Proteolysis targeting chimera compounds, compositions and methods thereof

Abstract

Provided are novel proteolysis targeting chimera (PROTAC) compounds that exhibit improved efficacy and safety profiles over current inhibitor-based drugs, and pharmaceutical compositions and methods of preparation and use for treatment of certain diseases or conditions, in particular those mediated by BCR-ABL.

Description

PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOFTechnical Field of the Invention

[0001] The invention generally relates to novel compounds and therapeutic uses thereof. More particularly, the invention provides novel proteolysis targeting chimera compounds that exhibit improved efficacy and safety profiles over currently available inhibitor-based drugs, and pharmaceutical compositions and methods of preparation and use thereof for treatment of certain diseases or conditions.Background of the Invention

[0002] Protein tyrosine kinases (PTKs) play an important role in the cellular signal transduction pathway, regulating a series of physiological and biochemical processes such as cell growth, differentiation and death. PTKs are involved in proteinases, which catalyze the transfer of γ-phosphate on ATP to protein tyrosine residues, and catalyze the phosphorylation of the phenolic hydroxyl groups on various protein tyrosine residues, thereby in turn activate functional proteins. Abnormal expression of PTKs can lead to tumorigenesis and is also closely related to tumor invasion and metastasis, tumor angiogenesis, and chemotherapy resistance of tumors. The tyrosine kinase expressed by the Bcr-Abl fusion gene can cause changes in cell proliferation, adhesion and survival properties, leading to uncontrolled cell proliferation and occurrence of various tumors, such as chronic myelogenous leukemia (CML) .

[0003] The first-generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs) , such as imatinib mesylate, were developed against BCR-ABL. These TKIs bind competitively at the ATP-binding site of c-ABL and inhibits both c-ABL and the oncogenic fusion protein BCR-ABL. The second generation TKIs, such as dasatinib and bosutinib, were developed to treat CML patients with acquired resistance to the first generation TKIs. Despite the success of these therapies, all CML patients must remain on treatment for life because the TKIs are not curative due to persistent leukemic stem cells (LSCs) .

[0004] Recently, proteolysis targeting chimera (PROTAC) compounds have been shown to degrade a variety of target proteins (e.g., WO2015160845A1, WO2013106643A1, WO2017079267A1, WO2017197055A1, WO2018089736A1, WO2020198055A1; incorporated herein by reference) . The PROTACs are comprised of a target protein ligand connected by a chemical linker to an E3 ligase binding moiety and function to recruit target proteins to an E3 ubiquitin ligase, leading to polyubiquitylation of the target protein and its subsequent intracellular degradation via the proteasome. A unique attribute of PROTAC compounds is that they turn weak ligands into highly potent degraders, convert promiscuous ligands into selective degraders, and use allosteric sites to degrade proteins.

[0005] While significant progress has been made in the area of modulation of the ubiquitin-proteasome pathway for in vivo protein degradation, an unmet and urgent need remains for safe and effective therapeutic treatments for various diseases and conditions, in particular those that are mediated by BCR-ABL.Summary of the Invention

[0006] The invention provides novel compounds, compositions and methods of manufacture and therapeutic use thereof for degradation of selected proteins in vivo, in particular to treat various diseases and conditions that are mediated by BCR-ABL.

[0007] In one aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein ArA is a substituted or unsubstituted 5-or 6-membered mono-cyclic aryl or heteroaryl, or  a 9-to 13-membered bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group; LA is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; X is CRa or N; Y is CRa or N; Z is a bond, O, S, NR, SO2 or SO; R1 is a C1-6 alkyl, optionally substituted with 1-5 halogen atoms; R2 is H, D, halo, R, OR or NRR’; R3 is H, D, halo, R, OR or NRR’; each R4 is independently D, halo, R, OR or NRR'; each Ra is independently H, D, halo, CN, NRR’, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl; each R and R’ is independently H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered  carbocyclic, 4-to 7-membered heterocyclic or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; and m is 0, 1 or 2.

[0008] In another aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (IV) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein ArB is a bi-valent, substituted or unsubstituted, 5-or 6-membered mono-cyclic aryl or  heteroaryl or a 9-to 13-membered bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group; LB is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; W is N or CRw, wherein Rw is H, D, or halo; X is CRa or N; Y is CRa or N; Z is a bond, O, S, NR, SO2 or SO; R1 is a C1-6 alkyl, optionally substituted with 1-5 halogen atoms; R2 is H, D, halo, R, OR or NRR’; R3 is H, D, halo, R, OR or NRR’; each R4 is independently D, halo, R, OR or NRR'; R5 is a 4-or 10-membered carbocyclic or heterocyclic mono-or bi-cyclic ring,  substituted with 0-5 Re; or R5 and Rw, together with the carbon atoms they are bound to, form a bi-or tri- cyclic carbocyclic, heterocyclic, aryl or heteroaryl ring system, substituted with 0-6 Re; each Ra is independently H, halo, CN, NRR’, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl; each Re is independently D, halo, NRR’, NRC (O) R’, oxo, OR, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl,  C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered heterocyclic ring; or two Re , together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring, substituted with 0-5 Rf, wherein each Rf is independently selected from: D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, OR, NRR’, NRC (O) R’, oxo, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered heterocyclic ring; each R and R’ is independently H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered  carbocyclic, 4-to 7-membered heterocyclic or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; and m is 0, 1 or 2.

[0009] In yet another aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (IX) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein LA is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; T2 is C (O) or CRT2RT2’; T3 is CRT3RT3’, CRT3 or NRT3; T4 is C (O) , CRT4RT4’, CRT4 or NRT4; each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered carbocyclic, or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered carbocyclic or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; and each of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered carbocyclic or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; or RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic, 4-to 6-membered heterocyclic ring, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’,  NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’;  wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6  haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.

[0010] In yet another aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (X) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein LB is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; each Re is independently D, halo, NRR’, OR, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or two Re,  together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 7-membered carbocyclic ring and 4-to 7-membered heterocyclic ring are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each J is independently CH2; t is 0, 1, 2 or 3; and s is 0, 1, 2, 3 or 4.

[0011] In yet another aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (XI) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein LB is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; each Re is independently D, halo, NRR’, OR, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two Re,  together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 7-membered carbocyclic ring and 4-to 7-membered heterocyclic ring are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each J is independently CH2; t is 0, 1, 2 or 3; and s is 0, 1, 2, 3 or 4.

[0012] In yet another aspect, the invention generally relates to a composition comprising a compound disclosed herein.

[0013] In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, or diluent.

[0014] In yet another aspect, the invention generally relates to a unit dosage form comprising a compound or a pharmaceutical composition disclosed herein.

[0015] In yet another aspect, the invention generally relates to a method for treating, reducing, or preventing a Bcr-Abl mediated disease or disorder, comprising administering to a subject in need thereof a compound disclosed herein.

[0016] In yet another aspect, the invention generally relates to use of a compound disclosed herein for the manufacture of a medicament.

[0017] In yet another aspect, the invention generally relates to use of a compound disclosed herein for treating a Bcr-Abl mediated disease or disorder.

[0018] In yet another aspect, the invention generally relates to a compound disclosed herein for use in treating a Bcr-Abl mediated disease or disorder.

[0019] In yet another aspect, the invention generally relates to a method for making a compound of disclosed herein. Definitions

[0020] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. General principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in “Organic Chemistry” , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.

[0021] The following terms, unless indicated otherwise according to the context wherein the terms are found, are intended to have the following meanings.

[0022] Ranges provided herein are understood to be shorthand for all of the values within the range. For example, a range of 1 to 16 is understood to include any number, combination of numbers, or sub-range from the group consisting 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16.

[0023] As used herein, “at least” a specific value is understood to be that value and all values greater than that value.

[0024] As used herein, “more than one” is understood as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 100, etc., or any value therebetween.

[0025] In this specification and the appended claims, the singular forms "a, " "an, " and "the" include plural reference, unless the context clearly dictates otherwise.

[0026] Unless specifically stated or obvious from context, as used herein, the term “about” is understood as within a range of normal tolerance in the art, for example within 2 standard deviations of the mean. About can be understood as within 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, or 0.01%of the stated value. Unless otherwise clear from context, all numerical values provided herein can be modified by the term about.

[0027] Unless specifically stated or obvious from context, as used herein, the term “or” is understood to be inclusive.

[0028] Any compositions or methods disclosed herein can be combined with one or more of any of the other compositions and methods provided herein.

[0029] The recitation of a listing of chemical groups in any definition of a variable herein includes definitions of that variable as any single group or combination of listed groups. The recitation of an embodiment for a variable or aspect herein includes that embodiment as any single embodiment or in combination with any other embodiments or portions thereof.

[0030] Unless specifically stated or obvious from context, where a group is recited to be “substituted with m-n Rx, wherein Rx is selected from A, B and C” or “substituted with m-n Rx, wherein Rx is A, B or C” , each of the m to n Rx is independently selected from A, B and C.

[0031] The term “comprising” , when used to define compositions and methods, is intended to mean that the compositions and methods include the recited elements, but do not exclude other elements. The term “consisting essentially of” , when used to define compositions and methods, shall mean that the compositions and methods include the recited elements and exclude other elements of any essential significance to the compositions and methods. For example, “consisting essentially of” refers to administration of the pharmacologically active agents expressly recited and excludes pharmacologically active agents not expressly recited. The term consisting essentially of does not exclude pharmacologically inactive or inert agents, e.g., pharmaceutically acceptable excipients, carriers or diluents. The term “consisting of” , when used to define compositions and methods, shall mean excluding trace elements of other ingredients and substantial method steps. Embodiments defined by each of these transition terms are within the scope of this invention.

[0032] Certain compounds of the present invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms. The present invention contemplates all such compounds, including cis-and trans-isomers, atropisomers, R-and S-enantiomers, diastereomers, (D) -isomers, (L) -isomers, the racemic mixtures thereof, and other mixtures thereof, as falling within the scope of the invention. Additional asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. All such isomers, as well as mixtures thereof, are intended to be included in this invention. In certain embodiments, each asymmetric atom has at least 50 %enantiomeric excess, at least 60 %enantiomeric excess, at least 70 %enantiomeric excess, at least 80 %enantiomeric excess, at least 90 %enantiomeric excess, at least 95 %enantiomeric excess, or at least 99 %enantiomeric excess of either the R-or S-configuration. For optically active compounds, it is often preferred to use one enantiomer to the substantial exclusion of the other enantiomer.

[0033] Isomeric mixtures containing any of a variety of isomer ratios may be utilized in accordance with the present invention. For example, where only two isomers are combined, mixtures containing 50: 50, 60: 40, 70: 30, 80: 20, 90: 10, 95: 5, 96: 4, 97: 3, 98: 2, 99: 1, or 100: 0 isomer ratios are contemplated by the present invention. Those of ordinary skill in the art will readily appreciate that analogous ratios are contemplated for more complex isomer mixtures.

[0034] If, for instance, a particular enantiomer of a compound of the present invention is desired, it may be prepared by asymmetric synthesis, or by derivation with a chiral auxiliary, where the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group cleaved to provide the pure desired enantiomers. Alternatively, where the molecule contains a basic functional group, such as amino, or an acidic functional group, such as carboxyl, diastereomeric salts are formed with an appropriate optically-active acid or base, followed by resolution of the diastereomers thus formed by fractional crystallization or chromatographic methods well known in the art, and subsequent recovery of the pure enantiomers.

[0035] A mixture of isomers can be separated on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into the pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example, by chromatography and / or fractional crystallization.

[0036] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub-range within the range. For example, “C1-6 alkyl” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, and C5-6 alkyl.

[0037] Where substituent groups are specified by their conventional chemical formulae, written from left to right, they equally encompass the chemically identical substituents that would result from writing the structure from right to left, e.g., -C (=O) -O-is equivalent to -O-C (=O) -.

[0038] Structures of compounds of the invention are limited by principles of chemical bonding known to those skilled in the art. Accordingly, where a group may be substituted by one or more of a number of substituents, such substitutions are selected so as to comply with principles of chemical bonding and to give compounds that are not inherently unstable and / or would be known to one of ordinary skill in the art as likely to be unstable under ambient conditions (e.g., aqueous, neutral, and several known physiological conditions) .

[0039] Solvates and polymorphs of the compounds of the invention are also contemplated herein. Solvates of the compounds of the present invention include, for example, hydrates.

[0040] As used herein, the term “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, having from one to ten carbon atoms (e.g., C1-10 alkyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as "1 to 10" refers to each integer in the given range; e.g., "1 to 10 carbon atoms" means that the alkyl group can consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, etc., up to and including 10 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term "alkyl" where no numerical range is designated. In some embodiments, “alkyl” can be a C1-6 alkyl group. In some embodiments, alkyl groups have 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, or 1 to 3 carbon atoms. Representative saturated straight chain alkyls include, but are not limited to, -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, and -n-hexyl; while saturated branched alkyls include, but are not limited to, -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylbutyl, and the like. The alkyl is attached to the parent molecule by a single bond. Unless stated otherwise in the specification, an alkyl group is optionally substituted by one or more of substituents which independently include: acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylaryl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, aryloxy, amino, amido, amidino, imino, azide, carbonate, carbamate, carbonyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl, hydroxy, cyano, halo, haloalkoxy, haloalkyl, ester, ether, mercapto, thio, alkylthio, arylthio, thiocarbonyl, nitro, oxo, phosphate, phosphonate, phosphinate, silyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfoxyl, sulfonate, urea, -Si (Ra) 3 , -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , -P (=O) (Ra) (Ra) , or -O-P (=O) (ORa) 2 where each Ra is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each of these moieties can be optionally substituted as defined herein. In a non-limiting embodiment, a substituted alkyl can be selected from fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl, and phenethyl.

[0041] As used herein, the term “alkoxy” refers to the group -O-alkyl, including from 1 to 10 carbon atoms (C1-10) of a straight, branched, saturated cyclic configuration and combinations thereof, attached to the parent molecular structure through an oxygen. Unless stated otherwise in the specification, the term is intended to include both substituted and unsubstituted alkoxy groups. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentoxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy and the like. "Lower alkoxy" refers to alkoxy groups containing one to six carbons. In some embodiments, C1-3 alkoxy is an alkoxy group that encompasses both straight and branched chain alkyls of from 1 to 3 carbon atoms. Unless stated otherwise in the specification, an alkoxy group can be optionally substituted by one or more substituents which independently include: acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylaryl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, aryloxy, amino, amido, amidino, imino, azide, carbonate, carbamate, carbonyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl, hydroxy, cyano, halo, haloalkoxy, haloalkyl, ester, ether, mercapto, thio, alkylthio, arylthio, thiocarbonyl, nitro, oxo, phosphate, phosphonate, phosphinate, silyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfoxyl, sulfonate, urea, -Si (Ra) 3 , -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , -P (=O) (Ra) (Ra) , or -O-P (=O) (ORa) 2 where each Ra is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each of these moieties can be optionally substituted as defined herein.

[0042] As used herein, the term “alkoyl” or “alkanoyl” refers to the group -C (=O) -alkyl, including from 1 to 10 carbon atoms (C1-10) of a straight, branched, saturated cyclic configuration and combinations thereof, attached to the parent molecular structure through an oxygen. Unless stated otherwise in the specification, the term is intended to include both substituted and unsubstituted alkoxy groups. Examples include methanoyl, ethanoyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl and the like.

[0043] As used herein, the terms “aromatic” or “aryl” refer to a radical with 6 to 14 ring atoms (e.g., C6-14 aromatic or C6-14 aryl) that has at least one ring having a conjugated pi electron system which is carbocyclic (e.g., phenyl, fluorenyl, and naphthyl) . Unless stated otherwise in the specification, the term is intended to include both substituted and unsubstituted aryl groups. In some embodiments, the aryl is a C6-10 aryl group. For example, bivalent radicals formed from substituted benzene derivatives and having the free valences at ring atoms are named as substituted phenylene radicals. In other embodiments, bivalent radicals derived from univalent polycyclic hydrocarbon radicals whose names end in"-yl" by removal of one hydrogen atom from the carbon atom with the free valence are named by adding "-idene" to the name of the corresponding univalent radical, e.g., a naphthyl group with two points of attachment is termed naphthylidene. Whenever it appears herein, a numerical range such as "6 to 14 aryl" refers to each integer in the given range; e.g., "6 to 14 ring atoms" means that the aryl group can consist of 6 ring atoms, 7 ring atoms, etc., up to and including 14 ring atoms. The term includes monocyclic or fused-ring polycyclic (i.e., rings which share adjacent pairs of ring atoms) groups. Polycyclic aryl groups include bicycles, tricycles, tetracycles, and the like. In a multi-ring group, only one ring is required to be aromatic, so groups such as indanyl are encompassed by the aryl definition. Non-limiting examples of aryl groups include phenyl, phenalenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl, fluorenyl, indolyl, indanyl, and the like. Unless stated otherwise in the specification, an aryl moiety can be optionally substituted by one or more substituents which independently include: acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylaryl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, aryloxy, amino, amido, amidino, imino, azide, carbonate, carbamate, carbonyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl, hydroxy, cyano, halo, haloalkoxy, haloalkyl, ester, ether, mercapto, thio, alkylthio, arylthio, thiocarbonyl, nitro, oxo, phosphate, phosphonate, phosphinate, silyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfoxyl, sulfonate, urea, -Si (Ra) 3 , -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , -P (=O) (Ra) (Ra) , or -O-P (=O) (ORa) 2 where each Ra is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each of these moieties can be optionally substituted as defined herein.

[0044] As used herein, the terms “carbocyclic” and “carbocyclyl” each refers to a monocyclic or polycyclic radical that contains only carbon as ring atoms, and can be saturated or partially unsaturated. Fully saturated carbocyclic is termed cycloalkyl. Partially unsaturated cycloalkyl groups can be termed "cycloalkenyl" if the carbocycle contains at least one double bond, or "cycloalkynyl" if the carbocycle contains at least one triple bond. Carbocyclic groups include groups having from 3 to 13 ring atoms (i.e., C3-13) . Unless stated otherwise in the specification, the term is intended to include both substituted and unsubstituted carbocyclic groups. Whenever it appears herein, a numerical range such as "3 to 10" refers to each integer in the given range; e.g., "3 to 13 carbon atoms" means that the cycloalkyl group can consist of 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, etc., up to and including 13 carbon atoms. The term "carbocyclic" also includes bridged and spiro-fused cyclic structures containing no hetero ring atoms. The term also includes monocyclic or fused-ring polycyclic (i.e., rings which share adjacent pairs of ring atoms) groups. Polycyclic groups include bicycles, tricycles, tetracycles, and the like. Unless stated otherwise in the specification, a carbocyclic group can be optionally substituted by one or more substituents which independently include: acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylaryl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, aryloxy, amino, amido, amidino, imino, azide, carbonate, carbamate, carbonyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl, hydroxy, cyano, halo, haloalkoxy, haloalkyl, ester, ether, mercapto, thio, alkylthio, arylthio, thiocarbonyl, nitro, oxo, phosphate, phosphonate, phosphinate, silyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfoxyl, sulfonate, urea, -Si (Ra) 3 , -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , -P (=O) (Ra) (Ra) , or -O-P (=O) (ORa) 2 where each Ra is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each of these moieties can be optionally substituted as defined herein.

[0045] As used herein, the term “halogen” or “halo” refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) , or iodine (I) . As used herein, the term "halide" or "halo" , means fluoro, chloro, bromo or iodo. The terms "haloalkyl, " "haloalkenyl, " "haloalkynyl" and "haloalkoxy" include alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy structures that are substituted with one or more halo groups or with combinations thereof. For example, the terms "fluoroalkyl" and "fluoroalkoxy" include haloalkyl and haloalkoxy groups, respectively, in which the halo is fluorine, such as, but not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. Each of the alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups are as defined herein and can be optionally further substituted as defined herein.

[0046] As used herein, the term “heteroatom” refers to oxygen (O) , nitrogen (N) , sulfur (S) , and phosphorus (P) .

[0047] As used herein, the term "heteroalkyl" refers to an alkyl radical, which have one or more skeletal chain atoms selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus or combinations thereof. Unless stated otherwise in the specification, the term is intended to include both substituted and unsubstituted heteroalkyl groups. A numerical range can be given, e.g., C1-4 heteroalkyl, which refers to the chain length in total, which in this example is 4 atoms long. For example, a -CH2OCH2CH3 radical is referred to as a "C4" heteroalkyl, which includes the heteroatom center in the atom chain length description. Connection to the parent molecular structure can be through either a heteroatom or a carbon in the heteroalkyl chain. For example, an N-containing heteroalkyl moiety refers to a group in which at least one of the skeletal atoms is a nitrogen atom. One or more heteroatom (s) in the heteroalkyl radical can be optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, can also be optionally quaternized. For example, heteroalkyl also includes skeletal chains substituted with one or more nitrogen oxide (-O-) substituents. Exemplary heteroalkyl groups include, without limitation, ethers such as methoxyethanyl (-CH2CH2OCH3) , ethoxymethanyl (-CH2OCH2CH3) , (methoxymethoxy) ethanyl (-CH2CH2OCH2OCH3) , (methoxymethoxy) methanyl (-CH2OCH2OCH3) and (methoxyethoxy) methanyl (-CH2OCH2CH2OCH3) and the like; amines such as (-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N (CH2CH3) (CH3) ) and the like.

[0048] As used herein, the term “heterocycloalkyl” refers to a cycloalkyl radical, which have one or more skeletal chain atoms selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus or combinations thereof. Unless stated otherwise in the specification, the term is intended to include both substituted and unsubstituted heterocycloalkyl groups. Illustrative examples of heterocycloalkyl include 2-hydroxy-aziridin-1-yl, 3-oxo-1-oxacyclobutan-2-yl, 2, 2-dimethyl-tetrahydrofuran-3-yl, 3-carboxy-morpholin-4-yl, 1-cyclopropyl-4-methyl-piperazin-2-yl. 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, dihydro-2H-pyranyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydropyridine, 3, 4-dihydro-2H- [1, 4] oxazine, etc.

[0049] As used herein, the terms “heterocyclic” and “heterocyclyl” refer to a cyclic group containing three or more ring members, of which one or more is a heteroatom such as, but not limited to, N, O, and S. Thus, a heterocyclyl can be a cycloheteroalkyl, or a heteroaryl, or if polycyclic, any combination thereof. In some embodiments, heterocyclyl groups include 3 to about 20 ring members, whereas other such groups have 3 to about 15 ring members. A heterocyclyl ring can include one or more double bonds. A heteroaryl ring is an embodiment of a heterocyclyl group. The term heterocyclic group includes fused ring species including those that include fused aromatic and non-aromatic groups.

[0050] As used herein, the term “heteroaryl” or, alternatively, “heteroaromatic” refers to a radical of a 5-18 membered monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic, tricyclic, tetracyclic and the like) aromatic ring system (e.g., having 6, 10 or 14 π electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-6 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorous and sulfur ( "5-18 membered heteroaryl" ) . Unless stated otherwise in the specification, the term is intended to include both substituted and unsubstituted heteroaryl groups. Heteroaryl polycyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. Whenever it appears herein, a numerical range such as "5 to 18" refers to each integer in the given range; e.g., "5 to 18 ring atoms" means that the heteroaryl group can consist of 5 ring atoms, 6 ring atoms, etc., up to and including 18 ring atoms. In some instances, a heteroaryl can have 5 to 14 ring atoms. In some embodiments, the heteroaryl has, for example, bivalent radicals derived from univalent heteroaryl radicals whose names end in "-yl" by removal of one hydrogen atom from the atom with the free valence are named by adding "-ene" to the name of the corresponding univalent radical, e.g., a pyridyl group with two points of attachment is a pyridylene.

[0051] For example, an N-containing “heteroaromatic” or “heteroaryl” moiety refers to an aromatic group in which at least one of the skeletal atoms of the ring is a nitrogen atom. One or more heteroatom (s) in the heteroaryl radical can be optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, can also be optionally quaternized. Heteroaryl also includes ring systems substituted with one or more nitrogen oxide (-O-) substituents, such as pyridinyl N-oxides. The heteroaryl is attached to the parent molecular structure through any atom of the ring (s) .

[0052] “Heteroaryl” also includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more aryl groups wherein the point of attachment to the parent molecular structure is either on the aryl or on the heteroaryl ring, or wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more cycloalkyl or heterocycyl groups wherein the point of attachment to the parent molecular structure is on the heteroaryl ring. For polycyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, carbazolyl and the like) , the point of attachment to the parent molecular structure can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2-indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5-indolyl) . In some embodiments, a heteroaryl group is a 5-10 membered aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur ( "5-10 membered heteroaryl" ) . In some embodiments, a heteroaryl group is a 5-8 membered aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur ( “5-8 membered heteroaryl” ) . In some embodiments, a heteroaryl group is a 5-6 membered aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur ( "5-6 membered heteroaryl" ) . In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1-3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur. In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1-2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur. In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1 ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur.

[0053] Examples of heteroaryls include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzindolyl, 1, 3-benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzo [d] thiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, benzo [b] [1, 4] oxazinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzoxazolyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzopyranonyl, benzofurazanyl, benzothiazolyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzothieno [3, 2-d] pyrimidinyl, benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, cyclopenta [d] pyrimidinyl, 6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, 5, 6-dihydrobenzo [h] quinazolinyl, 5, 6-dihydrobenzo [h] cinnolinyl, 6, 7-dihydro-5H benzo [6, 7] cyclohepta [1, 2-c] pyridazinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furazanyl, furanonyl, furo [3, 2 -c] pyridinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyrimidinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyridazinyl, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydrocycloocta [d] pyridinyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, 5, 8-methano-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinazolinyl, naphthyridinyl, 1, 6-naphthyridinonyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-octahydrobenzo [h] quinazolinyl, 1-phenyl-lH-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyridinyl, pyrido [3, 2-d] pyrimidinyl, pyrido [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinazolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo [4, 5 ] thieno [2, 3 -d] pyrimdinyl, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-cyclohepta [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [4, 5-c] pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiapyranyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, thieno [2, 3-d] pyrimidinyl, thieno [3, 2-d] pyrimidinyl, thieno [2, 3-c] pridinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise in the specification, a heteroaryl moiety can be optionally substituted by one or more substituents which independently include: acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylaryl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, aryloxy, amino, amido, amidino, imino, azide, carbonate, carbamate, carbonyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl, hydroxy, cyano, halo, haloalkoxy, haloalkyl, ester, ether, mercapto, thio, alkylthio, arylthio, thiocarbonyl, nitro, oxo, phosphate, phosphonate, phosphinate, silyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamidyl, sulfoxyl, sulfonate, urea, -Si (Ra) 3 , -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N (Ra) 2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , -P (=O) (Ra) (Ra) , or -O-P (=O) (ORa) 2 where each Ra is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and each of these moieties can be optionally substituted as defined herein.

[0054] As used herein, the term “administering” refers to oral administration, administration as a suppository, topical contact, intravenous, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intrathecal, intracranial, intranasal or subcutaneous administration, or the implantation of a slow-release device, e.g., a mini-osmotic pump, to a subject. Suitable routes of administration for a particular patient will depend on the nature and severity of the disease or condition being treated or the nature of the therapy being used and on the nature of the active compound.

[0055] Administration may be by any suitable route, including parenteral and transmucosal (e.g., buccal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal, or transdermal) . Parenteral administration includes, e.g., intravenous, intramuscular, intra-arteriole, intradermal, subcutaneous, intraperitoneal, intraventricular, and intracranial. Other modes of delivery include, but are not limited to, the use of liposomal formulations, intravenous infusion, transdermal patches, etc.

[0056] By "co-administer" it is meant that a composition described herein is administered at the same time, just prior to, or just after the administration of one or more additional therapies.

[0057] The compound of the invention can be administered alone or can be co-administered to the patient. Co-administration is meant to include simultaneous or sequential administration of the compound individually or in combination (more than one compound or agent) . Thus, the preparations can also be combined, when desired, with other active substances (e.g., to reduce metabolic degradation) .

[0058] The compositions of the present invention can be delivered transdermally, by a topical route, formulated as applicator sticks, solutions, suspensions, emulsions, gels, creams, ointments, pastes, jellies, paints, powders, and aerosols. Oral preparations include tablets, pills, powder, dragees, capsules, liquids, lozenges, cachets, gels, syrups, slurries, suspensions, etc., suitable for ingestion by the patient. Solid form preparations include powders, tablets, pills, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules. Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions, gels, for example, water or water / propylene glycol solutions.

[0059] The compositions of the present invention may additionally include components to provide sustained release and / or comfort. Such components include high molecular weight, anionic mucomimetic polymers, gelling polysaccharides and finely-divided drug carrier substrates. These components are discussed in greater detail in U.S. Pat. Nos. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; and 4,861,760. The entire contents of these patents are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes. The compositions of the present invention can also be delivered as microspheres for slow release in the body. For example, microspheres can be administered via intradermal injection of drug-containing microspheres, which slowly release subcutaneously (see Rao, 1995 J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645; as biodegradable and injectable gel formulations (see, e.g., Gao 1995 Pharm. Res. 12: 857-863) ; or, as microspheres for oral administration (see, e.g., Eyles 1997 J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674) .

[0060] As used herein, the terms “disease, ” “condition, ” and “disorder” are used interchangeably herein and refer to a state of being or health status of a patient or subject capable of being treated with a compound, pharmaceutical composition, or method provided herein.

[0061] As used herein, the term “effective amount” of an active agent refers to an amount sufficient to elicit the desired biological response. As will be appreciated by those of ordinary skill in this art, the effective amount of a compound of the invention may vary depending on such factors as the desired biological endpoint, the pharmacokinetics of the compound, the disease being treated, the mode of administration, and the patient.

[0062] As used herein, the terms “inhibition, ” “inhibit” and “inhibiting” and the like in reference to a biological target (e.g., BCR-ABL) inhibitor interaction refers to negatively affecting (e.g., decreasing) the activity or function of the protein relative to the activity or function of the protein in the absence of the inhibitor. In embodiments, inhibition means negatively affecting (e.g. decreasing) the concentration or levels of the protein relative to the concentration or level of the protein in the absence of the inhibitor. In embodiments, inhibition refers to reduction of a disease or symptoms of disease. In embodiments, inhibition refers to a reduction in the activity of a particular protein target. Inhibition includes, at least in part, partially or totally blocking stimulation, decreasing, preventing, or delaying activation, or inactivating, desensitizing, or down-regulating signal transduction or enzymatic activity or the amount of a protein. In embodiments, inhibition refers to a reduction of activity of a target protein resulting from a direct interaction (e.g., an inhibitor binds to the target protein) . In embodiments, inhibition refers to a reduction of activity of a target protein from an indirect interaction (e.g., an inhibitor binds to a protein that activates the target protein, thereby preventing target protein activation) .

[0063] As used herein, the terms “isolated” or “purified” refer to a material that is substantially or essentially free from components that normally accompany it in its native state. Purity and homogeneity are typically determined using analytical chemistry techniques such as polyacrylamide gel electrophoresis or high-performance liquid chromatography.

[0064] As used herein, a “pharmaceutically acceptable form” of a disclosed compound includes, but is not limited to, pharmaceutically acceptable salts, esters, hydrates, solvates, isomers, prodrugs, and isotopically labeled derivatives thereof. In one embodiment, a "pharmaceutically acceptable form" includes, but is not limited to, pharmaceutically acceptable salts, esters, prodrugs and isotopically labeled derivatives thereof. In some embodiments, a "pharmaceutically acceptable form" includes, but is not limited to, pharmaceutically acceptable isomers and stereoisomers, prodrugs and isotopically labeled derivatives thereof.

[0065] In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable form is a pharmaceutically acceptable salt. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of subjects without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds provided herein include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable, nontoxic acid addition salts are salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchlorate acid or with organic acids such as acetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, besylate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, and the like. In some embodiments, organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like.

[0066] The salts can be prepared in situ during the isolation and purification of the disclosed compounds, or separately, such as by reacting the free base or free acid of a parent compound with a suitable base or acid, respectively. Pharmaceutically acceptable salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N+ (C1-4alkyl) 4 salts. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like. Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and aryl sulfonate. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable base addition salt can be chosen from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.

[0067] In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable form is a “solvate” (e.g., a hydrate) . As used herein, the term “solvate” refers to compounds that further include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces. The solvate can be of a disclosed compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Where the solvent is water, the solvate is a “hydrate. ” Pharmaceutically acceptable solvates and hydrates are complexes that, for example, can include 1 to about 100, or 1 to about 10, or 1 to about 2, about 3 or about 4, solvent or water molecules. It will be understood that the term “compound” as used herein encompasses the compound and solvates of the compound, as well as mixtures thereof.

[0068] In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable form is a prodrug. As used herein, the term “prodrug” (or “pro-drug” ) refers to compounds that are transformed in vivo to yield a disclosed compound or a pharmaceutically acceptable form of the compound. A prodrug can be inactive when administered to a subject, but is converted in vivo to an active compound, for example, by hydrolysis (e.g., hydrolysis in blood) . In certain cases, a prodrug has improved physical and / or delivery properties over the parent compound. Prodrugs can increase the bioavailability of the compound when administered to a subject (e.g., by permitting enhanced absorption into the blood following oral administration) or which enhance delivery to a biological compartment of interest (e.g., the brain or lymphatic system) relative to the parent compound. Exemplary prodrugs include derivatives of a disclosed compound with enhanced aqueous solubility or active transport through the gut membrane, relative to the parent compound.

[0069] The prodrug compound often offers advantages of solubility, tissue compatibility or delayed release in a mammalian organism (see, e.g., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985) , pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) . A discussion of prodrugs is provided in Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are incorporated in full by reference herein.

[0070] Prodrug forms often offer advantages of solubility, tissue compatibility, or delayed release in the mammalian organism. (See, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992. ) Prodrugs commonly known in the art include well-known acid derivatives, such as, for example, esters prepared by reaction of the parent acids with a suitable alcohol, amides prepared by reaction of the parent acid compound with an amine, basic groups reacted to form an acylated base derivative, etc. Other prodrug derivatives may be combined with other features disclosed herein to enhance bioavailability. As such, those of skill in the art will appreciate that certain of the presently disclosed compounds having free amino, amido, hydroxy or carboxylic groups can be converted into prodrugs. Prodrugs include compounds having a carbonate, carbamate, amide or alkyl ester moiety covalently bonded to any of the above substituents disclosed herein.

[0071] Exemplary advantages of a prodrug can include, but are not limited to, its physical properties, such as enhanced water solubility for parenteral administration at physiological pH compared to the parent compound, or it can enhance absorption from the digestive tract, or it can enhance drug stability for long-term storage.

[0072] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” excipient, carrier, or diluent refers to a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating material, involved in carrying or transporting the subject pharmaceutical agent from one organ, or portion of the body, to another organ, or portion of the body. Each carrier must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically-acceptable carriers include: sugars, such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols, such as propylene glycol; polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol; phosphate buffer solutions; and other non-toxic compatible substances employed in pharmaceutical formulations. Wetting agents, emulsifiers and lubricants, such as sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, and polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer as well as coloring agents, release agents, coating agents, sweetening, flavoring and perfuming agents, preservatives and antioxidants can also be present in the compositions.

[0073] As used herein, the term “dosage form” refers to a unit of administration of a biologically active agent. Examples of dosage forms include tablets, capsules, injections, suspensions, liquids, emulsions, implants, particles, spheres, creams, ointments, suppositories, inhalable forms, transdermal forms, buccal, sublingual, topical, gel, mucosal, an implant, and the like.

[0074] As used herein, the term “subject” refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to humans, non-human primates, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. A subject to which administration is contemplated includes, but is not limited to, humans (e.g., a male or female of any age group, e.g., a pediatric subject (e.g., infant, child, adolescent) or adult subject (e.g., young adult, middle-aged adult or senior adult) ) and / or other non-human animals, for example, non-human mammals (e.g., primates (e.g., cynomolgus monkeys, rhesus monkeys) ; commercially relevant mammals such as cattle, pigs, horses, sheep, goats, cats, and / or dogs) , rodents (e.g., rats and / or mice) , etc. In certain embodiments, the non-human animal is a mammal. The non-human animal may be a male or female at any stage of development. A non-human animal may be a transgenic animal. Typically, the terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference to a human subject.

[0075] As used herein, the terms “treatment” or “treating” a disease or disorder refers to a method of reducing, delaying or ameliorating such a condition before or after it has occurred. Treatment may be directed at one or more effects or symptoms of a disease and / or the underlying pathology. The treatment can be any reduction and can be, but is not limited to, the complete ablation of the disease or the symptoms of the disease. Treating or treatment thus refers to any indicia of success in the therapy or amelioration of an injury, disease, pathology or condition, including any objective or subjective parameter such as abatement; remission; diminishing of symptoms or making the injury, pathology or condition more tolerable to the patient; slowing in the rate of degeneration or decline; making the final point of degeneration less debilitating; improving a patient's physical or mental well-being. The treatment or amelioration of symptoms can be based on objective or subjective parameters, for example, the results of a physical examination, neuropsychiatric exams, and / or a psychiatric evaluation. As compared with an equivalent untreated control, such reduction or degree of amelioration may be at least 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95%, or 100%as measured by any standard technique.

[0076] Treatment methods include administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound described herein. The administering step may be a single administration or may include a series of administrations. The length of the treatment period depends on a variety of factors, such as the severity of the condition, the patient’s age, the concentration of the compound, the activity of the compositions used in the treatment, or a combination thereof. It will also be appreciated that the effective dosage of an agent used for the treatment may increase or decrease over the course of a particular treatment regime. Changes in dosage may result and become apparent by standard diagnostic assays known in the art. In some instances, chronic administration may be required. For example, the compositions are administered to the subject in an amount and for a duration sufficient to treat the patient.Detailed Description of the Invention

[0077] The invention is based in part on the unexpected discovery of novel PROTAC compounds, and compositions and methods of manufacture and therapeutic use thereof to degrade selected proteins in vivo, in particular to treat various diseases and conditions that are mediated by BCR-ABL.

[0078] Compounds of the invention, e.g., bifunctional PROTAC compounds described herein, are capable of binding to a specific cellular target. One end of the compound can bind to a ubiquitin ligase, while the other end engages the target tyrosine kinase at an allosteric site and / or the catalytic (ATP) binding site on the tyrosine kinase. The recruited ligase is brought into close proximity with the tyrosine kinase, leading to the ubiquitination and subsequent degradation by proteasomes. The present invention thus may fundamentally alter the treatment protocol for diseases and conditions that are mediated by BCR-ABL, such as CML.

[0079] It has now been unexpectedly discovered, as disclosed herein, that compounds of the invention markedly degrade both wild-type and mutant BCR-ABL, including the single mutants (such as “gatekeeper” T315I mutation and T315M mutation) and T315I-inclusive and / or non-T315I compound mutants, via the targeted ubiquitination of the BCR-ABL protein and subsequent proteasomal degradation.

[0080] In one aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein ArA is a substituted or unsubstituted 5-or 6-membered mono-cyclic aryl or heteroaryl, or  a 9-to 13-membered (e.g., 9-, 10-, 11-, 12-or 13-membered) bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group; LA is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; X is CRa or N; Y is CRa or N; Z is a bond, O, S, NR, SO2 or SO; R1 is a C1-6 alkyl, optionally substituted with 1-5 (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) halogen atoms; R2 is H, D, halo, R, OR or NRR’; R3 is H, D, halo, R, OR or NRR’; each R4 is independently D, halo, R, OR or NRR'; each Ra is independently H, D, halo, CN, NRR’, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl; each R and R’ is independently H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-,  4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; and m is 0, 1 or 2.

[0081] In certain embodiments of (I) , R2 is H, D, halo or NRR’; R3 is H, D, halo or NRR’; and each R4 is independently D, halo or OR.

[0082] In certain embodiments of (I) , Z is O.

[0083] In certain embodiments of (I) , each of X and Y is CH.

[0084] In certain embodiments of (I) , R1 is methyl substituted with 1-3 halogen atoms selected from F and Cl. In certain embodiments, R1 is CF2Cl.

[0085] In certain embodiments of (I) , each of R2 and R3 is H.

[0086] In certain embodiments of (I) , m is 0.

[0087] In certain embodiments of (I) , m is 1, and R4 is halo.

[0088] In certain embodiments of (I) , ArA is a 5-membered heteroaryl group, substituted with 0-4 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.

[0089] In certain embodiments of ArA, the 5-membered heteroaryl group is selected from: substituted with 0-2 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl;  or substituted with 0-2 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl;  or substituted with 0-2 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.

[0090] In certain embodiments of ArA, the 5-membered heteroaryl group is selected from: substituted with 0-2 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.

[0091] In certain embodiments of (I) , ArA is a 6-membered heteroaryl group, substituted with 0-4 Rc, wherein Rc is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.

[0092] In certain embodiments of ArA, the 6-membered heteroaryl group is selected from: substituted with 0-3 Rc, wherein Rc is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl;  or substituted with 0-3 Rc, wherein Rc is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.

[0093] In certain embodiments of (I) , ArA is a bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic ring selected from: wherein T1 is N or CRT1; T2 is C (O) , N, NRT2, O, S, CRT2 or CRT2RT2’; T3 is C (O) , N, NRT3, O, S, CRT3 or CRT3RT3’; T4 is C (O) , N, NRT4, O, S, CRT4 or CRT4RT4’; T5 is N or CRT5; T6 is N or CRT6; T7 is N or CRT7; RT1 is H, D, halo, OR, NRR’ or R; each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R; each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R; each of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R; or RT2 and RT3, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered  carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered  carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’,  NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’; wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6  haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy; RT5 is H, D, halo, OR, NRR’ or R; RT6 is H, D, halo, OR, NRR’ or R; and RT7 is H, D, halo, OR, NRR’ or R.

[0094] In certain embodiments of (I) , ArA is a bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic ring selected from:

[0095] In certain embodiments of (I) , ArA is a bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic ring system having the structural Formula (II) : wherein T1 is N or CRT1; T2 is C (O) , O, S, NRT2 or CRT2RT2’; T3 is CRT3RT3’, CRT3 or NRT3; T4 is C (O) , CRT4RT4’, CRT4 or NRT4; T5 is N or CRT5; T6 is N or CRT6, provided that at least one of T1, T3, T4, T5 and T6 comprises N; RT1 is H, D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl  are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, or 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic or 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic or 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; or RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 4-to 6-membered (e.g., 4-, 5-or 6-membered) heterocyclic ring, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’,  NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’; wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6  haloalkyl, C1-6 alkoyl, C1-6 haloalkoyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl, and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoyl; RT5 is H, D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl  are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; and RT6 is H, D or halo.

[0096] In certain embodiments of (II) , T4 is C (O) , T5 is CH and T6 is CH, and Formula (II) is represented by Formula (IIA) :

[0097] In certain embodiments of (II) , T1 is N, T2 is CH2 and T3 is NRT3, and Formula (IIA) is represented by Formula (IIB) :

[0098] In certain embodiments of (II) , T3 and T4 together form Ring A, Ring A’ or Ring A” , and Formula (II) is represented by Formula (IIC) , Formula (IIC’) or Formula (IIC”) : wherein Ring A is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; Ring A’ is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; and Ring A” is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd.

[0099] In certain embodiments, Formula (II) is represented by Formula (IIC) .

[0100] In certain embodiments, Formula (II) is represented by Formula (IIC’) .

[0101] In certain embodiments, Formula (II) is represented by Formula (IIC”) .

[0102] In certain embodiments of (II) , Ring A is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0103] In certain embodiments of (II) , Ring A’ is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0104] In certain embodiments of (II) , Ring A” is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0105] In certain embodiments of (II) , T6 is CH.

[0106] In certain embodiments of (II) , T6 is N.

[0107] In certain embodiments of (II) , Formula (IIC) is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0108] In certain embodiments of (II) , Formula (IIC) is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0109] In certain embodiments of (II) , Formula (IIC’) is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0110] In certain embodiments of (II) , Formula (IIC”) is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0111] In certain embodiments of (IIC) , T1 is N, T6 is CH, and Formula (IIC) is represented by Formula (IID) : wherein R6 is H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl or a 5-or 6-membered heteroaryl substituted with 0-3  Rd’.

[0112] In certain embodiments of (IIC) , T1 is N, T6 is CH, and Formula (IIC) is represented by Formula (IIE) : wherein R6 is H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl or a 5-or 6-membered heteroaryl substituted with 0-3  Rd’

[0113] In certain embodiments of (IID) and (IIE) , R6 is H, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl.

[0114] In certain embodiments of (IID) and (IIE) , R6 is a 6-membered heteroaryl substituted with 0-3 Rd’.

[0115] In certain embodiments of (IID) and (IIE) , R6 is: wherein Rd’ is D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkoxy.

[0116] In certain embodiments, Rd'is F.

[0117] In certain embodiments of (IID) and (IIE) , R6 is: wherein Rd’ is D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkoxy.

[0118] In certain embodiments of (IID) and (IIE) , R6 is:

[0119] In certain embodiments of (II) , T3 and T4 together form Ring B, and Formula (IIj) is represented by Formula (IIF) : wherein Ring B is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, substituted with 0-3 Rd.

[0120] In certain embodiments of (IIF) , Ring B is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0121] In certain embodiments, Formula (IIF) is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0122] In certain embodiments of (II) , T3 and T4 together form Ring C, and Formula (IIk) is represented by Formula (IIG) : wherein Ring C is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, substituted with 0-3 Rd.

[0123] In certain embodiments of (IIG) , Ring C is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0124] In certain embodiments of (IIG) , Ring C is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0125] In certain embodiments, Formula (IIG) is selected from: substituted with 0-3 Rd.

[0126] In certain embodiments of (I) , ArA is selected from:

[0127] In certain embodiments of (I) , ArA is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.

[0128] In certain embodiments of (I) , LA is a linking moiety represented by structural Formula (III) : *-S0- (LA1) i-S1- (LA2) j-S2- (LA3) k-S3- (*LA-U)  (III) wherein i is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1; each of LA1, LA2 and LA3 is independently a bond or a bi-valent 3-to 6-membered  carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 RL; each of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety  comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NRL, C (O) , C (O) (CRLRL’) p, NRLC (O) (CRLRL’) p, (CRLRL’) p or (CRLRL’ CRLRL’O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2; and each of RL and RL’ is independently selected from H, D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6  haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic group, 3-to 7-membered heterocyclic group, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, or two RL, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic ring or 4-to 6-membered heterocyclic ring, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 haloalkoxy.

[0129] In certain embodiments of (I) , LA is a linking moiety represented by structural Formula (III) : *-S0- (LA1) i-S1- (LA2) j-S2- (LA3) k-S3-    (*LA-U)  (III) wherein i is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1; each of LA1, LA2 and LA3 is independently a bond or a bi-valent 3-to 6-membered  carbocyclic group or 4-to 6-membered heterocyclic group, optionally substituted with 1-3 RL; each of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety  comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NH, C (O) , C (O) (CRLRL’) p, NHC (O) (CRLRL’) p, (CRLRL’) p or (CRLRL’ CRLRL’O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2; and each of RL and RL’ is independently selected from H, D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3  haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic group and 3-to 7-membered heterocyclic group, or two RL, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic or 4-to 6-membered heterocyclic ring, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 haloalkoxy.

[0130] In certain embodiments of (I) , LA is linking moiety represented by structural Formula (III) : *-S0- (LA1) i-S1- (LA2) j-S2- (LA3) k-S3-     (*LA-U)  (III) wherein i is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1; provided that at least one of i, j and k is not 0; each of LA1, LA2 and LA3 is independently a bond or a bi-valent 4-to 7-membered (e.g.,  4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic moiety comprising 1-3 N’s, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy; and each of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety  comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NH, C (O) , C (O) (CH2) p, NHC (O) (CH2) p, (CH2) p or (CH2CH2O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2.

[0131] In certain embodiments of (III) , each of S0, S1, S2 and S3 is a bond, and LA is: *- (LA1) i- (LA2) j- (LA3) k- (IIIA)

[0132] In certain embodiments of (III) , S1 is absent, and LA is: *-S0- (LA1) i (LA2) j-S2- (LA3) k-S3-, (IIIB) wherein (LA1) i and (LA2) j share an atom and / or a bond.

[0133] In certain embodiments of (III) , S2 is absent, and LA is: *-S0- (LA1) i-S1- (LA2) j (LA3) k-S3-. (IIIC) wherein (LA2) i and (LA3) j share an atom and / or a bond.

[0134] In certain embodiments of (III) - (IIIC) , one or two of LA1, LA2 and LA3 is a bond, while each of the remaining is independently a bi-valent 4-to 6-membered (e.g., 4-, 5-or 6-membered) heterocyclic moiety comprising 1 or 2 N’s.

[0135] In certain embodiments of (III) - (IIIC) , each of LA1, LA2 and LA3 is independently a bi-valent 4-or 6-membered (e.g., 4-, 5-or 6-membered) heterocyclic moiety comprising 1 or 2 N’s.

[0136] In certain embodiments of (III) - (IIIC) , LA is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3  alkyl and C1-3 alkoxy. In certain embodiments, LA is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.

[0137] In certain embodiments of (III) - (IIIC) , LA is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3  alkyl and C1-3 alkoxy. In certain embodiments, LA is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.

[0138] In certain embodiments of (III) - (IIIC) , LA is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3  alkyl and C1-3 alkoxy. In certain embodiments, LA is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.

[0139] Unless specifically indicated to the contrary or otherwise apparent according to the context wherein a bivalent linking group is found, listings herein of exemplary linking groups (e.g., LA, LB) include both connectivity options. By way of examples, the lingking group of  includes the embodiments of Similarly, the linking group of includes the embodiments of

[0140] In another aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (IV) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein ArB is a bi-valent, substituted or unsubstituted, 5-or 6-membered mono-cyclic aryl or  heteroaryl or a 9-to 13-membered (e.g., 9-, 10-, 11-, 12-or 13-membered) bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group; LB is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; W is N or CRw, wherein Rw is H, D, or halo; X is CRa or N; Y is CRa or N; Z is a bond, O, S, NR, SO2 or SO; R1 is a C1-6 alkyl, optionally substituted with 1-5 (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) halogen atoms; R2 is H, D, halo, R, OR or NRR’; R3 is H, D, halo, R, OR or NRR’; each R4 is independently D, halo, R, OR or NRR'; R5 is a 4-or 10-membered carbocyclic or heterocyclic mono-or bi-cyclic ring,  substituted with 0-5 Re; or R5 and Rw, together with the carbon atoms they are bound to, form a bi-or tri- cyclic carbocyclic, heterocyclic, aryl or heteroaryl ring system, substituted with 0-6 Re; each Ra is independently H, halo, CN, NRR’, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl; each Re is independently D, halo, NRR’, NRC (O) R’, oxo, OR, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl,  C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring; or two Re , together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring or 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, substituted with 0-5 Rf, wherein each Rf is independently selected from: D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, OR, NRR’, NRC (O) R’, oxo, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring; each R and R’ is independently H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-,  4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic or 5-or 6-membered aryl heteroaryl; and m is 0, 1 or 2.

[0141] In certain embodiments of (IV) , R2 is H, D, halo or NRR’; R3 is H, D, halo or NRR’; and each R4 is independently D, halo or OR.

[0142] In certain embodiments of (IV) , Z is O.

[0143] In certain embodiments of (IV) , each of X and Y is CH.

[0144] In certain embodiments of (IV) , R1 is methyl substituted with 1-3 halogen atoms selected from F and Cl. In certain embodiments, R1 is CF2Cl.

[0145] In certain embodiments of (IV) , each of R2 and R3 is H.

[0146] In certain embodiments of (IV) , m is 0.

[0147] In certain embodiments of (IV) , m is 1, and R4 is halo.

[0148] In certain embodiments of (IV) , R5 is 4-to 10-membered heterocyclic group, substituted with 0-4 Re.

[0149] In certain embodiments of (IV) , R5 is selected from: wherein each is substituted with 0-4 Re.

[0150] In certain embodiments of (IV) , R5 is 4-to 7-membered heterocyclic group, having Formula (V) : wherein each J is independently CH2; t is 0, 1, 2 or 3; and s is 0, 1, 2, 3 or 4.

[0151] In certain embodiments of (V) , J is CH2, t is 1, and s is 0, 1 or 2.

[0152] In certain embodiments of (V) , R5 is selected from:

[0153] In certain embodiments of (V) , R5 is selected from:

[0154] In certain embodiments of (IV) , R5 and Rw, together with the carbon atoms they are bound to, form a ring selected from:

[0155] In certain embodiments of (IV) , R5 and Rw, together with the carbon atoms they are bound to, form a ring system represented by Formula (VI) : wherein R7 is H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered)  carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring; and R8 is H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, OR, NRR’, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6- membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring; or R7 and R8, together with the carbon and nitrogen atoms they are bound to, form a 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, substituted with 0-5 Rf, wherein each Rf is independently selected from: D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, OR, NRR’, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring.

[0156] In certain embodiments, Formula (VI) is represented by: wherein Ring B is a 5-or 6-membered heterocyclic ring, substituted with 0-5 Rf.

[0157] In certain embodiments, Formula (VI) is selected from:

[0158] In certain embodiments, Formula (VIA) is selected from:

[0159] In certain embodiments of (IV) , ArB is a bi-valent 5-membered heteroaryl group, substituted with 0-4 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.

[0160] In certain embodiments of (IV) , ArB is a bi-valent 6-membered heteroaryl group, substituted with 0-4 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.

[0161] In certain embodiments of (IV) , ArB is a bi-valent 9-to 13-membered bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group, wherein 9-to 13-membered bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group is selected from: wherein T1 is N or CRT1; T2 is C (O) , N, NRT2, O, S, CRT2 or CRT2RT2’; T3 is C (O) , N, NRT3, O, S, CRT3 or CRT3RT3’; T4 is C (O) , N, NRT4, O, S, CRT4 or CRT4RT4’; T5 is N or CRT5; T6 is N or CRT6; T7 is N or CRT7; RT1 is H, D, halo, OR, NRR’ or R; each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R; each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R; each of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R; or RT2 and RT3, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered  carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered  carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’,  NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’; wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6  haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy; RT5 is H, D, halo, OR, NRR’ or R; RT6 is H, D, halo, OR, NRR’ or R; and RT7 is H, D, halo, OR, NRR’ or R.

[0162] In certain embodiments of (IV) , ArB has the structural Formula (VII) , Formula (VII’) or Formula (VII”) : wherein Ring A is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; Ring A’ is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; Ring A” is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; and R6” is a bond or a bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group, wherein the bi- valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.

[0163] In certain embodiments, ArB is represented by Formula (VII) .

[0164] In certain embodiments, ArB is represented by Formula VII’) .

[0165] In certain embodiments, ArB is represented by Formula (VII”) .

[0166] In certain embodiments, Ring A is selected from:

[0167] In certain embodiments, Ring A’ is selected from:

[0168] In certain embodiments, Ring A” is selected from:

[0169] In certain embodiments, Formula (VII) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3  alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.

[0170] In certain embodiments, Formula (VII) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3  alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.

[0171] In certain embodiments, Formula (VII’) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3  alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.

[0172] In certain embodiments, Formula (VII”) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3  alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.

[0173] In certain embodiments, Formula (VII) is represented by:

[0174] In certain embodiments, Formula (VII) is represented by:

[0175] In certain embodiments of (VII) - (VIIA) , T2 is CH2.

[0176] In certain embodiments of (VII) - (VIIA) , R6” is a bond.

[0177] In certain embodiments of (VII) - (VIIA) , R6” is a 6-membered heteroaryl group.

[0178] In certain embodiments, R6” is:

[0179] In certain embodiments, R6” is:

[0180] In certain embodiments, Formula (VII) is represented by Formula (VIIB) :

[0181] In certain embodiments, Formula (VII) is represented by Formula (VIIB') :

[0182] In certain embodiments, T3 and T4 together form Ring B, and Formula (IIy) is represented by Formula (VIIC) : wherein Ring B is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; and R6” is a bond or a bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group, wherein the bi- valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.

[0183] In certain embodiments, Ring B is selected from:

[0184] In certain embodiments, Formula (VIIC) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3  alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.

[0185] In certain embodiments, T3 and T4 together form Ring C, and Formula (IIz) is represented by Formula (VIID) : wherein Ring C is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; R6” is a bond or a bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group, wherein the bi- valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.

[0186] In certain embodiments, Ring C is selected from:

[0187] In certain embodiments, Formula (VIID) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3  alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.

[0188] In certain embodiments of (IV) , ArB is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy, wherein R6” is a bond or a bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group, wherein the bi- valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.

[0189] In certain embodiments of (IV) , LB is a linking moiety represented by structural Formula (VIII) : *-S0- (LB1) i-S1- (LB2) j-S2- (LB3) k-S3-     (*LB-U)  (VIII)  wherein i is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1; each of LB1, LB2 and LB3 is independently a bond or a bi-valent 3-to 6-membered  carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 RL; each of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety  comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NRL, C (O) , C (O) (CRLRL’) p, NRLC (O) (CRLRL’) p, (CRLRL’) p or (CRLRL’ CRLRL’O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2; and each of RL and RL’ is independently selected from H, D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6  haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic group, 3-to 7-membered heterocyclic group, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, or two RL, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic ring or 4-to 6-membered heterocyclic ring, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 haloalkoxy.

[0190] In certain embodiments of (IV) , LB is linking moiety represented by structural Formula (VIII) : *-S0- (LB1) i-S1- (LB2) j-S2- (LB3) k-S3-    (*LB-U)  (VIII) wherein i is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1; provided that at least one of i, j and k is not 0; each of LB1, LB2 and LB3 is independently a bond or a bi-valent 4-to 7-membered (e.g.,  4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic moiety comprising 1-3 N’s, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy; and each of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety  comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NH, C (O) , C (O) (CH2) p, NHC (O) (CH2) p, (CH2) p or (CH2CH2O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2.

[0191] In certain embodiments of (VIII) , each of S0, S1, S2 and S3 is a bond, and LB is: *- (LB1) i- (LB2) j- (LB3) k- (VIIIA)

[0192] In certain embodiments of (VIII) , S1 is absent, and LA is: *-S0- (LB1) i (LB2) j-S2- (LB3) k-S3-, (VIIIB) wherein (LB1) i and (LB2) j share an atom and / or a bond.

[0193] In certain embodiments of (VIII) , S2 is absent, and LA is: *-S0- (LB1) i-S1- (LB2) j (LB3) k-S3-, (VIIIC) wherein (LB2) i and (LB3) j share an atom and / or a bond.

[0194] In certain embodiments of (VIII) - (VIIIC) , one or two of LB1, LB2 and LB3 is a bond, while each of the remaining is independently a bi-valent 4-, 5-or 6-membered heterocyclic moiety comprising 1 or 2 N’s.

[0195] In certain embodiments of (VIII) - (VIIIC) , each of LB1, LB2 and LB3 is independently a bi-valent 4-, 5-or 6-membered heterocyclic moiety comprising 1 or 2 N’s.

[0196] In certain embodiments, LB is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3  alkyl and C1-3 alkoxy. In certain embodiments, LB is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.

[0197] In certain embodiments, LB is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3  alkyl and C1-3 alkoxy. In certain embodiments, LB is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.

[0198] In certain embodiments, LB is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3  alkyl and C1-3 alkoxy. In certain embodiments, LB is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.

[0199] In certain embodiments of (I) or (IV) , Z is not O.

[0200] In certain embodiments of (I) or (IV) , at least one of X and Y is not CH.

[0201] In yet another aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (IX) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein LA is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; T2 is C (O) or CRT2RT2’; T3 is CRT3RT2’, CRT3 or NRT3; T4 is C (O) , CRT4RT4’, CRT4 or NRT4; each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, or 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic or 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; and each of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6- membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic or 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic and 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; or RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 4-to 6-membered (e.g., 4-, 5-or 6-membered) heterocyclic ring, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’,  NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’; wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl , C1-6  haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.

[0202] In certain embodiments of (IX) , the compound has the strutual Formula (IXA) : wherein R6 is a 5-or 6-membered heteroaryl substituted with 0-3 Rd’; and each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, C1-6  alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.

[0203] In certain embodiments of (IX) , the compound has the strutual Formula (IXB) : wherein each R6’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, C1-6  alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered (e.g., 3-, 4-, 5-or 6-membered) carbocyclic, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy; and r is 0, 1, 2 or 3.

[0204] In yet another aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (X) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein LB is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; each Re is independently D, halo, NRR’, OR, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or two Re,  together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring or 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring and 4-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each J is independently CH2; t is 0, 1, 2 or 3; and s is 0, 1, 2, 3 or 4.

[0205] In yet another aspect, the invention generally relates to a compound having the structural Formula (XI) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, wherein LB is a bond or a linking moiety; U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety; each Re is independently D, halo, NRR’, OR, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two Re,  together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring or 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring and 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; each J is independently CH2; t is 0, 1, 2 or 3; and s is 0, 1, 2, 3 or 4.

[0206] In certain embodiments of (X) - (XI) , J is CH2, t is 1, and s is 0, 1 or 2.

[0207] In certain embodiments, s is 0.

[0208] In certain embodiments, s is 1 and Re is halo.

[0209] In certain embodiments, s is 1 and Re is not halo.

[0210] In certain embodiments of (I) , (IV) , (IX) , (X) and (XI) , U is wherein represent single bond or double bond; each V is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2; each W is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2; each Q1 is independently C (O) or C (R11) 2; each Q2 is independently N or CH; each Q3 is independently N or CR11; each Q4 is independently N or CR11; each K1 is independently N or CR11; each K2 is independently N or CR11; each K3 is independently N or CR11; each K4 is independently N or C; each K5 is independently N or C; each H1 is independently N, C or CR11; each H2 is independently C (O) , N, O, S, NR11, CR11 or C (R11) 2; each H3 is independently C (O) , N, O, S, NR11, CR11 or C (R11) 2; each H4 is independently N or CR11; each H5 is independently C (O) , O, S, NR11 or C (R11) 2; each H6 is independently C (O) , O, S, NR11 or C (R11) 2; each H7 is independently C (O) , O, S, NR11 or C (R11) 2; each H8 is independently N or CR11; each R9 is independently H or C1-6 alkyl; each R10 is independently D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two R10, together with  the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring or 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring; each R11 is independently H, D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two R11, together  with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring, 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl; o is 0, 1or 2; p is 0, 1, 2, 3 or 4; each of r and s is independently 0, 1, 2 or 3; provided that at least one of r and s is not 0; each of t and u is independently 0, 1, 2 or 3; provided that at least one of t and u is not 0;  and z is independently 0, 1 or 2

[0211] In certain embodiments of (I) , (IV) , (IX) , (X) and (XI) , U is wherein each V is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2; each W is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2; each Q1 is independently C (O) or C (R11) 2; each Q2 is independently N or CH; each Q3 is independently N or CR11; each Q4 is independently N or CR11; each H4 is independently N or CR11; each R9 is independently H or C1-6 alkyl; each R10 is independently D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two R10, together with  the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring; each R11 is independently H, D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two R11, together  with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered (e.g., 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered) carbocyclic ring, 4-to 7-membered (e.g., 4-, 5-, 6-or 7-membered) heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered) heteroaryl; p is 0, 1, 2, 3 or 4; q is 0, 1, 2, 3 or 4; each of r and s is independently 0, 1, 2 or 3; provided that at least one of r and s is not 0; each of t and u is independently 0, 1, 2 or 3; provided that at least one of t and u is not 0;  and z is independently 0, 1 or 2.

[0212] In certain embodiments, U is selected from: wherein Q3 is CR11 or N; each R11 is independently H, D or halo; and q is 0 or 1.

[0213] In certain embodiments of (I) , (IV) , (IX) , (X) and (XI) , U is wherein each V is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2; each R12 is independently H, CH3, OCH2CH2OH, (OCH2CH2) 2OH,  each R13 is independently H, Cl, CN, CCH, Ph,

[0214] In certain embodiments of (I) , (IV) , (IX) , (X) and (XI) , U is wherein each V is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2; each R12 is independently H, CH3, OCH2CH2OH, (OCH2CH2) 2OH,  each R13 is independently H, Cl, CN, CCH, Ph,  each R14 is independently -CH3,  each R14 is independently -CH3, -CH (CH3) 2, -C (CH3) 3 or -OCH3.

[0215] In certain embodiments of (I) , (IV) , (IX) , (X) and (XI) , U is

[0216] In certain embodiments of (I) , (IV) , (IX) , (X) and (XI) , U is:

[0217] Non-limiting examples of compounds of the invention include those listed in Table 1, and a pharmaceutically acceptable form or an isotope derivative thereof.

[0218] In yet another aspect, the invention generally relates to a composition comprising a compound disclosed herein.

[0219] In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, or diluent.

[0220] In certain embodiments, a pharmaceutical composition disclosed herein is effective to treat, prevent, or reduce a Bcr-Abl mediated disease, or a related disease or disorder.

[0221] In certain embodiments, the Bcr-Abl mediated disease or disorder is a proliferative disease.

[0222] In certain embodiments, the proliferative disease is selected from: solid tumor, sarcoma, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, gastrointestinal stromal tumor, thyroid cancer, gastric cancer, rectal cancer, multiple myeloma and neoplasia, or a related disease or disorder.

[0223] In certain embodiments, a pharmaceutical composition disclosed herein is effective to treat, prevent, or reduce a CNS disease, or a related disease or disorder.

[0224] In certain embodiments, the CNS disease is selected from: neurodegenerative diseases, motoneuroneuron diseases, muscular dystrophies, autoimmune and inflammatory diseases, viral infections and prion diseases, or a related disease or disorder.

[0225] In yet another aspect, the invention generally relates to a unit dosage form comprising a compound or a pharmaceutical composition disclosed herein.

[0226] In yet another aspect, the invention generally relates to a method for treating, reducing, or preventing a Bcr-Abl mediated disease or disorder, comprising administering to a subject in need thereof a compound disclosed herein.

[0227] In certain embodiments, the Bcr-Abl mediated disease or disorder is a proliferative disease.

[0228] In certain embodiments, the proliferative disease is selected from: solid tumor, sarcoma, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, gastrointestinal stromal tumor, thyroid cancer, gastric cancer, rectal cancer, multiple myeloma and neoplasia, or a related disease or disorder.

[0229] In certain embodiments, the subject being treated is further administered one or more of chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy and immunotherapy.

[0230] In certain embodiments, the method is effective to treat, prevent, or reduce a CNS disease, or a related disease or disorder.

[0231] In certain embodiments, the CNS disease is selected from: neurodegenerative diseases, motoneuroneuron diseases, muscular dystrophies, autoimmune and inflammatory diseases, viral infections and prion diseases, or a related disease or disorder.

[0232] In yet another aspect, the invention generally relates to use of a compound disclosed herein for the manufacture of a medicament.

[0233] In yet another aspect, the invention generally relates to use of a compound disclosed herein for treating a Bcr-Abl mediated disease or disorder.

[0234] In yet another aspect, the invention generally relates to a compound disclosed herein for use in treating a Bcr-Abl mediated disease or disorder.

[0235] In yet another aspect, the invention generally relates to a method for making a compound of disclosed herein.

[0236] Isotopically-labeled compounds are also within the scope of the present disclosure. As used herein, an "isotopically-labeled compound" refers to a presently disclosed compound including pharmaceutical salts and prodrugs thereof, each as described herein, in which one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds presently disclosed include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively.

[0237] By isotopically-labeling the presently disclosed compounds, the compounds may be useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated (3H) and carbon-14 (14C) labeled compounds are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium (2H) can afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements and, hence, may be preferred in some circumstances. Isotopically labeled compounds presently disclosed, including pharmaceutical salts, esters, and prodrugs thereof, can be prepared by any means known in the art.

[0238] Further, substitution of normally abundant hydrogen (1H) with heavier isotopes such as deuterium can afford certain therapeutic advantages, e.g., resulting from improved absorption, distribution, metabolism and / or excretion (ADME) properties, creating drugs with improved efficacy, safety, and / or tolerability. Benefits may also be obtained from replacement of normally abundant 12C with 13C. (See, WO 2007 / 005643, WO 2007 / 005644, WO 2007 / 016361, and WO 2007 / 016431. )

[0239] Stereoisomers (e.g., cis and trans isomers) and all optical isomers of a presently disclosed compound (e.g., R and S enantiomers) , as well as racemic, diastereomeric and other mixtures of such isomers are within the scope of the present disclosure.

[0240] Compounds of the present invention are, subsequent to their preparation, preferably isolated and purified to obtain a composition containing an amount by weight equal to or greater than 95% ( “substantially pure” ) , which is then used or formulated as described herein. In certain embodiments, the compounds of the present invention are more than 99%pure. Solvates and polymorphs of the compounds of the invention are also contemplated herein. Solvates of the compounds of the present invention include, for example, hydrates.

[0241] Any appropriate route of administration can be employed, for example, parenteral, intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraventricular, intracorporeal, intraperitoneal, rectal, or oral administration. Most suitable means of administration for a particular patient will depend on the nature and severity of the disease or condition being treated or the nature of the therapy being used and on the nature of the active compound.

[0242] Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the compounds described herein or derivatives thereof are admixed with at least one inert customary excipient (or carrier) such as sodium citrate or dicalcium phosphate or (i) fillers or extenders, as for example, starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, (ii) binders, as for example, carboxymethylcellulose, alignates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and acacia, (iii) humectants, as for example, glycerol, (iv) disintegrating agents, as for example, agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate, (v) solution retarders, as for example, paraffin, (vi) absorption accelerators, as for example, quaternary ammonium compounds, (vii) wetting agents, as for example, cetyl alcohol, and glycerol monostearate, (viii) adsorbents, as for example, kaolin and bentonite, and (ix) lubricants, as for example, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. In the case of capsules, tablets, and pills, the dosage forms may also comprise buffering agents. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethyleneglycols, and the like. Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and others known in the art.

[0243] Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the active compounds, the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers, such as for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propyleneglycol, 1, 3-butyleneglycol, dimethylformamide, oils, in particular, cottonseed oil, groundnut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, sesame oil, glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethyleneglycols, and fatty acid esters of sorbitan, or mixtures of these substances, and the like. Besides such inert diluents, the composition can also include additional agents, such as wetting, emulsifying, suspending, sweetening, flavoring, or perfuming agents.

[0244] Materials, compositions, and components disclosed herein can be used for, can be used in conjunction with, can be used in preparation for, or are products of the disclosed methods and compositions. It is understood that when combinations, subsets, interactions, groups, etc. of these materials are disclosed that while specific reference of each various individual and collective combinations and permutations of these compounds may not be explicitly disclosed, each is specifically contemplated and described herein. For example, if a method is disclosed and discussed and a number of modifications that can be made to a number of molecules including in the method are discussed, each and every combination and permutation of the method, and the modifications that are possible are specifically contemplated unless specifically indicated to the contrary. Likewise, any subset or combination of these is also specifically contemplated and disclosed. This concept applies to all aspects of this disclosure including, but not limited to, steps in methods using the disclosed compositions. Thus, if there are a variety of additional steps that can be performed, it is understood that each of these additional steps can be performed with any specific method steps or combination of method steps of the disclosed methods, and that each such combination or subset of combinations is specifically contemplated and should be considered disclosed.

[0245] The following examples are meant to be illustrative of the practice of the invention and not limiting in any way. Examples Abbreviations Examples of Compound Syntheses Intermediate L-1: Preparation of ethyl 2- (2-aminoethoxy) acetate hydrochloride

[0246] The following route was used for the synthesis:

[0247] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 2- (2- (N- (tert-butoxycarbonyl) amino) ethoxy) acetate: To a solution of N- (tert-butoxycarbonyl) ethanolamine (4.6 g, 28.6 mmol) and ethyl 2-bromoacetate (5.7 g, 34.3 mmol) in THF (20 ml) at 0℃ was added LiHMDS (43 ml, 42.9 mmol) dropwise under nitrogen protection. After the addition, the reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The combined organics were washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 4.8 g of colourless oil liquid. Yield: 68%. LC-MS (APCI) : m / z=248.1 (M+1) +.

[0248] Step 2. Synthesis of Intermediate L-1: Ethyl 2- (2- (N- (tert-butoxycarbonyl) amino) ethoxy) acetate (4.8 g, 19.4 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (20 ml, 80 mmol) , and the reaction was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=148.3 (M+1) +. Intermediate L-2: Preparation of benzyl 4- (azetidin-3-yl) piperazine-1-carboxylate  hydrochloride

[0249] The following route was used for the synthesis:

[0250] Step 1. Synthesis of Compound benzyl 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) piperazine-1-carboxylate: To a solution of benzyl 1-piperazinecarboxylate (1.01 g, 4.6 mmol) and 1-Boc-3-azetidinone (1.8 g, 10.5 mmol) in anhydrous methanol (20 ml) was added sodium cyanoborohydride (880 mg, 14.0 mmol) in batches at room temperature. After the addition, the reaction was stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The combined organics were washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 1.42 g of yellow oil liquid. Yield: 82%. LC-MS (APCI) : m / z=376.7 (M+1) +.

[0251] Step 2. Synthesis of Intermediate L-2: Benzyl 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (1.42 g, 3.78 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (8 ml, 32 mmol) , and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=276.4 (M+1) +. Intermediate L-3: Preparation of benzyl 4- ( [1, 3'-biazetidin] -3-yl) piperazine-1-carboxylate  hydrochloride

[0252] According to the preparation method of intermediate L-2, benzyl 1-piperazinecarboxylate (1.01 g, 4.6 mmol) was replaced by intermediate L-2 (1.26 g, 4.6 mmol) to obtain intermediate L-3. LC-MS (APCI) : m / z=331.4 (M+1) +. Intermediate L-4: Preparation of benzyl 4- (piperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate  hydrochloride

[0253] According to the preparation method of intermediate L-2, 1-Boc-3-azetidinone (1.8 g, 10.5 mmol) was replaced by N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (209 mg, 1.05 mmol) to give intermediate L-4. LC-MS (APCI) : m / z=304.4 (M+1) +. Intermediate L-5: Preparation of benzyl 4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazine-1-carboxylate  hydrochloride

[0254] According to the preparation method of intermediate L-2, 1-Boc-3-azetidinone (1.8 g, 10.5 mmol) was replaced by N-Boc-4-piperidine carboxyaldehyde (224 mg, 1.05 mmol) to generate intermediate L-5. LC-MS (APCI) : m / z=318.4 (M+1) +. Intermediate L-6: Preparation of 3-ethynylazetidine hydrochloride

[0255] The following route was used for the synthesis:

[0256] Tert-butyl 3-ethynylazetidine-1-carboxylate (1.81 g, 10.0 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (10 ml, 40 mmol) , and the reaction was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=82.4 (M+1) +. Intermediate L-7: Preparation of 4-ethynylpiperidine hydrochloride

[0257] According to the preparation method of intermediate L-6, tert-butyl 3-ethynylazetidine-1-carboxylate (1.81 g, 10.0 mmol) was replaced by 1-Boc-4-ethynylpiperidine (2.09 g, 10.0 mmol) to give intermediate L-7. LC-MS (APCI) : m / z=110.2 (M+1) +. Intermediate L-8: Preparation of 4- (prop-2-yn-1-yl) piperidine hydrochloride

[0258] According to the preparation method of intermediate L-6, tert-butyl 3-ethynylazetidine-1-carboxylate (1.81 g, 10.0 mmol) was replaced by tert-butyl 4- (prop-2-yn-1-yl) piperidine-1-carboxylate (2.23 g, 10.0 mmol) to obtain intermediate L-8. LC-MS (APCI) : m / z=124.1 (M+1) +. Intermediate L-9: Preparation of but-3-yn-1-yl methanesulfonate

[0259] The following route was used for the synthesis:

[0260] 3-butynol (1.4 g, 20 mmol) and triethylamine (4.05 g, 40 mmol) were dissolved in anhydrous DCM (25 ml) , and MsCl (2.52 g, 22 mmol) was slowly added dropwise under an ice bath. After the addition, the mixture was allowed to naturally warm to room temperature and stirred for 2-3 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, and diluted with water. The organic phase was collected, washed with saturated brine and concentrated. The residue was purified by silica gel column to give 2.78 g of colourless oil liquid. Yield: 94%. LC-MS (APCI) : m / z=149.5 (M+1) +. Intermediate L-10: Preparation of tert-butyl 4- ( (2-chloropyrimidin-5-yl) methyl) piperazine- 1-carboxylate

[0261] The following route was used for the synthesis:

[0262] Step 1. Synthesis of Compound 5- (bromomethyl) -2-chloropyrimidine: Under nitrogen protection, AIBN (328 mg, 2.0 mmol) was added to a solution of 2-chloro-5-methylpyrimidine (1.28 g, 10.0 mmol) and NBS (1.96 g, 11.0 mmol) in anhydrous 1, 2-dichloroethane (20 ml) , and the mixture was stirred at reflux overnight. The reaction was completed by TLC monitoring. The system was quenched with saturated NH4Cl solution, extracted 3-4 times with DCM, and the organic phase was washed with saturated brine, concentrated and purified by silica gel column to generate 1.52 g of light-yellow oil liquid. Yield: 74%. LC-MS (APCI) : m / z=206.9 (M+1) +.

[0263] Step 2. Synthesis of Intermediate L-10: 5- (bromomethyl) -2-chloropyrimidine (1.52 g, 7.4 mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.15 g, 8.9 mmol) and DIEA (1.94 g, 14.8 mmol) were dissolved in DMF (20 ml) , and the mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring. The system was diluted with water, extracted 3-4 times with ethyl acetate, and the combined organics were washed with saturated brine, concentrated and purified by silica gel column to give 1.87 g of off-white solid. Yield: 81%. LC-MS (APCI) : m / z=313.4 (M+1) +. Intermediate L-11: Preparation of tert-butyl 4- ( (2-chloropyrimidin-5-yl) oxy) piperidine-1- carboxylate

[0264] The following route was used for the synthesis:

[0265] Under nitrogen protection, to a solution of 2-chloro-5-hydroxypyrimidine (1.3 g, 10.0 mmol) , N-Boc-4-hydroxypiperidine (2.21 g, 11.0 mmol) and PPh3 (3.93 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 ml) at 0℃ was added DIAD (3.03 g, 15.0 mmol) dropwise. After the addition, the mixture was allowed to naturally warm to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, extracted 3-4 times with DCM, and the organic phase was washed with saturated brine, concentrated and purified by silica gel column to obtain 1.78 g of light-yellow oil liquid. Yield: 57%. LC-MS (APCI) : m / z=314.6 (M+1) +. Intermediate L-12: Preparation of tert-butyl 3- ( (2-chloropyrimidin-5-yl) oxy) azetidine-1- carboxylate

[0266] According to the preparation method of intermediate L-11, N-Boc-4-hydroxypiperidine (2.21 g, 11.0 mmol) was replaced by N-Boc-3-hydroxyazetidine (171 mg, 0.99 mmol) to give 159 mg of intermediate L-12. Yield: 62%. LC-MS (APCI) : m / z=286.3 (M+1) +. Intermediate L-13: Preparation of ethyl 2- (piperidin-4-ylmethoxy) acetate hydrochloride

[0267] According to the preparation method of intermediate L-1, N- (tert-butoxycarbonyl) ethanolamine (4.6 g, 28.6 mmol) was replaced by tert-butyl 4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate (6.15 g, 28.6 mmol) to give intermediate L-13. LC-MS (APCI) : m / z=202.3 (M+1) +. Intermediate L-14: Preparation of ethyl 2- (piperidin-4-yloxy) acetate hydrochloride

[0268] According to the preparation method of intermediate L-1, N- (tert-butoxycarbonyl) ethanolamine (4.6 g, 28.6 mmol) was replaced by tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (5.75 g, 28.6 mmol) to give intermediate L-14. LC-MS (APCI) : m / z=188.3 (M+1) +. Intermediate L-15: Preparation of tert-butyl 4- (2-chloropyrimidin-4-yl) piperidine-1- carboxylate

[0269] The following route was used for the synthesis:

[0270] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate: 2, 4-dichloropyrimidine (225 mg, 1.52 mmol) , N-Boc-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (706 mg, 2.28 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (55.6 mg, 0.076 mmol) and potassium phosphate (806 mg, 3.8 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (10 ml) . The mixture was heated to 90℃ and stirred for 6-8 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, diluted with water, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The combined organics were washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 354 mg of off-white solid. Yield: 79%. LC-MS (APCI) : m / z=296.8 (M+1) +.

[0271] Step 2. Synthesis of Intermediate L-15: Tert-butyl 4- (2-chloropyrimidin-4-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (354 mg, 1.2 mmol) , ethyl acetate (15 ml) and catalytic amount of platinum (IV) oxide were added to flask, the atmosphere was replaced with hydrogen gas three times, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, filtered through celite to remove catalyst, and the filtrate was concentrated. LC-MS (APCI) : m / z=298.7 (M+1) +. Intermediate L-16: Preparation of tert-butyl 4- (2-chloropyrimidin-4-yl) piperazine-1- carboxylate

[0272] The following route was used for the synthesis:

[0273] 2, 4-dichloropyrimidine (1.48 g, 10.0 mmol) , 1-Boc-piperazine (1.86 g, 10.0 mmol) and sodium carbonate (1.59 g, 15.0 mmol) were dissolved in anhydrous THF (20 ml) , which was stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, filtered through celite to remove inorganic salts. The filtrate was concentrated, and purified by silica gel column to give 2.62 g of off-white solid. Yield: 88%. LC-MS (APCI) : m / z=299.1 (M+1) +. Intermediate C-1: Preparation of 6-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) - 6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one

[0274] The following route was used for the synthesis:

[0275] Step 1. Synthesis of Compound methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) nicotinate: Methyl 5-bromo-2-methylnicotinate (4.7 g, 20.6 mmol) and NBS (3.8 g, 21.6 mmol) were dissolved in CCl4 (50 ml) , to which AIBN (0.7 g, 4.1 mmol) was added under nitrogen protection, and the reaction was stirred overnight at 50℃. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to generate 5.3 g of light-yellow liquid. Yield: 81%. LC-MS (APCI) : m / z=321.8 (M+1) +.

[0276] Step 2. Synthesis of Compound 3-bromo-6-methyl-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one: Methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) nicotinate (3.2 g, 10 mmol) and methylamine aqueous solution (0.37 g, 12 mmol) were dissolved in ethanol (10 ml) , which was stirred overnight at 60℃. The reaction was completed by TLC monitoring, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.0 g of white solid. Yield: 89%. LC-MS (APCI) : m / z=227.1 (M+1) +.

[0277] Step 3. Synthesis of Intermediate C-1: 3-bromo-6-methyl-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (0.7 g, 3.1 mmol) , B2Pin2 (2.4 g, 9.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (117 mg, 0.16 mmol) and KOAc (0.6 g, 6.2 mmol) were dissolved in anhydrous 1, 4-dioxane (10 ml) , which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to obtain 569 mg product. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=275.7 (M+1) +. Intermediate C-2: Preparation of 7-bromo-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2- b] pyridine The following route was used for the synthesis:

[0278] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 5-bromo-2- (bromomethyl) nicotinate: Ethyl 5-bromo-2-methylnicotinate (5.0 g, 20.6 mmol) and NBS (3.8 g, 21.6 mmol) were dissolved in 1, 2-dichloroethane (50 ml) , and AIBN (0.7 g, 4.1 mmol) was added to above mixture under nitrogen protection. The system was stirred overnight at 50℃ and monitored by TLC. The reaction solution was concentrated and purified by silica gel column to give 5.3 g of light-yellow liquid. Yield: 81%. LC-MS (APCI) : m / z=321.8 (M+1) +.

[0279] Step 2. Synthesis of Compound diethyl 2- ( (5-bromo-3- (ethoxycarbonyl) pyridin-2-yl) methyl) malonate: Ethyl 5-bromo-2- (bromomethyl) nicotinate (3.2 g, 10 mmol) and diethyl malonate (1.92 g, 12 mmol) were dissolved in anhydrous toluene (15 ml) , to which sodium hydride (600 mg, 15 mmol) was added in batches under ice bath. After the addition, the reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction was completed by TLC monitoring, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to yield 3.2 g of light-yellow oil liquid. Yield: 81%. LC-MS (APCI) : m / z=402.1 (M+1) +.

[0280] Step 3. Synthesis of Compound ethyl 3-bromo-5-oxo-6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridine-6-carboxylate: Diethyl 2- ( (5-bromo-3- (ethoxycarbonyl) pyridin-2-yl) methyl) malonate (3.2 g, 8.0 mmol) was dissolved in anhydrous toluene (15 ml) , to which sodium hydride (800 mg, 20 mmol) was added in batches under ice bath. After the addition, the reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction was completed by TLC monitoring, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 3.2 g of light-yellow oil liquid. Yield: 81%. LC-MS (APCI) : m / z=284.4 (M+1) +.

[0281] Step 4. Synthesis of Compound 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridin-5-one: Ethyl 3-bromo-5-oxo-6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridine-6-carboxylate (3.2 g, 11.3 mmol) was dissolved in 6 N hydrochloric acid (50 ml) , and the mixture was stirred at 100℃ for 24 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated sodium bicarbonate solution, concentrated, and purified by silica gel column to obtain 1.1 g of off-white solid. Yield: 47%. LC-MS (APCI) : m / z=212.3 (M+1) +.

[0282] Step 5. Synthesis of Compound 3-bromo-6- ( (dimethylamino) methylene) -6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridin-5-one: 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridin-5-one (1.1 g, 5.2 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (930 mg, 7.8 mmol) were added to anhydrous toluene (25 ml) , and the mixture was stirred overnight at 110℃. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to provide 1.17 g of light-yellow solid. Yield: 85%. LC-MS (APCI) : m / z=267.4 (M+1) +.

[0283] Step 6. Synthesis of Intermediate C-2: 3-bromo-6- ( (dimethylamino) methylene) -6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridin-5-one (1.17 g, 4.4 mmol) and hydrazine monohydrochloride (603 mg, 8.8 mmol) were dissolved in anhydrous ethanol (20 ml) , and the mixture was stirred at 70℃ for 12 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to provide 0.86 g of light-yellow solid. Yield: 78%. LC-MS (APCI) : m / z=236.4 (M+1) +. Intermediate C-3: Preparation of (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2- b] pyridin-7-yl) boronic acid The following route was used for the synthesis:

[0284] Step 1. Synthesis of Compound 7-bromo-2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridine: At room temperature, intermediate C-2 (500 mg, 2.13 mmol) , ethyl iodide (398 mg, 2.55 mmol) and K2CO3 (441 mg, 3.2 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (5 ml) , and the mixture was stirred for 2-4 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The combined organics were collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 470 mg of off-white solid. Yield: 84%. LC-MS (APCI) : m / z=264.4 (M+1) +.

[0285] Step 2. Synthesis of Intermediate C-3: 7-bromo-2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridine (815 mg, 3.1 mmol) , B2Pin2 (2.4 g, 9.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (117 mg, 0.16 mmol) and KOAc (0.6 g, 6.2 mmol) were dissolved in anhydrous 1, 4-dioxane (10 ml) , which was heated to 100℃ by microwave and stirred for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to afford 547 mg product. Yield: 77%. LC-MS (APCI) : m / z=230.7 (M+1) +. Intermediate C-4: Preparation of (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) boronic acid The following route was used for the synthesis:

[0286] Step 1. Synthesis of Compound 7-bromo-2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridine: Intermediate C-2 (860 mg, 3.66 mmol) and dihydropyran (615 mg, 7.32 mmol) were dissolved in anhydrous THF (10 ml) , and the reaction was stirred at room temperature for 2-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to afford 1.12 g of light-yellow solid. Yield: 96%. LC-MS (APCI) : m / z=320.1 (M+1) +.

[0287] Step 2. Synthesis of Intermediate C-4: 7-bromo-2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridine (0.99 g, 3.1 mmol) , B2Pin2 (2.4 g, 9.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (117 mg, 0.16 mmol) and KOAc (0.6 g, 6.2 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous 1, 4-dioxane under nitrogen protection, which was heated to 100℃ by microwave and stirred for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 742 mg product. Yield: 84%. LC-MS (APCI) : m / z=286.7 (M+1) +. Intermediate C-5: Preparation of (2-isopropyl-2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) boronic acid The following route was used for the synthesis:

[0288] Step 1. Synthesis of Compound 7-bromo-2-isopropyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridine: Intermediate C-2 (860 mg, 3.66 mmol) , 2-bromopropane (893 mg, 7.32 mmol) and K2CO3 (1.3 g, 9.15 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous DMF, which was heated to 60℃ and stirred for 2-4 hours. After the completion of the reaction, the system was diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The combined organics were collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to obtain 1.02 g of light-yellow solid. Yield: 99%. LC-MS (APCI) : m / z=278.1 (M+1) +.

[0289] Step 2. Synthesis of Intermediate C-5: 7-bromo-2-isopropyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridine (0.86 g, 3.1 mmol) , B2Pin2 (2.4 g, 9.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (117 mg, 0.16 mmol) and KOAc (0.6 g, 6.2 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous 1, 4-dioxane under nitrogen protection, which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 505 mg product. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=244.7 (M+1) +. Intermediate C-6: Preparation of (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) boronic acid

[0290] According to the preparation method of intermediate C-5, 2-bromopropane (893 mg, 7.32 mmol) was replaced by 1, 1, 1-trifluoro-2-iodo-ethane (1.54 g, 7.32 mmol) to afford 447 mg of intermediate C-6. Yield: 51%. LC-MS (APCI) : m / z=284.2 (M+1) +. Intermediate C-7: Preparation of (2-methyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2- b] pyridin-7-yl) boronic acid

[0291] According to the preparation method of intermediate C-5, 2-bromopropane (893 mg, 7.32 mmol) was replaced by iodomethane (1.04 g, 7.32 mmol) to give 446 mg of intermediate C-7. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=216.2 (M+1) +. Intermediate A-1: Preparation of 5-bromo-6-chloro-N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) nicotinamide

[0292] The following route was used for the synthesis:

[0293] To a solution of 5-bromo-6-chloronicotinic acid (24.4 g, 103.62 mmol) and DMF (2 ml, 15.07 mmol) in toluene (160 ml) was added SOCl2 (50 ml, 688.4 mmol) dropwise at 0℃, which was heated to 80℃ and stirred for 5 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, and concentrated to remove toluene and SOCl2 under reduced pressure. Anhydrous THF (160 ml) was added to the above residue, to which a solution of DIEA (26.72 g, 207.24 mmol) and 4- (chlorodifluoromethoxy) aniline (20 g, 103.62 mmol) in 40 ml of THF was added dropwise under -20℃. The system was stirred at -20℃ for 30 minutes and reacted at room temperature for 18 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated under reduced pressure to remove THF, diluted with methyl tert-butyl ether (250 ml) , washed with 0.5 M hydrochloric acid (250 ml x 2) , saturated sodium bicarbonate solution (250 ml x 2) and saturated brine (200 ml) respectively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give 44.69 g of light-yellow solid. Yield: 99%. LC-MS (APCI) : m / z=410.9 (M+1) +. Intermediate A-2: Preparation of ethyl 2- (2- ( (3-bromo-5- ( (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetate

[0294] The following route was used for the synthesis:

[0295] Intermediate A-1 (3.7 g, 8.9 mmol) , intermediate L-1 (1.96 g, 10.7 mmol) and sodium carbonate (2.5 g, 23.5 mmol) were dissolved in DMSO (25 ml) , which was heated to 90℃ and stirred for 2-4 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and cooled to room temperature. It was poured into 100 ml of ice water, to which ethyl acetate (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature till the solid was dissolved completely. The water phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2) . The organic phase was collected, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give yellow solid. 100 ml of n-heptane was added to the yellow solid, which was stirred at room temperature for 10 minutes, and filtered. The filter cake was washed with petroleum ether and dried under vacuum to afford 4.3 g of off-white solid. Yield: 92.0%. LC-MS (APCI) : m / z=522.3 (M+1) +. Intermediate A-3: Preparation of ethyl 2- (2- ( (5- ( (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetate

[0296] The following route was used for the synthesis:

[0297] Intermediate A-2 (1.6 g, 3.1 mmol) , B2Pin2 (2.4 g, 9.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (117 mg, 0.16 mmol) and KOAc (0.6 g, 6.2 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous 1, 4-dioxane, which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 776 mg product. Yield: 44%. LC-MS (APCI) : m / z=570.7 (M+1) +. Intermediate A-4: Preparation of methyl (R) -1- (3-bromo-5- ( (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate

[0298] According to the preparation method of intermediate A-2, intermediate L-1 (1.96 g, 10.7 mmol) was replaced by (R) -methyl pyrrolidine-3-carboxylate hydrochloride (1.76 g, 10.7 mmol) to afford 3.8 g of off-white solid. Yield: 85%. LC-MS (APCI) : m / z=504.2 (M+1) +. Intermediate A-5: Preparation of 2- (2- ( (3R) -1- (5- ( (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxamido) ethoxy) acetic acid The following route was used for the synthesis:

[0299] Step 1. Synthesis of Compound methyl (3R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate: Intermediate A-4 (3.8 g, 7.6 mmol) , 1- (2-tetrahydropyranyl) -1H-pyrazole-5-boronic acid pinacol ester (3.2 g, 11.4 mmol) , Pd (PPh3) 4 (439 mg, 0.38 mmol) and potassium phosphate (3.2 g, 15.2 mmol) were dissolved in 30 ml of anhydrous toluene, which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to afford 2.93 g product. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=576.7 (M+1) +.

[0300] Step 2. Synthesis of Compound (3R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid: Methyl (3R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (1.84 g, 3.2 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (1.34 g, 32 mmol) were dissolved in THF (20 ml) and water (20 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 1.63 g of light-yellow solid. Yield: 91%. LC-MS (APCI) : m / z=562.7 (M+1) +.

[0301] Step 3. Synthesis of Compound ethyl 2- (2- ( (3R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxamido) ethoxy) acetate: (3R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (1.57 g, 2.8 mmol) , intermediate L-1 (659 mg, 3.6 mmol) , HATU (1.6 g, 4.2 mmol) and DIEA (1.81 g, 14.0 mmol) were added in reaction flask, to which anhydrous DMF (20 ml) was added under nitrogen protection. The reactin was stirred at room temperature overnight and completed by TLC monitoring. The system was extracted 3-4 times with ethyl acetate, and the organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 1.22 g of light-yellow solid. Yield: 63%. LC-MS (APCI) : m / z=691.4 (M+1) +.

[0302] Step 4. Synthesis of Intermediate A-5: Ethyl 2- (2- ( (3R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxamido) ethoxy) acetate (1.22 g, 1.8 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (0.76 g, 18 mmol) , THF (10 ml) and water (10 ml) were added in reaction flask, which was reacted at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 0.99 g of yellow solid. Yield: 83%. LC-MS (APCI) : m / z=663.3 (M+1) +. Intermediate A-6: Preparation of tert-butyl 4- (3-bromo-5- ( (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate

[0303] According to the preparation method of intermediate A-2, intermediate L-1 (1.96 g, 10.7 mmol) was replaced by 1-Boc-piperazine (1.99 g, 10.7 mmol) to afford 4.6 g of white solid. Yield: 92%. LC-MS (APCI) : m / z=561.1 (M+1) +. Intermediate A-7: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-ethyl-2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide

[0304] The following route was used for the synthesis:

[0305] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate: Intermediate A-6 (4.3 g, 7.6 mmol) , intermediate C-3 (2.6 g, 11.4 mmol) , Pd (PPh3) 4 (439 mg, 0.38 mmol) and potassium phosphate (3.2 g, 15.2 mmol) were dissolved in anhydrous toluene (30 ml) , which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.93 g product. Yield: 58%. LC-MS (APCI) : m / z=666.7 (M+1) +.

[0306] Step 2. Synthesis of Intermediate A-7: Tert-butyl 4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (2.93 g, 4.4 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (11 ml, 44 mmol) , which was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=566.4 (M+1) +. Intermediate A-8: Preparation of ethyl (3-bromo-5- ( (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) glycinate

[0307] According to the preparation method of intermediate A-2, intermediate L-1 (1.96 g, 10.7 mmol) was replaced by glycine ethyl ester hydrochloride (1.49 g, 10.7 mmol) to afford 3.6 g of off-white solid. Yield: 84%. LC-MS (APCI) : m / z=478.1 (M+1) +. Intermediate A-9: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide

[0308] According to the preparation method of intermediate A-7, intermediate C-3 (2.6 g, 11.4 mmol) was replaced by intermediate C-4 (3.2 g, 11.4 mmol) to afford intermediate C-9. LC-MS (APCI) : m / z=538.4 (M+1) +. Intermediate A-10: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) nicotinamide

[0309] The following route was used for the synthesis:

[0310] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 7- (3-bromo-5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate: Intermediate A-1 (3.7 g, 8.9 mmol) , 2- (tert-butoxycarbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane (2.4 g, 10.7 mmol) and anhydrous sodium carbonate (2.5 g, 23.5 mmol) were dissolved in DMSO (25 ml) , which was reacted at 90℃ for 4-6 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and cooled to room temperature. It was poured into 100 ml of ice water, to which 50 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature till the solid was dissolved completely. The water phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2) . The organic phase was collected, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give yellow solid. 100 ml of n-heptane was added to the yellow solid, which was stirred at room temperature for 10 minutes, and filtered. The filter cake was washed with petroleum ether and dried under vacuum to afford 4.86 g of white solid. Yield: 91%. LC-MS (APCI) : m / z=601.3 (M+1) +.

[0311] Step 2. Synthesis of Compound tert-butyl 7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate: Tert-butyl 7- (3-bromo-5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (4.56 g, 7.6 mmol) , intermediate C-4 (3.25 g, 11.4 mmol) , Pd (PPh3) 4 (439 mg, 0.38 mmol) and potassium phosphate (3.2 g, 15.2 mmol) were dissolved in anhydrous toluene (30 ml) , which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 3.82 g product. Yield: 66%. LC-MS (APCI) : m / z=762.3 (M+1) +.

[0312] Step 3. Synthesis of Intermediate A-10: Tert-butyl 7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (3.35 g, 4.4 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (11 ml, 44 mmol) , which was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=578.4 (M+1) +. Intermediate A-11: Preparation of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide

[0313] The following route was used for the synthesis:

[0314] Step 1. Synthesis of Compound (R) -5-bromo-N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide: Intermediate A-1 (3.7 g, 8.9 mmol) , (R) -3-fluoropyrrolidine hydrochloride (1.4 g, 10.7 mmol) and DIEA (3.7 g, 2.7 mmol) were dissolved in DMF (25 ml) , which was stirred at 130℃ for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and cooled to room temperature. The reaction solution was poured into 500 ml of ice water, to which 300 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature till the solid was dissolved completely. The water phase was extracted with ethyl acetate (200 ml x 2) . The organic phase was collected, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give yellow solid. 25 ml of petroleum ether was added to the yellow solid, which was stirred at room temperature for 10 minutes, and filtered. The filter cake was washed with petroleum ether and dried under vacuum to afford 3.8 g of white solid. Yield: 92.0%. LC-MS (APCI) : m / z=464.3 (M+1) +.

[0315] Step 2. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide: (R) -5-bromo-N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide (180 mg, 0.39 mmol) , intermediate C-4 (167 mg, 0.588 mmol) , XPhos Pd G2 (16 mg, 0.02 mmol) and sodium carbonate (125 mg, 1.18 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (5 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to afford 139 mg product. Yield: 57%. LC-MS (APCI) : m / z=625.7 (M+1) +.

[0316] Step 3. Synthesis of Intermediate A-11: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (106 mg, 0.17 mmol) and TFA (1 ml) were dissolved in 5 ml of anhydrous DCM, which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated to remove solvent. DCM was added to the mixture, which was washed 3 times with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was concentrated and purified by silica gel column to give 57 mg of white solid. Yield: 62%. LC-MS (APCI) : m / z=541.1 (M+1) +. Intermediate A-12: Preparation of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0317] The following route was used for the synthesis:

[0318] Intermediate A-11 (97 mg, 0.18 mmol) , 2-chloro-5-hydroxypyrimidine (70 mg, 0.54 mmol) , Pd2 (dba) 3 (18 mg, 0.02 mmol) , t-BuXphos (17 mg, 0.04 mmol) and sodium carbonate (57 mg, 0.54 mmol) were dissolved in 3 ml of anhydrous DMF, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and stirred for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 84 mg of off-white solid. Yield: 74%. LC-MS (APCI) : m / z=635.1 (M+1) +. Intermediate A-13: Preparation of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (piperidin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0319] The following route was used for the synthesis:

[0320] Step 1. Synthesis of Compound (R) -5- (2- (5-bromopyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide: Intermediate A-11 (97 mg, 0.18 mmol) , 2-chloro-5-bromopyrimidine (104 mg, 0.54 mmol) , Pd2 (dba) 3 (18 mg, 0.02 mmol) , t-BuXphos (17 mg, 0.04 mmol) and sodium carbonate (57 mg, 0.54 mmol) were dissolved in 3 ml of anhydrous DMF, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 73 mg of off-white solid. Yield: 58%. LC-MS (APCI) : m / z=697.8 (M+1) +.

[0321] Step 2. Synthesis of Compound (R) -5- (2- (5- (N-tert-butoxycarbonyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide: (R) -5- (2- (5-bromopyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide (271 mg, 0.39 mmol) , N-Boc-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine-4-boronicacidpinacolester (182 mg, 0.588 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (32 mg, 0.02 mmol) and sodium carbonate (125 mg, 1.18 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (5 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 215 mg product. Yield: 69%. LC-MS (APCI) : m / z= 800.4 (M+1) + LC-MS (APCI) : m / z= 800.4 (M+1) +.

[0322] Step 3. Synthesis of Compound (R) -5- (2- (5- (N-tert-butoxycarbonylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide: (R) -5- (2- (5- (N-tert-butoxycarbonyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide (215 mg, 0.27 mmol) , THF (10 ml) and catalytic amount of Pd / C were added in reaction flask, the atmosphere was replaced with hydrogen gas three times, and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by LC-MS monitoring, filtered off to remove Pd / C, and the filtrate was concentrated and used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=802.3 (M+1) +.

[0323] Step 4. Synthesis of Intermediate A-13: (R) -5- (2- (5- (N-tert-butoxycarbonylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide were dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=702.3 (M+1) +. Intermediate A-14: Preparation of tert-butyl 4- (5- ( (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate

[0324] According to the preparation method of intermediate A-3, intermediate A-2 (1.6 g, 3.1 mmol) was replaced by intermediate A-6 (1.74 g, 3.1 mmol) to afford 999 mg of intermediate A-14. Yield: 53%. LC-MS (APCI) : m / z=609.5 (M+1) +. Intermediate A-15: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (isothiazol-4- yl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide hydrochloride

[0325] The following route was used for the synthesis:

[0326] Step 1. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (isothiazol-4-yl) -6- (N-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) nicotinamide: Intermediate A-14 (237 mg, 0.39 mmol) , 4-bromoisothiazole (95.8 mg, 0.588 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (32 mg, 0.02 mmol) and TBAF (1.2 ml, 1.2 mmol) were dissolved in 8 ml of THF, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 70℃ by microwave and reacted for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 152 mg product. Yield: 69%. LC-MS (APCI) : m / z=566.1 (M+1) +.

[0327] Step 2. Synthesis of Intermediate A-15: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5-(isothiazol-4-yl) -6- (N-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) nicotinamide (152 mg, 0.27 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=466.3 (M+1) +. Intermediate A-16: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (piperazin-1- yl) -5- (pyrazin-2-yl) nicotinamide hydrochloride

[0328] According to the preparation method of intermediate A-15, 4-bromoisothiazole (95.8 mg, 0.588 mmol) was replaced by 2-iodopyrazine (121 mg, 0.588 mmol) to afford intermediate A-16. LC-MS (APCI) : m / z=461.3 (M+1) +. Intermediate A-17: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (piperazin-1- yl) -5- (1H-pyrazol-5-yl) nicotinamide hydrochloride

[0329] The following route was used for the synthesis:

[0330] Step 1. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (1- (2-tetrahydropyranyl) -1H-pyrazol-5-yl) -6- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) nicotinamide: Intermediate A-6 (218 mg, 0.39 mmol) , 1- (2-tetrahydropyranyl) -1H-pyrazole-5-boronic acid pinacol ester (163 mg, 0.588 mmol) , Xphos Pd G2 (16 mg, 0.02 mmol) and sodium carbonate (125 mg, 1.18 mmol) were dissolved in 5 ml of anhydrous DMF, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 185 mg product. Yield: 75%. LC-MS (APCI) : m / z=633.7 (M+1) +.

[0331] Step 2. Synthesis of Intermediate A-17: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (1- (2-tetrahydropyranyl) -1H-pyrazol-5-yl) -6- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) nicotinamide (185 mg, 0.29 mmol) was added to 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=449.1 (M+1) +. Intermediate A-18: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (6-methyl-5- oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-3-yl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide hydrochloride

[0332] According to the preparation method of intermediate A-7, intermediate C-3 (2.6 g, 11.4 mmol) was replaced by intermediate C-1 (312 mg, 1.14 mmol) to afford intermediate A-18. LC-MS (APCI) : m / z=529.4 (M+1) +. Intermediate A-19: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-isopropyl- 2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide hydrochloride

[0333] According to the preparation method of intermediate A-7, intermediate C-3 (2.6 g, 11.4 mmol) was replaced by intermediate C-5 (277 mg, 1.14 mmol) to afford intermediate A-19. LC-MS (APCI) : m / z=580.1 (M+1) +. Intermediate A-20: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-isopropyl- 2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (azetidin-3-yl) piperazin-1-yl) nicotinamide hydrochloride

[0334] The following route was used for the synthesis:

[0335] Step 1. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-isopropyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (1-tert-butoxycarbonylazetidin-3-yl) piperazin-1-yl) nicotinamide: To a solution of intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) and 1-Boc-3-azetidinone (179.5 mg, 1.05 mmol) in anhydrous methanol (10 ml) was added sodium cyanoborohydride (88.0 mg, 1.4 mmol) in batches at room temperature. After the addition, the reaction was stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, extracted with ethyl acetate (three to four times) , and the combined organics were washed with saturated brine, concentrated and purified by silica gel column to give 240 mg of yellow solid. Yield: 71%. LC-MS (APCI) : m / z=735.8 (M+1) +.

[0336] Step 2. Synthesis of Intermediate A-20: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-isopropyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (1-tert-butoxycarbonylazetidin-3-yl) piperazin-1-yl) nicotinamide (240 mg, 0.33 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , which was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=635.1 (M+1) +. Intermediate A-21: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (piperazin-1- yl) -5- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0337] According to the preparation method of intermediate A-7, intermediate C-3 (2.6 g, 11.4 mmol) was replaced by intermediate C-6 (379 mg, 1.34 mmol) to afford intermediate A-21. LC-MS (APCI) : m / z=620.4 (M+1) +. Intermediate A-22: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-methyl-2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide hydrochloride

[0338] According to the preparation method of intermediate A-7, intermediate C-3 (2.6 g, 11.4 mmol) was replaced by intermediate C-7 (245 mg, 1.14 mmol) to afford intermediate A-22. LC-MS (APCI) : m / z=552.4 (M+1) +. Intermediate A-23: Preparation of 6- (4- (azetidin-3-yl) piperazin-1-yl) -N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0339] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) was replaced by intermediate A-9 (430 mg, 0.8 mmol) to afford intermediate A-23. LC-MS (APCI) : m / z=593.4 (M+1) +. Intermediate A-24: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- (piperazin-1- yl) azetidin-1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0340] The following route was used for the synthesis:

[0341] Step 1. Synthesis of Compound benzyl 4- (1- (3-bromo-5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) azetidin-3-yl) piperazine-1-carboxylate: Intermediate A-1 (3.7 g, 8.9 mmol) , intermediate L-2 (2.94 g, 10.7 mmol) and anhydrous sodium carbonate (2.1 g, 19.6 mmol) were dissolved in DMSO (25 ml) , which was heated to 80℃ and stirred for 2-5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature after it was completed by TLC monitoring. It was poured into 100 ml of ice water, to which was added 100 ml of ethyl acetate, and the mixture was stirred at room temperature till the solid was dissolved completely. The water phase was extracted with ethyl acetate (100 ml x 2) . The organic phase was collected, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give yellow solid. To the yellow solid was added 50 ml of petroleum ether, which was stirred at room temperature for 30 minutes, and filtered. The filter cake was washed with petroleum ether and dried under vacuum to afford 5.3 g of off-white solid. Yield: 92.0%. LC-MS (APCI) : m / z=650.3 (M+1) +.

[0342] Step 2. Synthesis of Compound benzyl 4- (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) azetidin-3-yl) piperazine-1-carboxylate: Benzyl 4- (1- (3-bromo-5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) azetidin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (493 mg, 0.76 mmol) , intermediate C-4 (325 mg, 1.14 mmol) , Pd (PPh3) 4 (43.9 mg, 0.04 mmol) and potassium phosphate (320 mg, 1.5 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous toluene, which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 456 mg product. Yield: 74%. LC-MS (APCI) : m / z=811.1 (M+1) +.

[0343] Step 3. Synthesis of Intermediate A-24: Benzyl 4- (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) azetidin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (456 mg, 0.56 mmol) , 10 ml of THF and catalytic amount of Pd / C were added to flask, the atmosphere was replaced with hydrogen gas three times, and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, filtered off to remove Pd / C, and the filtrate was concentrated and used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=677.7 (M+1) +. Intermediate A-25: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- (piperazin-1- yl) - [1, 3'-biazetidin] -1'-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0344] According to the preparation method of intermediate A-24, intermediate L-2 (2.94 g, 10.7 mmol) was replaced by intermediate L-3 (3.53 g, 10.7 mmol) to afford intermediate A-25. LC-MS (APCI) : m / z=732.2 (M+1) +. Intermediate A-26: Preparation of 6- (4- (azetidin-3-yl) piperidin-1-yl) -N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0345] According to the preparation method of intermediate A-10, 2- (tert-butoxycarbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane (2.4 g, 10.7 mmol) was replaced by tert-butyl 3- (piperidin-4-yl) azetidine-1-carboxylate (1.4 g, 5.8 mmol) to afford intermediate A-26. LC-MS (APCI) : m / z=592.4 (M+1) +. Intermediate A-27: Preparation of 6- (4- ( [1, 3'-biazetidin] -3-yl) piperazin-1-yl) -N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0346] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) was replaced by intermediate A-23 (414 mg, 0.7 mmol) to afford intermediate A-27. LC-MS (APCI) : m / z=648.2 (M+1) +. Intermediate A-28: Preparation of 6- (4- (azetidin-3-ylmethyl) piperazin-1-yl) -N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0347] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) and 1-Boc-3-azetidinone (179.5 mg, 1.05 mmol) were replaced by intermediate A-9 (376 mg, 0.7 mmol) and tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (194 mg, 1.05 mmol) respectively to afford intermediate A-28. LC-MS (APCI) : m / z=607.1 (M+1) +. Intermediate A-29: Preparation of 6- (2- (azetidin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0348] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) was replaced by intermediate A-10 (277 mg, 0.48 mmol) to afford intermediate A-29. LC-MS (APCI) : m / z=633.4 (M+1) +. Intermediate A-30: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4- (piperazin-1- yl) piperidin-1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0349] According to the preparation method of intermediate A-24, intermediate L-2 (2.94 g, 10.7 mmol) was replaced by intermediate L-4 (1.76 g, 5.8 mmol) to afford intermediate A-30. LC-MS (APCI) : m / z=705.4 (M+1) +. Intermediate A-31: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4- (piperazin-1- ylmethyl) piperidin-1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0350] According to the preparation method of intermediate A-24, intermediate L-2 (2.94 g, 10.7 mmol) was replaced by intermediate L-5 (1.84 g, 5.8 mmol) to afford intermediate A-31. LC-MS (APCI) : m / z=719.3 (M+1) +. Intermediate A-32: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) nicotinamide hydrochloride

[0351] According to the preparation method of intermediate A-10, 2- (tert-butoxycarbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane (2.4 g, 10.7 mmol) was replaced by cis-2-Boc-hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole (1.23 g, 5.8 mmol) to afford intermediate A-32. LC-MS (APCI) : m / z=564.4 (M+1) +. Intermediate A-33: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (5- (azetidin-3-yl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) nicotinamide hydrochloride

[0352] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) was replaced by intermediate A-32 (248 mg, 0.44 mmol) to afford intermediate A-33. LC-MS (APCI) : m / z=619.4 (M+1) +. Intermediate A-34: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (5- (azetidin-3-ylmethyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) nicotinamide hydrochloride

[0353] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) and 1-Boc-3-azetidinone (179.5 mg, 1.05 mmol) were replaced by intermediate A-32 (287mg, 0.48 mmol) and tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (194 mg, 1.05 mmol) respectively to afford intermediate A-34. LC-MS (APCI) : m / z=633.4 M+1) +. Intermediate A-35: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4-oxopiperidin- 1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide The following route was used for the synthesis:

[0354] Step 1. Synthesis of Compound 5-bromo-N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) nicotinamide: Intermediate A-1 (1.6 g, 3.9 mmol) , 4-hydroxypiperidine hydrochloride (798 mg, 5.8 mmol) and anhydrous sodium carbonate (0.91 g, 8.6 mmol) were dissolved in DMSO (25 ml) , which was heated to 80℃ and stirred for 2-5 hours. The reaction was cooled to room temperature after it was completed by TLC monitoring. It was poured into 100 ml of ice water, to which was added 100 ml of ethyl acetate, and the mixture was stirred at room temperature till the solid was dissolved completely. The water phase was extracted with ethyl acetate (100 ml x 2) . The organic phase was collected, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give yellow solid. To the yellow solid was added 50 ml of petroleum ether, which was stirred at room temperature for 30 minutes, and filtered. The filter cake was washed with petroleum ether and dried under vacuum to afford 1.39 g of off-white solid. Yield: 75%. LC-MS (APCI) : m / z=476.3 (M+1) +.

[0355] Step 2. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide: 5-bromo-N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) nicotinamide (361 mg, 0.76 mmol) , intermediate C-4 (325 mg, 1.14 mmol) , Pd (PPh3) 4 (43.9 mg, 0.04 mmol) and potassium phosphate (320 mg, 1.5 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous toluene, which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 329 mg product. Yield: 68%. LC-MS (APCI) : m / z=637.3 (M+1) +.

[0356] Step 3. Synthesis of Intermediate A-35: To a solution of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (329 mg, 0.52 mmol) in 10 ml of anhydrous DCM was added Dess-Martin Periodinane (441 mg, 1.04 mmol) in batches at room temperature, and the mixture was stirred for 4-6 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring and quenched with saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase was separated, washed 2 times with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine respectively, concentrated, and purified by silica gel column to give 191 mg of off-white solid. Yield: 58%. LC-MS (APCI) : m / z=635.5 (M+1) +. Intermediate A-36: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4- (3- ethynylazetidin-1-yl) piperidin-1-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0357] The following route was used for the synthesis:

[0358] To a solution of intermediate A-35 (279 mg, 0.44 mmol) and intermediate L-6 (123 mg, 1.05 mmol) in anhydrous methanol (10 ml) was added odium cyanoborohydride (88 mg, 1.4 mmol) in batches at room temperature. After the addition, the mixture was stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, quenched with saturated NH4Cl solution, extracted with ethyl acetate (three to four times) . The combined organics were collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 188 mg of off-white solid. Yield: 61%. LC-MS (APCI) : m / z=700.6 (M+1) +. Intermediate A-37: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4-ethynyl- [1, 4'- bipiperidin] -1'-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0359] According to the preparation method of intermediate A-36, intermediate L-6 (123 mg, 1.05 mmol) was replaced by intermediate L-7 (154 mg, 1.05 mmol) to afford 233 mg of intermediate A-37. Yield: 73%. LC-MS (APCI) : m / z=728.6 (M+1) +. Intermediate A-38: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4- (prop-2-yn-1- yl) - [1, 4'-bipiperidin] -1'-yl) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0360] According to the preparation method of intermediate A-36, intermediate L-6 (123 mg, 1.05 mmol) was replaced by intermediate L-8 (167 mg, 1.05 mmol) to afford 254 mg of intermediate A-38. Yield: 78%. LC-MS (APCI) : m / z=742.6 (M+1) +. Intermediate A-39: Preparation of 6- (4- (but-3-yn-1-yl) piperazin-1-yl) -N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide

[0361] The following route was used for the synthesis:

[0362] Intermediate A-9 (500 mg, 0.93 mmol) , intermediate L-9 (207 mg, 1.40 mmol) and K2CO3 (257 mg, 1.86 mmol) were dissolved in 10 ml of acetonitrile, which was stirred at 80℃overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column to give 394 mg of light-yellow oil liquid. Yield: 72%. LC-MS (APCI) : m / z=590.5 (M+1) +. Intermediate A-40: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide hydrochloride

[0363] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) and 1-Boc-3-azetidinone (179.5 mg, 1.05 mmol) were replaced by intermediate A-9 (258 mg, 0.48 mmol) and N-Boc-4-piperidine carboxyaldehyde (224 mg, 1.05 mmol) respectively to afford 219 mg of intermediate A-40. Yield: 68%. LC-MS (APCI) : m / z=635.5 (M+1) + Intermediate A-41: Preparation of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (piperidin-4-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0364] The following route was used for the synthesis:

[0365] Step 1. Synthesis of Compound (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide: Intermediate A-11 (259 mg, 0.48 mmol) , 1-Boc-4-methanesulfonyloxypiperidine (161 mg, 0.58 mmol) and K2CO3 (133 mg, 0.96 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous DMF, which was stirred at 80℃ for 4-6 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 295 mg of light-yellow solid. Yield: 81%. LC-MS (APCI) : m / z=724.5 (M+1) +.

[0366] Step 2. Synthesis of Intermediate A-41: (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6-(3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (295 mg, 0.41 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , which was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=624.4 (M+1) +. Intermediate A-42: Preparation of (R) -5- (2- (1- (azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) -2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide hydrochloride

[0367] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) was replaced by intermediate A-41 (256 mg, 0.41 mmol) to obtain intermediate A-42. LC-MS (APCI) : m / z=679.4 (M+1) +. Intermediate A-43: Preparation of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (piperidin-4-ylmethyl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0368] According to the preparation method of intermediate A-41, 1-Boc-4-methanesulfonyloxypiperidine (161 mg, 0.58 mmol) was replaced by 1-Boc-4-methanesulfonyloxymethylpiperidine (170 mg, 0.58 mmol) to afford intermediate A-43. LC-MS (APCI) : m / z=638.1 (M+1) +. Intermediate A-44: Preparation of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0369] The following route was used for the synthesis:

[0370] Step 1. Synthesis of Compound (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (1-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide: Intermediate A-11 (146 mg, 0.27 mmol) , intermediate L-10 (168 mg, 0.54 mmol) , Pd2 (dba) 3 (18 mg, 0.02 mmol) , t-BuXphos (17 mg, 0.04 mmol) and sodium carbonate (57 mg, 0.54 mmol) were dissolved in 3 ml of anhydrous DMF, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 99 mg of yellow solid. Yield: 45%. LC-MS (APCI) : m / z=817.2 (M+1) +.

[0371] Step 2. Synthesis of Intermediate A-44: (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6-(3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (1-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (99 mg, 0.12 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , which was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated to remove solvent. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=717.4 (M+1) +. Intermediate A-45: Preparation of (R) -5- (2- (5- (1- (azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2- yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide hydrochloride

[0372] According to the preparation method of intermediate A-20, intermediate A-19 (267 mg, 0.46 mmol) was replaced by intermediate A-13 (287 mg, 0.41 mmol) to obtain intermediate A-45. LC-MS (APCI) : m / z=757.4 (M+1) +. Intermediate A-46: Preparation of 2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 3- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) acetic acid

[0373] The following route was used for the synthesis:

[0374] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) acetate: Intermediate A-9 (2.36 g, 4.4 mmol) , ethyl 2-bromoacetate (1.1 g, 6.6 mmol) , anhydrous potassium carbonate (1.22 g, 8.8 mmol) and potassium iodide (730 mg, 4.4 mmol) were dissolved in DMF (25 ml) , which was stirred at 50℃ overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The combined organics were washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 1.7 g of light-yellow oil liquid. Yield: 62%. LC-MS (APCI) : m / z=624.3 (M+1) +.

[0375] Step 2. Synthesis of Intermediate A-46: Ethyl 2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) acetate (1.7 g, 2.7 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (1.34 g, 32 mmol) were dissolved in THF (25 ml) and water (25 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The organic phase was washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to afford 1.3 g of light-yellow solid. Yield: 79%. LC-MS (APCI) : m / z=596.7 (M+1) +. Intermediate A-47: Preparation of 2- ( (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methoxy) acetic acid

[0376] The following route was used for the synthesis:

[0377] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 2- ( (1- (3-bromo-5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methoxy) acetate: Intermediate A-1 (3.7 g, 8.9 mmol) , intermediate L-13 (2.53 g, 10.7 mmol) and anhydrous sodium carbonate (2.5 g, 23.5 mmol) were dissolved in DMSO (25 ml) , which was heated to 90℃ and stirred for 2-4 hours. The reaction was cooled to room temperature after it was completed by TLC monitoring. It was poured into 100 ml of ice water, to which was added 50 ml of ethyl acetate, and the mixture was stirred at room temperature till the solid was dissolved completely. The water phase was extracted with ethyl acetate (50 ml x 2) . The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give yellow solid. 100 ml of n-heptane was added to the yellow solid, which was stirred at room temperature for 10 minutes, and filtered. The filter cake was washed with petroleum ether and dried under vacuum to afford 4.5 g of off-white solid. Yield: 88%. LC-MS (APCI) : m / z=576.6 (M+1) +.

[0378] Step 2. Synthesis of Compound ethyl 2- ( (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methoxy) acetate: Ethyl 2- ( (1- (3-bromo-5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methoxy) acetate (4.37 g, 7.6 mmol) , intermediate C-4 (3.25 g, 11.4 mmol) , Pd (PPh3) 4 (439 mg, 0.38 mmol) and potassium phosphate (3.2 g, 15.2 mmol) were dissolved in 30 ml of anhydrous toluene, which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 3.47 g product. Yield: 62%. LC-MS (APCI) : m / z=737.3 (M+1) +.

[0379] Step 3. Synthesis of Intermediate A-47: Ethyl 2- ( (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methoxy) acetate (1.99 g, 2.7 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (1.34 g, 32 mmol) were dissolved in THF (20 ml) and water (20 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The organic phase washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 1.55 g of light-yellow solid. Yield: 81%. LC-MS (APCI) : m / z=709.4 (M+1) +. Intermediate A-48: Preparation of 2- ( (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) oxy) acetic acid

[0380] According to the preparation method of intermediate A-47, intermediate L-13 (2.53 g, 10.7 mmol) was replaced by intermediate L-14 (2.39 g, 10.7 mmol) to afford 1.42 g of light-yellow solid. Yield: 76%. LC-MS (APCI) : m / z=695.7 (M+1) +. Intermediate A-49-A and intermediate A-49-B: Preparation of (R) -N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (1- (5- (piperidin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride and (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (piperidin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -1, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0381] The following route was used for the synthesis:

[0382] Step 1. Synthesis of Compound (R) -5- (1- (5-bromopyrimidin-2-yl) -1, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide and (R) -5- (2- (5-bromopyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide: Intermediate A-11 (1.08 g, 2.0 mmol) , 5-bromo-2-chloropyrimidine (768 mg, 4.0 mmol) , Pd2 (dba) 3 (90 mg, 0.1 mmol) , t-BuXphos (85 mg, 0.2 mmol) and sodium carbonate (636 mg, 6.0 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (10 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 1.06 g of light-yellow product. Yield: 76%. LC-MS (APCI) : m / z=697.5 (M+1) +.

[0383] Step 2. Synthesis of Compound tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-1 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate and tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate: The mixture of (R) -5- (1- (5-bromopyrimidin-2-yl) -1, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide and (R) -5- (2- (5-bromopyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide (1.06 g, 1.52 mmol) , N-Boc-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (706 mg, 2.28 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (55.6 mg, 0.076 mmol) and potassium phosphate (806 mg, 3.8 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (20 ml) . The mixture was heated to 90℃ under nitrogen protection and stirred for 6-8 hours. The reaction was concentrated, diluted with water, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The organic phase was washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 777 mg of off-white solid. Yield: 64%. LC-MS (APCI) : m / z=800.3 (M+1) +.

[0384] Step 3. Synthesis of Compound tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-1 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) piperidine-1-carboxylate: The mixture of tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-1 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate and tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (777 mg, 0.97 mmol) , ethyl acetate (15 ml) and catalytic amount of platinum (IV) oxide were added to flask, the atmosphere was replaced with hydrogen gas three times, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, filtered through celite to remove catalyst, and the filtrate was concentrated. LC-MS (APCI) : m / z=802.7 (M+1) +.

[0385] Step 4. Synthesis of Intermediate A-49-A and A-49-B: The mixture of tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-1 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) piperidine-1-carboxylate was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. LC-MS (APCI) : m / z=702.6 (M+1) +. Intermediate A-50: Preparation of 1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3-  (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid

[0386] The following route was used for the synthesis:

[0387] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 1- (3-bromo-5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylate: Intermediate A-1 (4.1 g, 10.0 mmol) , tert-butyl piperidine-4-carboxylate (2.2 g, 12.0 mmol) and sodium carbonate (2.12 g, 20.0 mmol) were dissolved in anhydrous DMSO (25 ml) , which was heated to 90℃ and reacted for 6-8 hours under nitrogen protection. The reaction was concentrated, diluted with water, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The organic phase was washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 4.48 g of off-white solid. Yield: 80%. LC-MS (APCI) : m / z=560.6 (M+1) +.

[0388] Step 2. Synthesis of Compound tert-butyl 1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylate: Tert-butyl 1- (3-bromo-5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylate (2.8 g, 5.0 mmol) , intermediate C-4 (1.7 g, 6.0 mmol) , Pd (PPh3) 4 (276 mg, 0.25 mmol) and potassium phosphate (2.12 g, 10.0 mmol) were dissolved in 30 ml of anhydrous toluene, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃and reacted for 12 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.23 g off-white solid. Yield: 62%. LC-MS (APCI) : m / z=721.2 (M+1) +.

[0389] Step 3. Synthesis of Intermediate A-50: Tert-butyl 1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylate (101 mg, 0.14 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (2 ml, 8.0 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. Intermediate A-51: Preparation of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (piperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0390] The following route was used for the synthesis:

[0391] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) piperazine-1-carboxylate: (R) -5- (2- (5-bromopyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) nicotinamide (200 mg, 0.29 mmol) , 1-Boc-piperazine (107 mg, 0.57 mmol) , Pd2 (dba) 3 (13 mg, 0.015 mmol) , t-BuXphos (13 mg, 0.03 mmol) and sodium carbonate (92 mg, 0.87 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (4 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 132 mg of light-yellow product. Yield: 57%. LC-MS (APCI) : m / z=803.5 (M+1) +.

[0392] Step 2. Synthesis of Intermediate A-51: Tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) piperazine-1-carboxylate was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20.0 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. LC-MS (APCI) : m / z=703.3 (M+1) +. Intermediate A-52: Preparation of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (4- (piperidin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0393] The following route was used for the synthesis:

[0394] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-4-yl) piperidine-1-carboxylate: Intermediate A-11 (1.08 g, 2.0 mmol) , intermediate L-15 (1.19 g, 4.0 mmol) , Pd2 (dba) 3 (90 mg, 0.1 mmol) , t-BuXphos (85 mg, 0.2 mmol) and sodium carbonate (636 mg, 6.0 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (10 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 689 mg of light-yellow product. Yield: 43%. LC-MS (APCI) : m / z=802.5 (M+1) +.

[0395] Step 2. Synthesis of Intermediate A-52: Tert-butyl (R) -4- (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-4-yl) piperidine-1-carboxylate was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (8 ml, 32.0 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. LC-MS (APCI) : m / z=702.7 (M+1) +. Intermediate A-53-A and intermediate A-53-B: Preparation of (R) -N- (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (1- (4- (piperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -1, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride and (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (4- (piperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide hydrochloride

[0396] The following route was used for the synthesis:

[0397] According to the preparation method of intermediate A-52, intermediate L-15 (1.19 g, 4.0 mmol) was replaced by intermediate L-16 (1.19 g, 4.0 mmol) to give intermediate A-53-A and intermediate A-53-B. LC-MS (APCI) : m / z=703.4 (M+1) +. Intermediate B-1: Preparation of (2S, 4R) -1- ( (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy- N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride

[0398] The following route was used for the synthesis:

[0399] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 4-bromobenzylcarbamate: 4-bromobenzylamine (1.85 g, 10.0 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml) , to which was added anhydrous sodium carbonate (0.74 g, 7.0 mmol) and di-tert-butyl decarbonate (2.6 g, 12.0 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and separated. The water phase was extracted 3-4 times with ethyl acetate, and the organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.6 g of light-yellow solid. Yield: 90%. LC-MS (APCI) : m / z=286.6 (M+1) +.

[0400] Step 2. Synthesis of Compound tert-butyl (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamate: Tert-butyl 4-bromobenzylcarbamate (2.7 g, 9.5 mmol) , 4-methylthiazole (1.9 g, 19.0 mmol) , KOAc (1.8 g, 19.0 mmol) and Pd (OAc) 2 (21.5 mg, 0.095 mmol) were dissolved in 30 ml of anhydrous DMF, the atmosphere was replaced with hydrogen gas, and the reaction was heated to 90℃ and stirred for 5-6 hours. The system was completed by TLC monitoring, diluted with water, extracted 3-4 times with ethyl acetate, and the organic phase was washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.2 g of yellow solid. Yield: 76%. LC-MS (APCI) : m / z=305.2 (M+1) +.

[0401] Step 3. Synthesis of Compound (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) methanamine: To a solution of tert-butyl (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamate (2.2 g, 7.2 mmol) in DCM (10 ml) was added TFA (10 ml) , which was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=205.7 (M+1) +.

[0402] Step 4. Synthesis of Compound methyl (2S, 4R) -1- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate: N-Boc-L-tert-Leucine (2.32 g, 10 mmol) , Methyl (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (1.6 g, 11 mmol) , HATU (4.6 g, 12 mmol) and DIEA (6.5 g, 50 mmol) were added to flask, to which was added 20 ml of anhydrous DMF under nitrogen protection, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was completed by TLC monitoring, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.47 g of yellow solid. Yield: 69%. LC-MS (APCI) : m / z=359.2 (M+1) +.

[0403] Step 5. Synthesis of Compound (2S, 4R) -1- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid: Methyl (2S, 4R) -1- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (2.5 g, 7.0 mmol) , lithium hydroxide monohydrate (4.1 g, 97.5 mmol) were dissolved in THF (20 ml) and water (20 ml) , which was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.1 g of light-yellow product. Yield: 87%. LC-MS (APCI) : m / z=345.6 (M+1) +.

[0404] Step 6. Synthesis of Compound (2S, 4R) -1- ( (S) -2- ( (N-tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dimethylbutyryl) -4-hydroxypyrrolidine-2- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carboxamide: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (2.1 g, 6.1 mmol) , (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) methanamine (1.4 g, 6.7 mmol) , HATU (2.8 g, 7.3 mmol) and DIEA (3.9 g, 30.5 mmol) were added to flask, to which was added 20 ml of anhydrous DMF under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.8 g of light-yellow solid. Yield: 88%. LC-MS (APCI) : m / z=531.4 (M+1) +.

[0405] Step 7. Synthesis of Intermediate B-1: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- ( (N-tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dimethylbutyryl) -4-hydroxypyrrolidine-2- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carboxamide (2.8 g, 5.3 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (15 ml, 60 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=431.3 (M+1) +. Intermediate B-2: Preparation of (2S, 4S) -1- ( (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy- N- (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride

[0406] According to the preparation method of intermediate B-1, Methyl (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (1.6 g, 11 mmol) was replaced by Methyl (2S, 4S) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (1.6 g, 11 mmol) to afford intermediate B-2. LC-MS (APCI) : m / z=431.3 (M+1) +. Intermediate B-3: Preparation of 3- (benzyloxy) azetidine

[0407] The following route was used for the synthesis:

[0408] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 3- (benzyloxy) azetidine-1-carboxylate: N-Boc-3-hydroxyazetidine (1.73 g, 10.0 mmol) was dissolved in 15 ml of anhydrous DMF, cooled to 0℃ using ice bath, and sodium hydride (600 mg, 15.0 mmol) was added in batches to above mixture under nitrogen protection. The mixture was stirred for 30 minutes. The BnBr (3.42 g, 20.0 mmol) was added to above mixture, which was heated to room temperature and stirred for 2-5 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, poured into 100 ml of ice water, extracted 2-3 times with ethyl acetate, and the organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to obtain 2.2 g of colourless oil liquid. Yield: 82%. LC-MS (APCI) : m / z=264.3 (M+1) +.

[0409] Step 2. Synthesis of Intermediate B-3: Tert-butyl 3- (benzyloxy) azetidine-1-carboxylate (2.2 g, 8.2 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (10 ml, 40 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=164.4 (M+1) +. Intermediate B-4: Preparation of 3- (1-oxo-5- (3-oxoazetidin-1-yl) isoindolin-2-yl) piperidine- 2, 6-dione

[0410] The following route was used for the synthesis:

[0411] Step 1. Synthesis of Compound 5- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) isoindolin-1-one: Intermediate B-3 (567 mg, 3.45 mmol) , 5-bromo-2, 3-dihydroisoinoline-1-one (480 mg, 2.3 mmol) , RuPhos-Pd-G3 (43.9 mg, 0.04 mmol) and cesium carbonate (960 mg, 4.5 mmol) were dissolved in DMSO (15 ml) , which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 460 mg product. Yield: 68%. LC-MS (APCI) : m / z=295.3 (M+1) +.

[0412] Step 2. Synthesis of Compound 3- (5- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione: 5- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) isoindolin-1-one (460 mg, 1.56 mmol) was dissolved in 10 ml of anhydrous DMF, cooled to 0℃ using ice bath, and sodium hydride (125 mg, 3.12 mmol) was added in batches to above mixture under nitrogen protection. Then it was stirred for 30 minutes. 3-bromopiperidine-2, 6-dione (1.5 g, 7.8 mmol) was added in batches to above mixture, which was heated to room temperature and stirred overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, poured into 100 ml of ice water, and extracted 2-3 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to afford 423 mg of yellow oil liquid. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=406.3 (M+1) +.

[0413] Step 3. Synthesis of Compound 3- (5- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione: 3- (5- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione (423 mg, 1.05 mmol) was dissolved in 10 ml of anhydrous DCM, to which MsOH (1.06 g, 11.0 mmol) was added slowly under ice bath. After the addition, the mixture was allowed to naturally warm to room temperature and stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, quenched with saturated sodium bicarbonate solution, and extracted 3-4 times with DCM. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to obtain 195 mg of off-white solid. Yield: 59%. LC-MS (APCI) : m / z=316.6 (M+1) +.

[0414] Step 4. Synthesis of Intermediate B-4: To a solution of 3- (5- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione (195 mg, 0.62 mmol) in 10 ml of anhydrous DCM was added Dess-Martin Periodinane (441 mg, 1.04 mmol) in batches at room temperature, which was stirred for 4-6 hours under nitrogen protection. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was separated, washed 2 times with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine respectively, concentrated, and purified by silica gel column to give 91 mg of light-yellow solid. Yield: 47%. LC-MS (APCI) : m / z=314.5 (M+1) +. Intermediate B-5: Preparation of 3- (4- (3-oxoazetidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0415] The following route was used for the synthesis:

[0416] Step 1. Synthesis of Compound 1- (4-bromophenyl) azetidin-3-ol: 1-bromo-4-iodobenzene (973 mg, 3.45 mmol) , 3-hydroxyazetidine hydrochloride (168 mg, 2.3 mmol) , cuprous iodide (7.6 mg, 0.04 mmol) , L-proline (264 mg, 2.3 mmol) and cesium carbonate (960 mg, 4.5 mmol) were dissolved in 15 ml of anhydrous DMF, which was heated to 120℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 402 mg product. Yield: 77%. LC-MS (APCI) : m / z=228.1 (M+1) +.

[0417] Step 2. Synthesis of Compound 1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) azetidin-3-ol: 1- (4-bromophenyl) azetidin-3-ol (402 mg, 1.77 mmol) , B2Pin2 (900 mg, 3.54 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (64.7 mg, 0.09 mmol) and KOAc (442 mg, 4.5 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (15 ml) , which was reacted at 100℃ for 4-6 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 277 mg product. Yield: 57%. LC-MS (APCI) : m / z=276.3 (M+1) +.

[0418] Step 3. Synthesis of Compound 1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) phenyl) azetidin-3-ol: 1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) azetidin-3-ol (277 mg, 1.01 mmol) , 2, 6-bis (benzyloxy) -3-bromopyridine (561 mg, 1.51 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (64.7 mg, 0.09 mmol) and sodium carbonate (318 mg, 3.0 mmol) were dissolved in 10 ml of anhydrous DMF, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃and stirred for 5-6 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, poured into 100 ml of ice water, and extracted 2-3 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to afford 292 mg of light-yellow solid. Yield: 66%. LC-MS (APCI) : m / z=439.3 (M+1) +.

[0419] Step 4. Synthesis of Compound 3- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione: 1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) phenyl) azetidin-3-ol (292 mg, 0.67 mmol) , methanol (10 ml) and catalytic amount of Pd / C were added to flask, the atmosphere was replaced with hydrogen gas three times, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, filtered off to remove Pd / C, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column to give 164 mg of off-white solid. Yield: 94%. LC-MS (APCI) : m / z=261.6 (M+1) +.

[0420] Step 5. Synthesis of Intermediate B-5: To a solution of 3- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (164 mg, 0.63 mmol) in anhydrous DCM (10 ml) was added Dess-Martin Periodinane (441 mg, 1.04 mmol) in batches at room temperature, which was reacted for 4-6 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring and quenched with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was separated, washed 2 times with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine respectively, concentrated, and purified by silica gel column to afford 86 mg of light-yellow solid. Yield: 53%. LC-MS (APCI) : m / z=259.1 (M+1) +. Intermediate B-6: Preparation of 3- (3- (3-oxoazetidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0421] According to the preparation method of intermediate B-5, 1-bromo-4-iodobenzene (973 mg, 3.45 mmol) was replaced by 1-bromo-3-iodobenzene (973 mg, 3.45 mmol) to give 152 mg of intermediate B-6. Total yield: 17%. LC-MS (APCI) : m / z=261.2 (M+1) +. Intermediate B-7: Preparation of 1- (4- (3-oxoazetidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine- 2, 4(1H, 3H) -dione

[0422] The following route was used for the synthesis:

[0423] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl (4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) phenyl) carbamate: N-Boc-4-bromoaniline (936 mg, 3.45 mmol) , intermediate B-3 (375 mg, 2.3 mmol) , cuprous iodide (7.6 mg, 0.04 mmol) , L-proline (264 mg, 2.3 mmol) and cesium carbonate (960 mg, 4.5 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (15 ml) , which was heated to 120℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 497 mg product. Yield: 64%. LC-MS (APCI) : m / z=339.4 (M+1) +.

[0424] Step 2. Synthesis of Compound 4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) aniline: Tert-butyl (4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) phenyl) carbamate (497 mg, 1.47 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated to remove solvent. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=239.3 (M+1) +.

[0425] Step 3. Synthesis of Compound 3, 3'- ( (4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) phenyl) azanediyl) dipropionic acid: 4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) aniline (350 mg, 1.47 mmol) , acetonitrile (10 ml) , water (10 ml) and acrylic acid (847 mg, 11.8 mmol) were added to flask, which was heated to 70℃ and stirred for 24-36 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, poured into 50 ml of ice water, and extracted 2-3 times with mixed solvent of ethyl acetate / methanol (10: 1) . The organic phase was collected, concentrated, and purified by reversed-phase column chromatography to give 298 mg of light-yellow oil liquid. Yield: 53%. LC-MS (APCI) : m / z=383.3 (M+1) +.

[0426] Step 4. Synthesis of Compound 1- (4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: 3, 3'- ( (4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) phenyl) azanediyl) dipropionic acid (298 mg, 0.78 mmol) and urea (140 mg, 2.34 mmol) were dissolved in acetic acid (10 ml) , which was heated to 120℃ and stirred overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column to afford 204 mg of off-white solid. Yield: 78%. LC-MS (APCI) : m / z=336.6 (M+1) +.

[0427] Step 5. Synthesis of Compound 1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: 1- (4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (204 mg, 0.61 mmol) was dissolved in anhydrous DCM (10 ml) , to which MsOH (578 mg, 6.0 mmol) was added slowly under ice bath, and the mixture was allowed to naturally warm to room temperature and stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, quenched with saturated sodium bicarbonate solution, and extracted 3-4 times with DCM. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 111 mg of off-white solid. Yield: 70%. LC-MS (APCI) : m / z=262.1 (M+1) +.

[0428] Step 6. Synthesis of Intermediate B-7: To a solution of 1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (164 mg, 0.63 mmol) in 10 ml of anhydrous DCM was added Dess-Martin Periodinane (441 mg, 1.04 mmol) in batches at room temperature, which was stirred for 4-6 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring and quenched with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was separated, washed 2 times with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine respectively, concentrated, and purified by silica gel column to give light-yellow solid. Yield: 66%. LC-MS (APCI) : m / z=260.1 (M+1) +. Intermediate B-8: Preparation of 1- (3- (3-oxoazetidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine- 2, 4(1H, 3H) -dione

[0429] According to the preparation method of intermediate B-7, N-Boc-4-bromoaniline (936 mg, 3.45 mmol) was replaced by N-Boc-3-bromoaniline (936 mg, 3.45 mmol) to afford 98 mg of intermediate B-8. Total yield: 11%. LC-MS (APCI) : m / z=260.5 (M+1) +. Intermediate B-9: Preparation of 3- (3-methyl-2-oxo-5- (3-oxoazetidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H- benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0430] According to the preparation method of intermediate B-4, 5-bromo-2, 3-dihydroisoinoline-1-one (480 mg, 2.3 mmol) was replaced by 6-bromo-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (522 mg, 2.3 mmol) to afford 67 mg of light-yellow solid. Yield: 33%. LC-MS (APCI) : m / z=329.5 (M+1) +. Intermediate B-10: Preparation of 3- (1-oxo-6- (3-oxoazetidin-1-yl) isoquinolin-2 (1H) - yl) piperidine-2, 6-dione

[0431] According to the preparation method of intermediate B-4, 5-bromo-2, 3-dihydroisoinoline-1-one (480 mg, 2.3 mmol) was replaced by 6-bromoisoquinolin-1 (2H) -one (515 mg, 2.3 mmol) to give 54 mg of intermediate B-10. Total yield: 7.2%. LC-MS (APCI) : m / z=326.4 (M+1) +. Intermediate B-11: Preparation of N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluoro-4- (3-oxoazetidin-1- yl) benzamide

[0432] The following route was used for the synthesis:

[0433] Step 1. Synthesis of Compound methyl 4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) -2-fluorobenzoate: Methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (804 mg, 3.45 mmol) , intermediate B-3 (375 mg, 2.3 mmol) , cuprous iodide (7.6 mg, 0.04 mmol) , L-proline (264 mg, 2.3 mmol) and cesium carbonate (960 mg, 4.5 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (15 ml) , which was heated to 120℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 398 mg product. Yield: 55%. LC-MS (APCI) : m / z=316.4 (M+1) +.

[0434] Step 2. Synthesis of Compound 4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) -2-fluorobenzoic acid: Methyl 4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) -2-fluorobenzoate (398 mg, 1.26 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (266 mg, 6.3 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml) , which was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 345 mg product. Yield: 91%. LC-MS (APCI) : m / z=302.3 (M+1) +.

[0435] Step 3. Synthesis of Compound 4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) -N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorobenzamide: 4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) -2-fluorobenzoic acid (350 mg, 1.47 mmol) , 3-aminopiperidine-2, 6-dione (282 mg, 2.2 mmol) , HATU (837 mg, 2.2 mmol) and DIEA (570 mg, 4.4 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (10 ml) , which was stirred for 12 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, poured into 50 ml of ice water, and extracted 2-3 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to afford 441 mg of light-yellow oil liquid. Yield: 73%. LC-MS (APCI) : m / z=412.3 (M+1) +.

[0436] Step 4. Synthesis of Compound N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluoro-4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) benzamide: 4- (3- (benzyloxy) azetidin-1-yl) -N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorobenzamide (441 mg, 1.07 mmol) was dissolved in anhydrous DCM (10 ml) , to which MsOH (578 mg, 6.0 mmol) was added slowly under ice bath. After the addition, the reaction was allowed to naturally warm to room temperature and stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, quenched with saturated sodium bicarbonate solution, and extracted 3-4 times with DCM. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 196 mg of off-white solid. Yield: 57%. LC-MS (APCI) : m / z=322.1 (M+1) +.

[0437] Step 5. Synthesis of Intermediate B-11: To a solution of N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluoro-4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) benzamide (196 mg, 0.61 mmol) in anhydrous DCM (10 ml) was added Dess-Martin Periodinane (441 mg, 1.04 mmol) at room temperature, which was stirred for 4-6 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring and quenched with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was separated, washed 2 times with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine respectively, concentrated, and purified by silica gel column to give 95 mg of light-yellow solid. Yield: 49%. LC-MS (APCI) : m / z=320.7 (M+1) +. Intermediate B-12: Preparation of N- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (3-oxoazetidin-1- yl) picolinamide

[0438] According to the preparation method of intermediate B-11, methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (804 mg, 3.45 mmol) was replaced by methyl 5-bromopyridine-2-carboxylate (745 mg, 3.45 mmol) to afford 130 mg of intermediate B-12. Total yield: 12.5%. LC-MS (APCI) : m / z=303.3 (M+1) +. Intermediate B-13, intermediate B-13-A and intermediate B-13-B: Preparation of 2- (1- (4-  ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) -2-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetic acid, (S) -2- (1- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) -2-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetic acid and (R) -2- (1- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) -2-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetic acid

[0439] The following route was used for the synthesis:

[0440] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 4- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate: Tert-butyl acetate (2.32 g, 20.0 mmol) was dissolved in anhydrous THF (25ml) , and the mixture was cooled to 78℃ under nitrogen protection. The solution (11.0 ml, 22.0 mmol) of lithium diisopropylamide in THF was added slowly and the mixture was stirred for 0.5-1 hour. N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (1.99 g, 10.0 mmol) was added, and the reaction was heated to room temperature slowly and stirred for 5-7 hours. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The organic phase was washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.05 g of colorless oil liquid. Yield: 65%. LC-MS (APCI) : m / z=316.3 (M+1) +.

[0441] Step 2. Synthesis of Compound tert-butyl 2- (4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate hydrochloride: Tert-butyl 4- (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.05 g, 6.5 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (18 ml, 72.0 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=216.1 (M+1) +.

[0442] Step 3. Synthesis of Compound tert-butyl 2- (1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate: Tert-butyl 2- (4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate hydrochloride, 3, 4-difluoronitrobenzene (1.03 g, 6.5 mmol) and DIEA (1.64 g, 16.25 mmol) were dissolved in DMF (15 ml) , which was stirred at 100℃ for 4-6 hours. The reaction was cooled to room temperature, quenched with water, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The organic phase was washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 1.89 g of light-yellow solid. Yield: 82%. LC-MS (APCI) : m / z=355.2 (M+1) +.

[0443] Step 4. Synthesis of Compound tert-butyl 2- (1- (4-amino-2-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate: Tert-butyl 2- (1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate (1.89 g, 5.33 mmol) , THF (20 ml) and catalytic amount of Pd / C were added in reaction flask, the atmosphere was replaced with hydrogen gas three times, and the reaction was stirred at room temperature for 2-4 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, filtered off to remove catalyst, and the filtrate was concentrated and used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=325.4 (M+1) +.

[0444] Step 5. Synthesis of Compound tert-butyl 2- (1- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) -2-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate: Tert-butyl 2- (1- (4-amino-2-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate, 3-bromopiperidine-2, 6-dione (2.05 g, 10.7 mmol) and sodium bicarbonate (1.34 g, 16.0 mmol) were dissolved in DMF (20 ml) , which was heated to 70℃ and stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, quenched with water, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The organic phase was washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 1.71 g of light-blue solid. Yield: 74%. LC-MS (APCI) : m / z=436.3 (M+1) +.

[0445] Step 6. Synthesis of intermediate B-13: Tert-butyl 2- (1- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) -2-fluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate (1.71 g, 3.94 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (10 ml, 40.0 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated. 1.4 g of light-blue solid was collected after freeze drying. Yield: 94%. LC-MS (APCI) : m / z=380.5 (M+1) +.

[0446] Step 7. Synthesis of intermediate B-13-A and B-13-B: B-13 was separated by Supercritical Fluid Chromatography to afford intermediate B-13-A (retention time: 2.03 min, relative content: 49.1%) and intermediate B-13-B (retention time: 1.89 min, relative content: 50.9%) .

[0447] Separation method: Column: CHIRALCEL, OJ-3, 50×4.6 mm I. D., 3 μm Column temperature: 35℃ Flow rate: 3.0 mL / min Detection wavelength: 220 nm Mobile phase: CO2: Methanol (0.05%of diethyl amine) = 60: 40. Intermediate B-14: Preparation of 1- (6-bromo-5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3- yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0448] The following route was used for the synthesis:

[0449] Step 1. Synthesis of Compound 6-bromo-5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-amine: 4-bromo-2, 5-difluorobenzonitrile (2.18 g, 10.0 mmol) , methylhydrazinium sulphate (2.16 g, 15.0 mmol) and triethylamine (3.03 g, 30.0 mmol) were dissolved in anhydrous ethanol (30 ml) , which was stirred at 80℃ for 12 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, and cooled to room temperature. 100 ml of purity water was added in dropwise, the white solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 1.99 g product. Yield: 82%. LC-MS (APCI) : m / z=243.9 (M+1) +.

[0450] Step 2. Synthesis of Compound 3- ( (6-bromo-5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl) amino) propanoic acid: Tetrabutylammonium bromide (264 mg, 0.82 mmol) was added to the solution of 6-bromo-5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-amine (1.99 g, 8.2 mmol) and acrylic acid (1.18 g, 16.4 mmol) in 2N hydrochloric acid (20 ml) , which was heated to 100℃ and reacted overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, adjusted with saturated sodium bicarbonate solution to neutral pH. The light-yellow solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 1.52 g product. Yield: 59%. LC-MS (APCI) : m / z=316.3 (M+1) +.

[0451] Step 3. Synthesis of Intermediate B-14: 3- ( (6-bromo-5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl) amino) propanoic acid (1.52 g, 4.8 mmol) , sodium cyanate (377 mg, 5.8 mmol) , acetic acid (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (5 ml) were added, which was heated to 60℃and reacted overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature. 80 ml of purity water was added in dropwise, the light-yellow solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 1.25 g product. Yield: 77%. LC-MS (APCI) : m / z=341.2 (M+1) +. Intermediate B-15: Preparation of 2- (1- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -5- fluoro-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetic acid

[0452] The following route was used for the synthesis:

[0453] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 2- (1- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate: Intermediate B-14 (500 mg, 1.47 mmol) , tert-butyl 2- (4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate hydrochloride (442 mg, 1.76 mmol) , RuPhos-Pd-G3 (61.5 mg, 0.07 mmol) and Cesium carbonate (958 mg, 2.94 mmol) were dissolved in anhydrous 1, 4-dioxane (8 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 130℃ by microwave and reacted for 3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 188 mg product. Yield: 27%. LC-MS (APCI) : m / z=476.4 (M+1) +.

[0454] Step 2. Synthesis of Intermediate B-15: Tert-butyl 2- (1- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -5-fluoro-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) acetate (105 mg, 0.22 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (3 ml, 12.0 mmol) , which was stirred at room temperature for 2-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated to remove solvent. The residue was directly used in next step without purification. LC-MS (APCI) : m / z=420.2 (M+1) +. Intermediate B-16: Preparation of 1- (1-methyl-6- (3-oxoazetidin-1-yl) -1H-indazol-3- yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0455] The following route was used for the synthesis:

[0456] Step 1. Synthesis of Compound 6-bromo-1-methyl-1H-indazol-3-amine: 4-bromo-2-fluorobenzonitrile (1.99 g, 10.0 mmol) , methylhydrazinium sulphate (2.16 g, 15.0 mmol) and triethylamine (3.03 g, 30.0 mmol) were dissolved in anhydrous ethanol (30 ml) , which was stirred at 80℃ for 12 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, and cooled to room temperature. 100 ml of purity water was added in dropwise, the white solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 1.93 g product. Yield: 86%. LC-MS (APCI) : m / z=226.1 (M+1) +.

[0457] Step 2. Synthesis of Compound 3- ( (6-bromo-1-methyl-1H-indazol-3-yl) amino) propanoic acid: Tetrabutylammonium bromide (264 mg, 0.82 mmol) was added to the solution of 6-bromo--1-methyl-1H-indazol-3-amine (1.93 g, 8.6 mmol) and acrylic acid (1.18 g, 16.4 mmol) in 2N hydrochloric acid (20 ml) , which was heated to 100℃ and reacted overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, adjusted with saturated sodium bicarbonate solution to neutral pH. The light-yellow solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 1.61 g product. Yield: 63%. LC-MS (APCI) : m / z=298.3 (M+1) +.

[0458] Step 3. Synthesis of Compound 1- (6-bromo-1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: 3- ( (6-bromo-1-methyl-1H-indazol-3-yl) amino) propanoic acid (1.61 g, 5.4 mmol) , sodium cyanate (377 mg, 5.8 mmol) , acetic acid (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (5 ml) were added, which was heated to 60℃ and reacted overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature. 80 ml of purity water was added in dropwise, the light-yellow solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 1.20 g product. Yield: 69%. LC-MS (APCI) : m / z=323.2 (M+1) +.

[0459] Step 4. Synthesis of Compound 1- (6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: 1- (6-bromo-1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (473 mg, 1.47 mmol) , 3-hydroxyazetidine (129 mg, 1.76 mmol) , cuprous iodide (13.5 mg, 0.07 mmol) and L-proline (338 mg, 2.94 mmol) were dissolved in 8 ml of anhydrous DMSO, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 130℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 241 mg product. Yield: 52%. LC-MS (APCI) : m / z=316.4 (M+1) +.

[0460] Step 5. Synthesis of Intermediate B-16: To a solution of 1- (6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (241 mg, 0.76 mmol) in 5 ml of anhydrous DCM was added Dess-Martin Periodinane (486 mg, 1.15 mmol) in batches at room temperature, and the mixture was stirred for 2-3 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 166 mg of light-yellow solid. Yield: 70%. LC-MS (APCI) : m / z=314.2 (M+1) +. Intermediate B-17: Preparation of 1- (5-fluoro-1-methyl-6- (3-oxoazetidin-1-yl) -1H-indazol- 3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0461] The following route was used for the synthesis:

[0462] Step 1. Synthesis of Compound 1- (5-fluoro-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: Intermediate B-14 (500 mg, 1.47 mmol) , 3-hydroxyazetidine (129 mg, 1.76 mmol) , cuprous iodide (13.5 mg, 0.07 mmol) and L-proline (338 mg, 2.94 mmol) were dissolved in 8 ml of anhydrous DMSO, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 130℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 299 mg product. Yield: 61%. LC-MS (APCI) : m / z=334.4 (M+1) +.

[0463] Step 2. Synthesis of Intermediate B-17: To a solution of 1- (5-fluoro-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (253 mg, 0.76 mmol) in 5 ml of anhydrous DCM was added Dess-Martin Periodinane (486 mg, 1.15 mmol) in batches under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature for 2-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 143 mg of light-yellow solid. Yield: 57%. LC-MS (APCI) : m / z=332.6 (M+1) +. Intermediate B-18: Preparation of 1- (5-fluoro-1- (methyl-d3) -6- (3-oxoazetidin-1-yl) -1H- indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0464] The following route was used for the synthesis:

[0465] Step 1. Synthesis of Compound 6-bromo-5-fluoro-1H-indazol-3-amine: 4-bromo-2, 5-difluorobenzonitrile (2.17 g, 10.0 mmol) , Hydrazine sulphate (1.95 g, 15.0 mmol) and triethylamine (3.03 g, 30.0 mmol) were dissolved in anhydrous ethanol (30 ml) , which was stirred at 80℃ for 12 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, and cooled to room temperature. 100 ml of purity water was added in dropwise, the white solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 2.08 g product. Yield: 91%. LC-MS (APCI) : m / z=230.2 (M+1) +.

[0466] Step 2. Synthesis of Compound 6-bromo-5-fluoro-1- (methyl-d3) -1H-indazol-3-amine: Iodomethane-d3 (1.98 g, 13.6 mmol) was added to the solution of 6-bromo-5-fluoro-1H-indazol-3-amine (2.08 g, 9.1 mmol) and potassium carbonate (2.51 g, 18.2 mmol) in anhydrous DMSO (10 ml) under nitrogen protection, which was stirred at room temperature for 3-5 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, quenched with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.1 g of light-yellow solid. Yield: 93%. LC-MS (APCI) : m / z=247.5 (M+1) +.

[0467] Step 3. Synthesis of Compound 3- ( (6-bromo-5-fluoro-1- (methyl-d3) -1H-indazol-3-yl) amino) propanoic acid: Tetrabutylammonium bromide (264 mg, 0.82 mmol) was added to the solution of 6-bromo-5-fluoro-1- (methyl-d3) -1H-indazol-3-amine (2.1 g, 8.6 mmol) and acrylic acid (1.18 g, 16.4 mmol) in 2N hydrochloric acid (20 ml) , which was heated to 100℃ and reacted overnight under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, adjusted with saturated sodium bicarbonate solution to neutral pH. The light-yellow solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 1.61 g product. Yield: 59%. LC-MS (APCI) : m / z=319.3 (M+1) +.

[0468] Step 4. Synthesis of Compound 1- (6-bromo-5-fluoro-1- (methyl-d3) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: 3- ( (6-bromo-5-fluoro-1- (methyl-d3) -1H-indazol-3-yl) amino) propanoic acid (1.72 g, 5.4 mmol) , sodium cyanate (377 mg, 5.8 mmol) , acetic acid (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (5 ml) were added, which was heated to 60℃ and reacted overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, and cooled to room temperature. 80 ml of purity water was added in dropwise, the light-yellow solid was precipitate out, and filtered. The filter cake was dried under vacuum to afford 1.06 g product. Yield: 57%. LC-MS (APCI) : m / z=344.5 (M+1) +.

[0469] Step 5. Synthesis of Compound 1- (5-fluoro-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1- (methyl-d3) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione: 1- (6-bromo-5-fluoro-1- (methyl-d3) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (504 mg, 1.47 mmol) , 3-hydroxyazetidine (129 mg, 1.76 mmol) , cuprous iodide (13.5 mg, 0.07 mmol) and L-proline (338 mg, 2.94 mmol) were dissolved in 8 ml of anhydrous DMSO, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 130℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 296 mg product. Yield: 60%. LC-MS (APCI) : m / z=337.4 (M+1) +.

[0470] Step 6. Synthesis of Intermediate B-18: To a solution of 1- (5-fluoro-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1- (methyl-d3) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (255 mg, 0.76 mmol) in 5 ml of anhydrous DCM was added Dess-Martin Periodinane (486 mg, 1.15 mmol) in batches at room temperature, and the mixture was stirred for 2-3 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 170 mg of light-yellow solid. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=335.6 (M+1) +. Intermediate B-19: Preparation of 1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5- yl) piperidine-4-carboxylic acid

[0471] The following route was used for the synthesis:

[0472] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidine-4-carboxylate: 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoroisoindoline-1, 3-dione (2.76 g, 10.0 mmol) , tert-butyl piperidine-4-carboxylate (2.2 g, 12.0 mmol) and triethylamine (2.02 g, 20.0 mmol) were dissolved in anhydrous DMSO (20 ml) , which was heated to 90℃ and reacted for 6-8 hours under nitrogen protection. The reaction was concentrated, diluted with water, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The combined organics were washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 3.88 g of yellow solid. Yield: 88%. LC-MS (APCI) : m / z=442.5 (M+1) +.

[0473] Step 2. Synthesis of Intermediate B-19: Tert-butyl 1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidine-4-carboxylate 93 mg, 0.21 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (2 ml, 8.0 mmol) , which was stirred at room temperature for 1-3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated to remove solvent. The residue was directly used in next step without purification. Intermediate B-20: Preparation of 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (piperazin-1-yl) isoindoline- 1, 3-dione hydrochloride

[0474] According to the preparation method of intermediate B-19, tert-butyl piperidine-4-carboxylate (2.2 g, 12.0 mmol) was replaced by 1-Boc-piperazine (2.2 g, 12.0 mmol) to afford intermediate B-20. Example 1: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) - 4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) -5- (pyrazin-2-yl) nicotinamide (Compound T-1)

[0475] The following route was used for the synthesis:

[0476] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetate: Intermediate A-3 (303 mg, 0.39 mmol) , 2-iodopyrazine (92.9 mg, 0.588 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (32 mg, 0.02 mmol) and TBAF (1.2 ml, 1.2 mmol) were dissolved in THF (8 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 70℃ by microwave and reacted for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 167 mg product. Yield: 82%. LC-MS (APCI) : m / z=522.1 (M+1) +.

[0477] Step 2. Synthesis of Compound 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetic acid: Ethyl 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetate (167 mg, 0.32 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (134 mg, 3.2 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 140 mg of light-yellow solid. Yield: 89%. LC-MS (APCI) : m / z=494.6 (M+1) +.

[0478] Step 3. Synthesis of Compound T-1: 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetic acid (140 mg, 0.28 mmol) , intermediate B-1 (170 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (8 ml) was added under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 147 mg of light-yellow solid. Yield: 58%. LC-MS (APCI) : m / z=906.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.83 (dd, J =8.2, 2.8 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.27 –2.20 (m, 1H) , 2.11 (td, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.05 (s, 9H) . Example 2: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) - 4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) -5- (isothiazol-5-yl) nicotinamide (Compound T-2)

[0479] According to the preparation method of example 1, 2-iodopyrazine (92.9 mg, 0.588 mmol) was replaced by 5-bromoisothiazole (95.8 mg, 0.588 mmol) to afford 97 mg of yellow solid compound T-2. Total yield: 27%. LC-MS (APCI) : m / z=911.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.31 –2.21 (m, 1H) , 2.13 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.04 (s, 9H) . Example 3: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3- ( (2- (2- ( ( (S) -1-  ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -5- (1H-pyrazol-5-yl) nicotinamide (Compound T-3)

[0480] The following route was used for the synthesis:

[0481] Step 1. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) nicotinamide: Intermediate A-5 (185 mg, 0.28 mmol) , intermediate B-1 (170 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (8 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column give 213 mg of off-white solid. Yield: 71%. LC-MS (APCI) : m / z=1075.4 (M+1) +.

[0482] Step 2. Synthesis of Compound T-3: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) nicotinamide (213 mg, 0.20 mmol) , DCM (5 ml) and TFA (5 ml) were added to reaction flask, which was stirred at room temperature for 1-2 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to give 117 mg of white solid. Yield: 59%. LC-MS (APCI) : m / z=991.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.62 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J =11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.38 –3.27 (m, 4H) , 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.36 –2.20 (m, 2H) , 2.13 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.76 –1.64 (m, 2H) , 1.05 (s, 9H. Example 4: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3- ( (2- (2- ( ( (S) -1-  ( (2S, 4S) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -5- (1H-pyrazol-5-yl) nicotinamide (Compound T-4)

[0483] According to the preparation method of example 3, intermediate B-1 (170 mg, 0.36 mmol) was replaced by intermediate B-2 (170 mg, 0.36 mmol) to afford 98 mg of white solid compound T-4. Total yield: 35%. LC-MS (APCI) : m / z=991.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.59 –4.52 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J =15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.35 –3.24 (m, 4H) , 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.36 –2.20 (m, 2H) , 2.13 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.74 –1.61 (m, 2H) , 1.05 (s, 9H) . Example 5: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3- ( (2- (2- ( ( (S) -1-  ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -5- (pyrazin-2-yl) nicotinamide (Compound T-5)

[0484] The following route was used for the synthesis:

[0485] Step 1. Synthesis of Compound methyl (R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate: Intermediate A-4 (1.56 g, 3.1 mmol) , B2Pin2 (2.4 g, 9.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (117 mg, 0.16 mmol) and KOAc (0.6 g, 6.2 mmol) were dissolved in anhydrous 1, 4-dioxane (15 ml) , which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 991 mg product. Yield: 58%. LC-MS (APCI) : m / z=552.5 (M+1) +.

[0486] Step 2. Synthesis of Compound methyl (R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate: Methyl (R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (215 mg, 0.39 mmol) , 2-iodopyrazine (92.9 mg, 0.588 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (32 mg, 0.02 mmol) and TBAF (1.2 ml, 1.2 mmol) were dissolved in THF (8 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the reaction was heated to 70℃ by microwave and reacted for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 151 mg product. Yield: 77%. LC-MS (APCI) : m / z=504.1 (M+1) +.

[0487] Step 3. Synthesis of Compound (R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid: Methyl (R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (151 mg, 0.30 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (134 mg, 3.2 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 123 mg of yellow solid. Yield: 84%. LC-MS (APCI) : m / z=490.5 (M+1) +.

[0488] Step 4. Synthesis of Compound ethyl (R) -2- (2- (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxamido) ethoxy) acetate: (R) -1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3-(pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (137 mg, 0.28 mmol) , intermediate L-1 (66.0 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (5 ml) was added under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to afford 137 mg of light-yellow solid. Yield: 79%. LC-MS (APCI) : m / z=619.4 (M+1) +.

[0489] Step 5. Synthesis of Compound (R) -2- (2- (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxamido) ethoxy) acetic acid: Ethyl (R) -2- (2- (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxamido) ethoxy) acetate (185 mg, 0.30 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (134 mg, 3.2 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 131 mg of yellow solid. Yield: 74%. LC-MS (APCI) : m / z=591.4 (M+1) +.

[0490] Step 6. Synthesis of Compound T-5: (R) -2- (2- (1- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxamido) ethoxy) acetic acid (165 mg, 0.28 mmol) , intermediate B-1 (168 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (5 ml) was added under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to afford 157 mg of light-yellow solid. Yield: 56%. LC-MS (APCI) : m / z=1003.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.89 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.59 –4.52 (m, 1H) , 4.55 –4.52 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.35 –3.24 (m, 4H) , 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.36 –2.20 (m, 2H) , 2.13 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H) , 1.95 (s, 3H) , 1.74 –1.62 (m, 2H) , 1.07 (s, 9H) . Example 6: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) - 4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) -5- (6-methyl-5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-3-yl) nicotinamide (Compound T-6)

[0491] The following route was used for the synthesis:

[0492] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 2- (2- ( (5- ( (4-  (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (6-methyl-5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4- b] pyridin-3-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetate: Intermediate A-2 (3.96 g, 7.6 mmol) , intermediate C-1 (3.1 g, 11.4 mmol) , Pd (PPh3) 4 (439 mg, 0.38 mmol) and potassium phosphate (3.2 g, 15.2 mmol) were dissolved in anhydrous toluene (30 ml) , which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.99 g product. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=590.7 (M+1) +.

[0493] Step 2. Synthesis of Compound 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (6-methyl-5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-3-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetic acid: Ethyl 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (6-methyl-5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-3-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetate (177 mg, 0.30 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (134 mg, 3.2 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to give 86 mg of yellow solid. Yield: 51%. LC-MS (APCI) : m / z=562.6 (M+1) +.

[0494] Step 3. Synthesis of Compound T-6: 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (6-methyl-5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-3-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetic acid (86 mg, 0.15 mmol) , intermediate B-1 (168 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (5 ml) was added under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to afford 99 mg of off-white solid. Yield: 68%. LC-MS (APCI) : m / z=974.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.03 –4.89 (m, 4H) , 4.64 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.27 –2.20 (m, 1H) , 2.11 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.05 (s, 9H) . Example 7: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-ethyl-2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) nicotinamide (Compound T-7)

[0495] According to the preparation method of example 6, intermediate C-1 (3.1 g, 11.4 mmol) was replaced by intermediate C-3 (261 mg, 1.14 mmol) to afford 81 mg of off-white solid compound T-7. Total yield: 11%. LC-MS (APCI) : m / z=1011.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.78 (m, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.57 –4.48 (m, 4H) , 4.38 (d, J =15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.27 –2.20 (m, 1H) , 2.11 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.35 (t, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.08 (s, 9H) . Example 8: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-ethyl-2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide (Compound T-8)

[0496] The following route was used for the synthesis:

[0497] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) acetate: Intermediate A-7 (2.5 g, 4.4 mmol) , ethyl bromoacetate (1.1 g, 6.6 mmol) and anhydrous K2CO3 (1.5 g, 11 mmol) were dissolved in DMF (25 ml) , which was heated to 80℃ and stirred for 4-6 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, and purified by silica gel column to give 2.2 g of light-yellow oil liquid. Yield: 78%. LC-MS (APCI) : m / z=652.3 (M+1) +.

[0498] Step 2. Synthesis of Compound 2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) acetic acid: Ethyl 2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) acetate (2.1 g, 3.2 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (1.34 g, 32 mmol) were dissolved in THF (20 ml) and water (20 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to give 1.8 g of light-yellow solid. Yield: 91%. LC-MS (APCI) : m / z=624.7 (M+1) +.

[0499] Step 3. Synthesis of Compound T-8: 2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (118 mg, 0.19 mmol) , intermediate B-1 (168 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (5 ml) was added under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to afford 86 mg of off-white solid. Yield: 44%. LC-MS (APCI) : m / z=1036.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.78 –8.71 (m, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.57 –4.48 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.84 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.27 –2.20 (m, 1H) , 2.12 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 1.37 (t, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.03 (s, 9H) . Example 9: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-ethyl-2, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (1- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) azetidin-3-yl) piperazin-1-yl) nicotinamide (Compound T-9)

[0500] The following route was used for the synthesis:

[0501] Step 1. Synthesis of Compound tert-butyl 3- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) azetidine-1-carboxylate: To a solution of intermediate A-7 (3.0 g, 5.3 mmol) and 1-Boc-3-azetidinone (1.4 g, 8.0 mmol) in anhydrous methanol (30 ml) was added sodium cyanoborohydride (666 mg, 10.6 mmol) in batches at room temperature, which was stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The combined organics were washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.52 g of light-yellow solid. Yield: 66%. LC-MS (APCI) : m / z=721.2 (M+1) +.

[0502] Step 2. Synthesis of Compound 6- (4- (azetidin-3-yl) piperazin-1-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide: Tert-butyl 3- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) azetidine-1-carboxylate (2.52 g, 3.5 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (11 ml, 44 mmol) , which was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated to remove solvent. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=621.2 (M+1) +.

[0503] Step 3. Synthesis of Compound ethyl 2- (3- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) azetidin-1-yl) acetate: 6- (4- (azetidin-3-yl) piperazin-1-yl) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (2.2 g, 3.5 mmol) , ethyl bromoacetate (1.1 g, 6.6 mmol) and anhydrous K2CO3 (1.5 g, 11.0 mmol) were dissolved in DMF (25 ml) , which was heated to 80℃ and stirred for 4-6 hours. The reaction was competed by TLC monitoring, cooled to room temperature, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, and purified by silica gel column to give 1.6 g of light-yellow oil liquid. Yield: 64%. LC-MS (APCI) : m / z=707.3 (M+1) +.

[0504] Step 4. Synthesis of Compound 2- (3- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) azetidin-1-yl) acetic acid: Ethyl 2- (3- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) azetidin-1-yl) acetate (2.2 g, 3.2 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (1.34 g, 32 mmol) were dissolved in THF (20 ml) and water (20 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to give 1.7 g of light-yellow solid. Yield: 80%. LC-MS (APCI) : m / z=679.5 (M+1) +.

[0505] Step 5. Synthesis of Compound T-9: 2- (3- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2-ethyl-2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) azetidin-1-yl) acetic acid (129 mg, 0.19 mmol) , intermediate B-1 (168 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (5 ml) was added under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to give 77 mg of off-white solid. Yield: 37%. LC-MS (APCI) : m / z=1091.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.78 –8.71 (m, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.57 –4.48 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.84 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.54 –3.29 (m, 7H) , 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.27 –2.20 (m, 1H) , 2.12 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 1.38 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.05 (s, 9H) . Example 10: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) - 4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) -5- (2- (pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (Compound T-10-A) and N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4- methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) -5- (1- (pyrimidin-2-yl) -1, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (Compound T-10-B)

[0506] The following route was used for the synthesis:

[0507] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetate: Intermediate A-2 (396 mg, 0.76 mmol) , intermediate C-4 (325 mg, 1.14 mmol) , Pd (PPh3) 4 (43.9 mg, 0.04 mmol) and potassium phosphate (320 mg, 1.5 mmol) were dissolved in anhydrous toluene (10 ml) , which was heated to 100℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 347 mg product. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=683.8 (M+1) +.

[0508] Step 2. Synthesis of Compound 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetic acid: Ethyl 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetate (205 mg, 0.30 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (134 mg, 3.2 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to give 127 mg of white solid. Yield: 65%. LC-MS (APCI) : m / z=655.3 (M+1) +.

[0509] Step 3. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide: 2- (2- ( (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) amino) ethoxy) acetic acid (124 mg, 0.19 mmol) , intermediate B-1 (168 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (5 ml) was added under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to give 111 mg of off-white solid. Yield: 55%. LC-MS (APCI) : m / z=1067.2 (M+1) +.

[0510] Step 4. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) nicotinamide: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) -5- (2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (111 mg, 0.10 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (3 ml, 12 mmol) , which was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated to remove solvent. The residue was used in next step directly without purification. LC-MS (APCI) : m / z=983.7 (M+1) +.

[0511] Step 5. Synthesis of Compound T-10-A and Compound T-10-B: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) nicotinamide (177 mg, 0.18 mmol) , 2-chloropyrimidine (61 mg, 0.54 mmol) , Pd2 (dba) 3 (18 mg, 0.02 mmol) , t-BuXphos (17 mg, 0.04 mmol) and sodium carbonate (57 mg, 0.54 mmol) were dissolved in 3 ml of anhydrous DMF, bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 3 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 108 mg of crude product. The crude product was purified by preparative liquid chromatography to afford desired compound. 52 mg of compound T-10-A was collected with yield of 27%. LC-MS (APCI) : m / z=1061.4 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.99 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 8.83 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.28 –2.21 (m, 1H) , 2.11 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 1.08 (s, 9H) .

[0512] 11 mg of compound T-10-B was collected with yield of 5.7%. LC-MS (APCI) : m / z=1061.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.94 (d, J =5.2 Hz, 2H) , 8.81 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.61 –4.55 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.28 –2.21 (m, 1H) , 2.11 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 1.04 (s, 9H) . Example 11: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2- (5-fluoropyrimidin- 2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- ( (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) amino) nicotinamide (Compound T-11)

[0513] According to the preparation method of example 10, 2-chloropyrimidine (61 mg, 0.54 mmol) was replaced by 2-chloro-5-fluoropyrimidine (71 mg, 0.54 mmol) to afford 94 mg of light-yellow compound T-11. Yield: 48.4%. LC-MS (APCI) : m / z=1079.7 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.98 (s, 2H) , 8.83 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.94 (dt, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J =11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.28 –2.20 (m, 1H) , 2.12 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 1.05 (s, 9H) . Example 12: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2- (5-fluoropyrimidin- 2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- ( (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) amino) nicotinamide (Compound T-12)

[0514] According to the preparation method of example 10, intermediate A-2 (396 mg, 0.76 mmol) and 2-chloropyrimidine (61 mg, 0.54 mmol) were replaced by intermediate A-8 (3.6 g, 7.6 mmol) and 2-chloro-5-fluoropyrimidine (71 mg, 0.54 mmol) respectively to afford 69 mg of light-yellow compound T-12. Yield: 37%. LC-MS (APCI) : m / z=1035.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.99 (s, 2H) , 8.83 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.63 (s, 1H) , 4.60 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.94 (dt, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 2.28 –2.20 (m, 1H) , 2.11 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 1.07 (s, 9H) . Example 13: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2- (5-fluoropyrimidin- 2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide (Compound T-13-A) and N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (1- (5-fluoropyrimidin-2-yl) -1, 4- dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide (Compound T-13-B)

[0515] The following route was used for the synthesis:

[0516] Step 1. Synthesis of Compound ethyl 2- (2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethoxy) acetate: Intermediate A-9 (2.36 g, 4.4 mmol) , ethyl 2- (2-chloroethoxy) acetate (1.1 g, 6.6 mmol) , potassium carbonate (1.22 g, 8.8 mmol) and potassium iodide (730 mg, 4.4 mmol) were dissolved in 25 ml of DMF, which was reacted at 50℃ overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, and purified by silica gel column to afford 1.7 g of light-yellow oil liquid. Yield: 59%. LC-MS (APCI) : m / z=668.3 (M+1) +.

[0517] Step 2. Synthesis of Compound 2- (2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethoxy) acetic acid: Ethyl 2- (2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethoxy) acetate (2.1 g, 3.2 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (1.34 g, 32 mmol) were dissolved in THF (20 ml) and water (20 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to afford 1.8 g of light-yellow solid. Yield: 88%. LC-MS (APCI) : m / z=640.7 (M+1) +.

[0518] Step 3. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide: 2- (2- (4- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -3- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethoxy) acetic acid (121 mg, 0.19 mmol) , intermediate B-1 (168 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (5 ml) was added under nitrogen protection, and th e mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to afford 134 mg of off-white solid. Yield: 67%. LC-MS (APCI) : m / z=1052.5 (M+1) +.

[0519] Step 4. Synthesis of Compound T-13-A and T-13-B: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (4- (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide (189 mg, 0.18 mmol) , 2-chloro-5-fluoropyrimidine (71 mg, 0.54 mmol) , Pd2 (dba) 3 (18 mg, 0.02 mmol) , t-BuXphos (17 mg, 0.04 mmol) and sodium carbonate (57 mg, 0.54 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (3 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the reaction was heated to 90℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to afford 124 mg of crude product. The crude product was purified by preparative liquid chromatography to afford desired compound. 60 mg of light-yellow compound T-13-A was collected with yield of 29%. LC-MS (APCI) : m / z=1148.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.99 (s, 2H) , 8.83 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.47 –7.41 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.61 –4.57 (m, 1H) , 4.57 –4.50 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.94 (dt, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H) , 3.83 –3.71 (m, 9H) , 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.28 –2.20 (m, 1H) , 2.12 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 1.05 (s, 9H) .

[0520] 17 mg of compound T-13-B was collected with yield of 8.2%. LC-MS (APCI) : m / z=1148.6 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 8.84 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J =9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.47 –7.41 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.61 –4.57 (m, 1H) , 4.57 –4.50 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.94 (dt, J =11.4, 2.2 Hz, 1H) , 3.83 –3.71 (m, 9H) , 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.28 –2.20 (m, 1H) , 2.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 1.06 (s, 9H) . Example 14: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (2- (5-fluoropyrimidin- 2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) -6- (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) nicotinamide (Compound T-14)

[0521] According to the preparation method of example 13, intermediate A-9 (2.36 g, 4.4 mmol) and ethyl 2- (2-chloroethoxy) acetate (1.1 g, 6.6 mmol) were replaced by intermediate A-10 ( (2.54 g, 4.4 mmol) and ethyl bromoacetate (1.1 g, 6.6 mmol) respectively to afford 86 mg of off-white solid compound T-14. Yield: 42%. LC-MS (APCI) : m / z=1144.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.99 (s, 2H) , 8.84 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.47 –7.41 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.61 –4.57 (m, 1H) , 4.57 –4.50 (m, 4H) , 4.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 3.94 (dt, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H) , 3.83 –3.71 (m, 5H) , 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.29 –2.21 (m, 1H) , 2.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 2.08 –1.85 (m, 7H) , 1.06 (s, 9H) . Example 15: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (2- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) ethoxy) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (Compound T-15)

[0522] The following route was used for the synthesis:

[0523] Step 1. Synthesis of Compound ethyl (R) -2- (2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) ethoxy) acetate: Intermediate A-12 (279 mg, 0.44 mmol) , ethyl 2- (2-chloroethoxy) acetate (110 mg, 0.66 mmol) , anhydrous K2CO3 (150 mg, 1.1 mmol) and potassium iodide (73 mg, 0.44 mmol) were dissolved in DMF (5 ml) , which was stirred at 50℃ for 4-6 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 185 mg of light-yellow oil liquid. Yield: 55%. LC-MS (APCI) : m / z=765.8 (M+1) +.

[0524] Step 2. Synthesis of Compound (R) -2- (2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) ethoxy) acetic acid: Ethyl (R) -2- (2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl)oxy) ethoxy) acetate (185 mg, 0.24 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (1.01 g, 24 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to afford 150 mg of yellow solid. Yield: 85%. LC-MS (APCI) : m / z=737.6 (M+1) +.

[0525] Step 3. Synthesis of Compound T-15: (R) -2- (2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) ethoxy) acetic acid (140 mg, 0.19 mmol) , intermediate B-1 (168 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to reaction flask, to which anhydrous DMF (5 ml) was added under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated to remove solvent, and purified by silica gel column to afford 153 mg of off-white solid. Yield: 70%. LC-MS (APCI) : m / z=1149.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.99 (s, 2H) , 8.86 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.25 (d, J = 53.8 Hz, 1H) , 5.03 –4.89 (m, 4H) , 4.63 (s, 1H) , 4.61 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J =15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.55 (m, 7H) , 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.27 –2.20 (m, 1H) , 2.12 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H) , 2.01 –1.84 (m, 5H) , 1.04 (s, 9H) . Example 16: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (Compound T-16-A) and N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (1- (5- (2- ( ( (S) -1-  ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethoxy) pyrimidin-2-yl) -1, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (Compound T-16-B)

[0526] The following route was used for the synthesis:

[0527] Step 1. Synthesis of Compound (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide and (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (1- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) -1, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide: Intermediate A-11 (97 mg, 0.18 mmol) , 2-chloro-5-hydroxypyrimidine (70 mg, 0.54 mmol) , Pd2 (dba) 3 (18 mg, 0.02 mmol) , t-BuXphos (17 mg, 0.04 mmol) and sodium carbonate (57 mg, 0.54 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (3 ml) , bubbled with nitrogen gas for 5 minutes, and the mixture was heated to 90℃ by microwave and reacted for 2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, concentrated, and purified by silica gel column to give 84 mg of off-white solid. Yield: 74%. LC-MS (APCI) : m / z=635.1 (M+1) +.

[0528] Step 2. Synthesis of Compound ethyl (R) -2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) acetate and ethyl (R) -2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-1 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) acetate: The mixture of (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide and (R) -N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (1- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) -1, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (279 mg, 0.44 mmol) , ethyl bromoacetate (109 mg, 0.66 mmol) , anhydrous potassium carbonate (150 mg, 1.1 mmol) and potassium iodide (73 mg, 0.44 mmol) were dissolved in 5 ml of DMF, which was stirred at 50℃ for 4-6 hours under nitrogen protection. The reaction was completed by TLC monitoring, cooled to room temperature, diluted with water, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed with saturated brine, and purified by silica gel column to give 200 mg of light-yellow oil liquid. Yield: 63%. LC-MS (APCI) : m / z=721.1 (M+1) +.

[0529] Step 3. Synthesis of Compound (R) -2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) acetic acid and (R) -2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-1 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) acetic acid: The mixture of ethyl (R) -2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) acetate and ethyl (R) -2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-1 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) acetate (173 mg, 0.24 mmol) , lithium hydroxide monohydrate (1.01 g, 24 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and water (5 ml) , which was stirred at room temperature for 1-2 hours. The reaction was completed by TLC monitoring, adjusted with 1N hydrochloric acid to subacidity, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 139 mg of yellow solid. Yield: 84%. LC-MS (APCI) : m / z=693.2 (M+1) +.

[0530] Step 4. Synthesis of Compound T-16-A and T-16-B: The mixture of (R) -2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-2 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) acetic acid and (R) -2- ( (2- (7- (5- ( (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) pyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-1 (4H) -yl) pyrimidin-5-yl) oxy) acetic acid (131 mg, 0.19 mmol) , intermediate B-1 (168 mg, 0.36 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (181 mg, 1.4 mmol) were added to flask, to which was added anhydrous DMF (5 ml) under nitrogen protection, and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed by TLC monitoring, and extracted 3-4 times with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed 3 times with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 185 mg of off-white solid. The desired compound T-16-A (153 mg, yield: 72.8%) and T-16-B (3.3 mg, yield: 1.6%) were collected by reversed-phase column chromatography.

[0531] T-16-A: LC-MS (APCI) : m / z=1105.5 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.34 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.96 (s, 2H) , 8.86 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.25 (d, J = 53.8 Hz, 1H) , 5.03 –4.89 (m, 4H) , 4.63 (s, 1H) , 4.61 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.58 (m, 5H) , 2.89 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.28 –2.21 (m, 1H) , 2.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.00 –1.81 (m, 5H) , 1.06 (s, 9H) .

[0532] T-16-B: LC-MS (APCI) : m / z=1105.3 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.34 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.94 (s, 2H) , 8.87 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 7.45 –7.40 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.25 (d, J = 53.8 Hz, 1H) , 5.03 –4.89 (m, 4H) , 4.63 (s, 1H) , 4.61 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.91 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 3.58 (m, 5H) , 2.89 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.28 –2.20 (m, 1H) , 2.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.99 –1.83 (m, 5H) , 1.06 (s, 9H) . Example 17: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- ( (R) -3- fluoropyrrolidin-1-yl) -5- (2- (5- (1- (2- ( ( (S) -1- ( (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( (4- (4-methylthiazol-5-yl) benzyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -2-oxoethyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-yl) -2, 4-dihydropyrazolo [3', 4': 3, 4] cyclopenta [1, 2-b] pyridin-7-yl) nicotinamide (Compound T-17)

[0533] According to the preparation method of example 15, intermediate A-12 (279 mg, 0.44 mmol) and ethyl 2- (2-chloroethoxy) acetate (110 mg, 0.66 mmol) were replaced by intermediate A-13 (308 mg, 0.44 mmol) and ethyl bromoacetate (109 mg, 0.66 mmol) respectively to afford 138 mg of off-white solid T-17. Total yield: 26.7%. LC-MS (APCI) : m / z=1172.2 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.99 (s, 2H) , 8.87 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.46 –7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.25 (d, J = 53.8 Hz, 1H) , 5.03 –4.89 (m, 4H) , 4.64 (s, 1H) , 4.62 –4.57 (m, 1H) , 4.55 –4.50 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H) , 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.56 (m, 7H) , 2.89 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.27 –2.20 (m, 2H) , 2.12 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H) , 1.98 –1.79 (m, 9H) , 1.04 (s, 9H) . Example 18: Preparation of N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -6- (4- ( (1- (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) -5- (isothiazol-4-yl) nicotinamide (Compound T-18)

[0534] The following route was used for the synthesis:

[0535] Step 1. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (isothiazol-4-yl) -6- (4- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide: To a solution of intermediate A-15 (2.46 g, 5.3 mmol) and N-Boc-4-piperidine carboxyaldehyde (1.7 g, 8.0 mmol) in anhydrous methanol (30 ml) was added sodium cyanoborohydride (666 mg, 10.6 mmol) in batches at room temperature, which was stirred overnight under nitrogen protection. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, and extracted with ethyl acetate (three to four times) . The combined organics were collected, washed with saturated brine, concentrated, and purified by silica gel column to give 2.84 g of light-yellow solid. Yield: 81%. LC-MS (APCI) : m / z=663.2 (M+1) +.

[0536] Step 2. Synthesis of Compound N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (isothiazol-4-yl) -6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide hydrochloride: N- (4- (chlorodifluoromethoxy) phenyl) -5- (isothiazol-4-yl) -6- (4- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) nicotinamide (179 mg, 0.27 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1, 4-dioxane solution (5 ml, 20 mmol) , which was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was completed by TLC monitoring and concentrated to remove solvent. The residue was used in next step directly without purificati...

Claims

1.A compound having the structural Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof,whereinArA is a substituted or unsubstituted 5-or 6-membered mono-cyclic aryl or heteroaryl, or a 9-to 13-membered bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group;LA is a bond or a linking moiety;U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety;X is CRa or N;Y is CRa or N;Z is a bond, O, S, NR, SO2 or SO;R1 is a C1-6 alkyl, optionally substituted with 1-5 halogen atoms;R2 is H, D, halo, R, OR or NRR’;R3 is H, D, halo, R, OR or NRR’;each R4 is independently D, halo, R, OR or NRR';each Ra is independently H, D, halo, CN, NRR’, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;each R and R’ is independently H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 4-to 7-membered heterocyclic, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; andm is 0, 1 or 2.2.The compound of claim 1, whereinR2 is H, D, halo or NRR’;R3 is H, D, halo or NRR’; andeach R4 is independently D, halo or OR.3.The compound of claim 1 or 2, wherein Z is O.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein each of X and Y is CH.5.The compound of any one of claims 1-4, wherein R1 is methyl substituted with 1-3 halogen atoms selected from F and Cl.6.The compound of claim 5, wherein R1 is CF2Cl.7.The compound of any one of claims 1-6, wherein each of R2 and R3 is H.8.The compound of any one of claims 1-7, wherein m is 0.9.The compound of any one of claims 1-7, wherein m is 1, and R4 is halo.10.The compound of any one of claims 1-9, wherein ArA is a 5-membered heteroaryl group, substituted with 0-4 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.11.The compound of claim 10, wherein the 5-membered heteroaryl group is selected from: substituted with 0-2 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl; orsubstituted with 0-2 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl; orsubstituted with 0-2 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.12.The compound of claim 10, wherein the 5-membered heteroaryl group is selected from: substituted with 0-2 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.13.The compound of any one of claims 1-9, wherein ArA is a 6-membered heteroaryl group, substituted with 0-4 Rc, wherein Rc is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.14.The compound of claim 13, wherein the 6-membered heteroaryl group is selected from: substituted with 0-3 Rc, wherein Rc is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl; orsubstituted with 0-3 Rc, wherein Rc is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.15.The compound of any one of claims 1-9, wherein ArA is a bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic ring selected from: whereinT1 is N or CRT1;T2 is C (O) , N, NRT2, O, S, CRT2 or CRT2RT2’;T3 is C (O) , N, NRT3, O, S, CRT3 or CRT3RT3’;T4 is C (O) , N, NRT4, O, S, CRT4 or CRT4RT4’;T5 is N or CRT5;T6 is N or CRT6;T7 is N or CRT7;RT1 is H, D, halo, OR, NRR’ or R;each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R;each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R;each of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R; orRT2 and RT3, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd;RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd;wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’, NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’;wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy;RT5 is H, D, halo, OR, NRR’ or R;RT6 is H, D, halo, OR, NRR’ or R; andRT7 is H, D, halo, OR, NRR’ or R.16.The compound of claims 15, wherein ArA is a bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic ring selected from: 17.The compound of any one of claims 1-9, wherein ArA is a bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic ring system having the structural Formula (II) : whereinT1 is N or CRT1;T2 is C (O) , O, S, NRT2 or CRT2RT2’;T3 is CRT3RT3’, CRT3 or NRT3;T4 is C (O) , CRT4RT4’, CRT4 or NRT4;T5 is N or CRT5;T6 is N or CRT6, provided that at least one of T1, T3, T4, T5 and T6 comprises N;RT1 is H, D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl are optionally substituted with one or more D until fully deuterated;each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated;each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated;each of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; or RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic, 4-to 6-membered heterocyclic ring, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd;wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’, NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’;wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy;RT5 is H, D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; andRT6 is H, D or halo.18.The compound of claim 17, wherein T4 is C (O) , T5 is CH and T6 is CH, and Formula (II) is represented by Formula (IIA) : 19.The compound of claim 18, wherein T1 is N, T2 is CH2 and T3 is NRT3, and Formula (IIA) is represented by Formula (IIB) : 20.The compound of claim 17, wherein T3 and T4 together form Ring A, Ring A’ or Ring A”, and Formula (II) is represented by Formulae (IIC) , (IIC’) or (IIC”) : whereinRing A is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd;Ring A’ is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd; andRing A” is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd.21.The compound of claim 20, wherein Ring A is selected from: substituted with 0-3 Rd.22.The compound of claim 20, wherein Ring A’ is selected from: substituted with 0-3 Rd.23.The compound of claim 20, wherein Ring A” is selected from: substituted with 0-3 Rd.24.The compound of any one of claims 20-23, wherein T6 is CH.25.The compound of any one of claims 20-23, wherein T6 is N.26.The compound of claim 20, wherein Formula (IIC) is selected from: substituted with 0-3 Rd.27.The compound of claim 20, wherein Formula (IIC) is selected from: substituted with 0-3 Rd.28.The compound of claim 20, wherein Formula (IIC’) is selected from: substituted with 0-3 Rd.29.The compound of claim 20, wherein Formula (IIC”) is selected from: substituted with 0-3 Rd.30.The compound of claim 20, wherein T1 is N, T6 is CH, and Formula (IIC) is represented by Formula (IID) : wherein R6 is H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl or a 5-or 6-membered heteroaryl substituted with 0-3 Rd’.31.The compound of claim 20, wherein T1 is N, T6 is CH, and Formula (IIC) is represented by Formula (IIE) : wherein R6 is H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl or a 5-or 6-membered heteroaryl substituted with 0-3 Rd’.32.The compound of claim 30 or 31, wherein R6 is H, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl.33.The compound of claim 30 or 31, wherein R6 is a 6-membered heteroaryl substituted with 0-3 Rd’.34.The compound of claim 33, wherein R6 is: wherein Rd’ is D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkoxy.35.The compound of claim 34, wherein Rd' is F.36.The compound of claim 33, wherein R6 is: wherein Rd’ is D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy.37.The compound of claim 33, wherein R6 is: 38.The compound of claim 16, wherein T3 and T4 together form Ring B, and Formula (IIj) is represented by Formula (IIF) : whereinRing B is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, substituted with 0-3 Rd.39.The compound of claim 38, wherein Ring B is selected from: substituted with 0-3 Rd.40.The compound of claim 38, wherein Formula (IIF) is selected from: substituted with 0-3 Rd.41.The compound of claim 16, wherein T3 and T4 together form Ring C, and Formula (IIk) is represented by Formula (IIG) : whereinRing C is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, substituted with 0-3 Rd.42.The compound of claim 41, wherein Ring C is selected from: substituted with 0-3 Rd.43.The compound of claim 41, wherein Ring C is selected from: substituted with 0-3 Rd.44.The compound of claim 41, wherein Formula (IIG) is selected from: substituted with 0-3 Rd.45.The compound of any one of claims 1-9, wherein ArA is selected from: 46.The compound of any one of claims 1-9, wherein ArA is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.47.The compound of any one of claims 1-46, wherein LA is a linking moiety represented by structural Formula (III) : *-S0- (LA1) i-S1- (LA2) j-S2- (LA3) k-S3-   (*LA-U) (III)whereini is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1;each of LA1, LA2 and LA3 is independently a bond or a bi-valent 3-to 6-membered carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 RL;each of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NRL, C (O) , C (O) (CRLRL’) p, NRLC (O) (CRLRL’) p, (CRLRL’) p or (CRLRL’CRLRL’O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2; andeach of RL and RL’ is independently selected from H, D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic group, 3-to 7-membered heterocyclic group, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, or two RL, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic ring or 4-to 6-membered heterocyclic ring, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 haloalkoxy.48.The compound of any one of claims 1-46, wherein LA is a linking moiety represented by structural Formula (III) : *-S0- (LA1) i-S1- (LA2) j-S2- (LA3) k-S3-    (*LA-U) (III)whereini is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1;each of LA1, LA2 and LA3 is independently a bond or a bi-valent 3-to 6-membered carbocyclic group or 4-to 6-membered heterocyclic group, optionally substituted with 1-3 RL;each of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NH, C (O) , C (O) (CRLRL’) p, NHC (O) (CRLRL’) p, (CRLRL’) p or (CRLRL’CRLRL’O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2; andeach of RL and RL’ is independently selected from H, D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic group and 3-to 7-membered heterocyclic group, or two RL, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic or 4-to 6-membered heterocyclic ring, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 haloalkoxy.49.The compound of any one of claims 1-46, wherein LA is a linking moiety represented by structural Formula (III) : *-S0- (LA1) i-S1- (LA2) j-S2- (LA3) k-S3-    (*LA-U) (III)whereini is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1; provided that at least one of i, j and k is not 0;each of LA1, LA2 and LA3 is independently a bond or a bi-valent 4-to 7-membered heterocyclic moiety comprising 1-3 N’s, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy; andeach of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NH, C (O) , C (O) (CH2) p, NHC (O) (CH2) p, (CH2) p or (CH2CH2O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2.50.The compound of claim 49, wherein each of S0, S1, S2 and S3 is a bond, and LA is: *- (LA1) i- (LA2) j- (LA3) k-. (IIIA)51.The compound of claim 49, wherein S1 is absent, and LA is: *-S0- (LA1) i (LA2) j-S2- (LA3) k-S3-, (IIIB)wherein (LA1) i and (LA2) j share an atom and / or a bond.52.The compound of claim 49, wherein S2 is absent, and LA is: *-S0- (LA1) i-S1- (LA2) j (LA3) k-S3-, (IIIC)wherein (LA2) i and (LA3) j share an atom and / or a bond.53.The compound of any one of claims 49-52, wherein one or two of LA1, LA2 and LA3 is a bond, while each of the remaining is independently a bi-valent 4-to 6-membered heterocyclic moiety comprising 1 or 2 N’s.54.The compound of any one of claims 49-52, wherein each of LA1, LA2 and LA3 is independently a bi-valent 4-or 6-membered heterocyclic moiety comprising 1 or 2 N’s.55.The compound of any one of claims 49-54, wherein LA is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.56.The compound of claim 55, wherein LA is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.57.The compound of any one of claims 49-54, wherein LA is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.58.The compound of claim 57, wherein LA is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.59.The compound of any one of claims 49-54, wherein LA is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.60.A compound having the structural Formula (IV) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof, whereinArB is a bi-valent, substituted or unsubstituted, 5-or 6-membered mono-cyclic aryl or heteroaryl or a 9-to 13-membered bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group;LB is a bond or a linking moiety;U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety;W is N or CRw, wherein Rw is H, D, or halo;X is CRa or N;Y is CRa or N;Z is a bond, O, S, NR, SO2 or SO;R1 is a C1-6 alkyl, optionally substituted with 1-5 halogen atoms;R2 is H, D, halo, R, OR or NRR’;R3 is H, D, halo, R, OR or NRR’;each R4 is independently D, halo, R, OR or NRR';R5 isa 4-or 10-membered carbocyclic or heterocyclic mono-or bi-cyclic ring, substituted with 0-5 Re; orR5 and Rw, together with the carbon atoms they are bound to, form a bi-or tri-cyclic carbocyclic, heterocyclic, aryl or heteroaryl ring system, substituted with 0-6 Re;each Ra is independently H, halo, CN, NRR’, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;each Re is independently D, halo, NRR’, NRC (O) R’, oxo, OR, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered heterocyclic ring; or two Re , together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring, substituted with 0-5 Rf, wherein each Rf is independently selected from: D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, OR, NRR’, NRC (O) R’, oxo, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered heterocyclic ring;each R and R’ is independently H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 4-to 7-membered heterocyclic or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; andm is 0, 1 or 2.61.The compound of claim 60, whereinR2 is H, D, halo or NRR’;R3 is H, D, halo or NRR’; andeach R4 is independently D, halo or OR.62.The compound of claim 60 or 61, wherein Z is O.63.The compound of any one of claims 60-62, wherein each of X and Y is CH.64.The compound of any one of claims 60-63, wherein R1 is methyl substituted with 1-3 halogen atoms selected from F and Cl.65.The compound of claim 64, wherein R1 is CF2Cl.66.The compound of any one of claims 60-65, wherein each of R2 and R3 is H.67.The compound of any one of claims 60-66, wherein m is 0.68.The compound of any one of claims 60-66, wherein m is 1, and R4 is halo.69.The compound of any one of claims 60-68, wherein R5 is 4-to 10-membered heterocyclic group, substituted with 0-4 Re.70.The compound of claim 69, wherein R5 is selected from: wherein each is substituted with 0-4 Re.71.The compound of any one of claims 60-69, wherein R5 is 4-to 7-membered heterocyclic group, having Formula (V) : whereineach J is independently CH2;t is 0, 1, 2 or 3; ands is 0, 1, 2, 3 or 4.72.The compound of claim 71, wherein J is CH2, t is 1, and s is 0, 1 or 2.73.The compound of claim 71, wherein R5 is selected from: 74.The compound of any one of claims 60-68, wherein R5 is selected from: 75.The compound of any one of claims 60-68, wherein R5 and Rw, together with the carbon atoms they are bound to, form a ring selected from: 76.The compound of any one of claims 60-68, wherein R5 and Rw, together with the carbon atoms they are bound to, form a ring system represented by Formula (VI) : whereinR7 is H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered heterocyclic ring; andR8 is H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, OR, NRR’, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered heterocyclic ring; or R7 and R8, together with the carbon and nitrogen atoms they are bound to, form a 4-to 7-membered heterocyclic ring, substituted with 0-5 Rf, wherein each Rf is independently selected from: D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, OR, NRR’, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkenyl, C1-6 alkynyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, and 3-to 7-membered heterocyclic ring.77.The compound of claim 76, wherein Formula (VI) is represented by: wherein Ring B is a 5-or 6-membered heterocyclic ring, substituted with 0-5 Rf.78.The compound of claim 76, wherein Formula (VI) is selected from: 79.The compound of claim 77, wherein Formula (VIA) is selected from: 80.The compound of any one of claims 60-79, wherein ArB is a bi-valent 5-membered heteroaryl group, substituted with 0-4 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.81.The compound of any one of claims 60-79, wherein ArB is a bi-valent 6-membered heteroaryl group, substituted with 0-4 Rb, wherein Rb is selected from D, C1-3 alkyl, OR, NRR’ and C1-3 haloalkyl.82.The compound of any one of claims 60-79, wherein ArB is a bi-valent 9-to 13-membered bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group, wherein 9-to 13-membered bi-or tri-cyclic heteroaryl or heterocyclic group is selected from: whereinT1 is N or CRT1;T2 is C (O) , N, NRT2, O, S, CRT2 or CRT2RT2’;T3 is C (O) , N, NRT3, O, S, CRT3 or CRT3RT3’;T4 is C (O) , N, NRT4, O, S, CRT4 or CRT4RT4’;T5 is N or CRT5;T6 is N or CRT6;T7 is N or CRT7;RT1 is H, D, halo, OR, NRR’ or R;each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R;each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R;each of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, OR, NRR’ or R; orRT2 and RT3, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd;RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd;wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’, NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’;wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic ring, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy;RT5 is H, D, halo, OR, NRR’ or R;RT6 is H, D, halo, OR, NRR’ or R; andRT7 is H, D, halo, OR, NRR’ or R.83.The compound of any one of claims 60-79, wherein ArB is represented by Formula (VII) , Formula (VII’) or Formula (VII”) : whereinRing A is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl;Ring A’ is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl;Ring A” is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl; andR6” is a bond or a bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group, wherein the bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.84.The compound of claim 83, wherein Ring A is selected from: 85.The compound of claim 83, wherein Ring A’ is selected from: 86.The compound of claim 83, wherein Ring A” is selected from: 87.The compound of claim 83, wherein Formula (VII) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.88.The compound of claim 83, wherein Formula (VII) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.89.The compound of claim 83, wherein Formula (VII’) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.90.The compound of claim 83, wherein Formula (VII”) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.91.The compound of claim 83, wherein Formula (VII) is represented by: 92.The compound of claim 83, wherein Formula (VII) is represented by: 93.The compound of claim 91 or 92, wherein T2 is CH2.94.The compound of claim 91 or 92, wherein R6” is a bond.95.The compound of claim 91 or 92, wherein R6” is a 6-membered heteroaryl group.96.The compound of claim 95, wherein R6” is: 97.The compound of claim 95, wherein R6” is: 98.The compound of claim 96, wherein Formula (VII) is represented by Formula (VIIB) : 99.The compound of claim 96, wherein Formula (VII) is represented by Formula (VIIB') : 100.The compound of claim 82, wherein T3 and T4 together form Ring B, and Formula (IIy) is represented by Formula (VIIC) : whereinRing B is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl;R6” is a bond or a bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group, wherein the bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.101.The compound of claim 100, wherein Ring B is selected from: 102.The compound of claim 100, wherein Formula (VIIC) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.103.The compound of claim 82, wherein T3 and T4 together form Ring C, and Formula (IIz) is represented by Formula (VIID) : whereinRing C is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl;R6” is a bond or a bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group, wherein the bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.104.The compound of claim 103, wherein Ring C is selected from: 105.The compound of claim 103, wherein Formula (VIID) is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy.106.The compound of any one of claims 60-79, wherein ArB is selected from: substituted with 0-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, OH, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 alkoxy,wherein R6” is a bond or a bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group, wherein the bi-valent 5-or 6-membered aryl or heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from D, halo, CN, OH, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.107.The compound of any one of claims 60-106, wherein LB is a linking moiety represented by structural Formula (III) : *-S0- (LB1) i-S1- (LB2) j-S2- (LB3) k-S3-    (*LB-U) (VIII)whereini is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1;each of LB1, LB2 and LB3 is independently a bond or a bi-valent 3-to 6-membered carbocyclic group, 4-to 6-membered heterocyclic group, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 RL;each of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NRL, C (O) , C (O) (CRLRL’) p, NRLC (O) (CRLRL’) p, (CRLRL’) p or (CRLRL’CRLRL’O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2; andeach of RL and RL’ is independently selected from H, D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic group, 3-to 7-membered heterocyclic group, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, or two RL, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic ring or 4-to 6-membered heterocyclic ring, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy and C1-3 haloalkoxy.108.The compound of any one of claims 60-107, wherein LB is linking moiety represented by structural Formula (VIII) : *-S0- (LB1) i-S1- (LB2) j-S2- (LB3) k-S3-    (*LB-U) (VIII)whereini is 0 or 1, j is 0 or 1, k is 0 or 1; provided that at least one of i, j and k is not 0;each of LB1, LB2 and LB3 is independently a bond or a bi-valent 4-to 7-membered heterocyclic moiety comprising 1-3 N’s, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy; andeach of S0, S1, S2 and S3 is independently a bond, absent, or a bi-valent moiety comprising an amide, alkylene, alkynyl, O, S, NH, C (O) , C (O) (CH2) p, NHC (O) (CH2) p, (CH2) p or (CH2CH2O) q, wherein p is 1, 2, 3 or 4; and q is 1 or 2.109.The compound of claim 108, wherein each of S0, S1, S2 and S3 is a bond, and LB is: *- (LB1) i- (LB2) j- (LB3) k-. (VIIIA)110.The compound of claim 108, wherein S1 is absent, and LA is: *-S0- (LB1) i (LB2) j-S2- (LB3) k-S3-, (VIIIB)wherein (LB1) i and (LB2) j share an atom and / or a bond.111.The compound of claim 108, wherein S2 is absent, and LA is: *-S0- (LB1) i-S1- (LB2) j (LB3) k-S3-, (VIIIC)wherein (LB2) i and (LB3) j share an atom and / or a bond.112.The compound of any one of claims 108-111, wherein one or two of LB1, LB2 and LB3 is a bond, while each of the remaining is independently a bi-valent 4-, 5-or 6-membered heterocyclic moiety comprising 1 or 2 N’s.113.The compound of any one of claims 108-111, wherein each of LB1, LB2 and LB3 is independently a bi-valent 4-, 5-or 6-membered heterocyclic moiety comprising 1 or 2 N’s.114.The compound of any one of claims 108-112, wherein LB is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.115.The compound of claim 114, wherein LB is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.116.The compound of any one of claims 108-113, wherein LB is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.117.The compound of claim 116, wherein LB is not substituted with D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy.118.The compound of any one of claims 108-113, wherein LB is selected from: optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halo, OH, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.119.The compound of claim 1 or 60, wherein Z is not O.120.The compound of claim 1 or 60, wherein at least one of X and Y is not CH.121.A compound having the structural Formula (IX) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof,whereinLA is a bond or a linking moiety;U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety;T2 is C (O) or CRT2RT2’;T3 is CRT3RT3’, CRT3 or NRT3;T4 is C (O) , CRT4RT4’, CRT4 or NRT4;each of RT2 and RT2’ is independently H, D, halo, OR, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated;each of RT3 and RT3’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; andeach of RT4 and RT4’ is independently H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic or 3-to 7-membered heterocyclic, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic and 3-to 7-membered heterocyclic are optionally substituted with one or more D until fully deuterated; or RT3 and RT4, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 6-membered carbocyclic, 4-to 6-membered heterocyclic ring, or 5-or 6-membered aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1-3 Rd;wherein each Rd is independently selected from D, halo, CN, OR, C (O) R, NRR’, NRC (O) R’, S (O) 2R, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 Rd’;wherein each Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.122.The compound of claim 121, having the strutual Formula (IXA) : whereinR6 is a 5-or 6-membered heteroaryl substituted with 0-3 Rd’; andeach Rd’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy.123.The compound of claim 121, having the structural Formula (IXB) : whereineach R6’ is independently selected from D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl , C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, 3-to 6-membered carbocyclic, 3-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 6-or 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from D, halogen, CN, C1-3 alkyl and C1-3 alkoxy; andr is 0, 1, 2 or 3.124.A compound having the structural Formula (X) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof,whereinLB is a bond or a linking moiety;U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety;each Re is independently D, halo, NRR’, OR, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, or two Re, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 7-membered carbocyclic ring and 4-to 7-membered heterocyclic ring are optionally substituted with one or more D until fully deuterated;each J is independently CH2;t is 0, 1, 2 or 3; ands is 0, 1, 2, 3 or 4.125.A compound having the structural Formula (XI) : or a pharmaceutically acceptable form or isotope derivative thereof,whereinLB is a bond or a linking moiety;U is an E3 ubiquitin ligase binding moiety;each Re is independently D, halo, NRR’, OR, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two Re, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, 3-to 7-membered carbocyclic ring and 4-to 7-membered heterocyclic ring are optionally substituted with one or more D until fully deuterated;each J is independently CH2;t is 0, 1, 2 or 3; ands is 0, 1, 2, 3 or 4.126.The compound of claim 124 or 125, wherein J is CH2, t is 1, and s is 0, 1 or 2.127.The compound of claim 126, wherein s is 0.128.The compound of claim 126, wherein s is 1 and Re is halo.129.The compound of claim 126, wherein s is 1 and Re is not halo.130.The compound of any one of claims 1-129, wherein U is whereinrepresent single bond or double bond;each V is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2;each W is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2;each Q1 is independently C (O) or C (R11) 2;each Q2 is independently N or CH;each Q3 is independently N or CR11;each Q4 is independently N or CR11;each K1 is independently N or CR11;each K2 is independently N or CR11;each K3 is independently N or CR11;each K4 is independently N or C;each K5 is independently N or C;each H1 is independently N, C or CR11;each H2 is independently C (O) , N, O, S, NR11, CR11 or C (R11) 2;each H3 is independently C (O) , N, O, S, NR11, CR11 or C (R11) 2;each H4 is independently N or CR11;each H5 is independently C (O) , O, S, NR11 or C (R11) 2;each H6 is independently C (O) , O, S, NR11 or C (R11) 2;each H7 is independently C (O) , O, S, NR11 or C (R11) 2;each H8 is independently N or CR11;each R9 is independently H or C1-6 alkyl;each R10 is independently D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two R10, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring;each R11 is independently H, D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two R11, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring, 4-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl;o is 0, 1or 2;p is 0, 1, 2, 3 or 4;each of r and s is independently 0, 1, 2 or 3; provided that at least one of r and s is not 0;each of t and u is independently 0, 1, 2 or 3; provided that at least one of t and u is not 0; andz is independently 0, 1 or 2.131.The compound of any one of claims 1-130, wherein U is whereineach V is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2;each W is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2;each Q1 is independently C (O) or C (R11) 2;each Q2 is independently N or CH;each Q3 is independently N or CR11;each Q4 is independently N or CR11;each H4 is independently N or CR11;each R9 is independently H or C1-6 alkyl;each R10 is independently D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two R10, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered heterocyclic ring or 4-to 7-membered heterocyclic ring;each R11 is independently H, D, halo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl, or two R11, together with the atoms they are bound to, form a 3-to 7-membered carbocyclic ring, 4-to 7-membered heterocyclic ring, 6-or 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl;p is 0, 1, 2, 3 or 4;q is 0, 1, 2, 3 or 4;each of r and s is independently 0, 1, 2 or 3; provided that at least one of r and s is not 0;each of t and u is independently 0, 1, 2 or 3; provided that at least one of t and u is not 0; andz is independently 0, 1 or 2.132.The compound of claim 131, wherein U is selected from: whereinQ3 is CR11 or N;each R11 is independently H, D or halo; andq is 0 or 1.133.The compound of any one of claims 1-129, wherein U is whereineach V is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2;each R12 is independently H, CH3, OCH2CH2OH, (OCH2CH2) 2OH, each R13 is independently H, Cl, CN, CCH, Ph, 134.The compound of any one of claims 1-129, wherein U is whereineach V is independently a bond, C (O) , NH, O, S, C (O) NH, NHC (O) or CH2;each R12 is independently H, CH3, OCH2CH2OH, (OCH2CH2) 2OH, each R13 is independently H, Cl, CN, CCH, Ph, each R14 is independently -CH3, each R15 is independently -CH3, -CH (CH3) 2, -C (CH3) 3 or -OCH3.135.The compound of any one of claims 1-129, wherein U is 136.The compound of any one of claims 1-129, wherein U is: 137.A compound selected from Table 1, or a pharmaceutically acceptable form or an isotope derivative thereof.138.A composition comprising a compound according to any of claims 1-137.139.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any of claims 1-137 and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, or diluent.140.The pharmaceutical composition of claim 139, effective to treat, prevent, or reduce a Bcr-Abl mediated disease, or a related disease or disorder.141.The pharmaceutical composition of claim 139 or 140, wherein the Bcr-Abl mediated disease or disorder is a proliferative disease.142.The pharmaceutical composition of claim 141, wherein the proliferative disease is selected from: solid tumor, sarcoma, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, gastrointestinal stromal tumor, thyroid cancer, gastric cancer, rectal cancer, multiple myeloma and neoplasia, or a related disease or disorder.143.The pharmaceutical composition of claim 138 or 140, effective to treat, prevent, or reduce a CNS disease, or a related disease or disorder.144.The pharmaceutical composition of claim 143, wherein the CNS disease is selected from: neurodegenerative diseases, motoneuroneuron diseases, muscular dystrophies, autoimmune and inflammatory diseases, viral infections and prion diseases, or a related disease or disorder.145.A unit dosage form comprising a pharmaceutical composition according to any of claims 139-144.146.A method for treating, reducing, or preventing a Bcr-Abl mediated disease or disorder, comprising administering to a subject in need thereof a compound according to any of claims 1-137.147.The method of claim 146, wherein the Bcr-Abl mediated disease or disorder is a proliferative disease.148.The method of claim 147, wherein the proliferative disease is selected from: solid tumor, sarcoma, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, gastrointestinal stromal tumor, thyroid cancer, gastric cancer, rectal cancer, multiple myeloma and neoplasia, or a related disease or disorder.149.The method of any one of claims 146-148, wherein the subject being treated is further administered one or more of chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy and immunotherapy.150.The method of claim 146, effective to treat, prevent, or reduce a CNS disease, or a related disease or disorder.151.The method of claim 150, wherein the CNS disease is selected from: neurodegenerative diseases, motoneuroneuron diseases, muscular dystrophies, autoimmune and inflammatory diseases, viral infections and prion diseases, or a related disease or disorder.152.Use of a compound of any one of claims 1-137 for the manufacture of a medicament.153.Use of a compound of any one of claims 1-137 for treating a Bcr-Abl mediated disease or disorder.154.A compound of any one of claims 1-137 for use in treating a Bcr-Abl mediated disease or disorder.155.A method for making a compound of any one of claims 1-137.

Images