Peptide variant and the fusion protein and use thereof

Abstract

A peptide variant and a fusion protein and use thereof are provided. Specifically, provided are a wild-type B-cell maturation antigen CRD (cysteine-rich domain), a mutation sequence thereof, and a fusion protein comprising the peptide and use thereof.

Description

PEPTIDE VARIANT AND THE FUSION PROTEIN AND USE THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present disclosure belongs to the field of biotechnology and particularly relates to a novel BCMA peptide variant, and a fusion protein and use thereof.BACKGROUND

[0002] B-cell maturation antigen (BCMA) , also referred to as TNFRSF17 or CD269, is a member of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) superfamily. The human BCMA protein is a 184 amino acid polypeptide comprising an extracellular region comprising a six-cysteine-rich domain (CRD, amino acid residues 1-49) , an intracellular region (amino acid residues 94-184) and a transmembrane region (amino acid residues 51-93) . BCMA is expressed preferentially by mature B lymphocytes, with minimal expression on other types of tissues and cells. Although BCMA is not required for overall B-cell homeostasis, it is essential for the survival of mature plasma cells (PCs) , which are the sources of autoantibodies in autoimmune disease patients.

[0003] APRIL (aproliferation-inducing ligand) and BAFF (B-cell activation factor of the TNF family; also called BLyS or TALL-1) are two ligands of BCMA, of which APRIL has a higher affinity for BCMA. BAFF has been recognized a critical B cell survival factor without which maturation of B cells does not occur. Since B cells play an important role in autoimmune diseases, blocking BAFF with monoclonal antibodies have shown promising clinical benefit in treating SLE patients. APRIL can stimulate the production of IgA by B cells and inhibition of APRIL function by antibodies can slow progression of IgA nephropathy.

[0004] In addition to BCMA, BAFF and APRIL also share another receptor: transmembrane activator and cyclophilin ligand interactor (TACI; also known as TNFRSF13B) . APRIL binds strongly to BCMA and moderately to TACI, whereas BAFF binds weakly to BCMA and strongly to TACI. Additionally, BAFF but not APRIL binds strongly to BAFF receptor (BAFFR; also known as TNFRSF13C) .

[0005] Strategies for the prevention or the treatment of B-cell mediated conditions, such as autoimmune diseases, include administration of molecules to interfere with the signaling of either ligand alone or both BAFF and APRIL. Molecules that reportedly modulate B cell function by interfering with BAFF and / or APRIL signaling include antibodies, such as the anti-BAFF antibody and receptor extracellular domain-Fc domain fusion proteins, such as Atacicept, a TACI-Ig fusion protein with specificity for BAFF and APRIL. However, the efficacy and safety of existing molecules demonstrate the need for improved treatment options. For example, rheumatoid arthritis clinical trials showed that dual BAFF / APRIL inhibitor Atacicept provided no significant benefit over placebo.

[0006] Therefore, there is a need to identify and develop additional methods for treating cancers and / or immunomodulatory disorders which can provide efficacy without inducing severe side effects. The present invention satisfies this and other needs. The present disclosure novel BCMA molecules capable of blocking BAFF and APRIL binding to their receptors with improved potency compared to wild-type BCMA, to pursue better clinical outcomes in autoimmune patients, and extend duration of action, leading to better treatment efficacy and less dosing frequency.SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] The present invention provides, inter alia, BCMA CRD variants and fusion proteins thereof, methods of making the BCMA CRD variants and / or fusion proteins thereof, and methods of using the BCMA CRD variants and / or fusion proteins thereof, particularly for treating diseases such as cancers or autoimmune disorders. In some embodiments, the BCMA CRD variants are used to treat cancers or autoimmune diseases. In some embodiments, the BCMA variant fusion proteins are used to treat cancers or autoimmune disorders.

[0008] In one aspect, the present invention provides a B cell maturation antigen (BCMA) peptide variant, or a distinctive fragment thereof, comprising a cysteine rich domain (CRD) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, or the BCMA CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from the following positions: 1-3, 5-8, 10, 12-16, 18-19, 21-22, 25, 27-28, 31-32, 34-35, 38-50, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0009] In some embodiments, the BCMA CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from the following positions: 12, 13, 14, 15, 16, 19, 22, 25, 27, 31, 38, 39, 40 with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0010] In some embodiments, the BCMA peptide variant binds to BAFF and / or APRIL.

[0011] In some embodiments, the BCMA peptide variant has improved binding affinity to one or both of BAFF and APRIL.

[0012] In some embodiments, wherein the BCMA CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from:

[0013] a) position 1 is substituted with T; b) position 2 is substituted with E; c) position 3 is substituted with R; d) position 5 is substituted with A, F or P; e) position 6 is substituted with H or P; f) position 7 is substituted with D or S; g) position 8 is substituted with K; h) position 10 is substituted with L; i) position 12 is substituted with L, H, Y, I, F, W, R, P, N or G; j) position 13 is substituted with H; k) position 14 is substituted with H, I or V; l) position 15 is substituted with K, R, N, Y or L; m) position 16 is substituted with H, T, S, D, N or V; n) position 18 is substituted with M or V; o) position 19 is substituted with K or S; p) position 21 is substituted with R; q) position 22 is substituted with D, V, I, A or F; r) position 25 is substituted with R, K or A; s) position 27 is substituted with D, E or S; t) position 28 is substituted with A, I or P; u) position 31 is substituted with K, R, S or P; v) position 32 is substituted with A, I or P; w) position 34 is substituted with R; x) position 35 is substituted with H; y) position 38 is substituted with any amino acid, preferred D, G, A, Q, R or S; z) position 39 is substituted with T, P or V; a1) position 40 is substituted with any amino acid, preferred A, D, G, N or R; b1) position 41 is substituted with A or M; c1) position 42 is substituted with A or I; d1) position 43 is substituted with D, K, R or S; e1) position 44 is substituted with L, P or T; f1) position 45 is substituted with A or M; g1) position 46 is substituted with E, G, R or T; h1) position 47 is substituted with E; i1) position 48 is substituted with A or M; j1) position 49 is substituted with D, K or S; k1) position 50 is substituted with T or V, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0014] In some embodiments, the BCMA peptide variant binds BAFF and / or APRIL.

[0015] In some embodiments, the CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from: a) position 12 is substituted with L, H, Y, I, F, W, R, P, N or G; b) position 13 is substituted with H; c) position 14 is substituted with H, I or V; d) position 15 is substituted with K, R, N, Y or L; e) position 16 is substituted with H, T, S, D, N or V; f) position 19 is substituted with K or S; g) position 22 is substituted with D, V, I, A or F; h) position 25 is substituted with R, K or A; i) position 27 is substituted with D, E or S; j) position 31 is substituted with K, R, S or P; k) position 38 is substituted with any amino acid, preferred D, G, A, Q, R or S; l) position 39 is substituted with T, P or V; m) position 40 is substituted with any amino acid, preferred A, D, G, N or R, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0016] In some embodiments, the CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from: a) position 12 is substituted with L, Y, I, F, W, H; b) position 13 is substituted with H; c) position 14 is substituted with H; d) position 15 is substituted with K, R; e) position 16 is substituted with H, T, S, D or N; f) position 19 is substituted with K; g) position 22 is substituted with D; h) position 25 is substituted with R or K; i) position 27 is substituted with D or E; j) position 31 is substituted with K or R; k) position 38 is substituted with any amino acid, preferred D, G, A, Q; l) position 39 is substituted with P; m) position 40 is substituted with any amino acid, preferred A, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0017] In some embodiments, the CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from: a) position 12 is substituted with L, Y, I, F, W, H; b) position 13 is substituted with H; c) position 14 is substituted with H; d) position 15 is substituted with K; e) position 16 is substituted with H; f) position 19 is substituted with K; g) position 22 is substituted with D; h) position 25 is substituted with R; i) position 27 is substituted with E; j) position 31 is substituted with K; k) position 38 is substituted with any amino acid, preferred D, G, A, Q; l) position 39 is substituted with P; m) position 40 is substituted with any amino acid, preferred A, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0018] In some embodiments, the CRD comprise or consist of the amino acid substitutions selected from: a) 12L and 15K; or b) 12Y and 15K; or c) 19K, 22D and 25R; or d) 27E and 31K; or e) 12L, 15K, 22D and 25R; or f) 12L, 15K, 19K and 22D; or g) 12L, 15K, 27E and 31K; or h) 12I and 15K; or i) 12F and 15K; or j) 12H and 15K; or k) 12W and 15K; or l) 12L, 15K and 38A; or m) 12L, 15K and 38G; or n) 12L, 15K and 38D; or o) 12L, 15K and 38Q; or p) 12L, 15K and 40A; or q) 12L, 15K and 39P, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0019] In some embodiments, the CRD comprising the sequence of Formula A:

[0020] X1X2X3X4X5X6X7CX9X10X11X12YX14DX16X17X18X19X20CX22X23CX25X26RCX29SX31X32PP X35X36CX38X39YCX42X43X44X45X46X47X48X49X50X51X52X53X54 (SEQ ID NO: 115) , wherein the X1-X7, X9-X12, X14, X16-X20, X22, X23, X25, X26, X29, X31, X32, X35, X36, X38, X39, X42-X54 are any amino acid. In some preferred embodiments, X1 is M, A, C, I, R, T, V or is absent; X2 is L, C, S or is absent; X3 is Q, P, R or is absent; X4 is M, E, I, T, V or is absent; X5 is A or T; X6 is G or E; X7 is Q or R; X9 is S, A, F or P; X10 is Q, H or P; X11 is N, D or S; X12 is E or K; X14 is F or L; X16 is S, L, H, Y, I, F, W, R, P, N or G; X17 is L or H; X18 is L, H, I or V; X19 is H, K, R, N, Y or L; X20 is A, H, T, S, D, N or V; X22 is I, M or V; X23 is P, K or S; X25 is Q or R; X26 is L, D, V, I, A or F; X29 is S, R, K or A; X31 is N, D, or S; X32 is T, A, I or P; X35 is L, K, R, S or P; X36 is T, A, I or P; X38 is Q or R; X39 is R or H; X42 is N, D, G, A, Q, R or S; X43 is A, T, P or V; X44 is any amino acid, preferred S, A, D, G, N or R; X45 is V, A or M; X46 is T, A or I; X47 is N, D, K, R or S; X48 is S, L, P or T; X49 is V, A or M; X50 is K, E, G, R, T or is absent; X51 is G, E or is absent; X52 is T, A, M or is absent; X53 is N, D, K, S or is absent; X54 is A, T, V or is absent.

[0021] In some embodiments, the CRD comprising the sequence of Formula B:

[0022] AGQCSQNEYFDX12X13X14X15 X16CIX19CQX22RCX25SX27TPP X31TCQRYCX38X39X40X41TNSX45KG (SEQ ID NO: 111) , wherein the X12-X16, X19, X22, X25, X27, X31, X38-X41, X45 are any amino acid.

[0023] In some embodiments, the CRD comprising the sequence of Formula C:

[0024] AGQCSQNEYFDX12LLKACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCX38X39X40VTNSVKG (SEQ ID NO: 115) , wherein the X12, X38-X40 are any amino acid.

[0025] In some preferred embodiments, the CRD comprising the sequence of Formula B:

[0026] AGQCSQNEYFDX12X13X14X15 X16CIX19CQX22RCX25SX27TPP X31TCQRYCX38X39X40X41TNSX45KG (SEQ ID NO: 111) , wherein X12 is S, L, H, Y, I, F, W, R, P, N or G; X13 is L or H; X14 is L, H, I or V; X15 is H, K, R, N, Y or L; X16 is A, H, T, S, D, N or V; X19 is P, K or S; X22 is L, D, V, I, A or F; X25 is S, R, K or A; X27 is N, D, E or S; X31 is L, K, R, S or P; X38 is N, D, G, A, Q, R or S; X39 is A, T, P or V; X40 is S, A, D, G, N or R; X41 is V, A or M; X45 is V, A or M; In some preferred embodiments, X12 is S, L, Y, I, F, W or H; X13 is L or H; X14 is L or H; X15 is H or K; X16 is A or H; X19 is P or K; X22 is L or D; X25 is S or R; X27 is N or E; X31 is L or K; X38 is N, D, G, A or Q; X39 is A or P; X40 is S or A; X41 is V or A; X45 is V or A;

[0027] In some preferred embodiments, the CRD comprising the sequence of Formula C:

[0028] AGQCSQNEYFDX12LLKACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCX38X39X40VTNSVKG (SEQ ID NO: 115) , wherein X12 is L, Y, I, F, W or H; X38 is N, D, G, A or Q; X39 is A or P; X40 is S or A.

[0029] In some embodiments, the BCMA peptide variant has an improved half-life.

[0030] In some embodiments, the BCMA peptide variant binds to at least one of BAFF and APRIL at a first physiological condition, but not binds to at least one of BAFF and APRIL at a second physiological condition.

[0031] In some embodiments, wherein the first physiological condition is pH 7.0-7.6, the second physiological condition is pH 5.6-6.5;

[0032] In some preferred embodiments, the first physiological condition is pH 7.2-7.4, the second physiological condition is pH 6.0-6.3;

[0033] In some preferred embodiments, the first physiological condition is pH 7.4, the second physiological condition is pH 6.0.

[0034] In some embodiments, wherein the CRD comprise or consist of the amino acid substitutions selected from:

[0035] a) 13H; b) 14H; c) 12L, 14H and 15K; d) 12Y, 14H and 15K; e) 12L, 14H, 15K, and 27E; f) 12L, 14H, 15K, and 31K; g) 12L, 14H, 15K, and 16H; h) 12L, 14H, 15K, and 25R,

[0036] with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1;

[0037] preferably a) 14H.

[0038] In some embodiments, wherein the CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 2-6, 9-22, 97-102; preferably,

[0039] the CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 5-6, 12-14, 97-102.

[0040] In some embodiments, wherein the CRD comprise or consist of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, 97-102. In some preferred embodiments, the CRD comprise or consist of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5.

[0041] In some embodiments, the CRD comprise or consist of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, 8, 23-29.

[0042] In some embodiments, the BCMA CRD peptide variant is operably linked to Fc peptide.

[0043] In some preferred embodiments, the Fc peptide is or is derived from an IgG1 Fc, an IgG2 Fc, an IgG3 Fc, or an IgG4 Fc; In some preferred embodiments, the Fc peptide is or is derived from a human IgG1 Fc, a human IgG2 Fc, a human IgG3 Fc, or a human IgG4 Fc; In some preferred embodiments, C terminal of the peptide variant is linked to the N terminal of the Fc peptide, or N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the Fc peptide, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the Fc peptide, or N terminal of the peptide variant is linked to the N terminal of the Fc peptide.

[0044] In some embodiments, the BCMA CRD peptide variant is operably linked to an immunoglobulin;

[0045] preferably, the BCMA CRD peptide variant is operably linked to the constant domain of the immunoglobulin.

[0046] In some preferred embodiments, N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the heavy chain constant domain of the immunoglobulin, or N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the light chain constant domain of the immunoglobulin, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the heavy chain constant domain of the immunoglobulin, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the light chain constant domain of the immunoglobulin.

[0047] In some embodiments, the immunoglobulin is an antibody inhibiting BDCA2, IFNAR1, IL23, IL17, IL12p40, TNFα, MASP2 or FcRn, or an antibody inhibiting the complement, preferably, the complement is selected from: C1, C5, C3, C7, C8, C9, MASP, DAF, C4, Factor B, Factor D, Factor P, Factor H.

[0048] In some embodiments, the immunoglobulin is an antibody inhibiting the complement C5.

[0049] In another aspect, the present invention provides a peptide variant, or a distinctive fragment thereof, comprising a cysteine rich domain (CRD) , wherein the peptide variant binds to at least one of ligands with a greater affinity at a first physiological condition than at a second physiological condition; preferably, the ligand is selected from BAFF and APRIL.

[0050] In some embodiments, the peptide variant is a B cell maturation antigen (BCMA) CRD peptide variant, the BCMA CRD peptide variant binds to at least one of BAFF and APRIL with a greater affinity at a first physiological condition than at a second physiological condition.

[0051] In some embodiments, the BCMA peptide variant binds to at least one of BAFF and APRIL at a first physiological condition, but not binds to at least one of BAFF and APRIL at a second physiological condition.

[0052] In some embodiments, wherein the first physiological condition is pH 7.0-7.6, the second physiological condition is pH 5.6-6.5;

[0053] preferably, the first physiological condition is pH 7.2-7.4, the second physiological condition is pH 6.0-6.3;

[0054] more preferably, the first physiological condition is pH 7.4, the second physiological condition is pH 6.0.

[0055] In some embodiments, the cysteine rich domain (CRD) comprising at least one amino acid substitution (s) selected from the following positions: 1-3, 5-8, 10, 12-16, 18-19, 21-22, 25, 27-28, 31-32, 34-35, 38-50, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0056] In some embodiments, the cysteine rich domain (CRD) comprising at least one amino acid substitution (s) selected from the following positions: 12, 13, 14, 15, 16, 19, 22, 25, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0057] In some embodiments, the CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from: a) position 12 is substituted with L, H, Y, I, F, W, R, P, N or G; b) position 13 is substituted with H; c) position 14 is substituted with H, I or V; d) position 15 is substituted with K, R, N, Y or L; e) position 16 is substituted with H, T, S, D, N or V; f) position 19 is substituted with K or S; g) position 22 is substituted with D, V, I, A or F; h) position 25 is substituted with R, K or A, with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.

[0058] In some embodiments, the CRD comprise or consist of the amino acid substitutions selected from:

[0059] a) 13H; b) 14H; c) 12L, 14H and 15K; d) 12Y, 14H and 15K; e) 12L, 14H, 15K, and 27E; f) 12L, 14H, 15K, and 31K; g) 12L, 14H, 15K, and 16H; h) 12L, 14H, 15K, and 25R,

[0060] with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1;

[0061] In some embodiments, the CRD comprise or consist of the amino acid substitutions selected from: a) 14H, b) 12L, 14H and 15K; or c) 12Y, 14H and 15K.

[0062] In some embodiments, the CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 7-8, 23-29;

[0063] preferably, the CRD comprise or consist of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8, 23 or 24.

[0064] In another aspect, the present invention provides a fusion protein comprising a peptide variant of above mentioned.

[0065] In some embodiments, the peptide variant is operably linked to Fc peptide by a linker;

[0066] In some embodiments, C terminal of the peptide variant is linked to the N terminal of the Fc peptide, or N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the Fc peptide, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the Fc peptide, or N terminal of the peptide variant is linked to the N terminal of the Fc peptide.

[0067] In some embodiments, the peptide variant is operably linked to an immunoglobulin by a linker;

[0068] In some embodiments, the peptide variant is operably linked to the constant domain of the immunoglobulin;

[0069] In some embodiments, N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the heavy chain constant domain of the immunoglobulin, or N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the light chain constant domain of the immunoglobulin, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the heavy chain constant domain of the immunoglobulin, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the light chain constant domain of the immunoglobulin.

[0070] In some embodiments, the linker is selected from the group of (GS) n, (GGS) n, (GGGS) n, (GGGGS) n, (GSGSGSG) n, (GSGSGSGSG) n, (GSGSGSGSGSG) n, (GGGGGS) n, (GGGGGGS) n, (GGGGGGGS) n, (GGGGGGGGS) n, (GGGGGGGGGS) n, (GGGGGGGGGGS) n, (G) n, (GSA) n, (GGSA) n, (GGGSA) n, (GGGGSA) n, (GGGGGSA) n, (GGGGGGSA) n, (GGGGGGGSA) n, (GGGGGGGGSA) n, (GGGGGGGGGSA) n, (GGGGGGGGGGSA) n, (GA) n, (GGA) n, (GGGA) n, (GGGGA) n, (GGGGGA) n, (GGGGGGA) n, (GGGGGGGA) n, (GGGGGGGGA) n, (GGGGGGGGGA) n, (GGGGGGGGGGA) n, n is an integer of 1-10, preferably, n is an integer of 1-5.

[0071] In some embodiments, the immunoglobulin is an antibody inhibiting BDCA2, IFNAR1, IL23, IL17, IL12p40, TNFα, MASP2 or FcRn, or an antibody inhibiting the complement, preferably, the complement is selected from: C1, C5, C3, C7, C8, C9, MASP, DAF, C4, Factor B, Factor D, Factor P, factor H.

[0072] In some embodiments, the fusion protein comprising a first BCMA CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 1-29, 97-102, and a second BCMA CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 1-29, 97-102; optionally, the first BCMA CRD and the second BCMA CRD are the same or different; In some preferred embodiments, the first BCMA CRD and the second BCMA CRD are the same.

[0073] In some embodiments, the immunoglobulin is an antibody inhibiting the complement C5, optionally, the immunoglobulin is selected from Eculizumab, Ravulizumab, Crovalimab, or BB5.1 (BHL006) .

[0074] In some embodiments, the antibody comprises heavy chain variable region (VH) and light chain variable region (VL) , wherein:

[0075] the VH comprises: a) an HCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, 48 or 54, b) an HCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, 49 or 55, c) an HCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, 50 or 56; and

[0076] the VL comprises: d) an LCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, 51 or 57, e) an LCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, 52 or 58, f) an LCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, 53 or 59;

[0077] In some embodiments, 1) the VH comprises: a) an HCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, b) an HCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, c) an HCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44; and

[0078] the VL comprises: d) an LCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, e) an LCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, f) an LCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47; or

[0079] 2) the VH comprises: a) an HCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, b) an HCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 49, c) an HCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 50; and

[0080] the VL comprises: d) an LCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51, e) an LCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52, f) an LCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 53; or

[0081] 3) the VH comprises: a) an HCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 54, b) an HCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 55, c) an HCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 56; and

[0082] the VL comprises: d) an LCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 57, e) an LCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 58, f) an LCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59;

[0083] In some embodiments, 1) the VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30; and the VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31; or

[0084] 2) the VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34; and the VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35; or

[0085] 3) the VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38; and the VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39.

[0086] In some embodiments, the fusion protein comprising of consisting of any one of the following:

[0087] a) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 103, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0088] b) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0089] c) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 60, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0090] d) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0091] e) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0092] f) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0093] g) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 64, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0094] h) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 65, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0095] i) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 66, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0096] j) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 68, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0097] k) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 69, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0098] l) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 70, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0099] m) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 71, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0100] n) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 72, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0101] o) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 73, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0102] p) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 74, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0103] q) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 75, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0104] r) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 76, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0105] s) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 77, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0106] t) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 78, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0107] u) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 79, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0108] v) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 80, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0109] w) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 81, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0110] x) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 82, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0111] y) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 83, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0112] z) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 84, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0113] a1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 85, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0114] b1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 86, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0115] c1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 87, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0116] d1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 88, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0117] e1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 89, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0118] f1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 90, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0119] g1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 91, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0120] h1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 104, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0121] i1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 105, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0122] j1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 106, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0123] k1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 107, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0124] l1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 108, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0125] m1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 109, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;

[0126] n1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 112, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith. In some preferred embodiments, a) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 103, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0127] b) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0128] c) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 60, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37;

[0129] d) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37;

[0130] e) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37;

[0131] f) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37;

[0132] g) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 64, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0133] h) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 65, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0134] i) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 66, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0135] j) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 68, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0136] k) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 69, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0137] l) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 70, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0138] m) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 71, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0139] n) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 72, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0140] o) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 73, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0141] p) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 74, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0142] q) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 75, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0143] r) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 76, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;

[0144] s) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 77, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0145] t) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 78, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0146] u) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 79, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0147] v) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 80, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0148] w) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 81, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0149] x) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 82, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0150] y) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 83, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0151] z) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 84, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0152] a1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 85, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0153] b1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 86, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0154] c1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 87, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0155] d1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 88, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0156] e1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 89, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0157] f1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 90, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0158] g1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 91, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0159] h1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 104, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0160] i1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 105, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0161] j1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 106, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0162] k1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 107, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0163] l1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 108, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0164] m1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 109, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;

[0165] n1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 112, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41.

[0166] In another aspect, the present invention provides an isolated polynucleotide or set of isolated polynucleotides comprising at least one sequence that encodes the peptide variant abovementioned, or the fusion protein abovementioned.

[0167] In another aspect, the present invention provides a vector or set of vectors comprising one or more of the polynucleotides or sets of polynucleotides abovementioned.

[0168] In another aspect, the present invention provides an isolated cell comprising a polynucleotide or set of polynucleotides abovementioned, or a vector or set of vectors above mentioned.

[0169] In some embodiments, the cell is a yeast cell, a bacterial cell, a hybridoma, a Chinese Hamster Ovary (CHO) cell, or a HEK293 cell.

[0170] In another aspect, the present invention provides a method of producing the fusion protein abovementioned, comprising:

[0171] (a) culturing the cell abovementioned in conditions under which the fusion protein is expressed; and

[0172] (b) recovering the fusion protein from the cell culture; and, optionally further comprising enriching for the fusion protein and / or purifying the fusion protein.

[0173] In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the peptide variant abovementioned, or the fusion protein abovementioned, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0174] In another aspect, the present invention provides use of the peptide variant abovementioned, or the fusion protein abovementioned, or the pharmaceutical composition abovementioned for the treatment of a disease or disorder in a subject or in the manufacture of a medicine for the treatment of a disease or disorder.

[0175] In some embodiments, the disease or disorder is autoimmune diseases, preferably, the disease is selected from IgA nephropathy, IgM polyneuropathy, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) , lupus nephritis (LN) , Wegener's disease, inflammatory bowel disease, idiopathic thrombocytopenia Purpura (ITP) , thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) , autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, psoriasis, myasthenia gravis, vasculitis, diabetes, Reynauld's syndrome, Sjorgen's syndrome, glomerulonephritis, autoimmune hepatitis, autoimmune encephalomyelitis, and autoimmune thyroiditis, Membranous Nephropathy, Generalized Myasthenia Gravis, Neuromyelitis optica spectrum disorder, Acute Antibody Mediated Rejection, Chronic Antibody Mediated Rejection 72 primary Sjogren’s syndrome, Autoimmune Hemolytic Anemia, Antiphospholipid Syndrome, IgA Vasculitis, Rheumatoid Vasculitis, Anti-Synthetase Syndrome, Primary Membranous Nephropathy, Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) , Systemic Sclerosis, Guillain-Barre Syndrome, Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis, Hemolytic Disease Of The Fetus And Newborn (HDFN) , Acute Hemolytic Transfusion Reaction, Preventative Treatment with Adeno-Associated Virus (AAV) , Thyroid Eye Disease (TED) , Huntington’s Disease, Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) , Pemphigus Vulgaris (PV) , Bullous Pemphigoid (BP) , Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) ; more preferably, the disease is IgA nephropathy, Membranous Nephropathy, or systemic lupus erythematosus (SLE) .

[0176] In another aspect, the present invention provides a method of treatment of a subject having a disease or disorder comprising administering to the subject the peptide variant abovementioned, or the fusion protein abovementioned, or the pharmaceutical composition abovementioned.

[0177] In some embodiments, the disease or disorder is autoimmune diseases, Preferably, the disease is selected from IgA nephropathy, IgM polyneuropathy, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) , lupus nephritis (LN) , Wegener's disease, inflammatory bowel disease, idiopathic thrombocytopenia Purpura (ITP) , thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) , autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, psoriasis, myasthenia gravis, vasculitis, diabetes, Reynauld's syndrome, Sjorgen's syndrome, glomerulonephritis, autoimmune hepatitis, autoimmune encephalomyelitis, and autoimmune thyroiditis, Membranous Nephropathy, Generalized Myasthenia Gravis, Neuromyelitis optica spectrum disorder, Acute Antibody Mediated Rejection, Chronic Antibody Mediated Rejection 72 primary Sjogren’s syndrome, Autoimmune Hemolytic Anemia, Antiphospholipid Syndrome, IgA Vasculitis, Rheumatoid Vasculitis, Anti-Synthetase Syndrome, Primary Membranous Nephropathy, Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) , Systemic Sclerosis, Guillain-Barre Syndrome, Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis, Hemolytic Disease Of The Fetus And Newborn (HDFN) , Acute Hemolytic Transfusion Reaction, Preventative Treatment with Adeno-Associated Virus (AAV) , Thyroid Eye Disease (TED) , Huntington’s Disease, Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) , Pemphigus Vulgaris (PV) , Bullous Pemphigoid (BP) , Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) ; more preferably, the disease is IgA nephropathy, Membranous Nephropathy, or systemic lupus erythematosus (SLE) .

[0178] The obtained peptides have a series of excellent characteristics:

[0179] Advantageous Effects of the Invention:

[0180] Compared with the prior art, the technical solutions of the invention have the following beneficial effects:

[0181] (1) Novel BCMA mutations were identified in the present invention and these mutants can potently inhibit both BAFF and ARIL function. The inhibitory effects on BAFF mediated by molecules BCMA-Mab 08 and BCMA-Mab 09 are stronger than BCMA-Mab 01 with the wild type BCMA.

[0182] (2) Monoclonal antibody Belimumab can blocking BAFF function and has been approved for the treatment of SLE. Monoclonal antibodies targeting APRIL, such as Zigakibart are in clinical development for the treatment of IgA Nephropathy. Although these drugs are beneficial, they can only target either BAFF or APRIL. BCMA-Mab 08, BCMA-Mab 09 and BCMA-Mab 33 have dual BAFF and APRIL blocking activities; therefore, they have broader inhibition effect than Belimumab and Zigarkibart. Treatment of BCMA-Mab 08, BCMA-Mab 09 and BCMA-Mab 33 may lead to better clinical outcome in autoimmune patients than the reagents that can only target either BAFF or APRIL. Also, BCMA-Mab 33 has better BAFF and APRIL blocking activities than Telitacicept, which can block both BAFF and APRIL function and has been approved.

[0183] (3) Novel histidine substitutions (BCMA-Mab 10 and BCMA-Mab 11) were engineered into the sequence of BCMA to enhance the dissociation rate in the acidic early endosome. These substitutions may extend duration of action, leading to better treatment efficacy and less dosing frequency.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0184] Figure 1: The schematic drawing depicting an anti-C5 antibody-BCMA CRD fusion protein construct.

[0185] Figure 2A to Figure 2B: Result of BCMA wild type fusion proteins in the form of anti-C5xBCMA bispecific antibodies block APRIL binding to BCMA (Figure 2A) and TACI (Figure 2B) .

[0186] Figure 3A to Figure 3B: Result of BCMA-Mab 33 in blocking APRIL binding to BCMA (Figure 3A) and TACI (Figure 3B) , in comparison to Telitacicept and Atacicept.

[0187] Figure 4: Result of activity of BCMA wild type fusion proteins in the form of anti-C5xBCMA bispecific antibodies in blocking BAFF binding to BAFFR, in comparison to Belimumab.

[0188] Figure 5A to Figure 5B: Result of activity of BCMA-Mab 05-09, 12-17 (Figure 5A) and BCMA-Mab 18-40 (Figure 5B) in blocking BAFF binding to BAFFR, comparing to Belimumab.

[0189] Figure 6: Result of BCMA-Mab 33 in blocking BAFF binding to BAFFR, in comparison to Telitacicept and Atacicept.

[0190] Figure 7: Result of activity of BCMA-Mab 05-09 in the form of anti-C5xBCMA bispecific antibodies in blocking BAFF binding to BAFFR on JeKo1 cells, comparing to Belimumab.

[0191] Figure 8: Result of activity of BCMA-Mab 08-09, 01 in inhibiting BAFF stimulation of TACI reporter cells, comparing to Belimumab.

[0192] Figure 9: Result of bioactivity of BCMA-Mab 08-09, BCMA mutated protein BCMA-Mab 05 / 06 / 07 / 08 / 09 in the form of anti-C5xBCMA bispecific antibodies in blocking APRIL binding to TACI, comparing to Zigakibart.

[0193] Figure 10: Result of bioactivity of BCMA-Mab 08-09, 01 in the form of anti-C5xBCMA bispecific antibodies in inhibiting APRIL stimulation of BCMA expression reporter cells, comparing to Zigakibart.

[0194] Figure 11A to Figure 11C: Result of bioactivity of BCMA-Mab 33 in inhibiting BAFF / APRIL stimulation of TACI reporter cells (Figure 11A and Figure 11B) , and in inhibiting APRIL stimulation of BCMA reporter cells (Figure 11C) , comparing to Telitacicept and Atacicept.

[0195] Figure 12: Results of BCMA-Mab 10 / 11 binding to APRIL at both pH7.4 and pH 6.0 conditions, as measured by the SPR assay.

[0196] Figure 13: Results of BCMA-Mab 10 / 11 carrying L13H / L14H mutation in APRIL stimulation of BCMA expression reporter cells, comparing to BCMA-Mab 01 with the wild type BCMA sequence.

[0197] Figure 14: Result of activity of BCMA-Mab 33 in inhibiting APRIL stimulation of Human B cells, comparing to Atacicept.

[0198] Figure 15: Result of activity of BCMA-Mab 33 in blocking BAFF activity in Human B cells, comparing to Telitacicept and Atacicept.

[0199] Figure 16A to Figure 16C: Results of BCMA-Mab 33-39 with N-linked glycosylation sites retained (Gly+) or removed by mutation of N38A or N38G or N38D or N38Q or S40A or A39P (Gly-) ELISA assay of blocking APRIL binding to TACI (Figure 16A) and blocking APRIL binding to BCMA (Figure 16B) blocking BAFF binding to BAFFR (Figure 16C) .

[0200] Figure 17A to Figure 17C: Results of BCMA-Mab 33 in vivo activity to inhibit CIA mice circulating IgA (Figure 17A) , IgM (Figure 17B) and IgG (Figure 17C) comparing to Povetacicept and Telitacicept.DETAILED DESCRIPTION

[0201] DEFINITIONS

[0202] DEFINITIONS OF TERMS

[0203] To facilitate the understanding of the present disclosure, some technical and scientific terms are described below. Unless otherwise specifically defined herein, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by those of ordinary skill in the art.

[0204] As used in the description and in the claims, the singular forms of "a" , "an" , and "the" include plural referents unless otherwise clearly indicated in the context.

[0205] Unless otherwise clearly stated in the context, throughout the description and the claims, the words "comprise" , "have" , "include" , and the like, should be construed in an inclusive sense as opposed to an exclusive or exhaustive sense.

[0206] BCMA described herein is a membrane-bound receptor, and the wild-type human BCMA comprises an extracellular region comprising cysteine-rich domain, a transmembrane region, and an intracellular region. The wild-type human BCMA are set forth in SEQ ID NO: 1.

[0207] "BCMA extracellular domain" and "BCMA extracellular region" herein are used interchangeably.

[0208] The term "and / or" is intended to include two meanings, "and" and "or" . For example, the phrase "A, B, and / or C" is intended to encompass each of the following: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0209] The three-letter and single-letter codes for amino acids used herein are as described in J. biol. chem, 243, p3558 (1968) .

[0210] The term "amino acid" refers to naturally occurring and synthetic amino acids, as well as amino acid analogs and amino acid mimics that function in a manner similar to the naturally occurring amino acids. Naturally occurring amino acids are those encoded by genetic codes and those amino acids later modified, e.g., hydroxyproline, γ-carboxyglutamic acid, and O-phosphoserine. Amino acid analogs refer to compounds that have a substantially identical chemical structure (i.e., an α carbon that binds to hydrogen, carboxyl, amino, and an R group) to naturally occurring amino acids, e.g., homoserine, norleucine, methionine sulfoxide, and methioninemethyl sulfonium. Such analogs have a modified R group (e.g., norleucine) or a modified peptide skeleton, but retain a substantially identical chemical structure to naturally occurring amino acids. Amino acid mimics refer to chemical compounds that have a structure different from the general chemical structure of amino acids, but function in a manner similar to naturally occurring amino acids.

[0211] The term "amino acid mutation" includes amino acid substitutions (also known as amino acid replacements) , deletions, insertions, and modifications. Any combination of substitutions, deletions, insertions, and modifications can be made to obtain a final construct, as long as the final construct possesses the desired properties, such as reduced binding to the Fc receptor. Amino acid sequence deletions and insertions include deletions and insertions at the amino terminus and / or the carboxyl terminus of a polypeptide chain. Specific amino acid mutations may be amino acid substitutions. In one embodiment, the amino acid mutation is a non-conservative amino acid substitution, i.e., replacement of one amino acid with another amino acid having different structural and / or chemical properties. Amino acid substitutions include replacement with non-naturally occurring amino acids or with derivatives of the 20 native amino acids (e.g., 4-hydroxyproline, 3-methylhistidine, ornithine, homoserine, and 5-hydroxylysine) . Amino acid mutations can be generated using genetic or chemical methods well known in the art. Genetic methods may include site-directed mutagenesis, PCR, gene synthesis, and the like. It is contemplated that methods for altering amino acid side chain groups other than genetic engineering, such as chemical modification, may also be used. Various expressions may be used herein to indicate the same amino acid mutation. Herein, the expression of "position + amino acid residue" may be used to denote an amino acid residue at a specific position. For example, 366W indicates that an amino acid residue at position 366 is W. T366W indicates that an amino acid residue at position 366 is mutated from the original T to W.

[0212] The term "antibody" is used in the broadest sense and encompasses a variety of antibody structures, including but not limited to monoclonal antibodies, polyclonal antibodies; monospecific antibodies, multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) ; and full-length antibodies, and antibody fragments (or antigen-binding fragments, or antigen-binding moieties) so long as they exhibit the desired antigen-binding activity. "Native antibody" refers to a naturally-occurring immunoglobulin molecule. For example, a native IgG antibody is a heterotetrameric glycoprotein of about 150,000 Daltons composed of two identical light chains and two identical heavy chains linked by a disulfide bond. From the N-terminus to the C-terminus, each heavy chain has one variable region (VH) , also known as variable heavy domain or heavy chain variable region, followed by heavy chain constant regions. Generally, a native IgG heavy chain constant region comprises three constant domains (CH1, CH2, and CH3) . Similarly, from the N-terminus to the C-terminus, each light chain has one variable region (VL) , also known as variable light domain or light chain variable domain, followed by one constant light domain (light chain constant region, CL) . The term "full-length antibody" , "intact antibody" , and "whole antibody" are used herein interchangeably and refer to an antibody having a substantially similar structure to a native antibody structure or having heavy chains in an Fc region as defined herein. In a native intact antibody, the light chain comprises light chain variable region VL and constant region CL, the VL being positioned at the amino terminus of the light chain, and the light chain constant region comprises a κ chain and a λ chain; the heavy chain comprises a variable region VH and constant regions (CH1, CH2, and CH3) , the VH being positioned at the amino terminus of the heavy chain, and the constant regions being positioned at the carboxyl terminus, wherein CH3 is closest to the carboxyl terminus of the polypeptide, and the heavy chain can be of any isotype, including IgG (including subtypes IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4) , IgA (including subtypes IgA1 and IgA2) , IgM, and IgE.

[0213] The term antibody "variable region" or "variable domain" refers to a domain in the heavy or light chain of an antibody that is involved in the binding of the antibody to an antigen. Herein, the heavy chain variable region (VH) and light chain variable region (VL) of the antibody each comprise four conserved framework regions (FRs) and three complementarity determining regions (CDRs) . The term "complementarity determining region" or "CDR" refers to a region in the variable domain that primarily contributes to antigen binding; "framework" or "FR" refers to variable domain residues other than CDR residues. A VH comprises 3 CDR regions: HCDR1, HCDR2, and HCDR3; a VL comprises 3 CDR regions: LCDR1, LCDR2, and LCDR3. Each VH and VL is composed of three CDRs and four FRs arranged from the amino terminus (also known as N-terminus) to the carboxyl terminus (also known as C-terminus) in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, and FR4.

[0214] The amino acid sequence boundaries of the CDRs can be determined by a variety of well-known schemes, for example, the "Kabat" numbering scheme (see Kabat et al. (1991) , "Sequences of Proteins of Immunological Interest" , 5thed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD) , the "Chothia" numbering scheme, the "ABM" numbering scheme, the "contact" numbering scheme (see Martin, ACR. Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains [J] . 2001) , and the ImMunoGenTics (IMGT) numbering scheme (Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003) ; Front Immunol. 2018 Oct 16; 9: 2278) , and the like. The corresponding relationships among the various numbering schemes are well known to those skilled in the art and are exemplary, as shown in Table A below.

[0215] Table A. Relationships among CDR numbering schemes

[0216] Unless otherwise stated, the "Kabat" numbering scheme is applied to the sequences of the variable regions and CDRs herein.

[0217] The term "antibody fragment" refers to a molecule different from an intact antibody, which comprises a moiety of an intact antibody that binds to an antigen to which the intact antibody binds. Examples of antibody fragments include, but are not limited to, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F (ab') 2, single-domain antibodies, single-chain Fab (scFab) , diabodies, linear antibodies, single-chain antibody molecules (e.g., scFv) , and multispecific antibodies formed from antibody fragments.

[0218] The term "Fc region" or "fragment crystallizable region" is used to define the C-terminal region of the heavy chain of an antibody, including native Fc regions and modified Fc regions. In some embodiments, the Fc region comprises two subunits, which may be identical or different. In some embodiments, the Fc region of the human IgG heavy chain is defined as extending from the amino acid residue at position Cys226 or from Pro230 to its carboxyl terminus. Suitable Fc regions used for the antibodies described herein include Fc regions of human IgG1, IgG2 (IgG2A and IgG2B) , IgG3, and IgG4. In some embodiments, the boundaries of the Fc region may also be varied, for example, by deleting the C-terminal lysine of the Fc region (residue 447 according to the EU numbering scheme) or deleting the C-terminal glycine and lysine of the Fc region (residues 446 and 447 according to the EU numbering scheme) . Unless otherwise stated, the numbering scheme for the Fc region is the EU numbering scheme, also known as the EU index.

[0219] The term "chimeric antibody" refers to an antibody in which a portion of the heavy and / or light chain in the antibody is derived from a particular source or species, while the remainder of the heavy and / or light chain is derived from another different source or species.

[0220] The term "humanized antibody" is an antibody that retains the reactivity of a non-human antibody while having low immunogenicity in humans. For example, this can be achieved by retaining the non-human CDR regions and replacing the remainder of the antibody with its human counterparts (i.e., the constant regions and the framework region portion of the variable regions) .

[0221] The terms "human antibody" , "humanized antibody" , "fully human antibody" , and "complete human antibody" are used interchangeably and refer to antibodies in which the variable and constant regions are human sequences. The term encompasses antibodies that are derived from human genes but have, for example, sequences that have been altered to, e.g., reduce possible immunogenicity, increase affinity, eliminate cysteines that may cause undesired folding, or generate glycosylation sites. The term encompasses antibodies recombinantly produced in non-human cells that may confer glycosylation not characteristic of human cells. The term also encompasses antibodies that have been cultured in transgenic mice comprising some or all of the human immunoglobulin heavy and light chain loci. The meaning of the human antibody specifically excludes humanized antibodies comprising non-human antigen-binding residues.

[0222] The term "affinity" refers to the overall strength of a non-covalent interaction between a single binding site of a molecule (e.g., an antibody) and its binding partner (e.g., an antigen) . Unless otherwise indicated, as used herein, binding "affinity" refers to an internal binding affinity that reflects a 1: 1 interaction between members of a binding pair (e.g., an antibody and an antigen) . The affinity of a molecule X for its ligand Y can be generally denoted by the dissociation constant (K D) . Affinity can be determined by conventional methods known in the art, including those described herein.

[0223] The term "capable of specifically binding" , "specifically binding" , or "binding" means that an antibody is capable of binding to a certain antigen or an epitope thereof with higher affinity than to other antigens or epitopes. Generally, an antibody binds to an antigen or epitope thereof with an equilibrium dissociation constant (KD) of about 1×10-7 M or less (e.g., about 1×10-8 M or less) . In some embodiments, the KD for the binding of an antibody to an antigen is 10%or less (e.g., 1%) of the KD for the binding of the antibody to a non-specific antigen (e.g., BSA or casein) . KD may be determined using known methods, for example, by a BIACORE  surface plasmon resonance assay. However, an antibody that specifically binds to an antigen or an epitope thereof may have cross-reactivity to other related antigens, e.g. to corresponding antigens from other species (homologous) , such as humans or monkeys, e.g., Macaca fascicularis (cynomolgus, cyno) , Pan troglodytes (chimpanzee, chimp) , or Callithrix jacchus (commonmarmoset, marmoset) .

[0224] The term "linker" refers to a linker unit that links two polypeptide fragments, and generally has some flexibility, such that the use of the linker does not result in the loss of the original function of the protein domain. Herein, the linkers present in the same structure may be identical or different. The linker may be a peptide linker comprising one or more amino acids, typically about 1 to 30, 2 to 24, or 3 to 15 amino acids. The linkers used herein may be identical or different.

[0225] The term "nucleic acid" is used interchangeably herein with the term "polynucleotide" and refers to deoxyribonucleotide or ribonucleotide and a polymer thereof in either single-stranded or double-stranded form. The term encompasses nucleic acids comprising known nucleotide analogs or modified backbone residues or linkages, which are synthetic, naturally occurring, and non-naturally occurring, have similar binding properties to the reference nucleic acid, and are metabolized in a manner similar to the reference nucleotide. Examples of such analogs include, but are not limited to, phosphorothioate, phosphoramidate, methylphosphonate, chiral-methylphosphonate, 2-O-methyl ribonucleotide, and peptide-nucleic acid (PNA) .

[0226] "Isolated" nucleic acid refers to a nucleic acid molecule that has been separated from components of its natural environment. The isolated nucleic acid includes a nucleic acid molecule comprised in a cell that generally comprises the nucleic acid molecule, but the nucleic acid molecule is present extrachromosomally or at a chromosomal position different from its natural chromosomal position. An isolated nucleic acid encoding a polypeptide or a fusion protein refers to one or more nucleic acid molecules encoding the polypeptide or fusion protein, including such one or more nucleic acid molecules in a single vector or separate vectors, and such one or more nucleic acid molecules present at one or more positions in a host cell. Unless otherwise stated, a particular nucleic acid sequence also implicitly encompasses conservatively modified variants thereof (e.g., degenerate codon substitutions) and complementary sequences, as well as the sequence explicitly indicated. Specifically, as detailed below, degenerate codon substitutions may be obtained by generating sequences in which the third position of one or more selected (or all) codons is substituted with mixed bases and / or deoxyinosine residues.

[0227] The terms "polypeptide" and "protein" are used interchangeably herein and refer to a polymer of amino acid residues. The terms apply to amino acid polymers in which one or more amino acid residues are corresponding naturally occurring amino acids or artificial chemical mimics thereof, as well as to naturally occurring amino acid polymers and non-naturally occurring amino acid polymers. Unless otherwise stated, a particular polypeptide sequence also implicitly encompasses conservatively modified variants thereof.

[0228] The term sequence "identity" refers to the degree (percentage) to which the amino acids / nucleic acids of two sequences are identical at equivalent positions, when the two sequences are optimally aligned, with gaps introduced as necessary to achieve the maximum percent sequence identity, and without considering any conservative substitutions as part of the sequence identity. To determine percent sequence identity, alignments can be accomplished by techniques known to those skilled in the art, for example, using publicly available computer software, such as BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2, or Megalign (DNASTAR) software. Those skilled in the art can determine parameters suitable for measuring alignment, including any algorithms required to achieve maximum alignment of the full length of the aligned sequences.

[0229] The term "fusion" or "linkage" means that components (e.g., BCMA polypeptide and Fc domain / therapeutic antibody) are linked by a covalent bond, either directly or via one or more linkers. When the linker is a peptide linker, the covalent bond is a peptide bond.

[0230] The term “the first physiological condition” means the physiological condition of endocytosis, wherein the antibody-antigen complex is internalized into the target cell; the term “the second physiological condition” means the environment condition of endosome, wherein when the antibody has low affinity or no binding to the antigen, resulting in the antibody recycling and extending half-life. In some embodiment, “the first physiological condition” is pH 7.0-7.6, “the second physiological condition” is pH 5.6-6.5. In some embodiment, “the first physiological condition” is pH 7.4, “the second physiological condition” is pH 6.0.

[0231] The term "vector" means a polynucleotide molecule capable of transporting another polynucleotide linked thereto. One type of vector is a "plasmid" , which refers to a circular double-stranded DNA loop into which additional DNA segments can be ligated. Another type of vector is a viral vector, such as an adeno-associated viral vector (AAV or AAV2) , wherein additional DNA segments can be ligated into the viral genome. Certain vectors are capable of autonomous replication in a host cell into which they are introduced (e.g., bacterial vectors having a bacterial origin of replication and episomal mammalian vectors) . Other vectors (e.g., non-episomal mammalian vectors) can be integrated into the genome of a host cell upon introduction into the host cell, and thereby are replicated along with the host genome. The term "expression vector" or "expression construct" refers to a vector that can be transformed into a host cell and comprises a nucleic acid sequence that directs and / or controls (along with the host cell) the expression of one or more heterologous coding regions operably linked thereto. Expression constructs may include, but are not limited to, sequences that affect or control transcription and translation and affect RNA splicing of a coding region operably linked thereto in the presence of intron.

[0232] The terms "host cell" , "host cell line" , and "host cell culture" are used interchangeably and refer to cells into which exogenous nucleic acids have been introduced, including progenies of such cells. Host cells include "transformants" and "transformed cells" , which include primary transformed cells and progenies derived therefrom, regardless of the number of passages. Progeny may not be exactly the same as parent cells in terms of nucleic acid content and may contain mutations. Mutant progenies that have the same function or biological activity as the cells screened or selected from the initially transformed cells are included herein. Host cells include prokaryotic and eukaryotic host cells, wherein eukaryotic host cells include, but are not limited to, mammalian cells, insect cell lines, plant cells, and fungal cells.

[0233] "Optional" or "optionally" means that the event or circumstance subsequently described may, but not necessarily, occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.

[0234] The term "pharmaceutical composition" refers to a mixture comprising one or more of the polypeptides or BCMA fusion proteins described herein and other chemical components, for example, physiological / pharmaceutically acceptable carriers and excipients.

[0235] The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to an ingredient in a pharmaceutical formulation that is different from the active ingredient and is not toxic to the subject. Pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, buffers, excipients, stabilizers, or preservatives.

[0236] The term "subject" or "individual" includes both human and non-human animals. Non-human animals include all vertebrates (e.g., mammals and non-mammals) such as non-human primates (e.g., cynomolgus monkeys) , sheep, dogs, cows, chickens, amphibians, and reptiles. Unless indicated, the terms "patient" and "subject" are used interchangeably herein. As used herein, the term "cynomolgus monkey (cyno) " or "cynomolgus" refers to Macaca fascicularis. In certain embodiments, the individual or subject is a human.

[0237] "Administrating" or "giving" , when applied to animals, humans, experimental subjects, cells, tissue, organs, or biological fluids, refer to contact of an exogenous drug, a therapeutic agent, a diagnostic agent, or a composition with the animals, humans, subjects, cells, tissue, organs, or biological fluids.

[0238] The term "sample" refers to a collection of fluids, cells, or tissue isolated from a subject, as well as fluids, cells, or tissue present in a subject. Exemplary samples are biological fluids (such as blood; serum; serosal fluids; plasma; lymph; urine; saliva; cystic fluids; tears; excretions; sputum; mucosal secretions of secretory tissue and organs; vaginal secretions; ascites; fluids in the pleura; pericardium; peritoneum; abdominal cavity and other body cavities; fluids collected from bronchial lavage; synovial fluids; liquid solutions in contact with a subject or biological source, e.g., cell and organ culture media (including cell or organ conditioned media) ; lavage fluids; and the like) , tissue biopsy samples, fine needle punctures, surgically excised tissues, organ cultures, or cell cultures.

[0239] "Treatment" or "treat" (and grammatical variations thereof) refer to clinical intervention in an attempt to alter the natural course of the treated individual, which may be performed either for prophylaxis or during the course of clinical pathology. Desirable effects of the treatment include, but are not limited to, preventing the occurrence or recurrence of a disease, alleviating symptoms, alleviating / reducing any direct or indirect pathological consequences of the disease, preventing metastasis, decreasing the rate of disease progression, ameliorating or alleviating the disease state, and regressing or improving prognosis. In some embodiments, the polypeptide or fusion protein of the present disclosure is used to delay the development of or slow the progression of a disease.

[0240] "Effective amount" is generally an amount sufficient to reduce the severity and / or frequency of symptoms, eliminate symptoms and / or underlying causes, prevent the appearance of symptoms and / or their underlying causes, and / or ameliorate or improve damage caused by or associated with a disease state. In some embodiments, the effective amount is a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount. "Therapeutically effective amount" is an amount sufficient to treat a disease state or condition, particularly a state or condition associated with the disease state, or to otherwise prevent, hinder, delay, or reverse the progression of the disease state or any other undesirable symptoms associated with the disease in any way. "Prophylactically effective amount" is an amount that, when administered to a subject, will have a predetermined prophylactic effect, e.g., preventing or delaying the onset (or recurrence) of the disease state, or reducing the likelihood of the onset (or recurrence) of the disease state or associated symptoms. A complete therapeutic or prophylactic effect does not necessarily occur after administration of one dose and may occur after administration of a series of doses. Thus, a therapeutically or prophylactically effective amount may be administered in one or more doses. "Therapeutically effective amount" and "prophylactically effective amount" may vary depending on a variety of factors such as the disease state, age, sex, and weight of the individual, and the ability of a therapeutic agent or combination of therapeutic agents to elicit a desired response in the individual. Exemplary indicators of an effective therapeutic agent or combination of therapeutic agents include, for example, improved health condition of a patient.

[0241] The polypeptide or fusion protein provided herein can be identified, screened, or characterized for their physical / chemical characteristics and / or biological activities by a variety of assays known in the art. In one aspect, the polypeptide or fusion protein of the present disclosure is tested for activity, e.g., by known methods such as ELISA, western blot, and the like.

[0242] Any of the BCMA polypeptides or fusion proteins thereof (e.g., antibody fusion proteins) provided herein can be used in the treatment method. In yet another aspect, the present disclosure provides use of the BCMA polypeptide or the fusion protein thereof in the manufacture or preparation of a medicament. In some embodiments, the B cell disorder or the autoimmune disease is a disease or condition associated with BCMA expression. In some embodiments, the autoimmune disease is selected from the group consisting of: IgA nephropathy, IgM polyneuropathy, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) , lupus nephritis (LN) , Wegener's disease, inflammatory bowel disease, idiopathic thrombocytopenia Purpura (ITP) , thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) , autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, psoriasis, myasthenia gravis, vasculitis, diabetes, Reynauld's syndrome, Sjorgen's syndrome, glomerulonephritis, autoimmune hepatitis, autoimmune encephalomyelitis, and autoimmune thyroiditis, Membranous Nephropathy, Generalized Myasthenia Gravis, Neuromyelitis optica spectrum disorder, Acute Antibody Mediated Rejection, Chronic Antibody Mediated Rejection 72 primary Sjogren’s syndrome, Autoimmune Hemolytic Anemia, Antiphospholipid Syndrome, IgA Vasculitis, Rheumatoid Vasculitis, Anti-Synthetase Syndrome, Primary Membranous Nephropathy, Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) , Systemic Sclerosis, Guillain-Barre Syndrome, Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis, Hemolytic Disease Of The Fetus And Newborn (HDFN) , Acute Hemolytic Transfusion Reaction, Preventative Treatment with Adeno-Associated Virus (AAV) , Thyroid Eye Disease (TED) , Huntington’s Disease, Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) , Pemphigus Vulgaris (PV) , Bullous Pemphigoid (BP) , Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) ; more preferably, the disease is IgA nephropathy, Membranous Nephropathy, insulin-dependent diabetes mellitus, Crohn's disease, polyarticular juvenile rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis; the B cell disorder is selected from the group consisting of: tumors, chronic leukocytic leukemia, multiple myeloma, non-Hodgkin's lymphoma, post-transplant lymphoproliferative disorder, and light chain gammopathy.

[0243] In yet another aspect, provided is a pharmaceutical composition comprising the polypeptide or fusion protein, e.g., for any of the above pharmaceutical uses or treatment methods. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises any of the polypeptides or fusion proteins provided herein and a pharmaceutically acceptable carrier. In another embodiment, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional therapeutic agent.

[0244] The polypeptides or fusion proteins of the present disclosure can be used alone or in combination with additional agents for the treatment. For example, the antibody of the present disclosure can be co-administered with at least one additional therapeutic agent. The polypeptides or fusion proteins of the present disclosure (and any additional therapeutic agents) may be administered by any suitable means, including parenteral, intrapulmonary, and intranasal administration, and if required by local treatment, intralesional administration. Parenteral infusion includes intramuscular, intravenous, intra-arterial, intraperitoneal, or subcutaneous administration. Administration may be performed by any suitable route, e.g., by injection, such as intravenous or subcutaneous injection, depending in part on whether the administration is short-term or long-term. Various administration schedules are contemplated herein, including but not limited to, single administration or multiple administrations at multiple time points, bolus administration, a In another aspect of the present disclosure, provided is an article of manufacture, which comprises materials useful for the treatment, prevention, and / or diagnosis of the above condition. The article of manufacture comprises a container and a label or package insert on or associated with the container. Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes, IV solution bags, and the like. The container may be formed from a variety of materials such as glass or plastic. The container contains a composition effective in the treatment, prevention, and / or diagnosis of a disease, either alone or in combination with another composition, and may have a sterile access port (e.g., the container may be an intravenous solution bag or vial with a stopper pierceable by a hypodermic injection needle) . At least one active agent in the composition is the BCMA polypeptide or fusion protein of the present disclosure. The label or package insert indicates that the composition is to be used to treat the selected condition. Further, the article of manufacture may comprise: (a) a first container containing a composition, wherein the composition comprises the BCMA polypeptide or fusion protein of the present disclosure; and (b) a second container containing a composition, wherein the composition comprises other cytotoxic agents or additional therapeutic agents. The article of manufacture in this embodiment of the present disclosure may further comprise a package insert indicating that the composition may be used to treat a particular condition. Alternatively, or additionally, the article of manufacture may further comprise a second (or third) container containing a pharmaceutically acceptable buffer. From a commercial and user standpoint, it may further contain other materials as required, including other buffers, diluents, filters, needles, and syringes. nd pulse infusion.

[0245] EXAMPLES

[0246] The present disclosure is further described below with reference to the following examples and test examples, which, however, do not limit the present disclosure. The experimental methods in the examples and test examples of the present disclosure in which specific conditions are not specified are generally performed under conventional conditions such as Antibodies: A Laboratory Manual and Molecular Cloning: A Laboratory Manual by Cold Spring Harbor Laboratory, or under conditions recommended by the manufacturers of the starting materials or commercial products. Reagents without specific origins indicated are commercially available conventional reagents.

[0247] The room temperature described in the examples is a conventional room temperature in the art, and is generally 10-30℃.

[0248] Example 1: BCMA sequence analysis and engineering

[0249] The extracellular domain of BCMA has been demonstrated to bind to APRIL with high affinity and to BAFF with relatively lower affinity. Therefore, BCMA in a form of Fc fusion protein can block APRIL and BAFF binding to their receptors and prevent APRIL and BAFF mediated signaling through their receptors on the target cells, such as B cells.

[0250] Guided by the published crystal structure of the BCMA cysteine-rich CRD domain in complex with APRIL (PDBID 1XU2) or BAFF (PDBID 1OQD) , the amino acid residues on the native BCMA CRD (SEQ ID NO: 1) at or near the binding interface formed with APRIL or BAFF were recognized. In the 2nd step, computer modeling was utilized to create unique mutations on BCMA by replacing wild type residues with new amino acids and the interaction affinity between BCMA mutants and BAFF or APRIL were evaluated with in silico analysis. A list of mutations was selected because they might potentially improve the binding affinity of BCMA CRD to APRIL or BAFF, shown in Table 1 (below, SEQ ID NO: 02-06, 09-22) . In a similar approach, mutations that might potentially reduce BCMA binding to APRIL at lower pH (5.6～6.5) were also designed and shown in Table 1 (below, SEQ ID NOs: 7-08, 23-29) . Furthermore, mutations to remove glycosylation site were designed based on parental V4 peptide and shown in Table 1 (below, SEQ ID NO: 97-102) .

[0251] Exemplary BCMA CRD sequences are shown as follows:

[0252] Table 1 BCMA CRD sequences

[0253] Example 2: Construction of BCMA antibody fusion proteins

[0254] In the first step, DNA plasmid vectors were made that encode the anti-C5-BCMA fusion protein bispecific antibody. In the plasmid, DNA sequences of the BCMA CRD with either wild type sequences or mutations were fused to the heavy chains of an anti-C5 antibody (Ravulizumab, or Crovalimab or BB5.1 (BHL006) ) to construct anti-C5-BCMA fusion protein bispecific antibody (see FIG. 1 for a schematic structural diagram) , which comprising the full human lgG LALA-YTE Fc region with bivalent F (ab) 2 at the N-terminus as the targeting antibody arms; heterodimeric Fc for the bivalent linking of an BCMA CRD WT or mutein molecule at the C-terminus through one or more flexible glycine-serine (GS) -linkers. DNA sequences were clones into PCDNA3.4 vector with a signal sequence and final plasmids were prepared and purified by Vendors Biointron or Genscripts, using their standard methods.

[0255] To produce protein, CHO cells were transfected with the plasmid vectors described above. After seven day’s culture, the cells were harvested by centrifugation and cell supernatants were collected. Subsequently, recombinant proteins were isolated from cell supernatants using protein A columns on an AKTApure25 purification system with protein elution at PBS buffer. All proteins with > 90%purify were stored in PBS pH7.4 at 4℃.

[0256] Exemplary anti-C5 antibody sequences

[0257] The sequences of the Crovalimab antibody are shown below:

[0258] >Heavy chain variable region of Crovalimab

[0259] >Light chain variable region of Crovalimab

[0260] >Heavy chain of Crovalimab

[0261] >Light chain of Crovalimab

[0262] The sequences of the Ravulizumab antibody are shown below:

[0263] >Heavy chain variable region of Ravulizumab

[0264] >Light chain variable region of Ravulizumab

[0265] >Heavy chain of Ravulizumab

[0266] >Light chain of Ravulizumab

[0267] The sequences of the BB5.1 (BHL006) antibody are shown below:

[0268] >Heavy chain variable region of BB5.1 (BHL006)

[0269] >Light chain variable region of BB5.1 (BHL006)

[0270] >Heavy chain of BB5.1 (BHL006)

[0271] >Light chain of BB5.1 (BHL006)

[0272] The CDR sequences of Crovalimab, Ravulizumab, BB5.1 (BHL006) are shown in Table 2:

[0273] Table 2. The CDR sequences of Crovalimab, Ravulizumab, BB5.1 (BHL006)

[0274] Note: the above CDRs are determined according to the Kabat numbering scheme.

[0275] The full-length sequences of the constructed BCMA-Mab

[0276] BCMA was fused to the heavy chains of Crovalimab, Ravulizumab and BB5.1 (BHL006) to construct antibody fusion proteins BCMA-Mab (see FIG. 1 for a schematic structural diagram) . The information of the constructed BCMA-Mabs are shown in Table 3.

[0277] Table 3. The information of the constructed BCMA-Mab

[0278] The sequences of the constructed BCMA-Mabs are as follows:

[0279] >Heavy chain of BCMA-Mab 01

[0280] >Light chain of BCMA-Mab 01

[0281] >Heavy chain of BCMA-Mab 02

[0282] >Light chain of BCMA-Mab 02

[0283] >Heavy chain of BCMA-Mab 03

[0284] >Light chain of BCMA-Mab 03

[0285] >Heavy chain of BCMA-Mab 04

[0286] >Light chain of BCMA-Mab 04

[0287] >Heavy chain of BCMA-Mab 05

[0288] >Light chain of BCMA-Mab 05

[0289] >Heavy chain of BCMA-Mab 06

[0290] >Light chain of BCMA-Mab 06

[0291] >Heavy chain of BCMA-Mab 07

[0292] >Light chain of BCMA-Mab 07

[0293] >Heavy chain of BCMA-Mab 08

[0294] >Light chain of BCMA-Mab 08

[0295] >Heavy chain of BCMA-Mab 09

[0296] >Light chain of BCMA-Mab 09

[0297] >Heavy chain of BCMA-Mab 10

[0298] >Light chain of BCMA-Mab 10

[0299] >Heavy chain of BCMA-Mab 11

[0300] >Light chain of BCMA-Mab 11

[0301] >Heavy chain of BCMA-Mab 12

[0302] >Light chain of BCMA-Mab 12

[0303] >Heavy chain of BCMA-Mab 13

[0304] >Light chain of BCMA-Mab 13

[0305] >Heavy chain of BCMA-Mab 14

[0306] >Light chain of BCMA-Mab 14

[0307] >Heavy chain of BCMA-Mab 15

[0308] >Light chain of BCMA-Mab 15

[0309] >Heavy chain of BCMA-Mab 16

[0310] >Light chain of BCMA-Mab 16

[0311] >Heavy chain of BCMA-Mab 17

[0312] >Light chain of BCMA-Mab 17

[0313] >Heavy chain of BCMA-Mab 18

[0314] >Light chain of BCMA-Mab 18

[0315] >Heavy chain of BCMA-Mab 19

[0316] >Light chain of BCMA-Mab 19

[0317] >Heavy chain of BCMA-Mab 20

[0318] >Light chain of BCMA-Mab 20

[0319] >Heavy chain of BCMA-Mab 21

[0320] >Light chain of BCMA-Mab 21

[0321] >Heavy chain of BCMA-Mab 22

[0322] >Light chain of BCMA-Mab 22

[0323] >Heavy chain of BCMA-Mab 23

[0324] >Light chain of BCMA-Mab 23

[0325] >Heavy chain of BCMA-Mab 24

[0326] >Light chain of BCMA-Mab 24

[0327] >Heavy chain of BCMA-Mab 25

[0328] >Light chain of BCMA-Mab 25

[0329] >Heavy chain of BCMA-Mab 26

[0330] >Light chain of BCMA-Mab 26

[0331] >Heavy chain of BCMA-Mab 27

[0332] >Light chain of BCMA-Mab 27

[0333] >Heavy chain of BCMA-Mab 28

[0334] >Light chain of BCMA-Mab 28

[0335] >Heavy chain of BCMA-Mab 29

[0336] >Light chain of BCMA-Mab 29

[0337] >Heavy chain of BCMA-Mab 30

[0338] >Light chain of BCMA-Mab 30

[0339] >Heavy chain of BCMA-Mab 31

[0340] >Light chain of BCMA-Mab 31

[0341] >Heavy chain of BCMA-Mab 32

[0342] >Light chain of BCMA-Mab 32

[0343] >Heavy chain of BCMA-Mab 33

[0344] > Light chain of BCMA-Mab 33

[0345] >Heavy chain of BCMA-Mab 34

[0346] > Light chain of BCMA-Mab 34

[0347] >Heavy chain of BCMA-Mab 35

[0348] > Light chain of BCMA-Mab 35

[0349] >Heavy chain of BCMA-Mab 36

[0350] > Light chain of BCMA-Mab 36

[0351] >Heavy chain of BCMA-Mab 37

[0352] > Light chain of BCMA-Mab 37

[0353] >Heavy chain of BCMA-Mab 38

[0354] > Light chain of BCMA-Mab 38

[0355] >Heavy chain of BCMA-Mab 39

[0356] > Light chain of BCMA-Mab 39

[0357] >Heavy chain of BCMA-Mab 40

[0358] >Light chain of BCMA-Mab 01

[0359] Telitacicept, Atacicept, Povetacicept, belimumab and Zigakibart are used as positive control, the sequences of which are shown as follows:

[0360] Sequence of Telitacicept:

[0361] Sequence of Atacicept:

[0362] Sequence of Povetacicept:

[0363] >Heavy chain of Zigakibart:

[0364] >Light chain of Zigakibart:

[0365] >Heavy chain of Belimumab:

[0366] >Light chain of Belimumab:

[0367] Example 3: Binding Affinity of Dual BAFF / APRIL antagonists to BAFF and APRIL

[0368] The binding affinity of BCMA-Mab 33 in the form of anti-C5-BCMA CRD variants fusion protein bispecific antibodies to human APRIL or human BAFF recombinant protein was determined using Surface Plasmon Resonance (SPR) (BiacoreTM 8K instrument) as shown in Table 4. Series S Sensor Chip CM5 (Lot number: 10352522) immobilized with Goat Anti-Human IgG, Fc fragment specific (Jackson ImmunoResearch: AB_2337534) and BSA blocked. A reference flow cell was activated and blocked without protein immobilization for background subtraction.

[0369] Antigens / Analytes were diluted in 1xHBS-EP+ buffer: Human APRIL / TNFSF13 Protein, His, Flag Tag, active trimer (MALS verified) (Acro Biosystems: APL-H52D1-100ug) from 3.704nM to 0.015nM (three-fold serial dilution) ; Recombinant Human BAFF / BLyS / TNFSF13B Protein (ECD) (Sino Bio: 10056-HNCH) from 33.33nM to 0.005nM (three-fold serial dilution) . Capture monoclonal antibodies: Belimumab and Zigakibart or BCMA-Mab 33 were diluted in 1xHBS-EP+ buffer. Association phases were monitored for 500 seconds at a flow rate of 30 μl / minute, and the dissociation phases for 300-8000 seconds were captured at the same flow rate. Data fitted to a 1: 1 capture binding model and global fitting using Biacore Evaluation Software. to determine kinetic rate constants (ka and kd) and equilibrium dissociation constants (KD) . Only fits with χ2 values <10%of Rmax were considered acceptable.

[0370] The results are shown in Table 4, comparing Telitacicept and Atacicept, BCMA-Mab 33 has similar binding affinity to BAFF and significantly stronger binding affinity to APRIL.

[0371] Table 4. Binding Affinity of Dual BAFF / APRIL antagonists to BAFF and APRIL determined by Surface Plasmon Resonance (Biacore) analysis.

[0372] Note: NA is defined as not detectable.

[0373] Example 4: APRIL blockade ELISA assay

[0374] The 96 Well, PS, Half Area, Clear,  High Binding plates (Greiner Bio-One, cat log no: 675061) were coated with 0.5 μg / ml TACI-Fc (Sino Biological, catalog number: 29965-H02H-50) , or BCMA-Fc (Sino Biological, catalog number: 10620-H02H-50 ) over night at room temperature, followed by washes with 0.05% 20 in PBS. Dilute testing samples to numerous concentrations in block buffer (1%BSA in PBS) and then pre-mix with 0.5 μg / ml of either recombinant human APRIL-His proteins at 1: 1 molar ratio for 30min at room temperature.

[0375] Recombinant human APRIL-his tag protein was purchased from vendors: ACROBiosystems, catalog number: APLH82Q8, ACROBiosystems, catalog number: APL-H52D1 and Kactusbio Inc., catalog number: APR-HM110-500UG

[0376] Premix in a volume of 50 μl were transferred to the coated plate incubate for 1 hours, followed by washes and detection with 1: 3000 HRP conjugated Anti-His Antibody (AY63) , mAb (ACROBiosystems, catalog number: HISPLM535) . Color development was achieved using a TMB Substrate Kit (Thermo Scientific, cat log no:34028) and the ELISA plates analyzed on a plate reader ( ix3 Microplate Reader, Molecular Devices LLC) .

[0377] BCMA-Mab 01 / 02 / 03 / 04 were tested in this assay as shown in Figure 2A and 2B. The results showed that comparing to Zigarkibart, BCMA-Mab 01 / 02 / 03 / 04 have similar APRIL blocking activities. Therefore, the different linker length in BCMA-Mab 01 / 02 / 03 / 04 do not affect their blocking activities.

[0378] BCMA-Mab 05 / 06 / 07 / 08 / 09 were tested in this assay as shown in Figure 9. The results have shown that comparing to Zigarkibart, BCMA-Mab 05 / 06 / 07 / 08 / 09 have comparable activities in inhibiting APRIL binding to TACI. Therefore, the mutations present in BCMA-Mab 05 / 06 / 07 / 08 / 09 do not affect their blocking activities.

[0379] BCMA-Mab 33 / 34 / 35 / 36 / 37 / 38 / 39 were tested in this assay as shown in Figure 16A and 16B. The results have shown that comparing to BCMA-Mab 33, BCMA-Mab 34 / 35 / 36 / 37 / 38 / 39 have similar APRIL blocking activities. Therefore, the mutations to remove the N-glycosylation site in BCMA-Mab 34 / 35 / 36 / 37 / 38 / 39 do not affect their blocking activities.

[0380] BCMA-Mab 33 were tested in this assay as shown in Figure 3A and 3B. The results showed that comparing to Telitacicept and Atacicept, BCMA-Mab 33 have significantly better APRIL blocking activities.

[0381] Example 5: BAFF blockade ELISA assay

[0382] The 96 Well, PS, Half Area, Clear,  High Binding plates (Greiner Bio-One, catalog number: 675061) were coated with 0.5 μg / ml BAFFR-Fc (Sino Biological, catalog number: 16079-H02H-50) over night at room temperature, followed by washes with 0.05% 20 in PBS. Dilute testing samples to numerous concentrations in block buffer (1%BSA in PBS) and then pre-mix with 0.5 μg / ml of either recombinant human BAFF-His proteins at 1: 1 molar ratio for 30min at room temperature. Recombinant BAFF-his tag protein was purchased from vendors: ACROBiosystems, catalog number: BAF-H82Q2 and catalog number: BAF-H52D4.

[0383] Premix in a volume of 50 μl were transferred into the coated plate and were incubated for 1 hour, followed by washes and detection with 1: 3000 HRP conjugated Anti-His Antibody (AY63) , mAb (ACROBiosystems, catalog number: HISPLM535) . Color development was achieved using a TMB Substrate Kit (Thermo Scientific, catalog number: 34028) and the ELISA plates analyzed on a plate reader ( ix3 Microplate Reader, Molecular Devices LLC) .

[0384] BCMA-Mab 01 / 02 / 03 / 04 were tested in this assay as shown in Figure 4. The results showed that comparing to Belimumab (anti-BAFF) , BCMA-Mab 01 / 02 / 03 / 04 with the wild type BCMA sequences have reduced BAFF blocking activities. Therefore, engineering of BCMA is required to improve its BAFF blocking activities.

[0385] BCMA-Mab 05 / 06 / 07 / 08 / 09 / 12 / 13 / 14 / 15 / 16 / 17 / 18 / 19 / 20 / 21 / 22 / 23 / 24 / 25 / 26 / 27

[0386] / 28 / 29 / 30 / 31 / 40 were tested in this assay as shown in Figure 5A and 5B. The results shown that comparing to Belimumab (anti-BAFF) , BCMA-Mab 08 / 09 / 17 / 22 / 23 / 24 / 25 has better or similar BAFF blocking, whereas other molecule have reduced BAFF blocking activities. Therefore, the mutations present in BCMA-Mab 08 / 09 / 17 / 22 / 23 / 24 / 25 improve BAFF blocking activities, comparing to other mutations.

[0387] BCMA-Mab 33 / 34 / 35 / 36 / 37 / 38 / 39 were tested in this assay as shown in Figure 16C. The results have shown that comparing to BCMA-Mab 33, BCMA-Mab 34 / 35 / 36 / 37 / 38 / 39 have comparable activities in inhibiting BAFF binding to BAFFR. Therefore, the mutations to remove the N-glycosylation site in BCMA-Mab 34 / 35 / 36 / 37 / 38 / 39 do not affect their BAFF blocking activities.

[0388] BCMA-Mab 33 also was tested in this assay comparing to Telitacicept and Atacicept, the results as shown in Figure 6. The results showed that comparing to Telitacicept and Atacicept, BCMA-Mab 33 has better BAFF blocking activities.

[0389] Example 6: Assay on the blocking of ligand and receptor to a cell line

[0390] This Example describes a method to assay the blocking of BAFF ligands to the JeKo-1 cells expressing high cell surface level of the BAFFR. JeKo-1 cells were purchased from ARCC (Catalog number CRL-3006) and maintenance with regular cell culture medium. On the day of experiment, JeKo-1 cells were washed twice with PBS and then prepare the cells solution in RPMI1640 medium (Gibco, Catalog number: 11875093) at 0.5 x106 cells / ml. Five thousand cells were seed per well in 96-well Clear V-Bottom TC-treated Microplates (Corning, cat log no: 3894) . The plates were spun down and the supernatant was discarded. Cell pellets were resuspended in pre-mix solution and incubated at 37 degrees for 30 minutes. The pre-mix was a 1: 1 mixture of 1μg / ml BAFF-His protein (ACROBiosystems, catalog number: BAF-H82Q2) with anti-C5xBCMA proteins which were serial diluted three times from 1500nM to 0.012nM. The plates were stored at room temperature for 30 minutes. And the cells washed three times with FACS buffer (2%FBS (Gibco, catalog number: 16140071) in PBS (Gibco, catalogue number: 10010023) . To detect the binding of BAFF ligands to cells, a mixture of APC anti-His Tag antibody (BioLegend, catalog number: NC1381146) was applied to the cell suspension. The cell pellets were resuspended after washing with 100 μl APC anti-His Tag antibody solution (1: 100, in FACS buffer) and incubated for 30 minutes on ice. This wash step was repeated twice with FACS buffer. Upon final resuspension, the cells were analyzed on a BD Fortessa flow cytometer. Data was analyzed using FlowJo version 10.1. Cells that exhibited a fluorescence in the APC channel above background (as defined by cells to which no labeled antibody-cytokine chimera had been added) were scored as positive for binding.

[0391] BCMA-Mab 05 / 06 / 07 / 08 / 09 were tested in this assay. As shown in Figure 7, comparing to Belimumab (anti-BAFF) , BCMA-Mab 08 / 09 have slightly better activities in blocking BAFF binding to BAFFR on JeKo1 cells. This result indicates that BCMA mutations in BCMA-Mab 08 / 09 can improve BAFF blocking activities.

[0392] Example 7: Assessment of Activity of BCMA Fusion Proteins using reporter cell lines

[0393] Stimulating TACI and BCMA on cell surface can lead to the activation of downstream signaling pathways. Thus, reporter cells were engineered to monitor the inhibition of TACI or BCMA mediated signaling pathway.

[0394] The NF-κB Luciferase Reporter Jurkat Cell line (purchased from BPS Bioscience, catalog number: 60651) was engineered for monitoring nuclear factor Kappa B (NF-κB) signal transduction pathways. It contains a firefly luciferase reporter driven by four copies of the NF-κB response element located upstream of the minimal TATA promoter. To express human BCMA and TACI in the NF-κB Luciferase Reporter Jurkat Cell Line, a lentivirus systems were used (Vectorbuilder, catalog number: S240808-1008kmp and S240611-1073mqk) .

[0395] The engineered BCMA and TACI reporter cell lines respond to human APRIL or BAFF stimulation. Following binding of recombinant human APRIL or BAFF to both BCMA and TACI, endogenous NK-κB transcription factors in the Jurkat cells bind to the DNA response elements controlling transcription of a firefly luciferase gene. Luciferase production was quantitated through the addition of a luciferin-containing substrate which, when oxidized, generates light that can be measured using a microplate reader.

[0396] In this experiment, recombinant human APRIL or BAFF at varying concentrations (ranging 1-10 nM) in 30 μL were incubated with fixed or titrated (ranging 40 nM-66 pM) testing articles in 30 μL. Ligands and soluble receptors were incubated for 30 minutes at 37 degrees. Fifty μL was transferred to a 96-well, white flat-bottomed plated containing 40000 Jurkat / NF-κB / TACI, cells or Jurkat / NF-κB / BCMA, cells well in 50 μL media (RPMI1640+5%fetal bovine serum [FBS] ) . Wells were mixed and plates incubated for 5 hours at 37° Celsius (C) in a humidified 5%CO2 incubation chamber. Plates were removed from the incubator and 100 μL of cell lysis and luciferase substrate solution (Bio-GloTM Luciferase Assay System, Promega, catalogue number: PAG7940) was added to each well and the plates were incubated on an orbital shaker for 10 minutes. Relative luminescence values (RLU) were determined for each test sample by measuring luminescence with an  Multimode Plate Reader. Decreased RLU in the presence of test articles relative to control proteins represent blockade and inhibition of ligand signaling via the transduced TACI receptor in the Jurkat / NF-κB / TACI cells and BCMA receptors in the Jurkat / NF-κB / BCMA cells.

[0397] BCMA-Mab 01 / 08 / 09 were tested on TACI reporter cells to determine if they can block BAFF stimulating of TACI. As shown in Figure 8, BCMA-mab 01 has reduced blocking activity comparing to Belimumab (anti-BAFF) but BCMA-Mab 08 / 09 have similar activities. This result suggest mutations in BCMA-Mab 08 / 09 can enhance BAFF blocking activities.

[0398] BCMA-Mab 01 / 08 / 09 were tested on BCMA reporter cells to determine if they can block APRIL stimulating BCMA. As shown in Figure 10, comparing to Zigakibart (anti-APRIL) , BCMA-mab 01 / 08 / 09 demonstrated similar activities. This result suggests mutations in BCMA-Mab 08 / 09 do not affect APRIL blocking activities.

[0399] BCMA-Mab 01 / 10 / 11 were tested on BCMA reporter cells to determine if they can block APRIL stimulating BCMA. As shown in Figure 13, BCMA-Mab 11 has similar blocking activity comparing to BCMA-Mab 01 but BCMA-Mab 10 has reduced activity. These results confirmed that mutation in BCMA-Mab 11 does not affect APRIL binding affinity at pH7.4 condition.

[0400] BCMA-Mab 33 also was tested in this assay comparing to Telitacicept and Atacicept, the results as shown in Figure 11A-11C. The results showed that comparing to Telitacicept and Atacicept, BCMA-Mab 33 has significantly better APRIL blocking activities and BAFF blocking activities.

[0401] Example 8: BCMA antibody fusion proteins bind to BAFF and APRIL in a pH-dependent manner

[0402] The pH dependence on binding of the modified BCMA histidine mutants in the form of anti-C5-BCMA fusion protein bispecific antibodies to human APRIL recombinant protein was determined using Surface Plasmon Resonance (SPR) (BiacoreTM 8K instrument) as shown in Figures 12. After immobilizing biotinylated APRIL (KACTUS, catalog number: APR-HM410B) or BAFF (KACTUS, catalog number: BAF-HM412B) to a Streptavidin sensor, test articles were flown over at buffer at pH 7.4. Dissociation rates were then measured at pH 7.4. A similar experiment was conducted in which test articles were flown over at buffer at pH 6.0 and the new dissociation rates were captured.

[0403] BCMA-Mab 10 / 11 were tested in this assay. As shown in Figure 12A-12D, BCMA-Mab 10 lost binding to APRIL at either pH6.0 (Figure 12B) and pH7.4 (Figure 12A) condition. In contrast, BCMA-Mab 11 has normal binding to APRIL at pH7.4 (Figure 12C) but has reduced binding at pH6.0 (Figure 12D) condition. This result indicates that the BCMA-Mab 11 with L14H mutation may be able to dissociate with APRIL at the low pH, resulting in Ab recycling and extended half-life.

[0404] Example 9: Comparative bioactivity of Dual BAFF / APRIL antagonists to anti-IgM pre-activated Human B cells Stimulated with Human BAFF or Human APRIL.

[0405] Primary Human B cells were isolated from Human PBMC (Oklahoma Blood Institute, catalog number: 96-0115) by using EasySepTM Human B Cell Isolation Kit (STEMCELL Technologies, catalog number: 17954) and then were resuspended in cell culture medium (RPMI1640+5%fetal bovine serum [FBS] ) to a concentration of 0.5 million cells / mL. Fifty μL was transferred to a 96-well plate. Before seeding the B cells, the 96 Well Clear Polystyrene Microplate (Corning, catalog number: CLS3367-50EA) were coated with Goat Anti-Human IgM, F (ab') 2 Antibody (Low Endotoxin, Azide-free) (Cell Signaling Technology, catalog number: 96232S) at 37℃and 5%CO2 cell culture incubator for 2 hours then washed by PBS. Uncoated wells were used as negative control. Dilute testing samples to numerous concentrations in assay medium (RPMI1640 +5%fetal bovine serum [FBS] ) and then pre-mix with 0.5 μg / ml of either recombinant human APRIL (ACROBiosystems, catalog number: APLH82Q8) or BAFF (ACROBiosystems, catalog number: BAF-H82Q2) proteins at 1: 1 molar ratio for 30min at room temperature. Premix in a volume of 50 μl were transferred to the Assay plate. Plates were incubated at 37℃ and 5%CO2 cell culture incubator for 96 hours. Equilibrate the plate and its contents at room temperature for approximately 30 minutes after stimulation. A volume of CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability regent (Promega, catalog number: G7572) was added to assay plate with the equal volume of cell culture medium present in each well. Read the plate on ix3 luminometer reader ( ix3 Microplate Reader, Molecular Devices LLC) .

[0406] BCMA-Mab 33 was tested in this assay to determine if they can block APRIL stimulating Human B cells proliferation. As shown in Figure 14, comparing to Atacicept, BCMA-Mab 33 has significantly better activity in blocking APRIL stimulating of Human B cells proliferation.

[0407] BCMA-Mab 33 was tested in this assay to determine if they can block BAFF stimulating of Human B cells proliferation. As shown in Figure 15, comparing to Telitacicept and Atacicept, BCMA-Mab 33 has better activity in blocking BAFF stimulating Human B cells proliferation.

[0408] Example 10: Assessment of the Activity of BCMA-Mabs in an In Vivo Collagen-induced arthritis mice model

[0409] DBA1 Mice were immunized with type II collagen emulsified in CFA on day 21. Treatment was initiated from day 28 to day 42. Ten mice per group received Telitacicept (9 mg / kg) , Povetacicept (7.6 mg / kg) , BB5.1 (17.6 mg / kg) , BCMA Mab 33 (18.8 mg / kg) i. p., three times / week for 2 weeks. Arthritic lesions for each paw were graded daily using a scoring system of 0–4. The total paw score was calculated for each group, and the average number of animals with disease was determined. Ordinary one-way ANOVA, *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001 compared to IgG ISO (IgG isotype control) .

[0410] To test the circulating Ig level of the whole blood. Whole blood samples were centrifuged for 15 min at 3,000 rpm (1500×g) at 4℃ without brake. Carefully transfer the supernatant (plasma) to a new Eppendorf tube. The circulating IgA, IgM and IgG were tested by using Mouse IgA ELISA kit ABclonal RK00162, Mouse IgM ELISA kit ABclonal RK00173, Mouse IgG ELISA kit ABclonal RK00375.

[0411] BCMA-Mab 33 were tested in this assay. As shown in Table 5, Figure 17A, 17B and 17C, comparing to Telitacicept, BCMA-Mab 33 has better activity in blocking IgA, IgM and IgG in vivo CIA mice model; and comparing to Povetacicept, BCMA-Mab 33 has better activity in blocking IgA and IgG in vivo CIA mice model.

[0412] Table 5. Assessment results of the Activity of BCMA-Mab in in Vivo CIA mice model

[0413] Note: the values in the table are the average value of animals of each group, *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001.

[0414] Although specific embodiments of the invention have been described in detail, those skilled in the art will understand that various modifications and changes may be made to the details in accordance with all the published teachings, which are also included in the scope of the invention. The protection scope of the invention is defined by the appended claims and any equivalents thereof.

Claims

A B cell maturation antigen (BCMA) peptide variant, or a distinctive fragment thereof, comprising a cysteine rich domain (CRD) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, orthe CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from the following positions: 12, 13, 14, 15, 16, 19, 22, 25, 27, 31, 38, 39, 40 with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.The BCMA peptide variant of claim 1, wherein the BCMA peptide variant binds to BAFF and / or APRIL; or,the BCMA peptide variant has improved binding affinity to one or both of BAFF and APRIL.The BCMA peptide variant of claim 1, wherein the CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from:a) position 12 is substituted with L, H, Y, I, F, W, R, P, N or G;b) position 13 is substituted with H;c) position 14 is substituted with H, I or V;d) position 15 is substituted with K, R, N, Y or L;e) position 16 is substituted with H, T, S, D, N or V;f) position 19 is substituted with K or S;g) position 22 is substituted with D, V, I, A or F;h) position 25 is substituted with R, K or A;i) position 27 is substituted with D, E or S;j) position 31 is substituted with K, R, S or P,k) position 38 is substituted with any amino acid, preferred D, G, A, Q, R or S;l) position 39 is substituted with T, P or V;m) position 40 is substituted with any amino acid, preferred A, D, G, N or R;with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1;preferably, the CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from:a) position 12 is substituted with L, Y, I, F, W, H;b) position 13 is substituted with H;c) position 14 is substituted with H;d) position 15 is substituted with K, R;e) position 16 is substituted with H, T, S, D or N;f) position 19 is substituted with K;g) position 22 is substituted with D;h) position 25 is substituted with R or K;i) position 27 is substituted with D or E;j) position 31 is substituted with K or R;k) position 38 is substituted with any amino acid, preferred D, G, A, Q;l) position 39 is substituted with P;m) position 40 is substituted with any amino acid, preferred A,with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1; further preferably, the CRD comprising at least one amino acid substitution (s) selected from:a) position 12 is substituted with L, Y, I, F, W or H;b) position 13 is substituted with H;c) position 14 is substituted with H;d) position 15 is substituted with K;e) position 16 is substituted with H;f) position 19 is substituted with K;g) position 22 is substituted with D;h) position 25 is substituted with R;i) position 27 is substituted with E;j) position 31 is substituted with K;k) position 38 is substituted with D, G, A, Q;l) position 39 is substituted with P;m) position 40 is substituted with A,with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.The BCMA peptide variant of any one of claims 1-3, wherein the CRD comprise or consist of the amino acid substitutions selected from:a)12L and 15K; orb) 12Y and 15K; orc) 19K, 22D and 25R; ord) 27E and 31K; ore) 12L, 15K, 22D and 25R; orf) 12L, 15K, 19K and 22D; org) 12L, 15K, 27E and 31K; orh) 12I and 15K; ori) 12F and 15K; orj) 12H and 15K; ork) 12W and 15K; orl) 12L, 15K and 38A; orm) 12L, 15K and 38G; orn) 12L, 15K and 38D; oro) 12L, 15K and 38Q; orp) 12L, 15K and 40A; orq) 12L, 15K and 39P,with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1.The BCMA peptide variant of claim 1, whereinthe CRD comprising the sequence of Formula B:AGQCSQNEYFDX12X13X14X15 X16CIX19CQX22RCX25SX27TPP X31TCQRYCX38X39X40X41TNSX45KG (SEQ ID NO: 111) , wherein the X12-X16, X19, X22, X25, X27, X31, X38-X41, X45 are any amino acid;preferably, the CRD comprising the sequence of Formula C:AGQCSQNEYFDX12LLKACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCX38X39X40VTNSVKG (SEQ ID NO: 115) , wherein the X12, X38-X40 are any amino acid.The BCMA peptide of claim 5, wherein: the CRD comprising the sequence of Formula B:AGQCSQNEYFDX12X13X14X15 X16CIX19CQX22RCX25SX27TPP X31TCQRYCX38X39X40X41TNSX45KG (SEQ ID NO: 111) , whereinX12 is S, L, H, Y, I, F, W, R, P, N or G;X13 is L or H;X14 is L, H, I or V;X15 is H, K, R, N, Y or L;X16 is A, H, T, S, D, N or V;X19 is P, K or S;X22 is L, D, V, I, A or F;X25 is S, R, K or A;X27 is N, D, E or S;X31 is L, K, R, S or P;X38 is N, D, G, A, Q, R or S;X39 is A, T, P or V;X40 is S, A, D, G, N or R;X41 is V, A or M;X45 is V, A or M;preferably,X12 is S, L, Y, I, F, W or H;X13 is L or H;X14 is L or H;X15 is H or K;X16 is A or H;X19 is P or K;X22 is L or D;X25 is S or R;X27 is N or E;X31 is L or K;X38 is N, D, G, A or Q;X39 is A or P;X40 is S or A;X41 is V or A;X45 is V or A;more preferably, the CRD comprising the sequence of Formula C:AGQCSQNEYFDX12LLKACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCX38X39X40VTNSVKG (SEQ ID NO: 115) , whereinX12 is L, Y, I, F, W or H;X38 is N, D, G, A or Q;X39 is A or P;X40 is S or A.The BCMA peptide variant of any one of claims 1-6, which has an improved half-life.The BCMA peptide variant of claim 7, which binds to at least one of BAFF and APRIL at a first physiological condition, but not binds to at least one of BAFF and APRIL at a second physiological condition;preferably, the first physiological condition is pH 7.0-7.6, the second physiological condition is pH 5.6-6.5;more preferably, the first physiological condition is pH 7.2-7.4, the second physiological condition is pH 6.0-6.3;further preferably, the first physiological condition is pH 7.4, the second physiological condition is pH 6.0.The BCMA peptide variant of claim 8, wherein the CRD comprise or consist of the amino acid substitutions selected from: a) 13H; b) 14H; c) 12L, 14H and 15K; d) 12Y, 14H and 15K; e) 12L, 14H, 15K, and 27E; f) 12L, 14H, 15K, and 31K; g) 12L, 14H, 15K, and 16H; h) 12L, 14H, 15K, and 25R; i) 12L, 14H, 15K, 25R, 41A and 45A,with reference to the amino acid positions of SEQ ID NO: 1;preferably a) 14H.The BCMA peptide variant of any one of claims 1-9,wherein the CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 2-6, 9-22, 97-102, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith; preferably,the CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 5-6, 12-14, 97-102, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith.The BCMA CRD peptide variant of claim 10, wherein the CRD comprise or consist of the amino acid sequence set forth in anyone of SEQ ID NO: 5, 97-102; or sequence having at least 90%sequence identity therewith;preferably, the CRD comprise or consist of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5.The BCMA peptide variant of any one of claims 7-9, wherein the CRD comprise or consist of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, 8, 23-29.A fusion protein comprising a peptide variant of any one of claims 1-12.The fusion protein of claim 13, wherein the peptide variant is operably linked to Fc peptide by a linker; preferably, the Fc peptide is or is derived from an IgG1 Fc, an IgG2 Fc, an IgG3 Fc, or an IgG4 Fc;more preferably, the Fc peptide is or is derived from a human IgG1 Fc, a human IgG2 Fc, a human IgG3 Fc, or a human IgG4 Fc;preferably, C terminal of the peptide variant is linked to the N terminal of the Fc peptide, or N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the Fc peptide, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the Fc peptide, or N terminal of the peptide variant is linked to the N terminal of the Fc peptide.The fusion protein of claim 14, wherein the peptide variant is operably linked to an immunoglobulin by a linker;preferably, the peptide variant is operably linked to the constant domain of the immunoglobulin;more preferably, N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the heavy chain constant domain of the immunoglobulin, or N terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the light chain constant domain of the immunoglobulin, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the heavy chain constant domain of the immunoglobulin, or C terminal of the peptide variant is linked to the C terminal of the light chain constant domain of the immunoglobulin.The fusion protein of any one of claims 14-15, wherein the linker is selected from the group of (GS) n, (GGS) n, (GGGS) n, (GGGGS) n, (GSGSGSG) n, (GSGSGSGSG) n, (GSGSGSGSGSG) n, (GGGGGS) n, (GGGGGGS) n, (GGGGGGGS) n, (GGGGGGGGS) n, (GGGGGGGGGS) n, (GGGGGGGGGGS) n, (G) n, (GSA) n, (GGSA) n, (GGGSA) n, (GGGGSA) n, (GGGGGSA) n, (GGGGGGSA) n, (GGGGGGGSA) n, (GGGGGGGGSA) n, (GGGGGGGGGSA) n, (GGGGGGGGGGSA) n, (GA) n, (GGA) n, (GGGA) n, (GGGGA) n, (GGGGGA) n, (GGGGGGA) n, (GGGGGGGA) n, (GGGGGGGGA) n, (GGGGGGGGGA) n, (GGGGGGGGGGA) n, n is an integer of 1-10, preferably, n is an integer of 1-5.The fusion protein of claim 16, wherein the immunoglobulin is an antibody inhibiting BDCA2, IFNAR1, IL23, IL17, IL12p40, TNFα, MASP2 or FcRn, or an antibody inhibiting the complement, preferably, the complement is selected from: C1, C5, C3, C7, C8, C9, MASP, DAF, C4, Factor B, Factor D, Factor P, factor H.The fusion protein of anyone of claims 13-17, wherein the fusion protein comprising a first BCMA CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 1-29, 97-102, and a second BCMA CRD comprise or consist of the amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 1-29, 97-102; optionally, the first BCMA CRD and the second BCMA CRD are the same or different;preferably, the first BCMA CRD and the second BCMA CRD are the same.The fusion protein of anyone of claims 17-18, wherein the immunoglobulin is an antibody inhibiting the complement C5, optionally, the immunoglobulin is selected from Eculizumab, Ravulizumab, Crovalimab, or BB5.1 (BHL006) ,optionally, the antibody comprises heavy chain variable region (VH) and light chain variable region (VL) , wherein:the VH comprises: a) an HCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, 48 or 54, b) an HCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, 49 or 55, c) an HCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, 50 or 56; andthe VL comprises: d) an LCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, 51 or 57, e) an LCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, 52 or 58, f) an LCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, 53 or 59;preferably,1) the VH comprises: a) an HCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, b) an HCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, c) an HCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44; andthe VL comprises: d) an LCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, e) an LCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, f) an LCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47; or2) the VH comprises: a) an HCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, b) an HCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 49, c) an HCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 50; andthe VL comprises: d) an LCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51, e) an LCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52, f) an LCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 53; or3) the VH comprises: a) an HCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 54, b) an HCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 55, c) an HCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 56; andthe VL comprises: d) an LCDR1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 57, e) an LCDR2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 58, f) an LCDR3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59;more preferably,1) the VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30; and the VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31; or2) the VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34; and the VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35; or3) the VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38; and the VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39.The fusion protein of claim 19, wherein the fusion protein comprising of consisting of any one of the following:a) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 103, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;b) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;c) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 60, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;d) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;e) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;f) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;g) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 64, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;h) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 65, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;i) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 66, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;j) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 68, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;k) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 69, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;l) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 70, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;m) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 71, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;n) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 72, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;o) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 73, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;p) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 74, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;q) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 75, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;r) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 76, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;s) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 77, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;t) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 78, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;u) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 79, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;v) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 80, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;w) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 81, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;x) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 82, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;y) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 83, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;z) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 84, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;a1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 85, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;b1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 86, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;c1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 87, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;d1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 88, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;e1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 89, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;f1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 90, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;g1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 91, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;h1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 104, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;i1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 105, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;j 1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 106, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;k1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 107, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;l1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 108, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;m1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 109, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith;n1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 112, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%sequence identity therewith preferably,a) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 103, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;b) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;c) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 60, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37;d) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37;e) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37;f) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37;g) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 64, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;h) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 65, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;i) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 66, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;j) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 68, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;k) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 69, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;l) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 70, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;m) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 71, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;n) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 72, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;o) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 73, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;p) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 74, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;q) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 75, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;r) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 76, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33;s) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 77, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;t) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 78, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;u) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 79, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;v) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 80, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;w) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 81, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;x) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 82, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;y) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 83, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;z) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 84, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;a1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 85, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;b1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 86, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;c1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 87, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;d1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 88, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;e1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 89, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;f1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 90, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;g1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 91, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;h1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 104, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;i1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 105, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;j 1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 106, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;k1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 107, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;l1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 108, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;m1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 109, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41;n1) heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 112, and light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41.An isolated polynucleotide or set of isolated polynucleotides comprising at least one sequence that encodes the peptide variant according to any one of claims 1-12, or the fusion protein according to any one of claims 13-20.A vector or set of vectors comprising one or more of the polynucleotides or sets of polynucleotides according to claim 21.An isolated cell comprising a polynucleotide or set of polynucleotides according to claim 21, or a vector or set of vectors according to claim 22; preferably, the cell is a yeast cell, a bacterial cell, a hybridoma, a Chinese Hamster Ovary (CHO) cell, or a HEK293 cell.A method of producing the fusion protein of any one of claims 13-20, comprising:(a) culturing the cell of claim 23 in conditions under which the fusion protein is expressed; and(b) recovering the fusion protein from the cell culture; and, optionally further comprising enriching for the fusion protein and / or purifying the fusion protein.A pharmaceutical composition comprising the peptide variant according to any one of the claims 1-12, or the fusion protein according to any one of the claims 13-20, and a pharmaceutically acceptable carrier.Use of the peptide variant according to any one of the claims 1-12, or the fusion protein according to any one of the claims 13-20, or the pharmaceutical composition according to claims 25 for the treatment of a disease or disorder in a subject or in the manufacture of a medicine for the treatment of a disease or disorder.The use according to claim 26, the disease or disorder is autoimmune diseases, Preferably, the disease is selected from IgA nephropathy, IgM polyneuropathy, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE) , lupus nephritis (LN) , Wegener's disease, inflammatory bowel disease, idiopathic thrombocytopenia Purpura (ITP) , thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) , autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, psoriasis, myasthenia gravis, vasculitis, diabetes, Reynauld's syndrome, Sjorgen's syndrome, glomerulonephritis, autoimmune hepatitis, autoimmune encephalomyelitis, and autoimmune thyroiditis, Membranous Nephropathy, Generalized Myasthenia Gravis, Neuromyelitis optica spectrum disorder, Acute Antibody Mediated Rejection, Chronic Antibody Mediated Rejection 72 primary Sjogren’s syndrome, Autoimmune Hemolytic Anemia, Antiphospholipid Syndrome, IgA Vasculitis, Rheumatoid Vasculitis, Anti-Synthetase Syndrome, Primary Membranous Nephropathy, Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) , Systemic Sclerosis, Guillain-Barre Syndrome, Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis, Hemolytic Disease Of The Fetus And Newborn (HDFN) , Acute Hemolytic Transfusion Reaction, Preventative Treatment with Adeno-Associated Virus (AAV) , Thyroid Eye Disease (TED) , Huntington’s Disease, Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) , Pemphigus Vulgaris (PV) , Bullous Pemphigoid (BP) , Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) ; more preferably, the disease is IgA nephropathy, Membranous Nephropathy, or systemic lupus erythematosus (SLE) .

Images