Compounds for treating metabolic disorders

Abstract

Provided are novel compounds for GIPR, GLP-1R and GCGR. Specifically, provided are GLP-1R / GIPR / GCGR triagonists peptides, and conjugates comprising an Fc fragment and GLP-1R / GIPR / GCGR triagonists peptides. Pharmaceutical compositions comprising these compounds,as well as uses thereof in treating metabolic conditions and disorders, such as diabetes mellitus, type 2 diabetes, obesity, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) are also provided.

Description

COMPOUNDS FOR TREATING METABOLIC DISORDERSFIELDThe present disclosure in some aspects relates generally to compounds having activity at each of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptors, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptors and glucagon (GCG) receptors, collectively referred to as “GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonists” , conjugates and compositions comprising such GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonists, methods of preparing them, and methods of their use for treating metabolic diseases and disorders.BACKGROUNDOver the past several decades, the prevalence of diabetes has continued to rise. The current standard of care for diabetes such as type 2 diabetes mellitus (T2DM) or other metabolic diseases includes diet and exercise, as well as treatment with oral medications and injectable glucose-lowering drugs including incretin-based therapies, such as GLP-1 receptor agonists. A variety of GLP-1 analogs are currently available for treating metabolic disorders such as T2DM, including dulaglutide, exenatide and liraglutide. Many currently marketed GLP-1 receptor agonists, however, are dose-limited by gastrointestinal side effects, such as nausea and vomiting. Despite the treatment options available, significant numbers of individuals receiving approved therapies are not reaching glycemic control goals (see, e.g., Casagrande et al. (2013) Diabetes Care 36: 2271-2279) . Therefore, therapies effective in glucose control and weight reduction are needed for better disease management.In view of these, there remain a need for new therapies, which not only have activity at a GLP-1 receptor but also activity at one or more additional receptors, such as the GIP and / or GCG receptors, particularly a need for GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonists (i.e., activity at each of the GIP, GLP-1 and GCG receptors) with weight loss benefits and a favorable side effect profile. There is also a need for therapeutic agents available for use with sufficiently extended duration of action to provide prolonged treatment efficacy and reduce the medication burden on patents. The present application addresses these and other needs.SUMMARYIn one aspect, provided herein is a peptide of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,Y-X2-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X13-L-D-K-X17-A-X19-X20-A-F-I-E-Y-L-L-X28-X29-X30-X31 (SEQ ID NO: 11)(I)wherein:X2 is Aib,X13 is L or αMeL,X17 is K, C, E, or D,X19 is Q or A,X20 is Aib, αMeK, Q or H,X28 is E or A,X29 is G or Aib,X30 is G or Aib,X31 is G or absent, andwherein the C-terminal amino acid is optionally amidated, preferably is aminated.In some embodiments, X13 is αMeL. In some embodiments, X17 is K. In some embodiments, X19 is Q. In some embodiments, X20 is Aib. In some embodiments, X28 is E. In some embodiments, X29 is G. In some embodiments, X30 is G. In some embodiments, X31 is G. In some embodiments, the peptide is Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G (SEQ ID NO: 12) or Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .In one aspect, provided herein is a peptide-linker compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,Pp-Lk1         (II)wherein:Pp is the peptide provided herein;Lk1 is a linker: L1-L2-L3-L4-L5-L6-XL0, whereineach of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 is independent a bond or G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) or G-G-G-G-G (SEQ ID NO: 15) , provided that at least one of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) ; wherein Pp is connected to Lk1 via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk1; andXL0 is K, Lys (Ac-Br) , or Lys-DBCO, wherein the C-terminal amino acid is optionally amidated, preferably is aminated.In some embodiments, at least two of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 are G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , and the rest are bond (s) . In some embodiments, two or three of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 are G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , and the rest are bonds (including the situation where three or four of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 together form a single bond) . In some embodiments, L1 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , L2 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , L3 is a bond, and L4 is a bond. In some embodiments, L1 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , L2 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , L3 is G-G-G-G-S(SEQ ID NO: 14) , and L4 is a bond. In some embodiments, L5 is a bond, and / or L6 is a bond. In some embodiments, XL0 is a bond. In some embodiments, XL0 is K. In some embodiments, XL0 is aminated K. In some embodiments, XL0 is Lys (Ac-Br) . In some embodiments, XL0 is Lys-DBCO. In some embodiments, Lk1 is selected from the group consisting of:G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 16) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-K (SEQ ID NO: 17) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- [Lys (Ac-Br) ] (SEQ ID NO: 18) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 19) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 20) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-K (SEQ ID NO: 21) ; andG-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 22) , wherein the C-terminal amino acid is optionally amidated, preferably is aminated.In some embodiments, the peptide is Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .In some embodiments, the peptide-linker compound is selected from the group consisting of:Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- [Lys (Ac-Br) ] (SEQ ID NO: 23) ;Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 24) ; andY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 25) .In one aspect, provided herein is a conjugate, comprising Formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:Fc is an antibody Fc domain;Pp is Y-X2-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X13-L-D-K-X17-A-X19-X20-A-F-I-E-Y-L-L-X28-X29-X30-X31 (SEQ ID NO: 11) , wherein X2 is Aib; X13 is L or αMeL, X17 is K, C, E, or D; X19 is Q or A; X20 is Aib, αMeK, Q or H; X28 is E or A; X29 is G or Aib; X30 is G or Aib; and X31 is G or absent;Lk is a peptide linking moiety, wherein Pp is connected to Lk via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk; andn is an integer ranging from 1 to 20, or 1 to 10, or 1 to 8, or 1 to 6, or 1 to 4, preferably n is 2.In some embodiments, the Fc is selected from the group consisting of human IgG1, IgG2, and IgG4 Fc or a variant thereof (including an azido-tagged Fc) . In some embodiments, the Fc is a wild type human IgG1 Fc or a variant, optionally, the variant Fc comprises one or more substitutions of L234A / L235A (LALA) , N297Q, E272C, M418L / N434S (LS) , M252Y / S254T / T256E (YTE) , wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the Fc is an azido-tagged Fc:wherein n is an integer ranging from 1 to 20, or 1 to 10, or 1 to 8, or 1 to 6, or 1 to 4, preferably n is 2.In some embodiments, Lk is:L1-L2-L3-L4-XL,wherein each of L1, L2, L3, and L4 is independently a bond or G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , provided that at least one of L1, L2, L3, and L4 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) ; and Pp is connected to Lk via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk; andXL iswherein *indicates the point of connection to L4 and **indicates the point of connection to Fc.In some embodiments, wherein the conjugate is:wherein S is sulfur provided by a Cys in the Fc; orwherein x is an integer from 1 to 4.In some embodiments, wherein the conjugate is:wherein x is an integer from 1 to 4.In some embodiments, x is 2 or 3.In some embodiments, Pp-Lk-is conjugated to a human IgG1 Fc at position 297 or 272 wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, Pp isY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G (SEQ ID NO: 12) orY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .In some embodiments, n is an integer ranging from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein S is sulfur provide by a Cys in the Fc;wherein Fc comprises the amino acid of any of the Fc provided herein;wherein S is conjugated to Fc at position 272 wherein the amino acid position is based on EU numbering (i.e., S is sulfur atom of C272 in the Fc) ; andwherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein S is sulfur provide by a Cys in the Fc;wherein Fc comprises the amino acid of any of the Fc provided herein;wherein S is conjugated to Fc at position 272 wherein the amino acid position is based on EU numbering; andwherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein Fc comprises the amino acid of any of the Fc provided herein;wherein the peptide-linker is conjugated to the Fc at position 297, wherein the amino acid position is based on EU numbering; andwherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein Fc comprises the amino acid of any of the Fc provided herein;wherein the peptide-linker is conjugated to the Fc at position 297, wherein the amino acid position is based on EU numbering; andwherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein Fc comprises the amino acid of any of the Fc provided herein;wherein the peptide-linker is conjugated to the Fc at position 297, wherein the amino acid position is based on EU numbering; andwherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein Fc comprises the amino acid of any of the Fc provided herein;wherein the peptide-linker is conjugated to the Fc at position 297, wherein the amino acid position is based on EU numbering; andwherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the average DAR value of the conjugate herein can be any integer or decimal from 1 to 20, such as any integer or decimal from 1 to 18, from 1 to 16, from 1 to 14, from 1 to 12, from 1 to 10, from 1 to 8, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, from 1 to 2.5, from 1 to 2, from 1.5 to 2.5 or from 1.5 to 2.In one aspect, provided herein is a method of preparing the peptide provided herein or the peptide-linker compound provided herein, wherein the method comprises:a) providing a reaction support;b) loading the reaction support with an amino acid protected by an α-amino protection group;c) removing the protection group to generate a reaction support loaded with a free N-terminal α-amino group;d) repeating the following steps until the target peptide is formed:(i) introducing a subsequent selected amino acid protected by an α-amino protection group to the reaction support loaded with a free N-terminal α-amino group, under conditions that add the subsequent selected amino acid to the N-terminal and generate an extended peptide with one more amino acid, and(ii) removing the α-amino protection group from the N-terminal of the extended peptide and restoring a free N-terminal α-amino group.In some embodiments, the α-amino protection group is fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) . In some embodiments, the reaction support comprises resin.In some embodiments, provided herein is a method of preparing the conjugate of Formula (III) described herein, wherein the method comprises: reacting the Fc with the peptide-linker compound provided herein.In some embodiments, provided herein is a method of preparing the conjugate of Formula (III) described herein, wherein the method comprises contacting the Fc with an azide-modified disasccharide oxazoline in the presence of a single enzyme.In some embodiments, the peptide-linker is of Formula (II-1) :Pp- (G-G-G-G-S) x- [Lys- (Ac-Br) ]       (II-1)wherein x is an integer from 1 to 4,and step b) further comprises forming a -S-bond between a Cys of the Fc and the peptide-linker compound.In some embodiments, the peptide-linker compound of Formula (II-2) :Pp- (G-G-G-G-S) x- (Lys-DBCO)          (II-2)wherein x is an integer from 1 to 4,and step b) further comprises forming covalent bonds between a -N3 of the Fc and the peptide-linker compound.In one aspect, provided herein is a pharmaceutical composition, comprising a peptide provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a conjugate provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical excipient.In one aspect, provided herein is a method of treating a disease mediated by GCG receptor, GLP-1 receptor, or GIP receptor, or any combination thereof, in a subject in need thereof, comprising administering a peptide provided herein or a conjugate provided herein, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition provided herein, to the subject. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of diabetes mellitus, type 2 diabetes, obesity, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) , and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) . In some embodiments, the peptide, the conjugate, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition is administered in a therapeutically effective amount to the subject. In some embodiments, the subject is a mammal. In some embodiments, the subject is a primate (such as human, chimpanzee, rhesus, cynomolgus) , bovine, horse, feline, canine, or rodent (such as mouse, rat, guinea pig) . In some embodiments, the subject is a human.In one aspect, provided herein is use of the peptide, the conjugate, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition provided herein in preparing a medicament for treating a disease mediated by GCG receptor, GLP-1 receptor, or GIP receptor, or any combination thereof, in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of diabetes mellitus, type 2 diabetes, obesity, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) , and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) . In some embodiments, the subject is a mammal. In some embodiments, the subject is a primate (such as human, chimpanzee, rhesus, cynomolgus) , bovine, horse, feline, canine, or rodent (such as mouse, rat, guinea pig) . In some embodiments, the subject is a human.In one aspect, provided herein is use of the peptide, the conjugate, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition provided herein for treating a disease mediated by GCG receptor, GLP-1 receptor, or GIP receptor, or any combination thereof, in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of diabetes mellitus, type 2 diabetes, obesity, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) , and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) . In some embodiments, the subject is a mammal. In some embodiments, the subject is a primate (such as human, chimpanzee, rhesus, cynomolgus) , bovine, horse, feline, canine, or rodent (such as mouse, rat, guinea pig) . In some embodiments, the subject is a human.In one aspect, provided herein is a peptide, a conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition provided herein for use in the treatment of a disease mediated by GCG receptor, GLP-1 receptor, or GIP receptor, or any combination thereof, in a subject in need thereof. In some embodiments, the disease is selected from the group consisting of diabetes mellitus, type 2 diabetes, obesity, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) , and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) . In some embodiments, the subject is a mammal. In some embodiments, the subject is a primate (such as human, chimpanzee, rhesus, cynomolgus) , bovine, horse, feline, canine, or rodent (such as mouse, rat, guinea pig) . In some embodiments, the subject is a human.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGSThe drawings illustrate certain embodiments of the features and advantages of this disclosure. These embodiments are not intended to limit the scope of the appended claims in any manner.FIG. 1A and FIG. 1B show the results of Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) test in DIO mice after administration of various drugs or controls.FIG. 2A and FIG. 2B show the results of OGTT test in DIO mice after administration of various drugs or controls.FIG. 3A and FIG. 3B show the results of OGTT test in DIO mice after administration of various drugs or controls.FIG. 4A shows an overlay of the cation exchange chromatography results before and after antibody reduction. FIG. 4B shows the DAR for prepared APCs.FIG. 5 shows cAMP generation from CHO-K1 GLP-1R overexpressing cells (panel A) , CHO-K1 GCGR overexpressing cells (panel B) , and CHO-K1 GIPR overexpressing cells (panel C) in non-albumin buffer.FIG. 6 Shows the hypoglycemic efficacy of APCs and semaglutide in the GLP-1R KO mice, wherein panel A shows the blood glucose changes in GLP-1R KO mice after administration, and panel B shows area under the curve (AUC) during IPGTT.DETAILED DESCRIPTIONThe following description is presented to enable a person of ordinary skill in the art to make and use the various embodiments. Descriptions of specific devices, techniques, and applications are provided only as examples. Various modifications to the examples described herein will be readily apparent to those of ordinary skill in the art, and the general principles defined herein may be applied to other examples and applications without departing from the spirit and scope of the various embodiments. Thus, the various embodiments are not intended to be limited to the examples described herein and shown, but are to be accorded the scope consistent with the claims.In one aspect, provided herein are peptides, peptide-linker compounds, and conjugates that have agonistic activities at each of the GIP, GLP-1 and GCG receptors. Surprisingly, the peptides of Formula (I) provided herein, with no more than 31 amino acids, are efficacious GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonists, while also have optimal PK, immunogenicity, developability and stability, and can be further developed as peptide-linker compounds or conjugates. Advantageously, the peptides, peptide-linker compounds, and conjugates described herein have (1) longer half-life and stability, (2) extended duration of action at each of the GIP, GLP-1 and GCG receptors, and (3) satisfying activity at any one receptor without overwhelming activity at the other two receptors, thereby resulting in less side effects. All of these features allow for longer dosing intervals with satisfying treating efficacy, while avoiding unwanted side effects associated with too much activity. In this manner, the GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonists described herein could result in enhanced glucose control, metabolic benefits such as body weight lowering and / or improved body composition, lipid benefits, and / or other benefits such as an increase in bone mass or bone formation or a decrease in bone resorption.I. DefinitionAs used in the present specification, the following words and phrases are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.Unless otherwise specified, the term “bond” means a single bond, and the chemical structures herein meet the valence-bond theory.The singular forms “a” and “the” include plural references unless the context clearly dictates otherwise. Thus, e.g., reference to “the compound” includes a plurality of such compounds and reference to “the assay” includes reference to one or more compounds and equivalents thereof known to those skilled in the art.As used herein, “about” means within a statistically meaningful range of a value or values such as, for example, a stated concentration, length, molecular weight, pH, sequence identity, time frame, temperature or volume. Such a value or range can be within an order of magnitude typically within 20%, more typically within 10%, and even more typically within 5%of a given value or range. The allowable variation encompassed by “about” will depend upon the particular system under study, and can be readily appreciated by one of skill in the art. “About” a parameter or value includes and describes that parameter or value per se. For example, “about X” includes and describes X per se.As used herein, an "Fc" region contains two heavy chain fragments comprising the CH2 and CH3 domains of an antibody. The two heavy chain fragments are held together by two or more disulfide bonds and by hydrophobic interactions of the CH3 domains. The term includes native sequence Fc regions and variant Fc regions. For example, the Fc region include human IgG1, IgG2, and IgG4 Fc or a variant thereof, such as a wild type human IgG1 Fc or a variant. The Fc may include one or more substitutions of L234A / L235A (LALA) , N297Q, E272C, M418L / N434S (LS) , M252Y / S254T / T256E (YTE) , wherein the amino acid position is based on EU numbering and / or the Fc may be a glycoengineered Fc. For example, the Fc may include one or more site-specific modifications at the glycan site through deglycosylation and / or transglycosylation. The Fc may be an azido-tagged Fc at the glycan site.As used herein, “treatment” or “treating” is an approach for obtaining a beneficial or desired result, such as a clinical result. For purposes of this disclosure, beneficial or desired results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease or condition. In one variation, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease provided herein, such as a metabolic disorder. Preferably, treatment of a disease or condition with a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, is accompanied by no or fewer side effects than are associated with currently available therapies for the disease or condition and / or improves the quality of life of the individual.As used herein, “effective amount” or “therapeutically effective amount” means an amount, concentration or dose of one or more incretin analogs described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which, upon single or multiple dose administration to an individual in need thereof, provides a desired effect in such an individual under diagnosis or treatment. An effective amount can be readily determined by one of skill in the art through the use of known techniques and by observing results obtained under analogous circumstances. In determining the effective amount for an individual, a number of factors are considered including, but not limited to, the species of mammal; its size, age and general health; the specific disease or disorder involved; the degree of or involvement of or the severity of the disease or disorder; the response of the individual patient; the particular incretin analog administered; the mode of administration; the bioavailability characteristics of the preparation administered; the dose regimen selected; the use of concomitant medication; and other relevant circumstances. In certain instances, an “effective amount” is considered in the context of therapeutical uses and may be optionally referred to as “therapeutically effective amount” . A “therapeutically effective amount” refers to an amount of the compound or the composition comprising a compound or salt thereof as set forth herein sufficient to produce a desired therapeutic outcome and / or required to provide a clinically significant decrease in a disease.In some embodiments, “an individual” or “asubject” as used herein refers to a mammal, including but not limited to a primate, human, bovine, horse, feline, canine, or rodent. In one variation, the individual or subject is a human.As used herein, by “pharmaceutically acceptable” or “pharmacologically acceptable” is meant a material that is not biologically or otherwise undesirable, e.g., the material may be incorporated into a pharmaceutical composition administered to a patient without causing any significant undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the composition in which it is contained. Pharmaceutically acceptable carriers or excipients (also named as “pharmaceutical carriers or excipients” ) have preferably met the required standards of toxicological and manufacturing testing and / or are included on the Inactive Ingredient Guide prepared by the U. S. Food and Drug administration.“Pharmaceutically acceptable salts” are those salts which retain at least some of the biological activity of the free (non-salt) compound and which can be administered as drugs or pharmaceuticals to an individual. Such salts, for example, include: (1) acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, propionic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid and the like; (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound either is replaced by a metal ion, e.g., an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion; or coordinates with an organic base. Acceptable organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and the like. Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like. Further examples of pharmaceutically acceptable salts include those listed in Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977 Jan; 66 (1) : 1-19. Pharmaceutically acceptable salts can be prepared in situ in the manufacturing process, or by separately reacting a purified compound of the disclosure in its free acid or base form with a suitable organic or inorganic base or acid, respectively, and isolating the salt thus formed during subsequent purification.The term “excipient” as used herein means an inert or inactive substance that may be used in the production of a drug or pharmaceutical, such as a tablet containing a compound of the disclosure as an active ingredient. Various substances may be embraced by the term excipient, including without limitation any substance used as a binder, disintegrant, coating, compression / encapsulation aid, cream or lotion, lubricant, solutions for parenteral administration, materials for chewable tablets, sweetener or flavoring, suspending / gelling agent, or wet granulation agent. Binders include, e.g., carbomers, povidone, xanthan gum, etc. ; coatings include, e.g., cellulose acetate phthalate, ethylcellulose, gellan gum, maltodextrin, enteric coatings, etc. ; compression / encapsulation aids include, e.g., calcium carbonate, dextrose, fructose dc (directly compressible) , honey dc, lactose (anhydrate or monohydrate; optionally in combination with aspartame, cellulose, or microcrystalline cellulose) , starch dc, sucrose, etc. ; disintegrants include, e.g., croscarmellose sodium, gellan gum, sodium starch glycolate, etc. ; creams or lotions include, e.g., maltodextrin, carrageenans, etc. ; lubricants include, e.g., magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, etc. ; materials for chewable tablets include, e.g., dextrose, fructose dc, lactose (monohydrate, optionally in combination with aspartame or cellulose) , etc. ; suspending / gelling agents include, e.g., carrageenan, sodium starch glycolate, xanthan gum, etc. ; sweeteners include, e.g., aspartame, dextrose, fructose dc, sorbitol, sucrose dc, etc. ; and wet granulation agents include, e.g., calcium carbonate, maltodextrin, microcrystalline cellulose, etc.The amino acid sequences described herein incorporate naturally occurring amino acids, typically depicted herein using standard one letter codes (e.g., L = leucine) , as well as alpha-methyl substituted residues of natural amino acids (e.g., α-methyl leucine (αMeL) and α-methyl lysine (αMeK) ) , and certain other unnatural amino acids, such as alpha amino isobutyric acid (Aib) . The structures of these amino acids are depicted below:Unless specified otherwise, the left-hand end of the amino acid sequences discussed herein is the N-terminus, and the right-hand end of the amino acid sequences described herein corresponds to the C-terminus, which in some variations may be further chemically modified. When describing the peptides or other amino acid sequences herein, several nomenclatures have been used, following the convention known in the art, unless otherwise noted. In some variations, the amino acids are represented by three-letter code and the amino acid sequences are represented by connecting the three-letter codes. For example, (Gly) 3Lys (Gly) 4 (SEQ ID NO: 26) means Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO: 26) . In some variations, the amino acids are represented by one-letter code and the amino acid sequences are represented by connecting the one-letter codes. For example, GGGS (SEQ ID NO: 14) , which is interchangeable with G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) unless otherwise noted, means Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 14) , or (Gly) 3Ser (SEQ ID NO: 14) .In some embodiments, unless otherwise noted, the linkage between the amino acids in the peptides or conjugates provided herein is a typical peptide bond, which is also known as eupeptide bond, and is formed between the α-carboxyl group of one amino acid and the α-amino group of the second amino acid. Such peptide bond or eupeptide bond may be represented as a hyphen “-” between two amino acids, or by directly linking the three-letter code or one-letter code of two amino acids together. For example, G-S, Gly-Ser, GlySer, and GS all represent a glycine binding to a serine through a typical peptide bond (i.e., eupeptide bond) . In some embodiments, two amino acids provided herein may also be linked through an isopeptide bond, which is the linkage between the side chain amino or carboxyl group of one amino acid to the α-carboxyl, α-amino group, or the side chain of another amino acid. In some embodiments, the peptides provided herein does not comprise an isopeptide bond. In some embodiments, the conjugates provided herein does not comprise an isopeptide bond.The affinity of the peptides, peptide-linker compounds, and conjugates described herein for each of the GIP, GLP-1 and GCG receptors may be measured using techniques known in the art for measuring receptor binding levels, including, for example, those described in the examples below, and is commonly expressed as an inhibitory constant (Ki) value. The activity of the peptides, peptide-linker compounds, and conjugates described herein at each of the receptors also may be measured using techniques known in the art, including, for example, the in vitro activity assays described herein, and is commonly expressed as an effective concentration 50 (EC50) value, which is the concentration of compound causing half-maximal simulation in a dose response curve.It is understood that aspects and embodiments described herein as “comprising” , which is an open-ended mode expression, include “consisting of” and “consisting essentially of” embodiments.It is understood that when letters A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, W, Y, and V are used in the context of a peptide, such letters mean amino acids as set forth in the table below:II. PeptideIn one aspect, provided herein is a peptide that is capable of targeting at each of GLP-1, GIP, and GCG receptors. In some embodiments, the peptide is an incretin analog, and may be used for treating a disease such as metabolic disorder. In some embodiments, the peptide has a length of less than 38 amino acids, such as less than any of 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, or 30 amino acids. In some embodiments, the peptide has a length of less than 32 amino acids. In some embodiments, the peptide does not comprise proline. In some embodiments, the binding activity of the peptide to each of GLP-1, GIP, and GCG receptors may be measured using techniques known in the art for measuring receptor binding levels, including, for example, those described in the examples below, and is commonly expressed as an inhibitory constant (Ki) or as an effective concentration 50 (EC50) value.In one aspect, provided herein is a peptide of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,Y-X2-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X13-L-D-K-X17-A-X19-X20-A-F-I-E-Y-L-L-X28-X29-X30-X31 (SEQ ID NO: 11)(I)wherein:X2 is AibX13 is L or αMeL,X17 is K, C, E, or D,X19 is Q or A,X20 is Aib, αMeK, Q or H,X28 is E or A,X29 is G or Aib,X30 is G or Aib,X31 is G or absent, andwherein the C-terminal amino acid is optionally amidated, preferably is aminated.In some embodiments, X13 is αMeL. In some embodiments, X13 is L.In some embodiments, X17 is K In some embodiments, X17 is C. In some embodiments, X17 is E. In some embodiments, X17 is D.In some embodiments, X19 is Q. In some embodiments, X19 is A.In some embodiments, X20 is Aib. In some embodiments, X20 is αMeK. In some embodiments, X20 is Q. In some embodiments, X20 is H (i.e., histidine) .In some embodiments, X28 is E. In some embodiments, X28 is A.In some embodiments, X29 is G. In some embodiments, X29 is Aib.In some embodiments, X30 is G. In some embodiments, X30 is Aib.In some embodiments, X31 is G. In some embodiments, X31 is absent.In some embodiments, X19 is Q and X20 is Aib. and In some embodiments, X13 is αMeL and X17 is K. In some embodiments, -X28-X29-X30-X31 is -E-G-G. In some embodiments, -X28-X29-X30-X31 is -E-G-G-G.In some embodiments, the C-terminal amino acid is amidated. In some embodiments, the C-terminal amino acid is not amidated.In some embodiments, the peptide is:Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G (SEQ ID NO: 12) ; orY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .In some preferred embodiments, the C-terminal amino acid G in the peptide is amidated.In some embodiments, the amino acids in the peptide Pp are bond with each other through a peptide bond. In some embodiments, the peptide Pp does not comprise an isopeptide bond.III. Peptide-Linker CompoundIn one aspect, provided herein is a peptide-linker compound, wherein the peptide is any peptide provided herein, such as a peptide of Formula (I) or any variation thereof. In some embodiments, the peptide-linker compound is formed by attaching the peptide onto a linker, and may have a higher stability and longer half-life compared to the standalone peptide. In some embodiments, the peptide-linker compound could release the peptide after administration, and may provide a more optimized pharmacokinetic profile than the standalone peptide. In some embodiments, the peptide-linker may further comprise a functional group that is capable of reacting with another active moiety, such as an antibody Fc domain, an antibody, or an antigen binding fragment thereof.In one aspect, provided herein is a peptide-linker compound of Formula (II-0) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,Pp-Lk1         (II-0)wherein:Pp is a peptide of Formula (I) described herein;Lk1 is a linker, comprising a conjugation moiety that is capable of covalently binding to an amino acid residue of a second peptide.In some embodiments, the second peptide is an antibody Fc domain (e.g., IgG Fc) . In some embodiments, the linker Lk1 comprises or is a biologically acceptable peptidyl or non-peptidyl organic group that is capable of covalently binding to an amino acid residue of the second peptide (e.g., an immunoglobulin Fc domain) , thereby covalently joining or conjugating the peptide of Formula (I) described herein to another peptide, or to a half-life extending moiety.In some embodiments, the linker Lk1 comprises a peptide. In some embodiments, the linker Lk1 comprises a peptide made up in length of from 1 up to about 40 amino acid residues, of from 1 up to about 20 amino acid residues, or of from 1 to about 10 amino acid residues. In some embodiments, the linker in the peptide-linker compound is selected such that there is at least one amino acid with a functional group available for conjugation. “Amino acid with a functional group available for conjugation” means any natural or unnatural amino acid with a functional group that may be covalently conjugated to another peptide (e.g., antibody Fc domain) . Examples of such functional groups include, but are not limited to, alkynyl, alkenyl, amino, azido, bromo, carboxyl, chloro, iodo, and thiol groups. Examples of natural amino acids include such functional groups include K (amino) , C (thiol) , E (carboxyl) and D (carboxyl) . Examples of unnatural amino acids include Lys (Ac-Br) and Lys-DBCO described herein.In some embodiments, the amino acid residues in the linker are from among the twenty canonical amino acids, more preferably, cysteine, glycine, alanine, proline, asparagine, glutamine, serine, or any combination thereof. In some embodiments, the linker Lk1 comprises a peptide made up of a majority of amino acids that are sterically unhindered, such as glycine, serine, and alanine linked by a peptide bond. In some embodiments, the peptide can be selected to avoid rapid proteolytic turnover in circulation in vivo. Some of these amino acids may be glycosylated, as is well understood by those in the art.In some embodiments, the linker Lk1 comprises or is a peptide made up in length of from 1 up to about 40 amino acid residues, wherein the 1 to 40 amino acids are selected from glycine, alanine, proline, asparagine, glutamine, and lysine. In some embodiments, the linker Lk1 comprises or is a peptide made up of a majority of amino acids that are sterically unhindered, such as glycine and alanine. In some embodiments, the linker Lk1 comprises polyglycines, polyserines, and polyalanines, or combinations of any of these. Exemplary peptides in linker Lk1 include, but are not limited to poly (Gly) 1-8, particularly (Gly) 3, (Gly) 4 (SEQ ID NO: 27) , (Gly) 5 (SEQ ID NO: 15) , and (Gly) 7 (SEQ ID NO: 28) , as well as, GlySer and poly (Gly) 4Ser, such as GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 16) , poly (Gly-Ala) 2-4 and poly (Ala) 1-8. Other examples of peptides in linker Lk1 include (Gly) 5Lys (SEQ ID NO: 29) , and (Gly) 5LysArg (SEQ ID NO: 30) . Other examples of peptides in linker Lk1 include, but are not limited to (Gly) 3Lys (Gly) 4 (SEQ ID NO: 26) , (Gly) 3AsnGlySer (Gly) 2 (SEQ ID NO: 31) , (Gly) 3Cys (Gly) 4 (SEQ ID NO: 32) , GlyProAsnGlyGly (SEQ ID NO: 33) , (Gly) 4Ser (i.e., G-G-G-G-S, SEQ ID NO: 14) , (Gly) 4Ser (Gly) 4Ser (i.e., G-G-G-G-S-G-G-G-G-S, SEQ ID NO: 20) , (Gly) 4Ser (Gly) 4Ser (Gly) 4Ser (Gly) 4Ser (i.e., G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S, SEQ ID NO: 16) , (Gly) 4Ser (Gly) 4Ser (Gly) 4Ser (Gly) 4Ser (Gly) 4Ser (i.e., G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S, SEQ ID NO: 34) , ValAla (i.e., V-A) , ValCys (i.e., V-C) , ValLysGly (i.e., V-K-G) , GlyGlyPheGly (i.e., G-G-F-G, SEQ ID NO: 35) , and any linking moiety Lk used in the working examples hereinafter.In some embodiments, the linker Lk1 may comprise one or more acidic residues, for example, glutamate or aspartate residues placed in the amino acid sequences described above. For example, exemplary sequences of linker Lk1 include, but are not limited to, GGEGGG (SEQ ID NO: 36) , GGEEEGGG (SEQ ID NO: 37) , GEEEG (SEQ ID NO: 38) , GEEE (SEQ ID NO: 39) , GGDGGG (SEQ ID NO: 40) , GGDDDGG (SEQ ID NO: 41) , GDDDG (SEQ ID NO: 42) , GDDD (SEQ ID NO: 43) , GGGGSDDSDEGSDGEDGGGGS (SEQ ID NO: 44) , WEWEW (SEQ ID NO: 45) , FEFEF (SEQ ID NO: 46) , EEEWWW (SEQ ID NO: 47) , EEEFFF (SEQ ID NO: 48) , WWEEEWW (SEQ ID NO: 49) , or FFEEEFF (SEQ ID NO: 50) .In some embodiments, the linker Lk1 may comprise a formula M1M2YM4M5G, wherein M1, M2, M4, and M5 are each independently any amino acid residue; or M1M2SM4 M5G, wherein M1, M2, M4 and M5 are each independently any amino acid residue; or M1M2TM4M5G, wherein M1, M2, M4 and M5 are each independently any amino acid residue.In some embodiments, the peptide in the linker Lk1 shown here are exemplary; peptidyl linkers within the scope of this invention may be much longer and may include other residues. A peptidyl linker can contain, e.g., a cysteine, another thiol, or nucleophile for conjugation with a half-life extending moiety. In another embodiment, the linker Lk1 may comprise a cysteine or homocysteine residue, or other 2-amino-ethanethiol or 3-amino-propanethiol moiety for conjugation to maleimide, iodoacetaamide or thioester, functionalized half-life extending moiety.In some embodiments, the peptide in the linker Lk1 is a large, flexible linker comprising a random Gly / Ser / Thr sequence, for example: GSGSATGGSGSTASSGSGSATH (SEQ ID NO: 51) or HGSGSATGGSGSTASSGSGSAT (SEQ ID NO: 52) , that is estimated to be about the size of a 1 kDa PEG molecule. In some embodiments, the peptide in the linker Lk1 may comprise amino acid sequences known in the art to form rigid helical structures (e.g., rigid linker: -AEAAAKEAAAKEAAAKAGG (SEQ ID NO: 53) - / / ) . In some embodiments, the peptide in the linker Lk1 may also comprise a non-peptidyl segment such as a 6 carbon aliphatic molecule of the formula -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-. The peptidyl linkers can be altered to form derivatives as described herein.In some embodiments, the linker Lk1 comprise a non-peptidyl linker moiety. For example, in some embodiments, the non-peptidyl linker can be alkyl linkers such as -NH- (CH2) S-C (O) -, wherein s is from 2 to 20. These alkyl linkers may further be substituted by any non-sterically hindering group such as lower alkyl (e.g., C1-C6) lower acyl, halogen (e.g., Cl, Br) , CN, NH2, phenyl, etc. Exemplary non-peptidyl linkers are PEG linkers (e.g., shown below) : wherein n is such that the linker has a molecular weight of about 100 to about 5000 Daltons (Da) , preferably about 100 to about 500 Da.In one embodiment, the non-peptidyl linker comprises or is aryl. The linkers may be altered to form derivatives in the same manner as described herein. “Aryl” is phenyl or phenyl vicinally-fused with a saturated, partially-saturated, or unsaturated 3-, 4-, or 5 membered carbon bridge, the phenyl or bridge being substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from C1-8 alkyl, C1-4 haloalkyl or halo. “Heteroaryl” is an unsaturated 5, 6 or 7 membered monocyclic or partially-saturated or unsaturated 6-, 7-, 8-, 9-, 10-or 11 membered bicyclic ring, wherein at least one ring is unsaturated, the monocyclic and the bicyclic rings containing 1, 2, 3 or 4 atoms selected from N, O and S, wherein the ring is substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from C1-8 alkyl, C1-4 haloalkyl, and halo.In one embodiment, the non-peptidyl linker comprises a rigid polyheterocyclic core of controlled length. The linkers are chemically differentiated on either end to accommodate orthogonal coupling chemistries (i.e. azide “click” , amide coupling, thioether formation by alkylation with maleimide or haloacetamide, oxime formation, reductive amination, etc. ) .In some embodiments, the linker Lk1 further comprises a conjugation moiety XL0 that is capable of covalently binding to an amino acid residue of a second peptide (e.g., an Fc or antibody) . In some embodiments, the conjugation moiety XL0 can react with an amino acid residue of the second peptide (e.g., an Fc or antibody) , and the reaction is a substitution reaction (e.g., substitution reaction between halogen (Cl, Br, I) and -SH) , an addition reaction (e.g., a Michael addition) , a peptide formation reaction (e.g., forming a peptide bond or isopeptide bond) , or a click reaction (e.g., reaction between a C≡C and an azide) .In some embodiments, Lk1 is a linker: L1-L2-L3-L4-L5-L6-XL0, whereineach of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 is independent a bond or G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) or G-G-G-G-G (SEQ ID NO: 15) , provided that at least one of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) ; wherein Pp is connected to Lk1 via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk1; andXL0 is K, Lys (Ac-Br) , or Lys-DBCO.Hence in some embodiments, provided herein is a peptide-linker compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,Pp-Lk1      (II)wherein:Pp is the peptide of Formula (I) described herein;Lk1 is a linker: L1-L2-L3-L4-L5-L6-XL0, whereineach of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 is independent a bond or G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) or G-G-G-G-G (SEQ ID NO: 15) , provided that at least one of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) ; wherein Pp is connected to Lk1 via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk1; andXL0 is K, Lys (Ac-Br) , or Lys-DBCO.In some embodiments, L1 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , L2 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , L3 is a bond, and L4 is a bond. In some embodiments, L1 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , L2 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , L3 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , and L4 is a bond.In some embodiments, XL0 is a bond, and Lk1 can bind to a second peptide by a peptide bond. In some embodiments, XL0 is K. In some embodiments, XL0 is K and can bind to the second peptide through the backbone or the side chain. In some embodiments, XL0 is K and can bind to the second peptide through the backbone. In some embodiments, XL0 is K and can bind to the second peptide through the side chain.In some embodiments, XL0 is Lys (Ac-Br) . In some embodiments, XL0 is Lys (Ac-Br) and can bind to the second peptide by a substitution reaction, such as a substitution reaction between a -SH in the second peptide and the -Br in XL0.In some embodiments, XL0 is Lys-DBCO. In some embodiments, XL0 is Lys-DBCO, and can bind to the second peptide by a click reaction, such as a click reaction between an azide in the second peptide and the -DBCO moiety in XL0.In some embodiments, Lk1 is selected from the group consisting of:G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 16) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-K (SEQ ID NO: 17) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- [Lys (Ac-Br) ] (SEQ ID NO: 18) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 19) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 20) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-K (SEQ ID NO: 21) ; andG-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 22) , wherein the C-terminal amino acid is optionally amidated, preferably is aminated.In some embodiments, Lk1 is selected from the group consisting of:G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 16) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 20) ;andand wherein #indicates the point of connection to Pp.In some embodiments, the peptide-linker compound is selected from the group consisting of:Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- [Lys (Ac-Br) ] (SEQ ID NO: 23) ;Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 24) ; andY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 25) .In some embodiments, the amino acids in the linker Lk1 are bond with each other through a peptide bond. In some embodiments, the linker Lk1 does not comprise an isopeptide bond.In some embodiments, the C-terminal amino acid of the peptide Pp is connected to Lk1 via a covalent bond. In some embodiments, the C-terminal amino acid of the peptide Pp is connected to Lk1 via a typical peptide bond (i.e., eupeptide bond) .IV. ConjugateIn one aspect, provided herein is a conjugate that is capable of targeting at each of GLP-1, GIP, and GCG receptors. In some embodiments, the conjugate comprises a GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist and an antibody Fc domain.In some embodiments, the conjugate is capable of activating GLP-1, GCG, or GIP receptors. In some embodiments, advantageously, the conjugate has a stronger activity in activating GLP-1R, GCGR, or GIPR receptors compared to isolated or standalone peptide GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist, such as retatrutide.In some embodiments, the conjugate provided herein, by combining GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist, can achieve one or more of the following technical benefits: (1) inducing cAMP production; (2) inducing insulin secretion in response to high glucose stimulation; (3) reducing insulin resistance; (4) reducing or managing body weight; (5) controlling glucose level for an extended period of time; (6) exhibiting triple agonist activity towards GLP-1R, GIPR, and GCGR; and / or (7) reducing body fat. In some embodiments, the therapeutic effects or activities of the conjugates provided herein are stronger than isolated peptide GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist, such as retatrutide, which can be measured by techniques used in the art.In some embodiments, the GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist can comprise any peptide provided herein, such as a peptide of Formula (I) or any variation thereof. In some embodiments, the GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist can be connected to the antibody Fc domain via a linking moiety. In some embodiments, the molar ratio of GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist to antibody (i.e., drug-antibody-ratio, “DAR” ) is any integer from 1 to 20, such as any of 1 to 18, 1 to 16, 1 to 14, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, or 2, or 1. In some embodiments, when the DAR is more than 1, each GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist and linking moiety (if any) is independently selected. In some embodiments, the average DAR value of the conjugate can be any integer or decimal from 1 to 20, such as any integer or decimal from 1 to 18, from 1 to 16, from 1 to 14, from 1 to 12, from 1 to 10, from 1 to 8, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, from 1 to 2.5, from 1 to 2, from 1.5 to 2.5 or from 1.5 to 2. The average DAR value herein means the average number of GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist bound onto each Fc domain in resultant conjugate products.In one aspect, provided herein is a conjugate, comprising Formula (III-0) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:Fc is an antibody Fc domain;Pp is Y-X2-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X13-L-D-K-X17-A-X19-X20-A-F-I-E-Y-L-L-X28-X29-X30-X31 (SEQ ID NO: 11) , wherein X2 is Aib; X13 is L or αMeL, X17 is K, C, E, or D; X19 is Q or A; X20 is Aib, αMeK, Q or H; X28 is E or A; X29 is G or Aib; X30 is G or Aib; and X31 is G or absent;Lk is a linking moiety; andn is an integer ranging from 1 to 20.In some embodiments, the linking moiety Lk is a bond. In some embodiments, the linking moiety serves primarily as a spacer to position, join, connect, or optimize presentation or position of the peptide in relation to one or more other functional moieties of a molecule of the inventive conjugates, such as Fc or antibody, and therefore can be any chemical group that could serve this function.In some embodiments, Lk represents the chemical moiety after linker Lk1 binds to the Fc, wherein the linker Lk1 can be any of the linker Lk1 detailed herein. For example, when the linker Lk1 is a peptide, such as -G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , then Lk is -G-G-G-S-**, wherein **indicates the point of connection to Fc through a peptide bond. In some variations, chemical reactions may occur between the linker Lk1 and the Fc, thereby new chemical bonds are formed. For example, when Lk1 is of Formula Lm-Br and the Fc comprises a -SH group, the -SH group can replace the -Br group and thereby form a Lm-S-Fc conjugate, and Lk represents the chemical moiety -Lm-S-.In some embodiments, the linking moiety is a peptide linking moiety, and the conjugate is of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:Fc is an antibody Fc domain;Pp is Y-X2-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X13-L-D-K-X17-A-X19-X20-A-F-I-E-Y-L-L-X28-X29-X30-X31 (SEQ ID NO: 11) , wherein X2 is Aib; X13 is L or αMeL, X17 is K, C, E, or D; X19 is Q or A; X20 is Aib, αMeK, Q or H; X28 is E or A; X29 is G or Aib; X30 is G or Aib; and X31 is G or absent;Lk is a peptide linking moiety, wherein Pp is connected to Lk via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk; andn is an integer ranging from 1 to 20, or 1 to 10, or 1 to 6, or 1 to 8, or 1 to 4, preferably n is 2.In some embodiments, Lk is:L1-L2-L3-L4-XL,wherein each of L1, L2, L3, and L4 is independently a bond or G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , provided that at least one of L1, L2, L3, and L4 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) ; and Pp is connected to Lk via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk; andXL isorwherein *indicates the point of connection to L4 and **indicates the point of connection to Fc.In some embodiments, whenis part of the linker, the **indicates the point of connection to Fc, and the connection mode may be any mode known in the art. In some embodiments, the connection is formed by a click reaction between azide linked to the Fc and the DBCO in peptide-linker precursor. In some embodiments, may refer to structure ofwherein ***indicates the point of connection to Fc.In some embodiments, the conjugate is:wherein S is sulfur provided by a Cys in the Fc; orwherein x is an integer from 1 to 4. In some embodiments, the conjugate is:In some embodiments, the Pp is Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G (SEQ ID NO: 12) or Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) . In some embodiments, the Pp is Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) . In some embodiments, x is 2 or 3.The line between the chemical entity indicated in square brackets “ [] ” and the Fc moiety in the conjugate of represents the linking relationship theretween, not just a bond.In some embodiments, the antibody Fc domain is selected from the group consisting of human IgG1, IgG2, and IgG4 Fc or a variant thereof.The antibody Fc domain herein is a dimeric Fc domain. In some embodiments, the antibody Fc domain comprises an IgG1 Fc domain or a variant thereof. In some embodiments, the antibody Fc domain comprises a wildtype IgG1 Fc domain. For instance, in some embodiments, the antibody Fc domain comprises a wildtype human IgG1 Fc domain. In some embodiments, the antibody Fc domain comprises a sequence set forth in the following Table A:Table AIn some embodiments, one or more amino acid substitutions may be introduced into the Fc fragment, thereby generating an Fc fragment variant. For instance, in some embodiments, the Fc comprises one or more substitutions selected from the group consisting of: L234A / L235A (LALA) , N297Q, E272C, M418L / N434S (LS) , M252Y / S254T / T256E (YTE) , or any combination thereof, based on EU numbering relative to reference sequence set forth in Table A.The "EU numbering system" or "EU index" is generally used when referring to a residue in an immunoglobulin heavy chain constant region (e.g., the EU index reported in Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991) .In some embodiments, subscript n represents the number of Drug Linker moieties Pp-Lk on an Fc in an individual conjugate.In some embodiments, a conjugate describes a population of individual conjugates substantially identical except for the number of Drug Linker moieties Pp-Lk bound to each Fc, and in this variation, the subscript n (DAR) represents the average number of Pp-Lk bound to the Fc of in the conjugate composition.In some embodiments, n is an integer from 1 to 20, such as any of 1 to 18, 1 to 16, 1 to 14, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, or 2, or 1. In some embodiments, n is 8. In some embodiments, n is 6. In some embodiments, n is 4. In some embodiments, n is 2.In some embodiments, the value of subscript n refers to the average Pp-Lk loading as well as the drug loading of the predominate conjugate in a composition. In some embodiments, the value of subscript n refers to the predominate drug loading of the conjugate in a composition. In some embodiments, at least about 60%, such as at least about any of 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.9%, or 100%of the conjugates in the composition has the value of subscript p (i.e., DAR) as the Pp-Lk loading. For example, in some embodiments, conjugates with a DAR of 8 may refer to a composition wherein the predominate conjugate has a DAR of 8 (e.g., at least about any of 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.9%, or 100%of the conjugates has a DAR of 8) and wherein there may be small amount (e.g., no more than about any of 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 2%, 1%, or 0.1%) of conjugates with other DARs (e.g., a DAR of 8, 7, 6, 5, or 4) .In some embodiments, when the DAR is more than 1, each GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist and linking moiety (if any) is independently selected. In some embodiments, the average DAR value of the conjugate (the average number of GLP-1 / GIP / GCG receptor triagonist bound onto each Fc domain) can be any integer or decimal from 1 to 20, such as any integer or decimal from 1 to 18, from 1 to 16, from 1 to 14, from 1 to 12, from 1 to 10, from 1 to 8, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, from 1 to 2.5, from 1 to 2, from 1.5 to 2.5 or from 1.5 to 2.In some embodiments, the Pp can be any peptide provided herein, such as a peptide of Formula (I) or any variation thereof. In some embodiments, Pp can be any of the peptide of Formula (I) described herein. In some embodiments, Pp isY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G (SEQ ID NO: 12) orY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .In some embodiments, Pp is Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .In some embodiments, n is an integer ranging from 1 to 20, or 1 to 10, or 1 to 8, or 1 to 6, or 1 to 4. In some embodiments, n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20. In some embodiments, n is 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, or 20. In some embodiments, n is 2, 4, 6, or 8. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 4. In some embodiments, n is 6. In some embodiments, n is 8. In some embodiments, when n is more than one, each of Pp and Lk, and each of the conjugation site and mode to the Fc, can be independently selected, and can be the same or different. In some embodiments, more than one conjugation site may be used to bind the Pp-Lk to the Fc. In some embodiments, more than one conjugation mode (e.g., type of conjugation bond and reaction, such as -S-formed by substitution reaction or heteroaryl rings formed by click reaction) may be used to bind the Pp-Lk to the Fc.In some embodiments, the amino acids in the linker Lk are bond with each other through a peptide bond. In some embodiments, the linker Lk does not comprise an isopeptide bond.In some embodiments, the C-terminal amino acid of the peptide Pp is connected to Lk via a covalent bond. In some embodiments, the C-terminal amino acid of the peptide Pp is connected to Lk via a typical peptide bond (i.e., eupeptide bond) .In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein S is sulfur provide by a Cys in the Fc;wherein Fc comprises any of the Fc sequences described herein;wherein S is conjugated to Fc at position 272 wherein the amino acid position is based on EU numbering; andwherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein S is sulfur provide by a Cys in the Fc;wherein Fc comprises any of the Fc sequences described herein;wherein S is conjugated to Fc at position 272 wherein the amino acid position is based on EU numbering; andwherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein Fc comprises any of the Fc sequences described herein;and wherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:In some embodiments, the conjugate is of formula:wherein Fc comprises any of the Fc sequences described herein;and wherein n is an integer from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.In some embodiments, the conjugate is of formula:Conjugation Method 1Also provided is a method of preparing an Fc conjugate described herein, wherein the method comprises:a) contacting the Fc with a cysteine blocking agent, wherein the cysteine blocking agent forms a stable mixed disulfide with at least one cysteine residue of the Fc;b) contacting the Fc with a reducing agent to form a reduced Fc; andc) contacting the reduced Fc with a precursor peptide-linker compound Pp-Lk1 comprising an activated chemical moiety to form the conjugate; wherein the method does not use an oxidizing agent.Without being bound to any theory, in order to be an effective target of a conjugation reaction, the Fc should comprise a free cysteine in the reduced form (e.g., -SH) . However, Fc with a free cysteine may, for the high conjugation activity, be difficult to produce or isolate, and is thus frequently obtained as a mixed disulfide including a small organic moiety. Hence the method provided herein comprises a) contacting the Fc with a cysteine blocking agent, wherein the cysteine blocking agent forms a stable mixed disulfide with at least one cysteine residue of the Fc. In some embodiments, mixed disulfides are molecules comprising a disulfide bond linking two different entities which are not both polypeptides, such as an “Fc-S-S-Cap” moiety (e.g., a capped cysteine) . It should be understood that in mixed disulfides, there could still exist “ordinary” disulfide bonds between two cysteine amino acid residues in the Fc.In some embodiments, the mixed disulfide is an Fc with a capped cysteine “Fc-S-S-Cap” . In some embodiments, the Cap may be derived from a small organic moiety, including at least one sulfur atom that is part of the disulfide bond of the mixed di-sulfide. In some embodiments, the -S-Cap is derived from cysteine / cystine, cysteamine / cystamine (which is a decarboxylated cystine) or glutathione (G-SH)  / glutathione disulfide (GS-SG) , and the mixed disulfide is thus in an embodiment selected from Fc-S-S-Cys, Fc-S-S-Cyst, or Fc-S-S-G, wherein the Cys refers to half of a cystine, Cyst refers to half of cystamine, and G refers to half of glutathione disulfide. In other words, in one embodiment, the Cap of Fc-S-S-Cap is derived from cysteine, cysteamine or glutathione.In some embodiments, the method further comprises removing excess cysteine blocking agent. The excess cysteine blocking agent can be removed by for example, cation exchange chromatography, or ultrafiltration. In some embodiments, the excess cysteine blocking agent is removed by ultrafiltration or cation exchange chromatography. In some embodiments, the excess cysteine blocking agent can be removed between steps a) and b) . In some embodiments, the excess cysteine blocking agent can be removed between steps b) and c) . In some embodiments, the cysteine blocking agent is removed by cation exchange chromatography. In some embodiments, the cysteine blocking agent is removed by ultrafiltration.In some embodiments, the method comprises b) contacting the Fc with a reducing agent to form a reduced Fc. In some embodiments, the reducing step reduces the “Fc-S-S-blocking agent” moiety to an “Fc-SH” moiety, wherein the -SH can be further used for conjugation. In some embodiments, the reducing agent is selected from the group consisting of triphenylphosphine-3, 3', 3"-trisulfonate ( “TPPTS” ) , tris (2-carboxyethyl) phosphine ( “TCEP” ) , and triphenylphosphine-3, 3'-disulfonate ( “TPPDS” ) . In some embodiments, the molar ratio of reducing agent to Fc is 2 to 4: 1. In some embodiments, the molar ratio of reducing agent to Fc is 2 to 4: 1. In some embodiments, the molar ratio of reducing agent to Fc is 3 to 4: 1. In some embodiments, the molar ratio of reducing agent to Fc is 2: 1. In some embodiments, the molar ratio of reducing agent to Fc is 3: 1. In some embodiments, the molar ratio of reducing agent to Fc is 4: 1.In some embodiments, the method further comprises removing excess reducing agent. In some embodiments, the excess reducing agent is removed by buffer exchange. In some embodiments, the reducing agent is removed between steps b) and c) to remove the reducing agent. In some embodiments, the buffer exchange step is ultrafiltration or diafiltration.In some embodiments, the method comprises c) contacting the reduced Fc with a precursor peptide-linker compound Pp-Lk1 comprising an activated chemical moiety to form the conjugate. In some embodiments, the activated chemical moiety can comprise or be any chemical group that can be replaced by a sulfur. In some embodiments, after reacting with the Fc, the activated chemical moiety is replaced by a group (e.g., a sulfur) in the Fc, and the precursor peptide-linker compound Pp-Lk1 becomes Pp-Lk, wherein Pp and Lk are each independently as defined herein. In some embodiments, the activated chemical moiety comprises a halogen, wherein the halogen is selected from the group consisting of Br, I, and Cl.In some embodiments, methods provided herein further comprise providing a precursor peptide-linker compound Pp-Lk1 comprising an activated chemical moiety. In some embodiments, this step comprises synthesizing a peptide moiety in the precursor peptide-linker compound Pp-Lk1 and then coupling the active moiety to the peptide moiety. In some embodiments, the peptide moiety can by synthesized by chemical synthesis or recombinant production. In some embodiments, the peptide moiety can by synthesized by Fmoc chemical synthesis. In some embodiments, this step further comprises purifying the peptide moiety. In some embodiments, the peptide is purified by, e.g., HPLC. An exemplary procedure for preparing the peptide having an activated chemical moiety is described in Examples provided herein. In some embodiments, activated chemical moiety is bromoacetic acid.In some embodiments, the molar ratio of the peptide having an activated chemical moiety to the Fc is 1 to 6: 1. In some embodiments, the molar ratio of the peptide having an activated chemical moiety to the Fc is 2 to 6: 1. In some embodiments, the molar ratio of the peptide having an activated chemical moiety to the Fc is 3 to 6: 1. In some embodiments, the molar ratio of the peptide having an activated chemical moiety to Fc is 4 to 6: 1.In some embodiments, the method further comprises purification step d) removing the excess precursor peptide-linker compound Pp-Lk1. In some embodiments, the purification step comprises size exclusion chromatographic, hydrophobic interaction chromatography ( “HIC” ) , or ultrafiltration / diafiltration, or any combination thereof.In some embodiments, the method does not use an oxidizing agent. In some embodiments, after step b) , the Fc is not further oxidized. In some embodiments, the oxidizing agent comprises dehydroascorbic acid ( “DHAA” ) and the method does not comprise the use of DHAA.In some embodiments, the Fc is conjugated at position E272C (e.g., position 272 at human IgG1 Fc) , wherein the amino acid position is based on EU numbering. It is understood that a common approach to site-specific conjugation is the use of a cysteine mutant antibody (e.g., Cys-mAb or Thiomab) , in which a new cysteine amino acid is introduced into the antibody primary structure. This engineered cysteine can be used as a site for conjugating a synthetic molecule. Conjugation Method 2In some embodiments, the Fc conjugate described herein may be a glycosite-specific Fc conjugate. In some embodiments, the glycosite-specific Fc conjugate is prepared by glycosite-specific coupling technology, and the cytotoxin is site-specifically modified at the N297 glycosylation site of the Fc domain, wherein the amino acid position is based on EU numbering.Currently, in vivo Fc glycosite-specific modification methods mainly include glycosyltransferase technology and endoglycosidase technology. In the glycosyltransferase technology, galactose or sialic acid with reactive functional groups is transferred to the glycosylation site of the Fc by using galactosyltransferase or sialyltransferase, which is further coupled to cytotoxins to prepare glycosite-specific Fc conjugates. For example. Zhu et al. firstly used β1, 4-galactosidase to hydrolyze the galactose at the end of the N-glycan at the glycosylation site of Fc and then used galactosyltransferase to transfer the ketocarbonyl-containing GalNAc to the end of the N-glycan and further coupled the toxin containing hydroxylanine functional group to obtain the glycosite-specific Fc conjugates. Qun Zhou et al. used galactosyltransferase and sialyltransferase to transfer galactose and sialic acid to the Fc glycosylation site sequentially, and then used sodium periodate to oxidize the terminal sialic acid so as to introduce an aldehyde group at the glycosylation site, providing a reactive site for toxin coupling. Floris L. van Delft et al firstly used the endoglycosidase Endo-S to hydrolyze the heterogeneous N-glycan of the Fc, then used galactosyltransferase to transfer the azide-containing GalNAz to the glycosylation site of the Fc, and finally used the click chemical reactions to achieve the modification of toxins at the glycosylation site.Also provided is a method of preparing an Fc conjugate described herein, wherein the method comprises contacting the Fc with an azide-modified disasccharide oxazoline in the presence of a single enzyme. Also provided is a method of preparing an Fc conjugate described herein, wherein the method comprises a conjugation technique, wherein said conjugation technique is glycosylation site-specific conjugation technique. In some embodiments, the glycosylation site-specific conjugation technique comprises one pot Fc glycan remodeling method, said one pot Fc glycan remodeling method using a single enzyme for both deglycosylation and transglycoslation. In some embodiments, the one pot Fc glycan remodeling method includes a modified disaccharide core composed of a mannose-β1, 4-N-acetylglucosamine conjugated to the asparagine (Asn) -linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) on the Fc. In some embodiments, the one pot Fc glycan remodeling method includes a modified disaccharide core composed of a glucose-β1,4-N-acetylglucosamine conjugated to the asparagine (Asn) -linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) on the Fc. In some embodiments, the one pot Fc glycan remodeling method includes a modified disaccharide core composed of a galactose-β1, 4-N-acetylglucosamine conjugated to the asparagine (Asn) -linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) on the Fc. In some embodiments, the enzyme is selected from the group consisting of wild-type Endo S, wild-type Endo S2, wild-type Endo F3 and mutants thereof. In some embodiments, the enzyme is wild-type Endo S2 and mutants thereof.In some embodiments, the Fc is a glycoengineered Fc. In some embodiments, the Fc comprises one or more modifications at the glycan site, For example, the Fc may undergo deglycosylation and / or transglycosylation to provide an azido-tagged Fc. In some embodiments, the azido-tagged Fc is conjugated with the peptide-linker comprising a DBCO moiety as described herein via DBCO / azide click reaction. In some embodiments, the glycoengineered Fc is modified at position 297, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the Fc is a human IgG1 Fc. Exemplary methods of preparing glycoengineered Fc are described in CN117580586 and WO2022226420, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entireties.In some embodiments, the azido-tagged Fc prepared by the glycosylation site-specific conjugation technique has the following structure:In some embodiments, the peptide-linker-Fc conjugate, which is prepared by conjugating the azido-tagged Fc with one or more peptide-linkers comprising a DBCO moiety, has the following structure:APCs (Antibody-peptide conjugates)In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises: 1) one or more peptide-linkers selected from the group consisting of p001, p002, and p003; and 2) Fc selected from the group consisting of Fc-001, Fc-002, Fc-003, Fc-004, Fc-005, Fc-006, Fc-007, Fc-008, and Fc-009. In some embodiments, one or more peptide-linkers are conjugated at position E272C or N297 of the Fc. In some embodiments, for a peptide-linker comprising Lys (Ac-Br) , it is conjugated at position E272C of the Fc. In some embodiments, for a peptide-linker comprising Lys-DBCO, it is conjugated at position N297 of the Fc. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises: 1) one or more peptide-linkers selected from the group consisting of p001, p002, and p003; and 2) Fc selected from the group consisting of Fc-001, Fc-002, Fc-003, Fc-004, Fc-006, Fc-007, Fc-008, and Fc-009, wherein the conjugate is prepared by any suitable conjugation methods, including but not limited to the conjugation methods described herein (e.g., conjugation method 1 or 2 as described herein) . In some embodiments, one or more peptide linkers are selected from the group consisting of: Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- [Lys (Ac-Br) ] (SEQ ID NO: 23) (p001) , Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 24) (p002) , and Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 25) (p003) , and the Fc is selected from the group consisting of:andIn some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-004. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-005. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-006. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-007. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-008. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-009. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-001. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-002. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-003. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-001. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-002. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-003.In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-004, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 1 . In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-005, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 1. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-006, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 1. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-007, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 1. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-008, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 1. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-009, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 1. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-001, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 2. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-002, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 2. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-003, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 2. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-001, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 2. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-002, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 2. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-003, wherein the conjugate is prepared by conjugation method 2.In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-004, wherein the conjugate has a conjugation position of E272C, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-005, wherein the conjugate has a conjugation position of E272C, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-006, wherein the conjugate has a conjugation position of E272C, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-007, wherein the conjugate has a conjugation position of E272C, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-008, wherein the conjugate has a conjugation position of E272C, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p001 and Fc-009, wherein the conjugate has a conjugation position of E272C, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-001, wherein the conjugate has a conjugation position of N297, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-002, wherein the conjugate has a conjugation position of N297, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p002 and Fc-003, wherein the conjugate has a conjugation position of N297, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-001, wherein the conjugate has a conjugation position of N297, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-002, wherein the conjugate has a conjugation position of N297, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the conjugate of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises p003 and Fc-003, wherein the conjugate has a conjugation position of N297, wherein the amino acid position is based on EU numbering.In some embodiments, the conjugate is selected from the group consisting of: APC001, APC002, APC003, APC004, APC005, APC006, APC008, APC009, APC010, and APC011.In some embodiments, the conjugate is APC001:In some embodiments, the conjugate is APC002:In some embodiments, the conjugate is APC003:In some embodiments, the conjugate is APC004:In some embodiments, the conjugate is APC005:In some embodiments, the conjugate is APC006:In some embodiments, the conjugate is APC007:In some embodiments, the conjugate is APC008:In some embodiments, the conjugate is APC009:In some embodiments, the conjugate is APC010:In some embodiments, the conjugate is APC011:In some embodiments, the conjugate is APC012:In some embodiments, Pp is peptide: Tyr-Aib-Gln-Gly-Tyr-Phe-Tyr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-αMeL-Leu-Asp-Lys-Lys-Ala-Gln-Aib-Ala-Phe-Ile-Glu-Tyr-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO: 13) ; n is 1 or 2; Fc-001, Fc-002, Fc-003, Fc-004, Fc-005, Fc-006, Fc-007, Fc-008, and Fc-009 are as described in Table A. In some embodiments, when the conjugate is APC001, APC002, APC003, APC004, APC005, or APC006, the peptide-linker is conjugated to Fc at position 272 (C272) , wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, when the conjugate is APC007, APC008, APC009, APC010, APC011, or APC012, the peptide-linker is conjugated to Fc at position 297, wherein the amino acid position is based on EU numbering. In some embodiments, the average DAR value of the conjugate can be any integer or decimal from 1 to 20, such as any integer or decimal from 1 to 18, from 1 to 16, from 1 to 14, from 1 to 12, from 1 to 10, from 1 to 8, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, from 1 to 2.5, from 1 to 2, from 1.5 to 2.5 or from 1.5 to 2.Also provided are stereoisomers, mixture of stereoisomers, tautomers, isotopically enriched analogs, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein, such as the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein.In the descriptions herein (e.g., peptide of Formula (I) , peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) , it is understood that every description, variation, embodiment or aspect of a moiety may be combined with every description, variation, embodiment or aspect of other moieties the same as if each and every combination of descriptions is specifically and individually listed. For example, every description, variation, embodiment or aspect provided herein with respect to X2 of Formula (I) may be combined with every description, variation, embodiment or aspect of X31 of Formula (I) the same as if each and every combination were specifically and individually listed and such combinations are equally applicable to other formulae where permitted by the chemical structure. For another example, every description, variation, embodiment or aspect provided herein with respect to Pp of Formula (I) may be combined with every description, variation, embodiment or aspect of Lk of Formula (II-0) or Formula (II) , or Formula (III) the same as if each and every combination were specifically and individually listed and such combinations are equally applicable to other formulae where permitted by the chemical structure.The compounds disclosed herein, or their pharmaceutically acceptable salts, may include an asymmetric center and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -. The present disclosure is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , or (R) -and (S) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers. In some embodiments, formulas provided herein also encompasses both stereoisomers.Any compound or structure given herein, is also intended to represent unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. These forms of compounds may also be referred to as an “isotopically enriched analog. ” Isotopically labeled compounds have structures depicted herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine, chlorine and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, and 125I, respectively. Various isotopically labeled compounds of the present disclosure, for example those into which radioactive isotopes such as 3H, 13C and 14C are incorporated. Such isotopically labelled compounds may be useful in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) including drug or substrate tissue distribution assays or in radioactive treatment of patients. Such compounds may exhibit increased resistance to metabolism and are thus useful for increasing the half-life of any compound when administered to a mammal, particularly a human. Such compounds are synthesized by means well known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogens have been replaced by deuterium.Certain compounds disclosed herein (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) contain one or more ionizable groups (groups from which a proton can be removed (e.g., -COOH) or added (e.g., amines) or which can be quaternized (e.g., amines) ) . All possible ionic forms of such molecules and salts thereof are intended to be included individually in the disclosure herein. With regard to salts of the compounds described herein, one of ordinary skill in the art can select from among a wide variety of available counterions those that are appropriate. In specific applications, the selection of a given anion or cation for preparation of a salt may result in increased or decreased solubility of that salt.V. Pharmaceutical compositionIn some embodiments, the compounds provided herein (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) can be formulated in a composition, such as a pharmaceutical composition. In some embodiments, the composition further comprises one or more additional medicinal agents, pharmaceutical agents, adjuvants, carriers, excipients, and the like. Suitable medicinal and pharmaceutical agents include those described herein and any other conventional medicinal and pharmaceutical agents known in the art. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient or adjuvant and at least one chemical entity as described herein. In some embodiments, provided are compositions, such as pharmaceutical compositions that contain one or more compounds described herein (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) , or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Also provided are packaged pharmaceutical compositions, comprising a pharmaceutical composition as described herein and instructions for using the composition to treat a patient suffering from a disease or condition described herein.III. Method of useIn one aspect, provided herein is a method of treating a disease mediated by GCG receptor, GLP-1 receptor, or GIP receptor, or any combination thereof, in a subject in need thereof, comprising administering a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof, described herein. In some embodiments, the subject in need thereof have a disease mediated by GCG receptor, GLP-1 receptor, or GIP receptor, or any combination thereof, or a symptom associated with such a disease. In some embodiments, the subject has been diagnosed with the disease. In some embodiments, the subject has shown early sign of the disease. In some embodiments, the subject has an elevated risk for having the disease.In some embodiments, the disease mediated by GCG receptor, GLP-1 receptor, or GIP receptor, or any combination thereof is a metabolic disorder. Hence in some embodiments, provided herein is a method of treating a metabolic disorder in a subject in need thereof (e.g., a subject who has been diagnosed with a metabolic disorder) , comprising administering a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof, described herein. In some embodiments, the metabolic disorder includes, not is not limited to, a disorder of glucose metabolism (e.g., Type 2 diabetes, elevated glucose levels) , metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) , and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) .In some embodiments, the metabolic disorder is diabetes, e.g., type 2 diabetes. In some embodiments, the metabolic disorder is obesity. For example, in some embodiments, the subject (e.g., human subject) has a fasting blood glucose level of 125 mg / dL or greater, for example, 130 mg / dL, 135 mg / dL, 140 mg / dL, 145 mg / dL, 150 mg / dL, 155 mg / dL, 160 mg / dL, 165 mg / dL, 170 mg / dL, 175 mg / dL, 180 mg / dL, 185 mg / dL, 190 mg / dL, 195 mg / dL, 200 mg / dL, or greater than 200 mg / dL. Blood glucose levels can be determined in the fed or fasted state, or at random. In some embodiments, the metabolic disorder can also comprise a condition in which a subject is at increased risk of developing a metabolic condition. For a human subject, such conditions may include a fasting blood glucose level of 100 mg / dL. Conditions that can be treated using a pharmaceutical composition comprising a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof, described herein can also be found in the American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Care-2011, American Diabetes Association, Diabetes Care Vol. 34, No. Supplement 1, S11-S61, 2010, incorporated herein by reference. In some embodiments, the disease is diabetes mellitus, type 2 diabetes, obesity, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) , and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) .In some embodiments, provided herein is a method of treating obesity in a subject in need thereof (e.g., a subject who has been diagnosed with obesity) , comprising administering a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof described herein.In some embodiments, provided herein is a method of inducing a weight loss in a subject in need thereof, comprising administering a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof described herein. In some embodiments, the subject has been diagnosed with overweight. In some embodiments, the subject has a body mass index (BMI) of at least 24, such as at least about any of 25, 26, 27, 28, 29, 30, or above.In some embodiments, provided herein is a method of treating MASH in a subject in need thereof (e.g., a subject who has been diagnosed with MASH) , comprising administering a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof described herein.In some embodiments, provided herein is a method of treating NASH in a subject in need thereof (e.g., a subject who has been diagnosed with NASH) , comprising administering a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof described herein.In some embodiments, provided herein is a method of treating MAFLD in a subject in need thereof (e.g., a subject who has been diagnosed with MAFLD) , comprising administering a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof described herein.In some embodiments, provided herein is a method of treating NAFLD in a subject in need thereof (e.g., a subject who has been diagnosed with NAFLD) , comprising administering a peptide of Formula (I) , a conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any composition thereof described herein.In some variations, the compounds (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) and compositions described herein are administered at a therapeutically effective dosage, e.g., a dosage sufficient to provide treatment for the disease state. The amount of the chemical entity administered will be dependent, for example, on the subject (e.g., human) and disease state being treated, the severity of the affliction, the manner and schedule of administration and the judgment of the prescribing physician.Administration of the compounds (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) and compositions described herein can be via any accepted mode of administration for therapeutic agents including, but not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, parenteral, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal, or intraocular administration. In some embodiments, the compound (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) or composition is administered subcutaneously. In some embodiments, the compound (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) or composition is administered orally. In some embodiments, the compound (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) or composition is administered intravenously.In some embodiments, the compound (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) or composition described herein have an extended duration of action, e.g., the binding affinity and activity for a compound provided herein continues for a period of time greater than native human GIP, GLP-1 and GCG peptides, allowing for dosing no more frequent than twice daily, for example, dosing as infrequent as once daily, once-weekly, once every two weeks, once monthly or more infrequent. The time action profile of the compound provided herein may be measured using known pharmacokinetic test methods such as those utilized in the examples below.Also provided herein is the use of the compound (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) or composition described herein for the manufacture of preparation of a medicament for the treatment of a disease or disorder mentioned herein.V. KitsAlso provided herein are kits for carrying out the methods described herein, which comprises one or more compounds (e.g., the peptide of Formula (I) , the peptide-linker compound of Formula (II-0) or Formula (II) , the conjugate of Formula (III-0) or Formula (III) , or any variation thereof described herein) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmacological composition comprising a compound described herein. The kits may employ any of the compounds disclosed herein. In one variation, the kit employs a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The kits may be used for any one or more of the uses described herein, and, accordingly, may contain instructions for use in the treatment of a disease provided herein, such as a metabolic disorder.Kits generally comprise suitable packaging. The kits may comprise one or more containers comprising any compound described herein. Each component (if there is more than one component) can be packaged in separate containers or some components can be combined in one container where cross-reactivity and shelf life permit. One or more components of a kit may be sterile and / or may be contained within sterile packaging.The kits may be in unit dosage forms, bulk packages (e.g., multi-dose packages) or sub-unit doses. For example, kits may be provided that contain sufficient dosages of a compound as disclosed herein (e.g., a therapeutically effective amount) and / or a second pharmaceutically active compound useful for a disease detailed herein (e.g., metabolic disorder) to provide effective treatment of an individual for an extended period, such as any of a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 4 months, 5 months, 7 months, 8 months, 9 months, or more. Kits may also include multiple unit doses of the compounds and instructions for use and be packaged in quantities sufficient for storage and use in pharmacies (e.g., hospital pharmacies and compounding pharmacies) .The kits may optionally include a set of instructions, generally written instructions, although electronic storage media (e.g., magnetic diskette or optical disk) containing instructions are also acceptable, relating to the use of component (s) of the methods described herein. The instructions included with the kit generally include information as to the components and their administration to an individual.VI. Method of PreparationIn one aspect, provided herein is a method of preparing any of the peptide or peptide-linker compound described herein, wherein the method comprisesa) providing a reaction support;b) loading the reaction support with an amino acid protected by an α-amino protection group;c) removing the protection group to generate a reaction support loaded with a free N-terminal α-amino group;d) repeating the following steps until the target peptide is formed:(i) introducing a subsequent selected amino acid protected by an α-amino protection group to the reaction support loaded with a free N-terminal α-amino group, under conditions that add the subsequent selected amino acid to the N-terminal and generate an extended peptide with one more amino acid, and(ii) removing the α-amino protection group from the N-terminal of the extended peptide and restoring a free N-terminal α-amino group.In some embodiments, the peptide is any peptide described herein, such as the peptide of Formula (I) , or any embodiment or variation thereof. In some embodiments, the peptide-linker compound is any peptide-linker compound described herein, such as the peptide-linker compound of Formula (II-0) or (II) , or any embodiment or variation thereof. In some embodiments, the α-amino protection group is fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) . In some embodiments, the reaction support comprises resin.In one aspect, provided herein is a method of preparing a conjugate described herein, comprising:a) obtaining an Fc; andb) reacting the Fc with a peptide-linker compound described herein.In some embodiments, the peptide-linker is of Formula (II-1) :Pp- (G-G-G-G-S) x- [Lys- (Ac-Br) ]    (II-1)wherein x is an integer from 1 to 4,and step b) further comprises forming a -S-bond between a Cys of the Fc and the peptide-linker compound.In some embodiments, the peptide-linker is wherein the peptide-linker compound of Formula (II-2) :Pp- (G-G-G-G-S) x- (Lys-DBCO)      (II-2)wherein x is an integer from 1 to 4,and step b) further comprises forming covalent bonds between a -N3 of the Fc and the peptide-linker compound.EXAMPLESExample 1. Preparation of Peptide-Linker Compound and FcPreparation of Peptide-Linker Compound p001The sequence of Peptide-Linker Compound p001 is shown below:Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- [Lys (Ac-Br) ] (SEQ ID NO: 23) .Peptide-Linker Compound p001 was synthesized following the standard Fmoc synthetic method, which included the following steps:1. Pre-treatment of Rink Amide MBHA resin:Rink Amide MBHA resin (0.30 mmol, 1.00 eq, Sub 0.33 mmol / g) was weighed, to which 10 mL of N, N-Dimethylformamide (DMF) was added under nitrogen bubbling, such that the resin was swelled. The swelled resin was incubated at 25℃ for 2 hours. Then the solvent was removed.2. Deprotection:After resin pre-treatment, the protecting groups on the resin were removed by incubating 10 mL DMF containing 20%piperidine with the resin under nitrogen bubbling for 30 minutes. Then the solvent was removed and the resin was washed with 10 mL DMF for six times. Once the washing was done, the solvent was then removed.3. Coupling reaction:Fmoc-Lys (Dde) -OH (0.9 mmol, 3.00 eq) , DIEA (1.8 mmol, 6.00 eq) , and HBTU (0.85 mmol, 2.85 eq) were dissolved in 5.0 mL DMF, and added to the resin under nitrogen bubbling at 20℃ for 30 minutes. Then the resin was washed with 10 mL DMF for six times. Once the washing was done, the solvent was then removed.4. Steps 2 and 3 were repeated, sequentially adding to the mixture the amino acids and coupling reagents listed in Table B-1.5. For the last amino acid (N-terminus of the peptide) , Boc-Tyr (tBu) -OH was used for coupling. After the reaction was completed, 3%NH2NH2·H2O was used to remove the Dde protection group in DMF. 2-bromoacetic acid was then coupled to the peptide.Table B-1The synthesized Peptide-Linker Compound p001 was then purified following steps below:1. Once the coupling was completed, the resin was washed with 30 mL DMF for five times, then washed with 30 mL MeOH for three times. The mixture was vacuum dried to obtain 2.8 g resin with Peptide-Linker Compound, which was then added into 25 mL cleavage reagent (92.5%TFA / 2.5%Mpr / 2.5%TIS / 2.5%H2O) and reacted at 20℃for 2 hours.2. The cleavage solution was then filtered, and 250 mL of ice-cold isopropyl ether was added to the filtrate. The mixture was then centrifuged at 5000 rpm for 2 minutes, and washed twice with isopropyl ether.3. The mixture of step 2 was vacuum dried to obtain crude product of the target Peptide-Linker Compound, which was confirmed by LCMS.4. The crude product was purified by HPLC under the conditions listed in Table B-2. The target peptide fraction was collected, and its composition was confirm by LCMS (EW50679-1-P3C, retention time 0.963 minutes) and HPLC (EW50679-1-P3B, retention time 9.855 minutes) . The resulting product, Peptide-Linker Compound p001 ( [MW: 4606.13) , had a purity of no less than 95%.Table B-2Preparation of Peptide-Linker Compound p002The sequence of Peptide-Linker Compound p002 is shown below:Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 24) .Peptide-Linker Compound p002 was synthesized following the standard Fmoc synthetic method, which included the following steps:1. Pre-treatment of Rink Amide MBHA resin:Rink Amide MBHA resin (0.30 mmol, 1.00 eq, Sub 0.33 mmol / g) was weighed, to which 10 mL of N, N-Dimethylformamide (DMF) was added under nitrogen bubbling, such that the resin was swelled. The swelled resin was incubated at 25℃ for 2 hours. Then the solvent was removed.2. Deprotection:After resin pretreatment, the protecting groups on the resin were removed by incubating 10 mL DMF containing 20%piperidine with the resin under nitrogen bubbling for 30 minutes. Then the solvent was removed and the resin was washed with 10 mL DMF for six times. Once the washing was done, the solvent was then removed.3. Coupling reaction:Fmoc-Lys (Boc) -OH (0.9 mmol, 3.00 eq) , DIEA (1.8 mmol, 6.00 eq) , and HBTU (0.85 mmol, 2.85 eq) were dissolved in 5.0 mL DMF, and added to the resin under nitrogen bubbling at 20℃ for 30 minutes. Then the resin was washed with 10 mL DMF for six times.4. Steps 2 and 3 were repeated, sequentially adding to the mixture the amino acids and coupling reagents listed in Table B-3.5. For the last amino acid (N-terminus of the peptide) , Boc-Tyr (tBu) -OH was used for coupling. After the reaction was completed, 3%NH2NH2·H2O was used to remove the Dde protection group in DMF. Fmoc N-hydroxysuccinimide ester (Fmoc-Osu) was then coupled to the peptide to protect the side chain -NH2 in Lys.Table B-3The synthesized Peptide-Linker Compound p002 was then purified following steps below:1. Once the coupling was completed, the resin was washed with 30 mL DMF for five times, then washed with 30 mL MeOH for three times. The mixture was vacuum dried to obtain 2.3 g resin with Peptide-Linker Compound, which was then added into 25 mL cleavage reagent (92.5%TFA / 2.5%Mpr / 2.5%TIS / 2.5%H2O) and reacted at 20℃for 2 hours.2. The cleavage solution was then filtered, and 250 mL of ice-cold isopropyl ether was added to the filtrate. The mixture was then centrifuged at 5000 rpm for 2 minutes, and washed twice with isopropyl ether.3. The mixture of step 2 was vacuum dried to obtain crude product of the target Peptide-Linker Compound p002, which was confirmed by LCMS.4. The crude product was purified by HPLC under the conditions listed in Table B-4.5. The Peptide-Linker Compound of Step 4 was dissolved in DMSO, to which DBCO-NHS ESTER (0.95 eq)  / DIEA (1.9 eq) was added. LCMS was used to monitor the progress of the reaction. After the reaction was completed, DBU(0.15mL) was added to the mixture to remove the Fmoc groups.5. The mixture was further purified by HPLC following conditions in Table B-5. The target peptide fraction was collected, and its composition was confirm by LCMS (EW53145-2-P4C, retention time 1.069 minutes) and HPLC (EW53145-2-P4B, retention time 14.614 minutes) . The resulting product, Peptide-Linker Compound p002 (MW: 4772.30) , had a purity of no less than 95%.Table B-4Table B-5Preparation of Peptide-Linker Compound p003The sequence of Peptide-Linker Compound p003 is shown in Table 1, and reproduced below:Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 25) .Peptide-Linker Compound p003 was synthesized and purified following similar methods of Peptide-Linker Compound p002. The final product Peptide-Linker Compound p003 ( [MW] : 4457.20) had a purity of no less than 95%. Preparation of FcThe plasmids were constructed with sequences laid out below in Table B-6. The sequences were cloned onto pcDNA3.1 vectors (Invitrogen) .Table B-6Proteins were expressed by the ExpiCHOTM Expression system (Gibco, A29133) expression system according to the following procedures.ExpiCHO-STM cells (Gibco) were passaged according to the desired transfection volume and the cell density was adjusted to 3.5×106 cells / ml the day before transfection. On the day of transfection, the cell density was adjusted to 6×106 cells / ml. Each 1 ml of cell suspension, at a density of 6×106 cells / ml, was transfected with a total of 0.8 mg of plasmid DNA. Prior to transfection, the plasmid was diluted in 80 μL of OptiPROTM SFM (Gibco, catalog number 12309019) . Subsequently, 3.2 μL of ExpiFectamineTM CHO reagent (Gibco, catalog number 100033022) was added to the mixture and thoroughly mixed. Immediately after mixing the transfection reagent with plasmid DNA, the mixture was added slowly to the cells while gently shaking the flask, and the incubation time of the transfection reagent and plasmid was less than 5 minutes. For transfection, the cells were incubated at 37 ℃ while shaking with 8%CO2. After 18-22 h, Enhancer (Gibco, 100033019) was added at a 6 μl / ml cell volume, and Feed (Gibco, A29101-01) was added at a 300 μl / ml cell volume. The cells were incubated at 37℃ at 120 rpm with 8%CO2, and continuously being incubated until day 7 or when cell viability is ≤ 60%. The cell culture solution were collected and mixed with diatomaceous earth (Sartorius, Cat 1000037025) (40 g of diatomaceous earth was added per 1 L of cell culture solution) , filtered with a 0.22 μm disposable vacuum filter device, and the supernatant was used for subsequent affinity purification.The target proteins were purified by affinity capture using a PrismA (GE Healthcare, Cat#17549853) . Before purification, 10-20 times the column volume of 0.1 M NaOH flowed through the tubing and affinity chromatography column, then the tubing and column were cleaned with 10-20 column volumes of distilled water, and the packing column was equilibrated with 5 column volumes of 1× PBS (Gibco) . The filtered cell material was passed through the column, and the packing column was washed with 10 column volumes of 1× PBS to remove non-specific binding proteins. The packing was then washed with 5 times column volumes of elution buffer (100 mM sodium citrate, pH 3.5) . The eluate was collected and adjusted pH to 6.0 with 2 M Tris, and filtered to sterilize.The affinity-purified antibody was capped by adding the antibody to 40 mM HEPES buffer (pH 8) containing 2.5 mM cystamine and 2.5 mM cysteine to a final concentration of approximately 2.5 mg / mL and incubating for 15–20 hours at room temperature. The reaction mixture was then filtered through a sterile filter and diluted 3-fold with 100 mM sodium acetate buffer at pH 5.0. The reaction mixture was then purified by cation-exchange chromatography (Thermo Scientific POROSTM 50 HS; equilibrated solution: 100 mM sodium acetate at pH 5.0; eluent: equilibrated solution + 1.0 M NaCl, 0-30%10 CV) , and the main peak as the target protein containing bicysteine cap was collected, filtered and sterilized, and the protein concentration was determined.Example 2. Preparation of Antibody Peptide Conjugates (APCs)The Peptide-Linker Compounds and Fc prepared as detailed in Example 1 were conjugated to form APCs. The composition, conjugation position, and conjugation methods for 12 APCs were summarized in Table B-7.Table B-7Conjugation Method 1Step 1: Reduction of Fc. The reduction of Fc capped with cysteamine was carried out using 2-3 equivalents of sodium triphenylphosphine trisulfonate (TPPTS) at room temperature. The reaction lasted for 1-2 hours and cation exchange chromatography (column: YMC-BioPro SP-F; mobile phases A: 20mM sodium acetate buffer (pH 5.0) ; mobile phase B: 1M sodium chloride, 20mM sodium acetate (pH 5.0) ) was used to monitor the progress of Fc reduction. After the reduction was complete, free cysteamine was removed from the Fc using a 30kDa ultrafiltration tube, and the Fc was stored in a 20mM sodium acetate buffer (pH 5.0) . Reverse-phase chromatography (column: BioResolve RP mAb Polyphenyl Column; mobile phase A: 0.1%trifluoroacetic acid in water; mobile phase B: 0.1 trifluoroacetic acid in acetonitrile) was used to monitor the percentage of completely reduced disulfide bonds in the Fc hinge region, (around 0.5%) .Step 2: conjugation. The pH of the solution containing the reduced Fc was adjusted to between 7.0 and 7.5 using a 50mM sodium phosphate buffer (pH 7.5) . Subsequently, 4-6 equivalents of Peptide-Linker Compound p001 were added to the pH-adjusted Fc, and the mixture was reacted at room temperature for 1-3 hours. Hydrophobic chromatography (Column: TSKgel Butyl-NPR; mobile phase A: 1.5M ammonium sulfate, and 25mM sodium phosphate (pH 7.0) ; mobile phase B: 25%isopropanol in 25mM sodium phosphate (pH 7.0, v / v) was utilized to monitor the Drug-to-Antibody Ratio (DAR) of the conjugation reaction. Quantitative analysis was conducted using the area normalization method. The peak area percentage of APCs containing 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ····and n (which is an integer greater than 8) peptide-linker compounds (P-Ls) were calculated, respectively. The average DAR value of the APCs was calculated according to the following formula:average DAR value= (APC containing 0 P-L×0 + APC containing 1 P-L×1 + APC containing 2 P-Ls×2 + APC containing 3 P-Ls×3 + APC containing 4 P-Ls×4 + APC containing 5 P-Ls×5 + APC containing 6 P-Ls×6 + APC containing 7 P-Ls×7 + APC containing 8 P-Ls×8  ····APC containing n P-Ls×n)  / 100%.Step 3: purification. Size exclusion chromatography (column: HiLoad 16 / 600 Superdex 200pg; mobile phase: 50mM Tris (pH 10) ) was used to remove un-conjugated peptides, peptide-linker compounds, or aggregates thereof. FIG. 4A showed an overlay of the cation exchange chromatography results before and after antibody reduction. The trace with the left peak shows the retention time of sample comprising Fc after reduction. The trace with the right peak corresponded to retention time of sample before reduction (i.e., sample comprising Fc with two cysteamines) . This comparison confirmed the complete reduction of Fc. FIG. 4B shows the DAR for prepared APCs. The average DAR values of the resultant conjugates were 1.82 to 1.92.Conjugation Method 2Step 1: Glycosylation and Modification of Fc. To the histidine solution of Fc (40 mg Fc in 20 mM, 2 mL, pH 6.5 histidine solution) , Endo-S2 (0.2 mg) and azide-GlcGLcNAc-oxazoline (4.2 mg, 10 equivalents) were sequentially added. The pH of the reaction mixture was adjusted to 6.5, and was incubated at 30℃ for 2 hours. After confirming the completion of the reaction via LC-MS, the azide-modified G1AA-Fc was purified using a protein A column.Step 2: Conjugation. The azide-modified G1AA-Fc (7.0 mg) was mixed with p002 or p003 (2.6 mg, 4 equivalents) . DMSO was added to a final concentration of 20% (v / v) , and the mixture was reacted on a shaker at room temperature for 20 hours. Hydrophobic chromatography was carried out under the same conditions as “Conjugation Method 1” , and average DAR value of the APCs was calculated.Step 3: Purification. Size exclusion chromatography (column: HiLoad 16 / 600 Superdex 200pg; mobile phase a: 50mM Tris (pH 10) ) to remove un-conjugated peptides, peptide-linker compounds, or aggregates thereof. The average DAR values of the resultant conjugates were 1.82 to 1.92.Example 3. In vitro activity of prepared APCs3.1 method 01APCs tested in this example could bind to the receptors GLP-1R, GIPR, and GCGR on the surfaces of CHO-K1+GLP-1R (DiscoverX, 95-0062C2) , CHO-K1+GIPR, and CHO-K1+GCGR cells. The binding of APC to these receptors would facilitate the production of cAMP.To test the ex vivo activities of the prepared APCs, CHO-K1+GIPR and CHO-K1+GCGR cells lines were first constructed. GIPR and GCGR transgenes were constructed and packaged in lentiviruses. These lentiviruses were used to infect CHO-K1 cells (provided by Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd., CBP60296) . Through a process of pressure selection and sorting, stable CHO-K1 cell lines expressing GIPR and GCGR were established.Cell culture medium comprising 10%FBS (Gibco, 10091-148) and 90%F12 (Gibco, 11765-054) were first prepared. Once the cells were cultivated, the cell culture medium was removed, and the cells were then washed with PBS (Gibco, 10010-049) and treated with 3 mL of Trypsin (Gibco, 25200-072) in a 37℃ incubator to facilitate digestion. The reaction was terminated by adding 10 mL of culture medium, and cells were collected by centrifugation at 400 g for 3 minutes by centrifugation. Then, the cell density was adjusted to 1.0E+5 cells / mL using a Stimulation buffer that included 500 μM IBMX (Cisbio, 62AMXADC) . Cells were seeded in a 96-well white-walled microplate (Cisbio, 66PL96025) at a density of 1000 cells per well. Samples, such as GLP-1, GIP, GCG, candidate APC molecules, and LY3437943 (from MCE, HY-P3506) were diluted in stimulation buffer and added to the cell plate. The plate was then incubated at 37℃ for 45 minutes.For the detection of cAMP, 5μL of cAMP d2 reagent (Cisbio, 62AM4PEB) and 5μL of cAMP Eu Cryptate antibody (Cisbio, 62AM4PEB) were added to each well. The plate was incubated in the dark at room temperature for 1 hour, and the fluorescence was measured using a plate reader (Molecular Devices) .Table B-8. In vitro activities of APCs in targeting human GLP-1R, GIP, and GCGRAs shown in Table B-8, the APC in this study exhibited triple agonist activity towards GLP-1R, GIPR, and GCGR. Its activity at GLP-1R and GIPR was comparable to that of the wild-type GLP-1 and GIP, while its activity at GCGR was weaker than that of the wild-type GCG. The APC molecule demonstrated superior in vitro activity at all three receptors compared to LY3437943.3.2 method 02: cAMP production in CHO-K1 cells overexpressing GLP-1R, GCGR, or GIPR in PBS bufferCHO-K1 huGLP-1R-overexpressing cells, CHO-K1 huGCGR-overexpressing cells, and CHO-K1 huGIPR-overexpressing cells were cultured using F-12 medium (GIBCO, 11765-054) supplemented with 10%FBS (GIBCO, 10091-148) as the complete growth medium. When the aforementioned three overexpressing cell lines reached approximately 80%confluency in T75 cell culture flasks, the cells were digested using trypsin (GIBCO, 25200-072) . The digestion was terminated by adding the complete growth medium, and the resulting cell suspension was collected by centrifugation. After removing the supernatant, the cells were resuspended in the complete growth medium, and the cell density was adjusted to 4 × 105 cells / mL. Subsequently, 100 μL of the cell suspension was added to each well of a 96-well white flat-bottom cell culture plate. The plates were placed in a 37℃ incubator for overnight culture.

[0213] The next day, various test molecules (APCs and LY3437943) were subjected to three-fold serial dilutions using PBS in U-bottom plates. An equal volume of the gradient-diluted test molecules was mixed with either PBS, resulting in gradient-diluted test molecule samples dissolved in PBS.

[0214] The cell culture plates prepared the previous night were removed from the incubator, and the complete growth medium therein was discarded. Residual medium was quickly aspirated using a multichannel pipette. Each well was then washed once with 100 μL of PBS, and PBS was discarded immediately. Residual PBS was aspirated using a pipette, after which 45 μL of the gradient-diluted test molecule solution was quickly added to each well. The plates were placed in a 37℃ incubator for stimulation incubation for 30 minutes.

[0215] During the cell incubation period, the working cAMP detection solution was prepared according to the instructions for the HitHunter cAMP Assay for Small Molecules kit (DiscoverX, 90-0075SM25) . After the cells were stimulated, 15 μL of cAMP antibody solution was added to each well, followed by 60 μL of the working cAMP detection solution. The plates were gently mixed and incubated at room temperature in the dark for 1 hour. Subsequently, 60 μL of cAMP Solution A substrate solution was added to each well, followed by incubation at room temperature in the dark for 3 hours. Finally, the RLU luminescence values were measured using a microplate reader, and the experimental data were processed using the GraphPad Prism 10 software for graphing and analysis. As shown in FIG. 5, APC001 exhibited activity comparable to LY3437943 in PBS buffer without albumin.Example 4. In vivo activity of prepared APCsThe following in vivo studies utilized an obesity model of DIO mice fed a high-fat diet to evaluate the weight reduction effects of the sample antibody and APC drugs.4.1 In vivo weight reduction activity of APC candidates in DIO mice fed a high-fat dietMale DIO mice (weighing 42-53g) and male C57 mice (weighing 29-36g) were purchased from Shanghai Southern Model Biotechnology Co., Ltd., with a Specific Pathogen Free (SPF) grade. Upon arrival, the mice underwent a 3-day acclimatization and quarantine period before the commencement of the study. DIO mice were fed a high-fat diet (Dyets, D12492) , while C57 mice were fed a normal diet.Mice were grouped according to their body weight (5 mice per group) for dosing, with the control group having an initial weight of approximately 48g. Subcutaneous administration of the drug (control or APC candidate) was performed once every 6 days, totaling three administrations. Body weight was measured using an electronic balance, and mice were monitored every 3 days. On Day 22 after the initial dosing, an Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) was conducted to assess the glucose control ability of the control and APC molecules.The results, as shown in Table B-9, indicate that the APC candidate under study significantly reduced the weight of DIO mice. The untreated group (DIO Model) showed an increase in weight compared to before the administration. In contrast, significant weight reduction was observed on Day 15 after administration in mice treated with LY3437943 (source: MCE, HY-P3506) , 2G10-1273 (source: US10905772) , and APC001, with APC001 showing superior weight reduction effects compared to the control drugs.On Day 22 after the initial administration, an OGTT was performed, and the results are shown in FIG. 1A and FIG. 1B. As shown in FIG. 1A and FIG. 1B, all candidate drugs showed significant glucose control ability 10 days after ending of treatment.Table B-9. Weight reduction activity of APC candidate in DIO mice4.2 In vivo weight reduction activity of APC candidates in DIO mice fed a high-fat dietMale DIO mice (weighing 38-52g) and male C57 mice (weighing 28-30g) , which were purchased from Shanghai Southern Model Biotechnology Co., Ltd., and were of Specific Pathogen Free (SPF) grade were used for this experiment. Upon arrival, the mice underwent a 3-day acclimatization and quarantine period before the study commenced. The DIO mice were fed a high-fat diet (Dyets, D12492) , while the C57 mice received a normal diet.The mice were grouped based on their body weight, with each group consisting of 5 mice. The control group had an initial body weight of approximately 44g and an initial fat mass of about 15g. The drug LY3437943 was administered subcutaneously every 3 days, totaling six administrations. The APC candidates were each administered subcutaneously every 6 days, totaling three administrations.Body weights of the mice were determined every three days. A live mouse body composition analyzer (MAGMED-ACCFAT-1050) was used to measure the fat and lean mass content in mice on day 0 and day 17. The changes in fat and lean mass in mice after drug administration were calculated. On Day 18 after the initial dosing, an Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) was conducted to assess the glucose control ability of the control group and the APC candidates. The results, as shown in Table B-10, indicated that APC significantly reduced the weight of DIO mice. The untreated group (DIO Model) showed an increase in weight compared to that before the administration. At equivalent doses, the dosing interval for APC007 and APC010 was twice as long as that for LY3437943, yet the weight reduction effects were comparable, and APC001 even showed superior weight reduction effects compared to LY3437943. Table B-11 shows that APC001 reduced fat by 76.253%on day 17 after administration, while LY reduced fat by 61.88%. The reductions in lean mass for both groups were comparable. The OGTT test results are shown in FIG. 2A and FIG. 2B. On Day 18 after the initial administration, all candidate drugs still exhibited strong glucose control abilities.Table B-10. Weight reduction ability of APC candidates in DIO model miceTable B-11. The changes in fat mass and lean mass after 17 days of administration4.3 In vivo weight reduction activity of APC candidates in DIO mice fed a high-fat dietMale DIO mice, weighing between 36-49g, were purchased from Shanghai Southern Model Biotechnology Co., Ltd (SPF grade) were used for this experiment. Upon arrival, the mice underwent a 3-day acclimatization and quarantine period before the commencement of the study. The DIO mice were fed a high-fat diet (Dyets, D12492) .The mice were grouped based on their body weight and fat content, with each group consisting of 5 mice. The control group had an initial body weight of approximately 44g. The drug LY3437943 was administered subcutaneously every 3 days, totaling six administrations. APC was administered subcutaneously every 6 days, totaling three administrations.The body weight of the mice was determined every 3 days. On Day 18 after the initial dosing, an OGTT was conducted to assess the glucose control ability of APC candidates.The results, as detailed in Table B-12, showed that both the control and APC molecules significantly reduced the weight of DIO mice. The untreated group (DIO Model) exhibited an increase in weight compared to before the administration. Specifically, under the regimen of dosing once every 6 days, APC004 and APC009 demonstrated significant weight reductions of 29.8%and 27.8%, respectively, by Day 15 after the initial administration.On Day 18 after the initial administration, OGTT was performed and the results are shown in FIG. 3A and FIG. 3B. All candidate drugs still exhibited strong glucose control abilities 18 days after the initial administration. This indicates the sustained efficacy of the APC candidates in controlling glucose levels even after the cessation of dosing.Table B-12. Weight reduction ability of APC candidates in DIO model mice4.4 In vivo weight reduction activity of APC candidates in ob / ob model miceMale ob / ob mice, weighing between 38-49g, were acquired from Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology Co., Ltd. (SPF grade) and were used for this experiment. Upon arrival, the mice underwent a 3-day acclimatization and quarantine period before the start of the study. The ob / ob mice were fed a high-fat diet (Dyets, D12492) .The mice were grouped based on their body weight and fat content, with each group consisting of 5 mice. The control group had an initial body weight of approximately 42g and an initial fat mass of about 18g. The drug LY3437943 was administered subcutaneously every 3 days, totaling four administrations. APC001 and APC004 were administered subcutaneously every 6 days, totaling two administrations, with a dose of 15 nmol / kg.The body weight of the mice was determined every 3 days. The experiment was concluded 12 days after the initial dosing.The results, as detailed in Table B-13, showed that the untreated group (ob / ob Model) exhibited an increase in weight compared to before the administration. In contrast, both LY3437943 and APC candidates significantly reduced the weight of ob / ob mice. Notably, APC001 demonstrated superior weight reduction effects compared to LY3437943, indicating its potential as a more effective therapeutic agent in this model.Table B-13. Weight reduction ability of APC candidates in ob / ob model mice4.5 The hypoglycemic efficacy of APC and semaglutide in the GLP-1R KO (knockout) mouse modelMale GLP-1R KO mice (weighing 20-30g) purchased from Shanghai Southern Model Biotechnology Co., Ltd., with Specific Pathogen Free (SPF) grade were used for this experiment. Upon arrival, the mice underwent a 3-day acclimatization and quarantine period before the study commenced. The mice were fed a normal diet. The mice were grouped based on their body weight, with each group consisting of 6 mice. The control group had an initial body weight of approximately 25g. The test drugs (APC001, APC009 and semaglutide) were administered to the mice in the corresponding groups subcutaneously, with single dose of 30nmol / kg. IPGTT experiment was conducted one day after drug administration. Body weight was measured using an electronic balance, followed by grouping and drug administration based on body weight. One day after administration, IPGTT experiments were performed to evaluate the glucose-lowering ability of 2 APCs and semaglutide. The experiment concluded after the completion of the IPGTT test.The IPGTT curve is shown in FIG. 6, indicating that APCs demonstrated a strong glucose-lowering ability in GLP-1R KO mice, whereas semaglutide showed no glucose-controlling ability.Example 5. pharmacokinetic study in cynomolgus monkeysThe cynomolgus monkeys (2 males and 1 female, 3-5 years old, 2.5-2.7 kg) were purchased from Suzhou Xishanzhongke Laboratory Animal Co., Ltd. A single intravenous (IV) dose of the test article (APC002) was administered to cynomolgus monkeys at 10 mg / kg. Serum samples were collected at the following time points post-dose: 5 minutes, 2 hours, 8 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 168 hours, 240 hours, 336 hours, 504 hours, and 672 hours. The concentrations of APC002 in cynomolgus monkey plasma were determined by ELISA methods developed to monitor intact APC002 and total APC002.The pharmacokinetic (PK) results are shown in Table B-14. APC002 exhibited IgG-like PK characteristics. The half-life of total APC002 was 156 hours, with a clearance rate of 0.544 mL / kg / h. The half-life of intact APC002 was 144 hours, with a clearance rate of 0.671 mL / kg / h. These data indicated that APC002 showed good PK profile.Table B-14. PK of APC002 in cynomolgus monkeysSEQUENCES

Claims

1.A peptide of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,Y-X2-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X13-L-D-K-X17-A-X19-X20-A-F-I-E-Y-L-L-X28-X29-X30-X31 (SEQ ID NO: 11)(I)wherein:X2 is AibX13 is L or αMeL,X17 is K, C, E, or D,X19 is Q or A,X20 is Aib, αMeK, Q or H,X28 is E or A,X29 is G or Aib,X30 is G or Aib,X31 is G or absent, andwherein the C-terminal amino acid is optionally amidated, preferably is aminated.2.The peptide of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X13 is αMeL.3.The peptide of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X17 is K.4.The peptide of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X19 is Q.5.The peptide of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X20 is Aib.6.The peptide of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X28 is E.7.The peptide of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X29 is G.8.The peptide of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X30 is G.9.The peptide of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X31 is G.10.The peptide of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the peptide is Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G (SEQ ID NO: 12) or Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .11.A peptide-linker compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,Pp-Lk1       (II)wherein:Pp is the peptide of any one of claims 1-10;Lk1 is a linker: L1-L2-L3-L4-L5-L6-XL0, whereineach of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 is independent a bond or peptide G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) or peptide G-G-G-G-G (SEQ ID NO: 15) , provided that at least one of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 is G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) ;wherein Pp is connected to Lk1 via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk1; andXL0 is a bond or K, Lys (Ac-Br) , or Lys-DBCO, wherein the C-terminal amino acid is optionally amidated, preferably is aminated.12.The peptide-linker compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the peptide is Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .13.The peptide-linker compound of claim 11 or 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein two or three of L1, L2, L3, L4, L5, and L6 are G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , and the rest are bonds.14.The peptide-linker compound of any one of claims 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein XL0 is a bond.15.The peptide-linker compound of any one of claims 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein XL0 is K.16.The peptide-linker compound of any one of claims 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein XL0 is Lys (Ac-Br) .17.The peptide-linker compound of any one of claims 11-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein XL0 is Lys-DBCO.18.The peptide-linker compound of any one of claims 11-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Lk1 is a peptide selected from the group consisting of:G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 16) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-K (SEQ ID NO: 17) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- [Lys (Ac-Br) ] (SEQ ID NO: 18) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 19) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 20) ;G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-K (SEQ ID NO: 21) ; andG-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 22) , wherein the C-terminal amino acid is optionally amidated, preferably is aminated.19.The peptide-linker compound of any one of claims 11-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the peptide-linker compound is a peptide selected from the group consisting of:Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- [Lys (Ac-Br) ] (SEQ ID NO: 23) ;Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 24) ; andY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G-G-G-G-G-S-G-G-G-G-S- (Lys-DBCO) (SEQ ID NO: 25) .20.A conjugate, comprising Formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Fc is an antibody Fc domain;Pp is the peptide of any one of claims 1-10;Lk is a peptide linking moiety, described in any one of claims 11-19;wherein Pp is connected to Lk via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk; andn is an integer ranging from 1 to 20, or 1 to 10, or 1 to 8, or 1 to 6, or 1 to 4, preferably n is 2.21.The conjugate of claim 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Fc is selected from the group consisting of human IgG1, IgG2, and IgG4 Fc or a variant thereof.22.The conjugate of claim 20 or 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Fc is selected from the group consisting of Fc-001, Fc-002, Fc-003, Fc-004, Fc-005, Fc-006, Fc-007, Fc-008, and Fc-009.23.The conjugate of any one of claims 20-22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Fc is a wild type human IgG1 Fc or a variant, optionally, the variant Fc comprises one or more substitutions of L234A / L235A (LALA) , N297Q, E272C, M418L / N434S (LS) , M252Y / S254T / T256E (YTE) , wherein the amino acid position is based on EU numbering; orthe Fc is an azido-tagged Fc: wherein n is an integer ranging from 1 to 20, or 1 to 10, or 1 to 8, or 1 to 6, or 1 to 4, preferably n is 2.24.The conjugate of any one of claims 20-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Lk is:L1-L2-L3-L4-XL,wherein each of L1, L2, L3, and L4 is independently a bond or peptide G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) , provided that at least one of L1, L2, L3, and L4 is peptide G-G-G-G-S (SEQ ID NO: 14) ; and Pp is connected to Lk via a peptide bond between the C-terminal amino acid of Pp and the N-terminal amino acid of Lk; andXL iswherein *indicates the point of connection to L4 and **indicates the point of connection to Fc.25.The conjugate of any one of claims 20-24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the conjugate is: wherein S is sulfur provided by a Cys in the Fc; orwherein x is an integer from 1 to 4.26.The conjugate of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein x is 2 or 3.27.The conjugate of any one of claims 20-26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Pp-Lk-is conjugated to a human IgG1 Fc at position 297 or 272 wherein the amino acid position is based on EU numbering.28.The conjugate of any one of claims 20-27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the conjugate is: wherein S is sulfur provided by a Cys in Fc; Fc is a human IgG1 Fc; andwherein the peptide-linker is conjugated to the Fc at position 272, wherein the amino acid position is based on EU numbering.29.The conjugate of any one of claims 20-27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the conjugate is: wherein Fc is a human IgG1 Fc; andwherein the peptide-linker is conjugated to the Fc at position 297, wherein the amino acid position is based on EU numbering.30.The conjugate of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the conjugate is: 31.The conjugate of any one of claims 20-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Pp is peptide:Y- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G (SEQ ID NO: 12) orY- (Aib) -Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I- (αMeL) -L-D-K-K-A-Q- (Aib) -A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-G (SEQ ID NO: 13) .32.The conjugate of any one of claims 20-31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is an integer ranging from 1 to 8, preferably n is 1 or 2.33.The conjugate of any one of claims 20-32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the conjugate isAPC001:APC002:APC003:APC004:APC005:APC006:APC007:APC008:APC009:APC010:APC011:APC012:wherein Pp is peptide: Tyr-Aib-Gln-Gly-Tyr-Phe-Tyr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-αMeL-Leu-Asp-Lys-Lys-Ala-Gln-Aib-Ala-Phe-Ile-Glu-Tyr-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO: 13) ; n is 1 or 2; Fc-001, Fc-002, Fc-003, Fc-004, Fc-005, Fc-006, Fc-007, Fc-008, and Fc-009 are as described in Table A;when the conjugate is APC001, APC002, APC003, APC004, APC005, or APC006, the peptide-linker is conjugated to Fc at position 272, wherein the amino acid position is based on EU numbering; when the conjugate is APC007, APC008, APC009, APC010, APC011, or APC012, the peptide-linker is conjugated to Fc at position 297, wherein the amino acid position is based on EU numbering.34.The conjugate of any one of claims 20-33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein an average DAR value of the conjugate is any integer or decimal from 1 to 20, 1 to 18, from 1 to 16, from 1 to 14, from 1 to 12, from 1 to 10, from 1 to 8, from 1 to 6, from 1 to 5, from 1 to 4, from 1 to 3, from 1 to 2.5, from 1 to 2, from 1.5 to 2.5 or from 1.5 to 2.35.A method of preparing the peptide of any one of claims 1-10 or the peptide-linker compound of any one of claims 11-19, wherein the method comprises:a) providing a reaction support;b) loading the reaction support with an amino acid protected by an α-amino protection group;c) removing the protection group to generate a reaction support loaded with a free N-terminal α-amino group;d) repeating the following steps until the target peptide is formed:(i) introducing a subsequent selected amino acid protected by an α-amino protection group to the reaction support loaded with a free N-terminal α-amino group, under conditions that add the subsequent selected amino acid to the N-terminal and generate an extended peptide with one more amino acid, and(ii) removing the α-amino protection group from the N-terminal of the extended peptide and restoring a free N-terminal α-amino group.36.The method of claim 35, wherein the α-amino protection group is fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) .37.The method of claim 35 or 36, wherein the reaction support comprises resin.38.A method of preparing the conjugate of any one of claims 20-34, wherein the method comprises:reacting the Fc with the peptide-linker compound of any one of claims 11-19.39.The method of claim 38, wherein the peptide-linker is of Formula (II-1) :Pp- (G-G-G-G-S) x- [Lys- (Ac-Br) ]      (II-1)wherein x is an integer from 1 to 4,and step b) further comprises forming a -S-bond between a Cys of the Fc and the peptide-linker compound.40.The method of claim 38, wherein the peptide-linker is wherein the peptide-linker compound of Formula (II-2) :Pp- (G-G-G-G-S) x- (Lys-DBCO)            (II-2)wherein x is an integer from 1 to 4,and step b) further comprises forming covalent bonds between a -N3 of the Fc and the peptide-linker compound.41.A method of preparing the conjugate of any one of claims 20-34, wherein the method comprises:a) contacting the Fc with a cysteine blocking agent, wherein the cysteine blocking agent forms a stable mixed disulfide with at least one cysteine residue of Fc;b) contacting the Fc with a reducing agent to form a reduced Fc; andc) contacting the reduced Fc with a precursor peptide-linker compound Pp-Lk1 comprising an activated chemical moiety to form the conjugate; wherein the method does not use an oxidizing agent.42.A method of preparing the conjugate of any one of claims 20-34, wherein the method comprises contacting the Fc with an azide-modified disasccharide oxazoline in the presence of a single enzyme.43.The method of claim 42, wherein the Fc comprises a modified disaccharide core, and wherein the modified disaccharide core is composed of a mannose-β1, 4-N-acetylglucosamine conjugated to the asparagine (Asn) -linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) on the Fc.44.The method of claim 42, wherein the Fc comprises a modified disaccharide core, and wherein the modified disaccharide core is composed of a glucose-β1, 4-N-acetylglucosamine conjugated to the asparagine (Asn) -linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) on the Fc.45.The method according to claim 42, wherein the Fc comprises a modified disaccharide core, and wherein the modified disaccharide core is composed of a galactose-β1, 4-N-acetylglucosamine conjugated to the asparagine (Asn) -linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) on the Fc.46.The method of any one of claims 42-45, wherein the enzyme is selected from the group consisting of wild-type Endo S, wild-type Endo S2, wild-type Endo F3 and mutants thereof.47.The method according to claim 46, wherein said enzyme is wild-type Endo S2 and mutants thereof.48.The method of any one of claims 42-47, wherein the azide-modified disasccharide oxazoline is azid-GlcGlcNAc-oxazoline.49.The method claim 48, wherein the method comprises contacting the Fc with azid-GlcGlcNAc-oxazoline in the presence of Endo S2 or mutants thereof to generate an azido-tagged Fc with the following structure: 50.The method of claim 49, further comprising reacting the azido-tagged Fcwith a peptide-linker having a DBCO moiety to generate a conjugate:51.A pharmaceutical composition, comprising a peptide of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a conjugate of any one of claims 20-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical excipient.52.A method of treating a disease mediated by glucagon (GCG) receptor, GLP-1 receptor, or GIP receptor, or any combination thereof, in a subject in need thereof, comprising administering a peptide of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a conjugate of any one of claims 20-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 51, to the subject.53.The method of claim 52, wherein the disease is selected from the group consisting of diabetes mellitus, type 2 diabetes, obesity, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) , non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) , metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) , and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) .

Images