2-phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2h,4h)-dione derivatives as THR-beta agonist or modulators for the treatment of obesity

Abstract

The present invention discloses compounds of formula (I), as thyroid hormone receptor β subtype agonists or modulators for use in methods of treatment of obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), hepatic steatosis, arteriosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, overweight, fibrosis, thyroid cancer and alopecia, and in chronic weight management or weight management.

Description

2-PHENYL-1,2,4-TRIAZINE-3,5(2H,4H)-DIONE DERIVATIVES AS THR-BETA AGONIST OR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF OBESITYCross-reference to related applicationsThe present disclosure claims the benefits of the PCT application No. PCT / CN2024 / 122793 entitled “ATHR-β AGONIST OR MODULATOR AND METHODS OF USING THEREOF” filed September 30, 2024, PCT application No. PCT / CN2024 / 129959 entitled “ATHR-β AGONIST OR MODULATOR AND METHODS OF USING THEREOF” filed November 5, 2024, PCT application No. PCT / CN2025 / 072969 entitled “ATHR-β AGONIST OR MODULATOR AND METHODS OF USING THEREOF” filed January 17, 2025, which are incorporated herein by reference in their entireties.FIELDThe present disclosure generally relates to a THR-β agonist or modulator and using the same.BACKGROUNDThyroid hormones are critical for normal growth and development and for maintaining metabolic homeostasis (Paul M. Yen Physiological Review, Vol. 81 (3) : pp. 1097-1126 (2001) ) . Circulating levels of thyroid hormones are tightly regulated by feedback mechanisms in the hypothalamus / pituitary / thyroid (HPT) axis. Thyroid dysfunction leading to hypothyroidism or hyperthyroidism clearly demonstrates that thyroid hormones exert profound effects on cardiac function, body weight, metabolism, metabolic rate, body temperature, cholesterol, bone, muscle and behavior. The thyroid hormone receptors (THR) are derived from two separate genes, α and β. These distinct gene products produce multiple forms of their respective receptors through differential RNA processing. The major thyroid hormone receptor isoforms are α1, α2, β1 and β2. Thyroid hormone receptors α1, β1 and β2 bind thyroid hormone. It has been shown that the thyroid hormone receptor (THR) subtypes can differ in their contribution to particular biological responses. Recent studies suggest that THR-β1 plays an important role in regulating TRH (thyrotropin releasing hormone) and on regulating thyroid hormone actions in the liver. THR-β2 plays an important role in the regulation of TSH (thyroid stimulating hormone) . THR-β1 plays an important role in regulating heart rate.SUMMARYOne aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (I) ,or an isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a deuterated compound, a prodrug thereof, or a metabolite thereof,wherein,each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, -Cl, -Br, and -I;G is selected from the group consisting of -CH2-and -O-;or G and X1 together with carbon atoms to which they are attached form C3-6 cycloalkyl, wherein C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen and C1-6 alkyl;each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C0-6 alkyl-aryl, C0-6 alkyl-cycloalkyl, C0-6 alkyl-heterocycloalkyl and C3-8 cycloalkyl; wherein each of R1 and R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;or R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C3-15 carbocyclic ring, wherein C3-15 carbocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;R3 is selected from the group consisting of H and -COR5; wherein R5 is selected from the group consisting of C1-30 alkyl, C2-30 alkenyl and C2-30 alkynyl; andR4 is selected from the group consisting of -NH2 and-C≡CH.Another aspect of the present disclosure provides a pharmaceutica composition comprising the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of the present disclosure, and a pharmaceutically acceptable excipient.Another aspect of the present disclosure provides a method for treating or preventing obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, arteriosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, overweight, fibrosis and thyroid cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of the present disclosure, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.Another aspect of the present disclosure provides a method for chronic weight management or weight management, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of the present disclosure, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.Another aspect of the present disclosure provides a method for treating or preventing alopecia, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterium substitute, the isomer, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of the present disclosure, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGSFig. 1 shows in vivo body weight reduction in high-fat diet induced obese (DIO) mice model.Fig. 2 shows the result of photography record in the C57BL / 6J alopecia mouse model.Fig. 3 shows the result of New-hair coverage in the C57BL / 6J alopecia mouse model.Fig. 4 shows the result of H&E staining in the C57BL / 6J alopecia mouse model.DETAILED DESCRIPTIONI. DefinitionsIn the following description, certain specific details are included to provide a comprehensive understanding of the various disclosed embodiments. However, those skilled in the art will recognize that embodiments may be achieved without the use of one or more of these specific details and with the use of other methods, components, materials, etc.Unless otherwise required in this disclosure, throughout the specification and subsequent claims, the words “including” and “comprising” are to be interpreted in an open-ended, inclusive sense, i.e., “including, without limitation” .As used in this disclosure and the appended claims, singular referents without indication of quantity include plural referents unless the context clearly indicates otherwise.Throughout this specification, references to “an embodiment” or “embodiments” or “in another embodiment” or “in some embodiments” means to include in at least one embodiment a specific reference element, structure or feature related to that embodiment as described in that embodiment. Accordingly, the phrases “in an embodiment” or “in an embodiment” or “in another embodiment” or “in some embodiments” appearing at various places throughout the specification are intended to mean that at least one embodiment includes a specific reference element or feature related to that embodiment as described therein. “in some embodiments” need not all refer to the same embodiment. In addition, specific elements, structures, or features may be combined in one or more embodiments in any suitable manner.It should be understood that the singular form of the article “one” (corresponding to the English words “a” , “an” , and “the” ) is used in the specification of the present disclosure and the appended claims. “the” ) is used in the claims in the singular form to include objects in the plural unless the context explicitly states otherwise. Thus, for example, reference to an extended-release tablet comprising “pharmaceutically acceptable excipients” includes one pharmaceutically acceptable excipient or two or more pharmaceutically acceptable excipients.It should be understood that the singular form of the article “a” (corresponding to the English “a” , “an” , and “the” ) used in this disclosure and the accompanying claims includes plural objects unless otherwise explicitly stated in the text. Therefore, for example, a sustained-release tablet containing “pharmaceutically acceptable excipients” includes one pharmaceutically acceptable excipient or two or more pharmaceutically acceptable excipients.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. A dash at the front or end of a chemical group is a matter of convenience to indicate the point of attachment to a parent moiety; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A prefix such as “Cu-v” or “Cu-Cv” indicates that the following group has from u to v carbon atoms, where u and v are integers. For example, “C1-6 alkyl” or “C1-C6 alkyl” indicates that the alkyl group has from 1 to 6 carbon atoms. “C3-C10 cycloalkyl” describes a cycloalkyl group having a total of 3 to 10 carbon atoms.The terms “and / or” are used in this disclosure to denote “and” or “or” unless otherwise indicated.“Substituted” as used herein refers to wherein one or more hydrogen atoms of the group are independently replaced by one or more substituents (e.g., 1, 2, 3, or 4 or more) as indicated. The substituent is selected from the following substituents, but are not limited to: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl, hydroxy, protected hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylsulfanyl, cyano, halogenated, carbonyl, thiocarbonyl, O-carbamoyl, N-carbamoyl O-thiocarbamoyl, Ν-thiocarbamoyl, C-acylamino, Ν-acylamino, S-sulfinylamino, Ν-sulfinylamino, C-carboxylic, protected C-carboxylic, O-carboxylic, isocyanatocarbonyl, cyanothiocyanatocarbonyl, isothiocyanatocarbonyl, nitro, methyldimethylsilanyl, trihalomethanesulfonyl, -NR'R” (R' and R” are alkyl groups as defined in this disclosure) or a protected amino group.“Alkyl” is a monovalent or divalent linear or branched saturated hydrocarbon radical. For example, an alkyl group can have 1 to 30 carbon atoms (i.e., C1-30 alkyl) , or 1 to 10 carbon atoms (i.e., C1-10 alkyl) or 1 to 8 carbon atoms (i.e., C1-8 alkyl) or 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkyl) or 1 to 4 carbon atoms (i.e., C1-4 alkyl) . Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me, -CH3) , ethyl (Et, -CH2CH3) , 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3) , 2-propyl (i-Pr, i-Propyl, -CH (CH3)2) , 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3) , 2-methyl-1-propyl (i-Bu, i-butyl, -CH2CH (CH3)2) , 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-methyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C (CH3)3) , 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentyl (-CH (CH2CH3)2) , 2-methyl-2-butyl (-C (CH3)2CH2CH3) , 3-methyl-2-butyl (-CH (CH3) CH (CH3)2) , 3-methyl-1-butyl (-CH2CH2CH (CH3)2) , 2-methyl-1-butyl (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexyl (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexyl (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-methyl-2-pentyl (-C (CH3)2CH2CH2CH3) , 3-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH (CH3)2) , 3-methyl-3-pentyl (-C (CH3) (CH2CH3)2) , 2-methyl-3-pentyl (-CH (CH2CH3) CH (CH3)2) , 2, 3-dimethyl-2-butyl (-C (CH3)2CH (CH3)2) , 3, 3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH3) C (CH3)3, and octyl (- (CH2)7CH3) . Alkyl groups can be unsubstituted or substituted.The alkyl group may be optionally substituted, i.e., substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group is individually and independently selected from one or more of the following: cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thiol, alkylthio, arylthio, cyano, halo, carbonyl, thiocarbonyl, O-carbamoyl, N-carbamoyl, O-thiocarbamoyl, N-thiocarbamoyl, C-acylamino, N-acyl amino, S-sulfinylamino, N-sulfinylamino, C-carboxyl, O-carboxyl, isocyanato, cyanothio, isothiocyanato, nitro, methylsilyl, trihalomethanesulfonyl, -NR'R'' (R' and R” are alkyl groups as defined in the present disclosure) or amino groups including mono-and di-substituted amino groups, and protected derivatives thereof.In some embodiments, exemplary examples of alkyl groups that can be used in the present disclosure include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. Whenever a substituent is described as being “optionally substituted” , the substituent may be substituted with one of the above substituents.The divalent alkyl group, employed alone or in combination with other terms, formally corresponds to an alkane with two C-H bond replaced by points of attachment of the alkylene group to the remainder of the compound. Examples of divalent alkyl groups include, but are not limited to, methylene, ethan-1, 2-diyl, ethan-1, 1-diyl, propan-1, 3-diyl, propan-1, 2-diyl, propan-1, 1-diyl, butan-1, 4-diyl, butan-1, 3-diyl, butan-1, 2-diyl, 2-methyl-propan-1, 3-diyl and the like.“Alkoxy” refers to the group -O-alkyl, where alkyl is as defined above. For example, C1-4 alkoxy refers to an -O-alkyl group having 1 to 4 carbons. Alkoxy groups can be unsubstituted or substituted.“Alkenyl” is a monovalent or divalent linear or branched hydrocarbon radical with at least one carbon-carbon double bond. For example, an alkenyl group can have 2 to 30 carbon atoms (i.e., C2-30 alkenyl) , or 2 to 8 carbon atoms (i.e., C2-8 alkenyl) or 2 to 6 carbon atoms (i.e., C2-6 alkenyl) or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C2-4 alkenyl) . Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl (-CH=CH2) , allyl (-CH2CH=CH2) , and -CH2-CH=CH-CH3. Alkenyl groups can be unsubstituted or substituted.“Alkynyl” is a monovalent or divalent linear or branched hydrocarbon radical with at least one carbon-carbon triple bond. For example, an alkynyl group can have 2 to 30 carbon atoms (i.e., C2-30 alkynyl) , or 2 to 8 carbon atoms (i.e., C2-8 alkynyl) or 2 to 6 carbon atoms (i.e., C2-6 alkynyl) or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C2-4 alkynyl) . Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, acetylenyl (-C≡CH) , propargyl (-CH2C≡CH) , and -CH2-C≡C-CH3. Alkynyl groups can be unsubstituted or substituted.“Halogen” or “halo” refers to fluoro (-F) , chloro (-Cl) , bromo (-Br) and iodo (-I) .“Haloalkyl” is an alkyl as defined herein, wherein one or more hydrogen atoms of the alkyl are independently replaced by a halogen, which may be the same or different, such that the alkyl is divalent. The alkyl group and the halogen can be any of those described above. In some embodiments, the haloalkyl defines the number of carbon atoms in the alkyl portion, e.g., C1-4 haloalkyl includes CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CCl2CH2CH2CH3, and C (CH3)2 (CF2H) . Haloalkyl groups can be unsubstituted or substituted.“Cycloalkyl” is a monovalent or divalent single all carbon ring or a multiple condensed all carbon ring system wherein the ring in each instance is a non-aromatic saturated ring. For example, in some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 12 carbon atoms, 3 to 10 carbon atoms, 3 to 8 carbon atoms, 3 to 6 carbon atoms, 3 to 5 carbon atoms, or 3 to 4 carbon atoms. Exemplary single ring cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl also includes multiple condensed ring systems (e.g., ring systems comprising 2 rings) having about 7 to 12 carbon atoms. The rings of the multiple condensed ring system can be connected to each other via fused, spiro, or bridged bonds when allowed by valency requirements. Exemplary multiple ring cycloalkyl groups include octahydropentalene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] oct-2-ene, and spiro [2. 5] octane. Cycloalkyl groups can be unsubstituted or substituted.“Heterocycloalkyl” as used herein refers to a non-aromatic saturated ring or ring system, which has at least one carbon atom ring member and at least one heteroatom ring member independently selected from nitrogen, sulfur, oxygen, and phosphorus, and which has 4-14 ring members, 4-10 ring members, 4-7 ring members, or 4-6 ring members. “Aryl” as used herein refers to a monovalent or divalent single all carbon aromatic ring or a multiple condensed all carbon ring system wherein the ring is aromatic. For example, in some embodiments, an aryl group has 6 to 20 carbon atoms, 6 to 14 carbon atoms, 6 to 12 carbon atoms, or 6 to 10 carbon atoms. Aryl includes a phenyl radical. Aryl also includes multiple condensed ring systems (e.g., ring systems comprising 2, 3 or 4 rings) having about 9 to 20 carbon atoms in which multiple rings are aromatic. The rings of the multiple condensed ring system can be connected to each other via fused bonds when allowed by valency requirements. It is also understood that when reference is made to a certain atom-range membered aryl (e.g., 6-10 membered aryl) , the atom range is for the total ring atoms of the aryl. For example, a 6-membered aryl would include phenyl and a 10-membered aryl would include naphthyl. Non-limiting examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, and the like. Aryl groups can be unsubstituted or substituted.“Heterocyclyl” or “heterocycle” or “heterocyclic” or “heterocyclic ring” as used herein refers to a single saturated or partially unsaturated non-aromatic ring or a non-aromatic multiple ring system that has at least one heteroatom in the ring (i.e., at least one annular (i.e., ring-shaped) heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur) . Unless otherwise specified, a heterocyclyl group has from 3 to about 20 annular atoms, for example from 3 to 12 annular atoms, for example from 4 to 12 annular atoms, 4 to 10 annular atoms, or 3 to 8 annular atoms, or 3 to 6 annular atoms, or 3 to 5 annular atoms, or 4 to 6 annular atoms, or 4 to 5 annular atoms. Thus, the term includes single saturated or partially unsaturated rings (e.g., 3, 4, 5, 6 or 7-membered rings) having from about 1 to 6 annular carbon atoms and from about 1 to 3 annular heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. The rings of the multiple condensed ring (e.g. bicyclic heterocyclyl) system can be connected to each other via fused, spiro and bridged bonds when allowed by valency requirements. Heterocycles include, but are not limited to, azetidine, aziridine, imidazolidine, morpholine, oxirane (epoxide) , oxetane, thietane, piperazine, piperidine, pyrazolidine, piperidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydropyridine, tetrahydropyridine, quinuclidine, 2-oxa-6-azaspiro [3. 3] heptan-6-yl, 6-oxa-1-azaspiro [3.3] heptan-1-yl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl, 2-azabicyclo [3.1.0] hexan-2-yl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 2-azabicyclo [2.1.1] hexanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl, 4-azaspiro [2.4] heptanyl, 5-azaspiro [2.4] heptanyl, and the like. Heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted. "Monocyclic ring"as used herein refers to a cyclic group consisting of a single closed ring structure, with all atoms in the ring being carbon atoms. The ring structure can be fully saturated, fully unsaturated, or partially saturated. This monocyclic ring encompasses cycloalkyl, cycloalkenyl, and cycloalkynyl groups. For example, it includes compounds such as cyclopentane, cyclohexane, cyclopentenyl, and the like. Monocyclic ring groups can be unsubstituted or substituted."Polycyclic ring"as used herein refers to a group that contains two or more interconnected ring structures, with all atoms in the rings being carbon atoms. The ring structures can be fully saturated, fully unsaturated, or partially saturated. This polycyclic ring encompasses fused ring systems, spirocyclic ring systems, and bridged ring systems. Examples of such polycyclic rings include adamantyl, norbomyl (i.e., bicyclo [2.2.1] heptanyl) , norbornenyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. polycyclic ring groups can be unsubstituted or substituted. Additional non-limiting examples include bicyclic rings such as but not limited to:“carbocyclic ring” as used herein refers to an aromatic or non-aromatic ring structure in which all the atoms in the ring are carbon atoms. As such, the ring structure may be fully saturated, fully unsaturated, or partially saturated. A carbocyclic ring may be a monocyclic ring, e.g., cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkynyl. This monocyclic ring include, for example, Cyclopentane, Cyclohexane, Cyclopentenyl, and the like. A carbocyclic ring also may be a polycyclic ring, e.g., a fused ring system, a spirocyclic ring system, or a bridged ring system. These polycyclic rings include, for example, adamantyl, norbomyl (i.e., bicyclo [2.2.1] heptanyl) , norbomenyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Carbocyclic ring groups can be unsubstituted or substituted.“Heteroaryl” as used herein refers to an aromatic ring that has at least one atom other than carbon in the ring, wherein the atom is selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; “5-10 membered heteroaryl” also includes multiple condensed ring systems that have at least one such aromatic ring, which multiple condensed ring systems are further described below. Thus, “5-10 membered heteroaryl” includes single aromatic rings of from about 1 to 6 carbon atoms and about 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. The sulfur and nitrogen atoms may also be present in an oxidized form provided the ring is aromatic. Exemplary 5-10 membered heteroaryl ring systems include but are not limited to pyridyl, pyrimidinyl, oxazolyl or furyl. “5-10 membered heteroaryl” also includes multiple condensed ring systems (e.g., ring systems comprising 2, 3 or 4 rings) wherein a 5-10 membered heteroaryl group, as defined above, is condensed with one or more rings selected from the group consisting of 5-10 membered heteroaryls (to form for example 1, 8-naphthyridinyl) and aryls (to form, for example, benzimidazolyl or indazolyl) to form the multiple condensed ring system. Thus, a 5-10 membered heteroaryl (asingle aromatic ring or multiple condensed ring system) can have about 1-20 carbon atoms and about 1-6 heteroatoms within the 5-10 membered heteroaryl ring. For example, tetrazolyl has 1 carbon atom and 4 nitrogen heteroatoms within the ring. The rings of the multiple condensed ring system can be connected to each other via fused bonds when allowed by valency requirements. It is to be understood that the individual rings of the multiple condensed ring system may be connected in any order relative to one another. It is to be understood that the point of attachment for a 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroaryl multiple condensed ring system can be at any suitable atom of the 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroaryl multiple condensed ring system including a carbon atom and a heteroatom (e.g., a nitrogen) . It also to be understood that when a reference is made to a certain atom-range membered (e.g., a 5-10 membered heteroaryl) , the atom range is for the total ring atoms of the 5-10 membered heteroaryl and includes carbon atoms and heteroatoms. It is also to be understood that the rings of the multiple condensed ring system may include an aryl ring fused to a heterocyclic ring with saturated or partially unsaturated bonds (e.g., 3, 4, 5, 6 or 7-membered rings) having from about 1 to 6 annular carbon atoms and from about 1 to 3 annular heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. For example, a 5-10 membered heteroaryl includes thiazolyl and a 5-10 membered heteroaryl includes quinolinyl. Exemplary 5-10 membered heteroaryls include but are not limited to pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, thienyl, indolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, furyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, quinoxalyl, quinazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, thianaphthenyl, pyrrolo [2, 3-b]pyridinyl, quinazolinyl-4 (3H) -one, triazolyl, and tetrazolyl. 5-10 membered heteroaryl groups can be unsubstituted or substituted.A “compound of the present disclosure” includes compound disclosed herein, for example a compound of the present disclosure includes compound of Formula (I) .“Pharmaceutically acceptable excipient” includes without limitation any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetening agent, diluent, preservative, dye / colorant, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solvent, or emulsifier which has been approved by the United States Food and Drug Administration as being acceptable for use in humans or domestic animals.“Therapeutically effective amount” or “effective amount” as used herein refers to an amount that is effective to elicit the desired biological or medical response, including the amount of a compound that, when administered to a subject for treating a disease, is sufficient to affect such treatment for the disease. The effective amount will vary depending on the compound, the disease, and its severity and the age, weight, etc., of the subject to be treated. The effective amount can include a range of amounts. As is understood in the art, an effective amount may be in one or more doses, i.e., a single dose or multiple doses may be required to achieve the desired treatment endpoint. An effective amount may be considered in the context of administering one or more therapeutic agents, and a single agent may be considered to be given in an effective amount if, in conjunction with one or more other agents, a desirable or beneficial result may be or is achieved. Suitable doses of any co-administered compounds may optionally be lowered due to the combined action (e.g., additive or synergistic effects) of the compounds.“Co-administration” as used herein refers to administration of unit dosages of the compounds disclosed herein before or after administration of unit dosages of one or more additional therapeutic agents, for example, administration of the compound disclosed herein within seconds, minutes, or hours of the administration of one or more additional therapeutic agents. For example, in some embodiments, a unit dose of a compound of the present disclosure is administered first, followed within seconds or minutes by administration of a unit dose of one or more additional therapeutic agents. Alternatively, in other embodiments, a unit dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed by administration of a unit dose of a compound of the present disclosure within seconds or minutes. In some embodiments, a unit dose of a compound of the present disclosure is administered first, followed, after a period of hours (e.g., 1-12 hours) , by administration of a unit dose of one or more additional therapeutic agents. In other embodiments, a unit dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed, after a period of hours (e.g., 1-12 hours) , by administration of a unit dose of a compound of the present disclosure. Co-administration of a compound disclosed herein with one or more additional therapeutic agents generally refers to simultaneous or sequential administration of a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, such that therapeutically effective amounts of each agent are present in the body of the subject.Provided are also pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, tautomeric forms, polymorphs, and prodrugs of the compounds described herein.“Pharmaceutically acceptable” refers to compounds, salts, compositions, dosage forms and other materials which are useful in preparing a pharmaceutical composition that is suitable for veterinary or human pharmaceutical use.The compounds described herein may be prepared and / or formulated as pharmaceutically acceptable salts or when appropriate as a free base. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic salts of a free base form of a compound that possesses the desired pharmacological activity of the free base. These salts may be derived from inorganic or organic acids or bases. For example, a compound that contains a basic nitrogen may be prepared as a pharmaceutically acceptable salt by contacting the compound with an inorganic or organic acid. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogen-phosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates, isobutyrates, caproates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butyne-1, 4-dioates, hexyne-1, 6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, methylsulfonates, propylsulfonates, besylates, xylenesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γ-hydroxybutyrates, glycolates, tartrates, and mandelates. Lists of other suitable pharmaceutically acceptable salts are found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.Examples of “pharmaceutically acceptable salts” of the compounds disclosed herein also include salts derived from an appropriate base, such as an alkali metal (for example, sodium, potassium) , an alkaline earth metal (for example, magnesium) , ammonium and N (C1-C4 alkyl)4+. Also included are base addition salts, such as sodium or potassium salts.Provided are also compounds described herein or pharmaceutically acceptable salts, isomers, or a mixture thereof, in which from 1 to n hydrogen atoms attached to a carbon atom may be replaced by a deuterium atom or D, in which n is the number of hydrogen atoms in the molecule. As known in the art, the deuterium atom is a non-radioactive isotope of the hydrogen atom. Such compounds may increase resistance to metabolism, and thus may be useful for increasing the half-life of the compounds described herein or pharmaceutically acceptable salts, isomer, or a mixture thereof when administered to a mammal. See, e.g., Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism” , Trends Pharmacol. Sci., 5 (12) : 524-527 (1984) . Such compounds are synthesized by means well known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium.Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds also include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine, chlorine, and iodine, such as2H,3H,11C,13C,14C,13N,15N,15O,17O,18O,31P,32P,35S,18F,36Cl,123I, and125I, respectively. Substitution with positron emitting isotopes, such as11C,18F,15O and13N, can be useful in Positron Emission Topography (PET) studies for examining substrate receptor occupancy. Isotopically-labeled compounds of Formula I can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Examples as set out below using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.The compounds of the embodiments disclosed herein, or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, tautomer, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids, as well as deuterated analogs thereof. The chemical formula shown in the present disclosure is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included. Where compounds are represented in their chiral form, it is understood that the embodiment encompasses, but is not limited to, the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form. Where chirality is not specified but is present, it is understood that the embodiment is directed to either the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form; or a racemic or scalemic mixture of such compound (s) . As used herein, “scalemic mixture” is a mixture of stereoisomers at a ratio other than 1: 1.“Stereoisomer” as used herein refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.“Tautomer” as used herein refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. In some embodiments, the present disclosure includes tautomers of said compounds.“Prevention” or “preventing” means any treatment of a disease or condition that causes the clinical symptoms of the disease or condition not to develop. Compounds may, in some embodiments, be administered to a subject (including a human) who is at risk or has a family history of the disease or condition.“Prodrug” as used herein refers to a derivative of a drug that upon administration to the human body is converted to the parent drug according to some chemical or enzymatic pathway. In some embodiments, a prodrug is a biologically inactive derivative of a drug that upon administration to the human body is converted to the biologically active parent drug according to some chemical or enzymatic pathway.“Treatment” or “treat” or “treating” as used herein refers to an approach for obtaining beneficial or desired results. For purposes of the present disclosure, beneficial or desired results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease or condition. In one embodiment, “treatment” or “treating” includes one or more of the following: a) inhibiting the disease or condition (e.g., decreasing one or more symptoms resulting from the disease or condition, and / or diminishing the extent of the disease or condition) ; b) slowing or arresting the development of one or more symptoms associated with the disease or condition (e.g., stabilizing the disease or condition, delaying the worsening or progression of the disease or condition) ; and c) relieving the disease or condition, e.g., causing the regression of clinical symptoms, ameliorating the disease state, delaying the progression of the disease, increasing the quality of life, and / or prolonging survival. “At risk individual” as used herein refers to an individual who is at risk of developing a condition to be treated. An individual “at risk” may or may not have detectable disease or condition, and may or may not have displayed detectable disease prior to the treatment of methods described herein. “At risk” denotes that an individual has one or more so-called risk factors, which are measurable parameters that correlate with development of a disease or condition and are known in the art. An individual having one or more of these risk factors has a higher probability of developing the disease or condition than an individual without these risk factor (s) .II. Compounds and compositionsOne aspect of the present disclosure provides a compound of Formula (I) ,or an isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a deuterated compound, a prodrug thereof, or a metabolite thereof,wherein,each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, -Cl, -Br, and -I;G is selected from the group consisting of -CH2-and -O-;or G and X1 together with carbon atoms to which they are attached form C3-6 cycloalkyl, wherein C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen and C1-6 alkyl;each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C0-6 alkyl-aryl, C0-6 alkyl-cycloalkyl, C0-6 alkyl-heterocycloalkyl and C3-8 cycloalkyl; wherein each of R1 and R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;or R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C3-15 carbocyclic ring, wherein C3-15 carbocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;R3 is selected from the group consisting of H and -COR5; wherein R5 is selected from the group consisting of C1-30 alkyl, C2-30 alkenyl and C2-30 alkynyl; andR4 is selected from the group consisting of -NH2 and-C≡CH.In some embodiments, wherein each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl, -Cl, -Br, and -I;G is selected from the group consisting of -CH2-and -O-;or G and X1 together with carbon atoms to which they are attached form C3-6 cycloalkyl, wherein C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen and C1-6 alkyl. 3. The compound of any one of claims 1-2, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C0-6 alkyl-aryl, C0-6 alkyl-cycloalkyl, C0-6 alkyl-heterocycloalkyl and C3-8 cycloalkyl; wherein each of R1 and R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl.In some embodiments, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, aryl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of R1 and R2 are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C3-6 cycloalkyl.In some embodiments, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C0-3 alkyl-C6-10 aryl, C0-3 alkyl -C3-8 cycloalkyl, C0-3 alkyl-C3-8 heterocycloalkyl and C3-8 cycloalkyl, wherein each of R1 and R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, C2-6 alkenyl and C3-6 cycloalkyl.In some embodiments, wherein R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C3-8 monocyclic ring; wherein C3-8 monocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C3-6 cycloalkyl.In some embodiments, wherein R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C3-8 monocyclic ring, wherein C3-8 monocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl.In some embodiments, wherein C3-8 monocyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl.In some embodiments, wherein C3-8 monocyclic ring is C6 cycloalkyl or C5 cycloalkyl.In some embodiments, wherein C3-8 monocyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CH3 and -CH2CH3.In some embodiments, wherein R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C6-15 polycyclic ring, wherein C6-15 polycyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C3-6 cycloalkyl.In some embodiments, wherein C6-15 polycyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen and C1-6 alkyl.In some embodiments, wherein C6-15 polycyclic ring is selected from the group consisting of:In some embodiments, wherein C6-15 polycyclic ring is selected from:wherein, the carbon atom marked with “*” is the carbon atom that is fused to the benzene ring of the parent structure.In some embodiments, wherein R3 is -H.In some embodiments, wherein R4 is -NH2.In some embodiments, the compound of formula (I) having a structure of formula (II) ,wherein,each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, -Cl, -Br, and -I;G is selected from the group consisting of -CH2-and -O-;n is 0, 1, 2, or 3;each of R6, R7, R8 and R9 is independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, -C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;or R7 and R8 together with carbon atoms to which they are attached form C3-18 cycloalkyl, wherein C3-18 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;or R6 and R8 together with carbon atoms to which they are attached form C3-18 cycloalkyl, wherein C3-18 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl.In some embodiments, in the compound of Formula (II) , C3-18 cycloalkyl group formed by R6 and R8 or by R6 and R7 is C3-8 cycloalkyl, wherein C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C2-6 alkenyl.In some embodiments, in the compound of any one of Formula (I) or Formula (II) , each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl and Cl.In some embodiments, the compound of the present disclosure is selected from the group consisting of:III. Pharmaceutical compositionAnother aspect of the present disclosure provides a pharmaceutical composition that comprise the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of the present disclosure, and a pharmaceutically acceptable excipient.In some embodiments, the pharmaceutical composition the excipients may be selected in accordance with conventional practice. Tablets may contain excipients, including flow aids, fillers, binders, and the like. Aqueous compositions may be prepared in a sterile form and may generally be isotonic when intended to be delivered by means other than oral administration.In some embodiments, the compositions may comprise excipients, such as those set forth in Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009. Excipients may include ascorbic acid and other antioxidants, chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, carbohydrates such as dextrin, hydroxyalkylcellulose, hydroxyalkylmethylcellulose, stearic acid, and the like. In some embodiments, the compositions are provided in solid dosage forms, including solid oral dosage forms.The pharmaceutical composition may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy, including oral administration. Such methods include the step of bringing into association the active ingredient (e.g., a compound of the present disclosure or a pharmaceutical salt thereof) with one or more pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are prepared by unifor mly and intimately bringing into association the active ingredient with liquid excipients or finely divided solid excipients or both, and then, if desired, shaping the product. Techniques and formulations generally are found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure are presented in unit dosage form, including but not limited to capsules, sachets, or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient. In one embodiment, the pharmaceutical composition is a tablet.The pharmaceutical composition disclosed herein comprises one or more of the compound, the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt, or the deuterated compound thereof of the present disclosure, as well as pharmaceutically acceptable excipients and, optionally, other therapeutic agents. The pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in any form suitable for the intended method of administration. When intended for oral use, for example, tablets, lozenges, ingots, aqueous or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups, or elixirs may be prepared. Compositions for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more excipients, including sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives, to provide palatable formulations. Tablets containing the active ingredient with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient are acceptable and said excipient is suitable for the production of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents, such as calcium or sodium carbonate, lactose, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, povidone, calcium or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, such as maize starch, or alginic acid; binding agents, such as cellulose, microcrystalline cellulose, starch, gelatin or acacia; and lubricating agents, such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated or may be coated by known techniques including microencapsulation to delay disintegration and adsorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a wax may be employed.The amount of active ingredients that may be combined with the inactive ingredients to produce a dosage form may vary depending upon the intended treatment subject and the mode of administration. For example, in some embodiments, a dosage form for oral administration to humans may contain approximately 1 to 1000 mg of active material formulated with an appropriate and convenient amount of a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient varies from about 5%to about 95%of the total compositions (weight: weight) .In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure does not contain an agent that affects the rate at which the active ingredient is metabolized. Thus, it is understood that pharmaceutical compositions comprising a compound of the present disclosure in one aspect do not comprise an agent that would affect (e.g., slow, hinder or retard) the metabolism of a compound of the present disclosure or any other active ingredient administered separately, sequentially or simultaneously with a compound of the present disclosure. It is also understood that any of the methods, kits, articles of manufacture, and the like detailed herein in one aspect do not comprise an agent that would affect (e.g., slow, hinder or retard) the metabolism of a compound of the present disclosure or any other active ingredient administered separately, sequentially or simultaneously with a compound of the present disclosure.In some embodiments, the above-described pharmaceutical compositions are for use in humans or animals.The present disclosure also includes compounds of the present disclosure which are administered as a single active ingredient of a pharmaceutically acceptable composition that may be prepared by conventional methods known in the art, for example, by combining the active ingredient to a pharmaceutically acceptable, therapeutically inert organic and / or inorganic carrier or excipient, or by mixing therewith.The present disclosure provided herein are uses of the compounds of the present disclosure as a second or other active ingredient, said second or other active ingredient being synergistic with other active ingredients in known drugs, or the compounds of the present disclosure being administered with such drugs.The compounds of the present disclosure may also be used in the form of a prodrug or other suitably modified form that releases the active ingredient in vivo.IV. Methods of treatmentAnother aspect of the present disclosure provides a method for treating or preventing obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, arteriosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, overweight, fibrosis and thyroid cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of the present disclosure, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.Another aspect of the present disclosure provides a method for chronic weight management or weight management, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of the present disclosure, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.Another aspect of the present disclosure provides a method for treating or preventing alopecia, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterium substitute, the isomer, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of the present disclosure, or the pharmaceutical composition of the present disclosure.In some embodiments, the alopecia is selected from the group consisting of androgenetic alopecia, alopecia areata, telogen effluvium, anagen effluvium, traction  / mechanical alopecia, frontal fibrosing alopecia, classic lichen planopilaris, discoid lupus erythematosus, central centrifugal cicatricial alopecia, and folliculitis decalvans.EXAMPLESSynthesisThe compounds of the disclosure may be prepared using methods disclosed herein and routine modifications thereof which will be apparent given the disclosure herein and methods well known in the art. Conventional and well-known synthetic methods may be used in addition to the teachings herein. The synthesis of typical compounds of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., compounds having structures described by one or more of Formula I, or other formulas or compounds disclosed herein, may be accomplished as described in the following examples.General SynthesesTypical embodiments of compounds in accordance with the present application may be synthesized using the general reaction schemes and / or examples described below. It will be apparent given the description herein that the general schemes may be altered by substitution of the starting materials with other materials having similar structures to result in products that are correspondingly different. Descriptions of syntheses follow to provide numerous examples of how the starting materials may vary to provide corresponding products. Starting materials are typically obtained from commercial sources or synthesized using published methods for synthesizing compounds which are embodiments of the present application, inspection of the structure of the compound to be synthesized will provide the identity of each substituent group The identity of the final product will generally render apparent the identity of the necessary starting materials by a simple process of inspection, given the examples herein. Group labels (e.g., R1, R2) used in the reaction schemes herein are for illustrative purposes only and unless otherwise specified do not necessarily match by name or function the labels used elsewhere to describe compounds of Formula I or aspects or fragments thereof.Synthetic Reaction ParametersThe compounds of this disclosure can be prepared from readily available starting materials using, for example, the following general methods and procedures. It will be appreciated that where typical or preferred process conditions (i.e., reaction temperatures, times, mole ratios of reactants, solvents, pressures, etc. ) are given; other process conditions can also be used unless otherwise stated. Optimum reaction conditions may vary with the particular reactants or solvent used, but such conditions can be determined by one skilled in the art by routine optimization procedures.Additionally, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, and references cited therein.Furthermore, the compounds of the present aapplication may contain one or more chiral centers. Accordingly, if desired, such compounds can be prepared or isolated as pure stereoisomers, i.e., as individual enantiomers or diastereomers or as stereoisomer-enriched mixtures. All such stereoisomers (and enriched mixtures) are included within the scope of this disclosure, unless otherwise indicated. Pure stereoisomers (or enriched mixtures) may be prepared using, for example, optically active starting materials or stereoselective reagents well-known in the art. Alternatively, racemic mixtures of such compounds can be separated using, for example, chiral column chromatography, chiral resolving agents, and the like.The starting materials for the following reactions are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the starting materials are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) . Others may be prepared by procedures or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5thEdition, 2001) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) .The terms “solvent, ” “inert organic solvent” or “inert solvent” refer to a solvent inert under the conditions of the reaction being described in conjunction therewith (including, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran ( “THF” ) , N, N-dimethylformamide ( “DMF” ) , chloroform, methylene chloride (or dichloromethane) , diethyl ether, methanol, pyridine and the like) . Unless specified to the contrary, the solvents used in the reactions of the present application are inert organic solvents, and the reactions are carried out under an inert gas, preferably nitrogen.The term “q. s. ” means adding a quantity sufficient to achieve a stated function, e.g., to bring a solution to the desired volume (i.e., 100%) .Compounds as provided herein may be synthesized according to the general schemes provided below. In the Schemes below, it should be appreciated that each of the compounds shown therein may have protecting groups as required present at any step. Standard protecting groups are well within the pervue of one skilled in the art.

[0001] Preparation example 1:Synthesis Route 1:Rpg is a hydroxyl protecting group, such as methyl, MOM, etc.Synthesis Route 1:Rpg is a hydroxyl protecting group, such as methyl, MOM, etc.Applying protective groups and removing them can refer to a standard reference text such as Green T. W. and Wuts P. G. M. ’s The Fourth Edition Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley and Sons, 2006) .Preparation of IntermediatesPreparation of Intermediate A: 4'-bromo-7'- (methoxymethoxy) -2', 3'-dihydrospiro [cyclopropane-1, 1'-indene] (A)To a solution of 4-bromo-7-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one (25 g, 110.11 mmol) in THF (300 mL) , was added dropwise Sodium hydride (8.81 g, 220.22 mmol) at 0 ℃ under N2. Then, the reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. The solution of chloro (methoxy) methane (17.73 g, 220.22 mmol) in THF (100 mL) was added into the mixture at 0 ℃, and the mixture was stirred 1 hour at room temperature. Ethyl acetate (200 mL) and H2O (50 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get a crude. The crude was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc (0%to 60%) give product A-2, 26 g, as yellow solid.To a solution of methyltriphenylphosphonium bromide (2.90g, 8.12mmol) in THF (15mL) , was added dropwise Potassium tert-butanolate (0.99g, 8.86mmol) at 0 ℃ under N2. Then, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution of 4-bromo-7- (methoxymethoxy) -2, 3-dihydro-1H-inden-1-one (1g, 3.69mmol) in THF (5mL) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for overnight. The mixture was filtrated, and the filtrate was concentrated under vacuum to get a crude. The crude was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc (0%to 50%) to give product A-3, 950 mg, as colorless oil.To a solution of diethylzinc (2.75g, 22.29mmol) in toluene (20mL) , was added dropwise Chloroiodomethane (7.86g, 44.58mmol) at 0 ℃ under N2. Then, the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 45 minutes, and the 4-bromo-7- (methoxymethoxy) -1-methylidene-2, 3-dihydro-1H-indene (in PhMe) was added into the solution at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 16 hours under N2. Ethyl acetate (100 mL) and aq. NH4Cl (50 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get a crude. The crude was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc (0%to 10%) to give product A, 1.9 g, 85.8%.Preparation of Intermediate B: 4'-bromo-7'-methoxy-2', 3'-dihydrospiro [cyclopentane-1, 1'-indene] (B)To a solution of 4-methoxy-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one (25 g, 154.14 mmol) in MeOH (100 mL) , was added NaBH4 (11.6 g, 308.3 mmol) at 0～5 ℃. The mixture was stirred 1 hour. The mixture was poured into water (200 mL) , and a solid was precipitated. The suspension was filtrated to afford the solid, B-2, 23 g.To a solution of B-2 (20 g, 121.8mmol) in THF (100 mL) , was added p-Toluenesulfonic acid (41.9 g, 243.6 mmol) . The solution was stirred under reflux for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature. Ethyl acetate (100 mL) and aq. NH4Cl (50 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford B-3, 15 g.To a solution of B-3 (3.0 g, 20.52 mmol) , benzyltriethylammonium chloride (5.61 g, 24.6 mmol) and 1, 4-dibromobutane (3.99 g, 18.47 mmol) in DMSO (30 mL) , was added a solution NaOH (2.05 g, 51.3 mmol) in water (2 g) . The mixture was stirred overnight at 50～55 ℃. The mixture was cooled to room temperature. Ethyl acetate (50 mL) and brine (50 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford an oil. The oil was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc (0%to 10%) to give product B-4, 1.6 g.To a solution of B-4 (1.6 g, 20.52 mmol) in isopropyl alcohol (16 mL) , was added Pd / C (0.16 g, 10 %) . The mixture was stirred overnight at room temperature under H2. The mixture was filtrated to afford a solution. The solution was concentrated under vacuum to afford B-5, 1.6 g.To a solution of B-5 (1.0 g, 4.94 mmol) in MeCN (10 mL) and CH3COOH (10 mL) , was added N-bromosuccinimide (880 mg, 4.94 mmol) at 0～5 ℃. The mixture was stirred 4 hours. Ethyl acetate (50 mL) and brine (50 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford B, 1.25 g.Preparation of Intermediate C: 4'-bromo-7'-methoxy-2', 3'-dihydrospiro [cyclobutane-1, 1'-indene] (C)According to the Preparation of Intermediate B, Intermediate C was prepared using the 1, 2-dibromoethane replace the 1, 4-dibromobutane.Preparation of Intermediate D: 7- (benzyloxy) -4-bromo-1a, 2, 3, 7b-tetrahydro-1H-cyclopropa [a] naphthalene (D)To a solution of 8-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-one (2 g, 12.33 mmol) in acetonitrile (20 mL) was added N-bromosuccinimide (2.41 g, 13.56 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. The mixture was concentrated, and slurried in MTBE for 0.5 hour. The mixture was filtered, and the filtrate was wash by NaCl aq. and concentrated under vacuum to afford D-2, 2.90 g.To a solution of D-2 (2.5 g, 10.37 mmol) in MeOH (10 mL) , was added NaBH4 (0.47 g, 12.44 mmol) at 0～5 ℃. The mixture was stirred 0.5 hour. The mixture was poured into water (20 mL) , and a solid was precipitated. The suspension was filtrated to afford the solid, D-3, 2.47 g.To a solution of D-3 (200 mg, 0.82 mmol) in THF (2 mL) , was added phosphoric acid (1.21 g, 120 mmol) . The mixture was stirred 16 hours at 80℃. The mixture was cooled to room temperature. Ethyl acetate (10 mL) and brine (10 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford a crude. The crude was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc (0%to 10%) to give product D-4, 125 mg.To a solution of D-4 (80 mg, 0.36 mmol) in acetonitrile (3 mL) , was added benzyl bromide (0.18 g, 1.08 mmol) and Potassium carbonate (0.25 g, 1.80 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 2 h. The mixture was cooled to room temperature. Ethyl acetate (10 mL) and brine (10 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford D-5, 98 mg.To a solution of diethylzinc (5.88 g, 47.60 mmol) in dichloromethane (300 mL) , was added dropwise Diiodomethane (20.40 g, 76.16 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 0.5 hour. Then 5- (benzyloxy) -8-bromo-1, 2-dihydronaphthalene (3 g, 9.52 mmol ) was added into the mixture. The mixture was stirred overnight. The mixture was quenched by aq. NH4Cl and 1M HCl, extracted by EtOAc to afford an organic layer. The organic layer was concentrated and purified by silica gel chromatography (PE) to afford D, 2.8 g, yield: 89%.Preparation of Intermediate E: 5-bromo-8- (methoxymethoxy) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene (E)To a solution of D-1 (2.45 g, 15.11 mmol) and Cs2CO3 (14.77 g, 45.33 mmol) in DMF (20mL) , was added MOM-Cl (2.43 g, 30.22 mmol) at room temperature. The mixture was stirred 4 hours. Ethyl acetate (30 mL) and brine (30 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford E-1, 2.65 g, yield: 85%.To a solution of Methyltriphenylphosphonium bromide (6.24 g, 17.5mmol) in THF (20 mL) , was added n-BuLi (8.8 mL, 2M in THF) at 0 ℃. The mixture was stirred 1 hour. A solution of E-1 (2.40g, 11.64mmol) in THF (15mL) was added dropwise into the mixture. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature. Ethyl acetate (100 mL) and aq. NH4Cl (50 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford a crude. The crude was purified by silica gel chromatography to afford E-2, 1.2 g, yield: 50.5%.To a solution of E-2 (1.2 g, 11.64 mmol) in EtOH (12 mL) , was added Pd / C (0.12 g, 10 %).The mixture was stirred overnight at room temperature under H2. The mixture was filtrated to afford a solution. The solution was concentrated under vacuum to afford E-3, 1.1 g.To a solution of E-3 (1.1 g, 5.33mmol) in THF (10 mL) , was added N-bromosuccinimide (1.0 g, 5.60mmol) at -60 ℃. The mixture was stirred for 4 hours at room temperature. Ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford a crude. The crude was purified by silica gel chromatography to afford E, 1.2 g, yield: 78.9%.Preparation of Intermediate F: 4- (3-isopropyl-4- (methoxymethoxy) benzyl) -3, 5-dimethylaniline (F)To a solution of F-1 (20.0 g, 77.2 mmol) in THF (120 mL) , was added dropwise n-BuLi (38.6 mL, 77.2 mmol, 2M in THF) at -70～-78 ℃ under N2, and the mixture was stirred for 1 hour. A solution of F-2 (16.44 g, 77.2 mmol) in THF (80 mL) was added into the mixture. Then the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was quenched by aq. NH4Cl. Ethyl acetate (200 mL) and brine (200 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford an oil. The oil was purified by silica gel chromatography to afford F-3, 18.0g, yield: 59.3%.To a solution F-3 (18.0 g, 45.8 mmol) in MeOH (100 mL) , was added Pd / C (1.8 g, 10%wt) . TFA (0.5mL) was added into the mixture. The mixture was stirred overnight at room temperature under H2. The mixture was filtrated, and the solution was concentrated under vacuum to get an oil. The oil was dissolved into ethyl acetate (100 mL) . The solution was washed with brine, and concentrated under vacuum to afford F-4, 16 g, yield: 93%.A suspension of F-4 (16 g, 42.4 mmol) , NH2Boc (7.45 g, 63.6 mmol) , Cs2CO3 (27.6 g, 84.8 mmol) , Pd2 (dba)3 (1.94 g, 2.12 mmol) and Xphos (1.94 g, 4.2mmol) in dioxane (200 mL) was stirred for 4 hours at 90-95 ℃ under N2. The mixture was cooled to room temperature. The mixture was filtrated, and the solution was concentrated under vacuum to get an oil. The oil was dissolved into ethyl acetate (100 mL) . The solution was washed with brine, and concentrated under vacuum to afford F-5, 13.5 g, yield: 77%.To a solution of F-5 (13.5 g, 32.6 mmol) in DCM (100 mL) , was added TFA (7.44 g, 65.3 mmol) at 0-5 ℃. The mixture was stirred for 4 hours. A solution of K2CO3 (50 mL, 2M) in water was added into the mixture. An organic layer was extracted from the mixture. The organic layer was concentrated under vacuum to afford F, 9.8g, yield: 95.8%.Preparation of Intermediate G: 3, 5-dichloro-4- ( (7'-methoxy-2', 3'-dihydrospiro [cyclopentane-1, 1'-inden] -4'-yl) oxy) aniline (G)A suspension of B (5.0 g, 17.8 mmol) , AcOK (2.62 g, 26.7 mmol) , bis(pinacolato) diboron (4.74 g, 18.7 mol) and Pd (dppf) Cl2 (0.65 g , 0.89 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred at 80-85 ℃ for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature. The mixture was filtrated to get a solution. The solution was concentrated under vacuum. The residue was dissolved into DCM, and the solution was washed with brine. The solution was concentrated under vacuum to afford a crude. The crude was crystallized with EtOH (15 ml) to afford G-1, 3.2 g, yield: 54.8%To a solution of G-1 (3.2 g, 9.75 mmol) in MeOH (15 mL) , was added H2O2 (1.4 g, 37%) at room temperature. The mixture was stirred for 4 hours. The mixture was quenched by aq. Na2S2O3. Ethyl acetate (100 mL) and brine (100 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford G-2, 1.9 g, yield: 89.3%.A suspension of G-2 (1.9 g, 8.7 mmol) , 1, 3-dichloro-2-fluoro-5-nitrobenzene (1.83 g, 8.7 mmol) and K2CO3 (1.81 g, 13.1 mmol) in DMF (20 mL) , was stirred at 60-65 ℃ for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature. And the mixture was poured into water (50 mL) to get a suspension. The suspension was filtrated to get G-3, 3.3 g, yield: 93%.To a solution of G-3 (3.3 g, 8.1 mmol) in a mixture solution of EtOH (20 mL) and saturated aq. NH4Cl (5 mL) , was added zinc powder (1.58 g, 24.3 mmol) . The mixture was stirred at 80-85 ℃ for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, and filtrated to get a solution. The solution was concentrated to get a residue. The residue was dissolved into DCM (30 mL) , and was washed aq. NaHCO3 (30 mL) , brine (30 mL) . The solution was concentrated to afford G, 2.5 g, 82%.Preparation of Intermediate H: 7-chloro-1- (3-isopropyl-4-methoxyphenyl) -2, 3-dihydro-1H-inden-5-amine (H)To a solution of 2- (propan-2-yl) phenol (10.0 g, 73.4 mmol) in ACN (80 mL) was added N-bromosuccinimide (12.4 g, 69.7 mmol) in batch at 0℃, then the mixture was stirred at 20℃ for 3 hours. The reaction was quenched with Na2SO3 (sat. aq. ) , then extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to obtain 4-bromo-2-isopropylphenol (14.2 g, 89.9%yield) as a yellow oil.To a solution of 4-bromo-2- (propan-2-yl) phenol (14.2 g, 66.0 mmol) and potassium carbonate (18.2 g, 132 mmol) in DMF (150 mL) was added CH3I (18.7 g, 132 mmol) , then the mixture was stirred at 60℃ for 4 hours . The reaction was quenched with ice water, then extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. And the crude was purified by column chromatography (EA / PE= 0-4%) to obtain 4-bromo-2-isopropyl-1-methoxybenzene (13.8 g, 91.2%yield) as yellow oil.To a solution of 4-bromo-1-methoxy-2- (propan-2-yl) benzene (3.00 g, 13.1 mmol) in THF (15 mL) at -78℃, then added n-BuLi (6.28 mL, 15.7 mmol, 2.5 M in Hexanes) . The mixture was stirred at -78℃ for 1 hour, then was added 5-bromo-7-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-one (2.73 g, 11.1 mmol) at -78℃, finally the reaction was stirred at 0℃ for 1 hour. NH4Cl (sat. aq. ) was added in to the reaction mixture. The mixture was extracted with DCM. The organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (EA / PE= 0-10%) to obtain 5-bromo-7-chloro-1- (3-isopropyl-4-methoxyphenyl) -2, 3-dihydro-1H-inden-1-ol (1.50 g, 28.9%yield) as yellow oil.To a solution of 5-bromo-7-chloro-1- (4-methoxy-3- (propan-2-yl) phenyl) -2, 3-dihydro-1H-inden-1-ol (1.50 g, 3.29 mmol) in DCM (15 mL) was added triethylsilane (881 mg, 7.58 mmol) at 0℃. TFA (864 mg, 7.58 mmol) was added into the mixture at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. Ice water was added in to the mixture, then the mixture was extracted with EA, and the organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude was purified by column chromatography (EA / PE=0-3%) to obtain 5-bromo-7-chloro-1- (4-methoxy-3- (propan-2-yl) phenyl) -2, 3-dihydro-1H-indene (1.15 g, 79.9%yield) as yellow oil.To a solution of 5-bromo-7-chloro-1- (4-methoxy-3- (propan-2-yl) phenyl) -2, 3-dihydro-1H-indene (1.25 g, 3.29 mmol) , tert-Butyl carbamate (462 mg, 3.95 mmol) and cesium carbonate (1.61 g, 4.94 mmol) in dioxane (15 mL) was added X-phos (156 mg, 0.330 mmol) and Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (150 mg, 0.16 mmol) , then the mixture was stirred at 110℃ for 16 hour under N2. The reaction mixture was filtered to afford a filtrate. The filtrate was concentrated to afford a crude. The crude was purified by column chromatography (EA / PE=0-6%) to obtain tert-butyl (7-chloro-1- (3-isopropyl-4-methoxyphenyl) -2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) carbamate (780 mg, 56.9%yiled) as yellow solid.To a solution of tert-butyl N- (7-chloro-1- (4-methoxy-3- (propan-2-yl) phenyl) -2, 3-dihydro-1H-inden-5-yl) carbamate (860 mg, 2.07 mmol) in DCM (6 mL) was added TFA (3 mL) at 0℃, then the mixture was stirred at 20℃ for 2 hour. After completion , the mixture was adjusted pH to 7-8 with NaHCO3 (sat. aq. ) . The mixture was extracted with EtOAc, and the organic phase was washed with brine , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to obtain 7-chloro-1- (3-isopropyl-4-methoxyphenyl) -2, 3-dihydro-1H-inden-5-amine (H) (590 mg, 90.3%yield) as yellow oil.Preparation of compound 1: 6-amino-2- (4- (4-hydroxy-3-isopropylbenzyl) -3, 5-dimethylphenyl) -1, 2, 4-triazine-3, 5 (2H, 4H) -dione (1)To a solution of F (9.8 g, 31.3 mmol) in THF (100 mL) , was added a solution of t-BuONO (3.87 g, 37.5 mmol) in THF (20 mL) at 0-5℃. Then the mixture was stirred for 1 hour at 0-5℃. Then ethyl (2-cyanoacetyl) carbamate (7.32 g, 46.9 mmol) was added into the mixture, and the mixture was stirred for 1 hour. Ethyl acetate (100 mL) and brine (100 mL) were added into the mixture to extract to separate an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford 1-1. The compound was used for next step without purification.To a solution of 1-1 in DMF (80mL) , was adde AcONa (3.1 g, 37.5 mmol) . The mixture was stirred 2 hours at 110-115℃. The mixture was cooled to room temperature. Water (100 mL) was added into the mixture, and a solid was precipitated. The suspension was filtrated to afford 1-2, 6.5 g, yield: 47.8%.Compound 1-2 (1.0 g, 2.3 mmol) was added into a mixture solution of AcOH (5 mL) and HCl (12M, 2 mL) . The mixture was stirred for 4 hours at 70～80 ℃. The mixture was cooled to room temperature, and the mixture was adjust pH to 6.0 with aq. NaHCO3. The suspension was filtrated to afford a crude. The crude was purified pre-HPLC to afford 1-3, 0.45 g, yield: 47.8%.To a solution of 1-3 (100 mg, 0.24mmol) in tert-butanol (2 mL) , was added diphenylphosphoryl azide (0.2 g, 0.73mmol) and trimethylamine (0.076 g, 0.76 mmol) . The mixture was stirred at 85 ℃ for 48 h. The resulting mixture was concentrated. The residue was dissolved in DCM (20 mL) , and was then washed with aq. NH4Cl (10 mL) and brine (20 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM / MeOH (10: 1) , to afford 1-4, 55 mg, yield: 47%.Compound 1-4 (55 mg, 0.11 mmol) was dissolved into HCl / dioxane (5 mL, 4M) at 0℃.The mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The mixture was concentrated. The residue was dissolved in DCM (20 mL) , and was then washed with aq. NaHCO3 (10 mL) and brine (10 mL) to get an organic layer. The organic layer was concentrated to get a crude. The crude was purified by Pre-HPLC to afford compound 1, 30 mg, yield: 68.9%.Preparation of compound 24: 6-amino-2- (4- ( (7-hydroxy-1a, 2, 3, 7b-tetrahydro-1H-cyclopropa [a] naphthalen-4-yl) methyl) -3, 5-dimethylphenyl) -1, 2, 4-triazine-3, 5 (2H, 4H) -dione (24)Following the preparation method of compound 1, compound 24-1 was synthesized by replacing Intermediate F-1 with Intermediate D. Compound 24 was then derived from compound 24-1 through a debenzylation process using BBr3..To a solution of 24-1 (25 mg, 0.05 mmol) in DCM (2 mL) , was added boron tribromide (0.1 mL, 1 M in DCM) at 0 ℃. The mixture was stirred 1 hour. The mixture was quenched by aq. NH4Cl, extracted by EtOAc to afford an organic layer. The organic layer was concentrated and purified by Pre-HPLC to afford 24, 3.2 mg, yield: 15.7%.Preparation of compound 30: 6-amino-2- (4- ( (7'-hydroxy-2', 3'-dihydrospiro [cyclopentane-1, 1'-inden] -4'-yl) methyl) -3, 5-dimethylphenyl) -1, 2, 4-triazine-3, 5 (2H, 4H) -dione (30)Following the preparation method of compound 1, compound 23-1 was synthesized by replacing Intermediate F-1 with Intermediate B. Compound 30 was then derived from compound 30-1 through a debenzylation process using BBr3..To a solution of 30-1 (120 mg, 0.27 mmol) in DCM (5 mL) , was added boron tribromide (0.52 mL, 1 M in DCM) at 0 ℃. The mixture was stirred 1 hour. The mixture was quenched by aq. NH4Cl, extracted by EtOAc to afford an organic layer. The organic layer was concentrated and purified by Pre-HPLC to afford 30, 32 mg, yield: 27.5%.The following compounds (in Table 1) were prepared according to the procedures described herein using the appropriate starting material (s) and appropriate protecting group chemistry as needed, and characterized by1HNMR as follows:Table 1. Compound listExample 2. Bioactivity Evaluation1. THR Binding Assay1.1 Assay Procedurea) Dilute compounds in DMSO for 10 points, 3 folds dilution. Then transfer 5 μL compounds to 384 assay plate.b) Prepare 4× TRβ LBD &RXRα in assay buffer.c) Add 5 μL 4× TRβ LBD &RXRα into the assay plate.d) Seal the assay plate and centrifuge compound plates at 1000rpm for 1min. Equilibrate plate at RT for 15min.e) Prepare 2× Biotin-SRC2-2 &Europium anti-GST &streptavidin-d2 in assay buffer.f) Add 10 μL 2× Biotin-SRC2-2 &Europium anti-GST &streptavidin-d2 into the assay plate .g) Centrifuge the assay plates at 1000 rpm for 1 min.h) Read the plate at wavelengths of 665nm and 615nm on BMG.1.2 Data analysis1.2.1 A ratio (Ratio665nm / 615nm-Ratiobackground) is calculated for each well.1.2.2 %Activity is calculated as follow:The average ratio for the positive controls across the plate.The average ratio for negative controls across the plate.1.3 Calculate EC50 and Plot effect-dose curve of compounds:Calculate EC50 by fitting %Activity values and log of compound concentrations to nonlinear regression (dose response –variable slope) with Graphpad 8.0.Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogEC50-X) *HillSlope))X: log of Activitor concentration; Y: %Activity.1.4 ResultsTable 2ALG-055009 is a THR-β agonist jointly developed by Aligos Therapeutics, Inc. and Merck &Co., Inc. Its molecular structure is the same as that of Compound 10 in WO 2020 / 227549 A1, and the molecular structure is:2. THR Report Gene Assay2.1 Reagents and Consumables2.2 Assay procedure2.2.1 Working stock preparationIn-384-Well Polypropylene microplate:a) Test compounds was 3-fold serial diluted from 1mM for 10 doses in DMSO.b) Reference compound (T3) was 3-fold serial diluted from 0.1mM for 10 doses in DMSO.c) Prepare 200× positive control (0.1mM, T3) and 200× vehicle control (100%DMSO) .2.2.2 Cell suspension preparationa) HEK293T cells were cultured in accordance with ATCC standards, and the cells were subjected to experiments in the exponential growth phase.b) Gently discard the medium supernatant and wash the cells twice with PBS.c) Digest the cells with trypsinization solution, terminate the digestion with complete medium, collect and count the cells.d) Only cells with viability greater than 90%are used for assays.e) Seed 6×106 HEK293T cells into a 60mm dish.f) Cells were incubated for 18h at 37℃ under 5%CO2 atmosphere.2.2.3 Cell transfectiona) Bring Lipo3000&P3000 reagent to room temperature and prepare two 1.5mL EP tubes.b) In one tube add Lipo3000 Reagent to 250μl Opti-MEMTM Medium, taking care not to touch the side of the tube with the reagent.c) In another tube, mix DNA in 250 μl Opti-MEMTM Medium, then add P3000 Reagent, incubate at room temperature for 5 min.d) Mix the two EP tubes and incubate at room temperature for 15min.e) Put the above reagents into a 60 mm cell culture dish (prepared in step 2.2) .f) Cells were incubated for 6 h at 37℃ under 5%CO2 atmosphere.2.2.4. Compound treatmenta) Transfer 125nL compound dilutions (prepared in 2.1.3) into 384 well culture plate using Echo655.b) Seed cells (prepared in 2.3) at 17,000 cells / well into 384 well culture plate using phenol red-free DMEM containing 5%charcoal FBS, the final volume is 25uL.c) Cells were incubated for 18-20 h at 37 ℃ under 5%CO2 atmosphere.2.2.5 Read Luminescencea) Bring Britelite plus Luciferase Assay Reagent to room temperature.b) Bring 384 well assay plate to room temperature.c) Add 25μL Britelite plus Luciferase Assay Reagent into each well of 384-well assay plate.d) Record the luminescence value on Envision 2105 plate reader.2.2.6 Data analysis2.2.6.1 %Activation is calculated as follow:RLU: Resulting LuminescenceThe average RLU for the positive controls across the plate.The average RLU for negative controls across the plate.2.2.6.2 Calculate EC50 and Plot effect-dose curve of cmpds:Using Graphpad8.0, the following nonlinear fitting formula was used to obtain the EC50 of the compound.Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogEC50-X) *HillSlope))X: log of activator concentration Y: %Activation2.3 ResultTable 33. In vivo body weight reduction in high-fat diet induced obese (DIO) mice model3.1 Mice and modeling:Five-week-old male mice (C57BL / 6J) [Gem Pharmatech] were fed a high-fat diet (D12492 [Research Diets, Inc. ] ) with ad libitum fresh water and housed three to four mice per cage in a controlled environment (21-25 ℃, 30%–70%relative humidity) with a 12-h dark / light cycle. After 16-17 weeks of feeding, the mice had obesity (mean starting weight about 49.6 g [range 45.0–54.4 g] ) . Mice were grouped according to body weight and body fat percentage before the DIO studies. All operations and managements were carried out in strict accordance with the SOP institutional guidelines.3.2 Study designBase on body weight and body fat percentage, animals were randomly divided into 3 groups. The details of dosing information and compounds were shown as below.Note:a. p.o.: oral adnimistration; QD: once daily.b. The first day of administration was defined as Day1.3.3 Results:In this study, the results indicated that compound 30 significantly reduced body weight after 14 days of treatment, which was superior to ALG-055009, As shown in Figure 1.4. Pharmacodynamic study in the C57BL / 6J alopecia mouse model4.1 Mice and modelingThe male mice (C57BL / 6J) were allowed a 7-day acclimation period. One day before model induction, each mouse was depilated on the dorsal midline to expose a 2.5 cm × 2.5 cm area; only animals whose skin turned uniformly pink, without bluish discoloration or residual hair, were selected for modeling. Alopecia was induced by a single subcutaneous injection of 100 μL testosterone propionate solution (80 mg / kg) . Seven days post-induction, mice still free of bluish pigmentation and hair regrowth were randomized into five groups of six animals each and treatment was initiated for 18 consecutive days. Photographs were taken on the day of depilation, the day of randomization, and twice weekly during the dosing period.4.2 Study design(1) Formuation:The compound was dissolved in PEG300 : ethanol : water (v / v / v = 6 : 3 : 1) to prepare the solution formulation.(2) Group and dosing:Note: Control group: Depilated without model induction;Minoxidil: obtained through commercial channels.4.3 Data(1) Photography record: Each mouse is individually anesthetized with isoflurane for imaging. Photographs are taken on the day of depilation and on the day of randomization. If any dorsal bluish discoloration (bruising) appears in any treatment group, imaging is repeated twice weekly.(2) New-hair coverage: The day on which the shaved skin begins to darken (indicating new hair growth) is recorded. After every photo session, the percentage of new-hair coverage is calculated with ImageJ using the formula:New-hair coverage (%) = (area covered by new hair ÷ total depilated area) × 100.(3) H&E staining: Each skin sample is sectioned longitudinally to ensure that all skin layers and follicle growth stages are represented. Sections are stained with hematoxylin and eosin (H&E) and whole-slide scanned. One section per sample is routinely analyzed (three parallel sections can be prepared if desired) . All images are subjected to digital quantification: a. Follicle density = total follicle count ÷ section area; b. Ratio of terminal to vellus or newly formed follicles (defined according to the investigational product’s indication or research focus) . c. If epidermal damage, inflammation, or edema is observed, an additional H&E histopathological assessment-either descriptive or semi-quantitative-may be included.4.4 Result(1) Photography record, the results are shown in Fig. 2.(2) New-hair coverage, the results are shown in Fig. 3.(3) H&E staining, the results are shown in Fig. 4.(4) Proportion of anagen-phase hair follicles and hair-follicle density, the results are shown in Table 4.Table 4. Proportion of anagen-phase hair follicles and hair-follicle density4.5 Conclusion: The disclosed compounds significantly promotes neogenesis of hair growth in mice, demonstrating marked effects on reversing hair follicle miniaturization and normalizing the hair cycle.Example 3. Pharmacokinetic study1. Single-dose oral pharmacokinetic (PK) study in Sprague-Dawley (SD) ratsPharmacokinetic (PK) study of the compound after a single oral (PO) administration. Solutol: PEG400: Tween80: Saline = 10: 40: 2: 48 (v / v / v / v) ; Dose: 10mg / kg; Dosing concentration: 1mg / mL; Dosing volume: 10mL / kg; Blood sampling time points: 0h, 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 8h, 10h, 18, 24h. Sample Collection: At each time point, approximately 0.15 mL of blood is drawn from the jugular vein sinus, and the collected whole blood is placed in an anticoagulant tube containing EDTA-K2. After collecting blood samples, they were processed with protein precipitation and then analyzed by LCMSMS. Pharmacokinetic parameters were calculated by Phoenix WinNonlin 8.0, summarized in Table 5.Table 5

Claims

1.A compound of Formula (I) , or an isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a deuterated compound, a prodrug, or a metabolite thereof,wherein,each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, -Cl, -Br, and -I;G is selected from the group consisting of -CH2-and -O-;or G and X1 together with carbon atoms to which they are attached form C3-6 cycloalkyl, wherein C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen and C1-6 alkyl;each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C0-6 alkyl-aryl, C0-6 alkyl-cycloalkyl, C0-6 alkyl-heterocycloalkyl and C3-8 cycloalkyl; wherein each of R1 and R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;or R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C3-15 carbocyclic ring, wherein C3-15 carbocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;R3 is selected from the group consisting of H and -COR5; wherein R5 is selected from the group consisting of C1-30 alkyl, C2-30 alkenyl and C2-30 alkynyl; andR4 is selected from the group consisting of -NH2 and-C≡CH.2.The compound of claim 1, wherein each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl, -Cl, -Br, and -I;G is selected from the group consisting of -CH2-and -O-;or G and X1 together with carbon atoms to which they are attached form C3-6 cycloalkyl,wherein C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituentsindependently selected from the group consisting of H, halogen and C1-6 alkyl.3.The compound of any one of claims 1-2, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C0-6 alkyl-aryl, C0-6 alkyl-cycloalkyl, C0-6 alkyl-heterocycloalkyl and C3-8 cycloalkyl; wherein each of R1 and R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, aryl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of R1 and R2 are optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl and C3-6 cycloalkyl.5.The compound of any one of claims 1-3, wherein each of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C0-3 alkyl-C6-10 aryl, C0-3 alkyl-C3-8 cycloalkyl, C0-3 alkyl-C3-8 heterocycloalkyl and C3-8 cycloalkyl, wherein each of R1 and R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, C2-6 alkenyl and C3-6 cycloalkyl.6.The compound of any one of claims 1-2, wherein R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C3-8 monocyclic ring; wherein C3-8 monocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C3-6 cycloalkyl.7.The compound of claim 6, wherein R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C3-8 monocyclic ring, wherein C3-8 monocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl.8.The compound of claim 7, wherein C3-8 monocyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl.9.The compound of any one of claims 6-8, wherein C3-8 monocyclic ring is C6 cycloalkyl or C5 cycloalkyl.10.The compound of any one of claims 6-9, wherein C3-8 monocyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CH3 and -CH2CH3.11.The compound of any one of claims 1-2, wherein R1 and R2 together with carbon atoms to which they are attached form C6-15 polycyclic ring, wherein C6-15 polycyclic ring is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C3-6 cycloalkyl.12.The compound of claim 11, wherein C6-15 polycyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen and C1-6 alkyl.13.The compound of claim 11 or claim 12, wherein C6-15 polycyclic ring is selected from the group consisting of: 14.The compound of claim 13, wherein C6-15 polycyclic ring is selected from: wherein the carbon atom marked with “*” is the carbon atom that is fused to the benzene ring of the parent structure.15.The compound of any one of claims 1-14, wherein R3 is -H.16.The compound of any one of claims 1-15, wherein R4 is -NH2.17.The compound of claim 1, having a structure of formula (II) , wherein,each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, -Cl, -Br, and -I;G is selected from the group consisting of -CH2-and -O-;n is 0, 1, 2, or 3;each of R6, R7, R8 and R9 is independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, -C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;or R7 and R8 together with carbon atoms to which they are attached form C3-18 cycloalkyl, wherein C3-18 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl;or R6 and R8 together with carbon atoms to which they are attached form C3-18 cycloalkyl, wherein C3-18 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycle, aryl and heteroaryl.18.The compound of claim 17, wherein C3-18 cycloalkyl group formed by R6 and R8 or by R6 and R7 is C3-8 cycloalkyl, wherein C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C2-6 alkenyl.19.The compound of any one of claims 1-18, wherein each of X1 and X2 is independently selected from the group consisting of methyl and Cl.20.A compound, an isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a deuterated compound, a prodrug, or a metabolite thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of: 21.A pharmaceutical composition, comprising the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, the metabolite thereof of any one of claims 1 to 20 and a pharmaceutically acceptable excipient.22.A method for treating or preventing obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) , hepatic steatosis, arteriosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, overweight, fibrosis and thyroid cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of claims 1 to 20, or the pharmaceutical composition of claim 21.23.A method for chronic weight management or weight management, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the isomer, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterated compound, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of claims 1 to 20, or the pharmaceutical composition of claim 21.24.A method for treating or preventing alopecia, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound, the pharmaceutically acceptable salt, the deuterium substitute, the isomer, the prodrug, or the metabolite thereof of any one of claims 1 to 20, or the pharmaceutical composition of claim 21.25.The method of claim 24, wherein the alopecia is selected from the group consisting of androgenetic alopecia, alopecia areata, telogen effluvium, anagen effluvium, traction  / mechanical alopecia, frontal fibrosing alopecia, classic lichen planopilaris, discoid lupus erythematosus, central centrifugal cicatricial alopecia, and folliculitis decalvans.

Images