CLDN6 antibody and conjugates and use thereof

Abstract

Provided are anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof, isolated polynucleotides encoding the same, pharmaceutical compositions comprising the same and the uses thereof. Also provided are ADCs comprising the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof, pharmaceutical compositions comprising the ADCs and the uses thereof.

Description

CLDN6 ANTIBODY AND CONJUGATES AND USE THEREOFTECHNICAL FIELDThe present disclosure generally relates to novel anti-CLDN6 antibodies, the antibody drug conjugates, and uses thereof.BACKGROUND OF THE DISCLOSURETight junctions (TJs) are vertebrate structures located between two adjacent cells that regulate paracellular permeability and maintain cell polarity in epithelial and endothelial cell sheet. Claudins (CLDNs) are integral membrane proteins found in TJs of all epithelia and endothelia (Tsukita S, et al. Trends Biochem Sci, 2019, 44 (2) , 141-52) , which confers paracellular channel functions to the paracellular barriers of TJs. Therefore, CLDNs perform crucial roles in maintain cell polarity in epithelial and endothelial cell sheets and controlling paracellular permeability (Wang D, et al. Front Oncol, 2022, 12, 1051497) . The loss of cell-to-cell TJs is one of the important factors in cellular transformation and tumorigenesis.CLDN6, as an important member of CLDNs, is often dysregulated and highly exposed outside the cell membrane in tumorigenesis, and is associated with tumor initiation and metastasis in a range of cancers (Tsukita S, et al. Oncogene, 2008, 27, 6930-8) . CLDN6 is a strictly carcinoembryonic antigen that is exclusively up-regulated in tumor tissues with limitedly expressed in normal tissues, which indicated that CLDN6 is an attractive therapeutic target for treatment in solid tumors, and ADC specifically targeting CLDN6 is of great interest in the anti-cancer areas.It is worth noting that CLDN6 is nearly identical to the widely expressed CLDN9, with only 3 extracellular amino acids different (M29L in ECL1, as well as R145Q and Q156L in ECL2) . Therefore, achieving therapeutic CLDN6 specific monoclonal antibody is extremely challenging.Therefore, needs remain for novel anti-CLDN6 antibodies, as well as novel CLDN6 specific ADCs.SUMMARY OF THE DISCLOSUREThe present disclosure relates to an anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof, the conjugates comprising the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof, and uses of the same.In one aspect, the present disclosure provides an anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof, comprising a heavy chain complementary determining region 1 (HCDR1) , a HCDR2 and a HCDR3 respectively having an at least 70%sequence identity of the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 comprised in the heavy chain variable region as set forth in any one of SEQ ID NOs: 11-16.In some embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein comprises the HCDR1 comprises an amino acid sequence of GRSISX1YAMG (SEQ ID NO: 33) or a homologous sequence having 1-3 amino acid residue mutations therein, wherein X1 is selected from S, T, V, A, G, L or I; the HCDR2 comprises an amino acid sequence of GX2TFSGPQTKYADSVRG (SEQ ID NO: 34) or a homologous sequence having 1-3 amino acid residue mutations therein, wherein X2 is selected from S, T, V, A, G, L or I; and the HCDR3 comprises an amino acid sequence of GLX3WAAHTWNLYDY (SEQ ID NO: 35) or a homologous sequence having 1-3 amino acid residue mutations therein, wherein X3 is selected from S, T, V, A, G, L or I.In some embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein does not specifically bind to one or more of claudin family members other than CLDN6 (such as CLDN3, CLDN4 or CLDN9) .In another aspect, the present disclosure provides an anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof, which binds to extracellular loop-1 (ECL-1) or ECL-2 of the extracellular domain (ECD) of CLDN6.In one aspect, the present disclosure provides a nucleic acid molecule encoding the antibody or antigen-binding fragments thereof disclosed herein. In one aspect, the present disclosure provides a vector comprising the nucleic acid molecule disclosed herein. In one aspect, the present disclosure provides host cell comprising the vector disclosed herein.In another aspect, the present disclosure provides a conjugate comprising the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof disclosed herein.In a further aspect, the present disclosure provides a conjugate of Formula (I) :wherein,Ab is the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof disclosed herein;each La is independently a linking moiety connecting Ab to Ma and comprising a functional group Wp that is capable of forming a covalent bond with Ab;each Ma is independently a stretcher connecting La to Ba;Ba is branching moiety comprising a functional group WM connecting to -NH-or -A-;each A is independently a linking moiety connecting Ba moiety to the polymeric chain;each G1 is independently a functional group connecting Lp to the polymeric chain;each D is independently a therapeutic agent;each LP is independently a drug release mechanism linking G1 to D;each G2 is independently a functional group capable of converting into a charged state;each T is a terminal group selected from hydrogen, alkyl, aryl or heteroaryl;each of n, m, p and q is independently an integer from 0 to 1000;k is an integer from 0 to 6;each of t1 and t2 is an integer from 0 to 30, and t1+t2 is at least 1;s is in a range of 1 to 10.In a further aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, comprising: (i) the anti-CLDN6 antibody or an antigen-binding fragment thereof disclosed herein, or the nucleic acid molecule encoding the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragment thereof disclosed herein, or the conjugate disclosed herein; and (ii) a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.In another aspect, the present disclosure provides a method of expressing the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof disclosed herein, comprising culturing the host cell of the present disclosure under the condition at which the vector of the present disclosure is expressed.In another aspect, the present disclosure provides a method of treating, preventing or alleviating a CLDN6-related disease or disorder in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein, or the nucleic acid molecule encoding the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein, the conjugate disclosed herein, and / or the pharmaceutical composition disclosed herein.In another aspect, the present disclosure provides a method of detecting the presence or amount of CLDN6 in a sample, comprising contacting the sample with the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof disclosed herein, and determining the presence or the amount of CLDN6 in the sample.DESCRIPTION OF DRAWINGSFigs. 1A and 1B show the binding activity and selectivity of CLDN6 antibodies measured by ELISA assay using the native CLDN6, CLDN9, CLDN3, and CLDN4 incorporating virus-like particles (VLPs) as coating antigens. Fig. 1A shows the binding of the antibodies to CLDN6 VLPs. Fig. 1B shows the binding selectivity assessments of A149-32 and other competing CLDN6 antibodies IMAB-027 (Astellas) , AB3-7 (TOLR Biotherapeutics) , AE3-20 (Chugai) , B1-H1L1 (Daiichi Sankyo) , and IM171 (Integral Molecular)Figs. 2A and 2B show the binding activity and selectivity of CLDN6 antibodies measured by FACS method using HEK293T cells that stably expresses CLDN6 (Fig. 2A) and CLDN9 (Fig. 2B) .Fig. 3A and 3B show the in silico analysis of the binding characteristics of A149-32 and its homological sdAbs to human CLDN6. Fig. 3A shows the binding groove formed by the residues Asp111, Leu109, and Leu100 of A149-32 directly binds to the residue Gln156 at ECL2 of human CLDN6. Fig. 3B shows the alignments of A149-32 and its homological sdAbs, and their binding to human CLDN6.Figs. 4A to 4F show the cell binding activity of CLDN6 antibodies measured by FACS method on OVCAR3 cells (Fig. 4A) , OVCA429 cells (Fig. 4B) , PA-1 cells (Fig. 4C) , NEC-8 cells (Fig. 4D) , OV90 cells (Fig. 4E) , and NCI-H1299 cells (Fig. 4F) .Figs. 5A and 5B show the cell binding activity of CLDN6 ADCs measured by FACS method on OVCAR3 overian cancer cells (Fig. 5A) cells and NEC-8 testicular germ cell tumor cells (Fig. 5B) .Figs. 6A to 6D show the cell internalization effect of CLDN6 antibodies and CLDN6 ADCs measured by an indirected flow cytometry assay on several cancer cells, including CLDN6 antibodies mediated internalization ratio changes over time on OVCAR3 cells (Fig. 6A) , PA-1 cells (Fig. 6B) , and OV90 cells (Fig. 6C) . Fig. 6D shows CLDN6 ADCs mediated internalization ratio changes over time on OVCAR3 cells.Figs. 7A to 7D show the in-vitro cytotoxicity effect on CLDN6 endogeneously expressing cancer cells, including OVCAR3 cells (Fig. 7A) , OV90 cells (Fig. 7B) , and NEC-8 cells (Fig. 7C) , as well as CLDN6 negative NCI-H1299 cells (Fig. 7D) , following treatment with a range of concentrations of CLDN6 ADCs generated by Primelink.Figs. 8A to 8C show the in-vivo tumor inhibitory effect of CLDN6 ADCs in OVCAR3 cell derived xenografts. OVCAR3 xenografts established in female BALB / c nude mice were treated with several test articles (Dosing intravenously once weekly for three weeks (QW×3) , as well as two weeks (QW×2) that for dosage of 5 mg / kg) . Fig. 8A shows the tumor growth curves based on the tumor volume changes. Data points represent group mean; error bars represent standard error of the mean (SEM) . Fig. 8B shows the relative body weight changes. Data points represent group mean; error bars represent standard error of the mean (SEM) . Fig. 8C shows the tumor weight at day 34 post administration.Figs. 9A to 9C shows the in-vivo tumor inhibitory effect of CLDN6 ADCs in NEC-8 cell derived xenografts. NEC-8 xenografts established in female NOD-SCID mice were treated with several test articles (Dosing intravenously once weekly for three weeks (QW×3) , as well as two weeks (QW×2) that for dosage of 5 mg / kg) . Fig. 9A shows the tumor growth curves based on the tumor volume changes. Data were shown as Mean±SEM. Fig. 9B shows the relative body weight changes. Data were shown as Mean±SEM. Fig. 9C shows the tumor weight at the endpoints of each group post administration.Figs. 10A to 10C show the in-vivo tumor inhibitory effect of CLDN6 ADCs in OV90 cell derived xenografts. OV90 xenografts established in female BALB / c Nude mice were treated with several test articles (Dosing intravenously once weekly for three weeks (QW×3) ) . Fig. 10A shows tumor growth curves based on the tumor volume changes. Data were shown as Mean±SEM. Fig. 10B shows the relative body weight changes. Data were shown as Mean±SEM. Fig. 10C shows the tumor weight at the endpoints of each group post administration.Figs. 11A and 11B show the total antibody (A) and total conjugated drug (B) mean concentration vs time plot in single dosing PK study of OVCAR3 CDX mice.Fig. 12 shows the free payload concentration accumulated inside tumor at 72h in single dosing PD study of OVCAR3 CDX mice.Fig. 13 shows the nucleotide sequence of lentivirus plasmid pLV-CMV-EF1-ZsGreen1-T2A-Puro, which is used for the expression vector of claudin homologues, as described in Example 2.DETAILED DESCRIPTIONReference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the invention will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the invention to those embodiments. On the contrary, the invention is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present invention as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present invention. The present invention is in no way limited to the methods and materials described. In the event that one or more of the incorporated literature and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, this application controls.It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination.It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. In this specification and in the claims that follow, reference will be made to a number of terms that shall be defined to have the following meanings unless a contrary intention is apparent.DEFINITIONSThe term “antibody” as used herein includes any immunoglobulin, monoclonal antibody, polyclonal antibody, multivalent antibody, bivalent antibody, monovalent antibody, multispecific antibody, or bispecific antibody that binds to a specific antigen. A native intact antibody comprises two heavy (H) chains and two light (L) chains. Mammalian heavy chains are classified as alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, each heavy chain consists of a variable region (VH) and a first, second, third, and optionally fourth constant region (CH1, CH2, CH3, CH4 respectively) ; mammalian light chains are classified as λ or κ, while each light chain consists of a variable region (VL) and a constant region. The antibody has a “Y” shape, with the stem of the Y consisting of the second and third constant regions of two heavy chains bound together via disulfide bonding. Each arm of the Y includes the variable region and first constant region of a single heavy chain bound to the variable and constant regions of a single light chain. The variable regions of the light and heavy chains are responsible for antigen binding. The variable regions in both chains generally contain three highly variable loops called the complementarity determining regions (CDRs) (light chain CDRs including LCDR1, LCDR2, and LCDR3, heavy chain CDRs including HCDR1, HCDR2, HCDR3) . CDR boundaries for the antibodies and antigen-binding fragments disclosed herein may be defined or identified by the conventions of Kabat, IMGT, Chothia, or Al-Lazikani (Al-Lazikani, B., Chothia, C., Lesk, A.M., J. Mol. Biol., 273 (4) , 927 (1997) ; Chothia, C. et al., J Mol Biol. Dec 5; 186 (3) : 651-63 (1985) ; Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol., 196, 901 (1987) ; Chothia, C. et al., Nature. Dec 21-28; 342 (6252) : 877-83 (1989) ; Kabat E.A. et al., Sequences of Proteins of immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) ; Marie-Paule Lefranc et al., Developmental and Comparative Immunology, 27: 55-77 (2003) ; Marie-Paule Lefranc et al., Immunome Research, 1 (3) , (2005) ; Marie-Paule Lefranc, Molecular Biology of B cells (second edition) , chapter 26, 481-514, (2015) ) . The three CDRs are interposed between flanking stretches known as framework regions (FRs) (light chain FRs including LFR1, LFR2, LFR3, and LFR4, heavy chain FRs including HFR1, HFR2, HFR3, and HFR4) , which are more highly conserved than the CDRs and form a scaffold to support the highly variable loops. The constant regions of the heavy and light chains are not involved in antigen-binding, but exhibit various effector functions. Antibodies are assigned to classes based on the amino acid sequences of the constant regions of their heavy chains. The five major classes or isotypes of antibodies are IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, which are characterized by the presence of alpha, delta, epsilon, gamma, and mu heavy chains, respectively. Several of the major antibody classes are divided into subclasses such as IgG1 (gamma1 heavy chain) , IgG2 (gamma2 heavy chain) , IgG3 (gamma3 heavy chain) , IgG4 (gamma4 heavy chain) , IgA1 (alpha1 heavy chain) , or IgA2 (alpha2 heavy chain) .In certain embodiments, the antibody provided herein encompasses any antigen-binding fragments thereof. The term “antigen-binding fragment” as used herein refers to an antibody fragment formed from a portion of an antibody comprising one or more CDRs, or any other antibody fragment that binds to an antigen but does not comprise an intact native antibody structure. Examples of antigen-binding fragment include, without limitation, an Fv fragment, a bispecific antibody, a multispecific antibody, a single domain antibody, a nanobody, a domain antibody, and a bivalent domain antibody. An antigen-binding fragment is capable of binding to the same antigen to which the parent antibody binds.“Fc” with regard to an antibody (e.g., of IgG, IgA, or IgD isotype) refers to that portion of the antibody consisting of the second and third constant domains of a first heavy chain bound to the second and third constant domains of a second heavy chain via disulfide bonding. Fc with regard to antibody of IgM and IgE isotype further comprises a fourth constant domain. The Fc portion of the antibody is resp onsible for various effector functions such as antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) , and complement dependent cytotoxicity (CDC) , but does not function in antigen binding.“Fv” with regard to an antibody refers to the smallest fragment of the antibody to bear the complete antigen binding site. In some embodiments, the Fv fragment consists of a heavy chain variable region.A “single domain antibody” , “camelized single domain antibody, ” “heavy chain antibody, ” or “HCAb” refers to an antibody that contains two VH domains and no light chains (Riechmann L. and Muyldermans S., J Immunol Methods. Dec 10; 231 (1-2) : 25-38 (1999) ; Muyldermans S., J Biotechnol. Jun; 74 (4) : 277-302 (2001) ; WO94 / 04678; WO94 / 25591; U.S. Patent No. 6,005,079) . Heavy chain antibodies were originally derived from Camelidae (camels, dromedaries, and llamas) . Although devoid of light chains, camelized antibodies have an authentic antigen-binding repertoire (Hamers-Casterman C. et al., Nature. Jun 3; 363 (6428) : 446-8 (1993) ; Nguyen VK. et al. Immunogenetics. Apr; 54 (1) : 39-47 (2002) ; Nguyen VK. et al. Immunology. May; 109 (1) : 93-101 (2003) ) . The variable domain of a heavy chain antibody (VHH domain) represents the smallest known antigen-binding unit generated by adaptive immune responses (Koch-Nolte F. et al., FASEB J. Nov; 21 (13) : 3490-8. Epub 2007 Jun 15 (2007) ) .A “nanobody” refers to an antibody fragment that consists of a VHH domain from a heavy chain antibody and two constant domains, CH2 and CH3, optionally further a hinge region.A “domain antibody” refers to an antibody fragment containing only the variable region of a heavy chain or the variable region of a light chain. In certain instances, two or more VH domains are covalently joined with a peptide linker to create a bivalent or multivalent domain antibody. The two VH domains of a bivalent domain antibody may target the same or different antigens.The term “valent” as used herein refers to the presence of a specified number of antigen binding sites in a given molecule. The term “monovalent” refers to an antibody or an antigen-binding fragment having only one single antigen-binding site; and the term “multivalent” refers to an antibody or an antigen-binding fragment having multiple antigen-binding sites. As such, the terms “bivalent” , “tetravalent” , and “hexavalent” denote the presence of two binding sites, four binding sites, and six binding sites, respectively, in an antigen-binding molecule. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof is bivalent.As used herein, a “bispecific” antibody refers to an artificial antibody which has fragments derived from two different monoclonal antibodies and is capable of binding to two different epitopes. The two epitopes may present on the same antigen, or they may present on two different antigens.The term “chimeric” as used herein, means an antibody or antigen-binding fragment, having a portion of heavy and / or light chain derived from one species, and the rest of the heavy and / or light chain derived from a different species. In an illustrative example, a chimeric antibody may comprise a constant region derived from human and a variable region from a non-human animal, such as from mouse. In some embodiments, the non-human animal is a mammal, for example, a mouse, a rat, a rabbit, a goat, a sheep, a guinea pig, or a hamster.The term “humanized” as used herein means that the antibody or antigen-binding fragment comprises CDRs derived from non-human animals, FR regions derived from human, and when applicable, the constant regions derived from human.The term “affinity” as used herein refers to the strength of non-covalent interaction between an immunoglobulin molecule (i.e., antibody) or fragment thereof and an antigen.The term “specific binding” or “specifically binds” as used herein refers to a non-random binding reaction between two molecules, such as for example between an antibody and an antigen. Specific binding can be characterized in binding affinity, for example, represented by KD value, i.e., the ratio of dissociation rate to association rate (koff / kon) when the binding between the antigen and antigen-binding molecule reaches equilibrium. KD may be determined by using any conventional method known in the art, including but are not limited to, surface plasmon resonance method, microscale thermophoresis method, HPLC-MS method and flow cytometry (such as FACS) method. A KD value of ≤10-6 M (e.g. ≤5x10-7 M, ≤2x10-7 M, ≤10-7 M, ≤5x10-8 M, ≤2x10-8 M, ≤10-8 M, ≤5x10-9 M, ≤4x10-9M, ≤3x10-9M, ≤2x10-9 M, or ≤10-9 M) can indicate specific binding between an antibody or antigen binding fragments thereof and CLDN6 (e.g. human CLDN6) .The term “epitope” as used herein refers to the specific group of atoms or amino acids on an antigen to which an antibody binds. Two antibodies may bind the same or a closely related epitope within an antigen if they exhibit competitive binding for the antigen. An epitope can be linear or conformational (i.e., including amino acid residues spaced apart) .The term “amino acid” as used herein refers to an organic compound containing amine (-NH2) and carboxyl (-COOH) functional groups, along with a side chain specific to each amino acid.The term “natural amino acid” as used herein refers to any one of the common, naturally occurring L-amino acids found in naturally occurring proteins, the names of which are also represented as standard single letter or three-letter codes in the present disclosure, which are summarized as follows.The term “non-natural amino acid” as used herein refers to any amino acid which is not a natural amino acid. This includes, for example, amino acids that comprise α-, β-, ω-, D-, L-amino acyl residues. More generally, the non-natural amino acid comprises a residue of the general formulawherein the side chain R is other than the amino acid side chains occurring in nature. Exemplary unnatural amino acids, include, but are not limited to, sarcosine (N-methylglycine) , citrulline (cit) , homocitrulline, β-ureidoalanine, thiocitrulline, hydroxyproline, allothreonine, pipecolic acid (homoproline) , α-aminoisobutyric acid, tert-butylglycine, tert-butylalanine, allo-isoleucine, norleucine, α-methylleucine, cyclohexylglycine, β-cyclohexylalanine, β-cyclopentylalanine, α-methylproline, phenylglycine, α-methylphenylalanine and homophenylalanine.A “conservative substitution” with reference to amino acid sequence refers to replacing an amino acid residue with a different amino acid residue having a side chain with similar physiochemical properties. For example, conservative substitutions can be made among amino acid residues with hydrophobic side chains (e.g., Met, Ala, Val, Leu, and Ile) , among amino acid residues with neutral hydrophilic side chains (e.g., Cys, Ser, Thr, Asn and Gln) , among amino acid residues with acidic side chains (e.g., Asp, Glu) , among amino acid residues with basic side chains (e.g., His, Lys, and Arg) , or among amino acid residues with aromatic side chains (e.g., Trp, Tyr, and Phe) . As known in the art, conservative substitution usually does not cause significant change in the protein conformational structure, and therefore could retain the biological activity of a protein.The term “homologous” as used herein refers to nucleic acid sequences (or its complementary strand) or amino acid sequences that have sequence identity of at least 60% (e.g., at least 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) to another sequence when optimally aligned.“Percent (%) sequence identity” with respect to amino acid sequence (or nucleic acid sequence) is defined as the percentage of amino acid (or nucleic acid) residues in a candidate sequence that are identical to the amino acid (or nucleic acid) residues in a reference sequence, after aligning the sequences and, if necessary, introducing gaps, to achieve the maximum number of identical amino acids (or nucleic acids) . In other words, percent (%) sequence identity of an amino acid sequence (or nucleic acid sequence) can be calculated by dividing the number of amino acid residues (or bases) that are identical relative to the reference sequence to which it is being compared by the total number of the amino acid residues (or bases) in the candidate sequence or in the reference sequence, whichever is shorter. Conservative substitution of the amino acid residues may or may not be considered as identical residues. Alignment for purposes of determining percent amino acid (or nucleic acid) sequence identity can be achieved, for example, using publicly available tools such as BLASTN, BLASTp (available on the website of U.S. National Center for Biotechnology Information (NCBI) , see also, Altschul S.F. et al., J. Mol. Biol., 215: 403–410 (1990) ; Stephen F. et al., Nucleic Acids Res., 25: 3389–3402 (1997) ) , ClustalW2 (available on the website of European Bioinformatics Institute, see also, Higgins D.G. et al., Methods in Enzymology, 266: 383-402 (1996) ; Larkin M.A. et al., Bioinformatics (Oxford, England) , 23 (21) : 2947-8 (2007) ) , and ALIGN or Megalign (DNASTAR) software. A person skilled in the art may use the default parameters provided by the tool or may customize the parameters as appropriate for the alignment, such as for example, by selecting a suitable algorithm.“Effector functions” as used herein refer to biological activities attributable to the binding of Fc region of an antibody to its effectors such as C1 complex and Fc receptor. Exemplary effector functions include complement dependent cytotoxicity (CDC) mediated by interaction of antibodies and C1q on the C1 complex; antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) mediated by binding of Fc region of an antibody to Fc receptor on an effector cell; and phagocytosis. Effector functions can be evaluated using various assays such as Fc receptor binding assay, C1q binding assay, and cell lysis assay.An “isolated” substance has been altered by the hand of man from the natural state. If an “isolated” composition or substance occurs in nature, it has been changed or removed from its original environment, or both. For example, a polynucleotide or a polypeptide naturally present in a living animal is not “isolated, ” but the same polynucleotide or polypeptide is “isolated” if it has been sufficiently separated from the coexisting materials of its natural state so as to exist in a substantially pure state. An “isolated nucleic acid sequence” refers to the sequence of an isolated nucleic acid molecule. In certain embodiments, an “isolated antibody or an antigen-binding fragment thereof” refers to the antibody or antigen-binding fragments thereof having a purity of at least 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%as determined by electrophoretic methods (such as SDS-PAGE, isoelectric focusing, capillary electrophoresis) , or chromatographic methods (such as ion exchange chromatography or reverse phase HPLC) .The term “nucleic acid molecule” as used herein refers to a polymer of DNA or RNA, or modified forms thereof, which can be single-stranded or double-stranded, synthesized or obtained (e.g., isolated and / or purified) from natural sources, which can contain natural, non-natural or altered nucleotides, and which can contain a natural, non-natural or altered inter-nucleotide linkage, such as a phosphoroamidate linkage or a phosphorothioate linkage, instead of the phosphodiester found between the nucleotides of an unmodified oligonucleotide. The nucleic acid can comprise any nucleotide sequence which encodes any of the antigen-binding proteins of the present disclosure.The term “vector” as used herein refers to a vehicle into which a genetic element may be operably inserted so as to bring about the expression of that genetic element, such as to produce the protein, RNA or DNA encoded by the genetic element, or to replicate the genetic element. A vector may be used to transform, transduce, or transfect a host cell so as to bring about expression of the genetic element it carries within the host cell. Examples of vectors include plasmids, phagemids, cosmids, artificial chromosomes such as yeast artificial chromosome (YAC) , bacterial artificial chromosome (BAC) , or P1-derived artificial chromosome (PAC) , bacteriophages such as lambda phage or M13 phage, and animal viruses. A vector may contain a variety of elements for controlling expression, including promoter sequences, transcription initiation sequences, enhancer sequences, selectable elements, and reporter genes. In addition, the vector may contain an origin of replication. A vector may also include materials to aid in its entry into the cell, including but not limited to a viral particle, a liposome, or a protein coating. A vector can be an expression vector or a cloning vector. The present disclosure provides vectors (e.g., expression vectors) containing the nucleic acid sequence provided herein encoding the antibody or an antigen-binding fragment thereof, at least one promoter (e.g., SV40, CMV, EF-1α) operably linked to the nucleic acid sequence, and at least one selection marker.The phrase “host cell” as used herein refers to a cell into which an exogenous polynucleotide and / or a vector can be or has been introduced.The term “subject” includes human and non-human animals. Non-human animals include all vertebrates, e.g., mammals and non-mammals, such as non-human primates, mice, rats, cats, rabbits, sheep, dogs, cows, chickens, amphibians, and reptiles. Except when noted, the terms “patient” or “subject” are used herein interchangeably.“Treating” or “treatment” of a disease, disorder or condition as used herein includes preventing or alleviating a disease, disorder or condition, slowing the onset or rate of development of a disease, disorder or condition, reducing the risk of developing a disease, disorder or condition, preventing or delaying the development of symptoms associated with a disease, disorder or condition, reducing or ending symptoms associated with a disease, disorder or condition, generating a complete or partial regression of a disease, disorder or condition, curing a disease, disorder or condition, or some combination thereof.The term “diagnosis” “diagnoses” or “diagnosing” refers to the identification of a pathological state, disease or condition, such as identification of a CLDN6 related disease, or refer to identification of a subject with a CLDN6 related disease who may benefit from a particular treatment regimen. Wherein, the CLDN6 related disease refers to a disease or disorder that is responsive to CLDN6 inhibition. In some embodiments, diagnosis contains the identification of abnormal amount or activity of CLDN6. In some embodiments, diagnosis refers to the identification of an inflammatory disease, an autoimmune disease, or a cancer in a subject.As used herein, the term “sample” or “biological sample” refers to a biological composition that is obtained or derived from a subject of interest that contains a cellular and / or other molecular entity that is to be characterized and / or identified, for example based on physical, biochemical, chemical and / or physiological characteristics. A biological sample includes, but is not limited to, cells, tissues, organs and / or biological fluids of a subject, obtained by any method known by those of skill in the art. In some embodiments, the biological sample is a fluid sample. In some embodiments, the fluid sample is whole blood, plasma, blood serum, mucus (including nasal drainage and phlegm) , peritoneal fluid, pleural fluid, chest fluid, saliva, urine, synovial fluid, cerebrospinal fluid (CSF) , thoracentesis fluid, abdominal fluid, ascites or pericardial fluid. In some embodiments, the biological sample is a tissue or cell obtained from heart, liver, spleen, lung, kidney, skin or blood vessels of the subject.“CLDN6” as used herein, refers to an important member of claudin family, which was firstly identified from a differential display analysis of differentiating embryoid bodies in 2001, although its cDNA was isolated from an ectoderm-specific library in 1995 and was amplified by RT-PCR from mouse kidney in 1999 (Harrison SM, et al. Development, 1995, 121, 2479-89; Morita K, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 511–6) . CLDN6 gene is located on chromosome 16p13.3 and contains three exons, which encodes CLDN6 protein with 220 amino acids that has a Mw of 23 kDa (SEQ ID NO: 1) (Singh AB, et al. J oncol, 2010, 541957) .CLDN6 has close overall sequence identity and ECL pairwise identity with its homologues, CLDN9 (71.8%and 96.0%) (SEQ ID NO: 2) , CLDN3 (59.1%and 81.6%) (SEQ ID NO: 3) , and CLDN4 (57.1%and 78.4%) (SEQ ID NO: 4) (Günzel D, Yu ADL. Physiol Rev, 2013, 93, 525-69) .Amino acid sequence of the human CLDN6 protein (SEQ ID NO: 1) :Amino acid sequence of the human CLDN9 protein (SEQ ID NO: 2) :Amino acid sequence of the human CLDN3 protein (SEQ ID NO: 3) :Amino acid sequence of the human CLDN4 protein (SEQ ID NO: 4) :It is worth noting that CLDN6 is nearly identical to the widely expressed CLDN9, with only 3 extracellular amino acids different (M29L in ECL1, as well as R145Q and Q156L in ECL2) . Therefore, achieving therapeutic CLDN6 specific monoclonal antibody is extremely challenging.CLDN6 is highly associated with tumor initiation and metastasis in specific types of cancers. Pan-cancer analysis using TCGA tumors with the data of the GTEx database as controls indicated that CLDN6 was found significant upregulated in about 20 types of cancers, especially in testicular germ cell tumors (TGCT) , ovarian cancer (OV) , lung cancers (LUAD and LUSC) , stomach adenocarcinoma (STAD) , and uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) , et al., while it is downregulated in glioblastoma multiforme, kidney chromophobe, kidney renal clear cell carcinoma, acute myeloid leukemia, and brain lower-grade glioma, et al (Zhang C, et al. Front Cell Dev Biol, 2021, 9, 726656) . CLDN6 was found most highly expressed in testicular germ cell tumors (TGCT) (28 / 28, 100%) , and second highly expressed in ovarian cancers (34 / 62, 54.8%) (Ushiku T, Histopathology, 2012, 61, 1043–56; Qu H, et al. Int J Mol Sci, 2021, 22, 13416) . Bioinformatic analysis also indicated that CLDN6 differential expression was correlated with different molecular subtypes and immune subtypes in UCEC, BRCA, ESCA, LUSC, HNSC, OV, and STAD, et al. For instance, in UCEC, CLDN6 was identified to express more in the molecular subtype of CN_HIGH than other molecular subtypes; in BRCA, CLDN6 was significantly upregulated in the molecular subtype of basal. Survival prognosis analysis by Kaplan-Meier plots indicated that CLDN6 expression is notably correlated with the overall survival (OS) , disease specific survival (DSS) , and progression-free interval (PFI) of UCEC, adrenocortical carcinoma (ACC) , bladder urothelial carcinoma (BLCA) , and STAD. For UCEC, CLDN6 expression was found significantly related to tumor stage, age, weight, histological type and grade, and menopause status of UCEC (Zhang C, et al.Front Cell Dev Biol, 2021, 9, 726656) .The term “anti-CLDN6 antibody” refers to an antibody that is capable of specifically binding to CLDN6 (e.g., human CLDN6) . The term “anti-human CLDN6 antibody” refers to an antibody that is capable of specifically binding to human CLDN6.A “CLDN6-related” disease, disorder or condition refers to any disease or condition linked to increased or decreased expression or activities of CLDN6.In some embodiments, the CLDN6-related disease, disorder or condition is associated with dysregulation of CLDN6 mediated signaling compared to the control level. In some embodiments, the dysregulation of CLDN6 mediated signaling includes dysregulation of CLDN6-expressing cell proliferation. In some embodiments, the control level is the level in a healthy individual.In some embodiments, the CLDN6-related disease, disorder or condition is a disorder related to excessive cell proliferation, such as, for example, cancer. In certain embodiments, the CLDN6-related disease or condition is characterized in expressing or over-expressing of CLDN6 gene. In certain embodiments, the CLDN6-related disease or condition is characterized in over-expression of CLDN6 and / or dysregulation of CLDN6 mediated signaling.The term “pharmaceutically acceptable” indicates that the designated carrier, vehicle, diluent, excipient (s) , and / or salt is generally chemically and / or physically compatible with the other ingredients comprising the formulation, and physiologically compatible with the recipient thereof.The term “CLDN6 positive” cell as used herein refer to a cell which shows an abnormal expression level of CLDN6 relative to a control cell. The abnormal expression level can be up-regulated or down-regulated relative to the level of the control cell and can be associated with dysregulation of CLDN6 mediated signaling. The control cell can be a normal or healthy counterpart cell, which may or may not express CLDN6. In case the control cell expresses CLDN6, the abnormal expression level of the CLDN6 positive cell can be up-regulated or down-regulated. In case the control cell does not express CLDN6, the abnormal expression level of the CLDN6-positive cell can be up-regulated.Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.As used herein, a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named. As used herein, a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.The term “about” , when used in connection with a numerical value, means that a collection or range of values is included. For example, “about X” includes a range of values that are ±20%, ±10%, ±5%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of X, where X is a numerical value. In one embodiment, the term “about” refers to a range of values which are 5%more or less than the specified value. In another embodiment, the term “about” refers to a range of values which are 2%more or less than the specified value. In another embodiment, the term “about” refers to a range of values which are 1%more or less than the specified value.Recitation of ranges of values are merely intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the specification as if it were individually recited herein. A range used herein, unless otherwise specified, includes the two limits of the range. For example, the expressions “n is an integer between 1 and 6” and “n being an integer of 1 to 6” both mean “x being 1, 2, 3, 4, 5, or 6” .As used herein, the term “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e., i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms. In similar manner, the term “m-n membered” ring, wherein m and n are integers and n is greater than m, refers to a ring containing m to n atoms.As used herein, the term “aliphatic” includes both saturated and unsaturated, straight chain (i.e., unbranched) or branched aliphatic hydrocarbons, which are optionally substituted with one or more functional groups. As will be appreciated by one of ordinary skill in the art, “aliphatic” is intended herein to include, but is not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl moieties.As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described below. The term “Ci-j alkyl” refers to a linear or branched-chain alkyl having i to j carbon atoms. For example, alkyl groups contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-6 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like.As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethylenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.As used herein, the term “alkoxyl” or “alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined herein. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxy” or “C1-6alkoxy” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkoxy” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkoxy is a C1-10 alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-6 alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-5 alkoxy. In some embodiments, the alkoxy is a C1-4 alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-3 alkoxy. In some embodiments, the alkyl is a C1-2 alkoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, and the like.As used herein, the term “amino” refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl and each of which may be optionally substituted.As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 5 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members. Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents. Also included within the scope of the term “aryl” , as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more additional rings. In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic (e.g., 2, 3-dihydroindole) , although all of the rings may be aromatic (e.g., quinoline) . The second ring can also be fused or bridged. Examples of polycyclic aryl include, but are not limited to, benzofuranyl, indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like.As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a monovalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon, and which contains at least three ring forming carbon atoms. In some embodiments, the cycloalkyl group may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms. The cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond or triple bond in its ring system.In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring system, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) carbocyclic ring system, which can be arranged as a fused, spiro or bridged ring system. As used herein, the term “fused ring” refers to a ring system having two rings sharing two adjacent atoms, the term “spiro ring” refers to a ring systems having two rings connected through one single common atom, and the term “bridged ring” refers to a ring system with two rings sharing three or more atoms. Examples of fused cycloalkyl include, but are not limited to, naphthyl, benzopyrenyl, anthracenyl, acenaphthenyl, fluorenyl and the like. Examples of spiro cycloalkyl include, but are not limited to, spiro [5.5] undecanyl, spiro-pentadienyl, spiro [3.6] -decanyl, and the like. Examples of bridged cycloalkyl include, but are not limited to bicyclo [1, 1, 1] pentenyl, bicyclo [2, 2, 1] heptenyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.3.1] nonanyl, bicyclo [3.3.3] undecanyl, and the like.As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen, sulfur or phosphorus, and any quaternized form of a basic nitrogen.As used herein, the term “heteroaliphatic” refers to aliphatic moieties in which one or more carbon atoms in the main chain have been substituted with a heteroatom. Thus, a heteroaliphatic group refers to an aliphatic chain which contains one or more oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus or silicon atoms, e.g., in place of carbon atoms. Heteroaliphatic moieties may be branched or linear unbranched. As will be appreciated by one of ordinary skill in the art, “heteroaliphatic” is intended herein to include, but is not limited to, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl moieties. In certain embodiments, heteroaliphatic moieties are substituted ( “substituted heteroaliphatic” ) by independent replacement of one or more of the hydrogen atoms thereon with one or more moieties including, but not limited to aliphatic; heteroaliphatic; cycloalkyl; heterocycloalkyl; aryl; heteroaryl; alkylaryl; alkylheteroaryl; alkoxy; aryloxy; heteroalkoxy; heteroaryloxy; alkylthio; arylthio; heteroalkylthio; heteroarylthio; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -or -GRG1, wherein G is -O-, -S-, -NRG2-, -C (=O) -, -S (=O) -, -SO2-, -C (=O) O-, -C (=O) NRG2-, -OC (=O) -, -NRG2C (=O) -, -OC (=O) O-, -OC (=O) NRG2-, -NRG2C (=O) O-, -NRG2C (=O) NRG2-, -C (=S) -, -C (=S) S-, -SC (=S) -, -SC (=S) S-, -C (=NRG2) -, -C (=NRG2) O-, -C (=NRG2) NRG3-, -OC (=NRG2) -, -NRG2C (=NRG3) -, -NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3-, or -SO2NRG2-, wherein each occurrence of RG1, RG2 and RG3 independently includes, but is not limited to, hydrogen, halogen, or an optionally substituted aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl moiety. Additional examples of generally applicable substituents are illustrated by the specific embodiments shown in the Examples that are described herein.As used herein, the term “heteroalkyl” refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “heteroalkyl” encompasses alkoxyl and heteroalkoxy radicals.As used herein, the term “heteroalkenyl” refers to an alkenyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkenyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.As used herein, the term “heteroalkynyl” refers to an alkynyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkynyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms. The heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl. The heteroaryl group also includes polycyclic groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. Examples of polycyclic heteroaryl include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzo [1, 3] dioxolyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.As used herein, the term “heterocycloalkyl” refers to a saturated or partially unsaturated cycloalkyl group in which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, and the like, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a partially unsaturated heterocycloalkyl having one or more double bonds in its ring system. In some embodiments, the heterocycloalkyl may contains any oxidized form of carbon, nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen. The heterocycloalkyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible. In some embodiments, the heterocycle is carbon linked. In some embodiments, the heterocycle is nitrogen linked. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (nitrogen linked) or pyrrol-3-yl (carbon linked) . Further, a group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (nitrogen linked) or imidazol-3-yl (carbon linked) .Heterocycloalkyl group may be monocyclic. Examples of monocyclic heterocycloalkyl include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, azetidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, pyrrolidinyl, triazinonyl, and the like.Heterocycloalkyl group may be polycyclic, including the fused, spiro and bridged ring systems. The fused heterocycloalkyl group includes radicals wherein the heterocycloalkyl radicals are fused with a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (i.e., aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring. Examples of fused heterocycloalkyl include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, furo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrrolo [3, 4-d] pyrimidinyl, dihydrofuro [3, 4-b] pyridinyl groups, and the like. Examples of spiro heterocycloalkyl include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, 5-aza-spiro [2.4] heptanyl, 6-aza-spiro [2.5] octanyl, 6-aza-spiro [3.4] octanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octanyl, 6-aza-spiro [3.5] nonanyl, 7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 1-oxa-7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 3, 8-dioxa-1-azaspiro [4.5] dec-1-enyl and the like. Examples of bridged heterocycloalkyl include, but are not limited to, 3-aza-bicyclo [3.1.0] hexanyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octanyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octanyl, 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, and the like.As used herein, the term “hydroxyl” refers to -OH.As used herein, the term “leaving group” refers to a molecular fragment that departs with a pair of electrons in heterolytic bond cleavage. Leaving groups can be anions or neutral molecules. Leaving groups include, but are not limited to halides such as Cl-, Br-, and I-, sulfonate esters, such as para-toluenesulfonate ( “tosylate” , TsO-) , and RC (O) O-in which R is hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, or heterocycloalkyl moiety.As used herein, the term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where the said event or circumstance occurs and instances in which it does not.As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.As used herein, the term “protecting group” means that a particular functional moiety, e.g., O, S, or N, is temporarily blocked so that a reaction can be carried out selectively at another reactive site in a multifunctional compound. In some embodiments, a protecting group reacts selectively in good yield to give a protected substrate that is stable to the projected reactions. The protecting group must be selectively removed in good yield by readily available, preferably nontoxic reagents that do not attack the other functional groups. The protecting group forms an easily separable derivative (more preferably without the generation of new stereogenic centers) . The protecting group has a minimum of additional functionality to avoid further sites of reaction. As detailed herein, oxygen, sulfur, nitrogen and carbon protecting groups may be utilized. For example, in some embodiments, certain exemplary oxygen protecting groups may be utilized. These oxygen protecting groups include, but are not limited to methyl ethers, substituted methyl ethers (e.g., MOM (methoxymethyl ether) , MTM (methylthiomethyl ether) , BOM (benzyloxymethyl ether) , and PMBM (p-methoxybenzyloxymethyl ether) ) , substituted ethyl ethers, substituted benzyl ethers, silyl ethers (e.g., TMS (trimethylsilyl ether) , TES (triethylsilylether) , TIPS (triisopropylsilyl ether) , TBDMS (t-butyldimethylsilyl ether) , tribenzyl silyl ether, and TBDPS (t-butyldiphenyl silyl ether) , esters (e.g., formate, acetate, benzoate (Bz) , trifluoroacetate, and dichloroacetate) , carbonates, cyclic acetals and ketals. In some other embodiments, nitrogen protecting groups are utilized. Nitrogen protecting groups, as well as protection and deprotection methods are known in the art. Nitrogen protecting groups include, but are not limited to, carbamates (including methyl, ethyl and substituted ethyl carbamates (e.g., Troc) , amides, cyclic imide derivatives, N-Alkyl and N-Aryl amines, imine derivatives, and enamine derivatives. In yet other embodiments, certain exemplary sulphur protecting groups may be utilized. The sulfur protecting groups include, but are not limited to those oxygen protecting group describe above as well as aliphatic carboxylic acid (e.g., acrylic acid) , maleimide, vinyl sulfonyl, and optionally substituted maleic acid. Certain other exemplary protecting groups are detailed herein, however, it will be appreciated that the present invention is not intended to be limited to these protecting groups; rather, a variety of additional equivalent protecting groups can be readily identified using the above criteria and utilized in the present invention. Additionally, a variety of protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley &Sons, New York: 1999, the entire contents of which are hereby incorporated by reference.As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term "optionally" or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. The substituents may include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.As used herein, the term “biocompatible” as used herein is intended to describe compounds that exert minimal destructive or host response effects while in contact with body fluids or living cells or tissues. Thus, a biocompatible group, as used herein, refers to an aliphatic, cycloalkyl, heteroaliphatic, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl moiety, which falls within the definition of the term biocompatible, as defined above and herein. The term “biocompatibility” as used herein, is also taken to mean that the compounds exhibit minimal interactions with recognition proteins, e.g., naturally occurring antibodies, cell proteins, cells and other components of biological systems, unless such interactions are specifically desirable. Thus, substances and functional groups specifically intended to cause the above minimal interactions, e.g., drugs and prodrugs, are considered to be biocompatible. In some embodiments, compounds are “biocompatible” if their addition to normal cells in vitro, at concentrations similar to the intended systemic in vivo concentrations, results in less than or equal to 1%cell death during the time equivalent to the half-life of the compound in vivo (e.g., the period of time required for 50%of the compound administered in vivo to be eliminated / cleared) , and their administration in vivo induces minimal and medically acceptable inflammation, foreign body reaction, immunotoxicity, chemical toxicity and / or other such adverse effects. As used herein, the term “normal cells” refers to cells that are not intended to be destroyed or otherwise significantly affected by the compound being tested.As used herein, “biodegradable” polymers are polymers that are susceptible to biological processing in vivo. As used herein, “biodegradable” compounds or moieties are those that, when taken up by cells, can be broken down by the lysosomal or other chemical machinery or by hydrolysis into components that the cells can either reuse or dispose of without significant toxic effect on the cells. The term “biocleavable” as used herein has the same meaning of “biodegradable” . The degradation fragments preferably induce little or no organ or cell overload or pathological processes caused by such overload or other adverse effects in vivo. Examples of biodegradation processes include enzymatic and non-enzymatic hydrolysis, oxidation and reduction. Suitable conditions for non-enzymatic hydrolysis of the biodegradable protein-polymer-drug conjugates (or their components, e.g., the biodegradable polymeric carrier and the linkers between the carrier and the antibody or the drug molecule) described herein, for example, include exposure of the biodegradable conjugates to water at a temperature and a pH of lysosomal intracellular compartment. Biodegradation of some protein-polymer-drug conjugates (or their components, e.g., the biodegradable polymeric carrier and the linkers between the carrier and the antibody or the drug molecule) , can also be enhanced extracellularly, e.g., in low pH regions of the animal body, e.g. an inflamed area, in the close vicinity of activated macrophages or other cells releasing degradation facilitating factors. In certain embodiments, the effective size of the polymer carrier at pH～7.5 does not detectably change over 1 to 7 days and remains within 50%of the original polymer size for at least several weeks. At pH～5, on the other hand, the polymer carrier preferably detectably degrades over 1 to 5 days and is completely transformed into low molecular weight fragments within a two-week to several-month time frame. Polymer integrity in such tests can be measured, for example, by size exclusion HPLC. Although faster degradation may be in some cases preferable, in general it may be more desirable that the polymer degrades in cells with the rate that does not exceed the rate of metabolization or excretion of polymer fragments by the cells. In certain embodiments, the polymers and polymer biodegradation byproducts are biocompatible.As used herein, the term “bioavailability” refers to the systemic availability (i.e., blood / plasma levels) of a given amount of drug or compound administered to a subject. Bioavailability is an absolute term that indicates measurement of both the time (rate) and total amount (extent) of drug or compound that reaches the general circulation from an administered dosage form.As used herein, the term “drug release mechanism” refers to a linking moiety that is biocleavable / biodegradable under intracellular conditions, such that the cleavage of the linking moiety release the drug in the intracellular environment. In some embodiments, the linking moiety is hydrolytically labile in water or in aqueous solutions including for example, body fluid such as blood, i.e., sensitive to hydrolysis at certain pHs. In some embodiments, the linking moiety is enzymatically labile, i.e., degradable by one or more enzymes. In some embodiments, the linking moiety is photo labile and is useful at the body surface and in many body cavities that are accessible to light. In some embodiments, the linking moiety is biocleavable under reducing conditions under which the activity of drug is not affected.As used herein, the term “therapeutic agent” or “drug” refers to a compound, prodrug or payload which is biologically active and provides a desired physiological effectresponse following administration to a subject in need thereof (e.g., an active pharmaceutical ingredient) biological entity. Exemplary biological responses include, without limitation, increase or decrease in DNA or protein synthesis, upregulation or down-regulation of signalling pathways, and increase or decrease in cell proliferation, and the like. In some embodiments, the therapeutic agent is small molecule drug.The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound described in the present invention, which is safe and effective when used in a biological entity and has the expected biological activity. The pharmaceutically acceptable salt includes a salt with base or acid. Non-restrictive examples of pharmaceutically acceptable salts include sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodate, sulfate, bisulfate, citrate, acetate, succinate, ascorbate, oxalate, nitrate, pearate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, salicylate, hydrogen citrate, tartrate, maleate, fumarate, formate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like.As used herein, the term “small molecule” refers to molecules, whether naturally occurring or artificially created (e.g., via chemical synthesis) that have a relatively low molecular weight. Preferred small molecules are biologically active in that they produce a local or systemic effect in animals, such as mammals, for example humans. In certain embodiments, the small molecule is a drug, and the small molecule is referred to as “drug molecule” or “drug” or “therapeutic agent” . In certain embodiments, the drug molecule has MW less than or equal to about 5 kDa. In other embodiments, the drug molecule has MW less than or equal to about 1.5 kDa.Classes of drug molecules that can be used in the present disclosure include, but are not limited to, anti-cancer substances, radionuclides, vitamins, anti-AIDS substances, antibiotics, immunosuppressants, anti-viral substances, enzyme inhibitors, neurotoxins, opioids, hypnotics, anti-histamines, lubricants, tranquilizers, anti-convulsants, muscle relaxants and anti-Parkinson substances, anti-spasmodics and muscle contractants including channel blockers, miotics and anti-cholinergics, anti-glaucoma compounds, anti-parasite and / or anti-protozoal compounds, modulators of cell-extracellular matrix interactions including cell growth inhibitors and anti-adhesion molecules, vasodilating agents, inhibitors of DNA, RNA or protein synthesis, anti-hypertensives, analgesics, anti-pyretics, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory agents, anti-angiogenic factors, anti-secretory factors, anticoagulants and / or antithrombotic agents, local anesthetics, ophthalmics, prostaglandins, anti-depressants, anti-psychotic substances, anti-emetics, imaging agents.In certain embodiments, large molecules can be used as the therapeutic agents in the present disclosure. Examples of suitable large molecules include, but are not limited to, amino acid-based molecules, such as peptides, polypeptides, enzymes, antibodies, immunoglobulins, or functional fragments thereof, among others.In some embodiments, the therapeutic agent used in the present disclosure is a therapeutic agent that has antiproliferative (cytostatic and / or cytotoxic) activity against a target cell or pathway. The drug may have a chemically reactive group such as, for example, -COOH, primary amine, secondary amine -NHR, -OH, -SH, -C (O) H, -C (O) R, -C (O) NHR’, -C (S) OH, -S (O) 2OR’, -P (O) 2OR’, -CN, -NC or -ONO, in which R is aliphatic, heteroaliphatic, carbocyclic or heterocycloalkyl moiety and R’ is a hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl moiety.As used herein the term “cytotoxic” means toxic to cells or a selected cell population (e.g., cancer cells) . The toxic effect may result in cell death and / or lysis. In certain instances, the toxic effect may be a sublethal destructive effect on the cell, e.g., slowing or arresting cell growth. In order to achieve a cytotoxic effect, the drug or prodrug may be selected from a group consisting of a DNA damaging agent, a microtubule disrupting agent, or a cytotoxic protein or polypeptide, amongst others.As used herein, the term “specific binding” or “specifically binds” refers to a non-random binding reaction between two molecules, such as for example between an antibody and an antigen. In some embodiments, the antibodies or antigen-binding fragments provided herein specifically bind to a target antigen with a binding affinity (KD) of about 0.01 nM to about 100 nM, about 0.1 nM to about 100 nM, 0.01 nM to about 10 nM, about 0.1 nM to about 10 nM, 0.01 nM to about 1 nM, about 0.1 nM to about 1 nM or about 0.01 nM to about 0.1 nM) at pH 7.4. KD as used herein refers to the ratio of the dissociation rate to the association rate (koff / kon) , may be determined using surface plasmon resonance methods for example using instrument such as Biacore.As used herein, the term “effective amount” refers to the amount necessary to elicit the desired biological response. As will be appreciated by those of ordinary skill in this art, the effective amount of an agent or device may vary depending on such factors as the desired biological endpoint, the agent to be delivered, the composition of the encapsulating matrix, the target tissue, etc. For example, the effective amount of microparticles containing an antigen to be delivered to immunize an individual is the amount that results in an immune response sufficient to prevent infection with an organism having the administered antigen.The present disclosure is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium. Isotopes of carbon include C13 and C14.The present invention is intended to include all isomers of the compound, which refers to and includes, optical isomers, and tautomeric isomers, where optical isomers include enantiomers and diastereomers, chiral isomers and non-chiral isomers, and the optical isomers include isolated optical isomers as well as mixtures of optical isomers including racemic and non-racemic mixtures; where an isomer may be in isolated form or in a mixture with one or more other isomers.Anti-CLDN6 AntibodiesThe present disclosure provides anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof. The anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments provided herein are capable of specific binding to long form CLDN6.In certain embodiments, the antibodies and the antigen-binding fragments thereof provided herein specifically bind to human CLDN6 (i.e., long-form CLDN6) at a KD value of no more than 10-6 M, no more than 10-7 M, no more than 8×10-8 M, no more than 5×10-8 M, no more than 2×10-8 M, no more than 8×10-9 M, no more than 5×10-9 M, no more than 2×10-9 M, no more than 10-9 M, no more than 8×10-10 M, no more than 7×10-10 M, or no more than 6×10-10 M by Surface Plasmon Resonance (SPR) assay, see, for example, Murphy, M. et al., Current protocols in protein science, Chapter 19, unit 19.14, 2006.Binding of the antibodies or the antigen-binding fragments thereof provided herein to human CLDN6 can also be represented by “half maximal effective concentration” (EC50) value. As used herein, the term “half maximal effective concentration” or “EC50” refers to the concentration of an antibody where 50%of its maximal binding is observed. The EC50 value can be measured by binding assays known in the art, for example, direct or indirect binding assay such as enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) , flow cytometry (FACS) assay, and other binding assays.In some embodiments, the antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein bind to CLDN6 and do not bind to any other member of the CLDN family, i.e., the antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein does not specifically bind to other claudin family members (e. g, CLDN9, CLDN3 and CLDN4) . In some embodiments, the antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein are CLDN-6 specific. In some embodiments, the antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein have a selectivity for CLDN6 which is at least 600-fold, 500-fold, 400-fold, 300-fold, 200-fold, 100-fold, 90-fold, 80-fold, 70-fold, 60-fold, 50-fold, 40-fold, 30-fold, 20-fold, 10-fold, 5-fold, 4-fold, 3-fold, 2-fold greater than the selectivity of the antibodies and antigen-binding fragments thereof for CLDN3, CLDN4, CLDN9, or a combination thereof. Selectivity may be based on the EC50 exhibited by the antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein for CLDN6, or a CLDN family member, wherein the EC50 may be determined by techniques known in the art, e.g., ELISA or FACS-based affinity assay.In some embodiments, the antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein binds to CLDN6 expressed virus like particles (VLPs) , while is with no / weak bind to CLDN9 VLPs and no bind to CLDN3 / 4 VLPs.As used herein, “not specifically bind to” means exhibiting no detectable binding to a target protein or exhibiting a binding to a target protein at a level comparable to that of a negative control antibody under equivalent assay conditions. In addition, a negative control antibody can be any antibody that is known not to bind to CLDN6.In some embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein binds to extracellular loop-1 (ECL-1) and / or extracelluar loop-2 (ECL-2) of the extracellular domain (ECD) of CLDN6. In some embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein binds to an epitope comprising residue Gln156 of ECL-2 of the ECD of CLDN6, wherein the amino acid position is according to the numbering of SEQ ID NO: 1.In some embodiments, the epitope further comprises residue Glu48 of ECL-1 and / or residue Arg158 of ECL-2 of the ECD of CLDN6. In certain embodiments, the epitope comprises residue Glu48 of ECL-1, residues Gln156 and Arg158 of ECL-2 of the ECD of CLDN6.In some other embodiments, the epitope further comprises residue Met29 of ECL-1 and / or residue Arg145 of ECL-2 of the ECD of CLDN6. In certain embodiments, the epitope comprises residue Met29 of ECL-1, residues Arg145 and Gln156 of ECL-2 of the ECD of CLDN6.In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein binds to CLDN6 endogenously expressed by human ovarian cancer cells, e.g., OVCAR3 cells, OV90 cells, OVCA429 cells, and PA-1 cells, and exhibits a binding EC50 less than about 10 nM in flow cytometry (FACS) binding affinity assay with above several cells. In some embodiments, the antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein binds to CLDN6 endogenously expressed by human testicular germ cell tumor cells, e.g., NEC-8 cells, and exhibits a binding EC50 less than about 20 nM (e.g., less than about 15 nM, less than about 10 nM, less than about 9 nM, less than about 8 nM, less than about 7 nM, less than about 6 nM, less than about 5 nM, less than about 4 nM, less than about 3 nM, less than about 2 nM, less than about 1 nM) in FACS binding affinity assay with NEC-8 cells. In some embodiments, the antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein shows target (CLDN6) induced cell internalization effect in CLDN6 expressing cancer cells, e.g., OVCAR3 cells and NEC-8 cells.In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein is linked to one or more conjugate moieties. As used herein, the term “conjugate moiety” refers to any molecule (chemical or biochemical, naturally-occurring or non-coded) which is different from the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein. In some embodiments, the conjugate moiety is selected from a polymer, a carbohydrate, a lipid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a DNA or RNA, an amino acid, peptide, polypeptide, protein, therapeutic agent, or a diagnostic agent.In some embodiments, the conjugate moiety is a polymer. The polymer can be branched or unbranched. The polymer can be of any molecular weight, such as an average molecular weight of between about 2 kDa to about 100 kDa, between about 5 kDa and about 50 kDa, between about 12 kDa to about 40 kDa or between about 20 kDa to about 35 kDa. Exemplary polymers include but are not limited to polyamides, polycarbonates, polyalkylenes and derivatives thereof including, polyalkylene glycols, polyalkylene oxides, polyalkylene terepthalates, polymers of acrylic and methacrylic esters, including poly (methyl methacrylate) , poly (ethyl methacrylate) , poly (butylmethacrylate) , poly (isobutyl methacrylate) , poly (hexylmethacrylate) , poly (isodecyl methacrylate) , poly (lauryl methacrylate) , poly (phenyl methacrylate) , poly (methyl acrylate) , poly (isopropyl acrylate) , poly (isobutyl acrylate) , and poly (octadecyl acrylate) , polyvinyl polymers including polyvinyl alcohols, polyvinyl ethers, polyvinyl esters, polyvinyl halides, polyvinyl acetate) , and polyvinylpyrrolidone, polyglycolides, polysiloxanes, polyurethanes and co-polymers thereof, celluloses including alkyl cellulose, hydroxyalkyl celluloses, cellulose ethers, cellulose esters, nitro celluloses, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxy-propyl methyl cellulose, hydroxybutyl methyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, carboxylethyl cellulose, cellulose triacetate, and cellulose sulphate sodium salt, polypropylene, polyethylenes including poly (ethylene glycol) , poly (ethylene oxide) , and poly (ethylene terephthalate) , and polystyrene.In some embodiments, the conjugate moiety is a carbohydrate. In some embodiments, the carbohydrate is a monosaccharide (e.g., glucose, galactose, fructose) , a disaccharide (e.g., sucrose, lactose, maltose) , an oligosaccharide (e.g., raffinose, stachyose) , a polysaccharide (astarch, amylase, amylopectin, cellulose, chitin, callose, laminarin, xylan, mannan, fucoidan, galactomannan.In some embodiments, the conjugate moiety is a lipid. Exemplary lipids include but are not limited to a fatty acid, eicosanoid, prostaglandin, leukotriene, thromboxane, N-acyl ethanolamine) , glycerolipid (e.g., mono-, di-, tri-substituted glycerols) , glycerophospholipid (e.g., phosphatidylcholine, phosphatidylinositol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine) , sphingolipid (e.g., sphingosine, ceramide) , sterol lipid (e.g., steroid, cholesterol) , prenol lipid, saccharolipid, or a polyketide, oil, wax, cholesterol, sterol, fat-soluble vitamin, monoglyceride, diglyceride, triglyceride, a phospholipid.In some embodiments, the conjugate moiety is a therapeutic agent. The therapeutic agent can be any of those known in the art. Examples of therapeutic agents that are contemplated herein include, but are not limited to, natural enzymes, proteins derived from natural sources, recombinant proteins, natural peptides, synthetic peptides, cyclic peptides, antibodies, receptor agonists, cytotoxic agents, immunoglobins, beta-adrenergic blocking agents, calcium channel blockers, coronary vasodilators, cardiac glycosides, antiarrhythmics, cardiac sympathomemetics, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, diuretics, inotropes, cholesterol and triglyceride reducers, bile acid sequestrants, fibrates, 3-hydroxy-3-methylgluteryl (HMG) -CoA reductase inhibitors, niacin derivatives, antiadrenergic agents, alpha-adrenergic blocking agents, centrally acting antiadrenergic agents, vasodilators, potassium-sparing agents, thiazides and related agents, angiotensin II receptor antagonists, peripheral vasodilators, antiandrogens, estrogens, antibiotics, retinoids, insulins and analogs, alpha-glucosidase inhibitors, biguanides, meglitinides, sulfonylureas, thizaolidinediones, androgens, progestogens, bone metabolism regulators, anterior pituitary hormones, hypothalamic hormones, posterior pituitary hormones, gonadotropins, gonadotropin-releasing hormone antagonists, ovulation stimulants, selective estrogen receptor modulators, antithyroid agents, thyroid hormones, bulk forming agents, laxatives, antiperistaltics, flora modifiers, intestinal adsorbents, intestinal anti-infectives, antianorexic, anticachexic, antibulimics, appetite suppressants, antiobesity agents, antacids, upper gastrointestinal tract agents, anticholinergic agents, aminosalicylic acid derivatives, biological response modifiers, corticosteroids, antispasmodics, 5-HT4 partial agonists, antihistamines, cannabinoids, dopamine antagonists, serotonin antagonists, cytoprotectives, histamine H2-receptor antagonists, mucosal protective agent, proton pump inhibitors, H. pylori eradication therapy, erythropoieses stimulants, hematopoietic agents, anemia agents, heparins, antifibrinolytics, hemostatics, blood coagulation factors, adenosine diphosphate inhibitors, glycoprotein receptor inhibitors, fibrinogen-platelet binding inhibitors, thromboxane-A2inhibitors, plasminogen activators, antithrombotic agents, glucocorticoids, mineralcorticoids, corticosteroids, selective immunosuppressive agents, antifungals, drugs involved in prophylactic therapy, AIDS-associated infections, cytomegalovirus, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, nucleoside analog reverse transcriptse inhibitors, protease inhibitors, anemia, Kaposi's sarcoma, aminoglycosides, carbapenems, cephalosporins, glycopoptides, lincosamides, macrolies, oxazolidinones, penicillins, streptogramins, sulfonamides, trimethoprim and derivatives, tetracyclines, anthelmintics, amebicies, biguanides, cinchona alkaloids, folic acid antagonists, quinoline derivatives, Pneumocystis carinii therapy, hydrazides, imidazoles, triazoles, nitroimidzaoles, cyclic amines, neuraminidase inhibitors, nucleosides, phosphate binders, cholinesterase inhibitors, adjunctive therapy, barbiturates and derivatives, benzodiazepines, gamma aminobutyric acid derivatives, hydantoin derivatives, iminostilbene derivatives, succinimide derivatives, anticonvulsants, ergot alkaloids, antimigrane preparations, biological response modifiers, carbamic acid eaters, tricyclic derivatives, depolarizing agents, nondepolarizing agents, neuromuscular paralytic agents, CNS stimulants, dopaminergic reagents, monoamine oxidase inhibitors, COMT inhibitors, alkyl sulphonates, ethylenimines, imidazotetrazines, nitrogen mustard analogs, nitrosoureas, platinum-containing compounds, antimetabolites, purine analogs, pyrimidine analogs, urea derivatives, antracyclines, actinomycinds, camptothecin derivatives, epipodophyllotoxins, taxanes, vinca alkaloids and analogs, antiandrogens, antiestrogens, nonsteroidal aromatase inhibitors, protein kinase inhibitor antineoplastics, azaspirodecanedione derivatives, anxiolytics, stimulants, monoamind reuptake inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors, antidepressants, benzisooxazole derivatives, butyrophenone derivatives, dibenzodiazepine derivatives, dibenzothiazepine derivatives, diphenylbutylpiperidine derivatives, phenothiazines, thienobenzodiazepine derivatives, thioxanthene derivatives, allergenic extracts, nonsteroidal agents, leukotriene receptor antagonists, xanthines, endothelin receptor antagonist, prostaglandins, lung surfactants, mucolytics, antimitotics, uricosurics, xanthine oxidase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, metheamine salts, nitrofuran derivatives, quinolones, smooth muscle relaxants, parasympathomimetic agents, halogenated hydrocarbons, esters of amino benzoic acid, amides (e.g. lidocaine, articaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride) , antipyretics, hynotics and sedatives, cyclopyrrolones, pyrazolopyrimidines, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, opioids, para-aminophenol derivatives, alcohol dehydrogenase inhibitor, heparin antagonists, adsorbents, emetics, opoid antagonists, cholinesterase reactivators, nicotine replacement therapy, vitamin A analogs and antagonists, vitamin B analogs and antagonists, vitamin C analogs and antagonists, vitamin D analogs and antagonists, vitamin E analogs and antagonists, and the like.Illustrative Anti-CLDN6 AntibodiesIn some embodiments, the present disclosure provides an anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof, comprising a heavy chain complementary determining region 1 (HCDR1) , a HCDR2 and a HCDR3 respectively having an at least 70%sequence identity of the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 comprised in the heavy chain variable region as set forth in any one of SEQ ID NOs: 11-16.Antibody “A149-32” as used herein refers to a monoclonal antibody comprising a heavy chain variable region having the sequence of SEQ ID NO: 11.Antibody “A149-32-h1” as used herein refers to a monoclonal antibody comprising a heavy chain variable region having the sequence of SEQ ID NO: 12.Antibody “A149-32-h2” as used herein refers to a monoclonal antibody comprising a heavy chain variable region having the sequence of SEQ ID NO: 13.Antibody “A149-32-h3” as used herein refers to a monoclonal antibody comprising a heavy chain variable region having the sequence of SEQ ID NO: 14.Antibody “A149-32-h4” as used herein refers to a monoclonal antibody comprising a heavy chain variable region having the sequence of SEQ ID NO: 15.Antibody “A149-32-h5” as used herein refers to a monoclonal antibody comprising a heavy chain variable region having the sequence of SEQ ID NO: 16.In certain embodiments, the present disclosure provides anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof comprising HCDR1 comprising the sequence of SEQ ID NO: 5, HCDR2 comprising the sequence of SEQ ID NO: 7, and HCDR3 comprising the sequence of SEQ ID NO: 9.In certain embodiments, the present disclosure provides anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof comprising a HCDR1 comprising the sequence of SEQ ID NO: 6, a HCDR2 comprising the sequence of SEQ ID NO: 7, a HCDR3 comprising the sequence of SEQ ID NO: 9.In certain embodiments, the present disclosure provides anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof comprising a HCDR1 comprising the sequence of SEQ ID NO: 5, a HCDR2 comprising the sequence of SEQ ID NO: 8, a HCDR3 comprising the sequence of SEQ ID NO: 9.In certain embodiments, the present disclosure provides anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof comprising HCDR1 comprising the sequence of SEQ ID NO: 5, HCDR2 comprising the sequence of SEQ ID NO: 7, and HCDR3 comprising the sequence of SEQ ID NO: 10.In certain embodiments, the present disclosure provides anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof comprising a HCDR1 comprising the sequence of SEQ ID NO: 6, a HCDR2 comprising the sequence of SEQ ID NO: 8, a HCDR3 comprising the sequence of SEQ ID NO: 9.In certain embodiments, the present disclosure provides anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof comprising a HCDR1 comprising the sequence of SEQ ID NO: 6, a HCDR2 comprising the sequence of SEQ ID NO: 8, a HCDR3 comprising the sequence of SEQ ID NO: 10.Tables 1 and 2 below show the CDR amino acid sequences of antibodies A149-32, A149-32-h1, A149-32-h2, A149-32-h3, A149-32-h4 and A149-32-h5, where Table 1 shows the CDR boundaries defined or identified by the convention of IMGT. Table 2 below shows the heavy chain variable region amino acid sequences of antibodies A149-32, A149-32-h1, A149-32-h2, A149-32-h3, A149-32-h4 and A149-32-h5.Table 1. CDR amino acid sequences of exemplary antibodies identified by IMGTTable 2. Variable region amino acid sequences of exemplary antibodiesGiven that all of antibodies A149-32, A149-32-h1, A149-32-h2, A149-32-h3, A149-32-h4 and A149-32-h5 can bind to CLDN6 and that antigen-binding specificity is provided primarily by the CDR1, CDR2 and CDR3 regions, the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 sequences of antibodies A149-32, A149-32-h1, A149-32-h2, A149-32-h3, A149-32-h4 and A149-32-h5 can be “mixed and matched” (i.e., CDRs from different antibodies can be mixed and matched, but each antibody must contain a HCDR1, HCDR2 and HCDR3) to create anti-CLDN6 binding molecules of the present disclosure. CLDN6 binding of such “mixed and matched” antibodies can be tested using the binding assays described above and in the Examples. Preferably, when VH CDR sequences are mixed and matched, the HCDR1, HCDR2 and / or HCDR3 sequence from a particular VH sequence is replaced with a structurally similar CDR sequence (s) . It will be readily apparent to a person skilled in the art that novel VH sequences can be created by substituting one or more VH CDR region sequences with structurally similar sequences from the CDR sequences disclosed herein for monoclonal antibodies A149-32, A149-32-h1, A149-32-h2, A149-32-h3, A149-32-h4 and A149-32-h5.CDRs are known to be responsible for antigen binding. However, it has been found that not all of the CDRs are indispensable or unchangeable. In other words, it is possible to replace or change or modify one or more CDRs in anti-CLDN6 antibodies A149-32, A149-32-h1, A149-32-h2, A149-32-h3, A149-32-h4 and A149-32-h5, yet substantially retain the specific binding affinity to CLDN6.In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments provided herein comprise all or a portion of the heavy chain variable domain. In one embodiment, the anti-CLDN6 antibody or an antigen-binding fragment thereof provided herein is a single domain antibody which consists of all or a portion of the heavy chain variable domain provided herein. More information of such a single domain antibody is available in the art (see, e.g., U.S. Pat. No. 6,248,516) .In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein further comprise a fusion moiety. As used herein, a “fusion moiety” of the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein refers to a moiety artificially fused to the variable region of the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein, which is or is not a part of a naturally occurring antibody and endows or improves certain functions of antibody or antigen-fragments thereof.In some embodiments, the fusion moiety determines the valent of the antibody or antigen-binding fragments thereof. In some embodiments, the fusion moiety is an anti-human serum albumin (αHSA) . In such embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein is a monovalent antibody. In some embodiments, the fusion moiety is a heavy chain constant region. In such embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein is a bivalent antibody.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or the antigen-binding fragments thereof provided herein further comprise an immunoglobulin (Ig) constant region, which optionally further comprises a heavy chain and / or a light chain constant region. In certain embodiments, the heavy chain constant region comprises CH1, hinge, and / or CH2-CH3 regions (or optionally CH2-CH3-CH4 regions) . In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or the antigen-binding fragments thereof provided herein comprises heavy chain constant regions of human IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4. The constant region of the anti-CLDN6 antibodies or the antigen-binding fragments thereof provided herein may be identical to the wild-type constant region sequence or be different in one or more mutations.In certain embodiments, the heavy chain constant region comprises an Fc region. Fc region is known to mediate effector functions such as antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC) of the antibody. Fc regions of different Ig isotypes have different abilities to induce effector functions. For example, Fc regions of IgG1 and IgG3 have been recognized to induce both ADCC and CDC more effectively than those of IgG2 and IgG4. In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein comprises an Fc region of IgG1 or IgG3 isotype, which could induce ADCC or CDC; or alternatively, a constant region of IgG4 or IgG2 isotype, which has reduced or depleted effector function. In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a wild type human IgG1 Fc region or other wild type human IgG1 alleles. In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise the heavy chain constant region with an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17.Amino acid sequence of Fc region of human IgG1 (SEQ ID NO: 17) :GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGIn some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising mutations selected from M252Y, S254T, T256E or combination thereof. In some embodiment, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising M252Y mutation. In some embodiment, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising S254T mutation. In some embodiment, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising T256E mutation. In some embodiment, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising M252Y and S254T mutations. In some embodiment, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising M252Y and T256E mutations. In some embodiment, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising S254T and T256E mutations. In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising M252Y, S254T and T256E mutations.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise the heavy chain constant region with an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18.Amino acid sequence of Fc region of human IgG1 with YTE mutations (M252Y / S254T / T256E) (SEQ ID NO: 18) :In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising mutations selected from M428L, N434S or combination thereof. In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising M428L mutation. In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising mutations selected from N434S mutation. In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise a human IgG1 Fc region comprising mutations selected from M428L and N434S mutations.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein comprise the heavy chain constant region with an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19.Amino acid sequence of Fc region of human IgG1 with LS mutations (M428L / N434S) (SEQ ID NO: 19) :In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or the antigen-binding fragments thereof provided herein further comprising a signal peptide at the N-terminal of the heavy chain variable region and / or a signal peptide at the N-terminal of the light chain variable region.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or the antigen-binding fragments thereof provided herein have a specific binding affinity to human CLDN6 which is sufficient to provide for diagnostic and / or therapeutic use.The anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein can be a monoclonal antibody, a polyclonal antibody, a humanized antibody, a chimeric antibody, a recombinant antibody, a bispecific antibody, a multi-specific antibody, a labeled antibody, a bivalent antibody, or a fusion protein. A recombinant antibody is an antibody prepared in vitro using recombinant methods rather than in animals.Antibody VariantsThe anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments thereof provided herein also encompass various variants of the anti-CLDN6 antibody sequences provided herein.In certain embodiments, the antibody variants comprise one or more modifications or substitutions in one or more of the CDR sequences as provided in Table 1 above, one or more of the non-CDR sequences of the heavy chain variable region provided in Table 2 above, and / or the constant region (e.g., Fc region) . Such variants retain binding specificity to CLDN6 of their parent antibodies but have one or more desirable properties conferred by the modification (s) or substitution (s) . For example, the antibody variants may have improved antigen-binding affinity, improved glycosylation pattern, reduced risk of glycosylation, reduced deamination, reduced or depleted effector function (s) , improved FcRn receptor binding, increased pharmacokinetic half-life, pH sensitivity, and / or compatibility to conjugation (e.g., one or more introduced cysteine residues) .The parent antibody sequence may be screened to identify suitable or preferred residues to be modified or substituted, using methods known in the art, for example “alanine scanning mutagenesis” (see, for example, Cunningham and Wells (1989) Science, 244: 1081-1085) . Briefly, target residues (e.g., charged residues such as Arg, Asp, His, Lys, and Glu) can be identified and replaced by a neutral or negatively charged amino acid (e.g., alanine or polyalanine) , and the modified antibodies are produced and screened for the interested property. If substitution at a particular amino acid location demonstrates an interested functional change, then the position can be identified as a potential residue for modification or substitution. The potential residues may be further assessed by substituting with a different type of residue (e.g., cysteine residue, positively charged residue, etc. ) .Affinity VariantsAffinity variants of antibodies may contain modifications or substitutions in one or more CDR sequences as provided in Table 1 above, or the heavy chain variable region sequences provided in Table 2 above. FR sequences can be readily identified by a person skilled in the art based on the CDR sequences in Table 1 above and variable region sequences in Table 2 above, as it is well-known in the art that a CDR region is flanked by two FR regions in the variable region. The affinity variants retain specific binding affinity to CLDN6 of the parent antibody, or even have improved CLDN6 specific binding affinity over the parent antibody. In certain embodiments, at least one (or all) of the substitution (s) in the CDR sequences, FR sequences, or variable region sequences comprises a conservative substitution.A person skilled in the art will understand that in the CDR sequences provided in Table 1 above, and variable region sequences provided in Table 2 above, one or more amino acid residues may be substituted yet the resulting antibody or antigen-binding fragment still retain the binding affinity or binding capacity to CLDN6, or even have an improved binding affinity or capacity. Various methods known in the art can be used to achieve this purpose. For example, a library of antibody variants (such as Fab or scFv variants) can be generated and expressed with phage display technology, and then screened for the binding affinity to human CLDN6. For another example, computer software can be used to virtually simulate the binding of the antibodies to human CLDN6 and identify the amino acid residues on the antibodies which form the binding interface. Such residues may be either avoided in the substitution so as to prevent reduction in binding affinity or targeted for substitution to provide for a stronger binding.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein comprises one or more amino acid residue substitutions in one or more of the CDR sequences, and / or one or more of the FR sequences. In certain embodiments, an affinity variant comprises no more than 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1 substitution (s) in the CDR sequences and / or FR sequences in total.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof comprise 1, 2, or 3 CDR sequences having at least 80% (e.g., at least 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) sequence identity to that (or those) listed in Table 1 above yet retaining the specific binding affinity to CLDN6 at a level similar to or even higher than its parent antibody.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof comprise one or more variable region sequences having at least 80%(e.g., at least 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) sequence identity to that (or those) listed in Table 2 above yet retaining the specific binding affinity to CLDN6 at a level similar to or even higher than its parent antibody. In some embodiments, a total of 1 to 10 amino acids have been substituted, inserted, or deleted in a variable region sequence listed in Table 2 above. In some embodiments, the substitutions, insertions, or deletions occur in regions outside the CDRs (e.g., in the FRs) .Glycosylation VariantsThe anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein also encompass glycosylation variants, which can be obtained to either increase or decrease the extent of glycosylation of the antibodies or antigen binding fragments thereof.The antibodies or antigen binding fragments thereof may comprise one or more modifications that introduce or remove a glycosylation site. A glycosylation site is an amino acid residue with a side chain to which a carbohydrate moiety (e.g., an oligosaccharide structure) can be attached. Glycosylation of antibodies is typically either N-linked or O-linked. N-linked refers to the attachment of the carbohydrate moiety to the side chain of an asparagine residue, for example, an asparagine residue in a tripeptide sequence such as asparagine-X-serine and asparagine-X-threonine, where X is any amino acid except proline. O-linked glycosylation refers to the attachment of one of the sugars N-aceylgalactosamine, galactose, or xylose to a hydroxyamino acid, most commonly to serine or threonine. Removal of a native glycosylation site can be conveniently accomplished, for example, by altering the amino acid sequence such that one of the above-described tripeptide sequences (for N-linked glycosylation sites) or serine or threonine residues (for O-linked glycosylation sites) present in the sequence in the is substituted. A new glycosylation site can be created in a similar way by introducing such a tripeptide sequence or serine or threonine residue.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments provided herein comprise a mutation at N297 (e.g., N297A, N297Q, or N297G) to remove the glycosylation site.Cysteine-engineered VariantsThe anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein also encompass cysteine-engineered variants, which comprise one or more introduced free cysteine amino acid residues.A free cysteine residue is one which is not part of a disulfide bridge. A cysteine-engineered variant is useful for conjugation with for example, a cytotoxic and / or imaging compound, a label, or a radioisoptype among others, at the site of the engineered cysteine, through for example a maleimide or haloacetyl. Methods for engineering antibodies or antigen-binding fragments thereof to introduce free cysteine residues are known in the art, see, for example, WO2006 / 034488.Fc VariantsThe anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein also encompass Fc variants, which comprise one or more amino acid residue modifications or substitutions at the Fc region and / or hinge region, for example, to provide for altered effector functions such as ADCC and CDC. Methods of altering ADCC activity by antibody engineering have been described in the art, see for example, Shields RL. et al., J Biol Chem. 2001.276 (9) : 6591-604; Idusogie EE. et al., J Immunol. 2000.164 (8) : 4178-84; Steurer W. et al., J Immunol. 1995, 155 (3) : 1165-74; Idusogie EE. et al., J Immunol. 2001, 166 (4) : 2571-5; Lazar GA. et al., PNAS, 2006, 103 (11) : 4005-4010; Ryan MC. et al., Mol. Cancer Ther., 2007, 6: 3009-3018; Richards JO,. et al., Mol Cancer Ther. 2008, 7 (8) : 2517-27; Shields R.L. et al., J. Biol. Chem, 2002, 277: 26733-26740; Shinkawa T. et al., J. Biol. Chem, 2003, 278: 3466-3473.CDC activity of the antibodies or antigen-binding fragments provided herein can also be altered, for example, by improving or diminishing C1q binding and / or CDC (see, for example, WO99 / 51642; Duncan &Winter Nature 322: 738-40 (1988) ; U.S. Pat. No. 5,648,260; U.S. Pat. No. 5,624,821; and WO94 / 29351 concerning other examples of Fc region variants) . One or more amino acids selected from amino acid residues 329, 331 and 322 of the Fc region can be replaced with a different amino acid residue to alter Clq binding and / or reduced or abolished complement dependent cytotoxicity (CDC) (see, U.S. Pat. No. 6,194,551 by Idusogie et al. ) . One or more amino acid substitution (s) can also be introduced to alter the ability of the antibody to fix complement (see PCT Publication WO 94 / 29351 by Bodmer et al. ) .In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein has reduced effector functions, and comprise one or more amino acid substitution (s) in IgG1 at a position selected from the group consisting of: 234, 235, 237, and 238, 268, 297, 309, 330, and 331. In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein is of IgG1 isotype and comprise one or more amino acid substitution (s) selected from the group consisting of: N297A, N297Q, N297G, L235E, L234A, L235A, L234F, L235E, P331S, and any combination thereof. In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein is of IgG2 isotype, and comprises one or more amino acid substitution (s) selected from the group consisting of: H268Q, V309L, A330S, P331S, V234A, G237A, P238S, H268A, and any combination thereof (e.g., H268Q / V309L / A330S / P331S, V234A / G237A / P238S / H268A / V309L / A330S / P331S) . In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein is of IgG4 isotype, and comprises one or more amino acid substitution (s) selected from the group consisting of: N297A, N297Q, N297G, L235E, L234A, L235A, M252Y / S254T / T256E, T307Q / N434 and any combination thereof. In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein is of IgG2 / IgG4 cross isotype. Examples of IgG2 / IgG4 cross isotype is described in Rother RP et al., Nat Biotechnol 25: 1256–1264 (2007) .In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments provided herein is of IgG4 isotype and comprises the amino acid substitutions of S228P / F234A / L235A (PAA) . In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments provided herein is of IgG4 isotype and comprises the amino acid substitutions of M252Y / S254T / T256 (YTE) . In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments provided herein is of IgG4 isotype and comprises the amino acid deletion of K447del.

[0201] In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments provided herein is of IgG4 isotype and comprises one or more amino acid substitution (s) , for example at the point of 228. In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies and antigen-binding fragments provided herein is of IgG4 isotype and comprises one or more mutations selected from the group consisting of S228P, F234A, L235A, M252Y, S254T, T256E and K447del in the Fc region, or any combination thereof.In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof comprise one or more amino acid substitution (s) that improves pH-dependent binding to neonatal Fc receptor (FcRn) . Such a variant can have an extended pharmacokinetic half-life, as it binds to FcRn at acidic pH which allows it to escape from degradation in the lysosome and then be translocated and released out of the cell. Methods of engineering an antibody or antigen-binding fragment thereof to improve binding affinity with FcRn are well-known in the art, see, for example, Vaughn, D. et al., Structure, 6 (1) : 63-73, 1998; Kontermann, R. et al., Antibody Engineering, Volume 1, Chapter 27: Engineering of the Fc region for improved PK, published by Springer, 2010; Yeung, Y. et al., Cancer Research, 70: 3269-3277 (2010) ; and Hinton, P. et al., J. Immunology, 176: 346-356 (2006) .In certain embodiments, anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof comprise one or more amino acid substitution (s) in the interface of the Fc region to facilitate and / or promote heterodimerization. These modifications comprise introduction of a protuberance into a first Fc polypeptide and a cavity into a second Fc polypeptide, wherein the protuberance can be positioned in the cavity so as to promote interaction of the first and second Fc polypeptides to form a heterodimer or a complex. Methods of generating antibodies with these modifications are known in the art, e.g., as described in U.S. Pat. No. 5,731,168.Bispecific AntibodiesIn certain embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof is bispecific. In certain embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof is further linked to a second functional moiety having a different binding specificity from said CLDN6 antibody, or antigen binding fragment thereof.In certain embodiments, the bispecific antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein are capable of specifically binding to a second antigen other than CLDN6, or a second epitope on CLDN6. In some embodiments, the second antigen other than CLDN6 is selected from the group consisting of CD3, 4-1BB, CD28, CD16A, FRa, CLDN18.2, PD-L1, HER2, EGFR, MSLN, CD47, VEGFR, Trop2, MUC1, MUC16 or the like.Polynucleotides and Recombinant MethodsThe present disclosure provides isolated polynucleotides that encode the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein. The term “nucleic acid” or “polynucleotide” as used herein refers to deoxyribonucleic acids (DNA) or ribonucleic acids (RNA) and polymers thereof in either single-or double-stranded form. Unless otherwise indicated, a particular polynucleotide sequence also implicitly encompasses conservatively modified variants thereof (e.g. degenerate codon substitutions) , alleles, orthologs, SNPs, and complementary sequences as well as the sequence explicitly indicated. Specifically, degenerate codon substitutions may be achieved by generating sequences in which the third position of one or more selected (or all) codons is substituted with mixed-base and / or deoxyinosine residues (see Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19: 5081 (1991) ; Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260: 2605-2608 (1985) ; and Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8: 91-98 (1994) ) .DNA encoding the monoclonal antibody is readily isolated and sequenced using conventional procedures (e.g., by using oligonucleotide probes that are capable of binding specifically to genes encoding the heavy and light chains of the antibody) . The encoding DNA may also be obtained by synthetic methods.The isolated polynucleotide that encodes the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof can be inserted into a vector for further cloning (amplification of the DNA) or for expression, using recombinant techniques known in the art. Many vectors are available. The vector components generally include, but are not limited to, one or more of the following: a signal sequence, an origin of replication, one or more marker genes, an enhancer element, a promoter (e.g., SV40, CMV, EF-1α) , and a transcription termination sequence.The present disclosure provides vectors comprising the isolated polynucleotide provided herein. In certain embodiments, the polynucleotide provided herein encodes the antibodies or antigen-binding fragments thereof, at least one promoter (e.g., SV40, CMV, EF-1α) operably linked to the nucleic acid sequence, and at least one selection marker. Examples of vectors include, but are not limited to, retrovirus (including lentivirus) , adenovirus, adeno-associated virus, herpesvirus (e.g. herpes simplex virus) , poxvirus, baculovirus, papillomavirus, papovavirus (e.g. SV40) , lambda phage, and M13 phage, plasmid pcDNA3.3, pMD18-T, pOptivec, pCMV, pEGFP, pIRES, pQD-Hyg-GSeu, pALTER, pBAD, pcDNA, pCal, pL, pET, pGEMEX, pGEX, pCI, pEGFT, pSV2, pFUSE, pVITRO, pVIVO, pMAL, pMONO, pSELECT, pUNO, pDUO, Psg5L, pBABE, pWPXL, pBI, p15TV-L, pPro18, pTD, pRS10, pLexA, pACT2.2, pCMV-SCRIPT. RTM., pCDM8, pCDNA1.1 / amp, pcDNA3.1, pRc / RSV, PCR 2.1, pEF-1, pFB, pSG5, pXT1, pCDEF3, pSVSPORT, pEF-Bos etc.Vectors comprising the polynucleotide sequence encoding the antibody or antigen-binding fragment thereof can be introduced to a host cell for cloning or gene expression. Suitable host cells for cloning or expressing the DNA in the vectors herein are the prokaryote, yeast, or higher eukaryote cells described above. Suitable prokaryotes for this purpose include eubacteria, such as Gram-negative or Gram-positive organisms, for example, Enterobacteriaceae such as Escherichia, e.g., E. coli, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, e.g., Salmonella typhimurium, Serratia, e.g., Serratia marcescans, and Shigella, as well as Bacilli such as B. subtilis and B. licheniformis, Pseudomonas such as P. aeruginosa, and Streptomyces.In addition to prokaryotes, eukaryotic microbes such as filamentous fungi or yeast are suitable cloning or expression hosts for anti-CLDN6 antibody-encoding vectors. Saccharomyces cerevisiae, or common baker’s yeast, is the most commonly used among lower eukaryotic host microorganisms. However, a number of other genera, species, and strains are commonly available and useful herein, such as Schizosaccharomyces pombe; Kluyveromyces hosts such as, e.g. K. lactis, K. fragilis (ATCC 12, 424) , K. bulgaricus (ATCC 16, 045) , K. wickeramii (ATCC 24, 178) , K. waltii (ATCC 56, 500) , K. drosophilarum (ATCC 36, 906) , K. thermotolerans, and K. marxianus; yarrowia (EP 402, 226) ; Pichia pastoris (EP 183, 070) ; Candida; Trichoderma reesia (EP 244, 234) ; Neurospora crassa; Schwanniomyces such as Schwanniomyces occidentalis; and filamentous fungi such as, e.g. Neurospora, Penicillium, Tolypocladium, and Aspergillus hosts such as A. nidulans and A. niger.Suitable host cells for the expression of glycosylated antibodies or antigen-fragment thereof provided herein are derived from multicellular organisms. Examples of invertebrate cells include plant and insect cells. Numerous baculoviral strains and variants and corresponding permissive insect host cells from hosts such as Spodoptera frugiperda (caterpillar) , Aedes aegypti (mosquito) , Aedes albopictus (mosquito) , Drosophila melanogaster (fruiffly) , and Bombyx mori have been identified. A variety of viral strains for transfection are publicly available, e.g., the L-1 variant of Autographa californica NPV and the Bm-5 strain of Bombyx mori NPV, and such viruses may be used as the virus herein according to the present invention, particularly for transfection of Spodoptera frugiperda cells. Plant cell cultures of cotton, corn, potato, soybean, petunia, tomato, and tobacco can also be utilized as hosts.However, interest has been greatest in vertebrate cells, and propagation of vertebrate cells in culture (tissue culture) has become a routine procedure. Examples of useful mammalian host cell lines are monkey kidney CV1 line transformed by SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651) ; human embryonic kidney line (293 or 293 cells subcloned for growth in suspension culture, Graham et al., J. Gen Virol. 36: 59 (1977) ) ; baby hamster kidney cells (BHK, ATCC CCL 10) ; Chinese hamster ovary cells / -DHFR (CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216 (1980) ) ; mouse sertoli cells (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980) ) ; monkey kidney cells (CV1 ATCC CCL 70) ; African green monkey kidney cells (VERO-76, ATCC CRL-1587) ; human cervical carcinoma cells (HELA, ATCC CCL 2) ; canine kidney cells (MDCK, ATCC CCL 34) ; buffalo rat liver cells (BRL 3A, ATCC CRL 1442) ; human lung cells (W138, ATCC CCL 75) ; human liver cells (Hep G2, HB 8065) ; mouse mammary tumor (MMT 060562, ATCC CCL51) ; TRI cells (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383: 44-68 (1982) ) ; MRC 5 cells; FS4 cells; and a human hepatoma line (Hep G2) . In some embodiments, the host cell is a mammalian cultured cell line, such as CHO, BHK, NS0, 293 and their derivatives.Host cells are transformed with the above-described expression or cloning vectors for anti-CLDN6 antibody production and cultured in conventional nutrient media modified as appropriate for inducing promoters, selecting transformants, or amplifying the genes encoding the desired sequences. In another embodiment, the antibody may be produced by homologous recombination known in the art. In certain embodiments, the host cell is capable of producing the antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein.The present disclosure also provides a method of expressing the antibody or an antigen-binding fragment thereof provided herein, comprising culturing the host cell provided herein under the condition at which the vector of the present disclosure is expressed. The host cells used to produce the antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein may be cultured in a variety of media. Commercially available media such as Ham's F10 (Sigma) , Minimal Essential Medium (MEM) , (Sigma) , RPMI-1640 (Sigma) , and Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) , Sigma) are suitable for culturing the host cells. In addition, any of the media described in Ham et al., Meth. Enz. 58: 44 (1979) , Barnes et al., Anal. Biochem. 102: 255 (1980) , U.S. Pat. No. 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,560,655; or 5,122,469; WO 90 / 03430; WO 87 / 00195; or U.S. Pat. Re. 30,985 may be used as culture media for the host cells. Any of these media may be supplemented as necessary with hormones and / or other growth factors (such as insulin, transferrin, or epidermal growth factor) , salts (such as sodium chloride, calcium, magnesium, and phosphate) , buffers (such as HEPES) , nucleotides (such as adenosine and thymidine) , antibiotics (such as GENTAMYCINTM drug) , trace elements (defined as inorganic compounds usually present at final concentrations in the micromolar range) , and glucose or an equivalent energy source. Any other necessary supplements may also be included at appropriate concentrations that would be known to a person skilled in the art. The culture conditions, such as temperature, pH, and the like, are those previously used with the host cell selected for expression, and will be apparent to a person skilled in the art.When using recombinant techniques, the antibody can be produced intracellularly, in the periplasmic space, or directly secreted into the medium. If the antibody is produced intracellularly, as a first step, the particulate debris, either host cells or lysed fragments, is removed, for example, by centrifugation or ultrafiltration. Carter et al., Bio / Technology 10: 163-167 (1992) describe a procedure for isolating antibodies which are secreted to the periplasmic space of E. coli. Briefly, cell paste is thawed in the presence of sodium acetate (pH 3.5) , EDTA, and phenylmethylsulfonylfluoride (PMSF) over about 30 min. Cell debris can be removed by centrifugation. Where the antibody is secreted into the medium, supernatants from such expression systems are generally first concentrated using a commercially available protein concentration filter, for example, an Amicon or Millipore Pellicon ultrafiltration unit. A protease inhibitor such as PMSF may be included in any of the foregoing steps to inhibit proteolysis and antibiotics may be included to prevent the growth of adventitious contaminants.The anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof prepared from the cells can be purified using, for example, hydroxylapatite chromatography, gel electrophoresis, dialysis, DEAE-cellulose ion exchange chromatography, ammonium sulfate precipitation, salting out, and affinity chromatography, with affinity chromatography being the preferred purification technique.In certain embodiments, Protein A immobilized on a solid phase is used for immunoaffinity purification of the antibody and antigen-binding fragment thereof. The suitability of protein A as an affinity ligand depends on the species and isotype of any immunoglobulin Fc domain that is present in the antibody. Protein A can be used to purify antibodies that are based on human gamma1, gamma2, or gamma4 heavy chains (Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62: 1-13 (1983) ) . Protein G is recommended for all mouse isotypes and for human gamma3 (Guss et al., EMBO J. 5:1567 1575 (1986) ) . The matrix to which the affinity ligand is attached is most often agarose, but other matrices are available. Mechanically stable matrices such as controlled pore glass or poly (styrenedivinyl) benzene allow for faster flow rates and shorter processing times than can be achieved with agarose. Where the antibody comprises a CH3 domain, the Bakerbond ABXTM resin (J. T. Baker, Phillipsburg, N.J. ) is useful for purification. Other techniques for protein purification such as fractionation on an ion-exchange column, ethanol precipitation, Reverse Phase HPLC, chromatography on silica, chromatography on heparin SEPHAROSETM chromatography on an anion or cation exchange resin (such as a polyaspartic acid column) , chromatofocusing, SDS-PAGE, and ammonium sulfate precipitation are also available depending on the antibody to be recovered.Following any preliminary purification step (s) , the mixture comprising the antibody of interest and contaminants may be subjected to low pH hydrophobic interaction chromatography using an elution buffer at a pH between about 2.5-4.5, preferably performed at low salt concentrations (e.g., from about 0-0.25M salt) .ConjugateIn one aspect, there is provided a conjugate of Formula (I) :whereinAb is the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein;each La is independently a linking moiety connecting Ab to Ma and comprising a functional group Wp that is capable of forming a covalent bond with Ab;each Ma is independently a stretcher connecting La to Ba;Ba is branching moiety comprising a functional group WM connecting to -NH-or -A-;each A is independently a linking moiety connecting Ba moiety to the polymeric chain;each G1 is independently a functional group connecting Lp to the polymeric chain;each D is independently a therapeutic agent;each LP is independently a drug release mechanism between a fragment of a therapeutic agent D and G1;each G2 is independently a functional group capable of converting into a charged state;each T is a terminal group selected from hydrogen, alkyl, aryl or heteroaryl.;each of n, m, p and q is independently an integer from 0 to 1000;k is an integer from 0 to 6;each of t1 and t2 is an integer from 0 to 30, and t1+t2 is at least 1;s is in a range of 1 to 10.In some embodiments, n is an integer from 0 to 1000, from 0 to 500, from 0 to 400, from 0 to 300, from 0 to 200, from 0 to 100, from 0 to 90, from 0 to 80, from 0 to 70, from 0 to 60, from 0 to 50, from 0 to 40, from 0 to 30, from 0 to 20, from 0 to 10, from 0 to 9, from 0 to 8, from 0 to 7, from 0 to 6, from 0 to 5, from 0 to 4, from 0 to 3, or from 0 to 2.In some embodiments, m is an integer from 0 to 1000, from 0 to 500, from 0 to 400, from 0 to 300, from 0 to 200, from 0 to 100, from 0 to 90, from 0 to 80, from 0 to 70, from 0 to 60, from 0 to 50, from 0 to 40, from 0 to 30, from 0 to 20, from 1 to 10, from 1 to 9, from 1 to 8, from 1 to 7, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, or from 1 to 2.In some embodiments, p is an integer from 0 to 1000, from 0 to 500, from 0 to 400, from 0 to 300, from 0 to 200, from 0 to 100, from 0 to 90, from 0 to 80, from 0 to 70, from 0 to 60, from 0 to 50, from 0 to 40, from 0 to 30, from 0 to 20, from 1 to 10, from 1 to 9, from 1 to 8, from 1 to 7, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, or from 1 to 2.In some embodiments, q is an integer from 0 to 1000, from 0 to 500, from 0 to 400, from 0 to 300, from 0 to 200, from 0 to 100, from 0 to 90, from 0 to 80, from 0 to 70, from 0 to 60, from 0 to 50, from 0 to 40, from 0 to 30, from 0 to 20, from 1 to 10, from 1 to 9, from 1 to 8, from 1 to 7, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, or from 1 to 2.In some embodiments, t1 is an integer from 0 to 30, from 0 to 20, from 1 to 10, from 1 to 9, from 1 to 8, from 1 to 7, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, or from 1 to 2.In some embodiments, t2 is an integer from 0 to 30, from 0 to 20, from 1 to 10, from 1 to 9, from 1 to 8, from 1 to 7, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, or from 1 to 2.In some embodiments, t1+t2 is at least 1. In some embodiments, t1+t2 is at least 2. In some embodiments, t1+t2 is at least 3.In some embodiments, Wp is capable of reacting with a functional group in Ab with a click reaction.In certain embodiments, Wp is selected from the group consisting of:In some embodiments, Wp is capable of reacting with an amino acid in Ab.In certain embodiments, Wp is capable of reacting with an amino acid in Ab, and the amino acid is natural amino acid, a non-natural amino acid or combination thereof. In certain embodiments, the natural amino acid is selected from cysteine, lysine, tyrosine, aspartic acid and glutamic acid.In some embodiments, Wp is capable of reacting with cysteine in Ab.In certain embodiments, Wp is capable of reacting with cysteine in Ab and is selected from the group consisting of:wherein R1 is a sulfur protecting group, and each R2 is independently a leaving group.In certain embodiments, each R2 is independently selected from halo or R2aC (O) O-, and R2a is hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.In some embodiments, Wp is capable of reacting with one or more lysines on Ab.In certain embodiments, Wp is capable of reacting with lysine in Ab, and is selected from the group consisting of:In some embodiments, Wp is capable of reacting with a non-natural amino acid in Ab.In certain embodiments, Wp is capable of reacting with a non-natural amino acid in Ab and is selected fromIn some embodiments, La isIn some embodiments, Ma is selected from the group consisting of:R3, wherein*is the site covalently attached to La, **is the site covalently attached to Ba;R3 is selected from the group consisting of C1-10 alkyl, C1-10 heteroalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O- (C1-8 alkyl) -, aryl, -C1-10 alkyl-aryl-, -aryl-C1-10 alkyl-, -C1-10 alkyl- (C3-8 cycloalkyl) -, - (C3-8 cycloalkyl-C1-10 alkyl) -, 4-to 14-membered heterocycloalkyl, -C1-10 alkyl- (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -, - (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C1-10 alkyl-, -C1-10 alkyl-C (=O) -, -C1-10 heteroalkyl-C (=O) -, -C3-8 cycloalkyl-C (=O) -, -O- (C1-8 alkyl) -C (=O) -, -aryl-C (=O) -, -C1-10 alkyl-aryl-C (=O) -, -aryl-C1-10 alkyl-C (=O) -, -C1-10 alkyl- (C3-8 cycloalkyl) -C (=O) -, - (C3-8 cycloalkyl) -C1-10 alkyl-C (=O) -, -4-to 14-membered heterocycloalkyl-C= (O) -, -C1-10 alkyl- (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C (=O) -, - (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C1-10 alkyl-C (=O) -, -C1-10 alkyl-NH-, -C1-10 heteroalkyl-NH-, -C3-8 cycloalkyl-NH-, -O- (C1-8 alkyl) -NH-, -aryl-NH-, -C1-10 alkyl-aryl-NH-, -aryl-C1-10 alkyl-NH-, -C1-10 alkyl- (C3-8 cycloalkyl) -NH-, - (C3-8 cycloalkyl) -C1-10 alkyl-NH-, -4-to 14-membered heterocycloalkyl-NH-, -C1-10 alkyl- (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -NH-, - (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C1-10 alkyl-NH-, -C1-10 alkyl-S-, -C1-10 heteroalkyl-S-, -C3-8 cycloalkyl-S-, -O-C1-8 alkyl-S-, -aryl-S-, -C1-10 alkyl-aryl-S-, -aryl-C1-10 alkyl-S-, -C1-10 alkyl- (C3-8 cycloalkyl) -S-, - (C3-8 cycloalkyl) -C1-10 alkyl-S-, -4-to 14-membered heterocycloalkyl-S-, -C1-10 alkyl- (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -S-, and - (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C1-10 alkyl-S-;each R4 independently is hydrogen, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, -COOH or -COO-C1-6 alkyl;R5 is -C (O) -NR5a or -NR5a-C (O) -;R5a is hydrogen, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, -COOH or –COO-C1-6 alkyl;R6 is a bond or -NR6a- (CR6bR6c) -C (O) -;R6a is hydrogen, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, -COOH or –COO-C1-6 alkyl;each R6b and R6c independently is hydrogen, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, hydroxylated C6-10 aryl, polyhydroxylated C6-10 aryl, 5-to 12-membered heterocycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, hydroxylated C3-8 cycloalkyl, polyhydroxylated C3-8 cycloalkyl or a side chain of a natural or unnatural amino acid;each n1 independently is an integer from 0 to 6;n2 is an integer from 0 to 8;each n3 independently is an integer from 1 to 6;n4 is an integer from 1 to 4; andeach n5 is independently an integer from 1 to 4.In certain embodiments, Ma is selected from the group consisting of:In some embodiments, G1 is selected from the group consisting of:wherein*is the site covalently attached to LP, each R7 is independently selected from a direct bond, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, and R7a is selected from hydrogen, an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, or heterocycloalkyl moiety.In some embodiments, each Lp independently comprises a labile structure.In certain embodiments, the labile structure is selected from redox labile structures, hydrolytically labile structures, or enzymatic labile structures.In certain embodiments, the labile structure is a redox labile structure.In certain embodiments, the labile structure is a redox labile structure having a structure ofand each R18 is independently selected from hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl or heterocycloalkyl.In certain embodiments, the labile structure is a hydrolytically labile structure.In certain embodiments, the labile structure is a hydrolytically labile structure selected from the group consisting of:wherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D, R8 is selected from hydrogen, alky or aryl, R9 is selected from aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl.In certain embodiments, G1 iswherein R7 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl, or C1-2 alkyl) , and *is the site covalently attached to LP. In some embodiments, R7 is C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, C4 alkyl, or C5 alkyl.In certain embodiments, -G1-LP-D isIn some embodiments, the labile structure is an enzymatic labile structure.In certain embodiments, the labile structure is an enzymatic labile structure liable to enzymes selected from Cathepsin B, phosphatase, sulfatase, or glucuronidase.In certain embodiments, the enzymatic labile structure is liable to cathepsin B and is selected from -Z-orwherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D, Z is a substrate for cathepsin B comprising 2 to 4 amino acids, and R7a is alkyl.In certain embodiments, G1 iswherein R7 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl, or C1-2 alkyl) , and *is the site covalently attached to LP. In some embodiments, R7 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl, or C1 alkyl.In certain embodiments, -G1-LP-D isIn certain embodiments, the enzymatic labile structure is liable to glucuronidase and iswherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D.In certain embodiments, G1 iswherein R7 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl, or C1-2 alkyl) and *is the site covalently attached to LP. In some embodiments, R7 is C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl, or C1 alkyl.In certain embodiments, -G1-LP-D is selected from:In certain embodiments, the enzymatic labile structure is liable to phosphatase and is selected fromwherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D, each of R10 and R11 is independently hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, or heterocycloalkyl moiety.In certain embodiments, G1 isIn some embodiments, R7 is hydrogen or alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl, or C1-2 alkyl) . In some embodiments, R7 is hydrogen, C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl.In certain embodiments, -G1-LP-D is selected from the group consisting of:In certain embodiments, the enzymatic labile structures are liable to sulfatase and iswherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D, each of R12 and R13 is independently hydrogen, -NH-, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, or heterocycloalkyl moiety.In some embodiments, G1 iswherein R7 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl, or C1-2 alkyl) , and *is the site covalently attached to LP. In some embodiments, R7 is C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, C4 alkyl, or C5 alkyl.In certain embodiments, -G1-LP-D is:In some embodiments, T is hydrogen. In some embodiments, T is alkyl. In certain embodiments, T is C1-6alkyl, C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl, or C1-2alkyl. In certain embodiments, T is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl. In some embodiments, T is aryl. In certain embodiments, T is phenyl. In some embodiments, T is heteroaryl. In certain embodiments, T is pyridinyl or pyrimidinyl.In some embodiments, n is an integer from 1 to 100; m is an integer from 1 to 100; p is an integer from 1 to 50; and each of t1 and t2 is an integer from 1 to 5, and t1+t2 is at least 3.In some embodiments, s is in a range of 2 to 8, such as about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7 or about 8.In some embodiments, the therapeutic agent has antiproliferative activity against a target cell or pathway.In certain embodiments, the antiproliferative activity is selected from cytostatic and / or cytotoxic activity.In certain embodiments, the therapeutic agent is selected from anti-cancer substances, cytotoxic drugs, radionuclides, vitamins, anti-AIDS substances, antibiotics, immunosuppressants, immunomodulatory compounds, therapeutic RNAs, anti-viral substances, enzyme inhibitors, neurotoxins, opioids, hypnotics, anti-histamines, tranquilizers, anti-convulsants, muscle relaxants and anti-Parkinson substances, anti-spasmodics and muscle contractants including channel blockers, miotics and anti-cholinergics, anti-glaucoma compounds, anti-parasite and / or anti-protozoal compounds, modulators of cell-extracellular matrix interactions including cell growth inhibitors and anti-adhesion molecules, vasodilating agents, inhibitors of DNA, RNA or protein synthesis, anti-hypertensives, analgesics, anti-pyretics, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory agents, anti-angiogenic factors, antisecretory factors, anticoagulants and / or antithrombotic agents, local anesthetics, ophthalmics, prostaglandins, anti-depressants, anti -psychotic substances, anti-emetics, imaging agents.In certain embodiments, the therapeutic agent comprises amino acid-based molecules.In certain embodiments, the amino acid-based molecules comprise peptides, polypeptides, enzymes, antibodies, immunoglobulins, or functional fragments thereof.In certain embodiments, the therapeutic agent has a chemically reactive group.In certain embodiments, the chemically reactive group comprises -COOH, primary amine, secondary amine-NHR, -OH, -SH, -C (O) H, C (O) R14. -C (O) NHR15, C (S) OH, -S (O) 2OR15, -P (O) 2OR15, -CN, -NC or -ONO, in which R14 is selected from aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, and R15 is selected from a hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.In certain embodiments, G2 is selected from -OH, -OR16, -N (R16) 2, -COOH, -COOR16, -OP (O) (OH) 2, -OP (O) (OR16) 2, -OP (O) (OH) (OR16) , -OS (O) 2OH, or -OS (O) 2OR16, and each R16 is independently hydrogen, an aliphatic (such as alkyl) , heteroaliphatic (such as heteroalkyl) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl. In some embodiments, R16 is alkyl. In some embodiments, R16 is heteroalkyl, such as -O-In some embodiments, Ba iswherein WL is a functional group connected to stretcher Ma;each Z is independently a branching point;each R19 is independently a linker connecting Z to WM;each WM is independently a functional group connected to -NH-or -A-;r is an integer from 1-3;t is an integer from 1-3;wherein *is the site covalently attached to Ma, **is the site covalently attached to -A-or -NH-.In certain embodiments, Z is -CH (3-r) -, -SiH (3-r) -or -NH (2-r) -.In certain embodiments, R19 is selected from a group consisting of an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, and heterocycloalkyl. In certain embodiments, R19 is alkyl or heteroalkyl.In some embodiments, Ba isIn certain embodiments, Ba is selected from the group consisting of:In some embodiments, Ba isIn certain embodiments, Ba is selected from the group consisting of:In some embodiments, Ba isIn some embodiments, Ba iswherein two WM are connected to -NH-, and one WM is connected to -A-.In some embodiments, Ba iswherein one WM is connected to -NH-, and two WM are connected to -A-.In some embodiments, Ba iswherein three WM are connected to -A-.In some embodiments, WL is selected from a group consisting of a bond, -NH-, -O-, -S-, -C (O) O-, -OC (O) O-, -C (O) NH-, -NHC (=NH) NH-, -NHC (O) O-, and -NHC (O) NH-.In some embodiments, R19 is selected from an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In certrain embodiments, R19 is heteroaliphatic.In certain embodiments, R19 is -CH2 (OCH2CH2) 1-5-.In certain embodiments, -CH2OCH2CH2-.In some embodiments, WM is selected fromand *is the site covalently attached to R19.In some embodiments, WM is selected fromand *is the site covalently attached to R19.In some embodiments, A isRA is hydrogen or alkyl, *is the site covalently attached to WM.In some embodiments, A isand WM isoptionally WM isIn some embodiments, A isand WM is selected from optionally WM isIn some embodiments, G1 isand R7 is alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl, or C1-2 alkyl) . In some embodiments, R7 is C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, C4 alkyl, or C5 alkyl. In certain embodiments, G1 isIn certain embodiments, Ba isIn certain embodiments, the conjugate provided herein is selected from the group consisting of:whereinSynthetic MethodsThe therapeutic agent used for the conjugate provided herein are commercially available or can be prepared in a variety of ways using commercially available starting materials, compounds known in the literature, or from readily prepared intermediates, by employing standard synthetic methods and procedures either known to those skilled in the art, or which will be apparent to the skilled artisan in light of the teachings herein. Standard synthetic methods and procedures for the preparation of organic molecules and functional group transformations and manipulations can be obtained from the relevant scientific literature or from standard textbooks in the field. Although not limited to any one or several sources, classic texts such as Smith, M.B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5thedition, John Wiley &Sons: New York, 2001; and Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons: New York, 1999, incorporated by reference herein, are useful and recognized reference textbooks of organic synthesis known to those in the art.Any available techniques can be used to make the conjugates provided herein or compositions including them, and intermediates and components (e.g., carriers and modifiers) useful for making them.The conjugate described herein can be synthesized by coupling the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof to the therapeutic agent via one or more cysteine or lysine residues of the antibody. For example, the conjugates of Formula (I) provided herein can prepared by subjecting the antibody to a reducing agent, for example, dithiotheritol, to cleave the disulfide bonds of the antibody, purifying the reduced antibody, for example, by gel filtration, and subsequently treating the antibody with a linker-payload containing a suitable reactive moiety, for example, a maleimido group. Suitable solvents include, but are not limited to water, DMA, DMF, and DMSO. Conjugates can be purified using known protein techniques, including, for example, size exclusion chromatography, dialysis, and ultrafiltration / diafiltration.Conjugates provided herein, once produced, can be characterized using a variety of assays known to those skilled in the art to determine whether the conjugates have biological activity. For example, the conjugates can be characterized by conventional assays, including but not limited to those assays described below, to determine the binding activity, binding specificity, cytotoxicity, stability etc.Pharmaceutical CompositionIn another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the nucleic acid molecule encoding the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers. Antibodies provided herein can also be produced in vivo by delivery of the nucleic acid molecule encoding the antibodies or antigen-binding fragments thereof provided herein, such as, for example, in-vitro-transcribed mRNA, or expression vectors. Methods are known in the art for polynucleotide delivery for antibody expression in vivo, see, for example, Rybakova, Y. et al, Molecular Therapy, vol. 27 (8) , pp. 1415-1423 (2019) ; Deal, C. E. et al, Vaccines, 2021, 9, 108.The present disclosure further provides pharmaceutical compositions comprising an expression vector comprising the nucleic acid molecule encoding the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.In certain embodiments, the expression vector comprises a viral vector or a non-viral vector. Examples of viral vectors include, without limitation, adeno-associated virus (AAV) vector, lentivirus vector, retrovirus vector, and adenovirus vector. Examples of non-viral vectors include, without limitation, naked DNA, plasmid, exosome, mRNA, and so on. In certain embodiments, the expression vector is suitable for gene therapy in human. Suitable vectors for gene therapy include, for example, adeno-associated virus (AAV) , or adenovirus vector. In certain embodiments, the expression vector comprises a DNA vector or an RNA vector. In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable carriers are polymeric excipients, such as without limitation, microspheres, microcapsules, polymeric micelles and dendrimers. The polynucleotides, or polynucleotide vectors of the present disclosure may be encapsulated, adhered to, or coated on the polymer-based components by methods known in the art (see for example, W. Heiser, Nonviral gene transfer techniques, published by Humana Press, 2004; U.S. patent 6025337; Advanced Drug Delivery Reviews, 57 (15) : 2177-2202 (2005) ) .In a further aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof or the conjugate as disclosed herein. For the purposes of administration, in some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or conjugates provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the anti-CLDN6 antibodies or conjugates as disclosed herein and an acceptable carrier. Examples of suitable carriers include, but are not limited to, buffers for maintenance of proper composition pH (e.g., citrate buffers, succinate buffers, acetate buffers, phosphate buffers, lactate buffers, oxalate buffers, and the like) , carrier proteins (e.g., human serum albumin) , saline, polyols (e.g., trehalose, sucrose, xylitol, sorbitol, and the like) , surfactants (e.g., polysorbate 20, polysorbate 80, polyoxolate, and the like) , antimicrobials, and antioxidants.The administration of the pharmaceutical composition provided herein may be topical (including ophthalmic and to mucous membranes including vaginal and rectal delivery) , pulmonary (e.g., by inhalation or insufflation of powders or aerosols, including by nebulizer) , intratracheal, intranasal, epidermal, transdermal, oral or parenteral administration including intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal or intramuscular injection or infusion or intracranial.The pharmaceutical composition provided herein can be formulated into various suitable dosage forms depending on administration routes, such as tablets, capsules, granules, oral solutions, oral suspensions, oral emulsions, powders, tinctures, syrups, injections, suppositories, ointments, creams, pastes, ophthalmic preparations, pills, subdermals, aerosols, powders, and sprays.The pharmaceutical composition provided herein comprises pharmaceutically effective amount of the anti-CLDN6 antibodies or conjugates as disclosed herein. As used herein, the term “pharmaceutically effective amount” refers to an amount of a pharmaceutical agent to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject's body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; and the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration. Pharmaceutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.The pharmaceutical composition provided herein may be administered at a dosage level between about 0.001 mg / kg to about 200 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.001 mg / kg to about 150 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.001 mg / kg to about 100 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 90 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 80 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 70 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 60 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 40 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 30 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 20 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.01 mg / kg to about 15 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.1 mg / kg and about 15 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.1 mg / kg and about 20 mg / kg of the subject's body weight, between about 0.1 mg / kg to about 5 mg / kg, between about 0.1 mg / kg to about 4 mg / kg, between about 0.1 mg / kg to about 3 mg / kg, between about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg of the subject's body weight. In some embodiments, the dosage administered is between about 1 mg / kg to about 15 mg / kg of the subject's body weight. In some embodiments, the dosage administered is between about 1 mg / kg to about 10 mg / kg of the subject's body weight.In some embodiments, the therapeutically effective amount of the anti-CLDN6 antibodies or conjugates in the pharmaceutical composition provided herein may be administered on a regular schedule, i.e., daily, weekly, monthly, or yearly basis or on an irregular schedule with varying administration days, weeks, months, etc. Alternatively, the therapeutically effective amount to be administered may vary. In some embodiments, the therapeutically effective amount for the first dose is higher than the therapeutically effective amount for one or more of the subsequent doses. In some embodiments, the therapeutically effective amount for the first dose is lower than the therapeutically effective amount for one or more of the subsequent doses. Equivalent dosages may be administered over various time periods including, but not limited to, about every 2 hours, about every 6 hours, about every 8 hours, about every 12 hours, about every 24 hours, about every 36 hours, about every 48 hours, about every 72 hours, about every week, about every two weeks, about every three weeks, about every month, and about every two months. The number and frequency of dosages corresponding to a completed course of therapy will be determined according to the recommendations of the relevant regulatory bodies and judgment of a health-care practitioner. The therapeutically effective amounts described herein refer to total amounts administered for a given time period; that is, if more than one different antibody or conjugate described herein is administered, the therapeutically effective amounts correspond to the total amount administered. It is understood that the specific dose level for a particular subject depends upon a variety of factors including the activity of the specific antibody or conjugate, the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, and rate of excretion, combination with other active agents, and the severity of the particular disease undergoing therapy.The anti-CLDN6 antibodies, conjugates and pharmaceutical composition provided herein can also be administered in combination with one or more additional therapeutic agents to increase the overall therapeutic effect. The one or more additional therapeutic agents can be administered prior to, concurrent with, or after the administration of the anti-CLDN6 antibodies, conjugates or pharmaceutical compositions described herein. The additional therapeutic agents may be an anticancer agent, an immunosuppressant agent, and an anti-infectious agent. Examples of anticancer agent include but are not limited to methotrexate, taxol, L-asparaginase, mercaptopurine, thioguanine, hydroxyurea, cytarabine, cyclophosphamide, ifosfamide, nitrosoureas, cisplatin, carboplatin, mitomycin, dacarbazine, procarbizine, topotecan, nitrogen mustards, cytoxan, etoposide, 5-fluorouracil, BCNU, irinotecan, camptothecins, bleomycin, doxorubicin, idarubicin, daunorubicin, dactinomycin, plicamycin, mitoxantrone, asparaginase, vinblastine, vincristine, vinorelbine, paclitaxel, and docetaxel. Examples of immunosuppressant agents include but are not limited to cyclosporine, cyclosporine A, mycophenylate mofetil, sirolimus, tacrolimus, enanercept, prednisone, azathioprine, methotrexate cyclophosphamide, prednisorie, aminocaproic acid, chloroquine, hydroxychloroquine, hydrocortisone, dexamethasone, chlorambucil, DHEA, danazol, bromocriptine, meloxicam, and infliximab. Examples of anti-infectious agents include but are not limited to β-lactam antibiotics (such as penicillin G, penicillin V, cloxacilliin, dicloxacillin, methicillin, nafcillin, oxacillin, ampicillin, amoxicillin, bacarnpicillin, azlocillin, carbenicillin, mezlocillin, piperacillin, and ticarcillin) , aminoglycosides (such as amikacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, netilmicin, streptomycin, and tobramycin) , macrolides (such as azithromycin, clarithromycin, erythromycin, lincomycin, and clindamycin) , tetracyclines (such as demeclocycline, doxycycline, minocycline, oxytetracycline, and tetracycline) , quinolones (such as cinoxacin and nalidixic acid) , fluoroquinolones (such as ciprofloxacin, enoxacin, grepafloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, and trovafloxicin) , and sulfonamides (such as sulfisoxazole, sulfamethoxazole, sulfadiazine, sulfamethizole, and sulfacetamide) .KitsThe present disclosure also provides pharmaceutical kits comprising one or more containers filled with one or more of the anti-CLDN6 antibodies or conjugates and / or compositions of the present disclosure, optionally together with additional therapeutical agents, a device (s) for administering the anti-CLDN6 antibodies, conjugates and / or compositions, and written instructions in a form prescribed by a governmental agency regulating the manufacture, use or sale of pharmaceuticals or biological products. The anti-CLDN6 antibodies, conjugates or compositions described herein can be packaged as a single dose or for continuous or periodic discontinuous administration. For continuous administration, a package or kit can include the anti-CLDN6 antibodies, conjugates, or compositions in each dosage unit (e.g., solution or other unit described above or utilized in drug delivery) , and optionally instructions for administering the doses daily, weekly, or monthly, for a predetermined length of time or as prescribed. If varying dosing level of the anti-CLDN6 antibodies, conjugates or compositions over time is desired, a package or kit may contain a sequence of dosage units which provide the desired variability.UseIn another aspect, the present disclosure provides a method of treating, preventing or alleviating a CLDN6-related disease or disorder in a subject in need thereof. In another aspect, methods are provided to treat a disease, disorder or condition that is responsive to CLDN6 inhibition in a subject in need thereof.In some embodiments, the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragment thereof provided herein, the nucleic acid molecule encoding the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragment thereof, the conjugates and / or the pharmaceutical composition provided herein. In certain embodiments, the subject is human.In some embodiments, the subject to be treated has been identified as having a CLDN6-related disease or disorder. In some embodiments, the CLDN6 related disease, disorder or condition is responsive to CLDN6 inhibition. In some embodiments, the CLDN6 related disease, disorder or condition is associated with dysregulation of CLDN6 mediated signaling, or more specifically, associated with up-regulated CLDN6 signaling.In some embodiments, the disease or disorder is associated with cells dysregulation of CLDN6 mediated signaling. In some embodiments, the dysregulation of CLDN6 mediated signaling includes dysregulation of CLDN6 -expressing cell proliferation, compared with control level (e.g., the level in a healthy subject) .In some embodiments, the disease or disorder is a cancer.In certain embodiments, the cancer is selected from: ovarian cancer, in particular ovarian adenocarcinoma and ovarian teratocarcinoma, lung cancer, including small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) , in particular squamous cell lung carcinoma and adenocarcinoma, gastric cancer, breast cancer, hepatic cancer, pancreatic cancer, skin cancer, in particular basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma, malignant melanoma, head and neck cancer, in particular malignant pleomorphic adenoma, sarcoma, in particular synovial sarcoma and carcinosarcoma, bile duct cancer, cancer of the urinary bladder, in particular transitional cell carcinoma and papillary carcinoma, kidney cancer, in particular renal cell carcinoma including clear cell renal cell carcinoma and papillary renal cell carcinoma, colon cancer, small bowel cancer, including cancer of the ileum, in particular small bowel adenocarcinoma and adenocarcinoma of the ileum, testicular embryonal carcinoma, placental choriocarcinoma, cervical cancer, testicular cancer, in particular testicular seminoma, testicular teratoma and embryonic testicular cancer, uterine cancer, a germ cell tumor such as a teratocarcinoma or an embryonal carcinoma, in particular a germ cell tumor of the testis, and the metastatic forms thereof.In certain embodiments, the disease is selected from the group consisting of hepatocellular carcinoma (HCC) , esophageal adenocarcinoma (EAC) , gastric cancer (GC) , testicular germ cell tumors (TGCT) , ovarian cancer (OV) , lung cancers (LUAD and LUSC) , stomach adenocarcinoma (STAD) , and uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) .In certain embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragment or the conjugates provided herein may be administered at a therapeutically effective dosage of about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 5 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 4 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 3 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg or about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg of the subject's body weight. In certain embodiments, the administration dosage may change over the course of treatment. For example, in certain embodiments the initial administration dosage may be higher than subsequent administration dosages. In certain embodiments, the administration dosage may vary over the course of treatment depending on the reaction of the subject.Dosage regimens may be adjusted to provide the optimum desired response (e.g., a therapeutic response) . For example, a single dose may be administered, or several divided doses may be administered over time.The anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof or the conjugates provided herein may be administered by any route known in the art, such as for example parenteral (e.g., subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, including intravenous infusion, intramuscular, or intradermal injection) or non-parenteral (e.g., oral, intranasal, intraocular, sublingual, rectal, or topical) routes.In some embodiments, the anti-CLDN6 antibodies or antigen-binding fragments thereof or the conjugates provided herein may be administered alone or in combination a therapeutically effective amount of a second therapeutic agent. For example, the antibodies or antigen-binding fragments thereof or the antibody drug conjugates disclosed herein may be administered in combination with a second therapeutic agent.In some embodiments, the second therapeutic agent is selected from a chemotherapeutic agent, radiation, or an agent that modulates, e.g., enhances or inhibits, the expression or activity of an Fc receptor, e.g. an Fc-gamma receptor, such as a cytokine. Typical cytokines for administration during treatment include granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) , granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) , interferon-γ (IFN-γ) , and tumor necrosis factor (TNF) . Typical therapeutic agents include, among others, anti-neoplastic agents such as doxorubicin, cisplatin, taxotere, 5-fluoruracil, methotrexat, gemzitabin and cyclophosphamide.In certain of these embodiments, the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragment thereof or the conjugates provided herein that is administered in combination with one or more additional therapeutic agents may be administered simultaneously with the one or more additional therapeutic agents, and in certain of these embodiments the antibody or antigen-binding fragment thereof or the antibody drug conjugates and the additional therapeutic agent (s) may be administered as part of the same pharmaceutical composition. However, an antibody or antigen-binding fragment thereof or the antibody drug conjugates administered “in combination” with another therapeutic agent does not have to be administered simultaneously with or in the same composition as the agent. An antibody or antigen-binding fragment thereof or the antibody drug conjugates administered prior to or after another agent is considered to be administered “in combination” with that agent as the phrase is used herein, even if the antibody or antigen-binding fragment or the antibody drug conjugates and the second agent are administered via different routes. Where possible, additional therapeutic agents administered in combination with the antibodies or antigen-binding fragments thereof or the antibody drug conjugates disclosed herein are administered according to the schedule listed in the product information sheet of the additional therapeutic agent, or according to the Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed; Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002) ) or protocols well known in the art.In another aspect, the present disclosure provides methods of detecting the presence or amount of CLDN6 in a sample.The presence and / or amount of CLDN6 in an interested biological sample can be indicative of whether the subject from whom the biological sample is derived could likely respond to an anti-CLDN6 antibody. Various methods can be used to determine the presence and / or amount of CLDN6 in a test biological sample from the subject. For example, the test biological sample can be exposed to anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragment thereof, which binds to and detects the expressed CLDN6 protein. Alternatively, CLDN6 can also be detected at nucleic acid expression level, using methods such as qPCR, reverse transcriptase PCR, microarray, serial analysis of gene expression (SAGE) , fluorescence in situ hybridization (FISH) , and the like. In some embodiments, the method provided herein comprises contacting a test sample with the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof provided herein, and determining the presence or the amount of CLDN6 in the test sample. In some embodiments, the test sample is derived from an epithelial tissue. In certain embodiments, presence or up-regulated level of the CLDN6 in the test biological sample indicates likelihood of responsiveness. The term “up-regulated” as used herein, refers to an overall increase of no less than 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%or greater, in the expression level of CLDN6 in the test sample, as compared to the CLDN6 expression level in a reference sample as detected using the same method. The reference sample can be a control sample obtained from a healthy or non-diseased individual, or a healthy or non-diseased sample obtained from the same individual from whom the test sample is obtained.In another aspect, the present disclosure provides a method of diagnosing a CLDN6 related disease, disorder or condition in a subject, comprising a) contacting a sample obtained from the subject with the antibody or an antigen-binding fragment thereof or the antibody drug conjugates provided herein; b) determining the presence or amount of CLDN6 in the sample; and c) correlating the presence or the amount of CLDN6 to existence or status of the CLDN6 related disease, disorder or condition in the subject.In another aspect, the present disclosure also provides use of the antibody or antigen-binding fragment thereof or the conjugates provided herein in the manufacture of a medicament for treating, preventing or alleviating a CLDN6 related disease, disorder or condition in a subject, in the manufacture of a diagnostic reagent for diagnosing a CLDN6 related disease, disorder or condition.Some of the Examples provided herein describe the synthesis of the compounds and conjugates disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds and conjugates. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds or conjugates of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds and conjugates of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure.It will be understood that many variations can be made in the procedures herein described while still remaining within the bounds of the present invention. It is the intention of the inventors that such variations are included within the scope of the invention.ExamplesFor the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of the compounds and conjugates disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds and conjugates. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds or conjugates of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds and conjugates of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.Example 1. Production of CLDN6-specific sdAb A149-32 and A149-32-YTE, benchmark antibody (AB3-7) , other CLDN6 antibodies, and isotype antibody (HEL)Human and cynomolgus CLDN6 over-expressing HEK293T cells were used as antigens for alpaca immunization, and alpaca immune library was constructed to isolate CLDN6 binders by phage display. This approach yielded a panel of unique sdAb clones. The unique clones with no obviously sequence based post-translational modification concerns were then cloned and fused to human IgG1 Fc tag for chimeric antibody synthesis and purification (as following) . Several human CLDN6 specific sdAb candidates were then identified using ELISA binding to human CLDN6, CLDN9, CLDN3, and CLDN4 virus-like particles (VLPs) , as well as FACS binding to HEK293T cells stably expressing these homologues.The CLDN6 specific sdAb A149 with no binding to human CLDN3 / 4 and minimal binding to human CLDN9 was characterized, humanized and affinity-matured. A149-32 was chosen as the lead molecule due to its higher binding potency, better binding selectivity, and favorable developability profile.Exemplary anti-CLDN6 antibody CLDN6 sdAb A149-32 of the present disclosure, benchmark antibody AB3-7 (from TOLR Biotherapeutics) , and isotype antibody HEL were made by cloning antibody heavy chain (for CLDN6 sdAb A149-32, AB3-7 and HEL) and light chain (only for AB3-7 and HEL) variable regions into the ExpiCHOTM expression system (Thermofisher Scientific) to produce recombinant human IgG1 Fc fused antibodies. The amino acid sequence of heavy chain variable region of A149-32 is described as SEQ ID NO: 11. The amino acid sequences of variable regions of AB3-7 and HEL are described as SEQ ID NOs: 20-23. Other disclosed CLDN6 antibodies, including IMAB027 (see US9321842, Astellas) , AE3-20 (see US9274119B2, Chugai) , B1-H1L1 (see US20220395579A1, Daiichi Sankyo) , and IM171 (see WO2020168059, Context Therapeutics &Integral Molecular) , were also synthesized and purified for parallel comparison. The amino acid sequences of variable regions of other CLDN6 antibodies are described as SEQ ID NOs: 24-31 (see Table 3) .Table 3 Amino acid sequences of reference antibodiesBriefly, pcDNA3.1 plasmids containing the above antibody sequences were tranfected using ExpiCHOTM Expression System (Cata. No. A29133, Thermofisher scientific, USA) according to the manufacturer’s protocol. The cells were cultured at 37 ℃ and 8%CO2 for about 6 days postransfection in media provided in the kit. Antibodies were purified by clarifying the ExpiCHOTM culture medium by centrifugation at 1, 000 g for 10 min followed by 3,000 g for 30 min. The supernatant was then collected and filtered using a 0.45 μm filter followed by 0.22 μm filter. After that, the supernant was subjected to affinity purification using Protein A resins (Cat. No.17549803, GE Healthcare) according to the manufacturer’s protocol. After 1-hour incubation, the resins were washed with PBS to remove the irrelevant proteins and eluted the objective antibodies with 0.1 M citric acid (pH3.0) . The elute fractions were immediately adjusted to physiologic pH by add Tris Buffer, pH8.0.The purified antibodies were subsequently subjected to PBS buffer exchange and protein concentration determination using Nano-500 micro UV VIS spectrophotometer (Hangzhou Allsheng Instruments Co., Ltd, China) in 1×PBS buffer. SDS-PAGE and Coomassie-staining were carried out to test the antbody purity and integrity under non-reducing vs reducing conditions. Under non-reducing condition, the test results showed one dominating band around 80 kDa for A149-32, as well as 150 kDa for other full-length antibodies under non-reducing condition, whereas under reducing condision, the test results showed only one band (about 40 kDa) for A149-32, as well as two bands (50 kDa and 25 kDa) for other full-length antibodies. The purified protein was aquoted and kept at 4 ℃ for immediate use or stored at -80 ℃ for long time storage.Example 2. Production of cells engineered to overexpress CLDN6 and its homologuesModels engineered to overexpress CLDN6 and its homologues of claudin family, CLDN9, CLDN3, and CLDN4, were generated. These models were used to determine the binding activity and CLDN6-binding specificity of CLDN6 antibodies. Briefly, a nucleotide sequence encoding CLDN6, and its homologues CLDN9, CLDN3, and CLDN4 was engineered into a bicistronic vector pLV-CMV-MCS-EF1-ZsGreen1-T2A-Puro (provided by Fenghuishengwu) that has a CMV promoter and an EF1A promoter with fluorescence marker ZsGreen1 and selection marker Puromycin. A woodchuck posttranscriptional regulatory element (WPRE) was located downstream of the puromycin cDNA. The sequence of the expression vector containing ZsGreen is provided as SEQ ID NO: 32.The expression vectors were virally transduced into HEK293T cells by lentivirus, and positively transduced cells were selected based on survival in medium containing puromycin (4.0 μg / mL) . The positive cells were subcloned to obtain a stable, uniform, clonal population of GOI overexpressing cells. Subclone GOI expression was confirmed by flow cytometry using the respective monoclonal antibodies on CytoFlex flow cytometry (Beckman Coulter) . 1× secondary antibody PE anti-human IgG Fc Antibody (Cat. No. 366904, Biolegend) was used to detect expression of GOIs.Example 3. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) binding of CLDN6 antibodies to CLDN6 and its homologue VLP proteinsELISA-based binding assay was employed to evaluate the binding of CLDN6 sdAb A149-32 to CLDN6 and its homologue expressing VLPs. VLPs incorporating structurally intact CLDN6 (Cat. No. CSB-MP005508HU (A4) ) and its homologues, CLDN9 (Cat. No. CSB-MP005511HU) , CLDN3 (Cat. No. CSB-MP005505HU) , and CLDN4 (Cat. No. CSB-MP005506HU) , were purchased from Cusabio (Wuhan, China) . The ELISA procedure performed as following: 2.0 μg / mL of VLP proteins were respectively coated in 96-well ELISA microplates with 100 μL per well, and incubated overnight at 4 ℃. Plates were then blocked with PBST buffer containing 5%non-fat powdered milk for 1 hour. After washing by PBS buffer containing 0.5%Tween-20, increasing molar concentrations of A149-32, AB3-7, other CLDN6 antibodies and isotype control antibody HEL were applied on the plate to incubate for 1 hour at room temperature. After washing again by PBS buffer containing 0.5%Tween-20, binding of antibodies to the VLP proteins were detected by HRP-conjugated anti-human secondary antibody (Cat. no. 32935, Cell Signaling Technology) . The absorbance at OD450 of each wells were detected by Envision reader (PerkinElmer) .The results are shown in Figs. 1A and 1B. It was demonstrated that A149-32 can bind to CLDN6 VLP protein with EC50 of 8.788 ng / mL, which is significantly stronger than AB3-7 reference antibody with EC50 of 285.6 ng / mL (about 32.5 folds stronger than AB3-7) . Meanwhile, A149-32 showed comparable CLDN6 binding potency with IMAB027, AE3-20, and B1-H1LI. Last but not the least, A149-32 showed no binding to CLDN9, CLDN4, and CLDN3 VLPs, indicating that A149-32 performed highly selective to CLDN6 protein.Example 4. Binding specificity of A149-32 antibody using CLDN6 and its homologue transfected HEK293T cell linesThe binding specificity of the sdAb A149-32 and reference antibody AB3-7, was further assessed by flow cytometry using CLDN6 and its homologues, CLDN9, CLDN3, and CLDN4 stably expressing HEK293T cells generated in Example 2. Briefly, the engineered HEK293T cells were maintained in F12K medium (Cat. No. 30-2007, ATCC) supplemented with 10 %FBS (Cat. No. FSP500, Excell Bio) , 2 mM L-glutamine (Cat. No. 25030081, ThermoFisher) and 1 %Penicillin-Streptomycin Solution (BL505A, Biosharp Life Sciences) with 4.0 μg / mL of puromycin. Cells were cultured at 37 ℃ in an atmosphere of 5 %CO2 in air, and harvested from flask for the assay when the confluence reached 70 %-80 %. 100 μL of 2×106 cells / mL of cells per well in 96-well cell culture plate were incubated with A149-32, AB3-7 and HEL antibodies in a 5-fold serial dilutions starting from 400 ng / mL to 0.00512 nM for 1 hour at 4 ℃. After being washed twice with 200 μL per well of FACS buffer, cells were incubated with 100 μL 1× secondary antibody PE anti-human IgG Fc Antibody (Cat. No. 366904, Biolegend) for 30-60 mins on ice. Cells were washed twice with 200 μL of FACS buffer and re-suspended with 200 μL FACS buffer for further detection by CytoFlex Cytometry (Beckman Coulter) . Flow cytometric analysis were performed with the built-in analysis software of CytoFlex and the binding curve containing four parameters were fitted by GraphPad Prism Version 8.0.2 software.Figs. 2A and 2B showed the binding activities of A149-32, IMAB027, AB3-7, and HEL antibodies. A149-32 could effectively bind to HEK293T_CLDN6 cells, which showed >20 folds higher binding efficiency than AB3-7. Meanwhile, A149-32 and AB3-7 could not or weak bind to HEK293T_CLDN9 cells, the selectivity of which are supperior to IMAB027. The results further validated that A149-32 is a highly CLDN6 selective sdAb.Previous studies showed that the amino acid sequence of CLDN6 is highly homologues with CLDN3, CLDN4 and especially CLDN9 in ECL-1 and ECL-2, and there are only three different amino acid residues with CLDN9 (M29L in ECL-1, as well as R145Q and Q156L in ECL-2) (Günzel D, Yu ADL. Physiol Rev, 2013, 93, 525-69) . Therefore, the results indicated that the sdAb A149-32 specifically bind to the epitope of CLDN6 containing these amino acids.Example 5. In silico analysis on the binding of A149-32 and its homological sdAbs to human CLDN6To better understand the binding characteristics of A149-32 (SEQ ID NO: 11) and its homological sdAbs (e.g., A149-32-h1, A149-32-h2, A149-32-h3, A149-32-h4 and A149-32-h5, corresponding to the heavy chain variable regions sequences of SEQ ID NOs: 12-16, respectively) to human CLDN6 protein, the in silico docking analysis was presented using the Molecular Operating Environment (MOE) software (Version 2020.09.01) (Chemical Computing Group, Inc., Canada) . Briefly, the homology models for A149-32 sdAb and its homological sdAbs were built using the module “Antibody Model” and the force field “Ambert10: EHT” after the Residue Numbering by Kabat method. The VHH crystal structure (PBD ID. 1OL0) was used as modeling template. Docking of A149-32 and its homological sdAbs to human CLDN6 crystal structure (UniProt. ID. P56747) was then proceeded using the “Protein-Protein Dock” module with restraining ligand (sdAb) site to CDRs and while restraining receptor (CLDN6 structure) site to the prior binding epitope Glu48, Gln156 and Arg158.100 placements with minimized energy and higher scores were used for binding epitope classification. The preferential binding conformation was selected for the antibody-antigen interaction analysis.As shown in Figs. 3A-3B, the residue Gln156 at ECL2 of CLDN6 directly embeds into the binding groove formed by the residues Asp111, Leu109, and Leu100 at CDR3 region of A149-32. Hydrophobic interaction is the major force for the antibody-antigen binding. In addition, the residues Arg158 and Glu48 of CLDN6 also involve in the direct binding. Therefore, the binding profile determined the high CLDN6 selectivity of A149-32 over CLDN9, and meanwhile the CDR3 region, especially the residues Asp111, Leu109, and Leu100, mainly contributes to the antibody-antigen binding. In addition, the regular mutations, S31T at CDR1, I51L at CDR2, and G101A at CDR3, in other five sdAbs (SEQ ID NOs.: 12-16) could not influence the binding activity and specificity of A149-32 homologues. The alignments of A149-32 and other five sdAbs are shown in Fig. 3B.Example 6. Synthesis of Compound 10 (Glu-Eribulin linker-payload)To a solution of Compound-1 (283 mg, 0.17 mmol) in DCM (5 mL) , Et3N (42 mg, 0.50 mmol) and SEMCl (50 mg, 0.248 mmol) were added at room temperature under N2 and stirred for 18 hours. The reaction was concentrated under vacuum to give the crude, which was purified by reverse phase column chromatograph to give Compound-2 (270 mg, yield 89%) as colorless oil.To a solution of Compound-2 (270 mg, 0.147 mmol) in DCM (4 mL) , diethylamine (1 mL) was added at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under vacuum and extracted with DCM, washed with saturated NH4Cl solution. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain Compound-3 (240 mg) which was used directly to the next step without further purification.To a solution of Compound-4 (252 mg, 0.16 mmol) in DCM (5 mL) , PyBOP (88 mg, 0.17 mmol, 1.3 eq. ) , TEA (40 mg, 0.39 mmol, 3.0 eq. ) and Compound-3 (178 mg, 0.13 mmol) was added at room temperature under N2 and stirred for 18 hours. The reaction was concentrated under vacuum to give the crude, which was purified by reverse phase column chromatograph to give Compound-5 (269 mg, yield 70 %) as colorless oil.To a solution of Compound-5 (269 mg, 0.09 mmol) in MeCN (3 mL) , HCl (3 mL 0.2 N) was added dropwise at room temperature. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction was concentrated under vacuum to give the crude, which was purified by reverse phase column chromatograph to give Compound-6 (146 mg, yield 73%) .To a solution of Compound-6 (172 mg, 0.08 mmol) in DCM (5 mL) , HOBT (23 mg, 0.16 mmol) , DIEA (32 mg, 0.24 mmol) , EDC (22 mg, 0.16 mmol) and Compound-7 (115 mg, 0.10 mmol) was added at room temperature under N2. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction was concentrated under vacuum to give the crude, which was purified by reverse phase column chromatograph to give Compound-8 (192 mg, 0.06 mmol, yield 73%) as colorless oil.To a solution of Compound-8 (192 mg, 0.06 mmol) in DMF (4 mL) , diethylamine (0.4 mL) was added at room temperature. After stirred for 1 hour, the reaction was concentrated under vacuum to remove diethylamine. Then tris solution (0.4 mL, pH = 8 -9) was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was purified by Pre-HPLC to give Compound-9 (102 mg, yield 66 %) as a white solid.To a solution of Compound-9 (102 mg, 0.04 mmol) in DMF (3 mL) , Malimide-PEG4-NHS (21 mg, 0.04 mmol) was added at room temperature under N2. After stirred for 3 hours, the mixture was purified by Pre-HPLC to afford the desired product Compound-10 (92 mg, 0.03 mmol, yield 75 %) as a white solid.Example 7. Synthesis of Compound 18 (VC-MMAE linker-payload)To a stirred solution of Compound-11 (326 mg, 0.23 mmol) in DCM (2 mL) was added TEA (160 uL, 1.16 mmol. ) and 4-nitrophenyl chloroformate (140 mg, 0.69 mmol, 3.0 eq. ) at 0℃ under N2 atmosphere. After 4 hours of stirring at room temperature, the solution of amine side chain (302 mg, 0.694 mmol) in DCM (5 mL) was added and the reaction was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction was quenched by saturated aqueous NaHCO3 (10 mL) , extracted with DCM (20 mLx3) . The combined organic layer was washed with NaHCO3 (20 mL) , then dried over Na2SO4 and filtered. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography to obtain Compound-12 (364 mg, 86 %yield) as colorless oil.To a stirred solution of Compound-12 (364 mg, 0.19 mmol) in THF / H2O (9 mL / 1.5 mL) was added LiOH (30 mg, 0.74 mmol) at room temperature and stirred for 6 hours. The reaction was quenched by saturated aqueous NH4Cl (20 mL) , extracted with DCM (20 mLx3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and filtered. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography to obtain Compound-13 (154 mg, 47 %yield) as colorless oil.To a solution of Compound-14 (180 mg, 0.11 mmol) in DCE (5 mL) , Compound-13 (580 mg, 0.33 mmol) was added at room temperature under N2. The reaction mixture was heated to 40 ℃ and stirred for 48 hours under N2. After completion, the mixture was concentrated, and the residue was purified by reverse phase chromatography to give the desired product Compound-15 (298 mg, 64 %yield) as colorless oil.To a solution of Compound-15 (298 mg, 0.07 mmol) in DCM (5 mL) , HOBT (48 mg, 0.42 mmol) , DIEA (52 mg, 0.42 mmol) , EDC (63 mg 0.42 mmol) and VC-MMAE (281 mg, 0.25 mmol) was added at room temperature under N2. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction was concentrated under vacuum to give the crude, which was purified by reverse phase chromatography to give the desired product Compound-16 (273 mg, 57 %yield) as colorless oil.To a solution of Compound-16 (273 mg, 0.04 mmol) in MeCN (4 mL) , HCl (0.4 mL, 0.1N) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The mixture was adjusted to pH ～7 and then concentrated under vacuum to give a crude, which was dissolved in the solution of diethylamine (0.4 mL) in DMF (4 mL) . The crude was purified by Pre-HPLC to give the desired product Compound-17 (105 mg, 50 %yield) as a white solid.To a solution of Compound-17 (105 mg, 0.02 mmol) in DMF (2 mL) , Malimide-PEG4-NHS (12 mg, 0.02 mmol) was added at room temperature under N2. After 3 hours of stirring at room temperature, the reaction was purified by Pre-HPLC to give the desired product Compound-18 (56 mg, 50 %yield) as a white solid.Example 8. Synthesis of Compound 19 (Di-Glu-Eribulin linker-payload)To a stirred solution of Compound 19-1 (500 mg, 0.36 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.25 mL, 1.78 mmol) and 4-nitrophenyl chloroformate (251 mg, 1.25 mmol) under N2 atmosphere. After stirred at room temperature for 16 hours, Compound 19-2 (321 mg, 0.61 mmol) was added. After stirred for 2 hours at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography to obtain Compound 19-3 (550 mg, 0.28 mmol, 79%) as colorless oil.To a stirred solution of Compound 19-3 (550 mg, 0.28 mmol) in THF / H2O (2 mL / 2 mL) was added LiOH (56 mg, 1.40 mmol) at room temperature, and stirred for 6 hours. The reaction was quenched by saturated aqueous solution of NH4Cl (20 mL) and extracted with DCM (20 ml x 3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, and filtered. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude Compound 19-4 which was used directly to the next step without further purification.To a stirred solution of Compound 19-4 (crude, 0.28 mmol) in THF (5 mL) was added TEA (31 μL, 0.22 mmol) and Fmoc-OSu (142 mg, 0.42 mmol) . After stirred at 25℃ for 2 hours, TEA (117 μl, 0.84 mmol) and SEMCl (74 μl, 0.42 mmol) were added to the mixture and stirred at 25℃ for another 3 hours. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH 0-3%) to afford the desired product Compound 19-6 (471 mg, 0.22 mmol, 81%) as colorless oil.To a stirred solution of Compound 19-6 (471 mg, 0.22 mmol) in DMF (2 mL) was added DEA (0.4 mL) and stirred at 25℃ for 10 mins. The excess DEA was removed by reduced pressure and the residue was extracted with DCM (30 ml x 3) . The combined organic layer was dried over Na2SO4, and filtered. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude Compound 19-7 which was used directly to the next step without further purification.To a solution of Compound 19-8 (45 mg, 0.038 mmol) in DCM (2.5 mL) , HOBT (30.5 mg, 0.23 mmol) , DIEA (46 μL, 0.26 mmol) , EDC (41 μL, 0.23 mmol) and Compound 19-7 (209 mg, 0.11 mmol) was added at room temperature under N2. After stirred for 16 hours, the reaction mixture was concentrated under vacuum to give the crude, which was purified by reverse phase chromatography to give the desired product Compound 19-9 (145 mg, 0.030 mmol, 79 %yield) as colorless oil.To a stirred solution of Compound 19-9 (145 mg, 0.030 mmol) in ACN (1 mL) was added 0.25 N HCl (1 mL) . After stirred at 25℃ for 16 hour the crude mixture was purified by reverse phase chromatography to afford Compound 19-10 (70 mg, 0.20 mmol, 68%) as colorless oil.To a solution of Compound 19-10 (70 mg, 0.020 mmol) in DCM (1.5 mL) / DMF (0.5 mL) , HOBT (14 mg, 0.10 mmol) , DIEA (21 μL, 0.12 mmol) , EDC (18 μL, 0.10 mmol) and Compound 3-7 (69 mg, 0.06 mmol) were added at room temperature under N2. After stirred for 6 hours, the reaction was concentrated under vacuum to give the crude, which was purified by reverse phase chromatography to give the desired product Compound 19-11 (78 mg, 0.0136 mmol, 68 %yield) as colorless oil.To a solution of Compound 19-11 (78 mg, 0.0136 mmol) in DMF (1 mL) , DEA (0.1 mL) was added. After stirred at 25℃ for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under vacuum to give the crude. The residue was taken by tris solution (1 mL, pH 8-9) and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed and the residue was purified by reverse phase chromatography to afford the desired product Compound 19-12 (37 mg, 51 %yield) as a white solid.To a solution of Compound 19-12 (37 mg, 7 μmol) in DMF (1.5 mL) , Malimide-PEG4-NHS (4.6 mg, 0.01 mmol) was added at 25℃ under N2. After stirred for 3 hours, the reaction was purified by Pre-HPLC to give the desired product Compound 19 (22.5 mg, 4 μmol, 58 %yield) as a white solid.Example 9. Synthesis of the benchmark ADC AB3-7-VC-MMAE (PLAD-096) and negative control ADC HEL-VC-MMAE (PLAD-159)To a solution of mAb AB3-7 (5 mg, 2.5 mg / ml) in conjugation buffer (PBS buffer) , 3 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 1 hour at room temperature. To the reduced antibody solution, 6 eq. of VcMMAE (MCE, HY-15575, purity 99.94%) was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction. The reaction mixture was shaken for another 30 minutes at room temperature. Then, the ADC was purified via gel filtration column (3 mg, 3 mg / ml) to give ADC AB3-7-VC-MMAE (PLAD-096) . DAR was determined by hydrophobic interaction and reversed-phase chromatography.To a solution of mAb HEL (5 mg, 2.5 mg / mL) in conjugation buffer (PBS buffer) , 3 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 1 hour at room temperature. To the reduced antibody solution, 6 eq. of VcMMAE (MCE, HY-15575, purity 99.94%) was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction. The reaction mixture was shaken for another 30 minutes at room temperature. Then, the ADC was purified via gel filtration column (3 mg, 3 mg / mL) to give ADC HEL-VC-MMAE (PLAD-159) . DAR was determined by hydrophobic interaction and reversed-phase chromatography.Example 10. Synthesis of the ADC PLAD-167To a solution of sdAb A149-32 (5 mg, 5 mg / ml) in conjugation buffer (TEAA buffer) , 5 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 2 hours at 30℃. To the reduced antibody solution, 8 eq. of Compound-10 was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction. The reaction mixture was shaken for another 30 minutes at room temperature. Then, the ADC was purified via Ultrafiltration (3 mg, 3 mg / ml) to give ADC PLAD-167. DAR was determined by LC-MS.Example 11. Synthesis of the ADC PLAD-169To a solution of isotype mAb HEL (5 mg, 2.5 mg / ml) in conjugation buffer (PBS buffer) , 3 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 1 hour at room temperature. To the reduced antibody solution, 8 eq. of Compound-10 was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction. The reaction mixture was shaken for another 30 minutes at room temperature. Then, the ADC was purified via Ultrafiltration (3 mg, 3 mg / ml) to give ADC PLAD-169. DAR was determined by LC-MS.Example 12. Synthesis of the ADC PLAD-201To a solution of sdAb A149-32 (5 mg, 5 mg / ml) in conjugation buffer (TEAA buffer) , 5 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 2 hours at 30 ℃. To the reduced antibody solution, 8 eq. of Compound-18 was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction. The reaction mixture was shaken for another 30 minutes at room temperature. Then, the ADC was purified via Ultrafiltration (3 mg, 3 mg / ml) to give ADC PLAD-201. DAR was determined by LC-MS.Example 13. Synthesis of the ADC PLAD-202To a solution of isotype mAb HEL (5 mg, 2.5 mg / ml) in conjugation buffer (PBS buffer) , 3 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 1 hour at room temperature. To the reduced antibody solution, 8 eq. of Compound-18 was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction. The reaction mixture was shaken for another 30 minutes at room temperature. Then, the ADC was purified via Ultrafiltration (3 mg, 3 mg / ml) to give ADC PLAD-202. DAR was determined by LC-MS.Example 14. Synthesis of the ADC PLAD-204To a solution of sdAb A149-32 with Fc mutations M252Y / S254T / T256E (A149-32-YTE) (5 mg, 5 mg / ml) in conjugation buffer (TEAA buffer) , 5 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 2 hours at 30 0C. To the reduced antibody solution, 8 eq. of Compound-18 was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction. The reaction mixture was shaken for another 30 minutes at room temperature. Then, the ADC was purified via Ultrafiltration (3 mg, 3 mg / ml) to give ADC PLAD-204. DAR was determined by LC-MS.Example 15. Synthesis of the ADC PLAD-205To a solution of sdAb A149-32-YTE (5 mg, 5 mg / ml) in conjugation buffer (TEAA buffer) , 5 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 2 hours at 30 ℃. To the reduced antibody solution, 8 eq. of Compound-10 was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction. The reaction mixture was shaken for another 30 minutes at room temperature. Then, the ADC was purified via Ultrafiltration (3 mg, 3 mg / ml) to give ADC PLAD-205. DAR was determined by LC-MS.Example 16. Synthesis of the ADC PLAD-214To a solution of mAb A149-32 (5 mg, 5 mg / mL) in conjugation buffer (PBS buffer) , 5 eq. of TCEP was added. The mixture was shaken for 2 hours at 30 0C. To the reduced antibody solution, 8 eq. of Compound-19 was added. The reaction mixture was mixed well and shaken for 1 hour. Then 50 eq. of L-cysteine solution was added to reaction mixture to quench the reaction and shaken for another 30 minutes at room temperature. The ADC was purified via Ultrafiltration (3 mg, 3 mg / mL) to give ADC PLAD-214. DAR was determined by UV spectrometer and LC-MS.Example 17. Biochemical characterization of CLDN6 ADCsTable 4 summarizes the DAR value of the ADCs obtained in Examples 10-16. The ADCs comprise a low percentage of unconjugated antibody, high-molecular-weight (HMWs) species, and drug related impurities (including linker-payload and free payload) . DAR value of Compound-10 conjugated ADCs measured by LC-MS were ranging from 3 to 5, while that of Compound-18 conjugated ADCs were ranging from 6 to 8. The ADCs also comprised a low level of endotoxin, rendering them suitable for in-vivo anti-tumor efficacy studies.Table 4. Summary of the test CLDN6 ADCs DARExample 18. Cancer cell-based binding of A149-32, AB3-7, IMAB027 and HEL antibodies, as well as CLDN6 ADCsThe CLDN6 positive cell lines, OVCAR3 cells (Ovarian cancer, ATCC No. HTB161) , OVCA429 cells (Ovarian cancer, Cat. No. CL0795, ProCell) , PA-1 cells (Ovarian cancer, Cat. No. CL-0411, ProCell) , OV90 cells (Ovarian cancer, ATCC No. CRL-11732) , NEC-8 cells (Testicular germ cell tumor, Cat. No. CTCC-008-0013, Meisen CTCC) , as well as CLDN6 negative cell line NCI-H1299 cells (NSCLC cancer, Cat. No. CL0165, ProCell) were used for the in-vitro cell binding evaluation of A149-32 and AB3-7 antibodies, as well as several CLDN6 ADCs. The native human IgG1 antibody HEL was used for the isotype antibody control. Table 5 listed the information of cancer cell lines used.Briefly, cells were maintained in the respective culture medium supplemented with 10～20 %FBS (Cat. No. FSP500, Excell Bio) , 2 mM L-glutamine (Cat. No. 25030081, ThermoFisher) and 1 %Penicillin-Streptomycin Solution (BL505A, Biosharp Life Sciences) according to the manufacturer’s recommendation (Table 5) . Cells were cultured at 37 ℃ in an atmosphere of 5 %CO2 in air, and harvested from flask for the assay when the confluence reached 70 %-80 %. 100 μL of 2×106 cells / mL of cells per well in 96-well cell culture plate were incubated with antibodies A149-32, AB3-7, IMAB027 and HEL, as well as the CLDN6 ADCs in a 4-fold serial dilutions starting from 400 nM to 0.00512 nM for one hour on ice. After being washed twice with 200 μL per well of FACS buffer, cells were incubated with 100 μL 1× secondary antibody PE anti-human IgG Fc Antibody (Cat. No. 366904, Biolegend) for 30 –60 mins on ice. Cells were washed twice with 200 μL of FACS buffer and re-suspended with 200 μL FACS buffer for further detection by CytoFlex Cytometry (Beckman Coulter) . Data were analyzed with the built-in analysis software of CytoFlex.Table 5 Information of cancer cell lines used in cell based assaysThe results of cancer cell binding of CLDN6 antibodies were shown in Figs. 4A-4F. It is shown that A149-32 could potently bind to CLDN6 endogeneously expressing cancer cell lines, with binding EC50 values ranging from 0.779 nM to 9.119 nM. AB3-7 showed weak binding to the cancer cell lines, with binding EC50 values ranging from 14.2 nM to 200.7 nM. Therefore, A149-32 showed 5-fold to 100-fold higher cancer cell binding potency than AB3-7 antibody. In addition, both A149-32 and AB3-7 antibodies did not show binding to CLDN6 negative NCI-H1299 cancer cells, indicating no potentially non-specific binding concerns for sdAb A149-32 of the present disclosure.The results of cancer cell binding of CLDN6 ADCs, PLAD-201, PLAD-167, PLAD-202, PLAD-169, PLAD-096, PLAD-204, and PLAD-205 are shown in Figs. 5A-5B. It can be seen that the CLDN6 ADCs comprising sdAb A149-32 of the present disclosure showed a CLDN6 binding potency that is more effective than the benchmark ADC PLAD-096 and parallel ADCs comprising the isotype antibody control HEL.Example 19. Target mediated endocytosis of CLDN6 antibodies and A149-32-based ADCs in CLDN6 expressing tumor cells using FACS methodEndocytosis (internalization effect) of the CLDN6 antibodies (A149-32 provided herein, AB3-7, IMAB027, AE3-20, B1-H1L1 and IM171) and A149-32-based ADCs (PLAD-201 and PLAD-167) was measured by a flow cytometry. The CLDN6 positive OVCAR3 cells (Ovarian cancer, ATCC No. HTB161) , PA-1 cells (Ovarian cancer, Cat. No. CL-0411, ProCell) , and OV90 cells (Ovarian cancer, ATCC No. CRL-11732) were used. The culture conditions of cell lines are the same as in Example 18.Cells were harvested with 0.25 %Trysin / EDTA (T1320, Solarbio) and adjusted the cell concentration to 4×106 cells / mL with 1×PBS containing 1 %FBS buffer. 100 μL cells per well were then plated in the 96-well cell culture plates and incubated with the test CLDN6 antibodies and CLDN6 ADCs at a final concentration 100 nM for seven time points (0, 0.5, 1, 2, 3, 4 hours) . The mixtures were incubated at 4 ℃ in an atmosphere of 5 %CO2 in air. At specific time points, cells were immediately washed twice and suspended in 100 μL cold wash buffer containing 2 %paraformaldehyde for 30 mins. Cells were washed twice and then incubated with 1×PE anti-human IgG Fc Antibody (Cat. No. 366904, Biolegend) at 4 ℃ and 5 %CO2 for another one hour. After the two-step washing by washing buffer, cells were re-suspended in 100 μL FACS buffer. CytoFlex Cytometry (Beckman Coulter) was used to detect the fluorescent signals of cells. The internalization ratio at several time points were calculated as the missing rate of median fluorescence intensity (MFI) values at specific time point in that at 0 hours. Curves of internalization rate versus incubation time (hours) were plotted with the Graphpad Prism Software.The results were shown in Tables 5-8 and Figs. 6A-6D. For CLDN6 high-expressing OVCAR3 cells, A149-32 and other CLDN6 antibodies as well as A149-32-based ADCs could effectively mediate the internalization into OVCAR3 cells (Figs. 6A and 6D and Table 5) . A149-32 effectively mediated higher endocytosis compared to other CLDN6 antibodies, with the internalization rate of > 90 %within 4 hours. Meanwhile, A149-32 induced more rapid internalization compared to other CLDN6 antibodies, with the internalization rate is approximately 80%within 0.5 hr. Moreover, the conjugation of A149-32 to linker-payloads did not change the target mediated internalization (Fig. 6D) .Table 5. MFI value of internalization assay for CLDN6 antibodies on OVCAR3 cellsTable 6. MFI value of internalization assay for CLDN6 antibodies on PA-1 cellsTable 7. MFI value of internalization assay for CLDN6 antibodies on OV90 cellsTable 8. MFI value of internalization assay for CLDN6 ADCs on OVCAR3 cellsExample 20. In vitro anti-tumor activity of CLDN6 ADCsThe in-vitro tumor cytotoxicity of the CLDN6 ADCs was investigated against several cancer cells, including OVCAR3 cells (Ovarian cancer, ATCC No. HTB161) , OV90 cells (Ovarian cancer, ATCC No. CRL-11732) , NEC-8 cells (Testicular germ cell tumor, Cat. No. CTCC-008-0013, Meisen CTCC) , and CLDN6 negative cell line NCI-H1299 cells (NSCLC cancer, Cat. No. CL0165, ProCell) . A 3D 6-day cell cytotoxicity assay was performed for OV90 cells whereas a 2D 3-day cell cytotoxicity assay for other cells.Briefly, for 2D assay, 5,000 cells / well of cells were uniformly platted into wells of 2D white clear 96-well assay plates (Cat. No. 6005182, PerkinElmer) (excluding edge wells, which contained medium only) in 90 μL respective complete culture medium (as shown in Example 18) ; for 3D assay of OV90 cells, 3,000 cells / well of cells were homogeneously platted into wells of U-shape 96-well assay plates (Cat. No. C064096, FDcell) in 135 μL RPMI-1640 basic culture medium containing 10 %FBS (Cat. No. FSP500, Excell Bio) , 2 mM L-glutamine (Cat. No. 25030081, ThermoFisher) and 1 %Penicillin-Streptomycin Solution (BL505A, Biosharp Life Sciences) . Cells were grown at 37 ℃ in a humidified incubator at 5 %CO2 atmosphere. After incubation overnight, each test CLDN6 ADC was added to the respective wells in final concentration ranging from 100 nM to 0.015 nM. After additional 3-day (2D) or 6-day (3D) incubation, plates were removed from incubator and equilibrated to room temperature. After approximately 30 mins, 50 μL of 2.0 Luminescent Cell Viability Reagent (Cat. No. G7573, Promega) were added to each well. After shaking the plates at 450 rpm for 3 mins followed by 10-min incubation without shaking, luminescence was measure on the Envision plate reader (Equipment No. 2104, PerkinElmer) with integration time of 250 ms per well. Curves of luminescence versus ADC concentration (nM) were fitted using GraphPad Prism Software.The results of the in vitro cytotoxicity to CLDN6 endogenously expressing cancer cells, including OVCAR3, NEC-8, and OV90 cancer cells, as well as CLDN6 negative NCI-H1299 cancer cells, are shown in Figs. 7A-7D. The benchmark ADC PLAD-096 exhibited anti-proliferation efficiency in the three CLDN6-expressing cancer cells with similar killing potency (nanomolar killing EC50 value) . In comparison, A149-32-based ADCs (PLAD-201 and PLAD-167) showed target-dependent cytotoxicity as indicated in the three cancer cell lines with high (OVCAR3) , high to moderate (NEC-8) , and low (OV90) CLDN6-expressing cell lines. For CLDN6 high-expressing OVCAR3 cells, PLAD-201 exhibited about 10-fold stronger killing potency than PLAD-096, and PLAD-167 exhibited comparable cytotoxicity with PLAD-096.Similar profile was observed in CLDN6 low-expressing OV90 cells after 6-day incubation, although PLAD-096 was reported no obvious killing effect on OV90 cells when incubate for 48 to 72 hours (see US20230049752A1) . NEC-8 was reported as a type of cancer cell line that endogenously expresses CLDN6 with high-to-moderate level, and meanwhile lacks other claudin family members such as CLDN9, CLDN3, and CLDN4 (see WO2022187275A1) . For NEC-8, PLAD-167 had a comparable cytotoxic efficiency as PLAD-096, and PLAD-201 showed slightly weaker killing potency than PLAD-096. In addition, the Fc-engineered A149-32-YTE-based ADCs (PLAD-204 and PLAD-205) showed similar cytotoxic performance as their respective wild-type version A149-32-based ADCs (PLAD-201 and PLAD-167) .Example 21. In vivo anti-tumor efficacy of CLDN6 ADCs in several cancer cell derived xenograft (CDX) miceThe in-vivo tumor inhibitory effects of CLDN6 ADCs disclosed herein were respectively evaluated in OVCAR3 ovarian cancer cell, NEC-8 testicular germ tumor cell, and OV90 ovarian cancer cell derived xenografts. Briefly, cells were maintained in the respective culture medium supplemented with 10～20 %FBS (Cat. No. FSP500, Excell Bio) , 2 mM L-glutamine (Cat. No. 25030081, ThermoFisher) and 1 %Penicillin-Streptomycin Solution (BL505A, Biosharp Life Sciences) according to the manufacturer’s recommendation (Table 5) .For OVCAR3 CDX study, 1×107 cells with 1: 1 Matrigel suspended in 0.2 mL PBS supplement with 50% (v / v) matrigel were injected subcutaneously in the right upper flank of 6-to 8-week-old BALB / c female nude mice (purchased from Shanghai Bikai Keyi Biotechnology Co., LTD) . On day 28, mice were randomized to 12 groups (n=6) when the average tumor volume was 129 mm3. Treatments were initiated on the very same day (defined as PG-D0) . The test articles were administrated to the mice according to the predetermined regimen as shown in the experimental design table (Table 9) . Mice at A49-32 antibody and PLAD-096 groups only received 2.5 mg / kg test articles (i. v., QW) for 3 weeks; mice at the non-targeting isotype ADCs (PLAD-159, PLAD-202, and PLAD-169) treatment groups were injected with 5.0 mg / kg (i. v., QW) test drugs for 3 weeks; mice at PLAD-201 treatment groups were injected (i. v. ) with 2.5 and 5.0 mg / kg PLAD-201 weekly (QW) for 3 weeks; mice at PLAD-167 treatment groups were injected (i. v. ) with 2.5 and 5.0 mg / kg PLAD-167 weekly (QW) for 3 weeks. The tumor volumes and body weights were measured and recorded twice a week. Tumor volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 × a × b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. On the termination day 35 (defined as PG-D35) , tumor weight was dissected and measured.For NEC-8 CDX study, 1×107 cells with 1: 1 Matrigel suspended in 0.2 mL PBS supplement with 50% (v / v) matrigel were injected subcutaneously in the right upper flank of 6-to 8-week-old female NOD-SCID mice (purchased from Laboratory Animal Business Department of Shanghai Family Planning) . On day 21, mice were randomized to 12 groups (n=6) when the average tumor volume was 126 mm3. Treatments were initiated on the very same day (defined as PG-D0) . The test articles were administrated to the mice according to the predetermined regimen as shown in the experimental design table (Table 10) , which was same as OVCAR3 CDX study. The tumor volumes and body weights were measured and recorded twice a week. Tumor volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 × a × b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. On the termination day 34 (defined as PG-D34) , tumor weight was dissected and measured.For OV90 CDX study, 5×107 cells with 1: 1 Matrigel suspended in 0.2 mL PBS supplement with 50% (v / v) matrigel were injected subcutaneously in the right upper flank of 6-to 8-week-old female BALB / c Nude mice (purchased from Laboratory Animal Business Department of Shanghai Family Planning) . On day 15, mice were randomized to 15 groups (n=6) when the average tumor volume was 141 mm3. Treatments were initiated on the very same day (defined as PG-D0) . The test articles were administrated to the mice according to the predetermined regimen as shown in the experimental design table (Table 11) . Mice at A149-32 antibody and PLAD-096 groups only received 3.0 mg / kg of test articles (i. v., QW) for 3 weeks; mice at the non-targeting isotype ADCs (PLAD-202 and PLAD-169) treatment groups were injected with 3.0 mg / kg (i. v., QW) test drugs for 3 weeks; mice at PLAD-201 and PLAD-204 treatment groups were injected (i. v. ) with 1.0 and 3.0 mg / kg of test ADCs weekly (QW) for 3 weeks; mice at PLAD-167 and PLAD-205 treatment groups were injected (i. v. ) with 0.5, 1.0 and 3.0 mg / kg of test ADCs weekly (QW) for 3 weeks. The tumor volumes and body weights were measured and recorded twice a week. Tumor volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 × a ×b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. On the termination day 28 (defined as PG-D28) , tumor weight was dissected and measured.The tumor size was used for calculations of both T / C and tumor growth inhibition (TGI) values. The T / C value (in percent) is an indication of antitumor effectiveness; T / C was calculated for each group using the formula: T / C (%) =TRTV  / CRTV × 100 (%) ; TRTV is the average relative tumor volume of a treatment group, CRTV is the average relative tumor volume of the vehicle control group on the same day with TRTV. RTV = Vt  / V0, Vt is the tumor volume on a given day, V0 is the tumor volume on the day of treatment start. TGI rate (%) was calculated as (TVCR-TVTR)  / TVCR (%) , where TVCR and TVTR are the relative tumor volumes of the vehicle control group and the experimental groups, respectively. Mice were euthanized and deemed to have succumbed to disease once tumors grew greater than 2, 500 mm3. GraphPad Prism 6.0 Software was used for statistical analysis with a one-way ANOVA.Figs. 8A-8C and Table 9 shows the anti-tumor efficacy of CLDN6 ADCs against OVCAR3 CDXs. A149-32-based ADCs PLAD-167 and PLAD-201 demonstrated significant and dose-dependent anti-tumor efficiency. At the same dosing (2.5 mg / kg) groups for PLAD-167, PLAD-201 and PLAD-096, the three ADCs showed similar tumor growth curve (Fig. 8A) and comparable TGI and T / C value at day 34 (Table 9) . This can be also validated by the results of tumor weight at day 34 (Fig. 8C) . In addition, the results of body weight change indicated no obvious potential toxic risk of the A149-32-based ADCs in this in vivo efficacy study (Fig. 8B) .Table 9. Tumor growth inhibition results in ovarian cancer OVCAR3 cell xenograft mice calculated based on tumor volume measurements at day 34 post-treatmentNote:a: The data represents Mean ± SEMFigs. 9A-9C and Table 10 shows the tumor inhibitory effect of CLDN6 ADCs on NEC-8 CDXs. A149-32-based ADCs PLAD-167 and PLAD-201 demonstrated significant and dose-dependent anti-tumor efficiency, and presented more potent tumor-inhibitory effect than PLAD-096 (Fig. 9A) . This can be also validated by the results of tumor weight at day 34 (Fig. 9C) . In addition, the results of body weight change indicated no obvious potential toxic risk of the A149-32-based ADCs in NEC-8 CDX efficacy study (Fig. 9B) .Table 10. Tumor growth inhibition results in testicular germ tumor NEC-8 cell xenograft mice calculated based on tumor volume measurements at day 34 post-treatmentNote:a: The data represents Mean ± SEMb: P was calculated based on tumor volume. A one-way ANOVA followed by Dunnett’s multiple comparisons test was performed to compare tumor volume among vehicle group and treatment groups. All data were analyzed using GraphPad, **, ***, ****were considered to be statistically significant.Figs. 10A-10C and Table 11 shows the tumor inhibitory effect of CLDN6 ADCs on OV90 CDXs. A149-32-based and A149-32-YTE-based ADCs (PLAD-167, PLAD-201, PLAD-204, and PLAD-205) demonstrated significant and dose-dependent anti-tumor efficiency. PLAD-201 presented potent tumor-inhibitory effect, which was comparable with PLAD-096 (Fig. 10A) . PLAD-167 also showed strong anti-tumor efficacy with the TGI (%) value at day 28 was 97.3%. No significant differences were observered between A149-32-YTE-based ADCs (PLAD-167 and PLAD-201) and A149-32-based ADCs (PLAD-205 and PLAD-204) regarding the anti-cancer effect in the animal study. Tumor weight at day 30 in different treatment groups are shown in Fig. 10C, which indicates no obvious potential toxic risk of the A149-32-based and A149-32-YTE-based ADCs in OV90 CDX efficacy study (Fig. 10B) .Table 11. Tumor growth inhibition results in ovarian cancer OV90 cell xenograft mice calculated based on tumor volume measurements at day 28 post-treatmentNote:a: The data represents Mean ± SEMb: P was calculated based on tumor volume. A one-way ANOVA followed by Dunnett’s multiple comparisons test was performed to compare tumor volume among vehicle group and treatment groups. All data were analyzed using GraphPad, * (p<0.05) , ** (p<0.01) , **** (p<0.0001) were considered to be statistically significant. Example 22. In vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK / PD) study of CLDN6 ADCs in the subcutaneous OVCAR3 ovarian cancer derived xenograft BALB / c Nude mouse modelWhen assessed the in-vivo tumor inhibitory effects of CLDN6 ADCs in OVCAR3 CDXs, a single dose PK / PD study was also implemented to evaluate the pharmacokinetic characteristics and the intra-tumor payload release level after the administration of the ADCs.For PK analysis, female BALB / c Nude mice bearing ovarian cancer OVCAR3 xenograft tumors were administered a single intravenous injection of each test article at 2.5 mg / kg (antibody concentration) as shown in Table 12. The methods of OVCAR3 maintaining and tumor inoculation are respectively shown in Example 18 and Example 21. On day 28 post tumor inoculation, mice were randomized to four groups (n=6) when the average tumor volume was 129 mm3. Treatments were initiated on the very same day (defined as PG-D0) . The test articles were administrated to the mice according to the predetermined regimen as shown in the experimental design table (Table 12) . Blood was serially collected into K2EDTA tubes (n=3 / group) at 10 min, 24, 72, 96, 168, 240 and 336 h following the treatment and processed for plasma. Plasma samples (～20 μL) were snap-frozen on dry ice, and stored at –80 ℃ and shipped to PrimeLink Biotherapeutics for bioanalysis. Total antibody and conjugated drug of each test ADC was quantified by performing on QTRAP LC-MS / MS system according to the protocol provided by manufacturer. For each analytical run, peak area ratios of analyte and its internal standard (isotype labeled peptide for total antibody detection) were plotted versus the nominal concentrations of calibration standards using a linear least-squares regression with a weighting factor of 1 / x2. Pharmacokinetic analyses were performed on n=3 samples per group as defined by the study protocol. The subjects were run through the NCA Plasma Model of Phoenix WinNonLin.Table 12. Description of PK Experimental DesignNote:a. N: number of animals per group;b. Dose based on antibody concentration.c. Group Number listed excluded efficacy groups.Total antibody and total conjugated drug mean concentration time profiles are shown in Figs. 11A-11B. PK parameter summary for total antibody and total conjugated drug are respectively listed in Table 13 and Table 14. PLAD-167 had better PK profiles than the benchmark ADC PLAD-096 in terms of half-life and clearance for both conjugated drug and antibody. PLAD-167 had superior PK profiles than its naked antibody A149-32 in terms of total antibody clearance.For PD study, female BALB / c Nude mice bearing OVCAR3 xenograft tumors were administered a single intravenous injection of each test article at 2.5 mg / kg (antibody concentration) as shown in Table 15. The methods of OVCAR3 maintaining and tumor inoculation are respectively shown in Example 18 and Example 20. On day 34, post tumor inoculation, mice were randomized to four groups (n=6) when the average tumor volume was about 440 mm3. Treatments were initiated on the very same day (defined as PG-D0) . The test articles were administrated to the mice according to the predetermined regimen as shown in the experimental design table (Table 15) . The tumors were collected and weighted after a single dose of 2.5 mg / kg (antibody concentration) at 72 h and free payload was analyzed at PrimeLink Biotherapeutics. Tumor tissues were put on ice and cut into small pieces (around 0.1 mg to 0.2 mg) under biosafety hood including surface and inner side to be representative of the tumor distribution. Then 1%BSA acidified with 25 mg / mL citric acid was added to the tumor for homogenization with a ratio of 4: 1 (v: v) using a high throughput homogenizer Scientz-48LD by Scientz at a speed of 50 rpm for 50 s and with a cycle number of 4 at 4℃. Standards ranging from 1 ng / mL to 1500 ng / mL and quality control samples (QCs) were prepared in the homogenate prepared with blank tumor tissues. The samples, standards, and QC samples (20 μL) were quenched with 200 μL acetonitrile with 0.1%FA and a generic internal standard haloperidol. After centrifuging at 3500 rpm for 10 min at 4 ℃, the sample supernatant of 80 μL was taken out and diluted with 80 μL of water. Then sample (5 μL) was injected onto ABSciex QTRAP5500 and quantitated with MRM positive mode.Table 15. Study Design for PD Study for Intratumor Payload ReleaseNotes:1. Spare animals were used for the PD study.2. For PD study, tumor volumes were approximately (250～500 mm3) .3. Tumor samples were collected at 72 h after dosing, weighted and frozen immediately.Free drug concentration in tumor for PD study at 72 hr is shown in Table 16 and illustrated in Fig. 12. The concentration of the free drug accumulated inside the tumor at 72 h showed that PLAD-167 had higher concentration than Val-Cit-PABC-MMAE conjugated ADCs, PLAD-096 and PLAD-201, which was consistent with the PK results as shown above and efficacy data (Example 20) .Overall, PLAD-167 had best PK and PD profile among all test articles including the benchmark analogue PLAD-096.Table 16. Free payload concentration (with STDEV) accumulated inside tumors after 72hThe foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the present disclosure. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the claims that follow.The words "comprise" , "comprising" , "include" , "including" , and "includes" when used in this specification and in the following claims are intended to specify the presence of stated features, integers, components, or steps, but they do not preclude the presence or addition of one or more other features, integers, components, steps, or groups thereof.

Claims

An anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof, comprising a heavy chain complementary determining region 1 (HCDR1) , a HCDR2 and a HCDR3 respectively having an at least 70%sequence identity of the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 comprised in the heavy chain variable region as set forth in any one of SEQ ID NOs: 11-16.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of claim 1, whereinthe HCDR1 comprises an amino acid sequence of GRSISX1YAMG (SEQ ID NO: 33) or a homologous sequence having 1-3 amino acid residue mutations therein, wherein X1 is selected from S, T, V, A, G, L or I;the HCDR2 comprises an amino acid sequence of GX2TFSGPQTKYADSVRG (SEQ ID NO: 34) or a homologous sequence having 1-3 amino acid residue mutations therein, wherein X2 is selected from S, T, V, A, G, L or I; andthe HCDR3 comprises an amino acid sequence of GLX3WAAHTWNLYDY (SEQ ID NO: 35) or a homologous sequence having 1-3 amino acid residue mutations therein, wherein X3 is selected from S, T, V, A, G, L or I.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of claim 1 or 2, whereinthe HCDR1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or 6;the HCDR2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 or 8; andthe HCDR3 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 or 10.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-3, wherein(a) the HCDR1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, the HCDR2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and the HCDR3 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9;(b) the HCDR1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, the HCDR2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and the HCDR3 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9;(c) the HCDR1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, the HCDR2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, and the HCDR3 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9;(d) the HCDR1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, the HCDR2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and the HCDR3 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10;(e) the HCDR1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, the HCDR2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, and the HCDR3 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; or(f) the HCDR1 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, the HCDR2 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, and the HCDR3 comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-4, comprising a heavy chain variable region (VH) comprising an amino acid sequence as set forth in any one of SEQ ID NOs: 11-16, or a homologous sequence thereof having at least 70%sequence identity.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-5, which does not comprise a light chain.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-6, which further comprises a fusion moiety.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of claim 7, wherein the fusion moiety is selected from the group consisting of: an antibody heavy chain constant region, an anti-human serum albumin (αHSA) , and other kind of moieties to improve functions of the antibody or antigen-binding fragment thereof.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 8, wherein the heavy chain constant region is a fragment crystallizable (Fc) region derived from human Immunoglobulin (IgG) (e.g., IgG1, IgG2, IgG3 or IgG4) .The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of claim 9, wherein the Fc region derives from human IgG1, optionally comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of claim 10, wherein the Fc region contains mutations of M252Y / S254T / T256E, wherein numbering is according to the EU numbering system, optionally the Fc region comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 18.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of claim 10, wherein the Fc region contains mutations of M428L / N434S, wherein numbering is according to the EU numbering system, optionally the Fc region comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 19.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of the preceding claims, further comprising a signal peptide, optionally the signal peptide is at the N-terminal of the heavy chain variable region.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of the preceding claims, which is humanized antibody, a monovalent antibody, a bivalent antibody, a monoclonal antibody, a bispecific antibody, a multi-specific antibody, a recombinant antibody, a chimeric antibody, a labeled antibody, or a fusion protein.The anti-CLDN6 antibody or an antigen-binding fragments thereof of any one of the preceding claims, which is a single domain antibody.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any of the preceding claims, further comprising one or more amino acid residue substitutions or modifications yet retains binding specificity to CLDN6, optionally human CLDN6, cynomolgus CLDN6 or mouse CLDN6.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any of the preceding claims, which does not specifically bind to one or more of claudin family members other than CLDN6, optionally the claudin family members other than CLDN6 is selected from CLDN3, CLDN4 or CLDN9.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any of the preceding claims, which binds to extracellular loop-1 (ECL-1) or ECL-2 of the extracellular domain (ECD) of CLDN6.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of claim 18, which binds to Gln156 in ECL-2 of the human CLDN6 having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.The anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of the preceding claims, which is linked to one or more conjugate moieties.The anti-CLDN6 antibody or an antigen-binding fragment thereof of claim 20, wherein the conjugate moiety is selected from a polymer, a carbohydrate, a lipid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a DNA or RNA, an amino acid, peptide, polypeptide, protein, therapeutic agent, or a diagnostic agent.A nucleic acid molecule encoding the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-21.A vector comprising the isolated polynucleotide of claim 22.A host cell comprising the vector of claim 23.A conjugate comprising the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-21.The conjugate of claim 25, which is of formula (I)wherein,Ab is the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-21;each La is independently a linking moiety connecting Ab to Ma and comprising a functional group Wp that is capable of forming a covalent bond with Ab;each Ma is independently a stretcher connecting La to Ba;Ba is branching moiety comprising a functional group WM connecting to -NH-or -A-;each A is independently a linking moiety connecting Ba moiety to the polymeric chain;each G1 is independently a functional group connecting Lp to the polymeric chain;each D is independently a therapeutic agent;each LP is independently a drug release mechanism linking G1 to D;each G2 is independently a functional group capable of converting into a charged state;each T is a terminal group selected from hydrogen, alkyl, aryl or heteroaryl;each of n, m, p and q is independently an integer from 0 to 1000;k is an integer from 0 to 6;each of t1 and t2 is an integer from 0 to 30, and t1+t2 is at least 1;s is in a range of 1 to 10.The conjugate of claim 26, wherein Wp is capable of reacting with a functional group in Ab via a click reaction.The conjugate of claim 27, wherein Wp is selected from the group consisting of:The conjugate of claim 26, wherein Wp is capable of reacting with an amino acid in Ab.The conjugate of claim 29, wherein the amino acid is a natural amino acid, a non-natural amino acid or combination thereof.The conjugate of claim 30, wherein the natural amino acid is selected from cysteine, lysine, tyrosine, aspartic acid or glutamic acid.The conjugate of claim 29, wherein Wp is capable of reacting with cysteine in Ab.The conjugate of claim 32, wherein Wp is selected from the group consisting of:wherein R1 is a sulfur protecting group, and each R2 is independently a leaving group.The conjugate of claim 33, wherein each R2 is independently selected from halo or R2aC (O) O-, and R2a is hydrogen, an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.The conjugate of claim 29, wherein Wp is capable of reacting with lysine in Ab, and is selected from the group consisting of:The conjugate of claim 29, wherein Wp is capable of reacting a non-natural amino acid in Ab.The conjugate of claim 36, wherein Wp is selected fromThe conjugate of claim 26, wherein La isThe conjugate of claim 26, wherein Ma is selected from the group consisting of:R3, wherein *is the site covalently attached to La, **is the site covalently attached to Ba,R3 is selected from the group consisting of C1-10 alkyl, C1-10 heteroalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O- (C1-8 alkyl) -, aryl, -C1-10 alkyl-aryl-, -aryl-C1-10 alkyl-, -C1-10 alkyl- (C3-8 cycloalkyl) -, - (C3-8 cycloalkyl-C1-10 alkyl) -, 4-to 14-membered heterocycloalkyl, -C1-10 alkyl- (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -, - (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C1-10 alkyl-, -C1-10 alkyl-C (=O) -, -C1-10 heteroalkyl-C (=O) -, -C3-8 cycloalkyl-C (=O) -, -O- (C1-8 alkyl) -C (=O) -, -aryl-C (=O) -, -C1-10 alkyl-aryl-C (=O) -, -aryl-C1-10 alkyl-C (=O) -, -C1-10 alkyl- (C3-8 cycloalkyl) -C (=O) -, - (C3-8 cycloalkyl) -C1-10 alkyl-C (=O) -, -4-to 14-membered heterocycloalkyl-C= (O) -, -C1-10 alkyl- (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C (=O) -, - (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C1-10 alkyl-C (=O) -, -C1-10 alkyl-NH-, -C1-10 heteroalkyl-NH-, -C3-8 cycloalkyl-NH-, -O- (C1-8 alkyl) -NH-, -aryl-NH-, -C1-10 alkyl-aryl-NH-, -aryl-C1-10 alkyl-NH-, -C1-10 alkyl- (C3-8 cycloalkyl) -NH-, - (C3-8 cycloalkyl) -C1-10 alkyl-NH-, -4-to 14-membered heterocycloalkyl-NH-, -C1-10 alkyl- (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -NH-, - (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C1-10 alkyl-NH-, -C1-10 alkyl-S-, -C1-10 heteroalkyl-S-, -C3-8 cycloalkyl-S-, -O-C1-8 alkyl-S-, -aryl-S-, -C1-10 alkyl-aryl-S-, -aryl-C1-10 alkyl-S-, -C1-10 alkyl- (C3-8 cycloalkyl) -S-, - (C3-8 cycloalkyl) -C1-10 alkyl-S-, -4-to 14-membered heterocycloalkyl-S-, -C1-10 alkyl- (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -S-, and - (4-to 14-membered heterocycloalkyl) -C1-10 alkyl-S-;each R4 independently is hydrogen, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, -COOH or -COO-C1-6 alkyl;R5 is -C (O) -NR5a-or -NR5a-C (O) -;R5a is hydrogen, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, -COOH or –COO-C1-6 alkyl;R6 is a bond or -NR6a- (CR6bR6c) -C (O) -;R6a is hydrogen, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, -COOH or –COO-C1-6 alkyl;each R6b and R6c independently is hydrogen, C1-6 alkyl, C6-10 aryl, hydroxylated C6-10 aryl, polyhydroxylated C6-10 aryl, 5-to 12-membered heterocycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, hydroxylated C3-8 cycloalkyl, polyhydroxylated C3-8 cycloalkyl or a side chain of a natural or unnatural amino acid;each n1 independently is an integer from 0 to 6;n2 is an integer from 0 to 8;each n3 independently is an integer from 1 to 6;n4 is an integer from 1 to 4; andeach n5 is independently an integer from 1 to 4.The conjugate of claim 39, wherein Ma is selected from the group consisting of:The conjugate of claim 26, wherein G1 is selected from the group consisting of:wherein *is the site covalently attached to LP, each R7 is independently selected from a direct bond, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, and R7a is selected from hydrogen, an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, or heterocycloalkyl moiety.The conjugate of claim 26, wherein each Lp independently comprises a labile structure.The conjugate of claim 42, wherein the labile structure is selected from redox labile structures, hydrolytically labile structures, or enzymatic labile structures.The conjugate of claim 43, wherein the labile structure is a redox labile structure having a structure ofand each R18 is independently selected from hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl or heterocycloalkyl.The conjugate of claim 43, wherein the labile structure is a hydrolytically labile structure selected from the group consisting of:wherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D, R8 is selected from hydrogen, alkyl or aryl, R9 is selected from aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl.The conjugate of claim 45, wherein G1 isR7 is alkyl, and *is the site covalently attached to LP.The conjugate of claim 46, wherein -G1-LP-D isThe conjugate of claim 43, wherein the labile structure is an enzymatic labile structure liable to enzymes selected from Cathepsin B, phosphatase, sulfatase, or glucuronidase.The conjugate of claim 48, wherein the enzymatic labile structure is liable to cathepsin B and is selected from -Z-, wherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D, Z is a substrate for cathepsin B comprising 2 to 4 amino acids, and R7a is alkyl.The conjugate of claim 49, wherein G1 iswherein R7 is alkyl, and *is the site covalently attached to LP.The conjugate of claim 50, wherein -G1-LP-D is selected from:The conjugate of claim 48, wherein the enzymatic labile structure is liable to glucuronidase and iswherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D.The conjugate of claim 52, wherein G1 iswherein R7 is alkyl, and *is the site covalently attached to LP.The conjugate of claim 52, wherein -G1-LP-D is selected from:The conjugate of claim 48, wherein the enzymatic labile structure is liable to phosphatase and is selected fromwherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D, each of R10 and R11 is independently hydrogen, an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.The conjugate of claim 55, wherein G1 isThe conjugate of claim 56, wherein -G1-LP-D is selected from the group consisting of:The conjugate of claim 48, wherein the enzymatic labile structures are liable to sulfatase and iswherein *is the site covalently attached to G1, **is the site covalently attached to D, each of R12 and R13 is independently hydrogen, -NH-, an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.The conjugate of claim 58, wherein G1 iswherein R7 is alkyl, and*is the site covalently attached to LP.The conjugate of claim 58, wherein -G1-LP-D isThe conjugate of any one of claims 26-60, wherein T is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, phenyl, pyridinyl, or pyrimidinyl.The conjugate of any one of claims 26-61, whereinn is an integer from 1 to 100;m is an integer from 1 to 100;p is an integer from 1 to 50; andeach of t1 and t2 is an integer from 1 to 5, and t1+t2 is at least 3.The conjugate of any one of claims 26-62, wherein the therapeutic agent has antiproliferative activity against a target cell or pathway.The conjugate of claim 63, wherein the antiproliferative activity is selected from cytostatic and / or cytotoxic activity.The conjugate of claim 26, wherein the therapeutic agent is selected from anti-cancer substances, cytotoxic drugs, radionuclides, vitamins, anti-AIDS substances, antibiotics, immunosuppressants, immunomodulatory compounds, therapeutic RNAs, anti-viral substances, enzyme inhibitors, neurotoxins, opioids, hypnotics, anti-histamines, tranquilizers, anti-convulsants, muscle relaxants and anti-Parkinson substances, anti-spasmodics and muscle contractants including channel blockers, miotics and anti-cholinergics, anti-glaucoma compounds, anti-parasite and / or anti-protozoal compounds, modulators of cell-extracellular matrix interactions including cell growth inhibitors and anti-adhesion molecules, vasodilating agents, inhibitors of DNA, RNA or protein synthesis, anti-hypertensives, analgesics, anti-pyretics, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory agents, anti-angiogenic factors, antisecretory factors, anticoagulants and / or antithrombotic agents, local anesthetics, ophthalmics, prostaglandins, anti-depressants, anti-psychotic substances, anti-emetics, imaging agents.The conjugate of claim 26, wherein the therapeutic agent is an amino acid-based molecule.The conjugate of claim 66, wherein the amino acid-based molecule is selected from peptides, polypeptides, enzymes, antibodies, immunoglobulins, or functional fragments thereof.The conjugate of claim 26, wherein the therapeutic agent has a chemically reactive group.The conjugate of claim 68, wherein the chemically reactive group comprises -COOH, primary amine, secondary amine (-NHR) , -OH, -SH, -C (O) H, C (O) R14. -C (O) NHR15, C (S) OH, -S (O) 2OR15, -P (O) 2OR15, -CN, -NC or -ONO, in which R14 is selected from an aliphatic, heteroahphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, and R15 is selected from a hydrogen, aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.The conjugate of claim 26, wherein G2 is selected from -OH, -N (R16) 2, -COOH, -OP (O) (OH) 2 or -OS (O) 2OH, and each R16 is independently hydrogen, an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.The conjugate of any one of claims 26-70, wherein Ba iswherein WL is a functional group connected to stretcher Ma;each Z is independently a branching point;each R19 is independently a linker connecting Z to WM;each WM is independently a functional group connected to -NH-or -A-;r is an integer from 1-3;t is an integer from 1-3;wherein *is the site covalently attached to Ma, **is the site covalently attached to -A-or -NH-.The conjugate of claim 71, wherein Z is -CH (3-r) -, -SiH (3-r) -or -NH (2-r) -.The conjugate of claim 71, wherein Ba isThe conjugate of claim 73, wherein Ba is selected from the group consisting of:The conjugate of claim 71, wherein Ba isThe conjugate of claim 75, wherein Ba is selected from the group consisting of:The conjugate of claim 26, wherein Ba isThe conjugate of claim 77, wherein:(i) two WM are connected to -NH-, and one WM is connected to -A-;(ii) one WM is connected to -NH-, and two WM are connected to -A-; or(iii) three WM are connected to -A-.The conjugate of any one of claims 71-78, wherein WL is selected from a group consisting of a bond, -NH-, -O-, -S-, -C (O) O-, -OC (O) O-, -C (O) NH-, -NHC (=NH) NH-, -NHC (O) O-, and -NHC (O) NH-.The conjugate of any one of claims 71-79, wherein R19 is selected from an aliphatic, heteroaliphatic, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.The conjugate of claim 80, wherein R19 is -CH2 (OCH2CH2) 1-5-.The conjugate of claim 81, wherein R19 is -CH2OCH2CH2-.The conjugate of any one of claims 71-82, wherein WM is selected from*is the site covalently attached to R19.The conjugate of claim 83, wherein WM is selected fromThe conjugate of any one of claims 26-84, wherein A isRA is hydrogen or alkyl, *is the site covalently attached to WM.The conjugate of any one of claims 26-85, wherein A isand WM isoptionally WM isThe conjugate of any one of claims 26-85, wherein A isand WM is selected fromoptionally WM isThe conjugate of any one of claims 71-87, wherein G1 isand R7 is alkyl.The conjugate of claim 88, wherein G1 isThe conjugate of claim 71, wherein Ba is selected from the group consisting of:The conjugate of claim 26, selected from the group consisting of:whereinA pharmaceutical composition, comprising:(i) the anti-CLDN6 antibody or an antigen-binding fragment thereof of any one of claims 1-21, or the nucleic acid molecule of claim 22, or the conjugate of any one of claims 25-91; and(ii) a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.The pharmaceutical composition of claim 92, further comprising an additional therapeutic agent.The pharmaceutical composition of claim 93, wherein the additional therapeutic agent is an agent for treating a CLDN6-related disease or disorder, optionally a cancer.A method of expressing the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-19, comprising culturing the host cell of claim 22 under the condition at which the vector of claim 21 is expressed.A method of treating, preventing or alleviating a CLDN6-related disease or disorder in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-19, the nucleic acid molecule of claim 22, the conjugate of any one of claims 25-91, and / or the pharmaceutical composition of any one of claim 92-94.The method of claim 96, wherein the CLDN6-related disease or disorder is associated with abnormally up-regulated expression of CLDN6 compared to the control level.The method of claim 96 or 97, wherein the CLDN6-related disease or disorder is a cancer.The method of claim 98, wherein the cancer is selected from the group consisting of: hepatocellular carcinoma (HCC) , esophageal adenocarcinoma (EAC) , , testicular germ cell tumors (TGCT) , ovarian cancer (OV) , lung cancers (LUAD and LUSC) , stomach adenocarcinoma (STAD) , and uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) .A method of detecting the presence or amount of CLDN6 in a sample, comprising contacting the sample with the anti-CLDN6 antibody or antigen-binding fragments thereof of any one of claims 1-19, and determining the presence or the amount of CLDN6 in the sample.The method of claim 100, further comprising a step of determining whether CLDN6 is over-expressed in the cells in the sample.

Images