Novel compounds as salt-inducible kinases inhibitors and uses thereof

Abstract

Described herein are salt-inducible kinase (SIK) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said compounds. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of an SIK associated disease or disorder.

Description

NOVEL COMPOUNDS AS SALT-INDUCIBLE KINASES INHIBITORS AND USES THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 097201, filed June 04, 2024; which is incorporated herein by reference in its entirety. FIELD OF THE DISCLOSURE

[0002] The present disclosure relates to novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as salt-inducible kinases (SIK) inhibitor. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, and use of such compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of diseases or disorders.BACKGROUND

[0003] Adenosine monophosphate-activated protein kinases (AMPK) belong to the protein kinase family, which comprises salt-inducible kinases (SIKs) , a family of serine / threonine kinases widely expressed in the body, and involved in particular in cellular energy homeostasis. Three SIK isoforms have been identified, named SIK1 (also referred as SNFI-Like Kinase (SNF1LK) or Myocardial Snfl-like Kinase (MSK) ) , SIK2 (SNF1LK2 or KIAA0781) and SIK3 (KIAA0999) .

[0004] Inhibition of SIK kinases has been demonstrated to result in the concomitant downregulation of pro-inflammatory and the induction of anti-inflammatory molecules. Therefore, the inhibition of the SIKs may result in the suppression of inflammation and the promotion of an immune tolerogenic, anti-inflammatory phenotype; these factors make the SIK family of kinases targets in disease intervention -diseases including inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, psoriasis, vitiligo and other immune disorders.

[0005] Despite great advances over the past two decades in the treatments of patients affected by autoimmune disorders, based on antibodies targeting pro-inflammatory cytokines such as anti-TNFα, a significant proportion of patients do not respond to these therapies or experience serious adverse events such as opportunistic infections. Therefore, a large unmet medical need still exists for the treatment of these diseases, and new agents for the treatment of the above-mentioned diseases are needed.SUMMARY

[0006] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0007] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1) , (I-2) or (I-3) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0008] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-4) , (I-5) or (I-6) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, as disclosed herein.

[0009] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0010] Also disclosed herein is a method of modulating (e.g., inhibiting) SIK in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein.

[0011] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating (e.g., inhibiting) SIK in a subject.

[0012] Also disclosed herein is use of the compound disclosed herein (e.g., a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , or a compound set forth in Table 1 or Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease or disorder is an SIK associated disease or disorder. INCORPORATION BY REFERENCE

[0013] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0014] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0015] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0016] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0017] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0018] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups which may connect to two or more other groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group. For example, the term “alkyl” may connect to one, two or three other group (s) , as required by Markush structures.

[0019] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0020] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0021] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0022] “Oxo” refers to =O.

[0023] “Cyano” refers to -CN.

[0024] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0025] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0026] “Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0027] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxy radicals, as defined above, e.g., hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, dihydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, and the like.

[0028] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amino radicals, as defined above, e.g., aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, and the like.

[0029] “Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl (-C (CH3) =CH2) , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0030] “Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined herein. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxy” or “C1-6alkoxy” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkoxy” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkoxy is a C1-10alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-6alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-5alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-4alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-2alkoxy. In some embodiments, the alkyl is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0032] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0034] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0035] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0036] “Heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocyclyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocyclyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocyclyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. Representative heterocyclyls include, but are not limited to, heterocyclyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocyclyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocyclyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocyclyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocyclyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocyclyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocyclyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocyclyl) . Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocyclyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocyclyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocyclyl, the number of carbon atoms in the heterocyclyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocyclyl (i.e. skeletal atoms of the heterocyclyl ring) . In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocyclyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with halogen.

[0037] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocyclyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocyclyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocyclyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocyclyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocyclyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0038] The term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0039] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0040] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0041] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0042] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition. Compounds

[0043] Described herein are compounds, or pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomer thereof useful as SIK inhibitors and in the treatment of diseases or disorders.

[0044] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein: each is a single bond or a double bond, Ring A is an aryl, heteroaryl or heterocyclyl, Ring B is a  heteroaryl, and Ring C is an aryl or heteroaryl; T is a bond, -O-, -S-, -N (RT) -, - (C (RT) 2) 1-2-, -C (=O) -, -C (=O) NRT-, -NRTC (=O) -, -S (=O) -or -S (=O) 2-; each RT is independently hydrogen, alkyl, or cycloalkyl; X1 is N or C; X2 is N or C; X3 is N or C (RX3) ; X4 is N or C; X5 is N or C (RX5) ; X6 is N, N (RX6) , C (RX6) , C (RX6) 2, or C (=O) ; X7 is N, N (RX7) , C (RX7) , C (RX7) 2, or C (=O) ; X8 is N, N (RX8) , C (RX8) , C (RX8) 2, or C (=O) ; X9 is N, N (RX9) , C (RX9) , C (RX9) 2, or C (=O) ; X10 is N, N (RX10) , C (RX10) , C (RX10) 2, or C (=O) ; R1 together with RX9 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C; or R1 together with RX8 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C; or R1 together with RX10 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C; each of RX3, RX5, RX6 and RX7 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -SF5, -SRa,  -ORa, -N (Rb) 2, -C (=O) Rc, -C (=O) ORc, -C (=O) N (Rb) Rc, -OC (=O) Rc, -N (Rb) C (=O) Rc, -S (=O) Rc, -S (=O) ORc, -S (=O) N (Rb) Rc, -OS (=O) Rc, -N (Rb) S (=O) Rc, -S (=O) 2Rc, -S (=O) 2ORc, -S (=O) 2N (Rb) Rc, -OS (=O) 2Rc, -N (Rb) S (=O) 2Rc, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd; or RX7 and RX8 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl  or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd; each of RX8, RX9 and RX10, when not forming a linking moiety L together with R1, is independently  selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa, -N (Rb) 2, -SRa, -C (=O) Rc, -C (=O) ORc, -C (=O) N (Rb) Rc, -OC (=O) Rc, -N (Rb) C (=O) Rc, -S (=O) Rc, -S (=O) ORc, -S (=O) N (Rb) Rc, -OS (=O) Rc, -N (Rb) S (=O) Rc, -S (=O) 2Rc, -S (=O) 2ORc, -S (=O) 2N (Rb) Rc, -OS (=O) 2Rc, -N (Rb) S (=O) 2Rc, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd; R2 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa1, -N (Rb1) 2, -C (=O) Rc1, -C (=O) ORc1, - C (=O) N (Rb1) Rc1, -OC (=O) Rc1, -N (Rb1) C (=O) Rc1, -S (=O) Rc1, -S (=O) ORc1, -S (=O) N (Rb1) Rc1, -OS (=O) Rc1, -N (Rb1) S (=O) Rc1, -S (=O) 2Rc1, -S (=O) 2ORc1, -S (=O) 2N (Rb1) Rc1, -OS (=O) 2Rc1, -N (Rb1) S (=O) 2Rc1, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd1; each of Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1 and Rd1 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino,  -ORa2, -N (Rb2) 2, -C (=O) Rc2, -C (=O) ORc2, -C (=O) N (Rb2) Rc2, -OC (=O) Rc2, -N (Rb2) C (=O) Rc2, -S (=O) Rc2, -S (=O) ORc2, -S (=O) N (Rb2) Rc2, -OS (=O) Rc2, -N (Rb2) S (=O) Rc2, -S (=O) 2Rc2, -S (=O) 2ORc2, -S (=O) 2N (Rb2) Rc2, -OS (=O) 2Rc2, -N (Rb2) S (=O) 2Rc2, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd2; L is a bond or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry,  wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (RL) =C (RL) -, -C≡C-, -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Ry; each RL is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl,  or heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry; each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, - OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) Ry1, -N (Ry2) C (=O) ORy1, -N (Ry2) S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry3; each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl,  alkynyl, cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry3; each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl,  alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocyclyl, optionally substituted with one or more Ry3; or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a  heterocyclyl optionally substituted with one or more Ry3; and each Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, - S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S(=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl; each of Ra2, Rb2, Rc2 and Rd2 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl,  -S (=O) 2-alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.

[0045] In some embodiments of Formula (I) , X1 is N, X2 is C and X3 is C. In some embodiments, X1 is C, X2 is N and X3 is C. In some embodiments, X1 is C, X2 is C and X3 is N.

[0046] In some embodiments of Formula (I) , X9 is C (RX9) . In some embodiments of Formula (I) , X9 is N (RX9) . In some embodiments, R1 together with RX9 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C.

[0047] In some embodiments of Formula (I) , the compound is of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) ,

[0048] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , or (I-3) ,  is

[0049] In some embodiments of Formula (I) , X8 is C (RX8) . In some embodiments, X8 is N (RX8) . In some embodiments, R1 together with RX8 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C.

[0050] In some embodiments of Formula (I) , the compound is of Formula (I-4) , (I-5) , or (I-6) ,

[0051] In some embodiments of Formula (I) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) ,  is

[0052] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , X5 is C (RX5) , and RX5 is hydrogen, halogen, cyano, -SRa or -ORa. In some embodiments, X5 is CH.

[0053] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , X3 is C (RX3) , and RX3 is hydrogen, halogen, cyano, -SRa or -ORa. In some embodiments, X3 is CH.

[0054] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , or (I-3) , X8 is C (RX8) , and RX8 is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -C (=O) Rc, -C (=O) ORc, -C (=O) N (Rb) Rc, -S (=O) 2Rc, -S (=O) 2ORc, -S (=O) 2N (Rb) Rc, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd.

[0055] In some embodiments, RX8 is cyano.

[0056] In some embodiments, RX8 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more Rd.

[0057] In some embodiments, RX8 is C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl, each optionally substituted with one or more Rd.

[0058] In some embodiments, RX8 is C1-6 hydroxyalkyl, C1-5 hydroxyalkyl, C1-4 hydroxyalkyl, C1-3 hydroxyalkyl or C1-2 hydroxyalkyl, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is C6 hydroxyalkyl, C5 hydroxyalkyl, C4 hydroxyalkyl, C3 hydroxyalkyl, C2 hydroxyalkyl or C1 hydroxyalkyl, each optionally substituted with one or more Rd.

[0059] In some embodiments, RX8 is C1-6 aminoalkyl, C1-5 aminoalkyl, C1-4 aminoalkyl, C1-3 aminoalkyl or C1-2 aminoalkyl, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is C6 aminoalkyl, C5 aminoalkyl, C4 aminoalkyl, C3 aminoalkyl, C2 aminoalkyl or C1 aminoalkyl, each optionally substituted with one or more Rd.

[0060] In some embodiments, RX8 is C1-6 alkoxy, C1-5 alkoxy, C1-4 alkoxy, C1-3 alkoxy or C1-2 alkoxy, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is C6 alkoxy, C5 alkoxy, C4 alkoxy, C3 alkoxy, C2 alkoxy or C1 alkoxy, each optionally substituted with one or more Rd.

[0061] In some embodiments, RX8 is C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more Rd.

[0062] In some embodiments, RX8 is 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Rd.

[0063] In some embodiments, RX8 is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl, each optionally substituted with one or more Rd.

[0064] In some embodiments, RX8 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, RX8 is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more Rd.

[0065] In some embodiments, RX8 is -C (=O) Rc, -C (=O) ORc, -C (=O) N (Rb) Rc, -S (=O) 2Rc, -S (=O) 2ORc, or -S (=O) 2N (Rb) Rc. In some embodiments, each of Rb and Rc is independently hydrogen or alkyl. In some embodiments, each of Rb and Rc is independently hydrogen or C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alky. In some embodiments, each of Rb and Rc is independently hydrogen, C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alky.

[0066] In some embodiments, each Rd is independently halogen or hydroxy.

[0067] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , or (I-3) , RX8 is selected from hydrogen, halogen, cyano, -C (=O) H, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, -S (=O) 2NH2, -CH2OH, -CH (CF3) OH, -CH (CH3) OH, -CH (CH2CH3) OH,

[0068] In some embodiments of Formula (I) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , X9 is N. In some embodiments, X9 is C (=O) . In some embodiments, X9 is CRX9. RX9 is hydrogen, halogen, cyano -SRa, -ORa or alkyl. In some embodiments, RX9 is hydrogen, halogen, cyano, -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-5 alkyl) , -S (C1-4 alkyl) , -S (C1-3 alkyl) , -S(C1-2 alkyl) , -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-5 alkyl) , -O (C1-4 alkyl) , -O (C1-3 alkyl) , -O (C1-2 alkyl) , C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, RX9 is hydrogen, halogen, -SCH3, -OCH3 or -CH3.

[0069] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , X6 is N. In some embodiments, X6 is C (=O) . In some embodiments, X6 is CRX6. In some embodiments, X7 is N. In some embodiments, X7 is C (=O) . In some embodiments, X7 is CRX7. In some embodiments, each of RX6 and RX7 is independently hydrogen, halogen, cyano, -SRa, -ORa or alkyl. In some embodiments, each of RX6 and RX7 is independently hydrogen, halogen, cyano, -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-5 alkyl) , -S (C1-4 alkyl) , -S (C1-3 alkyl) , -S (C1-2 alkyl) , -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-5 alkyl) , -O (C1-4 alkyl) , -O (C1-3 alkyl) , -O (C1-2 alkyl) , C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, each of RX6 and RX7 is independently hydrogen, halogen, -SCH3, -OCH3 or -CH3.

[0070] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , X10 is N. In some embodiments, X10 is C (=O) . In some embodiments, X10 is CRX10. In some embodiments, RX10 is hydrogen, halogen, cyano, -SRa, -ORa or alkyl. In some embodiments, RX10 is hydrogen, halogen, cyano, -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-5 alkyl) , -S (C1-4 alkyl) , -S (C1-3 alkyl) , -S (C1-2 alkyl) , -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-5 alkyl) , -O (C1-4 alkyl) , -O (C1-3 alkyl) , -O (C1-2 alkyl) , C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl. In some embodiments, RX10 is hydrogen, halogen, -SCH3, -OCH3 or -CH3.

[0071] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , R2 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa1, -N (Rb1) 2, -C (=O) Rc1, -C (=O) ORc1, -C (=O) N (Rb1) Rc1, -OC (=O) Rc1, -N (Rb1) C (=O) Rc1, -S (=O) Rc1, -S (=O) ORc1, -S (=O) N (Rb1) Rc1, -OS (=O) Rc1, -N (Rb1) S (=O) Rc1, -S (=O) 2Rc1, -S (=O) 2ORc1, -S (=O) 2N (Rb1) Rc1, -OS (=O) 2Rc1, -N (Rb1) S (=O) 2Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C6-12 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd1. In some embodiments, R2 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa1, -N (Rb1) 2, -C (=O) Rc1, -C (=O) ORc1, -C (=O) N (Rb1) Rc1, -OC (=O) Rc1, -N (Rb1) C (=O) Rc1, -S (=O) Rc1, -S (=O) ORc1, -S (=O) N (Rb1) Rc1, -OS (=O) Rc1, -N (Rb1) S (=O) Rc1, -S (=O) 2Rc1, -S (=O) 2ORc1, -S (=O) 2N (Rb1) Rc1, -OS (=O) 2Rc1, -N (Rb1) S (=O) 2Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl and alkynyl are optionally substituted with one or more Rd1. In some embodiments, R2 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, -ORa1, -N (Rb1) 2, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 hydroxyalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl and hydroxyalkyl are optionally substituted with one or more Rd1.

[0072] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , R2 is In some embodiments, Ring D is a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each R3 is independently Rd1, and n is any integer of 0-6.

[0073] In some embodiments, Ring D is C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, Ring D is C12 cycloalkyl, C11 cycloalkyl, C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl.

[0074] In some embodiments, Ring D is 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl. In some embodiments, Ring D is 12-membered heterocyclyl, 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl.

[0075] In some embodiments, Ring D is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring D is C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl.

[0076] In some embodiments, Ring D is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring D is 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl.

[0077] In some embodiments, Ring D is selected from pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, tetrazinyl, dihydropyrrolopyridazinyl, dihydropyranopyridazinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridinonyl, pyrimidinonyl, pyrrolidinonyl, isothiazolidinyl dioxide or piperidinyl.

[0078] In some embodiments, Ring D is selected from the group consisting of: wherein *indicates the connecting point to T.

[0079] In some embodiments, each R3 is independently halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa2, -N (Rb2) 2, -C (=O) Rc2, -C (=O) ORc2, -C (=O) N (Rb2) Rc2, -OC (=O) Rc2, -N (Rb2) C (=O) Rc2, -S (=O) Rc2, -S (=O) ORc2, -S (=O) N (Rb2) Rc2, -OS (=O) Rc2, -N (Rb2) S (=O) Rc2, -S (=O) 2Rc2, -S (=O) 2ORc2, -S (=O) 2N (Rb2) Rc2, -OS (=O) 2Rc2, -N (Rb2) S (=O) 2Rc2, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C6-12 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd2. In some embodiments, each R3 is independently halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa2, -N (Rb2) 2, -C (=O) Rc2, -C (=O) ORc2, -C (=O) N (Rb2) Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd2. In some embodiments, each R3 is independently halogen, hydroxy, oxo, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, or C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) , C1-6 alkoxy (e.g., C1-5 alkoxy, C1-4 alkoxy, C1-3 alkoxy or C1-2 alkoxy, or C6 alkoxy, C5 alkoxy, C4 alkoxy, C3 alkoxy, C2 alkoxy or C1 alkoxy) or -C (=O) N (Rb2) Rc2. In some embodiments, each R3 is independently F, Cl, Br, I, hydroxy, oxo, -CH3, -OCH3, or -C (=O) N (CH3) 2.

[0080] In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3.

[0081] In some embodiments,  is

[0082] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , each Rd1 is independently halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa2, -N (Rb2) 2, -C (=O) Rc2, -C (=O) ORc2, -C (=O) N (Rb2) Rc2, -OC (=O) Rc2, -N (Rb2) C (=O) Rc2, -S (=O) Rc2, -S (=O) ORc2, -S (=O) N (Rb2) Rc2, -OS (=O) Rc2, -N (Rb2) S (=O) Rc2, -S (=O) 2Rc2, -S (=O) 2ORc2, -S (=O) 2N (Rb2) Rc2, -OS (=O) 2Rc2, -N (Rb2) S (=O) 2Rc2, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C6-12 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd2. In some embodiments, each Rd1 is independently halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa2, -N (Rb2) 2, -C (=O) Rc2, -C (=O) ORc2, -C (=O) N (Rb2) Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd2. In some embodiments, each Rd1 is independently halogen, hydroxy, oxo, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, such as C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) , C1-6 alkoxy (e.g., C1-5 alkoxy, C1-4 alkoxy, C1-3 alkoxy or C1-2 alkoxy, such as C6 alkoxy, C5 alkoxy, C4 alkoxy, C3 alkoxy, C2 alkoxy or C1 alkoxy) or -C (=O) N (Rb2) Rc2. In some embodiments, each Rd1 is independently F, Cl, Br, I, hydroxy, oxo, -CH3, -OCH3, or -C (=O) N (CH3) 2.

[0083] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , L is  each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -NHC (=O) -, -C (=O) NH-, -N (CH3) C (=O) -, -C (=O) N (CH3) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-or -S (=O) 2N (RL) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Ry.

[0084] In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more Ry.

[0085] In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C1-6 alkenyl, C1-5 alkenyl, C1-4 alkenyl, C1-3 alkenyl or C1-2 alkenyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C6 alkenyl, C5 alkenyl, C4 alkenyl, C3 alkenyl, C2 alkenyl or C1 alkenyl, each optionally substituted with one or more Ry.

[0086] In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C1-6 alkynyl, C1-5 alkynyl, C1-4 alkynyl, C1-3 alkynyl or C1-2 alkynyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl, C2 alkynyl or C1 alkynyl, each optionally substituted with one or more Ry.

[0087] In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C12 cycloalkyl, C11 cycloalkyl, C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more Ry.

[0088] In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently 12-membered heterocyclyl, 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry.

[0089] In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl, each optionally substituted with one or more Ry.

[0090] In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more Ry.

[0091] In some embodiments, each RL is independently hydrogen or C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, such as C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) .

[0092] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -O-, -NH-, -N (CH3) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -NHC (=O) -, -C (=O) NH-, -N (CH3) C (=O) -, -C (=O) N (CH3) -, -CH=CH-, -C≡C-, - (CH2) 1-5-, wherein -NH-, -CH=CH-, - (CH2) 1-5-,  are optionally substituted with one or more Ry.

[0093] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , each Ry is independently cyano, alkyl or haloalkyl. In some embodiments, each Ry is independently cyano, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, such as C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) or C1-6 haloalkyl (e.g., C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl such as C1-2 haloalkyl, or C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl) .

[0094] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , L is selected from -O (CH2) 1-5NHC (=O) -#, -O (CH2) 1-3NH (CH2) 1-3O-#, -O (CH2) 1-3N (CH3) (CH2) 1-3O-#, -O (CH2) 1-5O-#, -O (CH2) 1-3CH=CH (CH2) 1-3NHC (=O) -#, -O (CH2) 1-5N (CH3) C (=O) -#, -O (CH2) 1-5CH (CH3) NHC (=O) -#, -O (CH2) 1-5N (CH3) C (=O) -#, - (CH2) 1-5O-#, -O (CH2) 1-5CH (CH3) O-#, -O (CH2) 1-3CH=CH (CH2) 1-3O-#, -O (CH2) 1-5N (CH3) -#, -O (CH2) 1-5C (=O) NH-#, -NH (CH2) 1-5O-#, -NHC (=O) (CH2) 1-5O-#, -C (=O) NH (CH2) 1-5O-#, -C (=O) NH (CH2) 1-5NH-#,  wherein #indicates connecting point to Ring A or Ring C. In some embodiments, #indicates connecting point to Ring A. In some embodiments, #indicates connecting point to Ring C.

[0095] In some embodiments of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , or (I-6) , L is selected from -OCH2CH2CH2CH2NHC (=O) -#, -OCH2CH2NHCH2CH2O-#, -OCH2CH2N (CH3) CH2CH2O-#, -CH2CH2NHCH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2NHC (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH=CHCH2NHC (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2CH2N (CH3) C (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH (CH3) NHC (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH2CH2NHC (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH2CH2N (CH3) C (=O) -#, -CH2CH2CH2CH2CH2NHC (=O) -#, -CH2CH2CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2CH (CH3) O-#, -OCH2CH=CHCH2O-#, -OCH2CH=CHCH2CH2O-#, -OCH2CH2CH=CHCH2O-#, -OCH2CH2CH2CH2N (CH3) -#, -OCH2CH2CH2CH2C (=O) NH-#, -NHCH2CH2CH2CH2O-#, -NHC (=O) CH2CH2CH2O-#, -C (=O) NHCH2CH2CH2O-#, -C (=O) NHCH2CH2CH2NH-#, -C (=O) NHCH2CH2CH2CH2NH-#,  wherein #indicates connecting point to Ring A or Ring C. In some embodiments, #indicates connecting point to Ring A. In some embodiments, #indicates connecting point to Ring C.

[0096] In some embodiments, each of Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1 and Rd1 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa2, -N (Rb2) 2, -C (=O) Rc2, -C (=O) ORc2, -C (=O) N (Rb2) Rc2, -OC (=O) Rc2, -N (Rb2) C (=O) Rc2, -S (=O) Rc2, -S (=O) ORc2, -S (=O) N (Rb2) Rc2, -OS (=O) Rc2, -N (Rb2) S (=O) Rc2, -S (=O) 2Rc2, -S (=O) 2ORc2, -S (=O) 2N (Rb2) Rc2, -OS (=O) 2Rc2, -N (Rb2) S (=O) 2Rc2, oxo, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, such as C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) , C1-6 haloalkyl (e.g., C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl, such as C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl) , C1-6 hydroxyalkyl (e.g., C1-5 hydroxyalkyl, C1-4 hydroxyalkyl, C1-3 hydroxyalkyl or C1-2 hydroxyalkyl, such as C6 hydroxyalkyl, C5 hydroxyalkyl, C4 hydroxyalkyl, C3 hydroxyalkyl, C2 hydroxyalkyl or C1 hydroxyalkyl) , C1-6 aminoalkyl (e.g., C1-5 aminoalkyl, C1-4 aminoalkyl, C1-3 aminoalkyl or C1-2 aminoalkyl, such as C6 aminoalkyl, C5 aminoalkyl, C4 aminoalkyl, C3 aminoalkyl, C2 aminoalkyl or C1 aminoalkyl) , C1-6 alkoxy (e.g., C1-5 alkoxy, C1-4 alkoxy, C1-3 alkoxy or C1-2 alkoxy, such as C6 alkoxy, C5 alkoxy, C4 alkoxy, C3 alkoxy, C2 alkoxy or C1 alkoxy) , C2-6 alkenyl (e.g., C2-5 alkenyl, C2-4 alkenyl or C2-3 alkenyl, such as C6 alkenyl, C5 alkenyl, C4 alkenyl, C3 alkenyl or C2 alkenyl) , C2-6 alkynyl (e.g., C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl, such as C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl or C2 alkynyl) , C3-12 cycloalkyl (e.g., C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl such as C12 cycloalkyl, C11 cycloalkyl, C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl) , 3-to 12-memberd heterocyclyl (e.g., 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl such as 12-membered heterocyclyl, 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , C6-12 aryl (e.g., C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl such as C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl) or 5-to 12-membered heteroaryl (e.g., 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl such as 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd2

[0097] In some embodiments, each of Ra2, Rb2, Rc2 and Rd2 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -C1-6 alkyl, -S (=O) 2-C1-6 alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-C1-6 alkyl, -S (=O) 2N (C1-6 alkyl) 2, -S (=O) (=N-C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -NH2, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-6 alkyl) 2, -C (=O) -C1-6 alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-C1-6 alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-C1-6 alkyl, -C (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, such as C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl) , C1-6 alkoxy (e.g., C1-5 alkoxy, C1-4 alkoxy, C1-3 alkoxy or C1-2 alkoxy, such as C6 alkoxy, C5 alkoxy, C4 alkoxy, C3 alkoxy, C2 alkoxy or C1 alkoxy) , C1-6 haloalkyl (e.g., C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl, such as C6 haloalkyl, C5 haloalkyl, C4 haloalkyl, C3 haloalkyl, C2 haloalkyl or C1 haloalkyl) , C1-6 haloalkoxy (e.g., C1-5 haloalkoxy, C1-4 haloalkoxy, C1-3 haloalkoxy or C1-2 haloalkoxy, such as C6 haloalkoxy, C5 haloalkoxy, C4 haloalkoxy, C3 haloalkoxy, C2 haloalkoxy or C1 haloalkoxy) , C1-6 hydroxyalkyl (e.g., C1-5 hydroxyalkyl, C1-4 hydroxyalkyl, C1-3 hydroxyalkyl or C1-2 hydroxyalkyl, such as C6 hydroxyalkyl, C5 hydroxyalkyl, C4 hydroxyalkyl, C3 hydroxyalkyl, C2 hydroxyalkyl or C1 hydroxyalkyl) , C1-6 aminoalkyl (e.g., C1-5 aminoalkyl, C1-4 aminoalkyl, C1-3 aminoalkyl or C1-2 aminoalkyl, such as C6 aminoalkyl, C5 aminoalkyl, C4 aminoalkyl, C3 aminoalkyl, C2 aminoalkyl or C1 aminoalkyl) , C1-6 heteroalkyl (e.g., C1-5 heteroalkyl, C1-4 heteroalkyl, C1-3 heteroalkyl or C1-2 heteroalkyl, such as C6 heteroalkyl, C5 heteroalkyl, C4 heteroalkyl, C3 heteroalkyl, C2 heteroalkyl or C1 heteroalkyl) , C3-12 cycloalkyl (e.g., C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl such as C12 cycloalkyl, C11 cycloalkyl, C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl) , 3-to 12-memberd heterocyclyl (e.g., 3-to 11-membered heterocyclyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl such as 12-membered heterocyclyl, 11-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl) , C6-12 aryl (e.g., C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl or C6-7 aryl such as C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl) or 5-to 12-membered heteroaryl (e.g., 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl such as 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl) .

[0098] Provided herein are also compounds set forth in Table 1 or Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. TABLE 1 Exemplary Compounds TABLE 2 Exemplary Compounds Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0099] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. Tautomers

[0100] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.

[0101] Ordinary technicians in this field will understand that a wedged bond or a hashed wedged bond represents the absolute configuration of a chiral center, while a bold bond or a hashed bond represents the relative configuration of a chiral center. Isotopic form

[0102] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0103] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0104] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0105] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0106] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0107] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0108] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of several inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0109] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0110] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0111] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0112] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Method of Treatment

[0113] Disclosed herein are methods of modulating salt-inducible kinase (SIK) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0114] Disclosed herein are methods of inhibiting SIK in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0115] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein. In some embodiments, the disease or disorder is an SIK associated disease or disorder.

[0116] In some embodiments, the SIK is SIK1, SIK2 and / or SIK3.

[0117] In some embodiments, the disease or disorder is an inflammatory disease, an autoinflammatory disease, an autoimmune disease, a proliferative disease (e.g., cancer) , a fibrotic disease, transplantation rejection, a disease involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, a diseases involving impairment of bone turnover, a disease associated with hypersecretion of IL-6, a disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, a respiratory disease, an endocrine and / or metabolic disease, a cardiovascular disease, a dermatological disease, or an abnormal angiogenesis associated disease.

[0118] In some embodiments, the disease or disorder is rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , primary sclerosing cholangitis, giant cell vasculitis, inflammatory bowel diseases (IBD) , atherosclerosis, type 2 diabetes or glomerulonephritis.

[0119] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for modulating SIK, in a subject in need thereof.

[0120] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for inhibiting SIK, in a subject in need thereof.

[0121] Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder, in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease or disorder is an SIK associated disease or disorder.

[0122] In some embodiments, the SIK is SIK1, SIK2 and / or SIK3.

[0123] In some embodiments, the disease or disorder is an inflammatory disease, an autoinflammatory disease, an autoimmune disease, a proliferative disease (e.g., cancer) , a fibrotic disease, transplantation rejection, a disease involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, a diseases involving impairment of bone turnover, a disease associated with hypersecretion of IL-6, a disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, a respiratory disease, an endocrine and / or metabolic disease, a cardiovascular disease, a dermatological disease, or an abnormal angiogenesis associated disease.

[0124] In some embodiments, the disease or disorder is rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , primary sclerosing cholangitis, giant cell vasculitis, inflammatory bowel diseases (IBD) , atherosclerosis, type 2 diabetes or glomerulonephritis.

[0125] In some embodiments, the disease or disorder is cancer, including but not limited to lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) , bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head and neck, cutaneous or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, anal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, gynecologic tumors (e.g., uterine sarcomas, carcinoma of the fallopian tubes, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina or carcinoma of the vulva) , Hodgkin’s Disease, hepatocellular cancer, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system (e.g., cancer of the thyroid, pancreas, parathyroid or adrenal glands) , sarcomas of soft tissues, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hormone-refractory prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, pediatric malignancy, neoplasms of the central nervous system, primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, medulloblastoma, brain stem gliomas, pituitary adenomas, or leukemia (e.g., acute myelogenous leukemia and chronic myelogenous leukemia) . Dosing

[0126] In some embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0127] In some embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition. Routes of Administration

[0128] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0129] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0130] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. Examples

[0131] For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto. Example 1: Synthesis of Exemplary Compounds Example 1.1:

[0132] To a solution of methyl 6-chloro-3-methylpicolinate (25 g, 135 mmol) and NBS (59.9 g, 337 mmol) in CCl4 (250 mL) was added BPO (4.89 g, 20.20 mmol) under N2 protection. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 13 h. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford EX1-1. LCMS [M+H] +: 343.9, 345.8.

[0133] To a solution of EX1-1 (47 g, 137 mmol) in MeCN (470 ml) and water (235 mL) was added silver nitrate (34.9 g, 205 mmol) in portions under N2 protection. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 13 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (250 mL) , and extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (300 mL) , dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford EX1-2. LCMS [M+H] +: 200.1.

[0134] To a solution of EX1-2 (1.0 g, 5.01 mmol) and trimethoxymethane (2.13 g, 20.04 mmol) in MeOH (10 mL) was added TsOH (191 mg, 1.0 mmol) at 25 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 70 ℃ for 13 h. The reaction mixture was diluted with water (14 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure to afford EX1-3. LCMS [M+Na] +: 268.0.

[0135] To a solution of EX1-3 (1.0 g, 4.07 mmol) in MeOH (50 mL) and water (10 mL) was added NaOH (814 mg, 20.35 mmol) in portions. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated and adjusted to pH = 2 with 2 M HCl solution. The reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL × 3) and the combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to afford EX1-4. LCMS [M+Na] +: 254.0.

[0136] A solution of 5-bromo-6-methoxy-1H-benzo [d] imidazole (10 g, 44 mmol) in HBr (40%, 400 mL, 7366 mmol) was stirred at 140 ℃ for 5 h. The reaction mixture was poured into ice water (200 mL) and the precipitate was collected by filtration. The solid was washed with water (100 mL) and dried under vacuum to afford EX1-5. LCMS [M+H] +: 215.0.

[0137] To a solution of EX1-5 (2 g, 9.4 mmol) in DMF (50 mL) was added K2CO3 (6.49 g, 46.9 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h, followed by the addition of tert-butyl (4-bromobutyl) carbamate (1.89 g, 7.5 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 h under N2 protection. The reaction mixture was diluted with water (250 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (300 mL) , dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to afford EX1-6. LCMS [M+H] +: 384.1, 386.0.

[0138] To a solution of EX1-6 (800 mg, 2.08 mmol) in DCM (20 ml) was added TFA (4 mL, 52 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was neutralized by DIEA (pH = 7) to afford EX1-7, which was used directly for the next step.

[0139] To a solution of EX1-4 (331 mg, 1.43 mmol) in DMF (4 mL) was added HATU (543 mg, 1.43 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min, followed by the addition of a solution of EX1-7 (580 mg, 2.04 mmol) and DIEA (1.1 mL, 6.12 mmol) in DMF (4 mL) . The reaction mixture was stirred 25 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX1-8. LCMS [M-32+H] +: 465.1, 467.1.

[0140] To a solution of EX1-8 (220 mg, 0.44 mmol) in DMF (24 mL) were added K2CO3 (183 mg, 1.33 mmol) and KF (77 mg, 1.33 mmol) . The reaction was stirred at 120 ℃ for 12 h. The reaction was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to give EX1-9. LCMS [M+H] +: 461.2, 463.1.

[0141] To a solution of EX1-9 (114 mg, 0.25 mmol) and 6-methylpyridazin-3-amine (40.5 mg, 0.37 mmol) in THF (2 mL) were added Cs2CO3 (242 mg, 0.74 mmol) and BrettPhosPdG3 (22.40 mg, 0.025 mmol) under N2 protection. The reaction was stirred at 100 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX1-10. LCMS [M+H] +: 490.4.

[0142] To a solution of EX1-10 (65 mg, 0.13 mmol) in THF (0.5 mL) was added HCl (3 M, 0.9 mL, 2.66 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched by saturated Na2CO3 (5 mL) , followed by the addition of EtOAc (5 mL) . The mixture was filtered, and the precipitate was washed with water (5 mL) and dried under vacuum to afford EX1-11. LCMS [M+H] +: 444.2.

[0143] To the solution of EX1-11 (30 mg, 0.07 mmol) in MeOH (1 mL) was added NaBH4 (12.80 mg, 0.34 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC to afford Compound EX01. LCMS [M+H] +: 446.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 –8.88 (m, 2H) , 8.67 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 4.31 –4.18 (m, 2H) , 3.39 –3.25 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.17 –2.01 (m, 2H) , 1.63 –1.48 (m, 2H) . Example 1.2:

[0144] Compound EX02 was prepared in a way similar as Compound EX01. LCMS [M+H] +: 432.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 –9.20 (m, 1H) , 8.91 –8.87 (m, 1H) , 8.58 –8.53 (m, 1H) , 8.20 –8.14 (m, 1H) , 8.06 –8.00 (m, 1H) , 7.33 –7.29 (m, 1H) , 7.25 –7.18 (m, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.58 –4.45 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.22 –1.99 (m, 2H) . Example 1.3:

[0145] To a solution of EX1-5 (3.7 g, 17.37 mmol) in DCM (100 mL) were added pyridine (7.02 mL, 87 mmol) and TosCl (3.31 g, 17.37 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with water (200 mL) and extracted with EtOAc (150 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from EtOAc (20 mL) to afford the mixture of EX3-1A &1B, which was used directly for the next step without further purification. LCMS [M+H] +: 368.8.

[0146] To a solution of 4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butan-1-ol (8.9 g, 43.4 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (3.5 g, 87 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h, followed by the slow addition of a solution of 2, 6-dichloronicotinonitrile (5 g, 29 mmol) in DMF (30 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with water (200 mL) and extracted with EtOAc (150 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford the mixture of EX3-2A &2B, which was used directly for the next step without further purification. LCMS [M+H] +: 341.2.

[0147] To a solution of the mixture of EX3-2A &2B (3 g, 8.8 mmol) in THF (30 mL) was added TBAF (35 mL, 35.2 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX3-3 as the less polar component.

[0148] To a solution of EX3-3 (583 mg, 1.6 mmol) in THF (8 mL) were added DIAD (0.5 mL, 2.6 mmol) and PPh3 (625 mg, 2.34 mmol) , followed by the addition of EX3-1A &1B (360 mg, 1.6 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX3-4A &4B, which was used directly for the next step without further purification. LCMS [M+H] +: 577.2.

[0149] To a solution of EX3-4A &4B (800 mg, 1.39 mmol) in MeOH (3 mL) was added HCl in MeOH (2 M, 7 mL, 13.89 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from EtOAc (30 mL) to afford EX3-5. LCMS [M+H] +: 421.2, 423.1.

[0150] To a solution of EX3-5 (350 mg, 0.83 mmol) in DMF (150 mL) was added K2CO3 (574 mg, 4.15 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The reaction was diluted with water (300 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to give EX3-6. LCMS [M+H] +: 387.1.

[0151] To the solution of EX3-6 (70 mg, 0.18 mmol) and 6-methylpyridazin-3-amine (29.7 mg, 0.27 mmol) in THF (2 mL) were added Cs2CO3 (178 mg, 0.55 mmol) and BrettphosPdG3 (16.47 mg, 0.018 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC to give Compound EX03. LCMS [M+H] +: 414.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.34 –7.26 (m, 2H) , 4.99 –4.29 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 2.36 –1.65 (m, 4H) . Example 1.4:

[0152] To a solution of EX1-5 (10 g, 46.9 mmol) and Boc2O (6.15 g, 28.2 mmol) in dioxane (300 mL) was added DIEA (16.4 mL, 94 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. The reaction was quenched with water (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from DCM (10 mL) to afford the mixture of EX4-1A &1B, which was used directly for the next step without further purification. LCMS [M-tBu+H] +: 256.9, 258.9.

[0153] To a solution of 5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) pentan-1-ol (5.72 g, 26.2 mmol) in THF (50 mL) was added NaH (3.14 g, 79 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h, followed by the slow addition of a solution of 2, 6-dichloronicotinamide (5 g, 26.2 mmol) in THF (50 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with water (200 mL) and extracted with EtOAc (150 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX4-2. LCMS [M+H] +: 373.2.

[0154] To a solution of EX4-2 (8 g, 21.45 mmol) in THF (90 mL) was added TBAF (86 mL, 86 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX4-3. LCMS [M+H] +: 259.2.

[0155] To a solution of EX4-3 (1.4 g, 5.4 mmol) and EX4-1A &1B (1.7 g, 5.4 mmol) in THF (30 mL) were added DEAD (1.7 mL, 8.93 mmol) and PPh3 (2.13 g, 8.12 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX4-4A &4B. LCMS [M+H] +: 552.9, 554.9.

[0156] To a solution of EX4-4A &4B (1 g, 1.81 mmol) in MeOH (20 mL) was added HCl / MeOH (2 M, 18 mL, 36.1 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 6 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was recrystallized from EtOAc (30 mL) to afford EX4-5. LCMS [M+H] +: 455.2.

[0157] To a solution of EX4-5 (500 mg, 1.1 mmol) in DMF (150 mL) was added K2CO3 (762 mg, 5.51 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 48 h. The reaction was diluted with water (500 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from DCM (30 mL) to afford EX4-6. LCMS [M+H] +: 419.0.

[0158] To the solution of EX4-6 (70 mg, 0.17 mmol) and 6-methylpyridazin-3-amine (27.5 mg, 0.25 mmol) in THF (4 mL) were added Cs2CO3 (164 mg, 0.5 mmol) and Pd-Peppsi-Ipentcl (16 mg, 0.017 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The mixture was filtered and the cake was washed with water (10 mL) and MeOH (10 mL) . The cake was purified by prep-HPLC to afford Compound EX04. LCMS [M+H] +: 446.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.32 (s, 2H) , 4.83 –4.68 (m, 2H) , 4.39 –4.30 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.18 –2.08 (m, 2H) , 2.05 –1.95 (m, 2H) , 1.59 –1.50 (m, 2H) . Example 1.5:

[0159] To a solution of EX4-1A &1B (3 g, 9.58 mmol) and tert-butyl (4-hydroxybutyl) (methyl) carbamate (1.95 g, 9.58 mmol) in THF (30 mL) were added PPh3 (3.77 g, 14.37 mmol) and DEAD (2.5 mL, 15.81 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX5-1A &1B. LCMS [M+H] +: 500.3.

[0160] To a solution of EX5-1A &1B (1 g, 2.01 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1.55 mL, 20.06 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated via nitrogen blowing to give EX5-2, which was used directly without further purification. LCMS [M+H] +: 298.1.

[0161] Compound EX05 was prepared in a way similar as Compound EX01. LCMS [M+H] +: 460.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.16 –8.02 (m, 2H) , 7.32 –7.27 (m, 2H) , 5.46 –5.39 (m, 1H) , 4.66 –4.59 (m, 2H) , 4.48 –4.22 (m, 3H) , 4.10 –4.00 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.11 –1.94 (m, 2H) , 1.81 –1.62 (m, 2H) . Example 1.6:

[0162] Compound EX06 was prepared in a way similar as Compound EX05. LCMS [M+H] +: 460.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) , 8.76 –8.72 (m, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.32 (s, 2H) , 5.46 –5.41 (m, 1H) , 4.87 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.02 –1.95 (m, 2H) , 1.73 –1.68 (m, 2H) , 1.64 –1.56 (m, 2H) . Example 1.7:

[0163] Compound EX07 was prepared in a way similar as Compound EX05. LCMS [M+H] +: 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.35 –8.26 (m, 2H) , 8.15 –8.07 (m, 2H) , 7.34 –7.30 (m, 2H) , 5.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.61 –4.39 (m, 5H) , 4.05 –3.95 (m, 1H) , 2.80 (s, 3H) , 2.48 (d, J = 2.2 Hz, 3H) , 2.01 –1.76 (m, 4H) , 1.60 –1.54 (m, 2H) . Example 1.8:

[0164] To a solution of Compound EX03 (15 mg, 0.036 mmol) in DMSO (1 mL) were added K2CO3 (15.04 mg, 0.11 mmol) and H2O2 (0.19 mL, 1.81 mmol, 30%in H2O) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched by saturated aq. Na2SO3 (5 mL) , followed by the addition of EtOAc (5 mL) . The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC to give Compound EX08. LCMS [M+H] +: 432.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.44 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.49 (s, 2H) , 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.80 –4.66 (m, 2H) , 4.52 –4.37 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.38 –2.32 (m, 2H) , 2.05 –1.95 (m, 2H) . Example 1.9:

[0165] To a solution of EX4-6 (120 mg, 0.29 mmol) in DCM (4 mL) were added TFAA (0.081 mL, 0.58 mmol) and TEA (0.06 mL, 0.43 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. The reaction was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM (5 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX9-1. LCMS [M+H] +: 399.0, 401.0.

[0166] To a solution of EX9-1 (40 mg, 0.1 mmol) and 6-methylpyridazin-3-amine (16.4 mg, 0.15 mmol) in THF (2 mL) was added Cs2CO3 (98 mg, 0.301 mmol) and Pd-Peppsi-Ipentcl (9.75 mg, 10 μmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The mixture was filtered and the cake was washed by water (10 mL) and MeOH (10 mL) . The cake was purified by prep-HPLC to give Compound EX09. LCMS [M+H] +: 428.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 4.78 –4.62 (m, 2H) , 4.37 –4.31 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.16 –2.08 (m, 2H) , 2.04 –1.96 (m, 2H) , 1.57 –1.51 (m, 2H) . Example 1.10:

[0167] A solution of methyl 3-bromo-6-chloropicolinate (5 g, 19.96 mmol) and CuCN (17.88 g, 200 mmol) in NMP (30 mL) was stirred at 120 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with MeOH (50 mL) , filtrated and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (500 mL) and extracted with EtOAc (150 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX10-1. LCMS [M+H] +: 197.1.

[0168] To a solution of EX10-1 (2 g, 10.17 mmol) in MeCN (60 mL) were added DIEA (3.6 mL, 20.35 mmol) and lithium bromide (2.65 g, 30.5 mmol) in H2O (2 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with MeCN (20 mL) and dried under reduced pressure to afford EX10-2. LCMS [M+H] +: 183.0.

[0169] Compound EX10 was prepared in a way similar as Compound EX01. LCMS [M+H] +: 441.3. LCMS [M+H] +: 441.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H) , 8.86 –8.76 (m, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.33 –7.22 (m, 2H) , 4.39 –4.27 (m, 2H) , 3.48 –3.39 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.20 –2.13 (m, 2H) , 1.72 –1.66 (m, 2H) . Example 1.11:

[0170] To a solution of ethyl 3-chloro-6-methylpyridazine-4-carboxylate (850 mg, 4.24 mmol) and diphenylmethanimine (1152 mg, 6.36 mmol) in dioxane (10 mL) were added XantphosPdG4 (245 mg, 0.424 mmol) and Cs2CO3 (1380 mg, 4.24 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX11-1. LCMS [M+H] +: 346.1.

[0171] To a solution of EX11-1 (480 mg, 1.39 mmol) in THF (2 mL) , MeOH (2 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH (83 mg, 3.47 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford EX11-2. LCMS [M+H] +: 318.2.

[0172] To a solution of EX11-2 (400 mg, 1.26 mmol) in DMF (8 ml) were added dimethylamine hydrochloride (206 mg, 2.52 mmol) , DIEA (0.66 ml, 3.78 mmol) and HATU (1438 mg, 3.78 mmol) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to give EX11-3. LCMS [M+H] +: 345.2.

[0173] The solution of EX11-3 (300 mg, 0.871 mmol) in HCl / dioxane (2 M, 4 mL, 8 mmol) was stirred at 30 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC to give EX11-4.

[0174] Compound EX11 was prepared in a way similar as Compound EX03. LCMS [M+H] +: 485.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 4.78 –4.61 (m, 2H) , 4.51 –4.36 (m, 2H) , 3.04 (s, 6H) , 2.57 (s, 3H) , 2.36 –2.29 (m, 2H) , 2.05 –1.97 (m, 2H) . Example 1.12:

[0175] To a solution of 4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butan-1-ol (5.46 g, 26.7 mmol) in THF (60 mL) was added NaH (2.139 g, 53.5 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h, followed by the addition of a solution of 2, 6-dichloro-4-methylnicotinonitrile (5 g, 26.7 mmol) in THF (20 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX12-1.

[0176] EX12-2 was prepared in a way similar as EX4-6. LCMS [M+H] +: 398.9, 400.9.

[0177] To the solution of EX12-2 (90 mg, 0.225 mmol) and 6-methylpyridazin-3-amine (36.9 mg, 0.338 mmol) in THF (4 mL) were added Cs2CO3 (220 mg, 0.676 mmol) and Pd-Pepsi-lpentcl (21.93 mg, 0.023 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC to give Compound EX12. LCMS [M+H] +: 428.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.57 –8.52 (m, 1H) , 8.14 –8.03 (m, 1H) , 7.67 –7.64 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.76 –4.61 (m, 2H) , 4.51 –4.36 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.37 –2.28 (m, 2H) , 2.04 –1.93 (m, 2H) . Example1.13:

[0178] To the solution of EX12-2 (60 mg, 0.15 mmol) in THF (6 mL) and EtOH (2 mL) were added Et3SiH (1.2 mL, 7.51 mmol) and 20%Pd (OH) 2 / C (60 mg) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated and purified by prep-HPLC to give Compound EX13. LCMS [M+H] +: 321.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H) , 8.55 –8.48 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) , 4.68 –4.60 (m, 2H) , 4.40 –4.27 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.33 –2.22 (m, 2H) , 2.00 –1.89 (m, 2H) . Example 1.14:

[0179] To a solution of 8-bromo-6-chloroimidazo [1, 2-b] pyridazine (17 g, 73.1 mmol) in DCM (200 mL) was added NBS (15.62 g, 88 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 3 h. The mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with DCM (200 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX14-1. LCMS [M+H] +: 311.8.

[0180] A mixture of EX14-1 (20 g, 64.2 mmol) and ammonium hydroxide (148 mL, 3854 mmol) was stirred at 120 ℃ for 4 h under sealed condition. The mixture was poured into ice water (1000 mL) and stirred for 1 h. The mixture was filtered and the filter cake was purified by silica gel chromatography to afford EX14-2. LCMS [M+H] +: 246.9, 248.9.

[0181] To a solution of EX14-2 (6.5g, 26.3 mmol) in DMF (70 mL) was added NCS (4.56 g, 34.1 mmol) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The mixture was poured into ice water (500 mL) and stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was filtered and the filter cake was purified by silica gel chromatography to afford EX14-3. LCMS [M+H] +: 282.8.

[0182] To a solution of EX14-3 (5 g, 17.74 mmol) in THF (50 mL) were added 2-hydroxybenzoic acid (0.49 g, 3.55 mmol) and tert-butyl nitrite (18.29 g, 177 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with saturated aq. Na2CO3 (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL ×3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX14-4. LCMS [M+H] +: 267.8.

[0183] To a solution of 4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butan-1-ol (1.15 g, 5.62 mmol) in THF (40 mL) was added NaH (0.72 g, 18.00 mmol, 60%in oil) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. A solution of EX14-4 (1.5 g, 5.62 mmol) in THF (20 mL) was added into the mixture at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX14-5. LCMS [M+H] +: 435.9.

[0184] To a solution of EX14-6 (900 mg, 2.1 mmol) and 2-hydroxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile (507 mg, 2.1 mmol) in dioxane (15 mL) were add K3PO4 (2 M, 4.6 mL, 9.2 mmol) and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (169 mg, 0.21 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX14-6. LCMS [M+H] +: 473.2.

[0185] To a solution of EX14-6 (600 mg, 1.27 mmol) in THF (6 mL) was added TBAF (1 M, 6.3 mL, 6.3 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was washed with saturated aq. NH4Cl (10 mL × 2) , concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX14-7. LCMS [M+H] +: 359.0.

[0186] To a solution of PPh3 (724 mg, 2.76 mmol) and Na2SO4 (1306 mg, 9.2 mmol) in toluene (100 mL) was added a solution of DIAD (558 mg, 2.76 mmol) in toluene (25 mL) . Then a solution of EX14-7 (330 mg, 0.92 mmol) in 2-MeTHF (20 mL) was added into the mixture under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h. The reaction was filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX14-8. LCMS [M+H] +: 341.1.

[0187] To a solution of EX14-8 (100 mg, 0.29 mmol) and 6-methylpyridazin-3-amine (48 mg, 0.44 mmol) in THF (6 mL) were added Cs2CO3 (287 mg, 0.88 mmol) and Pd-Pepsi-lpentcl (28.5 mg, 0.03 mmol) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with water (20 mL) and EtOAc (20 mL) . The filter cake was purified by prep-HPLC to afford Compound EX14. LCMS [M+H] +: 414.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 8.40 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.64 –4.39 (m, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.27 –2.19 (m, 2H) , 2.07 –1.98 (m, 2H) . Example 1.15:

[0188] To a solution of tert-butyl bis (2-hydroxyethyl) carbamate (10 g, 48.7 mmol) and TBDMSCl (7.34 g, 48.7 mmol) in DCM (200 mL) was added imidazole (6.63 g, 97 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (200 mL) and extracted with DCM (200 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX15-1. LCMS [M-Boc+H] +: 220.1.

[0189] To a solution of EX15-1 (5 g, 15.65 mmol) in THF (50 mL) was added NaH (60%in oil, 1.25 g, 31.3 mmol) under N2 atmosphere at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h, followed by the addition of 2, 6-dichloronicotinamide (2.99 g, 15.65 mmol) in THF (25 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX15-2. LCMS [M-Boc+H] +: 374.0.

[0190] EX15-3 was prepared in a way similar as EX4-6. LCMS [M+H] +: 518.1.

[0191] To a solution of EX15-3 (200 mg, 0.386 mmol) in DCM (16 mL) were added TFAA (0.545 mL, 3.86 mmol) and TEA (0.538 mL, 3.86 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with saturated aq. Na2CO3 (50 mL) and extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with DCM (5 mL) to afford EX15-4. LCMS [M+H] +: 500.0.

[0192] To a solution of EX15-4 (110 mg, 0.22 mmol) and 6-methylpyridazin-3-amine (36 mg, 0.330 mmol) in THF (10 mL) were added Cs2CO3 (215 mg, 0.660 mmol) and Pd-Pepsi-lpentcl (21 mg, 21.98 μmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX15-5. LCMS [M+H] +: 529.2.

[0193] To a solution of EX15-5 (50 mg, 0.095 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (0.58 mL, 7.57 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 18 h. The reaction was concentrated and purified by prep-HPLC to afford Compound EX15. LCMS [M+H] +: 429.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (s, 2H) , 4.73 –4.63 (m, 2H) , 4.36 –4.29 (m, 2H) , 3.24 –3.21 (m, 2H) , 3.17 –3.13 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) . Example 2: SIK kinase ADP-Glo assay

[0194] Compounds preparation

[0195] Compounds were dissolved in fresh DMSO to final concentration of 10 mM and make sure clear liquid.

[0196] Assay Procedure

[0197] 1. Used Echo 655 to transfer the compound dilution to each well of the assay plate (6007290, Perkin Elmer) . The final concentration of DMSO was 1%.

[0198] 2. Sealed the assay plate and centrifuged compound plates at 1000g for 1 min.

[0199] 3. Preparation of 1 × kinase buffer: 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01%BRIJ-35, 1 mM EGTA, 2 mM DTT.

[0200] 4. Prepared 2 × kinase solution (4 nM for SIK1; 1 nM for SIK2; 40 nM for SIK3) in 1× kinase buffer.

[0201] 5. Added 5 μL 2× kinase solution into the assay plate and centrifuge plates at 1000 g for 1 min, incubated at room temperature for 15 min.

[0202] 6. Prepared 2× Substrates (0.2 mg / mL AMARA for SIK1, 0.1 mg / mL AMARA for SIK2 and SIK3) and ATP (1 mM) mixture in 1× kinase buffer.

[0203] 7. Started the reaction by adding 5 μL 2× Substrates and ATP mixture (prepared at step 6) .

[0204] 8. Centrifuged the plates at 1000 g for 1 min.

[0205] 9. Sealed the assay plates and incubated at room temperature for 60 min.

[0206] 10. Added 5 μL ADP-Glo reagents. Centrifuged plate at 1000 g for 1 min, and incubated at room temperature for 60 min.

[0207] 11. Added 10 μL kinase detection reagents. Centrifuged plate at 1000 g for 1 min, and incubated at room temperature for 60 min.

[0208] 12. Centrifuged plate at 1000 g for 1 min.

[0209] 13. Read luminescence signal on Envision 2104 plate reader.

[0210] Data analysis

[0211] %Inhibition is calculated as follow: Signal Ave_PC: The average for the positive controls across the plate. 1 μM HG-9-91-01 group as positive  control.

[0212] Signal Ave_VC: The average for the negative controls across the plate. DMSO group as negative control.

[0213] Calculated IC50 and Plot effect-dose curve of compounds.

[0214] Calculated IC50 by fitting %Inhibition values and log of compound concentrations to nonlinear regression (dose response -variable slope) with Graphpad: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) X: log of Inhibitor concentration; Y: %Inhibition. TABLE 3. Enzymatic Activity of Exemplary Compounds A ≤ 10 nM, 10 < B ≤ 250 nM, 250 < C ≤ 1000 nM, D > 1000 nM.

[0215] Other compounds disclosed herein also show SIK (e.g., SIK1, SIK2 and / or SIK3) inhibitory activity.

[0216] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

1.A compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:eachis a single bond or a double bond;Ring A is an aryl, heteroaryl or heterocyclyl;Ring B is a heteroaryl;Ring C is an aryl or heteroaryl;T is a bond, -S-, -O-, -N (RT) -, - [C (RT) 2] 1-2-, -C (=O) -, -C (=O) N (RT) -, -N (RT) C (=O) -, -S (=O) -or -S (=O) 2-;each RT is independently hydrogen, alkyl, or cycloalkyl;X1 is N or C;X2 is N or C;X3 is N or C (RX3) ;X4 is N or C;X5 is N or C (RX5) ;X6 is N, N (RX6) , C (RX6) , C (RX6) 2, or C (=O) ;X7 is N, N (RX7) , C (RX7) , C (RX7) 2, or C (=O) ;X8 is N, N (RX8) , C (RX8) , C (RX8) 2, or C (=O) ;X9 is N, N (RX9) , C (RX9) , C (RX9) 2, or C (=O) ;X10 is N, N (RX10) , C (RX10) , C (RX10) 2, or C (=O) ;R1 together with RX9 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C;or R1 together with RX8 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C;or R1 together with RX10 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C;each of RX3, RX5, RX6 and RX7 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -SF5, -SRa, -ORa, -N (Rb) 2, -C (=O) Rc, -C (=O) ORc, -C (=O) N (Rb) Rc, -OC (=O) Rc, -N (Rb) C (=O) Rc, -S (=O) Rc, -S (=O) ORc, -S (=O) N (Rb) Rc, -OS (=O) Rc, -N (Rb) S (=O) Rc, -S (=O) 2Rc, -S (=O) 2ORc, -S (=O) 2N (Rb) Rc, -OS (=O) 2Rc, -N (Rb) S (=O) 2Rc, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd;or RX7 and RX8 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd;each of RX8, RX9 and RX10, when not forming a linking moiety L together with R1, is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa, -N (Rb) 2, -SRa, -C (=O) Rc, -C (=O) ORc, -C (=O) N (Rb) Rc, -OC (=O) Rc, -N (Rb) C (=O) Rc, -S (=O) Rc, -S (=O) ORc, -S (=O) N (Rb) Rc, -OS (=O) Rc, -N (Rb) S (=O) Rc, -S (=O) 2Rc, -S (=O) 2ORc, -S (=O) 2N (Rb) Rc, -OS (=O) 2Rc, -N (Rb) S (=O) 2Rc, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd;R2 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa1, -N (Rb1) 2, -C (=O) Rc1, -C (=O) ORc1, -C (=O) N (Rb1) Rc1, -OC (=O) Rc1, -N (Rb1) C (=O) Rc1, -S (=O) Rc1, -S (=O) ORc1, -S (=O) N (Rb1) Rc1, -OS (=O) Rc1, -N (Rb1) S (=O) Rc1, -S (=O) 2Rc1, -S (=O) 2ORc1, -S (=O) 2N (Rb1) Rc1, -OS (=O) 2Rc1, -N (Rb1) S (=O) 2Rc1, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd1;each of Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1 and Rd1 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -ORa2, -N (Rb2) 2, -C (=O) Rc2, -C (=O) ORc2, -C (=O) N (Rb2) Rc2, -OC (=O) Rc2, -N (Rb2) C (=O) Rc2, -S (=O) Rc2, -S (=O) ORc2, -S (=O) N (Rb2) Rc2, -OS (=O) Rc2, -N (Rb2) S (=O) Rc2, -S (=O) 2Rc2, -S (=O) 2ORc2, -S (=O) 2N (Rb2) Rc2, -OS (=O) 2Rc2, -N (Rb2) S (=O) 2Rc2, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd2;L is a bond or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (RL) =C (RL) -, -C≡C-, -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Ry;each RL is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry;each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, -OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) Ry1, -N (Ry2) C (=O) ORy1, -N (Ry2) S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry3;each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry3;each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocyclyl, optionally substituted with one or more Ry3;or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocyclyl optionally substituted with one or more Ry3; andeach Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl;each of Ra2, Rb2, Rc2 and Rd2 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X9 is C (RX9) or N (RX9) .3.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 together with RX9 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C.4.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , 5.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 6.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X8 is C (RX8) or N (RX8) .7.The compound of claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 together with RX8 form a linking moiety L connecting Ring A and Ring C.8.The compound of any one of claims 1, 6 and 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (I-4) , (I-5) , or (I-6) , 9.The compound of any one of claims 1 and 6-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is 10.The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X5 is C (RX5) , and RX5 is hydrogen, halogen, cyano, -SRa or -ORa.11.The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X3 is C (RX3) , and RX3 is hydrogen, halogen, cyano, -SRa or -ORa.12.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of RX6 and RX7 is independently hydrogen, halogen, cyano, -SRa, -ORa or alkyl.13.The compound of any one of claims 1-7 and 10-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X8 is C (RX8) , and RX8 is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, -C (=O) Rc, -C (=O) ORc, -C (=O) N (Rb) Rc, -S (=O) 2Rc, -S (=O) 2ORc, -S (=O) 2N (Rb) Rc, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Rd.14.The compound of claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Rb and Rc is independently hydrogen or alkyl.15.The compound of any one of claims 13-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Rd is independently halogen or hydroxy.16.The compound of claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RX8 is selected from hydrogen, halogen, cyano, -C (=O) H, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, -S (=O) 2NH2, -CH2OH, -CH (CF3) OH, -CH (CH3) OH, -CH (CH2CH3) OH,  17.The compound of any one of claims 1-3 and 8-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X9 is C (RX9) , and RX9 is hydrogen, halogen, cyano, -SRa, -ORa or alkyl.18.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X10 is C (RX10) , and RX10 is hydrogen, halogen, cyano, -SRa, -ORa or alkyl.19.The compound of any one of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R2 is Ring D is a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each R3 is independently Rd1, and n is any integer of 0-6.20.The compound of claims 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring D is selected from pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, tetrazinyl, dihydropyrrolopyridazinyl, dihydropyranopyridazinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridinonyl, pyrimidinonyl, pyrrolidinonyl, isothiazolidinyl dioxide or piperidinyl.21.The compound of any one of claims 19 or 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring D is selected from the group consisting of: wherein *indicates the connecting point to T.22.The compound of any one of claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Rd1 is independently hydroxy, -C (=O) N (Rb2) Rc2, oxo or alkyl.23.The compound of any one of claims 1-22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -NHC (=O) -, -C (=O) NH-, -N (CH3) C (=O) -, -C (=O) N (CH3) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more Ry.24.The compound of claim 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -O-, -NH-, -N (CH3) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -NHC (=O) -, -C (=O) NH-, -N (CH3) C (=O) -, -C (=O) N (CH3) -, -CH=CH-, -C≡C-, - (CH2) 1-5-,  wherein -NH-, -CH=CH-, - (CH2) 1-5-,  are optionally substituted with one or more Ry.25.The compound of claim 23 or 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Ry is independently cyano, alkyl or haloalkyl.26.The compound of any one of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is selected from -OCH2CH2CH2CH2NHC (=O) -#, -OCH2CH2NHCH2CH2O-#, -OCH2CH2N (CH3) CH2CH2O-#, -CH2CH2NHCH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2NHC (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH=CHCH2NHC (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2CH2N (CH3) C (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH (CH3) NHC (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH2CH2NHC (=O) -#, -OCH2CH2CH2CH2CH2N (CH3) C (=O) -#, -CH2CH2CH2CH2CH2NHC (=O) -#, -CH2CH2CH2CH2CH2O-#, -OCH2CH2CH2CH (CH3) O-#, -OCH2CH=CHCH2O-#, -OCH2CH=CHCH2CH2O-#, -OCH2CH2CH=CHCH2O-#, -OCH2CH2CH2CH2N (CH3) -#, -OCH2CH2CH2CH2C (=O) NH-#, -NHCH2CH2CH2CH2O-#, -NHC (=O) CH2CH2CH2O-#, -C (=O) NHCH2CH2CH2O-#, -C (=O) NHCH2CH2CH2NH-#, -C (=O) NHCH2CH2CH2CH2NH-#,  wherein #indicates connecting point to Ring A or Ring C.27.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from any compound set forth in Table 1 or Table 2.28.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.29.A method of inhibiting salt-inducible kinase (SIK) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of claims 1-27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 28.30.The method of claim 29, wherein the SIK is SIK1, SIK2 and / or SIK3.31.A method of treating or preventing a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of claims 1-27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 28.32.The method of claim 31, wherein the disease or disorder is an inflammatory disease, an autoinflammatory disease, an autoimmune disease, a proliferative disease (e.g., cancer) , a fibrotic disease, transplantation rejection, a disease involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, a diseases involving impairment of bone turnover, a disease associated with hypersecretion of IL-6, a disease associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and / or IL-23, a respiratory disease, an endocrine and / or metabolic disease, a cardiovascular disease, a dermatological disease, or an abnormal angiogenesis associated disease.33.The method of claim 32, wherein the disease or disorder is rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , primary sclerosing cholangitis, giant cell vasculitis, inflammatory bowel diseases (IBD) , atherosclerosis, type 2 diabetes or glomerulonephritis.

Images