A pharmaceutical combination and the use thereof

Abstract

Provided herein is the pharmaceutical combination comprising an embryonic ectoderm development (EED) inhibitor and another inhibitor selected from the group consisting of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, a JAK inhibitor and a BCL2 / BCL-XL inhibitor; wherein the EED inhibitor is a compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The EED inhibitor combined with another inhibitor selected from the group consisting of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, a JAK inhibitor and a BCL2 / BCL-XL inhibitor produces synergistic effects over a single use of either the EED inhibitor or said another inhibitor.

Description

A PHARMACEUTICAL COMBINATION AND THE USE THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] The present invention relates to the pharmaceutical field, and particularly relates to a pharmaceutical combination and the use thereof.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Proliferative diseases represent a serious threat to modern society. Cancerous growths pose serious challenges for modern medicine due to their unique characteristics, including uncontrollable cell proliferation, an ability to invade local and even remote tissues, lack of differentiation, lack of detectable symptoms and lack of effective therapy and prevention. Worldwide, more than 10 million people are diagnosed with cancer every year, and cancer causes six million deaths every year or 12%of the deaths worldwide.

[0003] The embryonic ectoderm development (EED) inhibitor has been shown to be a potent anti-cancer drug, however, there is still a need to potentiate the use of the EED inhibitor further and improve the outcome of cancer treatment.

[0004] T-cell lymphoma (TCL) is a highly heterogeneous group of invasive Non-Hodgkin’s Lymphomas (NHLs) with adverse prognosis and limited treatment options. TCL comprise approximately 10-15%of all NHLs. The main subsets are peripheral T-cell lymphoma (PTCL) and cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) .

[0005] In another aspect, T-cell malignancies are endemic in East Asia, the Caribbean, intertropical Africa, the Middle East, South America, and Papua New Guinea. However, because of the comprehensive pathogenesis and limited therapeutics, patients with T-cell lymphomas usually have a poor prognosis and are prone to relapse. Currently, chemotherapy is the most preferred treatment in T-cell lymphoma patients. With the development of chemotherapy, the prognosis  of T-cell leukemia / lymphoma has gradually improved. However, due to the non-specific toxicity of current chemotherapeutic compounds to normal cells, the progressive loss of quality of life is a matter of concern.

[0006] The treatment of patients with T-cell lymphomas is challenging. Novel therapeutic strategies are urgently needed to improve the therapeutic effects of T-cell lymphomas.SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] The inventors discovered that the pharmaceutical combination comprising an EED inhibitor and another inhibitor selected from the group consisting of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, a JAK inhibitor and a BCL2 / BCL-XL inhibitor produces synergistic anti-cancer effects compared with a single EED inhibitor or HDAC inhibitor.

[0008] The inventors discovered that the EED inhibitor is particularly useful for T-cell lymphoma treatment, and is more effective and potent than other therapeutics (such as Valemetostat, MAK683, and Tazemetostat) for T-cell lymphoma treatment.

[0009] In one aspect, the invention provides a pharmaceutical combination comprising an embryonic ectoderm development (EED) inhibitor and another inhibitor selected from the group consisting of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, a JAK inhibitor and a BCL2 / BCL-XL inhibitor.

[0010] In one aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising the pharmaceutical combination disclosed herein and pharmaceutically acceptable carriers.

[0011] In one aspect, the invention provides a method for treating cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination disclosed herein or the pharmaceutical composition disclosed herein to the subject.

[0012] In one aspect, the invention provides a method for treating a disease in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of an EED inhibitor to the subject.

[0013] In one aspect, the invention provides use of the pharmaceutical combination disclosed herein or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0014] In one aspect, the invention provides use of an EED inhibitor in the manufacture of a medicament for treating a disease.

[0015] In one aspect, the invention provides the pharmaceutical combination disclosed herein or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in treating cancer.

[0016] In one aspect, the invention provides an EED inhibitor for use in treating a disease.

[0017] In one aspect, the invention provides a kit, comprising:

[0018] (a) a first component in a first container, the first component comprising an EED inhibitor, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier;

[0019] (b) a second component in a second container, the second component comprising an inhibitor selected from the group consisting of an HDAC inhibitor (preferably an HDAC inhibitor disclosed herein) , a JAK inhibitor (preferably a JAK inhibitor disclosed herein) and a BCL2 / BCL-XL inhibitor (preferably a BCL2 / BCL-XL inhibitor disclosed herein) and optionally a pharmaceutically acceptable carrier; and

[0020] (c) optionally a specification.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0021] Figure 1. Synergistic effect of Compound A in combination with HDAC inhibitor Tucidinostat on cell proliferation in Hut102 and HH cell lines. Hut102 Cells were treated with the Compound A for 4 days and then were treated with combination treatments for 3 days (A) . HH cells were treated with Compound A for 6 days and then were treated with the combination treatments for 2 days (B) .  A serial dilution of each drug was indicated. Cell proliferation was measured using Cell Titer-Glo luminescence assay. The percentage of cell viability was shown as Mean ± SEM (n = 2 or 3) .

[0022] Figure 2. Synergistic effect of Compound A in combination with JAK1 inhibitor golidocitinib on cell proliferation in HuT102 cell line. HuT102 cells treated with indicated concentrations of Compound A for 6 days, golidocitinib for 3 days, or their combination. Cell viability was assessed using the CellTiter- assay. The representative results from 3 independent experiments were shown. The results were presented as Mean ± SD. n =2 replicates.

[0023] Figure 3. Synergistic effect of Compound A in combination with JAK1 inhibitor golidocitinib on cell proliferation in NK / TCL cell lines. SNK-1 (A) and SNK-6 (B) Cells were treated with a gradient concentration of Compound A for 10 days and Golidocitinib for 2 days. Cell viability was assessed using the  assay. Cell viability data were represented as Mean ± SEM, with n = 2 or 3 replicates.

[0024] Figure 4. Synergistic effect of Compound A in combination with Compound B on cell proliferation in SNK-1 (A) and SNK-6 (B) cell lines. SNK-1 and SNK-6 Cells were treated with a gradient concentration of Compound A for 10 days and Compound B for 2 days, or their combination. Cell viability was assessed using the assay. The results were presented as Mean ±SD.n =2 or 3 replicates.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0025] Definitions

[0026] Unless otherwise defined below, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by an ordinary skilled person in the art. References to techniques used herein are intended to refer to techniques that are generally understood in the art, including those obvious changes or equivalent replacements of the techniques for those skilled in the art.  While it is believed that the following terms are well understood by those skilled in the art, the following definitions are set forth to better explain the invention.

[0027] As used herein, the terms “including” , “comprising” , “having” , “containing” or “comprising” , and other variants thereof, are inclusive or open, and do not exclude other unlisted elements or method steps.

[0028] The use of the terms “a” , “an” , “the” , and similar referents in the context of describing the invention (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated. Recitation of ranges of values herein merely are intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the specification as if it were individually recited herein. The use of any and all examples, or exemplary language (e.g., “such as” , “for example” ) provided herein, is intended to better illustrate the disclosure and is not a limitation on the scope of the disclosure unless otherwise claimed. No language in the specification should be construed as indicating any non-claimed element as essential to the practice of the disclosure.

[0029] As used herein, the term “embodiment” , “disclosed herein” or “disclosure” is not meant to be limiting, but applies generally to any of the embodiments defined in the claims or described herein. These terms are used interchangeably herein.

[0030] As used herein, the terms “treat” , “treating” , “treatment” and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. The term “treat” and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure to a subject in need of such treatment. The treatment can be orientated symptomatically, for example, to suppress symptoms. It can be effected over a  short period, be oriented over a medium term, or can be a long-term treatment, for example within the context of a maintenance therapy.

[0031] As used herein, the terms “prevent” , “preventing” and “prevention” refer to a method of preventing the onset of a disease or condition and / or its attendant symptoms or barring a subject from acquiring a disease. As used herein, “prevent” , “preventing” and “prevention” also include delaying the onset of a disease and / or its attendant symptoms and reducing a subject’s risk of acquiring a disease. The terms “prevent” , “preventing” and “prevention” may include “prophylactic treatment” , which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition.

[0032] The term “synergistic effect” as used herein refers to action of two therapeutic agents, for example, slowing the symptomatic progression of a proliferative disease, particularly cancer, or symptoms thereof, which is greater than the simple addition of the effects of each drug administered by themselves. A synergistic effect can be calculated, for example, using various methods and equations well known in the art, such as those listed in the Examples of the present invention.

[0033] The term “pharmaceutically acceptable salt” , as used herein, includes both acid addition salts and base addition salts of a compound.

[0034] “Pharmaceutically acceptable carrier” in the context of the present invention refers to a diluent, adjuvant, excipient or vehicle together with which the therapeutic agent is administered, and which is suitable for contacting a tissue of human and / or other animals within the scope of reasonable medical judgment, and without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications corresponding to a reasonable benefit / risk ratio.

[0035] The pharmaceutically acceptable carriers that can be used in the pharmaceutical compositions or kits of the invention include, but are not limited  to, sterile liquids such as water and oils, including those oils derived from petroleum, animals, vegetables or synthetic origins, for example, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. Water is an exemplary carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously. It is also possible to use physiological saline and an aqueous solution of glucose and glycerin as a liquid carrier, particularly for injection. Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, maltose, chalk, silica gel, sodium stearate, glyceryl monostearate, talc, sodium chloride, skimmed milk powder, glycerin, propylene glycol, water, ethanol and the like. The pharmaceutical composition may further contain a small amount of a wetting agent, an emulsifier or a pH buffering agent as needed. Oral formulations may contain standard carriers such as pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate, and the like. Examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers are as described in Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990) .

[0036] As used herein, “EED” refers to embryonic ectoderm development protein, which is overexpressed in many cancers including, but not limited to, breast cancer, prostate cancer, and hepatocellular carcinoma. See Moritz and Trievel, J. Biol. Chem. 293 (36) : 13805–13814 (2018) .

[0037] As used herein, “HDAC” refers to histone deacetylase, which are a class of enzymes that remove acetyl groups from an amino acid on a histone. The HDACs are a family including at least eighteen enzymes, grouped in three classes (Class I, II and III) . Class I HDACs include, but are not limited to, HDACs 1, 2, 3, and 8.Class I HDACs can be found in the nucleus and are believed to be involved with transcriptional control repressors. Class II HDACs include, but are not limited to, HDACS 4, 5, 6, 7, and 9 and can be found in both the cytoplasm as well as the nucleus. Class III HDACs are believed to be NAD dependent proteins and include, but are not limited to, members of the Sirtuin family of proteins. Non-limiting examples of sirtuin proteins include SIRT1-7. The HDACs regulate  the expression of many proteins associated with both cancer initiation and cancer progression.

[0038] As used herein, “JAK” refers to Janus kinase, which is a family of intracellular, non-receptor tyrosine kinases that transduce cytokine-mediated signals via the JAK-STAT pathway. The JAK family includes at least four members: JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2 (Tyrosine kinase 2) .

[0039] As used herein, “BCL2” is a member of the Bcl-2 family of regulator proteins. BCL2 blocks programmed cell death (apoptosis) .

[0040] As used herein, “BCL-XL” is a transmembrane protein in the mitochondria. It is a member of the Bcl-2 family of proteins, and acts as an anti-apoptotic protein by preventing the release of mitochondrial contents such as cytochrome c.

[0041] As used herein, the term “HDAC inhibitor” refers to an agent or a compound that inhibits histone deacetylase activity of one or more HDACs.

[0042] As used herein, the term “JAK inhibitor” refers to an agent or a compound that inhibits the activity of one or more JAKs.

[0043] As used herein, the term “BCL2 / BCL-XL inhibitor” refers to an agent or a compound that inhibits the activity of BCL2 and / or BCL-XL.

[0044] The term “container” as used herein refers to a container for holding a pharmaceutical component. This container can be used for preparation, storage, transportation and / or stand-alone / bulk sale, which is intended to include bottles, cans, vials, flasks, syringes, tubes (e.g., those used in cream products) , or any other containers for preparation, containment, storage or distribution of a drug product.

[0045] The term “specification / instruction” as used herein refers to an insert, a tag, a label, etc., which records information about a pharmaceutical component located in the container. The information as recorded is typically determined by the regulatory agency (e.g., the United States Food and Drug Administration) that governs the area in which the product is to be sold. Preferably, the package leaflet specifically lists an indication for which the use of the pharmaceutical  component is approved. The package leaflet can be made of any material from which information contained therein or thereon can be read. Preferably, the package leaflet is a printable material (e.g., paper, plastic, cardboard, foil, adhesive paper or plastic, etc. ) on which the desired information can be formed (e.g., printed or applied) .

[0046] The term “effective amount” as used herein refers to an amount of active ingredient that, after administration, will relieve to some extent one or more symptoms of the condition being treated.

[0047] As used herein, “subject” includes a human or a non-human animal. Exemplary human subject includes a human subject (referred to as a patient) suffering from a disease (such as the disease described herein) or a normal subject. “Non-human animal” in the present invention includes all vertebrates, such as non-mammals (e.g., birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, domestic animals, and / or domesticated animals (e.g., sheep, dogs, cats, cows, pigs, etc. ) .

[0048] The term “halo” as used herein by itself or as part of another group refers to -Cl, -F, -Br, or -I.

[0049] The term “nitro” as used herein by itself or as part of another group refers to -NO2.

[0050] The term “cyano” as used herein by itself or as part of another group refers to -CN.

[0051] The term “hydroxyl” as used herein by itself or as part of another group refers to -OH.

[0052] The term “alkyl” as used herein, alone or as part of another group, refers to an unsubstituted straight or branched aliphatic hydrocarbon containing from 1 to 12 carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or an indicated number of carbon atoms, for example, C1 alkyl such as methyl, C2 alkyl such as ethyl, C3 alkyl such as n-propyl or isopropyl, C1-3 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or the like. In one embodiment, the alkyl is C1-4 alkyl. Non-limiting examples of C1-12 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl,  isobutyl, 3-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. Examples of C1-4 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, and isobutyl.

[0053] The term “alkenyl” as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group containing one, two, or three carbon-to-carbon double bonds. In one embodiment, the alkenyl group is a C2-C6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-C4 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group has one carbon-to-carbon double bond. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl.

[0054] The term “alkynyl” as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group containing one, two, or three carbon-to-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl is a C2-C6 alkynyl. In another embodiment, the alkynyl is a C2-C4 alkynyl. In another embodiment, the alkynyl has one carbon-to-carbon triple bond. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.

[0055] The term “haloalkyl” as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group substituted by one or more fluorine, chlorine, bromine, and / or iodine atoms. In one embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine and / or chlorine atoms. In another embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine atoms. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl group is a C1 or C2 alkyl. Non-limiting exemplary haloalkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 3, 3, 3-trifluoropropyl, 4, 4, 4-trifluorobutyl, and trichloromethyl groups.

[0056] The term “alkoxy” as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group attached to a terminal oxygen atom. In one embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl and resulting alkoxy is thus referred to as a "C1-C6 alkoxy. "  In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl group. Non-limiting exemplary alkoxy groups include methoxy, ethoxy, and tert-butoxy.

[0057] The term “cycloalkyl” as used herein, alone or as part of another group, refers to a saturated or partially unsaturated (containing one or two double bonds) cyclic aliphatic hydrocarbon, which comprises 1 or 2 rings having 3 to 12 carbon atoms or an indicated number of carbon atoms (i.e., C3-12 cycloalkyl) . In one embodiment, the cycloalkyl has two rings. In one embodiment, the cycloalkyl has one ring. In another embodiment, the cycloalkyl group is selected from the group consisting of C3-8 cycloalkyl groups. In another embodiment, the cycloalkyl group is selected from the group consisting of C3-6 cycloalkyl groups. Non-limiting examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decahydronaphthyl, adamantyl, cyclohexenyl, and cyclopentenyl.

[0058] The term “heterocycle” or “heterocyclyl” as used herein, alone or as part of another group, refers to a saturated or partially unsaturated (e.g., comprising one or two double bonds) cyclic group, which comprises 1, 2 or 3 rings having 3 to 14 ring members (i.e., 3-to 14-membered heterocyclyl) , wherein at least one carbon atom of one of the rings is replaced by a heteroatom. Each heteroatom is independently selected from the group consisting of atoms of oxygen, sulfur (including sulfoxide and sulfone) and / or nitrogen (which may be oxidized or quaternized) . The term “heterocyclyl” is intended to include a group wherein -CH2-in the ring is replaced by -C (=O) -, for example, cyclic ureido (such as 2-imidazolidinone) and cyclic amido (such as β-lactam, γ-lactam, δ-lactam, ε-lactam) and piperazin-2-one. In one embodiment, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered cyclic group comprising 1 ring and 1 or 2 oxygen and / or nitrogen atoms. In one embodiment, the heterocyclyl is a 4-, 5-or 6-membered cyclic group comprising 1 ring and 1 or 2 oxygen and / or nitrogen atoms. In one embodiment, the heterocyclyl is a 4-or 6-membered cyclic group comprising 1 ring and 1 or 2 oxygen and / or nitrogen atoms. The heterocyclyl can be attached to the remainder of molecule via any available carbon or nitrogen atom. Non- limiting examples of the heterocyclyl include dioxanyl, tetrahydropyranyl, 2-oxopyrrolidin-3-yl, piperazin-2-one, piperazin-2, 6-dione, 2-imidazolidinone, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and dihydroindolyl.

[0059] The term “aryl” as used herein by itself or as part of another group refers to an aromatic ring system having six to fourteen carbon atoms, i.e., C6-C14 aryl. Non-limiting exemplary aryl groups include phenyl (abbreviated as "Ph" ) , naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, biphenyl, biphenylenyl, and fluorenyl groups. In one embodiment, the aryl group is phenyl or naphthyl. In another embodiment, the aryl group is phenyl.

[0060] The term “heteroaryl” as used herein by itself or as part of another group refers to monocyclic and bicyclic aromatic ring systems having five to fourteen ring members, i.e., 5-to 14-membered heteroaryl, comprising one, two, three, or four heteroatoms. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. In one embodiment, the heteroaryl has three heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has two heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has one heteroatom. In another embodiment, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In another embodiment, the heteroaryl has 5 ring atoms, e.g., thienyl, a 5-membered heteroaryl having four carbon atoms and one sulfur atom. In another embodiment, the heteroaryl has 6 ring atoms, e.g., pyridyl, a 6-membered heteroaryl having five carbon atoms and one nitrogen atom. Non-limiting exemplary heteroaryl groups include thienyl, benzo [b] thienyl, naphtho [2, 3-b] thienyl, thianthrenyl, furyl, benzofuryl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzooxazonyl, chromenyl, xanthenyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, pyrimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, phenothiazolyl, isoxazolyl, furazanyl, and phenoxazinyl. In one embodiment, the heteroaryl is chosen from thienyl (e.g., thien-2-yl and thien-3-yl) , furyl (e.g., 2-furyl and 3-furyl) , pyrrolyl (e.g., 1H-pyrrol-2-yl and 1H-pyrrol- 3-yl) , imidazolyl (e.g., 2H-imidazol-2-yl and 2H-imidazol-4-yl) , pyrazolyl (e.g., 1H-pyrazol-3-yl, 1H-pyrazol-4-yl, and 1H-pyrazol-5-yl) , pyridyl (e.g., pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-4-yl) , pyrimidinyl (e.g., pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, and pyrimidin-5-yl) , thiazolyl (e.g., thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, and thiazol-5-yl) , isothiazolyl (e.g., isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, and isothiazol-5-yl) , oxazolyl (e.g., oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, and oxazol-5-yl) and isoxazolyl (e.g., isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, and isoxazol-5-yl) . The term heteroaryl also includes N-oxides. A non-limiting exemplary N-oxide is pyridyl N-oxide.

[0061] The term “carboxy” as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula -C (=O) OH.

[0062] The term “amino” as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula -NR55aR55b, wherein R55a and R55b are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, haloalkyl, (hydroxy) alkyl, (alkoxy) alkyl, (amino) alkyl, heteroalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocyclo, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, (aryl) alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (heterocyclo) alkyl, or (heteroaryl) alkyl.

[0063] The combination of the present invention encompasses any of the compounds of the invention being isotopically-labelled (i.e., radiolabeled) by having one or more atoms replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as 2H (or deuterium (D) ) , 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively, e.g., 3H, 11C, and 14C. In one embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the compound of the invention are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the compound of the invention are replaced by deuterium atoms, e.g., all of the hydrogen atoms of a -CH3 group are replaced by deuterium atoms to give a -CD3  group. In another embodiment, provided is a compound wherein a portion of the atoms at a position within the compound of the invention are replaced, i.e., the compound of the invention is enriched at a position with an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein none of the atoms of the compound of the invention are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Isotopically-labelled compounds of the invention can be prepared by methods known in the art.

[0064] The compounds in the combination of the invention may contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms. The present invention encompasses the use of all such possible forms, as well as their racemic and resolved forms and mixtures thereof. The individual enantiomers can be separated according to methods known in the art in view of the present disclosure. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that they include both E and Z geometric isomers. All tautomers are also encompassed by the present invention.

[0065] As used herein, the term “stereoisomers” is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. It includes enantiomers and isomers of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of one another (diastereomers) .

[0066] The term “chiral center” or “asymmetric carbon atom” refers to a carbon atom to which four different groups are attached.

[0067] The terms “enantiomer” and "enantiomeric" refer to a molecule that cannot be superimposed on its mirror image and hence is optically active wherein the enantiomer rotates the plane of polarized light in one direction and its mirror image compound rotates the plane of polarized light in the opposite direction.

[0068] The term “racemic” refers to a mixture of equal parts of enantiomers and which mixture is optically inactive.

[0069] The term “absolute configuration” refers to the spatial arrangement of the atoms of a chiral molecular entity (or group) and its stereochemical description, e.g., R or S.

[0070] The stereochemical terms and conventions used in the specification are meant to be consistent with those described in Pure &Appl. Chem 68: 2193 (1996) , unless otherwise indicated.

[0071] For a review of suitable salts, see “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002) . Methods for preparing the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention are known to those skilled in the art.

[0072] The term “solvate” as used herein is a substance formed by combination, physical binding and / or solvation of a compound of the invention with a solvent molecule, such as a disolvate, a monosolvate or a hemisolvate, wherein the ratio of the solvent molecule to the compound of the invention is about 2: 1, about 1: 1 or about 1: 2, respectively. This kind of physical bonding involves ionization and covalent bonding (including hydrogen bonding) in different degrees. In some cases (e.g., when one or more solvent molecules are incorporated into crystal lattice of crystalline solid) , the solvate can be isolated. Thus, the solvate comprises both solution phase and isolatable solvates. The compounds of the invention may be in solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents (such as water, methanol and ethanol) , and the present application is intended to encompass both solvated and unsolvated forms of the compounds of the invention.

[0073] One type of solvate is a hydrate. “Hydrate” relates to a specific subset of solvates wherein the solvent molecule is water. Solvates generally function in the form of pharmacological equivalents. The preparation of solvates is known in the art, see for example, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93 (3) : 601-611 (2004) , which describes the preparation of a solvate of fluconazole with ethyl acetate and water. Similar methods for the preparation of solvates, hemisolvates, hydrates and the like are described by van Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech.,  5 (1) : Article 12 (2004) and A. L. Bingham et al, Chem. Commun. 603-604 (2001) . A representative and non-limiting method for the preparation of solvate involves dissolving a compound of the invention in a desired solvent (organic solvent, water or a mixture thereof) at a temperature above 20 ℃ to about 25 ℃, and then the solution is cooled at a rate sufficient to form a crystal, and the crystal is separated by a known method such as filtration. Analytical techniques such as infrared spectroscopy can be used to confirm the presence of the solvent in the crystal of the solvate.

[0074] The term “about” as used herein, includes the recited number ± 10%. Thus, “about 10” means 9 to 11.

[0075] EED inhibitor

[0076] In an embodiment, the EED inhibitor is a compound of Formula I:

[0077] wherein:

[0078] R1 is aralkyl;

[0079] R2 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl;

[0080] R3 and R4 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a radical of Formula I-A, I-B, or I-C:

[0081] X is selected from the group consisting of -C (R5a) (R5b) -, -C (=O) -, and -S (=O) 2-;

[0082] R5a and R5b are independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl;

[0083] Y is selected from the group consisting of -C (R6a) (R6b) -, -S-, -O-, and -N (R7) -;

[0084] Z is -C (R6c) (R6d) m-;

[0085] R6a and R6b are independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl;

[0086] each R6c and R6d is independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl;

[0087] m is 0, 1, or 2;

[0088] R7 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C4-C8 heterocyclo, hydroxyalkyl, (alkoxy) alkyl, (cycloalkyl) alkyl, and (heterocyclo) alkyl;

[0089] R8a, R8b, and R8c are independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, and alkylsulfonyl;

[0090] is a fused phenyl, fused 5-membered heteroaryl, or fused 6-membered heteroaryl;

[0091] is an optionally substituted fused 3-to 8-membered cycloalkyl or optionally substituted fused 4-to 8-membered heterocyclo;

[0092] is an optionally substituted fused 4-to 8-membered heterocyclo; the bond designated with a is attached at the R3 position of Formula I and the bond designated with an "*" is attached at the R4 position of Formula I; and

[0093] is a single or double bond,

[0094] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0095] In an embodiment, the EED inhibitor is a compound of Formula II:

[0096] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0097] In an embodiment, Z is -CH2-, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0098] In an embodiment, X is -C (=O) -, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0099] In an embodiment, Y is -N (R7) -, and preferably R7 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0100] In an embodiment, the EED inhibitor is selected from the group consisting of:

[0101] 4-ethyl-12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one;

[0102] 12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one;

[0103] 4-cyclopropyl-12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one;

[0104] 12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -4-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one; and

[0105] 11- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -6-methyl-4H-3-thia-2, 5, 10, 11a-tetraazadibenzo [cd, f] azulene-3, 3-dioxide,

[0106] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0107] In an embodiment, the EED inhibitor is a compound having the structure of Formula III or the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0108] The chemical name of Formula III is 12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -4-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one.

[0109] The method for preparing or identifying the EED inhibitors described herein is disclosed in the prior art, for example, in WO2022222932A1, WO2021228034A1 and WO2021011713A1. The full text of WO2022222932A1, WO2021228034A1 and WO2021011713A1 is incorporated herein by reference.

[0110] In another embodiment, The EED inhibitors are any one or more of the compounds listed in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0111] Table 1

[0112] HDAC inhibitor

[0113] The HDAC inhibitor can be various agents capable of inhibiting HDAC protein. In some embodiments, the HDAC inhibitor is selected from the group consisting of are Tucidinostat (also known as Chidamide) , Vorinostat (also known as SAHA) , Belinostat (also known as PXD-101) , Romidepsin (also known as FK-228) , Panobinostat (also known as LBH589) , Entinostat (also known as MS-275) , Trichostatin A (TSA) , Mocetinostat (also known as MGCD0103) and MC1568.

[0114] In a preferred embodiment, the HDAC inhibitor is Tucidinostat (Chidamide) . The structure of Tucidinostat (Chidamide) is Formula IV:

[0115] Tucidinostat is also known as Chidamide, CS055 or HBI-8000. It is a potent and orally bioavailable inhibitor of HDAC enzymes class I (HDAC1, 2, 3) and class IIb (HDAC10) . Its inhibitory activity on HDAC8 and HDAC11 is relatively lower and it has no detectable inhibitory activity on HDAC4 / 5 / 6 / 7 / 9.

[0116] JAK inhibitors

[0117] The JAK inhibitor can be various agents capable of inhibiting JAK kinases. In some embodiments, the JAK inhibitor is selected from the group consisting of Golidocitinib, Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib, Ruxolitinib, Baricitinib, Pacritinib, Momelotinib, Fedratinib and Abrocitinib. In a preferred embodiment, the JAK inhibitor is Golidocitinib. The structure of Golidocitinib is Formula X:

[0118] In some embodiments, the JAK inhibitor is a JAK1, JAK2, JAK3 and / or TYK2 inhibitor.

[0119] BCL2 / BCLXL inhibitors

[0120] The BCL2 / BCLXL inhibitor can be various agents capable of inhibiting BCL2 / BCLXL. In some embodiments, the BCL2 / BCL-XL inhibitor is selected from the group consisting of Compound B, Compound C and venetoclax.

[0121] The term “Compound B” described herein represents a compound having the structure of Formula VIII or the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;

[0122] The term “Compound C” described herein represents a compound having the structure of Formula IX or the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;

[0123] Without wishing to be bound by theory, it is understood that Compound C may be used as a prodrug of Compound B in some embodiments of combinations, compositions, methods, and uses described herein.

[0124] Without wishing to be bound by theory, it is understood that Compound B may be a metabolite of Compound C in some embodiments of combinations, , compositions, methods, and uses described herein.

[0125] In a preferred embodiment, the BCL2 / BCL-XL inhibitor is Compound B or Compound C.

[0126] In some embodiments, the BCL2 / BCL-XL inhibitor is any one of the BCL2 / BCL-XL inhibitor disclosed in CN113509475A, which is incorporated herein in its entirety.

[0127] Pharmaceutical combinations, pharmaceutical compositions and the use thereof

[0128] In one aspect, the invention provides a pharmaceutical combination comprising an EED inhibitor disclosed herein and another inhibitor selected from the group consisting of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, a JAK inhibitor and a BCL2 / BCL-XL inhibitor.

[0129] In some embodiments, the HDAC inhibitor is selected from the group consisting of Tucidinostat (Chidamide) , Vorinostat (SAHA) , Belinostat (PXD-101) , Romidepsin (FK-228) , Panobinostat (LBH589) , Entinostat (MS-275) , Trichostatin A (TSA) , Mocetinostat (MGCD0103) and MC1568.

[0130] In a preferred embodiment, the HDAC inhibitor is selected from the group consisting of Tucidinostat (Chidamide) , romidepsin (FK-228) and Panobinostat (LBH589) .

[0131] In some embodiments, the JAK inhibitor is a JAK1, JAK2, JAK3 and / or TYK2 inhibitor.

[0132] In some embodiments, the JAK inhibitor is selected from the group consisting of Golidocitinib, Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib, Ruxolitinib,  Baricitinib, Pacritinib, Momelotinib, Fedratinib and Abrocitinib. In a preferred embodiment, the JAK inhibitor is Golidocitinib.

[0133] In some embodiment, the BCL2 / BCL-XL inhibitor is selected from the group consisting of Compound B, Compound C and venetoclax. In a preferred embodiment, the BCL2 / BCL-XL inhibitor is Compound B or Compound C.

[0134] In some embodiments, the weight ratio of the EED inhibitor disclosed herein and said another inhibitor ranges from 0.0001: 1 to 1: 0.0001, for example, 0.001: 1 to 1: 0.001, 0.01: 1 to 1: 0.01 or 0.1: 1 to 1: 0.1. In some preferred embodiments, the weight ratio of the EED inhibitor disclosed herein and said another inhibitor is 10: 1, 9: 1, 8: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 or 1: 10. In a more preferred embodiment, the weight ratio of Compound A and said another inhibitor is 1: 1.

[0135] In some embodiments, the molar ratio of the EED inhibitor disclosed herein and said another inhibitor ranges from 30: 1 to 1: 30, for example, 30: 1, 27: 1, 20: 1, 10: 1, 9: 1, 8: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9, 1: 10, 1: 20, 1: 27or 1: 30. In some preferred embodiments, the molar ratio of the EED inhibitor disclosed herein and said another inhibitor is 1: 1, 9: 1, 3: 1 or 27: 1.

[0136] In one aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising the pharmaceutical combination disclosed herein and pharmaceutically acceptable carriers.

[0137] In some embodiments, the pharmaceutical combination or pharmaceutical composition comprises 1 μg to 500 mg of the EDD inhibitor disclosed herein, for example, comprises 1 μg, 2 μg, 5 μg, 10 μg, 15 μg, 20 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg, 500 μg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, or any amounts disclosed therebetween, of the EDD inhibitor disclosed herein.

[0138] In some embodiments, the pharmaceutical combination or pharmaceutical composition comprises 1 μg to 500 mg of said another inhibitor disclosed herein, for example, comprises 1 μg, 2 μg, 5 μg, 10 μg, 15 μg, 20 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg, 500 μg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500  mg, or any amounts disclosed therebetween, of the EDD inhibitor disclosed herein.

[0139] In some embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, a capsule, a granule, a syrup, a powder, a lozenge, a sachet, a cachet, an elixir, a suspension, an emulsion, a solution, an aerosol, an ointment, a cream or an injection.

[0140] In one aspect, the invention provides a method for treating cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination disclosed herein or the pharmaceutical composition disclosed herein to the subject.

[0141] In an embodiment, the cancer is selected from the group consisting of: T cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Mature T-and NK-cell lymphoma, T cell neoplasms, Mycosis fungoides, Granulomatous slack skin, Sezary syndrome, Mature T cell lymphoma, Lymphoepithelioid lymphoma, Follicular T-cell lymphoma, Nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, Cutaneous T-cell lymphoma NOS, Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma, Primary cutaneous acral CD8 positive T-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma T cell and Null cell type, Anaplastic large cell lymphoma NOS, Anaplastic large cell lymphoma ALK positive, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphoma, Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, Primary mucosal CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, NK / T-cell lymphoma nasal and nasal-type, Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract, Primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoproliferative disorder, Primary cutaneous CD4-positive small / medium T-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative, Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, Mature T-cell or  NK-cell neoplasms, T-cell prolymphocytic leukaemia, T-cell large granular lymphocytic leukaemia, Chronic lymphoproliferative disorders of NK-cells, Aggressive NK cell leukaemia, Systemic Epstein-Barr Virus-positive T-cell lymphoma of childhood, Adult T-cell lymphoma or leukaemia, human T-cell lymphotropic virus type 1-associated, Extranodal NK / T-cell lymphoma nasal type, Enteropathy associated T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Peripheral T-cell lymphoma and Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.

[0142] In one aspect, the invention provides a method for treating a disease in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of the EED inhibitor disclosed herein to the subject.

[0143] In an embodiment, the disease is selected from the group consisting of T cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Mature T-and NK-cell lymphoma, T cell neoplasms, Mycosis fungoides, Granulomatous slack skin, Sezary syndrome, Mature T cell lymphoma, Lymphoepithelioid lymphoma, Follicular T-cell lymphoma, Nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, Cutaneous T-cell lymphoma NOS, Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma, Primary cutaneous acral CD8 positive T-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma T cell and Null cell type, Anaplastic large cell lymphoma NOS, Anaplastic large cell lymphoma ALK positive, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphoma, Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, Primary mucosal CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, NK / T-cell lymphoma nasal and nasal-type, Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract, Primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoproliferative disorder, Primary cutaneous CD4-positive small / medium T-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative, Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma,  Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, Mature T-cell or NK-cell neoplasms, T-cell prolymphocytic leukaemia, T-cell large granular lymphocytic leukaemia, Chronic lymphoproliferative disorders of NK-cells, Aggressive NK cell leukaemia, Systemic Epstein-Barr Virus-positive T-cell lymphoma of childhood, Adult T-cell lymphoma or leukaemia, human T-cell lymphotropic virus type 1-associated, Extranodal NK / T-cell lymphoma nasal type, Enteropathy associated T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Peripheral T-cell lymphoma and Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.

[0144] In some embodiments, the EED inhibitor disclosed herein is administered in an amount of from about 0.0005 mg / day to about 5000 mg / day, for example, about 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 or 5000 mg / day.

[0145] In some embodiments, the EED inhibitor disclosed herein is administered in an amount of from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 50 mg / kg per unit dose, for example, administrated in an amount of about 1 μg / kg, about 10 μg / kg, about 25 μg / kg, about 50 μg / kg, about 75 μg / kg, about 100 μg / kg, about 125 μg / kg, about 150 μg / kg, about 175 μg / kg, about 200 μg / kg, about 225 μg / kg, about 250 μg / kg, about 275 μg / kg, about 300 μg / kg, about 325 μg / kg, about 350 μg / kg, about 375 μg / kg, about 400 μg / kg, about 425 μg / kg, about 450 μg / kg, about 475 μg / kg, about 500 μg / kg, about 525 μg / kg, about 550 μg / kg, about 575 μg / kg, about 600 μg / kg, about 625 μg / kg, about 650 μg / kg, about 675 μg / kg, about 700 μg / kg, about 725 μg / kg, about 750 μg / kg, about 775 μg / kg, about 800 μg / kg, about 825 μg / kg, about 850 μg / kg, about 875 μg / kg, about 900 μg / kg, about 925 μg / kg, about 950 μg / kg, about 975 μg / kg, about 1 mg / kg, about 5 mg / kg, about 10 mg / kg, about 15 mg / kg, about 20 mg / kg, about 25 mg / kg, about 30 mg / kg, about 35 mg / kg, about 40 mg / kg, about 45 mg / kg, about 50 mg / kg, about 60 mg / kg, about 70 mg / kg, about 80 mg / kg, about 90 mg / kg, about 100 mg / kg, about 125  mg / kg, about 150 mg / kg, about 175 mg / kg, about 200 mg / kg per unit dose, and administrated with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) unit doses per day.

[0146] In some embodiments, said another inhibitor is administered in an amount of from about 0.0005 mg / day to about 5000 mg / day, for example, about 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 or 5000 mg / day.

[0147] In some embodiments, said another inhibitor is administered in an amount of from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 50 mg / kg per unit dose, for example, administrated in an amount of about 1 μg / kg, about 10 μg / kg, about 25 μg / kg, about 50 μg / kg, about 75 μg / kg, about 100 μg / kg, about 125 μg / kg, about 150 μg / kg, about 175 μg / kg, about 200 μg / kg, about 225 μg / kg, about 250 μg / kg, about 275 μg / kg, about 300 μg / kg, about 325 μg / kg, about 350 μg / kg, about 375 μg / kg, about 400 μg / kg, about 425 μg / kg, about 450 μg / kg, about 475 μg / kg, about 500 μg / kg, about 525 μg / kg, about 550 μg / kg, about 575 μg / kg, about 600 μg / kg, about 625 μg / kg, about 650 μg / kg, about 675 μg / kg, about 700 μg / kg, about 725 μg / kg, about 750 μg / kg, about 775 μg / kg, about 800 μg / kg, about 825 μg / kg, about 850 μg / kg, about 875 μg / kg, about 900 μg / kg, about 925 μg / kg, about 950 μg / kg, about 975 μg / kg, about 1 mg / kg, about 5 mg / kg, about 10 mg / kg, about 15 mg / kg, about 20 mg / kg, about 25 mg / kg, about 30 mg / kg, about 35 mg / kg, about 40 mg / kg, about 45 mg / kg, about 50 mg / kg, about 60 mg / kg, about 70 mg / kg, about 80 mg / kg, about 90 mg / kg, about 100 mg / kg, about 125 mg / kg, about 150 mg / kg, about 175 mg / kg, about 200 mg / kg per unit dose, and administrated with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) unit doses per day.

[0148] In some embodiments, the EED inhibitor disclosed herein and said another inhibitor are administered together, simultaneously, sequentially or alternately.

[0149] In some embodiments, the EED inhibitor disclosed herein and said another inhibitor are administered continuously for at least 2 days, at least 3 days, at least  4 days, at least 5 days, at least 6 days, at least 7 days, at least 8 days, at least 9 days, at least 10 days, at least 11 days, at least 12 days, at least 13 days, at least 14 days, at least 15 days, at least 16 days, at least 17 days, at least 18 days, at least 19 days, at least 20 days, at least 21 days, at least 22 days, at least 23 days, at least 24 days, at least 25 days, at least 28 days, at least 30 days, at least 35 days, at least 40 days, at least 45 days, or at least 50 days.

[0150] In some embodiments, the EED inhibitor disclosed herein and said another inhibitor are administered for one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) courses of treatment, wherein each of the courses lasts at least 3 days, at least 4 days, at least 5 days, at least 6 days, at least 7 days, at least 8 days, at least 9 days, at least 10 days, at least 11 days, at least 12 days, at least 13 days, at least 14 days, at least 15 days, at least 16 days, at least 17 days, at least 18 days, at least 19 days, at least 20 days, at least 21 days, at least 22 days, at least 23 days, at least 24 days, at least 25 days, at least 30 days, at least 35 days, at least 40 days, at least 45 days, or at least 50 days; and there is an interval of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 days, two weeks, three weeks or four weeks between every two courses of treatment.

[0151] In some embodiments, the EED inhibitor disclosed herein and said another inhibitor are administrated via the same (e.g., oral) or different routes (e.g., oral and parenteral (e.g., injection) , respectively) .

[0152] In one aspect, the invention provides use of the pharmaceutical combination disclosed herein or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0153] In one aspect, the invention provides use of the EED inhibitor disclosed herein in the manufacture of a medicament for treating a disease.

[0154] In one aspect, the invention provides the pharmaceutical combination disclosed herein or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in treating cancer.

[0155] In one aspect, the invention provides the EED inhibitor disclosed herein for use in treating a disease.

[0156] In one aspect, the invention provides a kit, comprising:

[0157] (a) a first component in a first container, the first component comprising the EED inhibitor disclosed herein, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier;

[0158] (b) a second component in a second container, the second component comprising inhibitor selected from the group consisting of an HDAC inhibitor, a JAK inhibitor (preferably a JAK inhibitor disclosed herein) and a BCL2 / BCL-XL inhibitor (preferably a BCL2 / BCL-XL inhibitor disclosed herein) and optionally a pharmaceutically acceptable carrier; and

[0159] (c) an optional specification.

[0160] Examples

[0161] To make the objects and technical solutions of the present invention clearer, the present invention will be further described below in conjunction with specific example. It should be understood that the examples are not intended to limit the scope of the invention. Further, specific experimental methods not mentioned in the following examples were carried out in accordance with a conventional experimental method.

[0162] Compound A was used as a representative EED inhibitor in the following Examples. Compound A represents a compound having the structure of Formula III or the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0163] Formula III

[0164] Example 1: Anti-proliferative effect of Compound A alone on T cell lymphoma cell lines

[0165] The anti-proliferative effect of Compound A was tested and compared with other three compounds that are useful for treating T cell lymphoma.

[0166] Materials and Methods:

[0167] Valemetostat (CAS#1809336-39-7 (free base) ) , also known as DS-3201, has the structure of Formula V. It is a potent, selective, orally active EZH1 / 2 (Enhancer of Zeste 1 Polycomb Repressive Complex 2 Subunit) inhibitor.

[0168] MAK-683 (CAS#1951408-58-4) is an EED inhibitor. It has the structure of Formula VI.

[0169] Tazemetostat (CAS#1403254-99-8 (free base) ) , also known as EPZ-6438 and E7438, is an EZH2 (Enhancer of Zeste 2 Polycomb Repressive Complex 2 Subunit) inhibitor. It has the structure of Formula VII.

[0170] The cell viability was tested using cell proliferation experiment. In brief, T cell lymphoma cells were seeded in a 96-well plate and exposed to solvent (vehicle control) or treated with increasing concentrations of Compound A and the HDAC inhibitor alone or in combination, in duplicate. After treatment, cell viability was assessed with Luminescent Cell Viability Assays (Promega, Madison, WI, USA; Cat#G7571) . Luminescence signal was detected using a BioTek Synergy H1 Hybrid Multi-Mode (Microplate) Reader (BioTek, Shanghai) .

[0171] In the CTG experiment, the in vitro proliferation inhibition effect of Compound A alone was tested on two commonly used T cell lymphoma cell lines Hut102 and HH.

[0172] Hut102 cell line was purchased from Cobioer (Nanjing, China) and maintained in vitro as suspension in RPMI 1640 medium ( 30-2001TM) supplemented with 10%fetal bovine serum (FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA; Cat#10099141C) , 1%penicillin / streptomycin, and 100 U / ml IL-2.

[0173] HH cell line was from CRL-2105TM and cultured in RPMI 1640 medium ( 30-2001TM) containing 10%fetal bovine serum (FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA; Cat#10099141C) , 1%penicillin / streptomycin.

[0174] H9 cell line was purchased from Cobioer (Nanjing, China) and maintained in vitro as suspension in RPMI 1640 medium (Gibco, Cat#C11875500BT) supplemented with 10%fetal bovine serum (FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA; Cat#10099141C) , 1%penicillin / streptomycin.

[0175] Hut78 cell line was purchased from Cobioer (Nanjing, China) and propagated in vitro as suspension in Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium (IMDM, Gibco, Grand Island, NY, USA Cat#C12440500BT) supplemented with 20%fetal bovine serum (FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA; Cat#10099141C) , 1%penicillin / streptomycin.

[0176] The cells were maintained at 37℃ in an atmosphere of 5%CO2 in air and passaged twice weekly. All the cell lines were subjected to genetic identification and free of microbial contamination.

[0177] Hut102, HH and H9 cell lines were treated with increasing concentrations of Compound A, Valemetostat, MAK683 or Tazemetostat alone for 6 days. Hut78 cell lines were treated with increasing concentrations of Compound A, Valemetostat, MAK683 or Tazemetostat alone for 15 days. The anti-proliferative activity was assessed by assay (CTG) in vitro, and the growth inhibition curve is depicted using GraphPad Prism 9. The cell survival percentage is represented as Mean ± SEM, and n=2 or 3.

[0178] Results and Conclusions:

[0179] The results showed that Compound A as a single agent exerted antiproliferative activity against Hut102, HH, H9 and Hut78 cells. It was noteworthy that under the same experimental conditions, Compound A was efficacious in Hut102, HH, H9 and Hut78 cells with greater potent than MAK683, Valemetostat and Tazemetostat (Table 2) .

[0180] Table 2: Antiproliferative activity in TCL cell lines

[0181] Note: >10 μM represents no detectable effects.

[0182] In conclusion, Compound A has a more anti-proliferative effect on T cell lymphoma cells than other three compounds, i.e., Valemetostat, MAK683 and Tazemetostat.

[0183] Example 2: Synergistic anti-proliferative effect of Compound A in combination with HDAC inhibitor Tucidinostat on TCL cell lines

[0184] Materials and Methods:

[0185] The cell viability was tested using cell proliferatio experiment, as described in Example 1. In the CTG experiment, the in vitro proliferation inhibition effect of Compound A alone was tested on two commonly used T cell lymphoma cell lines Hut102 and HH.

[0186] Hut102 cell line was purchased from Cobioer (Nanjing, China) and maintained / cultured in vitro as suspension in RPMI 1640 medium (Gibco, Cat#C11875500BT) supplemented with 10%fetal bovine serum (FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA; Cat#10099141C) , 100U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin and 100 U / ml IL-2.

[0187] HH cell line was from CRL-2105TM and cultured in RPMI 1640 medium ( 30-2001TM) containing 10%fetal bovine serum, 100U / mL penicillin and 100μg / mL streptomycin.

[0188] Cells were maintained at 37℃ in an atmosphere of 5%CO2 in air and passaged twice weekly. All the cell lines were subjected to genetic identification and free of microbial contamination.

[0189] The cell lines were treated with a gradient concentration of Compound A, Tucidinostat alone or in combination, and the cell growth inhibiting activity is  detected by CellTiter-Glo luminescence method. The cell survival percentage is represented as Mean ± SEM, n = 2 or 3.

[0190] Results and Conclusions:

[0191] The growth inhibition effects of Compound A in combination with HDAC inhibitor (Tucidinostat) on human TCL cell line are shown in Figures 1A and 1B.

[0192] Compound A as a single agent not only exerted anti-proliferative activity against Hut102 and HH cells, but also was outstanding that Compound A in combination with HDAC inhibitor (Tucidinostat) , exhibiting as after the combined administration, the IC50 value is reduced, and be compared by the IC50s of the combined administration curve and single drug curve, it is observed that the combined administration group curve is moved left.

[0193] The results showed that when Compound A is combined with HDAC inhibitor Tucidinostat (chidamide) , although either Compound A or Tucidinostat (chidamide) alone displayed variable antiproliferative activity, their combination consistently exerted synergistic activity in two TCL cell lines, i.e., Hut102 and HH cell lines. The curves for cell proliferation shifted to the left, indicating a synergistic activity. Further analysis showed that the combined index (CI value) was less than 0.3 at multiple combination concentrations, confirming a synergistic effect of the combination. The combination index (CI) is less than 0.9, which shows that the two-drug combination has a synergistic effect. Combination index (CI) was calculated by CalcuSyn software v2.0 (Biosoft, Cambridge, UK) , as follows: CI= (D) 1 /  (Dχ) 1+ (D) 2 /  (Dχ) 2

[0194] Where (Dχ) 1 and (Dχ) 2 represent the concentration of each drug alone to exertχ%effect, while (D) 1 and (D) 2 signify concentrations of the two drugs in combination to elicit the same effect. A CI value of less than 1 indicates synergism; 1, additivity; and greater than 1, antagonism. In the current combination study, cellular proliferative data were further analyzed with CI < 0.1 labeled as 5+ for a very strong synergistic effect; CI between 0.1 and 0.3 labeled  as 4+ for a strong synergistic effect; and CI between 0.3 and 0.9 labeled as 3+ for a medium synergistic effect.

[0195] The combination, in which Compound A has different concentrations from that of Tucidinostat (chidamide) , was also tested in different cell lines (e.g., Hut102 and HH cell lines) and also showed a synergistic effect.

[0196] Example 3: Synergistic anti-proliferative effect of Compound A in combination with JAK1 inhibitor Golidocitinib on TCL cell lines

[0197] Materials and Methods:

[0198] Cell viability was assessed using the  Luminescent Cell Viability Assay, as described in Example 1. In this assay, the in vitro proliferation inhibitory effect of Compound A in combination with the JAK1 inhibitor Golidocitinib was evaluated on the HuT102 T cell lymphoma cell line.

[0199] The HuT102 cell line was obtained from Cobioer (Nanjing, China) and cultured as a suspension in RPMI 1640 medium ( 30-2001TM) , supplemented with 10%fetal bovine serum (FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA; Cat#10099141C) , 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin, and 100 U / mL IL-2 (Peprotech, Cat#200-02) . Cells were maintained at 37℃ in a humidified atmosphere with 5%CO2 and passaged twice weekly. All cell lines were genetically authenticated and confirmed to be free of microbial contamination.

[0200] HuT102 cells were treated with indicated gradient concentrations of Compound A for 6 days, Golidocitinib for 3 days, or their combination. The inhibitory effect on cell growth was determined using the  luminescent assay. Cell viability data were represented as Mean ± SD, with n =2 replicates.

[0201] Results and Conclusions:

[0202] The growth inhibitory effects of Compound A in combination with the JAK1 inhibitor Golidocitinib on the HuT102 cell line are shown in Figure 2.

[0203] Compound A, as a single agent, demonstrated significant antiproliferative activity against HuT102 cells. Notably, the antiproliferative activity against the HuT102 cells was enhanced when Compound A was combined with golidocitinib. the curves for cell proliferation shifted to the left, indicating an enhanced and / or synergistic activity. Further analysis indicated that the combination index (CI) values calculated using CalcuSyn software were all less than 0.3 at multiple combination concentrations, indicating strong synergistic inhibitory effects. The CI values were calculated using CalcuSyn software v2.0 (Biosoft, Cambridge, UK) , as described in Example 2. A CI value of less than 0.9 further supports the synergistic effect of the drug combination. Our study provides a scientific rationale for the future clinical development of Compound A and golidocitinib in treating TCL patients.

[0204] Example 4: Synergistic anti-proliferative effect of Compound A in combination with JAK1 inhibitor Golidocitinib on NK / TCL cell lines

[0205] Materials and Methods:

[0206] Cell viability was assessed using the Luminescent Cell Viability Assay, as described in Example 1. In this assay, the in vitro proliferation inhibition effect of Compound A in combination with the JAK1 inhibitor Golidocitinib was evaluated on two commonly used NK / T cell lymphoma cell lines, SNK-1 and SNK-6.

[0207] The SNK-1 cell line was cultured as a suspension in RPMI 1640 medium ( 30-2001TM) supplemented with 10%human serum AB (GeminiBio, Cat#100-318) , 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin, and 100 U / mL IL-2 (Peprotech, Cat#200-02) . The SNK-6 cell line was cultured under similar conditions in RPMI 1640 medium ( 30-2001TM) with the same supplements. Both cell lines were maintained at 37℃ in a humidified atmosphere of 5%CO2 and passaged twice weekly. All cell lines were genetically authenticated and confirmed to be free of microbial contamination.

[0208] Cells were treated with a gradient concentration of Compound A for 10 days and Golidocitinib for 2 days. The inhibitory effect on cell growth was determined using the luminescent assay. Cell viability data were represented as Mean ± SEM, with n = 2 or 3 replicates.

[0209] Results and Conclusions:

[0210] The growth inhibitory effects of Compound A in combination with the JAK1 inhibitor Golidocitinib on human NK / T cell lymphoma (NK / TCL) cell lines are shown in Figures 3A and 3B. As a single agent, Compound A demonstrated significant antiproliferative activity against both SNK-1 and SNK-6 cells. Notably, the combination of Compound A with Golidocitinib further enhanced this antiproliferative activity. A leftward shift of concentration effect curves for combinations when compared to single agent curves indicates synergism,

[0211] The results showed that when Compound A is combined with JAK1 inhibitor (Golidocitinib) , although either Compound A or Golidocitinib alone exerted limited antiproliferative activity in two NK / TCL cell lines, i.e., SNK-1 and SNK-6, However, their combination consistently exerted synergistic activity in NK / TCL cell lines. The curves for cell proliferation shifted to the left, indicating a synergistic activity. Further analysis showed that the combined index (CI value) was less than 0.3 at multiple combination concentrations, indicating moderate (CI score 3+) to very strong (CI score 5+) synergistic inhibitory effects. The combination index (CI) is less than 0.9, which shows that the two-drug combination has a synergistic effect. Combination index (CI) was calculated by CalcuSyn software v2.0 (Biosoft, Cambridge, UK) .

[0212] These findings provide a scientific rationale for the future clinical development of Compound A and Golidocitinib in treating NK / TCL patients.

[0213] Example5: Synergistic anti-proliferative effect of Compound A in combination with BCL2 / BCL-XL inhibitor Compound B on NK / TCL cell lines

[0214] Materials and Methods:

[0215] Cell viability was assessed using the Luminescent Cell Viability Assay, as described in Example 1. In this assay, the in vitro proliferation inhibition effect of Compound A in combination with the BCL2 / BCL-XL inhibitor Compound B was evaluated on two commonly used NK / T cell lymphoma cell lines, SNK-1 and SNK-6.

[0216] The SNK-1 cell line was maintained in vitro as a suspension in RPMI 1640 medium ( 30-2001TM) supplemented with 10%human serum AB (GeminiBio, Cat#100-318) , 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin, and 100 U / mL IL-2 (Peprotech, Cat#200-02) . The SNK-6 cell line was cultured under the same conditions in RPMI 1640 medium ( 30-2001TM) with the same supplements. Both cell lines were maintained at 37℃ in a humidified atmosphere of 5%CO2 and passaged twice weekly. All cell lines were genetically authenticated and confirmed to be free of microbial contamination.

[0217] Cells were treated with a gradient concentration of Compound A for 10 days and Compound B for 2 days. The inhibitory effect on cell growth was determined using the luminescent assay. Cell viability data were represented as Mean ± SD, with n = 2 or 3 replicates.

[0218] Results and Conclusions:

[0219] The growth inhibitory effects of Compound A in combination with the BCL2 / BCL-XL inhibitor Compound B on human NK / T cell lymphoma (NK / TCL) cell lines are shown in Figures 4A and 4B. As a single agent, Compound A or Compound B alone demonstrated antiproliferative activity against both SNK-1 and SNK-6 cells. Notably, the combination of Compound A with Compound B further enhanced this antiproliferative activity, as evidenced  by the leftward shift of the combination treatment curves compared to the single-agent curves.

[0220] The results showed that when Compound A was combined with Compound B, although either agent alone displayed variable antiproliferative activity, their combination consistently exerted synergistic effects in both NK / TCL cell lines (SNK-1 and SNK-6) . The leftward shift in the proliferation curves indicates this synergistic activity. Further analysis revealed that the combination index (CI) values, calculated using CalcuSyn software v2.0 (Biosoft, Cambridge, UK) , were less than 0.3 at multiple combination concentrations, confirming strong synergistic inhibitory effects. A CI value of less than 0.9 further supports the synergistic interaction between the two drugs.

[0221] These findings provide a scientific rationale for the future clinical development of Compound A and Compound B in treating NK / TCL patients.

[0222] Having now fully described the methods, compounds, and compositions herein, it will be understood by those of skill in the art that the same can be performed within a wide and equivalent range of conditions, formulations, and other parameters without affecting the scope of the methods, compounds, and compositions provided herein or any embodiment thereof.

[0223] All patents, patent applications, and publications cited herein are fully incorporated by reference herein in their entirety.

Claims

1.A pharmaceutical combination comprising an embryonic ectoderm development (EED) inhibitor and another inhibitor selected from the group consisting of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, a JAK inhibitor and a BCL2 / BCL-XL inhibitor.2.The pharmaceutical combination of claim 1, wherein the EED inhibitor is a compound of Formula I: wherein:R1 is aralkyl;R2 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl;R3 and R4 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a radical of Formula I-A, I-B, or I-C:X is selected from the group consisting of -C (R5a) (R5b) -, -C (=O) -, and -S (=O) 2-;R5a and R5b are independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl;Y is selected from the group consisting of -C (R6a) (R6b) -, -S-, -O-, and -N (R7) -;Z is -C (R6c) (R6d) m-;R6a and R6b are independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl;each R6c and R6d is independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl;m is 0, 1, or 2;R7 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C4-C8 heterocyclo, hydroxyalkyl, (alkoxy) alkyl, (cycloalkyl) alkyl, and (heterocyclo) alkyl;R8a, R8b, and R8c are independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, and alkylsulfonyl;is a fused phenyl, fused 5-membered heteroaryl, or fused 6-membered heteroaryl;is an optionally substituted fused 3-to 8-membered cycloalkyl or optionally substituted fused 4-to 8-membered heterocyclo;is an optionally substituted fused 4-to 8-membered heterocyclo;the bond designated with ais attached at the R3 position of Formula I and the bond designated with an "*" is attached at the R4 position of Formula I; andis a single or double bond,or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.3.The pharmaceutical combination of claim 2, wherein the EED inhibitor is a compound of Formula II: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.4.The pharmaceutical combination of claim 2 or 3, wherein Z is -CH2-, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.5.The pharmaceutical combination of any one of claims 2-4, wherein X is -C (=O) -, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.6.The pharmaceutical combination of any one of claims 2-5, wherein Y is -N (R7) -, and preferably R7 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.7.The pharmaceutical combination according to claim 2, wherein the EED inhibitor is selected from the group consisting of:4-ethyl-12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one;12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -4- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one;4-cyclopropyl-12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one;12- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -4-isopropyl-7- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro-3H-2, 4, 8, 11, 12a-pentaazabenzo [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-cd] inden-3-one; and11- ( ( (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl) amino) -6-methyl-4H-3-thia-2, 5, 10, 11a-tetraazadibenzo [cd, f] azulene-3, 3-dioxide,or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.8.The pharmaceutical combination according to claim 2,wherein the EED inhibitor is a compound having the structure of Formula III or the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,9.The pharmaceutical combination of any one of claims 1-8, wherein the HDAC inhibitor is selected from the group consisting of Tucidinostat (Chidamide) , Vorinostat (SAHA) , Belinostat (PXD-101) , Romidepsin (FK-228) , Panobinostat (LBH589) , Entinostat (MS-275) , Trichostatin A (TSA) , Mocetinostat (MGCD0103) and MC1568.10.The pharmaceutical combination of any one of claims 1-8, wherein the JAK inhibitor is a JAK1, JAK2, JAK3 and / or TYK2 inhibitor.11.The pharmaceutical combination of any one of claims 1-8, wherein the JAK inhibitor is selected from the group consisting of Golidocitinib, Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib, Ruxolitinib, Baricitinib, Pacritinib, Momelotinib, Fedratinib and Abrocitinib, preferably, the JAK inhibitor is Golidocitinib.12.The pharmaceutical combination of any one of claims 1-8, wherein the BCL2 / BCL-XL inhibitor is selected from the group consisting of Compound B, Compound C and venetoclax, preferably, the BCL2 / BCL-XL inhibitor is Compound B or Compound C;wherein Compound B represents a compound having the structure of Formula VIII or the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;wherein Compound C represents a compound having the structure of Formula IX or the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof;13.The pharmaceutical combination of any one of claims 1-12, wherein the weight ratio of the EED inhibitor and said another inhibitor ranges from 0.0001: 1 to 1: 0.0001, 0.01: 1 to 1: 0.01 or 0.1: 1 to 1: 0.1, preferably the weight ratio of the EED inhibitor and said another inhibitor is 10: 1, 9: 1, 8: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 or 1: 10, more preferably 1: 1.14.The pharmaceutical combination of any one of claims 1-13, wherein the molar ratio of the EED inhibitor and said another inhibitor ranges from 10: 1 to  1: 10, for example, 10: 1, 9: 1, 8: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 or 1: 10, preferably 1: 1.15.A pharmaceutical composition comprising any one of the pharmaceutical combination of any one of preceding claims and pharmaceutically acceptable carriers.16.The pharmaceutical composition of claim 15 in the form of a tablet, a capsule, a granule, a syrup, a powder, a lozenge, a sachet, a cachet, an elixir, a suspension, an emulsion, a solution, an aerosol, an ointment, a cream or an injection.17.A method for treating cancer in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination of any one of claims 1-14 or the pharmaceutical composition of claim 15 or 16 to the subject,optionally the cancer is selected from the group consisting of: T cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Mature T-and NK-cell lymphoma, T cell neoplasms, Mycosis fungoides, Granulomatous slack skin, Sezary syndrome, Mature T cell lymphoma, Lymphoepithelioid lymphoma, Follicular T-cell lymphoma, Nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, Cutaneous T-cell lymphoma NOS, Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma, Primary cutaneous acral CD8 positive T-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma T cell and Null cell type, Anaplastic large cell lymphoma NOS, Anaplastic large cell lymphoma ALK positive, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphoma, Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, Primary mucosal CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, NK / T-cell lymphoma nasal and nasal-type, Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract, Primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoproliferative disorder, Primary cutaneous CD4-positive small / medium T-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative, Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, Mature T-cell or NK-cell neoplasms, T-cell prolymphocytic leukaemia, T-cell large granular lymphocytic leukaemia, Chronic lymphoproliferative disorders of NK-cells, Aggressive NK cell leukaemia, Systemic Epstein-Barr Virus-positive T-cell lymphoma of childhood, Adult T-cell lymphoma or leukaemia, human T-cell lymphotropic virus type 1-associated, Extranodal NK / T-cell lymphoma nasal type, Enteropathy associated T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Peripheral T-cell lymphoma and Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.18.A method for treating a disease in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of the EED inhibitor described in any one of claims 1-14 to the subject,wherein the disease is selected from the group consisting of T cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Mature T-and NK-cell lymphoma, T cell neoplasms, Mycosis fungoides, Granulomatous slack skin, Sezary syndrome, Mature T cell lymphoma, Lymphoepithelioid lymphoma, Follicular T-cell lymphoma, Nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, Cutaneous T-cell lymphoma NOS, Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma, Primary cutaneous acral CD8 positive T-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma T cell and Null cell type, Anaplastic large cell lymphoma NOS, Anaplastic large cell lymphoma ALK positive, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphoma, Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, Primary mucosal CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, NK / T-cell lymphoma nasal and nasal-type, Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract, Primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoproliferative disorder, Primary cutaneous CD4-positive small / medium T-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative, Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, Mature T-cell or NK-cell neoplasms, T-cell prolymphocytic leukaemia, T-cell large granular lymphocytic leukaemia, Chronic lymphoproliferative disorders of NK-cells, Aggressive NK cell leukaemia, Systemic Epstein-Barr Virus-positive T-cell lymphoma of childhood, Adult T-cell lymphoma or leukaemia, human T-cell lymphotropic virus type 1-associated, Extranodal NK / T-cell lymphoma nasal type, Enteropathy associated T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Peripheral T-cell lymphoma and Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.19.The method of claim 17 or 18, wherein the EED inhibitor is administered in an amount of from about 0.0005 mg / day to about 5000 mg / day, for example, about 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 or 5000 mg / day.20.The method of any one of claims 17-19, wherein the EED inhibitor is administered in an amount of from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 50 mg / kg per unit dose, for example, administrated in an amount of about 1 μg / kg, about 10 μg / kg, about 25 μg / kg, about 50 μg / kg, about 75 μg / kg, about 100 μg / kg, about 125 μg / kg, about 150 μg / kg, about 175 μg / kg, about 200 μg / kg, about 225 μg / kg, about 250 μg / kg, about 275 μg / kg, about 300 μg / kg, about 325 μg / kg, about 350 μg / kg, about 375 μg / kg, about 400 μg / kg, about 425 μg / kg, about 450 μg / kg, about 475 μg / kg, about 500 μg / kg, about 525 μg / kg, about 550 μg / kg, about 575 μg / kg, about 600 μg / kg, about 625 μg / kg, about 650 μg / kg, about 675 μg / kg, about 700 μg / kg, about 725 μg / kg, about 750 μg / kg, about 775 μg / kg, about 800 μg / kg, about 825 μg / kg, about 850 μg / kg, about 875 μg / kg, about 900 μg / kg, about 925 μg / kg, about 950 μg / kg, about 975 μg / kg, about 1 mg / kg, about 5 mg / kg, about 10 mg / kg, about 15 mg / kg, about 20 mg / kg, about 25 mg / kg, about 30 mg / kg, about  35 mg / kg, about 40 mg / kg, about 45 mg / kg, about 50 mg / kg, about 60 mg / kg, about 70 mg / kg, about 80 mg / kg, about 90 mg / kg, about 100 mg / kg, about 125 mg / kg, about 150 mg / kg, about 175 mg / kg, about 200 mg / kg per unit dose, and administrated with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) unit doses per day.21.The method of any one of claims 17 and 19-20, wherein the HDAC inhibitor is administered in an amount of from about 0.0005 mg / day to about 5000 mg / day, for example, about 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 or 5000 mg / day.22.The method of any one of claims 17 and 19-21, wherein the HDAC inhibitor is administered in an amount of from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 50 mg / kg per unit dose, for example, administrated in an amount of about 1 μg / kg, about 10 μg / kg, about 25 μg / kg, about 50 μg / kg, about 75 μg / kg, about 100 μg / kg, about 125 μg / kg, about 150 μg / kg, about 175 μg / kg, about 200 μg / kg, about 225 μg / kg, about 250 μg / kg, about 275 μg / kg, about 300 μg / kg, about 325 μg / kg, about 350 μg / kg, about 375 μg / kg, about 400 μg / kg, about 425 μg / kg, about 450 μg / kg, about 475 μg / kg, about 500 μg / kg, about 525 μg / kg, about 550 μg / kg, about 575 μg / kg, about 600 μg / kg, about 625 μg / kg, about 650 μg / kg, about 675 μg / kg, about 700 μg / kg, about 725 μg / kg, about 750 μg / kg, about 775 μg / kg, about 800 μg / kg, about 825 μg / kg, about 850 μg / kg, about 875 μg / kg, about 900 μg / kg, about 925 μg / kg, about 950 μg / kg, about 975 μg / kg, about 1 mg / kg, about 5 mg / kg, about 10 mg / kg, about 15 mg / kg, about 20 mg / kg, about 25 mg / kg, about 30 mg / kg, about 35 mg / kg, about 40 mg / kg, about 45 mg / kg, about 50 mg / kg, about 60 mg / kg, about 70 mg / kg, about 80 mg / kg, about 90 mg / kg, about 100 mg / kg, about 125 mg / kg, about 150 mg / kg, about 175 mg / kg, about 200 mg / kg per unit dose, and administrated with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) unit doses per day.23.The method of any one of claims 17and 19-22, wherein the EED inhibitor and the HDAC inhibitor are administered together, simultaneously, sequentially or alternately.24.The method of any one of claims 17-23, wherein the EED inhibitor and / or the HDAC inhibitor are administered continuously for at least 2 days, at least 3 days, at least 4 days, at least 5 days, at least 6 days, at least 7 days, at least 8 days, at least 9 days, at least 10 days, at least 11 days, at least 12 days, at least 13 days, at least 14 days, at least 15 days, at least 16 days, at least 17 days, at least 18 days, at least 19 days, at least 20 days, at least 21 days, at least 22 days, at least 23 days, at least 24 days, at least 25 days, at least 28 days, at least 30 days, at least 35 days, at least 40 days, at least 45 days, or at least 50 days.25.The method of any one of claims 17-24, wherein the EED inhibitor and / or the HDAC inhibitor are administered for one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) courses of treatment, wherein each of the courses lasts at least 3 days, at least 4 days, at least 5 days, at least 6 days, at least 7 days, at least 8 days, at least 9 days, at least 10 days, at least 11 days, at least 12 days, at least 13 days, at least 14 days, at least 15 days, at least 16 days, at least 17 days, at least 18 days, at least 19 days, at least 20 days, at least 21 days, at least 22 days, at least 23 days, at least 24 days, at least 25 days, at least 30 days, at least 35 days, at least 40 days, at least 45 days, or at least 50 days; and there is an interval of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 days, two weeks, three weeks or four weeks between every two courses of treatment.26.The method of any one of claims 17 and 19-25, wherein the EED inhibitor and the HDAC inhibitor are administrated via the same (e.g., oral) or different routes (e.g., oral and parenteral (e.g., injection) , respectively) .27.Use of the pharmaceutical combination of any one of claims 1-11 or the pharmaceutical composition of claim 15 or 16 in the manufacture of a medicament for treating cancer,optionally the cancer is selected from the group consisting of T cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Mature T-and NK-cell lymphoma, T cell neoplasms, Mycosis fungoides, Granulomatous slack skin, Sezary syndrome, Mature T cell lymphoma, Lymphoepithelioid lymphoma, Follicular T-cell lymphoma, Nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, Cutaneous T-cell lymphoma NOS, Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma, Primary cutaneous acral CD8 positive T-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma T cell and Null cell type, Anaplastic large cell lymphoma NOS, Anaplastic large cell lymphoma ALK positive, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphoma, Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, Primary mucosal CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, NK / T-cell lymphoma nasal and nasal-type, Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract, Primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoproliferative disorder, Primary cutaneous CD4-positive small / medium T-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative, Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, Mature T-cell or NK-cell neoplasms, T-cell prolymphocytic leukaemia, T-cell large granular lymphocytic leukaemia, Chronic lymphoproliferative disorders of NK-cells, Aggressive NK cell leukaemia, Systemic Epstein-Barr Virus-positive T-cell lymphoma of childhood, Adult T-cell lymphoma or leukaemia, human T-cell lymphotropic virus type 1-associated, Extranodal NK / T-cell lymphoma nasal type, Enteropathy associated T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Peripheral T-cell lymphoma and Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.28.Use of the EED inhibitor described in any one of claims 1-14 in the manufacture of a medicament for treating a disease,wherein the disease is selected from the group consisting of T cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Mature T-and NK-cell lymphoma, T cell neoplasms, Mycosis fungoides, Granulomatous slack skin, Sezary syndrome, Mature T cell lymphoma, Lymphoepithelioid lymphoma, Follicular T-cell lymphoma, Nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, Cutaneous T-cell lymphoma NOS, Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma, Primary cutaneous acral CD8 positive T-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma T cell and Null cell type, Anaplastic large cell lymphoma NOS, Anaplastic large cell lymphoma ALK positive, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphoma, Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, Primary mucosal CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, NK / T-cell lymphoma nasal and nasal-type, Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract, Primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoproliferative disorder, Primary cutaneous CD4-positive small / medium T-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative, Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, Mature T-cell or NK-cell neoplasms, T-cell prolymphocytic leukaemia, T-cell large granular lymphocytic leukaemia, Chronic lymphoproliferative disorders of NK-cells, Aggressive NK cell leukaemia, Systemic Epstein-Barr Virus-positive T-cell lymphoma of childhood, Adult T-cell lymphoma or leukaemia, human T-cell lymphotropic virus type 1-associated, Extranodal NK / T-cell lymphoma nasal type, Enteropathy associated T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Peripheral T-cell lymphoma and Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.29.The pharmaceutical combination of any one of claims 1-14 or the pharmaceutical composition of claim 15 or 16, for use in treating cancer;optionally wherein the cancer is selected from the group consisting of T cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Mature T-and NK-cell lymphoma, T cell neoplasms, Mycosis fungoides, Granulomatous slack skin, Sezary syndrome, Mature T cell lymphoma, Lymphoepithelioid lymphoma, Follicular T-cell lymphoma, Nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, Cutaneous T-cell lymphoma NOS, Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma, Primary cutaneous acral CD8 positive T-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma T cell and Null cell type, Anaplastic large cell lymphoma NOS, Anaplastic large cell lymphoma ALK positive, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphoma, Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, Primary mucosal CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, NK / T-cell lymphoma nasal and nasal-type, Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract, Primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoproliferative disorder, Primary cutaneous CD4-positive small / medium T-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative, Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, Mature T-cell or NK-cell neoplasms, T-cell prolymphocytic leukaemia, T-cell large granular lymphocytic leukaemia, Chronic lymphoproliferative disorders of NK-cells, Aggressive NK cell leukaemia, Systemic Epstein-Barr Virus-positive T-cell lymphoma of childhood, Adult T-cell lymphoma or leukaemia, human T-cell lymphotropic virus type 1-associated, Extranodal NK / T-cell lymphoma nasal type, Enteropathy associated T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Peripheral T-cell lymphoma and Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.30.The EED inhibitor described in any one of claims 1-14 for use in treating a disease,wherein the disease is selected from the group consisting of T cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Mature T-and NK-cell lymphoma, T cell neoplasms, Mycosis fungoides, Granulomatous slack skin, Sezary syndrome, Mature T cell lymphoma, Lymphoepithelioid lymphoma, Follicular T-cell lymphoma, Nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, Cutaneous T-cell lymphoma NOS, Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma, Primary cutaneous acral CD8 positive T-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma T cell and Null cell type, Anaplastic large cell lymphoma NOS, Anaplastic large cell lymphoma ALK positive, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Intestinal T-cell lymphoma, Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, Primary mucosal CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, NK / T-cell lymphoma nasal and nasal-type, Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract, Primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoproliferative disorder, Primary cutaneous CD4-positive small / medium T-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative, Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder, Mature T-cell or NK-cell neoplasms, T-cell prolymphocytic leukaemia, T-cell large granular lymphocytic leukaemia, Chronic lymphoproliferative disorders of NK-cells, Aggressive NK cell leukaemia, Systemic Epstein-Barr Virus-positive T-cell lymphoma of childhood, Adult T-cell lymphoma or leukaemia, human T-cell lymphotropic virus type 1-associated, Extranodal NK / T-cell lymphoma nasal type, Enteropathy associated T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Peripheral T-cell lymphoma and Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.31.A kit, comprising:(a) a first component in a first container, the first component comprising the EED inhibitor described in any one of claims 1-14, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier;(b) a second component in a second container, the second component comprising an inhibitor selected from the group consisting of an HDAC inhibitor (preferably an HDAC inhibitor as defined in claim 9) , a JAK inhibitor (preferably a JAK inhibitor as defined in claim 11) and a BCL2 / BCL-XL inhibitor (preferably a BCL2 / BCL-XL inhibitor as defined in claim 12) , and optionally a pharmaceutically acceptable carrier; and(c) optionally a specification.

Images