Cyclosporin analogues and uses in hepatitis b therapies

Abstract

The compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as defined by Formulas 1-6 and uses thereof for the prevention or treatment of diseases or conditions such a hepatitis B virus infection or diseases or conditions arising as a result of a hepatitis B virus infection.

Description

CYCLOSPORIN ANALOGUES AND USES IN HEPATITIS B THERAPIESDescriptionBACKGROUND

[0001] The present disclosure relates to cyclosporin analogues, and their use for the treatment or prevention of diseases or disorders, in particular a hepatitis B virus (HBV) infection and  / or diseases or conditions associated with an HBV infection.

[0002] Hepatitis B is a viral infection that attacks the liver resulting in both acute and chronic disease. It is caused by infection by the hepatitis B virus. It is a major global health problem impacting hundreds of millions of people worldwide.

[0003] Cyclosporin A is a compound well known for its immunosuppressive properties, but other biological properties have also been described. Cyclosporin A has the following chemical structure:

[0004] As an immunosuppressant, CsA binds to cyclophilins and the resultant CsA cyclophilin complex binds to and inhibits calcineurin, contributing to the suppression of immune responses. Cyclosporin A has also been shown to inhibit HBV entry into cultured hepatocytes, potentiallyindependent of its binding mechanism to cyclophilin and calcineurin. Without being bound by any theory, the prevention of HBV infection by CsA was correlated with inhibition of the transporter activity of sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) . However, other potential contributing mechanisms of action by CsA or its analogues including a disruption of HBV replication post-entry have also been suggested.

[0005] Cyclosporin A is also known to be highly potent, potentially toxic at higher dosages, and can cause severe side effects in some cases. Cyclosporin A is also known to have very low solubility in water, which limits its bioavailability due to poor absorption through epithelia and the gastrointestinal tract. Therefore, there remains a need to develop cyclosporin analogues with better pharmacokinetic properties and ability to target HBV infection.

[0006] It is an object of the present disclosure to provide further cyclosporin analogues, in particular analogues which may be useful for the prevention or treatment of HBV infection and / or diseases and conditions associated therewith. Further objects of the disclosure will be clear on the basis of the following description, examples, and claims.SUMMARY

[0007] In a first aspect, the disclosure relates to compounds as defined in the detailed description, i.e., compounds of Formulas 1-6.

[0008] In a further aspect, the present disclosure provides for the use of said compounds for the prevention or treatment of HBV infection and  / or diseases and conditions associated therewith.

[0009] DETAILED DESCRIPTION

[0010] Unless defined otherwise, or unless the specific context indicates or requires otherwise, all technical terms used herein have the same meaning as is commonly understood by a person skilled in the relevant technical field.

[0011] Unless the context clearly indicates or requires otherwise, the words ‘comprise’ , ‘comprises’ and ‘comprising’ and similar expressions are to be construed in an open and inclusive sense, as ‘including, but not limited to’ in this description and in the claims.

[0012] The terms ‘a’ and ‘an’ do not exclude a plurality; i.e. the singular forms ‘a’ , ‘an’ and ‘the’s hould be understood as to include plural referents unless the context clearly indicates or requires otherwise. In other words, all references to singular characteristics or limitations of the present disclosure shall include the corresponding plural characteristic or limitation, and vice versa, unless explicitly specified otherwise or clearly implied to the contrary by the context in which the reference is made. The terms ‘a’ , ‘an’ and ‘the’ hence have the same meaning as ‘at least one’ or as ‘one or more’ unless defined otherwise. For example, reference to ‘an ingredient’ includes mixtures of ingredients, and the like.

[0013] The terms ‘active pharmaceutical ingredient (API) ’ and ‘drug’ are used synonymously and refer to a compound or combination of compounds which are pharmaceutically active against an undesired condition.

[0014] The term ‘dose’ or ‘dosage’ as such refers to a single, or unit dose of a compound as described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a drug substance, unless prefaced or followed by an indication of time, time interval, or indication ofquantity. A ‘daily dose’ or ‘dosage per day’ for example refers to the total dose amount of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein, or drug substance administered in the course of one day (24 hours) . A daily dose may comprise only one dose, if only one dose is administered once per day but may also be a total based on the sum of multiple unit doses that are administered during a day, for example, if more than one unit dose is administered at two or more timed intervals during a day. Intervals between doses may be, for example, two doses administered approximately every 12 hours, or three doses administered approximately every 8 hours. As used herein, adose of a compound may refer to a unit dose of the compounds of Formulas 1-6 or pharmaceutically acceptable salts thereof, but may also be applicable to a medicament, or composition or dosage form comprising said unit dose of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0015] The expressions, ‘one embodiment’ , ‘some embodiments’ , ‘other embodiments’ and the like mean that a particular feature, property, or characteristic, or a particular group or combination of features, properties, or characteristics, as referred to in combination with the respective expression, is present in at least one of the embodiments of the disclosure. The occurrence of these expressions in various places throughout this description does not necessarily refer to the same embodiment. Moreover, the particular features, properties, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments.

[0016] The term ‘compound’ means a chemical substance, which is a material consisting of molecules having essentially the same chemical structure and properties. For a small molecular compound, the molecules are typically identical with respect to their atomic composition and structural configuration. For a macromolecular or polymeric compound, the molecules of a compound are highly similar but not all of them are necessarily identical.

[0017] The term ‘composition’ refers to any type of composition in which the specified ingredients may be incorporated, optionally along with any further constituents. Thus, the composition may be a dry composition such as a powder or granules, or a solid unit such as a lyophilised form or a tablet. Alternatively, the composition may be in liquid form, and each constituent may be independently incorporated in dissolved or dispersed (e.g., suspended or emulsified) form.

[0018] The term ‘pharmaceutically acceptable’ means that the compound or mixture is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable and includes that which is acceptable for human pharmaceutical use. A ‘pharmaceutically acceptable salt’ is a salt of a compound such as provided herein, which retains its biological properties and which is non-toxic and is compatible for pharmaceutical use.

[0019] The term ‘prevention’ , which may be used interchangeably with the term ‘prophylaxis’ , refers to the use of a compound, or composition, for preventing the occurrence of a disease, condition, or symptom, or significantly reducing the likelihood of occurrence of a disease, condition, or symptom, as well as the prevention of, for example, a further reoccurrence of a disease, condition, or associated symptom. Also included within the meaning of the term is the prevention of progression of a disease, condition, or associated symptom, after an initial improvement or after initial removal of the cause of the disease, condition, or symptom.

[0020] The term ‘subject’ or ‘patient’ may be used interchangeably, and refer in one embodiment, to a human subject. Preferably, the subject or patient is a human. These terms may also refer to other animals, such as other mammals. The disclosure in further embodiments may also have application, for instance, in farm animals or other veterinary subjects, in particular mammals such cats, dogs, primates, horses, cows, and pigs.

[0021] The term ‘treatment', as used herein, relates to a therapeutic intervention capable of effecting a cure, improvement, amelioration, control, control of progression, prevention of progression, prevention of recurrence of a disease, condition, or symptom associated with said disease or condition.

[0022] ‘Therapeutically effective amount’ means that amount which, when administered to a subject for treating or preventing a disease, is sufficient to affect such treatment or prevention for the disease.

[0023] The term ‘H’ as used herein refers to hydrogen.

[0024] The term ‘alkyl’ as used herein is defined as a saturated or unsaturated alkyl hydrocarbon moiety in any isomeric configuration. Included are straight-chain, linear alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, 1-pentyl, and n-hexyl. Also included are branched alkyl (e.g., branched C3 to C6 alkyl) such as isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, 2-pentyl, 3-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, and isomers of hexyl. Further included within the definition of ‘alkyl’ are cyclic isomers such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Examples of unsaturated alkyl include but are not limited to vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, and hexenyl, and other alkenyl or alkylene moieties, for example, comprising one or more double bonds e.g., pentadienyl.

[0025] The term ‘C1 to C6’ is defined as a moiety comprising a range of 1 to 6 carbon atoms. The terms ‘C3 to C6’ and ‘C6 to C10’ are to be understood analogously but denoting a moiety comprising a range of 3 to 6 carbon atoms or a range of 6 to 10 carbon atoms, respectively.

[0026] In some embodiments, the C1 to C6 alkyl refers to an unsubstituted hydrocarbon moiety such as defined above. In other embodiments, the C1 to C6 alkyl may be substituted with one or more substituents, whereby one or more hydrogen atoms are replaced with a bond to said substituent or moiety other than hydrogen.

[0027] When the term ‘alkyl’ is represented along with another radical like ‘arylalkyl’ , the alkyl portion shall have the same meaning as the definition of ‘alkyl’ and is bonded to the other radical.

[0028] The term ‘aryl’ as used herein refers to a monocyclic or polycyclic aromatic ring assembly typically containing 6-14 ring atoms where all the ring atoms are carbon atoms. Typically, the aryl is a 6-membered (ring atoms) monocyclic, a 10-to 12-membered bicyclic, or a 14-membered fused tricyclic aromatic ring system. Examples include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, and anthracenyl. When the term ‘aryl’ is represented along with another radical such as ‘arylalkyl’ , the aryl portion shall have the same meaning as the definition of ‘aryl’ and is bonded to the other radical.

[0029] The term ‘bicyclic’ or ‘bicyclyl’ as used herein refers to a ring assembly where rings are fused together, linked by a single bond, or linked by bridging atoms.

[0030] The term ‘substituted’s uch substituted alkyl (e.g., substituted C1 to C6 alkyl) may refer to a moiety or radical, wherein one or more hydrogens are replaced, independently, with at least one or more (e.g. two, three, or more) substituents such as halogen, haloalkyl, hydroxyl (-OH) , C1 to C6 alkoxyl, amino (-NH2) , monoalkylamino, dialkylamino, thioalkyl, nitro, cyano, carboxyl, alkoxycarbonyl, aryl, and heteroaryl.

[0031] The term ‘halogen’ is interchangeable with ‘halo’ , and may refer to chloro, bromo, iodo, or fluoro atoms. ‘Haloalkyl’ refers to an alkyl substituent wherein one or more hydrogen atoms are replaced by one or more halogen atoms. An example of haloalkyl is trifluoroalkyl such as trifluoromethyl.

[0032] The term ‘hydroxyl’ refers to a -OH radical. In some embodiments, the hydrogen may be substituted, for example with a hydroxy protecting group within the art or a prodrug moiety. The term ‘alkoxyl’ or the like means an alkylated hydroxyl substituent, i.e., in which the hydrogen is replaced by an alkyl group. ‘C1 to C6 alkoxy’ refers to the replacement of hydroxy hydrogen with a C1 to C6 alkyl such as defined above. Examples include methoxy, isopropoxy, phenoxy, or tert-butoxy.

[0033] The term ‘amino’ may refer to an -NH2 radical. In some embodiments, the hydrogen (s) may be substituted, for example with a protecting group, or one or more further substituents such as alkyl. The term ‘monoalkylamino’ refers to an amino radical in which one of the hydrogens is replaced with alkyl, e.g., C1 to C6 alkyl such as defined above (i.e., -NHR, wherein R is alkyl) . ‘Dialkylamino’ refers to an amino radical whereby both hydrogens are replaced independently with alkyl (i.e. -NRR’ , where R and R’ are alkyl, which may be the same (e.g., dimethylamino) , or different) .

[0034] The term ‘thioalkyl’ may refer to the radical -SR” , wherein R” is alkyl, e.g., C1 to C6 alkyl such as defined above. The term ‘carboxyl’ as used herein refers to the radical -C (O) -Ra, wherein Ra may be selected from hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, alkoxy (e.g., -OCH3) , amino, alkylamino, dialkylamino, thioalkyl, and the like. The term ‘alkoxycarbonyl’ may refer to the radical -OC (O) -Ra, wherein Ra is selected from alkyl (e.g., C1 to C6 alkyl, e.g., methyl) , aryl, heteroaryl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkyl amino, thioalkyl, etc.

[0035] The term ‘hetero’ when used to describe a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof or substituent means that one or more carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, or sulfur atom. In further embodiments of the current disclosure, the substituents R1 and R2may be joined together to form a heterocycloalkyl ring, for example a C3 to C6 heterocycloalkyl ring. Unless otherwise indicated, ‘heterocycloalkyl’ refers to a saturated, or unsaturated non-aromatic ring forming at least part of a cyclic structure and where at least one or more carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, or sulfur atom (and in the case of a C3 to C6 heterocycloalkyl comprising between 3 to 6 carbon atoms) . For example, the substituents R1 and R2may be joined together to form a 4-, 5-or 6-membered saturated, non-aromatic ring comprising at least one heteroatom. The heterocycloalkyl ring may comprise at least one heteroatom selected from O, N, or S.

[0036] The term ‘heteroaryl’ refers to an aromatic ring forming at least part of a cyclic structure and where at least one or more carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, or sulfur atom.

[0037] In one aspect, the present disclosure relates to a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of Formula 1:

[0038] wherein:

[0039] X is

[0040] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0041] c, d, and e are each 0 or 1;

[0042] Y is CH2 or NRx;

[0043] Rx is H or C1 to C6 alkyl;

[0044] Z is O or NR8;

[0045] R1 and R2 are each independently selected from H, aryl, arylalkyl, C1 to C6 alkyl, C6 to C10 bicyclyl, (C1 to C6 alkyl) C (O) 2R9, or wherein R1 and R2 are joined together to form a C3 to C6 cycloalkyl ring;

[0046] R3 and R4 are each independently selected from H, C1 to C6 alkyl, or wherein R3 and R4 are joined together to form a C3 to C6 cycloalkyl ring;

[0047] R5 and R6 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;

[0048] R7 and R8 are each independently selected from H, C1 to C6 alkyl, (C1 to C6 alkyl) C (O) 2R9, or  wherein m is 0-20;

[0049] R9, R10, R11, and R12 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;

[0050] R13 is selected from H, NR14R15, a heteroalkyl ring, a heteroaryl ring, or OR16;

[0051] R14 and R15 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;

[0052] R16 is C1 to C6 alkyl or (C1 to C6 alkyl) R17; and

[0053] R17 is a heteroalkyl ring or heteroaryl ring.

[0054] In some embodiments, the cyclosporin compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the disclosure is a cyclosporin A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a heterocyclic-threonine substituent at position 1 of the macrocyclic ring and a substituent at the sarcosine residue at position 3 of the macrocyclic ring such as defined in any one or combination of the embodiments described herein.

[0055] The position numbering as used herein refers to commonly used nomenclature and number assignment of the eleven amino acid residues featured in the cyclosporin core. With cyclosporin A as basis, the amino acids residues may be numbered as follows: methyl-butenyl-threonine, which may be abbreviated as MeBmt (1) , aminobutyric acid (2) , sarcosine, which may be abbreviated as Sar (3) , N-methyl leucine (4) , valine (5) , N-methyl leucine (6) , alanine (7) , D-alanine (8) , N-methyl leucine (9) , N-methyl leucine (10) , and N-methyl valine (11) . In compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as disclosed herein, the methyl-butenyl-threonine amino acid residue (MeBmt (1) ) has been synthetically cyclized to form a heterocyclic-threonine amino acid residue as detailed in Example 1.

[0056] The presence of a wavy bond, e.g., as shown below

[0057] indicates a point of attachment to a portion of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof that is not shown. In the example shown, there are two points of attachment to two portions of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof that is not shown.

[0058] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1 and Z is O. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1 and Z-R7 is OH. In yet other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1 and Z-R7 is O (C1 to C6) alkyl such as, for example, OCH3 or O (CH3) 3.

[0059] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1 and Z is NR8. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1 and ZR7R8 is NH2 or N ( (C1 to C6) alkyl) 2, such as, for example, N (CH3) 2.

[0060] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1; Z is O, NH, N (CH3) , NCH2CH3, N (CH (CH3) 2) ,  and R13 is OCH3,

[0061] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 2:

[0062] wherein the substituents are as described for the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of Formula 1. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 2; R1 or R2 are each independently H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2C (O) 2CH3,  wherein f and g are each independently 0 to 4, or wherein R1 and R2 are joined together to form a C3 cycloalkyl ring. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 2; R1 or R2 are each independently H, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2C (O) 2CH3, or R1 and R2 are joined together to form a C3 cycloalkyl ring. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 2, wherein R3 and R4 are each independently selected from H, CH3, and CH2CH3, or wherein R3 and R4 are joined together to form a C3 cycloalkyl ring. In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 2, and each stereocenter defined by -CR1R2-or -CR3R4-is an (S) enantiomer, (R) enantiomer, or any mixture of (S) and (R) enantiomers.

[0063] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 2; X is and n is 0, 1, 2, or 3.

[0064] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 2; n is 0, 1, 2, or 3; X is selected from the group consisting of and optionally OR7 is selected from the group consisting of OH, OCH3, O (CH3) 3,

[0065] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 2; n is 0, 1, 2, or 3; X is selected from the group consisting of and optionally NR7R8 is selected from the group consisting ofNH2, N (CH3) 2,

[0066] In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1 and X is selected from the group consisting of

[0067] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 3:

[0068] wherein the substituents are as described for the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of Formula 1. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 3, and R5 and R6 are each H. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 3, and R5 and R6 are each C1 to C6 alkyl. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 3, and each stereocenter defined by -CHR5-and -CHR6-is a racemic mixture or any mixture of (R) and (S) enantiomers, an (R) enantiomer, or an (S) enantiomer.

[0069] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 3; X is and optionally OR7 is selected from the group consisting of OH, OCH3, O (CH3) 3,

[0070] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 3; X is and optionally NR7R8 is selected from the group consisting of NH2, N (CH3) 2,

[0071] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 4:

[0072] wherein the substituents are as described for the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of Formula 1. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 4 and Y is CH2. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 4, and each potential stereocenter present in the X group is a racemic mixture or any mixture of (R) and (S) enantiomers, an (R) enantiomer, or an (S) enantiomer.

[0073] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 4; X is and optionally OR7 is selected from the group consisting of OH, OCH3, O (CH3) 3,

[0074] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 4; X is and optionally NR7R8 is selected from the group consisting of NH2, N (CH3) 2,

[0075] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 5:

[0076] wherein the substituents are as described for the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of Formula 1. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 5 and Y is CH2. In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 5, and each potential stereocenter present in the X group is a racemic mixture or any mixture of (R) and (S) enantiomers, an (R) enantiomer, or an (S) enantiomer.

[0077] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 5; X is and optionally OR7 is selected from the group consisting of OH, OCH3, O (CH3) 3,

[0078] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 5; X is and optionally NR7R8 is selected from the group consisting of NH2, N (CH3) 2,

[0079] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 6:

[0080] wherein the substituents are as described for the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of Formula 1. In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 6, and each potential stereocenter present in the X group is a racemic mixture or any mixture of (R) and (S) enantiomers, an (R) enantiomer, or an (S) enantiomer.

[0081] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 6; X is and optionally OR7 is selected from the group consisting of OH, OCH3, O (CH3) 3,

[0082] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 6; X is and optionally NR7R8 is selected from the group consisting of NH2, N (CH3) 2,

[0083] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1; X is selected from the group consisting of and OR7 is selected from the group consisting ofOH, OCH3, O (CH3) 3,

[0084] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 1; X selected from the group consisting of and NR7R8 is selected from the group consisting of NH2, N (CH3) 2,

[0085] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 1; X is and OR7 or NR7R8 is selected from the group consisting ofOCH3,

[0086] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1; X is and OR7 or NR7R8 is selected from the group consisting of OCH3,

[0087] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis of Formula 1; X is and OR7 is selected from the group consisting of

[0088] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of

[0089] In some embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 1; X is and NR7R8 is selected from the group consisting of

[0090] In other embodiments, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of

[0091] The compounds according to the disclosure may be selected from Compound 1, 2, 3, 4, et seq. or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in Table 1 (Compounds 1-72) :

[0092] Table 1.

[0093] The compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present disclosure may exist in various stereoisomeric forms and mixtures. It may be understood that the disclosure may include, in addition to stereocenters as designated or depicted in the formulae, all their enantiomers, diastereomers, racemates, or other mixtures, as well as polymorphs, solvates, hydrates, complexes, free form, or salt forms. Unless otherwise indicated, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof within the scope of the current disclosure comprising one or more asymmetric centers which have not been designated or depicted in the formulae, or which have not been specifically named / described may also include all enantiomers, diastereomers, or their mixtures, racemic or otherwise thereof. The representation of double bonds in the current disclosure refers to the isomer as depicted, however may be considered as also including the other Z (or E) isomer. Also included is the use of any optically pure or stereochemically pure stereoisomers, as well as any combination of stereoisomers, as determined or prepared by methods well-known in the art. Optionally, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof of the disclosure may also include their isotopes, such compounds wherein an atom is replaced with an isotope, such as hydrogen with a deuterium, or a carbon with carbon-13.

[0094] In some embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present disclosure comprise a cyclosporin ring, wherein the substituent at the 4-position, e.g., the isobutyl group of the cyclosporin ring is substituted with at least one hydroxyl (-OH) substituent. In specific embodiments, for example, the at least one hydroxyl (-OH) substituent is present at the carbon atom substituted by two methyl groups (e.g., -CH2C (OH) (CH3) 2) . In other embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present disclosure comprise a cyclosporin ring, wherein the substituent at the 8-position, e.g., the methyl group of the cyclosporin ring is substituted with at least one hydroxyl (-OH) substituent (e.g., 8-D serine-cyclosporin) .

[0095] In some embodiments, salts such as pharmaceutically acceptable salts according to the present disclosure may result from the addition of acids to the compound of Formulas 1-6 or any one of the specific compounds described herein, such as example compounds 1-72 depicted in Table 1. The resultant acid addition salts may include those formed with acetic, 2, 2 dichloroacetic, citric, lactic, mandelic, glycolic, adipic, alginic, aryl sulfonic acids (e.g., benzenesulfonic, naphthalene-2-sulfonic, naphthalene-1, 5-disulfonic and p-toluenesulfonic) , ascorbic (e.g. L-ascorbic) , L-aspartic, benzoic, 4-acetamidobenzoic, butanoic, (+) camphoric, camphor-sulfonic, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic, capric, caproic, caprylic, cinnamic, citric, cyclamic, dodecylsulfuric, ethane-1, 2-disulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, formic, fumaric, galactaric, gentisic, glucoheptonic, gluconic (e.g. D-gluconic) , glucuronic (e.g. D-glucuronic) , glutamic (e.g. L-glutamic) , α-oxoglutaric, glycolic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, hydriodic, isethionic, lactic (e.g., (+) -L-lactic and (±) -DL-lactic) , lactobionic, maleic, malic (e.g. (-) -L-malic) , (±) -DL-mandelic, metaphosphoric, methanesulfonic, 1-hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, nitric, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamoic, phosphoric, propionic, L-pyroglutamic, salicylic, 4-amino-salicylic, sebacic, stearic, succinic, sulfuric, tannic, tartaric (e.g. (+) -L-tartaric) , thiocyanic, undecylenic, and valeric acids. In particular, acid addition salts may include those derived from mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, and sulfuric acids; from organic acids, such as tartaric, acetic, citric, malic, lactic, fumaric, benzoic, glycolic, gluconic, succinic, and arylsulfonic acids. In some embodiments, salts may be formed from malic acid to form malate salts.

[0096] Surprisingly, some of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are much more water soluble than many previously known cyclosporin derivatives including CsA (see Table 3, below) , either as the free base, or, in particular, where the pharmaceutically acceptable salts thereof are malate salts. As such, they offer more advantageous means for formulation of a pharmaceutical product, be it for parental application (smaller volume for injection) or better oral bioavailability (solid dosage form) .

[0097] The compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present disclosure may be useful for the prevention and / or treatment of diseases or medical conditions, or in the manufacture of a medicament for prevention and / or treating a disease or medical condition. In some embodiments, the compounds of the present disclosure, e.g., any compound of Formulas 1-6 or any compound disclosed in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used as a medicament. In specific embodiments, the medicament may be used to prevent and / or treat diseases or medical conditions. In some embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present disclosure may be used in methods for prevention and / or treating a disease or condition comprising administering any compound ofFormulas 1-6 or any compound 1-72 disclosed in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof, preferably wherein the subject is a human subject. In some embodiments, a therapeutically effective amount of any compound of Formulas 1-6 or any compound disclosed in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a subject in need thereof, preferably wherein the subject is a human subject. In particular, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereofaccording to the disclosure may be used for the prevention, as well as the treatment of a hepatitis B virus (HBV) infection and  / or diseases or conditions associated with an HBV infection.

[0098] In some embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as described herein may be used as potent inhibitors of HBV entry into hepatocytes. In other embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as described herein may be used to inhibit the transporter activity of sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) . In yet other embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as described herein may be used to disrupt HBV replication. In still yet other embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as described herein may be used as any combination of the above potential mechanistic possibilities for the treatment or prevention of diseases or conditions associated with a hepatitis B virus (HBV) infection.

[0099] The compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present disclosure may optionally be administered together with one or more further active substances.

[0100] It is to be understood, that the use of a compound of Formulas 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or their use in a method of prevention and / or treatment of a disease or condition as described in any one of the embodiments or combination of embodiments described herein may also provide for the manufacture or preparation of a medicament or medicine adapted and prescribed for said uses or methods of treatment and / or prophylaxis.

[0101] A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present disclosure may be administered enterally or parenterally to a subject. In one embodiment, a compound of Formulas 1-6 or a composition or a medicament comprising said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be adapted for administration or may be administered parenterally, for example by intravenous injection or by sub-cutaneous, or intramuscular injection, or by intravenous or subcutaneous infusion. In an alternative embodiment, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition or medicament comprising the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof may be adapted for administration, or may be administered to a subject enterally, for example orally.

[0102] The present disclosure may also relate to a medicament, or a pharmaceutical composition comprising a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one or combination of the embodiments described herein above, e.g., a compound of Formulas 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The medicament or composition may comprise a therapeutically effective amount or unit dose (s) of said compound or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0103] The medicament, or pharmaceutical composition comprising said compound or pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated in a dosage form suitable or adapted for injection or infusion by any of the administration methods above. Alternatively, for oral administration, the medicament or pharmaceutical composition comprising a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present disclosure may be provided in a dosage form suitable or adapted for oral administration, for example such as, but not limited to a tablet, capsule, gel cap, or film. Said medicament, or pharmaceutical composition may be used in accordance with any of the methods of treatment or prevention or uses described herein.

[0104] The following list of numbered items comprises embodiments according to the present disclosure:

[0105] 1. A compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

[0106] wherein:

[0107] X is

[0108] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0109] c, d, and e are each 0 or 1;

[0110] Y is CH2 or NRx;

[0111] Rx is H or C1 to C6 alkyl;

[0112] Z is O or NR8;

[0113] R1 and R2 are each independently selected from H, aryl, arylalkyl, C1 to C6 alkyl, C6 to C10 bicyclyl, (C1 to C6 alkyl) C (O) 2R9, or wherein R1 and R2 are joined together to form a C3 to C6 cycloalkyl ring;

[0114] R3 and R4 are each independently selected from H, C1 to C6 alkyl, or wherein R3 and R4 are joined together to form a C3 to C6 cycloalkyl ring;

[0115] R5 and R6 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;

[0116] R7 and R8 are each independently selected from H, C1 to C6 alkyl, (C1 to C6 alkyl) C (O) 2R9, or  wherein m is 0-20;

[0117] R9, R10, R11, and R12 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;

[0118] R13 is selected from H, NR14R15, a heteroalkyl ring, a heteroaryl ring, or OR16;

[0119] R14 and R15 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;

[0120] R16 is C1 to C6 alkyl or (C1 to C6 alkyl) R17; and

[0121] R17 is a heteroalkyl ring or heteroaryl ring.

[0122] 2. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1, wherein Z is O.

[0123] 3. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 2, wherein Z-R7 is OH or O (C1 to C6) alkyl.

[0124] 4. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 3, wherein Z-R7 is OCH3 or O (CH3) 3.

[0125] 5. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1, wherein Z is NR8.

[0126] 6. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 5, wherein ZR7R8 is NH2 or N ( (C1 to C6) alkyl) 2.

[0127] 7. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 6, wherein ZR7R8 is N (CH3) 2.

[0128] 8. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein Z is O, NH, N (CH3) , NCH2CH3, N (CH (CH3) 2) ,  and R13 is OCH3,

[0129] 9. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 2:

[0130] 10. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 9; wherein X is selected from the group consisting of

[0131] 11. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 3:

[0132] 12. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 11; wherein X is

[0133] 13. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 4:

[0134] 14. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 13, wherein X is

[0135] 15. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 5:

[0136] 16. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 15, wherein X is

[0137] 17. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 6:

[0138] 18. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 17, wherein X is

[0139] 19. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein X is selected from the group consisting of

[0140] 20. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof ofany one ofitems 9 to 19, wherein OR7 is selected from the group consisting of OH, OCH3, O (CH3) 3,

[0141] 21. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of items 9 to 19, wherein NR7R8 is selected from the group consisting of NH2, N (CH3) 2,

[0142] 22. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein X is selected from the group consisting of and OR7 is selected from the group consisting of OH, OCH3, O (CH3) 3,

[0143] 23. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein X selected from the group consisting of and NR7R8 is selected from the group consisting of NH2, N (CH3) 2,

[0144] 24. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein X is and OR7 or NR7R8 is selected from the group consisting of OCH3,

[0145] 25. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein X is  and OR7 or NR7R8 is selected from the group consisting of OCH3,

[0146] 26. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein X is  and OR7 is selected from the group consisting of

[0147] 27. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 26, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereofis selected from the group consisting of

[0148] 28. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1; wherein X is  and NR7R8 is selected from the group consisting of

[0149] 29. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 28, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of

[0150] 30. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of item 1, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of any compound 1-72 disclosed in Table 1.

[0151] 31. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of items 1 to 30, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof comprises a cyclosporin ring; and wherein an isobutyl group at a 4-position of the cyclosporin ring is substituted with at least one hydroxyl substituent.

[0152] 32. A pharmaceutical composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of items 1 to 31, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0153] 33. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of items 1 to 31 in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease or condition.

[0154] 34. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition as defined in any one of items 1 to 32 for use as a medicament for the prevention and / or treatment of a disease or condition.

[0155] 35. A method of treatment and / or prevention of a disease or condition comprising administering a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition as defined in any one of items 1 to 32.

[0156] 36. The use or method of any one of items 33 to 35, wherein the disease or condition is a hepatitis B virus infection or a result of a hepatitis B virus infection.

[0157] 37. The use or method according to any one of items 33 to 36, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof or the medicament is adapted for oral administration or is adapted for administration by intravenous injection or infusion.

[0158] 38. The use or method according to item 37, wherein the intravenous injection or infusion is selected from the group consisting of subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, and intravenous or subcutaneous infusion.

[0159] The following examples serve to illustrate embodiments of the disclosure; however, should not be understood as restricting the scope of the disclosure.

[0160] EXAMPLES

[0161] EXAMPLE 1 –Compound Preparation

[0162] The compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as described herein may be obtainable in accordance to the general synthesis route as depicted below, comprising: a first step of reacting a cyclosporin compound (for example, cyclosporin A, C, D, G, etc. ) with dipyridyl disulphide to form a thiopyridyl intermediate ( [ (2’- (2-thiopyridyl) -Sar] 3-cyclosporin A or C, or D, or G, etc. ) , such as a compound of formula II as depicted below, followed by a second step comprising the reaction of this intermediate with a hydroxylalkylcarboxylate ester compound (HO-X-C (O) OR) in the presence of copper triflate. Examples of a hydroxylalkylcarboxylate ester compound used include, but are not limited to, methyl glycolate or 2-tert-butyl glycolate.

[0163] The skilled person will appreciate, that different analogues may be prepared using different hydroxylalkylcarboxylate ester compounds (HO-X-C (O) OR1) in the second step, for example, where the-X-group varies in alkyl chain length and / or structure or where the carboxylate ester substituent -R1 varies in alkyl chain length and / or structure.

[0164] Preparation of Compound III

[0165] To the solution of starting material I (CsA) in ultra dry THF at 0℃ was added anhydrous LiCl, followed by dropwise addition of lithium diisopropylamide (LDA) . After the addition, the reaction mixture was maintained at 0℃ for 1 hour, followed by addition of substituted disulfides when the reaction was kept at the same temperature for another 1 hour. After being checked by HPLC, methanol was added. The resultant mixture was maintained at room temperature for 16 hours. Then the mixture was poured into aqueous NaH2PO4 and extracted by methyl tert-butyl ether (MTBE) . The organic phase was washed by 0.25 M HCl, then dried and concentrated to get the crude gel, which was purified by column chromatography on silica gel to afford compound II and their isomers.

[0166] The first flask with Cu (OTf) 2 or AgOTf was dried at 120℃ under vacuum for 4 hours. After being cooled to room temperature, the reactor was placed into a dry ice bath, followed by slow addition of THF under a nitrogen atmosphere. To the second flask was added compound II, an hydroxylalkylcarboxylate ester compound (HO-X-C (O) OR1, e.g., hydroxylmethylacrboxylate or hydroxyl-tert-butylcarboxylate) , and THF under a nitrogen atmosphere. This solution was then added dropwise into the first reactor flask with Cu (OTf) 2 or AgOTf / THF at room temperature, followed by addition of trimethylsilyl chloride (TMSCl) . The reaction mixture was maintained with stirring at the same temperature for another 16 hours. After being checked by HPLC, isopropyl acetate (iPrOAc) was added and then washed by aqueous K2CO3. The organic phase was dried and concentrated to form a crude gel, which was purified by column chromatography on silica gel or by preparative TLC or by preparative HPLC to afford the desired compound III as a white solid.

[0167] Preparation of Compounds IV and V

[0168] To a solution of compound III in DCM and methanol (10: 1) at -78℃ was bubbled in ozone until the solution turned blue, followed by nitrogen until the light blue color disappeared. The reaction solution was slowly warmed to room temperature, followed by addition of dimethyl sulfide. The reaction mixture was kept at the same temperature for another 16 hours. After being checked by HPLC, the reaction mixture was washed by aqueous Na2S2O3. The organic phase was dried and concentrated to form the crude compound IV. To the solution of compound IV in toluene at 0℃ was added dropwise triethyl silane (10 eq) and trifluoroacetic acid (20.0 eq) sequentially. The reaction was warmed to room temperature and maintained for 16 hours. After being checked by HPLC, the reaction mixture was poured into water and 2 M K2CO3 aqueous was added to adjust the pH to 8-9, followed by extraction with iPrOAc. The collected organic phase was dried and concentrated to form the crude gel, which was purified by column chromatography on silica gel to afford compound V as a white solid. Compounds 7-8, 10-27, 29, 34-40, and 42-44 were prepared by this methodology.

[0169] Preparation of Compound VII

[0170] To a solution of compound VI in THF (prepared analogously to compound V above, where R1 is -CH3) was added aqueous LiOH at room temperature and maintained for 18 hours. After being checked by HPLC, the reaction mixture was acidified to pH 2-3 by 1 M aqueous HCl and extracted by EtOAc. The organic phase was dried and concentrated to obtain the crude gel, which was purified by column chromatography on silica gel or by preparative TLC or by preparative HPLC to afford the desired compound VII as white solid. Compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, and 9 were prepared by this methodology.

[0171] Preparation of Compound 28

[0172] Compound X was prepared analogously to Compound VI above, where X is a -CH2-group. Compound X was added into the 7.0 M solution of NH3 in MeOH under N2. The mixture was stirred at room temperature and maintained for 17 hours. After being checked by HPLC, the reaction mixture was concentrated to obtain a crude gel, which was purified by preparative HPLC to afford the desired compound 28 as a white solid.

[0173] Preparation of Compound IX

[0174] Compound VIII was prepared analogously to Compound VI above, where X is a -CH2-group. To a solution of compound VIII in methanol was added the substituted amine under N2. The mixture was stirred at room temperature and maintained for 15-24 hours. After being checked by HPLC, the reaction mixture was concentrated directly in vacuo to obtain the crude product, which was purified by column chromatography on silica gel or by preparative TLC or by preparative HPLC to afford the target compound IX as a white solid. Compounds 30-33 were prepared by this methodology.

[0175] Preparation of Compound X

[0176] To the solution of compound VII in DMF was added R3-Y, HATU, and DIPEA at room temperature under N2. The mixture was stirred at room temperature and maintained for 2-16 hours. After being checked by HPLC, the reaction mixture was quenched by water and extracted with iPrOAc. The organic phases were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated to obtain the crude product, which was purified by column chromatography on silica gel or by preparative TLC or by preparative HPLC to afford the target compound X as a white solid. Compounds 41 and 45-72 were prepared by this methodology.

[0177] EXAMPLE 2-HBV Entry Inhibition Activity

[0178] Representative compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as disclosed herein were evaluated in an HBV entry inhibition activity assay. The assay to measure the ability of the compounds to block HBV entry into hepatocytes was conducted following the protocols outlined in Watashi et al., Journal of Hepatology, 2017, Vol. 66, pp. 685-692.

[0179] HBV virus production: to induce HBV virus production, HepAD38 cells were cultured in the absence of tetracycline. The culture medium, collected every three days over a period of 7-31 days post-induction, was passed through a 0.45 mm filter. The HBV virus was concentrated using an Amicon Ultra 100kDa filter. The HBV DNA was quantified by real time PCR.

[0180] HBV entry inhibition: HepG2-hNTCP (A3 clone) cells were exposed to HBV in the presence of representative compounds dissolved in DMSO (0.16%) for 16 h. The cells were then washed free of HBV inoculum and the compounds. Then the cells were cultured in the absence of the compounds for an additional 12 days. HBsAg and HBeAg secreted into the culture supernatant at day 13 post-infection were detected by ELISA and immunofluorescence, respectively.

[0181] Determination of EC50: EC50 values were determined from 11-point curves following a dilution of [10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.3125, 0.1563, 0.07813 0.03906, 0.01953, 0.009765] μM or [1.25, 0.625, 0.3125, 0.1563, 0.07813 0.03906, 0.01953, 0.009765, 0.00488, 0.00244, 0.00122] μM (4 wells each concentration in 96 well cell-culture plate) .

[0182] The assay results obtained are summarized in Table 2 below, with the following column headings:

[0183] A. EC50 (HBeAg / nM)

[0184] B. HRMS (ESI) m / z

[0185] C. Five membered ring protons (DMSO-d6 unless noted otherwise, 400 MHz, δ ppm)

[0186] D. Sarcosin [3] carboxyl alpha proton (DMSO-d6 unless noted otherwise, 400 MHz, δ ppm)

[0187] E. Carboxylate side chain protons (DMSO-d6 unless noted otherwise, 400 MHz, δ ppm)

[0188] For comparison purposes, EC50 data for cyclosporin A (CsA) described in the background section is included in the last row of Table 2.

[0189] The compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein have unexpected and surprising properties when compared to cyclosporin A (CsA) , especially with respect to their water solubility, in particular, where the pharmaceutically acceptable salts thereof are malate salts, as will be further discussed below (see for example, Table 3) .

[0190] Due to structural differences between CsA and the compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein (e.g., cyclic moiety at the MeBmt (1) position and substitution at the Sar (3) position) , in some embodiments, the compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof may be weaker calcineurin inhibitors and non-immunosuppressive relative to CsA. In other embodiments, as shown in Table 2 below, it has been found that certain compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof surprisingly and unexpectedly have lower EC50 values up to 1-3 orders of magnitude compared to CsA. In some embodiments, simple substitutions or changes in stereochemistry at the Sar (3) position may result in dramatic changes in EC50 values that are surprising, unexpected, and unpredictable. In yet other embodiments, some compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof have surprisingly improved and increased water solubility as e.g., compared to CsA. CsA is a poorly water soluble active pharmaceutical ingredient which poses a drug formulation and delivery problem. It has required in many instances, and across different therapeuticapplications, the development ofspecific (and complex) formulation strategies to solubilize it and to facilitate its delivery.

[0191] Table 2.

[0192] Water Solubility

[0193] The water solubilities of selected compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein were determined (e.g., free base and malate salts, where applicable) and compared to cyclosporin A (CsA) in Table 3. An Ultimate 3000 HPLC from Thermo Scientific was used for the analysis using a Hypersil GOLDTM 5μm, 4.6×250 mm column with a mobile phase A: 0.05%formic acid in H2O and a mobile phase B: 0.05%formic acid in acetonitrile. The column temperature was 40℃ with a flow rate of 1.0 mL / min and 210 nm wavelength. At time 0, 1, 8, 10, 10.1, and 15 minutes, the mobile phase (A: B) composition was 95: 5, 95: 5, 5: 95, 5: 95, 95: 5, and 95: 5, respectively.

[0194] Standard solutions were prepared as follows. First, the test compound or pharmaceutically acceptable salt thereof was accurately weighed to obtain weight data (mSTD, μg) . Second, the test compound or pharmaceutically acceptable salt thereof was dissolved in acetonitrile. Acetonitrile was added to adjust to the final volume in a volumetric flask to obtain the standard solution and its volume data (VSTD, mL) . The standard solution was analyzed by HPLC to obtain the data of the injection volume (VSTDInj, μL) and the peak area in HPLC spectrum (ASTD, mAU*min) .

[0195] Test solutions were prepared as follows. First, the test compound or pharmaceutically acceptable salt thereof was added to 0.5 mL distilled water until the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof could not be dissolved completely. The solution was filtered through a 0.22 μm filter two times to obtain the test solution. The test solution was analyzed by HPLC to obtain the data of injection volume (VTESTInj, μL) and the peak area in HPLC spectrum (ATEST, mAU*min) .

[0196] The standard solution concentration was calculated as follows:

[0197] The water solubilitywas calculated as follows:

[0198] Surprisingly and unexpectedly, many of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are much more water soluble than CsA as shown in Table 3, below. Such solubility differences are unpredictable until the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof are made and solubility tested.

[0199] Table 3.

Claims

A compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereofwherein:X isn is 0, 1, 2, 3, or 4;c, d, and e are each 0 or 1;Y is CH2 or NRx;Rx is H or C1 to C6 alkyl;Z is O or NR8;R1 and R2 are each independently selected from H, aryl, arylalkyl, C1 to C6 alkyl, C6 to C10 bicyclyl, (C1 to C6 alkyl) C (O) 2R9, or wherein R1 and R2 are joined together to form a C3 to C6 cycloalkyl ring;R3 and R4 are each independently selected from H, C1 to C6 alkyl, or wherein R3 and R4 are joined together to form a C3 to C6 cycloalkyl ring;R5 and R6 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;R7 and R8 are each independently selected from H, C1 to C6 alkyl, (C1 to C6 alkyl) C (O) 2R9, orwherein m is 0-20;R9, R10, R11, and R12 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;R13 is selected from H, NR14R15, a heteroalkyl ring, a heteroaryl ring, or OR16;R14 and R15 are each independently selected from H or C1 to C6 alkyl;R16 is C1 to C6 alkyl or (C1 to C6 alkyl) R17; andR17 is a heteroalkyl ring or heteroaryl ring.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 2:The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 2; wherein X is selected from the group consisting ofThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 3:The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 4; wherein X isThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 4:The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 6, wherein X isThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 5:The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 8, wherein X isThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is of Formula 6:The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 10, wherein X isThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein X is selected from the group consisting ofThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1 to 12, wherein OR7 is selected from the group consisting of OH, OCH3, O (CH3) 3, The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1 to 12, wherein NR7R8 is selected from the group consisting of NH2, N (CH3) 2, The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein X is and OR7 or NR7R8 is selected from the group consisting of OCH3,The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein X is and OR7 or NR7R8 is selected from the group consisting of OCH3,The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein X is and OR7 is selected from the group consisting ofThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 17, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting ofThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1; wherein X is and NR7R8 is selected from the group consisting ofThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 19, wherein the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting ofThe compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of any compound 1-72 disclosed in Table 1.A pharmaceutical composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of claims 1 to 21, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of claims 1 to 21 in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease or condition.The use of claim 23, wherein the disease or condition is a hepatitis B virus infection or a result of a hepatitis B virus infection.

Images