Novel NLRP3 inflammasome inhibitors

Abstract

The present invention provides compounds of Formula (I) : wherein all of the variables are as defined herein, which inhibit NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome activity. The invention further relates to the processes for their preparation, pharmaceutical compositions and medicaments containing them, and their use in the treatment of disease and disorders mediated by NLRP3.

Description

NOVEL NLRP3 INFLAMMASOME INHIBITORSFIELD OF THE INVENTION

[0001] This disclosure features chemical entities (e.g., a compound or a pharmaceutically acceptable salt, and / or hydrate, and / or cocrystal, and / or drug combination of the compound) that are useful as inhibitors of NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome pathway. The present invention also relates to processes for the preparation of said compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds, methods of using said compounds in the treatment of various diseases and disorders, and medicaments containing them, and their use in diseases and disorders mediated by NLRP3.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] The NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) is a protein-coding gene: the protein belongs to the family of nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors (NLRs) and is also known as “pyrin domain-containing protein 3” (Inoue et al., Immunology, 2013, 139, 11-18) . This gene encodes a protein containing a pyrin domain, a nucleotide-binding site domain (NBD) , and a leucine-rich repeat (LRR) motif. In response to sterile inflammatory danger signals, NLRP3 interacts with an adapter protein, apoptosis-associated speck-like protein (ASC) and procaspase-l to form the NLRP3 inflammasome. NLRP3 inflammasome activation then leads to the release of the inflammatory cytokines IL-lβ (interleukin-lβ) and IL-18 (interleukin-18) , and when dysregulated, can drive pathology in a number of disease settings.

[0003] NLRP3 inflammasome activation normally requires two steps. The first step involves a priming signal in which pathogen activated molecular patterns (PAMPs) or danger-activated molecular patterns (DAMPs) are recognized by Toll-like receptors, leading to activation of nuclear factor kappa B (NF-κB) -mediated signaling, which in turn up-regulates transcription of inflammasome-related components, including inactive NLRP3 and pro-IL-lβ (pro-interleukin-1β) (Bauernfeind et al., J. Immunol. 2009, 183, 787 -791; Franchi et al., Nat. Immunol. 2012, 13, 325 -332, Franchi et al., J. Immunol. 2014, 193, 4214 -4222) . The second step is the oligomerization of NLRP3 and subsequent assembly of NLRP3, ASC, and procaspase-l into an inflammasome complex. This triggers the transformation of procaspase-l to caspase-l, and the production and secretion of mature IL-lβ and IL-18 (Kim et al., J. Inflamm. 2015, 12, 41; Ozaki et al., J. Inflamm. Res. 2015, 8, 15 -27; Rabeony et al., Eur. J. Immunol. 2015, 45, 2847 -2857) .

[0004] NLRP3 inflammasome activation has been linked to various inflammasome-related diseases / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases and auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndrome such as cryopyrin associated periodic syndrome (CAPS) (Mortimer et al., Nature Immunol. 2016, 17 (10) , 1176-1188) ; sickle cell disease; systemic lupus erythematosus (SLE) ; liver related diseases  / disorders such as chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease (Petrasek et al., J. Clin. Invest. 2012, 122, 3476-89; Petrasek et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 387-400; Mridha et al J. Hepatol. 2017, 66, 1037-46) ; inflammatory arthritis related disorders, such as gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis (Ridker et al., N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1 119-31) , and rheumatoid arthritis (Mathews et al Ann. Rheum. Dis. 2014, 73, 1202-10) , acute or chronic arthropathy; kidney related diseases such as hyperoxaluria (Knauf et al., Kidney Int. 2013, 84, 895-901) , lupus nephritis, hypertensive nephropathy (Krishnan et al., Br. J. Pharmacol. 2016, 173, 752-65) , hemodialysis related inflammation and diabetic nephropathy which is a kidney related complication of diabetes (Type 1, Type 2 and mellitus diabetes) , also called diabetic kidney disease (Shahzad et al., Kidney Int. 2015, 87, 74-84) . Emerging studies have revealed the involvement of the increased production of IL-lβ and IL-18 by the NLRP3 inflammasome can contribute to the onset and progression of various diseases such as neuroinflammation related disorders, e.g., brain infection, acute injury, multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, and neurodegenerative diseases (Shao et al., Front. Pharmacol. 2015, 6, 262) ; cardiovascular / metabolic disorders / diseases, e.g., cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications (e.g., nephropathy, retinopathy) , peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure and hypertension (Ridker et al., N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1119-31; Vandanmasgar et al., Nat. Med. 2011, 17, 179-88; Hu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2015, 112, 11318-23; Antonopoulos et al., Cum. opin. Pharmacol. 2017, 39, 1-8; Toldo S et al., Nat. Rev. Cardiol. 2018, 15, 203-214) ; wound healing and scar formation; inflammatory skin diseases, e.g. acne, hidradenitis suppurativa (Sweeney et al., Br. J. Dermatol. 2015, 173, 1361) , asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration; cancer related diseases  / disorders, e.g., myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis, lung cancer, colon cancer (Ridker et al., Lancet 2017, 390, 1833-42; Derangere et al., Cell. Death Differ. 2014, 21, 1914-24, Gelfo et al., Oncotarget 2016, 7, 72167-83, Baiorka et al., Blood 2016, 128, 2960-75; Carey et al., Cell. Rep. 2017, 18, 3204-18) . Those diseases  / disorders that are immune or inflammatory in nature usually are difficult to diagnose or treat efficiently. Most treatments include treating of the symptoms, slowing down the progression of the disease  / disorder, change in lifestyle and surgery as a last resort (e.g., open heart surgery for advance forms of atherosclerosis) . Recent studies have linked mitochondrial dysfunction and NLRP3 activation in neuroinflammation related diseases such as Parkinson’s (Sarkar et al., npj Parkinson’s disease 2017, 3: 30; Zhou et al., Nature, 2011, 469, 221) . One of the major problems associated with the mitochondrial modulators is their poor metabolic stability; thus, there is a need for selective and stable inhibitors in neuroinflammation of this nature (Lee et al., Eur J. org. Chem. 2017, 141, 240) .

[0005] Therefore, there is a need for inhibitors of the NLRP3 inflammasome pathway to provide new and / or alternative treatments for these inflammasome-related diseases / disorders and others such as autoinflammatory fever syndrome cryopyrin-associated periodic syndrome (e.g., CAPS) , sickle cell disease, chronic liver disease, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) , gout, hyperoxaluria, pseudogout (chondrocalcinosis) , Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , neuroinflammation-related disorders (e.g., multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g., cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g., colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0006] Published patent application NO. WO98 / 32733, WO2001 / 019390, WO2014 / 190015, WO2016 / 123229, WO2016 / 131098 disclosed sulfonylureas derivatives and related compounds as NLRP3 inflammasome inhibitors. WO2017 / 017469 disclosed certain cyclic diarylboron derivatives as NLRP3 inflammasome inhibitors for the treatment of diseases or conditions in which interleukin 1β activity is implicated. Recent patents WO2020 / 234715, WO2022 / 135567, and US11, 319, 319 disclosed pyridazine compounds as NLRP3 inflammasome inhibitors for the treatment of diseases and disorders mediated by NLRP3. Some of the recent patent applications such as WO2017 / 031161, WO2017 / 079352, WO2017 / 129897, WO2017 / 184623, WO2018 / 225018, WO2019 / 043610, WO2019 / 023147, WO2019 / 068772, WO2020 / 035466, WO2020 / 208249, WO2020 / 035465, WO2020 / 254697, US 2022 / 340567, WO2023 / 028534, WO2023 / 003002, WO2023 / 278438, WO2022 / 216971, CN115417856, WO2023 / 066377, WO2023 / 028536, WO2023 / 088987, WO2023 / 066825, WO2024 / 013395, WO2024 / 160692, WO2025 / 133307, also disclosed certain class of compounds as NLRP3 inhibitors. Recently, we also disclosed certain class of compounds as NLRP3 inhibitors in WO2023 / 186020, WO2024 / 041460, WO2025 / 026252.SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] The invention provides compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, and combination thereof, which compounds inhibit the NLRP3 inflammasome pathway. The invention further provides methods of treating, or preventing, disease and / or disorders related to NLRP3, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compounds of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0008] Various embodiments of the invention are described herein.

[0009] Within certain aspects, provided herein is a compound of Formula (I) ,

[0010] or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:

[0011] R4 is wherein R4a is R, or halo;

[0012] or R4 is wherein each R4a is independently R, or halo;

[0013] or R4 is wherein Y is C1-3alkyl;  is a single bond, double bond, or absent; each R4b is independently H, halo, OH, OR, CN, oxo, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-7 cycloalkyl and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0014] or R4 is Ring A, wherein Ring A is C3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocycloalkyl, aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R4c, wherein R4c is H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0015] or R4 is wherein X is a heteroatom selected from N, O, S, and P;  is a single bond, double bond, or absent; each R4d is independently H, F, R, oxo, CF3, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, S (=O) 2R, NR, or NRR’;

[0016] or R4 and R3, together with the connected atoms form Ring B, wherein Ring B is 5 to 6 membered aryl, 5 to 6 membered heteroaryl, 4 to 6 membered cycloalkenyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R4e, wherein R4e is H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =CF2, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, or P (=O) RR’;

[0017] or R4 is Br, or I;

[0018] R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C10 aryl) , - (CH2) m- (5 to 9 membered heteroaryl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, 5 to 9 membered heteroaryl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0019] Z is NR2, O, S, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;

[0020] or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0021] R3, R5, and R6, each is independently selected from the group consisting of H, halo, OH, R, OR, or CN;

[0022] R7a, R7b each is independently selected from the group consisting of H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0023] Ra is H, halo, OH, OR, oxo, CN, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0024] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0025] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0026] m is 0, or 1.

[0027] In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to the definition of the compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof, or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; and one or more pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical composition is useful in the treatment of diseases and / or disorders related to the NLRP3 activity.

[0028] In another aspect, the invention provides a combination, in particular a pharmaceutical combination, comprising a therapeutically effective amount of a compound according to the definition of compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; and one or more therapeutic agents.

[0029] In another aspect, the invention provides a combination, in particular a pharmaceutical combination, as disclosed herein, for use as a medicament.

[0030] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; for use in the treatment of a disease or disorder in which the NLRP3 signaling contributes to the pathology, and / or symptoms, and / or progression, of said disease or disorder.

[0031] In another aspect, the invention provides a method of treating a disease or disorder in which the NLRP3 signaling contributes to the pathology, and / or symptoms, and / or progression, of said disease or disorder, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof, or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof.

[0032] In another aspect, the invention provides a method of inhibiting the NLRP3 inflammasome activity in a subject in need thereof, the method comprises administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof.

[0033] Another aspect of the invention, relates to the use of a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, in preparation of a medicament.

[0034] Another aspect of the invention, relates to a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; for use as a medicament.

[0035] Another aspect of the invention, also provides a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, for use in the treatment of a disease or disorder selected from inflammasome-related disease disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, and autoinflammatory diseases.

[0036] In another aspect, the invention provides an intermediate compound of Formula (I) , or subFormulae thereof.

[0037] In another aspect, the invention provides a method for synthesizing a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof.

[0038] In another aspect, the invention provides a method for synthesizing an intermediate compound of Formula (I) , or subFormulae thereof.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0039] Definitions

[0040] For purpose of interpreting this specification, the following definitions will apply unless specified otherwise and when appropriate, terms used in the singular will also include the plural and vice versa. It must be noted that as used herein and in the appended claims, the singular forms “a” , “an” and “the” , and similar terms, used in the context of the present invention (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and the plural referents unless the context clearly dictates otherwise, or clearly contradicted by the context. Thus, for example, reference to “the compound” includes reference to one or more compounds; and so forth.

[0041] Whenever a group is described as being “optionally substituted” that group may be unsubstituted or substituted with one or more of the indicated substituents. Likewise, when a group is described as being “unsubstituted or substituted” if substituted, the substituent (s) may be selected from one or more the indicated substituents. If no substituents are indicated, it is meant that the indicated “optionally substituted” or “substituted” group may be substituted with one or more group (s) individually and independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, (heteroalicyclyl) alkyl, hydroxy, protected hydroxyl, alkoxy, aryloxy, acyl, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, halogen, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxy, protected C-carboxy, O-carboxy, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitro, silyl, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, trihalomethanesulfonyl, trihalomethanesulfonamido, an amino, a mono-substituted amino group and a di-substituted amino group, and protected derivatives thereof.

[0042] As used herein, “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain that comprises a fully saturated (no double or triple bonds) hydrocarbon group. The alkyl group may have 1 to 20 carbon atoms (whenever it appears herein, a numerical range such as “1 to 20” refers to each integer in the given range; e.g., “1 to 20 carbon atoms” means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, 9 carbon atoms, 10 carbon atoms, 11 carbon atoms, 12 carbon atoms, 13 carbon atoms, 14 carbon atoms, 15 carbon atoms, 16 carbon atoms, 17 carbon atoms, 18 carbon atoms, 19 carbon atoms, 20 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated) . The alkyl group may also be a medium size alkyl having 1 to 10 carbon atoms. The alkyl group could also be a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group of the compounds may be designated as “C1-C4 alkyl” or similar designations. By way of example only, “C1-C4 alkyl” indicates that there are one to four carbon atoms in the alkyl chain, i.e., the alkyl chain is selected from methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, and t-butyl. Typical alkyl groups include, but are in no way limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl and hexyl. The alkyl group may be substituted or unsubstituted.

[0043] As used herein, “alkenyl” refers to an alkyl group that contains in the straight or branched hydrocarbon chain one or more double bonds. An alkenyl group may be unsubstituted or substituted.

[0044] As used herein, “alkynyl” refers to an alkyl group that contains in the straight or branched hydrocarbon chain one or more triple bonds. An alkynyl group may be unsubstituted or substituted.

[0045] As used herein, “cycloalkyl” refers to a completely saturated (no double or triple bonds) monocyclic, bicyclic, tricyclic or multi-cyclic hydrocarbon ring system. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused fashion. Cycloalkyl groups can contain 3 to 10 (such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) atoms in the ring (s) or 3 to 8 atoms in the ring (s) . A cycloalkyl group may be unsubstituted or substituted. Typical cycloalkyl groups include, but are in no way limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.

[0046] As used herein, “cycloalkenyl” refers to a mono-, bi-, tri-or multi-cyclic hydrocarbon ring system that contains one or more double bonds in at least one ring; although, if there is more than one, the double bonds cannot form a fully delocalized pi-electron system throughout all the rings (otherwise the group would be “aryl, ” as defined herein) . When composed of two or more rings, the rings may be connected together in a fused fashion. A cycloalkenyl group may be unsubstituted or substituted.

[0047] As used herein, “cycloalkynyl” refers to a mono-, bi-, tri-or multi-cyclic hydrocarbon ring system that contains one or more triple bonds in at least one ring. If there is more than one triple bond, the triple bonds cannot form a fully delocalized pi-electron system throughout all the rings. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused fashion. A cycloalkynyl group may be unsubstituted or substituted.

[0048] As used herein, “heterocyclyl” or “heteroalicyclyl” refers to saturated (no double or triple bonds) 3 to 18-membered (such as 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, or 18-membered) monocyclic, bicyclic, tricyclic, and spirocyclic ring system wherein carbon atoms together with from 1 to 5 (such as 1, 2, 3, 4, or 5) heteroatoms constitute said ring system. The heteroatom (s) is an element other than carbon including, but not limited to, oxygen, nitrogen, sulfur, and phosphorus. A heterocycle may further contain one or more carbonyl or thiocarbonyl functionalities, so as to make the definition include oxo-systems and thio-systems such as lactams, lactones, cyclic imides, cyclic thioimides and cyclic carbamates. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused fashion. Additionally, any nitrogens in a heteroalicyclic may be quaternized. Heterocyclyl or heteroalicyclic groups may be unsubstituted or substituted. Examples of such “heterocyclyl” or “heteroalicyclyl” groups include but are not limited to, 1, 3-dioxin, 1, 3-dioxane, 1, 4-dioxane, 1, 2-dioxolane, 1, 3-dioxolane, 1, 4-dioxolane, 1, 3-oxathiane, 1, 4-oxathiin, 1, 3-oxathiolane, 1, 3-dithiole, 1, 3-dithiolane, 1, 4-oxathiane, tetrahydro-1, 4-thiazine, 2H-1, 2-oxazine, maleimide, succinimide, barbituric acid, thiobarbituric acid, dioxopiperazine, hydantoin, dihydrouracil, trioxane, hexahydro-1, 3, 5-triazine, imidazoline, imidazolidine, isoxazoline, isoxazolidine, oxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazoline, thiazolidine, morpholine, oxirane, piperidine N-Oxide, piperidine, piperazine, pyrrolidine, pyrrolidone, pyrrolidione, 4-piperidone, pyrazoline, pyrazolidine, 2-oxopyrrolidine, tetrahydropyran, 4H-pyran, tetrahydrothiopyran, thiamorpholine, thiamorpholine sulfoxide, thiamorpholine sulfone, and their benzo-fused analogs (e.g., benzimidazolidinone, tetrahydroquinoline, and 3, 4-methylenedioxyphenyl) .

[0049] As used herein, “heterocycloalkenyl” refers to a mono-, bi-, tri-or multi-cyclic hydrocarbon ring system that contains one or more double bonds and 1 to 5 (such as 1, 2, 3, 4, or 5) heteroatoms constitute said ring system in at least one ring. The heteroatom (s) is an element other than carbon including, but not limited to, oxygen, nitrogen, sulfur, and phosphorus. Although, if there is more than one, the double bonds cannot form a fully delocalized pi-electron system throughout all the rings (otherwise the group would be “aryl, ” as defined herein) . When composed of two or more rings, the rings may be connected together in a fused fashion. A heterocycloalkenyl group may be unsubstituted or substituted.

[0050] As used herein, “heterocycloalkyl” refers to a completely saturated (no double or triple bonds) monocyclic, bicyclic, tricyclic, spirocyclic, or multi-cyclic hydrocarbon ring system having 1 to 5 (such as 1, 2, 3, 4, or 5) heteroatoms constitute said ring system in at least one ring. The heteroatom (s) is an element other than carbon including, but not limited to, oxygen, nitrogen, sulfur, and phosphorus. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused fashion. A heterocycloalkyl group can contain 3 to 10 (such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) atoms in the ring (s) or 3 to 8 atoms in the ring (s) . A heterocycloalkyl group may be unsubstituted or substituted.

[0051] As used herein, “aryl” refers to a carbocyclic (all carbon) monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic aromatic ring system (including fused ring systems where two carbocyclic rings share a chemical bond) that has a fully delocalized pi-electron system throughout all the rings. The number of carbon atoms (such as 5, 6, 7, 8, 9, or 10 carbon atoms) in an aryl group can vary. For example, the aryl group can be a C6-C14 aryl group, a C6-C10 aryl group, or a C6 aryl group. Examples of aryl groups include, but are not limited to, benzene, naphthalene and azulene. An aryl group may be substituted or unsubstituted.

[0052] As used herein, “heteroaryl” refers to a monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic aromatic ring system (a ring system with fully delocalized pi-electron system) that contain (s) one or more (such as 1, 2, 3, or 4) heteroatoms, that is, an element other than carbon, including but not limited to, nitrogen, oxygen and sulfur. The number of atoms (such as 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 atoms) in the ring (s) of a heteroaryl group can vary. For example, the heteroaryl group can contain 4 to 14 atoms in the ring (s) , 5 to 10 atoms in the ring (s) or 5 to 6 atoms in the ring (s) . Furthermore, the term “heteroaryl” includes fused ring systems where two rings, such as at least one aryl ring and at least one heteroaryl ring, or at least two heteroaryl rings, share at least one chemical bond. Examples of heteroaryl rings include, but are not limited to, furan, furazan, thiophene, benzothiophene, phthalazine, pyrrole, oxazole, benzoxazole, 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, thiazole, 1, 2, 3-thiadiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, benzothiazole, imidazole, benzimidazole, indole, indazole, pyrazole, benzopyrazole, isoxazole, benzoisoxazole, isothiazole, triazole, benzotriazole, thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, purine, pteridine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, cinnoline, and triazine. A heteroaryl group may be substituted or unsubstituted.

[0053] As used herein, “aralkyl” and “aryl (alkyl) ” refer to an aryl group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and aryl group of an aralkyl may be substituted or unsubstituted. Examples include but are not limited to benzyl, 2-phenylalkyl, 3-phenylalkyl, and naphthylalkyl.

[0054] As used herein, “heteroaralkyl” and “heteroaryl (alkyl) ” refer to a heteroaryl group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and heteroaryl group of heteroaralkyl may be substituted or unsubstituted. Examples include but are not limited to 2-thienylalkyl, 3-thienylalkyl, furylalkyl, thienylalkyl, pyrrolylalkyl, pyridylalkyl, isoxazolylalkyl, imidazolylalkyl, and their benzo-fused analogs.

[0055] As used herein, “ (heteroalicyclyl) alkyl” and “ (heterocyclyl) alkyl” refer to a heterocyclic or a heteroalicyclylic group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and heterocyclyl of a (heteroalicyclyl) alkyl may be substituted or unsubstituted. Examples include but are not limited tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl, (piperidin-4-yl) ethyl, (piperidin-4-yl) propyl, (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methyl, and (1, 3-thiazinan-4-yl) methyl.

[0056] As used herein, “lower alkylene groups” are straight-chained -CH2-tethering groups, forming bonds to connect molecular fragments via their terminal carbon atoms. Examples include but are not limited to methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , and butylene (-CH2CH2CH2CH2-) . A lower alkylene group can be substituted by replacing one or more hydrogen of the lower alkylene group with a substituent (s) listed under the definition of “substituted. ”

[0057] As used herein, “alkoxy” refers to the formula –OR wherein R is an alkyl, a cycloalkyl, a heteroalicyclyl, or (heteroalicyclyl) alkyl. A non-limiting list of alkoxys are methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy (isopropoxy) , n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, or tert-butoxy. An alkoxy may be substituted or unsubstituted.

[0058] As used herein, “acyl” refers to a hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, or aryl connected, as substituents, via a carbonyl group. Examples include formyl, acetyl, propanoyl, benzoyl, and acryl. An acyl may be substituted or unsubstituted.

[0059] As used herein, “hydroxyalkyl” refers to an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by a hydroxy group. Exemplary hydroxyalkyl groups include but are not limited to, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, and 2, 2-dihydroxyethyl. A hydroxyalkyl may be substituted or unsubstituted.

[0060] As used herein, “haloalkyl” refers to an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by a halogen (e.g., mono-haloalkyl, di-haloalkyl and tri-haloalkyl) . Such groups include but are not limited to, chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-chloro-2-fluoromethyl and 2-fluoroisobutyl. A haloalkyl may be substituted or unsubstituted.

[0061] As used herein, “haloalkoxy” refers to an alkoxy group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by a halogen (e.g., mono-haloalkoxy, di-haloalkoxy and tri-haloalkoxy) . Such groups include but are not limited to, chloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1-chloro-2-fluoromethoxy and 2-fluoroisobutoxy. A haloalkoxy may be substituted or unsubstituted.

[0062] As used herein, the term “Halogen” or “Halo” refers to bromo, chloro, fluoro, or iodo.

[0063] As used herein, the term “tautomer” refers to a molecule wherein a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule is possible. The compounds presented herein, in certain embodiments, exist as tautomers. In circumstances where tautomerization is possible, chemical equilibrium of the tautomers will exist. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including physical state, temperature, solvent, and pH. Some examples of tautomeric equilibrium include:

[0064] Various embodiments of the invention are described herein, it will be recognized that features specified in each embodiment may be combined with other specified features to provide further embodiments of the present invention.

[0065] In one aspect, provided herein is a compound of Formula (I) ,

[0066] or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:

[0067] R4 is wherein R4a is R, or halo;

[0068] or R4 is wherein each R4a is independently R, or halo;

[0069] or R4 is wherein Y is C1-3alkyl;  is a single bond, double bond, or absent; each R4b is independently H, halo, OH, OR, CN, oxo, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-7 cycloalkyl and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0070] or R4 is Ring A, wherein Ring A is C3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocycloalkyl, aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R4c, wherein R4c is H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0071] or R4 is wherein X is a heteroatom selected from N, O, S, and P;  is a single bond, double bond, or absent; each R4d is independently H, F, R, oxo, CF3, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, S (=O) 2R, NR, or NRR’;

[0072] or R4 and R3, together with the connected atoms form Ring B, wherein Ring B is 5 to 6 membered aryl, 5 to 6 membered heteroaryl, 4 to 6 membered cycloalkenyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R4e, wherein R4e is H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =CF2, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, or P (=O) RR’;

[0073] or R4 is Br, or I;

[0074] R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C10 aryl) , - (CH2) m- (5 to 9 membered heteroaryl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, 5 to 9 membered heteroaryl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0075] Z is NR2, O, S, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;

[0076] or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0077] R3, R5, and R6, each is independently selected from the group consisting of H, halo, OH, R, OR, or CN;

[0078] R7a, R7b each is independently selected from the group consisting of H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0079] Ra is H, halo, OH, OR, oxo, CN, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0080] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0081] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0082] m is 0, or 1.

[0083] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (Ia) ,

[0084] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:

[0085] R4a is H, C1-6 alkyl, or C3-7 cycloalkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;

[0086] R7a is H, halo, or CH3;

[0087] R7b is H, halo, or CH3;

[0088] R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;

[0089] R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;

[0090] Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;

[0091] or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0092] Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0093] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0094] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.

[0095] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (Ib) ,

[0096] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:

[0097] each R4a is independently H, F, or CH3;

[0098] R7a is H, halo, or CH3;

[0099] R7b is H, halo, or CH3;

[0100] R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;

[0101] R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;

[0102] Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;

[0103] or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0104] Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0105] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0106] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.

[0107] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (Ic) ,

[0108] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:

[0109] Y is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl;

[0110] is a single bond, double bond, or absent;

[0111] each R4b is independently H, halo, OH, OR, oxo, NHR, or NRR’;

[0112] R7a is H, halo, or CH3;

[0113] R7b is H, halo, or CH3;

[0114] R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;

[0115] R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;

[0116] Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;

[0117] or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0118] Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0119] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0120] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.

[0121] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (Id) ,

[0122] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:

[0123] Ring A is C3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocycloalkyl, aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from H, halo, R, OR, oxo, CN, and NRR’;

[0124] R7a is H, halo, or CH3;

[0125] R7b is H, halo, or CH3;

[0126] R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;

[0127] R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;

[0128] Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;

[0129] or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0130] Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0131] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0132] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.

[0133] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (Ie) ,

[0134] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:

[0135] is SCF3, SF5, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, or P (=O) RR’;

[0136] R7a is H, halo, or CH3;

[0137] R7b is H, halo, or CH3;

[0138] R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;

[0139] R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;

[0140] Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;

[0141] or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0142] Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0143] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0144] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.

[0145] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (If) ,

[0146] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:

[0147] Ring B is 5 to 6 membered aryl, 5 to 6 membered heteroaryl, 4 to 6 membered cycloalkenyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R4e, wherein R4e is H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =CF2, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, or P (=O) RR’;

[0148] R7a is H, halo, or CH3;

[0149] R7b is H, halo, or CH3;

[0150] R5 and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;

[0151] R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;

[0152] Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;

[0153] or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;

[0154] Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0155] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0156] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.

[0157] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (If) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: Ring B is selected from following groups:

[0158] each R4e is independently H, halo, OH, R, OR, oxo, or CN.

[0159] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (If) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; selected from the following formulae:

[0160] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: Z is NH.

[0161] In another aspect, the invention provides a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: R1 is C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, or C6-C12 bicyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra.

[0162] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: R1 is selected from the following structures:

[0163] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: R1 is selected from the following structures:

[0164] Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0165] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0166] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.

[0167] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, selected from the following structures:

[0168] Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;

[0169] R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;

[0170] or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.

[0171] In some embodiments, the invention provides a compound of the Formula (I) , as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein the compound is depicted in Table 1:

[0172] Table 1:

[0173] Representative compounds of the invention are listed below:

[0174] (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-vinylphenol (1) ;

[0175] (R) -5-ethynyl-2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (2) ;

[0176] (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) ethan-1-one (3) ;

[0177] 3- ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (4) ;

[0178] (R) - (3-hydroxy-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) dimethylphosphine oxide (5) ;

[0179] (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- ( (trifluoromethyl) thio) phenol (6) ;

[0180] 5- (1-hydroxyethyl) -2- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (7) ;

[0181] (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (7-hydroxy-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (8) ;

[0182] (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (3-hydroxyazetidin-1-yl) ethan-1-one (9) ;

[0183] (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethan-1-one (10) ;

[0184] (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (methylsulfonyl) phenol (11) ;

[0185] (S) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) propane-1, 2-diol (12) ;

[0186] (R) -2- (8- ( (1- (azetidin-3-yl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (13) ;

[0187] (R) - (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) - [1, 4'-bipiperidin] -1'-yl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (14) ;

[0188] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol (15) ;

[0189] (R) -5- (azetidin-3-yl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (16) ;

[0190] (R) -3-hydroxy-N-methyl-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzamide (17) ;

[0191] (R) -2- (8- ( (1- (2, 2-difluoroethyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (18) ;

[0192] (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) pyrrolidin-1-yl) ethan-1-one (19) ;

[0193] 2- (8- (2- ( (dimethylamino) methyl) pyrrolidin-1-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (20) ;

[0194] (R) -5-cyclopropyl-2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (21) ;

[0195] (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (1H-pyrazol-4-yl) phenol (22) ;

[0196] 2- (8- ( ( (3S, 4R) -4-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (23) ;

[0197] 2- (8- ( ( (2R, 3R) -1, 2-dimethylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (24) ;

[0198] (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-2-one (25) ;

[0199] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (26) ;

[0200] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (27) ;

[0201] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [d] [1, 3] dioxol-4-ol (28) ;

[0202] (R) -6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxin-5-ol (29) ;

[0203] (R) -2, 3-dimethoxy-6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (30) .

[0204] In some embodiments, the invention provides a compound of the Formula (I) , as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein the compound is depicted in Table 2:

[0205] Table 2:

[0206] Representative compounds of the invention are listed below:

[0207] (R) -2- (8- ( (1-ethylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-ethynylphenol (31) ;

[0208] (R) -5-ethynyl-2- (8- (piperidin-3-ylamino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (32) ;

[0209] (R) -5-ethynyl-2- (8- ( (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (33) ;

[0210] (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (prop-1-yn-1-yl) phenol (34) ;

[0211] (R) -2- (8- ( (1-ethylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-vinylphenol (35) ;

[0212] (R) -2- (8- ( (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-vinylphenol (36) ;

[0213] (R) -5-ethynyl-2- (2-methyl-8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (37) ;

[0214] 5-ethynyl-2- (8- ( (tetrahydrofuran-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (38) ;

[0215] 5-ethynyl-2- (8- ( ( (1s, 3s) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (39) ;

[0216] 5-ethynyl-2- (8- ( ( (1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (40) ;

[0217] 2- (8- ( ( (1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-vinylphenol (41) ;

[0218] 5-ethynyl-2- (8- ( ( (3R, 5R) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (42) ;

[0219] 5-ethynyl-2- (8- ( ( (1R, 2R, 5R) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-2-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (43) ;

[0220] 5-ethynyl-2- (8- ( (octahydroindolizin-8-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (44) ;

[0221] 2- (8- ( (5, 5-dimethyltetrahydrofuran-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-ethynylphenol (45) ;

[0222] (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-yn-1-yl) phenol (46) ;

[0223] (R) -5-ethynyl-2- (3-methyl-8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (47) ;

[0224] 5-ethynyl-2- (8- (6-methyloctahydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (48) ;

[0225] 2- (8- (6-methyloctahydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-vinylphenol (49) ;

[0226] (R) -3-ethynyl-2-fluoro-6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (50) ;

[0227] (R) -2-fluoro-6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -3-vinylphenol (51) ;

[0228] (R) -5- (cyclopropylethynyl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (52) ;

[0229] (R) -5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (53) ;

[0230] 5-ethynyl-2- (8- ( (3-hydroxybenzyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (54) ;

[0231] (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-vinylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) ethan-1-one (55) ;

[0232] (R) -1- (3- ( (5- (4-ethynyl-2-hydroxyphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -2-hydroxyethan-1-one (56) ;

[0233] 3- ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-vinylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (57) ;

[0234] 3- ( (R) -3- ( (5- (4-ethynyl-2-hydroxyphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (58) ;

[0235] 5-ethynyl-2- (8- ( (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (59) ;

[0236] (S) -3- ( (5- (4-ethynyl-2-hydroxyphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) propane-1, 2-diol (60) ;

[0237] (S) -3- ( (5- (4-hydroxybenzo [b] thiophen-5-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) propane-1, 2-diol (61) ;

[0238] 3- ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) cyclobutane-1, 2-diol (62) ;

[0239] 4- (8- ( ( (3R) -1- (2, 3-dihydroxypropyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -3-hydroxybenzonitrile (63) ;

[0240] 5- (8- ( (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (64) ;

[0241] 2- (8- ( (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-vinylphenol (65) ;

[0242] (S) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-vinylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) propane-1, 2-diol (66) ;

[0243] 1- ( (R) -3- ( (5- (4- (difluoromethoxy) -2-hydroxyphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) butane-2, 3-diol (67) ;

[0244] 3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) cyclohexane-1, 2-diol (68) ;

[0245] (R) -N- (3-hydroxy-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) acetamide (69) ;

[0246] (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (pentafluoro-λ6-sulfaneyl) phenol (70) ;

[0247] (3-hydroxy-4- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (71) ;

[0248] (R) -1- (3-hydroxy-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) -3-methylurea (72) ;

[0249] 3- ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4- ( (trifluoromethyl) thio) phenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (73) ;

[0250] (3-hydroxy-4- (8- ( (tetrahydrofuran-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (74) ;

[0251] (3-hydroxy-4- (8- ( ( (1s, 3s) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) dimethylphosphine oxide (75) ;

[0252] 2- (8- ( ( (1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- ( (trifluoromethyl) thio) phenol (76) ;

[0253] (3-hydroxy-4- (8- ( ( (1R, 2R, 5R) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-2-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) dimethylphosphine oxide (77) ;

[0254] (3-hydroxy-4- (8- ( (octahydroindolizin-8-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) dimethylphosphine oxide (78) ;

[0255] 2- (8- ( ( (1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- ( (trifluoromethyl) thio) phenol (79) ;

[0256] (4- (8- ( ( (3R, 5R) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -3-hydroxyphenyl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (80) ;

[0257] (4- (8- ( ( (1R) -2, 3-dihydroxycyclohexyl) amino) -3-methylimidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -3-hydroxyphenyl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (81) ;

[0258] (3-hydroxy-4- (8- (6-methyloctahydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) dimethylphosphine oxide (82) ;

[0259] (4- (8- ( (5, 5-dimethyltetrahydrofuran-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -3-hydroxyphenyl) dimethylphosphine oxide (83) ;

[0260] (4- (8- ( ( (3R) -1- (2, 3-dihydroxypropyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -3-hydroxyphenyl) dimethylphosphine oxide (84) ;

[0261] (R) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (85) ;

[0262] (4- (8- ( ( (3R) -1- (2, 3-dihydroxypropyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -3-hydroxyphenyl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (86) ;

[0263] (4- (8- ( ( (3R) -1- (2, 3-dihydroxypropyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2-fluoro-3-hydroxyphenyl) dimethylphosphine oxide (87) ;

[0264] 3- ( (3R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4- (1-hydroxyethyl) phenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (88) ;

[0265] (3-hydroxy-4- (8- ( ( (R) -1- (2-hydroxyacetyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) (imino) (methyl) -λ6-sulfanone (89) ;

[0266] (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4- ( (trifluoromethyl) thio) phenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) ethan-1-one (90) ;

[0267] (R) -5- (2-aminopropan-2-yl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (91) ;

[0268] (R) -1- (3- ( (5- (4- (dimethylphosphoryl) -2-hydroxyphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -2-hydroxyethan-1-one (92) ;

[0269] (R) -5- (oxetan-3-yl) -2- (8- (piperidin-3-ylamino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (93) ;

[0270] 5- (2-hydroxycyclopropyl) -2- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (94) ;

[0271] (R) -5- (azetidin-3-yl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (95) ;

[0272] 5- (2-fluorocyclopropyl) -2- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (96) ;

[0273] (R) -4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) - [1, 1'-biphenyl] -3-ol (97) ;

[0274] 2-hydroxy-1- ( (3R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4- (2-hydroxycyclopropyl) phenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) ethan-1-one (98) ;

[0275] (R) -1- (3-hydroxy-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) azetidin-2-one (99) ;

[0276] (R) -5- (3-hydroxycyclobutyl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (100) ;

[0277] 2- (8- ( ( (1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (1H-imidazol-2-yl) phenol (101) ;

[0278] 2- (8- ( ( (1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (1H-imidazol-2-yl) phenol (102) ;

[0279] 3- ( (R) -3- ( (5- (3-hydroxy- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (103) ;

[0280] 5- (pyridin-2-yl) -2- (8- ( (tetrahydrofuran-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (104) ;

[0281] (R) -2- (8- ( (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (1H-imidazol-2-yl) phenol (105) ;

[0282] (3R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4- (1H-imidazol-2-yl) phenyl) -3-methylimidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) cyclohexane-1, 2-diol (106) ;

[0283] 5- (2-hydroxycyclopropyl) -2- (8- ( ( (R) -1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (107) ;

[0284] 3- ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4- (1H-imidazol-2-yl) phenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (108) ;

[0285] (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4- (1H-imidazol-2-yl) phenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) ethan-1-one (109) ;

[0286] (R) -3- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) bicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-2-ol (110) ;

[0287] (R) -6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-7-ol (111) ;

[0288] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-inden-4-ol (112) ;

[0289] 5- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-indene-1, 4-diol (113) ;

[0290] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -1H-indol-4-ol (114) ;

[0291] (R) -5- (8- ( (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (115) ;

[0292] 5- (8- ( ( (3R) -5-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (116) ;

[0293] 5- (8- ( ( (1R, 2R, 5R) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-2-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (117) ;

[0294] 5- (8- ( ( (1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (118) ;

[0295] 5- (8- ( (octahydroindolizin-8-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (119) ;

[0296] 4-hydroxy-1-imino-5- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-1λ4-benzo [b] thiophene 1-oxide (120) ;

[0297] 4-hydroxy-1-methyl-5- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -3H-1λ4-benzo [d] isothiazole 1-oxide (121) ;

[0298] 5- (8- ( ( (1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (122) ;

[0299] 5- (8- ( ( (1R, 2R, 5R) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-2-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (123) ;

[0300] 4-hydroxy-1-methyl-5- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrophosphindole 1-oxide (124) ;

[0301] 5- (8- ( ( (1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (125) ;

[0302] 3- ( (R) -3- ( (5- (4-hydroxybenzo [b] thiophen-5-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (126) ;

[0303] 5- (8- ( ( (3R) -1- (2, 3-dihydroxypropyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -4-hydroxy-1-methyl-3H-1λ4-benzo [d] isothiazole 1-oxide (127) ;

[0304] 5- (8- ( (octahydroindolizin-8-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (128) ;

[0305] 5- (8- ( (5, 5-dimethyltetrahydrofuran-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (129) ;

[0306] (3R) -3- ( (5- (4-hydroxybenzo [b] thiophen-5-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) cyclohexane-1, 2-diol (130) ;

[0307] 5- (8- (6-methyloctahydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-1-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (131) ;

[0308] 5- (8- ( ( (3R) -1- (2, 3-dihydroxypropyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -4-hydroxy-1-methyl-2, 3-dihydrophosphindole 1-oxide (132) ;

[0309] (R) -1-methyl-5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -1H-indol-4-ol (133) ;

[0310] (R) -2- (8- ( (1- (4-hydroxycyclohexyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (134) ;

[0311] 2- ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethan-1-one (135) ;

[0312] (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (136) ;

[0313] (R) -3- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propan-1-one (137) ;

[0314] (R) -6- ( (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) methyl) spiro [3.3] heptan-2-ol (138) ;

[0315] ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) (3-hydroxycyclohexyl) methanone (139) ;

[0316] 5- (8- ( (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (140) ;

[0317] ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) (3-hydroxycyclohexyl) methanone (141) ;

[0318] (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-vinylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethan-1-one (142) ;

[0319] (R) -2- (3- ( (5- (4-hydroxybenzofuran-5-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethan-1-one (143) ;

[0320] (R) -2- (3- ( (5- (4-ethynyl-2-hydroxyphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethan-1-one (144) ;

[0321] (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxybicyclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-3-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethan-1-one (145) ;

[0322] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -1H-indazol-4-ol (146) ;

[0323] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [d] isoxazol-4-ol (147) ;

[0324] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [d] isothiazol-4-ol (148) ;

[0325] (R) -1- (difluoromethylene) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-inden-4-ol (149) ;

[0326] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [c] isoxazol-4-ol (150) ;

[0327] (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [c] isothiazol-4-ol (151) ;

[0328] (S) -3- ( (5- (4-hydroxybenzofuran-5-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) propane-1, 2-diol (152) ;

[0329] (R) -5- (8- ( (5, 5-dimethyltetrahydrofuran-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (153) ;

[0330] 4-hydroxy-5- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3, 3a, 7a-tetrahydrobenzo [b] thiophene 1-oxide (154) ;

[0331] 5- (8- ( (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol (155) ;

[0332] (R) -5- (8- ( (5, 5-dimethyltetrahydrofuran-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol (156) ;

[0333] (S) -3- ( (5- (4-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) propane-1, 2-diol (157) .

[0334] In another aspect, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof,

[0335] wherein the synthesis route of the process is as follows:

[0336] the process comprises the following steps:

[0337] step 1: reacting a compound of Formula (P1) with a compound of Formula (P2) in a solvent, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain a compound of Formula (P3) ;

[0338] step 2: subjecting the compound of Formula (P3) to an oxidative cyclization reaction in a solvent, with an oxidant, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain a compound of Formula (P4) ;

[0339] step 3: a) subjecting the compound of Formula (P4) to a chlorinating reaction, with a chlorinating reagent, in a solvent, with or without a base, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain a compound of Formula (P5) ;

[0340] step 4: reacting the compound of Formula (P5) with a compound of Formula (P6) or a compound of Formula (P6) hydrochloride in a solvent, with or without a base, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain a compound of Formula (P7) ;

[0341] step 5: subjecting the compound of Formula (P7) to a deprotection reaction in a solvent, with a deprotection reagent, with or without a deprotection catalyst, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain the compound of Formula (I) ;

[0342] wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, and R’ are defined as above; Rp is a protecting group.

[0343] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, comprising deprotection of Rp of a compound of Formula (P7)  in the presence of a deprotection reagent at sufficient temperature, and for sufficient time, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, and R’ are defined as in claims 1-14;

[0344] Rp is a protecting group, selected from methyl, benzyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, t-butyldiphenylsilylethyl, tetrahydropyranyl, 1-ethoxyethyl, allyl, prenyl, t-butyl, 2, 4-dimethylbenzyl , 4-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2, 6-dichlorobenzyl, 3, 4-dichlorobenzyl, 4- (dimethylamino) carbonylbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, formate, acetate, pivaloate, and benzoate.

[0345] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, comprising deprotection of Rp of a compound of Formula (P7)  in the presence of a deprotection reagent at sufficient temperature, and for sufficient time, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, and R’ are defined as above;

[0346] Rp is Bn, or CH3;

[0347] when Rp is Bn, the deprotection reagent is hydrogen gas, or Et3SiH, and the deprotection catalyst is Pd / C, palladium black, PdCl2, Pd (OH) 2, Pd / BaSO4; or the deprotection reagent is BBr3, NaI and BF3. Et2O, CF3CO2H and PhSCH3, or TMSI;

[0348] when Rp is CH3, the deprotection reagent is BBr3, LiCl, TMSI, AlCl3, (C6F5) 3B and Et3SiH, MgI2, CeCl3 and NaI, HBr, CF3SO3H, H2SO4, or NaSEt.

[0349] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, comprising deprotection of Rp of a compound of Formula (P7)  in the presence of a deprotection reagent at sufficient temperature, and for sufficient time, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, and R’ are defined as above;

[0350] wherein Rp is Bn, or CH3;

[0351] when Rp is Bn, the deprotection reagent is hydrogen gas, and the deprotection catalyst is Pd / C;

[0352] when Rp is CH3, the deprotection reagent is BBr3.

[0353] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein the compound of formula (P7) is prepared by a process comprising contacting a compound of Formula (P5)  and a compound of Formula (P6)  or a salt of Formula (P6) , with or without a base, with or without a solvent, at sufficient temperature, and for sufficient time to produce a compound of Formula (P7) , wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, R’ and Rp are defined as above.

[0354] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein the compound of Formula (P5) is prepared by a process comprising contacting a compound of Formula (P4)  with a chlorination reagent, at sufficient temperature, and for sufficient time to produce a compound of Formula (P5) , wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’ and Rp are defined as above.

[0355] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein the chlorination reagent is POCl3 in the process of making the compound of Formula (P5) .

[0356] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein the compound of formula (P4) is prepared by a process comprising subjecting the compound of Formula (P3)  to an oxidative cyclization reaction in a solvent, with an oxidant, at sufficient temperature, and for sufficient time, to produce the compound of Formula (P4) , wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’ and Rp are defined as above.

[0357] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein the oxidant is I2 in the process of making the compound of Formula (P4) .

[0358] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein the compound of formula (P3) is prepared by a process comprising contacting a compound of Formula (P1)

[0359] and a compound of Formula (P2)  in the presence of a solvent, at sufficient temperature, and for sufficient time to produce the compound of Formula (P3) , wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’ and Rp are defined as above.

[0360] In some embodiments, the invention provides a process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein:

[0361] the compound of Formula (P7) is selected from

[0362] Z is NH, R1 is

[0363] or Z-R1 is

[0364] the compound of Formula (P5) selected from

[0365] the compound of Formula (P4) selected from

[0366] the compound of Formula (P3) selected from

[0367] the compound of Formula (P2) is

[0368] the compound of Formula (P1) is selected from

[0369] Rp is Bn, or CH3.

[0370] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P7) ,

[0371] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, R’, and Rp are defined as above.

[0372] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P7) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from the following structures:

[0373] Z is NH, R1 is

[0374] or Z-R1 is

[0375] Rp is Bn, or CH3.

[0376] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P5) ,

[0377] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’, and Rp are defined as above.

[0378] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P5) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from

[0379] Rp is Bn, or CH3.

[0380] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P4) ,

[0381] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’, and Rp are defined as above.

[0382] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P4) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from

[0383] Rp is Bn, or CH3.

[0384] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P3) ,

[0385] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’, and Rp are defined as above.

[0386] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P3) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from

[0387] Rp is Bn, or CH3.

[0388] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (P1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from

[0389] In some embodiments, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of the Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

[0390] In some embodiments, the invention relates to a combination comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; and one or more therapeutic agents.

[0391] In some embodiments, the invention relates to a combination comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein one or more therapeutic agents are independently selected from farnesoid X receptor (FXR) agonists; antisteatotics; anti-fibrotics; JAK inhibitors; checkpoint inhibitors including anti-PDI inhibitors, antiLAG-3 inhibitors, anti-TIM-3 inhibitors, or anti-PDL1 inhibitors; chemotherapy, radiation therapy and surgical procedures; urate-lowering therapies; anabolics and cartilage regenerative therapy; blockade of IL-17; complement inhibitors; Bruton’s tyrosine Kinase inhibitors (BTK inhibitors) ; Toll like receptor inhibitors (TLR7 / 8 inhibitors) ; CAR-T therapy; anti-hypertensive agents; cholesterol lowering agents; leukotriene A4 hydrolase (LTAH4) inhibitors; SGLT2 inhibitors; β2-agonists; anti-inflammatory agents; nonsteroidal anti-inflammatory drugs ( “NSAIDs” ) ; acetylsalicylic acid drugs (ASA) including aspirin; paracetamol; regenerative therapy treatments; cystic fibrosis treatments; atherosclerotic treatment; obesity treatments; gout treatments; recurrent pericarditis treatments; glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists; glucose-dependent insulinotropic hormone (GIP) receptor agonists; dual GLP-1 / GIP receptor agonists; GIP receptor antagonists / GLP-1 receptor agonists; glucagon receptor agonists; amylin agonists; calcitonin agonists; peptide YY (PYY) receptor agonists; blockade of activin type II receptor (ActRII) ; growth / differentiation factor-15 (GDF15) receptor agonists; monoacylglyceroltransferase 2 (MGAT2) inhibitors; Acyl-CoA synthetase Long Chain Family Member 5 (ACSL5i) inhibitors; corticosteroids; IL-1 targeting agents; TNF-alpha targeting agents; purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitors; xanthine oxidase (XO) inhibitors; and primarily urate transporter-1 (URAT1) inhibitors.

[0392] In some embodiment, the invention relates to a method of inhibiting NLRP3 activity in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof.

[0393] In some embodiments, the invention relates to a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, for use as a medicament. In particular, the invention relates to a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament for inhibiting NLRP3 pathway. In another particular embodiment, the invention relates to a combination according to some of the embodiments above, for use as a medicament.

[0394] In some embodiments, the invention relates to a compound according to any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, for use in the treatment of a disease or disorder in which the NLRP3 signaling contributes to the pathology, and / or symptoms, and / or progression, of said disease or disorder.

[0395] In some embodiments, the invention relates to a method of treating a disease or disorder in which the NLRP3 signaling contributes to the pathology, and / or symptoms, and / or progression, of said disease or disorder, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the disease or disorder is selected from inflammasome related diseases  / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g. cryopyrin associated periodic syndrome) , liver related diseases  / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ) , cardiovascular  / metabolic diseases  / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, Type I / Type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases  / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukaemia, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) . In a particular aspect, the invention relates to a compound of any one of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease or disorder is selected from autoinflammatory fever syndromes (e.g. CAPS) , sickle cell disease, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hyperoxaluria, gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0396] In one embodiment, the invention relates to a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of a disease or disorder selected from inflammasome-related diseases / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g cryopyrin-associated periodic syndrome) , liver related diseases / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ) , cardiovascular / metabolic diseases / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) . In a particular aspect, the invention relates to a compound of any one of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease or disorder is selected from autoinflammatory fever syndromes (e.g. CAPS) , sickle cell disease, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hyperoxaluria, gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0397] In some embodiments, the invention relates to a method of inhibiting the NLRP3 inflammasome activity in a subject in need thereof, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0398] In one embodiment, the invention relates to a method of inhibiting NLRP3 activity in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0399] In one embodiment , the invention relates to a method of treating a disease or disorder selected from inflammasome-related diseases / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g cryopyrin-associated periodic syndrome) , sickle cell disease, systemic lupus erythematosus (SLE) , liver related diseases / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, acute or chronic arthropathy , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , cardiovascular / metabolic diseases / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, agerelated macular degeneration, and cancer related diseases / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) , wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular the disease or disorder is selected from autoinflammatory fever syndromes (e.g. CAPS) , sickle cell disease, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hyperoxaluria, gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0400] Depending on the choice of the starting materials and procedures, the compounds can be present in the form of one of the possible stereoisomers or as mixtures thereof, for example as pure optical isomers, or as stereoisomer mixtures, such as racemates and diastereoisomer mixtures, depending on the number of asymmetric carbon atoms. The present invention is meant to include all such possible stereoisomers, including racemic mixtures, diastereoisomeric mixtures, and optically pure forms. Optically active (R) -and (S) -stereoisomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have a cis or trans-configuration. All tautomeric forms are also intended to be included. The invention is also meant to include any pseudo-asymmetric carbon atom, represented herein as (r) -and (s) -, and which are invariant on reflection in a mirror but are reversed by exchange of any two entities, (PAC 1996, 68, 2193, Basic terminology of stereochemistry IUPAC recommendations 1996) .

[0401] As used herein, the terms “salt” or “salts” refers to an acid addition or base addition salt of a compound of the invention. “Salts” include in particular “pharmaceutical acceptable salts” . The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds of this invention and, which typically are not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acid and / or base salts by virtue of the presence of amino and  / or carboxyl groups, or groups similar thereto.

[0402] Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids.

[0403] Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.

[0404] Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.

[0405] Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.

[0406] Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium salts and metals from columns I to XII of the periodic table. In certain embodiments, the salts are derived from sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper; particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.

[0407] Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine.

[0408] In another aspect, the present invention provides compounds of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof in acetate, ascorbate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bromide / hydrobromide, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, camphorsulfonate, caprate, chloride / hydrochloride, chlortheophyllonate, citrate, ethandisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, glutamate, glutarate, glycolate, hippurate, hydroiodide / iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurylsulfate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, methylsulphate, mucate, naphthoate, napsylate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, sebacate, stearate, succinate, sulfosalicylate, sulfate, tartrate, tosylate trifenatate, trifluoroacetate, or xinafoate salt form.

[0409] In another aspect, the present invention provides compounds of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof in sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, copper, isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine or tromethamine salt form.

[0410] Any Formula given herein is also intended to represent unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have structures depicted by the Formulae given herein except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include, for example, isotopes of hydrogen.

[0411] Further, incorporation of certain isotopes, particularly deuterium (i.e., 2 H or D) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements or an improvement in therapeutic index or tolerability. It is understood that deuterium in this context is regarded as a substituent of a compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein. The concentration of deuterium, may be defined by the isotopic enrichment factor. The term “isotopic enrichment factor” as used herein means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope. If a substituent in a compound of this invention is denoted as being deuterium, such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium atom) , at least 4000 (60%deuterium incorporation) , at least 4500 (67.5%deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) , at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at least 6333.3 (95%deuterium incorporation) , at least 6466.7 (97%deuterium incorporation) , at least 6600 (99%deuterium incorporation) , or at least 6633.3 (99.5%deuterium incorporation) . It should be understood that the term “isotopic enrichment factor’ can be applied to any isotope in the same manner as described for deuterium.

[0412] In another aspect, the compounds herein may also be represented in multiple tautomeric forms; in such instances, the present disclosure expressly includes all tautomeric forms of the compounds described herein, even though only a single tautomeric form may be represented. All such isomeric forms of such compounds herein are expressly included in the present disclosure. The term “isomers” is intended to include diastereoisomers, enantiomers, regioisomers, structural isomers, rotational isomers, tautomers, and the like. For compounds which contain one or more stereogenic centers, e.g., chiral compounds, the methods of the present disclosure may be carried out with an enantiomerically enriched compound, a racemate, or a mixture of diastereomers. All isomers of compounds delineated herein are expressly included in the present disclosure.

[0413] PHARMACEUTICAL COMPOSITION

[0414] As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, in a form suitable for oral or parenteral administration.

[0415] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a substance useful in the preparation or use of a pharmaceutical composition and includes, for example, suitable diluents, solvents, dispersion media, surfactants, antioxidants, preservatives, isotonic agents, buffering agents, emulsifiers, absorption delaying agents, salts, drug stabilizers, binders, excipients, disintegration agents, lubricants, wetting agents, sweetening agents, flavoring agents, dyes, and combinations thereof, as would be known to those skilled in the art (see, for example, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070) .

[0416] The term “atherapeutically effective amount” of a compound of the present invention refers to an amount of the compound of the present invention that will elicit the biological or medical response of a subject, for example, reduction or inhibition of an enzyme or a protein activity, or ameliorate symptoms, alleviate conditions, slow or delay disease progression, or prevent a disease, etc. In one non-limiting embodiment, the term “atherapeutically effective amount” refers to the amount of the compound of the present invention that, when administered to a subject, is effective to (1) at least partially alleviate, inhibit, prevent and  / or ameliorate a condition, or a disorder or a disease (i) mediated by NLRP3, or (ii) associated with NLRP3 activity, or (iii) characterized by activity (normal or abnormal) of NLRP3; or (2) reduce or inhibit the activity of NLRP3; or (3) reduce or inhibit the expression of NLRP3. In another non-limiting embodiment, the term “atherapeutically effective amount” of a compound of the present invention refers to the amount that when administered to a cell, or a tissue, or a non-cellular biological material, or a medium, is effective to at least partially reduce or inhibit the activity of NLRP3; or at least partially reduce or inhibit the expression of NLRP3.

[0417] As used herein, the term “subject” refers to primates (e.g., humans, male or female) , dogs, rabbits, guinea pigs, pigs, rats and mice. In certain embodiments, the subject is a primate. In yet another embodiment, the subject is a human.

[0418] As used herein, the term “inhibit” , “inhibition” or “inhibiting” refers to the reduction or suppression of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant decrease in the baseline activity of a biological activity or process. Specifically, inhibiting NLRP3 or inhibiting NLRP3 inflammasome pathway comprises reducing the ability of NLRP3 or NLRP3 inflammasome pathway to induce the production of IL-1 beta and / or IL-18. This can be achieved by mechanisms, including, but not limited to, inactivating, destabilizing, and / or altering distribution of NLRP3.

[0419] As used herein, the term “NLRP3” is meant to include, without limitation, nucleic acids, polynucleotides, oligonucleotides, sense and anti-sense polynucleotide strands, complementary sequences, peptides, polypeptides, proteins, homologous and / or orthologous NLRP molecules, isoforms, precursors, mutants, variants, derivatives, splice variants, alleles, different species, and active fragments thereof.

[0420] As used herein, the term “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers to alleviating or ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) ; or alleviating or ameliorating at least one physical parameter or biomarker associated with the disease or disorder, including those which may not be discernible to the patient.

[0421] As used herein, the term “prevent” , “preventing” or “prevention” of any disease or disorder refers to the prophylactic treatment of the disease or disorder; or delaying the onset or progression of the disease or disorder.

[0422] As used herein, a subject is “in need of’ or “in need thereof” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.

[0423] All methods described herein can be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. The use of any and all examples, or exemplary language (e.g., “such as” ) provided herein is intended merely to better illuminate the invention and does not pose a limitation on the scope of the invention otherwise claimed.

[0424] Any asymmetric atom (e.g., carbon or the like) of the compound (s) of the present invention can be present in racemic or enantiomerically enriched, for example the (R) -, (S) -or (R, S) -configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom has at least 50 %enantiomeric excess, at least 60 %enantiomeric excess, at least 70 %enantiomeric excess, at least 80 %enantiomeric excess, at least 90 %enantiomeric excess, at least 95 %enantiomeric excess, or at least 99 %enantiomeric excess in the (R) -or (S) -configuration.

[0425] Accordingly, as used herein a compound of the present invention can be in the form of one of the possible stereoisomers, rotamers, atropisomers, tautomers or mixtures thereof, for example, as substantially pure geometric (cis or trans) stereoisomers, diastereomers, optical isomers (antipodes) , racemates, or mixtures thereof.

[0426] Any resulting mixtures of stereoisomers can be separated on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into the pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example, by chromatography and  / or fractional crystallization.

[0427] Any resulting racemates of compounds of the present invention or of intermediates can be resolved into the optical antipodes by known methods, e.g., by separation of the diastereomeric salts thereof, obtained with an optically active acid or base, and liberating the optically active acidic or basic compound. In particular, a basic moiety may thus be employed to resolve the compounds of the present invention into their optical antipodes, e.g., by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, e.g. tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, diacetyl tartaric acid, di-O, O’-p-toluoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, e.g., high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.

[0428] METHOD OF SYNTHESIZING THE COMPOUNDS OF THE INVENTION

[0429] The compounds of the present invention may be prepared in accordance to the definition of compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by the routes described in the following Schemes or the Examples. All methods described herein can be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. The use of any and all examples, or exemplary language (e.g., “such as” ) provided herein is intended merely to better illuminate the invention and does not pose a limitation on the scope of the invention otherwise claimed.

[0430] The processes can be extended to prepare a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein. Depending on the starting materials and the selected route, a skilled person in the art would know how to prepare compound of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Certain variants or alternative processes are described herein below in the experimental section.

[0431] The invention further includes any variant of the present processes, in which an intermediate product obtainable at any stage thereof is used as starting material and the remaining steps are carried out, or in which the starting materials are formed in situ under the reaction conditions, or in which the reaction components are used in the form of their salts or optically pure material. Compounds of the invention and intermediates can also be converted into each other according to methods generally known to those skilled in the art.

[0432] In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In a further embodiment, the composition comprises at least two pharmaceutically acceptable carriers, such as those described herein. The pharmaceutical composition can be Formulated for particular routes of administration such as oral administration, parenteral administration (e.g., by injection, infusion, transdermal or topical administration) , and rectal administration. Topical administration may also pertain to inhalation or intranasal application. The pharmaceutical compositions of the present invention can be made up in a solid form (including, without limitation, capsules, tablets, pills, granules, powders or suppositories) , or in a liquid form (including, without limitation, solutions, suspensions or emulsions) . Tablets may be either film coated or enteric coated according to methods known in the art. Typically, the pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules comprising the active ingredient together with one or more of:

[0433] a) Diluents, e.g., lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and  / or glycine;

[0434] b) Lubricants, e.g., silica, talcum, stearic acid, its magnesium or calcium salt and  / or polyethylene glycol; for tablets also

[0435] c) Binders, e.g., magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and  / or polyvinylpyrrolidone; if desired

[0436] d) Disintegrants, e.g., starches, agar, alginic acid or its sodium salt, or effervescent mixtures; and

[0437] e) Absorbents, colorants, flavours and sweeteners.

[0438] METHOD OF USE OF THE INVENTION

[0439] There is evidence for a role of NLRP3-induced IL-1 and IL-18 in the inflammatory responses occurring in connection with, or as a result of, a multitude of different disorders (Menu et al, Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15; Strowig et al, Nature, 2012, 481, 278-286) . NLRP3 mutations have been found to be responsible for a set of rare autoinflammatory diseases known as CAPS (Ozaki et al, J. Inflammation Research, 2015, 8, 1527; Schroder et al, Cell, 2010, 140: 821-832; Menu et al, Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15) . CAPS are heritable diseases characterized by recurrent fever and inflammation and are comprised of three autoinflammatory disorders that form a clinical continuum. These diseases, in order of increasing severity, are familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) , Muckle-Wells syndrome (MWS) , and chronic infantile cutaneous neurological articular syndrome (CINCA; also called neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID) , and all have been shown to result from gain-of-function mutations in the NLRP3 gene, which leads to increased secretion of IL-1 beta. NLRP3 has also been implicated in a number of autoinflammatory diseases, including pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne (PAPA) , Sweet’s syndrome, chronic nonbacterial osteomyelitis (CNO) , and acne vulgaris (Cook et al, Eur. J. Immunol., 2010, 40, 595-653) .

[0440] A number of autoimmune diseases have been shown to involve NLRP3 including, in particular, multiple sclerosis, type-1 diabetes (T1D) , psoriasis, rheumatoid arthritis (RA) , Behcet’s disease, Schnitzler syndrome, macrophage activation syndrome (Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004, 3, 1-10; Inoue et al., Immunology, 2013, 139, 11-18, coll et al, Nat. Med. 2015, 21 (3) , 248-55; Scott et al, Clin. Exp. Rheumatol. 2016, 34 (1) , 88-93) , systemic lupus erythematosus and its complications such as lupus nephritis (Lu et al, J. Immunol., 2017, 198 (3) , 1119-29) , and systemic sclerosis (Artlett et al, Arthritis Rheum. 2011, 63 (11) , 3563-74) . NLRP3 has also been shown to play a role in a number of lung diseases including chronic obstructive pulmonary disorder (COPD) , asthma (including steroid-resistant asthma) , asbestosis, and silicosis (De Nardo et al, Am. J. Pathol., 2014, 184: 42-54; Kim et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2017, 196 (3) , 283-97) . NLRP3 has also been suggested to have a role in a number of central nervous system conditions, including Multiple Sclerosis (MS) , Parkinson’s disease (PD) , Alzheimer’s disease (AD) , dementia, Huntington’s disease, cerebral malaria, brain injury from pneumococcal meningitis (Walsh et al, Nature Reviews, 2014, 15, 8497; and Dempsey et al. Brain. Behav. Immun. 2017, 61, 306-16) , intracranial aneurysms (Zhang et al. J. Stroke and Cerebrovascular Dis., 2015, 24, 5, 972-9) , and traumatic brain injury (Ismael et al. J. Neurotrauma., 2018, 35 (11) , 1294-1303) . NRLP3 activity has also been shown to be involved in various metabolic diseases including type 2 diabetes (T2D) and its organ-specific complications, atherosclerosis, obesity, gout, pseudo-gout, metabolic syndrome (Wen et al, Nature Immunology, 2012, 13, 352-357; Duewell et al, Nature, 2010, 464, 1357-1361; Strowig et al, Nature, 2014, 481, 278-286) , and non-alcoholic steatohepatitis (Mridha et al. J. Hepatol. 2017, 66 (5) , 1037-46) . A role for NLRP3 via IL-1 beta has also been suggested in atherosclerosis, myocardial infarction (van Hout et al. Eur. Heart J. 2017, 38 (11) , 828-36) , heart failure (Sano et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 71 (8) , 875-66) , aortic aneurysm and dissection (Wu et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2017, 37 (4) , 694-706) , and other cardiovascular events (Ridker et al., N. Engl. J. Med., 2017, 377 (12) , 1119-31) .

[0441] Other diseases in which NLRP3 has been shown to be involved include: ocular diseases such as both wet and dry age-related macular degeneration (Doyle et al. Nature Medicine, 2012, 18, 791-798; Tarallo et al. Cell 2012, 149 (4) , 847-59) , diabetic retinopathy (Loukovaara et al. Acta Ophthalmol., 2017, 95 (8) , 803-8) , non-infectious uveitis and optic nerve damage (Puyang et al. Sci. Rep. 2016, 6, 20998) ; liver diseases including non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and acute alcoholic hepatitis (Henao-Meija et al, Nature, 2012, 482, 179-185) ; inflammatory reactions in the lung and skin (Primiano et al. J. Immunol. 2016, 197 (6) , 2421-33) including contact hypersensitivity (such as bullous pemphigoid (Fang et al. J Dermatol Sci. 2016, 83 (2) , 116-23) ) , atopic dermatitis (Niebuhr et al. Allergy, 2014, 69 (8) , 1058-67) , Hidradenitis suppurativa (Alikhan et al. J. Am. Acad Dermatol., 2009 , 60 (4) , 539-61) , and sarcoidosis (Jager et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2015, 191, A5816) ; inflammatory reactions in the joints (Braddock et al, Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1-10) ; amyotrophic lateral sclerosis (Gugliandolo et al. Int. J. Mol. Sci., 2018, 19 (7) , E1992) ; cystic fibrosis (lannitti et al. Nat. Commun., 2016, 7, 10791) ; stroke (Walsh et al, Nature Reviews, 2014, 15, 84-97) ; chronic kidney disease (Granata et al. PLoS One 2015, 10 (3) , eoi22272) ; and inflammatory bowel diseases including ulcerative colitis and Crohn’s disease (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1-10; Neudecker et al. J. Exp. Med. 2017, 214 (6) , 1737-52; Lazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017, 62 (9) , 2348-56) . The NLRP3 inflammasome has been found to be activated in response to oxidative stress. NLRP3 has also been shown to be involved in inflammatory hyperalgesia (Dolunay et al, Inflammation, 2017, 40, 366-86) .

[0442] Activation of the NLRP3 inflammasome has been shown to potentiate some pathogenic infections such as influenza and Leishmaniasis (Tate et al., Sci Rep., 2016, 10 (6) , 27912-20; Novias et al., PLOS Pathogens 2017, 13 (2) , e1006196) .

[0443] NLRP3 has also been implicated in the pathogenesis of many cancers (Menu et al, Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15) . For example, several previous studies have suggested a role for IL-1 beta in cancer invasiveness, growth and metastasis, and inhibition of IL-1 beta with canakinumab has been shown to reduce the incidence of lung cancer and total cancer mortality in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (Ridker et al. Lancet., 2017, 390 (10105) , 1833-42) . Inhibition of the NLRP3 inflammasome or IL-1 beta has also been shown to inhibit the proliferation and migration of lung cancer cells in vitro (Wang et al. Oncol Rep., 2016, 35 (4) , 2053-64) . A role for the NLRP3 inflammasome has been suggested in myelodysplastic syndromes, myelofibrosis and other myeloproliferative neoplasms, and acute myeloid leukemia (AML) (Basiorka et al. Blood, 2016, 128 (25) , 2960-75. ) and also in the carcinogenesis of various other cancers including glioma (Li et al. Am. J. Cancer Res. 2015, 5 (1) , 442-9) , inflammation-induced tumors (Allen et al. J. Exp. Med. 2010, 207 (5) , 1045-56; Hu et al. PNAS., 2010, 107 (50) , 21635-40) , multiple myeloma (Li et al. Hematology, 2016 21 144-51) , and squamous cell carcinoma of the head and neck (Huang et al. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2017, 36 (1) , 116) . Activation of the NLRP3 inflammasome has also been shown to mediate chemoresistance of tumor cells to 5-Fluorouracil (Feng et al. J. Exp. Clin. Cancer Res., 20 2017, 36 (1) , 81) , and activation of NLRP3 inflammasome in peripheral nerve contributes to chemotherapy-induced neuropathic pain (Jia et al., Mol. Pain., 2017, 13, 1-11) . NLRP3 has also been shown to be required for the efficient control of viruses, bacteria, and fungi.

[0444] The activation of NLRP3 leads to cell pyroptosis and this feature plays an important part in the manifestation of clinical disease (Yan-gang et al., Cell Death and Disease, 2017, 8 (2) , 25 2579; Alexander et al., Hepatolgy, 2014, 59 (3) , 898-910; Baldwin et al., J. Med. Chem., 2016, 59 (5) , 1691-1710; Ozaki et al., J. Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen et al., Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1 (2) , 60-65; Mattia et al., J. Med. Chem., 2014, 57 (24) , 10366-82; Satoh et al., Cell Death and Disease, 2013, 4, 644) . Therefore, it is anticipated that inhibitors of NLRP3 will block pyroptosis, as well as the release of proinflammatory cytokines (e.g. IL-1 beta) from the cell.

[0445] The compounds of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a compound according to exemplified examples, in pharmaceutically acceptable salt form, exhibit valuable pharmacological NRLP3 inhibiting properties on the NLRP3 pathway, e.g. as indicated by any one of the free form or in properties, e.g. in vitro tests as provided in the next section, and are therefore indicated for therapy or for use as research chemicals, e.g. as tool compounds.

[0446] Compounds of the invention may be useful in the treatment of an indication selected from: inflammasome-related disease / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, of diseases, disorders or conditions in which NLRP3 signaling contributes to the pathology, and / or symptoms, and / or progression, and which may be responsive to NLRP3 inhibition and which may be treated or prevented, or a compound according to any one of the exemplified examples, of the present invention include:

[0447] I. Inflammation, including inflammation occurring as a result of an inflammatory disorder, e.g. an autoinflammatory disease, inflammation occurring as a symptom of a noninflammatory disorder, inflammation occurring as a result of infection, or inflammation secondary to trauma, injury or autoimmunity. Examples of inflammation that may be treated or prevented include inflammatory responses occurring in connection with, or as a result of:

[0448] (a) a skin condition such as contact hypersensitivity, bullous pemphigoid, sunburn, psoriasis, atopical dermatitis, contact dermatitis, allergic contact dermatitis, seborrhoetic dermatitis, lichen planus, scleroderma, pemphigus, epidermolysis bullosa, urticaria, erythemas, or alopecia;

[0449] (b) a joint condition such as osteoarthritis, systemic juvenile idiopathic arthritis, adult-onset Still’s disease, relapsing polychondritis, rheumatoid arthritis, juvenile chronic arthritis, crystal induced arthropathy (e.g. pseudo-gout, gout) , or a seronegative spondyloarthropathy (e.g. ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis or Reiter’s disease) ;

[0450] (c) a muscular condition such as polymyositis or myasthenia gravis;

[0451] (d) a gastrointestinal tract condition such as inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , gastric ulcer, coeliac disease, proctitis, pancreatitis, eosinopilic gastro-enteritis, mastocytosis, antiphospholipid syndrome, or a food-related allergy which may have effects remote from the gut (e.g., migraine, rhinitis or eczema) ;

[0452] (e) a respiratory system condition such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , asthma (including bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic or dust asthma, and particularly chronic or inveterate asthma, such as late asthma and airways hyper-responsiveness) , bronchitis, rhinitis (including acute rhinitis, allergic rhinitis, atrophic rhinitis, chronic rhinitis, rhinitis caseosa, hypertrophic rhinitis, rhinitis pumlenta, rhinitis sicca, rhinitis medicamentosa, membranous rhinitis, seasonal rhinitis e.g. hay fever, and vasomotor rhinitis) , sinusitis, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) , sarcoidosis, farmer’s lung, silicosis, asbestosis, adult respiratory distress syndrome, hypersensitivity pneumonitis, or idiopathic interstitial pneumonia;

[0453] (f) a vascular condition such as atherosclerosis, Behcet’s disease, vasculitides, or Wegener’s granulomatosis;

[0454] (g) an immune condition, e.g. autoimmune condition, such as systemic lupus erythematosus (SLE) , Sjogren’s syndrome, systemic sclerosis, Hashimoto’s thyroiditis, type I diabetes, idiopathic thrombocytopenia purpura, or Graves disease;

[0455] (h) an ocular condition such as uveitis, allergic conjunctivitis, or vernal conjunctivitis;

[0456] (i) a nervous condition such as multiple sclerosis or encephalomyelitis;

[0457] (j) an infection or infection-related condition, such as Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) , acute or chronic bacterial infection, acute or chronic parasitic infection, acute or chronic viral infection, acute or chronic fungal infection, meningitis, hepatitis (A, B or C, or other viral hepatitis) , peritonitis, pneumonia, epiglottitis, malaria, dengue hemorrhagic fever, leishmaniasis, streptococcal myositis, mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis carinii pneumonia, orchitis / epidydimitis, legionella, Lyme disease, influenza A, epstein-barr virus, viral encephalitis / aseptic meningitis, or pelvic inflammatory disease;

[0458] (k) a renal condition such as mesangial proliferative glomerulonephritis, nephrotic syndrome, nephritis, glomerular nephritis, acute renal failure, uremia, or nephritic syndrome;

[0459] (i) a lymphatic condition such as Castleman’s disease;

[0460] (m) a condition of, or involving, the immune system, such as hyper IgE syndrome, lepromatous leprosy, familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, or graft versus host disease;

[0461] (n) a hepatic condition such as chronic active hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcohol-induced hepatitis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , alcoholic fatty liver disease (AFLD) , alcoholic steatohepatitis (ASH) or primary biliary cirrhosis;

[0462] (o) a cancer, including those cancers listed herein below;

[0463] (p) a burn, wound, trauma, haemorrhage or stroke;

[0464] (q) radiation exposure; and / or

[0465] (r) obesity; and / or

[0466] (s) pain such as inflammatory hyperalgesia.

[0467] II. Inflammatory disease, including inflammation occurring as a result of an inflammatory disorder, e.g. an autoinflammatory disease, such as cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) , Muckle-Wells syndrome (MWS) , familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) , familial Mediterranean fever (FMF) , neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID) , Majeed syndrome, pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome (PAPA) , adult-onset Still’s disease (AOSD) , haploinsufficiency of A20 (HA20) , pediatric granulomatous arthritis (PGA) , PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation (PLAID) , PLCG2-associated autoinflammatory, antibody deficiency and immune dysregulation (APLAID) , or sideroblastic anemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers and developmental delay (SIFD) .

[0468] III. Immune diseases, e.g. auto-immune diseases, such as acute disseminated encephalitis, Addison’s disease, ankylosing spondylitis, antiphospholipid antibody syndrome (APS) , anti-synthetase syndrome, aplastic anemia, autoimmune adrenalitis, autoimmune hepatitis, autoimmune oophoritis, autoimmune polyglandular failure, autoimmune thyroiditis, Coeliac disease, Crohn’s disease, type 1 diabetes (T1D) , Goodpasture’s syndrome, Grave’s disease, Guillain-Barre syndrome (GBS) , Hashimoto’s disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, Kawasaki’s disease, lupus erythematosus including systemic lupus erythematosus (SLE) , multiple sclerosis (MS) including primary progressive multiple sclerosis (PPMS) , secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) and relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) , myasthenia gravis, opsoclonus myoclonus syndrome (OMS) , optic neuritis, Ord’s thyroiditis, pemphigus, pernicious anemia, polyarthritis, primary biliary cirrhosis, rheumatoid arthritis (RA) , psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis or Still’s disease, refractory gouty arthritis, Reiter’s syndrome, Sjogren’s syndrome, systemic sclerosis a systemic connective tissue disorder, Takayasu’s arteritis, temporal arteritis, warm autoimmune hemolytic anemia, Wegener’s granulomatosis, alopecia universalis, Beliefs disease, Chagas’ disease, dysautonomia, endometriosis, hidradenitis suppurativa (HS) , interstitial cystitis, neuromyotonia, psoriasis, sarcoidosis, scleroderma, ulcerative colitis, Schnitzler syndrome, macrophage activation syndrome, Blau syndrome, giant cell arteritis, vitiligo or vulvodynia;

[0469] IV. Cancer including lung cancer, renal cell carcinoma, non-small cell lung carcinoma (NSCLC) , Langerhans cell histiocytosis (LCH) , myeloproliferative neoplams (MPN) , pancreatic cancer, gastric cancer, myelodysplastic syndrome (MDS) , leukaemia including acute lymphocytic leukaemia (ALL) and acute myeloid leukaemia (AML) , promyelocytic leukemia (APML, or APL) , adrenal cancer, anal cancer, basal and squamous cell skin cancer, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain and spinal cord tumours, breast cancer, cervical cancer, chronic lymphocytic leukaemia (CLL) , chronic myeloid leukaemia (CML) , chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) , colorectal cancer, endometrial cancer, oesophagus cancer, Ewing family of tumours, eye cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal carcinoid tumours, gastrointestinal stromal tumour (GIST) , gestational trophoblastic disease, glioma, Hodgkin lymphoma, Kaposi sarcoma, kidney cancer, laryngeal and hypopharyngeal cancer, liver cancer, lung carcinoid tumour, lymphoma including cutaneous T cell lymphoma, malignant mesothelioma, melanoma skin cancer, Merkel cell skin cancer, multiple myeloma, nasal cavity and paranasal sinuses cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, nonHodgkin lymphoma, non-small cell lung cancer, oral cavity and oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, penile cancer, pituitary tumours, prostate cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, stomach cancer, testicular cancer, thymus cancer, thyroid cancer including anaplastic thyroid cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vulvar cancer, Waldenstrom macroglobulinemia, and Wilms tumour;

[0470] V. Infections including viral infections (e.g. from influenza virus, human immunodeficiency virus (HIV) , alphavirus (such as Chikungunya and Ross River virus) , flaviviruses (such as Dengue virus and Zika virus) , herpes viruses (such as Epstein Barr Virus, cytomegalovirus, Varicella-zoster virus, and KSHV) , poxviruses (such as vaccinia virus (Modified vaccinia virus Ankara) and Myxoma virus) , adenoviruses (such as Adenovirus 5) , or papillomavirus) , bacterial infections (e.g. from Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi or Yersinia pestis) , fungal infections (e.g. from Candida or Aspergillus species) , protozoan infections (e.g. from Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania or Trypanosomes) , helminth infections (e.g. from schistosoma, roundworms, tapeworms or flukes) , and prion infections;

[0471] VI. Central nervous system diseases such as Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, dementia, motor neuron disease, Huntington’s disease, cerebral malaria, brain injury from pneumococcal meningitis, intracranial aneurysms, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis;

[0472] VII. Metabolic diseases such as type 2 diabetes (T2D) , atherosclerosis, obesity, gout, and pseudo-gout;

[0473] VIII. Cardiovascular diseases such as hypertension, ischaemia, reperfusion injury including post-MI ischemic reperfusion injury, stroke including ischemic stroke, transient ischemic attack, myocardial infarction including recurrent myocardial infarction, heart failure including congestive heart failure and heart failure with preserved ejection fraction, embolism, aneurysms including abdominal aortic aneurysm, cardiovascular risk reduction (CvRR) , and pericarditis including Dressler’s syndrome;

[0474] IX. Respiratory diseases including chronic obstructive pulmonary disorder (COPD) , asthma such as allergic asthma and steroid-resistant asthma, asbestosis, silicosis, nanoparticle induced inflammation, cystic fibrosis, and idiopathic pulmonary fibrosis;

[0475] X. Liver diseases including non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) including advanced fibrosis stages F3 and F4, alcoholic fatty liver disease (AFLD) , and alcoholic steatohepatitis (ASH) ;

[0476] XI. Renal diseases including acute kidney disease, hyperoxaluria, chronic kidney disease, oxalate nephropathy, nephrocalcinosis, glomerulonephritis, and diabetic nephropathy;

[0477] XII. Ocular diseases including those of the ocular epithelium, age-related macular degeneration (AMD) (dry and wet) , uveitis, corneal infection, diabetic retinopathy, optic nerve damage, dry eye, and glaucoma;

[0478] XIII. Skin diseases including dermatitis such as contact dermatitis and atopic dermatitis, contact hypersensitivity, sunburn, skin lesions, hidradenitis suppurativa (HS) , other cyst-causing skin diseases, and acne conglobata;

[0479] XIV. Lymphatic conditions such as lymphangitis, and Castleman’s disease;

[0480] XV. Psychological disorders such as depression, and psychological stress;

[0481] XVI. Graft versus host disease;

[0482] XVII. Bone diseases including osteoporosis, osteopetrosis;

[0483] XVIII. Blood disease including sickle cell disease;

[0484] XVIX. Allodynia including mechanical allodynia; and

[0485] XVX. Any disease where an individual has been determined to carry a germline or somatic non-silent mutation in NLRP3.

[0486] More specifically the compounds of the invention may be useful in the treatment of an indication selected from : inflammasome-related disease / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g., cryopyrin-associated periodic syndrome) , sickle cell disease, systemic lupus erythematosus (SLE) , liver related disease  / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ) , cardiovascular  / metabolic diseases / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) . In particular, autoinflammatory fever syndromes (e.g. CAPS) , sickle cell disease, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0487] In particular, compounds of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be useful in the treatment of a disease or disorder selected from autoinflammatory fever syndromes (e.g. CAPS) , sickle cell disease, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hyperoxaluria, gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0488] Thus, as a further aspect, the present invention provides the use of a compound of any one of Formula (I) , or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a compound according to any one of the exemplified examples, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in therapy. In a further embodiment, the therapy is selected from a disease, which may be treated by inhibition of NLRP3 inflammasome pathway. In another embodiment, the disease is selected from the afore-mentioned list, suitably inflammasome-related diseases / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g cryopyrin-associated periodic syndrome) , sickle cell disease, systemic lupus erythematosus (SLE) , liver related disease / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ) , cardiovascular / metabolic diseases / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases  / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) . In particular, autoinflammatory fever syndromes (e.g. CAPS) , sickle cell disease, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hyperoxaluria, gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0489] Thus, as a further aspect, the present invention provides a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a compound according to any one of the exemplified examples, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in therapy. In a further embodiment, the therapy is selected from a disease, which may be treated by inhibition of NLRP3 inflammasome pathway. In another embodiment, the disease is selected from the afore-mentioned list, suitably inflammasome-related diseases / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g cryopyrin-associated periodic syndrome) , sickle cell disease, systemic lupus erythematosus (SLE) , liver related disease / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ) , cardiovascular / metabolic diseases / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related disease / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) . In particular, autoinflammatory fever syndromes (e.g. CAPS) , sickle cell disease, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hyperoxaluria, gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0490] In another aspect, the invention provides a method of treating a disease which is treated by inhibiting NLRP3 comprising administration of a therapeutically effective amount of a compound of any one of Formula (I) , or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a compound according to any one of the exemplified examples, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a further embodiment, the disease is selected from the afore-mentioned list, suitably inflammasome-related diseases / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or autoinflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g. cryopyrin associated periodic syndrome) , sickle cell disease, systemic lupus erythematosus (SLE) , liver related diseases  / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g. acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ) , cardiovascular / metabolic diseases / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, Type I / Type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) . In particular, autoinflammatory fever syndromes (e.g., CAPS) , sickle cell disease, Type I  / Type II diabetes and related complications (e.g., nephropathy, retinopathy) , hyperoxaluria, gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g., multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0491] In a further aspect, the present invention provides a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a compound according to any one of the exemplified examples, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, useful in the treatment of a disease, disorder or condition substantially or entirely mediated by NLRP3 inflammasome activity, as disclosed herein, and / or NLRP3induced IL-1 beta, and / or NLRP3-induced IL-18. Some of the diseases, disorders or conditions mentioned herein arise due to mutations in NLRP3, in particular, result in an increased NLRP3 activity.

[0492] Thus, as a further aspect, the present invention provides the use of a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a compound according to any one of the exemplified examples, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament. In a further embodiment, the medicament is for the treatment of a disease, which is treated by inhibition of NLRP3 inflammasome pathway. In another embodiment, the disease is selected from the aforementioned list, suitably inflammasome-related diseases / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, for example, autoinflammatory fever syndromes (e.g. cryopyrin-associated periodic syndrome) , sickle cell disease, systemic lupus erythematosus (SLE) , liver related diseases  / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g. acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ) , cardiovascular / metabolic diseases / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases  / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) . In particular, autoinflammatory fever syndromes (e.g., CAPS) , sickle cell disease, Type I / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hyperoxaluria, gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , chronic liver disease, NASH, neuroinflammation-related disorders (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease) , atherosclerosis and cardiovascular risk (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension) , hidradenitis suppurativa, wound healing and scar formation, and cancer (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .

[0493] The pharmaceutical composition or combination of the present invention can be in unit dosage of about 1-1000 mg of active ingredient (s) for a subject of about 50 -70 kg, or about 1 -500 mg, or about 1 -250 mg, or about 1 -150 mg, or about 1 -100 mg, or about 1 -50 mg of active ingredients. The therapeutically effective dosage of a compound, the pharmaceutical composition, or the combinations thereof, is dependent on the species of the subject, the body weight, age and individual condition, the disorder or disease or the severity thereof being treated. A physician, clinician or veterinarian of ordinary skill can readily determine the effective amount of each of the active ingredients necessary to prevent, treat or inhibit the progress of the disorder or disease.

[0494] The above-cited dosage properties are demonstrable in vitro and in vivo tests using advantageously mammals, e.g., mice, rats, dogs, monkeys or isolated organs, tissues and preparations thereof. The compounds of the present invention can be applied in vitro in the form of solutions, e.g., aqueous solutions, and in vivo either enterally, parenterally, advantageously intravenously, e.g., as a suspension or in aqueous solution. The dosage in vitro may range between about 10-3 molar and 10-9 molar concentrations. A therapeutically effective amount in vivo may range depending on the route of administration, between about 0.1 -500 mg / kg, or between about 1 -100 mg / kg.

[0495] COMBINATION PRODUCT AND COMBINATION THERAPY OF THE INVENTION

[0496] “Combination” refers to either a fixed combination in one dosage unit form, or a combined administration where a compound of the present invention and a combination partner (e.g., another drug as explained below, also referred to as “therapeutic agent” or “co-agent” ) may be administered independently at the same time or separately within time intervals, especially where these time intervals allow that the combination partners show a cooperative, e.g., synergistic effect. The single components may be packaged in a kit or separately. One or both of the components (e.g., powders or liquids) may be reconstituted or diluted to a desired dose prior to administration. The terms “co-administration” or “combined administration” or the like as utilized herein are meant to encompass administration of the selected combination partner to a single subject in need thereof (e.g., a patient) , and are intended to include treatment regimens in which the agents are not necessarily administered by the same route of administration or at the same time. The term “pharmaceutical combination” as used herein means a product that results from the mixing or combining of more than one therapeutic agent and includes both fixed and non-fixed combinations of the therapeutic agents. The term “pharmaceutical combination” as used herein refers to either a fixed combination in one dosage unit form, or non-fixed combination or a kit of parts for the combined administration where two or more therapeutic agents may be administered independently at the same time or separately within time intervals, especially where these time intervals allow that the combination partners show a cooperative, e.g., synergistic effect. The term “fixed combination” means that the therapeutic agents, e.g., a compound of the present invention and a combination partner, are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage. The term “non-fixed combination” means that the therapeutic agents, e.g., a compound of the present invention and a combination partner, are both administered to a patient as separate entities either simultaneously, concurrently or sequentially with no specific time limits, wherein such administration provides therapeutically effective levels of the two compounds in the body of the patient. The latter also applies to cocktail therapy, e.g., the administration of three or more therapeutic agent.

[0497] The term “combination therapy” refers to the administration of two or more therapeutic agents to treat a therapeutic condition or disorder described in the present disclosure. Such administration encompasses co-administration of these therapeutic agents in a substantially simultaneous manner, such as in a single capsule having a fixed ratio of active ingredients. Alternatively, such administration encompasses co-administration in multiple, or in separate containers (e.g., tablets, capsules, powders, and liquids) for each active ingredient. Powders and  / or liquids may be reconstituted or diluted to a desired dose prior to administration. In addition, such administration also encompasses use of each type of therapeutic agent in a sequential manner, either at approximately the same time or at different times. In either case, the treatment regimen will provide beneficial effects of the drug combination in treating the conditions or disorders described herein.

[0498] The compound of the present invention may be administered either simultaneously with, or before or after, one or more other therapeutic agent. The compound of the present invention may be administered separately, by the same or different route of administration, or together in the same pharmaceutical composition as the other agents. A therapeutic agent is, for example, a chemical compound, peptide, antibody, antibody fragment or nucleic acid, which is therapeutically active or enhances the therapeutic activity when administered to a patient in combination with a compound of the invention.

[0499] In one embodiment, the invention provides a product comprising a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, and at least one other therapeutic agent as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy. In one embodiment, the therapy is the treatment of a disease or condition mediated by NLRP3. Products provided as a combined preparation include a composition comprising the compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the other therapeutic agent (s) together in the same pharmaceutical composition, or the compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the other therapeutic agent (s) in separate form, e.g. in the form of a kit.

[0500] In one embodiment, the invention provides a pharmaceutical combination comprising a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, and another therapeutic agent (s) . Optionally, the pharmaceutical combination may comprise a pharmaceutically acceptable carrier, as described above.

[0501] In one embodiment, the invention provides a kit comprising two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a pharmaceutical acceptable salt thereof. In one embodiment, the kit comprises means for separately retaining said compositions, such as a container, divided bottle, or divided foil packet. An example of such a kit is a blister pack, as typically used for the packaging of tablets, capsules and the like.

[0502] The kit of the invention may be used for administering different dosage forms, for example, oral and parenteral, for administering the separate compositions at different dosage intervals, or for titrating the separate compositions against one another. To assist compliance, the kit of the invention typically comprises directions for administration.

[0503] In the combination therapies of the invention, the compound of the invention and the other therapeutic agent may be manufactured and  / or Formulated by the same or different manufacturers. Moreover, the compound of the invention and the other therapeutic may be brought together into a combination therapy: (i) prior to release of the combination product to physicians (e.g. in the case of a kit comprising the compound of the invention and the other therapeutic agent) ; (ii) by the physician themselves (or under the guidance of the physician) shortly before administration; (iii) in the patient themselves, e.g. during sequential administration of the compound of the invention and the other therapeutic agent.

[0504] Accordingly, the invention provides the use of a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating a disease or condition mediated by NLRP3, wherein the medicament is prepared for administration with another therapeutic agent. The invention also provides the use of another therapeutic agent for treating a disease or condition mediated by NLRP3 wherein the medicament is administered with a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a pharmaceutical acceptable salt thereof.

[0505] The invention also provides a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, for use in a method of treating a disease or condition mediated by NLRP3, wherein the compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or pharmaceutical acceptable salt thereof, is prepared for administration with another therapeutic agent. The invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a disease or condition mediated by NLRP3, wherein the other therapeutic agent is prepared for administration with a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or pharmaceutical acceptable salt thereof. The invention also provides a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or pharmaceutical acceptable salt thereof, for use in a method of treating a disease or condition mediated by NLRP3, wherein the compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or pharmaceutical acceptable salt thereof, is administered with another therapeutic agent. The invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a disease or condition mediated by NLRP3, wherein the other therapeutic agent is administered with a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a pharmaceutical acceptable salt thereof.

[0506] The invention also provides the use of a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or pharmaceutical acceptable salt thereof, for treating a disease or condition mediated by NLRP3, wherein the patient has previously (e.g., within 24 hours) been treated with another therapeutic agent. The invention also provides the use of another therapeutic agent for treating a disease or condition mediated by NLRP3 inflammasome pathway, wherein the patient has previously (e.g. within 24 hours) been treated with a compound of any one of Formula (I) , or subFormulae thereof, as disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of the preceding embodiments, or a pharmaceutical acceptable salt thereof.

[0507] In one embodiment, the other therapeutic agent is a therapeutic agent useful in the treatment of inflammasome-related diseases  / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, or auto-inflammatory diseases, as disclosed herein.

[0508] In one embodiment, the other therapeutic agent useful in the combination therapy is selected from farnesoid X receptor (FXR) agonists; anti-steatotics; anti-fibrotics; JAK inhibitors; checkpoint inhibitors; chemotherapy, radiation therapy and surgical procedures; urate-lowering therapies; anabolics and cartilage regenerative therapy; blockade of IL-17; complement inhibitors; Bruton’s tyrosine Kinase inhibitors (BTK inhibitors) ; Toll Like receptor inhibitors (TLR7 / 8 inhibitors) ; CAR-T therapy; anti-hypertensive agents; cholesterol lowering agents; leukotriene A4 hydrolase (LTAH4) inhibitors; SGLT2 inhibitors; β2-agonists; anti-inflammatory agents; nonsteroidal anti-inflammatory drugs ( “NSAlDs” ) ; acetylsalicylic acid drugs (ASA) including aspirin; paracetamol; regenerative therapy treatments; cystic fibrosis treatments; atherosclerotic treatment; obesity treatments; gout treatments; recurrent pericarditis treatments; glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists; glucose-dependent insulinotropic hormone (GIP) receptor agonists; dual GLP-1 / GIP receptor agonists; GIP receptor antagonists / GLP-1 receptor agonists; glucagon receptor agonists; amylin agonists; calcitonin agonists; peptide YY (PYY) receptor agonists; blockade of activin type II receptor (ActRII) ; growth / differentiation factor-15 (GDF15) receptor agonists; monoacylglyceroltransferase 2 (MGAT2) inhibitors; Acyl-CoA synthetase Long Chain Family Member 5 (ACSL5i) inhibitors; corticosteroids; IL-1 targeting agents; TNF-alpha targeting agents; purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitors; xanthine oxidase (XO) inhibitors; and primarily urate transporter-1 (URAT1) inhibitors..

[0509] Suitable leukotriene A4 hydrolase (LTA4H) inhibitors for use in the combination include, but are not limited to, compounds disclosed in WO2015 / 092740 (attorney docket PAT056044WO-PCT) .

[0510] Suitable sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors for use in the combination include, but are not limited to, compounds disclosed in US 8, 163, 704 (attorney docket PAT053854-WO-PCT) , W02011 / 048112, W02011 / 048148, or in W02010 / 128152.

[0511] Suitable β2-agonists for use in the combination include, but are not limited to, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamine, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, Isoetharine, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, metaprotenerol, nolomirole, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrine, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutaline, tiaramide, tulobuterol, CSK-597901, CSK-159797, GSK-678007, CSK-642444, CSK-159802, HOKU-81, (-) -2- [7 (S) - [2 (R) -hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino] -5, 6, 7, 8tetrahydro-2-naphthyloxy] -N, N-dimethylacetamide hydrochloride monohydrate, carmoterol, QAB-149 and 5- [2- (5, 6-diethyl-2-ylamino) -1-hydroxyethyl] -8-hydroxy-1H-quinolin-2-one, 4-hydroxy-7- [2- { [2- { [3- (2-phenylethoxy) propyl] sulfonyl} ethyl] amino} ethyl] -2 (3H) benzothiazolone, 1- (1-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [3- (4-methoxybenzyl amino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4 (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N-dimethyl aminophenyl) -2-methyl-2-propyl amino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1, 4benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-n-butyloxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1, 4-benzoxazin-8-yl] -2- {4- [3- (4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-triazol-3-yl] -2-methyl-2-butylamino} ethanol, 5-hydroxy-8- (1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl) -2H-1, 4benzoxazin-3- (4H) -one, 1- (4-amino-3-chloro-5trifluoromethylphenyl) -2-tert-butylamino) ethanol, 1- (4-ethoxy carbonylamino-3-cyano-5-fluoro phenyl) -2- (tert-butylamino) ethanol, and combinations thereof, each of which is optionally in the form of a racemate, enantiomer, diastereomer, or mixtures thereof, and also optionally in the form of a pharmacologically-compatible acid addition salt.

[0512] Suitable cartilage regenerative therapy for use in the combination includes, but are not limited to, ANGPTL3 peptidomimetics disclosed in WO2014 / 138687 (attorney docket number PAT055625-WO-PCT) , or a chondrogenesis activator disclosed in WO2015 / 175487 (attorney docket number PAT055940-WO-PCT) .

[0513] Suitable checkpoint inhibitors for use in the combination include, but are not limited to, anti-PD1 inhibitors, anti-LAG-3 inhibitors, anti-TIM-3 inhibitors, anti-PDL1 inhibitors. Suitable anti-PD1 inhibitors, include, but are not limited to, an antibody molecule disclosed in WO2015 / 112900. Suitable anti-LAG-3 inhibitors, include, but are not limited to, an antibody molecule disclosed in WO2015 / 138920. Suitable anti-TIM-3 inhibitors include, but are not limited to, an antibody molecule disclosed in WO2015 / 117002. Suitable anti-TIM-3 inhibitors include, but are not limited to, an antibody molecule disclosed in WO2015 / 117002. Suitable anti-PDL1 inhibitors include, but are not limited to, an antibody molecule disclosed in WO / 2016 / 061142.

[0514] Suitable Toll Like receptor inhibitors (TLR7 / 8 inhibitors) for use in the combination include, but are not limited to, a compound disclosed in WO2018 / 04081.

[0515] Suitable FXR agonists for use in the combination include, but are not limited to, obeticholic acid (so called OCA, Intercept) , GS9674, elafibranor (GFT505) , GW4064, UPF987, FXR-450, fexaramine, methylcolate, methyl deoxycholate, 5β-cholanic acid, 5β-chloanic acid, 7α, 12α diol, NIHS700, marchantin A, marchantin E, MFA-1 INT767 (also called 6α-ethyl-CDCA disclosed in WO2014 / 085474) , MET409 (Metacrine) , EDP-305 (Enanta) , 2- [ (1R, 3r, 5S) -3- ( {5-cyclopropyl-3- [2- (trifluoromethoxy) phenyl] -1, 2-oxazol-4-yl} methoxyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl] -4-fluoro-1, 3-benzothiazole-6-carboxylic acid (also known under the name Tropifexor) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound disclosed in WO 2012 / 087519, or a compound disclosed in WO 2015 / 069666.

[0516] Suitable JAK inhibitors for use in the combination include, but are not limited to Ruxolitinib.

[0517] Suitable NSAIDs for use in the combination include, but are not limited to, Aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, alclofenac, alminoprofen, amfenac, Ampiroxicam, Antolmetinguacil, Anirolac, antrafenine, azapropazone, benorylate, Bermoprofen, bindarit, bromfenac, bucloxic acid, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, butibufen, Butixirat, Carbasalatcalcium, carprofen, choline magnesium trisalicylate, celecoxib, Cinmetacin, Cinnoxicam, clidanac Clobuzarit Deboxamet, dexibuprofen, Dexketoprofen, diclofenac, diflunisal, droxicam, Eltenac, Enfenaminsaure, Etersalat, etodolac, etofenamate, etoricoxib, Feclobuzon, felbinac, fenbufen, fenclofenac, fenoprofen, fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Flobufen,

[0518] floctafenine, flufenamic acid, flufenisal, Flunoxaprofen, flurbiprofen, Flurbiprofenaxetil, Furofenac, Furprofen, Glucametacin, ibufenac, ibuprofen, Indobufen, indomethacin, Indometacinfarnesil, indoprofen, Isoxepac, Isoxicam, ketoprofen, ketorolac, lobenzarit, Lonazolac, lornoxicam, Loxoprofen, lumiracoxib, meclofenamic, Meclofen, mefenamic acid, meloxicam, mesalazine, Miro Profen, Mofezolac, nabumetone, naproxen, niflumic acid, olsalazine, oxaprozin, Oxipinac, oxyphenbutazone, parecoxib, phenylbutazone, Pelubiprofen, Pimeprofen, Pirazolac, Priroxicam, pirprofen, Pranoprofen, Prifelon, Prinomod, Proglumetacin, Proquazon, Protizininsaure, rofecoxib, Romazarit, salicylamide, salicylic acid, Salmi Stein, Salnacedin, salsalate, sulindac, sudoxicam, suprofen, Talniflumate, tenidap, Tenosal, tenoxicam, tepoxalin, tiaprofenic acid, Taramid, Tilnoprofenarbamel, timegadine, Tinoridin, Tiopinac, tolfenamic acid, tolmetin, Ufenamat, valdecoxib, Ximoprofen, zaltoprofen, Zoliprofen and combinations thereof.

[0519] Suitable BTK inhibitors include for example Ibrutinib, Acalabrutinib (ACP-196) , Evobrutinib; Fenebrutinib; Tirabrutinib (ONO-4059, GS-4059) ; Zanubrutinib (BGB-3111) , Spebrutinib (CC-292, AVL-292) , Poseltinib (HM-71224, LY3337641) , Vecabrutinib (SNS-062) , BMS-986142; BMS986195; PRN2246; PRN1008, M7583, CT1530, BllBO68, AC-0058TA, ARQ-531 , TAK-020, TG1701 or a compound described in WO2015 / 079417, WO2015 / 083008, WO2015 / 110923, WO2014 / 173289, WO2012 / 021444, WO2013 / 081016, WO2013 / 067274, WO2012 / 170976, WO2011 / 162515, US2017 / 119766, WO2016 / 065226, WO2016 / 201280, WO2017 / 059702, US2014 / 0256734, WO2017 / 118277, WO2014 / 039899, WO / 16 / 105531, WO2018 / 005849, WO2013 / 185082 or in J. Med. Chem., 2016, 59 (19) , 9173-9200. Of particular interest, BTK inhibitors include compound of example 31 described in WO2014 / 039899, compound of example 14f in Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59 (19) , 9173-9200; compound of example 2 described in US2017 / 119766, compound of example 223 described in WO2016 / 065226, or compound 1 described in WO2016 / 201280, or compound 1 described in WO2017 / 059702, or compound 1 described in WO2017 / 118277; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0520] EXAMPLES EXEMPLIFICATION OF THE INVENTION

[0521] The disclosure is further illustrated by the following examples and synthesis schemes, which are not to be construed as limiting this disclosure in scope or spirit to the specific procedures herein described. It is to be understood that the examples are provided to illustrate certain embodiments and that no limitation to the scope of the disclosure is intended thereby. It is to be further understood that resort may be had to various other embodiments, modifications, and equivalents thereof, which may suggest themselves to those skilled in the art without departing from the spirit of the present disclosure and  / or scope of the appended claims. In case the preparative examples are obtained as a mixture of enantiomers, the pure enantiomers can be obtained by methods described herein or by methods known to those skilled in the art, such as e.g. chiral chromatography or crystallization.

[0522] Compounds of the present disclosure may be prepared by methods known in the art of organic synthesis. In all of the methods it is understood that protecting groups for sensitive or reactive groups may be employed where necessary in accordance with general principles of chemistry. Protecting groups are manipulated according to standard methods of organic synthesis (T. W. Green and P. G. M. Wuts (2014) Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, John Wiley &Sons) . These groups are removed at a convenient stage of the compound synthesis using methods that are readily apparent to those skilled in the art.

[0523] Unless otherwise noted, reagents and solvents were used as received from commercial suppliers.

[0524] Temperatures are given in degrees Celsius. If not mentioned otherwise, all evaporations are performed under reduced pressure. The structure of final products, intermediates and starting materials is confirmed by standard analytical methods, e.g., microanalysis and spectroscopic characteristics, e.g., MS, IR, NMR. Abbreviations used are those conventional in the art.

[0525] ABBREVIATIONS AcOH        Acetic acid ASC         Apoptosis-associated speck-like protein BINAP       (2, 2’-Bis (diphenylphosphino) -1, 1’-binaphthyl) BippyPhos   5- (Di-tert-butylphosphino) -1’, 3’, 5’-triphenyl-1-’ H-1, 4-bipyrazole Bn          Benzyl Boc         tert-Butyloxycarbonyl CAPS        Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes DAMPs       Danger-activated molecular patterns DCM         Dichloromethane DCE         Dichloroethane DIAD        Diisopropyl azodicarboxylate DIEA        N-Diisopropylethylamine DIPEA       N-Diisopropylethylamine DMA         N, N-Dimethylacetamide DME         1 , 2-Dimethoxyethane DMF         N, N-Dimethylformamide DMSO        Dimethylsulfoxide dppf        1, 1’-Bis (diphenylphosphino) ferrocene EA          Ethyl acetate EtOAc    Ethyl acetate EtOH     Ethanol h        Hour (s) HCl      Hydrogen chloride HTRF     homogeneous time resolved fluorescence HPLC     High-performance liquid chromatography Hz / MHz   Hertz / Mega Hertz IC50     Half maximal inhibitory concentration IL-lβ    Interleukin 1 beta IR       Infrared LC-MS    Liquid chromatography -mass spectrometry LPS      Lipopolysaccharides from Escherichia coli 0111B4 LRR      Leucine-rich repeat M        molar per liter mCPBA    3-Chlorobenzoperoxoic acid MEK      Methyl ethyl ketone; Butan-2-one MeOTf    Methyl trifluoromethanesulfonate MTBE     Methyl tert-butyl ether MeOH     Methanol min      Minute mL / L     Milliliter  / Liter mmol     Millimol NaSEt    Sodium ethanethiolate NASH     Non-alcoholic steatohepatitis NBD      Nucleotide-binding site domain NLRs     NOD-Iike receptors NMP      1-Methylpyrrolidin-2-one NMR      Nuclear magnetic resonance PAD      Peripheral artery disease PAMPs    Pathogen activated molecular patterns Pd / C     Palladium on carbon PMA      Phorbol 12-myristate 13-acetate ppm      parts per million RP       Reverse phase RT       Room temperature -in Celsius Rt       Retention time SFC         Supercritical fluid chromatography SLE         systemic lupus erythematosus Sphos       2-Dicyclohexylphosphino-2′, 6′-dimethoxybiphenyl TEA         triethyl amine TFA         Trifluoroacetic acid THF         Tetrahydrofuran TMEDA       N, N, N’, N’-Tetramethylethane-1 , 2-diamine TMS         Tetramethylsilane TNF-α       Tumor necrosis factor-α UPLC        Ultra performance liquid chromatography Na2CO3      Sodium carbonate NaOH        Sodium hydroxide NaCl        Sodium chloride Na2SO3      Sodium sulfite Na2SO4      Sodium sulfate MgCl2       Magnesium chloride MgSO4       Magnesium sulfate tBuONa      Sodium t-butoxide NaOtBu      Sodium t-butoxide NaBH4       Sodium borohydride NaBH3CN     Sodium cyanoborohydride NaBH (OAc) 3 Sodium triacetoxyborohydride TiCl4        Titanium tetrachloride Li2CO3       Lithium carbonate K2CO3        Potassium carbonate Cs2CO3       Cesium carbonate CsF          Cesium fluoride Et3N         Triethylamine HCHO         Formaldehyde (CH2O) m     Polyformaldehyde (CH3O) 2SO2  Dimethyl sulfate N2H4·H2O     Hydrazine hydrate BnBr         benzyl bromide CH3NH2       Monomethylamine HATU         2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate TBAF         Tetrabutylammonium fluoride TBAI           Tetrabutylammonium iodide Cl2CHOMe       Dichloro (methoxy) methane (Me4N) SCF3    Tetramethylammonium trifluoromethanethiolate Cu2O           Cuprous oxide CuCl           Cuprous chloride CuI            Cuprous iodide CuBr2          Cupric bromide Zn             Zinc MnO2           Manganese dioxide Dibal-H        Diisobutylaluminum hydride I2             Iodine PhNEt2         N, N-diethylaniline POCl3          Phosphorus oxychloride Co2 (CO) 8     Cobalt carbonyl BBr3           Boron tribromide XantPhos       Chloro [ (4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene) -2- (2’-amino-1, 1’-biphenyl) ] [Ni (dtbbpy) (H2O) 4] I2  4, 4’-di-tert-butyl-2, 2’-bipyridine tetrahydrate nickel (II) iodide [Pd (μ-I) PtBu3] 2  Di-mu-iodobis (tri-t-butylphosphino) dipalladium (I) Pd (XantPhos) Cl2       dichloro [9, 9-dimethyl-4, 5-bis (diphenylphosphino) xanthene] palladium (Ⅱ) XPhos Pd G3        Methanesulfonato (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-tri-i-propyl-1, 1'-biphenyl) (2'- amino-1, 1'-biphenyl-2-yl) palladium (II) XantPhos Pd G3     [2′- (amino-κN) [1, 1′-biphenyl] -2-yl-κC] [ [5- (diphenylphosphino) -9, 9-dimethyl-9H- xanthen-4-yl] diphenylphosphine-κP] (methanesulfonato-κO) palladium (II) Pd (dppf) Cl2      [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)

[0526] EXAMPLES

[0527] Example 1: Synthesis of (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-vinylphenol (1)

[0528] Step 1: To a solution of compound 1a (20 g, 0.14 mol, 1.0 eq) in EtOH (400 mL) was added hydrazine hydrate (20 ml, 80%aqueous solution) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with EtOH and dried to provide compound 1b (16 g, 0.13 mol, 89%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 127.

[0529] Step 2: To a solution of compound 1b (16 g, 0.13 mol, 1.0 eq) in EtOH (300 mL) was added 4-bromo-2-methoxybenzaldehyde (27.3 g, 0.16 mol, 1.2 eq) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80 ℃overnight. The reaction was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with EtOH and dried to provide compound 1c (25 g, 0.077 mol, 61%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 323.

[0530] Step 3: To a solution of compound 1c (25 g, 77 mmol, 1.0 eq) in DMSO (200 mL) was added iodine (68.5 g, 270 mol, 3.5 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with 8%Na2SO3 aqueous solution at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and extracted with DCM / MeOH (DCM: MeOH=10: 1) . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was triturated with MTBE (methyl tert-butyl ether) (50mL) for 1 hour and filtered. The filter cake was washed with MTBE and dried to provide compound 1d (20 g, 62.3 mmol, 81%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 321.

[0531] Step 4: To a solution of compound 1d (10 g, 31.1 mmol, 1.0 eq) in dioxane (100 mL) were added POCl3 (14.3 g, 93.3 mol, 3.0 eq) and PhNEt2 (N, N-diethylaniline) (5.6 g, 37.3 mol, 1.2 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was refluxed for 4 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated. Then ice-water was added at 0 ℃, and the mixture was filtered. The filter cake was washed with water and dried to provide compound 1e (9 g, 26.5 mmol, 85%yield) as a pink solid. LCMS: [M+H] +: 341.

[0532] Step 5: To a 40 mL flask were added compound 1e (2 g, 5.9 mmol, 1.0 eq) , (R) -1-methylpiperidin-3-amine (805 mg, 7.0 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (1.6 g, 11.8 mmol, 2.0 eq) , and NMP (30 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 1f (2.2 g, 5.3 mmol, 89%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 417.

[0533] Step 6: Compound 1f (500 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq) , potassium trifluoro (vinyl) borate (241 mg, 1.8 mmol, 1.5 eq) , Pd (dppf) Cl2 (88 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq) , Na2CO3 (254 mg, 2.4 mmol, 2.0 eq) , and dioxane / H2O (20mL / 2 mL) were combined in a 40 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 80 ℃ for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature, concentrated, and purified by column chromatography to provide the compound 1g (310 mg, 0.85 mmol, yield 71.0%) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 365.

[0534] Step 7: To a solution of compound 1g (310 mg, 0.85 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was dropwise added boron tribromide (1 mL, 2M in DCM) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then quenched with MeOH at 0 ℃. The solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-vinylphenol (1) (124.9 mg, 0.36 mmol, 42%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 351. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.47 –7.38 (m, 2H) , 7.29 –7.23 (m, 1H) , 7.12 –7.03 (m, 2H) , 6.73 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 17.6, 0.9 Hz, 1H) , 5.33 (dd, J =10.8, 0.9 Hz, 1H) , 4.33 –4.28 (m, 1H) , 2.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 2.64 –2.57 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.23 –2.12 (m, 2H) , 1.81 –1.76 (m, 1H) , 1.74 –1.66 (m, 1H) , 1.65 –1.51 (m, 2H) .

[0535] Example 2: Synthesis of (R) -5-ethynyl-2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (2)

[0536] Step 1: To a solution of compound 1b (1 g, 7.9 mmol, 1.0 eq) in EtOH (20 mL) was added 4-iodo-2-methoxybenzaldehyde (2.5 g, 9.5 mmol, 1.2 eq) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80 ℃overnight. The reaction was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with EtOH to provide compound 2a (1.4 g, 3.8 mmol, 48%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 371.

[0537] Step 2: To a solution of compound 2a (1.4 g, 3.8 mmol, 1.0 eq) in DMSO (10 mL) was added iodine (3.4 g, 13.3 mmol, 3.5 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 5 hours. The reaction was cooled to room temperature, quenched with 8%Na2SO3 aqueous solution at 0 ℃, stirred at room temperature for 2 hours, and extracted with DCM / MeOH (10: 1) . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated. Then MTBE (methyl tert-butyl ether) (5ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered. The filter cake was washed with MTBE to provide compound 2b (1.1 g, 3.0 mmol, 79%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 369.

[0538] Step 3: To a solution of compound 2b (1.1 g, 3.0 mmol, 1.0 eq) in dioxane (10 mL) were added POCl3 (1.4 g, 9.0 mol, 3.0 eq) and N, N-diethylaniline (536 mg, 3.6 mol, 1.2 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature. Then ice-water was added at 0 ℃, and the mixture was filtered. The filter cake was washed with water and dried to provide compound 2c (840 mg, 2.2 mmol, 72%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 387.

[0539] Step 4: To a 40 mL flask were added compound 2c (840 mg, 2.2 mmol, 1.0 eq) , (R) -1-methylpiperidin-3-amine (301 mg, 2.6 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (607 mg, 4.4 mmol, 2.0 eq) and NMP (5 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography on silica gel to provide compound 2d (1.1 g, 2.4 mmol) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 465.

[0540] Step 5: To a solution of compound 2d (1.1 g, 2.4 mmol, 1.0 eq) in DCM (20 mL) was dropwise added boron tribromide (2.4 ml, 2 M in DCM) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with MeOH at 0 ℃. The solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 2e (810 mg, 1.8 mmol, 75%yield2steps) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 451.

[0541] Step 6: Compound 2e (810 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq) , trimethylsilylacetylene (529 mg, 5.4 mmol, 3 eq) , XantPhos Pd G3 (171 mg, 0.18 mmol, 0.1 eq) , CuI (68 mg, 0.36 mmol, 0.2 eq) , Et3N (545 mg, 5.4 mmol, 3.0 eq) and THF (20 mL) were combined in a 40 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 80 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature, and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography to provide compound 2f (620 mg, 1.5 mmol, 82%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 421.

[0542] Step 7: To a solution of compound 2f (620 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) at 0 ℃ was added TBAF dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and the reaction mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide crude product. The obtained product was further purified by preparative-HPLC to provide (R) -5-ethynyl-2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (2) (86.7 mg, 0.25 mmol, 17%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 349. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.56 (br. s, 1H) , 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.45 –7.42 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.07 –7.02 (m, 2H) , 4.32 –4.22 (m, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 2.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 2.52 –2.48 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.13 –1.96 (m, 2H) , 1.80 –1.73 (m, 1H) , 1.70 –1.62 (m, 1H) , 1.59 –1.47 (m, 2H) .

[0543] Example 3: Synthesis of (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) ethan-1-one (3)

[0544] Step 1: To a 2L flask were added compound 1b (28 g, 222 mmol, 1 eq) , compound 3a (50 g, 221 mmol, 1 eq) , and EtOH (840 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4h. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with EtOH (140mL) , and dried to provide compound 3b (72g, 216 mmol, 97%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 335.15.

[0545] Step 2: To a solution of compound 3b (71 g, 212 mmol, 1.0 eq) in DMSO (710 mL) was added iodine (189 g, 743 mmol, 3.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 5 hours. The reaction mixture was cooled to 20-25 ℃, then quenched slowly with 8%Na2SO3 aqueous solution. The mixture was stirred for additional 3 hours at room temperature. The mixture was extracted with DCM / MeOH (DCM: MeOH=10: 1) . The combined organic layer was washed with 10%Na2SO3 aqueous solution (0.5L) and brine (0.5L) , dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was triturated in MTBE for 1 hour. The mixture was filtered. The filter cake was washed with MTBE and dried to provide compound 3c (60 g, 181 mmol, 85%yield) as an off-white solid. LCMS: [M+H] +: 333.10.

[0546] Step 3: To a 500 mL flask were added compound 3c (30 g, 90 mmol, 1.0 eq) , dioxane (300 mL) , and N, N-diethylaniline (32 g, 217 mmol, 2.4 eq) . POCl3 (50 g, 325 mmol, 3.6 eq) was then added slowly with stirring, keeping the temperature at 20-25℃. The reaction mixture was heated at 100℃ for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with ice water (1.2L) , stirred for 0.5 h, and filtered. The filter cake was washed with water and dried to provide compound 3d (29 g, 83 mmol, 92%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 350.95.

[0547] Step 4: To a 40 mL flask were added compound 3d (1.05 g, 3 mmol, 1.0 eq) , (R) -1-boc-3-aminopiperidine (720 mg, 3.6 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (497 mg, 3.6 mmol, 1.2 eq) and NMP (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 15 hours. The reaction was cooled to room temperature. Water was added and the reaction mixture was extracted with EA (ethyl acetate) . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated to afford the compound 3e as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. LCMS: [M+H] +: 515.

[0548] Step 5: To a 40 mL flask were added compound 3e, DCM (10 mL) and TFA (3 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 3f (840 mg, 2.0 mmol, 67%yield2steps) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 415.

[0549] Step 6: To a 40 mL flask were added compound 3f (207 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) , 2-hydroxyacetic acid (57 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) , HATU (285 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) , DIEA (96.7mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) and DCM (5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 3g (240 mg, 0.5 mmol, 100%yield) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 473.

[0550] Step 7: Compound 3g (240 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (117.8 mg) , and MeOH (5 mL) were combined in a 10 mL flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filtrate was concentrated, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) ethan-1-one (3) as a white solid (68 mg, 0.18 mmol, 36%yield) . LCMS: [M+H] +: 383. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.59 –7.55 (m, 1H) , 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.41 –7.36 (m, 1H) , 6.88 –6.82 (m, 2H) , 4.41 –4.29 (m, 1H) , 4.28 –4.15 (m, 2H) , 4.15 –3.90 (m, 2H) , 3.63 –3.43 (m, 1H) , 3.27 –3.20 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.22 –2.10 (m, 1H) , 1.96 –1.77 (m, 2H) , 1.73 –1.58 (m, 1H) .

[0551] Example 4: Synthesis of 3- ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (4)

[0552] Step 1: To a 40 mL flask were added compound 3f (300 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq) , 2, 3-dihydroxypropanal (198 mg, 2.2 mmol, 3.0 eq) , NaBH4 (497 mg, 2.2 mmol, 3.0 eq) , AcOH (one drop) , and MeOH (5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 4a (142 mg, 0.29 mmol, 40%yield) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 489.

[0553] Step 2: Compound 4a (142 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (70.7 mg) and MeOH (5 mL) were combined in a 10 mL flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered. The filtrate was concentrated, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 3- ( (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) propane-1, 2-diol (4) as a white solid (72.6 mg, 0.18 mmol, 62%yield) . LCMS: [M+H] +: 399. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.80 –6.77 (m, 1H) , 6.77 –6.73 (m, 1H) , 4.43 –4.31 (m, 1H) , 3.87 –3.76 (m, 1H) , 3.58 –3.42 (m, 2H) , 3.05 –2.81 (m, 1H) , 2.66 –2.38 (m, 5H) , 2.33 (s, 3H) , 1.91 –1.79 (m, 2H) , 1.78 –1.59 (m, 2H) .

[0554] Example 5: Synthesis of (R) - (3-hydroxy-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) dimethylphosphine oxide (5)

[0555] Step 1: Compound 1f (50 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) , XantPhos Pd G3 (11 mg, 0.012 mmol, 0.1 eq) , dimethylphosphine oxide (19 mg, 0.24 mmol, 2.0 eq) , TEA (24 mg, 0.24 mmol, 2.0 eq) , and dioxane (5 mL) were combined in a 20 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 90 ℃overnight. The reaction was cooled to room temperature and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography on silica gel to provide compound 5a (31 mg, 0.075 mmol, 62%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 415.

[0556] Step 2: To a solution of compound 5a (31 mg, 0.075 mmol, 1.0 eq) in DCM (5 mL) at 0 ℃ was added boron tribromide (0.2 mL, 2M in DCM) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then quenched with MeOH at 0 ℃. The solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) - (3-hydroxy-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenyl) dimethylphosphine oxide (5) (19.02 mg, 0.048 mmol, 63%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 401. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 –7.54 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 12.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.34 –4.21 (m, 1H) , 2.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 2.53 –2.49 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.12 –1.98 (m, 2H) , 1.81 –1.73 (m, 1H) , 1.68 –1.62 (m, 7H) , 1.60 –1.49 (m, 2H) .

[0557] Example 6: Synthesis of (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- ( (trifluoromethyl) thio) phenol (6)

[0558] Step 1: Compound 1f (180 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq) , [Pd (μ-I) PtBu3] 2 (75 mg, 0.086 mmol, 0.2 eq) , (Me4N) SCF3 (226 mg, 1.29 mmol, 3.0 eq) , and xylene (5 mL) were combined in a 20 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 80 ℃ for 3 days. The reaction was cooled to room temperature and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography on silica gel to provide compound 6a (52 mg, 0.12 mmol, 28%yield) as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 439.

[0559] Step 2: To a solution of compound 6a (52 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) in DCM (5 mL) at 0 ℃ was added boron tribromide (0.3 mL, 2M in DCM) dropwise. The mixture was stirred at room temperature overnight, then quenched with MeOH at 0 ℃. The solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- ( (trifluoromethyl) thio) phenol (6) (20.1 mg, 0.047 mmol, 40%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 425. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.33 –7.31 (m, 1H) , 7.27 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 4.37 –4.22 (m, 1H) , 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.65 –2.60 (m, 1H) , 2.29 (p, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.13 –2.00 (m, 2H) , 1.80 –1.74 (m, 1H) , 1.70 –1.63 (m, 1H) , 1.60 –1.49 (m, 2H) .

[0560] Example 7: Synthesis of 5- (1-hydroxyethyl) -2- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (7)

[0561] Step 1: Compound 1f (400 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq) , XPhos Pd G3 (81 mg, 0.096 mmol, 0.1 eq) , tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (519 mg, 1.44 mmol, 1.5 eq) , CsF (291 mg, 1.92 mmol, 2.0 eq) and dioxane (10 mL) were combined in a 40 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature, and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography on silica gel to provide compound 7a (353 mg, 0.86 mmol, 90%yield) as a yellow soild. LCMS: [M+H] +: 409.

[0562] Step 2: To a solution of compound 7a (353 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) at 0 ℃ was added boron tribromide (2.5 mL, 2M in DCM) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then quenched with MeOH at 0 ℃. The solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 7b (280 mg, 0.76 mmol, 89%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 367

[0563] Step 3: To a solution of compound 7b (100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) in THF (5 mL) was added sodium borohydride (5 mg, 0.14 mmol, 0.5 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, then quenched with MeOH at 0 ℃. The solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 5- (1-hydroxyethyl) -2- (8- ( ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (7) (11.12 mg, 0.03 mmol, 11%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 369. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.50 –7.47 (m, 2H) , 7.27 –7.22 (m, 1H) , 6.75 –6.72 (m, 1H) , 6.60 –6.56 (m, 1H) , 4.71 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.41 –4.32 (m, 1H) , 3.16 –3.02 (m, 1H) , 2.70 –2.60 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.26 –2.14 (m, 2H) , 2.09 –2.00 (m, 1H) , 1.88 –1.79 (m, 1H) , 1.77 –1.67 (m, 1H) , 1.60 –1.46 (m, 2H) , 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0564] Example 8: Synthesis of (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (7-hydroxy-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (8)

[0565] Step 1: A mixture of compound 3f (740 mg, 1.78 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 2-bromoacetate (417 mg, 2.14 mmol, 1.2 eq. ) , DIEA (692 mg, 5.34 mmol, 3.0 eq) , and CH3CN (20 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to room temperature, and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography to afford compound 8a (540 mg, 1.02 mmol, 57%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 529.

[0566] Step 2: To a 20 mL flask were added compound 8a (540 mg, 1.02 mmol) , DCM (10 mL) , and HCl (4 mL, 4 M HCl in 1, 4-dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Solvents were evaporated under vacuum to afford compound 8b (460 mg, 0.98 mmol, 96%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 473.

[0567] Step 3: To a 50 mL flask were added compound 8b (70 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 2-azaspiro [3.5] nonan-7-ol (57 mg, 0.22 mmol, 1.5 eq) , HATU (84 mg, 0.22 mmol, 1.5 eq. ) , DIPEA (57 mg, 0.45 mmol, 3.0 eq. ) , and DCM (20 mL) . The reaction was stirred at room temperature for 2 h. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to afford compound 8c as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 596.

[0568] Step 4: Compound 8c (from last step) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (32 mg) and MeOH (20 mL) were combined in a flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified by reverse phase column chromatography to afford compound (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (7-hydroxy-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (8) (29.9 mg, 0.059 mmol, 39%yield2steps) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 506. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H) , 7.55 (dd, J = 14.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.43 –7.37 (m, 1H) , 7.31 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H) , 7.25 –7.06 (m, 1H) , 6.84 –6.80 (m, 1H) , 6.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 4.45 (dd, J = 15.3, 4.0 Hz, 1H) , 4.38 –4.27 (m, 1H) , 3.92 –3.79 (m, 2H) , 3.47 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.40 –3.33 (m, 4H) , 2.53 –2.48 (m, 3H) , 2.30 (s, 4H) , 1.84 –1.50 (m, 9H) , 1.42 –1.33 (m, 2H) .

[0569] Example 9: Synthesis of (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (3-hydroxyazetidin-1-yl) ethan-1-one (9)

[0570] Step 1: To a 50 mL flask were added compound 8b (70 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , azetidin-3-ol (16 mg, 0.22 mmol, 1.5 eq) , HATU (84 mg, 0.22 mmol, 1.5 eq. ) , DIPEA (57 mg, 0.45 mmol, 3.0 eq. ) , and DCM (20 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to afford compound 9a as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 528.

[0571] Step 2: Compound 9a (from last step) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (32 mg) and MeOH (20 mL) were combined in a flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified by reverse phase column chromatography to afford compound (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (3-hydroxyazetidin-1-yl) ethan-1-one (9) (24.5 mg, 0.056 mmol, 37%yield2steps) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 438. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 7.54 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24 –7.14 (m, 1H) , 6.83 –6.80 (m, 1H) , 6.78 –6.74 (m, 1H) , 5.69 –5.65 (m, 1H) , 4.46 –4.33 (m, 1H) , 4.33 –4.25 (m, 1H) , 4.04 –3.96 (m, 1H) , 3.95 –3.88 (m, 1H) , 3.55 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H) , 3.10 –2.95 (m, 2H) , 2.93 –2.80 (m, 1H) , 2.52 –2.47 (m, 4H) , 2.30 (s, 4H) , 1.83 –1.73 (m, 1H) , 1.71 –1.64 (m, 1H) , 1.62 –1.49 (m, 2H) .

[0572] Example 10: Synthesis of (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethan-1-one (10)

[0573] Step 1: To a 50 mL flask were added compound 8b (70 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 4-piperidinol (18 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq) , HATU (112 mg, 0.22 mmol, 2.0 eq. ) , DIPEA (57 mg, 0.45 mmol, 3.0 eq. ) and DCM (20 mL) . The reaction was stirred at room temperature for 2 h. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to afford compound 10a as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 556.

[0574] Step 2: Compound 9a (from last step) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (32 mg) and MeOH (20 mL) were combined in a flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified by reverse phase column chromatography to afford compound (R) -2- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-1-yl) -1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethan-1-one (10) (29.6 mg, 0.063 mmol, 42%yield2steps) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 466. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H) , 7.42 –7.37 (m, 1H) , 7.30 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 1H) , 7.25 –7.15 (m, 1H) , 6.82 –6.80 (m, 1H) , 6.79 –6.75 (m, 1H) , 4.70 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H) , 4.36 –4.17 (m, 1H) , 3.93 –3.85 (m, 1H) , 3.83 –3.73 (m, 1H) , 3.72 –3.55 (m, 1H) , 2.94 –2.76 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 2.26 –2.06 (m, 1H) , 1.87 –1.30 (m, 7H) .

[0575] Example 11: Synthesis of (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (methylsulfonyl) phenol (11)

[0576] Step 1: Compound 1f (94 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) , sodium methanesulfonate (40 mg, 0.34 mmol, 1.5 eq) , Cu2O (64 mg, 0.45 mmol, 2.0 eq) , sodium tert-butoxide (43 mg, 0.45 mmol, 2.0 eq) , L-hydroxyproline (59 mg, 0.45 mmol, 2.0 eq) , and DMSO (5 mL) were combined in a 20 mL flask under air. The reaction mixture was heated at 100 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature, and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography on silica gel to provide compound 11a (56 mg, 0.13 mmol, 61%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 417.

[0577] Step 2: To a solution of compound 11a (56 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) in DCM (5 mL) was added boron tribromide (0.2 mL, 2M in DCM) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then quenched with MeOH at 0 ℃. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (methylsulfonyl) phenol (11) (10.01 mg, 0.025 mmol, 19%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 403. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.45 (br. s, 1H) , 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.59 –7.53 (m, 3H) , 4.55 –4.47 (m, 1H) , 3.26 –3.20 (m, 1H) , 3.16 (s, 3H) , 3.01 –2.85 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.21 –2.05 (m, 2H) , 1.95 –1.74 (m, 2H) .

[0578] Example 12: Synthesis of (S) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) propane-1, 2-diol (12)

[0579] Step 1: Compound 3d (70 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) , (S) -3-aminopropane-1, 2-diol (27 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq) , and NMP (3 mL) were combined in a 20 mL flask. The reaction mixture was heated at 100 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 12a (52 mg, 0.13 mmol, 65%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 406.

[0580] Step 2: Compound 12a (52 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (31 mg, 0.013 mmol, 0.1 eq) , and MeOH (5 mL) were combined in a 40 mL flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified by column chromatography to provide compound (S) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) propane-1, 2-diol (12) as a white solid (13.33 mg, 0.042 mmol, 33%yield) . LCMS: [M+H] +: 316. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.33 –7.27 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H) , 5.07 –4.99 (m, 1H) , 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.64 (ddd, J = 13.3, 6.1, 5.0 Hz, 1H) , 3.49 –3.36 (m, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

[0581] Example 13: Synthesis of (R) -2- (8- ( (1- (azetidin-3-yl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (13)

[0582] Step 1: To a 40 mL flask were added compound 3f (320 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (263 mg, 1.54 mmol, 2.0 eq) , NaBH3CN (98 mg, 1.54 mmol, 2.0 eq) , AcOH (one drop) , and MeOH (5 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 6 hours. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 13a (290 mg, 0.5 mmol, 65%yield) as a light yellow solid. LCMS: [M+H] +: 570.

[0583] Step 2: Compound 13a (180 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (70.7 mg) , and MeOH (5 mL) were combined in a 10 mL flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum to provide compound 13b as a light-yellow oil, which was used without further purification. LCMS: [M+H] +: 470.

[0584] Step 3: To a 40 mL flask were added compound 13b, DCM (10 mL) , and TFA (3 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -2- (8- ( (1- (azetidin-3-yl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (13) (92 mg, 0.24 mmol, 77%yield2steps) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 380. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.40 –7.36 (m, 1H) , 6.90 –6.85 (m, 2H) , 4.19 –4.03 (m, 5H) , 3.65 –3.50 (m, 1H) , 3.04 –2.92 (m, 1H) , 2.73 –2.62 (m, 1H) , 2.47 –2.39 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.36 –2.27 (m, 1H) , 2.14 –2.03 (m, 1H) , 1.97 –1.86 (m, 1H) , 1.83 –1.70 (m, 2H) .

[0585] Example 14: Synthesis of (R) - (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) - [1, 4'-bipiperidin] -1'-yl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (14)

[0586] Step 1: To a solution of compound 3f (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq. ) in MeOH were added N-boc-4-piperidone (144 mg, 0.72 mmol, 3.0 eq. ) and NaBH3CN (46 mg, 0.72 mmol, 3.0 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 70 ℃ overnight, cooled to room temperature, poured into water (30 mL) , and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, concentrated under vacuum, and purified by column chromatography to afford compound 14a (110 mg, 0.18 mmol, 77%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 598.

[0587] Step 2: To a 20 mL flask were added compound 14a (110 mg, 0.18 mmol) , ethyl acetate (5 mL) , and HCl (1 mL, 4 M HCl in 1, 4-dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Solvents were removed under vacuum to afford compound 14b (100 mg, 0.20 mmol, 84%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 498.

[0588] Step 3: To a mixture of compound 14b (100 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq. ) , DIPEA (39 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq. ) , and DCM (10 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (41 mg, 0.21 mmol, 1.01 eq. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction mixture was quenched with water / ice slurry (10 mL) and extracted with DCM. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford compound 14c as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 663.

[0589] Step 4: A mixture of compound 14c, azetidin-3-ol (22 mg, 0.3 mmol) , DIPEA (78 mg, 0.6 mmol) and CH3CN was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was cooled to room temperature. Ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated to afford compound 14d as a yellow oil, which was used without further purification. LCMS: [M+H] +: 597.

[0590] Step 5: Compound 14d (from last step) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (43 mg) , and MeOH (20 mL) were combined in a flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum and purified by reverse phase column chromatography to afford compound (R) - (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) - [1, 4'-bipiperidin] -1'-yl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (14) (14.7 mg, 0.029 mmol, 15%yield3steps) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 507. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s, 1H) , 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 5.50 (br. s, 1H) , 4.35 –4.20 (m, 2H) , 4.02 –3.94 (m, 2H) , 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 3.58 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H) , 2.98 –2.86 (m, 1H) , 2.68 –2.57 (m, 3H) , 2.52 –2.47 (m, 2H) , 2.45 –2.40 (m, 2H) , 2.36 –2.25 (m, 4H) , 1.82 –1.37 (m, 6H) .

[0591] Example 15: Synthesis of (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol (15)

[0592] Step 1: To a 150 mL flask were added compound 15a (5.0 g, 36.8 mmol, 1.0 eq) , 1, 1-dichlorodimethyl ether (8.5 g, 73.6 mmol, 2.0 eq) , and DCM (80 mL) . The reaction was cooled to -20 ℃, and TiCl4 was added slowly. The reaction mixture was stirred at -20 ℃ for 4h, then quenched with HCl (1N) , and extracted with DCM. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 15b (3.7 g, 22.7 mmol, 61%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 165. Step 2: To a 150 mL flask were added compound 15b (3.7 g, 22.7 mmol, 1.0 eq) , BnBr (5.7 g, 34.0 mmol, 1.5 eq) , K2CO3 (4.7 g, 34.0 mmol, 1.5 eq) , and acetone (60 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 15c (4.7 g, 18.5 mmol, 81%yield) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 255.

[0593] Step 3: To a 40 mL flask were added compound 15c (4.7 g, 18.5 mmol, 1.0 eq) , compound 1b (2.3 g, 18.5 mmol, 1.0 eq) , and EtOH (50 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 15 hours. The reaction was cooled to room temperature, then filtered. The filter cake was washed with tert-butyl methyl ether to provide compound 15d (6.6 g, 18.2 mmol, 98%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 363.

[0594] Step 4: Compound 15d (6.6 g, 18.2 mmol, 1.0 eq) , I2 (11.5 g, 45.5 mmol, 2.5 eq) , and DMSO (60 mL) were combined in a 150 mL flask under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hours. The reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture was quenched with saturated Na2SO3 aqueous solution (50mL) and extracted with DCM. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 15e (2.8 g, 7.8 mmol, 43%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 361.

[0595] Step 5: To a 40 mL flask were subsequently added compound 15e (1.0 g, 2.8 mmol, 1.0 eq) , 1, 4-dioxane (10 mL) , POCl3 (1.3 g, 8.4 mmol, 3.0 eq) , and N, N-diethylaniline (407.1 mg, 3.4 mmol, 1.2 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 5 h. The reaction was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. Ice-water (30 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes, then filtered. The filter cake was washed with ice water and dried to provide compound 15f (720 mg, 1.9 mmol, 68%yield) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 379.

[0596] Step 6: To a 10 mL flask were added compound 15f (303 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq) , (R) -3-amino-1-methylpiperidine dihydrochloride (180 mg, 0.96 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (331.2 mg, 2.4 mmol, 3.0 eq) , and NMP (5 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 15g (160 mg, 0.35 mmol, 44%yield) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 457.

[0597] Step 7: Compound 15g (160 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (67.4 mg) , and MeOH (5 mL) were combined in a 10 mL flask under H2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The filtrate was concentrated, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol (15) as a white solid (113 mg, 0.31 mmol, 88%yield) . LCMS: [M+H] +: 367. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (brs, 1H) , 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J =1.3 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 –4.19 (m, 1H) , 3.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 2.85 –2.71 (m, 1H) , 2.51 –2.49 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.14 –1.94 (m, 2H) , 1.82 –1.71 (m, 1H) , 1.70 –1.62 (m, 1H) , 1.60 –1.44 (m, 2H) .

[0598] Example 16: Synthesis of (R) -5- (azetidin-3-yl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (16)

[0599] Step 1: Compound 1f (209 mg, 0.5mmol, 1.0 eq) , 1-boc-3-iodoazetidine (212.2 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) , [Ni (dtbbpy) (H2O) 4] I2 (47 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq) , Zn (97.5 mg, 1.5 mmol, 3 eq ) , TBAI (55 mg, 0.15 mmol, 0.3 eq) , and DMA (5 mL) were combined in a 40 mL flask under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The reaction was cooled to room temperature. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 16a (25 mg, 0.05 mmol, 10%yield) as a light yellow oil. LCMS: [M+H] +: 494.

[0600] Step 2: To a 40 ml flask were added compound 16a (25 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) and dichloromethane (5 mL) . The reaction was cooled to 0 ℃, and BBr3 (0.2 mL, 2M in DCM) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 3h, then quenched with MeOH. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -5- (azetidin-3-yl) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (16) as a yellow solid (3 mg, 16%yield) . LCMS: [M+H] +: 380. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.12 –7.03 (m, 1H) , 7.00 –6.92 (m, 1H) , 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.34 –4.18 (m, 1H) , 3.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.56 –3.43 (m, 1H) , 2.86 –2.72 (m, 1H) , 2.53 –2.47 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.13 –1.98 (m, 2H) , 1.80 –1.73 (m, 1H) , 1.69 –1.61 (m, 1H) , 1.60 –1.45 (m, 2H) .

[0601] Example 17: Synthesis of (R) -3-hydroxy-N-methyl-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzamide (17)

[0602] Step 1: To a solution of compound 1f (320 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was added boron tribromide (1 mL, 2M in DCM) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature overnight, then quenched with MeOH at 0 ℃. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by flash column chromatography to provide compound 17a (276 mg, 0.68 mmol, 89%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 403.

[0603] Step 2: Compound 17a (276 mg, 0.68 mmol, 1.0 eq) , Co2 (CO) 8 (116 mg, 0.34 mmol, 0.5 eq) , Pd (dppf) Cl2 (50 mg, 0.068 mmol, 0.1 eq) , NaOH (82 mg, 2.04 mmol, 3.0 eq) , and dioxane / H2O (10 mL / 3 mL) were combined in a 40 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 80 ℃ overnight. Solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by flash column chromatography to provide compound 17b (270 mg) as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 369.

[0604] Step 3: To a solution of compound 17b (270 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) were added HATU (340 mg, 0.88 mmol, 1.2 eq) , DIEA (286 mg, 2.2 mmol, 3.0 eq) , and methylamine hydrochloride (60 mg, 0.88 mmol, 1.2 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by flash column chromatography to provide compound (R) -3-hydroxy-N-methyl-4- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzamide (17) (37.54 mg, 0.099 mmol, 14%yield2steps) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 382. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (q, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.44 –7.39 (m, 2H) , 7.34 –7.30 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.32 –4.22 (m, 1H) , 2.83 –2.76 (m, 1H) , 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.52 –2.48 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.13 –1.96 (m, 2H) , 1.82 –1.73 (m, 1H) , 1.69 –1.62 (m, 1H) , 1.59 –1.47 (m, 2H) .

[0605] Example 18: Synthesis of (R) -2- (8- ( (1- (2, 2-difluoroethyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (18)

[0606] Step 1: To a 40 mL flask were added compound 3f (207 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) , 2, 2-difluoroethyl trifluoromethanesulphonate (128 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq) , DIEA (77.4 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq) , and 1, 4-dioxane (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 1 hour. Solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 18a (80 mg, 0.17 mmol, 33%yield) as a light-yellow oil. LCMS: [M+H] +: 479.

[0607] Step 2: Compound 18a (80 mg) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (40 mg) and MeOH (3 mL) were combined in a 10 mL flask under H2 balloon. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then filtered. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -2- (8- ( (1- (2, 2-difluoroethyl) piperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (18) (34 mg, 52%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 389. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s, 1H) , 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.83 –6.79 (m, 1H) , 6.78 –6.72 (m, 1H) , 6.13 (tt, J = 55.8, 4.4 Hz, 1H) , 4.35 –4.16 (m, 1H) , 3.04 –2.94 (m, 1H) , 2.81 –2.67 (m, 3H) , 2.37 –2.20 (m, 5H) , 1.85 –1.74 (m, 1H) , 1.70 –1.62 (m, 1H) , 1.62 –1.45 (m, 2H) .

[0608] Example 19: Synthesis of (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) pyrrolidin-1-yl) ethan-1-one (19)

[0609] Step 1: To a 40 mL flask were added compound 3d (700 mg, 2 mmol, 1.0 eq) , (R) -1-boc-3-aminopyrrolidine (446.4 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (331.2 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq) , and NMP (10 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 8 h. The reaction was cooled to room temperature and water (20 mL) was added. The mixture was filtered. The filter cake was washed with water and dried to provide compound 19a as a white solid, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 501.

[0610] Step 2: To a 40 mL flask were added compound 19a, DCM (10 mL) and TFA (3 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 19b (530 mg, 1.3mmol, 66%yield2steps) as a light yellow solid. LCMS: [M+H] +: 401.

[0611] Step 3: To a 40 mL flask were added compound 19b (200 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) , 2-hydroxyacetic acid (57 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) , HATU (285 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) , DIEA (96.7mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) and DCM (5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 19c (170 mg, 0.37 mmol, 74%yield) as a light yellow solid. LCMS: [M+H] +: 459.

[0612] Step 4: Compound 19c (170mg, 0.37 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (100 mg) and MeOH (5 mL) were combined in a 40 mL flask under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours, then filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography to provide compound (R) -2-hydroxy-1- (3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) pyrrolidin-1-yl) ethan-1-one (19) as a white solid (21 mg, 0.057 mmol, 15%yield) . LCMS: [M+H] +: 369. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br. s, 1H) , 7.88 (dd, J = 21.6, 6.4 Hz, 1H) , 7.59 –7.54 (m, 1H) , 7.43 –7.38 (m, 1H) , 7.32 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 6.84 –6.81 (m, 1H) , 6.80 –6.74 (m, 1H) , 4.83 –4.58 (m, 1H) , 4.56 –4.41 (m, 1H) , 3.98 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 2H) , 3.77 –3.64 (m, 1H) , 3.59 –3.48 (m, 1H) , 3.47 –3.36 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.23 –2.03 (m, 2H) .

[0613] Example 20: Synthesis of 2- (8- (2- ( (dimethylamino) methyl) pyrrolidin-1-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (20)

[0614] Step 1: To a 40 mL flask were added compound 3d (350 mg, 1 mmol, 1.0 eq) , N, N-dimethyl-1- (pyrrolidin-2-yl) methanamine dihydrochloride (250 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (414 mg, 3 mmol, 3 eq) and NMP (5 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 3 h. The reaction was cooled to room temperature and water (20 mL) was added. The mixture was filtered. The filter cake was washed with water (2×5ml) and dried to provide compound 20a as a white solid, which was used in the next step without further purification. LCMS: [M+H] +: 443.

[0615] Step 2: Compound 20a, Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (180 mg) and MeOH (5 mL) were combined in a 40 mL flask under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography to provide compound 2- (8- (2- ( (dimethylamino) methyl) pyrrolidin-1-yl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (20) as a light-yellow solid (130 mg, 0.37 mmol, 37%yield2steps) . LCMS: [M+H] +: 353. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s, 1H) , 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.83 –6.80 (m, 1H) , 6.79 –6.73 (m, 1H) , 5.15 –4.86 (m, 1H) , 4.11 –3.73 (m, 2H) , 2.53 –2.48 (m, 1H) , 2.44 –2.39 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 2.21 (s, 6H) , 2.15 –2.05 (m, 1H) , 2.05 –1.82 (m, 3H) .

[0616] Example 21: Synthesis of (R) -5-cyclopropyl-2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (21)

[0617] Step 1: Compound 17a (120 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq) , cyclopropylboronic acid (39 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq) , XPhos Pd G3 (25 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) , Cs2CO3 (195 mg, 0.60 mmol, 2.0 eq) and dioxane / H2O (20 mL / 2 mL) were combined in a 40 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 80 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature, and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography, and the obtained product was further purified by preparative-HPLC to provide compound (R) -5-cyclopropyl-2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (21) (3.89 mg, 0.011 mmol, 4%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 365. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H) , 4.32 –4.20 (m, 1H) , 2.82 –2.75 (m, 1H) , 2.52 –2.47 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 2.11 –2.00 (m, 3H) , 1.82 –1.73 (m, 1H) , 1.71 –1.63 (m, 1H) , 1.60 –1.40 (m, 2H) , 1.01 –0.93 (m, 2H) , 0.71 –0.63 (m, 2H) .

[0618] Example 22: Synthesis of (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (1H-pyrazol-4-yl) phenol (22)

[0619] Step 1: Compound 17a (100 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq) , 1H-pyrazole-4-boronic acid (42 mg, 0.38 mmol, 1.5 eq) , XPhos Pd G3 (21 mg, 0.025 mmol, 0.1 eq) , Cs2CO3 (162 mg, 0.50 mmol, 2.0 eq) and dioxane / H2O (20mL / 2 mL) were combined in a 40 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at 80 ℃overnight. The reaction was cooled to room temperature, and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography. The obtained product was further purified by preparative-HPLC to provide compound (R) -2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5- (1H-pyrazol-4-yl) phenol (22) (43.30 mg, 0.11 mmol, 45%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 391. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H) , 9.78 (br. s, 1H) , 8.17 –7.72 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.24 –7.18 (m, 2H) , 4.63 –4.43 (m, 1H) , 3.68 –3.48 (m, 1H) , 2.95 –2.69 (m, 4H) , 2.07 –1.86 (m, 3H) , 1.84 –1.63 (m, 3H) .

[0620] Example 23: Synthesis of 2- (8- ( ( (3S, 4R) -4-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (23)

[0621] Step 1: To a 40 mL flask were added compound 3d (130 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq) , compound 23a (208 mg, 0.95 mmol, 2.5 eq) and NMP. The reaction was stirred at 100 ℃ for 16h. Solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 23b (100 mg, 0.19 mmol, 50%yield) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 533.

[0622] Step 2: To a 40 mL flask were added compound 23b (100 mg, 0.19 mmol) , DCM (5 mL) and TFA (1.5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Solvents were removed under vacuum and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 23c (80 mg, 0.18 mmol, 97%yield) as a light-yellow oil. LCMS: [M+H] +: 433.

[0623] Step 3: To a 40 mL flask were added compound 23c (80 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) , formaldehyde (37-40%in water, 16.2 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq) , NaBH (OAc) 3 (76 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq) and MeOH (2 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 23d (80 mg, 0.17 mmol, 95%yield) as a light yellow solid. LCMS: [M+H] +: 447.

[0624] Step 4: Compound 23d (80 mg) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (20 mg) and MeOH (2 mL) were combined in a 40 mL flask under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then filtered. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 2- (8- ( ( (3S, 4R) -4-fluoro-1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (23) as a white solid (29 mg, 0.08 mmol, 48%yield) . LCMS: [M+H] +: 357. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s, 1H) , 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.83 –6.80 (m, 1H) , 6.80 –6.73 (m, 1H) , 5.11 –4.83 (m, 1H) , 4.66 –4.37 (m, 1H) , 2.77 –2.67 (m, 1H) , 2.53 –2.48 (m, 1H) , 2.44 –2.33 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.01 –1.86 (m, 2H) .

[0625] Example 24: Synthesis of 2- (8- ( ( (2R, 3R) -1, 2-dimethylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (24)

[0626] Step 1: To a 40 mL flask were added compound 3d (350 mg, 1 mmol, 1.0 eq) , compound 24a (322.4 mg, 1.3 mmol, 1.3 eq) , K2CO3 (179.4 mg, 1.3 mmol, 1.3 eq) and NMP (5 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 12 h. The reaction was cooled to room temperature and water (20 mL) was added. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with water to provide compound 24b (540 mg, 0.96mmol, 96%yield) as a yellow solid, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 563.

[0627] Step 2: Compound 24b (540, 0.96 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (120 mg) and MeOH (5 mL) were combined in a 40 mL flask under hydrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then filtered. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 24c as a white solid (120 mg, 0.36 mmol, 37%yield) . LCMS: [M+H] +: 339.

[0628] Step 3: To a 40 mL flask were added compound 24c (90 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) , formaldehyde (37-40%in water, 24.3 mg, 0.81 mmol, 3.0 eq) , NaBH (OAc) 3 (114.9 mg, 0.81 mmol, 3.0 eq) and MeOH (3 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 2- (8- ( ( (2R, 3R) -1, 2-dimethylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -5-methylphenol (24) (36 mg, 0.1 mmol, 37%yield) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 353. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (br. s, 1H) , 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.83 –6.80 (m, 1H) , 6.79 –6.74 (m, 1H) , 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.29 –4.18 (m, 1H) , 2.81 –2.68 (m, 1H) , 2.41 –2.36 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.12 –2.02 (m, 1H) , 2.00 –1.92 (m, 1H) , 1.73 –1.59 (m, 1H) , 1.53 –1.41 (m, 2H) , 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0629] Example 25: Synthesis of (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-2-one (25)

[0630] Step 1: To a 40 mL flask were added compound 3d (135 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq) , compound 25a (180 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq) , DIEA (98 mg, 0.76 mmol, 2 eq) and NMP (5 mL) . The reaction was heated at 100 ℃ for 12 h. Water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 25b (110 mg, 0.26 mmol, 68%yield) as a light brown solid. LCMS: [M+H] +: 429.

[0631] Step 2: Compound 25b (110, 0.26 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (30 mg) and MeOH (3 mL) were combined in a 40 mL flask under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours, then filtered. The solvents were removed under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -3- ( (5- (2-hydroxy-4-methylphenyl) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-yl) amino) piperidin-2-one (25) as a light yellow solid (13.4 mg, 0.04 mmol, 15%yield) . LCMS: [M+H] +: 339. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 –7.63 (m, 1H) , 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.82 –6.80 (m, 1H) , 6.78 –6.74 (m, 1H) , 4.66 –4.48 (m, 1H) , 3.20 –3.16 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.00 –1.71 (m, 4H) .

[0632] Example 26: Synthesis of (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [b] thiophen-4-ol (26)

[0633] Step 1: A mixture of CuBr2 (25 g, 111.9 mmol, 1.5 eq) and ethyl acetate (100 mL) was stirred at 80 ℃ for 10 mins. A solution of compound 26a (11 g, 72.3 mmol, 1.0 eq) in dichloroethane (100 mL) was then added at 80 ℃. After addition, the mixture was stirred at 80 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and filtered. The filtrate was washed with saturated aqueous NaHCO3, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 26b as a red solid, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 309, 311, 313.

[0634] Step 2: A mixture of compound 26b (22.2 g, 72.1 mmol, 1.0 eq) , Li2CO3 (32 g, 432.4 mmol, 6.0 eq) and DMF was stirred at 100 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and filtered. The pH of the filtrate was adjusted to around 1 with HCl (1 M) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 26c as a brown solid, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 229, 231.

[0635] Step 3: A mixture of compound 26c (10.44 g, 45.6 mmol, 1.0 eq) , (CH3O) 2SO2 (6.9 g, 54.7 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (12.6 g, 91.1 mmol, 2.0 eq) , and CH3CN (80 mL) was stirred at 60 ℃ for 12 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with dichloromethane, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 26d (10.27 g, 58%yield3step) as a pink solid. LCMS: [M+H] +: 243, 245.

[0636] Step 4: To a mixture of Pd (Xantphos) Cl2 (623 mg, 0.83 mmol, 0.05 eq) , tBuONa (3.16 g, 33 mmol, 2 eq) , Co2CO8 (11.25 g, 33 mmol, 2 eq) , and DMF (50 mL) was added a solution of compound 26d (4 g, 16.5 mmol, 1 eq) in methanol (10.52 g, 330 mmol, 20 eq) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and filtered. The filtrate was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 26e (1 g, 27%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 223.

[0637] Step 5: To a solution of compound 26e (1 g, 4.5 mmol, 1 eq) in DCM was added DIBAL-H (6.2 ml, 1.0 M in hexane, 6.2 mmol, 1.4 eq) at -78 ℃. The solution was stirred at -78 ℃ for 2 hours, and quenched with aqueous NH4Cl. The resulting mixture was warmed to room temperature, diluted with dichloromethane, and filtered. The filtrate was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 26f (800 mg, 4.1 mmol) as a white solid, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 195.

[0638] Step 6: A mixture of compound 26f (800 mg, 4.1 mmol, 1.0 eq) , manganese (IV) dioxide (activated Mn 58%, 4.32 g, 4.5 mmol, 7.0 eq) , and DCM was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with DCM, and filtered. The filtrate was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 26g as a white solid (750 mg, 3.9 mmol) , which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 193.

[0639] Step 7: A mixture of compound 26g (750 mg, 3.9 mmol, 1.0 eq) , compound 1b (517 mg, 4.1 mmol, 1.05 eq) , and ethanol was stirred at 80 ℃ overnight. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 26h (855 mg, 63%yield3step) as a pink solid. LCMS: [M+H] +: 301.

[0640] Step 8: A mixture of compound 26h (800 mg, 2.67 mmol, 1.0 eq) and I2 (2.37 mg, 9.33 mmol, 3.5 eq) in DMSO was stirred at 70 ℃ for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and quenched with 8%Na2SO3 aqueous solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 26i (690 mg, 87%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 299.

[0641] Step 9: To a solution of compound 26i (690 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq) and N, N-diethylaniline (415 mg, 2.78 mmol, 1.2 eq) in dioxane was added POCl3 (1.06 g, 6.95 mmol, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, poured into ice water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 26j (500 mg, 68%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 317.

[0642] Step 10: A mixture of compound 26j (100 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq) , (R) -3-amino-1-methylpiperidine dihydrochloride (89 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq) , K2CO3 (88 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq) , and NMP was stirred at 100 ℃overnight. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 26k (103 mg, 82%yield) as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 395.

[0643] Step 11: To a solution of compound 26k (103 mg, 0.26 mmol, 1 eq) in DCM was added BBr3 (1 mL, 1.0 M in DCM, 1 mmol, 4 eq) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h, then quenched with MeOH at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated and purified by column chromatography to afford compound (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl)benzo [b] thiophen-4-ol (26) (35.01 mg, 35%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 381. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (br. s, 1H) , 7.90 –7.81 (m, 1H) , 7.75 –7.70 (m, 2H) , 7.64 –7.60 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.63 –4.50 (m, 1H) , 3.61 –3.51 (m, 1H) , 2.98 –2.81 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.51 –2.47 (m, 1H) , 2.01 –1.89 (m, 2H) , 1.83 –1.65 (m, 2H) .

[0644] Example 27: Synthesis of (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (27)

[0645] Step 1: To a 150 mL flask were added compound 27a (600 mg, 3.1 mmol, 1.0 eq) , BnBr (786 mg, 4.6 mmol, 1.5 eq) , K2CO3 (634.8 mg, 4.6 mmol, 1.5 eq) and CH3CN (20 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 14 hours. The reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture was concentrated under vacuum, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound 27b (550 mg, 1.9 mmol, 61%yield) as a light-yellow oil. LCMS: [M+H] +: 283.

[0646] Step 2: To a solution of compound 27b (550 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was dropwise added DIBAL-H (3.8 mL, 1 M in hexane, 2 eq) at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hours, then quenched with saturated aqueous NH4Cl (0.5 mL) . The resulting mixture was diluted with DCM, filtered through a pad of celite, and eluted with DCM. The filtrate was washed with water and brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated to provide compound 27c (500 mg) as a light-yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 255.

[0647] Step 3: To a 40 mL flask were added compound 27c (500 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq) , MnO2 (495 mg, 5.7 mmol, 3.0 eq, activated) and DCM (15 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated to provide compound 27d (500 mg) as a light-yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 253

[0648] Step 4: To a 40 mL flask were added compound 27d (390 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq) , compound 1b (189 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq) and ethanol (10 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with tert-Butyl methyl ether and dried to provide compound 27e (500 mg, 1.4 mmol, 93 %yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 361.

[0649] Step 5: Compound 27e (500 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq) , I2 (889 mg, 3.5 mmol, 2.5 eq) and DMSO (10 mL) were combined in a 40 mL flask under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated aqueous Na2SO3 (50mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and extracted with DCM (50 mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL×2) , dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 27f (400 mg, 1.1 mmol, 78%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 359.

[0650] Step 6: To a 40 mL flask were subsequently added compound 27f (200 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq) , 1, 4-dioxane (5 mL) , POCl3 (252 mg, 1.65 mmol, 3.0 eq) , and N, N-diethylaniline (119 mg, 0.8 mmol, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 20 h. The reaction was cooled to room temperature and diluted with DCM (6 mL) . Ice water (30 mL) was added dropwise, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL×2) , dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 27g (130 mg, 0.34 mmol, 62%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 377.

[0651] Step 7: To a 10 mL flask were added compound 27g (130 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq) , (R) -1-methylpiperidin-3-amine (114 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq) , DIEA (54 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq) and NMP (2 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 12 h. The reaction was cooled to room temperature. Water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL×2) , dried over Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to provide compound 27h (140 mg, 0.30 mmol, 90%yield) as a light-yellow solid. LCMS: [M+H] +: 455.

[0652] Step 8: Compound 27h (140 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (57.8 mg) , and methanol (5 mL) were combined in a 10 mL flask under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then filtered. The filtrate was concentrated, and the crude residue was purified by column chromatography to provide compound (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (27) as a white solid (30 mg, 0.08 mmol, 27%yield) . LCMS: [M+H] +: 365. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (brs, 1H) , 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.5, 1H) , 7.18 –7.11 (m, 2H) , 4.35 –4.20 (m, 1H) , 2.90 –2.74 (m, 1H) , 2.53 –2.45 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.14 –1.95 (m, 2H) , 1.83 –1.73 (m, 1H) , 1.71 –1.63 (m, 1H) , 1.62 –1.45 (m, 2H) .

[0653] Example 28: Synthesis of (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [d] [1, 3] dioxol-4-ol (28)

[0654] Step 1: A mixture of compound 28a (3 g, 21.7 mmol, 1.0 eq) , paraformaldehyde (1.95 g, 65.2 mmol, 3.0 eq) , MgCl2 (4.14 g, 43.4 mmol, 2.0 eq) , NEt3 (4.39 g, 43.4 mmol, 2.0 eq) , and THF was stirred at 70 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, adjusted pH to around 1 with HCl (1 N) , extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 28b as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 167.

[0655] Step 2: A mixture of compound 28b (2 g, 12 mmol, 1.0 eq) , BnBr (3.08 g, 18 mmol, 1.5 eq) , K2CO3 (2.49 g, 18 mmol, 1.5 eq) , and acetonitrile was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated to afford the crude product compound 28c as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 257.

[0656] Step 3: A mixture of compound 28c (1 g, 3.9 mmol, 1.0 eq) , compound 1b (517 mg, 4.1 mmol, 1.05 eq) , and ethanol was stirred at 80 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 28d (1.05 g, 74%yield3steps) as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 365.

[0657] Step 4: To a solution of compound 28d (1.05 g, 2.88 mmol, 1.0 eq) in DMSO was added I2 (2.56 g, 10.07 mmol, 3.5 eq) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and quenched with 8%Na2SO3 aqueous solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, triturated with methyl tert-butyl ether, and filtered. The filter cake was dried to afford compound 28e (560 mg, 54%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 363.

[0658] Step 5: To a solution of compound 28e (200 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq) in dioxane were added POCl3 (254 mg, 1.65 mmol, 3.0 eq) and N, N-diethylaniline (124 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq) subsequently at room temperature. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and poured into ice water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 28f as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 381.

[0659] Step 6: A mixture of compound 28f (150 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq) , (R) -3-amino-1-methylpiperidine dihydrochloride (147 mg, 0.79 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (218 mg, 1.58 mmol, 4.0 eq) , and NMP was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 28g (85 mg, 48%yield) as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 459.

[0660] Step 7: A mixture of compound 28g (85 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (32 mg) , and methanol was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated and purified by reverse phase column chromatography to afford compound (R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzo [d] [1, 3] dioxol-4-ol (28) (27.61 mg, 39%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 369. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (br. s, 1H) , 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.08 (s, 2H) , 4.33 –4.18 (m, 0H) , 2.87 –2.73 (m, 1H) , 2.53 –2.48 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.14 –1.98 (m, 2H) , 1.82 –1.72 (m, 1H) , 1.70 –1.62 (m, 1H) , 1.60 –1.47 (m, 2H) .

[0661] Example 29: Synthesis of (R) -6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxin-5-ol (29)

[0662] Step 1: A mixture of compound 29a (3 g, 19.7 mmol, 1.0 eq) , paraformaldehyde (1.77 g, 59.1 mmol, 3.0 eq) , MgCl2 (3.75 g, 39.4 mmol, 2.0 eq) , NEt3 (3.99 g, 39.4 mmol, 2.0 eq) , and THF was stirred at 70 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, adjusted pH to around 1 with HCl (1 N) , extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 29b as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 181.

[0663] Step 2: A mixture of compound 29b (2.5 g, 13.8 mmol, 1.0 eq) , BnBr (3.56 g, 20.8 mmol, 1.5 eq) , K2CO3 (2.88 g, 20.8 mmol, 1.5 eq) , and acetonitrile was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated to afford compound 29c as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 271.

[0664] Step 3: A mixture of compound 29c (1 g, 3.7 mmol, 1.0 eq) and compound 1b (490 mg, 3.88 mmol, 1.05 eq) in EtOH was stirred overnight at 80 ℃. The reaction was cooled to room temperature. The resulting mixture was concentrated and purified by column chromatography to afford compound 29d (450 mg, 32%yield3steps) as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 379.

[0665] Step 4: To a solution of compound 29d (450 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq) in DMSO was added I2 (1.06 g, 4.16 mmol, 3.5 eq) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and quenched with 8%Na2SO3 aqueous solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, triturated with methyl tert-butyl ether, and filtered. The filter cake was dried to afford compound 29e (250 mg, 56%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 377.

[0666] Step 5: To a solution of compound 29e (150 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq) in dioxane was added POCl3 (183 mg, 0.8 mmol, 3.0 eq) and N, N-diethylaniline (89 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq) subsequently. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and poured into ice water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 29f as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 395.

[0667] Step 6: A mixture of compound 29f (143 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq) , (R) -3-Amino-1-methylpiperidine dihydrochloride (136 mg, 0.73 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol, 4.0 eq) , and NMP was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 29g (53 mg, 31%yield) as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 473.

[0668] Step 7: A mixture of compound 29g (53 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (22 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq) , and methanol was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under vacuum and purified  by reverse phase column chromatography to afford compound (R) -6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxin-5-ol (29) (21.74 mg, 52%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 383. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br. s, 1H) , 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.30 (s, 4H) , 4.28 –4.22 (m, 1H) , 2.85 –2.76 (m, 1H) , 2.54 –2.48 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.12 –2.03 (m, 2H) , 1.82 –1.72 (m, 1H) , 1.72 –1.61 (m, 1H) , 1.59 –1.50 (m, 2H) .

[0669] Example 30: Synthesis of (R) -2, 3-dimethoxy-6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (30)

[0670] Step 1: A mixture of compound 30a (3 g, 16.5 mmol, 1.0 eq) , BnBr (4.22 g, 24.7 mmol, 1.5 eq) , K2CO3 (3.41 g, 24.7 mmol, 1.5 eq) , and acetonitrile was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated to afford compound 30b as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 273.

[0671] Step 2: A mixture of compound 30b (1.5 g, 5.5 mmol, 1.0 eq) and compound 1b (726mg, 5.7 mmol, 1.05 eq) in EtOH was stirred at 80 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the resulting mixture was concentrated and purified by column chromatography to afford compound 30c (1.98 g, 94%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 381.

[0672] Step 3: A mixture of compound 30c (1 g, 2.48 mmol, 1.0 eq) and I2 (8.69 g, 8.68 mmol, 3.5 eq) in DMSO was stirred at 70 ℃ for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and treated with 8%Na2SO3 aqueous solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, triturated with methyl tert-butyl ether, and filtered. The filter cake was dried to afford compound 30d (611 mg, 65%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 379.

[0673] Step 4: A mixture of compound 30d (200 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) , N, N-diethylaniline (113 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) and POCl3 (232 mg, 1.51 mmol, 3.0 eq) in dioxane was stirred at 100 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and poured into ice water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to afford compound 30e as a yellow oil, which was used without further purification in the next step. LCMS: [M+H] +: 397.

[0674] Step 5: A mixture of compound 30e (150 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq) , (R) -3-Amino-1-methylpiperidine dihydrochloride (142 mg, 0.76 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (209 mg, 1.51 mmol, 4.0 eq) , and NMP was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to afford compound 30f (61 mg, 34%yield) as a yellow oil. LCMS: [M+H] +: 475.

[0675] Step 6: A mixture of compound 30f (61 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) , Pd / C (10%, wetted with ca. 55%water) (32 mg) , and methanol was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under vacuum and purified by reverse phase column chromatography to afford compound (R) -2, 3-dimethoxy-6- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol (30) (13.35 mg, 27%yield) as a white solid. LCMS: [M+H] +: 385. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s, 1H) , 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.14 –7.09 (m, 1H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.36 –4.17 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 2.83 –2.72 (m, 1H) , 2.52 –2.48 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 2.10 –1.97 (m, 2H) , 1.80 –1.71 (m, 1H) , 1.70 –1.60 (m, 1H) , 1.59 –1.47 (m, 2H) .

[0676] BIOLOGY ASSAYS AND DATA

[0677] Example 31: IL-1β activities

[0678] The compounds of the present disclosure were tested for their inhibitory activity against IL-1β release upon NLRP3 activation in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) .

[0679] PBMC IL-1β ASSAY:

[0680] 1. PBMCs were seeded at 500,000 / well in 96-well plates

[0681] 2. PBMCs were primed with 1ug / mL LPS for 45 minutes in a 37 ℃ incubator.

[0682] 3. PBMCs were treated with compounds at 500nM, 50nM for 1 hour in a 37 ℃ incubator.

[0683] 4. PBMCs were stimulated by 5 mM ATP for 75 minutes in a 37 ℃ incubator.

[0684] 5. Supernatant was harvested by centrifuge at 2000rpm for 5 minutes.

[0685] 6. The supernatant was diluted 50-fold, and then measured IL-1β by ELISA kit.

[0686] Activities of some compounds are summarized in Table 3 based on the range of IC50: +: >1 μM; ++: 0.2-1 μM; +++: 0.04-0.2 μM; ++++: <0.04 μM.

[0687] Table 3: L-1β activities of compounds

[0688] Example 32. hERG screening

[0689] 1. hERG-HEK cells are incubated at 37℃ in a humidified atmosphere with 5%CO2.

[0690] 2. The cell membrane voltage was clamped at -80 mV when the whole-cell seal was formed.

[0691] 3. The clamping voltage was depolarized from -80 mV to -50 mV for 0.5 s (as leakage current detection) , then stepped to 30 mV for 2.5 s, and then quickly returned to -50 mV for 4 s to stimulate the tail current of hERG channels.

[0692] 4. Data collection was repeated every 10 s to observe the effect of drugs on hERG tail current. -50 mV stimulus for 0.5 s as leakage current detection.

[0693] 5. Normalization of the current after each drug concentration to the vehicle group current (Peak tail current compound / Peak tail current vehicle) , and then the inhibition rate corresponding to each drug concentration (1- (Peak tail current compound  / Peak tail current vehicle) .

[0694] 6. Calculate the mean and standard error for each concentration, and calculate the IC50 of each compound using the equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) .

[0695] hERG testing results of compounds are summarized in Table 4.

[0696] Table 4. hERG data of example compounds.

[0697] Inhibition of hERG cardiac potassium channel may lead to the cardiac arrhythmias. Comparing with the compounds Ref-A and Ref-B, some of the compounds (e.g. compound 2, 15, and 27) , as disclosed herein, showing low inhibition of the hERG cardiac potassium channel, which is therefore considered as beneficial.

[0698] Ref-A and Ref-B:

[0699] Ref-A was synthesized as described in WO 2023 / 186020

[0700] Ref-B was synthesized as described in WO 2023 / 028534

[0701] Example 33. Pharmacokinetic Study of Compounds in Rats

[0702] This testing was performed to test the plasma pharmacokinetics of compounds and the ability of compounds to penetrate the blood-brain-barrier in rats. The testing was performed according to the following procedure: 1) For each compound, take 6 male rats with body weight of 200-300 g, formulate compound using 0.5%HPMC / water at concentration of 1 mg / ml; 2) After fasting overnight, administer compound at 10 mg / kg by oral gavage; 3) Take plasma samples at 1, 2, 4, 8, 24 hours post-dosing; 4) At 4 hour post-dosing, also take brain tissues; 5) Analyze compound concentration in plasma, and brain tissue using LC-MS / MS method. Pharmacokinetic results of compounds in rats are summarized in Table 5.

[0703] Table 5. Pharmacokinetics of example compounds in brain and plasma.

[0704] The data indicate that some of the compounds of the invention are able to penetrate the blood-brain barrier.

Claims

1.A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:R4 iswherein R4a is R, or halo;or R4 iswherein each R4a is independently R, or halo;or R4 iswherein Y is C1-3alkyl; is a single bond, double bond, or absent; each R4b is independently H, halo, OH, OR, CN, oxo, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-7 cycloalkyl and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;or R4 is Ring A, wherein Ring A is C3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocycloalkyl, aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R4c, wherein R4c is H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;or R4 iswherein X is a heteroatom selected from N, O, S, and P; is a single bond, double bond, or absent; each R4d is independently H, F, R, oxo, CF3, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, S (=O) 2R, NR, or NRR’;or R4 and R3, together with the connected atoms form Ring B, wherein Ring B is 5 to 6 membered aryl, 5 to 6 membered heteroaryl, 4 to 6 membered cycloalkenyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R4e, wherein R4e is H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =CF2, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, or P (=O) RR’;or R4 is Br, or I;R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C10 aryl) , - (CH2) m- (5 to 9 membered heteroaryl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, 5 to 9 membered heteroaryl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;Z is NR2, O, S, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;R3, R5, and R6, each is independently selected from the group consisting of H, halo, OH, R, OR, or CN;R7a, R7b each is independently selected from the group consisting of H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;Ra is H, halo, OH, OR, oxo, CN, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, P (=O) RR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;m is 0, or 1.2.The compound of claim 1, having Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:R4a is H, C1-6 alkyl, or C3-7 cycloalkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;R7a is H, halo, or CH3;R7b is H, halo, or CH3;R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.3.The compound of claim 1, having Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:each R4a is independently H, F, or CH3;R7a is H, halo, or CH3;R7b is H, halo, or CH3;R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.4.The compound of claim 1, having Formula (Ic) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:Y is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl;is a single bond, double bond, or absent;each R4b is independently H, halo, OH, OR, oxo, NHR, or NRR’;R7a is H, halo, or CH3;R7b is H, halo, or CH3;R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.5.The compound of claim 1, having Formula (Id) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:Ring A is C3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocycloalkyl, aryl, or 5 to 6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from H, halo, R, OR, oxo, CN, and NRR’;R7a is H, halo, or CH3;R7b is H, halo, or CH3;R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.6.The compound of claim 1, having Formula (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:is SCF3, SF5, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, or P (=O) RR’;R7a is H, halo, or CH3;R7b is H, halo, or CH3;R3, R5, and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.7.The compound of claim 1, having Formula (If) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:Ring B is 5 to 6 membered aryl, 5 to 6 membered heteroaryl, 4 to 6 membered cycloalkenyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkenyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from R4e, wherein R4e is H, halo, OH, R, OR, oxo, CN, =CF2, =NR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, or P (=O) RR’;R7a is H, halo, or CH3;R7b is H, halo, or CH3;R5 and R6, each is independently H, halo, or C1-3 alkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, and CN;R1 is C1-C6 alkyl, - (CH2) m- (C3-C10 cycloalkyl) , - (CH2) m- (3 to 8 membered heterocycloalkyl) , - (CH2) m- (C6-C12 bicyclic cycloalkyl) , or - (CH2) m- (6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl) , wherein the C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, C6-C12 bicyclic cycloalkyl, and 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra; m is 0;Z is NR2, or CH (OH) , wherein R2 is H, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl;or R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, wherein the 6 to12 membered bicyclic heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra;Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.8.The compound of Formula (If) , according to claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: Ring B is selected from following groups: each R4e is independently H, halo, OH, R, OR, oxo, or CN.9.The compound of Formula (If) , according to claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; selected from the following formulae: 10.The compound according to any claim of 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: Z is NH.11.The compound according to any claim of 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: R1 is C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, or C6-C12 bicyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ra.12.The compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: R1 is selected from the following structures: 13.The compound according to claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein:R1 is selected from the following structures:Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.14.The compound according to any claim of 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein: R2 and R1, together with the connected atoms form a 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, selected from the following structures: Ra is H, halo, OH, OR, NRR’, oxo, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3 to 8 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, OH, CN, R, OR, NHR, NRR’, N (R) C (=O) R’, N (R) C (=O) OR’, OC (=O) NRR’, C (=O) R, C (=O) OR, C (=O) NRR’, N (R) S (=O) 2R’, SCF3, S (=O) 2R, S (=O) 2NRR’, S (=O) (=NR) R’, and P (=O) RR’;R, R’ each is independently H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN;or R and R’, together with the connected atoms form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl, 6 to 12 membered bicyclic heterocycloalkyl, or 6 to 12 membered spirocyclic heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of H, halo, C1-3 alkyl, hydroxyC1-3 alkyl, CF3, OH, NH2, and CN.15.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein the compound is selected from: 16.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein the compound is:(R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) benzofuran-4-ol (27)17.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein the compound is:(R) -5- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) -2, 3-dihydrobenzofuran-4-ol (15)18.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein the compound is:(R) -5-ethynyl-2- (8- ( (1-methylpiperidin-3-yl) amino) imidazo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-5-yl) phenol19.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; wherein the compound is selected from: 20.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; and one or more pharmaceutically acceptable carriers.21.A combination comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; and one or more therapeutic agents.22.The combination according to claim 21, wherein one or more therapeutic agents are independently selected from the group consisting of farnesoid X receptor (FXR) agonists; anti-steatotics; antifibrotics; JAK inhibitors; checkpoint inhibitors; chemotherapy, radiation therapy and surgical procedures; urate-lowering therapies; anabolics and cartilage regenerative therapy; blockade of IL-17; complement inhibitors; Bruton’s tyrosine Kinase inhibitors (BTK inhibitors) ; Toll Like receptor inhibitors (TLR7 / 8 inhibitors) ; CAR-T therapy; anti-hypertensive agents; cholesterol lowering agents; leukotriene A4 hydrolase (LTAH4) inhibitors; SGLT2 inhibitors; β2-agonists; anti-inflammatory agents; nonsteroidal anti-inflammatory drugs ( “NSAIDs” ) ; acetylsalicylic acid drugs (ASA) ; regenerative therapy treatments; cystic fibrosis treatments; atherosclerotic treatment; obesity treatments; gout treatments; recurrent pericarditis treatments; glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists; glucose-dependent insulinotropic hormone (GIP) receptor agonists; dual GLP-1 / GIP receptor agonists; GIP receptor antagonists / GLP-1 receptor agonists; glucagon receptor agonists; amylin agonists; calcitonin agonists; peptide YY (PYY) receptor agonists; blockade of activin type II receptor (ActRII) ; growth / differentiation factor-15 (GDF15) receptor agonists; monoacylglyceroltransferase 2 (MGAT2) inhibitors; Acyl-CoA synthetase Long Chain Family Member 5 (ACSL5i) inhibitors; corticosteroids; IL-1 targeting agents; TNF-alpha targeting agents; purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitors; xanthine oxidase (XO) inhibitors; and primarily urate transporter-1 (URAT1) inhibitors.23.The compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; the composition of claim 20, or the combination according to any one of claims 21 to 22, for use as a medicament.24.The compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; the composition of claim 20, or the combination according to any one of claims 21 to 22, for use in the treatment of a disease or disorder in which the NLRP3 signaling contributes to the pathology, and / or symptoms, and / or progression, of said disease or disorder.25.A method of treating a disease or disorder in which the NLRP3 signaling contributes to the pathology, and / or symptoms, and / or progression, of said disease or disorder, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; the composition of claim 20, or the combination according to any one of claims 21 to 22.26.The compound, composition or combination according to claim 24, or the method according to claim 25, wherein the disease or disorder is selected from the group consisting of inflammasome-related diseases  / disorders, immune diseases, inflammatory diseases, auto-immune diseases, auto-inflammatory diseases, obesity, or acute gout.27.The compound, composition or combination according to claim 24, or the method according to claim 25, wherein the disease or disorder is selected from autoinflammatory fever syndromes (e.g. cryopyrin-associated periodic syndrome) , liver related diseases  / disorders (e.g. chronic liver disease, viral hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) , alcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease) , inflammatory arthritis related disorders (e.g. gout, pseudogout (chondrocalcinosis) , osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthropathy e.g. acute, chronic) , kidney related diseases (e.g. hyperoxaluria, lupus nephritis, Type I  / Type II diabetes and related complications (e.g. nephropathy, retinopathy) , hypertensive nephropathy, hemodialysis related inflammation) , neuroinflammation-related diseases (e.g. multiple sclerosis, brain infection, acute injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ) , cardiovascular  / metabolic diseases  / disorders (e.g. cardiovascular risk reduction (CvRR) , obesity, hypertension, atherosclerosis, type I and type II diabetes and related complications, peripheral artery disease (PAD) , acute heart failure) , inflammatory skin diseases (e.g. hidradenitis suppurativa, acne) , wound healing and scar formation, asthma, sarcoidosis, age-related macular degeneration, and cancer related diseases  / disorders (e.g. colon cancer, lung cancer, myeloproliferative neoplasms, leukemias, myelodysplastic syndromes (MDS) , myelofibrosis) .28.A method of inhibiting the NLRP3 inflammasome activity in a subject in need thereof, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof; the composition of claim 20, or the combination according to any one of claims 21 to 22.29.A process for the preparation of the compound of Formula (I) , or a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein the synthesis route of the process is as follows:the process comprises the following steps:step 1: reacting a compound of Formula (P1) with a compound of Formula (P2) in a solvent, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain a compound of Formula (P3) ;step 2: subjecting the compound of Formula (P3) to an oxidative cyclization reaction in a solvent, with an oxidant, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain a compound of Formula (P4) ;step 3: a) subjecting the compound of Formula (P4) to a chlorinating reaction, with a chlorinating reagent, in a solvent, with or without a base, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain a compound of Formula (P5) ;step 4: reacting the compound of Formula (P5) with a compound of Formula (P6) or a compound of Formula (P6) hydrochloride in a solvent, with or without a base, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain a compound of Formula (P7) ;step 5: subjecting the compound of Formula (P7) to a deprotection reaction in a solvent, with a deprotection reagent, with or without a deprotection catalyst, at sufficient temperature, and for sufficient time to obtain the compound of Formula (I) ;wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, and R’ are defined as in claims 1-14; Rp is a protecting group.30.A process for preparing a compound of Formula (I) , comprising deprotection of Rp of a compound of Formula (P7)in the presence of a deprotection reagent at sufficient temperature, and for sufficient time, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, and R’ are defined as in claims 1-14;Rp is a protecting group, selected from methyl, benzyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, t-butyldiphenylsilylethyl, tetrahydropyranyl, 1-ethoxyethyl, allyl, prenyl, t-butyl, 2, 4-dimethylbenzyl , 4-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2, 6-dichlorobenzyl, 3, 4-dichlorobenzyl, 4- (dimethylamino) carbonylbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, formate, acetate, pivaloate, and benzoate.31.A process for preparing a compound of Formula (I) , comprising deprotection of Rp of a compound of Formula (P7)in the presence of a deprotection reagent at sufficient temperature, and for sufficient time, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, and R’ are defined as in claims 1-14;Rp is Bn, or CH3;when Rp is Bn, the deprotection reagent is hydrogen gas, or Et3SiH, and the deprotection catalyst is Pd / C, palladium black, PdCl2, Pd (OH) 2, Pd / BaSO4; or the deprotection reagent is BBr3, NaI and BF3. Et2O, CF3CO2H and PhSCH3, or TMSI;when Rp is CH3, the deprotection reagent is BBr3, LiCl, TMSI, AlCl3, (C6F5) 3B and Et3SiH, MgI2, CeCl3 and NaI, HBr, CF3SO3H, H2SO4, or NaSEt.32.The process of claim 31, wherein Rp is Bn, or CH3;when Rp is Bn, the deprotection reagent is hydrogen gas, and the deprotection catalyst is Pd / C;when Rp is CH3, the deprotection reagent is BBr3.33.The process of claims 30, 31, and 32, wherein the compound of formula (P7) is prepared by a process comprising contacting a compound of Formula (P5)and a compound of Formula (P6) or a salt of Formula (P6) , with or without a base, with or without a solvent, at sufficient temperature, and for sufficient time to produce a compound of Formula (P7) , wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, and R’ are defined as in claims 1-14, and Rp is defined as in claims 29-32.34.The process of claim 33, wherein the compound of Formula (P5) is prepared by a process comprising contacting a compound of Formula (P4)with a chlorination reagent, at sufficient temperature, and for sufficient time to produce a compound of Formula (P5) , wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, and R’ are defined as in claims 1-14, Rp is defined as in claims 29-32.35.The process of claim 34, wherein the chlorination reagent is POCl3.36.The process of claims 34 and 35, wherein the compound of formula (P4) is prepared by a process comprising subjecting the compound of Formula (P3)to an oxidative cyclization reaction in a solvent, with an oxidant, at sufficient temperature, and for sufficient time, to produce the compound of Formula (P4) , wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, and R’ are defined as in claim 1-14, and Rp is defined as in claims 29-32.37.The process of claim 36, wherein the oxidant is I2.38.The process of claims 36 and 37, wherein the compound of formula (P3) is prepared by a process comprising contacting a compound of Formula (P1) and a compound of Formula (P2)in the presence of a solvent, at sufficient temperature, and for sufficient time to produce the compound of Formula (P3) , wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, and R’ are defined as in claims 1-14, and Rp is defined as in claims 29-32.39.The process of claims 29-38, wherein:the compound of Formula (P7) is selected fromZ is NH, R1 isor Z-R1 isthe compound of Formula (P5) selected fromthe compound of Formula (P4) selected fromthe compound of Formula (P3) selected fromthe compound of Formula (P2) isthe compound of Formula (P1) is selected fromRp is Bn, or CH3.40.A compound of Formula (P7) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, Ra, Z, m, R, R’, and Rp are defined as in claims 29-39.41.A compound of Formula (P7) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from the following structures:  Z is NH, R1 isor Z-R1 isRp is Bn, or CH3.42.A compound of Formula (P5) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’, and Rp are defined as in claims 29-39.43.A compound of Formula (P5) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from Rp is Bn, or CH3.44.A compound of Formula (P4) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’, and Rp are defined as in claims 29-39.45.A compound of Formula (P4) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from Rp is Bn, or CH3.46.A compound of Formula (P3) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein R3, R4, R5, R6, R7a, R7b, R, R’, and Rp are defined as in claims 29-39.47.A compound of Formula (P3) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from Rp is Bn, or CH3.48.A compound of Formula (P1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof; or a hydrate, solvate, or polymorph thereof; or a tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative thereof, wherein the compound is selected from

Images