Conjugates and uses thereof

Abstract

Provided herein is a conjugate of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, and the conjugate is useful in treatment and / or prevention of various diseases.

Description

CONJUGATES AND USES THEREOF

[0001] The present application claims the priority of the PCT Application No. PCT / CN2024 / 130982 filed on November 8, 2024, and the Chinese Application No. 202511563983.4 filed on October 29, 2025, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety.FIELD OF THE INVENTION

[0002] The invention relates to a conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, and the conjugate is useful in the treatment and / or prevention of various diseases.BACKGROUND

[0003] Antibody-drug conjugates (ADCs) are antibodies that are operably linked to a biologically active small molecule, also known as a toxin or payload. Upon binding to the antigen on a cell, an ADC is usually internalized, and then under the intracellular conditions, the drug is released from the antibody to take effects. ADCs deliver a potent payload selectively to target-expressing cells, leading to a potential reduction of off-target side effects and / or toxicity and improved therapeutic index.

[0004] Compared to small molecules, the number of ADC molecules reaching target cells is smaller, and the internalization rate is also slower. Therefore, a quick cleavage of the linker to release drug is desirable. There exists the need for linkers and linker-payloads that allow for providing ADC products with improved properties and manufacturing ADCs via a process with improved operability and productivity.

[0005] With the deepening of clinical application of ADC drugs, some drugs have shown certain toxic side effects, leading to the reduction of clinical dose or cessation of drug use. Other ADC drugs were discontinued during the marketing application process due to excessive risk / benefit ratios or concerns about toxicity. There remains a need, therefore, for targeted delivery of toxins, resulting in the elimination of targeted cells while reducing toxicity to non-target cells.SUMMARY OF THE INVENTION

[0006] Provided herein are ADCs with linker systems that provide improved properties.

[0007] In a first aspect, provided is a conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: T-(L-D) k (I)

[0008] wherein,

[0009] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0010] L is represented by -A-P-B-, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R group (s) ;

[0011] each R is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0012] A is selected from and the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T;

[0013] LA is selected from C1-50 alkylene, C2-20 alkenylene, or C2-20 alkynylene, wherein, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 non-adjacent carbon atoms in C1-50 alkylene can be optionally replaced with one or more of O, C (O) or -C (O) NH-;

[0014] P is bond, -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-, or is 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid residues, each of which is independently substituted with a GU unit;

[0015] the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety;

[0016] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0017] B is and the wavy line marked with “c”  indicates the point of attachment to P; each RB1 is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0018] q is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0019] D is a drug moiety;

[0020] k is an integer from 1 to 20.

[0021] In some embodiments, the antibody or antigen binding fragment thereof binds to a tumor antigen, a tumor associated antigen, an immune cell antigen or a T cell antigen. In some embodiments, the antibody or antigen binding fragment thereof specifically binds to SSTR2 or ITGB4.

[0022] In some embodiments, the ligand binds to a receptor expressed on a tumor cell or an immune cell, or a receptor expressed in the tumor microenvironment.

[0023] In some embodiments, the targeting peptide binds to a target molecule expressed on a tumor cell or an immune cell, or a receptor expressed in the tumor microenvironment.

[0024] In some embodiments, T is the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2, as disclosed herein. The sequences of the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2 is exemplarily listed in Table 2B. In some embodiments, T is the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to ITGB4, as disclosed herein. The sequences of the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to ITGB4 is exemplarily listed in Table 2A.

[0025] In another aspect, provided herein is a composition comprising the conjugate disclosed herein, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0026] In another aspect, provided herein is a method for preventing and / or treating a disease in a subject in need thereof, comprising administrating to the subject the conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof disclosed herein or the composition disclosed herein. In one embodiment, the method further comprises administering to the subject a second therapeutic agent. In a preferred embodiment, the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent and a small molecule drug.

[0027] In another aspect, provided herein is the conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof disclosed herein or the composition disclosed herein for use in preventing and / or treating a disease in a subject in need thereof.

[0028] In another aspect, provided herein is a use of the conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof disclosed herein or the composition disclosed herein for the manufacture of a medicament for preventing and / or treating a disease in a subject in need thereof. In one embodiment of any one of the above aspects, the conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof disclosed herein or the composition disclosed herein is combined with a second therapeutic agent. In a preferred embodiment, the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent and a small molecule drug.

[0029] In one embodiment of any one of the above aspects, the disease is selected from cancer, infectious disease, inflammatory disease, autoimmune disease and immunodeficiency disease. In one embodiment, the cancer is a solid tumor. In one embodiment, the cancer is SSTR2-and / or ITGB4-positive cancer.

[0030] In a preferred embodiment of any one of the above aspects, the cancer is selected from squamous cell lung carcinoma, pharyngeal squamous cell carcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, rectal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, breast cancer, leukemia, myeloma, epithelial squamous cell cancer, melanoma, brain cancer, cervical cancer, liver cancer, bladder cancer, renal cancer, testicular cancer, and thyroid cancer.

[0031] In another preferred embodiment of any one of the above aspects, the cancer is selected from meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma.

[0032] In a specific embodiment of any one of the above aspects, the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) . In a more specific embodiment, the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor. In a specific embodiment of any one of the above aspects, the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma. In a specific embodiment of any one of the above aspects, the lung cancer is small cell lung cancer or non-small cell lung cancer. In a specific embodiment, wherein the autoimmune disease is selected from systemic sclerosis and atherosclerosis.

[0033] It is to be understood that one, some, or all of the properties of the various embodiments described herein may be combined to form other embodiments of the present disclosure. These and other aspects of the disclosure will become apparent to one of skill in the art. These and other embodiments of the disclosure are further described by the detailed description that follows.

[0034] BRIEF DESCRIPTIONS OF THE DRAWINGS

[0035] Fig. 1 shows that the murine antibodies bind to SSTR2-overexpressed CHO-K1 cells.

[0036] Fig. 2 shows that the chimeric antibodies bind to SSTR2-overexpressed CHO-K1 cells and SSTR2+ tumor cells.

[0037] Fig. 3 shows that the humanized antibodies from 183G11A12, and 221E9C10 bind to SSTR2-overexpressed HEK293 cells and SSTR2+ tumor cells.

[0038] Fig. 4 shows that the humanized clones recognize the same epitopes as the parental clones.

[0039] Fig. 5 shows that the ADCs sustain the binding activity to target cells when comparing to the unconjugated corresponding antibodies.

[0040] Fig. 6 shows that the ADCs kill SSTR2 positive tumor cells through antigen-dependent effect.

[0041] Fig. 7 shows the xenograft tumor growth inhibition of ADCs.

[0042] Fig. 8 shows the weight change of mouse during the treatment of the ADCs.

[0043] Fig. 9 shows the mouse PK after 10 mg / kg IV single dose of the ADCs.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0044] Definitions

[0045] Before describing the embodiments in detail, it is to be understood that the present disclosure is not limited to particular compositions or biological systems, which can, of course, vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to be limiting.

[0046] Listed below are definitions of various terms used to describe this invention. These definitions apply to the terms as they are used throughout this specification and claims, unless otherwise limited in specific instances, either individually or as part of a larger group.

[0047] Chemical definitions

[0048] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub-range within the range. For example “C1-6 alkyl” is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 and C5-6 alkyl.

[0049] “C1-50 alkyl” refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 50 carbon atoms. “C1-20 alkyl” refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms. “C1-10 alkyl” refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. “C1-6 alkyl” refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, C1-4 alkyl is preferred. Examples of C1-6 alkyl include methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , iso-propyl (C3) , n-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , sec-butyl (C4) , iso-butyl (C4) , n-pentyl (C5) , 3-pentyl (C5) , pentyl (C5) , neopentyl (C5) , 3-methyl-2-butyl (C5) , tert-pentyl (C5) and n-hexyl (C6) . The term “C1-6 alkyl” also includes heteroalkyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are subsituted with heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . Alkyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent. Conventional abbreviations of alkyl include Me (-CH3) , Et (-CH2CH3) , iPr (-CH (CH3) 2) , nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) or i-Bu (-CH2CH (CH3) 2) .

[0050] “C1-6 alkoxy” employed alone or in combination with other terms means, unless otherwise stated, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms connected to the rest of the molecule via an oxygen atom, such as, for example, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy (isopropoxy) and the higher homologs and isomers. In some embodiments, C1-4 alkoxy is preferred.

[0051] “C2-20 alkenyl” refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. “C2-10 alkenyl” refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C2-6 alkenyl is preferred. In some embodiments, C2-4 alkenyl is more preferred. Examples of C2-6 alkenyl include vinyl (C2) , 1-propenyl (C3) , 2-propenyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) , butadienyl (C4) , pentenyl (C5) , pentadienyl (C5) , hexenyl (C6) , etc. The term “C2-6 alkenyl” also includes heteroalkenyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkenyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0052] “C2-20 alkynyl” refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond, and optionally one or more carbon-carbon double bonds. “C2-10 alkynyl” refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond, and optionally one or more carbon-carbon double bonds. In some embodiments, C2-6 alkynyl is preferred. In some embodiments, C2-4 alkynyl is more preferred. Examples of C2-6 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (C2) , 1-propynyl (C3) , 2-propynyl (C3) , 1-butynyl (C4) , 2-butynyl (C4) , pentynyl (C5) , hexynyl (C6) , etc. The term “C2-6 alkynyl” also includes heteroalkynyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkynyl groups can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0053] “C1-50 alkylene” refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C1-50 alkyl, and can be a substituted or unsubstituted alkylene. In some embodiments, C1-20 alkylene is preferred. In some embodiments, C1-10 alkylene is preferred. In some embodiments, C1-6 alkylene is preferred. In some embodiments, C1-4 alkylene is particularly preferred. The unsubstituted alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , butylene (-CH2CH2CH2CH2-) , pentylene (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexylene (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) , etc. Examples of substituted alkylene groups, such as those substituted with one or more alkyl (methyl) groups, include, but are not limited to, substituted methylene (-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-) , substituted ethylene (-CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, -CH2C (CH3) 2-) , substituted propylene (-CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) , etc.

[0054] “C2-20 alkenylene” refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C2-20 alkenyl, and can be substituted or unsubstituted alkenylene. In some embodiments, C2-10 alkenylene is preferred. In some embodiments, C2-6 alkenylene is preferred. In some embodiments, C2-4 alkenylene is particularly preferred. Exemplary unsubstituted alkenylene groups include, but are not limited to, ethenylene (-CH=CH-) and propenylene (e.g., -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-) . Exemplary substituted alkenylene groups, e.g., substituted with one or more alkyl (methyl) groups, include but are not limited to, substituted ethenylene (-C (CH3) =CH-, -CH=C (CH3) -) , substituted propenylene (e.g., -C (CH3) =CHCH2-, -CH=C (CH3) CH2-, -CH=CHCH (CH3) -, -CH=CHC (CH3) 2-, -CH (CH3) -CH=CH-, -C (CH3) 2-CH=CH-, -CH2-C (CH3) =CH-, -CH2-CH=C (CH3) -) , and the like.

[0055] “C2-20 alkynylene” refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C2-20 alkynyl, and can be substituted or unsubstituted alkynylene. In some embodiments, C2-10 alkynylene is preferred. In some embodiments, C2-6 alkynylene is preferred. In some embodiments, C2-4 alkynylene is particularly preferred. Exemplary alkynylene groups include, but are not limited to, ethynylene (-C≡C-) , substituted or unsubstituted propynylene (-C≡CCH2-) , and the like.

[0056] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) and iodine (I) .

[0057] “C1-6 haloalkyl” means the above “C1-6 alkyl” which is substituted with one or more halogen groups. “C1-6 haloalkoxy” means the above “C1-6 alkoxy” which is substituted with one or more halogen groups. Examples include mono-, di-, and poly-halogenated, including perhalogenated, alkyl. A monohalogen substituent in the group may be an iodine, bromine, chlorine or fluorine atom; dihalogen substituents and polyhalogen substituents may be two or more identical halogen atoms or a combination of different halogens. Examples of preferred haloalkyl groups include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl. The haloalkyl group can be substituted at any available point of attachment, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0058] “C3-10 cycloalkyl” refers to a radical of a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 10 ring carbon atoms and zero heteroatom. In some embodiments, C5-10 cycloalkyl is especially preferred, C4-6 cycloalkyl is more preferred, and C3-5 cycloalkyl is even more preferred. Cycloalkyl also includes ring systems wherein the cycloalkyl ring, as defined above, is fused with one or more aryl or heteroaryl groups wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such instances, the number of carbons continues to designate the number of carbons in the cycloalkyl ring system. Exemplary cycloalkyl groups include, but is not limited to, cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , and the like.

[0059] The terms “heterocyclic” , “heterocyclyl” or “heterocycloalkyl” can be used interchangeably and referred to a non-aromatic ring or a bi-or tri-cyclic group fused, bridged or spiro system, where (i) each ring system contains at least one heteroatom independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, (ii) each ring system can be saturated or unsaturated (iii) the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized, (iv) the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized, (v) any of the above rings may be fused to an aromatic ring, and (vi) the remaining ring atoms are carbon atoms which may be optionally oxo-substituted or optionally substituted with exocyclic olefinic, iminic or oximic double bond.

[0060] “3-to 10-membered heterocyclyl” refers to a radical of a 3-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon. In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as long as valency permits. In some embodiments, 5-to 10-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of a 5-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms; in some embodiments, 3-to 7-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of a 3-to 7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms; 5-to 6-membered heterocyclyl is more preferred, which is a radical of a 5-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. Heterocyclyl also includes ring systems wherein the heterocyclyl ring, as defined above, is fused with one or more cycloalkyl groups, and the point of attachment is on the cycloalkyl ring; or wherein the heterocyclyl ring, as defined above, is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, and the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such instances, the number of ring members continues to designate the number of ring members in the heterocyclyl ring system. Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azirdinyl, oxiranyl, and thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, but are not limited to, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to a C6aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, but are not limited to, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0061] The 3-to 10-membered heterocyclyl also includes a spiroheterocyclic group, that is, a group in which two rings (e.g., a heterocyclyl and a carbocyclyl) share one carbon atom, wherein at least one ring is a heterocyclyl as defined above. More specifically, the spiroheterocyclyl is a spiro ring formed by two 4-membered rings, two 5-membered rings, two 6-membered rings, one 4-membered ring and one 5-membered ring, one 4-membered ring and one 6-membered ring, or one 5-membered ring and one 6-membered ring, wherein at least one ring is a 4-to 6-membered heterocyclyl as defined above, a 4-to 6-membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 O, N or S heteroatoms is preferred, and a 4-to 6-membered heterocyclyl containing 1 N heteroatom is more preferred. Specific spiroheterocyclyl groups include, but are not limited to:

[0062] “C6-10 aryl” refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 π electrons shared in a cyclic array) having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatom. In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1-naphthyl and 2-naphthyl) . Aryl also includes ring systems wherein the aryl ring, as defined above, is fused with one or more cycloalkyl, or heterocyclyl groups and the point of attachment is on the aryl ring, and in such instances, the number of carbon atoms continues to designate the number of carbon atoms in the aryl ring system.

[0063] “5-to 10-membered heteroaryl” refers to a radical of a 5-10 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 π electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as long as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. Heteroaryl further includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more cycloalkyl, or heterocyclyl groups and the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members continues to designate the number of ring members in the heteroaryl ring system. In some embodiments, 5-to 6-membered heteroaryl is especially preferred, which is a radical of a 5-6 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl and thiophenyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 4-oxadiazolyl) , and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.

[0064] The terms “C3-10 cycloalkylene” , “3-to 10-membered heterocyclylene” , “C6-10 arylene” and “5-to 10-membered heteroarylene” refer to a divalent group formed by removing another hydrogen of the “C3-10 cycloalkyl” , “3-to 10-membered heterocyclyl” , “C6-10 aryl” and “5-to 10-membered heteroaryl” , and can be a substituted or unsubstituted alkylene.

[0065] It is understood that any alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, or the like, described herein can also be a divalent or multivalent group when used as a linkage to connect two or more groups or substituents, which can be at the same or different atom (s) . One of skill in the art can readily determine the valence of any such group from the context in which it occurs.

[0066] The term “optionally substituted” , as used herein, means that the referenced group may be substituted or unsubstituted. In one embodiment, the referenced group is optionally substituted with zero substituents, i.e., the referenced group is unsubstituted. In another embodiment, the referenced group is optionally substituted with one or more additional group (s) individually and independently selected from groups described herein.

[0067] The term “hydrogen” includes hydrogen and deuterium. In addition, the recitation of an atom includes other isotopes of that atom so long as the resulting compound is pharmaceutically acceptable.

[0068] Alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, as defined herein, are optionally substituted groups. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent is either the same or different at each position. The term “substituted” is contemplated to include substitution with all permissible substituents of organic compounds, any of the substituents described herein that results in the formation of a stable compound. For purposes of this invention, heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any suitable substituent as described herein which satisfy the valencies of the heteroatoms and results in the formation of a stable moiety.

[0069] Exemplary substituents on a carbon atom include, but are not limited to, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON (Rbb) 2, -N (Rbb) 2, -N (Rbb) 3+X-, -N (ORcc) Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C (=O) Raa, -CO2H, -CHO, -C (ORcc) 2, -CO2Raa, -OC (=O) Raa, -OCO2Raa, -C (=O) N (Rbb) 2, -OC (=O) N (Rbb) 2, -NRbbC (=O) Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC (=O) N (Rbb) 2, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRbb) ORaa, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) ORaa, -C (=NRbb) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, -C (=O) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N (Rbb) 2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S (=O) Raa, -OS (=O) Raa, -Si (Raa) 3, -OSi (Raa) 3, -C (=S) N (Rbb) 2, -C (=O) SRaa, -C (=S) SRaa, -SC (=S) SRaa, -SC (=O) SRaa, -OC (=O) SRaa, -SC (=O) ORaa, -SC (=O) Raa, -P (=O) 2Raa, -OP (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (Raa) 2, -OP(=O) (ORcc) 2, -P (=O) 2N (Rbb) 2, -OP (=O) 2N (Rbb) 2, -P (=O) (NRbb) 2, -OP (=O) (NRbb) 2, -NRbbP (=O) (ORcc) 2, -NRbbP (=O) (NRbb) 2, -P (Rcc) 2, -P (Rcc) 3, -OP (Rcc) 2, -OP (Rcc) 3, -B (Raa) 2, -B (ORcc) 2, -BRaa (ORcc) , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0070] or two geminal hydrogens on a carbon atom are replaced with the group =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb, or =NORcc;

[0071] each instance of Raa is, independently, selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two Raa groups are joined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0072] each instance of Rbb is, independently, selected from hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two Rbb groups are joined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0073] each instance of Rcc is, independently, selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two Rcc groups are joined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0074] each instance of Rdd is, independently, selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON (Rff) 2, -N (Rff) 2, -N (Rff) 3+X-, -N (ORee) Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C (=O) Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC (=O) Ree, -OCO2Ree, -C (=O) N (Rff) 2, -OC (=O) N (Rff) 2, -NRffC (=O) Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC (=O) N (Rff) 2, -C (=NRff) ORee, -OC (=NRff) Ree, -OC (=NRff) ORee, -C (=NRff) N (Rff) 2, -OC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffSO2Ree, -SO2N (Rff) 2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S (=O) Ree, -Si (Ree) 3, -OSi (Ree) 3, -C (=S) N (Rff) 2, -C (=O) SRee, -C (=S) SRee, -SC (=S) SRee, -P (=O) 2Ree, -P (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (ORee) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be joined to form =O or =S;

[0075] each instance of Ree is, independently, selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups;

[0076] each instance of Rff is, independently, selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rff groups are joined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; and

[0077] each instance of Rgg is, independently, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alkyl, -ON (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 3+X-, -NH (C1-6 alkyl) 2+X-, -NH2 (C1-6 alkyl) +X-, -NH3+X-, -N (OC1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (OH) (C1-6 alkyl) , -NH (OH) , -SH, -SC1-6 alkyl, -SS (C1-6 alkyl) , -C (=O) (C1-6 alkyl) , -CO2H, -CO2 (C1-6 alkyl) , -OC (=O) (C1-6 alkyl) , -OCO2 (C1-6 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (=O) (C1-6 alkyl) , -NHCO2 (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) NH2, -C (=NH) O (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) OC1-6 alkyl, -C (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -C (=NH) NH (C1-6 alkyl) , -C (=NH) NH2, -OC (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (NH) NH (C1-6 alkyl) , -OC (NH) NH2, -NHC (NH) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=NH) NH2, -NHSO2 (C1-6 alkyl) , -SO2N (C1-6 alkyl) 2, -SO2NH (C1-6 alkyl) , -SO2NH2, -SO2C1-6 alkyl, -SO2OC1-6 alkyl, -OSO2C1-6 alkyl, -SOC1-6 alkyl, -Si (C1-6 alkyl) 3, -OSi (C1-6 alkyl) 3 -C (=S) N (C1-6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1-6 alkyl) , C (=S) NH2, -C (=O) S (C1-6 alkyl) , -C (=S) SC1-6 alkyl, -SC (=S) SC1-6 alkyl, -P (=O) 2 (C1-6 alkyl) , -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (OC1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 carbocyclyl, C6-C10 aryl, C3-C7 heterocyclyl, C5-C10 heteroaryl; or two geminal Rgg substituents can be joined to form =O or =S; wherein X-is a counterion.

[0078] Exemplary substituents on a nitrogen atom include, but are not limited to, hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom are joined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rccand Rdd are as defined above.

[0079] When any variable (such as R) occurs in the constitution or structure of the compound more than once, the definition of the variable at each occurrence is independent. Thus, for example, if a group is substituted by 0-2 R, the group can be optionally substituted by up to two R, wherein the definition of R at each occurrence is independent. Moreover, a combination of the substituent and / or the variant thereof is allowed only when the combination results in a stable compound.

[0080] When the number of a linking group is 0, such as - (C1-6 alkylene) 0-, it means that the linking group is a single bond. When one of variables is a single bond, it means that the two groups linked by the single bond are connected directly. For example, when L in A-L-B represents a single bond, the structure of A-L-B is actually A-B.

[0081] When an enumerated linking group does not indicate its linking direction, its linking direction is arbitrary. For example, when the linking group L in A-L-B is -M-W-, the -M-W-can be linked to the variable A and the variable B in the same direction as the reading order from left to right to constitute A-MW--B, or can be linked to the ring A and the ring B in the reverse direction as the reading order from left to right to constitute A-WM-B. A combination of the linking groups, substituents and / or variants thereof is allowed only when such combination can result in a stable compound.

[0082] Unless otherwise specified, when a group has one or more connectable sites, any one or more sites of the group can be connected to other groups through chemical bonds. Where the connection position of the chemical bond is variable, and there is H atom (s) at a connectable site (s) , when the connectable site (s) having H atom (s) is connected to the chemical bond, the number of H atom (s) at this site will correspondingly decrease as the number of the connected chemical bond increases, and the group will become a group of corresponding valence.

[0083] Other definitions

[0084] As used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “amolecule” optionally includes a combination of two or more such molecules, and the like.

[0085] The term “about” generally refers to plus or minus 10%of the indicated number. For example, “about 10%” may indicate a range of 9%to 11%, and “about 1” may mean from 0.9-1.1. Other meanings of “about” may be apparent from the context, such as rounding off, so, for example “about 1” may also mean from 0.5 to 1.4.

[0086] As disclosed herein, a number of ranges of values are provided. It is understood that each intervening value, to the tenth of the unit of the lower limit, unless the context clearly dictates otherwise, between the upper and lower limits of that range is also specifically disclosed. Each smaller range between any stated value or intervening value in a stated range and any other stated or intervening value in that stated range is encompassed within the disclosure. The upper and lower limits of these smaller ranges may independently be included or excluded in the range, and each range where either, neither, or both limits are included in the smaller ranges is also encompassed within the disclosure, subject to any specifically excluded limit in the stated range. Where the stated range includes one or both of the limits, ranges excluding either or both of those included limits are also included in the disclosure.

[0087] As used herein, the terms “percent identity” and “%identity, ” as applied to nucleic acid or polynucleotide sequences, refer to the percentage of residue matches between at least two nucleic acid or polynucleotide sequences aligned using a standardized algorithm. Such an algorithm may insert, in a standardized and reproducible way, gaps in the sequences being compared in order to optimize alignment between two sequences, and therefore achieve a more meaningful comparison of the two sequences.

[0088] The term “amino acid residue” refers to any natural or synthetic amino acid residue, not limited to the amino acid residues in the group consisting of the 20 naturally occurring amino acids, wherein the residue refers to the remaining portion after the amino acids connected by peptide bonds lose water. The 20 naturally occurring amino acid residues are selected from the group consisting of alanine (Ala or A) , cysteine (Cys or C) , aspartic acid (Asp or D) , glutamic acid (Glu or E) , phenylalanine (Phe or F) , glycine (Gly or G) , histidine (His or H) , isoleucine (Ile or I) lysine (Lys or K) , leucine (Leu or L) , methionine (Met or M) , asparagine (Asn or N) , proline (Pro or P) , glutamine (Gln or Q) , arginine (Arg or R) , serine (Ser or S) , threonine (Thr or T) , valine (Val or V) , tryptophan (Trp or W) and tyrosine (Tyr or Y) residues. Substituted amino acid residues include cases where the side chain of the amino acid is substituted, and cases where -NH-is substituted in the peptide bond of the amino acid.

[0089] The compounds described herein contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -, or as (D) -or (L) -for amino acids. The present invention is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optical isomers may be prepared from their respective optically active precursors by the procedures described above, or by resolving the racemic mixtures. The resolution can be carried out in the presence of a resolving agent, by chromatography or by repeated crystallization or by some combination of these techniques which are known to those skilled in the art. Further details regarding resolutions can be found in Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley &Sons, 1981) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds, other unsaturation, or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers or cis-and trans-isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included. Tautomers may be in cyclic or acyclic. The configuration of any carbon-carbon double bond appearing herein is selected for convenience only and is not intended to designate a particular configuration unless the text so states; thus, a carbon-carbon double bond or carbon-heteroatom double bond depicted arbitrarily herein as trans may be cis, trans, or a mixture of the two in any proportion.

[0090] Percent identity between nucleic acid or polynucleotide sequences may be determined using a suite of commonly used and freely available sequence comparison algorithms provided by the National Center for Biotechnology Information (NCBI) Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) (Altschul, S. F. et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410) , which is available from several sources, including the NCBI, Bethesda, Md., and on the Internet at http:  / / www. ncbi. nlm. nih. gov / BLAST / .

[0091] Nucleic acid or polynucleotide sequences that do not show a high degree of identity may nevertheless encode similar amino acid sequences due to the degeneracy of the genetic code. It is understood that changes in a nucleic acid sequence can be made using this degeneracy to produce multiple nucleic acid sequences that all encode substantially the same protein. Specifically, degenerate codon substitutions may be achieved by generating sequences in which the third position of one or more selected (or all) codons is substituted with mixed-base and / or deoxyinosine residues (Batzer et al., 1991) Nucleic Acid Res 19: 5081; Ohtsuka et al. (1985) J Biol Chem 260: 2605-2608; Cassol et al. (1992) ; Rossolini et al. (1994) Mol Cell Probes 8: 91-98) . The term “nucleic acid” refers to deoxyribonucleotides or ribonucleotides and polymers thereof in either single-or double-stranded form. Unless specifically limited, the term encompasses nucleic acids containing known analogues of natural nucleotides which have similar binding properties as the reference nucleic acid and are metabolized in a manner similar to naturally occurring nucleotides. The term nucleic acid is used interchangeably with polynucleotide, and (in appropriate contexts) gene, cDNA, and mRNA encoded by a gene.

[0092] As used herein, “percent (%) amino acid sequence identity” with respect to a peptide, polypeptide or protein sequence is defined as the percentage of amino acid residues in a candidate sequence that are identical with the amino acid residues in another peptide or polypeptide sequence, after aligning the sequences and introducing gaps, if necessary, to achieve the maximum percent sequence identity, and not considering any conservative substitutions as part of the sequence identity. Percent amino acid sequence identity in the current disclosure is measured using BLAST software. Those skilled in the art can determine appropriate parameters for measuring alignment, including any algorithms needed to achieve maximal alignment over the full length of the sequences being compared. The term “pharmaceutical composition” refers to the combination of an active agent with a carrier, inert or active, making the composition especially suitable for diagnostic or therapeutic use in vivo or ex vivo.

[0093] As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier” includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible. A “pharmaceutically acceptable carrier” , after administered to or upon a subject, does not cause undesirable physiological effects. The carrier in the pharmaceutical composition must be “acceptable” also in the sense that it is compatible with the active ingredient and can be capable of stabilizing it. One or more solubilizing agents can be utilized as pharmaceutical carriers for delivery of an active agent. Examples of a pharmaceutically acceptable carrier include, but are not limited to, biocompatible vehicles, adjuvants, additives, and diluents to achieve a composition usable as a dosage form. Examples of other carriers include colloidal silicon oxide, magnesium stearate, cellulose, and sodium lauryl sulfate. Additional suitable pharmaceutical carriers and diluents, as well as pharmaceutical necessities for their use, are described in Remington’s Pharmaceutical Sciences. Preferably, the carrier is suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous, parenteral, spinal or epidermal administration (e.g., by injection or infusion) . The therapeutic compounds may include one or more pharmaceutically acceptable salts. A “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt that retains the desired biological activity of the parent compound and does not impart any undesired toxicological effects (see e.g., Berge, S.M., et al. J. Pharm. Sci. 1997, 66, 1-19) .

[0094] The pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines, such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides or organic amines. Examples of the metals used as cations include sodium, potassium, magnesium, calcium, etc. Examples of suitable amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.

[0095] The salts can be prepared from the inorganic acids, which include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides and iodides. Examples of the acids include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, etc. The representative salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthalate, methanesulfonate, glucoheptanate, lactobionate, lauryl sulfonate, isethionate, etc. The salts can also be prepared from the organic acids, which include aliphatic monocarboxylic and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acid, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc. The representative salts include acetate, propionate, octanoate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, naphthoate, besylate, tosylate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate, etc. The pharmaceutically acceptable salts can include cations based on alkali metals and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc., as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations including, but not limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc. Salts of amino acids are also included, such as arginine salts, gluconates, galacturonates, etc. (for example, see Berge S. M. et al., “Pharmaceutical Salts, ” J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19, which is incorporated herein byreference) .

[0096] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . The salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, nontoxic acid addition salts are salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane-propionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, and the like. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, sulfonate and aryl sulfonate.

[0097] In certain embodiments, the compounds of each formula herein are defined to include isotopically labelled compounds. An “isotopically labelled compound” is a compound in which at least one atomic position is enriched in a specific isotope of the designated element to a level which is significantly greater than the natural abundance of that isotope. For example, one or more hydrogen atom positions in a compound can be enriched with deuterium to a level which is significantly greater than the natural abundance of deuterium, for example, enrichment to a level of at least 1%, preferably at least 20%or at least 50%. Such a deuterated compound may, for example, be metabolized more slowly than its non-deuterated analog, and therefore exhibit a longer half-life when administered to a subject. Such compounds can synthesize using methods known in the art, for example by employing deuterated starting materials. Unless stated to the contrary, isotopically labelled compounds are pharmaceutically acceptable. The term “hydroxy protecting group” , as used herein, refers to a labile chemical moiety which is known in the art to protect a hydroxyl group against undesired reactions during synthetic procedures. After said synthetic procedure (s) the hydroxy protecting group as described herein may be selectively removed. Hydroxy protecting groups as known in the art are described generally in T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons, New York (1999) . Examples of hydroxyl protecting groups include benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, tert-butoxy-carbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, methyl, t-butyl, 2, 2, 2-trichloroethyl, 2-trimethylsilyl ethyl, allyl, benzyl, triphenyl-methyl (trityl) , methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl, methanesulfonyl, trimethylsilyl, triisopropylsilyl, and the like.

[0098] As used herein, “treat, ” “treating, ” or “treatment” refers to administration of a compound or agent to a subject who has a disorder or is at risk of developing the disorder with the purpose to cure, alleviate, relieve, remedy, delay the onset of, prevent, or ameliorate the disorder, the symptom of the disorder, the disease state secondary to the disorder, or the predisposition toward the disorder.

[0099] An “effective amount” refers to the amount of an active compound / agent that is required to confer a therapeutic effect on a treated subject. Effective doses will vary, as recognized by those skilled in the art, depending on the types of conditions treated, route of administration, excipient usage, and the possibility of co-usage with other therapeutic treatment. A therapeutically effective amount of a combination to treat a neoplastic condition is an amount that will cause, for example, a reduction in tumor size, a reduction in the number of tumor foci, or slow the growth of a tumor, as compared to untreated animals.

[0100] It is understood that aspects and embodiments of the present disclosure include “comprising, ” “consisting, ” and “consisting essentially of” aspects and embodiments.

[0101] As used herein, the term “antibody” is used in the broadest sense and specifically covers intact antibodies (e.g., full length antibodies) , antibody fragments (including without limitation Fab, F (ab’ ) 2, scFv, scFv-Fc, single domain antibodies (sdAb, also known as nanobody) , single heavy chain antibodies, and single light chain antibodies) , monoclonal antibodies, and polyclonal antibodies, so long as they exhibit the desired biological activity (e.g., epitope binding) .

[0102] The term “antibody” refers to an immunoglobulin molecule which has the ability to specifically bind to a specific antigen. Such molecule often comprises two heavy (H) chains and two light (L) chains inter-connected by disulfide bonds. Each heavy chain is comprised of a heavy chain variable region (or domain) (abbreviated herein as VH) and a heavy chain constant region. The heavy chain constant region is comprised of three domains, CH1, CH2 and CH3. Each light chain is comprised of a light chain variable region (or domain) (abbreviated herein as VL) and a light chain constant region. The light chain constant region is comprised of one domain, CL. The variable regions of the heavy and light chains of antibodies contain a binding domain that interacts with an antigen. The constant regions of antibodies may mediate the binding of the immunoglobulin to host tissues or factors, including various cells of the immune system (such as effector cells) and components of the complement system such as C1q, the first component in the classical pathway of complement activation.

[0103] The heavy chain of immunoglobulins can be divided into three functional regions: the Fd region, the hinge region, and the Fc region (fragment crystallizable) . The Fd region comprises the VH and CH1 domains and, in combination with the light chain, forms Fab (antigen-binding fragment) . The Fc fragment is responsible for the immunoglobulin effector functions, which includes, for example, complement fixation and binding to cognate Fc receptors of effector cells. The hinge region, found in IgG, IgA, and IgD immunoglobulin classes, acts as a flexible spacer that allows the Fab portion to move freely in space relative to the Fc region. The hinge domains are structurally diverse, varying in both sequence and length among immunoglobulin classes and subclasses.

[0104] A “light chain variable region” (VL) or “heavy chain variable region” (VH) consists of a “framework” region interrupted by three “complementarity determining regions” or “CDRs” . The framework regions serve to align the CDRs for specific binding to an epitope of an antigen. The CDRs include the amino acid residues of an antibody that are primarily responsible for antigen binding. From amino-terminus to carboxyl-terminus, both VL and VH domains comprise the following framework (FR) and CDR regions: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, and FR4. CDRs 1, 2, and 3 of a VL domain are also referred to herein, respectively, as LCDR1, LCDR2, and LCDR3; CDRs 1, 2, and 3 of a VH domain are also referred to herein, respectively, as HCDR1, HCDR2, and HCDR3.

[0105] The assignment of amino acids to each VL and VH domain is in accordance with any conventional definition of CDRs. Conventional definitions include, the Kabat definition (Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991) , the Chothia definition (Chothia &Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917, 1987; Chothia et al., Nature 342: 878-883, 1989) ; a composite of Chothia Kabat CDR in which CDR-H1 is a composite of Chothia and Kabat CDRs; the AbM definition used by Oxford Molecular’s antibody modelling software; and the CONTACT definition of Martin et al. (world wide web bioinfo. org. uk / abs) . Kabat provides a widely used numbering convention (Kabat numbering system) in which corresponding residues between different heavy chains or between different light chains are assigned the same number. Unless otherwise specified, references to the numbering of specific amino acid residue positions in an antibody variable region are according to the Kabat numbering system.

[0106] Table 1. CDR definitions

[0107] Note: numbering of all CDR definitions in Table 1 is according to the numbering conversion set forth by Kabat et al (see above) .

[0108] Based on the amino acid sequence of heavy chain constant regions of the antibody, an immunoglobulin molecule can be divided into five classes (isotypes) : IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, and can be further divided into different subtypes, such as IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, etc. The light chain of the antibody can be classified as a lambda (λ) chain or a kappa (κ) chain, based on the amino acid sequence of the light chain.

[0109] As used herein, the term “chimeric antibody” refers to an antibody molecule in which a portion of the heavy and / or light chain is identical with or homologous to corresponding sequences in antibodies derived from a particular species or belonging to a particular antibody class or subclass, while the remainder of the chain (s) is identical with or homologous to corresponding sequences in antibodies derived from another species or belonging to another antibody class or subclass, as well as fragments of such antibodies, so long as they exhibit the desired biological activity. Chimeric antibody molecules can include, for example, one or more VH and / or VL antigen binding domains from an antibody of a mouse, rat, or other species, with human constant regions.

[0110] As used herein, the term “humanized antibody” refers to antibody molecules from a non-human species, where the antibodies that bind the desired antigen have one or more CDRs from the non-human species, and framework and constant regions from a human immunoglobulin molecule. Often, framework residues in the human framework regions will be substituted with the corresponding residue from the CDR donor antibody to alter, preferably improve, antigen binding. These framework substitutions are identified by methods well known in the art, e.g., by modeling of the interactions of the CDR and framework residues to identify framework residues important for antigen binding and sequence comparison to identify unusual framework residues at particular positions.

[0111] As used herein, the term “monoclonal antibody” refers to an antibody obtained from a substantially homogeneous antibody population. That is, each of the antibodies constituting the population are the same, except for possible naturally occurring mutations in small amount. Monoclonal antibodies are highly specific and are directed against a single antigen. The term "monoclonal antibody" herein is not limited to antibodies produced by hybridoma technology, and should not be interpreted as requiring production of antibodies by any specific method.

[0112] As used herein, the term “bispecific antibody” in the context of the present invention is to be understood as an antibody having two different antigen-binding regions defined by different antibody sequences. This can be understood as different target binding but includes as well binding to different epitopes in one target. The term "bispecific antibody" as used herein should be understood in its broadest meaning, and includes full-length bispecific antibodies and antigen binding fragments thereof. The bispecific antibody may contain additional modifications, such as non-naturally occurring amino acids, mutations in Fc regions, and mutations in glycosylation sites. Bispecific antibodies also include post-translation modified antibodies, fusion proteins containing the antigenic determinants of the antibody, and immunoglobulin molecules containing any other modifications to antigen recognition sites, as long as these antibodies exhibit desired biological activity.

[0113] As used herein, the term “antigen binding fragment” of an antibody refers to one or more fragments of an antibody that retain the ability to specifically bind to an antigen. It has been shown that the antigen binding function of an antibody can be performed by fragments of a full-length antibody.

[0114] Examples of antigen binding fragments encompassed within the term "antigen binding portion" of an antibody include (i) a Fab fragment, a monovalent fragment consisting of the VL, VH, CL and CH1 domains; (ii) a F (ab') 2 fragment, a bivalent fragment comprising two Fab fragments linked by a disulfide bridge at the hinge region; (iii) a Fab' fragment, which is essentially an Fab with part of the hinge region; (iv) a Fd fragment consisting of the VH and CH1 domains; (v) a Fd' fragment having VH and CH1 domains and one or more cysteine residues at the C-terminus of the CH1 domain; (vi) a Fv fragment consisting of the VL and VH domains of a single arm of an antibody, (vii) a dAb fragment, which consists of a VH domain; (viii) an isolated complementarity determining region (CDR) ; and (ix) a nanobody, a heavy chain variable region containing a single variable domain and two constant domains. Furthermore, although the two domains of the Fv fragment, VL and VH are coded for by separate genes, they can be joined, using recombinant methods, by a synthetic linker that enables them to be made as a single protein chain in which the VL and VH regions pair to form monovalent molecules (known as single chain Fv (scFv) ) . Such single chain antibodies are also intended to be encompassed within the term "antigen binding fragment" of an antibody. Furthermore, the term also includes a "linear antibody" comprising a pair of tandem Fd segments (VH-CH1-VH-CH1) , which forms an antigen binding region together with a complementary light chain polypeptide, and a modified version of any of the foregoing fragments, which retains antigen binding activity.

[0115] These antigen binding fragments can be obtained using conventional techniques known to those with skill in the art, and the fragments are screened for utility in the same manner as are intact antibodies.

[0116] As used herein, the term "binding" or "specifically binding" refers to a non-random binding reaction between two molecules, such as between an antibody and its target antigen. The binding specificity of an antibody can be determined based on affinity and / or avidity. The affinity, represented by the equilibrium constant for the dissociation of an antigen with an antibody (KD) , is a measure for the binding strength between an antigenic determinant and an antigen-binding site on the antibody: the lesser the value of the KD, the stronger the binding strength between an antigenic determinant and the antibody. Alternatively, the affinity can also be expressed as the affinity constant (KA) , which is 1 / KD.

[0117] Avidity is the measure of the strength of binding between an antibody and the pertinent antigen. Avidity is related to both the affinity between an antigenic determinant and its antigen binding site on the antibody and the number of pertinent binding sites present on the antibody. Typically, an antibody will bind to an antigen with a dissociation constant (KD) of 10-5 to 10 -12 M or less, and preferably 10-7 to 10 -12 M or less and more preferably 10-8 to 10 -12 M, and / or with a binding affinity of at least 107 M -1, preferably at least 108 M -1, more preferably at least 109 M -1, such as at least 1012 M-1. Any KD value greater than 10-4 M is generally considered to indicate non-specific binding. Specifically binding of an antibody to an antigen or antigenic determinant can be determined in any suitable manner known, including, for example, Scatchard analysis and / or competitive binding assays, such as radioimmunoassays (RIA) , enzyme immunoassays (EIA) and sandwich competition assays, and the different variants thereof known in the art.

[0118] The term “epitope” refers to a site on an antigen to which an antibody binds. An epitope can be formed from contiguous amino acids or noncontiguous amino acids juxtaposed by tertiary folding of one or more proteins. Epitopes formed from contiguous amino acids (also known as linear epitopes) are typically retained on exposure to denaturing solvents whereas epitopes formed by tertiary folding (also known as conformational epitopes) are typically lost on treatment with denaturing solvents. An epitope typically includes at least 3, and more usually, at least 5 or 8-10 amino acids in a unique spatial conformation. The epitope defines the smallest binding site of an antibody and therefore is the specific target of the antibody or antigen binding fragment thereof.

[0119] As used herein, the term “sequence identity” refers to the extent to which two sequences (amino acid) have the same residue at the same positions in an alignment. For example, “an amino acid sequence is X%identical to SEQ ID NO: Y” refers to %identity of the amino acid sequence to SEQ ID NO: Y and is elaborated as X%of residues in the amino acid sequence are identical to the residues of sequence disclosed in SEQ ID NO: Y. Generally, computer programs are employed for such calculations. Exemplary programs that compare and align pairs of sequences, include ALIGN (Myers and Miller, 1988) , FASTA (Pearson and Lipman, 1988; Pearson, 1990) and gapped BLAST (Altschul et al., 1997) , BLASTP, BLASTN, or GCG (Devereux et al., 1984) .

[0120] Also, in determining the degree of sequence identity between two amino acid sequences, the skilled person may take into account so-called "conservative" amino acid substitutions, which can generally be described as amino acid substitutions in which an amino acid residue is replaced with another amino acid residue of similar chemical structure and which has little or essentially no influence on the function, activity or other biological properties of the polypeptide. Such conservative amino acid substitutions are well known in the art.

[0121] Such conservative substitutions preferably are substitutions in which one amino acid within the following groups (a) - (e) is substituted by another amino acid residue within the same group: (a) small aliphatic, nonpolar or slightly polar residues: Ala, Ser, Thr, Pro and Gly; (b) polar, negatively charged residues and their (uncharged) amides: Asp, Asn, Glu and Gln; (c) polar, positively charged residues: His, Arg and Lys; (d) large aliphatic, nonpolar residues: Met, Leu, Ile, Val and Cys; and (e) aromatic residues: Phe, Tyr and Trp.

[0122] Particularly preferred conservative substitutions are as follows: Ala into Gly or into Ser; Arg into Lys; Asn into Gln or into His; Asp into Glu; Cys into Ser; Gln into Asn; Glu into Asp; Gly into Ala or into Pro; His into Asn or into Gln; Ile into Leu or into Val; Leu into Ile or into Val; Lys into Arg, into Gln or into Glu; Met into Leu, into Tyr or into Ile; Phe into Met, into Leu or into Tyr; Ser into Thr; Thr into Ser; Trp into Tyr; Tyr into Trp; and / or Phe into Val, into Ile or into Leu.

[0123] Integrin β 4 (ITGB4) is a transmembrane protein that is part of the integrin family. Integrins are heterodimers composed of alpha and beta subunits, that are noncovalently associated with transmembrane glycoprotein receptors. Integrin β4 only binds to integrin α6 to form a heterodimer (refer as α6β4) with laminin as an extracellular ligand. Somatostatin receptor 2 (SSTR2) is a human somatostatin receptor and is highly implicated in hormone disorders, cancers, and neurological diseases (Heo, Yoon, et al. eLife 2022; 0: e76823 ) .

[0124] I. Conjugate, e.g. antibody-drug conjugate (ADC)

[0125] In one embodiment of the disclosure, the present disclosure provides a conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: T-(L-D) k (I)

[0126] wherein,

[0127] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0128] L is represented by -A-P-B-, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R group (s) ;

[0129] each R is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0130] A is selected from and the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T;

[0131] LA is selected from C1-50 alkylene, C2-20 alkenylene, or C2-20 alkynylene, wherein, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 non-adjacent carbon atoms in C1-50 alkylene can be optionally replaced with one or more of O, C (O) or -C (O) NH-;

[0132] P is bond, -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-, or is 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid residues, each of which is independently substituted with a GU unit;

[0133] the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety;

[0134] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0135] B is and the wavy line marked with “c”  indicates the point of attachment to P; each RB1 is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0136] q is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0137] D is a drug moiety;

[0138] k is an integer from 1 to 20

[0139] In the antibody drug conjugate of formula (I) , the drug moiety D can be linked to the antibody through a linker L. L is any chemical moiety that is capable of linking the antibody Ab to the drug moiety D. The linker, L attaches the antibody Ab to the drug D through covalent bond (s) . The linker reagent is a bifunctional or multifunctional moiety which can be used to link a drug moiety D and an antibody Ab to form antibody drug conjugates. Antibody drug conjugates can be prepared using a linker having a reactive functionality for binding to the drug moiety D and to the antibody Ab. A cysteine, thiol or an amine, e.g., N-terminus or amino acid side chain such as lysine of the antibody can form a bond with a functional group of a linker reagent.

[0140] 1.1 Variables

[0141] T

[0142] In some embodiments, T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide.

[0143] In some embodiments, T is an antibody.

[0144] In some embodiments, T is an antibody that binds to SSTR2, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 50.

[0145] In some embodiments, T is an antibody that binds to ITGB4, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 94, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 102.

[0146] L

[0147] In some embodiments, L is represented by -A-P-B-, which is not substituted; in other embodiments, L is represented by -A-P-B-, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R group (s) .

[0148] In some embodiments, each R is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy.

[0149] A

[0150] In one embodiment, A is in another embodiment, A is in another embodiment, A is in another embodiment, A is

[0151] In one specific embodiment, A is in another specific embodiment, A is in another specific embodiment, A is in another specific embodiment, A is in another specific embodiment, A is in another specific embodiment, A is in another specific embodiment, A is in another specific embodiment, A is

[0152] In these embodiments, the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T.

[0153] LA

[0154] In one embodiment, LA is C1-50 alkylene, wherein, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 non-adjacent carbon atoms in C1-50 alkylene can be optionally replaced with one or more of O, C (O) or -C (O) NH-; in another embodiment, LA is C1-10 alkylene; in another embodiment, LA is C1-6 alkylene; in another embodiment, LA is C2-20 alkenylene; in another embodiment, LA is C2-10 alkenylene; in another embodiment, LA is C2-6 alkenylene; in another embodiment, LA is C2-20 alkynylene; in another embodiment, LA is C2-6 alkynylene; in another embodiment, LA is - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene; in another embodiment, LA is -C1-6 alkylene-C (O) - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene; in another embodiment, LA is -C1-6 alkylene-NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene; in another embodiment, LA is -C1-6 alkylene-C (O) NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene.

[0155] In one embodiment, LA is C1-6 alkylene; in another embodiment, LA is in another embodiment, LA is

[0156] In one specific embodiment, LA is -CH2CH2-; in another specific embodiment, LA is -CH2CH2CH2CH2CH2-; in another specific embodiment, LA is in another specific embodiment, LA is  in another specific embodiment, LA is in another specific embodiment, LA is in another specific embodiment, LA is in another specific embodiment, LA is

[0157] P

[0158] In one embodiment, P is bond; in another embodiment, P is -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-; in another embodiment, P is- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene; in another embodiment, P is 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid residues, each of which is independently substituted with a GU unit.

[0159] In one embodiment, each of 1, 2 or 3 amino acid residues is independently selected from β-Ala, Val, Ala, Glu, Gln, Cit, Phe, Lys, Asn, or Gly and independently substituted with a GU unit.

[0160] In one embodiment, each of 1, 2 or 3 amino acid residues is independently selected from β-Ala, or Gly.

[0161] In one embodiment, each of 1, 2 or 3 amino acid residues is independently selected from β-Ala, Val or Ala.

[0162] In one embodiment, each of 1, 2 or 3 amino acid residues is independently selected from β-Ala, Val or Ala.

[0163] In one embodiment, each of 1, 2 or 3 amino acid residues is independently selected from β-Ala, β-Ala (GU) , Val, Ala, Gln, Gln (GU) , or Gly, and at least one of amino acid residues is β-Ala (GU) or Gln (GU) .

[0164] In these embodiments, Gln (GU) represents the Gln is further substituted with a GU unit, such as,  in these embodiments, β-Ala (GU) represents the β-Ala is further substituted with a GU unit, such as

[0165] In one specific embodiment, P is in another embodiment, P is in another embodiment, P is in another embodiment, P is in another embodiment, P is  (β-Ala-β-Ala) ; in another embodiment, P is  (β-Ala-Val-Ala) ; in another embodiment, P is  (Val-Ala) ; in another embodiment, P is  (β-Ala (GU) -Val-Ala) ; in another embodiment, P is  (Gln (GU) -Val-Ala) ; in another embodiment, P is (β-Ala) ; in another embodiment, P is  (Gly) ; in another embodiment, P is  (Gln (GU) -Val-Ala) .

[0166] In these embodiments, the wavy line marked with “b”  indicates the point of attachment to A.

[0167] GU unit

[0168] In one embodiment, the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety.

[0169] In one embodiment, the GU unit is derived from cyclic and linear monosaccharide.

[0170] In one embodiment, the GU unit is selected from

[0171] wherein, RG1 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-C0-6 alkylene-;

[0172] RG2 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-C0-6 alkylene-. In one specific embodiment, the GU unit is in another specific embodiment, the GU unit is  in another specific embodiment, the GU unit is in another specific embodiment, the GU unit is in another specific embodiment, the GU unit is in another specific embodiment, the GU unit is in another specific embodiment, the GU unit is

[0173] x and y

[0174] In one embodiment, x is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.

[0175] In one embodiment, y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0176] D

[0177] In some embodiments, D is a drug moiety.

[0178] In some embodiments, D is a drug moiety selected from camptothecin, auristatins and analogues thereof. In one specific embodiment, D is camptothecin; in another specific embodiment, D is 9-amino camptothecin; in another specific embodiment, D is SN38; in another specific embodiment, D is Dxd; in another specific embodiment, D is exatecan; in another specific embodiment, D is irinotecan; in another specific embodiment, D is rubitecan; in another specific embodiment, D is MMAE; in another specific embodiment, D is MMAF; in another specific embodiment, D is MMAD.

[0179] In some embodiments, D is selected from the compound of formula (D-I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0180] wherein,

[0181] the variables RD1 and RD2 RD3 and RD4 are as defined in the disclosure.

[0182] D is selected from the compound of formula (D-II) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0183] wherein,

[0184] the variables RD1, RD2, RD3 and RD4 are as defined in the disclosure.

[0185] In some embodiments, D is selected from the compound of formula (D-III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0186] wherein,

[0187] the variables RD1, RD2, RD3 and RD4 are as defined in the disclosure.

[0188] In some embodiments, D is

[0189] RD1 and RD2

[0190] In one embodiment, RD1 is H; in another embodiment, RD1 is halogen; in another embodiment, RD1 is OH; in another embodiment, RD1 is NH2; in another embodiment, RD1 is CN; in another embodiment, RD1 is C1-6 alkyl; in another embodiment, RD1 is C1-6 alkoxy; in another embodiment, RD1 is C1-6 haloalkyl.

[0191] In one embodiment, RD2 is H; in another embodiment, RD2 is halogen; in another embodiment, RD2 is OH; in another embodiment, RD2 is NH2; in another embodiment, RD2 is CN; in another embodiment, RD2 is C1-6 alkyl; in another embodiment, RD2 is C1-6 alkoxy; in another embodiment, RD2 is C1-6 haloalkyl.

[0192] In one embodiment, RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene, such as C5-6 cycloalkylene; in another embodiment, RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form 5-to 10-membered heterocyclylene; in another embodiment, RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C6-10 arylene; in another embodiment, RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form 5-10 membered heteroarylene; in other embodiments, the above C5-10 cycloalkylene, 5-to 10-membered heterocyclylene, C6-10 arylene are 5-10 membered heteroarylene are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, halogen and C1-6 alkyl.

[0193] RD3 and RD4

[0194] In one embodiment, RD3 is H; in another embodiment, RD3 is halogen; in another embodiment, RD3 is OH; in another embodiment, RD3 is NH2; in another embodiment, RD3 is CN; in another embodiment, RD3 is C1-6 alkyl; in another embodiment, RD3 is C1-6 alkoxy; in another embodiment, RD3 is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RD3 is C1-4 haloalkyl, such as CH3.

[0195] In one embodiment, RD4 is H; in another embodiment, RD4 is halogen, such as F; in another embodiment, RD4 is OH; in another embodiment, RD4 is NH2; in another embodiment, RD4 is CN; in another embodiment, RD4 is C1-6 alkyl; in another embodiment, RD4 is C1-6 alkoxy; in another embodiment, RD4 is C1-6 haloalkyl.

[0196] In one embodiment, RD3 and RD4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C3-10 cycloalkylene; in another embodiment, RD3 and RD4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form 3-to 10-membered heterocyclylene; in another embodiment, RD3 and RD4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C6-10 arylene; in another embodiment, RD3 and RD4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form5-10 membered heteroarylene; in other embodiments, the above C3-10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocyclylene, C6-10 arylene and 5-10 membered heteroarylene are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, halogen and C1-6 alkyl.

[0197] k

[0198] In one embodiment, k is an integer from 1 to 20; in another embodiment, k is an integer from 1 to 10; in another embodiment, k is an integer from 2 to 8; in another embodiment, k is an integer from 2 to 6.

[0199] In one specific embodiment, k is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20.

[0200] Any technical solution in any one of the above specific embodiments, or any combination thereof, may be combined with any technical solution in other specific embodiments or any combination thereof. For example, any technical solution of L or any combination thereof may be combined with any technical solution of A, P, B, D, k or any combination thereof. The present disclosure is intended to include all combinations of such technical solutions, which are not exhaustively listed here to save space.

[0201] 1.2 Embodiments

[0202] In one embodiment of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: T-(L-D) k (I)

[0203] wherein, the variables are as defined in the disclosure.

[0204] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein,

[0205] L is represented by -A-P-B-, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 R group (s) ;

[0206] each R is independently selected from halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0207] A is selected from and the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T;

[0208] LA is selected from C1-10 alkylene, C2-10 alkenylene, C2-10 alkynylene, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-C (O) - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-C (O) NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;

[0209] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0210] P is bond, -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, alternatively, each amino acid residue is independently selected from β-Ala, Val, Ala, Glu, Gln, Cit, Phe, Lys, Asn, or Gly and independently substituted with a GU unit, and the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety; y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0211] B is  (such as ) , and the wavy line marked with “c”  indicates the point of attachment to P;

[0212] each RB1 is independently selected from H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0213] q is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0214] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein,

[0215] A is selected from:  preferably selected from and the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T;

[0216] P is selected from:   (β-Ala-β-Ala) ,   (β-Ala-Val-Ala) ,   (Val-Ala) ,   (β-Ala (GU) -Val-Ala) ,   (Gln (GU) -Val-Ala) ,   (β-Ala) ,   (Gly) , or (Gln (GU) -Val-Ala) , and the wavy line marked with “b”  indicates the point of attachment to A;

[0217] wherein, Gln (GU) represents the Gln is further substituted with a GU unit, such as β-Ala (GU) represents the β-Ala is further substituted with a GU unit, such as

[0218] the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety;

[0219] B is selected from:  and the wavy line marked with “c”  indicates the point of attachment to P.

[0220] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein the GU unit is derived from cyclic and linear monosaccharide;

[0221] alternatively, the GU unit is selected from

[0222] wherein, RG1 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-C0-6 alkylene-;

[0223] RG2 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-C0-6 alkylene-; still alternatively, the GU unit is selected from

[0224] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein the conjugate has the structure of formula (I-1) , (II) , (III) (IV) or (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0225] wherein,

[0226] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0227] LA is selected from C1-10 alkylene, C2-10 alkenylene, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-C (O) - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-C (O) NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, preferably selected from C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;

[0228] P is bond, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, Val, Ala, Glu, Gln, Cit, Phe, Lys, Asn, or Gly and independently substituted with a GU unit;

[0229] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0230] the GU unit is selected from wherein, RG1 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-;

[0231] RG2 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-;

[0232] each RB1 is independently selected from H, halogen, OH, CN, NH2, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0233] q is 0, 1, 2 or 3;

[0234] D is a drug moiety;

[0235] k is an integer from 1 to 10;

[0236] alternatively,

[0237] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0238] LA is selected from C1-6 alkylene,  preferably is C1-6 alkylene or  such as, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-,

[0239] x is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0240] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0241] P is selected from:   (β-Ala-β-Ala) ,   (β-Ala-Val-Ala) ,   (Val-Ala) ,   (β-Ala (GU) -Val-Ala) ,   (Gln (GU) -Val-Ala) ,   (β-Ala) ,   (Gly) ,  (Gln (GU) -Val-Ala) , and the wavy line marked with “b”  indicates the point of attachment to A (i.e.  ) ;

[0242] wherein, Gln (GU) represents the Gln is further substituted with a GU unit, such as,  β-Ala (GU) represents the β-Ala is further substituted with a GU unit, such as

[0243] the GU unit is as defined in the disclosure, such as

[0244] R is selected from H, halogen, C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl;

[0245] m is 0, 1, 2, or 3;

[0246] D is a drug moiety;

[0247] k is an integer from 2 to 10, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.

[0248] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein the conjugate has the structure of formula (II-1) , (II-2) , (III-1) , (III-2) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (V) , (V-1) or (V-2) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0249] wherein, T, LA, P and k are as defined in the disclosure.

[0250] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein D is a drug moiety selected from camptothecin, auristatins and analogues thereof;

[0251] alternatively, D is selected from camptothecin, 9-amino camptothecin, SN38, Dxd, exatecan, irinotecan, rubitecan, MMAE, MMAF, or MMAD.

[0252] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein D is selected from the compound of formula (D-I) , (D-II) or (D-III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0253] wherein,

[0254] RD1 and RD2 are independently selected from H, halogen, OH, NH2, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkyl; or, Rd1 and Rd2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene, 5-to 10-membered heterocyclylene, C6-10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, halogen and C1-6 alkyl;

[0255] RD3 and RD4 are independently selected from H, halogen, OH, NH2, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkyl; or, Rd3 and Rd4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C3-10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocyclylene, C6-10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, halogen and C1-6 alkyl;

[0256] alternatively,

[0257] RD1 and RD2 are independently selected from H, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0258] or, RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene or C6-10 arylene;

[0259] RD3 and RD4 are independently selected from H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 alkoxy;

[0260] or, RD3 and RD4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form 5-6 membered heterocyclylene or 5-6 membered heteroarylene;

[0261] alternatively,

[0262] RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene, alternatively form C5-6 cycloalkylene;

[0263] RD3 is selected from H, C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl, such as CH3;

[0264] RD4 is selected from H, halogen or C1-4 alkyl, such as F;

[0265] yet alternatively,

[0266] D is

[0267] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein the conjugate has the structure of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0268] wherein,

[0269] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0270] LA is selected from C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, or - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;

[0271] P is bond, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, or Gly;

[0272] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0273] D is as defined in the disclosure;

[0274] k is an integer from 1 to 10;

[0275] alternatively,

[0276] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0277] LA is C1-6 alkylene, or such as, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-,

[0278] x is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0279] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0280] P is bond, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, such as (β-Ala-β-Ala) ,   (β-Ala) , or  (Gly) , and the wavy line marked with “b”  indicates the point of attachment to -C (O) -;

[0281] D is as defined in the disclosure;

[0282] k is an integer from 2 to 10, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.

[0283] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein the conjugate has the structure of formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0284] wherein,

[0285] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0286] LA is selected from C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, or - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;

[0287] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0288] P is bond, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, Val or Ala;

[0289] D is as defined in the disclosure;

[0290] k is an integer from 1 to 10;

[0291] alternatively,

[0292] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0293] LA is C1-6 alkylene or such as, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-,

[0294] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0295] P is bond, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, Val or Ala, such as,   (β-Ala-β-Ala) ,   (β-Ala-Val-Ala) , or  (Val-Ala) , and the wavy line marked with “b”  indicates the point of attachment to -C (O) -;

[0296] D is as defined in the disclosure;

[0297] k is an integer from 2 to 10, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.

[0298] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein the conjugate has the structure of formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0299] wherein,

[0300] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0301] LA is selected from C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene or - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;

[0302] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0303] P is bond, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, β-Ala (GU) , Val, Ala, Gln, Gln (GU) , or Gly, and at least one of amino acid residues is β-Ala (GU) or Gln (GU) ;

[0304] wherein, Gln (GU) represents the Gln is further substituted with a GU unit, such as β-Ala (GU) represents the β-Ala is further substituted with a GU unit, such as

[0305] the GU unit is as defined in the disclosure, such as

[0306] D is as defined in the disclosure;

[0307] k is an integer from 1 to 10;

[0308] alternatively,

[0309] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0310] LA is C1-6 alkylene or alternatively is C1-6 alkylene, such as, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-; y is 1, 2, 3, or 4;

[0311] P is bond, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, β-Ala (GU) , Val, Ala, Gln, Gln (GU) , or Gly, and at least one of amino acid residues is β-Ala (GU) or Gln (GU) , such as (β-Ala (GU) -Val-Ala) ,   (Gln (GU) -Val-Ala) , or  (Gln (GU) -Val-Ala) , and the wavy line marked with “b”  indicates the point of attachment to -C (O) -;

[0312] D is as defined in the disclosure;

[0313] k is an integer from 2 to 10, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.

[0314] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein -L-D is selected from:

[0315] wherein, the indicates the attachment site to the targeting moiety as defined in the disclosure;

[0316] D is as defined in the disclosure;

[0317] x is 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, or 8, alternatively is 2, 3, 4 or 5;

[0318] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8, alternatively is 1, 2, 3, 4 or 8;

[0319] alternatively,

[0320] wherein, the  indicates the attachment site to the targeting moiety as defined in the disclosure.

[0321] In some embodiments of the disclosure, the present disclosure provides the conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof, wherein the conjugate is selected from:

[0322] T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;

[0323] k is an integer from 2 to 10, alternatively 2 to 5, such as 2, 3, 4, or 5;

[0324] alternatively, T is an antibody, wherein:

[0325] (1) T is an antibody that binds to SSTR2, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 50; or

[0326] (2) T is an antibody that binds to ITGB4, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 94, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 102,

[0327] k is 2, 3, 4, or 5, preferably 3 or 4.

[0328] II. Antibody

[0329] In this disclosure, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2 comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein

[0330] (1) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 118, 119 and 120 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 115, 116 and 117 respectively;

[0331] (2) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 112, 113 and 114 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 110 and 111 respectively;

[0332] (3) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107 and 108 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 103, 104 and 105 respectively;

[0333] (4) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 112, 113 and 114 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 159 and 111 respectively; or

[0334] (5) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 160, 161 and 114 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 110 and 111 respectively.

[0335] In some embodiments, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2 comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein

[0336] (1) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 149, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 151;

[0337] (2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 149, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 153;

[0338] (3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 149, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 155;

[0339] (4) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 123, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 124;

[0340] (5) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 125, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 126;

[0341] (6) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 121, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 122;

[0342] (7) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 133, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 135;

[0343] (8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 133, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 137;

[0344] (9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 139, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 137;

[0345] (10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 141, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 143;

[0346] (11) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 141, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 145; or

[0347] (12) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 147, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 145.

[0348] In some embodiments, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2 comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , and wherein:

[0349] (1) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 150, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 152;

[0350] (2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 150, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 154;

[0351] (3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 150, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 156;

[0352] (4) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 129, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 130;

[0353] (5) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 131, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 132;

[0354] (6) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 127, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 128;

[0355] (7) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 134, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 136;

[0356] (8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 134, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 138;

[0357] (9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 140, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 138;

[0358] (10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 142, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 144;

[0359] (11) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 142, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 146; or

[0360] (12) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 148, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 146.

[0361] In this disclosure, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to ITGB4 comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein

[0362] (1) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 61-63 respectively or SEQ ID Nos: 64, 65 and 63 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 66-68 respectively;

[0363] (2) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 11-13 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 14-16 respectively;

[0364] (3) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 31, 32 and 3 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 46-48 respectively;

[0365] (4) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 52-54 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 55, 15 and 56 respectively;

[0366] (5) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 1-3 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 4-6 respectively;

[0367] (6) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 21-23 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 24-26 respectively;

[0368] (7) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 31, 32 and 3 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 33-35 respectively;

[0369] (8) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 1-3 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 40-42 respectively. In some embodiment, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to ITGB4 comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein the VH and VL comprise amino acid sequences as set forth in any of the following groups:

[0370] 1) SEQ ID NOs: 79 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 79 and 87;

[0371] 2) SEQ ID NOs: 17 and 18 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 17 and 18;

[0372] 3) SEQ ID NOs: 36 and 49 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 36 and 49;

[0373] 4) SEQ ID NOs: 57 and 58 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 57 and 58;

[0374] 5) SEQ ID NOs: 69 and 70 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 69 and 70;

[0375] 6) SEQ ID NOs: 7 and 8 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 7 and 8;

[0376] 7) SEQ ID NOs: 27 and 28 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 27 and 28;

[0377] 8) SEQ ID NOs: 36 and 37 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 36 and 37;

[0378] 9) SEQ ID NOs: 7 and 43 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 7 and 43;

[0379] 10) SEQ ID NOs: 73 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 73 and 74;

[0380] 11) SEQ ID NOs: 75 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 75 and 74;

[0381] 12) SEQ ID NOs: 76 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 76 and 74;

[0382] 13) SEQ ID NOs: 77 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 77 and 74;

[0383] 14) SEQ ID NOs: 78 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 78 and 74;

[0384] 15) SEQ ID NOs: 79 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 79 and 74;

[0385] 16) SEQ ID NOs: 80 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 80 and 74;

[0386] 17) SEQ ID NOs: 81 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 81 and 74;

[0387] 18) SEQ ID NOs: 82 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 82 and 74;

[0388] 19) SEQ ID NOs: 83 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 83 and 74;

[0389] 20) SEQ ID NOs: 84 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 84 and 74;

[0390] 21) SEQ ID NOs: 85 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 85 and 74;

[0391] 22) SEQ ID NOs: 86 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 86 and 74;

[0392] 23) SEQ ID NOs: 73 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 73 and 87;

[0393] 24) SEQ ID NOs: 75 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 75 and 87;

[0394] 25) SEQ ID NOs: 76 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 76 and 87;

[0395] 26) SEQ ID NOs: 77 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 77 and 87;

[0396] 27) SEQ ID NOs: 78 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 78 and 87;

[0397] 28) SEQ ID NOs: 80 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 80 and 87;

[0398] 29) SEQ ID NOs: 81 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 81 and 87;

[0399] 30) SEQ ID NOs: 82 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 82 and 87;

[0400] 31) SEQ ID NOs: 83 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 83 and 87;

[0401] 32) SEQ ID NOs: 84 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 84 and 87;

[0402] 33) SEQ ID NOs: 85 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 85 and 87; and

[0403] 34) SEQ ID NOs: 86 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 86 and 87. In some embodiment, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to ITGB4 comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , wherein the HC and LC comprise amino acid sequences as set forth in any of the following groups:

[0404] 1) SEQ ID NOs: 94 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 94 and 102;

[0405] 2) SEQ ID NOs: 19 and 20 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 19 and 20;

[0406] 3) SEQ ID NOs: 50 and 51 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 50 and 51;

[0407] 4) SEQ ID NOs: 59 and 60 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 59 and 60;

[0408] 5) SEQ ID NOs: 71 and 72 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 71 and 72;

[0409] 6) SEQ ID NOs: 9 and 10 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 9 and 10;

[0410] 7) SEQ ID NOs: 29 and 30 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 29 and 30;

[0411] 8) SEQ ID NOs: 38 and 39 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 38 and 39;

[0412] 9) SEQ ID NOs: 44 and 45 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 44 and 45;

[0413] 10) SEQ ID NOs: 88 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 88 and 89;

[0414] 11) SEQ ID NOs: 90 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 90 and 89;

[0415] 12) SEQ ID NOs: 91 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 91 and 89;

[0416] 13) SEQ ID NOs: 92 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 92 and 89;

[0417] 14) SEQ ID NOs: 93 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 93 and 89;

[0418] 15) SEQ ID NOs: 94 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 94 and 89;

[0419] 16) SEQ ID NOs: 95 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 95 and 89;

[0420] 17) SEQ ID NOs: 96 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 96 and 89;

[0421] 18) SEQ ID NOs: 97 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 97 and 89;

[0422] 19) SEQ ID NOs: 98 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 98 and 89;

[0423] 20) SEQ ID NOs: 99 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 99 and 89;

[0424] 21) SEQ ID NOs: 100 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 100 and 89;

[0425] 22) SEQ ID NOs: 101 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 101 and 89;

[0426] 23) SEQ ID NOs: 88 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 88 and 102;

[0427] 24) SEQ ID NOs: 90 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 90 and 102;

[0428] 25) SEQ ID NOs: 91 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 91 and 102;

[0429] 26) SEQ ID NOs: 92 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 92 and 102;

[0430] 27) SEQ ID NOs: 93 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 93 and 102;

[0431] 28) SEQ ID NOs: 95 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 95 and 102;

[0432] 29) SEQ ID NOs: 96 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 96 and 102;

[0433] 30) SEQ ID NOs: 97 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 97 and 102;

[0434] 31) SEQ ID NOs: 98 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 98 and 102;

[0435] 32) SEQ ID NOs: 99 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 99 and 102;

[0436] 33) SEQ ID NOs: 100 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 100 and 102; and

[0437] 34) SEQ ID NOs: 101 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 101 and 102.

[0438] III. Linker

[0439] The terms “linker” and “drug linker” are as used interchangeably herein, refer to a chemical or biological moiety that connects the antibody and the cytotoxic payload.

[0440] The one or more drug moieties (e.g., therapeutic agents and / or diagnostic agents) may be indirectly conjugated to the antibodies (e.g. by way of a linker with direct covalent or non-covalent interactions) . Linkers can be chemical linking agents, such as homobifunctional and heterobifunctional cross-linkers, which are available from many commercial sources.

[0441] In some embodiments, the linker moiety L is represented by -A-P-B-, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R group (s) ;

[0442] each R is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0443] A is selected from and the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T;

[0444] LA is selected from C1-50 alkylene, C2-20 alkenylene, or C2-20 alkynylene, wherein, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 non-adjacent carbon atoms in C1-50 alkylene can be optionally replaced with one or more of O, C (O) or -C (O) NH-;

[0445] P is bond, -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-, or is 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid residues, each of which is independently substituted with a GU unit;

[0446] the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety;

[0447] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0448] B is and the wavy line marked with “c”  indicates the point of attachment to P; each RB1 is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0449] q is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0450] In some embodiments, A is selected from and the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T;

[0451] LA is selected from C1-50 alkylene, C2-20 alkenylene, or C2-20 alkynylene, wherein, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 non-adjacent carbon atoms in C1-50 alkylene can be optionally replaced with one or more of O, C (O) or -C (O) NH-;

[0452] In some embodiments, A is selected from and the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T;

[0453] LA is selected from C1-10 alkylene, C2-10 alkenylene, C2-10 alkynylene, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-C (O) - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-C (O) NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;

[0454] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

[0455] In some embodiments, A is selected from:  preferably selected from and the wavy line marked with “a”  indicates the point of attachment to T.

[0456] In some embodiments, P is bond, -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-, or is 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid residues, each of which is independently substituted with a GU unit;

[0457] the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety;

[0458] y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0459] P is bond, -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, alternatively, each amino acid residue is independently selected from β-Ala, Val, Ala, Glu, Gln, Cit, Phe, Lys, Asn, or Gly and independently substituted with a GU unit, and the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety; y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

[0460] In some embodiments, P is selected from:  (β-Ala-β-Ala) ,   (β-Ala-Val-Ala) ,   (Val-Ala) ,  (β-Ala (GU) -Val-Ala) ,   (Gln (GU) -Val-Ala) ,   (β-Ala) ,  (Gly) , or  (Gln (GU) -Val-Ala) , and the wavy line marked with “b”  indicates the point of attachment to A.

[0461] In some embodiments, B is and the wavy line marked with “c”  indicates the point of attachment to P;

[0462] each RB1 is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0463] q is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0464] In some embodiments, B is  (such as ) , and the wavy line marked with “c”  indicates the point of attachment to P;

[0465] each RB1 is independently selected from H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;

[0466] q is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0467] In some embodiments, B is selected from:  and the wavy line marked with “c”  indicates the point of attachment to P.

[0468] IV. Drug

[0469] The terms “drug moiety, ” “drug payload, ” “therapeutic molecule, ” “therapeutic payload, ” “therapeutic agents, ” and “therapeutic moieties, ” as used interchangeably herein, refers to a chemical or biological moiety that is conjugated to the antibody disclosed herein, or an antigen binding fragment thereof.

[0470] Examples of drugs that may be used in ADCs, i.e., drugs that may be conjugated to the antibodies, are provided below, and include antibiotics, DNA synthesis inhibitors, RNA polymerase II inhibitors, and RNA spliceosome inhibitors, mitotic inhibitors (such as tubulin inhibitors and microtubule polymerization inhibitors) , antitumor antibiotics, immunomodulating agents, gene therapy vectors, alkylating agents, antiangiogenic agents, antimetabolites, boron-containing agents, chemoprotective agents, hormone agents, glucocorticoids, photoactive therapeutic agents, oligonucleotides, radioactive isotopes, radiosensitizers, topoisomerase inhibitors (such as topoisomerase I inhibitors) , tyrosine kinase inhibitors, and combinations thereof.

[0471] In some embodiments, tubulin inhibitors and microtubule polymerization inhibitors, antibiotics, DNA synthesis inhibitors, topoisomerase I inhibitors, RNA polymerase II inhibitors, and RNA spliceosome inhibitors is preferred. In some embodiments, the drug moiety is tubulin inhibitors and microtubule polymerization inhibitors. In some specific embodiments, the drug moiety is auristatins. In some specific embodiments, the drug moiety is maytansines. In some specific embodiments, the drug moiety is tubulysins. In some specific embodiments, the drug moiety is cryptophycins. In some specific embodiments, the drug moiety is rhizoxin.

[0472] In some embodiments, the drug moiety is antibiotics. In some specific embodiments, the drug moiety is calicheamicins. In some specific embodiments, the drug moiety is doxorubicin. In some specific embodiments, the drug moiety is anthracyclines.

[0473] In some embodiments, the drug moiety is DNA synthesis inhibitors. In some specific embodiments, the drug moiety is duocarmycins. In some specific embodiments, the drug moiety is PBDs (pyrrolobenzodiazepines) . In some specific embodiments, the drug moiety is IGNs (indolinobenzodiazepines) .

[0474] In some embodiments, the drug moiety is topoisomerase I inhibitors. In some specific embodiments, the drug moiety is camptothecin analogs.

[0475] In some embodiments, the drug moiety is RNA polymerase II inhibitors. In some specific embodiments, the drug moiety is amanitins.

[0476] In some embodiments, the drug moiety is RNA spliceosome inhibitors selected from a group consisting of spliceostatins and thailanstatins.

[0477] In some embodiments, maytansinoids (DM1, DM2, DM3, DM4, maytansine, and ansamitocins) and their analogs is preferred.

[0478] In some embodiments, the drug moiety is selected from camptothecin, auristatins and analogues thereof. In some embodiments, the drug moiety is selected from: camptothecin, 9-amino camptothecin, SN38, Dxd, exatecan, irinotecan, rubitecan, MMAE, MMAF, or MMAD.

[0479] In some embodiments, the drug moiety is selected from the compound of formula (D-I) , (D-II) or (D-III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0480] wherein,

[0481] RD1 and RD2 are independently selected from H, halogen, OH, NH2, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkyl; or, RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene, 5-to 10-membered heterocyclylene, C6-10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, halogen and C1-6 alkyl;

[0482] RD3 and RD4 are independently selected from H, halogen, OH, NH2, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkyl; or, RD3 and RD4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C3-10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocyclylene, C6-10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, halogen and C1-6 alkyl.

[0483] In some embodiments, the drug moiety is selected from the compound of formula (D-I) , (D-II) or (D-III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0484] RD1 and RD2 are independently selected from H, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0485] or, RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene or C6-10 arylene;

[0486] RD3 and RD4 are independently selected from H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 alkoxy;

[0487] or, RD3 and RD4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form 5-6 membered heterocyclylene or 5-6 membered heteroarylene.

[0488] In some embodiments, the drug moiety is selected from the compound of formula (D-I) , (D-II) or (D-III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:

[0489] RD1 and RD2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene, alternatively form C5-6 cycloalkylene;

[0490] RD3 is selected from H, C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl, such as CH3;

[0491] RD4 is selected from H, halogen or C1-4 alkyl, such as F;

[0492] In some embodiments, the drug moiety is

[0493] V. Composition

[0494] The present disclosure also provides a composition, e.g., a pharmaceutical composition, containing the conjugate of the present disclosure, formulated together with a pharmaceutically acceptable carrier.

[0495] Therapeutic formulations of this disclosure can be prepared by mixing the conjugate having the desired degree of purity with optional physiologically acceptable carriers, excipients or stabilizers in the form of lyophilized formulations or aqueous solutions.

[0496] The formulation may also contain more than one active compound as necessary for the particular indication being treated, preferably those with complementary activities that do not adversely affect each other. For instance, the formulation may further comprise another antibody or bispecific antibody, cytotoxic agent, chemotherapeutic agent or ADC.

[0497] VI. Dosage

[0498] The amount of active ingredient which can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the subject being treated, and the particular mode of administration.

[0499] For administration of the conjugate of this disclosure, the dosage ranges from about 0.0001 to 300 mg / kg, and more usually 0.01 to 50 mg / kg, of the host body weight. For example, dosages can be 0.3 mg / kg body weight, 1 mg / kg body weight, 3 mg / kg body weight, 5 mg / kg body weight or 10 mg / kg body weight or within the range of 1-10 mg / kg. An exemplary treatment regime entails administration daily, twice per week, once per week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once a month, once every 3 months or once every three to 6 months. Preferred dosage regimens for conjugate of the disclosure include 1 mg / kg body weight or 3 mg / kg body weight via intravenous administration, with the conjugate being given using one of the following dosing schedules: (i) every four weeks for six dosages, then every three months; (ii) every three weeks; (iii) 3 mg / kg body weight once followed by 1 mg / kg body weight every three weeks.

[0500] Alternatively, conjugate can be administered as a sustained release formulation, in which case less frequent administration is required. Dosage and frequency vary depending on the half-life of the conjugate in the patient. In general, human antibodies show the longest half-life, followed by humanized antibodies, chimeric antibodies, and nonhuman antibodies. The dosage and frequency of administration can vary depending on whether the treatment is prophylactic or therapeutic. In prophylactic applications, a relatively low dosage is administered at relatively infrequent intervals over a long period of time. Some patients continue to receive treatment for the rest of their lives. In therapeutic applications, a relatively high dosage at relatively short intervals is sometimes required until progression of the disease is reduced or terminated, and preferably until the patient shows partial or complete amelioration of symptoms of disease. Thereafter, the patient can be administered a prophylactic regime. Actual dosage levels of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be varied so as to obtain an amount of the active ingredient which is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration, without being toxic to the patient. The selected dosage level will depend upon a variety of pharmacokinetic factors including the activity of the particular compositions of the present disclosure employed, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the particular compound being employed, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular compositions employed, the age, sex, weight, condition, general health and prior medical history of the patient being treated, and like factors well known in the medical arts. A “therapeutically effective dosage” of an ADC of the disclosure preferably results in a decrease in severity of disease symptoms, an increase in frequency and duration of disease symptom-free periods, or a prevention of impairment or disability due to the disease affliction. For example, for the treatment of tumors, a “therapeutically effective dosage” preferably inhibits cell growth or tumor growth or metastasis by at least about 20%, more preferably by at least about 40%, even more preferably by at least about 60%, and still more preferably by at least about 80%relative to untreated subjects. The ability of an agent or compound to inhibit tumor growth can be evaluated in an animal model system predictive of efficacy in human tumors. Alternatively, this property of a composition can be evaluated by examining the ability of the compound to inhibit, such inhibition in vitro by assays known to the skilled practitioner. A therapeutically effective amount of a therapeutic compound can decrease tumor size, metastasis, or otherwise ameliorate symptoms in a subject. One of ordinary skill in the art would be able to determine such amounts based on such factors as the subject’s size, the severity of the subject’s symptoms, and the particular composition or route of administration selected.

[0501] VII. Administration

[0502] A composition of the disclosure can be administered via one or more routes of administration using one or more of a variety of methods known in the art. As will be appreciated by the skilled artisan, the route and / or mode of administration will vary depending upon the desired results. Preferred routes of administration for the conjugate of the disclosure include intravenous, intramuscular, intradermal, intraperitoneal, subcutaneous, spinal or other parenteral routes of administration, for example by injection or infusion. The phrase “parenteral administration” as used herein means modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, and includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal, epidural and intrasternal injection and infusion. Alternatively, a conjugate of the disclosure can be administered via a non-parenteral route, such as a topical, epidermal or mucosal route of administration, for example, intranasally, orally, vaginally, rectally, sublingually or topically.

[0503] VIII. Treatment Methods

[0504] In one aspect, the present disclosure relates to treatment a disease of a subject in vivo using the above-described conjugate. In one embodiment, the disclosure provides a method of preventing and / or treating a disease in a subject in need, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof disclosed herein or the composition disclosed herein. In one specific embodiment, the disease is selected from cancer, infectious disease, inflammatory disease, autoimmune disease and immunodeficiency disease. In one embodiment, the cancer is a solid tumor. In one embodiment, the cancer is SSTR2-and / or ITGB4-positive cancer.

[0505] In a preferred embodiment of any one of the above aspects, the cancer is selected from squamous cell lung carcinoma, pharyngeal squamous cell carcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, rectal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, breast cancer, leukemia, myeloma, epithelial squamous cell cancer, melanoma, brain cancer, cervical cancer, liver cancer, bladder cancer, renal cancer, testicular cancer, and thyroid cancer.

[0506] In another preferred embodiment of any one of the above aspects, the cancer is selected from meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma.

[0507] In a specific embodiment of any one of the above aspects, the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) . In a more specific embodiment, the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor. In a specific embodiment of any one of the above aspects, the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma. In a specific embodiment of any one of the above aspects, the lung cancer is small cell lung cancer or non-small cell lung cancer. In a specific embodiment, wherein the autoimmune disease is selected from systemic sclerosis and atherosclerosis.

[0508] In another aspect, the present disclosure relates to treatment of a subjectin vivo using the above-described conjugate such that growth and / or metastasis of cancerous tumors is inhibited. In one embodiment, the disclosure provides a method of inhibiting growth and / or restricting metastatic spread of tumor cells in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof disclosed herein or the composition disclosed herein.

[0509] As used herein, the term “subject” is intended to include human and non-human animals. Non-human animals include all vertebrates, e.g., mammals and non-mammals, such as non-human primates, sheep, dogs, cats, cows, horses, chickens, amphibians, and reptiles, although mammals are preferred, such as non-human primates, sheep, dogs, cats, cows and horses. Preferred subjects include human patients in need of enhancement of an immune response. The methods are particularly suitable for treating human patients having a disorder that can be treated by augmenting the immune response.

[0510] The above treatment may also be combined with standard cancer treatments. For example, it may be effectively combined with chemotherapeutic regimes. In these instances, it may be possible to reduce the dose of chemotherapeutic reagent administered (Mokyr, M. et al. Cancer Res., 1998, 58, 5301-5304) .

[0511] SEQUENCES

[0512] The CDR sequences (according to the Kabat numbering system) , VH and VL sequences, and whole heavy chain and light chain sequences of the anti-ITGB4 antibodies (001, 002, 003, 004, 005, 006, 007 and 008) and humanized clones of 008 (H81.1, H82.1, H83.1, H84.1, H85.1, H86.1, H87.1, H88.1, H89.1, H810.1, H811.1, H812.1, H813.1, H81.2, H82.2, H83.2, H84.2, H85.2, H86.2, H87.2, H88.2, H89.2, H810.2, H811.2, H812.2, and H813.2) are shown in the Table 2A below (the anti-ITGB4 antibodies was described in WO2024208354A1) . The sequences of anti-SSTR2 antibodies are shown in Table 2B below. The sequences of anti-CD79b antibodies are shown in Table 2C below.

[0513] Table 2A

[0514] Table 2B

[0515] Table 2C

[0516] EXAMPLES

[0517] The following examples are put forth so as to provide those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the present disclosure, and are not intended to limit the scope of what the inventors regard as their disclosure nor are they intended to represent that the experiments below are all or the only experiments performed. Efforts have been made to ensure accuracy with respect to numbers used (e.g., amounts, temperature, etc. ) but some experimental errors and deviations should be accounted for. Unless indicated otherwise, parts are parts by weight, molecular weight is weight average molecular weight, temperature is in degrees Centigrade, and pressure is at or near atmospheric.

[0518] General methods

[0519] 1H NMR spectra were recorded on Bruker AVll 400. The data were processed with MestReNova software, measuring proton shifts in parts per million (ppm) downfield from an internal standard tetramethyl silane.

[0520] HPLC measurement was run on UltiMate 3000 HPLC System using the following conditions:

[0521] Mobile Phase: A: Water (0.05%TFA) B: acetonitrile; Gradient Phase: 10%of B increasing to 90%of B in 8 min; Flow Rate: 1.5 mL / min; Column: SHIMADZU Shim-pack Scepter C18-120, 4.6*50 mm, 3 μm A-RP-1844; Column Temperature: 30 ℃. Detectors: ADC ELSD, DAD (214 nm and 254 nm) , ES-API.

[0522] The analytical low-resolution mass spectra (MS) were recorded on Agilent 1290 with SQ Detectors using the following conditions:

[0523] Mobile Phase: A: Water (0, 01%TFA) B: acetonitrile (0.01%TFA) ; Gradient Phase: 5%of B increasing to 95%of B in 1.3 min; Flow Rate: 1.8 mL / min; Column: Shim-pack Scepter C18-120, 4.5*50 mm, 3 μm A-RP-1843; Column Temperature: 45 ℃. Detectors: ADC ELSD, DAD (214 nm and 254 nm) , ES-API.

[0524] Preparative high pressure liquid chromatography (Prep-HPLC) was run on Gilson 281 using the following conditions:

[0525] Method A: Column: Bonnasil-BS C18, 20*250 mm, 8 μm. Solvent A was water / 0.01%trifluoroacetic acid (TFA) and solvent B was acetonitrile. The elution condition was a linear gradient increase of solvent B from 5%to 100%over a period of 20 minutes at a flow rate of 20 mL / min.

[0526] Method B: Column: Bonnasil-BS C18, 20*250 mm, 8 μm. Solvent A was water / 0.05%formic acid (FA) and solvent B was acetonitrile, The elution condition was a linear gradient increase of solvent B from 5%to 100%over a time of 20 minutes at a flow rate of 20 mL / min.

[0527] Example 1

[0528] Synthesis of L01-EXd

[0529] Step 1

[0530] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- (3- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) propanamido) -4- (hydroxymethyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L01-EXd-c) To a mixture ofL01-EXd-a (900 mg, 1.97 mmol) and L01-EXd-b (740 mg, 2.37 mmol) in DCM (25 mL) was added EEDQ (1.464 g, 5.93 mmol) . The mixture was stirred at 15 ℃ for 16 h. After completion, the mixture was diluted with DCM (45 mL) then washed with H2O (40 mL) , brine (40 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography (PE / EtOAc, 100: 0 to 50: 50 v / v) to affordL01-EXd-c (1.04 g, 70%yield) as a white solid.

[0531] MS (ESI) m / z: 749.3 [M+H] +

[0532] Step 2

[0533] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- (3- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) propanamido) -4- ( ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L01-EXd-d)

[0534] To a solution ofL01-EXd-c (1.04 g, 1.39 mmol) in DMF (20 mL) were added DIPEA (540 mg, 4.16 mmol) and bis(4-nitrophenyl) carbonate (1.268 g, 4.164mmol) . The mixture was stirred at r.t. for 16 h. On completion of the reaction, the mixture was concentrated and purified by flash column chromatography (PE / EtOA, 100: 0 to 50: 50 v / v) to affordL01-EXd-d (1.0 g, 78.8%yield) as a yellow solid.

[0535] MS (ESI) m / z: 914.2 [M+H] +

[0536] Step 3

[0537] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- (3- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) propanamido) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L01-EXd-f)

[0538] To a solution ofL01-EXd-d (1.8 g, 1.97 mmol) in DMF (50 mL) were added 4-methylmorpholine (598 mg, 5.91 mmol) , HOBT (266 mg, 1.97 mmol) and L01-EXd-e (1.05 g, 1.97 mmol, exatecan mesylate was purchased from Shanghai HaoYuan MedChemexpress CO. LTD. ) . The resulting solution was stirred at 25 ℃ for 16 h. After complete reaction, the mixture was quenched with water (100 mL) , and extracted with EtOAc (150 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford a residue which was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH, 100: 0 to 90: 10 v / v) to give L01-EXd-f (1.6 g, 67%yield) as a yellow solid.

[0539] MS (ESI) m / z: 1210.2 [M+H] +

[0540] Step 4

[0541] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- (3-aminopropanamido) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L01-EXd-g) To a solution of L01-EXd-f (400 mg, 0.33 mmol) in DMF (5 mL) was added DEA (72.5 mg, 0.99 mmol) . The resulting mixture was stirred at 15 ℃ for 1 h. After complete reaction, the mixture was concentrated under vacuum to afford L01-EXd-g (300 mg, crude) as a yellow solid.

[0542] MS (ESI) m / z: 988.2 [M+H] +

[0543] Step 5

[0544] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- (3- (3- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) propanamido) propanamido) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L01-EXd-h)

[0545] To a solution ofL01-EXd-b (113.5 mg, 0.36 mmol) , HATU (174 mg, 0.455 mmol) and DIEA (118 mg, 0.910 mmol) in DMF (10 mL) was addedL01-EXd-g (300 mg, 0.3 mmol) . The resulting mixture was stirred at 15 ℃ for 2 h and concentrated under vacuum to afford a residue which was purified by reverse-phase chromatography (C18, 5-95%MeCN in H2O) to afford L01-EXd-h (300 mg, 77.3%yield) as a yellow solid.

[0546] MS (ESI) m / z: 1281.4 [M+H] +

[0547] Step 6

[0548] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- (3- (3- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) propanamido) propanamido) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L01-EXd-i)

[0549] To a solution of L01-EXd-h (300 mg, 0.23 mmol) in THF (10 mL) and H2O (2 mL) , LiOH·H2O (58.6 mg, 1.4 mmol) was added slowly at 0 ℃. After further stirring for 2 h at 0 ℃, the solution was quenched by HCl solution (0.1 N, 10 mL) and purified by reverse-phase chromatography (C18, 5-95%MeCN in H2O) to afford L01-EXd-i (65 mg, 24.4%yield) as a yellow solid.

[0550] MS (ESI) m / z: 1140.4 [M+H] +

[0551] Step 7

[0552] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- (3- (3-aminopropanamido) propanamido) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L01-EXd-j) To a solution ofL01-EXd-i (35 mg, 0.03 mmol) in DMF (5 mL) was added DEA (6.7 mg, 0.09 mmol) . The resulting mixture was stirred at 15 ℃ for 1 h. The solution was concentrated to give L01-EXd-j (25 mg, crude) as a yellow solid.

[0553] MS (ESI) m / z: 918.4 [M+H] +

[0554] Step 8

[0555] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- (3- (3- (6- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) hexanamido) propanamido) propanamido) -4-( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L01-EXd)

[0556] To a solution ofL01-EXd-j (60 mg, 0.07 mmol) in DMF (3 mL) were added DIPEA (25.3 mg, 0.098 mmol) and McOSu (30.2 mg, 0.098 mmol) . After stirring at 15 ℃ for 1 h, the resulting solution was purified by Prep-HPLC (Method B) to afford the L01-EXd (18.7 mg, 25.8%yield) as a yellow solid.

[0557] MS (ESI) m / z: 1111.1 [M+H] +

[0558] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.81-7.72 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.10 (s, 2H) , 6.99 (s, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 5.31-5.27 (m, 3H) , 5.07 (s, 2H) , 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.43-3.35 (m, 6H) , 3.28-3.09 (m, 9H) , 2.39 (s, 3H) , 2.22-2.18 (m, 4H) , 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.92-1.82 (m, 2H) , 1.47-1.40 (m, 4H) , 1.16-1.12 (m, 2H) , 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0559] Example 2

[0560] Synthesis of L02-EXd

[0561] Step 1

[0562] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (5-formyl-2-nitrophenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L02-EXd-c)

[0563] To a solution ofL02-EXd-a (10 g, 25.25 mmol) in acetonitrile (160 mL) was addedL02-EXd-b (1.4 g, 8.38 mmol) . After stirring at r.t. for 60 h in the dark, the reaction mixture was concentrated under vacuum, and the residue was purified using flash chromatography (hexane / EtOAc, 9: 1 to 1: 9 v / v) to yield L02-EXd-c (2.1g, 81%) as a white solid.

[0564] MS (ESI) m / z: 506.2 [M+H] +

[0565] Step 2

[0566] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2-amino-5- (hydroxymethyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L02-EXd-d)

[0567] To a solution of L02-EXd-c (2.1 g, 4.35 mmol) in EtOAc (70 mL) were added Pd / C (10 wt%, 170 mg) and triethylamine (66 mg, 0.65 mmol) . The reaction was vigorously stirred for 18 h at r.t. under H2 atmosphere. The resulting solution was filtered through a Celite pad, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was dried over vacuum to afford L02-EXd-d as a white solid (1.8 g, 88%) .

[0568] MS (ESI) m / z: 455.7 [M+H] +

[0569] Step 3

[0570] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- (hydroxymethyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L02-EXd-e)

[0571] To a solution ofL02-EXd-d (2.2 g, 4.4 mmol) and Fmoc-Val-Ala-OH (2.52 g, 6.15 mmol) in DCM (63 mL) and MeOH (7 mL) was added EEDQ (1.85 g, 7.48 mmol) . The resulting mixture was stirred at r.t. for 18 h. The solution was concentrated and purified by flash chromatography (hexane / EtOAc, 9: 1 to 1: 9 v / v) to yieldL02-EXd-e (2.2 g, 60%) as a white solid.

[0572] MS (ESI) m / z: 848.2 [M+H] +

[0573] Step 4

[0574] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L02-EXd-f)

[0575] To a mixture ofL02-EXd-e (1.3 g, 1.53 mmol) and Bis-PNP (4.67 g, 15.31 mmol) in THF (60 mL) was added DIPEA (1.97 g, 15.33 mmol) . After stirring at 45 ℃ for 18 h, the solution was concentrated and purified by flash chromatography (DCM / MeOH, 20: 0 to 20: 1 v / v) to afford L02-EXd-f (900 mg, 58%yield) as a white solid.

[0576] MS (ESI) m / z: 1012.4 [M+H] +

[0577] Step 5

[0578] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L02-EXd-g)

[0579] To a mixture ofL02-EXd-f (450 mg, 0.42 mmol) and L01-EXd-e (220 mg, 0.42 mmol) in DMF (10 mL) were added HOAT (56.5 mg, 0.42 mmol) and DIPEA (134 mg, 1.04 mmol) . The resulting mixture was stirred at r.t. for 18 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 mL) , and washed with saturated aq. NH4Cl (50 mL) , water (50 mL) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford a residue which was purified by reverse-phase chromatography (C18, 5-95%MeCN in H2O) to afford L02-EXd-g (320 mg, 60.6%yield) as a yellow solid.

[0580] MS (ESI) m / z: 1330.2 [M+Na] +

[0581] Step 6

[0582] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- ( (S) -2- ( (S) -2-amino-3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L02-EXd-h)

[0583] To a solution ofL02-EXd-g (150 mg, 0.11 mmol) in DMF (5 mL) at 0 ℃ was added piperidine (97 mg, 1.14 mmol) . After stirring at r.t. for 2 h, the solution was concentrated and triturated with MTBE to affordL02-EXd-h (120 mg, crude) as a yellow solid.

[0584] MS (ESI) m / z: 1086.5 [M+H] +

[0585] Step 7

[0586] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (9S, 12S) -1- (9H-fluoren-9-yl) -9-isopropyl-12-methyl-3, 7, 10-trioxo-2-oxa-4, 8, 11-triazatridecan-13-amido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L02-EXd-i)

[0587] To a solution ofL02-EXd-h (50 mg, 0.05 mmol) and L01-EXd-b (17 mg, 0.06 mmol) in DMF (2 mL) were added HATU (21 mg, 0.06 mmol) and DIPEA (11.9 mg, 0.09 mmol) . After stirring at r.t. for 2 h, the solution was taken directly for purification using reverse-phase chromatography (C18, 5-95%MeCN in H2O) to affordL02-EXd-i (50 mg, 80%) as a pale yellow solid.

[0588] MS (ESI) m / z: 1379.4 [M+H] +

[0589] Step 8

[0590] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (9S, 12S) -1- (9H-fluoren-9-yl) -9-isopropyl-12-methyl-3, 7, 10-trioxo-2-oxa-4, 8, 11-triazatridecan-13-amido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L02-EXd-j)

[0591] To a solution ofL02-EXd -i (160 mg, 0.12 mmol) in THF (7 mL) and H2O (7 mL) at 0 ℃ was added LiOH·H2O (29.2 mg, 0.7 mmol) . After stirring at 0 ℃ for 5 h, the resulting mixture was adjusted to pH 5.5 using 1 M citric acid and lyophilized to afford a residue, which was purified by prep-HPLC (Method A) to yield L02-EXd-j (50 mg, 42%yield) as a pale yellow solid.

[0592] MS (ESI) m / z: 1239.4 [M+H] +

[0593] Step 9

[0594] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- (3-aminopropanamido) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L02-EXd-k)

[0595] To a solution ofL02-EXd-j (50 mg, 0.4 mmol) in DMF at 0 ℃ was added DEA (59 mg, 0.81 mmol) . After stirring at r.t. for 3 h, the solution was concentrated and triturated with MTBE to afford L02-EXd-k (40 mg, crude) as a brown solid.

[0596] MS (ESI) m / z: 1017.6 [M+H] +

[0597] Step 10

[0598] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- (3- (6- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) hexanamido) propanamido) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L02-EXd)

[0599] To a solution of L02-EXd-k (40 mg, 0.04 mmol) in DMF (3 mL) were added McOSu (14.5 mg, 0.05 mmol) and DIPEA (10 mg, 0.08 mmol) at 0 ℃. After stirring at r.t. for 2 h, the solution was purified by Prep-HPLC (Method B) to give L02-EXd (28.5 mg, 59%yield) as a yellow solid.

[0600] MS (ESI) m / z: 1211.4 [M+H] +

[0601] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.17 - 8.04 (m, 2H) , 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.80 - 7.72 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.20 - 7.11 (m, 2H) , 7.00 (s, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 5.50 - 5.42 (m, 2H) , 5.32 - 5.23 (m, 3H) , 5.11 - 5.03 (m, 2H) , 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.46 - 4.39 (m, 1H) , 4.28 - 4.22 (m, 1H) , 3.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.35 - 3.10 (m, 10H) , 2.41 - 2.11 (m, 8H) , 2.04 - 1.99 (m, 3H) , 1.94 - 1.82 (m, 2H) , 1.50 - 1.42 (m, 4H) , 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.19 - 1.14 (m, 2H) , 0.90 - 0.81 (m, 9H) .

[0602] Example 3

[0603] Synthesis of L03-EXd

[0604] Step 1

[0605] tert-butyl 3- ( (2-hydroxyethyl) amino) propanoate (L03-EXd-c)

[0606] A mixture of L03-EXd-a (3 g, 23.4 mmol) and L03-EXd-b (1.36 g, 22.3 mmol) in MeOH (20 mL) was stirred at r.t. for 24 h. The solution was concentrated and purified by flash chromatography (PE / EtOAc, 100: 0 to 66: 33 v / v) to yield L03-EXd-c (2 g, 45%yield) as a colorless oil.

[0607] MS (ESI) m / z: 190.2 [M+H] +

[0608] Step 2

[0609] tert-butyl 3- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) (2-hydroxyethyl) amino) propanoate (L03-EXd-d) To a solution ofL03-EXd-c (2 g, 10.58 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was added LiOH·H2O (889 mg, 21.16 mmol) . After stirring at r.t. for 2 h, NaHCO3 (1.51 g, 18.0 mmol) and Fmoc-Cl (3.3 g, 12.7 mmol) were added. After further stirring at r.t. for 18 h, the solution was adjusted to pH=3 using conc. aqueous KHSO4 solution. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with H2O, and washed with DCM (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford a residue which was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH, 100: 0 to 90: 10 v / v) to afford L03-EXd-d (3 g, 69%) as a colorless oil.

[0610] MS (ESI) m / z: 434.2 [M+Na] +

[0611] Step 3

[0612] (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) (3- (tert-butoxy) -3-oxopropyl) amino) ethoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L03-EXd-e)

[0613] To a mixture of L03-EXd-d (800 mg, 1.94 mmol) and L02-EXd-b (1.16 g, 2.91 mmol) in toluene (15 mL) was added Ag2CO3 (700 mg, 2.52 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h in the dark. After completion, the solution was taken directly for purification using Prep-HPLC (Method A) to give L03-EXd-e (320 mg, 23%yield) as a white solid.

[0614] MS (ESI) m / z: 750.4 [M+Na] +

[0615] Step 4

[0616] 3- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) (2- ( ( (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -3, 4, 5-triacetoxy-6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) ethyl) amino) propanoic acid (L03-EXd-f)

[0617] To a solution of L03-EXd-e (116 mg, 0.16 mmol) in DCM (0.5 mL) at 0 ℃ was added TFA (744.5 mg, 6.52 mmol) . The resulting mixture was stirred at r.t. for 3 h. The solution was concentrated under vacuum to afford L03-EXd-f (100 mg, crude) as a colorless oil.

[0618] MS (ESI) m / z: 671.4 [M+H] +

[0619] Step 5

[0620] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- ( (9S, 12S) -1- (9H-fluoren-9-yl) -9-isopropyl-12-methyl-3, 7, 10-trioxo-4- (2- ( ( (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -3, 4, 5-triacetoxy-6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) ethyl) -2-oxa-4, 8, 11-triazatridecan-13-amido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L03-EXd-g)

[0621] To a solution of L03-EXd-f (124 mg, 0.114 mmol) and L02-EXd-h (100 mg, 0.149 mmol) in DMF (5 mL) were added HATU (65 mg, 0.171 mmol) and DIPEA (44.2 mg, 0.342 mmol) . The resulting mixture was stirred at r.t. for 3 h. The solution was taken directly to reverse-phase chromatography (C18, 10-90%MeCN in H2O) to affordL03-EXd-g (150 mg, 76%yield) as a yellow solid.

[0622] MS (ESI) m / z: 1739.7 [M+H] +

[0623] Step 6

[0624] (2S, 3S, 4S, 5R, 6R) -6- (2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) (3- ( ( (S) -1- ( ( (S) -1- ( (2- ( ( (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -6-carboxy-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenyl) amino) -1-oxopropan-2-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -3-oxopropyl) amino) ethoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L03-EXd-h) To a solution ofL03-EXd-g (240 mg, 0.138 mmol) in THF (20 mL) and H2O (12 mL) at 0 ℃ was added LiOH-H2O (58 mg, 1.38 mmol) . After stirring at the same temperature for 5 h, the mixture was adjusted to Ph=5～6 using 1 M citric acid solution. The solvents were removed under lyophilization to afford a solid residue, which was purified by Prep-HPLC (Method A) to give L03-EXd-h (50 mg, 24.8%) as a yellow solid.

[0625] MS (ESI) m / z: 1459.1 [M+H] +

[0626] Step 7

[0627] (2S, 3S, 4S, 5R, 6R) -6- (2- ( (3- ( ( (S) -1- ( ( (S) -1- ( (2- ( ( (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -6-carboxy-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenyl) amino) -1-oxopropan-2-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -3-oxopropyl) amino) ethoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L03-EXd-i)

[0628] To a solution ofL03-EXd-h (30 mg, 0.021 mmol) in DMF (4 mL) at 0 ℃ was added DEA (30 mg, 0.41 mmol) . The solution was stirred at r.t. for 3 h. After completion, the solution was concentrated under reduced pressure and triturated with MTBE to afford L03-EXd-i (25 mg, crude) as a yellow solid.

[0629] MS (ESI) m / z: 1237.3 [M+H] +

[0630] Step 8

[0631] (2S, 3S, 4S, 5R, 6R) -6- (2- (N- (3- ( ( (S) -1- ( ( (S) -1- ( (2- ( ( (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -6-carboxy-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenyl) amino) -1-oxopropan-2-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -3-oxopropyl) -6- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) hexanamido) ethoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L03-EXd)

[0632] To a solution ofL03-EXd-i (25 mg, 0.02 mmol) andL03-EXd-j (11.4 mg, 0.03 mmol) in DMF (2 mL) was added DIPEA (5.2 mg, 0.04 mmol) . The solution was stirred at r.t. for 6 h. After completion, the solution was taken directly for purification using Prep-HPLC (Method B) to afford L03-EXd (10 mg, 34.7%yield) as yellow solid.

[0633] MS (ESI) m / z: 1434.6 [M+H] +

[0634] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H) , 8.15 - 8.07 (m, 2H) , 7.92 - 7.70 (m, 3H) , 7.33 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 5.61 (s, 1H) , 5.48 - 5.37 (m, 2H) , 5.33 - 5.23 (m, 3H) , 5.19 -5.01 (m, 4H) , 4.92 - 4.78 (m, 3H) , 4.49 - 4.37 (m, 1H) , 4.32 - 4.20 (m, 2H) , 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.84 - 3.71 (m, 1H) , 3.67 - 3.58 (m, 2H) , 3.53 - 3.31 (m, 12H) , 2.42 - 2.36 (m, 5H) , 2.31 - 1.98 (m, 7H) , 1.92 - 1.84 (m, 2H) , 1.56 - 1.44 (m, 5H) , 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.29 - 1.20 (m, 3H) , 0.91 - 0.82 (m, 9H) .

[0635] Example 4

[0636] Synthesis of L04-EXd

[0637] Step 1

[0638] (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -2-azido-6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L04-EXd-a) To a solution ofL02-EXd-b (3 g, 7.56 mmol) in DMF (25 mL) was added NaN3 (2.46 g, 37.38 mmol) . The resulting mixture was stirred at r.t. for 24 h. After completion, the solution was poured into ice-cold water, filtered, and the filter cake was dried under vacuum for 1 h to afford L04-EXd-a (2 g, 74%yield) as a brown solid.

[0639] MS (ESI) m / z: 382.2 [M+Na] +

[0640] Step 2

[0641] (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- ( (S) -4- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -5- (tert-butoxy) -5-oxopentanamido) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L04-EXd-b)

[0642] To a solution ofL04-EXd-a (1 g, 2.78 mmol) in DCM (20 mL) was added Pd / C (10 wt%, 200 mg) . The reaction was vigorously stirred for 6 h at r.t. under H2 atmosphere. The resulting solution was filtered through a Celite pad, the filtrate was concentrated under vacuum to afford a residue, which was diluted with DCM (25 mL) and added N- (9-Fluorenylmethoxycarbonyl) glutamic acid α-tert-butyl ester (1.72 g, 4.05 mmol) , HATU (1.54 g, 4.05 mmol) and DIPEA (697 mg, 5.4 mmol) . After stirring at r.t. for 18 h, the solution was concentrated and purified by reverse-phase chromatography (C18, 5-95%MeCN in H2O) to afford L04-EXd-b (800 mg, 40%yield) as a white solid.

[0643] MS (ESI) m / z: 741.1 [M+H] +

[0644] Step 3

[0645] N2- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -N5- ( (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -3, 4, 5-triacetoxy-6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -L-glutamine (L04-EXd-c)

[0646] To a solution ofL04-EXd-b (180 mg, 0.243 mmol) in DCM (5 mL) at 0 ℃ was added TFA (1 mL) . After stirring at r.t. for 3 h, the solution was concentrated to afford L04-EXd-c (157 mg, crude) as a yellow oil.

[0647] MS (ESI) m / z: 684.7 [M+H] +

[0648] Step 4

[0649] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- ( (5S, 8S, 11S) -1- (9H-fluoren-9-yl) -8-isopropyl-11-methyl-3, 6, 9-trioxo-5- (3-oxo-3- ( ( (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -3, 4, 5-triacetoxy-6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) amino) propyl) -2-oxa-4, 7, 10-triazadodecan-12-amido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L04-EXd-d)

[0650] To a solution ofL04-EXd-c (157 mg, 0.229 mmol) and L02-EXd-h (249 mg, 0.229 mmol) in DMF (5 mL) were added HATU (113 mg, 0.298 mmol) and DIPEA (88.7 mg, 0.687 mmol) . After stirring at r.t. for 3 h, the solution was taken directly for purification using by reverse-phase chromatography (C18, 10-90%MeCN in H2O) to afford L04-EXd-d (260 mg, 0.148 mmol) as a yellow solid.

[0651] MS (ESI) m / z: 1752.8 [M+H] +

[0652] Step 5

[0653] (2S, 3S, 4S, 5R, 6R) -6- ( (S) -4- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -5- ( ( (S) -1- ( ( (S) -1- ( (2- ( ( (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -6-carboxy-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -4- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenyl) amino) -1-oxopropan-2-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-oxopentanamido) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L04-EXd-e) To a solution ofL04-EXd-d (260 mg, 0.148 mmol) in THF (15 mL) and H2O (15 mL) at 0 ℃ was added LiOH-H2O (62 mg, 1.48 mmol) . After stirring at the same temperature for 5 h, the mixture was adjusted to pH=5～6 using 1 M citric acid solution. The solvents were removed under lyophilization to afford a solid residue, which was purified by Prep-HPLC (Method A) to give L04-EXd-e (60 mg, 27.5%) as a pale-yellow solid.

[0654] MS (ESI) m / z: 1472.4 [M+H] +

[0655] Step 6

[0656] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- ( (S) -2-amino-5- ( ( (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -6-carboxy-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) amino) -5-oxopentanamido) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L04-EXd-f)

[0657] To a solution ofL04-EXd-e (60 mg, 0.041 mmol) in DMF (5 mL) was added DEA (60 mg, 0.814 mmol) . After stirring at 2 h, the solution was concentrated under reduced pressure and triturated with MTBE to afford L04-EXd-f (50 mg, crude) as a yellow solid.

[0658] MS (ESI) m / z: 1250.4 [M+H] +

[0659] Step 7

[0660] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- ( (S) -5- ( ( (2R, 3R, 4S, 5S, 6S) -6-carboxy-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) amino) -2- (6- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) hexanamido) -5-oxopentanamido) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L04-EXd)

[0661] To a solution ofL04-EXd-f (50 mg, 0.04 mmol) in DMF (3 mL) at r.t. were added McOSu (18.5 mg, 0.06 mmol) and DIPEA (10.3 mg, 0.08 mmol) . After stirring at r.t. for 3 h, the solution was taken directly for purification using Prep-HPLC (Method B) to afford L04-EXd (33.5 mg, 61.5%yield) as a yellow solid.

[0662] MS (ESI) m / z: 1444.6 [M+H] +

[0663] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H) , 8.28 - 8.03 (m, 3H) , 7.95 - 7.81 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.93 (s, 2H) , 5.52 - 5.22 (m, 7H) , 5.17-4.97 (m, 3H) , 4.92 - 4.72 (m, 3H) , 4.54 - 4.38 (m, 2H) , 4.33 - 4.18 (m, 3H) , 3.97 - 3.80 (m, 3H) , 3.66 -3.56 (m, 3H) , 3.48 - 3.38 (m, 8H) , 2.38 (s, 3H) , 2.29 - 2.00 (m, 8H) , 1.97 - 1.86 (m, 3H) , 1.78 - 1.67 (m, 1H) , 1.53 - 1.45 (m, 4H) , 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.26 - 1.20 (m, 2H) , 0.90 - 0.80 (m, 9H) .

[0664] Example 5 Synthesis of L05-EXd

[0665] Step 1

[0666] tert-butyl N2- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -N5- ( (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexyl) -L-glutaminate (L05-EXd-c)

[0667] To a mixture ofL05-EXd-a (3 g, 7.05 mmol) , L05-EXd-b (1.28 g, 7.05 mmol) , and EDCI (1.35 g, 7.05 mmol) in DMF (70 mL) was added HOBT (1.43 g, 10.57 mmol) at 0 ℃. After stirring at r.t. for 3 h, the solvents were reduced under vacuum and purified by column chromatography (C18) (Biotage, R-330g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 5-60%water / CH3CN @100 mL / min) to give L05-EXd-c (3.78 g, 91%) as a white solid.

[0668] MS (ESI) m / z: 589.2 [M+H] +

[0669] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.77 - 7.65 (m, 4H) , 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.33 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H) , 4.33-4.21 (m, 4H) , 3.93 - 3.83 (m, 1H) , 3.64 - 3.53 (m, 4H) , 3.49 - 3.41 (m, 4H) , 3.31 - 3.21 (m, 3H) , 3.04-3.02 (m, 1H) , 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.99 - 1.86 (m, 1H) , 1.83 - 1.71 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) .

[0670] Step 2

[0671] N2- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -N5- ( (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexyl) -L-glutamine (L05-EXd-d)

[0672] To a solution ofL05-EXd-c (3.78 g, 6.42 mol) in DCM (30 mL) was added TFA (30 mL) at 0 ℃. After stirring at r.t. for 3 h, the mixture was concentrated, and the residue was purified by column chromatography (C18) (Biotage, R-330g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 5-65%water / CH3CN @100 mL / min) to affordL05-EXd-d (3.2 g, 93%yield) as a white solid.

[0673] MS (ESI) m / z: 553.2 [M+H] +

[0674] Step 3

[0675] (2S, 3R, 4S, 5S, 6S) -2- (2- ( (5S, 8S, 11S) -1- (9H-fluoren-9-yl) -8-isopropyl-11-methyl-3, 6, 9-trioxo-5- (3-oxo-3- ( ( (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexyl) amino) propyl) -2-oxa-4, 7, 10-triazadodecan-12-amido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -6- (methoxycarbonyl) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triyl triacetate (L05-EXd -e)

[0676] To a solution ofL02-EXd-h (83 mg, 0.076 mmol) in DMF (5 mL) was added DIPEA (25 mg, 0.019 mmol) , L05-EXd-d (45 mg, 0.081 mmol) and HATU (38 mg, 0.99 mmol) . After stirring at r.t. for 3 h, the reaction mixture was purified by column chromatography (C18) (Biotage, R-120g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 5-51%water / CH3CN @100 mL / min) to give L05-EXd-e (88.05 mg, 72%yield) as a white solid.

[0677] MS (ESI) m / z: 1602.6 [M+H] +

[0678] Step 4

[0679] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (5S, 8S, 11S) -1- (9H-fluoren-9-yl) -8-isopropyl-11-methyl-3, 6, 9-trioxo-5- (3-oxo-3- ( ( (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexyl) amino) propyl) -2-oxa-4, 7, 10-triazadodecan-12-amido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L05-EXd-f)

[0680] To a solution ofL05-EXd-e (120 mg, 0.75 mmol) in THF (5 mL) and H2O (1 mL) at 0 ℃ was added LiOH-H2O (19 mg, 1.11 mmol) . After stirring at the same temperature for 1 h, the mixture was quenched by HOAc at 0℃ and concentrated to give the crude product. The crude product was firstly purified by column chromatography (C18) (Biotage, R-120g SepaFlash Silica Flash Column, Eluent of 32-52%water / CH3CN @100 mL / min) to give L05-EXd-f (45 mg, 41%) as a yellow solid.

[0681] MS (ESI) m / z: 1238.5 [M-Fmoc] +

[0682] Step 5

[0683] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- ( (S) -2-amino-5-oxo-5- ( ( (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexyl) amino) pentanamido) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L05-EXd-g)

[0684] To a solution of L05-EXd-f (45 mg, 0.031 mmol) in DMF (5 mL) was added DIPEA (23 mg, 0.31 mmol) . After stirring at r.t. for 1 h, the reaction mixture was concentrated to give L05-EXd-g (38.16 mg, crude) as a yellow oil.

[0685] MS (ESI) m / z: 1238.6 [M+H] +

[0686] Step 6

[0687] (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (2- ( (S) -2- ( (S) -2- ( (S) -2- (3- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) propanamido) -5-oxo-5- ( ( (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxyhexyl) amino) pentanamido) -3-methylbutanamido) propanamido) -5- ( ( ( ( (1S, 9S) -9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) carbamoyl) oxy) methyl) phenoxy) -3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (L05-EXd)

[0688] To a solution ofL05-EXd-g (38 mg, 0.031 mmol) and L05-EXd-h (116 mg, 0.061 mmol) in DMF (55 mL) was added DIPEA (8 mg, 0.06 mmol) . The solution was stirred at r.t. for 1 h. After completion, the mixture was further purified by using Prep-HPLC (Method A) to affordL05-EXd (17 mg, 35%yield) as a yellow solid.

[0689] MS (ESI) m / z: 1389.5 [M+H] +

[0690] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.78 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.09 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.22 - 7.08 (m, 2H) , 6.99 (s, 2H) , 6.51 (s, 1H) , 5.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.47 - 5.26 (m, 6H) , 5.06 (q, J = 12.4 Hz, 2H) , 4.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.50 - 4.18 (m, 6H) , 3.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.60 -3.57 (m, 4H) , 3.49 - 3.37 (m, 4H) , 3.30 - 3.19 (m, 3H) , 3.16 - 3.09 (m, 1H) , 3.04 - 2.97 (m, 1H) , 2.50 -2.00 (m, 5H) , 2.26 - 1.94 (m, 7H) , 1.93 - 1.77 (m, 3H) , 1.74 -1.68 (m, 1H) , 1.51 - 1.40 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.26 - 1.23 (m, 6H) , 0.89-0.81 (m, 9H) .

[0691] Example 6 Generation of anti-SSTR2 monoclonal antibodies (mAbs)

[0692] 5-1 Immunization strategies

[0693] For generation of a SSTR2-specific immune response, we developed three strategies to immunize mice. 1) 10 mice (5 balb / c, 5 C57bl / 6) were immunized five times with a mixture of the 1st extracellular domain (cQTEPYYDLTSNA, aa 33-44, SEQ ID NO: 162 ) and the 2nd extracellular domain (cALVHWPFGKAICRVV, aa 104-118, SEQ ID NO: 163) peptides. To elicit a strong immune response, peptides were fused to Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) . 2) 10 mice (5 balb / c, 5 C57bl / 6) were immunized four times with 50ug or 25ug / mouse of HEK293 derived Viral-like particles (VLPs) expressing human SSTR2 (Kactus Biosystems) . The third immunization strategy was a DNA prime-cell boost approach. 3) 10 mice (5 balb / c, 5 C57bl / 6) were immunized three times (1st, 2nd and 4th injection) with 3ug of pcDNA3.4 / mouse containing the full-length of human SSTR2 gene (Gene ID: 6752) , and boosted twice (3rd and 5th injection) with 5x106 SSTR2-expressing CHO-K1 cells (GenScript ProBio)  / mouse.

[0694] 5-2 Screening strategies

[0695] 27000 hybridoma clones were generated and screened using flow cytometry (FACS) on human SSTR2-overexpressed cells HEK293-huSSTR2 (HEK293 cells expressing human SSTR2, GenScript ProBio) and CHO-K1-huSSTR2 (CHO-K1 cells expressing human SSTR2, GenScript ProBio) or cynomolgus macaques SSTR2-overexpressed cells CHO-K1-cynoSSTR2 (GenScript ProBio) and HEK293-cynoSSTR2 (GenScript ProBio) , respectively. Binding on CHO-K1 cells expressing human SSTR1 (CHO-K1-huSSTR1 GenScript ProBio) , SSTR3 (CHO-K1-huSSTR3 GenScript ProBio) , SSTR4 (CHO-K1-huSSTR4 GenScript ProBio) or SSTR5 (CHO-K1-huSSTR5 GenScript ProBio) of these hybridoma clones were also assessed with FACS for selectivity checking. Three candidate hybridoma clones were selected from the above screen, as listed in Table 3.

[0696] Table 3 The screened murine mAbs (selected)

[0697] 5-3 Production of murine and chimeric mAbs

[0698] 5-3-1 Murine mAbs

[0699] Antibodies were harvested from hybridoma and purified by protein A magnetic beads, according to the manufacturer’s instructions. The concentration of each of the purified mAbs was determined by measuring absorbance at 280 nm.

[0700] 5-3-2 Chimeric mAbs

[0701] RNA samples harvested from all the tested hybridomas were sequenced to determine the heavy and light chain variable regions using next-generation sequencing. The 3 best identified mAbs with favorable binding profile were expressed as human IgG1 in Chinese hamster ovary (CHO) cells, and subsequently purified by protein A magnetic beads as previously described.

[0702] Example 7: Assessment of candidate subclones binding on SSTRs-overexpressed cells by FACS

[0703] The binding profiles of the candidate clones screened as described in Example 5-2 were shown here. All tested SSTR2-espressing cells were cultured according to ATCC guidance. 1x105 cells per well were seeded into 96-well V-Bottom plates. Cells were washed twice with stain buffer (BD #554656) and pelleted at 300×g and 2-8℃ for 3 minutes. Cells were resuspended and incubated with 100 μL / well supernatant harvested from each hybridoma subclone at 2-8℃ away from light for 40 minutes. After two washes, cells were next resuspended with 100 μL / well of 1 μg / mL cold diluted Alexa   647 AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG (H+L) (Jackson #115-605-062) incubated at 2-8℃ away from light for 30 minutes. After two washes with stain buffer, the cells were resuspended with 100 μL / well of stain buffer and analyzed by Beckman CytoFlex flow cytometer. For each sample, 10000 events were collected in the APC channel. A nonlinear regression analysis with four adjustable parameters was conducted using GraphPad Prism 9.2 software. The related results were shown in Table 4.

[0704] Clone 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 bound to CHOK1-huSSTR2 or HEK293-huSSTR2 with a fold change higher than 50 (Table 4) . Similarly, Clone 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 bound to CHOK1-cynoSSTR2 with the fold change higher than 200 (Table 4) . Clone 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 didn’ t bind to CHOK1-huSSTR1, CHOK1-huSSTR3, CHOK1-huSSTR4 and CHOK1-huSSTR5 with a fold change less than 3.00. While recognized SSTR2 with high affinity and cross-reacted with SSTR5 (Table 4) .

[0705] Table 4 Summary of candidate subclones binding ability on SSTRs-overexpressed cell pools (selected)

[0706] *Fold change, the change in MFI of CHOK1 or HEK293 cells expressing SSTR peptides relative to that of corresponding cells with empty vectors; #n. d., not determined; &anti-SSTR1, commercial SSTR1 antibody (Cusabio CSB-PA050159) ; anti-SSTR3, commercial SSTR3 antibody (Huabio EM1706-39) ; anti-SSTR2, commercial SSTR2 antibody (human SSTR2 and cyno SSTR2) (R&D FAB4224P) ; ; anti-Flag, commercial Flag (Biolegend 637310) which could recognize the C-terminal flag-tag of SSTR peptides expressed in CHO-K1 / HEK293-SSTRs cells.

[0707] Example 8: Assessment of candidate murine mAbs binding on CHOK1-huSSTR2 by FACS

[0708] The cell binding affinity of the monoclonal antibodies purified from the supernatant of hybridoma subclones (listed in Table 3, methodology described in Example 5-3-1) were assessed using CHOK1-huSSTR2 by FACS. Experimental protocols of FACS were similar to that used in Example 6.

[0709] Results demonstrated that murine clones 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 bound to CHOK1-huSSTR2 cell (GenScript ProBio) with high affinity. The EC50 was 2.58 nM, 24.92 nM and 10.83 nM respectively (Table 5, and Fig. 1) .

[0710] Table 5 Summary of candidate mouse antibodies binding ability on CHOK1-huSSTR2 (selected)

[0711] BMK2, SSTR2 binding domain derived from Tidutamab (Xencor XmAb18087) , the VH and VL sequences of BMK2 is set forth as SEQ ID NO: 157 and 158, respectively.

[0712] Example 9: Assessment of candidate chimeric mAbs binding on CHOK1-huSSTR2 and tumor cells with SSTR2 expression by FACS

[0713] 3 chimeric clones obtained from the murine mAbs including 152A12F2, 183G11A12 and 221E9C10 in Example 5-3-2, the 3 chimeric clones were identified based on murine mAbs’ encouraging binding profile (data presented in Example 6, and 7) . The 3 selected chimeric antibodies were further tested on CHOK1-huSSTR2, H524 (Pricella CL-0403) , H69 (Pricella CL-0677) , H446 (SIBS TCHu196) and TT (Pricella CL-0457) cells with FACS according to Example 6. All cells were cultured following ATCC’s guidance.

[0714] Results demonstrated that all 3 chimeric antibodies bound to SSTR2-expressing (SSTR2+) tumor cells and CHOK1-SSTR2 with high affinity (Table 6, and Fig. 2) .

[0715] Table 6 Summary of candidate chimeric antibodies binding ability on human SSTR2 overexpressed CHOK1 cells and SSTR2+ tumor cells (selected) *antigen density, molecules per cell, assessed with PE labled BMK2 (Wuxi biologics) ; #n. d., not detected; **n. a., not available; &Plateau not reached, the value of EC50 is not accurate.

[0716] Example 10: Humanization of 183G11A12 and 221E9C10

[0717] A range of humanized 183G11A12 and 221E9C10 clones were generated with subtle differences in framework and complementary determining region (CDR) sequences using CDR grafting in which the CDRs of 183G11A12 and 221E9C10 clones were grafted into human frameworks. The amino acid sequences of the murine antibody VHs and VLs were subjected to a BLAST database search and the closest human immunoglobulin heavy or light chain homologues were identified and considered candidates for CDR grafting. The chimeric clones from 18311A12 were constructed into IGHV3-48 and IGKV4-1; the chimeric clones from 221E9C10 were constructed into IGHV3-23 and IGKV2-30. The CDRs determined according to Kabat were identified and considered as the relevant CDRs. The Kabat CDRs of the parent antibodies were maintained in the humanized antibodies.

[0718] The Kabat CDRs of murine antibody are listed in Table 7. Humanized full antibodies from 183G11A12 and 221E9C10 were generated with humanized rates provided in Table 9. The sequence information of parental chimeric antibody and generated humanization antibody are listed in Tables 8 and 9 respectively.

[0719] Table 7 CDRs sequences

[0720] Table 8 Sequences of the chimeric antibody

[0721] Table 9 Sequences of the humanization antibody

[0722] Table 9a Variable regions and full-length sequences

[0723] Table 9b CDR sequences

[0724] Example 11: Assessment of humanized 183G11A12, and 221E9C10 binding on SSTR2+ tumor cells by FACS FACS assessment protocol was described in Example 6. Among the humanized 183G11A12 clones, 183. LZ4, 183. LZ6, 183. LZ9, 183. HZ4, 183. HZ6 and 183. HZ9 sustained their binding ability to SSTR2+ cells with comparable affinity to their parental clone 183G11A12 (Table 10 and Fig. 3a-d) . Humanized Clone 221.3.1, 221.3.2 and 221.3.3 recognized SSTR2+ cells with comparable affinity to their parental clone 221E9C10 (Table 10 and Fig. 3e-h) . In addition, 183. LZ4 and 221.3.1 binding to H69 (SSTR2 low) cells were also detected (Table 10b and Fig. 3c, g) .

[0725] Table 10 Summary of humanized 183G11A12, and 221E9C10 binding ability on SSTR2+ tumor cells (selected)

[0726] Table 10a

[0727] Table 10b *n.a., not available; #n.d., not determined.

[0728] Example 12: Epitope binning of the humanized antibodies

[0729] The epitope binning of humanized antibodies 183. LZ4, 183. HZ4 and their parental chimeric antibody 183G11A12, humanized antibodies 221.3.1, 221.3.2 and their parental chimeric antibody 221E9C10, as well as isotype control and the positive control BMK2, chimeric antibody 152A12F2 were tested by ELISA assay. Briefly, 96 well plate was coated with huSSTR2, the oversaturated parental chimeric antibody 183G11A12, 221E9C10 or isotype control were added and incubated. Then added oversaturated tested humanized antibodies (183. LZ4, 183. HZ4; or 221.3.1, 221.3.2) and the positive control (BMK2, 152A12F2) into designated wells respectively. The absorbance at 450 nm and 650 nm were measured with Microplate Reader (BioTek Synergy 2) . We use the following formula to calculate the signal rise rate: signal rise rate (%) = (OD450 sample-OD450 isotype)  / OD450 isotype*100%.

[0730] The results showed that all tested humanized antibodies recognized the same epitopes as their parental clones respectively. BMK2 and 152A12F2 recognizing different epitopes to 183G11A12 and 221E9C10 were tested in the assay as positive controls. (Table 11, Fig. 4) .

[0731] Table 11 Summary of humanized antibodies binding ability on human SSTR2 protein and epitope binning results *n.d., not determined.

[0732] Example 13 ADC Preparation and Characterization

[0733] SSTR2-targeted and ITGB4-targeted ADCs were synthesized using the antibody described herein, sequences of which were listed in Table 2A and 2B. Separately, Polatuzumab is a monoclonal antibody that targets CD79b on the surface of B cells, the sequences of Polatuzumab were listed in Table 2C, .

[0734] 221.3.1-MC-VA-PAB-EXd was synthesized with the protocol described below. MC-VA-PAB-EXd was alkylated to the cysteines of the reduced 221.3.1 according to procedures described in the literature (Nakada T et al. (2016) Bioorg Med Chem Lett. 26 (6) : 1542-1545. Kang MS et al. (2021) . Chem Sci. 12 (41) : 13613-13647. ) . Briefly, after buffer-exchange into 50 mM PB containing 5 mM EDTA (pH 7.2) using Amicon ultracel filters (MWCO 25 kDa) , the antibody samples were reduced with 2-4 equivalence of TCEP (10mM) at 25 ℃ for 2 h. Charge 8-10 equivalence of drug-linker (5 mM in DMSO) slowly (in 3-5min) at 25 ℃ for 2 h. Quench the reaction with 15X NAC (20 mM) at 20 ℃ for 30min. Any residual unconjugated drug was removed by purification and the final antibody-drug conjugates were formulated in 20mM Histidine pH6.0. The synthetic methods of the other ADCs were like the above protocols. The samples were subsequently analyzed for concentration by absorbance at 280 nm. HIC / RP-HPLC or HRMS to identify drug antibody ratio (DAR) and SEC to identify purity were applied to check the chemical quality of synthesized ADCs. The quality data was summarized in Table 12.

[0735] Table 12 Chemical profiles of synthesized ADCs

[0736] SEC, size exclusion chromatography; DAR, drug antibody ratio; Deruxtecan, MC-GGFG-DXd.

[0737] Example 14 Cell binding affinity assessment for the ADCs

[0738] The ADCs of 221.3.1-L01-EXd, 221.3.1-L02-EXd, 221.3.1-L03-EXd, 221.3.1-L04-EXd , 221.3.1-MC-VA-PAB-EXd and the naked mAb 221.3. as well as isotype control were tested for binding to the tumor cell lines, H524 (Pricella CL-0403) , H69 (Pricella CL-0677) and H446 (SIBS TCHu196) , and the human SSTR2-overexpressed cell pools HEK293-huSSTR2 (HEK293 cells expressing human SSTR2, GenScript ProBio) . All tested cells were cultured according to ATCC guidance. 105 cells per well were seeded into 96-well V-Bottom plates. Cells were washed twice with stain buffer (BD #554656) and pelleted at 300×g and 2-8℃ for 3 minutes. Cells were resuspended and incubated with 100 μL / well of cold gradient-diluted tested samples in stain buffer as first antibody solution at 2-8℃ away from light for 40 minutes. After twice washes, cells were resuspended with 100 μL / well of 1 μg / mL cold diluted Alexa   647 AffiniPure Goat Anti-Human IgG (H+L) (Jackson #109-605-088) as second antibody and incubated at 2-8℃ away from light for 30 minutes. After twice washes with stain buffer, the cells were resuspended with 100 μL / well of stain buffer and analyzed by a Beckman CytoFlex flow cytometer. For each sample, 10000 events were collected in the APC channel. A nonlinear regression analysis with four adjustable parameters was conducted using GraphPad Prism 9.2 software. Results demonstrated that the conjugated ADCs sustained their binding ability on SSTR2+ cells, when comparing to the unconjugated corresponding antibodies (Fig. 5 and Table 13) .

[0739] Table 13 Summary of candidate ADCs binding ability on SSTR2+ cells *n.a., not available; #n.d., not detected.

[0740] Example 15 Assessment of the conjugated ADCs on internalization

[0741] To evaluate the internalization into SSTR2+ tumor cell lines, The ADCs 221.3.1-L01-EXd, 221.3.1-L02-EXd, 221.3.1-L03-EXd, 221.3.1-L04-EXd, 221.3.1-MC-VA-PAB-EXd and naked mAb 221.3.1 as well as isotype control were tested with H524, H446, H69 and HEK293-huSSTR2 cells. All these cells were cultured according to ATCC’s guidance. The cells were treated with samples at saturated concentration (25 μg / ml) for 0 hour or 24 hours. For 0-hour group, the FACS procedure was same as mentioned in Example 8. For 24 hours group, after the incubation with tested samples, cells were washed twice with 200 μL / well culture medium, resuspended with 500 μL / well culture medium and transferred to 24 wells plate to culture for 24 hours at 37℃. The second antibody staining was conducted with collected cells after washed twice with stain buffer. The following FACS procedure was described in Example 13. The internalization ratio of 24 hours was calculated as 100%- (MFI of 24 hours ÷ MFI of 0 hour) ×100%. Results demonstrated all the tested ADC induced high level internalization at 24 hours (Table 14)

[0742] Table 14 Summary of candidate ADCs internalization rate into SSTR2+ cells

[0743] Example 16 Cytotoxicity effect of ADCs on tumor cells

[0744] The cytotoxicity of new linker-payloads conjugated ADCs, naked mAbs, isotype controls, as well as the free cytotoxin Exatecan mesylate (MedChemExpress #HY-13631A) and DXd (MedChemExpress #HY-13631D) were tested in HEK293-huSSTR2, H524, H69, H446, H292, SW620 and MDA-MB-468 cells. In brief, 1000 cells in 50 μL culture medium per well were seeded into 96-well flat bottom plates and incubated at 37℃ for 24 hours. The test samples were 3-5-fold serially diluted using corresponding culture medium. 50 μL 2x test sample solutions were added to the 96-well plates with cells and incubated for 6 days. 100 μL / well of CellTier-Glo (Promega #G7571) was added. The plates were shaken on an orbital shaker to induce cell lysis for 2 minutes and left to stand for 10 minutes at room temperature to stabilize signal. The luminescence intensity was detected by BioTek Synergy 2. The inhibition ratio was calculated as 100%- (LUM of samples ÷ LUM of Blank) X 100%. A nonlinear regression analysis with four adjustable parameters was conducted using GraphPad Prism 9.2 software. All tested ADCs showed antigen-dependent killing effect on antigen positive tumor cells (Fig. 6) .

[0745] Example 17 Xenograft tumor growth inhibition of ADCs

[0746] The in vivo efficacy of new linker-payloads conjugated ADCs, naked mAbs and isotype controls were tested in cell-line derived xenografts. In brief, 5x106 cells of H524 cells were injected subcutaneously into female nude (BALB / c-nude) mice (GemPharmatech) . Mice were randomly divided into study groups (five mice each group) and dosed with test agents via intravenous injection once the tumors reached approximately 300 mm3. Tumor volume was calculated with the formula (volume = 1 / 2 x length x width x width) . All animal procedures were performed under a protocol approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of the animal facility. Efficacy studies grouping information is listed in Table 15 and the results are shown in Fig. 7. Compared to isotype-ADC (Polatuzumab-L05-EXd) and the conjugates using traditional linker-payloads, the new-linker conjugates demonstrated significant tumor growth inhibition across all tested models. As shown in Fig. 7i, for example, the new linker-payload of the present disclosure showed significantly higher effcacy against the tumor cells as compared with Deruxtecan.

[0747] Table 15 The list of efficacy studies grouping. *n.d., not detected.

[0748] TGI: Tumor Growth Inhibition, TGI (%) = (1- (Ti-T0  / Vi-V0) ) *100. Ti and Vi are the mean tumor volume of the treatment group and vehicle group on the measurement day, respectively. T0 and V0are the mean tumor volume of the treatment group and vehicle group on the first administration day, respectively.

[0749] PR: Partial response; PR was defined as≥30%of tumor volume decrease (calculated using the formula: (Ti-T0) / T0) ≤ -30%)

[0750] CR: Complete response; CR was defined as tumor volume≤ 13.5 mm3

[0751] Example 18 Mouse MTD of ADCs

[0752] To determine the maximum tolerated dose (MTD) , 100 mg / kg ADCs were administered once to 8-week female BALB / c nude mice without tumors, by intravenous injection. The body weight was measured daily for 2 weeks. MTD was defined as the highest dose that do not cause modality, serious overt toxicities or >=15%weight decrement (mean body weight) , compared to their initial body weight. The results were presented in Fig. 8, showing that the ADCs using new linker had an MTD above 100 mg / kg, while the ADC with conventional valine-alanine dipeptide linkage (221.3.1-MC-VA-PAB-EXd) caused >15%weight loss at a dose of 100 mg / kg. The new linker significantly reduced weight loss during the treatment of ADC, improving the MTD of the ADC.

[0753] Example 19 Mouse PK of ADCs

[0754] C.B-17-SCID mice (Shanghai Model Organisms Center) were randomly divided into study groups. A single dose of ADCs and naked mAbs were administrated intravenously (Table 3) . Then blood samples were collected serially by venipunctures, processed to serum, and then subjected to ELISA-based quantitative bioanalysis for conjugated mAbs (ADC) , total mAbs (tAb) , and naked mAbs (unconjugated) . All animal procedures were performed under a protocol approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of the testing facility. The studies grouping information is listed in Table 16 and the pharmacokinetic (PK) profiles were presented in Table 17 and Fig. 9. The stability of the ADCs in blood can be reflected by AUC. The ADCs using the new linker maintained higher blood concentrations than model ADCs using conventional linkers.

[0755] Table 16. Overview of the mouse PK study

[0756] Table 17. The summary of mouse PK data *n.a., not available.

Claims

1.A conjugate of the formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof:T- (L-D) k (I)wherein,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;L is represented by -A-P-B-, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R group (s) ;each R is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;A is selected fromand the wavy line marked with “a” indicates the point ofattachment to T;LA is selected from C1-50 alkylene, C2-20 alkenylene, or C2-20 alkynylene, wherein, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 non-adjacent carbon atoms in C1-50 alkylene can be optionally replaced with one or more of O, C (O) or -C (O) NH-;P is bond, -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-, or is 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid residues, each of which is independently substituted with a GU unit;the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;B isand the wavy line marked with “c” indicates the point of attachment to P; each RB1 is independently selected from H, halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;q is 0, 1, 2, 3, or 4;D is a drug moiety;k is an integer from 1 to 20.2.The conjugate of Claim 1, wherein,L is represented by -A-P-B-, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 R group (s) ;each R is independently selected from halogen, OH, CN, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;A is selected fromand the wavy line marked with “a” indicates the point of attachment to T;LA is selected from C1-10 alkylene, C2-10 alkenylene, C2-10 alkynylene, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-C (O) - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-C (O) NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;P is bond, -C0-6 alkylene- (C1-4 alkylene-O) y-C0-6 alkylene-, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, alternatively, each amino acid residue is independently selected from β-Ala, Val, Ala, Glu, Gln, Cit, Phe, Lys, Asn, or Gly and independently substituted with a GU unit, and the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;B is (such as) , and the wavy line marked with “c” indicates the point of attachment to P;each RB1 is independently selected from H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 haloalkoxy;q is 0, 1, 2, 3, or 4;alternatively,A is selected from: preferably selected fromand the wavy line marked with “a” indicates the point of attachment to T; P is selected from:  (β-Ala-β-Ala) ,  (β-Ala-Val-Ala) ,  (Val-Ala) ,  (β-Ala(GU) -Val-Ala) ,  (Gln (GU) -Val-Ala) ,  (β-Ala) ,  (Gly) , or (Gln (GU) -Val-Ala) , and the wavy line marked with “b” indicates the point of attachment to A;wherein, Gln (GU) represents the Gln is further substituted with a GU unit, such as, β-Ala (GU) represents the β-Ala is further substituted with a GU unit, such as the GU unit is a hydrophilic group containing a sugar moiety;B is selected from: and the wavy line marked with “c” indicates the point of attachment to P.3.The conjugate of Claim 1 or 2, wherein the GU unit is derived from cyclic and linear monosaccharide;alternatively, the GU unit is selected fromwherein, RG1 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-C0-6 alkylene-;RG2 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-C0-6 alkylene-; still alternatively, the GU unit is selected from4.The conjugate of any one of Claims 1-3, wherein the conjugate has the structure of formula (I-1) , (II) , (III) (IV) or (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: wherein,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;LA is selected from C1-10 alkylene, C2-10 alkenylene, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-C (O) - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-C (O) NH- (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, preferably selected from C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;P is bond, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, Val, Ala, Glu, Gln, Cit, Phe, Lys, Asn, or Gly and independently substituted with a GU unit;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;the GU unit is selected fromwherein, RG1 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-;RG2 is selected from bond, -O-, -NH-, -C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-O-and - (C1-4 alkylene-O) 1-6-;each RB1 is independently selected from H, halogen, OH, CN, NH2, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;q is 0, 1, 2 or 3;D is a drug moiety;k is an integer from 1 to 10;alternatively,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;LA is selected from C1-6 alkylene, preferably is C1-6 alkylene or such as, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, x is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;P is selected from:  (β-Ala-β-Ala) ,  (β-Ala-Val-Ala) ,  (Val-Ala) ,  (β-Ala(GU) -Val-Ala) ,  (Gln (GU) -Val-Ala) ,  (β-Ala)， (Gly) , (Gln (GU) -Val-Ala) , and the wavy line marked with “b” indicates the point of attachment to A;wherein, Gln (GU) represents the Gln is further substituted with a GU unit, such as, β-Ala (GU) represents the β-Ala is further substituted with a GU unit, such as the GU unit is as defined in Claim 3, such asR is selected from H, halogen, C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl;m is 0, 1, 2, or 3;D is a drug moiety;k is an integer from 2 to 10, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.5.The conjugate of Claim 4, wherein the conjugate has the structure of formula (II-1) , (II-2) , (III-1) , (III-2) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (V) , (V-1) or (V-2) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: wherein, T, LA, P and k are as defined in Claim 4.6.The conjugate of any one of Claims 1-5, wherein D is a drug moiety selected from camptothecin, auristatins and analogues thereof;alternatively, D is selected from camptothecin, 9-amino camptothecin, SN38, Dxd, exatecan, irinotecan, rubitecan, MMAE, MMAF or MMAD.7.The conjugate of any one of Claims 1-6, wherein D is selected from the compound of formula (D-I) , (D-II) or (D-III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: wherein,RD1 and RD2 are independently selected from H, halogen, OH, NH2, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkyl; or, Rd1 and Rd2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene, 5-to 10-membered heterocyclylene, C6-10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, halogen and C1-6 alkyl;RD3 and RD4 are independently selected from H, halogen, OH, NH2, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkyl; or, Rd3 and Rd4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C3-10 cycloalkylene, 3-to 10-membered heterocyclylene, C6-10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from H, halogen and C1-6 alkyl;alternatively,RD1 and RD2 are independently selected from H, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;or, Rd1 and Rd2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene or C6-10 arylene;RD3 and RD4 are independently selected from H, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 alkoxy;or, Rd3 and Rd4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form 5-6 membered heterocyclylene or 5-6 membered heteroarylene;alternatively,Rd1 and Rd2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form C5-10 cycloalkylene, alternatively form C5-6 cycloalkylene;RD3 is selected from H, C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl, such as CH3;RD4 is selected from H, halogen or C1-4 alkyl, such as F;yet alternatively,D is8.The conjugate of any one of Claims 1-6, wherein the conjugate has the structure of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: wherein,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;LA is selected from C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, or - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;P is bond, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, or Gly;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;D is as defined in Claim 6 or 7;k is an integer from 1 to 10;alternatively,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;LA is C1-6 alkylene, orsuch as, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, x is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;P is bond, - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, such as(β-Ala-β-Ala) ,  (β-Ala) , or (Gly) , and the wavy line marked with “b” indicates the point of attachment to -C (O) -;D is as defined in Claim 6 or 7;k is an integer from 2 to 10, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.9.The conjugate of any one of Claims 1-6, wherein the conjugate has the structure of formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: wherein,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;LA is selected from C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, or - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;P is bond, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, Val or Ala;D is as defined in Claim 6 or 7;k is an integer from 1 to 10;alternatively,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;LA is C1-6 alkylene orsuch as, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;P is bond, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, Val or Ala, such as, (β-Ala-β-Ala) ,  (β-Ala-Val-Ala) , or (Val-Ala) , and the wavy line marked with “b” indicates the point of attachment to -C (O) -;D is as defined in Claim 6 or 7;k is an integer from 2 to 10, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.10.The conjugate of any one of Claims 1-6, wherein the conjugate has the structure of formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof: wherein,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;LA is selected from C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene or - (CH2CH2O) y-C1-6 alkylene;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;P is bond, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, β-Ala (GU) , Val, Ala, Gln, Gln (GU) , or Gly, and at least one of the amino acid residues is β-Ala (GU) or Gln (GU) ;wherein, Gln (GU) represents the Gln is further substituted with a GU unit, such asβ-Ala (GU) represents the β-Ala is further substituted with a GU unit, such as the GU unit is as defined in Claim 3, such asD is as defined in Claim 6 or 7;k is an integer from 1 to 10;alternatively,T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;LA is C1-6 alkylene oralternatively is C1-6 alkylene, such as, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-; y is 1, 2, 3, or 4;P is bond, or is 1, 2 or 3 amino acid residues, each of which is independently selected from β-Ala, β-Ala (GU) , Val, Ala, Gln, Gln (GU) , or Gly, and at least one of amino acid residues is β-Ala (GU) or Gln (GU) , such as(β-Ala (GU) -Val-Ala) ,  (Gln (GU) -Val-Ala) , or (Gln (GU) -Val-Ala) , and the wavy line marked with “b” indicates the point of attachment to -C (O) -;D is as defined in Claim 6 or 7;k is an integer from 2 to 10, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.11.The conjugate of any one of Claims 1-10, wherein -L-D is selected from: wherein, theindicates the attachment site to the targeting moiety as defined in Claim 1;D is as defined in Claim 6 or 7;x is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8, alternatively is 2, 3, 4 or 5;y is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8, alternatively is 1, 2, 3, 4 or 8;alternatively,wherein, theindicates the attachment site to the targeting moiety as defined in Claim 1.12.The conjugate of any one of Claims 1-11, wherein the conjugate is selected from: T is a targeting moiety, wherein the targeting moiety is selected from an antibody or an antigen binding fragment thereof, a ligand, or a targeting peptide;k is an integer from 2 to 10, alternatively 2 to 5, such as 2, 3, 4, or 5.13.The conjugate of any one of Claims 1-12, wherein the antibody or antigen binding fragment thereof binds to a tumor antigen, a tumor associated antigen, an immune cell antigen or a T cell antigen; optionally the antibody or antigen binding fragment thereof binds to SSTR2 or ITGB4;wherein the ligand binds to a receptor expressed on a tumor cell or an immune cell, or a receptor expressed in the tumor microenvironment; and / orwherein targeting peptide binds to a target molecule expressed on a tumor cell or an immune cell, or a receptor expressed in the tumor microenvironment.14.The conjugate of any one of Claims 1-13, wherein T is an antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to SSTR2 comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein(1) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 118, 119 and 120 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 115, 116 and 117 respectively;(2) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 112, 113 and 114 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 110 and 111 respectively;(3) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 106, 107 and 108 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 103, 104 and 105 respectively;(4) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 112, 113 and 114 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 159 and 111 respectively; or(5) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 160, 161 and 114 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 109, 110 and 111 respectively.15.The conjugate of Claim 14, wherein:(1) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 149, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 151;(2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 149, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 153;(3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 149, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 155;(4) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 123, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 124;(5) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 125, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 126;(6) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 121, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 122;(7) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 133, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 135;(8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 133, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 137;(9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 139, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 137;(10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 141, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 143;(11) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 141, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 145; or(12) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 147, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 145.16.The conjugate of Claim 14 or 15, wherein the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , and wherein:(1) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 150, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 152;(2) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 150, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 154;(3) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 150, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 156;(4) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 129, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 130;(5) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 131, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 132;(6) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 127, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 128;(7) the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 134, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 136;(8) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 134, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 138;(9) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 140, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 138;(10) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 142, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 144;(11) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 142, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 146; or(12) the VH comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 148, and the VL comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 146.17.The conjugate of any one of Claims 1-16, wherein T is an antibody or antigen binding fragment thereof that binds to ITGB4, the antibody or antigen binding fragment thereof that binds to ITGB4 comprises a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , and wherein(1) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 61-63 respectively or SEQ ID Nos: 64, 65 and 63 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 66-68 respectively;(2) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 11-13 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 14-16 respectively;(3) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 31, 32 and 3 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 46-48 respectively;(4) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 52-54 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 55, 15 and 56 respectively;(5) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 1-3 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 4-6 respectively;(6) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 21-23 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 24-26 respectively;(7) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 31, 32 and 3 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 33-35 respectively;(8) the VH comprises HCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 1-3 respectively, and the VL comprises LCDRs 1-3 comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 40-42 respectively.18.The conjugate of Claim 17, wherein the VH and VL comprise amino acid sequences as set forth in any of the following groups:1) SEQ ID NOs: 79 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 79 and 87;2) SEQ ID NOs: 17 and 18 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 17 and 18;3) SEQ ID NOs: 36 and 49 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 36 and 49;4) SEQ ID NOs: 57 and 58 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 57 and 58;5) SEQ ID NOs: 69 and 70 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 69 and 70;6) SEQ ID NOs: 7 and 8 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 7 and 8;7) SEQ ID NOs: 27 and 28 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 27 and 28;8) SEQ ID NOs: 36 and 37 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 36 and 37;9) SEQ ID NOs: 7 and 43 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 7 and 43;10) SEQ ID NOs: 73 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 73 and 74;11) SEQ ID NOs: 75 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 75 and 74;12) SEQ ID NOs: 76 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 76 and 74;13) SEQ ID NOs: 77 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 77 and 74;14) SEQ ID NOs: 78 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 78 and 74;15) SEQ ID NOs: 79 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 79 and 74;16) SEQ ID NOs: 80 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 80 and 74;17) SEQ ID NOs: 81 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 81 and 74;18) SEQ ID NOs: 82 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 82 and 74;19) SEQ ID NOs: 83 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 83 and 74;20) SEQ ID NOs: 84 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 84 and 74;21) SEQ ID NOs: 85 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 85 and 74;22) SEQ ID NOs: 86 and 74 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 86 and 74;23) SEQ ID NOs: 73 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 73 and 87;24) SEQ ID NOs: 75 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 75 and 87;25) SEQ ID NOs: 76 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 76 and 87;26) SEQ ID NOs: 77 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 77 and 87;27) SEQ ID NOs: 78 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 78 and 87;28) SEQ ID NOs: 80 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 80 and 87;29) SEQ ID NOs: 81 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 81 and 87;30) SEQ ID NOs: 82 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 82 and 87;31) SEQ ID NOs: 83 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 83 and 87;32) SEQ ID NOs: 84 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 84 and 87;33) SEQ ID NOs: 85 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 85 and 87; and34) SEQ ID NOs: 86 and 87 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 86 and 87.19.The conjugate of Claim 17 or 18, wherein the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , wherein the HC and LC comprise amino acid sequences as set forth in any of the following groups:1) SEQ ID NOs: 94 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 94 and 102;2) SEQ ID NOs: 19 and 20 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 19 and 20;3) SEQ ID NOs: 50 and 51 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 50 and 51;4) SEQ ID NOs: 59 and 60 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 59 and 60;5) SEQ ID NOs: 71 and 72 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 71 and 72;6) SEQ ID NOs: 9 and 10 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 9 and 10;7) SEQ ID NOs: 29 and 30 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 29 and 30;8) SEQ ID NOs: 38 and 39 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 38 and 39;9) SEQ ID NOs: 44 and 45 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 44 and 45;10) SEQ ID NOs: 88 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 88 and 89;11) SEQ ID NOs: 90 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 90 and 89;12) SEQ ID NOs: 91 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 91 and 89;13) SEQ ID NOs: 92 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 92 and 89;14) SEQ ID NOs: 93 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 93 and 89;15) SEQ ID NOs: 94 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 94 and 89;16) SEQ ID NOs: 95 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 95 and 89;17) SEQ ID NOs: 96 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 96 and 89;18) SEQ ID NOs: 97 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 97 and 89;19) SEQ ID NOs: 98 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 98 and 89;20) SEQ ID NOs: 99 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 99 and 89;21) SEQ ID NOs: 100 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 100 and 89;22) SEQ ID NOs: 101 and 89 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 101 and 89;23) SEQ ID NOs: 88 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 88 and 102;24) SEQ ID NOs: 90 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 90 and 102;25) SEQ ID NOs: 91 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 91 and 102;26) SEQ ID NOs: 92 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 92 and 102;27) SEQ ID NOs: 93 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 93 and 102;28) SEQ ID NOs: 95 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 95 and 102;29) SEQ ID NOs: 96 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 96 and 102;30) SEQ ID NOs: 97 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 97 and 102;31) SEQ ID NOs: 98 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 98 and 102;32) SEQ ID NOs: 99 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 99 and 102;33) SEQ ID NOs: 100 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 100 and 102; and34) SEQ ID NOs: 101 and 102 respectively, or amino acid sequences having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%sequence identity as SEQ ID NOs: 101 and 102.20.The conjugate of any one of Claims 1-19, wherein the conjugate is selected from: wherein T is an antibody, wherein:(1) T is an antibody that binds to SSTR2, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 48, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 50; or(2) T is an antibody that binds to ITGB4, the antibody comprises a heavy chain (HC) and a light chain (LC) , the HC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 94, and the LC comprises an amino acid sequence having at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity to SEQ ID NO: 102,k is 2, 3, 4, or 5, preferably 3 or 4.21.A composition comprising the conjugate of any one of Claims 1-20, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.22.A method for preventing and / or treating a disease in a subject in need thereof, comprising administrating to the subject the conjugate, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, enantiomer, diastereomer thereof, or a mixture thereof of any one of Claims 1-20 or the composition of Claim 21.23.The method of Claim 22, wherein the method further comprises administering to the subject a second therapeutic agent, preferably wherein the second therapeutic agent is selected from an antibody, a chemotherapeutic agent and a small molecule drug.24.The method of Claim 22 or 23, wherein the disease is selected from cancer, infectious disease, inflammatory disease, autoimmune disease and immunodeficiency disease;preferably, the cancer is a solid tumor;preferably, the cancer is SSTR2-and / or ITGB4-positive cancer;preferably, the cancer is selected from squamous cell lung carcinoma, pharyngeal squamous cell carcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, rectal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, breast cancer, leukemia, myeloma, epithelial squamous cell cancer, melanoma, brain cancer, cervical cancer, liver cancer, bladder cancer, renal cancer, testicular cancer, and thyroid cancer;preferably, the cancer is selected from meningioma, neuroendocrine neoplasms (NEN) , glioma, lung cancer, and thyroid carcinoma;preferably, the neuroendocrine neoplasms is neuroendocrine tumor (NETs) or neuroendocrine carcinoma (NECs) , more preferably, the neuroendocrine carcinoma is gastrointestinal neuroendocrine tumor;preferably, the glioma is selected from oligodendroglioma, anaplastic oligodendroglioma, and astrocytoma; preferably, wherein the autoimmune disease is selected from systemic sclerosis and atherosclerosis.

Images