Tricyclic compounds and uses thereof

Abstract

Provided herein are tricyclic compounds of formula (I), pharmaceutical compositions comprising same, preparation methods therefor and uses thereof, wherein each variable is as defined in the description.

Description

TRICYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOFTechnical Field

[0001] The present invention relates to tricyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, preparation methods therefor and uses thereof.Background Art

[0002] RAS (rat sarcoma virus) proteins are a type of membrane-bound guanosine triphosphate hydrolase (aGTP hydrolase) , and currently, there are three known genes in the RAS family: KRAS, NRAS and HRAS. The RAS protein functions as a molecular switch, which is activated and in an “ON” state when binding to GTP and is inactivated and in an “OFF” state when GTP is hydrolyzed. This process is regulated by a guanine nucleotide exchange factor (GEF) or a GTPase-activating protein (GAP) : the GEF stimulates the exchange of guanosine diphosphate (GDP) with guanosine triphosphate (GTP) , whereas the GAP promotes the hydrolysis of the GTP. Research has shown that the RAS genes have a high frequency of missense mutations in tumors, with three mutational hotspots at G12, G13, and Q61, respectively. These mutations can enable the binding of the RAS protein to GTP for a long time, resulting the continuous activation of the downstream effector signals, and driving the formation and development of tumors. KRAS is one of the important members of the RAS family, with the main downstream signaling pathways including PI3K / AKT, RAF / MEK / ERK, etc., which regulate various biological functions such as cell proliferation, apoptosis, and differentiation.

[0003] The abnormal activation of RAS proteins is closely related to tumorigenesis, among which KRAS mutations are the most common, accounting for about 85%, NRAS and HRAS accounting for 12%and 3%, respectively. The KRAS mutations are predominant in pancreatic cancer, colorectal cancer and lung cancer, the NRAS mutations are more common in melanoma and acute myeloid leukemia, and the HRAS mutations are more common in bladder cancer and head and neck cancer. The KRAS mutations are most common with G12 mutation at codon 12, G12C is the most common KRAS mutation in NSCLC patients, and KRAS G12D and KRAS G12V are the most common mutations in colorectal cancer and pancreatic cancer. Amplification of the KRAS gene has also been found in a variety of tumors, with an incidence of approximately 15%in esophageal adenocarcinoma and chromosomal instability gastric cancer.

[0004] Although the close relationship between KRAS and tumors has attracted much attention to this target, it took scientists more than thirty years of study to turn it into a targetable protein. In May 2021, the KRAS G12C inhibitor of Lumakras from the Amgen received accelerated approval from the US FDA, marking a significant breakthrough in breaking the “undruggability” of KRAS. However, the KRAS G12C patient population only accounts for a small portion of the KRAS mutation patients, and a large number of patients require medicaments targeting other KRAS mutations. Currently, no medicament against mutations other than the KRAS G12C mutation has been approved globally. Therefore, the development of KRAS targeted medicaments, in particular pan-KRAS targeted drugs, has broad application prospects.Summary of the Invention

[0005] The present invention addresses the aforementioned needs in the field. The present invention provides KRAS inhibitors, which can significantly inhibit the KRAS mutations or KRAS gene amplification. In some examples, the compound of the present invention is a mutant KRAS G12C inhibitor. In some examples, the compound of the present invention is a mutant KRAS G12D inhibitor. In some examples, the compound of the present invention is a mutant KRAS G12V inhibitor. In some examples, the compound of the present invention is a mutant KRAS G13D inhibitor. In some examples, the compound of the present invention is a mutant KRAS Q61H inhibitor. In some examples, the compound of the present invention is a KRAS gene amplification inhibitor. In some examples, the compound of the present invention is a pan-KRAS inhibitor. The compounds of the present invention can be used for treating or preventing diseases containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, especially cancer.

[0006] The present invention provides a compound of formula (I) :

[0007] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate, a racemic mixture, an enantiomer, a diastereomer, an atropisomer or a tautomer thereof, wherein

[0008] Z is N or CR2;

[0009] R1 is selected from each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -CN, -OH, -SH, -SF5, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more halogen;

[0010] R2 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more halogen;

[0011] R3 is -O-L-R9;

[0012] L is absent, or L is C1-6 alkylene or C3-8 cycloalkylene, wherein the C1-6 alkylene and C3-8 cycloalkylene are each optionally substituted with one or more deuteriums or halogen;

[0013] R9 is C3-10 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10;

[0014] R10 is selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -NRaRb, -NHCO (C1-6 alkyl) , -CO (C1-6 alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -S (O) 2 (C1-6 alkyl) , -S (O) 2NH (C1-6 alkyl) , and -S (O) 2N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -CO (C1-6 alkyl) and -S (O) 2 (C1-6 alkyl) ;

[0015] R4 is selected from C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more R11;

[0016] R11 is selected from deuterium and 5-10 membered heteroaryl, wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R12;

[0017] R12 is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more halogen;

[0018] R5, R6, R7, and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -CO (C1-6 alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl; or, R5 and R6, or R7 and R8 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;

[0019] Ra, Rb, Rc, Rd and Rf are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl; wherein the C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -CN, -OH, -O (C1-6 alkyl) , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -NRgRh, -C (O) NRgRh, and -NRgC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -CN, - (C1-6 alkyl) -NH2, - (C1-6 alkyl) -NH (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -N (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl; or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-8 membered heterocyclyl;

[0020] provided that the compound of formula (I) is not the following compounds:

[0021] The above-mentioned compounds and the active compounds (including compounds of general formulas and specific compounds) disclosed in the context of the present invention, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates, racemic mixtures, enantiomers, diastereomers, atropisomers or tautomers thereof are collectively referred to herein as “compounds of the present invention” .

[0022] The present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising the compounds of the present invention, and optionally comprising a pharmaceutically acceptable excipient.

[0023] The present invention also provides a method of in vivo or in vitro inhibiting the activity of mutant KRAS proteins, comprising contacting the mutant KRAS proteins with an effective amount of the compounds of the present invention.

[0024] The present invention also provides a method of treating or preventing a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, especially cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compounds of the present invention.

[0025] The present invention also provides a method of treating or preventing cancer, especially cancer containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compounds of the present invention.

[0026] The present invention also provides the use of the compounds of the present invention in the treatment or prevention of a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, especially cancer.

[0027] The present invention also provides the use of the compounds of the present invention in the treatment or prevention of cancer, especially cancer containing KRAS mutations or KRAS gene amplification.

[0028] The present invention also provides the use of the compounds of the present invention in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, especially cancer.

[0029] The present invention also provides the use of the compounds of the present invention in the manufacture of a medicament for treating or preventing cancer, especially cancer containing KRAS mutations or KRAS gene amplification.

[0030] The present invention also provides the compounds of the present invention for in vivo or in vitro inhibiting the activity of mutant KRAS proteins.

[0031] The present invention also provides the compounds of the present invention for use as a medicament.

[0032] The present invention also provides the compounds of the present invention for use as a medicament for treating or preventing a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, especially for treating or preventing cancer.

[0033] The present invention also provides a pharmaceutical combination, comprising the compounds of the present invention and at least one additional therapeutic agent, wherein the additional therapeutic agent is preferably selected from: an anti-neoplastic active agent, an anti-inflammatory agent or an immunomodulator, wherein the anti-neoplastic active agent includes a chemotherapeutic agent, an immune checkpoint inhibitor or agonist, and a targeted therapeutic agent.

[0034] The present invention also provides a kit for treating or preventing a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, especially cancer. The kit can comprise the pharmaceutical composition of the present invention and instructions for use, and the pharmaceutical composition comprises the compounds of the present invention.Detailed Description of the Invention

[0035] Definitions

[0036] As used in the present application, the following words, phrases and symbols are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.

[0037] A dash ( “-” ) that is not between two letters or symbols is used to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -O (C1-6 alkyl) refers to the attachment of C1-6 alkyl to the rest of the molecule through an oxygen atom.

[0038] The term “alkyl” as used herein refers to a straight or branched saturated hydrocarbon radical containing 1-18 carbon atoms (C1-18) , preferably 1-10 carbon atoms (C1-10) , more preferably 1-6 carbon atoms (C1-6) , and further more preferably 1-4 carbon atoms (C1-4) or 1-3 carbon atoms (C1-3) . When the term “alkyl” is prefixed with “Ca-b” , it means the number of carbon atoms in the alkyl, where a is the minimum number of carbons in the alkyl and b is the maximum number of carbons in the alkyl. For example, “C1-6 alkyl” refers to an alkyl containing 1-6 carbon atoms. “C1-3 alkyl” refers to an alkyl containing 1-3 carbon atoms. Examples of C1-6 alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (e.g. n-propyl, i-propyl) , butyl (e.g. n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl) , pentyl (e.g. n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl) , hexyl, and the like. When used between two dashes ( “-” ) (e.g., - (C1-6 alkyl) -OH) , the alkyl refers to an alkylene.

[0039] The term “alkylidene” as used herein refers to divalent radical of alkyl as defined above that is attached by two single bonds on the same carbon atom together to the rest of the molecule, i.e. straight or branched divalent hydrocarbon radical having formula =CR'R” , where R' and R” can be the same or different. In one embodiment, an alkylidene radical is 1 to 6 carbon atoms (C1-6 alkylidene) . In another embodiment, the alkylidene radical is C1-3 alkylidene, C1-2 alkylidene, or C1 alkylidene. Examples of C1-6 alkylidene include, but are not limited to, methylidene (=CH2) , ethylidene (=CHCH3) , and propylidene (=CH-CH2-CH3) .

[0040] The term “alkylene” as used herein refers to divalent radical of alkyl as defined above that is attached by two single bonds on the same or different carbon atoms respectively to the rest of the molecule. In one embodiment, an alkylene radical is 1 to 6 carbon atoms (C1-6 alkylene) . In another embodiment, the alkylene radical is C1-3 alkylene, C1-2 alkylene, or C1 alkylene. Examples of C1-6 alkylene include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , 1, 2-ethylene (-CH2CH2-) , 1, 1-ethylene (-CH (CH3) -) , 1, 3-propylene (-CH2-CH2-CH2-) , 1, 1-propylene (-CH (CH2CH3) -) , 2, 2-propylene (-C (CH3) 2-) , 1, 2-propylene (-CH (CH3) CH2-) , 1, 4-butylene (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , and the like.

[0041] The term “alkenyl” as used herein refers to a straight or branched unsaturated hydrocarbon radical containing one or more, for example 1, 2, or 3 carbon-carbon double bonds (C=C) and 2-18 carbon atoms (C2-18) , preferably 2-10 carbon atoms (C2-10) , more preferably 2-6 carbon atoms (C2-6) , and further more preferably 2-4 carbon atoms (C2-4) . When the term “alkenyl” is prefixed with “Ca-b” , it means the number of carbon atoms in the alkenyl, where a is the minimum number of carbons in the alkenyl and b is the maximum number of carbons in the alkenyl. For example, “C2-6 alkenyl” refers to an alkenyl containing 2-6 carbon atoms. “C2-4 alkenyl” refers to an alkenyl containing 2-4 carbon atoms. Examples of C2-6 alkenyl include, but are not limited to, vinyl, propenyl (e.g. 2-propenyl) , and butenyl (e.g. 2-butenyl) , and the like. The point of attachment for the alkenyl can be on or not on the double bonds.

[0042] The term “alkynyl” as used herein refers to a straight or branched unsaturated hydrocarbon radical containing one or more, for example 1, 2, or 3, carbon-carbon triple bonds (C≡C) and 2-18 carbon atoms (C2-18) , preferably 2-10 carbon atoms (C2-10) , more preferably 2-6 carbon atoms (C2-6) , and further more preferably 2-4 carbon atoms (C2-4) . When the term “alkynyl” is prefixed with “Ca-b” , it means the number of carbon atoms in the alkynyl, where a is the minimum number of carbons in the alkynyl and b is the maximum number of carbons in the alkynyl. For example, “C2-6 alkynyl” refers to an alkynyl containing 2-6 carbon atoms. “C2-4 alkynyl” refers to an alkynyl containing 2-4 carbon atoms. Examples of C2-6 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, propynyl (e.g. 2-propynyl) , and butynyl (e.g. 2-butynyl) , and the like. The point of attachment for the alkynyl can be on or not on the triple bonds.

[0043] The term “halogen” or “halo” as used herein means fluoro, chloro, bromo, and iodo, preferably fluoro, chloro and bromo, more preferably fluoro and chloro.

[0044] The term “haloalkyl” as used herein refers to an alkyl radical, as defined herein, in which one or more, for example 1, 2, 3, 4, or 5, or all hydrogen atoms are replaced with halogen atoms, and when more than one hydrogen atoms are replaced with halogen atoms, the halogen atoms may be the same or different from each other. In one embodiment, the term “haloalkyl” as used herein refers to an alkyl radical, as defined herein, in which two or more, such as 2, 3, 4, or 5, or all hydrogen atoms are replaced with halogen atoms, wherein the halogen atoms are identical to each other. In another embodiment, the term “haloalkyl” as used herein refers to an alkyl radical, as defined herein, in which two or more hydrogen atoms, such as 2, 3, 4, or 5, or all hydrogen atoms are replaced with halogen atoms, wherein the halogen atoms are different from each other. When the term “haloalkyl” is prefixed with “Ca-b” , it means the number of carbon atoms in the haloalkyl, where a is the minimum number of carbons in the haloalkyl and b is the maximum number of carbons in the haloalkyl. For example, “C1-6 haloalkyl” refers to a haloalkyl as defined herein containing 1-6 carbon atoms. “C1-4 haloalkyl” refers to a haloalkyl as defined herein containing 1-4 carbon atoms. Examples of C1-6 haloalkyl include, but are not limited to -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH (CF3) 2, and the like.

[0045] The term “cycloalkyl” as used herein refers to saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical having 3-12 ring carbon atoms (C3-12) , such as 3-10 ring carbon atoms (C3-10) , 3-8 ring carbon atoms (C3-8) , 5-7 ring carbon atoms (C5-7) , 4-7 ring carbon atoms (C4-7) or 3-6 ring carbon atoms (C3-6) , which may have one or more rings, such as 1, 2, or 3 rings, preferably 1 or 2 rings. When the term “cycloalkyl” is prefixed with “Ca-b” , it means the number of carbon atoms in the cycloalkyl, where a is the minimum number of carbons in the cycloalkyl and b is the maximum number of carbons in the cycloalkyl. For example, “C3-8 cycloalkyl” or “3-8 membered cycloalkyl” refers to a cycloalkyl containing 3-8 ring carbon atoms; “C3-6 cycloalkyl” or “3-6 membered cycloalkyl” refers to a cycloalkyl containing 3-6 ring carbon atoms. The cycloalkyl may include a fused or bridged ring, or a spirocyclic ring. The rings of the cycloalkyl may be saturated or have one or more, for example, one or two double bonds (i.e. partially unsaturated) , but not fully conjugated, and not an aryl as defined herein. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.2] pentyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, etc.

[0046] The term “cycloalkylene” as used herein refers to divalent radical of cycloalkyl as defined above that is attached by two single bonds on the same or different carbon atoms respectively to the rest of the molecule. Examples of cycloalkylene include, but are not limited to, cyclopropylene (such as 1, 1-cyclopropylene, 1, 2-cyclopropylene) , cyclobutylene (such as 1, 1-cyclobutylene, 1, 3-cyclobutylene) , cyclopentylene, cyclohexylene, cyclopentenylene, cyclopentadienylene, cyclohexenylene, and the like.

[0047] The term “heterocyclyl” or “heterocycle” as used herein can be used interchangeably and each refers to saturated or partially unsaturated cyclic radicals having 3-14 ring atoms, such as 4-14 ring atoms (4-14 membered heterocyclyl) , 4-12 ring atoms (4-12 membered heterocyclyl) , 4-10 ring atoms (4-10 membered heterocyclyl) , 3-8 ring atoms (3-8 membered heterocyclyl) , 4-8 ring atoms (4-8 membered heterocyclyl) , 3-6 ring atoms (3-6 membered heterocyclyl) or 4-5 ring atoms (4-5 membered heterocyclyl) , and containing one or more, for example 1, 2 or 3, preferably 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O and S in the rings, with the remaining ring atoms being carbon; it may have one or more rings, for example 1, 2 or 3, preferably 1 or 2 rings. The heterocyclyl also includes those wherein the N or S heteroatom are optionally oxidized to various oxidation states. The point of attachment of heterocyclyl can be on the N heteroatom or carbon. For example, “4-10 membered heterocyclyl” represents a heterocyclyl having 4-10 (4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) ring atoms comprising at least one, such as 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S; “3-8 membered heterocyclyl” represents a heterocyclyl having 3-8 (3, 4, 5, 6, 7 or 8) ring atoms comprising at least one, such as 1, 2 or 3, preferably 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O and S; and “3-6 membered heterocyclyl” represents a heterocyclyl having 3-6 (3, 4, 5 or 6) ring atoms comprising at least one, preferably 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O and S (preferably N and O) , which is preferably a monocyclic ring. The heterocyclyl also includes a fused or bridged ring, or a spirocyclic ring. The rings of the heterocyclyl may be saturated or have one or more, for example, one or two double bonds (i.e. partially unsaturated) , but not fully conjugated, and not a heteroaryl as defined herein. Examples of heterocyclyl include, but are not limited to: 4-10 membered heterocyclyl, 3-8 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclyl and 4-5 membered heterocyclyl, such as oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridyl, dihydropyrimidinyl, dihydropyrazinyl, pyrazolidinyl, hexahydro-1H-pyrrolizinyl, hexahydrospiro [cyclopropane-pyrrolizinyl] (such as tetrahydro-1'H, 3'H-spiro [cyclopropane-1, 2'-pyrrolizinyl] , hexahydrospiro [cyclopropane-1, 3'-pyrrolizinyl] and hexahydrospiro [cyclopropane-1, 1'-pyrrolizinyl] ) , octahydrocyclopropa [a] pyrrolizinyl, and oxaspiro [3.3] heptyl, preferably oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydro-1H-pyrrolizinyl, tetrahydro-1'H, 3'H-spiro [cyclopropane-1, 2'-pyrrolizinyl] , octahydrocyclopropa [a] pyrrolizinyl.

[0048] The term “aryl” or “aromatic hydrocarbon” as used herein can be used interchangeably and each refers to carbocyclic hydrocarbon radical of 6 to 14 carbon atoms (such as 6-14 carbon atoms (6-14 membered aryl) , 6-12 carbon atoms (6-12 membered aryl) , 6-10 carbon atoms (6-10 membered aryl) ) , consisting of one ring or more, such as two fused rings, wherein at least one ring is an aromatic ring. Examples of aryl include, but are not limited to phenyl, naphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl, phenanthryl, indenyl, indanyl, azulenyl, benzocyclobutenyl, preferably phenyl and naphthyl.

[0049] The term “heteroaryl” or “heteroaromatic ring” as used herein can be used interchangeably and each refers to: mono-, bi-, or tri-ring system having 5-15 ring atoms (such as 5-14 ring atoms (5-14 membered heteroaryl) , 5-13 ring atoms (5-13 membered heteroaryl) , 5-12 ring atoms (5-12 membered heteroaryl) , 5-6 ring atoms (5-6 membered heteroaryl) , 8-13 ring atoms (8-13 membered heteroaryl) , 9-12 ring atoms (9-12 membered heteroaryl) ) , , and containing one or more, for example 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S in the rings, with the remaining ring atoms being carbon, wherein at least one ring is an aromatic ring, wherein S and N may be optionally oxidized to various oxidation states. When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, said S and O heteroatoms are not adjacent to one another. Preferably, the heteroaryl is 5-13 membered heteroaryl. For example, the heteroaryl includes:

[0050] a 5-6 membered monocyclic heteroaryl, i.e., a monocyclic ring aromatic heterocyclic radical having 5 or 6 ring atoms, wherein the ring atoms include one or more, such as 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S (preferably N) , and the remaining ring atoms are carbon atoms; and

[0051] a 8-13 membered bicyclic or tricyclic heteroaryl, i.e., a bicycle or tricyclic aromatic heterocyclic radical having 8, 9, 10, 11, 12 or 13 ring atoms, wherein the ring atoms include one or more, such as 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S (preferably N) , and the remaining ring atoms are carbon atoms, wherein at least one ring is an aromatic ring.

[0052] Examples of heteroaryl include, but are not limited to, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, such as pyridyl, N-oxide pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl (such as 1, 2, 4-triazinyl, 1, 3, 5-triazinyl) , pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (such as 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, and 1, 3, 4-oxadiazolyl, ) , thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, thienyl, furanyl, pyranyl, pyrrolyl, pyridazinyl, preferably triazolyl, pyridyl, N-oxide pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, triazinyl (such as 1, 2, 4-triazinyl) , oxazolyl, thiadiazolyl, more preferably pyridyl (such as pyridin-4-yl, pyridin-3-yl) , pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl; and 8-13 membered bicyclic or tricyclic heteroaryl, such as benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, imidazopyrimidinyl (such as imidazo [1, 2-c] pyrimidinyl) , imidazopyrazinyl (such as imidazo [1, 2-a] pyrazinyl and imidazo [1, 5-a] pyrazinyl) , imidazopyridyl (such as imidazo [1, 2-a] pyridyl) , imidazopyridazinyl (such as imidazo [1, 2-b] pyridazinyl) , pyrrolopyrazinyl (such as pyrrolo [1, 2-a] pyrazinyl) , pyrrolopyridyl (such as 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridyl) , pyrrolopyrimidinyl (such as pyrrolo [3, 4-d] pyrimidinyl) , pyrazolopyrazinyl (such as pyrazolo [1, 5-a] pyrazinyl) , pyrazolopyridyl (such as 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridyl) , pyrazolopyrimidinyl (such as pyrazolo [1, 5-a] pyrimidinyl) , triazolopyrimidinyl (such as [1, 2, 4] triazolo [4, 3-c] pyrimidinyl and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidinyl) , triazolopyrazinyl (such as [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazinyl) , triazolopyridyl (such as [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridyl and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridyl) , tetrazolopyridyl (such as tetrazolo [1, 5-a] pyridyl) , benzofuranyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolyl, quinolinonyl (i.e., oxoquinolyl, such as 2-oxoquinolyl) , tetrahydroquinolyl (such as 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl) , isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolyl (such as 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinolyl) , tetrahydronaphthyridinyl (such as 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 7-naphthyridinyl) , dihydro-cyclopentapyridyl (such as 6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [c] pyridyl) , dihydro-pyrrolopyridyl (such as 2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridyl) , 6, 7-dihydro-4H-pyrazolo [5, 1-c] [1, 4] oxazinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 5-naphthyridinyl, benzindazolyl (such as 1H-benzo [f] indazolyl) , tetrahydrobenzindazolyl (such as 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1H-benzo [f] indazolyl) , pyrazoloquinolyl (such as 1H-pyrazolo [4, 3-g] quinolyl and 1H-pyrazolo [3, 4-b] quinolyl) , pyrroloquinolyl (such as 1H-pyrrolo [2, 3-b] quinolyl) , tetrahydrocyclopentaindazolyl (such as 1, 5, 6, 7-tetrahydrocyclopenta [f] indazolyl) , dihydrocyclopentaindazolyl (such as 1, 7-dihydrocyclopenta [f] indazolyl) , dihydroindenothiazolyl (such as 6, 7-dihydro-5H-indeno [5, 6-d] thiazolyl) , hexahydroindenoxazinyl (such as 2, 3, 4, 6, 7, 8-hexahydroindeno [5, 6-b] [1, 4] oxazinyl) , tetrahydrocyclopentaindolyl (such as 1, 5, 6, 7-tetrahydrocyclopenta [f] indolyl) , tetrahydroindenoimidazolyl (such as 1, 5, 6, 7-tetrahydroindeno [5, 6-d] imidazolyl) , preferably indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, 2-oxoquinolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolyl, isoquinolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 7-naphthyridinyl, 6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [c] pyridyl, 2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridyl, imidazo [1, 2-c] pyrimidinyl, imidazo [1, 2-a] pyridyl, 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 5-naphthyridinyl, 1H-benzo [f] indazolyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1H-benzo [f] indazolyl, 1H-pyrazolo [4, 3-g] quinolyl, 1H-pyrazolo [3, 4-b] quinolyl, 1H-pyrrolo [2, 3-b] quinolyl, 1, 5, 6, 7-tetrahydrocyclopenta [f] indazolyl, 1, 7-dihydrocyclopenta [f] indazolyl, 6, 7-dihydro-5H-indeno [5, 6-d] thiazolyl, 2, 3, 4, 6, 7, 8-hexahydroindeno [5, 6-b] [1, 4] oxazinyl) , 1, 5, 6, 7-tetrahydrocyclopenta [f] indolyl, 1, 5, 6, 7-tetrahydroindeno [5, 6-d] imidazolyl.

[0053] The term “-OH” as used herein refers to hydroxyl radical.

[0054] The term “-CN” as used herein refers to cyano radical.

[0055] The term “oxo” as used herein refers to =O.

[0056] The term “optional” or “optionally” as used herein means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and the description includes instances wherein the event or circumstance occur and instances in which it does not occur. For example, “optionally substituted with one or more” includes unsubstituted and substituted with one or more substituents as described. It will be understood by those skilled in the art, with respect to any group containing one or more substituents, that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical, chemically incorrect, synthetically non-feasible and / or inherently unstable.

[0057] The term “substituted” or “substituted with…” , as used herein, means that one or more (such as, 1, 2, 3 or 4) hydrogens on the designated atom or group are replaced with one or more (such as 1, 2, 3 or 4) substituents, preferably the substituents selected from the indicated group of substituents or radicals, provided that the designated atom’s normal valence is not exceeded. The said substituents may be the same or different from each other. The term “substituted with one or more groups selected from…” or “substituted with one or more…” as used herein means that one or more hydrogens on the designated atom or group are independently replaced with one or more radicals from the indicated group of substituents or radicals, wherein the said radicals may be the same or different from each other. Preferably, “substituted with one or more groups selected from…” or “substituted with one or more…” means that the designated atom or group is substituted with 1, 2, 3, or 4 radicals independently selected from the indicated group of substituents or radicals, wherein the said radicals may be the same or different from each other. In some embodiments, when a substituent is oxo (i.e., =O) , then 2 hydrogens on a single atom are replaced by the oxo. An optional substituent can be any radicals, provided that combinations of substituents and / or variables result in a chemically correct and stable compound. A chemically correct and stable compound is meant to imply a compound that is sufficiently robust to survive sufficient isolation from a reaction mixture to be able to identify the chemical structure of the compound. Preferably, substituents are those exemplified in the compounds of the examples of the present application.

[0058] Unless otherwise specified, substituents are named into the core structure. For example, it is to be understood that when (cycloalkyl) alkyl is listed as a possible substituent, the point of attachment of this substituent to the core structure is in the alkyl portion.

[0059] When a structural formula herein contains an asterisk “*” , it means that the chiral center at the “*” mark in the compound is a single configuration of (R) configuration or (S) configuration; wherein the content of the single-configuration compound marked with “*” is at least 90% (e.g., 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 100%, or any value between these listed values) . For example, some compounds of the present invention, such as the following compound of formula (a) , and its structural formula contains an asterisk “*” , which means that the compound is a compound of formula (b) or compound of formula (c) in a single configuration.

[0060] It will be appreciated by the person of ordinary skill in the art ( “POSITA” ) that some of the compounds of formula (I) may contain one or more chiral centers and therefore exist in two or more stereoisomeric forms. The racemates of these isomers, the individual isomers and mixtures enriched in one enantiomer, as well as diastereomers when there are two chiral centers, and mixtures partially enriched with specific diastereomers are within the scope of the present invention. It will be further appreciated by the POSITA that the present invention includes all the individual stereoisomers (e.g. enantiomers, diastereomers, atropisomers) , racemic mixtures or partially resolved mixtures of the compounds of formula (I) and, where appropriate, the individual tautomeric forms thereof.

[0061] The term “atropisomers” as used herein refers to stereoisomers resulting from hindered rotation about a single bond in a molecule, i.e., axial chirality due to hindered rotation about a single bond. If the rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between isomers is slow enough, then separation and isolation of the isomers may be permitted. For example, certain compounds of the present invention may exist as mixtures of atropisomers, or purified or enriched for the presence of one atropisomer. Non-limiting examples of compounds which exist as atropisomers include the following compounds:

[0062] The term “axial chirality” as used herein is a special case of chirality. The molecule has a chiral axis, with multiple groups arranged around the axis, and their arrangement makes the molecule unable to superimpose with its mirror image. Axial chirality is most commonly found in asymmetric biaromatic ring (e.g. biphenyl) compounds with limited rotation, such as 1, 1'-bi- (2-naphthol) .

[0063] The term “stereoisomers” as used herein refers to compounds that have the same chemical constitution but differ in the arrangement of atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, atropisomers and the like.

[0064] The terms “enantiomers” and “enantiomeric forms” as used herein can be used interchangeably and refer to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other.

[0065] The terms “diastereomers” and “diastereomeric forms” as used herein can be used interchangeably and refer to stereoisomers that have two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties, or biological activities. A mixture of diastereomers can be separated by high-resolution analytical methods such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.

[0066] In some embodiments, the present invention provides compounds of various stereoisomeric purities, that is, enantiomeric or diastereomeric purity expressed in different “ee” or “de” values. In some embodiments, the compound of formula (I) described herein has an enantiomeric purity of at least 60%ee (e.g., 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 100%ee, or any value between these listed values) . In some embodiments, the compound of formula (I) described herein has an enantiomeric purity of greater than 99.9%ee. In some embodiments, the compound of formula (I) described herein has a diastereomeric purity of at least 60%de (e.g., 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 100%de, or any value between these listed values) . In some embodiments, the compound of formula (I) described herein has a diastereomeric purity of greater than 99.9%de.

[0067] The term “enantiomeric excess” or “ee” refers to the amount of one enantiomer relative to the other. For a mixture of R and S enantiomers, the percentage of enantiomeric excess is defined as │R -S│*100, where R and S are the mole or weight fractions of the respective enantiomers in the mixture, R + S = 1. If the optical rotation of a chiral substance is known, the percentage of enantiomeric excess is defined as ( [a] obs /  [a] max) *100, wherein [a] obs is the optical rotation of the enantiomeric mixture, and [a] max is the optical rotation of the pure enantiomer.

[0068] The term “diastereomeric excess” or “de” refers to the amount of one diastereomer relative to the other, and is defined by analogy based on the enantiomeric excess. Therefore, for a mixture of diastereomers D1 and D2, the percentage of diastereomeric excess is defined as │D1 -D2│*100, wherein D1 and D2 are the mole or weight fractions of the respective diastereomers in the mixture, D1 + D2 = 1.

[0069] The diastereomeric excess and enantiomeric excess can be measured by a number of analytical techniques (including nuclear magnetic resonance spectroscopy, chiral column chromatography and / or optical polarimetry) according to conventional protocols well known to a person skilled in the art.

[0070] The racemates can be used as such or can be resolved into their individual isomers. The resolution can afford stereochemically pure compounds or mixtures enriched in one or more isomers. Methods for separation of isomers are well known (cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry” , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) and include physical methods such as chromatography using a chiral adsorbent. Individual isomers can be prepared in chiral form from chiral precursors. Alternatively, individual isomers can be separated chemically from a mixture by: forming diastereomeric salts with a chiral acid (such as the individual enantiomers of 10-camphorsulfonic acid, camphoric acid, alpha-bromocamphoric acid, tartaric acid, diacetyltartaric acid, malic acid, pyrrolidone-5-carboxylic acid, and the like) , fractionally crystallizing the salts, and then freeing one or both of the resolved bases, optionally repeating the process, so as obtain either or both substantially free of the other; i.e., in a form having an optical purity of > 95%. Alternatively, the racemates can be covalently linked to a chiral compound (auxiliary) to produce diastereomers which can be separated by chromatography or by fractional crystallization after which time the chiral auxiliary is chemically removed to afford the pure enantiomers.

[0071] The term “tautomer” as used herein refers to constitutional isomers of compounds generated by rapid movement of an atom in two positions in a molecule. Tautomers readily interconvert into each other, e.g., enol form and ketone form are tipical tautomers.

[0072] A “pharmaceutically acceptable salt” is intended to mean a salt of a free acid or base of a compound of Formula (I) that is non-toxic, biologically tolerable, or otherwise biologically suitable for administration to the subject to be treated or prevented. For example, an acid addition salt includes such as a salt derived from an inorganic acid and an organic acid. For examples, see, generally, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts” , J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002.

[0073] In addition, if a compound described herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid addition salt. Conversely, if the product is a free base, an acid addition salt, particularly a pharmaceutically acceptable acid addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. The POSITA will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts.

[0074] The term “solvate” means solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, when the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water, or less than one molecule of water, with one molecule of the substances in which the water retains its molecular state as H2O, such combination being able to form one or more hydrates, for example, hemihydrate, monohydrate, and dihydrate.

[0075] The compounds of the present invention also embrace isotopically-labeled compounds that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. All isotopes of any particular atom or element as specified are contemplated herein, and their uses. Exemplary isotopes that can be incorporated into compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, and 125I. Certain isotopicaliy-labeled compounds of the present invention (e.g., those labeled with 3H and 14C) are useful in compound and / or substrate tissue distribution assays. Tritium (i.e., 3H) and carbon-14 (i.e., 14C) isotopes are particularly useful for this purpose in view of their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2H) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) and hence may be preferred in some circumstances. It will be appreciated that the hydrogen (1H) atom present in the compound of formula (I) described herein can be replaced with a deuterium (2H) atom to give the deuterated compound. In any given compound of formula (I) , any number of hydrogen atoms may be replaced by the same number of deuterium atoms. Isotopically labeled compounds of formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the examples as set out below using an appropriate isotopicaily-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.

[0076] As used herein, the terms “group (s) ” and “radical (s) ” are synonymous and are intended to indicate functional groups or fragments of molecules attachable to other fragments of molecules.

[0077] The term “active ingredient” is used to indicate a chemical substance which has biological activity. In some embodiments, an “active ingredient” is a chemical substance having pharmaceutical utility.

[0078] The term “pharmaceutical combination” as used herein means a product obtained by mixing or combining two or more active ingredients, including fixed and non-fixed combinations of active ingredients, such as a kit, and a pharmaceutical composition. The term “fixed combination” means that two or more active ingredients (such as compounds of the present invention and additional therapeutic agents) are administered simultaneously to a patient in the form of a single entity or dose. The term “non-fixed combination” means that two or more active ingredients (such as compounds of the present invention and additional therapeutic agents) are administered simultaneously, in parallel or successively to a patient in separate entities, wherein the administration provides the patient with a therapeutically effective level of the compound.

[0079] The terms “treating” or “treatment” or “prevention” of a disease or disorder, in the context of achieving therapeutic benefit, refer to administering one or more pharmaceutical substances, especially compounds of the present invention to a subject that has the disease or disorder, or has a symptom of a disease or disorder, or has a predisposition toward a disease or disorder, with the purpose to cure, heal, alleviate, relieve, alter, remedy, ameliorate, improve, or affect the disease or disorder, the symptoms of the disease or disorder, or the predisposition toward the disease or disorder. In some embodiments, the disease or disorder is cancer, such as solid tumors or hematologic malignancies.

[0080] The terms “treating” , “contacting” and “reacting, ” in the context of a chemical reaction, mean adding or mixing two or more reagents under appropriate conditions to produce the indicated and / or the desired product. It should be appreciated that the reaction which produces the indicated and / or the desired product may not necessarily result directly from the combination of two reagents which were initially added, i.e., there may be one or more intermediates which are produced in the mixture which ultimately lead to the formation of the indicated and / or the desired product.

[0081] The term “effective amount” as used herein refers to an amount or dose of a KRAS inhibitor sufficient to generally bring about a therapeutic benefit in patients in need of treatment or prevention for a disease or disorder containing KRAS mutations or KRAS gene amplification. Effective amounts or doses of the active ingredient of the present disclosure may be ascertained by methods such as modeling, dose escalation studies or clinical trials, and by taking into consideration factors, e.g., the mode or route of administration or drug delivery, the pharmacokinetics of the agent, the severity and course of the disease or disorder, the subject’s previous or ongoing therapy, the subject’s health status and response to drugs, and the judgment of the attending physician.

[0082] An exemplary dose is in the range of from about 0.0001 to about 200 mg of active agent per kg of subject’s body weight per day, such as from about 0.001 to 100 mg / kg / day, or about 0.01 to 35 mg / kg / day, or about 0.1 to 10 mg / kg daily in single or divided dosage units (e.g., BID, TID, QID) . For a 70-kg human, an illustrative range for a suitable dosage amount is from about 0.05 to about 7 g / day, or about 0.2 to about 5 g / day. Once improvement of the patient’s disease or disorder has occurred, the dose may be adjusted for maintenance treatment. For example, the dosage or the frequency of administration, or both, may be reduced as a function of the symptoms, to a level at which the desired therapeutic effect is maintained. Of course, if symptoms have been alleviated to an appropriate level, treatment may cease. Patients may, however, require intermittent treatment on a long-term basis upon any recurrence of symptoms.

[0083] The term “inhibition” or “inhibiting” indicates a decrease in the baseline activity of a biological activity or process. The term “inhibition of the activity of mutant KRAS proteins” is a practical pharmaceutical activity for purposes of this disclosure and refers to a decrease in the activity of mutant KRAS proteins as a direct or indirect response to the presence of the compound of the present invention, relative to the activity of mutant KRAS proteins in the absence of the compound of the present invention. The decrease in activity may be due to the direct interaction of the compound of the present invention with mutant KRAS proteins, or due to the interaction of the compound of the present invention, with one or more other factors that in turn affect the activity of mutant KRAS proteins. For example, the presence of the compound of the present invention may decrease the activity of mutant KRAS proteins by directly binding to the mutant KRAS proteins, by causing (directly or indirectly) another factor to decrease the activity of mutant KRAS proteins, or by (directly or indirectly) decreasing the amount of mutant KRAS proteins present in the cell or organism.

[0084] The term “subject” or “patient” as used herein means mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, and the like. The term “subject” or “patient” does not denote a particular age or sex. In some embodiments, the subject or patient is a human.

[0085] In general, the term “about” is used herein to modify a numerical value above or below the stated value by a variance of 20%.

[0086] Technical and scientific terms used herein and not specifically defined have the meaning commonly understood by the POSITA to which the present disclosure pertains.

[0087] All numerical ranges herein shall be interpreted as disclosing each numerical value and subset of numerical values within the range, regardless of whether they are specifically otherwise disclosed. For example, when referring to any range of values, it should be regarded as referring to every value within the range of values, for example, every integer within the range of values. For example, C1-6 as used herein represents the inclusion of 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C. The invention relates to all values falling within the ranges, all smaller ranges and the upper or lower limits of the numerical range.

[0088] Detailed Description of Embodiments

[0089] Embodiment 1. A compound of formula (I) :

[0090] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate, a racemic mixture, an enantiomer, a diastereomer, an atropisomer or a tautomer thereof, wherein Z is N or CR2;

[0091] R1 is selected from each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -CN, -OH, -SH, -SF5, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more halogen;

[0092] R2 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more halogen;

[0093] R3 is -O-L-R9;

[0094] L is absent, or L is C1-6 alkylene or C3-8 cycloalkylene, wherein the C1-6 alkylene and C3-8 cycloalkylene are each optionally substituted with one or more deuteriums or halogen;

[0095] R9 is C3-10 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10;

[0096] R10 is selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -NRaRb, -NHCO (C1-6 alkyl) , -CO (C1-6 alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -S (O) 2 (C1-6 alkyl) , -S (O) 2NH (C1-6 alkyl) , and -S (O) 2N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -CO (C1-6 alkyl) and -S (O) 2 (C1-6 alkyl) ;

[0097] R4 is selected from C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more R11;

[0098] R11 is selected from deuterium and 5-10 membered heteroaryl, wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R12;

[0099] R12 is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more halogen;

[0100] R5, R6, R7, and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -CO (C1-6 alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl; or, R5 and R6, or R7 and R8 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;

[0101] Ra, Rb, Rc, Rd and Rf are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl; wherein the C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -CN, -OH, -O (C1-6 alkyl) , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -NRgRh, -C (O) NRgRh, and -NRgC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -CN, - (C1-6 alkyl) -NH2, - (C1-6 alkyl) -NH (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -N (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl; or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-8 membered heterocyclyl;

[0102] provided that the compound of formula (I) is not the following compounds:

[0103] Embodiment 2. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 1, wherein Z is N.

[0104] Embodiment 3. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 1 or 2, wherein R1 is

[0105] each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) Rd, and -NRaRb, wherein Ra, Rb and Rd are each independently selected from hydrogen and C1-6 alkyl; wherein the C1-6 alkyl in Ra, Rb and Rd is optionally substituted with one or more groups independently selected from: -OH, -NRgRh, -C (O) NRgRh, and -NHC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, and - (C1-6 alkyl) -NH2; or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl;

[0106] preferably, R1 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , -NRaC (O) Rd, and -NRaRb, wherein Ra, Rb and Rd are each independently selected from hydrogen and C1-6 alkyl; wherein the C1-6 alkyl in Ra, Rb and Rd is optionally substituted with one or more groups independently selected from: -OH, -NRgRh and -NHC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, and - (C1-6 alkyl) -NH2;

[0107] more preferably, R1 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C3-8 cycloalkyl; and

[0108] further preferably, R1 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen and C1-6 alkyl.

[0109] Embodiment 4. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of embodiments 1-3, wherein R2 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -SH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , and -NRaRb; wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl and C3-8 cycloalkyl are each optionally substituted with one or more halogen; preferably, R2 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , and -NH2; and more preferably, R2 is independently selected from hydrogen, methyl and halogen, for example, Cl and F.

[0110] Embodiment 5. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of embodiments 1-4, wherein L is C1-6 alkylene or C3-8 cycloalkylene, each of which is optionally substituted with one or more deuteriums or halogen; preferably, L is C1-6 alkylene, which is optionally substituted with one or more deuteriums; and more preferably, L is CH2, which is optionally substituted with one or two deuteriums.

[0111] Embodiment 6. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of embodiments 1-5, wherein R9 is C3-8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl, preferably 4-10 membered heterocyclyl, more preferably 4-8 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, and -C (O) Rd, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10.

[0112] Embodiment 7. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 6, wherein R9 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, hexahydro-1H-pyrrolizinyl, tetrahydro-1'H, 3'H-spiro [cyclopropane-1, 2'-pyrrolizinyl] and octahydrocyclopropa [a] pyrrolizinyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, and -C (O) Rd, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10.

[0113] Embodiment 8. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 7, wherein R9 is selected from each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, and -O (C1-6 alkyl) , wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10;

[0114] preferably, R9 is selected from each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10;

[0115] more preferably, R9 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10; or R9 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, and C1-6 alkylidene, wherein the C1-6 alkylidene is optionally substituted with one or more R10; and

[0116] further preferably, R9 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, and halogen, for example, F.

[0117] Embodiment 9. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of embodiments 6-8, wherein R10 is selected from deuterium, halogen, -OH, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -NRaRb, wherein the C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -CO (C1-6 alkyl) , and -S (O) 2 (C1-6 alkyl) ; preferably, R10 is selected from deuterium, halogen, and C3-8 cycloalkyl; and more preferably, R10 is C3-8 cycloalkyl.

[0118] Embodiment 10. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of embodiments 1-9, wherein R4 is selected from C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R11; preferably, R4 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R11; and more preferably, R4 is C1-6 alkyl, which is substituted with one or more R11.

[0119] Embodiment 11. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 10, wherein R11 is 5-10 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12; and preferably, R11 is 5-6 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12.

[0120] Embodiment 12. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 11, wherein R11 is selected from pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.

[0121] Embodiment 13. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 12, wherein R11 is selected from each of which is optionally substituted with one or more R12; preferably, R11 is selected from each of which is optionally substituted with one or more R12; and

[0122] more preferably, R11 is which is optionally substituted with one or more R12.

[0123] Embodiment 14. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of embodiments 11-13, wherein R12 is selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, and -C (O) NRaRb; preferably, R12 is selected from halogen, C2-6 alkynyl and -NRaRb; more preferably, R12 is selected from F and -NH2; and further preferably, R12 is -NH2.

[0124] Embodiment 15. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of embodiments 1-14, wherein R5, R6, R7, and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C3-8 cycloalkyl; or, R5 and R6, or R7 and R8 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl; preferably, R5, R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium and C1-3 alkyl; more preferably, R5 is C1-3 alkyl, and R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and further preferably, R5 is C1-3 alkyl, and R6, R7 and R8 are all hydrogen.

[0125] Embodiment 16. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 1, wherein the compound is a compound of formula (I-1) :

[0126] wherein:

[0127] R1 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , -NRaC (O) Rd, and -NRaRb; preferably, R1 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C3-8 cycloalkyl; and more preferably, R1 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen and C1-6 alkyl;

[0128] R2 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , and -NH2; and preferably, R2 is selected from hydrogen, methyl and halogen, for example, Cl and F;

[0129] R3 is -O-L-R9;

[0130] L is C1-6 alkylene or C3-8 cycloalkylene, each of which is optionally substituted with one or more deuteriums or halogen; preferably, L is C1-6 alkylene, which is optionally substituted with one or more deuteriums; and more preferably, L is CH2, which is optionally substituted with one or two deuteriums;

[0131] R9 is C3-8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10; preferably, R9 is selected from each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10; more preferably, R9 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10; or R9 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, and C1-6 alkylidene, wherein the C1-6 alkylidene is optionally substituted with one or more R10; and further preferably, R9 is which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, and halogen, for example, F;

[0132] R10 is selected from deuterium, halogen, -OH, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -NRaRb, wherein the C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -CO (C1-6 alkyl) , and -S (O) 2 (C1-6 alkyl) ; preferably, R10 is selected from deuterium, halogen, and C3-8 cycloalkyl; and more preferably, R10 is C3-8 cycloalkyl;

[0133] R4 is selected from C1-6 alkyl, and C3-8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R11; preferably, R4 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R11; and more preferably, R4 is C1-6 alkyl, which is substituted with one or more R11;

[0134] R11 is 5-10 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12; preferably, R11 is selected from each of which is optionally substituted with one or more R12; and more preferably, R11 is which is optionally substituted with one or more R12;

[0135] R12 is selected from halogen, C2-6 alkynyl and -NRaRb; preferably, R12 is selected from F, C2-6 alkynyl and -NH2; more preferably, R12 is selected from F and -NH2; and further preferably, R12 is -NH2;

[0136] R5, R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C3-8 cycloalkyl; or, R5 and R6, or R7 and R8 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl; preferably, R5, R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium and C1-3 alkyl; more preferably, R5 is C1-3 alkyl, and R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and further preferably, R5 is C1-3 alkyl, and R6, R7 and R8 are all hydrogen; and

[0137] Ra, Rb and Rd are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: -OH, -NRgRh, -C (O) NRgRh, and -NHC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, and - (C1-6 alkyl) -NH2; and preferably, Ra, Rb and Rd are each independently selected from hydrogen and C1-6 alkyl.

[0138] Embodiment 17. The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to embodiment 1, which is selected from:

[0139] Embodiment 18. A pharmaceutical composition, comprising the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-17, and optionally comprising a pharmaceutically acceptable excipient.

[0140] Embodiment 19. A method of in vivo or in vitro inhibiting the activity of mutant KRAS proteins, comprising contacting the mutant KRAS proteins with an effective amount of the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-17.

[0141] Embodiment 20. A method of treating or preventing a disease in a subject, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-17, wherein the disease is characterized by containing KRAS mutations or KRAS gene amplification; the KRAS mutations are preferably KRAS G12C mutation, KRAS G12D mutation, KRAS G12V mutation, KRAS G13D mutation, and / or KRAS Q61H mutation; the KRAS gene amplification is preferably wild-type KRAS gene amplification; and the disease is preferably cancer; and the cancer is preferably a solid tumor or hematologic malignancy; the cancer is more preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, thyroid carcinoma, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , cholangiocarcinoma, gallbladder carcinoma, head and neck cancer, breast cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, neuroblastoma, melanoma, brain tumor, gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer, and gastric adenocarcinoma) , bladder cancer, liver cancer, renal cancer, bone cancer, sarcoma, adrenal carcinoma, leukemia, lymphoma and myeloma; and the cancer is further preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , and gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer and gastric adenocarcinoma) .

[0142] Embodiment 21. Use of the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-17 in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, wherein the KRAS mutations are preferably KRAS G12C mutation, KRAS G12D mutation, KRAS G12V mutation, KRAS G13D mutation, and / or KRAS Q61H mutation; the KRAS gene amplification is preferably wild-type KRAS gene amplification; and the disease is preferably cancer; and the cancer is preferably a solid tumor or hematologic malignancy; the cancer is more preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, thyroid carcinoma, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , cholangiocarcinoma, gallbladder carcinoma, head and neck cancer, breast cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, neuroblastoma, melanoma, brain tumor, gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer, and gastric adenocarcinoma) , bladder cancer, liver cancer, renal cancer, bone cancer, sarcoma, adrenal carcinoma, leukemia, lymphoma and myeloma; and the cancer is further preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , and gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer and gastric adenocarcinoma) .

[0143] Embodiment 22. The compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-17, for use as a medicament.

[0144] Embodiment 23. The compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-17, for use in treating or preventing a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, wherein the disease is preferably cancer; the KRAS mutations are preferably KRAS G12C mutation, KRAS G12D mutation, KRAS G12V mutation, KRAS G13D mutation, and / or KRAS Q61H mutation; the KRAS gene amplification is preferably wild-type KRAS gene amplification; and the cancer is preferably a solid tumor or hematologic malignancy; the cancer is more preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, thyroid carcinoma, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , cholangiocarcinoma, gallbladder carcinoma, head and neck cancer, breast cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, neuroblastoma, melanoma, brain tumor, gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer, and gastric adenocarcinoma) , bladder cancer, liver cancer, renal cancer, bone cancer, sarcoma, adrenal carcinoma, leukemia, lymphoma and myeloma; and the cancer is further preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , and gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer and gastric adenocarcinoma) .

[0145] Embodiment 24. A pharmaceutical combination, comprising the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-17, and at least one additional therapeutic agent, wherein the additional therapeutic agent is preferably selected from: an anti-neoplastic active agent, an anti-inflammatory agent or an immunomodulator, wherein the anti-neoplastic active agent includes a chemotherapeutic agent, an immune checkpoint inhibitor or agonist, and a targeted therapeutic agent.

[0146] Embodiment 25. A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate, a racemic mixture, an enantiomer, a diastereomer, an atropisomer or a tautomer thereof, which is selected from:

[0147] The various embodiments of the present invention (including the following examples) and the features of the various embodiments should be interpreted as being arbitrarily combined with each other, and the various solutions obtained from these mutual combinations are all included in the scope of the present invention, just like the solutions obtained from the mutual combinations specifically and individually set forth herein, unless clearly stated otherwise in the context.

[0148] Beneficial effects of the invention

[0149] As mentioned above, it is known that the abnormal activation of RAS proteins is closely related to tumorigenesis, among which KRAS mutations are the most common, and KRAS gene amplification has also been found in a variety of tumors. Inhibiting KRAS mutations or KRAS gene amplification can significantly inhibit cell proliferation in KRAS related diseases, such as cancer. We have surprisingly found that the compounds of the present invention can significantly inhibit KRAS mutations or KRAS gene amplification.

[0150] In some embodiments, the compounds of the present invention can inhibit the activity of KRAS in cells, especially the activity of mutant KRAS, for example the activity of one or more mutant KRAS, including but not limited to the activity of KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12V, KRAS G13D, and / or KRAS Q61H.

[0151] In some embodiments, the compounds of the present invention can inhibit cell proliferation in cell lines containing KRAS mutations. For example, the compounds have a cell proliferation inhibitory activity in one or more cell lines containing KRAS mutations, including but not limited to KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12V, KRAS G13D and / or KRAS Q61H mutations.

[0152] In some embodiments, the compounds of the present invention can inhibit cell proliferation in cell lines containing KRAS gene amplification. For example, the compounds have a cell proliferation inhibitory activity in cell lines containing wild-type KRAS gene amplification.

[0153] The compounds of the present invention have the aforementioned KRAS inhibitory activity and cell proliferation inhibitory activity, thereby having a potential value as anti-proliferative and / or pro-apoptotic medicaments in the prevention and / or treatment of diseases containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, such as cancer or tumor as defined herein.

[0154] General synthetic methods

[0155] The compound of formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof described herein can be synthesized using commercially available starting materials, by methods known in the art, or methods disclosed in the present patent application. The synthetic routes shown in Scheme 1 to Scheme 2 illustrate the general synthetic methods of the compounds of the present invention.

[0156] Scheme 1:

[0157] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0158] As shown in Scheme 1, a compound of formula I-Ais reacted with a compound of formula I-B under alkaline conditions (such as, but not limited to, sodium tert-butoxide, sodium hydride) to obtain a compound of formula I-C. The compound of formula I-C is reacted under alkaline conditions (such as, but not limited to, DIEA, DMAP) and in the presence of a condensing agent (such as, but not limited to, BOP-Cl) to obtain a compound of formula I-D. The compound of formula I-D is oxidized in the presence of an oxidant (such as, but not limited to, m-CPBA, Oxone) to obtain a compound of formula I-E1 or formula I-E2. The compound of formula I-E or formula I-E2 is reacted with a corresponding alcohol, etc., under alkaline conditions (such as, but not limited to, LiHMDS) to obtain a compound of formula I-F. The compound of formula I-F undergoes a coupling reaction with corresponding borate, boric acid, or alkyl tin etc., under alkaline conditions (such as, but not limited to, Cs2CO3, K2CO3, K3PO4) and in the presence of a catalyst (such as, but not limited to, Pd (dppf) Cl2·DCM, Pd-G3, Pd (PPh3) 4) to obtain a compound of formula (I-1) ; alternatively, the compound of formula I-F firstly undergoes a coupling reaction with alkyl tin (such as, but not limited to, hexa-n-butylditin) under alkaline conditions (such as, but not limited to, LiCl) and in the presence of a catalyst (such as, but not limited to, Pd2 (dba) 3, PCy3, Pd (PPh3) 4) to obtain a compound of formula I-G; the compound of formula I-G then undergoes a coupling reaction with corresponding halide or trifluoromethanesulfonate etc., under alkaline conditions (such as, but not limited to, LiCl) and in the presence of a catalyst (such as, but not limited to, Pd (PPh3) 4, CuI) to obtain a compound of formula (I-1) .

[0159] Scheme 2:

[0160] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0161] As shown in Scheme 2, a compound of formula I-Ais reacted with a compound of formula I-B under alkaline conditions (such as, but not limited to, sodium tert-butoxide, sodium hydride) to obtain a compound of formula I-C. The compound of formula I-C is reacted under alkaline conditions (such as, but not limited to, DIEA, DMAP) and in the presence of a condensing agent (such as, but not limited to, BOP-Cl) to obtain a compound of formula I-D. The compound of formula I-D undergoes a coupling reaction with corresponding borate, boric acid, or alkyl tin etc., under alkaline conditions (such as, but not limited to, Cs2CO3, K2CO3, K3PO4) and in the presence of a catalyst (such as, but not limited to, Pd (dppf) Cl2·DCM, Pd-G3, Pd (PPh3) 4) to obtain a compound of formula I-E'. The compound of formula I-E'is oxidized in the presence of an oxidant (such as, but not limited to, m-CPBA, Oxone) to obtain a compound of formula I-F'or formula I-F” . The compound of formula I-F'or formula I-F” is reacted with a corresponding alcohol, etc., under alkaline conditions (such as, but not limited to, LiHMDS) to obtain a compound of formula (I-1) .

[0162] The substituents of the compounds thus obtained can be further modified to provide other desired compounds. Synthetic chemistry transformations are described, for example, in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) and subsequent editions thereof.

[0163] Before use, the compound (s) of the present invention can be purified by column chromatography, high performance liquid chromatography, crystallization or other suitable methods.

[0164] Pharmceutical Compositions and Utility

[0165] The compound of the present invention (e.g., a compound of any of the examples as described herein) is used, alone or in combination with one or more additional therapeutic agents, to formulate pharmaceutical compositions. A pharmaceutical composition comprises: (a) an effective amount of the compounds of the present invention; (b) a pharmaceutically acceptable excipient (e.g., one or more pharmaceutically acceptable carriers) ; and optionally (c) at least one additional therapeutic agent.

[0166] A pharmaceutically acceptable excipient refers to an excipient that is compatible with active ingredients of the composition (and in some embodiments, capable of stabilizing the active ingredients) and not deleterious to the subject to be treated. For example, solubilizing agents, such as cyclodextrins (which form specific, more soluble complexes with the compounds of the present invention) , can be utilized as pharmaceutical excipients for delivery of the active ingredients. Examples of other excipients include colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, cellulose, sodium lauryl sulfate, and pigments such as D&C Yellow #10. Suitable pharmaceutically acceptable excipients are disclosed in Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, a standard reference text in the art.

[0167] A pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention can be administered in various known manners, such as orally, topically, rectally, parenterally, by inhalation spray, or via an implanted reservoir. The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.

[0168] A pharmaceutical composition described herein can be prepared in the form of tablet, capsule, sachet, dragee, powder, granule, lozenge, powder for reconstitution, liquid preparation, or suppository. In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention is formulated for intravenous infusion, topical administration, or oral administration.

[0169] An oral composition can be any orally acceptable dosage form including, but not limited to, tablets, capsules, emulsions, and aqueous suspensions, dispersions and solutions. Commonly used carriers for tablets include lactose and corn starch. Lubricating agents, such as magnesium stearate, are also typically added to tablets. For oral administration in a capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions or emulsions are administered orally, the active ingredient can be suspended or dissolved in an oily phase combined with emulsifying or suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring, or coloring agents can be added.

[0170] In some embodiments, the compound of the present invention can be present in an amount of 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 and 500 mg in a tablet. In some embodiments, the compound of the present invention can be present in an amount of 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 and 500 mg in a capsule.

[0171] A sterile injectable composition (e.g., aqueous or oleaginous suspension) can be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents (for example, Tween 80) and suspending agents. The sterile injectable composition can also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1, 3-butanediol. Among the pharmaceutically acceptable vehicles and solvents that can be employed are mannitol, water, Ringer’s solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium (e.g., synthetic mono-or di-glycerides) . Fatty acids, such as oleic acid and its glyceride derivatives, and natural pharmaceutically acceptable oils, such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated versions, can be used as sterile injectable medium. These oil solutions or suspensions can also contain a long-chain alcohol diluent or dispersant, or carboxymethyl cellulose or similar dispersing agents.

[0172] An inhalation composition can be prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation and can be prepared as solutions in saline, employing benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other solubilizing or dispersing agents known in the art.

[0173] A topical composition can be formulated in form of oil, cream, lotion, ointment, and the like. Suitable carriers for the composition include vegetable or mineral oils, white petrolatum (white soft paraffin) , branched chain fats or oils, animal fats and high molecular weight alcohols (greater than C12) . In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is one in which the active ingredient is soluble. Emulsifiers, stabilizers, humectants and antioxidants may also be included as well as agents imparting color or fragrance, if desired. Additionally, transdermal penetration enhancers may be employed in those topical formulations. Examples of such enhancers can be found in U.S. Patent Nos. 3,989,816 and 4,444,762.

[0174] Creams may be formulated from a mixture of mineral oil, self-emulsifying beeswax and water in which mixture the active ingredient, dissolved in a small amount of an oil, such as almond oil, is admixed. An example of such a cream is one which includes, by weight, about 40 parts water, about 20 parts beeswax, about 40 parts mineral oil and about 1 part almond oil. Ointments may be formulated by mixing a solution of the active ingredient in a vegetable oil, such as almond oil, with warm soft paraffin and allowing the mixture to cool. An example of such an ointment is one which includes about 30%by weight almond oil and about 70%by weight white soft paraffin.

[0175] The compounds of the present invention are useful as KRAS inhibitors. In some embodiments, the compounds of the present invention are useful as pan-KRAS inhibitors. As used herein, inhibition of the activity of more than one (such as 2, 3, 4, 5 or 6, and the like) mutant KRAS is referred to as pan-KRAS inhibition. In such instances, the compounds of the present invention inhibit the activity of more than one (such as 2, 3, 4, 5 or 6, and the like) mutant KRAS proteins. In some embodiments, the KRAS mutation position corresponds to G12, G13, or Q61. In some embodiments, the KRAS mutation corresponds to G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, or Q61R mutation. In some embodiments, the KRAS mutation corresponds to G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, G13D, or Q61H mutation. In some embodiments, the KRAS mutation corresponds to G12C, G12D, G12V, G13D, or Q61H mutation.

[0176] Suitable in vitro assays can be used to evaluate the effect of the compounds of the present invention in inhibiting the activity of mutant KRAS proteins. The compounds of the present invention can further be examined for additional effects in preventing or treating cancer by in vivo assays. For example, the compound of the present invention can be administered to an animal (e.g., a mouse model) having cancer and its therapeutic effects can be accessed. If the pre-clinical results are successful, the dosage range and administration route for animals, such as humans, can be projected.

[0177] The compound of the present invention can be shown to have sufficient pre-clinical practical utility to merit clinical trials hoped to demonstrate a beneficial therapeutic or prophylactic effect, for example, in subjects with cancer.

[0178] As used herein, the term “cancer” refers to a cellular disorder characterized by uncontrolled or disregulated cell proliferation, decreased cellular differentiation, inappropriate ability to invade surrounding tissue, and / or ability to establish new growth at ectopic sites. The term “cancer” includes, but is not limited to, solid tumors and hematologic malignancies, such as leukemia, lymphoma or myeloma. The term “cancer” encompasses diseases of skin, tissues, organs, bone, cartilage, blood, and vessels. The term “cancer” further encompasses primary cancer, and metastatic cancer, recurrent cancer and refractory cancer.

[0179] Non-limiting examples of solid tumors include pancreatic cancer; bladder cancer; colorectal cancer; colon cancer; rectal cancer; breast cancer, including metastatic breast cancer; prostate cancer, including androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer; testicular cancer; renal cancer, including, e.g., metastatic renal cell carcinoma; urothelial carcinoma; liver cancer; hepatocellular cancer; lung cancer, including, e.g., non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , bronchioloalveolar carcinoma (BAC) , and adenocarcinoma of the lung; ovarian cancer, including, e.g., progressive epithelial or primary peritoneal cancer; cervical cancer; endometrial cancer; gastric cancer, including, e.g., chromosomal instability gastric cancer, and gastric adenocarcinoma; esophageal cancer, including, e.g., esophageal adenocarcinoma; head and neck cancer, including, e.g., squamous cell carcinoma of the head and neck; skin cancer, including, e.g., melanoma and basal carcinoma; neuroendocrine cancer, including metastatic neuroendocrine tumors; neuroblastoma; brain tumors, including, e.g., glioma, anaplastic oligodendroglioma, adult glioblastoma multiforme, and adult anaplastic astrocytoma; bone cancer; sarcoma, including, e.g., Kaposi’s sarcoma; adrenal carcinoma; mesothelioma; mesothelial carcinoma; choriocarcinoma; muscle carcinoma; connective tissue carcinoma; and thyroid carcinoma.

[0180] Non-limiting examples of hematologic malignancies include acute myelogenous leukemia (AML) ; juvenile acute myelogenous leukemia; chronic myelogenous leukemia (CML) , including accelerated phase CML and CML blastic phase (CML-BP) ; acute lymphocytic leukemia (ALL) ; B-cell acute lymphocytic leukemia (B-ALL) ; chronic lymphocytic leukemia (CLL) , including high risk CLL; human acute monocytic leukemia (M(5) ) ; hairy cell leukemia; lymphocytic leukemia; chronic lymphoid leukemia; myelogenous leukemia; acute lymphoblastic leukemia; small lymphotic lymphoma (SLL) ; lymphoblastic lymphoma; Hodgkin’s lymphoma; non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) ; mantle cell lymphoma (MCL) ; B-cell lymphoma; T-cell lymphoma; diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) ; large B-cell lymphoma (LBCL) ; follicular lymphoma; marginal zone lymphoma; Burkitt’s lymphoma; non-Burkitt’s highly degree B cell malignant lymphoma; extranodal marginal-zone B-cell lymphoma; multiple myeloma (MM) ; Waldenstrom’s macroglobulinemia; myelodysplastic syndrome (MDS) , including refractory anemia (RA) , refractory anemia with ring sideroblasts (RARS) , refractory anemia with excess of blasts (RAEB) and refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-T) ; and myeloproliferative syndrome.

[0181] In some embodiments, solid tumor is lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, thyroid carcinoma, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , cholangiocarcinoma, gallbladder carcinoma, head and neck cancer, breast cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, neuroblastoma, melanoma, brain tumor, gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer, and gastric adenocarcinoma) , bladder cancer, liver cancer, renal cancer, bone cancer, sarcoma, and adrenal carcinoma. In some embodiments, solid tumor is lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , and gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer and gastric adenocarcinoma) .

[0182] In some embodiments, hematologic malignancy is acute myelogenous leukemia (AML) , juvenile acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML) , acute lymphocytic leukemia (ALL) , B-cell acute lymphocytic leukemia (B-ALL) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , large B-cell lymphoma (LBCL) , B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, myelodysplastic syndrome, myeloma (such as multiple myeloma) .

[0183] The compound of the present invention can be used to achieve a beneficial therapeutic or prophylactic effect, for example, in subjects with cancer.

[0184] In addition, the compounds of the present invention (e.g., a compound of any of the examples as described herein) can be administered in combination with additional therapeutic agents for the treatment of diseases or disorders described herein, such as cancer. The additional therapeutic agents may be administered separately with the compound of the present invention or included with such an ingredient in a pharmaceutical composition according to the disclosure, such as a fixed-dose combination drug product. In some embodiments, additional therapeutic agents are those that are known or discovered to be effective in the treatment of diseases containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, such as another KRAS inhibitor or a compound active against another target associated with the particular disease. The combination may serve to increase efficacy (e.g., by including in the combination a compound potentiating the potency or effectiveness of the compound of the present invention) , decrease one or more side effects, or decrease the required dose of the compound of the present invention.

[0185] In some embodiments, the compounds of the present invention (e.g., a compound of any of the examples as described herein) can be administered in combination with additional therapeutic agents, such as anti-neoplastic active agents, anti-inflammatory agents, or immunomodulators, wherein the anti-neoplastic active agents include chemotherapeutic agents, immune checkpoint inhibitors or agonists, and targeted therapeutic agents. The term “anti-neoplastic active agent” as used herein refers to any agent that is administered to a subject suffering from cancer for the purposes of treating the cancer, such as a chemotherapeutic agent, an immune checkpoint inhibitor or agonist, and a targeted therapeutic agent.

[0186] Non-limiting examples of chemotherapeutic agents include topoisomerase I inhibitors (e.g., irinotecan, topotecan, camptothecin and analogs or metabolites thereof, and doxorubicin) ; topoisomerase II inhibitors (e.g., etoposide, teniposide, mitoxantrone, idarubicin, and daunorubicin) ; alkylating agents (e.g., melphalan, chlorambucil, busulfan, thiotepa, ifosfamide, carmustine, lomustine, semustine, streptozocin, decarbazine, methotrexate, mitomycin C, and cyclophosphamide) ; DNA intercalators (e.g., cisplatin, oxaliplatin, and carboplatin) ; free radical generators such as bleomycin; nucleoside mimetics (e.g., 5-fluorouracil, capecitabine, gemcitabine, fludarabine, cytarabine, azacitidine, mercaptopurine, thioguanine, pentostatin, and hydroxyurea) ; paclitaxel, docetaxel, and related analogs; vincristine, vinblastin, and related analogs; thalidomide and related analogs (e.g., CC-5013 and CC-4047) .

[0187] Non-limiting examples of immune checkpoint inhibitors or agonists include PD-1 inhibitors, for example, anti-PD-1 antibodies, such as pembrolizumab, nivolumab, and PDR001 (spartalizumab) ; PD-L1 inhibitors, for example, anti-PD-L1 antibodies, such as atezolizumab, durvalumab, and avelumab; CTLA-4 inhibitors, such as anti-CTLA-4 antibodies, for example ipilimumab; and BTLA inhibitors, LAG-3 inhibitors, TIM3 inhibitors, TIGIT inhibitors, VISTA inhibitors, OX-40 agonists, and the like.

[0188] Targeted therapeutic agents include various small molecule or macromolecular targeted therapeutic agents, and non-limiting examples thereof include: protein tyrosine kinase inhibitors (such as imatinib mesylate and gefitinib) ; proteasome inhibitors (such as bortezomib) ; NF-κB inhibitors, including IκB kinase inhibitors; EGFR inhibitors; SHP2 inhibitors; IGF1R inhibitors; JAK inhibitors; Met inhibitors; SRC inhibitors; ERK inhibitors; CDK4 / 6 inhibitors; PI3K inhibitors; SYK inhibitors; Bcl2 inhibitors; IDO inhibitors; A2AR inhibitors; BRAF inhibitors (such as dabrafenib) ; MEK inhibitors (such as trametinib) ; mTOR inhibitors (such as rapamycin) ; anti-CD40 antibodies (such as APX005M, RO7009789) ; antibodies that bind to proteins overexpressed in cancer to down-regulate cell replication, such as anti-CD20 antibodies (such as rituximab, ibritumomab tiuxetan, and tositumomab) , anti-Her2 monoclonal antibodies (such as trastuzumab) , anti-EGFR antibodies (such as cetuximab) and anti-VEGF antibodies (such as bevacizumab) ; anti-angiogenic drugs, such as lenalidomide; and other protein or enzyme inhibitors, these proteins or enzymes are known to be upregulated, overexpressed or activated in cancers, and the inhibition of which can down-regulate cell replication.

[0189] EXAMPLES

[0190] The examples below are intended to be purely exemplary and should not be considered to be limiting in any way. Efforts have been made to ensure the accuracy with respect to numbers used (for example, amounts, temperature, etc. ) , but those skilled in the art should understand that some experimental errors and deviations should be accounted for. Unless indicated otherwise, parts are parts by weight, temperature is in degrees Centigrade, and pressure is at or near atmospheric. All MS data were determined by Agilent 6120 or Agilent 1100. All NMR data were generated using a Varian 400 MR machine. All reagents and materials, except synthesized intermediates, used in the present invention are commercially available. All compound names except the reagents are generated by ChemDraw.

[0191] If there is any atom with empty valence (s) in any one of the structures disclosed herein, the empty balance (s) is (are) the hydrogen atom (s) which is (are) omitted for convenience purpose.

[0192] In the present application, in the case of inconsistency of the name and structure of a compound, when the two of which are both given for the compound, it is subject to the structure of the compound, unless the context shows that the structure of the compound is incorrect and the name is correct.

[0193] List of abbreviations used in the following examples:

[0194] B2Pin2          4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bis (1, 3, 2-

[0195] dioxaborolane)

[0196] (Boc) 2O        Di-tert-butyl dicarbonate

[0197] BOP-Cl              Bis (2-oxo-3-oxazolidinly) phosphinic chloride

[0198] t-BuONa             Sodium tert-butoxide

[0199] (n-Bu) 6Sn2         Hexabutyldistannane

[0200] cataCXium A Pd G3   Methanesulfonato [di (1-adamantyl) -n-

[0201] butylphosphino] (2-amino-1, 1'-biphenyl-2-

[0202] yl) palladium (II)

[0203] CD3OD               Deuterated methanol

[0204] CDCl3               Deuterated chloroform

[0205] m-CPBA              m-Chloroperoxybenzoic acid

[0206] DABCO               Triethylenediamine

[0207] DAST                Diethylaminosulphur trifluoride

[0208] DCM                 Dichloromethane

[0209] DHP                 3, 4-Dihydropyran

[0210] DIEA                N, N-diisopropylethylamine

[0211] DMA                 N, N-dimethylacetylamide

[0212] DMAP                4-dimethylaminopyridine

[0213] DMF                 N, N-dimethylformamide

[0214] DMSO-d6             Deuterated dimethyl sulfoxide

[0215] EA                  Ethyl acetate

[0216] EDCI                Carbodiimide hydrochloride

[0217] Et3N                Triethylamine

[0218] EtOH                Ethanol

[0219] g                   Gram

[0220] HMPA                Hexamethylphosphoramide

[0221] HOBt                1-Hydroxybenzotriazole

[0222] LiHMDS              Lithium hexamethyldisilazide

[0223] L                   Liter

[0224] LDA                 Lithium diisopropylamide

[0225] M                   Mole / liter

[0226] MeCN                Acetonitrile

[0227] MeOH                Methanol

[0228] mg                  Milligram

[0229] mL                  Milliliter

[0230] mmol                Millimole

[0231] mol                 Mole

[0232] NBS                 N-bromosuccinimide

[0233] NCS                 N-chlorosuccinimide

[0234] NIS                 N-iodosuccinimide

[0235] Oxone               Potassium monopersulfate triple salt

[0236] PCy3                Tricyclohexylphosphine

[0237] PPh3                 Triphenylphosphine

[0238] Pd2 (dba) 3          Tris (dibenzylidene acetone) dipalladium

[0239] Pd (dppf) Cl2·DCM    [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium

[0240] dichloride dichloromethane complex

[0241] Pd (PPh3) 4          Tetra (triphenylphosphine) palladium

[0242] Pd (PPh3) 2Cl2       Bis (triphenylphosphine) palladium dichloride

[0243] PE                   Petroleum ether

[0244] p-dioxane            1, 4-Dioxane

[0245] [RuCl2 (p-cymene) ] 2 Dichloro (p-cymene) ruthenium (II) dimer

[0246] RuPhos Pd G3          Methanesulfonato (2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-

[0247] diisopropoxy-1, 1'-biphenyl) (2-amino-1, 1'-biphenyl-2-

[0248] yl) palladium (II)

[0249] SEM-Cl                2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride

[0250] TEA                   Triethylamine

[0251] TFA                   Trifluoroacetic acid

[0252] TsOH                  p-Toluenesulfonic acid

[0253] TsOH·H2O              p-Toluenesulfonic acid monohydrate

[0254] THF                   Tetrahydrofuran

[0255] TMPLi MgCl2           2, 2, 6, 6-Tetramethylpiperidinylmagnesium chloride

[0256] lithium chloride complex

[0257] Example 1 Synthesis of Compounds

[0258] Intermediate I-A1

[0259] 5-fluoro-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0260] Step 1: N-methoxy-N-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

[0261] Under nitrogen protection, 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4.00 g, 35.7 mmol) , N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (6.96 g, 71.4 mmol) , HOBt (1.45 g, 10.7 mmol) , EDCI (13.7 g, 71.4 mmol) and TEA (7.22 g, 71.4 mmol) were dissolved in DMF (50 mL) . The reaction solution was stirred at 20℃ for 16 hours, poured into a saturated aqueous solution of sodium chloride (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (5.54 g, yield 100%) as a yellow oil. [M+H] + 156.2

[0262] Step 2: N-methoxy-N-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

[0263] Under nitrogen protection, SEM-Cl (11.9 g, 71.4 mmol) was added dropwise to a solution of N-methoxy-N-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (5.54 g, 35.7 mmol) and DIEA (9.22 g, 71.4 mmol) in DCM (50 mL) and stirred at 70℃ for 5 hours. The reaction solution was stirred at 20℃ for 16 hours, poured into a saturated aqueous solution of sodium chloride (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (6.00 g, yield 59%) as a yellow oil. [M+H] + 286.2

[0264] Step 3: 3- ( (2-bromo-3-fluorophenyl) (hydroxy) methyl) -N-methoxy-N-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

[0265] At -78℃ under nitrogen protection, a 2M LDA / THF solution (10.5 mL, 21.0 mmol) was added dropwise to a solution of N-methoxy-N-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (6.00 g, 21.0 mmol) in THF (50 mL) and stirred for 30 minutes. A solution of 2-bromo-3-fluorobenzaldehyde (6.40 g, 31.5 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise to the resulting solution, stirred at -78℃for 1 hour, and heated to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (6.00 g, yield 58%) as a yellow oil. [M+H] + 488.2, 490.2

[0266] Step 4: 3- (2-bromo-3-fluorobenzyl) -N-methoxy-N-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

[0267] Under nitrogen protection, a mixture of 3- ( (2-bromo-3-fluorophenyl) (hydroxy) methyl) -N-methoxy-N-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (6.00 g, 12.3 mmol) , DCM (20 mL) , TFA (20 mL) and triethylsilane (40 mL) was stirred at 60℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (50 mL) , adjusted with an aqueous sodium hydroxide solution to pH 8, and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (3.50 g, yield 83%) as a yellow solid. [M+H] + 342.2, 344.2

[0268] Step 5: 5-fluoro-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0269] At 0℃ under nitrogen protection, a 1.3 M isopropylmagnesium chloride lithium chloride / THF solution (31.5 mL, 41 mmol) was added dropwise to a solution of 3- (2-bromo-3-fluorobenzyl) -N-methoxy-N-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (3.50 g, 10.3 mmol) in THF (35 mL) and stirred at 0℃ for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 mL) , quenched with hydrochloric acid, adjusted with an aqueous sodium bicarbonate solution to pH 8, and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was washed with ethyl acetate to give the target product (1.44 g, yield 70%) as a yellow solid. [M+H] + 203.2

[0270] Step 6: 5-fluoro-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0271] At -10℃ under nitrogen protection, trifluoromethanesulfonic anhydride (5.86 g, 20.8 mmol) was added dropwise to a solution of 5-fluoro-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (700 mg, 3.46 mmol) and DIEA (2.68 g, 20.8 mmol) in DCM (10 mL) and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with DCM (50 mL) and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (1.20 g, yield 74%) as a yellow solid. [M+H] + 467.2

[0272] The intermediates in the table below were prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps of the intermediate I-A1:

[0273] Intermediate I-A2

[0274] 4-Bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazole

[0275] At room temperature, TsOH·H2O (192 mg, 1.01 mmol) was added to a solution of 4-bromo-1H-benzo [f] indazole (2.50 g, 10.1 mmol) and DHP (1.70 g, 20.2 mmol) in DCM (80 mL) and stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with DCM and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (3.14 g, yield 94%) as a white solid. [M+H] + 331.1, 333.1

[0276] Intermediate I-A3

[0277] (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) boronic acid

[0278] Under nitrogen protection, TEA (183 mg, 1.81 mmol) was added to a solution of 4-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazole (200 mg, 0.60 mmol) , tetrahydroxydiboron (162 mg, 1.81 mmol) , cataCXium A Pd G3 (44 mg, 0.06 mmol) in methanol (15 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol) to give the target product (110 mg, yield 62%) as a white solid. [M+H] + 297.2

[0279] Intermediate I-A6

[0280] 4-Bromo-9-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazole

[0281] Step 1: 4-bromo-9-chloro-1H-benzo [f] indazole

[0282] At room temperature, NCS (242 mg, 1.81 mmol) was added to a solution of 4-bromo-1H-benzo [f] indazole (373 mg, 1.51 mmol) in DMF (10 mL) and stirred for 16 hours. The reaction solution was poured into water and filtered, and the solid was collected and dried in vacuum under reduced pressure to give the target product (425 mg, yield 100%) as a yellow solid. [M+H] + 280.9, 282.9

[0283] Step 2: 4-Bromo-9-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazole

[0284] At room temperature, TsOH·H2O (29 mg, 0.15 mmol) was added to a solution of 4-bromo-9-chloro-1H-benzo [f] indazole (425 mg, 1.51 mmol) and DHP (254 mg, 3.02 mmol) in DCM (10 mL) and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with DCM and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to give the target product (460 mg, yield 83%) as a yellow solid. [M+H-THP] + 280.9, 282.9

[0285] Intermediate I-A7

[0286] 4-Bromo-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazole

[0287] Step 1: 4-bromo-3-iodo-1H-benzo [f] indazole

[0288] At room temperature, NIS (1.09 g, 4.86 mmol) was added to a solution of 4-bromo-1H-benzo [f] indazole (1.20 g, 4.86 mmol) in DMF (2 mL) and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with DCM and washed successively with an aqueous sodium sulfite solution and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (1.81 g, yield 100%) as a yellow solid.

[0289] Step 2: 4-bromo-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazole

[0290] At room temperature, TsOH·H2O (92 mg, 0.49 mmol) was added to a solution of 4-bromo-3-iodo-1H-benzo [f] indazole (1.81 g, 4.86 mmol) and DHP (817 mg, 9.71 mmol) in DCM (30 mL) and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with DCM and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was washed with ethyl acetate to give the target product (1.20 g, yield 54%) as a yellow solid.

[0291] Step 3: 4-Bromo-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazole

[0292] Under nitrogen protection, 4-bromo-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazole (1.20 g, 2.63 mmol) , a 1 M dimethylzinc / toluene solution (2.63 mL, 2.63 mmol) , and Pd (dppf) Cl2·DCM (215 mg, 0.26 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (10 mL) . The reaction solution was stirred at 100℃ for 1 hour. The reaction solution was cooled, diluted with dichloromethane and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution; and the organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / dichloromethane) to give the target product (420 mg, yield 46%) as a yellow solid. [M+H] + 344.8, 346.8

[0293] Intermediate I-A11

[0294] 5-Fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0295] Step 1: 5-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0296] At room temperature, TsOH·H2O (23 mg, 0.12 mmol) was added to a solution of 5-fluoro-3-methyl-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (260 mg, 1.20 mmol; prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps 1-5 of intermediate I-A1) and DHP (202 mg, 2.41 mmol) in THF (10 mL) . The reaction solution was stirred at 50℃ for 3 hours and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / acetonitrile, 0.1%formic acid) to give the target product (260 mg, yield 72%) as a yellow oil. [M+H] + 301.2

[0297] Step 2: 5-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0298] At -10℃ under nitrogen protection, trifluoromethanesulfonic anhydride (733 mg, 2.60 mmol) was added dropwise to a solution of 5-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (260 mg, 0.87 mmol) and DIEA (671 mg, 5.19 mmol) in DCM (20 mL) and stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with DCM (30 mL) and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (100 mg, yield 27%) as a white solid.

[0299] [M+H] + 433.0

[0300] Intermediate I-A12

[0301] 5-Ethyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0302] Step 1: ethyl 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

[0303] Under nitrogen protection, dimethylsulfamoyl chloride (2.25 g, 15.7 mmol) was added dropwise to a solution of ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (2.00 g, 14.3 mmol) and DABCO (1.76 g, 15.7 mmol) in acetonitrile (30 mL) . The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (3.50 g, yield 99%) as an oil. [M+H] + 248.0

[0304] Step 2: (5-bromo-2-chlorophenyl) methanol

[0305] At 0℃ under nitrogen protection, sodium borohydride (2.07 g, 54.7 mmol) was added in batches to a solution of 5-bromo-2-chlorobenzaldehyde (6.00 g, 27.3 mmol) in tetrahydrofuran / methanol (40 / 20 mL) and stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (6.02 g, yield 99%) as a white solid.

[0306] Step 3: 4-bromo-2- (bromomethyl) -1-chlorobenzene

[0307] Under nitrogen protection, NBS (5.30 g, 29.8 mmol) was added to a solution of (5-bromo-2-chlorophenyl) methanol (6.00 g, 27.1 mmol) and triphenylphosphine (7.82 g, 29.8 mmol) in THF (60 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (6.27 g, yield 81%) as a grey solid.

[0308] Step 4: ethyl 5- (5-bromo-2-chlorobenzyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

[0309] At -78℃ under nitrogen protection, a 2 M LDA / THF solution (7.4 mL, 14.8 mmol) was added dropwise to a solution of ethyl 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (3.65 g, 14.8 mmol) and HMPA (2.65 g, 14.8 mmol) in THF (50 mL) and stirred for 1 hour. A solution of 4-bromo-2- (bromomethyl) -1-chlorobenzene (3.50 g, 12.3 mmol) in THF (20 mL) was added to the solution and stirred at -78℃ for 1 hour. The reaction solution was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (3.10 g, yield 56%) as a yellow solid. [M+H] + 450.0, 452.0

[0310] Step 5: 5- (5-bromo-2-chlorobenzyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

[0311] Ethyl 5- (5-bromo-2-chlorobenzyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (3.10 g, 6.88 mmol) and sodium hydroxide (825 mg, 20.6 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane / water (30 / 30 mL) . The reaction solution was stirred at 90℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, adjusted with 4 M hydrochloric acid to pH 6, filtered, and washed with water, and the cake was collected and dried in vacuum under reduced pressure to give the target product (2.30 g, yield79%) as a white solid.

[0312] Step 6: 5-bromo-8-chloro-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0313] Under nitrogen protection, 5- (5-bromo-2-chlorobenzyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.30 g, 5.44 mmol) was dissolved in trifluoromethanesulfonic acid (20 mL) . The reaction solution was stirred at 90℃ for 2 hours, poured into iced water, and extracted with ethyl acetate. The organic phase was collected, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (1.60 g, yield 99%) as a brown solid. [M+H] + 297.0, 299.0

[0314] Step 7: 5-bromo-8-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0315] At room temperature, TsOH (93 mg, 0.54 mmol) was added to a solution of 5-bromo-8-chloro-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (1.60 g, 5.38 mmol) and DHP (1.36 g, 16.1 mmol) in THF (20 mL) . The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified with column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to give the target product (1.30 g, yield 63%) as a brown solid. [M+H] + 381.0, 383.0

[0316] Step 8: 8-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5-vinyl-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0317] Under nitrogen protection, 5-bromo-8-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (500 mg, 1.31 mmol) , potassium vinyltrifluoroborate (526 mg, 3.93 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (107 mg, 0.13 mmol) and sodium carbonate (417 mg, 3.93 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane / water (10 / 1 mL) and stirred at 90℃for 3 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol, 0.1%formic acid) to give the target product (388 mg, yield 90%) as a yellow solid. [M+H] + 329.2

[0318] Step 9: 5-ethyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0319] 8-Chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5-vinyl-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (388 mg, 1.18 mmol) , 10%Pd-C (254 mg, 0.24 mmol) and sodium bicarbonate (99 mg, 1.18 mmol) were dissolved in methanol (5 mL) , and hydrogen was introduced and the solution was stirred for 16 hours at 60℃. The reaction solution was cooled and filtered, the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol, 0.1%formic acid) to give the target product (162 mg, yield 46%) as a yellow solid. [M+H] +297.2

[0320] Step 10: 5-ethyl-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0321] Under nitrogen protection, a 4 M HCl / 1, 4-dioxane solution (3 mL) was added dropwise to a solution of 5-ethyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (162 mg, 0.55 mmol) in dichloromethane (1 mL) and stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction solution was concentrated at 20℃ in vacuum under reduced pressure to give the target product (116 mg, yield 100%) as a yellow solid.

[0322] Step 11: 5-ethyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0323] At -40℃ under nitrogen protection, trifluoromethanesulfonic anhydride (308 mg, 1.09 mmol) was added dropwise to a solution of 5-ethyl-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (116 mg, 0.55 mmol) and DIEA (283 mg, 2.19 mmol) in dichloromethane (5 mL) and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (137 mg, yield 53%) as a yellow solid. [M+H] + 476.9

[0324] Intermediates I-A13 and I-A14

[0325] 5-Ethyl-6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0326] and

[0327] 5-ethyl-6-fluoro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0328] Step 1: ethyl 5- ( (5-bromo-2-chloro-4-fluorophenyl) (hydroxy) methyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

[0329] At -78℃ under nitrogen protection, a 2 M LDA / THF solution (12.5 mL, 25.0 mmol) was added dropwise to a solution of ethyl 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (2.61 g, 10.0 mmol; prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation step 1 of intermediate I-A12) in THF (40 mL) and stirred for 3 hours. A solution of 5-bromo-2-chloro-4-fluorobenzaldehyde (2.37 g, 10.0 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise to the solution and stirred at -78℃ for 2 hours and then at -10℃ for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (100 mL) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (100 mL) . The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (2.40 g, yield 48%) as a colorless oil. [M+H] + 497.8, 500.0

[0330] Step 2: ethyl 5- (5-bromo-2-chloro-4-fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

[0331] Under nitrogen protection, a mixture of ethyl 5- ( (5-bromo-2-chloro-4-fluorophenyl) (hydroxy) methyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (2.35 g, 4.71 mmol) , DCM (5 mL) , TFA (5 mL) and triethylsilane (10 mL) was stirred at 60℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (methanol / water) to give the target product (1.12 g, yield 63%) as a white solid. [M+H] + 375.0, 377.0

[0332] Step 3: ethyl 5- (5-bromo-2-chloro-4-fluorobenzyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

[0333] Under nitrogen protection, dimethylsulfamoyl chloride (599 mg, 4.17 mmol) was added dropwise to a solution of ethyl 5- (5-bromo-2-chloro-4-fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (1.12 g, 2.98 mmol) and DABCO (468 mg, 4.17 mmol) in acetonitrile (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) . The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (1.21 g, yield 84%) as a colorless oil. [M+H] + 482.0, 483.8

[0334] Step 4: 5- (5-bromo-2-chloro-4-fluorobenzyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

[0335] Ethyl 5- (5-bromo-2-chloro-4-fluorobenzyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (1.21 g, 2.50 mmol) and lithium hydroxide (524 mg, 12.5 mmol) were dissolved in THF / methanol / water (3 / 3 / 6 mL) . The reaction solution was stirred at 60℃ for 4 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, adjusted with 4 M hydrochloric acid to pH 7, and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) . The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (1.10 g, yield 97%) as a white solid, which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 454.2, 456.2

[0336] Step 5: 5-bromo-8-chloro-6-fluoro-3-methyl-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0337] Under nitrogen protection, 5- (5-bromo-2-chloro-4-fluorobenzyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.10 g, 2.43 mmol) was dissolved in trifluoromethanesulfonic acid (11 mL) . The reaction solution was stirred at 90℃ for 3 hours, poured into iced water, filtered and washed with water, and the cake was collected and dried in vacuum under reduced pressure to give a crude target product (799 mg, yield 100%) as a grey solid, which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 329.0, 330.8

[0338] Steps 6-9: 5-ethyl-6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0339] The target product as a yellow solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps 7-9 of intermediate I-A12 and preparation step 2 of intermediate I-A11. [M+H] + 461.0

[0340] Steps 10-11: 5-ethyl-6-fluoro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0341] The target product as a yellow solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps 10-11 of intermediate I-A12. [M+H] + 508.8

[0342] The intermediate in the table below was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps 1-8 and 10-11 of intermediate I-A14:

[0343] Intermediate I-A16

[0344] Dimethyl (6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) boronate

[0345] Step 1: ethyl 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -5- ( (4-fluorophenyl) (hydroxy) methyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

[0346] The target product as a yellow solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation step 1 of intermediate I-A13. [M+H] +461.0

[0347] Step 2: 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -5- ( (4-fluorophenyl) (hydroxy) methyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

[0348] Ethyl 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -5- ( (4-fluorophenyl) (hydroxy) methyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (6.40 g, 16.6 mmol) , and lithium hydroxide monohydrate (2.79 g, 66.4 mmol) were dissolved in THF / methanol / water (32 / 16 / 16 mL) . The reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was adjusted with 1 M hydrochloric acid to pH 6 and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol) to give the target product (5.90 g, yield 99%) as a colorless solid. [M+H] + 357.6

[0349] Step 3: 5- (4-fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

[0350] Under nitrogen protection, a mixture of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -5- ( (4-fluorophenyl) (hydroxy) methyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (5.90 g, 16.5 mmol) , DCM (12 mL) , TFA (12 mL) and triethylsilane (24 mL) was stirred at 60℃ for 5 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (6.00 g) as a white solid, which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 235.2

[0351] Step 4: 6-fluoro-3-methyl-1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0352] Under nitrogen protection, crude 5- (4-fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6.00 g) was dissolved in trifluoromethanesulfonic acid (24 mL) . The reaction solution was stirred at 90℃ for 15 hours, poured into iced water, and adjusted with a 1 M NaOH aqueous solution to pH 8. The solution was filtered and washed with water, and the cake was collected and dried in vacuum under reduced pressure to give a crude solid target product (3.90 g, yield 70%) . [M+H] + 217.0

[0353] Step 5: 6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0354] The target product as a yellow solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation step 6 of intermediate I-A13. [M+H] +301.2

[0355] Step 6: 6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one

[0356] Under nitrogen protection, 6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1, 9-dihydro-4H-benzo [f] indazol-4-one (500 mg, 1.67 mmol) , (bromoethynyl) triisopropylsilane (478 mg, 1.83 mmol) , [RuCl2 (p-cymene) ] 2 (102 mg, 0.17 mmol) and potassium acetate (327 mg, 3.33 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (7.5 mL) and stirred at 100℃ for 5 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane and filtered, and the filtrate was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 481.2

[0357] Step 7: 6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0358] The target product as a yellow solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation step 9 of intermediate I-A13. [M+H] +613.2

[0359] Step 8: dimethyl (6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) boronate

[0360] Under nitrogen protection, 6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate (509 mg, 0.83 mmol) , tetrahydroxydiboron (223 mg, 2.49 mmol) , and CataCXium Pd G3 (61 mg, 0.083 mmol) were dissolved in methanol (15 mL) , TEA (252mg, 2.49 mmol) was added dropwise, and the reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to give the target product (210 mg, yield 47%) as a yellow solid. [M+H] + 537.3

[0361] The intermediate in the table below was prepared from intermediate I-A13 and corresponding reagents by following the preparation step 8 of intermediate I-A16:

[0362] Intermediate I-A17

[0363] 5-Chloro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0364] Step 1: 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

[0365] Ethyl 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (70.0 g, 268 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (56.2 g, 1.34 mol) were dissolved in THF / water (250 / 250 mL) . The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, adjusted with a 1 M HCl aqueous solution to pH 6 and extracted with ethyl acetate (200 mL × 3) . The organic phase was collected, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (50.0 g, yield 80%) as a white solid. [M+H] + 234.0

[0366] Step 2: 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -N-methoxy-N, 3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

[0367] The target product as a white solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation step 1 of intermediate I-A1. [M+H] +277.2

[0368] Step 3: 3- ( (2-bromo-3-chlorophenyl) (hydroxy) methyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -N-methoxy-N, 5-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

[0369] At -10℃ under nitrogen protection, a 1 M TMPLi MgCl2 / THF solution (25.6 mL, 25.6 mmol) was added dropwise to a solution of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -N-methoxy-N, 3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (4.72 g, 17.1 mmol) in THF (40 mL) and stirred for 1 hour. A solution of 2-bromo-3-chlorobenzaldehyde (4.50 g, 20.5 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise to the solution, stirred at -10℃ for 0.5 hours, heated to room temperature, and stirred for 0.5 hours. The reaction solution was quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) . The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (7.36 g, yield 87%) as a yellow solid. [M+H] + 494.6, 496.6

[0370] Steps 4-6: 5-chloro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0371] The target product as a white solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps 4-6 of intermediate I-A1. [M+H] + 497.0

[0372] Intermediate I-A18

[0373] Dimethyl (5-ethyl-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) boronate

[0374] Steps 1-9: 5-ethyl-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0375] The target product as a yellow oil was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps 1-9 of intermediate I-A14. [M+H] + 443.0

[0376] Step 10: dimethyl (5-ethyl-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) boronate

[0377] The target product as a yellow solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation step 8 of intermediate I-A16. [M+H] +367.2

[0378] Intermediate I-A19

[0379] 5-Chloro-1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -9-fluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0380] Step 1: 3- ( (2-bromo-3-chlorophenyl) fluoromethyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -N-methoxy-N, 5-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

[0381] At -76℃, DAST (3.38 g, 21.0 mmol) was added dropwise to a solution of 3- ( (2-bromo-3-chlorophenyl) (hydroxy) methyl) -1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -N-methoxy-N, 5-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (8.00 g, 16.1 mmol) in DCM (80 mL) and stirred for 30 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with DCM. The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (6.70 g, yield 83%) as a yellow solid. [M+H] + 496.6

[0382] Steps 2-3: 5-chloro-1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -9-fluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate

[0383] The target product as a yellow solid was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps 5-6 of intermediate I-A1.

[0384] [M+H] + 490.0

[0385] Intermediate I-B1

[0386] (S) - (1- (cyclopropylmethyl) pyrrolidin-2-yl) methanol

[0387] Under nitrogen protection, (iodomethyl) cyclopropane (1.31 g, 7.2 mmol) was added dropwise to a solution of (S) -pyrrolidin-2-ylmethanol (810 mg, 8.0 mmol) and potassium carbonate (1.33 g, 9.6 mmol) in acetonitrile (30 mL) and stirred at room temperature for 16 hours. After filtration, the cake was washed with dichloromethane, the filtrate was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to give the target product (1.12 g, yield 89%) as a colorless oil. [M+H] + 156.2

[0388] Intermediate I-B2

[0389] ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methan-d2-ol

[0390] At 0℃, lithium aluminum deuteride (700 mg, 16.7 mmol) was added in batches to a solution of ethyl (2R, 7aS) -2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (2.00 g, 9.29 mmol) in tetrahydrofuran (70 mL) . The reaction solution was stirred at 70℃for 2 hours. After cooling to 0℃, water (0.7 mL) , a 15%aqueous sodium hydroxide solution (0.7 mL) and water (2.1 mL) were successively added dropwise, and the resulting solution was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to give the target product (1.20 g, yield 79%) as a colorless oil. [M+H] + 164.2

[0391] Intermediate I-C1

[0392] 3- ( (R) -1- ( (S) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (tributylstannyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0393] Step 1: 5- ( (S) -2- ( ( (R) -1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) amino) propoxy) -7-chloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

[0394] At room temperature, sodium tert-butoxide (126.3 g, 1.31 mol) was added in batches to a solution of 5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (92.0 g, 0.33 mol) and (S) -2- ( ( (R) -1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) amino) propan-1-ol (80.2 g, 0.41 mmol) in THF (730 mL) , the internal temperature was maintained below 40℃, and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into iced water (2.1 L) , adjusted with 1.2 M hydrochloric acid to pH 7, and extracted with dichloromethane (2.1 L × 3) . The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (153.9 g, yield 100%) as a yellow solid, which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] +439.2

[0395] Step 2: 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-9-methyl-2- (methylthio) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0396] At room temperature, BOP-Cl (177.1 g, 0.42 mol) and DMAP (128.5 g, 1.05mol) were added to a solution of 5- ( (S) -2- ( ( (R) -1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) amino) propoxy) -7-chloro-8-fluoro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (153.9 g, 0.35 mol) in DMA (2.0 L) . The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and then at 100℃ for 6 hours. The reaction solution was poured into iced water (10.0 L) and filtered, and the cake was collected and dried in vacuum under reduced pressure. The resulting solid was slurried in methanol (400 mL) and filtered, and the cake was collected and dried in vacuum under reduced pressure to give the target product (83.2 g, yield 57%) as a grey solid. [M+H] + 421.2

[0397] Step 3: 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-9-methyl-2- (methylsulfonyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0398] At room temperature, a solution of a potassium monopersulfate triple salt (64.3 g, 105 mmol) in water (250 mL) was added dropwise to a solution of 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-9-methyl-2- (methylthio) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (20.0 g, 47.5 mmol) in dichloromethane (1.0 L) and stirred for 40 minutes. An aqueous sodium bicarbonate solution (500 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane / methanol (20 / 1, 1.0 L × 3) . The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product as a yellow solid, which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 453.2

[0399] Step 4: 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0400] At 0℃ under nitrogen protection, a 1 M LiHMDS / THF solution (76 mL, 76 mmol) was added dropwise to a solution of ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (30.3 g, 190 mmol) in THF (200 mL) and stirred for 1 hour, and then a solution of 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-9-methyl-2- (methylsulfonyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine in THF (300 mL) was added dropwise and stirred for another 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (1 L) and washed with 0.1 M aqueous sodium hydroxide solution (300 mL × 2) . The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure; and part of the solvent was removed, followed by filtration to collect the precipitated solid, which was dried in vacuum under reduced pressure to give the target product (25.3 g, yield 71%) as a white solid. [M+H] + 532.2

[0401] Step 5: 3- ( (R) -1- ( (S) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (tributylstannyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0402] Under nitrogen protection, 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (6.00 g, 11.3 mmol) , hexa-n-butylditin (17.7 g, 30.5 mmol) , Pd2 (dba) 3 (2.07 g, 2.26 mmol) , tricyclohexylphosphine (1.27 g, 4.51 mmol) and lithium chloride (2.39 g, 56.4 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (60 mL) and stirred at 110℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / EA) to give the target product (7.38 g, yield 83%) as a yellow solid. [M+H] + 788.3.

[0403] The intermediates in the table below were prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps of intermediate I-C1:

[0404] Intermediate I-C4

[0405] 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-

[0406] 7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine

[0407] Step 1: 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5-iodopyridin-2-amine

[0408] At room temperature, NIS (2.93 g, 13.0 mmol) was added to a solution of 3- ( (R) -1-( (S) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (6.30 g, 11.8 mmol) in DMF (10 mL) and stirred for 16 hours. The reaction solution was poured into water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL × 2) . The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (1.20 g, yield 15%) as a yellow solid. [M+H] + 658.1

[0409] Step 2: 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine

[0410] Under nitrogen protection, acetylenyltriisopropylsilane (500 mg, 2.74 mmol) was added to a solution of 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5-iodopyridin-2-amine (1.20 g, 1.82 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (60 mg, 0.09 mmol) , cuprous iodide (35 mg, 0.18 mmol) and DIEA (710 mg, 5.47 mmol) in DMF (6 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes.

[0411] The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / acetonitrile) to give the target product (570 mg, yield 44%) as a white solid. [M+H] + 712.3

[0412] Intermediate I-C6

[0413] 3- ( (R) -1- ( (S) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (tributylstannyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0414] Step 1: 5- ( (S) -2- ( ( (R) -1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) amino) propoxy) -7-chloro-2-(methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

[0415] At room temperature, sodium tert-butoxide (10.27 g, 107 mmol) was added in batches to a solution of 5, 7-dichloro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (7.00 g, 26.7 mmol) and (S) -2- ( ( (R) -1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) amino) propan-1-ol (6.78 g, 34.7 mmol) in THF (100 mL) , the internal temperature was maintained below 40℃, and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water (100 mL) , adjusted with 1.2 M hydrochloric acid to pH 7, and extracted with dichloromethane (100 mL × 3) . The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (11.0 g, yield 98%) as a yellow solid, which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] +420.8

[0416] Step 2: 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-9-methyl-2- (methylthio) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0417] At room temperature, BOP-Cl (7.98 g, 31.4 mmol) and DMAP (9.58 g, 78.4 mmol) were added to a solution of 5- ( (S) -2- ( ( (R) -1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) amino) propoxy) -7-chloro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (11.0 g, 26.1 mmol) in DMA (100 mL) . The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and then stirred at 100℃ for 4 hours. The reaction solution was poured into water (100 mL) and filtered, and the cake was collected. The filtrate was extracted with dichloromethane; the organic phase was collected and combined with the cake, followed by concentration in vacuum under reduced pressure; and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / acetonitrile, 0.1%formic acid) to give the target product (3.00 g, yield 28%) as a yellow solid. [M+H] + 402.8

[0418] Step 3: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5-chloro-9-methyl-2- (methylsulfinyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0419] At 0℃, 85%m-chloroperoxybenzoic acid (524 mg, 2.58 mmol) was added to a solution of 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-9-methyl-2- (methylthio) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (800 mg, 1.99 mmol) in dichloromethane (15 mL) and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with dichloromethane (100 mL) and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product as a yellow solid, which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 419.1

[0420] Step 4: 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0421] At 0℃ under nitrogen protection, a 1 M LiHMDS / THF solution (3.0 mL, 3.0 mmol) was added to a solution of ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol (1.26 g, 7.94 mmol) in THF (20 mL) and stirred for 30 minutes, and then a solution of 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5-chloro-9-methyl-2- (methylsulfinyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine in THF (10 mL) was added dropwise and stirred for another 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH) to give the target product (380 mg, yield 37%) as a yellow solid. [M+H] + 514.7

[0422] Step 5: 3- ( (R) -1- ( (S) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (tributylstannyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0423] Under nitrogen protection, 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (380 mg, 0.74 mmol) , hexa-n-butylditin (1.16 g, 2.00 mmol) , Pd2 (dba) 3 (135 mg, 0.15 mmol) , tricyclohexylphosphine (83 mg, 0.30 mmol) and lithium chloride (157 mg, 3.70 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (5 mL) and stirred at 110℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / EA) to give the target product (384 mg, yield 68%) as a yellow oil. [M+H] + 770.3

[0424] The intermediates in the table below were prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps of intermediate I-C6:

[0425] Intermediate I-C8

[0426] 3- ( (R) -1- ( (S) -4-chloro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (tributylstannyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0427] Step 1: 2, 3, 6-trichloropyridin-4-amine

[0428] At room temperature, NCS (9.10 g, 68.2 mmol) was added to a solution of 2, 6-dichloropyridine-4-amine (10.1 g, 62.0 mmol) in THF (300 mL) . The reaction solution was stirred at 50℃ for 18 hours, cooled to room temperature and concentrated in vacuum under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water; the organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure; and the resulting residue was slurried in petroleum ether / ethyl acetate (200 / 20 mL) and filtered. The cake was collected and dried to give the target product (13.9 g, yield 114%) as a yellow solid, which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 197.0, 199.1

[0429] Step 2: tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (2, 3, 6-trichloropyridin-4-yl) carbamate

[0430] At room temperature, DMAP (0.37 g, 3.04 mmol) and (Boc) 2O (37.14 g, 170 mmol) were added to a solution of 2, 3, 6-trichloropyridin-4-amine (12.0 g, 60.8 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) . The reaction solution was stirred at 65℃ for 4 hours, cooled to room temperature and concentrated in vacuum under reduced pressure. The resulting residue was slurried in methanol and filtered. The cake was collected and dried to give the target product (19.1 g, yield 79%) as a white solid. [M+H] + 397.1, 399.1

[0431] Step 3: tert-butyl 4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 5, 6-trichloronicotinate

[0432] At -78℃ under nitrogen protection, a 2.0 M LDA / tetrahydrofuran / n-hexane solution (67 mL, 134 mmol) was added dropwise to a solution of tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (2, 3, 6-trichloropyridin-4-yl) carbamate (19.1 g, 47.9 mmol) in tetrahydrofuran (170 mL) and stirred at this temperature for 1 hour. The reaction solution was quenched with acetic acid, diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was collected and dried with anhydrous sodium sulfate, followed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (16.0 g, yield 84%) as a white solid. [M+H] + 397.1, 399.1

[0433] Step 4: 4-amino-2, 5, 6-trichloronicotinic acid hydrochloride

[0434] At room temperature, concentrated hydrochloric acid (40 mL) was added to a solution of tert-butyl 4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 5, 6-trichloronicotinate (16.0 g, 40.2 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) . The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and concentrated in vacuum under reduced pressure to give a crude target product (9.70 g, yield 100%) , which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 240.9, 243.0

[0435] Step 5: 5, 7, 8-trichloro-2-mercaptopyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

[0436] At room temperature, 4-amino-2, 5, 6-trichloronicotinic acid hydrochloride (9.70 g, 40.2 mmol) was dissolved in thionyl chloride (200 mL) . The reaction solution was stirred at 50℃ for 3 hours, cooled to room temperature and concentrated in vacuum under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in acetone (20 mL) , and the resulting solution was added dropwise to a solution of ammonium thiocyanate (10.1 g, 133 mmol) in acetone (100 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure to give a crude target product (12.3 g, yield 108%) , which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 281.9, 283.9

[0437] Step 6: 5, 7, 8-trichloro-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

[0438] At room temperature, a solution of sodium hydroxide (3.40 g, 85.0 mmol) in water (100 mL) and iodomethane (7.84 g, 55.2 mmol) were added to a solution of crude 5, 7, 8-trichloro-2-mercaptopyrido [4, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (12.0 g, 42.5 mmol) in methanol (150 mL) and stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with water (50 mL) and adjusted with concentrated hydrochloric acid to pH = 6. After filtration, the cake was washed with water and dried. The resulting solid was slurried in acetonitrile, filtered and dried to give the target product (9.00 g, yield 71%) as a yellow solid. [M+H] + 295.9, 298.0

[0439] Step 7: 3- ( (R) -1- ( (S) -4-chloro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (tributylstannyl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0440] Intermediate I-C8 was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps of the intermediate I-C1. [M+H] + 804.3

[0441] Intermediate I-C12

[0442] 3- (1- ( (S) -5-chloro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl-8, 8-d2) ethyl) pyridin-2-amine

[0443] Step 1: 1- (2- (bis (4-methoxybenzyl) amino) pyridin-3-yl) ethan-1-one

[0444] Under nitrogen protection, a mixture of 1- (2-chloropyridin-3-yl) ethan-1-one (7.4 g, 47.6 mmol) and bis (4-methoxybenzyl) amine (30.6 g, 119 mmol) was stirred at 130℃ for 6 hours. After cooling, the mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL) , and the solid was filtered out. To the filtrate was added 1M hydrochloric acid (50 mL) and stirred for 15 minutes, and then the solid was filtered out. The filtrate was collected, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried, and concentrated in vacuum under reduced pressure to give a crude target product (17.0 g, yield 95%) , which was used in the reaction of the next step directly. [M+H] + 377.2

[0445] Step 2: ethyl (S, E) -2- ( (1- (2- (bis (4-methoxybenzyl) amino) pyridin-3-yl) ethylidene) amino) propanoate

[0446] Under nitrogen protection, a mixture of 1- (2- (bis (4-methoxybenzyl) amino) pyridin-3-yl) ethan-1-one (9.8 g, 26.0 mmol) , tert-butyl L-alaninate (9.5 g, 65.4 mmol) and tetraethoxytitanium (100 mL) was stirred at 100℃ for 18 hours. After cooling, the mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium chloride (500 mL) and ethyl acetate (500 mL) , then the solid was filtered out, and washed with ethyl acetate. The organic phase was collected, concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate) to give the target product (4.00 g, yield 32%) . [M+H] +475.8

[0447] Step 3: ethyl (1- (2- (bis (4-methoxybenzyl) amino) pyridin-3-yl) ethyl) -L-alaninate

[0448] Under stirring at room temperature, sodium borohydride (0.95 g, 25.2 mmol) was added in batches to a solution of ethyl (S, E) -2- ( (1- (2- (bis (4-methoxybenzyl) amino) pyridin-3-yl) ethylidene) amino) propanoate (4.00 g, 8.41mmol) in methanol (40 mL) until the reaction was complete. To the reaction solution was added water (40 mL) , then concentrated in vacuum under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase was collected, concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol, 0.1%formic acid) to give the target product (2.00 g, yield 50%) as a yellow oil. [M+H] + 477.8

[0449] Step 4: ethyl (1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) -L-alaninate

[0450] Under stirring at room temperature, trifluoromethanesulfonic acid (1 mL) was added to a solution of ethyl (1- (2- (bis (4-methoxybenzyl) amino) pyridin-3-yl) ethyl) -L-alaninate (2.00 g, 4.19 mmol) in trifluoroacetic acid (10 mL) and stirred for 30 minutes. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate and neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution to pH = 8～9. The organic phase was collected, concentrated in vacuum under reduced pressure, slurried in methanol, and the solid was filtered out. The filtrate was collected, concentrated in vacuum under reduced pressure, and purified by column chromatography on silica gel (water / methanol) to give the target product (0.80 g, yield 81%) . [M+H] + 237.6

[0451] Step 5: (2S) -2- ( (1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) amino) propan-1, 1-d2-1-ol

[0452] At 0℃, lithium aluminum deuteride (184 mg, 4.38 mmol) was added to a solution of ethyl (1- (2-aminopyridin-3-yl) ethyl) -L-alaninate (0.80 g, 3.37 mmol) in THF (20 mL) and stirred for 30 minutes, then water (0.19 mL) , 15%NaOH aqueous solution (0.19 mL) and water (0.57 mL) were carefully and successively added dropwise. The resulting solution was filtered, then the filtrate was collected, concentrated in vacuum under reduced pressure, and purified by column chromatography on silica gel (water / methanol) to give the target product (0.45 g, yield 68%) . [M+H] + 198.2

[0453] Step 6: 3- (1- ( (S) -5-chloro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl-8, 8-d2) ethyl) pyridin-2-amine

[0454] Intermediate I-C12 was prepared from corresponding starting materials and reagents by following the preparation steps 1-4 of the intermediate I-C1. [M+H] + 520.0

[0455] Compound 4

[0456] 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0457] Step 1: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -9-methyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0458] Under nitrogen protection, intermediate I-A2 (138 mg, 0.42 mmol) , I-C3 (300 mg, 0.38 mmol) , Pd (PPh3) 4 (88 mg, 0.076 mmol) , cuprous iodide (29 mg, 0.15 mmol) and lithium chloride (80 mg, 1.90 mmol) were dissolved in toluene (10 mL) and stirred at 110℃ for 3 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol, 0.1%formic acid) to give the target product (60 mg, yield 21%) as a yellow solid. [M+H] + 572.3

[0459] Step 2: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0460] At room temperature, a 4 M HCl / 1, 4-dioxane solution (2.0 mL) was added dropwise to a solution of 3- ( (1R) -1- ( (9S) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methoxy-d2) -9-methyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (60 mg, 0.08 mmol) in methanol (0.5 mL) and stirred for 20 minutes. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, dissolved in an ammonia / methanol solution and purified by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol) to give the target product (40 mg, yield 76%) as a yellow solid. [M+H] + 668.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18-7.72 (m, 6H) , 7.52-7.28 (m, 2H) , 6.84-6.73 (m, 2H) , 5.43-5.18 (m, 1H) , 4.69-4.62 (m, 1H) , 4.45-4.33 (m, 1H) , 4.18-4.03 (m, 1H) , 3.27-3.07 (m, 2H) , 2.44-2.11 (m, 3H) , 2.07-1.81 (m, 3H) , 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0461] The compounds in the table below were prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation steps of compound 4:

[0462] Compound 13

[0463] 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0464] Step 1: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0465] Under nitrogen protection, intermediate I-A8 (150 mg, 0.30 mmol) , I-C2 (427 mg, 0.54 mmol) , Pd (PPh3) 4 (70 mg, 0.06 mmol) , cuprous iodide (23 mg, 0.12 mmol) and lithium chloride (128 mg, 3.01 mmol) were dissolved in toluene (10 mL) and stirred at 110℃ for 2 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol, 0.1%formic acid) to give the target product (167 mg, yield 65%) as a yellow solid. [M+H] + 848.2

[0466] Step 2: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0467] 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (167 mg, 0.20 mmol) and potassium carbonate (200 mg, 1.45 mmol) were dissolved in methanol (10 mL) , and the reaction solution was stirred at 90℃ for 10 minutes. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol, 0.1%formic acid) and then purified by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) to give the target product (66 mg, yield 47%) as a yellow solid. [M+H] + 716.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.13 (m, 1H) , 8.04-7.95 (m, 1H) , 7.92-7.84 (m, 1H) , 7.84-7.78 (m, 1H) , 7.48-7.36 (m, 1H) , 6.85-6.75 (m, 2H) , 5.44-5.15 (m, 1H) , 4.70-4.61 (m, 1H) , 4.46-4.37 (m, 1H) , 4.20-4.06 (m, 1H) , 3.29-3.21 (m, 2H) , 3.20-3.15 (m, 1H) , 3.06-2.95 (m, 1H) , 2.39-2.14 (m, 4H) , 2.04-1.95 (m, 4H) , 1.94-1.85 (m, 1H) , 1.72-1.66 (m, 3H) , 0.78-0.70 (m, 3H) .

[0468] The compounds in the table below were prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation steps of compound 13 (with the THP protecting group in compounds 19, 23 and 24 being removed by following the preparation step 2 of compound 4) :

[0469] Compounds 15 and 16 were separated by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) : Rf = 0.60, labeled as compound 15; and Rf = 0.50, labeled as compound 16.

[0470] Compounds 23 and 24 were separated by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) : Rf = 0.60, labeled as compound 23; and Rf = 0.50, labeled as compound 24.

[0471] Compounds 27 and 28 were separated by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) : Rf = 0.60, labeled as compound 27; and Rf = 0.50, labeled as compound 28.

[0472] Compound 51 and an isomer thereof were separated by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) : Rf = 0.60, labeled as compound 51; and Rf = 0.50, an isomer thereof.

[0473] Compounds 53 and 54 were separated by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) : Rf = 0.60, labeled as compound 54; and Rf = 0.50, labeled as compound 53.

[0474] HPLC analysis conditions of the isomer above were as follows: instrument model: Aglilent 1260 HPLC; column: Agilent Zorbax SB-C18 150 × 4.6 mm, 5 μm; mobile phases: H2O (0.1%formic acid) and MeOH (0.1%formic acid) ; gradients: 5%MeOH (0-10 min) , 95%MeOH (10-13 min) , and 5%MeOH (13-14 min) ; flow rate: 1 mL / min; and detection wavelength: 254 nm.

[0475] Compound 14

[0476] 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-3-iodo-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0477] Step 1: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0478] The target product was prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation step 1 of compound 13. [M+H] + 832.2.

[0479] Step 2: tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-yl) carbamate

[0480] At room temperature, 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (350 mg, 0.42 mmol) , Boc2O (321 mg, 1.47 mmol) , triethylamine (213 mg, 2.10 mmol) and DMAP (21 mg, 0.17 mmol) were dissolved in THF (4 mL) and stirred for 3 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH) to give the target product (300 mg, yield 69%) as a yellow solid. [M+H] + 1032.2.

[0481] Step 3: tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-yl) carbamate

[0482] The target product was prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation step 2 of compound 13. [M+H] + 900.3.

[0483] Step 4: tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-3-iodo-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-yl) carbamate

[0484] At room temperature, NIS (34 mg, 0.15 mmol) was added to a solution of tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-yl)carbamate (122 mg, 0.14 mmol) and acetic acid (0.2 mL) in DMF (2 mL) and stirred for 30 minutes. The reaction solution was diluted with DCM and washed successively with an aqueous sodium sulfite solution and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was collected and concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA) to give the target product (135 mg, yield 97%) as a yellow solid.

[0485] Step 5: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-3-iodo-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0486] At room temperature, trifluoroacetic acid (0.2 mL) was added dropwise to a solution of tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (5, 6-difluoro-3-iodo-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-yl) carbamate (15 mg, 0.015 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) and stirred for 30 minutes. The reaction solution was diluted with dichloromethane and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution; and the organic phase was collected, concentrated in vacuum under reduced pressure and purified by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol) to give the target product (9 mg, yield 70%) as a yellow solid. [M+H] + 826.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33-8.27 (m, 1H) , 8.02-7.96 (m, 1H) , 7.95-7.87 (m, 1H) , 7.86-7.79 (m, 1H) , 7.51-7.39 (m, 1H) , 6.87-6.74 (m, 2H) , 5.41-5.20 (m, 1H) , 4.72-4.61 (m, 1H) , 4.45-4.26 (m, 3H) , 4.17-4.07 (m, 1H) , 3.29-3.15 (m, 3H) , 3.07-2.96 (m, 1H) , 2.42-2.12 (m, 3H) , 2.05-1.87 (m, 3H) , 1.77-1.65 (m, 3H) , 0.84-0.71 (m, 3H) .

[0487] Compound 3

[0488] 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5-ethynylpyridin-2-amine

[0489] Step 1: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine

[0490] Under nitrogen protection, intermediate I-A3 (100 mg, 0.34 mmol) , I-C4 (160 mg, 0.23 mmol) , Ruphos Pd G3 (19 mg, 0.022 mmol) and anhydrous potassium phosphate (179 mg, 0.67 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran / water (3 / 0.5 mL) and stirred at 70℃ for 40 minutes. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH) to give the target product (150 mg, yield 72%) as a yellow solid. [M+H] +928.6

[0491] Step 2: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine

[0492] Trifluoroacetic acid (6.0 mL) was added dropwise to a solution of 3- ( (1R) -1- ( (9S) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine (150 mg, 0.16 mmol) in dichloromethane (10 mL) and stirred at 35℃ for 30 minutes. The reaction solution was diluted with dichloromethane and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution; and the organic phase was collected, concentrated in vacuum under reduced pressure to give the target product (130 mg, yield 95%) as a yellow solid, which was used directly in the reaction of the next step. [M+H] + 844.4.

[0493] Step 3: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5-ethynylpyridin-2-amine

[0494] Cesium fluoride (576 mg, 3.79 mmol) was added to a solution of 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (1H-benzo [f] indazol-4-yl) -4-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine (130 mg, 0.15 mmol) in DMF (2 mL) and stirred at 40℃ for 2 hours. The reaction solution was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol, 0.1%formic acid) and then purified by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) to give the target product (42 mg, yield 32%) as a yellow solid. [M+H] + 688.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H) , 8.15-7.99 (m, 3H) , 7.96-7.74 (m, 2H) , 7.50-7.41 (m, 1H) , 7.39-7.29 (m, 1H) , 6.83-6.70 (m, 1H) , 5.45-5.21 (m, 1H) , 4.70-4.59 (m, 1H) , 4.48-4.32 (m, 3H) , 4.20-4.06 (m, 1H) , 3.52 (s, 1H) , 3.46-3.31 (m, 3H) , 3.15-3.03 (m, 1H) , 2.48-2.18 (m, 3H) , 2.09-1.92 (m, 3H) , 1.75-1.63 (m, 3H) , 0.83-0.76 (m, 3H) .

[0495] The compound in the table below was prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation steps of compound 3:

[0496] Compound 29

[0497] 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-ethynyl-6-fluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0498] Step 1: 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0499] Under nitrogen protection, 3- ( (R) -1- ( (S) -5-chloro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (57 mg, 0.11 mmol) , intermediate I-A16 (60 mg, 0.11 mmol) , Pd2 (dba) 3 (31 mg, 0.034 mmol) , tricyclohexylphosphine (19 mg, 0.067 mmol) , lithium chloride (19 mg, 0.45 mmol) and anhydrous potassium phosphate (103 mg, 0.45 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane / water (6 mL / 1 mL) and stirred in a microwave reactor at 140℃ for 30 minutes. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol) to give the target product (11 mg, yield 11%) as a yellow solid. [M+H] + 942.4

[0500] Step 2: 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (6-fluoro-3-methyl-5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0501] At room temperature, a 4 M hydrogen chloride / 1, 4-dioxane solution (1 mL) was added to a solution of 3- ( (1R) -1- ( (9S) -5- (6-fluoro-3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (11 mg, 0.012 mmol) in methanol (0.5 mL) and stirred for 30 minutes. The solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, dichloromethane (15 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was washed successively with an aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered; and the filtrate was concentrated in vacuum under reduced pressure. A crude target product (9 mg, yield 93%) as a pale yellow solid was obtained. [M+H] + 859.0

[0502] Step 3: 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-ethynyl-6-fluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0503] Under nitrogen protection, cesium fluoride (16 mg, 0.11 mmol) was added to a solution of 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (6-fluoro-3-methyl-5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (9 mg, 0.011 mmol) in DMF (0.5 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol) and then purified by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol) to give the target product (3 mg, yield 43%) as a white solid. [M+H] + 702.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 8.12-8.07 (m, 1H) , 7.99 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H) , 7.39-7.29 (m, 1H) , 7.23-7.20 (m, 1H) , 6.83-6.79 (m, 2H) , 5.31 (d, J = 53.8 Hz, 1H) , 4.73-4.63 (m, 1H) , 4.46-4.41 (m, 1H) , 4.39-4.23 (m, 2H) , 4.17-4.05 (m, 1H) , 3.67 (s, 1H) , 3.28-3.24 (m, 2H) , 3.20-3.17 (m, 1H) , 3.05-3.02 (m, 1H) , 2.39-2.15 (m, 3H) , 2.12 (s, 2H) , 1.99-1.93 (m, 4H) , 1.93-1.90 (m, 1H) , 1.72 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H) , 0.79-0.72 (m, 3H) .

[0504] The compounds in the table below were prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation steps 1-2 of compound 29, followed by separation by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) :

[0505] Compound 52 and an isomer thereof were separated by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) : Rf = 0.60, labeled as compound 52; and Rf = 0.50, an isomer thereof.

[0506] Compound 59 and an isomer thereof were separated by thin layer chromatography on a silica gel plate (dichloromethane / methanol / 0.5%concentrated ammonia) : Rf = 0.60, labeled as compound 59; and Rf = 0.50, an isomer thereof.

[0507] HPLC analysis conditions of compounds 52 and 59 were as follows: instrument model: Aglilent 1260 HPLC; column: Agilent Zorbax SB-C18 150 × 4.6 mm, 5 μm; mobile phases: H2O (0.1%formic acid) and MeOH (0.1%formic acid) ; gradients: 5%MeOH (0-10 min) , 95%MeOH (10-13 min) , and 5%MeOH (13-14 min) ; flow rate: 1 mL / min; and Detection wavelength: 254 nm.

[0508] Compound 52 can also be prepared from intermediates I-A18 and I-C11 and corresponding reagents by following the preparation step 1 of compound 29 and the preparation step 5 of compound 14.

[0509] The compound in the table below was prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation step 1 of compound 29 and the preparation step 5 of compound 14:

[0510] Compound 34

[0511] 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-ethynyl-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0512] Step 1: 3- ( (R) -1- ( (S) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (3-methyl-5- ( (triethylsilyl) ethynyl) -1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0513] Under nitrogen protection, 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-chloro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (160 mg, 0.19 mmol, prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation step 1 of compound 13) , triethylethynylsilane (272 mg, 1.94 mmol) , CataCXium A Pd G3 (71 mg, 0.097 mmol) and dicyclohexylmethylamine (303 mg, 1.55 mmol) were dissolved in DMF (3 mL) and stirred at 80℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol) to give the target product (113 mg, yield 63%) as a yellow solid. [M+H] + 931.4

[0514] Steps 2-3: 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-ethynyl-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0515] Compound 34 was prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation step 2 of compound 13 and the preparation step 3 of compound 29. [M+H] + 684.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.06-8.01 (m, 1H) , 8.01-7.95 (m, 1H) , 7.85-7.79 (m, 1H) , 7.64-7.56 (m, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 6.4, 0.5 Hz, 1H) , 6.79 (dt, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H) , 5.29 (d, J = 53.6 Hz, 1H) , 4.73-4.63 (m, 1H) , 4.43 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H) , 4.36-4.21 (m, 2H) , 4.11 (t, J =6.0 Hz, 1H) , 3.27-3.19 (m, 2H) , 3.16 (s, 1H) , 3.02-2.97 (s, 2H) , 2.38-2.14 (m, 3H) , 2.13 (s, 2H) , 1.98 (s, 4H) , 1.72 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 3H) , 0.76 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 3H) .

[0516] Compound 50

[0517] 3- ( (R) -1- ( (S) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (3-methyl-5-vinyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0518] Step 1: 3- ( (R) -1- ( (S) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -5-vinyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0519] Under nitrogen protection, 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-chloro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (30 mg, 0.036 mmol; prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation step 1 of compound 13) , potassium vinyltrifluoroborate (15 mg, 0.11 mmol) , CataCXium A Pd G3 (5.3 mg, 0.007 mmol) and potassium phosphate tribasic trihydrate (39 mg, 0.15 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane / water (1 mL / 0.2 mL) and stirred at 85℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol) to give the target product (22 mg, yield 74%) as a yellow solid. [M+H] + 818.4

[0520] Step 2: 3- ( (R) -1- ( (S) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-5- (3-methyl-5-vinyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0521] Compound 50 was prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation step 2 of compound 13. [M+H] + 686.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06-8.02 (m, 1H) , 8.00-7.96 (m, 1H) , 7.95-7.90 (m, 1H) , 7.85-7.77 (m, 1H) , 7.42-7.17 (m, 2H) , 7.15-7.03 (m, 1H) , 6.84-6.76 (m, 2H) , 6.75-6.43 (m, 1H) , 5.40-5.10 (m, 2H) , 4.72-4.66 (m, 1H) , 4.52-4.44 (m, 1H) , 4.33-4.24 (m, 2H) , 4.18-4.07 (m, 1H) , 3.27-3.19 (m, 2H) , 3.18-3.12 (m, 1H) , 3.07-2.96 (m, 1H) , 2.39-2.15 (m, 3H) , 2.11-2.06 (m, 2H) , 2.01-1.84 (m, 5H) , 1.76-1.69 (m, 3H) , 0.82-0.71 (m, 3H) .

[0522] Compound 55

[0523] 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-cyclopropyl-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0524] Step 1: 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-chloro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0525] The target product was prepared from intermediates I-A17 and I-C6 and corresponding reagents by following the preparation step 1 of compound 13. [M+H] +826.2

[0526] Step 2: 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-cyclopropyl-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0527] Under nitrogen protection, 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-chloro-3-methyl-1- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine (100 mg, 0.12 mmol) , cyclopropylboronic acid (52 mg, 0.61 mmol) , Pd (dppf) Cl2·DCM (9.9 mg, 0.012 mmol) and potassium carbonate (50 mg, 0.36 mmol) were dissolved in toluene (5 mL) and stirred at 110℃ for 16 hours. The reaction solution was concentrated in vacuum under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (water / methanol / 0.1%formic acid) to give the target product (60 mg, yield 60%) as a yellow solid. [M+H] + 832.2

[0528] Step 3: 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-cyclopropyl-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0529] Compound 55 was prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation step 2 of compound 13. [M+H] + 700.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H) , 7.88-7.77 (m, 2H) , 7.36-7.25 (m, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.22-7.15 (m, 1H) , 6.84-6.72 (m, 2H) , 5.43-5.18 (m, 1H) , 4.75-4.60 (m, 1H) , 4.51-4.22 (m, 3H) , 4.19-4.03 (m, 1H) , 3.22 (s, 2H) , 3.12-2.97 (m, 1H) , 2.45-2.10 (m, 3H) , 2.07-1.82 (m, 7H) , 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.80-0.13 (m, 7H) .

[0530] The compound in the table below was prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation steps of compound 55:

[0531] Compound 56

[0532] 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-chloro-9-fluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0533] The target compound was prepared from intermediates I-A19 and I-C6 and corresponding reagents by following the preparation step 1 of compound 13 and the preparation step 5 of compound 14. [M+H] + 711.8. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23-8.20 (m, 1H) , 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.86-7.76 (m, 1H) , 7.53-7.36 (m, 2H) , 7.17 (d, J =2.0 Hz, 1H) , 6.79-6.76 (m, 2H) , 5.30-5.27 (m, 1H) , 4.73-4.66 (m, 1H) , 4.46-4.42 (m, 1H) , 4.34-4.22 (m, 2H) , 4.15-4.07 (m, 1H) , 3.27-3.21 (m, 2H) , 3.17-3.14 (m, 1H) , 3.02-2.98 (m, 1H) , 2.32-2.13 (m, 3H) , 2.07 (s, 2H) , 2.03-1.91 (m, 3H) , 1.89 (s, 1H) , 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.76-0.72 (m, 3H) .

[0534] Compound 57

[0535] 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-ethyl-9-fluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) pyridin-2-amine

[0536] The target compound was prepared from the product in step 1 of compound 56 and corresponding reagents by following the preparation step 2 of compound 55 and the preparation step 5 of compound 14. [M+H] + 706.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.09 (m, 1H) , 7.99-7.96 (m, 1H) , 7.83-7.80 (m, 1H) , 7.45-7.42 (m, 1H) , 7.28-7.25 (m, 1H) , 7.19-7.16 (m, 1H) , 6.83-6.75 (m, 2H) , 5.28 (d, J = 53.7 Hz, 1H) , 4.72-4.65 (m, 1H) , 4.48-4.45 (m, 1H) , 4.35-4.22 (m, 2H) , 4.17-4.08 (m, 1H) , 3.24-3.20 (m, 2H) , 3.16-3.13 (m, 1H) , 3.04-2.95 (m, 1H) , 2.69-2.32 (m, 2H) , 2.28-2.10 (m, 3H) , 2.01 (s, 2H) , 2.00-1.87 (m, 3H) , 1.84 (s, 1H) , 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.05-0.98 (m, 3H) , 0.77-0.71 (m, 3H) .

[0537] Compound 58

[0538] 3- ( (R) -1- ( (S) -5- (5-ethyl-6-fluoro-3-methyl-1H-benzo [f] indazol-4-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -9-methyl-8, 9-dihydro-10H-7-oxa-1, 3, 6, 10-tetraazacyclohepta [de] naphthalen-10-yl) ethyl) -5-fluoropyridin-2-amine

[0539] The target compound was prepared from intermediates I-A20 and I-C11 and corresponding reagents by following the preparation step 1 of compound 29 and the preparation step 5 of compound 14. [M+H] + 724.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07-8.04 (m, 1H) , 7.93-7.86 (m, 2H) , 7.73-7.68 (m, 1H) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 6.83-6.75 (m, 1H) , 5.37-5.19 (m, 1H) , 4.74-4.66 (m, 1H) , 4.51-4.44 (m, 1H) , 4.35-4.23 (m, 2H) , 4.20-4.11 (m, 1H) , 3.27-3.10 (m, 3H) , 3.05-2.95 (m, 1H) , 2.74-2.10 (m, 5H) , 2.03-1.82 (m, 6H) , 1.74-1.68 (m, 3H) , 1.00-0.85 (m, 3H) , 0.81-0.75 (m, 3H) .

[0540] The compounds in the table below were prepared from corresponding intermediates and reagents by following the preparation steps of the above compounds under conditions considered appropriate by those skilled in the art:

[0541] Example 2: Assay of intracellular pERK1 / 2 (Thr202 / Tyr204) phosphorylation

[0542] 1. Reagents and materials

[0543] · pERK1 / 2 (Thr202 / Tyr204) HTRF kit, Cisbio, Cat#64ERKPEH;

[0544] · OptiPlateTM-384-well plate, PerkinElmer, Cat#6007299;

[0545] · 96-well plate, Corning, Cat#353072;

[0546] · Instrument: EnVision2104, PerkinElmer;

[0547] · Cell lines: NCI-H358 (KRAS G12C) , ATCC, CRL-5807; PANC-1 (KRAS G12D) , ATCC, CRL-1469; NCI-H441 (KRAS G12V) , ATCC, HTB-174.

[0548] 2. Preparation of reaction solutions

[0549] · A test compound was dissolved in DMSO, diluted to 200.0 μM and further diluted 3-fold to prepare a series of test compounds at concentrations of 66.7, 22.2, 7.4, 2.5, 0.82, 0.27, 0.09 μM etc. Then 10 μL of the compound at different dilution concentrations was added to 190 μL of a DMEM medium to prepare a 10X test compound;

[0550] · 1X cell lysis buffer: 4X cell lysis stock solution (provided by the kit) was diluted 4-fold with deionized water, and then 1%100X blocking stock solution (provided by the kit) was added thereto.

[0551] · pERK1 / 2 detection solution (prepared just before use) : the pERK1 / 2 d2 antibody (provided by the kit) and pERK1 / 2 Cryptate antibody (provided by the kit) were diluted with the detection solution (provided by the kit) at a ratio of 1 : 1 : 38.

[0552] 3. Experimental steps

[0553] · Cells were inoculated into a 96-well plate (100 μL / well) at a density of 10000-12000 / well. No cell was inoculated into a negative control well, and only the cell medium was added at 100 μL / well. The plate was placed in a cell incubator at 5%CO2 and 37℃ overnight.

[0554] · 10 μL of the 10X test compound was added to the 100 μL cell culture 96-well plate; both the positive control well (that is, the control hole without chemical compound treatment) and the negative control well were charged with 10 μL of a 5%DMSO culture solution; and the plate was cultured in a cell incubator at 5%CO2 and 37℃ for 2 days.

[0555] · The medium in the 96-well plate was removed; 50 μL of the 1X cell lysis buffer was added to each of the wells; the plate was placed in a microplate shaker; and lysis under shaking was carried out at 900 rpm at room temperature for 1 hour.

[0556] · 16 μL of the lysis buffer in the 96-well plate was taken and transferred to a 384-well plate, followed by centrifugation at 1000 rpm for 30 s; then 4 μL of pERK1 / 2 detection solution was added to each well, followed by centrifugation at 1000 rpm for 30 s;and the 384-well plate was sealed with a sealing membrane and incubated at 25℃ on a low-speed shaker at 100 rpm in the dark for 2 hours.

[0557] · The fluorescence value (RFU) of each well was detected on EnVision2104, with an emission wavelength 1 being 665 nm and an emission wavelength 2 being 615 nm.

[0558] 4. Data analysis

[0559] Fluorescence ratio = fluorescence value665nm  / fluorescence value615nm

[0560] Inhibition rate (%) = 100 - ( (fluorescence ratio of compound well -fluorescence ratio of negative control well)  /  (fluorescence ratio of positive control well -fluorescence ratio of negative control well) ) × 100

[0561] wherein:

[0562] · the fluorescence ratio of compound well refers to the fluorescence ratio of the well containing the test compounds;

[0563] · the fluorescence ratio of negative control well refers to the fluorescence ratio of the cell-free control well;

[0564] · the fluorescence ratio of positive control well refers to the fluorescence ratio of the cell well treated with 0.5%DMSO.

[0565] IC50 value: obtained by calculation using XL-Fit 5.0 software.

[0566] 5. Test results

[0567] Example 3: Tumor cell spheroid proliferation assay

[0568] 1. Reagents and materials

[0569] · CellTiter-Glo 3D cell proliferation assay kit, Promega, Cat#G9683

[0570] · CellCarrier Spheroid low-attachment 96-well plates, Corning, Cat#4520

[0571] · Instrument: Envision, Perkinelmer

[0572] · Cell line: NCI-H1373 (KRAS G12C) , ATCC, Cat#CRL-5866; PANC-1 (KRAS G12D) , ATCC, Cat#CRL-1469; and AsPC-1 (KRAS G12D) , ATCC, Cat#CRL-1682.

[0573] 2. Preparation of reaction solutions

[0574] · The test compound (a10 mM stock solution) was diluted with DMSO to 100 μM, and the compound was further 3-fold diluted with DMSO to: 33.3, 11.1, 3.7, 1.2, 0.4, 0.14 and 0.05 μM; and then 2 μL of each was added to 198 μL of a medium (1640 + 10%FBS) and mixed until uniform to prepare a 10X test compound sample. Then 10 μL of the compounds at different dilution concentrations were added to 100 μL medium-containing wells of a cell culture plate.

[0575] 3. Experiment steps

[0576] · Cells were seeded into a low-attachment 96-well plate at a density of 500 cells / well (100 μL / well) and cultured in a cell incubator at 37℃ at 5%CO2;

[0577] · after 48 hours of culture, cell spheroids formed, and 10 μL of a 10X test compound was added to the 96-well plate; 10 μL of the 1640 culture medium was added to the cell positive control well; and the plate was cultured in a cell incubator at 37℃ at 5%CO2 for another 5 days;

[0578] · cell viability assay: 50 μL of a CellTiter-Glo reagent was added per well, and the plate was placed on a microplate shaker, shaken at 900 rpm for lysis for 5 minutes at room temperature, and then incubated at room temperature in the dark for 25 minutes; and

[0579] · the luminescence value of each well was detected on EnVision2104.

[0580] 4. Data analysis

[0581] · Cell viability (%) = (luminescence value (compound d7) -luminescence value (cell d2) )  /  (luminescence value (cell d7) -luminescence value (cell d2) ) × 100

[0582] where:

[0583] · the luminescence value (compound d7) is the luminescence value on day 7 of the well containing the compound to be tested;

[0584] · the luminescence value (cell d2) is the luminescence value on day 2 of the well containing only cells and not treated with the compound; and

[0585] · the luminescence value (cell d7) is the luminescence value on day 7 of the well containing only cells and not treated with the compound.

[0586] GI50 value: obtained by calculation using XL-Fit 5.0 software.

[0587] 5. Test results

Claims

1.A compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate, a racemic mixture, an enantiomer, a diastereomer, an atropisomer or a tautomer thereof, wherein Z is N or CR2;R1 is selected fromeach of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -CN, -OH, -SH, -SF5, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more halogen;R2 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more halogen;R3 is -O-L-R9;L is absent, or L is C1-6 alkylene or C3-8 cycloalkylene, wherein the C1-6 alkylene and C3-8 cycloalkylene are each optionally substituted with one or more deuteriums or halogen;R9 is C3-10 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) ORc, -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10;R10 is selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -NRaRb, -NHCO (C1-6 alkyl) , -CO (C1-6 alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -S (O) 2 (C1-6 alkyl) , -S (O) 2NH (C1-6 alkyl) , and -S (O) 2N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -CO (C1-6 alkyl) and -S (O) 2 (C1-6 alkyl) ;R4 is selected from C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, and 4-12 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more R11;R11 is selected from deuterium and 5-10 membered heteroaryl, wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R12;R12 is independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -O (C3-8 cycloalkyl) , -O (3-8 membered heterocyclyl) , -S (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 haloalkyl) , -S (C3-8 cycloalkyl) , -S (3-8 membered heterocyclyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, -C (O) Rd, -S (O) 2Rf, and -S (O) 2NRaRb, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more halogen;R5, R6, R7, and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, -SH, oxo, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -CO (C1-6 alkyl) , -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl; or, R5 and R6, or R7 and R8 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;Ra, Rb, Rc, Rd and Rf are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl; wherein the C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -CN, -OH, -O (C1-6 alkyl) , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -NRgRh, -C (O) NRgRh, and -NRgC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -CN, - (C1-6 alkyl) -NH2, - (C1-6 alkyl) -NH (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -N (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl; or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-8 membered heterocyclyl;provided that the compound of formula (I) is not the following compounds:2.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 1, wherein Z is N.3.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 1 or 2, wherein R1 is each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , -OC (O) NRaRb, -NRaC (O) Rd, and -NRaRb, wherein Ra, Rb and Rd are each independently selected from hydrogen and C1-6 alkyl; wherein the C1-6 alkyl in Ra, Rb and Rd is optionally substituted with one or more groups independently selected from: -OH, -NRgRh, -C (O) NRgRh, and -NHC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, and - (C1-6 alkyl) -NH2; or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl;preferably, R1 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , -NRaC (O) Rd, and -NRaRb, wherein Ra, Rb and Rd are each independently selected from hydrogen and C1-6 alkyl; wherein the C1-6 alkyl in Ra, Rb and Rd is optionally substituted with one or more groups independently selected from: -OH, -NRgRh and -NHC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, and - (C1-6 alkyl) -NH2;more preferably, R1 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C3-8 cycloalkyl; andfurther preferably, R1 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen and C1-6 alkyl.4.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of claims 1-3, wherein R2 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -SH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , and -NRaRb; wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one or more deuteriums, and the C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl and C3-8 cycloalkyl are each optionally substituted with one or more halogen; preferably, R2 is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , and -NH2; and more preferably, R2 is independently selected from hydrogen, methyl and halogen, for example, Cl and F.5.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of claims 1-4, wherein L is C1-6 alkylene or C3-8 cycloalkylene, each of which is optionally substituted with one or more deuteriums or halogen; preferably, L is C1-6 alkylene, which is optionally substituted with one or more deuteriums; and more preferably, L is CH2, which is optionally substituted with one or two deuteriums.6.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of claims 1-5, wherein R9 is C3-8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl, preferably 4-10 membered heterocyclyl, more preferably 4-8 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, and -C (O) Rd, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10.7.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 6, wherein R9 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, hexahydro-1H-pyrrolizinyl, tetrahydro-1'H, 3'H-spiro [cyclopropane-1, 2'-pyrrolizinyl] and octahydrocyclopropa [a] pyrrolizinyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, -C (O) NRaRb, -C (O) ORc, and -C (O) Rd, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10.8.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 7, wherein R9 is selected from each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, and -O (C1-6 alkyl) , wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10;preferably, R9 is selected fromeach of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10;more preferably, R9 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10; or R9 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, and C1-6 alkylidene, wherein the C1-6 alkylidene is optionally substituted with one or more R10; andfurther preferably, R9 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, and halogen, for example, F.9.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of claims 6-8, wherein R10 is selected from deuterium, halogen, -OH, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -NRaRb, wherein the C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -CO (C1-6 alkyl) , and -S (O) 2 (C1-6 alkyl) ; preferably, R10 is selected from deuterium, halogen, and C3-8 cycloalkyl; and more preferably, R10 is C3-8 cycloalkyl.10.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of claims 1-9, wherein R4 is selected from C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R11; preferably, R4 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R11; and more preferably, R4 is C1-6 alkyl, which is substituted with one or more R11.11.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 10, wherein R11 is 5-10 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12; and preferably, R11 is 5-6 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12.12.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 11, wherein R11 is selected from pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, each of which is optionally substituted with one or more R12.13.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 12, wherein R11 is selected from each of which is optionally substituted with one or more R12;preferably, R11 is selected from each of which is optionally substituted with one or more R12; andmore preferably, R11 iswhich is optionally substituted with one or more R12.14.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of claims 11-13, wherein R12 is selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -O (C1-6 haloalkyl) , -NRaC (O) Rd, -NRaRb, and -C (O) NRaRb; preferably, R12 is selected from halogen, C2-6 alkynyl and -NRaRb; more preferably, R12 is selected from F and -NH2; and further preferably, R12 is -NH2.15.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to any one of claims 1-14, wherein R5, R6, R7, and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C3-8 cycloalkyl; or, R5 and R6, or R7 and R8 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl; preferably, R5, R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium and C1-3 alkyl; more preferably, R5 is C1-3 alkyl, and R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and further preferably, R5 is C1-3 alkyl, and R6, R7 and R8 are all hydrogen.16.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 1, wherein the compound is a compound of formula (I-1) : wherein:R1 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , -NRaC (O) Rd, and -NRaRb; preferably, R1 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C3-8 cycloalkyl; and more preferably, R1 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen and C1-6 alkyl;R2 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -O (C1-6 alkyl) , and -NH2; and preferably, R2 is selected from hydrogen, methyl and halogen, for example, Cl and F;R3 is -O-L-R9;L is C1-6 alkylene or C3-8 cycloalkylene, each of which is optionally substituted with one or more deuteriums or halogen; preferably, L is C1-6 alkylene, which is optionally substituted with one or more deuteriums; and more preferably, L is CH2, which is optionally substituted with one or two deuteriums;R9 is C3-8 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10; preferably, R9 is selected fromeach of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, -CN, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkylidene and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10; more preferably, R9 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and 3-8 membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more R10; or R9 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, halogen, and C1-6 alkylidene, wherein the C1-6 alkylidene is optionally substituted with one or more R10; and further preferably, R9 iswhich is optionally substituted with one or more groups independently selected from: deuterium, and halogen, for example, F;R10 is selected from deuterium, halogen, -OH, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -NRaRb, wherein the C3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, - (C1-6 alkyl) -OH, - (C1-6 alkyl) -O- (C1-6 alkyl) , - (C1-6 alkyl) -CN, -O (C1-6 alkyl) , -CO (C1-6 alkyl) , and -S (O) 2 (C1-6 alkyl) ; preferably, R10 is selected from deuterium, halogen, and C3-8 cycloalkyl; and more preferably, R10 is C3-8 cycloalkyl;R4 is selected from C1-6 alkyl, and C3-8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R11; preferably, R4 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R11; and more preferably, R4 is C1-6 alkyl, which is substituted with one or more R11;R11 is 5-10 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more R12; preferably, R11 is selected fromeach of which is optionally substituted with one or more R12; and more preferably, R11 iswhich is optionally substituted with one or more R12;R12 is selected from halogen, C2-6 alkynyl and -NRaRb; preferably, R12 is selected from F, C2-6 alkynyl and -NH2; more preferably, R12 is selected from F and -NH2; and further preferably, R12 is -NH2;R5, R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C3-8 cycloalkyl; or, R5 and R6, or R7 and R8 together with the carbon atom to which they are attached form C3-6 cycloalkyl; preferably, R5, R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, deuterium and C1-3 alkyl; more preferably, R5 is C1-3 alkyl, and R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and further preferably, R5 is C1-3 alkyl, and R6, R7 and R8 are all hydrogen; andRa, Rb and Rd are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl are each optionally substituted with one or more groups independently selected from: -OH, -NRgRh, -C (O) NRgRh, and -NHC (O) Ri, wherein Rg, Rh and Ri are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, and - (C1-6 alkyl) -NH2; and preferably, Ra, Rb and Rd are each independently selected from hydrogen and C1-6 alkyl.17.The compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate, the racemic mixture, the enantiomer, the diastereomer, the atropisomer or the tautomer thereof according to claim 1, which is selected from: 18.A pharmaceutical composition, comprising the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-17, and optionally comprising a pharmaceutically acceptable excipient.19.A method of in vivo or in vitro inhibiting the activity of mutant KRAS proteins, comprising contacting the mutant KRAS proteins with an effective amount of the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-17.20.A method of treating or preventing a disease in a subject, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-17, wherein the disease is characterized by containing KRAS mutations or KRAS gene amplification; the KRAS mutations are preferably KRAS G12C mutation, KRAS G12D mutation, KRAS G12V mutation, KRAS G13D mutation, and / or KRAS Q61H mutation; the KRAS gene amplification is preferably wild-type KRAS gene amplification; and the disease is preferably cancer; and the cancer is preferably a solid tumor or hematologic malignancy; the cancer is more preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, thyroid carcinoma, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , cholangiocarcinoma, gallbladder carcinoma, head and neck cancer, breast cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, neuroblastoma, melanoma, brain tumor, gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer, and gastric adenocarcinoma) , bladder cancer, liver cancer, renal cancer, bone cancer, sarcoma, adrenal carcinoma, leukemia, lymphoma and myeloma; and the cancer is further preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , and gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer and gastric adenocarcinoma) .21.Use of the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-17 in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, wherein the KRAS mutations are preferably KRAS G12C mutation, KRAS G12D mutation, KRAS G12V mutation, KRAS G13D mutation, and / or KRAS Q61H mutation; the KRAS gene amplification is preferably wild-type KRAS gene amplification; and the disease is preferably cancer; and the cancer is preferably a solid tumor or hematologic malignancy; the cancer is more preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, thyroid carcinoma, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , cholangiocarcinoma, gallbladder carcinoma, head and neck cancer, breast cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, neuroblastoma, melanoma, brain tumor, gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer, and gastric adenocarcinoma) , bladder cancer, liver cancer, renal cancer, bone cancer, sarcoma, adrenal carcinoma, leukemia, lymphoma and myeloma; and the cancer is further preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , and gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer and gastric adenocarcinoma) .22.The compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-17, for use as a medicament.23.The compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-17, for use in treating or preventing a disease containing KRAS mutations or KRAS gene amplification, wherein the disease is preferably cancer; the KRAS mutations are preferably KRAS G12C mutation, KRAS G12D mutation, KRAS G12V mutation, KRAS G13D mutation, and / or KRAS Q61H mutation; the KRAS gene amplification is preferably wild-type KRAS gene amplification; and the cancer is preferably a solid tumor or hematologic malignancy; the cancer is more preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, thyroid carcinoma, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , cholangiocarcinoma, gallbladder carcinoma, head and neck cancer, breast cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, neuroblastoma, melanoma, brain tumor, gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer, and gastric adenocarcinoma) , bladder cancer, liver cancer, renal cancer, bone cancer, sarcoma, adrenal carcinoma, leukemia, lymphoma and myeloma; and the cancer is further preferably selected from lung cancer (such as lung adenocarcinoma, non-small cell lung cancer, and small cell lung cancer) , colorectal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, esophageal cancer (such as esophageal adenocarcinoma) , and gastric cancer (such as chromosomal instability gastric cancer and gastric adenocarcinoma) .24.A pharmaceutical combination, comprising the compound and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-17, and at least one additional therapeutic agent, wherein the additional therapeutic agent is preferably selected from: an anti-neoplastic active agent, an anti-inflammatory agent or an immunomodulator, wherein the anti-neoplastic active agent includes a chemotherapeutic agent, an immune checkpoint inhibitor or agonist, and a targeted therapeutic agent.25.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate, a racemic mixture, an enantiomer, a diastereomer, an atropisomer or a tautomer thereof, which is selected from:

Images