 1c and 1d showed good selectivity, and the inhibition of PTP 1B at the same concentration was much weaker than that of PTPN2. A graph was drawn with degradation rate as the vertical axis and drug incubation concentration as the horizontal axis, and DC50 and Dmax were read and recorded in Table 17.

[0226] Table 17: Summary of DC50 and Dmax of compounds on PTPN2 and PTP1B degradation

[0227] Ref refers to compound 187b in patent publication No. WO 2023 / 019166, the structure was shown as below:

Claims

1.A compound, a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated compound thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of: 2.A process for preparing compound 1a, comprising hydrolyzing compound (13R, 42R) -A15 to Compound 1a in a solvent and in the presence of an acid: 3.The process of claim 2, wherein the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1, 1-dichloroethane, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, and tertiary butanol; and the acid is selected from the group consisting of formic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and boron trifluoride diethyl etherate.4.A process for preparing compound 1b, comprising hydrolyzing compound (13R, 42S) -A15 to Compound 1b in a solvent and in the presence of an acid: 5.The process of claim 4, wherein the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1, 1-dichloroethane, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, and tertiary butanol; and the acid is selected from the group consisting of formic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and boron trifluoride diethyl etherate.6.A process for preparing compound 1c, comprising hydrolyzing compound (13S, 42R) -A15 to Compound 1c in a solvent and in the presence of an acid: 7.The process of claim 6, wherein the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1, 1-dichloroethane, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, and tertiary butanol; and the acid is selected from the group consisting of formic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and boron trifluoride diethyl etherate.8.A process for preparing compound 1d, comprising hydrolyzing compound (13S, 42S) -A15 to Compound 1d in a solvent and in the presence of an acid 9.The process of claim 8, wherein the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1, 1-dichloroethane, 1, 4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, and tertiary butanol; and the acid is selected from the group consisting of formic acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and boron trifluoride diethyl etherate.10.A compound, selected from the group consisting of: 11.A process for preparing compound (13R, 42R) -A15, comprising a condensation reaction of compound (R) -A13 with thiophosgene and compound (R) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (a) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13R, 42R) -A15, 12.The process of claim 11, wherein the condensation reaction is carried out in the presence of a base, and in an organic solvent, wherein the base is selected from the group consisting of trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, metal bicarbonate, metal carbonate, pyridine derivatives, and pyrrole derivatives; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane like alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.13.The process of claim 11, wherein the oxidative ring-closure reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent, phase transfer catalyst and organic solvent, preferably, wherein the oxidizing agent is selected from the group consisting of H2O2, OXANE, KMnO4, and MnO2; the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, crown Ethers and cryptands; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.14.A process for preparing compound (13R, 42S) -A15, comprising a condensation reaction of compound (R) -A13 with thiophosgene and compound (S) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (b) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13R, 42S) -A15, 15.The process of claim 14, wherein the condensation reaction is carried out in the presence of a base, and in an organic solvent, wherein the base is selected from the group consisting of trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, metal bicarbonate, metal carbonate, pyridine derivatives, and pyrrole derivatives; the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.16.The process of claim 14, wherein the oxidative ring-closure reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent, phase transfer catalyst and organic solvent, preferably, wherein the oxidizing agent is selected from the group consisting of H2O2, OXANE, KMnO4, and MnO2; the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, crown Ethers and cryptands; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.17.A process for preparing compound (13S, 42R) -A15, comprising a condensation reaction of compound (S) -A13 with thiophosgene and compound (R) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (c) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the compound (13S, 42R) -A15, 18.The process of claim 17, wherein the condensation reaction is carried out in the presence of a base, and in an organic solvent, wherein the base is selected from the group consisting of trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, metal bicarbonate, metal carbonate, pyridine derivatives, and pyrrole derivatives; the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane like alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.19.The process of claim 17, wherein the oxidative ring-closure reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent, phase transfer catalyst and organic solvent, preferably, wherein the oxidizing agent is selected from the group consisting of H2O2, OXANE, KMnO4, and MnO2; the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, crown Ethers and cryptands; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.20.A process for preparing compound (13S, 42S) -A15, comprising a condensation reaction of compound (S) -A13 with thiophosgene and compound (S) -A14 or salts thereof to generate a crude thiourea intermediate (d) which followed by an oxidative ring-closure reaction to give the the compound (13S, 42S) -A15 21.The process of claim 20, wherein the condensation reaction is carried out in the presence of a base, and in an organic solvent, wherein the base is selected from the group consisting of trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, metal bicarbonate, metal carbonate, pyridine derivatives, and pyrrole derivatives; the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane like alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.22.The process of claim 20, wherein the oxidative ring-closure reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent, phase transfer catalyst and organic solvent, preferably, wherein the oxidizing agent is selected from the group consisting of H2O2, OXANE, KMnO4, and MnO2; the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, crown Ethers, and cryptands; and the organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, alkyl halide, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, alkanes, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.23.A process for preparing compound (R) -A13, comprising hydrogenating compound (R) -A12 to compound (R) -A13, preferably, wherein the hydrogenation is carried out in the presence of a reducing agent, more preferably, the reducing agent is selected from the group consisting of H2, HCOOH, isopropanol, cyclohexadiene, hanzsch ester, NaBH4, BH3, and LiAlH4, 24.A process for preparing compound (R) -A12, comprising coupling compound (R) -A10 and compound A11 to obtain the compound (R) -A12, preferably, the process is performed in the presence of a transition metal, phosphine ligand, base and organic solvent: 25.A process for preparing compound (R) -A10, comprising converting compound (R, R) -A9 to (R) -A10: 26.A process for preparing compound (S) -A13, comprising hydrogenating compound (S) -A12 to compound (S) -A13, preferably, wherein the hydrogenation is carried out in the presence of a reducing agent, more preferably, the reducing agent is selected from the group consisting of H2, HCOOH, isopropanol, cyclohexadiene, Hanzsch ester, NaBH4, BH3, and LiAlH4. 27.A process for preparing compound (S) -A12, comprising coupling compound (S) -A10 and compound A11 to obtain the compound (S) -A12, preferably, the process is performed in the presence of a transition metal, phosphine ligand, base and organic solvent 28.A process for preparing compound (S) -A10, comprising converting compound (R, R) -A9 to (S) -A10: 29.A process for preparing compound (R, R) -A9 and compound (R, S) -A9, comprising resolving compound A9 via SFC to obtain the compound (R, R) -A9 and compound (R, S) -A9: 30.A process for preparing compound A9, comprising converting compound A8 to compound A9 in the presence of reducing agent: 31.A process for preparing compound A8, comprising converting compound A7 with (R) -tert-butanesulfinamide to compound A8 in the presence of titanate: 32.A pharmaceutical composition, comprising the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of claim 1, and a pharmaceutically acceptable excipient.33.Use of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of claim 1, or a pharmaceutical composition of claim 32, in preparation of a medicament for the treatment of PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition.34.The use of claim 33, wherein, the PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition is selected from the group consisting of solid tumors, brain tumors, non-small cell lung cancer, melanoma, cardiovascular diseases, immune system disorders, metabolic disorders, neurodegenerative disorders, T1D (type 1 diabetes) , T2DM (type 2 diabetes mellitus) , pre-diabetes, idiopathic T1D (idiopathic type 1 diabetes) , malnutrition-related diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, hepatic insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, visceral fat deposition, sleep apnea, obesity, weight management, chronic weight management, eating disorders, weight gain induced by other medications, hyperglycemia, dyslipidemia, hyperinsulinemia, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) , NASH (non-alcoholic steatohepatitis) , and infectious diseases.35.A method for treating a PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of claim 1, or the pharmaceutical composition of claim 32.36.The method of claim 35, wherein, the PTPN2 / PTP1B-mediated disease or condition is selected from the group consisting of solid tumors, brain tumors, non-small cell lung cancer, melanoma, cardiovascular diseases, immune system disorders, metabolic disorders, neurodegenerative disorders, T1D (type 1 diabetes) , T2DM (type 2 diabetes mellitus) , pre-diabetes, idiopathic T1D (idiopathic type 1 diabetes) , malnutrition-related diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, hepatic insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, visceral fat deposition, sleep apnea, obesity, weight management, chronic weight management, eating disorders, weight gain induced by other medications, hyperglycemia, dyslipidemia, hyperinsulinemia, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) , NASH (non-alcoholic steatohepatitis) , and infectious diseases.

Images