Continuous process for amination of aminopyridines

Abstract

The present invention discloses a continuous process for amination of aminopyridines. Particularly, the invention provides a two-step or multi-step process comprising a first continuous nitration step followed by a continuous hydrogenation step to introduce an amino group to an 2-aminopyridine in meta position. Such diaminopyridine compounds are valuable starting materials in the manufacture of active pharmaceutical ingredients.

Description

Continuous process for amination of aminopyridinesSummary

[0001] The present invention discloses a continuous process for amination of aminopyridines. Particularly, the invention provides a two-step or multi-step process comprising a first continuous nitration step followed by a continuous hydrogenation step to introduce an amino group to an 2-aminopyridine in meta position. Such diaminopyridine compounds are valuable starting materials in the manufacture of active pharmaceutical ingredients.Background of the Invention

[0002] 2-aminopyridine is known as a starting material in the production of active pharmaceutical ingredients (API) like piroxicam, sulfapyridine, tenoxicam, and tripelennamine. Also aminated derivatives of 2-aminopyridine are reported in the art as starting materials for obtaining small molecular APIs via chemical synthesis.

[0003] WO 99 / 55706 A1 by Astra AB discloses imidazo pyridine derivatives, such as Linaprazan (Ex. 1.3) , which inhibit exogenously or endogenously stimulated gastric acid secretion and thus can be used in the prevention and treatment of gastrointestinal inflammatory diseases. Diaminopyridine derivatives of formulae (PA1) or (PA2) are disclosed as suitable starting materials of the final APIs.

[0004] Various diaminopyridine derivatives are disclosed therein as suitable starting materials, such as e.g. methyl-5, 6-diamino-nicotinate (Ex. 2.2) , ethyl-5, 6-diamino-nicotinate (Ex. 2.6) , and 5, 6-diamino-nicotinamide (Ex. 2.9) .

[0005] Linaprazan is known as potassium-competitive acid blocker (P-CAB) to treat erosive gastroesophageal reflux disease (eGERD) or Helicobacter pylori infection.

[0006] WO 02 / 20523 A1 by AstraZeneca AB discloses processes for the preparation of imidazo pyridine derivatives, such as Linaprazan (Ex. 1.16) , starting from diaminopyridine derivatives such as the compound of formula (PA3) . Various diaminopyridine derivatives are disclosed therein as suitable starting materials, such as e.g. 5, 6-diamino-nicotinic acid methyl ester (Ex. 1.2) , 5, 6-diamino-nicotinic acid ethyl ester (Ex. 1.3) , 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester (Ex. 1.4) , 5, 6-diamino-nicotinamide (Ex. 1.5, Ex. 1.6, Ex. 1.7) , and methyl-5, 6-diaminonicotinate (Ex. 2.2, Ex. 2.3) .

[0007] WO 2010 / 063876 A1 by M. discloses substituted imidazo [1, 2-a] pyridines derivatives as prodrugs of Linaprazan (Ex. 3) , such as Linaprazan Glurate (Ex. 1) , for the treatment of gastric acid related diseases and gastrointestinal inflammatory diseases. The APIs of the invention are obtained using procedures as described in WO 02 / 20523 A1.

[0008] Linaprazan glurate is a prodrug of Linaprazan and expected to have a longer biological half-life than Linaprazan itself. The gastric acid control ability of Linaprazan Glurate has in studies shown to be superior to current medication. Linaprazan glurate is currently in clinical development.

[0009] There is hence a need for diaminopyridine derivatives as starting materials for the preparation of APIs. The methods disclosed in the prior art for obtaining diaminopyridine derivatives have the drawbacks of limited safety of the nitration reactions, which are highly exothermic reactions.

[0010] The present invention provides a novel continuous process for the preparation of diaminopyridine derivatives. The inventors of present invention have developed a two-step or multi-step process for obtaining diaminopyridines comprising a first continuous nitration step and further a continuous hydrogenation step. The continuous nitration process of present invention is much safer than nitration reactions in batch-mode, as disclosed in the prior art. The hydrogenation process of present invention provides higher efficiency and results in higher purity. The continuous processes of present invention are faster, thereby reducing costs and making it an overall cheaper process.

[0011] Description of the Figures

[0012] Figure 1. Schematic visualization of a CSTR cascade for performing a continuous nitration reaction according to the invention.

[0013] Figure 2. Schematic visualization of a flow reactor for performing a continuous hydrogenation reaction according to the invention.Detailed Description

[0014] The term “CSTR” or “CSTR reactor” refers to a continuous stirred-tank reactor, also known as vatmix reactor, backmix reactor, mixed flow reactor (MFR) , or a continuous-flow stirred-tank reactor (CFSTR) , and is a type of chemical reactor, wherein reactants are continuously fed into a reactor vessel, where they are mixed and allowed to react, producing the desired products. The CSTR consists of a vessel equipped with a stirring mechanism, such as a mechanical stirrer or an agitator. The reactants are introduced into the tank through inlet ports, and the products are continuously removed through outlet ports. The key feature of a CSTR flow reactor is its constant stirring, which ensures that the reactants are evenly distributed throughout the vessel and that the reaction proceeds at a uniform rate. This allows for precise control over the reaction conditions, such as temperature, pressure, and concentration, which can be adjusted by controlling the flow rates of the reactants and products.

[0015] The terms “reference volume” and “ref. vol. ” are used interchangeably herein and refer to a ratio of starting material and a single specified solvent. The equation is (ref. vol. ) = (total volume of single specified solvent used)  /  (total weight of starting material dissolved) . The unit of “reference volume” and “ref. vol. ” are mL / g.

[0016] The terms “reference weight” or “ref. wt” are used interchangeably herein and refer to a ratio of starting material and a single specified material, such as reagent, solute or solvent. The equation is (ref. wt. ) = (total mass of single specified material used)  /  (total weight of starting material used) . The unit of “reference volume” and “ref. vol. ” are g / g.

[0017] The terms “equivalent” or “eq. ” are used interchangeably herein and refer to the molar amount of a substance participating in a chemical reaction, e.g. as a reactant, catalyst or solvent, in reference to the molar amount of the educt or substrate that is being converted or reacted in the chemical reaction.

[0018] The terms “amination” and “amination reaction “are used interchangeably herein and refer to the process by which one or more, preferably one, amine group is introduced into an organic molecule.

[0019] The terms “nitration” and “nitration reaction “are used interchangeably herein and refer to the process of introducing one or more, preferably on, nitro group into an organic compound.

[0020] The terms “hydrogenation” and “hydrogenation reaction “are used interchangeably herein and refer to a chemical reaction between molecular hydrogen and an organic unsaturated organic compound , typically, in the presence of a catalyst, resulting in a reduced and / or saturated organic compound.

[0021] The term “about” as used herein when referring to a measurable value such as an amount, a percentage, and the like, is meant to encompass variations of plus or minus 20 percent, preferably plus or minus 10 percent, more preferably plus or minus 5 percent from the specified value, as such variations are appropriate. The term “about” encompasses all values within a range of ± 20%, particularly ± 10%, more particularly ± 5%, of the specified numerical value.

[0022] The term “telescoped process” refers to a process comprising two or more reactions, in which one or several intermediates are not isolated from the reaction mixture and purified but directly converted by another chemical reaction to the next intermediate or final product.

[0023] The term "continuous" means a system that operates without interruption or cessation for a period of time.

[0024] The term “active pharmaceutical ingredient” or “API” refers to a drug substance, formulated in a pharmaceutical formulation or drug product, intended to furnish pharmacological activity or to otherwise have direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment or prevention of disease, or to have direct effect in restoring, correcting or modifying physiological functions in a patient.

[0025] The term “optional” or “optionally” denotes, that a subsequently described event or circumstance may but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not.

[0026] The term “substituent” denotes an atom or a group of atoms replacing a hydrogen atom on the parent molecule.

[0027] The term “substituted” denotes, that a specified group on a molecule bears one or more substituents. Where a group may carry multiple substituents and a variety of possible substituents is provided, the substituents are independently selected and need not to be the same.

[0028] The term “optionally substituted” means, that the specified group on a molecule is unsubstituted or substituted by one or more substituents, independently chosen from the group of possible substituents.

[0029] When indicating the number of substituents, the term “one or more” means from one substituent to the highest possible number of substitution, i.e. replacement of one hydrogen up to replacement of all hydrogens by substituents.

[0030] The term “alkyl” denotes a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group of 1 to 12 carbon atoms. In particular embodiments, alkyl has 1 to 7 carbon atoms, and in more particular embodiments 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, or tert-butyl. Particular example of alkyl is iso-propyl.

[0031] The term “alkoxy” denotes a group of the formula -0-R', wherein R' is an alkyl group. Examples of alkoxy moieties include methoxy, ethoxy, iso-propoxy, and tert-butoxy.

[0032] The term “aromatic” denotes the conventional idea of aromaticity as defined in the literature, in particular in IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught 2 A. Wilkinson (Eds) . Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) .

[0033] The term “aryl” denotes a monovalent aromatic carbocyclic mono-or bicyclic ring system comprising 6 to 10 carbon ring atoms. Examples of aryl moieties include phenyl and naphthyl. Particular aryl is phenyl.

[0034] The term “halogen” denotes fluoro, chloro, bromo, or iodo. Particular halogen is fluoro.

[0035] The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) from a compound of formula (II) ,

[0036] comprising a first continuous nitration step and a further continuous hydrogenation step, wherein

[0037] R1 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;

[0038] R2 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl optionally substituted by R5, C1-6 alkoxy, COOH, aryl and halo;

[0039] R3 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl optionally substituted by R5, C1-6 alkoxy, COOH, aryl, and halo;

[0040] R4a is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl optionally substituted by R6, C1-6 alkoxy, aryl, halo, COOR7, COR8, CHO, CN, OH, NR9R10, and SO3R11;

[0041] R4b is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl optionally substituted by R6, C1-6 alkoxy, aryl, halo, COOR7, COR8, CHO, CN, OH, NR9R10, and SO3R11;

[0042] R5 is selected from hydroxy, C1-6 alkoxy, COOH;

[0043] R6 is selected from hydroxy, C1-6 alkoxy, COOH;

[0044] R7 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl;

[0045] R8 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl;

[0046] R9 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl;

[0047] R10 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl;

[0048] R11 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl.

[0049] In one embodiment of the invention R1 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl. In a particular embodiment of the invention R1 is hydrogen.

[0050] In one embodiment of the invention R2 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl. In a particular embodiment of the invention R2 is hydrogen.

[0051] In one embodiment of the invention R3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl. In a particular embodiment of the invention R3 is hydrogen.

[0052] In one embodiment of the invention R4a is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, and COOR6, wherein R6 is hydrogen or isopropyl. In a particular embodiment of the invention R4a is COOR6, wherein R6 is hydrogen.

[0053] In one embodiment of the invention R4b is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, and COOR6, wherein R6 is hydrogen or isopropyl. In a particular embodiment of the invention R4b is COOR6, wherein R6 is isopropyl.

[0054] In a particular embodiment of the invention R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is hydrogen, R4a is COOH, and R4b is COOCH (CH3) 2.

[0055] In one embodiment of the invention R4a and R4b are the same.

[0056] In one embodiment of the invention R4a and R4b are not the same.

[0057] In one embodiment of the invention, the process for the preparation of a compound of formula (I) from a compound of formula (II) comprises a further reaction step of modification of R4a to R4b, wherein R4a and R4b are not the same.

[0058] In one embodiment of the invention, the reaction step of modification of R4a to R4b is performed atier the continuous nitration step but before the continuous hydrogenation step.

[0059] In one embodiment of the invention, the reaction step of modification of R4a to R4b is an esterification.

[0060] In one embodiment of the invention, the process for the preparation of a compound of formula (I) from a compound of formula (II) is a telescoped continuous flow process comprising a first continuous nitration step and a further continuous hydrogenation step.

[0061] In one embodiment of the invention, the process for the preparation of a compound of formula (I) from a compound of formula (II) , comprises at least two distinct continuous reaction steps, such as a first continuous nitration step and a further continuous hydrogenation step.

[0062] In one embodiment of the invention, the process for the preparation of a compound of formula (I) from a compound of formula (II) , wherein R4a and R4b are the same, comprises two distinct reaction steps:

[0063] i) a continuous nitration step of a compound of formula (II) to a compound of formula (III) , and

[0064] iii) a continuous hydrogenation step to obtain a compound of formula (I) .

[0065] In one embodiment of the invention, the process for the preparation of a compound of formula (I) from a compound of formula (II) , wherein R4a and R4b are not the same, comprises three distinct reaction steps:

[0066] i) a continuous nitration step of a compound of formula (II) to a compound of formula (III) ,

[0067] ii) a reaction step of modification of R4a to R4b to a compound of formula (IV) , and

[0068] iii) a continuous hydrogenation step to obtain a compound of formula (I) .

[0069] In one embodiment of the invention, the compound of formula (II) is 6-aminonicotinic acid (11) .

[0070] In a particular embodiment, the compound of formula (III) is 6-amino-5-nitro-nicotinic acid.

[0071] In a particular embodiment, the compound of formula (IV) is 6-amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester.

[0072] In one embodiment of the invention, the compound of formula (I) is 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester (14) .

[0073] One embodiment of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (14) from a compound of formula (11) .

[0074] One embodiment of the invention relates to a process for the preparation of the compound of formula (14) from a compound of formula (11) , further comprising the subsequent reaction of the compound of formula (14) to the compound of formula (17) (linaprazan) , and optionally a further reaction to the compound of formula (18) (linaprazan glurate) , according to Scheme 1, according to methods described in the art, such as e.g. in WO 02 / 20523 A1 or in WO 2010 / 063876 A1, which are incorporated herein by reference.

[0075] Scheme 1. Reaction from the compound of formula (14) to the compound of formula (17) (linaprazan) , and optionally further to the compound of formula (18) (linaprazan glurate) .

[0076] Step i) Continuous nitration of a compound of formula (II) to a compound of formula (III)

[0077] In one embodiment of the invention, the continuous nitration step comprises the sub-steps of:

[0078] a) mixing a first nitration solution and a second nitration solution in a reactor,

[0079] b) optional quenching of the reaction product, and

[0080] c) optional work-up of the reaction product.

[0081] In one embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in one or more CSTR reactors, particularly 2 to 6 CSTR reactors, most particularly 4 CSTR reactors.

[0082] In one embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in a CSTR cascade of two or more CSTR reactors.

[0083] In another embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in a plate microreactor, such as a Lonza microreactor.

[0084] In one embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed using two nitration solutions, wherein the first nitration solution comprises a compound of formula (II) , and wherein the second nitration solution comprises nitronium ions (NO2+) .

[0085] In a particular embodiment, the first nitration solution comprises the compound of formula (II) dissolved in a first mineral acid.

[0086] In a particular embodiment of the first nitration solution, the compound of formula (II) is dissolved in 1 to 20 ref. vol., particularly 2 to 10 ref. vol., more particularly 5 to 8 ref. vol., most particularly 6 to 8 ref. vol., of the first mineral acid.

[0087] In a particular embodiment, the first mineral acid is sulfuric acid (H2SO4) .

[0088] In a particular embodiment, the first mineral acid is sulfuric acid at a concentration of 90%wt to 130%wt, particularly 93%wt to 120%wt, more particularly 98%wt to 110%wt, most particularly 98%wt to 100%wt.

[0089] In a particular embodiment, the second nitration solution comprises nitric acid (HNO3) dissolved in a second mineral acid.

[0090] In a particular embodiment , the second nitration solution comprises 0.5 to 5.0 equivalents, particularly 0.5 to 2.0 equivalents, more particularly 1.0 to 1.5 eq., most particularly 1.1 to 1.3 eq., of nitric acid dissolved in a second mineral acid.

[0091] One particular embodiment relates to the process as described herein, the nitric acid is dissolved in 0.5 to 5 ref. vol., particularly 0.5 to 3 ref. vol., more particularly 1.5 to 2.5 ref. vol., most particularly 1.6 to 2.1 ref. vol. in a second mineral acid.

[0092] In a particular embodiment, the nitric acid is at a concentration of more than 60%wt, particularly more than 67%wt, more particularly more than 85%wt (fuming nitric acid) , most particularly more than 95%wt (white fuming nitric acid) .

[0093] In a particular embodiment, the second mineral acid is sulfuric acid at a concentration of 90%wt to 130%wt, particularly 93%wt to 120%wt, more particularly 98%wt to 110%wt, most particularly 98%wt to 100%wt.

[0094] In a particular embodiment the first mineral acid and the second mineral acid are the same.

[0095] In one embodiment of the invention, the first nitration solution is added to the 1st CSTR reactor at a temperature of -15℃ to 25℃, particularly -10℃ to 15℃, more particularly -5℃ to 5℃, most particularly 0℃.

[0096] In one embodiment of the invention, the second nitration solution is added to the 1st CSTR reactor at a temperature of -15℃ to 25℃, particularly -10℃ to 15℃, more particularly -5℃ to 5℃, most particularly 0℃.

[0097] In one embodiment of the invention, the first nitration solution is added to the 1st CSTR reactor at a flow rate between 0.1 to 100 ml / min, particularly 1 to 10 ml / min.

[0098] In another embodiment of the invention, the first nitration solution is added to the 1st CSTR reactor at a flow rate between 0.5 to 2.5 ml / min, more particularly 1.2 to 1.8 ml / min, most particularly 1.5 to 1.6 ml / min.

[0099] In another embodiment of the invention, the first nitration solution is added to the 1st CSTR reactor at a flow rate between 4 to 9 ml / min, more particularly 6 to 8 ml / min, most particularly about 7 ml / min.

[0100] In one embodiment of the invention, the second nitration solution is added to the 1st CSTR reactor at a flow rate between 0.1 to 100 ml / min, particularly 0.5 to 10 ml / min.

[0101] In another embodiment of the invention, the second nitration solution is added to the 1st CSTR reactor at a flow rate between 0.5 to 1.5 ml / min, more particularly 0.9 to 1.1 ml / min.

[0102] In another embodiment of the invention, the second nitration solution is added to the 1st CSTR reactor at a flow rate between 2 to 6 ml / min, more particularly 4 to 5 ml / min.

[0103] In one embodiment of the invention, nitrogen gas is used transfer the first and the second nitration solutions into the 1st CSTR reactor and to transfer the reaction solution into additional CSTR reactors.

[0104] In one embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in one or more CSTR reactors, wherein the temperatures in the CSTR reactors are from 10℃ to 90℃.

[0105] In a particular embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in two or more CSTR reactors, wherein the temperature in the 1st CSTR reactor is lower than in a subsequent CSTR reactor.

[0106] In a particular embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in two or more CSTR reactors, wherein the temperature in a 1st CSTR reactor is from 10℃ to 50℃, particularly at 25℃ to 35℃, and wherein the temperature in a subsequent CSTR reactor is from 50℃ to 80℃. particularly at 60℃ to 70℃.

[0107] In a particular embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in four CSTR reactors, wherein the temperature in the 1st and 2nd CSTR reactors is from 20℃ to 40℃, particularly at 25℃ to 35℃, most particularly 30℃ ± 2.5℃, and wherein the temperature in the 3rd and 4th CSTR reactors is from 55℃ to 75℃. particularly at 60℃ to 70℃, most particularly at 65℃ ± 1℃.

[0108] In a particular embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in one or more CSTR reactors, wherein the residence time per CSTR reactor is 0.1h to 10h, particularly 0.2h to 2h, more particularly 0.4h to 1h.

[0109] In a particular embodiment of the invention, the continuous nitration step is performed in one or more CSTR reactors, wherein the residence time is the same in every CSTR reactor.

[0110] In one embodiment of the invention, the product obtained in the last CSTR is quenched with a quenching solution.

[0111] In a particular embodiment, the product obtained in the last CSTR is quenched with a quenching solution in a subsequent continuous telescoped reaction step.

[0112] In a particular embodiment of the invention, the quenching solution comprises 1 eq. to 50 eq. of urea, particularly 10 eq. to 30eq. of urea, most particularly 20 eq. to 25eq. of urea, in water.

[0113] In a particular embodiment of the invention, the quenching solution has a temperature of 10℃ to 40℃, particularly 20℃ to 30℃.

[0114] In a particular embodiment of the invention, the product obtained in the last CSTR is quenched with the quenching solution for 0.5h to 5h, particularly for 1h to 3h, more particularly for about 2h.

[0115] In one embodiment of the invention, the product obtained in the last CSTR is quenched with a quenching solution comprising 1 eq. to 50 eq. of urea in water at a temperature of 10℃ to 40℃, particularly at 20℃ to 30℃, most particularly at about 25℃, for 0.5h to 5h, particularly 3h to 4h, most particularly 2h.

[0116] In one embodiment of the invention, the product obtained in the continuous nitration step is worked up, e.g. by filtration, rinsing and / or drying.

[0117] In a particular embodiment, the product is filtered and the wet filter cake is washed with water and isopropyl alcohol.

[0118] In a particular embodiment, the product is filtered and the wet filter cake is washed first with 0.5 to 10 ref. vol., more particularly 1.0 to 5 ref. vol., most particularly 1.9 to 2.1 ref. vol. of water, and successively with 0.1 to 10 eq., more particularly 0.5 to 5 eq., most particularly 0.9 to 1.1 eq. of isopropyl alcohol.

[0119] In one embodiment of the invention, the wet cake is heated to dry.

[0120] In a particular embodiment, the temperature to dry the wet cake is 60.0 ℃ during 16h.

[0121] Step ii) Reaction step of modification of R4a to R4b to a compound of formula (IV)

[0122] In one embodiment of the invention, a reaction step of modification of R4a to R4b is performed after the continuous nitration step but before the continuous hydrogenation step.

[0123] In one embodiment of the invention, the reaction step of modification of R4a to R4b is an esterification.

[0124] In one embodiment of the invention, a compound of formula (III) , wherein R4a is COOR7 and R7 is hydrogen, is esterified to a compound of formula (IV) , wherein R4b is COOR7 and R7 is C1-6 alkyl, particularly isopropyl.

[0125] In one embodiment of the invention, a compound of formula (III) , wherein R4a is COOR7 and R7 is hydrogen, is esterified to a compound of formula (IV) , wherein R4b is COOR7 and R7 is C1-6 alkyl, particularly isopropyl, comprising the sub-steps of:

[0126] q) mixing a first esterification solution with a second esterification solution,

[0127] r) optional distillation

[0128] s) adding a third esterification solution, and

[0129] t) optional work up.

[0130] In a particular embodiment, the first esterification solution is prepared by dissolving 1 eq. of the compound of formula (III) in 2 to 10 ref. vol., particularly 2 to 6 ref. vol., more particularly 3 to 6 ref. vol, most particularly 3 to 4 ref. vol, in a first esterification solvent.

[0131] In a particular embodiment the first esterification solvent is dichloromethane (DCM) .

[0132] In a particular embodiment, the second esterification solution is prepared by dissolving 4 eq. of thionyl chloride (SOCl2) in 1.3 to 6.4 ref. vol., particularly 1.3 to 3.8 ref. vol., more particularly 1.9 to 3.8 ref. vol, most particularly 1.9 to 2.5 eq, of the second esterification solvent.

[0133] In a particular embodiment the second esterification solvent is dimethylformamide (DMF) .

[0134] In a particular embodiment the first esterification solvent and the second esterification solvent are the same.

[0135] In a particular embodiment the first esterification solvent and the second esterification solvent are not the same.

[0136] In a particular embodiment of the invention, the esterification step is performed by adding the second esterification solution to the first esterification solution.

[0137] In a particular embodiment of the invention, the esterification step is performed by adding the second esterification solution to the first esterification solution and stirring the solution at about 35℃ during 5h.

[0138] In one particular embodiment of the invention, excess solvent and excess thionyl chloride of the mixture are removed.

[0139] In one particular embodiment of the invention, excess solvent and excess thionyl chloride of the mixture are removed by distillation under reduced pressure at a temperature of 35℃ for about 4 hours, optionally followed by adding additional first esterification solvent which is further removed by distillation under reduced pressure.

[0140] In one embodiment, a third esterification solution is added to the reaction product of the first and second esterification solutions.

[0141] In a particular embodiment, the third esterification solution comprises an alcohol, preferably isopropyl alcohol.

[0142] In a particular embodiment, the third esterification solution is an alcohol, preferably isopropyl alcohol.

[0143] In a particular embodiment, the third esterification solution is added dropwise, preferably over 3h at 30℃.

[0144] In one particular embodiment of the invention, the compound of formula (IV) obtained after esterification is worked up by filtering, washing, preferably by washing with the third esterification solution, and / or drying.

[0145] Step iii) Continuous hydrogenation step to obtain a compound of formula (I)

[0146] One embodiment of the invention relates to the process as described herein, wherein the continuous hydrogenation step comprises the sub-steps as follows:

[0147] u) preparation of a first hydrogenation solution,

[0148] v) optional purification,

[0149] w) hydrogenation of the nitrated compound of formula (III) or (IV) ,

[0150] x) optional removal of hydrogen,

[0151] y) removal of solvent, and

[0152] z) optional work-up.

[0153] One embodiment of the invention relates to the process as described herein, wherein in the continuous hydrogenation step one equivalent of the nitrated compound of formula (III) or (IV) is dissolved in a first hydrogenation solvent to obtain a first hydrogenation solution.

[0154] One embodiment of the invention relates to the process as described herein, wherein R4a and R4b are the same, wherein in the continuous hydrogenation step one equivalent of the nitrated compound of formula (III) is dissolved in a first hydrogenation solvent to obtain a first hydrogenation solution.

[0155] One embodiment of the invention relates to the process as described herein, wherein R4a and R4b are not the same, wherein in the continuous hydrogenation step one equivalent of the nitrated compound of formula (IV) is dissolved in a first hydrogenation solvent to obtain a first hydrogenation solution.

[0156] In a particular embodiment the first hydrogenation solvent is tetrahydrofuran (THF) .

[0157] In a particular embodiment, 1 eq. of the compound of formula (III) or (IV) is dissolved in 5 to 500 eq., particularly 20 to 100 eq., more particularly 40 to 80 eq., most particularly about 62.5 eq., of the first hydrogenation solvent.

[0158] In one embodiment of the invention, the continuous hydrogenation step comprises a further purification step, wherein the first hydrogenation solution is precipitated by adjusting the pH of the first hydrogenation solution to basic pH, particularly to pH 8 to 12, more particularly to pH 8 to 10, using a base, by filtering the obtained precipitate and by redissolving the precipitate in a second hydrogenation solvent to obtain a second hydrogenation solution.

[0159] In one particular embodiment, the base is hydroxylamine (NH3OH) , particularly hydroxylamine in water, most particularly 25%hydroxylamine in water.

[0160] In a particular embodiment the second hydrogenation solvent is tetrahydrofuran (THF) .

[0161] In a particular embodiment, the first and the second hydrogenation solvent are the same.

[0162] In one embodiment, the continuous hydrogenation is performed by mixing the first or second hydrogenation solution with hydrogen and pumping the mixture on a packed bed column comprising catalyst particles.

[0163] In one embodiment, the continuous hydrogenation is performed by mixing the first or second hydrogenation solution with hydrogen and pumping the mixture at a particular flow rate on a packed bed column comprising catalyst particles, wherein the flow rate is from 0.1 ml / min to 100 ml / min, particularly from 1 ml / min to 10 ml / min, more particularly from 4 ml / min to 5 ml / min, most particularly at about 4.5 ml / min.

[0164] In one embodiment, the continuous hydrogenation is performed by mixing the first or second hydrogenation solution with hydrogen and pumping the mixture on a packed bed column comprising catalyst particles, wherein the residence time of the mixture on the packed-bed column is more than 30 seconds, particularly more than 60 seconds, more particularly 60 to 90 seconds, most particularly 75 seconds.

[0165] In a particular embodiment, the catalyst particles comprises carbon-supported platinum (Pt / C) catalyst particles, particularly in the size range of 0.1 mm to 2.0 mm, more particularly in the size range of 0.5 mm to 1.0 mm, most particularly in the size range of 0.6 mm to 0.8 mm.

[0166] In a particular embodiment, the catalyst particles have been activated, particularly by pumping hydrogen gas at increased pressure, e.g. at 3 MPa, at elevated temperatures, e.g. at 120℃, through the catalyst particles.

[0167] In one embodiment, the continuous hydrogenation is performed by mixing the first or second hydrogenation solution with hydrogen and pumping the mixture on a packed bed column comprising catalyst particles, followed by feeding the obtained product solution into a gas-liquid separator to scavenge unreacted hydrogen.

[0168] In one embodiment, the obtained product solution after hydrogenation is concentrated by reduced pressure distillation, e.g. at 50℃, to remove the first and / or second hydrogenation solvent.

[0169] In one embodiment, the obtained product solution after hydrogenation is concentrated by reduced pressure distillation, e.g. at 50℃, to remove the first and / or second hydrogenation solvent, followed by re-dissolution in a third solvent, wherein the third solvent is isopropyl alcohol, followed by concentration by reduced pressure distillation, e.g. at 55℃, to remove the third solvent.

[0170] In one embodiment, the obtained product after removal of solvent is worked-up by recrystallization, filtration, washing, and / or drying.

[0171] In one embodiment, the obtained product after removal of solvent is worked-up by recrystallization from isopropyl alcohol / heptane (1: 3 w / w) , by filtration of the crystals, by washing the filtrate with isopropyl alcohol / heptane (1: 3 w / w) , and by drying at reduced pressure.

[0172] Examples

[0173] Example 1 –Preparation of 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester

[0174] Step 1: 6-Amino-5-nitro-nicotinic acid

[0175] 90g (1.0 eq. ) of 6-aminonicotinic acid (11) were dissolved in 275 ml (3 ref. vol. ) sulfuric acid (98%vol) at 0 ℃. 30.3ml (1.1 eq. ) nitric acid (95%vol) were dissolved in 172 ml (2 ref. vol. ) sulfuric acid (98%vol) at 0 ℃. The 6-aminonicotinic acid solution was pumped by peristaltic pump at a flow rate of 1.6 ml / min and the nitric acid solution was pumped at a flow rate 1.0 ml / min through a mixer into the 1st CSTR reactor of a CSTR cascade of four CSTR reactors, wherein the residence time for each CSTR reactor was set to 30 minutes. The temperature of the first and second CSTR reactors (CSTR 1, CSTR 2) were set to 30.0 ℃ ± 2.5 ℃. The temperature of the third and fourth CSTR reactors (CSTR 3, CSTR 4) were set to 65.0 ℃ ± 1.0 ℃. The product obtained was quenched with a solution of 880g (23.2 eq. ) urea in 1350ml of water at 25 ℃ for 2h. The solid was filtered and the wet filter cake was washed with 180ml (2 ref. vol. ) water and 38g (1 eq. ) isopropyl alcohol successively. The wet cake was dried at 60.0 ℃ for 16h, to obtain 60g (0.5 eq. ) of 6-amino-5-nitro-nicotinic acid (12) at a purity of 98%and an isolated yield of 50%.

[0176] 1H-NMR (400MHZ, DMSO-d6) , δ (ppm) : 8.70 (d, J=2.1Hz, 1H) , 8.81 (d, J=2.1, 1H) , 13.16 (br, 1H) . 13C NMR (100MHZ, DMSO-d6) , δ (ppm) : 115.61, 126.60, 136.51, 155.73, 156.94, 165.47.

[0177] Step 2: 6-Amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester

[0178] In a three-neck jacket reactor equipped with condenser and thermometer, 60g (1 eq. ) of 6-amino-5-nitro-nicotinic acid (12) were dissolved in 186ml (248 g, 3 ref. vol. ) of dichloromethane (DCM) . 156g (4 eq. ) thionyl chloride and 4.8g [5.1ml, 0.09 ref. vol. ] dimethylformamide (DMF) were added and the solution was stirred at 35℃ during 5h. Excess thionyl chloride and excess solvent were then removed by distillation under reduced pressure at a temperature of 35℃ for about 4 hours. Once distillation was finished, 84ml (111g) of DCM were added to the reactor at 35℃ for a second distillation under reduced pressure at a temperature of 35℃ for about 1 hour. After cooling to 25℃, 630ml (495g, 25.1 eq.) isopropyl alcohol were charged dropwise into the reactor over 3h and the mixture was stirred for 2h at 30℃. The temperature of the reaction mixture was heated up to 60 ℃ during 2h, cooled to 20 ℃ during 3h, and hold at 20℃ during 1h. The reaction mixture was isolated, filtered, the filter cake washed with 93g of isopropyl alcohol, and dried at 60 ℃ for 6h. 66g of 6-amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester (13) were obtained (89%yield, purity 96%) .

[0179] 1H-NMR (400MHZ, DMSO-d6) , δ (ppm) : 1.32 (d, J=6.2Hz, 6H) , 5.13 (m, J=6.2, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 8.70 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.82 (d, J=2.0Hz, 1H) . 13C NMR (100MHZ, DMSO-d6) , δ (ppm) : 22.10, 68.91, 114.97, 126.60, 136.26, 155.53, 156.64, 163.49

[0180] Step 3 –5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester

[0181] 65g (1.0 eq) of 6-amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester (13) were dissolved in 1300g (62.5 eq. / 20.0 ref. wt. ) tetrahydrofuran (THF) at 40℃. The pH of the solution was adjusted to pH 8 to12, more particularly to pH 8 to 10, with 25%hydroxylamine (NH3OH) in water. The precipitate was filtered, and the hydrogenation solution was prepared by dissolving the filtrate comprising the 6-amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester (13) was in 1463 ml tetrahydrofuran (THF) . 50 g of platinum-carbon catalyst particles [ca. 5%wt Pt, ca. 95%C; spherical; particle size in range of 0.6mm to 0.8mm] in a packed-bed column were activated for 30 minutes at 120 ℃ with hydrogen gas (600ml at 3.0 MPa) . The hydrogenation solution was mixed in a static mixer with hydrogen and pumped at a flow rate of 4.5 ml / min through the packed bed column comprising the activated catalyst. The residence time on the packed-bed column was set to 75 seconds. The obtained product solution was fed into a gas-liquid phase separator to scavenge hydrogen from the solution. The in-situ yield of the obtained 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester (14) was 90%at 99.5%purity.

[0182] The obtained product solution was concentrated by reduced pressure distillation to remove the solvent THF at 50℃. 390g isopropyl alcohol was added and concentrated again by reduced pressure distillation at 50℃. After the 2nd concentration, 130g isopropyl alcohol was added and heated to 55℃. Then, 390g heptane was added dropwise during 2 hours at 55 ℃. The solution was stirred for 0.5h at 55℃, and cooled to 0℃ over 3 hours. After aging for 1 hour, the product was isolated by filtration. The filter cake was washed with 65ml mixed solvent of isopropyl alcohol / heptane (1: 3 w / w) . The wet product was dried under vacuum at 60℃ for 4h to afford 50g white to light pink fine crystals 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester (14) at 89%isolation yield and 99.5%purity. 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) , δ (ppm) : 1.26 (d, J=6.4Hz, 6H) , 4.90 (s, 2.0H) , 5.05 (m, J=6.2, 1H) , 6.22 (s, 2H) , 7.15 (d, J=2.0Hz, 1H) , 7.93 (d, J=2.0Hz, 1H) . 13C NMR (100MHZ, DMSO-d6) , δ (ppm) : 22.29, 67.18, 115.67, 117.19, 129.36, 139.08, 152.42, 165.82.

[0183] Example 2 –Preparation of 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester

[0184] Step 1: 6-Amino-5-nitro-nicotinic acid

[0185] 1000g (1.0 eq. ) of 6-aminonicotinic acid (11) were dissolved in 3000 ml (7.6 ref. vol. ) sulfuric acid (98%vol) at 0 ℃. 362.7ml (1.2 eq. ) nitric acid (95%vol) were dissolved in 2000 ml (2 ref. vol. ) concentrated sulfuric acid (98%vol) at 0 ℃. The 6-aminonicotinic acid solution was pumped by peristaltic pump at a flow rate of 7.0 ml / min and the nitric acid solution was pumped at a flow rate of 4.5 ml / min through a mixer into the 1st CSTR reactor of a CSTR cascade of four CSTR reactors, wherein the residence time for each CSTR reactor was set to 30 min. The temperature of the first and second CSTR reactors (CSTR 1, CSTR 2) were set to 30.0 ℃ ± 2.5 ℃. The temperature of the third and fourth CSTR reactors (CSTR 3, CSTR 4) were set to 65.0 ℃ ± 1.0 ℃. The obtained product was quenched with a solution of 10088.3g (23.2 eq) urea in 15000ml (15 ref. vol. ) of water at 25 ℃ for 2h. The solid was filtered and the wet filter cake was washed with 2000ml (2 ref. vol. ) water and 422 g (1 eq.) isopropyl alcohol successively. The wet cake was dried at 60.0 ℃ for 16h, to obtain 676.3 g of a-Amino-5-nitro-nicotinic acid (12) at a purity of 98%and an isolated yield of 51%.

[0186] Step 2: 6-Amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester

[0187] In a three-neck jacket reacted equipped with condenser and thermometer, 660g (1 eq. ) of 6-amino-5-nitro-nicotinic acid (12) were dissolved in 2048ml (2724 g) of dichloromethane (DCM) . 1715g (4 eq.) thionyl chloride and 55.6ml [52.7g] dimethylformamide (DMF) were added and the solution was stirred at 35 ℃ during 5h. Excess thionyl chloride and excess solvent were then removed by distillation under reduced pressure at a temperature of 35℃ for about 4 hours. Once distillation was finished, 920ml (1224g) of DCM were added to the reactor at 35℃ for a second distillation under reduced pressure at a temperature of 35℃ for about 1 hour. After cooling to 25℃, 6933ml (5443g, 25.1 eq. ) isopropyl alcohol were charged dropwise into the reactor over 3 hours and the mixture was stirred for 2 hours at 30 ℃. The temperature of the reaction mixture was heated up to 60 ℃ during 2h, cooled to 20 ℃ during 3h and hold at 20℃ during 1h. The reaction mixture was isolated, filtered, the filter cake washed with 1020g of isopropyl alcohol, and dried at 60 ℃ for 6h. 720 g of 6-amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester (13) were obtained (89%yield, purity 96%) .

[0188] Step 3 –5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester

[0189] 1000 g (1.0 eq) of 6-amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester (13) were dissolved in 20000g (62.5 eq / 20.0 ref. wt. ) tetrahydrofuran (THF) at 40℃.

[0190] The pH of the solution was adjusted to pH 8 to 12, more particularly to pH 9 to 10, with 25%hydroxylamine (NH3OH) in water. The precipitate was filtered and the hydrogenation solution was prepared by dissolving the filtrate comprising the 6-amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester in 22500ml tetrahydrofuran (THF) . 50 g of platinum-carbon catalyst particles [ca. 5%wt Pt, ca. 95%C; spherical; particle size in range of 0.6mm to 0.8mm] in a packed-bed column were activated for 30 minutes at 120 ℃ with hydrogen gas (600 ml at 3.0 MPa) . The hydrogenation solution was mixed in a static mixer with hydrogen and pumped at a flow rate of 21.5 ml / min on the packed bed column comprising the activated catalyst. The residence time on the packed-bed column was set to 75 seconds. The obtained product solution was fed into a gas-liquid phase separator to scavenge hydrogen from the solution. The in-situ yield of the obtained 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester (14) was 90%at 99.5%purity.

[0191] The obtained product solution was concentrated by reduced pressure distillation to remove the solvent THF at 50℃. 6000g isopropyl alcohol was added and concentrated again by reduced pressure distillation at 50℃. After the 2nd concentration, 2000g isopropyl alcohol was added and heated to 55℃. Then, 6000g heptane was added dropwise during 2hours at 55℃. The solution was stirred for 0.5h at 55℃, and cooled to 0℃ over 3hours. After aging for 1hour, the product was isolated by filtration. The filter cake was washed with 1000ml mixed solvent of isopropyl alcohol / heptane (1: 3 w / w) . The wet product was dried under vacuum at 60℃ for 4h to afford 780g fine crystals of 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester (14) with 90%isolation yield and 99.5%purity.

Claims

1.A process for the preparation of a compound of formula (I) from a compound of formula (II) , comprising a first continuous nitration step and a further continuous hydrogenation step,whereinR1 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-4 alkyl;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl optionally substituted by R5, C1-6 alkoxy, COOH, aryl and halo;R3 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl optionally substituted by R5, C1-6 alkoxy, COOH, aryl, and halo;R4a is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl optionally substituted by R6, C1-6 alkoxy, aryl, halo, COOR7, COR8, CHO, CN, OH, NR9R10, and SO3R11;R4b is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl optionally substituted by R6, C1-6 alkoxy, aryl, halo, COOR7, COR8, CHO, CN, OH, NR9R10, and SO3R11;R5 is selected from hydroxy, C1-6 alkoxy, COOH;R6 is selected from hydroxy, C1-6 alkoxy, COOH;R7 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl;R8 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl;R9 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl;R10 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl;R11 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl.2.The process according to claim 1, wherein R1 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl; particularly R1 is hydrogen.3.The process according to claim 1 or 2, wherein R2 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl; particularly R2 is hydrogen.4.The process according to any of claims 1 to 3, wherein R3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl; particularly R3 is hydrogen.5.The process according to any of claims 1 to 4, wherein R4a is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, and COOR6, wherein R6 is hydrogen or isopropyl; particularly R4a is COOR6, wherein R6 is hydrogen; and / or wherein R4b is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, and COOR6, wherein R6 is hydrogen or isopropyl; particularly R4b is COOR6, wherein R6 is isopropyl.6.The process according to any of claims 1 to 5, wherein R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, R3 is hydrogen, R4a is COOH, and R4b is COOCH (CH3) 2.7.The process according to any of claims 1 to 6, wherein the process is a telescoped continuous flow process comprising a first continuous nitration step and a further continuous hydrogenation step or wherein the process comprises at least two distinct continuous reaction steps, such as a first continuous nitration step and a further continuous hydrogenation step.8.The process according to any of claims 1 to 6, wherein R4a and R4b are the same, wherein the process comprises two distinct reaction steps:i) a continuous nitration step of a compound of formula (II) to a compound of formula (III) , and iii) a continuous hydrogenation step to obtain a compound of formula (I) .9.The process according to any of claims 1 to 5, wherein R4a and R4b are not the same, wherein the process comprises three distinct reaction steps:i) a continuous nitration step of a compound of formula (II) to a compound of formula (III) ,ii) a reaction step of modification of R4a to R4b to a compound of formula (IV) , andiii) a continuous hydrogenation step to obtain a compound of formula (I) .10.The process according to claim 9, wherein the compound of formula (II) is 6-aminonicotinic acid (11)and / orthe compound of formula (III) is 6-amino-5-nitro-nicotinic acid, and / orthe compound of formula (IV) is 6-amino-5-nitro-nicotinic acid isopropyl ester, and / orthe compound of formula (I) is 5, 6-diamino-nicotinic acid isopropyl ester (14)11.The process according to any of claims 1 to 10, wherein the continuous nitration step comprises the sub-steps of:a) mixing a first nitration solution and a second nitration solution in a reactor,b) optional quenching of the reaction product, andc) optional work-up of the reaction product.12.The process of any of claims 1 to 11, wherein the continuous nitration step is performed in one or more CSTR reactors, particularly 2 to 6 CSTR reactors, most particularly 4 CSTR reactors and / or the continuous nitration step is performed in a CSTR cascade of two or more CSTR reactors; and / or the continuous nitration step is performed in a plate microreactor; and / or the continuous nitration step is performed using two nitration solutions, wherein the first nitration solution comprises a compound of formula (II) , and wherein the second nitration solution comprises nitronium ions (NO2+) .13.The process of any of claims 11 or 12, wherein the first and second nitration solution comprises the compound of formula (II) dissolved in a mineral acid.14.The process of claim 9, wherein the reaction step of modification of R4a to R4b is performed after the continuous nitration step but before the continuous hydrogenation step, wherein the reaction step of modification of R4a to R4b is an esterification.15.The process of claims 9 or 14, wherein the compound of formula (III) , wherein R4a is COOR7 and R7 is hydrogen, is esterified to a compound of formula (IV) , wherein R4b is COOR7 and R7 is C1-6 alkyl, particularly isopropyl, comprising the sub-steps of:q) mixing a first esterification solution with a second esterification solution,r) optional distillations) adding a third esterification solution, andt) optional work up,wherein, the second esterification solvent is dimethylformamide (DMF) .16.The process according to any of claims 1 to 15, wherein the continuous hydrogenation step comprises the sub-steps of:u) preparation of a first hydrogenation solution,v) optional purification,w) hydrogenation of the nitrated compound of formula (III) or (IV) ,x) optional removal of hydrogen,y) removal of solvent, andz) optional work-up,17.The process according to any of claims 1 to 16, wherein in the continuous hydrogenation step one equivalent of the nitrated compound of formula (III) or (IV) is dissolved in a first hydrogenation solvent to obtain a first hydrogenation solution; and / or wherein R4a and R4b are the same, wherein in the continuous hydrogenation step one equivalent of the nitrated compound of formula (III) is dissolved in a first hydrogenation solvent to obtain a first hydrogenation solution; and / or wherein R4a and R4b are not the same, wherein in the continuous hydrogenation step one equivalent of the nitrated compound of formula (IV) is dissolved in a first hydrogenation solvent to obtain a first hydrogenation solution.18.The process according to any of claims 1 to 18, wherein the continuous hydrogenation step comprises a further purification step, wherein the first hydrogenation solution is precipitated by adjusting the pH of the first hydrogenation solution to basic pH, particularly to pH 8 to 12, using a base, by filtering the obtained precipitate and by redissolving the precipitate in a second hydrogenation solvent to obtain a second hydrogenation solution.19.The process of any of claims 1 to 18, wherein the continuous hydrogenation is performed by mixing the first or second hydrogenation solution with hydrogen and pumping the mixture on a packed bed column comprising catalyst particles.20.The process of any of claims 1 to 19, wherein the continuous hydrogenation is performed by mixing the first or second hydrogenation solution with hydrogen and pumping the mixture on a packed bed column comprising catalyst particles, followed by feeding the obtained product solution into a gas-liquid separator to scavenge unreacted hydrogen.21.A compound of formula (I) obtainable by the process according to any of claims 1 to 20.22.A compound of formula (I) obtainable by the process according to any of claims 1 to 20.23.The invention as described herein before.

Images