Il-17a modulators

Abstract

Disclosed herein are IL-17A modulators. The present disclosure provides a compound of the following formula (I), a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof.

Description

IL-17A ModulatorsTechnical Field

[0001] The disclosure relates to compounds with the [5.6] fused core of imidazopyridazine, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for their use in the treatment of psoriasis, spondyloarthritis, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis.Background

[0002] Immunological functions are critical for the maintenance of homeostasis and effective response to disease, and abnormal immune responses. Interleukin-17A ( “IL-17A” ) is a pro-inflammatory cytokine and plays a key part in chronic inflammation. IL-17A not only induces normal immune and inflammatory responses to pathogens, but also contributes to chronic autoimmune diseases including psoriasis, spondyloarthritis, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis.

[0003] The IL-17 family consists of six cytokines (IL-17A through IL-17F) . IL-17A is expressed by Thl7 cells, which are involved in the pathology of inflammation and autoimmunity and also by CD8+ T cells, γδ cells, NK cells, NKT cells, macrophages and dendritic cells. IL-17 receptors (IL-17Rs) refers to the heterodimer formed by the IL-17RA and IL-17RC subunits. IL-17A, C receptors mainly exist in epithelial and mesenchymal cells. IL-17A acts as a homodimer (IL-17A / A) or a heterodimer (IL-17A / F) to signal through IL-17R (Isono, F., et ak, Inhibiting RORgt / Thl7 axis for autoimmune disorders, Drug Discovery Today (2014) Vol. 19 (8) 1205-1211) . The binding of IL-17A to IL-17AR stimulates secretion of various other cytokines in a variety of cell types. For example, IL-17A induces IL-6, IL-8, G-CSF, TNF-a, IL-1β, PGE2, and IFN-γ, as well as numerous chemokines and other effectors (Gaffen, Arthritis Research &Therapy 6: 240-247 (2004) ) .

[0004] Overexpression of IL-17A has been implicated in many diseases, including, but not limited to, rheumatoid arthritis (RA) , bone erosion, intraperitoneal abscesses, inflammatory bowel disease, allograft rejection, psoriasis, angiogenesis, atherosclerosis, asthma, and multiple sclerosis. IL-17A and IL-17A-producing Thl7 cells have also recently been implicated in certain cancers (Ji and Zhang, Cancer Immunol Immunother 59: 979-987 (2010) ) . For example, IL-17-expressing Thl7 cells were shown to be involved in multiple myeloma (Prabhala et. ah, Blood, online DOI10.1182 / blood-2009-10-246660, Apr. 15 (2010) ) and to correlate with poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) (Zhang et. al, J Hepatology 50: 980-89 (2009) ) .

[0005] There are currently no highly efficacious orally administered agents for moderate to  severe psoriasis. The inhibition of IL-17A could, in some instances, increase susceptibility to opportunistic infections. An orally available small molecule inhibitor has a relatively short half-life to improve the management of this risk through enabling the patient to stop taking the drug, and rapidly clear the inhibitor from the body.Summary

[0006] The objective of the present disclosure provides a small molecule compound as an IL-17A modulator, which can overcome the above problems.

[0007] In one aspect, the present disclosure provides a compound of the following formula (I) , a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof:

[0008] In the formula (I) ,

[0009] W represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, in which C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl can be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, halogen, CN or OR9;

[0010] R1 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -C1-6 alkylene-CH=N-O-R8; anyone of which can be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, halogen, CN, -O-C1-3 alkyl, -NH-C1-4 alkyl or -N (C1-4 alkyl) 2;

[0011] R2 represents a C4-8 cycloalkyl, which can be optionally substituted by deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl;

[0012] R3-R5 each independently represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or -C2-6 alkynyl;

[0013] R6 and R7 each independently represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, in which C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl can be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, halogen, CN or OR9;

[0014] Or R6, R7 and the carbon to which they are attached can form a 3-7 membered ring which can be substituted by deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or CN;

[0015] R8 represents hydrogen or C1-6 alkyl;

[0016] R9 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl.

[0017] The present invention also provides a compound of formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0018] The present invention also provides a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof for use in therapy.

[0019] The present invention also provides a compound of formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof for use in the treatment and / or prevention of disorders for which the administration of a modulator of IL-17 function is indicated.

[0020] The present invention also provides the use of a compound of formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof in manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of disorders for which the administration of a modulator of IL-17 function is indicated.

[0021] The present invention also provides a method for the treatment and / or prevention of disorders for which the administration of a modulator of IL-17 function is indicated which comprises administering to a patient in need of such treatment an effective amount of a compound of formula (I) as defined above thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof.Detailed Description

[0022] For use in medicine, the salts of the compounds of formula (I) will be pharmaceutically acceptable salts. Other salts may, however, be useful in the preparation of the compounds of formula (I) or of their pharmaceutically acceptable salts. Standard principles underlying the selection and preparation of pharmaceutically acceptable salts are described, for example, in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl &C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include acid addition salts which may, for example, be formed by mixing a solution of a compound of formula (I) with a solution of a pharmaceutically acceptable acid.

[0023] The present invention also includes within its scope co-crystals of the compounds of formula (I) above. The technical term “co-crystal” is used to describe the situation where  neutral molecular components are present within a crystalline compound in a definite stoichiometric ratio. The preparation of pharmaceutical co-crystals enables modifications to be made to the crystalline form of an active pharmaceutical ingredient, which in turn can alter its physicochemical properties without compromising its intended biological activity (see Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters &L. Quere, RSC Publishing, 2012) .

[0024] Suitable alkyl groups which may be present on the compounds of use in the invention include straight-chained and branched C1-6 alkyl groups, for example C1-4 alkyl groups. Typical examples include methyl and ethyl groups, and straight-chained or branched propyl, butyl and pentyl groups. Particular alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, 2, 2-dimethylpropyl and 3-methylbutyl. Derived expressions such as “C1-6 alkoxy” , “C1-6 alkylthio” , “C1-6 alkylsulphonyl” and “C1-6 alkylamino” are to be construed accordingly.

[0025] Suitable alkenyl groups which may be present on the compounds of use in the invention include straight-chained and branched C2-6 alkenyl groups, for example C2-4 alkenyl groups. Typical examples include vinyl group, and straight-chained or branched propenyl, butenyl and pentenyl groups. Particular alkenyl groups include vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, and 3-butenyl.

[0026] Suitable alkynyl groups which may be present on the compounds of use in the invention include straight-chained and branched C2-6 alkynyl groups, for example C2-4 alkynyl groups. Typical examples include ethynyl group, and straight-chained or branched propynyl, butynyl and pentynyl groups. Particular alkynyl groups include ethynyl, 1-proptnyl, 2-proptnyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl.

[0027] The term “C3-6 cycloalkyl” as used herein refers to monovalent groups of 3 to 6 carbon atoms derived from a saturated monocyclic or bicyclic hydrocarbon. Suitable C3-6 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Generally, the bicyclic hydrocarbon refers to spiro-or bridged-bicyclic hydrocarbon, such as

[0028] The term “halogen” as used herein is intended to include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, typically fluorine, chlorine or bromine.

[0029] As used herein, the term “the compound of formula (I) ” generally includes the compound of formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof, unless described otherwise.

[0030] As used herein, the term “solvate” for the purposes of the invention refers to those forms of the compounds or their salts where solvent molecules form a stoichiometric complex in the solid state and include, but are not limited to for example water, ethanol and  methanol. Hydrates are a specific form of solvates, where the solvent molecule is water. Hydrates of the compounds of the invention or their salts are stoichiometric compositions of the compounds or salts with water, such as, for example, hemi-, mono-or dihydrates.

[0031] Where the compounds of formula (I) have one or more asymmetric centres, they may accordingly exist as enantiomers. Where the compounds in accordance with the invention possess two or more asymmetric centres, they may additionally exist as diastereomers. The invention is to be understood to extend to the use of all such enantiomers and diastereomers, and to mixtures thereof in any proportion, including racemates. Formula (I) and the formulae depicted hereinafter are intended to represent all individual stereoisomers and all possible mixtures thereof, unless stated or shown otherwise. In addition, compounds of formula (I) may exist as tautomers, for example keto (CH2C=O) is equal to enol (CH=CHOH) tautomers or amide (NHC=O) is equal to hydroxyimine (N=COH) tautomers. Formula (I) and the formulae depicted hereinafter are intended to represent all individual tautomers and all possible mixtures thereof, unless stated or shown otherwise.

[0032] It is to be understood that each individual atom present in formula (I) , or in the formulae depicted hereinafter, may in fact be present in the form of any of its naturally occurring isotopes, with the most abundant isotope (s) being preferred. Thus, by way of example, each individual hydrogen atom present in formula (I) , or in the formulae depicted hereinafter, may be present as a 1H, 2H (deuterium) or 3H (tritium) atom, preferably 1H. Similarly, by way of example, each individual carbon atom present in formula (I) , or in the formulae depicted hereinafter, may be present as a 12C, 13C or 14C atom, preferably 12C.

[0033] The present disclosure provides a compound of the following formula (I) , a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof:

[0034] In the formula (I) ,

[0035] W represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, in which C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl can be optionally substituted by deuterium, halogen, CN or OR9. Typically, W represents H, D, -  (CH2) 1-3OCH3, - (CH2) 1-3CN, - (CH2) 1-3CHF2, - (CH2) 1-3CF2CH3, - (CH2) 1-3CF3 or - (CH2) 1-3OCF3; more typically W represents H, D, - (CH2) 1-3OCH3, - (CH2) 1-3CN, - (CH2) 1-3CHF2 or - (CH2) 1-3OCF3; specifically W represents H, D, - (CH2) 1-3OCH3, - (CH2) 1-3CN or - (CH2) 1-3CHF2, more specifically W represents H, D, - (CH2) 1-3OCH3 or - (CH2) 1-3CN.

[0036] R1 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C1-6alkyl, -O-C3-6cycloalkyl, -C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -C1-6 alkylene-CH=N-O-R8; anyone of which can be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, -O-C1-3 alkyl, -NH-C1-4 alkyl or -N (C1-4 alkyl) 2. Typically, R1 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -C1-6 alkylene-CH=N-O-R8, specifally R1 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, more specifally R1 represents C1-6 alkyl, -C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C3-6 cycloalkyl or -C2-6 alkenyl.

[0037] R2 represents a C4-8cycloalkyl, which can be optionally substituted by deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl; especially the ring structures selected from the group consisting of A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9 or A10 groups;

[0038] In which the represents the bond of attachment to the remainder of the molecular, any of which can be optionally substituted by deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl; typically R2 represents structures selected from the group consisting of A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 or A10; specifically R2 represents structures selected from the group consisting of A2, A4, A7, A8, A9 or A10; more specifally R2 represents structures selected from the group consisting of A2, A4, A7, A9 or A10.

[0039] R3-R5 each independently represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl.

[0040] In one embodiment, R3 represents hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl; typically R3 represents hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C3-6cycloalkyl or C2-6 alkynyl; specifically R3 represents hydrogen, deuterium, halogen, C3-6 cycloalkyl or C2-6 alkynyl, more specifally R3 represents hydrogen, deuterium or halogen.

[0041] In one embodiment, R4 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl or -O-C3-6 cycloalkyl; typically R4 represents hydrogen,  deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, specifically R4 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH or C1-6 alkyl, more specifally R4 represents hydrogen, deuterium, halogen or -OH.

[0042] In one embodiment, R5 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl; typically R5 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or -O-C1-6 alkyl, specifically R5 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH or C1-6 alkyl, more specifally R5 represents hydrogen, deuterium, halogen or -OH.

[0043] R6 and R7 each independently represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, in which C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl can be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, halogen, CN or OR9; typically R6 and R7 each independently represents C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, specifically R6 and R7 each independently represents C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl;

[0044] Or R6, R7 and the carbon to which they are attached can form a 3-7 membered ring which can be optionally substituted by deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or CN;

[0045] R8 represents hydrogen or C1-6 alkyl;

[0046] R9 represents the C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl;

[0047] In one embodiment, W represents -CH2OMe. In one embodiment, W represents -CH2CN. In one embodiment, W represents CH2CF2H. In one embodiment, W represents CH2CF3.

[0048] Suitably, the present invention provides a compound of formula (IIa) , (IIb) , (IIc) or (IId) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0049] in which R1 to R7 are defined above.

[0050] In one embodiment, the compound of formula (I) is represented by any one of the following formulae (Xa) to (Xj) :

[0051] Wherein W, R1, R3, R4, R5, R6 and R7 are as defined above.

[0052] Typically, the compound of formula (I) is represented by any one of formulae (Xa) , (Xb) , (Xc) , (Xd) , (Xg) , (Xh) , (Xi) and (Xj) .

[0053] Suitably, the compound of formula (I) is represented by any one of formulae (Xb) , (Xc) , (Xd) , (Xg) , (Xh) , (Xi) and (Xj) .

[0054] Specifically, the compound of formula (I) is represented any one of formulae (Xb) , (Xi) and (Xj) .

[0055] Generally, the present invention provides a compound of formula (IIIa) , (IIIb) or (IIIc) :

[0056] Wherein W, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are as defined above; m = 0, 1 or 2; n = 0, 1, 2 or 3; R11 = H or F; R12 = H or F, R13 = H or F.

[0057] Specific novel compounds in accordance with the present invention include each of the compounds whose preparation is described in the accompanying Examples, a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof.

[0058] The compounds in accordance with the present invention are beneficial in the treatment and / or prevention of various human ailments, including inflammatory and autoimmune disorders.

[0059] The compounds according to the present invention are useful in the treatment and / or prophylaxis of a pathological disorder that is mediated by a pro-inflammatory IL-17 cytokine or is associated with an increased level of a pro-inflammatory IL-17 cytokine.

[0060] Generally, the pathological condition is selected from the group consisting of infections (viral, bacterial, fungal and parasitic) , endotoxic shock associated with infection, arthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic onset juvenile idiopathic arthritis (JIA) , systemic lupus erythematosus (SLE) , asthma, chronic obstructive airways disease  (COAD) , chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , acute lung injury, pelvic inflammatory disease, Alzheimer’s Disease, Crohn’s disease, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Castleman’s disease, axial spondyloarthritis, ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies, dermatomyositis, myocarditis, uveitis, exophthalmos, autoimmune thyroiditis, Peyronie’s disease, coeliac disease, gall bladder disease, Pilonidal disease, peritonitis, psoriasis, atopic dermatitis, hidradenitis suppurativa, vasculitis, surgical adhesions, stroke, autoimmune diabetes, Type I Diabetes, lyme arthritis, meningoencephalitis, immune mediated inflammatory disorders of the central and peripheral nervous system such as multiple sclerosis and Guillain-Barr syndrome, other autoimmune disorders, pancreatitis, trauma (surgery) , graft-versus-host disease, transplant rejection, fibrosing disorders including pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, scleroderma or systemic sclerosis, cancer (both solid tumours such as melanomas, hepatoblastomas, sarcomas, squamous cell carcinomas, transitional cell cancers, ovarian cancers and hematologic malignancies and in particular acute myelogenous leukaemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphatic leukemia, gastric cancer and colon cancer) , heart disease including ischaemic diseases such as myocardial infarction as well as atherosclerosis, intravascular coagulation, bone resorption, osteoporosis, periodontitis, hypochlorhydia and pain (particularly pain associated with inflammation) .

[0061] WO 2009 / 089036 reveals that modulators of IL-17 activity may be administered to inhibit or reduce the severity of ocular inflammatory disorders, in particular ocular surface inflammatory disorders including Dry Eye Syndrome (DES) . Consequently, the compounds in accordance with the present invention are useful in the treatment and / or prevention of an IL-17-mediated ocular inflammatory disorder, in particular an IL-17-mediated ocular surface inflammatory disorder including Dry Eye Syndrome. Ocular surface inflammatory disorders include Dry Eye Syndrome, penetrating keratoplasty, corneal transplantation, lamellar or partial thickness transplantation, selective endothelial transplantation, corneal neovascularization, keratoprosthesis surgery, corneal ocular surface inflammatory conditions, conjunctival scarring disorders, ocular autoimmune conditions, Pemphigoid syndrome, Stevens-Johnson syndrome, ocular allergy, severe allergic (atopic) eye disease, conjunctivitis and microbial keratitis. Particular categories of Dry Eye Syndrome include keratoconjunctivitis sicca (KCS) , Sjogren syndrome, Sjogren syndrome-associated keratoconjunctivitis sicca, non-Sjbgren syndromeassociated keratoconjunctivitis sicca, keratitis sicca, sicca syndrome, xerophthalmia, tear film disorder, decreased tear production, aqueous tear deficiency (ATD) , meibomian gland dysfunction and evaporative loss.

[0062] Ilustratively, the compounds of the present invention may be useful in the treatment  and / or prophylaxis of a pathological disorder selected from the group consisting of arthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, systemic onset juvenile idiopathic arthritis (JIA) , systemic lupus erythematosus (SLE) , asthma, chronic obstructive airway disease, chronic obstructive pulmonary disease, atopic dermatitis, hidradenitis suppurativa, scleroderma, systemic sclerosis, lung fibrosis, inflammatory bowel diseases (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , axial spondyloarthritis, ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies, cancer and pain (particularly pain associated with inflammation) .

[0063] Suitably, the compounds of the present invention are useful in the treatment and / or prophylaxis of psoriasis, psoriatic arthritis, hidradenitis suppurativa, axial spondyloarthritis or ankylosing spondylitis.

[0064] The present invention also provides a pharmaceutical composition which comprises a compound in accordance with the invention as described above, a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof, in association with one or more pharmaceutically acceptable carriers.

[0065] Pharmaceutical compositions according to the invention may take a form suitable for oral, buccal, parenteral, nasal, topical, ophthalmic or rectal administration, or a form suitable for administration by inhalation or insufflation.

[0066] The quantity of a compound according to the present invention required for the prophylaxis or treatment of a particular condition will vary depending on the compound chosen and the condition ofthe patient to be treated. In general, however, daily dosages may range from around 10 ng / kg to 1000 mg / kg, typically from 100 ng / kg to 100 mg / kg, e.g. around 0.01 mg / kg to 40 mg / kg body weight, for oral or buccal administration, from around 10 ng / kg to 50 mg / kg body weight for parenteral administration, and from around 0.05 mg to around 1000 mg, e.g. from around 0.5 mg to around 1000 mg, for nasal administration or administration by inhalation or insufflation.

[0067] If desired, a compound in accordance with the present invention may be coadministered with another pharmaceutically active agent, e.g. an anti-inflammatory molecule.

[0068] Examples of the compound of formula (I) in the present disclosure include the followings:

[0069] In another aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present application, a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof in the preparation of a medicine for treating a disease modulated by IL-17A.

[0070] In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present application, a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof for treating a disease mediated by IL-17A.

[0071] In a further aspect, the present disclosure provides a method of treating a disease mediated by IL-17A, comprising the step of administrating a therapeutically effective amount of the compound of the present application, a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof into a subject to be treated.

[0072] In an embodiment of the present disclosure, the step of administrating a therapeutically effective amount of the compound of the present application, a  pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof into a subject to be treated comprises administrating a therapeutically effective amount of the compound of the present application, a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof into a subject by a conventional means, such as oral, injection or topical use.

[0073] In a further aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present application, a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof.

[0074] In one embodiment of the present disclosure, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present application, a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof, and a pharmaeceutical carrier such as ionized water.

[0075] Abbreviations Ac           acetyl ACN          acetonitrile Boc          tert-butyloxycarbonyl br           broad Bu           butyl Cbz          carbobenzoxy CDI          1, 1′-Carbonyldiimidazole δ            NMR chemical shift in parts per million downfield from a standard d            doublet d            day (s) DBU          1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DCE          1, 2-dichloroethane DCM          dichloromethane  DIAD         diisopropyl azodicarboxylate DIEA         diisopropylethylamine DMF          N, N-dimethylformamide DMSO         dimethyl sulfoxide dppf         1, 1’ -bis (diphenylphosphino) ferrocene EA           ethyl acetate  EDCI         1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ESI          electrospray ionization Et           ethyl g            gram (s) h        hour (s) HATU       O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N′, N′-tetramethyluronium  hexafluorophosphate HBTU       O-Benzotriazole-N, N, N′, N′-tetramethyluroniumhexafluoro phosphate HPLC       high pressure liquid chromatography Hz         Hertz i          iso J          coupling constant (NMR spectroscopy) L          liter (s) LC         liquid chromatography LiHMDS     Lithium bis (trimethylsilyl) amide m          milli or multiplet m / z        mass-to-charge ratio M+         parent molecular ion M          molar (moles / liter) or mega Me         methyl min        minute (s) μ          micro MS         mass spectrometry NBS        N-bromosuccinimide NCS        N-chlorosuccinimide n          normal n          nano N          normal (equivalent concentration) NMR        nuclear magnetic resonance NMP        N-methyl-2-pyrrolidone Pd / C       palladium on carbon PE         Petroleum ether Ph         phenyl Pr         propyl Psi        pounds per square inch Pv         pivaloyl quin       quintuplet rt         room temperature Rt         retention time s         singlet SFC          supercritical fluid chromatography t            tert t            triplet TEA          triethylamine TFA          trifluoroacetic acid THF          tetrahydrofuran TLC          thin layer chromatography T3P          propanephosphonic acid cyclic trimer Xantphos     4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene

[0076] INTERMEDIATE SYNTHESES

[0077] 1. Synthesis of 4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 1)

[0078] Synthesis of (2E) -2-cyano-2-hydroxyimino-N-phenyl-acetamide 2

[0079] To a mixture of compound 1 (5.0 g, 31.22 mmol, 1 eq) and HCl (12 M, 26.01 mL, 10 eq) in MeCN (150 mL) was added dropwise a solution of NaNO2 (4.74 g, 68.70 mmol, 2.20 eq) in H2O (10 mL) at 25 ℃. The resulted mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @60 mL / min) to afford the compound 2 (5.4 g, 89.62%) as a yellow solid.

[0080] LCMS (ESI) : m / z = 190.2 [M+H] +.

[0081] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 14.65 (s, 1H) , 10.43 (s, 1H) , 7.72 -7.66 (m, 2H) , 7.40 -7.31 (m, 2H) , 7.18 -7.12 (m, 1H) .

[0082] Synthesis of 4-amino-N-phenyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 3

[0083] To a solution of compound 2 (1 g, 5.29 mmol, 1 eq) in THF (20 mL) was added hydroxylamine (453.97 mg, 6.87 mmol, 1.3 eq) (50%solution in water) and stirred at 50 ℃ for 16 hrs. Then the resulted mixture was added CDI (1.29 g, 7.93 mmol, 1.5 eq) at 25 ℃ and stirred for another 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30 %Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to obtain the title compound 3 (7 g, 64%) as a yellow solid.

[0084] LC-MS (ESI) : m / z = 205.1 [M+H] +.

[0085] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.97 (s, 1H) , 7.82 -7.74 (m, 2H) , 7.42 -7.35 (m, 2H) , 7.21 -7.14 (m, 1H) , 6.44 (s, 2H) .

[0086] Synthesis of 4-chloro-N-phenyl-1, 2, 5 -oxadiazole-3-carboxamide 4

[0087] To a solution of compound 3 (2.5 g, 12.24 mmol, 1 eq) , LiCl (1.56 g, 36.68 mmol, 751.21 uL, 3.00 eq) , MeCN (50 mL) , AcOH (52.50 g, 874.24 mmol, 50.00 mL, 71.40 eq) and HCl (12 M, 30.00 mL, 29.40 eq) , a solution of NaNO2 (1.26 g, 18.33 mmol, 1.50 eq) in H2O (2.5 mL) was added at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then the resulted mixture was stirred at 25 ℃ for 17.5 hrs. The reaction mixture was quenched with NH4Cl (aq., 30 mL) at 25 ℃ and poured into water (100 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (150 mL) , washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to afford the title compound 4 (2.0 g, 43.83%) as a white solid.

[0088] LC-MS (ESI) : m / z = 224.0 [M+H] +.

[0089] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H) , 7.80 -7.72 (m, 2H) , 7.45 -7.37 (m, 2H) , 7.25 -7.16 (m, 1H) .

[0090] Synthesis of N-phenyl-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 5

[0091] To a solution of NaH (536.58 mg, 13.42 mmol, 60%purity, 3 eq) in THF (20 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroethanol (671.27 mg, 6.71 mmol, 482.93 uL, 1.50 eq) at 0 ℃. The resulted mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then compound 4 (1 g, 4.47 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 17.5 hrs. The reaction was quenched by water (40 mL) at 25 ℃, and then extracted with EtOAc (100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4,  filtered and concentrated under reduced pressure to give the compound 5 (1 g, crude) as a yellow solid which was used for the next step without purification.

[0092] LC-MS (ESI) : m / z = 288.1 [M+H] +.

[0093] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 7.78 -7.67 (m, 2H) , 7.41-7.37 (m, 2H) , 7.22 -7.14 (m, 1H) , 5.23 -5.17 (m, 2H) .

[0094] Synthesis of tert-butyl N-phenyl-N- [4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carbonyl] carbamate 6

[0095] A solution of compound 5 (1 g, 3.48 mmol, 1 eq) , di-tert-butyl dicarbonate (1.14 g, 5.22 mmol, 1.20 mL, 1.5 eq) , DMAP (42.54 mg, 348.20 umol, 0.1 eq) and DCM (10 mL) were stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure to remove DCM to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluting with 0～10%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @20 mL / min) to furnish the title compound 6 (900 mg, 60.73%) as a white solid.

[0096] LC-MS (ESI) : m / z = 797.2 [2M+23] +.

[0097] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 -7.42 (m, 3H) , 7.34 -7.29 (m, 2H) , 5.33 -5.19 (m, 2H) , 1.27 (s, 9H) .

[0098] Synthesis of 4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 1)

[0099] A solution of compound 6 (900 mg, 2.32 mmol, 1 eq) and LiOH·H2O (146.27 mg, 3.49 mmol, 1.5 eq) in THF (3 mL) and H2O (3 mL) (1: 1, 6 mL) was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL) . The aqueous phase was acidified with diluted HCl (1M) until pH = 4, then extracted with EtOAc (20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title product Int1 (150 mg, crude) as a yellow oil, which was used for the next step without purification.

[0100] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br s, 1H) , 4.91 -4.80 (m, 2H) .

[0101] 2. Synthesis of 4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carbo-xylic acid (Int 2)

[0102] Synthesis of ethyl 6, 6, 6-trifluoro-3-oxohexanoate 8

[0103] To a stirred solution of 2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4, 6-dione (20.29 g, 140.77 mmol) in DCM (700 mL) , was added 4, 4, 4-trifluorobutanoic acid 7 (20 g, 140.77 mmol) , followed by DMAP (34.39 g, 281.53 mmol) and DCC (29.04 g, 140.77 mmol) . The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was washed with 1 M HCl (100 mL) , H2O (500 mL) and brine (500 mL) . The organic layer was then dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a yellow oil. The oil was then dissolved in 700 mL of EtOH and was refluxed overnight. The reaction mixture was then concentrated to give a residue and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexanes (1: 4) to furnish the title compound 8 (18 g, 60.27%) as a clear oil.

[0104] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.53 -2.33 (m, 2H) , 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0105] Synthesis of ethyl (2E) -6, 6, 6-trifluoro-2- (hydroxyimino) -3-oxohexanoate 9

[0106] To a solution of compound 8 (17.77 g, 83.75 mmol) and concentrated HCl (69.80 mL, 837.54 mmol) in MeCN (300 mL) was added dropwise a solution of sodium nitrite (12.71 g, 184.26 mmol) in H2O (40 mL, 2213.10 mmol) at r. t. The resulted mixture was stirred at r. t for 16 hrs. The reaction mixture was poured into 400 mL of H2O and extracted with EtOAc (100 mL x 2) , washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica-gel column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford the compound 9 (15.42 g, 76.34%) as a yellow oil.

[0107] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.09 -3.05 (m, 2H) , 2.49 -2.44 (m, 2H) , 1.34 (m, 3H) .

[0108] Synthesis of ethyl (2E, 3E) -6, 6, 6-trifluoro-2, 3-bis (hydroxyimino) hexanoate 10

[0109] Compound 9 (15.42 g, 63.94 mmol) , a stir bar, and EtOH (75 mL) were added to a 250 mL three-necks round bottom flask with a thermometer, which was subsequently cooled to 0 ℃ in an ice / water bath, and charged with hydroxylamine hydrochloride (13.33 g, 191.82 mmol) and sodium acetate (10.49 g, 127.88 mmol) and then the reaction mixture was stirred  at 90 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was then cooled to r. t. and filtered, the filtrate was concentrated to dryness in vacuo to give a brown oil. The oil was then treated with H2O (100 mL) , and then NaOH (1 M) was added dropwise until pH = 9～10, extracted with DCM (100 mLx 3) , and the combined extracts were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuo to give a brown oil. The oil was then subjected to silica gel chromatography (0-15%EtOAc / pet ether) to furnish the title compound 10 (4.7 g, 28.69%) as a yellow oil.

[0110] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.97 -2.78 (m, 2H) , 2.39 -2.32 (m, 2H) , 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0111] Synthesis of ethyl 4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylate 11

[0112] Compound 10 (2.7 g, 10.54 mmol) , a stir bar, CDI (2.56 g, 15.809 mmol) and THF (5 mL) were added to a 20 mL microwave tube. The resulted mixture was stirred while heating at 60 ℃ via microwave irradiation for 30 min before cooling to room-temperature. The reaction mixture concentrated to dryness in vacuo to give a crude product as a yellow oil. The oil was subjected to silica gel chromatography (0-1%MeOH / DCM) to afford the compound 11 (639 mg, 25.46%) as a colorless oil.

[0113] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.36 -3.13 (m, 2H) , 2.76 -2.58 (m, 2H) , 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0114] Synthesis of 4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 2)

[0115] Compound 11 (20 mg, 0.084 mmol) , a stir bar, LiOH·H2O (0.17 mL, 0.17 mmol) , and THF (0.5 mL) were added to a 20 mL microwave tube. The resultant mixture was stirred 30 min at room-temperature. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuo to furnish the desired product Int 2 (178 mg, crude) as a colorless oil.

[0116] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 -3.09 (m, 2H) , 2.86 -2.66 (m, 2H) .

[0117] 3. Syntheses of (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl 4-methylbenzene sulfonate (Int 3) & (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl 4-methyl benzenesulfonate (Int 4)

[0118] Synthesis of cyclopent-3-en-1-yl benzoate 13

[0119] To a solution of compound 12 (40.0 g, 476 mmol) in DCM (100 mL) was added TEA (79.2 mL, 572 mmol) and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 min. Then PhCOCl (66.8 g, 472 mmol) was added slowly and stirred at 25 ℃ for 12 hrs. To the reaction mixture was added water (500 mL) . The resulted solution was extracted with DCM (200 mL x 3) .  The combined organic phases were washed with NH4OH (500 mL) , brine (500 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (30%EtOAc in PE) to afford the title compound 13 (20.0 g, 22.3%) as a yellow oil.

[0120] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.02 (m, 2H) , 7.56-7.52 (m, 1H) , 7.43-7.40 (m, 2H) , 5.78-5.75 (m, 2H) , 5.64-5.60 (m, 2H) , 2.89-2.82 (m, 2H) , 2.58 (d, J =2.4Hz, 1H) , 2.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H) .

[0121] Synthesis of 6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl benzoate 14

[0122] To a solution of compound 13 (20.0 g, 106 mmol) in THF (300 mL) was added NaI (7.96 g, 53.1 mmol) and TMSCF3 (30.2 g, 212 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 24 hrs. The reaction mixture was cooled to r. t and filtered, the filtrate was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 30%EtOAc in PE to afford the title compound 14 (21 g, 82.96%) as a yellow oil.

[0123] LC-MS (ESI) : m / z = 239.0 [M+H] +.

[0124] Synthesis of 6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-ol 15

[0125] To a solution of compound 14 (21.0 g, 88.2 mmol) in MeOH (100 mL) was added a solution of KOH (6.43 g, 114.0 mmol) in H2O (100 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated and the residue was extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (20%EtOAc in PE) to afford the title compound 15 (15.0 g, 50.8%) as a yellow oil.

[0126] LCMS: m / z (ESI) = 135.0 [M+H] +.

[0127] Synthesis of (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl 4-methylbenzene sulfonate (Int 3) & (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl 4-methyl benzenesulfonate (Int 4)

[0128] To a solution of compound 15 (13.0 g, 96.9 mmol) in DCM (200 mL) were added pyridine (31.4 mL, 388 mmol) and TsCl (37.0 g, 193 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was poured into water (200 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 10%EA in PE to afford the desired product Int 3 (13.0 g, 32.57%) as a yellow oil and Int 4 (3.5 g, 12.53%) as a yellow solid.

[0129] LCMS: m / z (ESI) = 311.0 [M+Na] +.

[0130] 4. Synthesis of (4S) -1- ( (1S) -1- (2- (amino ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 5)

[0131] Synthesis of ethyl 2- ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -2- ( (diphenyl methylene) amino) acetate 17

[0132] To a solution of compound Int 4 (19.9 g, 69.0 mmol) and compound 16 (22.1 g, 82.8 mmol) in toluene (110 mL) was added LiHMDS (82.8 mL, 82.8 mmol, 1mol / L) . Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs under N2. Then the reaction mixture was quenched with H2O (30 mL) . The resulted solution was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (10 %EtOAc in PE) to afford the title compound 17 (8.90 g, 33.6%) as a yellow oil.

[0133] LCMS: m / z (ESI) = 383.9 [M+H] +.

[0134] Synthesis of ethyl 2-amino-2- ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) acetate 18

[0135] To a solution of compound 17 (8.80 g, 22.9 mmol) in THF (60 mL) was added HCl (2N) (15 mL, 30.0 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. To the reaction mixture was added water (60 mL) . The resulted solution was washed with PE (60 mL x 2) . The aqueous phase was naturalized with saturated sodium bicarbonate solution to pH = 8, then extracted by EA (60 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the compound 18 (2.40 g, 47.7%) as a yellow oil.

[0136] LCMS: m / z (ESI) = 220.0 [M+H] +.

[0137] Synthesis of ethyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluoro bicycle [3.1.0] hexan-3-yl) acetate 19

[0138] To a mixture of compound 18 (2.30 g, 10.50 mmol) and NaHCO3 (2.64 g, 31.50 mmol) in DCM (20 mL) and H2O (20 mL) was added CbzCl (3.69 mL, 26.20 mmol) at 0 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. To the reaction mixture was added EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted mixture was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (40%EtOAc in PE) to afford the compound 19 (3.70 g, 95.6%) as a white solid.

[0139] LCMS: m / z (ESI) = 354.2 [M+H] +.

[0140] Synthesis of 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) acetic acid 20

[0141] To a solution of compound 19 (3.70 g, 10.50 mmol) in THF (10 mL) and H2O (10 mL) was added LiOH (0.50 g, 20.90 mmol) at 25 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was acidified by 1N HCl to pH = 4. The mixture was extracted with DCM (40 mL x 2) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the compound 20 (3.40 g, 99.8%) as a white solid.

[0142] LCMS: m / z (ESI) = 326.2 [M+H] +.

[0143] Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluoro bicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -3-oxobutanoate 21

[0144] To a solution of compound 20 (3.40 g, 10.40 mmol) in THF (30 mL) was added CDI (1.69 g, 10.40 mmol) , the resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ under an atmosphere of nitrogen for 2 hours, then cooled to -78 ℃. To a solution of diisopropylamine (6.63 mL, 47.00 mmol) in THF (30 mL) was added n-BuLi (18.8 mL, 47.00 mmol) at 0 ℃ under an atmosphere of nitrogen. After 10 minutes, to the mixture was added tert-Butyl acetate (6.309 mL, 47.0 mmol) at -78 ℃. After an additional hour, the enolate mixture was added via cannula to the above mixture, the resulted reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hour and then quenched at -78 ℃ by saturated aqueous ammonium chloride (30 mL) . The resulted solution was removed from the cold bath, diluted with 60 mL of water, and the solvent volume was reduced to 60 mL under reduced pressure. The mixture was then extracted with EA (100 mL x 3) , the combined organic phases were washed with brine (60 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 18%EtOAc in  PE to afford the title compound 21 (3.34 g, 75.47%) as a yellow oil.

[0145] LCMS: m / z (ESI) = 446.2 [M+Na] +.

[0146] Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-bromo-4- ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -3-oxobutanoate 22

[0147] To a mixture of compound 21 (3.33 g, 7.08 mmol) and 2, 6-dimethylpyridine (0.058 mL, 0.495 mmol) in MeOH (10 mL) was added NBS (1.26 g, 7.08 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with EA (60 ml) , then washed with 50%solution of saturated sodium chloride in water (40 mL x 2) and saturated aqueous sodium chloride (40 mL) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to obtain the title compound22 (3.50 g, 98.44%) as a yellow oil.

[0148] LCMS: m / z (ESI) = 523.8, 525.8 [M+H] +.

[0149] Synthesis of benzyl (3-bromo-1- ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -2-oxopropyl) carbamate 23

[0150] To a solution of compound 22 (3.49 g, 6.95 mmol) in toluene (10 mL) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (12%EtOAc in PE) to afford the compound23 (2.00 g, 71.57%) as a brown oil.

[0151] LCMS: m / z (ESI) = 424.0, 426.0 [M+Na] +.

[0152] Synthesis of compound (S) -1- ( (S) -1- (6-amino-3-chloropyridazin-4-yl) -2-methoxy ethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one 24

[0153] To a solution of compound Int 6 (1.6 g, 3.78 mmol) in MeOH (5 mL) was added HCl (15 mL, 6mol / L) , then the reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to give a yellow residue. The residue was dissolved in DCM (10 mL) and 1N NaOH (10 mL) , the resulted solution was extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic phases was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the title compound 24 (1.3 g, 99.34%) as a light yellow solid.

[0154] LCMS: m / z (ESI) = 339.8 [M+H] +.

[0155] Synthesis of benzyl ( (6-chloro-7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicycl- [3.1.0] hexan-3-yl) methyl) carbamate 25

[0156] To a mixture of compound23 (400 mg, 0.99 mmol) and compound 24 (282 mg, 0.83 mmol) in THF (30 mL) was added NaHCO3 (209 mg, 2.49 mmol) at 25 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was then concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (90%EtOAc in PE) to afford the title compound 25 (290 mg, 54.42%) as a yellow oil.

[0157] LCMS: m / z (ESI) = 643.2 [M+H] +.

[0158] Synthesis of (4S) -1- ( (1S) -1- (2- (amino ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 5)

[0159] To a solution of compound 25 (290 mg, 0.45 mmol) in EtOH (8 mL) were added 10%Pd / C (48.0 mg, 0.45 mmol) and NH3. H2O (0.8 mL) at 25 ℃. Then the reaction mixture was degassed and purged with H2 three times and stirred at 25 ℃ for 1 h under H2 (15 psi) . The reaction mixture was filtered to remove insoluble solids and the filtrate was concentrated to furnish the title product Int 5 (210 mg, 98.14%) as a yellow solid.

[0160] LCMS: m / z (ESI) = 475.2 [M+H] +.

[0161] 5. Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (2- ( (S) -amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl-6-d) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 8)

[0162] Synthesis of N- (5- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) pyridazin-3-yl-6-d) pivalamide 26

[0163] To a solution of compound Int 6 (500 mg, 1.18 mmol) in THF (30 mL) and D2O (5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (96.3 mg, 0.12 mmol) and N, N, N′, N′-tetramethylethyl-enediamine (27.4 mg, 0.24 mmol) . After stirred for 10 min, NaBD4 (1.15 g, 5.90 mmol) was added slowly. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. To the reaction mixture was added water (12 mL) and the resulted mixture was extracted with EA (20 mL x3) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel to afford the title compound 26 (250 mg, 54.3%) as a yellow solid.

[0164] LCMS: m / z (ESI) = 391.2 [M+H] +.

[0165] Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (6-aminopyridazin-4-yl-3-d) -2-methoxyethyl) -4-  (trifluoro methyl) imidazolidin-2-one 27

[0166] A solution of compound 26 (260 mg, 0.67 mmol) in HCl (6 mol / L) (6 mL) and MeOH (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 1 hr. Then the reaction mixture was concentrated to afford the compound 27 (130 mg, yield: 63.7%) as a yellow solid.

[0167] LCMS: m / z (ESI) = 307.2 [M+H] +.

[0168] Synthesis of benzyl ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) carbamate 28

[0169] To a mixture of compound 27 (120 mg, 0.39 mmol) in THF (5 mL) were added NaHCO3 (165 mg, 1.96 mmol) and Int 7 (see WO2020146194A1 for reference) (190 mg, 0.47 mmol) , the resulted reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 12 hrs. To the reaction mixture was added water (20 mL) . The resulted solution was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (20%EtOAc in PE) to afford the compound 28 (80.0 mg, 33.4%) as a yellow solid.

[0170] LCMS: m / z (ESI) = 612.2 [M+H] +.

[0171] Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (2- ( (S) -amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl-6-d) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 8)

[0172] To a solution of compound 28 (70.0 mg, 0.12 mmol) in NH3H2O (0.2 mL) and EtOH (2 mL) was added 10%Pd / C (12.2 mg, 0.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs under H2 (14.696 PSI) after degassed and purged with H2 three times. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to furnish the title product Int 8 (50.0 mg, 91.5%) as a yellow solid.

[0173] LCMS: m / z (ESI) = 478.2 [M+H] +.

[0174] 6.Synthesis of (4S) -1- (1- (2- (amino ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl)methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxy-1l3-ethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 9)

[0175] Synthesis of ethyl 2- ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -2- ( (diphenylmethylene) amino) acetate 29

[0176] To a solution of compound Int 3 (19.9 g, 69.0 mmol) and compound 16 (22.1 g, 82.8 mmol) in toluene (110 mL) was added LiHMDS (82.8 mL, 82.8 mmol, 1mol / L) , the resulted reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs under N2. Then the reaction mixture was quenched with H2O (30 mL) . The resulted solution was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (10 %EtOAc in PE) to afford the title compound 29 (8.9 g, 33.6%) as a yellow oil.

[0177] LCMS: m / z (ESI) = 383.9 [M+H] +.

[0178] Synthesis of ethyl 2-amino-2- ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) acetate 30

[0179] To a solution of compound 29 (8.8 g, 22.9 mmol) in THF (60 mL) was added HCl (2N) (15 mL, 30.0 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. To the reaction mixture was added water (60 mL) . The resulted mixture was washed with PE (60 mL x 2) . The aqueous phase was naturalized by saturated sodium bicarbonate solution to pH = 8, then extracted by EA (60 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the compound 30 (2.4 g, 47.7%) as a yellow oil.

[0180] LCMS: m / z (ESI) = 220.0 [M+H] +.

[0181] Synthesis of ethyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluoro bicycle [3.1.0] hexan-3-yl) acetate 31

[0182] To a mixture of compound 30 (2.30 g, 10.50 mmol) and NaHCO3 (2.64 g, 31.50 mmol) in DCM (20 mL) and H2O (20 mL) was added CbzCl (3.69 mL, 26.20 mmol) at 0 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. To the reaction mixture was added EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted reaction mixture was extracted with EA (30 mLx 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (40%EtOAc in PE) to afford the compound 31 (3.70 g, 95.6%) as a white solid.

[0183] LCMS: m / z (ESI) = 354.2 [M+H] +.

[0184] Synthesis of 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) acetic acid 32

[0185] To a solution of compound 31 (3.7 g, 10.5 mmol) in THF (10 mL) and H2O (10 mL) was added LiOH (0.5 g, 20.9 mmol) at 25 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was acidified by 1N HCl to pH = 4. The mixture was extracted with DCM (40 mL x 2) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the title compound 32 (3.4 g, 99.8%) as a white solid.

[0186] LCMS: m / z (ESI) = 326.2 [M+H] +.

[0187] Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -3-oxobutanoate 33

[0188] To a solution of compound 32 (3.4 g, 10.4 mmol) in THF (30 mL) was added CDI (1.69 g, 10.40 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ under an atmosphere of nitrogen for 2 hours, then cooled to -78 ℃. To a solution of diisopropylamine (6.63 mL, 47.0 mmol) in THF (30 mL) was added n-BuLi (18.8 mL, 47.0 mmol) at 0 ℃ under an atmosphere of nitrogen. After 10 minutes, to the reaction mixture was added tert-Butyl acetate (6.309 mL, 47.0 mmol) at -78 ℃. After an additional hour, the enolate mixture was added via cannula to the above mixture. Then the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched at -78 ℃ with 30 mL of saturated aqueous ammonium chloride. The resulted mixture was removed from the cold bath, diluted with 60 mL of water, and the solvent volume was reduced to 60 mL under reduced pressure. The mixture was extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 18%EtOAc in PE to afford the compound 33 (3.34 g, 75.47%) as a yellow oil.

[0189] LCMS: m / z (ESI) = 446.2 [M+Na] +.

[0190] Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-bromo-4- ( (1R, 3r, 5S) - 6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -3-oxobutanoate 34

[0191] To a mixture of compound 33 (3.33 g, 7.08 mmol) and 2, 6-dimethylpyridine (0.058 mL, 0.50 mmol) in MeOH (10 mL) was added NBS (1.26 g, 7.08 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with EA (60 ml) , then washed with 50%solution of saturated sodium chloride in water (40 mL x 2) and saturated aqueous sodium chloride (40 mL) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to afford the title compound 34 (3.50 g, 98.44%) as a yellow oil.

[0192] LCMS: m / z (ESI) = 523.8, 525.8 [M+H] +.

[0193] Synthesis of benzyl (3-bromo-1- ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -2-oxopropyl) carbamate 35

[0194] To a solution of compound 34 (3.49 g, 6.95 mmol) in toluene (10 mL) was added TFA (1 mL, 13.0 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (12%EtOAc in PE) to afford the compound 35 (2.00 g, 71.57%) as a brown oil.

[0195] LCMS: m / z (ESI) = 424.0, 426.0 [M+Na] +.

[0196] Synthesis of benzyl ( (6-chloro-7- (2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) -1l3-ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluoro bicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl) carbamate 36

[0197] To a solution of compound 35 (400 mg, 0.99 mmol) and compound 24 (282 mg, 0.83 mmol) in THF (30 mL) was added NaHCO3 (209 mg, 2.49 mmol) at 25 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (90%EtOAc in PE) to afford the title compound 36 (290 mg, 54.42%) as a yellow oil.

[0198] LCMS: m / z (ESI) = 643.2 [M+H] +

[0199] Synthesis of (4S) -1- (1- (2- (amino ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl)methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxy-1l3-ethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one Int 9

[0200] To a solution of compound 36 (290 mg, 0.45 mmol) in EtOH (8 mL) were added 10%Pd / C (48.0 mg, 0.45 mmol) and NH3H2O (0.8 mL) at 25 ℃. Then the reaction mixture was degassed and purged with H2 three times and stirred at 25 ℃ for 1 h under H2 (15 psi) . The reaction mixture was then filtered to remove the insoluble solids and the filtrate was concentrated to afford the title product Int 9 (210 mg, 98.14%) as a yellow solid.

[0201] LCMS: m / z (ESI) = 475.2 [M+H] +.

[0202] 7. Synthesis of 4- (cyclobut-1-en-1-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 10)

[0203] Synthesis of Ethyl 3-cyclobutyl-3-oxopropanoate 38

[0204] To a solution of compound 37 (25.00 g, 249.70 mmol) in THF (300 mL) was added CDI (40.49 g, 249.70 mmol) in portions at 25 ℃. After addition, the clear solution was stirred for 2 hs at 25 ℃ to give the solution A. A solution of n-BuLi (149.82 mL, 374.55 mmol) in THF (700 mL) was added di (prop-2-yl) amine (52.86 mL, 374.55 mmol) slowly at -70 ℃ under N2. After addition, the solution was slowly warmed to 0 ℃ for 30 min and then cooled back to -70 ℃. Ethyl acetate (36.63 mL, 374.55 mmol) was added slowly. After addition, the solution was stirred for 1 h at -70 ℃, then the solution A was added slowly at -70 ℃. After addition, the solution was stirred for 1 h at -70 ℃. Then the reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (250 mL) , extracted with EtOAc (250 mL*3) . The combined organic layer was washed with water (250 mL*2) and brine (250 mL*2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～10%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @85 mL / min) to obtain the title compound 38 (16.00 g, 37.65%) as a colorless oil.

[0205] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.38-3.28 (m, 3H) , 2.15-2.27 (m, 2H) , 2.06-2.14 (m, 2H) , 1.87-1.95 (m, 1H) , 1.73-1.81 (m, 1H) , 1.19-1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[0206] Synthesis of Ethyl (E) -3-cyclobutyl-2- (hydroxyimino) -3-oxopropanoate 39

[0207] Compound 38 (16 g, 94 mmol) , a stir bar, acetic acid (80 mL) were added to a 500 mL round-bottle flask under N2, NaNO2 (9.73 g, 141 mmol) in H2O (80 mL) was added dropwise over 1 min at 0 ℃ to the mixture. The resulted reaction mixture was warmed to 25 ℃ and stirred for 18 hrs. The reaction mixture was then diluted with DCM (100 mL) , washed with H2O (100 mL x 3) , brine (150 mL) dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness in vacuo to give a residue, which was then subjected to silica gel chromatography (0-10%petroleum ether / EtOAc) to afford the compound 39 (15.1 g, 80.64%) as a yellow liquid.

[0208] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H) , 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.92-3.83 (m, 1H), 2.25 -2.08 (m, 4H) , 1.97 -1.92 (m, 1H) , 1.82 -1.71 (m, 1H) , 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0209] Synthesis of Ethyl (2w, 3E) -3-cyclobutyl-2, 3-bis (hydroxyimino) propanoate 40

[0210] Compound 39 (15 g, 75 mmol) , a stir bar, and EtOH (150 mL) were added to a 1000 mL three-necked round bottom flask with a thermometer, which was subsequently cooled to 0 ℃ in an ice / water bath, and charged with azanol chlorane (15.7 g, 226 mmol) and sodium acetate (12.4 g, 151 mmol) and then the mixture was stired at 90 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was cooled and filtered, the filtrate was concentrated to dryness in vacuo to give a yellow oil. The oil was added EtOAc (30 mL) , filtered, the filtrate concentrated to dryness in vacuo to obtain an oil. The oil was then subjected to silica gel chromatography (0-30%EtOAc / pet ether) to afford the title compound 40 (790 mg, 4.90%) as a yellow oil.

[0211] LCMS: m / z (ESI) = 214.9 [M+H] +.

[0212] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) , 4.07 -3.98 (m, 2H) , 2.15 -2.04 (m, 3H) , 1.92 -1.83 (m, 4H) , 1.20 -1.12 (m, 3H)

[0213] Synthesis of Ethyl 4-cyclobutyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylate 41

[0214] Compound 40 (790 mg, 3.69 mmol) , a stir bar in THF (8 mL) was added CDI (897 mg, 5.53 mmol) in one portion. The resulted reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 18 hrs. The reaction mixture was then concentrated to dryness in vacuo to give an oil. The oil was subjected to silica gel chromatography (0-10%EtOAc / petroleum ether) to afford the title compound 41 (366 mg, 50.58%) as a colorless liquid.

[0215] LCMS: m / z (ESI) = 197.0 [M+H] +.

[0216] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.91 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.54 -2.33 (m, 4H) , 2.22 -2.07 (m, 1H) , 2.04 -1.94 (m, 1H) , 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0217] Synthesis of ethyl 4- (bromocyclobutyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylate 42

[0218] Compound 41 (366 mg, 1.87 mmol) , a stir bar, NBS (498 mg, 2.80 mmol) in CCl4 (4 mL) were added AIBN (30.6 mg, 0.187 mmol) in one portion at 25 ℃, the resulted reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 18 hrs. The reaction solution was concentrated in vacuo to remove CCl4 to give a residue, the residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～10%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @20 mL / min) to obtain the title compound 42 (470 mg, 91.59%) as a colorless liquid.

[0219] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.27 -3.13 (m, 2H) , 3.09 -2.94 (m, 2H) , 2.45 -2.42 (m, 1H) , 2.03 -1.91 (m, 1H) , 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0220] Synthesis of ethyl 4- (cyclobut-1-enyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylate 43

[0221] To a solution of compound 42 (250 mg, 0.91 mmol) in toluene (5 mL) was added DBU (415.05 mg, 2.73 mmol) in one portion. The resulted solution was stirred for 2 hrs at 100  ℃. The reaction solution was cooled to r. t and diluted with EtOAc (15 mL) , washed with water (10 mL*2) and brine (10 mL*2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～10%Ethyl acetate  / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford the compound 43 (60 mg, 34.00%) as a colorless oil.

[0222] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (t, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.89-2.94 (m, 2H) , 2.59-2.66 (m, 2H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0223] Synthesis of 4- (cyclobut-1-enyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 10)

[0224] To a solution of compound 43 (60 mg, 0.309 mmol) in EtOH (2 mL) was added LiOH·H2O (0.463 mL, 0.463 mmol) (1 M in H2O) in one portion. The resulted solution was stirred for 2 hrs at room temperature. The reaction solution was then diluted with water (10 mL) , acidified with 1 N HCl solution to pH = 5, extracted with EtOAc (15 mL*3) . The combined organic layer was washed with water (10 mL*2) and brine (10 mL*2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to furnish the title compound Int 10 (35 mg, 68.18%) as a white solid.

[0225] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H) , 5.52-5.69 (m, 1H) , 2.98-3.03 (m, 2H) , 2.69-2.77 (m, 2H) .

[0226] 8.Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (2- ( (S) -amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) -6-methyl imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 11)

[0227] Synthesis of N- (5- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) -6-methylpyridazin-3-yl) pivalamide 44

[0228] To a solution of compound In6 (300 mg, 0.71 mmol) , compound 1A (355 mg, 1.41  mmol) and Pd (dppf) Cl2 (51.7 mg, 0.071 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) was added potassium carbonate (293 mg, 2.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was cooled to r. t and quenched with H2O at 25 ℃, the resulted mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (60%EA in PE) to afford the compound 44 (230 mg, 80.5%) as a brown solid.

[0229] LCMS: m / z (ESI) = 404.2 [M+H] +.

[0230] Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (6-amino-3-methylpyridazin-4-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one 45

[0231] To a solution of compound 44 (200 mg, 0.50 mmol) in HCl (1.5 mL, 9.0 mmol) was added MeOH (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 30 min. The reaction mixture was then concentrated to afford the target compound 45 (150 mg, 94.7%) as a yellow solid.

[0232] LCMS: m / z (ESI) = 320.0 [M+H] +.

[0233] Synthesis of benzyl ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4-(trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) -6-methylimidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) carbamate 46

[0234] To a solution of compound 45 (200 mg, 0.626 mmol) , and compound Int 7 (303 mg, 0.752 mmol) in THF (3 mL) was added NaHCO3 (315 mg, 3.75 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to give a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (7%MeOH in DCM) to afford the desired compound 46 (160 mg, 40.8%) as a yellow solid.

[0235] LCMS: m / z (ESI) = 625.2 [M+H] +.

[0236] Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (2- ( (S) -amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) -6-methylimidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 11)

[0237] To a solution of compound 46 (160 mg, 0.256 mmol) and NH3H2O (0.1 mL) in EtOH (1 mL) was added 10%Pd / C (25 mg, 0.023 mmol) . Then the reaction mixture was degassed and purged with H2 three times and stirred at 25 ℃ for 1 h under H2 (15 psi) . The reaction mixture was then filtered and the filtrate was concentrated to afford the title product Int 11 (139 mg, 99.5%) as a yellow solid.

[0238] LCMS: m / z (ESI) = 491.2 [M+H] +.

[0239] 9. Synthesis of 3- (2- (amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -3- ( (S) -2-oxo-4 (trifluoromethyl) imidazo lidin-1-yl) propanenitrile (Int 12)

[0240] Synthesis of N- (6-chloro-5- {2-hydroxy-1- [ (4S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) tetrahydro-1H-imidazol-1-yl] ethyl} -1, 2-diazin-3-yl) -2, 2-dimethylpropanamide 47

[0241] To a solution of compound Int 6 (450 mg, 1.06 mmol) , a stir bar, DCM (5 mL) was added BBr3 (3.19 mL, 3.19 mmol) dropwise over 5 min. The resulted reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. Then another portion of BBr3 (1.06 mL, 1.06 mmol) was added to the reaction solution dropwise over 5 min at 0 ℃. The resulted reaction mixture was stirred at 0 ℃ for another 1 h. Then again BBr3 (1.06 mL, 1.06 mmol) was added to the mixture dropwise over 5 min at 0 ℃. The resulted reaction mixture was stirred at 0 ℃ for another 1 h then the reaction solution was diluted with DCM (10 mL) and quenched with sat. NaHCO3 solution until pH = 7-8. The aqueous phase was extracted with EtOAc (10 mL*3) and the combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentracted in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～60%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to obtain the target compound 47 (100 mg, 22.22%) as a green solid.

[0242] LCMS: m / z (ESI) = 410.1 [M+H] +.

[0243] Synthesis of 3- {3-chloro-6- [ (2, 2-dimethylpropanoyl) amino] -1, 2-diazin-4-yl} -3- [ (4S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) tetrahydro-1H-imidazol-1-yl] propane-1-sulfonic acid 48

[0244] To a solution of compound 47 (480 mg, 1.17 mmol) in THF (5 mL) were added DIEA (0.61 mL, 3.51 mmol) and MsCl (0.26 mL, 3.32 mmol) , the resulted reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was then quenched by addition of ice H2O (40 mL) at 0 ℃, and then diluted with EtOAc (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the desired compound  48 (570 mg, 99.74%) as a yellow oil, which was used for the next step without further purification.

[0245] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.31 -5.25 (m, 1H) , 4.85 -4.75 (m, 1H) , 4.74 -4.63 (m, 1H) , 4.59 -4.40 (m, 1H) , 3.92 -3.80 (m, 1H) , 3.32 -3.28 (m, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H)

[0246] Synthesis of N- (6-chloro-5- {2-cyano-1- [ (4p) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) tetrahydro -1e-imidazol-1-yl] ethyl} -1, 2-diazin-3-yl) -2, 2-dimethylpropanamide 49

[0247] To a solution of compound 48 (570 mg, 1.17 mmol) , a stir bar, K2CO3 (484 mg, 3.51 mmol) in DMF (8 mL) was added TMSCN (0.44 mL, 3.51 mmol) in portions. The resulted reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 18 hrs. The reaction solution was then cooled to 25 ℃, quenched by addition of H2O (50 mL) at 25 ℃, and then diluted with EtOAc (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with H2O (20 mL*3) and brine (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to obtain the title compound 49 (319 mg, 65.2%) as a yellow oil.

[0248] LCMS: m / z (ESI) = 419.1 [M+H] +.

[0249] Synthesis of 3- (6-amino-3-chloro-1, 2-diazin-4-yl) -3- [ (4S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) tetrahydro-1H-imidazol-1-yl] propanenitrile 50

[0250] To a solution of compound 49 (273 mg, 0.12 mmol) and a stir bar in MeOH (0.5 mL) was added hydrogen chloride (35.3 mg, 0.358 mmol) dropwise over 1 min. The reaction solution was stirred at 70 ℃ for 18 hrs. The reaction solution was concentrated in vacuo to remove MeOH. Then the residue was adjusted to pH = 8 with 7 M NH3 / MeOH. The mixture was purified by flash chromatography (I  12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～2%MeOH / DCM gradient @30 mL / min) to furnish the title compound 50 (169 mg, 77%average yield) as an off-white solid.

[0251] LCMS: m / z (ESI) = 335.1 [M+H] +.

[0252] Synthesis of tert-butyl ( (6-chloro-7- ( (S) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) carbamate (51-P1) & tert-butyl ( (6-chloro-7- ( (R) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) carbamate (51-P2)

[0253] A solution of compound 50 (169 mg, 0.505 mmol) , Int 25 (223 mg, 0.606 mmol) , dichloride bis (cycloocta-1, 5-diene) bis [iridium (0) ] (17 mg, 0.025 mmol) , sodium trifluoromethanesulfonate (8.7 mg, 0.050 mmol) and pyrido [3, 2-h] quinoline (9.1 mg, 0.050  mmol) , molecular sieve   (500 mg) in DCE (9 mL) was degassed and purged with Ar for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under Ar atmosphere. The reaction mixture was filtered, the solid was washed with DCM (15 mL) and EtOAc (15 mL) , the combined filtrates were concentracted in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～55%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to afford the desired two products:

[0254] 51-P1: (70 mg, 22.87%) , a yellow oil.

[0255] LCMS: m / z (ESI) = 606.2 [M+H] +.

[0256] 51-P2: (80 mg, 26.14%) , a yellow solid

[0257] LCMS: m / z (ESI) = 606.2 [M+H] +.

[0258] Synthesis of tert-butyl ( (7- ( (S) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazo lidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) carbamate (52-P1) and tert-butyl ( (7- ( (R) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) carbamate (52-P2)

[0259] A solution of compound 51-P1 (70 mg, 0.12 mmol) , a stir bar, Pd / C 10% (100 mg, 0.940 mmol) , MeOH (6 mL) were added to a 100 mL round-bottle flask under H2 (15 Psi) atmosphere. The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction solution was filtered and washed with MeOH (10 mL) . The combined filtrates were concentrated in vacuo to furnish the title compound 52-P1 (62.5 mg, 94.67%yield) as a yellow oil, which was used for the next step without purification.

[0260] LCMS: m / z (ESI) = 572.2 [M+H] +.

[0261] Compound 51-P2 (80 mg, 0.13 mmol) , a stir bar, Pd / C 10% (100 mg, 0.94 mmol) , MeOH (7 mL) were added to a 100 mL round-bottle flask under H2 (15 Psi) atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. The reaction was filtered and washed with MeOH (10 mL) , the combined filtrates were concentracted in vacuo to afford the title compound 52-P2 (67.9 mg, 89.99%) as a yellow oil, which was used for the next step without purification.

[0262] LCMS: m / z (ESI) = 572.2 [M+H] +.

[0263] Synthesis of 3- {2- [amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl] imidazo [2, 3-f] [1, 2] diazin -7-yl} -3- [ (4S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) tetrahydro-1H-imidazol-1-yl] propane nitrile (Int 12)

[0264] To a solution of compound 52-P1 (62.5 mg, 0.109 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.4 mL, 5.22 mmol) dropwise over 1 min. The resulted mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min then the reaction solution was concentrated in vacuo to furnish the title product  Int12-S1 (51.55 mg, crude, 100%) as a yellow oil, which was used for the next step without purification.

[0265] LCMS: m / z (ESI) = 472.1 [M+H] +.

[0266] To a solution of compound 52-P2 (67.9 mg, 0.12 mmol) , a stir bar in DCM (2 mL) was added TFA (0.4 mL, 5.22 mmol) dropwise over 1 min. The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. The reaction solution was concentrated in vacuo to furnish the desired compound Int 12-S2 (56.01 mg, crude, 100%) as a yellow oil, which was used for the next step without purification.

[0267] LCMS: m / z (ESI) = 472.2 [M+H] +.

[0268] 10. Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (2- ( (S) -amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoro methyl) imidazolidin-2-one (Int13)

[0269] Synthesis of N- (5- (1- ( ( (S) -2-amino-3, 3, 3-trifluoropropyl) amino) -2-methoxyethyl) -6-chloropyridazin-3-yl) pivalamide 55

[0270] To a solution of compound 53 (Cas: 2452465-37-9, 1.16 g, 4.06 mmol) and 54 (Cas: 2322869-99-6) (1.22 g, 6.09 mmol) in isopropyl alcohol (20 mL) was added TEA (1.69 mL, 12.10 mmol) , the resulted reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 2 hrs and then cooled to r.t and stirred at room temperature for another 12 hrs. The reaction mixture was then concentrated to give a yellow residue. The residue was dissolved in MeOH (20 mL) , then sodium cyanoborohydride (1.79 g, 28.40 mmol) was added and stirred for 30 min at 8 ℃, HOAc (7.58 g, 40.60 mmol) was added and stirred at 40 ℃ for 1 h. The reaction mixture was then concentrated to give a yellow residue. The residue was dissolved in DCM (100 mL) and neutralized with saturated NaHCO3. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (50 mLx2) . The combined organic phases were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and  concentrated to obtain a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 50%EtOAc in PE to afford the title compound 55 (870 mg, 51.17%) as a white solid.

[0271] LCMS: m / z (ESI) = 397.8 [M+H] +.

[0272] Synthesis of N- (6-chloro-5- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) pyridazin-3-yl) pivalamide (Int 6)

[0273] To a solution of 55 (880 mg, 2.21 mmol) in THF (20 mL) was added CDI (1.79 g, 11.00 mmol) at 60 ℃, the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1 h. Then the reaction mixture was concentrated to afford a yellow residue. The residue was dissolved in EtOA (50 mL) and washed with 1N HCl (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with 50%EtOAc in PE to obtain the compound Int 6` (first spot, 350 mg) and the desired compound Int 6 (second spot, 350 mg, see WO2020146194A1 for reference) .

[0274] LCMS: m / z (ESI) = 423.8 / 425.8 [M+H] +.

[0275] Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (6-amino-3-chloropyridazin-4-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one 24

[0276] To a solution of compound Int 6 (1.6 g, 3.78 mmol) in MeOH (5 mL) was added HCl (15 mL, 6mol / L) , then the reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 1 hrs. The reaction mixture was concentrated to give a yellow residue. The residue was dissolved in DCM (10 mL) and 1N NaOH (10 mL) , the resulted reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic phases was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to furnish the title compound 24 (1.3 g, 99.34%) as a light yellow solid.

[0277] LCMS: m / z (ESI) = 339.8 / 341.8 [M+H] +.

[0278] Synthesis of benzyl ( (S) - (6-chloro-7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoro methyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluoro cyclo-hexyl) methyl) carbamate 56

[0279] To a solution of compound 24 (600 mg, 1.77 mmol) and compound Int 7 (1.07 g, 2.65 mmol) in THF (30 mL) was added NaHCO3 (445 mg, 5.30 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hrs unde N2. The reaction mixture was cooled and filtered, the filtrate was concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with EtOAc to obtain the title compound 56 (750 mg, 64.51%) as a yellow solid.

[0280] LCMS: m / z (ESI) = 645.2 / 647.2 [M+H] +.

[0281] Synthesis of compound (S) -1- ( (S) -1- (2- ( (S) -amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoro methyl) imidazolidin-2- one (Int13)

[0282] To a solution of compound 56 (750 mg, 1.16 mmol) in EtOH (30 mL) and NH3H2O (3 mL) was added 10%Pd / C (61.87 mg, 0.58 mmol, 55%water) , then the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 1 h under H2 (15 PSI) . The reaction mixture was filtered and the filtrates was concentrated to furnish the title product Int 13 (580 mg, 99.46%) as a yellow solid.

[0283] LCMS: m / z (ESI) = 476.8 [M+H] +.

[0284] 11. Synthesis of 4-carboxy-3- (methyl-d3) -1, 2, 5-oxadiazole-2-oxide (Int 14)

[0285] Synthesis of ethyl 3-oxobutanoate-4, 4, 4-d3 58

[0286] To a solution of LiHMDS (67.4 mL, 67.4 mmol, 1 mol / L) in THF (15 mL) was added a solution of compound 57 (6 mL, 61.3 mmol) in THF (15 mL) dropwise. After stirred at -78 ℃ for 1 h, a solution of acetyl-d3 chloride (2.18 mL, 30.6 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise. The resulted reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hrs. Then the reaction mixture was added 6 N HCl (8 mL) and H2O (40 mL) . The resulted solution was extracted with Et2O (50 mL x3) . The combined organic phases were washed with 3N HCl (40 mL) , sat. NaHCO3 (60 mL) , brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to aobtain the target compound 58 (10 g, 97.9%) as a yellow oil.

[0287] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0288] Synthesis of ethyl (Z) -2- (hydroxyimino) -3-oxobutanoate-4, 4, 4-d3 59

[0289] To a solution of compound 58 (5.00 g, 37.5 mmol) in HOAc (45 mL) and H2O (15 mL) was added sodium nitrite (3.89 g, 56.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The reaction was then quenched with saturated NaHCO3 (100 mL) at 25 ℃. The resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the title compound 59 (3.00 g, 49.2%) as a yellow oil.

[0290] LCMS: m / z (ESI) = 163.2 [M+H] +.

[0291] Synthesis of ethyl (2E, 3E) -2, 3-bis (hydroxyimino) butanoate-4, 4, 4-d3 60

[0292] To a solution of compound 59 (6.0 g, 37.00 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (7.71 g, 111.0 mmol) in EtOH (100 mL) was added sodium acetate (6.07 g, 74.10 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. The reaction solution was concentrated to afford a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (35%EA in PE) to afford the title compound 60 (4.7 g, 71.7%) as a white solid.

[0293] LCMS: m / z (ESI) = 178.2 [M+H] +.

[0294] Synthesis of 4- (ethoxycarbonyl) -3- (methyl-d3) -1, 2, 5-oxadiazole 2-oxide 61

[0295] To a solution of compound 60 (2.70 g, 15.20 mmol) in DCM (30 mL) was added (Diacetoxyiodo) benzene (5.93 g, 18.20 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. Then the reaction was quenched with saturated NaHCO3 (100 mL) at 25 ℃. The resulted solution was extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (15%EA in PE) to afford the desired compound 61 (1.5 g, 56.1%) as yellow oil.

[0296] LCMS: m / z (ESI) = 176.2 [M+H] +.

[0297] Synthesis of 4-carboxy-3- (methyl-d3) -1, 2, 5-oxadiazole 2-oxide (Int 14)

[0298] To a solution of compound 61 (100 mg, 0.57 mmol) in THF (0.5 mL) and H2O (0.5 mL) was added LiOH (95.8 mg, 2.28 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then the reaction mixture was acidified with 1N HCl to pH = 4. The resulted solution was extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to furnish the title product Int 14 (1.3 g, |59.1%) as a yellow oil.

[0299] LCMS: m / z (ESI) = 148.2 [M+H] +.

[0300] 12. Synthesis of (4S) -1- ( (1S) -1- (2- (amino (3, 3-difluorocyclobutyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 15)

[0301] Synthesis of methyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (3- (benzyloxy) cyclo-butylidene) acetate 64

[0302] To a mixture of compoud 62 (9.0 g, 51.1 mmol) and 63 (33.8 g, 102 mmol) in DCM (100 mL) was added TMG (12.9g, 112 mmol) , the resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was poured into water (60 mL) , the resulted solution was extracted with EtOAc (60 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (100 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (10%EtOAc in PE) to obtain the compound 64 (19.0 g, 92.7%) as a white solid.

[0303] LCMS: m / z (ESI) = 382.2 [M+H] +.

[0304] Synthesis of methyl 2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (3-hydroxycyclobutyl) acetate 65

[0305] To a mixture of compound 64 (19.0 g, 49.8 mmol) in MeOH (100 mL) were added 10%Pd / C (5.58 g, 52.4 mmol) and Boc2O (34.4 g, 157 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 48 hrs under H2 (14.696 PSI) after degassed and purged with H2 three times. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford title the compound 65 (10.0 g, 77.4%) as a yellow solid.

[0306] LCMS: m / z (ESI) = 282.2 [M+Na] +.

[0307] Synthesis of methyl 2-amino-2- (3-hydroxycyclobutyl) acetate 66

[0308] A solution of compound 65 (10 g, 38.6 mmol) in HCl-dioxane (50 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. Then the reaction mixture was concentrated to afford the desired compound  66 (7.00 g, 96.9%) as a yellow solid.

[0309] LCMS: m / z (ESI) =160.2 [M+H] +.

[0310] Synthesis of methyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (3-hydroxycyclobutyl) acetate 67

[0311] To a solution of compound 66 (7.00 g, 44.0 mmol) in H2O (50 mL) and DCM (50 mL) were added NaHCO3 (25.9 g, 308 mmol) and CbzCl (11.3 g, 66.0 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. Then the reaction solution was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (20%EtOAc in PE) to obtain the title compound 67 (9.00 g, 69.8%) as a yellow oil.

[0312] LCMS: m / z (ESI) = 314.0 [M+Na] +.

[0313] Synthesis of methyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (3-oxocyclobutyl) acetate 68

[0314] To a solution of compound 67 (9.0 g, 30.7 mmol) in DCM (10 mL) were added NMO (5.39 g, 46.0 mmol) and TPAP (0.32 g, 0.92 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was then poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layeres were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (20%EtOAc in PE) to afford the title compound 68 (7.0g, 78.3%) as a yellow oil.

[0315] LCMS: m / z (ESI) = 314.2 [M+Na] +.

[0316] Synthesis of methyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (3, 3-difluorocyclobutyl) acetate 69

[0317] To a solution of compound 68 (3.0 g, 10.3 mmol) in DCM (20 mL) was added DAST (8.3 g, 51.5 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. To the reaction mixture was added water (20 mL) . The resulted mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (20%EtOAc in PE) to afford the desired compound 69 (1.4g, 43.4%) as a yellow oil.

[0318] LCMS: m / z (ESI) = 336.2 [M+Na] +.

[0319] Synthesis of 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (3, 3-difluorocyclobutyl) acetic acid 70

[0320] To a solution of compound 69 (1.40 g, 4.47 mmol) in H2O (10 mL) and THF (10 mL) was added LiOH (0.56 g, 13.4 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃  for 2 hrs. The reaction solution was acidified by 1 N HCl to pH = 4. The resulted solution was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the title compound 70 (1.30 g, 97.2%) as a yellow solid.

[0321] LCMS: m / z (ESI) = 322.2 [M+Na] +.

[0322] Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (3, 3-difluorocyclobutyl) -3-oxobutanoate 71

[0323] To a solution of compound 70 (1.00g, 2.46 mmol) in THF (30 mL) was added CDI (0.54 g, 3.34 mmol) , and the resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ under an atmosphere of nitrogen for 2 hours, then cooled to -78 ℃. To a solution of diisopropylamine (2.12 mL, 15.0 mmol) in THF (30 mL) was added n-BuLi (6.00 mL, 15.0 mmol) at 0 ℃ under an atmosphere of nitrogen. After 10 minutes, to the mixture was added tert-Butyl acetate (2.02 mL, 15.0 mmol) at -78 ℃. After an additional hour, the enolate mixture was added via cannula to the above solution. Then the reaction mixture was stirred at -78 oC for 1 hour. The reaction mixture was quenched at -78 ℃ with 30 mL of saturated aqueous ammonium chloride. The resulted mixture was removed from the cold bath, diluted with 60 mL of water, and the solvent volume was reduced by 60 mL under reduced pressure. The mixture was extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 10%EA in PE to obtain the title compound 71 (1.10 g, 82.8%) as a yellow oil.

[0324] LCMS: m / z (ESI) = 420.2 [M+Na] +.

[0325] Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-bromo-4- (3, 3-difluoro cyclobutyl) -3-oxobutanoate 72

[0326] To a mixture of compound 71 (1.10 g, 2.78 mmol) in MeOH (50 mL) were added NBS (500 mg, 2.78 mmol) and 2, 6-lutidine (0.0320 mL, 0.278 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs then the reaction mixture was diluted with EA (60 mL) , and washed with a 50%solution of saturated sodium chloride in water (40 mL x 2) and saturated aqueous sodium chloride (40 mL) . The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to afford the compound 72 (1.10 g, 83.4%) as a yellow oil.

[0327] LCMS: m / z (ESI) = 498.0, 500.0 [M+Na] +.

[0328] Synthesis of benzyl (3-bromo-1- (3, 3-difluorocyclobutyl) -2-oxopropyl) carbamate 73

[0329] A solution of compound 72 (1.00 g, 2.11 mmol) in TFA (5 mL) and Toluene (50 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was then concentrated and purified by  flash column on silica gel eluting with (20%EtOAc in PE) to afford the compound 73 (800 mg, 90.8%) as a yellow oil.

[0330] LCMS: m / z (ESI) = 398.0, 400.0 [M+Na] +.

[0331] Synthesis of benzyl ( (6-chloro-7- (2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) -1l3-ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (3, 3-difluorocyclobutyl) -methyl) carbamate 74

[0332] To a solution of compound 73 (500 mg, 1.33 mmol) in THF (20 mL) were added NaHCO3 (519 mg, 6.18 mmol) and compound 24 (300 mg, 0.883 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was added water (20 mL) , the resulted mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (20%EtOAc in PE) to afford the compound 74 (320 mg, 58.7%) as a yellow solid.

[0333] LCMS: m / z (ESI) = 617.0 [M+H] +.

[0334] Synthesis of (4S) -1- (1- (2- (amino (3, 3-difluorocyclobutyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 15)

[0335] To a solution of compound 74 (150 mg, 0.243 mmol) in EtOH (5 mL) and NH3H2O (0.5 mL) was added 10%Pd / C (25.9 mg, 0.243 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs under H2 (14.696 PSI) after degassed and purged with H2 three times. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford the desired compound Int 15 (100 mg, 91.7%) as a yellow solid.

[0336] LCMS: m / z (ESI) = 449.2 [M+H] +.

[0337] 13. Synthesis of 4-vinyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 16)

[0338] Synthesis of (3E, 4E) -3, 4-bis (hydroxyimino) dihydrofuran-2 (3H) -one 76

[0339] To a solution of compound 75 (10 g, 99.93 mmol) in 3M HCl (60 mL) was added sodium nitrite (8.96 g, 129.91 mmol) in portions at 0 ℃, the resulted reaction solution was stirred for 10 min at r.t. Then added dropwise to a virgorously stirred solution of hydroxylamine hydrochloride (13.89 g, 199.86 mmol) in water (100 mL) , the resulted reaction mixture was stirred for another 2hrs at r.t, the purple color of the solution was gradually faded away at room temperature. The solid was collected to give the target compound 76 (10.67 g, 74.1%) as a white solid.

[0340] LCMS: m / z (ESI) = 145.0 [M+H] +.

[0341] Synthesis of 4H, 6H-furo [3, 4-c] [1, 2, 5] oxadiazol-4-one 77

[0342] To a solution of compound 76 (10.67 g, 74.05 mmol) in dioxane (150 mL) was added sulfurous dichloride (7.89 mL, 111.08 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was then concentrated in vacuo to give the crude product which was recrystallized from ethanol to afford the pure product 77 (6.07 g, 65.02 %) as a light-yellow solid.

[0343] LCMS: m / z (ESI) = 127.0 [M+H] +.

[0344] Synthesis of 4- (hydroxymethyl) -N-phenyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 78

[0345] To a solution of compound 77 (2 g, 15.86 mmol) in DMF (10 mL) and EtOH (80 mL) was added aniline (1.59 mL, 17.45 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min, then the reaction solution was heated to 50 ℃ and stirred overnight. The reaction solution was concentrated and re-dissolved in EA (50 mL) . Then water (90 mL) was added and the biphasic solution was extracted with EA (3 x 40 mL) . The combined organic phases were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (20 %EA in PE) to furnish the title compound 78 (592 mg, 17.02 %) as a yellow solid.

[0346] LCMS: m / z (ESI) = 220.0 [M+H] +.

[0347] Synthesis of 4-formyl-N-phenyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 79

[0348] To a solution of compound 78 (2.0 g, 9.12 mmol) in DCM (150 mL) was added Dess-Martin periodinane (7.74 g, 18.25 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h then filtered and the filtrate was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (15%EA in PE) to afford the title compound 79 (2.1 g, 79.48 %) as a yellow oil.

[0349] LCMS: m / z (ESI) = 218.0 [M+H] +.

[0350] Synthesis of N-phenyl-4-vinyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 80

[0351] To a solution of triphenylmethylphosphonium bromide (8.39 g, 23.50 mmol) in toluene (15 mL) was added t-BuOK (2.71 g, 24.17 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then compound 79 (2.1 g, 7.25 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (15%EA in PE) to afford the compound 80 (703.57 mg, 33.81 %) as a light-yellow oil.

[0352] LCMS: m / z (ESI) = 216.0 [M+H] +.

[0353] Synthesis of tert-butyl phenyl (4-vinyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carbonyl) carbamate 81

[0354] To a solution of compound 80 (201 mg, 0.934 mmol) in DCM (10 mL) were added  DMAP (114.1 mg, 0.934 mmol) and Di-tert-butyl dicarbonate (0.196 mL, 0.852 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 22 ℃ for 1 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to afford the desired compound 81 (290 mg, crude) as a yellow oil which was used for the next step without further purification.

[0355] LCMS: m / z (ESI) = 263.0 [M+H] +.

[0356] Synthesis of 4-vinyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 16)

[0357] To a solution of compound 81 (290 mg, crude) in THF (4 mL)  / MeOH (1 mL) was added 2M LiOH (1.29 mL, 2.58 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with 2M HCl (1.3 mL) , then concentrated in vacuo to give the crude product. The crude product was purified using C18 column chromatography eluting with (55 %MeCN in water) to furnish the desired compound Int 16 (85 mg, 65.97 %) as a light-yellow solid.

[0358] LCMS: m / z (ESI) =139.0 [M-1] -.

[0359] 14. Synthesis of 4-vinyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 17)

[0360] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (hydroxymethyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 78

[0361] To a solution of compound 77 (2.3g, 18.24mmol) in DMF (5 mL) and EtOH (40 mL) was added 3-chloro-4-fluoroaniline (2.92 g, 20.07 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50℃ for 18 hrs. To the reaction mixture was added water (50 mL) , the resulted mixture was extracted with EtOAc (50 mL x2) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL x2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with 20%EtOAc in PE to afford the compound 78 (3.7 g, 74.60%) as a pale yellow solid.

[0362] LC-MS (ESI) : m / z = 272.0 [M+H] +.

[0363] Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-formyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxa-mide 79

[0364] To a solution of compound 78 (1.5 g, 6.84 mmol) in DCM (60 mL) was added Dess-Martin periodinane (6.09 g, 14.36 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. The reaction mixture was then diluted with saturated sodium  bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate three times, dried with sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude residue which was purified by flash column chromatography to yield the desired compound 79 (1.8g, 60.45%) as a brown sticky oil.

[0365] LC-MS (ESI) : m / z = 270.0 [M+H] +.

[0366] Synthesis of (Z) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 80 & (E) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 81

[0367] To a solution of (Fluoromethyl) triphenylphosphonium tetrafluoroborate (3.91 g, 10.24 mmol) in toluene (40 mL) was added Potassium tert-butoxide (1.25 g, 11.13 mmol) at r.t under a nitrogen atmosphere. After stirred for 30 min, a solution of compound 79 (1.2 g, 4.451 mmol) in THF (8 mL) was cannulated into the reaction flask. The resulted solution was heated to 80 ℃ for 3 hrs, then cooled to r.t. The reaction solution was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, washed further with saturated NaCl solution, dried with sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford the title compound 80 ( (Z) , 80 mg, 6.29%) and 81 ( (E) , 100 mg, 7.87%) .

[0368] 80: LC-MS (ESI) : m / z = 286.0 [M+H] +.

[0369] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H) , 8.04 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H) , 7.74-7.68 (m, 1H) , 7.62 -7.25 (m, 2H) , 6.44 (dd, J = 43.6, 5.2 Hz, 1H) .

[0370] 81: LC-MS (ESI) : m / z =286.0 [M+H] +.

[0371] 1H NMR (400 MHz, DMSO δ 11.35 (s, 1H) , 8.18 -7.82 (m, 2H) , 7.75-7.68 (m, 1H) , 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 17.6, 11.6 Hz, 1H) .

[0372] Synthesis of tert-butyl (Z) - (3-chloro-4-fluorophenyl) (4- (2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carbonyl) carbamate 82

[0373] To a solution of compound 80 (80 mg, 0.80 mmol) in DCM (5 mL) were added Di-tert-butyl dicarbonate (122.26 mg, 0.560 mmol) and DMAP (5.13 mg, 0.042 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Then the reaction solution was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, dried with sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to afford the title compound 82 (100 mg, 92.56%) as a pale yellow oil.

[0374] LC-MS (ESI) : m / z = 386.0 [M+H] +.

[0375] Synthesis of (Z) -4- (2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 17)

[0376] To a solution of compound 82 (100 mg, 0.26 mmol) in THF (1 mL) was added LiOH (21.76 mg, 0.52 mmol in H2O (1 mL) ) , then the reaction mixture was stirred at room  temperature for 1 hr. The reaction mixture was directly purified by using C18 column chromatography (eluting with 0.5%TFA in water / acetonitrile= 0-100%) to afford the title compound Int 17 (30 mg, 73.21%) as a white solid.

[0377] LC-MS (ESI) : m / z = 157.0 [M-H] -.

[0378] 15. Synthesis of (E) -4- (2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 18)

[0379] Synthesis of tert-butyl (E) - (3-chloro-4-fluorophenyl) (4- (2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carbonyl) carbamate 83

[0380] To a solution of compound 81 (80 mg, 0.28 mmol) in DCM (5 mL) were added Di-tert-butyl dicarbonate (152.82 mg, 0.70 mmol) and DMAP (6.42 mg, 0.053 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4 to afford the title compound 83 as a pale yellow oil.

[0381] LC-MS (ESI) : m / z = 386.0 [M+H] +.

[0382] Synthesis of (E) -4- (2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 18)

[0383] To a solution of compound 83 (100 mg, 0.26 mmol) in THF (1mL) were added LiOH (21.76 mg, 0.52 mmol) and H2O (1 mL) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was directly purified by using C18 column chromatography (eluting with 0.5%TFA in water: Acetonitrile = 0-100%) to furnish the title compound Int 18 (30.0 mg, 73.20%) as a white solid.

[0384] LC-MS (ESI) : m / z = 157.0 [M-H] -.

[0385] 16. Synthesis of 4- (prop-1-en-2-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 19)

[0386] Synthesis of 5, 5-dimethylfuran-2, 4 (3H, 5H) -dione 86

[0387] To a solution of methyl acetate 84 (10.71 mL, 134.99 mmol) and compound 85 (18.71 mL, 161.99 mmol) in THF (150 mL) was added t-BuOK (33.26 g, 296.98 mmol) , then the  reaction mixture was stirred at 66 ℃ overnight. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was taken up in 1 M aqueous NaOH solution (20 mL) and Et2O (20 mL) , the phases were separated, and the aqueous phase was extracted with Et2O (20 mL) . Then concentrated HCl was added at 0℃ to the aqueous solution until pH=1. The acidified aqueous solution was extracted with CHCl3 / i-PrOH (5: 1) mixture (20 mL x4) , dried over Na2SO4, and the solvents were removed under reduced pressure. It was recrystallized from Et2O to afford the title compound 86 (9.6 g, 55.49%) as a light white solid.

[0388] LCMS: m / z (ESI) =129.0 [M+H] +.

[0389] Synthesis of (3Z, 4E) -3, 4-bis (hydroxyimino) -5, 5-dimethyldihydrofuran-2 (3H) -one 87

[0390] NaNO2 (5.09 g, 74.92 mmol) was added in portions to a stirred solution of compound 86 (9.6 g, 74.92 mmol) in 3M HCl (160 mL) . The yellow solution was stirred for 15 min at room temperature and then added dropwise to a virgorously stirred solution of hydroxylamine hydrochloride (10.41 g, 149.85 mmol) in H2O (60 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ overnight. Then the reaction mixture was filtered to collect the solid as the desired compound 87 as a yellow solid.

[0391] LCMS: m / z (ESI) = 173 [M+H] +.

[0392] Synthesis of 6, 6-dimethyl-4H, 6H-furo [3, 4-c] [1, 2, 5] oxadiazol-4-one 88

[0393] To a solution of compound 87 (5.0 g, 29.05 mmol) in dioxane (50 mL) was added SOCl2 (5.90 mL, 81.33 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was recrystallize by EtOH (1 ml) to afford the desired compound 88 (3.0 g, 67.01%) as a yellow solid.

[0394] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.87 (s, 6H) .

[0395] Synthesis of 4- (2-hydroxypropan-2-yl) -N-phenyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 89

[0396] To a solution of compound 88 (3.0 g, 19.46 mmol) in EtOH (60 mL) and DMF (7.5 mL) was added aniline (1.95 mL, 21.41 mmol) in EtOH (1 ml) dropwise. Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min and then heated to 50℃ overnight. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was extracted with EtOAc (20 ml) and washed with H2O (50 mL×1) , brine (50 ml×2) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (0%to 20%EA in PE ) to obtain the desired compound 89 (1.02 g, 21.19%) as colorless oil.

[0397] LCMS: m / z (ESI) = 248.0 [M+H] +.

[0398] Synthesis of 2- (4- (phenylcarbamoyl) -1, 2, 5-oxadiazol-3-yl) propan-2-ylmethane-sulfonate 90

[0399] To a solution of compound 89 (300 mg, 1.21 mmol) in DCM (5 mL) were added methanesulfonic anhydride (232.49 mg, 1.34 mmol) and TEA (0.25 mL, 1.82 mmol) , the resulted reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hrs. The reaction was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford the title compound 90 (300 mg, 76.00%) as a white solid.

[0400] LC-MS (ESI) : m / z = 326.0 [M+H] +.

[0401] Synthesis of N-phenyl-4- (prop-1-en-2-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 91

[0402] To a solution of compound 90 (300 mg, 0.92 mmol) in Toluene (8 mL) was added TEA (2.56 mL, 18.44 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 110℃ for 3 hrs. The reaction mixture was cooled to r.t and diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, and washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a residue which was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether to afford the title compound 91 (150 mg, 70.96%) as a white solid.

[0403] LC-MS (ESI) : m / z = 230.0 [M+H] +.

[0404] Synthesis of tert-butyl phenyl (4- (prop-1-en-2-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carbonyl) carbamate 92

[0405] To a solution of compound 91 in DCM (5 mL) were added Di-tert-butyl dicarbonate (190.41 mg, 0.87 mmol) and DMAP (7.99 mg, 0.065 mmol) , the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Then the reaction solution was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to afford the title compound 92 (130 mg, 90.49%) as a pale yellow oil.

[0406] LC-MS (ESI) : m / z = 330.0 [M+H] +.

[0407] Synthesis of 4- (prop-1-en-2-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 19)

[0408] To a solution of compound 92 (100 mg, 0.26 mmol) in THF (1 mL) were added LiOH (33.12 mg, 0.79 mmol) and H2O (1 mL) , the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was directly purified by C18 column chromatography (eluting with 0.5%TFA in water : Acetonitrile = 0-100%) to afford the title product Int 19 (30 mg, 73.21%) as a white solid.

[0409] LC-MS (ESI) : m / z = 153.0 [M-H] -.

[0410] 17. Synthesis of intermediate 4- (1-methylcyclopropoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 20)

[0411] Synthesis of N-methyl-4- (1-methylcyclopropoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 94

[0412] To a solution of compound 1-methylcyclopropan-1-ol (446 mg, 6.19 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (495 mg, 12.38 mmol) under N2 at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr before the addition of compound 93 (500 mg, 3.10 mmol) . The reaction mixture was stirred at 55 ℃ for another 16 hrs. The reaction mixture was then poured into saturated aqueous NH4Cl solution, extracted with EtOAc (50mL*3) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to yield the desired compound 94 (80 mg, 13.11%) as a white solid.

[0413] LC / MS: m / z (ESI) =198.0 [M+H] +.

[0414] Synthesis of tert-butyl methyl (4- (1-methylcyclopropoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carbonyl) carbamate 95

[0415] To a solution of compound 94 (80 mg, 0.41 mmol) in DCM (3 mL) were added (2-methylprop-2-yl) oxidanecarboxylic anhydride (177 mg, 0.81 mmol) and DMAP (14 mg, 0.12 mmol) under N2 at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h then the reaction mixture was poured into saturated NH4Cl aqueous solution, extracted with DCM (30mL*3) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash column chromatography (EtOAc in PE 0～10%) to furnish the title compound 95 (80 mg, 53.06%) as a white solid.

[0416] LC / MS: m / z (ESI) = 298.0 [M+H] +.

[0417] Synthesis of 4- (1-methylcyclopropoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 20)

[0418] To a solution of compound 95 (80 mg, 0.27 mmol) in THF (2 mL) and Water (2 mL) was added LiOH (33 mg, 0.81 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. Then the reaction mixture was poured into aqueous HCl solution (2N) , extracted with EtOAc (20mL*3) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash column chromatography (EtOAc in PE 0～90%) to furnish the title product Int 20 (20 mg, 40.36%) as a white solid.

[0419] LC / MS: m / z (ESI) = 365.0 [2M-H] -.

[0420] 18. Synthesis of 4- (1-methylcyclobutoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 21)

[0421] Synthesis of compound N-methyl-4- (1-methylcyclobutoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 96

[0422] To a mixture of 1-methylcyclobutan-1-ol (53 mg, 0.619 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (148 mg, 3.714 mmol) under N2 at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr before the addition of compound 93 (100 mg, 0.619 mmol) . The reaction mixture was stirred at 55 ℃ for another 16 hrs. The reaction mixture was then poured into saturated NH4Cl aqueous solution, extracted with EtOAc (*3) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound 96 (100 mg, 76.48%) as a white solid.

[0423] LCMS: m / z (ESI) = 212.0 [M+H] +.

[0424] Synthesis of compound tert-butylmethyl (4- (1-methylcyclobutoxy) -1, 2, 5-oxadiazole -3-carbonyl) carbamate 97

[0425] To a solution of compound 96 (100 mg, 0.473 mmol) in DCM (3 mL) were added (2-methylprop-2-yl) oxidanecarboxylic anhydride (206 mg, 0.947 mmol) and DMAP (17 mg, 0.142 mmol) under N2 at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h then the reaction mixture was poured into saturated NH4Cl aqueous solution, extracted with DCM (20 mL*3) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over Na2SO4, filtered, concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash column chromatography (EtOAc in PE 0～10%) to furnish the title compound 97 (100 mg, 69.13%) as a white solid.

[0426] LCMS: m / z (ESI) = 312.0 [M+H] +.

[0427] Synthesis of 4- (1-methylcyclobutoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 21)

[0428] To a solution of compound 97 (100 mg, 0.054 mmol) in THF (2 mL) and Water (2 mL) was added LiOH (40 mg) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. Then the reaction mixture was poured into aqueous HCl solution (2N) , extracted with EtOAc (20mL*3) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by pre-HPLC to furnish the title product Int 21 (30 mg, 20.18%) as a white solid.

[0429] LCMS: m / z (ESI) = 395.0 [2M-H] -.

[0430] 19. Synthesis of 4- (spiro [2.2] pentan-1-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 22)

[0431] Synthesis of compound ethyl 3-oxo-3- (spiro [2.2] pentan-1-yl) propanoate 99

[0432] To a solution of compound potassium 3-ethoxy-3-oxopropanoate (3.40 g, 20.00 mmol) in EA (30 mL) were added Et3N (6.95 mL, 50.00 mmol) and magnesium chloride (2.86 g, 30.00 mmol) at 0 ℃ for 30 min, then the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hrs. To another solution of compound 98 (1.12 g, 10 mmol) in THF (10 mL) were added SOCl2 (0.7 mL, 10.00 mmol) and a catalytic amount of DMF (0.12 mL) with ice-cooling, and the resulted mixture was stirred as such for 30 min and then at room temperature for 1 hr. The above-mentioned malonic acid solution was added to this acid chloride solution with cooling and the resulted mixture was stirred at room temperature for 18 hrs. The reaction mixture was diluted with EA and HCl solution. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo. The residue was purified by C18 flash column chromatography eluting with 55%CH3CN in H2O (0.5%TFA) to afford the title compound 99 (1.03 g, 54.38%) as a yellow oil.

[0433] LCMS= m / z (ESI) = 183.0 [M+H] +.

[0434] Synthesis of ethyl (E) -2- (hydroxyimino) -3-oxo-3- (spiro [2.2] pentan-1-yl) propanoate 100

[0435] Compound 99 (1.03 g, 5.65 mmol) was dissolved in HOAc (5 mL) and the resulted solution was cooled to 8 ℃. A solution of NaNO2 (0.43 g, 6.22 mmol) in H2O (5 mL) was added dropwise keeping the temperature below 15 ℃. The reaction mixture was cooled to 5 ℃, then warmed to ambient temperature and stirred for 18 hours. The reaction mixture was poured into a vigorously stirred mixture of EtOAc and aqueous saturated sodium bicarbonate. After gas evolution was ceased, the reaction mixture was separated and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate followed by saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to obtain the title compound 100 (1.14 g, 89.13%) as a pale yellow liquid

[0436] LCMS: m / z (ESI) = 212.0 [M+H] +.

[0437] Synthesis of ethyl (2E, 3Z) -2, 3-bis (hydroxyimino) -3- (spiro [2.2] pentan-1-yl) propanoate 101

[0438] To a solution of compound 100 (211.22 mg, 1.00 mmol) in EtOH (5 mL) were added hydroxylamine hydrochloride (99.09 mg, 3.00 mmol) and NaOAc (164.06 mg, 2.00 mmol) , the reaction mixture was stirred at 80℃ for 18 hrs. To the reaction mixture was added water (15 mL) , the resulted solution was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to afford the title compound 101 (128 mg, 32.25%) as a white solid.

[0439] LCMS: m / z (ESI) = 227.0 [M+H] +.

[0440] Synthesis of ethyl 4- (spiro [2.2] pentan-1-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylate 102

[0441] To a solution of compound 101 (98 mg, 0.433 mmol) in THF (4 mL) was added chloranesulfinyl chloride (51 mg, 0.433 mmol) , the reaction mixture was stirred at 70℃ for 18 hrs. The reaction mixture was then concentrated and directly purified by flash column on C18 eluting with (60%MeCN in H2O (0.05%TFA) ) to afford the title compound 102 (11 mg, 8.78%) as a white solid.

[0442] LCMS: m / z (ESI) = 209.0 [M+H] +.

[0443] Synthesis of 4- (spiro [2.2] pentan-1-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 22)

[0444] To a solution of compound 102 (11 mg, 0.053 mmol) in THF (0.5 mL) and H2O (0.5 mL) was added LiOH (6 mg, 0.158 mmol) , the reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 h. Then the reaction mixture was directly purified by flash column on C18 eluting with (40%MeCN in H2O (0.05%TFA) to afford the target product Int 22 (4.6 mg, 47.85%) as a white solid.

[0445] LCMS: m / z (ESI) = 181.0 [M+H] +.

[0446] 20. Synthesis of 4-carboxy-3- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole 2-oxide (Int 23)

[0447] Synthesis of compound 4- (ethoxycarbonyl) -3- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole 2-oxide 103

[0448] To a solution of compound 10 (870 mg, 3.40 mmol) in DCM (30 mL) was added  (Diacetoxyiodo) benzene (1.32 g, 4.08 mmol) at 25 ℃, then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. To the reaction mixture was added DCM (30 mL) and water (30 mL) , the resulted solution was extracted with DCM (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 8%EtOAc in PE to afford the title compound 103 (290 mg, 33.6%) as a yellow solid.

[0449] LCMS: m / z (ESI) = 255.2 [M+H] +.

[0450] Synthesis of 4-carboxy-3- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole 2-oxide (Int 23)

[0451] To a solution of compound 103 (290 mg, 1.14 mmol) in THF (5 mL) and H2O (5 mL) was added LiOH (144 mg, 3.42 mmol) at 25 ℃, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. Then the reaction mixture was acidified by 1N HCl to pH = 4 and extracted with DCM (40 mL x 2) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain the title product Int 23 (250 mg, 96.91%) as a white solid.

[0452] LCMS: m / z (ESI) = 227.0 [M+H] +.

[0453] 21. Synthesis of (4S) -1- ( (1S) -1- (2- (amino (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 24)

[0454] Synthesis of methyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate 105

[0455] To a solution of methyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (dimethoxy phosphoryl) acetate (33.13 g, 100.00 mmol) in NMP (50 mL) was added DBU (13.45 mL, 90.00 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h then compound 104 (15.62 g, 100.00 mmol) was added at 0 ℃ and the resulted reaction solution was stirred at  25 ℃ for 12 hrs. The reaction was quenched with water (50 mL) , the resulted solution was extract with EA (30 mL) . The organic phase was washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 35%EA in PE to afford the title compound 105 (17.1 g, 47.32%) as a white solid.

[0456] LCMS: m / z (ESI) = 362.0 [M+H] +.

[0457] Synthesis of methyl 2-amino-2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) acetate 106

[0458] To a solution of compound 105 (16.0 g, 44.2 mmol) in THF (200 mL) was added 10%Pd / C (2.00 g, 18.7 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs under H2 (14.696 PSI) after degassed and purged with H2 three times. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford the title compound 106 (10.0 g, 98.52%) as a yellow solid.

[0459] LCMS: m / z (ESI) = 230.2 [M+H] +.

[0460] Synthesis of methyl 2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) acetate 107

[0461] To a solution of compound 106 (10.0 g, 43.6 mmol) in DCM (60 mL) and H2O (60 mL) were added NaHCO3 (14.6 g, 174 mmol) and benzyl chloromethanoate (9.20 mL, 65.4 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. To the reaction mixture was added water (50 mL) . The resulted solution was extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with 20%EtOAc in PE to afford the target compound 107 (9.00 g, 56.78%) as a colorless oil.

[0462] LCMS: m / z (ESI) = 386.2 [M+Na] +.

[0463] Synthesis of benzyl (3- (dimethyl (oxo) -l6-sulfaneylidene) -2-oxo-1- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) propyl) carbamate 108

[0464] A mixture of SOMe3Cl (4.95 g, 38.5 mmol) and tBuOK (3.46 g, 30.8 mmol) in THF (70 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hours under N2. Then a solution of compound 107 (7.00 g, 19.2 mmol) in THF (70 mL) was added dropwise. The resulted reaction solution was stirred at 25 ℃ for 22 hours. The reaction mixture was then poured into water (50 mL) . The resulted solution was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 30%EtOAc in PE to furnish the title compound 108 (3.00 g, 36.76%) as a colorless oil.

[0465] LCMS: m / z (ESI) = 424.2 [M+H] +.

[0466] Synthesis of benzyl ( (6-chloro-7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) carbamate 109

[0467] To a solution of compound 24 (1.20 g, 3.53 mmol) , compound 108 (1.80 g, 4.23 mmol) and [Ir (COD) Cl] 2 (118 mg, 0.18 mmol) in DCE (30 mL) were added sodium trifluoromethanesulfonate (60.7 mg, 0.35 mmol) and o-phenanthroline (63.6 mg, 0.35 mmol) at 25 ℃, the resulted reaction solution was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under N2. Then the reaction solution was poured into water (20 mL) . The resulted solution was extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with 25%EtOAc in PE to obtain the compound 109 (1.20 g, 50.92%) as a yellow solid.

[0468] LCMS: m / z (ESI) = 667.2 [M+H] +.

[0469] Synthesis of compound (4S) -1- ( (1S) -1- (2- (amino (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 24)

[0470] To a solution of compound 109 (880 mg, 1.31 mmol) in EtOH (10 mL) were added 10%Pd / C (280 mg, 2.63 mmol) and NH3. H2O (1 mL) at 25 ℃, the resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 24 hrs under H2 (14.696 PSI) after degassed and purged with H2 three times. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford the title product Int 24 (550 mg, 83.63%) as a yellow oil.

[0471] LCMS: m / z (ESI) = 499.2 [M+H] +.

[0472] 22. Intermediate 25 synthesis: tert-butyl (S) - (1- (4, 4-difluorocyclohexyl) -3- (dimethyl (oxo) -l6-sulfaneylidene) -2-oxopropyl) carbamate (Int 25)

[0473] To a solution of compound 110 (cas: 394735-65-0) (5 g, 17.05 mmol, 1 eq) and CDI (3.32 g, 20.46 mmol, 1.2 eq) in THF (50 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and the resulted mixture was stirred at 0℃ for 2 hrs under N2 atmosphere to give a solution.

[0474] Another solution of trimethylsulfoxonium iodide (6.00 g, 27.28 mmol, 1.6 eq) and t-BuOK (1 M in THF, 25.57 mL, 1.5 eq) was degassed and purged with N2 for 3 times, and the reaction solution was stirred at 25℃ for 2 hrs under N2 atmosphere, then the above solution was added dropwise at 25℃. After addition, the reaction mixture was stirred at  25℃ for another 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (50 mL) , extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～100 %Ethyl a cetate / Petroleum ether gradient @80 mL / min) to furnish the title product Int 25 (3.5 g, 56%) as a light yellow solid.

[0475] LCMS: m / z (ESI) = 368.1 [M+H] +.

[0476] 23. Intermediate 26 synthesis: tert-butyl (S) - (1- (4, 4-difluorocyclohexyl) -3- (dimethyl (oxo) -l6-sulfaneylidene) -2-oxopropyl) carbamate (Int 26)

[0477] Synthesis of (S) -N- (5- ( ( (2-amino-3, 3, 3-trifluoropropyl) amino) methyl) -6-chloropyridazin-3-yl) pivalamide 116

[0478] To a solution of compound 115 (300 mg, 1.24 mmol) in DCM (16 mL) were added compound 54 (249 mg, 1.24 mmol) and TEA (0.40 mL, 2.73 mmol) . The resulted mixture was stirred at 25 ℃ for 10 minutes followed by 40 minutes of heating at 40 ℃. After this time, the reaction mixture was cooled to room temperature and sodium cyanoboranuide (273 mg, 4.34 mmol) , MeOH (2 mL) and HOAc (1.1 mL, 6.45 mmol) were added. The mixture was stirred for 20 minutes and was then concentrated to afford a residue. The residue was diluted with H2O (100 mL) at 25 ℃. The resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (50%EA in PE) to afford the compound 116 (244 mg, 55.5%) as a white solid.

[0479] LCMS: m / z (ESI) = 354.2 [M+H] +.

[0480] Synthesis of (S) -N- (6-chloro-5- ( (2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) pyridazin-3-yl) pivalamide 117

[0481] To a solution of compound 116 (240 mg, 0.678 mmol) in THF (6 mL) was added CDI (440 mg, 2.71 mmol) , the reaction mixture was stirred for 1 hr at 65 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with aqueous NaOH (100 mL) at 25 ℃. The resulted mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (50%EA in PE) to afford the compound 117 (220 mg, 85.3%) as a white solid.

[0482] LCMS: m / z (ESI) = 380.0 [M+H] +.

[0483] Synthesis of (S) -1- ( (6-amino-3-chloropyridazin-4-yl) methyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one 118

[0484] A solution of compound 117 (200 mg, 0.527 mmol) in aqueous HCl (3 mL, 4 mol / mL) and MeOH (1 mL) was stirred at 110 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to afford the desired crude compound 118 (160 mg, 92.4%) as a white solid.

[0485] LCMS: m / z (ESI) =296.2 [M+H] +.

[0486] Synthesis of benzyl ( (6-chloro-7- ( ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl) carbamate 119

[0487] To a solution of compound 118 (170 mg, 0.575 mmol) and compound 23 (277 mg, 0.690 mmol) in THF (1 mL) was added NaHCO3 (386 mg, 4.60 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 18 hours. Then the reaction solution was cooled to r. t and quenched with H2O (100 mL) at 25 ℃. The resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to afford the title compound 119 (200 mg, 58.07%) as a white solid.

[0488] LCMS: m / z (ESI) = 599.2 [M+H] +.

[0489] Synthesis of (4S) -1- ( (2- (amino ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) methyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 26)

[0490] To a solution of compound 119 (100 mg, 0.167 mmol) in EtOH (10 mL) and NH3OH (1 mL) was added Pd / C (17.7 mg, 0.017 mmol) . The reaction mixture was degassed and purged with H2 three times and stirred at 40 ℃ for 1 h under H2 (1 atm) . Then the reaction mixture was filtered and the filtrate concentrated under vacuum to afford the desired compound Int 26 (70 mg, 97.4%) as a white solid.

[0491] LCMS: m / z (ESI) = 431.2 [M+H] +.

[0492] 24. Intermediate 27 synthesis: (S) -1- ( (2- ( (S) -amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl-6-d) methyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 27)

[0493] Synthesis of (S) -N- (5- ( (2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) pyridazin-3-yl-6-d) pivalamide 120

[0494] To a solution of compound 117 (300 mg, 0.790 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (57.80 mg, 0.079 mmol) in D2O (1 mL) and THF (5 mL) was added 2, 5-dimethyl-2, 5-diazahexane (18.3 mg, 0.158 mmol) . Then the reaction mixture was degassed and purged with N2 three times and stirred at 0 ℃ for 0.5 hr under N2 (15 psi) . NaBD4 (165 mg, 3.95 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes then warmed up to 25 ℃ and stirred for 1 h. The reaction was quenched with H2O (10 mL) at 25 ℃. The resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to furnish the title compound 120 (200 mg, 73.1%) as a white solid.

[0495] LCMS: m / z (ESI) = 347.2 [M+H] +.

[0496] Synthesis of (S) -1- ( (6-aminopyridazin-4-yl-3-d) methyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one 121

[0497] To a solution of compound 120 (190 mg, 0.549 mmol) in HCl (6 mol / L, 3 mL) was added MeOH (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 110℃ for 1 h then the reaction mixture was concentrated to afford the title compound 121 (140 mg, 97.32%) as a brown solid.

[0498] LCMS: m / z (ESI) = 263.2 [M+H] +.

[0499] Synthesis of benzyl ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) carbamate 122

[0500] To a solution of compound 121 (288 mg, 0.713 mmol) and Int 7 (170 mg, 0.648 mmol) in THF (1 mL) was added NaHCO3 (435 mg, 5.18 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 18 hours. The reaction was quenched with H2O (100 mL) at 25 ℃. The resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to afford desired compound 122 (120 mg, 32.6%) as a white solid.

[0501] LCMS: m / z (ESI) = 569.2 [M+H] +.

[0502] Synthesis of (S) -1- ( (2- ( (S) -amino (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl-6-d) methyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 27)

[0503] To a solution of compound 122 (120 mg, 0.211 mmol) in EtOH (10 mL) and NH3OH (1 mL) was added Pd / C (22.5 mg, 0.021 mmol) . The reaction mixture was degassed and purged with H2 three times and stirred at 40 ℃ for 1 h under H2 (1 atm) . The reaction mixture was directly filtered and the filtrate was concentrated to afford the title compound Int 27 (90 mg, 98.21%) as a brown solid.

[0504] LCMS: m / z (ESI) = 434.2 [M+H] +.

[0505] 25. Intermediate 28 synthesis: tert-butyl (S) - (1- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -3- (dimethyl (oxo) -l6-sulfaneylidene) -2-oxopropyl) carbamate (Int 28)

[0506] Synthesis of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxyphenyl) acetate 124

[0507] To a solution of compound 123 (10.0 g, 45.9 mmol) and Boc2O (10.5 g, 48.2 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was added a solution of K2CO3 (12.7 g, 91.9 mmol) in H2O (60 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. Then the reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) , extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL x 3) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by flash column (0-20%of EA in PE) to afford the compound 124 (11.0 g, 85.11%) as a white solid.

[0508] LCMS: m / z (ESI) = 304.4 [M+Na] +.

[0509] Synthesis of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxycyclohexyl) acetate 125

[0510] To a solution of compound 124 (11.0 g, 39.1 mmol) in AcOH (50 mL) was added PtO2 (0.440 g, 1.96 mmol) at 25 ℃, the resulted reaction mixture was degassed and purged with H2 three times and stirred at 30 ℃ for 36 hrs under H2 (3 MPa) . The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by flash column (0-20%of EA in PE) to afford the compound 125 (7.00 g, 62.30%) as a white solid.

[0511] LCMS: m / z (ESI) = 310.4 [M+H] +.

[0512] Synthesis of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-oxocyclohexyl) acetate 126

[0513] To a solution of compound 125 (7.00 g, 24.4 mmol) in DCM (50 mL) was added NMO (4.28 g, 36.5 mmol) and TPAP (0.260 g, 0.731 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1h. The mixture was concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by flash column (0-2 0%of EA in PE) to afford the desired compound 126 (6.50 g, 93.51%) as a colorless oil.

[0514] LCMS: m / z (ESI) = 308.4 [M+Na] +.

[0515] Synthesis of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetate 128

[0516] To a solution of compound 127 (5.28 g, 27.3 mmol) and compound 126 (6.50 g, 22.8 mmol) in DMF (20 mL) was added a solution of t-BuOK (4.59 g, 41.0 mmol) in THF (20 mL) at -60 ℃, the resulted solution was stirred at -60 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with aqueous NH4Cl (50 mL) and extracted wtih EA (50 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (50mL x 3) , dried over anhydrous sodium sulfate filtered and concentrated under vacuum to afford a residue. The residue was purified by flash column (0-20%of EA in PE) to afford the compound 128 (5.00 g, 68.73%) as colorless oil.

[0517] LCMS: m / z (ESI) = 342.4 [M+Na] +.

[0518] Synthesis of tert-butyl (S) - (1- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -3- (dimethyl (oxo) -l6-sulfaneylidene) -2-oxopropyl) carbamate (Int 28)

[0519] The solution of trimethylsulfoxonium chloride (3.25 g, 25.1 mmol) and t-BuOK (2.25 g, 20.0 mmol) in THF (30 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. To the reaction mixture was added compound 128 (4.00 g, 12.5 mmol) and kept the inter temperature below 20 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs then quenched with aqueous NH4Cl (10 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the residue. The residue was purified by flash column (0-20%of EA in PE) to afford the compound Int 28 (1.50 g, 31.56%) as colorless oil.

[0520] LCMS: m / z (ESI) = 380.2 [M+H] +.

[0521] 26. Intermediate 29 synthesis: (S) -1- ( (S) -1- (2- ( (S) -amino (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 29)

[0522] Synthesis of tert-butyl ( (S) - (6-chloro-7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoro methylene) cyclohexyl) methyl) carbamate 129

[0523] To a solution of compound Int 28 (268 mg, 0.707 mmol) , compound 24 (200 mg, 0.589 mmol) , [Ir (COD) Cl] 2 (19.8 mg, 0.029 mmol) , sodium trifluoromethanesulfonate (10.1 mg, 0.059 mmol) and pyrido [3, 2-h] quinoline (10.6 mg, 0.059 mmol) in DCE (10 mL) was added 4A molecular sieve (300 mg) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under N2 after degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with 5%MeOH in DCM to afford the desired compound 129 (240 mg, 65.43%) as a white solid.

[0524] LCMS: m / z (ESI) = 623.0 [M+H] +.

[0525] Synthesis of tert-butyl ( (S) - (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) carbamate 130

[0526] To a solution of compound 129 (200 mg, 0.321 mmol) in THF (30 mL) and H2O (5  mL) , Pd (dppf) Cl2 (23.5 mg, 0.032 mmol) and 2, 5-dimethyl-2, 5-diazahexane (7.46 mg, 0.064 mmol) were added and the resulted solution was stirred for 10 minutes at 0 ℃. Then NaBH4 (85.0 mg, 2.25 mmol) was added to the reaction solution and stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction was quenched with EA (30 mL) and water (30 mL) , the resulted solution was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (90%EtOAc in PE) to afford the title compound 130 (55.0 mg, 29.11%) as a white solid.

[0527] LCMS: m / z (ESI) = 589.2 [M+H] +.

[0528] Synthesis of (S) -1- ( (S) -1- (2- ( (S) -amino (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 29)

[0529] A solution of compound 130 (52.0 mg, 0.088 mmol) in HCl / dioxane (4N) (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo to afford the target compound Int 29 (43.0 mg, 99.65%) as a yellow solid.

[0530] LCMS: m / z (ESI) = 489.2 [M+H] +.

[0531] 27. Intermediate 30 synthesis: benzyl (S) - (3-bromo-1- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2-oxopropyl) carbamate (Int 30)

[0532] Synthesis of methyl (S) -2-amino-2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetate 129

[0533] To a solution of compound 128 (15 g, 47 mmol) in DCM (150 mL) was added TFA (30 mL, 391 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude compound 129 (11 g, 96.12%) as a colorless oil.

[0534] LCMS: m / z (ESI) = 220 [M+H] +.

[0535] Synthesis of methyl (S) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetate 130

[0536] To a solution of compound 129 (11 g, 47 mmol) in DCM (100 mL) and Water (100  mL) was added CbzCl (10 mL, 71 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. To the reaction mixture was added water (50 mL) . The resulted solution was extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue which was purified by flash column on silica gel (0～ 20%EtOAc in PE) to afford the desired compound 130 (15.6 g, 93.98%) as a colorless oil.

[0537] LCMS: m / z (ESI) = 354 [M+H] +.

[0538] Synthesis of (S) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetic acid 131

[0539] To a solution of compound 130 (15.6 g, 44 mmol) in THF (100 mL) was added a solution of LiOH (3.70 g, 88 mmol) in Water (20 mL) , then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was acidified by 1 N HCl to pH = 4 then extracted with DCM (40 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (50 mL) and brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford the compound 131 (13 g, 78.10%) as a white solid.

[0540] LCMS: m / z (ESI) = 340 [M+H] +.

[0541] Synthesis of tert-butyl (S) -4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4- (difluoro methylene) cyclohexyl) -3-oxobutanoate 132

[0542] To a solution of compound 131 (8.5 g, 25 mmol) in anhydrous THF (100 mL) was added CDI (4.06 g, 25.05 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs under N2. To a solution of Diisopropylamine (16 mL, 113 mmol) in anhydrous THF (100 mL) was added nBuLi (45 mL, 113 mmol) at 0 ℃ under N2, then the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. then cooled to -78 ℃ and tert-Butyl acetate (15.1 mL, 113 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The enolate solution was added to above solution at -78 ℃ and stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution at -78 ℃ and warmed up to r. t. The solution was extracted with EtOAc (50 mL x3) . The combined organic phases were concentrated to afford a yellow residue, which was purified by flash column (0～30%EtOAc in PE) to afford the title compound 132 (7 g, 63.88%) as a yellow oil.

[0543] LCMS: m / z (ESI) = 438 [M+H] +.

[0544] Synthesis of benzyl (S) - (3-bromo-1- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2-oxopropyl) carbamate (Int 30)

[0545] To a solution of compound 132 (7 g, 14.4 mmol) and 2, 6-dimethylpyridine (0.2 mL, 1.44 mmol) in MeOH (80 mL) was added NBS (2.72 g, 15.3 mmol) , then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs, then the reaction mixture was stored at -20 ℃ for 24 hrs. The reaction mixture was diluted with EtOAc (800 mL) . The resulted solution was washed with 50%saturated NaCl aqueous (100 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was dissolved in toluene (80 mL) then TFA (5.5 mL, 72 mmol) was added. The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel (0～ 30%EA in PE) to afford the desired compound Int 30 (4 g, 66.73%) as a light yellow solid.

[0546] LCMS: m / z (ESI) = 416 [M+H] +.

[0547] 28. Intermediate 31 synthesis: 3- (2- ( (S) -amino (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) -3- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) propanenitrile (Int 31)

[0548] Synthesis of benzyl ( (1S) - (6-chloro-7- (2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) carbamate 133

[0549] To a solution of compound 50 (680 mg, 2.03 mmol) and compound Int 30 (930.30 mg, 2.235 mmol) in THF (15 mL) was added NaHCO3 (1.36 g, 16.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was quenched with H2O (100 mL) at 25 ℃, the resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to afford the title compound 133 (1.44 g, 97.8%) as a brown solid.

[0550] LCMS: m / z (ESI) = 652.2 [M+H] +.

[0551] Synthesis of benzyl ( (1S) - (7- (2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) carbamate 134

[0552] To a solution of compound 133 (1.44 g, 2.21 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (0.16 g, 0.221 mmol) in H2O (2 mL) and THF (10 mL) was added 2, 5-dimethyl-2, 5-diazahexane (0.07 mL, 0.442 mmol) . Then the reaction mixture was degassed and purged with N2 three times and stirred at 0 ℃ for 0.5 hr under N2 (15 psi) . NaBH4 (0.42 g, 11.1 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min then warmed up to 25 ℃ and stirred for 1 h. The reaction mixture was quenched with MeOH (1 mL) at 25 ℃ followed by H2O (10 mL) at 25 ℃. The resulted mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to afford the compound 134 (680 mg, 49.8%) as a brown solid.

[0553] LCMS: m / z (ESI) =618.2 [M+H] +.

[0554] Synthesis of 3- (2- ( (S) -amino (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b]pyridazin-7-yl) -3- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) propanenitrile (Int 31)

[0555] A solution of compound 134 (400 mg, 0.648 mmol) in TFA (3 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 aq. (10 mL) at 25 ℃. The resulted mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with (12%MeOH in DCM) to afford Int 31 (120 mg, 38.3%) as a brown solid.

[0556] LCMS: m / z (ESI) = 484.2 [M+H] +.

[0557] 29. Intermediate 32 synthesis: (S) -1- ( (2- ( (S) -amino (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) methyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 32)

[0558] Synthesis of tert-butyl ( (S) - (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) carbamate 135

[0559] To a solution of compound Int 25 (120 mg, 0.316 mmol) , compound 118 (82.6 mg, 0.316 mmol) , [Ir (COD) Cl] 2 (10.62 mg, 0.016 mmol) , sodium trifluoromethanesulfonate (5.44 mg, 0.032 mmol) and pyrido [3, 2-h] quinoline (5.70 mg, 0.032 mmol) in DCE (1 mL) was added 4A molecular sieve (150 mg) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under N2 after degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was concentrated to afford a residue, which was purified by flash column on silica gel eluting with 5%MeOH in DCM to afford the compound 135 (150 mg, 87.1%) as a white solid.

[0560] LCMS: m / z (ESI) = 545.2 [M+H] +.

[0561] Synthesis of (S) -1- ( (2- ( (S) -amino (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl) methyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 32)

[0562] A solution of compound 135 (125 mg, 0.230 mmol) in HCl in dioxane (1 mL, 4 mol / L) was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to afford the desired compound Int 32 (100 mg, 98.1%) as a brown solid.

[0563] LCMS: m / z (ESI) = 445.2 [M+H] +.

[0564] 30. Intermediate 33 synthesis: (4S) -1- ( (1S) -1- (2- (amino ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl-6-d) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 33)

[0565] Synthesis of benzyl ( ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) carbamate 136

[0566] A solution of compound 25 (200 mg, 0.311 mmol) in THF (30 mL) and D2O (5 mL) was concentrated in vacuo to afford a residue. The residue was re-dissolved in THF (30 mL) and D2O (5 mL) , Pd (dppf) Cl2 (22.8 mg, 0.031 mmol) and 2, 5-dimethyl-2, 5-diazahexane (7.23 mg, 0.062 mmol) were added and stirred for 10 min at 0 ℃. Then NaBD4 (130 mg, 3.11 mmol) was added and stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The reaction was quenched with EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted solution was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (90%EtOAc in PE) to afford the title  compound 136 (120 mg, 63.29%) as a white solid.

[0567] LCMS: m / z (ESI) = 610.2 [M+H] +.

[0568] Synthesis of (4S) -1- ( (1S) -1- (2- (amino ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-7-yl-6-d) -2-methoxyethyl) -4- (trifluoromethyl) imidazolidin-2-one (Int 33)

[0569] To a solution of compound 136 (120 mg, 0.197 mmol) in EtOH (8 mL) were added 10%Pd / C (21.0 mg, 0.197 mmol) and NH3. H2O (0.8 mL) at 25 ℃. Then the reaction mixture was degassed and purged with H2 three times and stirred at 35 ℃ for 4 h under H2 (15 psi) . The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford the title compound Int 33 (93.0 mg, 99.37%) as a white solid.

[0570] LCMS: m / z (ESI) = 476.0 [M+H] +.

[0571] 31. Intermediate 34 synthesis: 4- (3-fluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 34)

[0572] Synthesis of compound 4- (benzyloxy) butanoic acid 138

[0573] Compound 137 (48.78mL, 277.39mmol) and (2, 2, 6, 6-tetramethylhexahydropyridin-1-yl) oxonium (3.07g, 19.42 mmol) was dissolved in MeCN (1000 mL) and a solution of NaH2PO4 (99.86 g, 832.18 mmol) in H2O (860ml) . To this reaction mixture was added 140 mL aqueous solution of NaClO2 (62.72g, 693.48 mmol) and 5%aqueous solution of NaClO (8 mL) . Then the reaction mixture was stirred at 35 ℃ for 3hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was adjusted to pH = 8.0 by addition of 2M aqueous solution of NaOH and stirred for 20 minutes. Then the reaction mixture was extracted with tert-Butyl methyl ether (500ml×2) . the aqueous solution was adjusted to pH = 3-4 by addition 3M HCl, and extracted EtOAc (1000 ml×2) , the organic layer was washed with brine (300ml×1) and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the desired crude compound 138 (54.2 g, 100%) as a clear oil.

[0574] LCMS: m / z (ESI) =195.0 [M+H] +.

[0575] Synthesis of compound ethyl 6- (benzyloxy) -3-oxohexanoate 139

[0576] CDI (50.04 g, 308.91 mmol) was added to a solution of compound 138 (50 g, 257.43 mmol) in dry THF (500 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2hrs. [ (3-ethoxy-1, 3-dioxopropyl) oxy] potassium (65.72 g, 386.14 mmol) and MgCl2 (29.35 g, 308.91 mmol) were added and the resulted white suspension was stirred at room temperature overnight. The pH was adjusted to ～3 with hydrogen chloride (2M aqueous solution) and the mixture was extracted with EA (3x 500 mL) . The combined extracts were dried over Na2SO4, filtered, and the obtained crude compound was purified by silica column chromatography (0%-15%EA in PE) to afford the title compound 139 (44 g, 64.67%) as a colourless oil.

[0577] LCMS: m / z (ESI) = 265.0 [M+H] +.

[0578] Synthesis of compound ethyl (Z) -6- (benzyloxy) -2- (hydroxyimino) -3-oxohexanoate 140

[0579] A solution of NaNO2 (17.62 g, 255.37 mmol) in H2O (200 mL) was added slowly to a solution of the compound 139 (44 g, 170.24 mmol) in AcOH (200 mL) and H2O (200 mL) at 5℃.The reaction mixture was stirred between 5-10℃ for 1h. The reaction mixture was diluted with H2O (200 mL) and extracted with EA (2 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with saturated aq. NaHCO3, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to afford the crude compound 140 (52 g, 100%) as yellow oil

[0580] LCMS: m / z (ESI) = 294.0 [M+H] +.

[0581] Synthesis of compound ethyl (2Z, 3Z) -6- (benzyloxy) -2, 3-bis (hydroxyimino) hexanoate 141

[0582] Hydroxylamine hydrochloride (13.55 g, 195.01 mmol) was added to a solution of the compound 140 (52 g, 177.28 mmol) and NaOAc (29.08 g, 354.56 mmol) in MeOH (600 mL) . The reaction mixture was stirred at 50℃ for 18 hours. The reaction mixture was diluted with brine solution (200 mL) and extracted with EtOAc (2 x 300 mL) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to yield a residue which was purified by silica column chromatography (0-30%EA in PE) to afford the title compound 141 (40.8 g, 74.64%) as a colourless oil.

[0583] LCMS: m / z (ESI) = 309.0 [M+H] +.

[0584] Synthesis of compound 3- (3- (benzyloxy) propyl) -4- (ethoxycarbonyl) -1, 2, 5-oxadiazole 2-oxide 142

[0585] To a solution of compound 141 (40.8 g, 132.33 mmol) in DCM (600 mL) was added acetoxyphenyliodanyl acetate (51.47 g, 158.79 mmol) at RT. The resulted mixture was stirred at r. t. for 2 hrs. The residue was concentrated under reduced pressure and purified by flash silica gel chromatography (0～10%Ethylacetate / Petroleum ether) to  furnish the compound 142 (21.7 g, 53.54%) as clear oil.

[0586] LCMS: m / z (ESI) = 307.0 [M+H] +.

[0587] Synthesis of compound ethyl 4- (3- (benzyloxy) propyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylate 143

[0588] To a solution of compound 142 (21.7 g, 70.841 mmol) in toluene (200 mL) was added P (OEt) 3 (121.48 mL, 708.41 mmol) at rt and stirred at 115℃ overnight. LCMS showed the reaction was completed. After cooled to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography silica gel (EtOAC in PE 0%to 10%) to afford the title compound 143 (17 g, 82.66%) as a clear oil.

[0589] LCMS: m / z (ESI) = 291.0 [M+H] +.

[0590] Synthesis of compound ethyl 4- (3-hydroxypropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylate 144

[0591] To a mixture of compound 143 (5.0 g, 17.22 mmol) in EtOH (50 mL) was added Pd / C 10% (500 mg, 4.70 mmol) and con. HCl (0.3ml) . The reaction mixture was stirred under H2 at rt overnight. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduce pressure to yield compound 144 (2.7 g, 78.31%) as a yellow oil.

[0592] LCMS: m / z (ESI) =201.0 [M+H] +.

[0593] Synthesis of compound ethyl 4- (3-fluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylate 145

[0594] To a solution of compound 144 (550 mg, 2.75 mmol) in DCM (6 mL) was added DAST (0.40 mL, 3.02 mmol) at 0℃ dropwise. The reaction mixture was stirred at rt for 30minutes. The reaction mixture was quenched with ice water and extracted with EtOAc (2 x 30 mL) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered, and the obtained crude compound was purified by silica column chromatography (0-10%EA in PE) to afford the desired compound 145 (0.17g, 30.36%) as a colourless oil.

[0595] LCMS: m / z (ESI) = 203.0 [M+H] +.

[0596] Synthesis of compound 4- (3-fluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (Int 34)

[0597] To a solution of compound 145 (170 mg, 0.84 mmol) in THF (3 mL) and H2O (0.5 mL) was added lithium hydroxide (60.41 mg, 2.52 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at RT for 1hr. LCMS showed the reaction was completed. The reaction was quenched and acidified to pH = 4 with diluted HCl. The solution was concentrated under reduce pressure and purified by Pre-HPLC (0-50%MeCN in H2O) to afford the title compound Int 34 (30 mg, 20.49%) as a colourless oil.

[0598] LCMS: m / z (ESI) =347.0 [2M-H] -.

[0599] EXAMPLES

[0600] Example 1: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E1)

[0601] Compound Int 1 (33.39 mg, 157.42 umol, 1.5 eq) , EDCI (50.30 mg, 262.36 umol, 2.5 eq) and HOSu (18.12 mg, 157.42 umol, 1.5 eq) were added into DCM (0.5 mL) , the resulted reaction solution was stirred at 25 ℃ for 0.5 h, then DIPEA (54.25 mg, 419.78 umol, 73.12 uL, 4 eq) and Int 13 (50 mg, 104.94 umol, 1 eq) were added, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with DCM (10 mL) . Dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*40 mm*3 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 50%-80%, 7 min) to afford the title product E1 (5.1 mg, 7.25%) .

[0602] LCMS: m / z (ESI) = 671.0 [M+H] +.

[0603] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 5.26 -5.04 (m, 4H) , 4.55 -4.41 (m, 1H) , 3.96 -3.74 (m, 3H) , 3.52 -3.43 (m, 3H) , 2.25 -1.52 (m, 8H) , 1.47 -1.15 (m, 2H) .

[0604] EXAMPLE 2: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E2)

[0605] A mixture of compound Int 2 (20 mg, 95.19 umol, 1.2 eq) , Int 13 (37.79 mg, 79.32  umol, 15.48 uL, 1 eq) , HOSu (13.69 mg, 118.99 umol, 1.5 eq) , EDCI (38.02 mg, 198.31 umol, 2.5 eq) and DIPEA (41.01 mg, 317.29 umol, 55.27 uL, 4 eq) in DCM (0.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then the mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs under N2 atmosphere. The residue was directly purified by prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 50%-80%, 6 min) to give the target product E2 (15.3 mg, 28.85%) as a white solid.

[0606] LCMS: m / z (ESI) = 669.2 [M+H] +.

[0607] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 5.19 -5.11 (m, 2H) , 4.55 -4.35 (m, 1H) , 3.96 -3.89 (m, 1H) , 3.87 -3.74 (m, 2H) , 3.45 -3.35 (m, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.21 -3.08 (m, 2H) , 2.82 -2.61 (m, 2H) , 2.26 -2.13 (m, 1H) , 2.10 -1.87 (m, 3H) , 1.86 -1.55 (m, 3H) , 1.41 -1.23 (m, 2H) .

[0608] EXAMPLE 3: Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (1R) - ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- (2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E3-01) & 4-cyclopropyl-N- ( (1S) - ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- (2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E3-02)

[0609] To a solution of compound Int 5 (110 mg, 0.232 mmol) in EtOAc (10 mL) were added 4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (53.6 mg, 0.348 mmol) , TEA (1.61 mL, 11.6 mmol) and T3P (2.95 g, 9.28 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (Instrument: Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu LC-20AP Pump, Shimadzu, SPD-20APUV Detector, Column: Ultimate XB-C18, 50 × 250 mm × 10 μm; Mobile phase A: H2O with NH4HCO3 (10 mmol / L) ; Mobile phase B: CH3CN; Gradient: B from 40%to 80%in 30 min, hold 100%B  for 3 min; Flow Rate: 70 mL / min; Rt = 14.8 min, Column Temperature: 30 ℃; Wavelength: 214 nm, 254 nm) to afford the target product E3 (25.3 mg, 17.9%) as a white solid.

[0610] LCMS: m / z (ESI) = 611.2 [M+H] +.

[0611] 1H NMR: δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.24 -5.18 (m, 2H) , 4.38 -4.33 (m, 1H) , 4.02 -3.96 (m, 1H) , 3.95 -3.91 (m, 2H) , 3.53 -3.49 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.86 -2.76 (m, 1H) , 2.42 -2.35 (m, 1H) , 2.30 -2.25 (m, 1H) , 2.05 -1.98 (m, 3H) , 1.91 -1.89 (m, 2H) , 1.14 -1.10 (m, 2H) , 1.04 -1.00 (m, 2H) .

[0612] Compound E3 (24.1 mg, 0.0390 mmol) was further separated by SFC (Column: Daicel ChiralPak AD, 40 mm I. D x 250 mm., 10 um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: EtOH (0.1%NH3H2O) ; A: B = 0: 100, Flow Rate: 80 mL / min; Nozzle Pressure: 100 Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm) to afford the title product E3-01 (7.7 mg, 32.0%) and E3-02 (6.8 mg, 28.2%) .

[0613] E3-01:

[0614] LCMS: m / z (ESI) = 611.2 [M+H] +.

[0615] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.24 -5.18 (m, 2H) , 4.38 -4.33 (m, 1H) , 4.02 -3.96 (m, 1H) , 3.95 -3.91 (m, 2H) , 3.53 -3.49 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.86 -2.76 (m, 1H) , 2.42 -2.35 (m, 1H) , 2.30 -2.25 (m, 1H) , 2.05 -1.98 (m, 3H) , 1.91 -1.89 (m, 2H) , 1.14 -1.10 (m, 2H) , 1.04 -1.00 (m, 2H) .

[0616] E3-02:

[0617] LCMS: m / z (ESI) = 611.2 [M+H] +.

[0618] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.24 -5.18 (m, 2H) , 4.38 -4.33 (m, 1H) , 4.02 -3.96 (m, 1H) , 3.95 -3.91 (m, 2H) , 3.53 -3.49 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.86 -2.76 (m, 1H) , 2.42 -2.35 (m, 1H) , 2.30 -2.25 (m, 1H) , 2.05 -1.98 (m, 3H) , 1.91 -1.89 (m, 2H) , 1.14 -1.10 (m, 2H) , 1.04 -1.00 (m, 2H) .

[0619] EXAMPLE 4: Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E4-01) &4-cyclopropyl-N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (R) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E4-02)

[0620] To a solution of compound Int 8 (40.0 mg, 0.084 mmol) in EtOAc (5 mL) were added 4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (16.1 mg, 0.126 mmol) , TEA (0.582 mL, 4.19 mmol) and T3P (1.07 g, 3.35 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h then the reaction mixture was added water (20 mL) . The resulted mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Instrument: Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu LC-20AP Pump, Shimadzu, SPD-20APUV Detector, Column: Ultimate XB-C18, 50 × 250 mm × 10 μm; Mobile phase A: H2O with NH4HCO3 (10 mmol / L) ; Mobile phase B: CH3CN; Gradient: B from 40%to 80%in 30 min, hold 100%B for 3 min; Flow Rate: 70 mL / min; Rt = 17.3 min and 18.3 min, Column Temperature: 30 ℃; Wavelength: 214 nm, 254 nm) to afford the desired product E4-01 (15.9 mg, 32.3%) and E4-02 (1.6 mg, 3.24%) .

[0621] E4-01:

[0622] LCMS: m / z (ESI) = 588.2 [M+H] +.

[0623] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 0.1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.86 (s, 0.8H) , 5.27 -5.24 (m, 1H) , 5.22 -5.19 (m, 1H) , 4.38 -4.32 (m, 1H) , 4.02 -3.96 (m, 1H) , 3.95 -3.91 (m, 2H) , 3.53 -3.50 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.24 -2.19 (m, 1H) , 2.10 -1.99 (m, 3H) , 1.84 -1.70 (m, 2H) , 1.67 -1.63 (m, 1H) , 1.53 -1.37 (m, 2H) .

[0624] E4-02:

[0625] LCMS: m / z (ESI) = 588.2 [M+H] +.

[0626] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 0.1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.93 (s, 0.8H) , 5.26 -5.24 (m, 1H) , 5.22 -5.18 (m, 1H) , 4.34 -4.29 (m, 1H) , 4.02 -3.99 (m, 1H) , 3.94 -3.90 (m, 1H) , 3.73 -3.64 (m, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.23 -2.17 (m, 1H) , 2.10 -1.97 (m, 3H) , 1.87 -1.70 (m, 2H) , 1.66 -1.63 (m, 1H) , 1.53 -1.37 (m, 2H) .

[0627] EXAMPLE 5: Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (S) - ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E5-01) & 4-cyclopropyl-N- ( (R) - ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E5-02)

[0628] To a solution of compound Int 9 (120 mg, 0.253 mmol) in EA (10 mL) was added TEA (0.281 mL, 2.023 mmol) and the reaction mixture was stirred for 5 min at 25 ℃. Then 4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (46.8 mg, 0.304 mmol) and T3P (1.28 g, 2.02 mmol, 50%in EA) were added and stirred at 25 ℃ for 1 h. To the reaction mixture was added EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted solution was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (4%MeOH in DCM) to obtain the target product E5 (108 mg, 69.92%yield) as a white solid.

[0629] LCMS: m / z (ESI) = 611.2 [M+H] +.

[0630] 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.29 -5.16 (m, 2H) , 4.43 -4.28 (m, 1H) , 4.09 -3.86 (m, 3H) , 3.51 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.46 -2.31 (m, 2H) , 2.23 -1.98 (m, 3H) , 1.84 -1.69 (m, 1H) , 1.67 -1.51 (m, 1H) , 1.20 -1.08 (m, 2H) , 1.07 -0.96 (m, 2H) .

[0631] Compound E5 (121 mg, 0.198 mmol) was further purified by SFC [System: YMC K-PrepLAB100G, Column name: Daicel ChiralPaK AD, Column size: 40mm I. D x 250 mm, 10 μm, Mobile Phase A: Supercritical NA Mobile Phase B: Ethanol, A: B: 0: 100, Wavelength: 214 nm, Flow: 70 mL / min, Column temp: RT, Injection: 30 mL, Cycle time: 18 min] to afford the desired product E5-01 (43.6 mg, 36.03%yield) and E5-02 (32.8 mg, 27.11%yield) .

[0632] E5-01:

[0633] LCMS: m / z (ESI) = 611.1 [M+H] +.

[0634] 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.89 -7.83 (m, 1H) , 5.31 -5.16 (m, 2H) , 4.46 -4.25 (m, 1H) , 4.10 -3.85 (m, 3H) , 3.51 (dd, J =  10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.30 -3.21 (m, 1H) , 2.50 -2.28 (m, 2H) , 2.18 -1.96 (m, 3H) , 1.85 -1.70 (m, 1H) , 1.67 -1.52 (m, 1H) , 1.19 -1.08 (m, 2H) , 1.05 -0.92 (m, 2H) .

[0635] E5-02:

[0636] LCMS: m / z (ESI) = 611.2 [M+H] +.

[0637] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.31 -5.14 (m, 2H) , 4.47 -4.23 (m, 1H) , 4.10 -3.79 (m, 3H) , 3.51 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.30 -3.22 (m, 1H) , 2.53 -2.31 (m, 2H) , 2.23 -1.97 (m, 3H) , 1.83 -1.71 (m, 1H) , 1.69 -1.51 (m, 1H) , 1.25 -1.07 (m, 2H) , 1.05 -0.94 (m, 2H) .

[0638] EXAMPLE 6: Synthesis of N- ( (7- (2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) -4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E6-01) &N- ( (7- (2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) -4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E6-02) &N- ( (7- (2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) -4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E6-03) &N- ( (7- (2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl) -4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E6-04)

[0639] To a solution of compound 4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (47 mg, 0.31 mmol) , EDCI (58.6 mg, 0.305 mmol) in DCM (2 mL) was added 1-hydroxy tetrahydropyrrole-2, 5-dione (26.4 mg, 0.229 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 40 minutes. Then compound Int12-S2 (72 mg, 0.15 mmol) and DIEA (0.106 mL, 0.611 mmol) were added to the reaction solution. The resulted reaction solution was stirred at 30 ℃ for 18 hrs. The reaction was quenched with MeOH (0.5 mL) , concentracted in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～0.5% MeOH / DCM gradient @18 mL / min) to afford a solid. Then the solid was further subjected to SFC separation (DAICEL CHIRALPAK IG column, 10 μm, 250 x 30 mm; 40-40% (v / v) CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ) ) twice to obtain the desired product E6-01 (4.7 mg, 5.07%yield) and E6-02 (12.1 mg, 13.04%) as white solid.

[0640] E6-01:

[0641] LCMS: m / z (ESI) = 608.3 [M+H] +.

[0642] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.98 -7.92 (m, 1H) , 5.49 -5.41 (m, 1H) , 5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.48 -4.34 (m, 1H) , 3.90 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.52 -3.44 (m, 1H) , 3.43 -3.37 (m, 2H) , 2.44 -2.36 (m, 1H) , 2.29 -2.19 (m, 1H) , 2.11 -1.99 (m, 3H) , 1.87 -1.65 (m, 3H) , 1.54 -1.48 (m, 1H) , 1.45 -1.36 (m, 1H) , 1.19 -1.10 (m, 2H) , 1.05 -0.99 (m, 2H)

[0643] E6-02:

[0644] LCMS: m / z (ESI) = 608.3 [M+H] +.

[0645] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.00 -7.90 (m, 1H) , 5.50 -5.42 (m, 1H) , 5.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.48 -4.33 (m, 1H) , 3.90 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.52 -3.44 (m, 1H) , 3.42 -3.34 (m, 2H) , 2.45 -2.35 (m, 1H) , 2.31 -2.17 (m, 1H) , 2.13 -1.96 (m, 3H) , 1.86 -1.62 (m, 3H) , 1.57 -1.47 (m, 1H) , 1.44 -1.38 (m, 1H) , 1.19 -1.09 (m, 2H) , 1.05 -0.99 (m, 2H) .

[0646] To a solution of compound 4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (60.2 mg, 0.390 mmol) , EDCI (74.8 mg, 0.390 mmol) in DCM (2 mL) was added 1-hydroxy tetrahydropyrrole-2, 5-dione (33.7 mg, 0.293 mmol) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 40 minutes. Then compound Int12-S1 (92.0 mg, 0.195 mmol) and DIEA (0.136 mL, 0.781 mmol) were added to the reaction mixture. The resulted reaction mixture was stirred at 30℃ for 18 hrs. The reaction was quenched with MeOH (0.5 mL) , concentracted in vacuo to give a residue. The residue was purified twice by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～0.5%MeOH / DCM gradient @18 mL / min) to afford a yellow oil (60 mg) . The oil was purified by HPLC (Xtimate C18 column, 10 μm, 150 x 40 mm; 45-75% (v / v) water (FA) -ACN) ) ) to obtain a crude product (25 mg) . The crude procduct was further purified by SFC (DAICEL CHIRALPAK AD column, 10 μm, 250 x 30 mm; 55-55% (v / v) CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ) ) ) to furnish the title product E6-03 (5 mg, 4.22%yield) and E6-04 (9.2 mg, 7.77%) as white solid.

[0647] E6-03:

[0648] LCMS: m / z (ESI) = 608.3 [M+H] +.

[0649] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.00 -7.91 (m, 1H) , 5.52 -5.43 (m, 1H) , 5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.35 -4.27 (m, 1H) , 3.73 -3.66 (m, 1H) , 3.60 -3.46 (m, 2H) , 3.40 -3.33 (m, 1H) , 2.47 -2.34 (m, 1H) , 2.27 -2.17 (m, 1H) , 2.08 - 1.96 (m, 3H) , 1.87 -1.71 (m, 2H) , 1.68 -1.62 (m, 1H) , 1.57 -1.46 (m, 1H) , 1.41 -1.35 (m, 1H) , 1.17 -1.10 (m, 2H) , 1.05 -0.98 (m, 2H) .

[0650] E6-04:

[0651] LCMS: m / z (ESI) = 608.3 [M+H] +.

[0652] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.00 -7.92 (m, 1H) , 5.53 -5.43 (m, 1H) , 5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.37 -4.24 (m, 1H) , 3.74 -3.64 (m, 1H) , 3.61 -3.45 (m, 2H) , 3.40 -3.32 (m, 1H) , 2.47 -2.35 (m, 1H) , 2.27 -2.19 (m, 1H) , 2.12 -1.97 (m, 3H) , 1.87 -1.70 (m, 2H) , 1.68 -1.61 (m, 1H) , 1.52 -1.44 (m, 1H) , 1.42 -1.35 (m, 1H) , 1.17 -1.10 (m, 2H) , 1.05 -0.99 (m, 2H) .

[0653] EXAMPLE 7: Synthesis of 4- (cyclobut-1-en-1-yl) -N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E7)

[0654] To a solution of compound Int 13 (33 mg, 0.060 mmol) , a stir bar, T3P (50%in EA) (115 mg, 0.180 mmol) , TEA (0.058 mL, 0.42 mmol) and DCM (1 mL) was added compound Int 10 (10 mg, 0.060 mmol) in one portion. The resulted reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. The reaction was quenched with H2O (3 mL) , the aqueous phase was extracted with DCM (3 mL*2) . The combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentracted in vacuo to give a residue which was purified by HPLC (Boston Green ODS column, 5 μm, 150 x 30 mm; 55-85% (v / v) H2O (containing FA)  / MeCN) ) to furnish the title product E7 (7.8 mg, 20.75%) as a white solid.

[0655] LCMS: m / z (ESI) = 625.2 [M+H] +.

[0656] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.31 -5.25 (m, 1H) , 5.24 -5.19 (m, 1H) , 4.44 -4.30 (m, 1H) , 4.05 -3.90 (m, 3H) , 3.58 -3.48 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.96 -2.88 (m, 2H) , 2.69 -2.60 (m, 2H) , 2.33 -2.17 (m, 1H) , 2.15 -1.95 (m, 3H) , 1.89 -1.62 (m, 3H) , 1.58 -1.34 (m, 2H) .

[0657] EXAMPLE 8: Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (1S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- (2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) -6-methylimidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E8)

[0658] To a solution of compound Int 11 (120 mg, 0.245 mmol) , TEA (1.36 mL, 9.78 mmol) and 4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (37.7 mg, 0.245 mmol) in EA (2 mL) was added T3P (3.11 g, 4.89 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then the reaction was quenched with H2O at 25 ℃. The resulted mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to furnish the title product E8 (36.2 mg, 23.5%) as a white solid.

[0659] LCMS: m / z (ESI) = 599.4 [M+H] +.

[0660] 1H NMR:: (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 5.29 -5.23 (m, 2H) , 4.37 -4.29 (m, 1H) , 4.03 -3.90 (m, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 3.31 -3.21 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.45 -2.38 (m, 1H) , 2.25 -2.01 (m, 4H) , 1.89 -1.67 (m, 3H) , 1.60 -1.37 (m, 2H) , 1.19 -1.12 (m, 2H) , 1.08 -1.00 (m, 2H) .

[0661] EXAMPLE 9: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (methyl-d3) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E9)

[0662] To a solution of compound Int 13 (60 mg, 0.126 mmol) , TEA (0.700 mL, 5.03 mmol) and Int 14 (22.2 mg, 0.151 mmol) in EA (0.5 mL) was added T3P (1.61g, 2.51 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with H2O (100 mL) at 25 ℃. The resulted solution was extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to furnish the title compound E9-1 (43 m g, 56.3%) as a yellow oil.

[0663] LCMS: m / z (ESI) = 606.2 [M+H] +.

[0664] To a solution of compound E9-1 (47.0 mg, 0.078 mmol) in toluene (2 mL) was added P (OEt) 3 (257 mg, 1.55 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by reverse phase column with (50%ACN in Water) to afford the title compound E12 (8.4 mg, 18.3%) as a white solid.

[0665] LCMS: m / z (ESI) = 590.2 [M+H] +.

[0666] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 5.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.23 -5.17 (m, 1H) , 4.38 -4.33 (m, 1H) , 4.04 -3.90 (m, 3H) , 3.53 -3.50 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.24 -2.15 (m, 1H) , 2.15 -1.97 (m, 3H) , 1.88 -1.62 (m, 3H) , 1.54 -1.37 (m, 2H) .

[0667] EXAMPLE 10: Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (S) - (3, 3-difluorocyclobutyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E10-01) &4-cyclopropyl-N- ( (R) - (3, 3-difluorocyclobutyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E10-02)

[0668] To a solution of compound Int 15 (90.0 mg, 0.201 mmol) in EtOAc (5 mL) were added 4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (37.1 mg, 0.241 mmol) , TEA (1.40 mL, 10.0 mmol) and T3P (2.55 g, 8.03 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. To the reaction mixture was added water (20 mL) . The resulted mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to  afford a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Instrument: Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu LC-20AP Pump, Shimadzu, SPD-20APUV Detector, Column: Ultimate XB-C18, 50 × 250 mm × 10 μm; Mobile phase A: H2O with NH4HCO3 (10 mmol / L) ; Mobile phase B: CH3CN; Gradient: B from 30%to 60%in 30 min, hold 100%B for 3 min; Flow Rate: 70 mL / min; Rt = 20.25 min, Column Temperature: 30 ℃; Wavelength: 214 nm, 254 nm) to furnish the target product E10 (39.3 mg, 33.5%) as a white solid.

[0669] LCMS: m / z (ESI) = 585.2 [M+H] +.

[0670] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 5.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.22 -5.19 (m, 1H) , 4.38 -4.32 (m, 1H) , 4.03 -3.90 (m, 3H) , 3.52 -3.48 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.98 -2.87 (m, 1H) , 2.85 -2.72 (m, 1H) , 2.71 -2.41 (m, 4H) , 1.21 -1.10 (m, 2H) , 1.09 -1.00 (m, 2H) .

[0671] Compound E10 (38.0 mg, 0.0650 mmol) was further purified by SFC (Column: Daicel ChiralPak AD, 40 mm I. D x 250 mm., 10 um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: EtOH (0.1%NH3H2O) ; A: B = 0: 100, Flow Rate: 80 mL / min; Nozzle Pressure: 100 Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm) to afford the title product E10-01 (9.7 mg, 25.5%) and E10-02 (8.2 mg, 21.6%) as white solid.

[0672] E10-01:

[0673] LCMS: m / z (ESI) = 585.4 [M+H] +.

[0674] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 5.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.38 -4.31 (m, 1H) , 4.03 -3.90 (m, 3H) , 3.52 -3.48 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.99 -2.87 (m, 1H) , 2.82 -2.42 (m, 5H) , 1.19 -1.12 (m, 2H) , 1.07 -1.01 (m, 2H) .

[0675] E10-02:

[0676] LCMS: m / z (ESI) = 585.4 [M+H] +.

[0677] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 5.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.38 -4.31 (m, 1H) , 4.04 -3.89 (m, 3H) , 3.52 -3.48 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.99 -2.87 (m, 1H) , 2.83 -2.43 (m, 5H) , 1.21 -1.10 (m, 2H) , 1.08 -1.00 (m, 2H) .

[0678] EXAMPLE 11: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4-vinyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E11)

[0679] To a solution of compound Int 16 (22 mg, 0.157 mmol) in DMF (1 mL) were added HATU (51.72 mg, 0.136 mmol) and DIPEA (0.056 mL, 0.314 mmol) , the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min and compound Int 13 (50 mg, 0.105 mmol) was added. The resulted reaction mixture was stirred for another 1 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo to afford a residue. The residue was first purified by flash column on silica gel eluting with (10%MeOH in DCM) , followed by C18 column chromatography eluting with (45%MeCN in water) to furnish the target product E11 (11 mg, 17.50%) as a white solid.

[0680] LCMS: m / z (ESI) = 599.0 [M+H] +.

[0681] 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 18.0, 11.2 Hz, 1H) , 6.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 5.32 -5.02 (m, 2H) , 4.54-4.42 (m, 1H) , 3.95 -3.70 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 2.25-2.13 (m, 1H) , 2.12-1.94 (m, 2H) , 1.93-1.56 (m, 4H) , 1.45-1.25 (m, 2H) .

[0682] EXAMPLE 12: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- ( (Z) -2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E12)

[0683] To a solution of compound Int 13 (30 mg, 0.063 mmol) in DMF (4 mL) were added compound Int 17 (29.86 mg, 0.094 mmol) , HATU (35.91mg, 0.094 mmol) and DIPEA (24.41mg, 0.19 mmol) , the resulted reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. To the reaction mixture was added water (20 mL) and extracted with EA (20mL x 2) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford a residue. The residue was purified by Pre-TLC (DCM / MeOH=10 / 1) to obtain the desired product E12 (6.0 mg, 15.46%) as a white solid.

[0684] LC-MS (ESI) : m / z = 617.0 [M+H] +.

[0685] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 79.2, 5.2 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 43.2, 5.2 Hz, 1H) , 5.22 -5.08 (m, 2H) , 4.54-4.42 (m, 1H) , 3.96 -3.75  (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 2.23-2.14 (m, 1H) , 2.08 -1.93 (m, 3H) , 1.86-1.71 (m, 2H) , 1.64-1.56 (m, 1H) , 1.40-1.22 (m, 2H) .

[0686] EXAMPLE 13: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- ( (E) -2-fluorovinyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E13)

[0687] To a solution of compound Int 13 (40 mg, 0.084 mmol) in DMF (2 mL) were added compound Int 8 (26.56 mg, 0.168 mmol) , HATU (63.85 mg, 0.168 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (54.28 mg, 0.420 mmol) . The resulted reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Then the reaction mixture was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by C18 column chromatography (eluting with 0.5%TFA in water : Acetonitrile = 0-100%) to afford the title product E13 (15 mg) as a white solid.

[0688] LC-MS (ESI) : m / z = 617.0 [M+H] +.

[0689] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.02 -7.70 (m, 3H) , 6.71 (dd, J = 18.0, 11.6 Hz, 1H) , 5.30 -5.01 (m, 2H) , 4.54-4.40 (m, 1H) , 3.96 -3.80 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 2.25-2.12 (m, 1H) , 2.10-1.90 (m, 3H) , 1.89 -1.59 (m, 3H) , 1.43 -1.24 (m, 2H) .

[0690] EXAMPLE 14: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (prop-1-en-2-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E14)

[0691] To a solution of compound Int 13 (25 mg, 0.052 mmol) in DMF (2 mL) were added compound Int 19 (16.17 mg, 0.105 mmol) , HATU (39.90 mg, 0.105 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (33.91 mg, 0.262 mmol) . The reaction mixture was stirred at room  temperature for 1 hr. Then the reaction mixture was diluted with EA and saturated NaCl solution. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by C18 column chromatography (eluting with 0.5%TFA in water: Acetonitrile = 0 -100%) to afford the title compound E14 as a white solid.

[0692] LC-MS (ESI) : m / z = 613.0 [M+H] +.

[0693] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.98 -7.81 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 5.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 5.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H) , 4.61 -4.40 (m, 1H) , 4.01 -3.71 (m, 3H) , 3.52-3.48 (m, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 2.23-2.10 (m, 4H) , 2.09-1.95 (m, 2H) , 1.93 -1.55 (m, 4H) , 1.42 -1.28 (m, 2H) .

[0694] EXAMPLE 15: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (1-methylcyclopropoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E15)

[0695] To a mixture of compound Int 13 (30 mg, 0.063 mmol) in DMF (2 mL) were added compound Int 20 (17 mg, 0.076 mmol) , DIPEA (24 mg, 0.189 mmol) and HATU (31 mg, 0.082 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution, extracted with EtOAc (20mL*3) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by pre-TLC (80%EtOAc in PE) to furnish the title product E15 (3 mg, 7.41%) as a white solid.

[0696] LCMS: m / z (ESI) = 643.0 [M+H] +.

[0697] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.26 -5.04 (m, 2H) , 4.56 -4.39 (m, 1H) , 4.01 -3.55 (m, 3H) , 3.48 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 2.20 -2.08 (m, 1H) , 2.06 -1.93 (m, 2H) , 1.86 -1.72 (m, 4H) , 1.63 (s, 3H) , 1.47 -1.17 (m, 4H) , 1.11 -1.00 (m, 1H) , 0.85 -0.73 (m, 1H) .

[0698] EXAMPLE 16: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2- yl) methyl) -4- (1-methylcyclobutoxy) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E16)

[0699] To a solution of compound Int 13 (30 mg, 0.063 mmol) in DMF (2 mL) were added compound Int 21 (17 mg, 0.076 mmol) , DIPEA (24 mg, 0.189 mmol) and HATU (31 mg, 0.082 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was then poured into saturated NH4Cl aqueous solution, extracted with EtOAc (20mL*3) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by pre-TLC (40%EtOAc in PE ) to obtain the title product E16 (10 mg, 20.82%) as a white solid.

[0700] LCMS: m / z (ESI) = 657 [M+H] +.

[0701] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H) , 4.60 -4.41 (m, 1H) , 3.99 -3.62 (m, 3H) , 3.50 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 2.48-2.38 (m, 2H) , 2.24 -2.14 (m, 3H) , 2.08 -1.96 (m, 2H) , 1.94 -1.64 (m, 6H) , 1.63 (s, 3H) , 1.46 -1.28 (m, 2H) .

[0702] EXAMPLE 17: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (spiro [2.2] pentan-1-yl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E17)

[0703] To a solution of compound Int 22 (9.84 mg, 0.055 mmol) in DCM (2 mL) were added compound Int 13 (20 mg, 0.042 mmol) , HATU (23.96 mg, 0.063 mmol) and DIPEA (0.021 mL, 0.126 mmol) , the resulted reaction solution was stirred at 25℃ for 1 h. The reaction solution was diluted with EA and water. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo. The crude product was purified first by flash column on silica gel eluting with (10%MeOH in DCM) and then purified by  flash column on C18 eluting with (45%MeCN in H2O (0.01%TFA) ) to afford title product E17 (4 mg) as a white solid.

[0704] LC / MS: m / z (ESI) = 639.0 [M+H] +.

[0705] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.30 -4.99 (m, 2H) , 4.54 -4.39 (m, 1H) , 3.92 -3.86 (m, 2H) , 3.81 -3.76 (m, 1H) , 3.52 -3.43 (m, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 2.80 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H) , 2.23 -2.14 (m, 1H) , 2.06 -1.89 (m, 3H) , 1.85 -1.71 (m, 2H) , 1.70 -1.64 (m, 2H) , 1.62 -1.53 (m, 1H) , 1.40 -1.16 (m, 3H) , 1.11 -0.97 (m, 3H) .

[0706] EXAMPLE 18: Synthesis of N- ( ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carbox-amide (E18)

[0707] Synthesis of compound 4- ( ( ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) carbamoyl) -3- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-2-oxide 104

[0708] To a solution of compound Int 9 (100 mg, 0.211 mmol) in EA (5 mL) was added TEA (0.234 mL, 1.686 mmol) and stirred for 5 min at 25 ℃. Then compound Int 23 (52.4 mg, 0.232 mmol) and T3P (1.07 g, 1.69 mmol, 50%in EA) were added and stirred at 25 ℃ for 1 h. To the reaction mixture was added EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted solution was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 4%MeOH in DCM to furnish the title compound 111 (100 mg, 69.51%) as a white solid.

[0709] LCMS: m / z (ESI) = 683.2 [M+H] +.

[0710] Synthesis of N- ( ( (1R, 3r, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E 18)

[0711] To a solution of compound 111 (100 mg, 0.147 mmol) in toluene (20 mL) was added P (OEt) 3 (488 mg, 2.94 mmol) at 25 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hrs. To the reaction mixture was added EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted solution was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 4%MeOH in DCM to afford the title product E18 (55.0 mg, 56.32%) as a white solid.

[0712] LCMS: m / z (ESI) = 667.0 [M+H] +.

[0713] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 5.29 -5.14 (m, 2H) , 4.43 -4.26 (m, 1H) , 4.04 -3.85 (m, 3H) , 3.50 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.30 -3.21 (m, 3H) , 2.76 -2.62 (m, 2H) , 2.43 -2.30 (m, 1H) , 2.22 -2.00 (m, 3H) , 1.80 -1.70 (m, 1H) , 1.63 -1.53 (m, 1H) .

[0714] Compound E18 (30.0 mg, 0.045 mmol) was further purified by SFC [System: Waters SFC 150, Column name: Daicel ChiralPaK AD, Column size: 40mm I. D x 250 mm, 10 μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: 0.1%7M NH3 in MeOH, A: B: 60: 40, Wavelength: 214 nm, Flow: 120 mL / min, Column temp: RT, Injection: 1.5 mL, Cycle time: 5.5 min] to furnish the target product E18-01 (6.90 mg, 23.0%) and E18-02 (6.9 mg, 23.0%) .

[0715] E18-01:

[0716] LCMS: m / z (ESI) = 667.2 [M+H] +.

[0717] 1HNMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 5.28 -5.16 (m, 2H) , 4.44 -4.29 (m, 1H) , 4.03 -3.88 (m, 3H) , 3.54 -3.47 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.29 -3.20 (m, 3H) , 2.80 -2.62 (m, 2H) , 2.45 -2.31 (m, 1H) , 2.20 -1.99 (m, 3H) , 1.81 -1.70 (m, 1H) , 1.64 -1.51 (m, 1H) .

[0718] E18-02:

[0719] LCMS: m / z (ESI) = 667.2 [M+H] +.

[0720] 1HNMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 5.33 -5.14 (m, 2H) , 4.46 -4.25 (m, 1H) , 4.10 -3.85 (m, 3H) , 3.50 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.29 -3.21 (m, 3H) , 2.79 -2.61 (m, 2H) , 2.48 -2.29 (m, 1H) , 2.23 -1.97 (m, 3H) , 1.82 -1.68 (m, 1H) , 1.68 -1.52 (m, 1H) .

[0721] EXAMPLE 19: Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl)  imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E19)

[0722] Synthesis of compound 4-cyclopropyl-N- ( (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 112

[0723] To a solution of compound Int 24 (550 mg, 1.10 mmol) , 4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (187 mg, 1.21 mmol) and TEA (1.22 mL, 8.82 mmol) in EtOAc (10 mL) was added T3P (2.80 g, 8.82 mmol, 50%in EA) at 25 ℃, then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. To the reaction mixture was added water (10 mL) . The resulted solution was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with 5%MeOH in DCM to furnish the title compound 112 (600 mg, 85.69%) as a yellow solid.

[0724] LCMS: m / z (ESI) = 635.2 [M+H] +.

[0725] Synthesis of compound 4-cyclopropyl-N- ( (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4-oxocyclo hexyl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide 113

[0726] A mixture of compound 112 (600 mg, 0.95 mmol) in 2N HCl (aq) (27.3 mL, 54.70 mmol) and THF (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was extracted with DCM (20 mL x3) . The organic layers was washed with saturated NaHCO3 (aq, 50 mL) ,  dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with 10%MeOH in DCM to obtain the title compound 113 (450 mg, 80.60%) as a yellow solid.

[0727] LCMS: m / z (ESI) = 591.2 [M+H] +.

[0728] Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E19)

[0729] Under N2 protection, to a mixture of compound 113 (150 mg, 0.254 mmol) and 2- ( (difluoromethyl) sulfonyl) pyridine (147.19 mg, 0.762 mmol) in THF (10 mL) was added a solution of t-BuOK (85.5 mg, 0.762 mmol) in THF (10 mL) at -78 ℃. Then the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. To the reaction mixture was added saturated NH4Cl (20 mL) . The resulted mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 5%MeOH in DCM to furnish the crude product (70 mg) . The crude product was purified by prep-HPLC [Instrument: Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu LC-20AP Pump, Shimadzu, SPD-20APUV Detector, Column: Ultimate XB-C18, 50 × 250 mm × 10 μm; Mobile phase A: H2O with NH4HCO3 (10 mmol / L) ; Mobile phase B: CH3CN; Gradient: B from 40%to 80%in 30 min, hold 100%B for 3 min; Flow Rate: 70 mL / min; Rt = 19.5 min, Column Temperature: 30 ℃; Wavelength: 214 nm, 254 nm] to afford the title product E19 (8.0 mg, 5.04%) as a white solid.

[0730] LCMS: m / z (ESI) = 625.4 [M+H] +.

[0731] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.89 -7.83 (m, 1H) , 5.26 -5.17 (m, 2H) , 4.42 -4.29 (m, 1H) , 4.05 -3.91 (m, 3H) , 3.52 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.57 -2.49 (m, 1H) , 2.49 -2.40 (m, 1H) , 2.40 -2.35 (m, 1H) , 2.29 -2.16 (m, 1H) , 2.09 -2.00 (m, 1H) , 1.94 -1.77 (m, 2H) , 1.73 -1.64 (m, 1H) , 1.29 -1.07 (m, 4H) , 1.06 -0.98 (m, 2H) .

[0732] Compound E19 (18.0 mg, 0.029 mmol) was further purified by SFC [System: Waters UPCC, Column name: REGIS (S, S) WHELK-O1, Column size: 100*3mm 3μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH (0.1%DEA) , A: B: 85: 15, Wavelength: 214 nm, Flow: 90 mL / min, Column temp: RT, Injection: 2 mL, Cycle time: 5.5 min] to afford the title product E19-01 (8.2 mg, 45.56%yield) and E19-02 (9.5 mg, 52.78%) as white solid.

[0733] E19-01:

[0734] LCMS: m / z (ESI) = 625.2 [M+H] +.

[0735] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 5.27  -5.17 (m, 2H) , 4.41 -4.32 (m, 1H) , 4.06 -3.90 (m, 3H) , 3.52 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.59 -2.34 (m, 3H) , 2.30 -2.15 (m, 1H) , 2.09 -2.00 (m, 1H) , 1.95 -1.78 (m, 2H) , 1.73 -1.63 (m, 1H) , 1.25 -1.09 (m, 4H) , 1.07 -0.98 (m, 2H) .

[0736] E19-02:

[0737] LCMS: m / z (ESI) = 625.2 [M+H] +.

[0738] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 5.27 -5.17 (m, 2H) , 4.42 -4.31 (m, 1H) , 4.05 -3.89 (m, 3H) , 3.52 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.58 -2.33 (m, 3H) , 2.28 -2.17 (m, 1H) , 2.09 -2.00 (m, 1H) , 1.96 -1.79 (m, 2H) , 1.73 -1.64 (m, 1H) , 1.25 -1.10 (m, 4H) , 1.06 -0.97 (m, 2H) .

[0739] EXAMPLE 20: Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (1S) - (4- (fluoromethylene) cyclo hexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E20-01) &4-cyclopropyl-N- ( (1R) - (4- (fluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E20-02)

[0740] Synthesis of 4-cyclopropyl-N- ( (4- (fluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E20)

[0741] To a solution of compound 113 (129 mg, 0.339 mmol) in THF (5 mL) was added LiHMDS (0.339 mL, 0.339 mmol) at -60 ℃ under N2 atmosphere, the resulted reaction mixture was stirred at -60 ℃ for 1 h. Then compound (fluoromethyl) triphenyl (tetrafluoro-l5-boraneyl) -l5-phosphane (100 mg, 0.169 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -60 ℃ for 2 hrs. To the reaction mixture was added EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted solution was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic  phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with 3%MeOH in DCM to afford crude product. The crude product was purified by prep-HPLC (Instrument: Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu LC-20AP Pump, Shimadzu, SPD-20APUV Detector, Column: Kromasil 100-10-C18, 50 × 250 mm × 10 μm; Mobile phase A: H2O with NH4HCO3 (10 mmol / L) ; Mobile phase B: CH3CN; Gradient: B from 35%to 75%in 0.7 h, hold 100%B for 3 min; Flow Rate: 70 mL / min; Rt = 20.75 min, Column Temperature: 30 ℃; Wavelength: 214 nm, 254 nm) to furnish the title product E20 (55.0 mg, 53.55%) as a white solid.

[0742] LCMS: m / z (ESI) = 607.2 [M+H] +.

[0743] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 6.62 -6.30 (m, 1H) , 5.30 -5.15 (m, 2H) , 4.46 -4.29 (m, 1H) , 4.08 -3.87 (m, 3H) , 3.57 -3.49 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.93 -2.72 (m, 1H) , 2.46 -2.34 (m, 1H) , 2.34 -1.60 (m, 6H) , 1.26 -1.07 (m, 4H) , 1.06 -0.97 (m, 2H) .

[0744] Compound E20 (52.0 mg, 0.086 mmol) was further purified by SFC [System: YMC K-PrepLAB100G, Column name: Daicel ChiralPaK IB N, Column size: 40mm I. D x 250 mm, 10 μm, Mobile Phase A: n-Hexane Mobile Phase B: 0.1%DEA Ethanol, A: B: 80: 20, Wavelength: 214 nm, Flow: 80 mL / min, Column temp: RT, Injection: 30 mL, Cycle time: 20 min] to afford the target product E20-01 (19.0 mg, 36.54%) and E20-02 (14.0 mg, 26.92%) as a white solid.

[0745] E20-01:

[0746] LCMS: m / z (ESI) = 607.4 [M+H] +.

[0747] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.66 -6.27 (m, 1H) , 5.34 -5.12 (m, 2H) , 4.45 -4.30 (m, 1H) , 4.04 -3.90 (m, 3H) , 3.52 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.93 -2.73 (m, 1H) , 2.46 -2.32 (m, 1H) , 2.30 -2.11 (m, 2H) , 2.10 -1.85 (m, 2H) , 1.81 -1.62 (m, 2H) , 1.27 -1.08 (m, 4H) , 1.05 -0.98 (m, 2H) .

[0748] E20-02:

[0749] LCMS: m / z (ESI) = 607.4 [M+H] +.

[0750] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.63 -6.30 (m, 1H) , 5.28 -5.16 (m, 2H) , 4.45 -4.28 (m, 1H) , 4.04 -3.91 (m, 3H) , 3.53 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.90 -2.73 (m, 1H) , 2.46 -2.34 (m, 1H) , 2.31 -2.10 (m, 2H) , 2.08 -1.85 (m, 2H) , 1.83 -1.64 (m, 2H) , 1.24 -1.08 (m, 4H) , 1.07 -0.97 (m, 2H) .

[0751] EXAMPLE 21: Synthesis of N- ( ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo  [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E21)

[0752] Synthesis of compound 4- ( ( ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) carbamoyl) -3- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-2-oxide 110

[0753] To a solution of compound Int 5 (55.0 mg, 0.116 mmol) in EtOAc (5 mL) were added compound Int 23 (26.2 mg, 0.116 mmol) , TEA (0.806 mL, 5.80 mmol) and T3P (1.46 g, 4.64 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. To the reaction mixture was added water (20 mL) . The resulted solution was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (4%MeOH in DCM) to afford the title compound 114 (30.0 mg, 37.9%) as a white solid.

[0754] LCMS: m / z (ESI) = 683.2 [M+H] +.

[0755] Synthesis of N- ( ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E21)

[0756] To a solution of compound 114 (30.0 mg, 0.044 mmol) in toluene (2 mL) were added triethyl phosphite (146 mg, 0.88 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hs under N2 after degassed and purged with N2 three times. The reaction mixture was concentrated to afford a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Instrument: Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu LC-20AP Pump, Shimadzu, SPD-20APUV Detector, Column: Ultimate XB-C18, 50 × 250 mm × 10 μm; Mobile phase A: H2O with NH4HCO3 (10 mmol / L) ; Mobile phase B: CH3CN; Gradient: B from 45%to 75%in 30 min,  hold 100%B for 3 min; Flow Rate: 70 mL / min; Rt = 9.0 min, Column Temperature: 30 ℃; Wavelength: 214 nm, 254 nm) to afford the title product E21 (8.00 mg, 27.3%) as a white solid.

[0757] LCMS: m / z (ESI) = 667.2 [M+H] +.

[0758] 1HNMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 5.26 -5.20 (m, 2H) , 4.39 -4.33 (m, 1H) , 4.06 -3.92 (m, 3H) , 3.54 -3.51 (m, 1H) , 3.46 (s, 3H) , 3.30 -3.23 (m, 2H) , 2.90 -2.79 (m, 1H) , 2.79 -2.64 (m, 2H) , 2.36 -2.26 (m, 1H) , 2.09 -2.02 (m, 3H) , 1.95 -1.90 (m, 2H)

[0759] Compound E21 (90.0 mg, 0.135 mmol) was further separated by SFC (System: Waters prepSFC 150Mgm, Column: Daicel ChiralPak AD, 40 mm I.D x 250 mm., 10 um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: MeOH; A: B = 0: 50, Flow Rate: 120 mL / min; Nozzle Pressure: 100 Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 210 nm) to afford E21-01 (19.4 mg, 21.6%) and E21-02, 23.0%) as white solids.

[0760] E21-01:

[0761] LCMS: m / z (ESI) = 667.2 [M+H] +.

[0762] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.24 -5.19 (m, 2H) , 4.40 -4.31 (m, 1H) , 4.02 -3.91 (m, 3H) , 3.52 -3.49 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.26 -3.23 (m, 2H) , 2.86 -2.82 (m, 1H) , 2.75 -2.63 (m, 2H) , 2.31 -2.26 (m, 1H) , 2.05 -2.00 (m, 3H) , 1.92 -1.89 (m, 2H) .

[0763] E21-02:

[0764] LCMS: m / z (ESI) = 667.2 [M+H] +.

[0765] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.24 -5.19 (m, 2H) , 4.42 -4.31 (m, 1H) , 4.03 -3.90 (m, 3H) , 3.52 -3.49 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.27 -3.23 (m, 2H) , 2.83 -2.78 (m, 1H) , 2.77 -2.62 (m, 2H) , 2.31 -2.26 (m, 1H) , 2.05 -2.00 (m, 3H) , 1.92 -1.89 (m, 2H) .

[0766] EXAMPLE 22: Synthesis of N- ( (S) - (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3 carboxamide (E22-01) &N- ( (S) - (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( (R) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E22-02)

[0767] To a solution of compound Int 29 (43.0 mg, 0.088 mmol) in EA (5 mL) was added TEA (0.098 mL, 0.704 mmol) and stirred for 5 min at 25 ℃, compound Int 2 (20.4 mg, 0.097 mmol) and T3P (448 mg, 0.704 mmol, 50%in EA) were added, the resulted solution was stirred at 25 ℃ for 1 h. Then the reaction was quenched with EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted solution was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (4%MeOH in DCM) to afford the target product E22 (34.0 mg, 56.75%) as a white solid.

[0768] E22 (34.0 mg, 0.050 mmol) was further purified by SFC [System: Waters PrepSFC 150, Column name: Regis WhelkO1 (R, R) , Column size: 40mm I. D x 250 mm, 10 μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH, A: B: 65: 35, Wavelength: 210 nm, Flow: 120 mL / min, Column temp: RT, Injection: 25 mL, Cycle time: 12 min] to afford E22-01 (17.0 mg, 50.00%) and E22-02 (1.00 mg, 2.94%) as a white solid.

[0769] E22-01:

[0770] LCMS: m / z (ESI) = 681.0 [M+H] +.

[0771] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.26 -5.18 (m, 2H) , 4.43 -4.29 (m, 1H) , 4.03 -3.88 (m, 3H) , 3.51 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.28 -3.19 (m, 2H) , 2.82 -2.60 (m, 2H) , 2.58 -2.39 (m, 2H) , 2.32 -2.16 (m, 1H) , 2.12 -1.98 (m, 1H) , 1.95 -1.76 (m, 2H) , 1.72 -1.62 (m, 1H) , 1.26 -1.08 (m, 2H) .

[0772] E22-02:

[0773] LCMS: m / z (ESI) = 681.0 [M+H] +.

[0774] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 5.14 -5.08 (m, 2H) , 4.31 -4.22 (m, 1H) , 3.90 -3.82 (m, 3H) , 3.42 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.17 -3.12 (m, 2H) , 2.65 -2.54 (m, 2H) , 2.46 -2.32 (m, 2H) , 2.16 -2.07 (m, 1H) , 1.97 -1.90 (m, 1H) , 1.82 -1.71 (m, 2H) , 1.61 -1.54 (m, 1H) , 1.14 -1.00 (m, 2H) .

[0775] EXAMPLE 23: Synthesis of N- ( (R) - (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl)  -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E23-01) & N- ( (S) - (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) (7- ( ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E23-02)

[0776] To a solution of compound Int 32 (102 mg, 0.230 mmol) , TEA (1.27 mL, 9.18 mmol) and compound Int 2 (57.8 mg, 0.275 mmol) in EA (1 mL) was added T3P (1.36 mL, 4.59 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with H2O (100 mL) at 25 ℃. The resulted mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue which was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to afford E23 (41.6 mg, 28.4%) as a white solid.

[0777] LCMS: m / z (ESI) = 637.0 [M+H] +.

[0778] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.29 -4.21 (m, 1H) , 3.64 (t, J = 20 Hz, 1H) , 3.45 -3.41 (m, 1H) , 3.17 -3.07 (m, 2H) , 2.70 -2.53 (m, 2H) , 2.43 -3.32 (m, 2H) , 2.20 -2.06 (m, 1H) , 1.96 -1.93 (m, 1H) , 1.81 -1.71 (m, 2H) , 1.59 -1.56 (m, 1H) , 1.16 -0.98 (m, 2H)

[0779] Compound E23 (40 mg, 0.063 mmol) was further pueified by SFC (Column: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30mm I.D., 5um; Mobile phase A: NA, Mobile phase B: MeOH; A: B = 100: 0, Flow Rate: 120 mL / min; Nozzle Pressure: 100Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm) to afford the final prodcuts E23-01 (9.5 mg, 23.7%yield) and E23-02 (33.5 mg, 83.7%) as white solids.

[0780] E23-01:

[0781] LCMS: m / z (ESI) = 637.0 [M+H] +.

[0782] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.29 -4.21 (m, 1H) , 3.64 (t, J = 20 Hz, 1H) , 3.45 -3.41 (m, 1H) , 3.17 -3.07 (m, 2H) , 2.70 -2.53 (m, 2H) , 2.43 -3.32 (m, 2H) , 2.20 -2.06 (m, 1H) , 1.96 -1.93 (m, 1H) , 1.81 -1.71 (m, 2H) , 1.59 -1.56 (m, 1H) , 1.16 -0.98 (m, 2H) .

[0783] E23-02:

[0784] LCMS: m / z (ESI) = 637.0 [M+H] +.

[0785] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.29 -4.21 (m, 1H) , 3.64 (t, J = 20 Hz, 1H) , 3.45 -3.41 (m, 1H) , 3.17 -3.07 (m, 2H) , 2.70 -2.53 (m, 2H) , 2.43 -3.32 (m, 2H) , 2.20 -2.06 (m, 1H) , 1.96 -1.93 (m, 1H) , 1.81 -1.71 (m, 2H) , 1.59 -1.56 (m, 1H) , 1.16 -0.98 (m, 2H) .

[0786] EXAMPLE 25: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E25)

[0787] To a solution of compound Int 27 (117 mg, 0.270 mmol) , TEA (1.51 mL, 10.7 mmol) and compound Int 2 (68.06 mg, 0.324 mmol) in EA (1 mL) was added T3P (1.60 mL, 5.39 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then the reaction was quenched with H2O (100 mL) at 25 ℃, the resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to afford the target product E25 (47.3 mg, 28.1%) as a white solid.

[0788] LCMS: m / z (ESI) = 626.0 [M+H] +.

[0789] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 5.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.38 -4.29 (m, 1H) , 3.73 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.54 -3.50 (m, 1H) , 3.27 -3.21 (m, 2H) , 2.75 -2.62 (m, 2H) , 2.28 -2.17 (m, 1H) , 2.13 -1.96 (m, 3H) , 1.86 -1.60 (m, 3H) , 1.47 -1.33 (m, 2H) .

[0790] EXAMPLE 26: Synthesis of N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E26-01) &N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (R) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin- 2-yl-6-d) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E26-02)

[0791] To a solution of compound Int 8 (110 mg, 0.230 mmol) in EA (10 mL) was added TEA (0.256 mL, 1.843 mmol) and stirred for 5 min at 25 ℃. Then compound Int 2 (53.2 mg, 0.253 mmol) and T3P (1.17 g, 1.84 mmol, 50%in EA) were added and stirred at 25 ℃ for 1 h. To the reaction mixture was added EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted mixture was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (3%MeOH in DCM) to afford the target product E26 (60.0 mg, 38.90%) as a white solid.

[0792] LCMS: m / z (ESI) = 670.2 [M+H] +.

[0793] E26 (55.0 mg, 0.082 mmol) was further purified by SFC [System: YMC K-PrepLAB100G, Column name: Daicel ChiralPak IB N, Column size: 40mm I.D x 250 mm, 10 μm, Mobile Phase A: n-Hexane, Mobile Phase B: EtOH (0.1%NH3. H2O) , A: B: 60: 40, Wavelength: 210 nm, Flow: 80 mL / min, Column temp: RT, Injection: 25 mL, Cycle time: 18 min] to afford E26-01 (25.0 mg, 45.45%) and E26-02 (13.0 mg, 23.64%) as white solids.

[0794] E26-01: LCMS: m / z (ESI) =670.0 [M+H] +.

[0795] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.42 -4.34 (m, 1H) , 4.05 -3.92 (m, 3H) , 3.53 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.46 (s, 3H) , 3.29 -3.25 (m, 2H) , 2.76 -2.67 (m, 2H) , 2.30 -2.22 (m, 1H) , 2.14 -2.00 (m, 3H) , 1.85 -1.65 (m, 3H) , 1.56 -1.40 (m, 2H) .

[0796] E26-02: LCMS: m / z (ESI) = 670.0 [M+H] +.

[0797] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.41 -4.27 (m, 1H) , 4.12 -3.90 (m, 2H) , 3.81 -3.64 (m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 3.30 -3.25 (m, 2H) , 2.77 -2.66 (m, 2H) , 2.33 -2.19 (m, 1H) , 2.17 -1.99 (m, 3H) , 1.90 -1.67 (m, 3H) , 1.56 -1.38 (m, 3H) .

[0798] EXAMPLE 29: Synthesis of N- ( (S) - ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoro propyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E29-01) & N- ( (R) - ( (1R, 3s, 5S) -6, 6- difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl-6-d) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E29-02)

[0799] To a solution of compound Int 33 (85.0 mg, 0.179 mmol) in EA (20 mL) was added TEA (0.199 mL, 1.43 mmol) and stirred for 5 min at 25 ℃, compound Int 2 (37.6 mg, 0.179 mmol) and T3P (910 mg, 1.43 mmol, 50%in EA) were added and stirred at 25 ℃ for 1 h. To the reaction mixture was added EA (30 mL) and water (30 mL) . The resulted solution was extracted with EA (30 mL x 2) . The combined organic phases were washed with water (30 mL) , brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (4%MeOH in DCM) to afford E29 (70.0 mg, 58.65%) as a white solid.

[0800] LCMS: m / z (ESI) = 668.0 [M+H] +.

[0801] E29 (54.0 mg, 0.081 mmol) was further purified by SFC [System: Waters PrepSFC 150Mgm, Column name: Regis WhelkO1 (R, R) , Column size: 40mm I.D x 250 mm, 10 μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH (0.1%NH3. H2O) , A: B: 50 : 50, Wavelength: 210 nm, Flow: 120 mL / min, Column temp: RT, Injection: 25 mL, Cycle time: 6 min] to afford E29-01 (13.0 mg, 24.07%) and E29-02 (9.00 mg, 16.67%) as white solids.

[0802] E29-01:

[0803] LCMS: m / z (ESI) = 668.2 [M+H] +.

[0804] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.30 -5.14 (m, 2H) , 4.41 -4.31 (m, 1H) , 4.03 -3.90 (m, 3H) , 3.54 -3.48 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.27 -3.22 (m, 2H) , 2.88 -2.78 (m, 1H) , 2.76 -2.63 (m, 2H) , 2.34 -2.23 (m, 1H) , 2.09 -1.97 (m, 3H) , 1.94 -1.85 (m, 2H) .

[0805] E29-02:

[0806] LCMS: m / z (ESI) = 668.2 [M+H] +.

[0807] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 5.27 -5.16 (m, 2H) , 4.42 -4.28 (m, 1H) , 4.03 -3.90 (m, 3H) , 3.50 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.27 -3.22 (m, 2H) , 2.88 -2.78 (m, 1H) , 2.77 -2.63 (m, 2H) , 2.34 -2.25 (m, 1H) , 2.08 -1.99 (m, 3H) , 1.94 -1.86 (m, 2H) .

[0808] EXAMPLE 30: Synthesis of N- ( (S) - ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0]  hexan-3-yl) (7- ( ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methylimidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E30-01) &N- ( (R) - ( (1R, 3s, 5S) -6, 6-difluorobicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) (7- ( ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) methyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E30-02)

[0809] To a solution of compound Int 26 (70 mg, 0.163 mmol) , TEA (0.900 mL, 6.50 mmol) and compound Int 2 (34.1 mg, 0.163 mmol) in EA (0.5 mL) was added T3P (2.07 g, 3.25 mmol, 50%in EA) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. Then the reaction mixture was quenched with H2O (50 mL) . The resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a crude product. The crude product was purified by prep -HPLC (Instrument: Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu LC-20AP Pump, Shimadzu, SPD-20APUV Detector, Column: Ultimate XB-C18, 50 × 250 mm × 10 μm; Mobile phase A: H2O with NH3OH (10 mmol / L) ; Mobile phase B: CH3CN; Gradient: B from 47%to 77%in 30 min, hold 100%B for 3 min; Flow Rate: 20 mL / min; Rt = 18.6 min, Column Temperature: 30 ℃; Wavelength: 214 nm, 254 nm) to afford the title product E30 (30 mg, 24.6%) as a white solid.

[0810] LCMS: m / z (ESI) = 623.2 [M+H] +.

[0811] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.55 -4.40 (m, 2H) , 4.37 -4.32 (m, 1H) , 3.74 (t, J = 20.4 Hz, 1H) , 3.54 -3.51 (m, 1H) , 3.28 -3.18 (m, 2H) , 2.83 -2.80 (m, 1H) , 2.76 -2.63 (m, 2H) , 2.30 -2.25 (m, 1H) , 2.10 -1.97 (m, 3H) , 1.90 -1.88 (m, 2H) .

[0812] Compound E30 (30 mg, 0.034 mmol) was further separated by SFC (Column: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30mm I. D., 5um; Mobile phase A: NA, Mobile phase B: MeOH; A: B = 100: 0, Flow Rate: 120 mL / min; Nozzle Pressure: 100Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm) to afford E30-01 (12.5 mg, 41.67%yield) and E30-02 (12.3 mg, 41.00%) as white solids.

[0813] E30-01:

[0814] LCMS: m / z (ESI) = 623.2 [M+H] +.

[0815] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.55 -4.40 (m, 2H) , 4.37 -4.32 (m, 1H) , 3.74 (t, J =10 Hz, 1H) , 3.54 -3.51 (m, 1H) , 3.28 -3.18 (m, 2H) , 2.83 -2.80 (m, 1H) , 2.76 -2.63 (m, 2H) , 2.30 -2.25 (m, 1H) , 2.10 -1.97 (m, 3H) , 1.90 -1.88 (m, 2H) .

[0816] E30-02:

[0817] LCMS: m / z (ESI) = 623.2 [M+H] +.

[0818] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.55 -4.40 (m, 2H) , 4.37 -4.32 (m, 1H) , 3.74 (t, J = 10 Hz, 1H) , 3.54 -3.51 (m, 1H) , 3.28 -3.18 (m, 2H) , 2.83 -2.80 (m, 1H) , 2.76 -2.63 (m, 2H) , 2.30 -2.25 (m, 1H) , 2.10 -1.97 (m, 3H) , 1.90 -1.88 (m, 2H) .

[0819] EXAMPLE 33: Synthesis of N- ( (S) - (7- ( (R) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) -4- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E33-01)

[0820] To a solution of compound Int 31 (160mg, 0.3mmol) in DMF (10 mL) were added compound Int 2 (93.87 mg, 0.45 mmol) , HATU (169.89 mg, 0.45 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (115.49 mg, 0.89 mmol) , and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction was diluted with EA (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) . The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution (30 mLX2) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (eluting with 100%EA) to afford the desired product E33 (95 mg) . The compound E33 was further separated by SFC (Column: R-R-Whelk-O1 4.6*100mm 5um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: MeOH [0.2%NH3 (7M in MeOH) ] ; A:B = 70: 30, Flow Rate: 120 mL / min; Column Temperature: 40℃; Wavelength: 210 nm) to afford E33-01 (30 mg, 14.91%) as a white solid.

[0821] LCMS: m / z (ESI) = 676.0 [M+H] +.

[0822] 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 5.49 -5.37 (m, 1H) , 5.27-5.19 (m, 1H) , 4.50 -4.35 (m, 1H) , 3.95 -3.80 (m, 1H) , 3.51 -3.34 (m, 3H) , 3.28-3.20 (m, 2H) , 2.76-2.60 (m, 2H) , 2.56-2.40 (m, 2H) , 2.31-2.15 (m, 1H) , 2.010-2.00 (m, 1H) , 1.95-1.76 (m, 2H) , 1.72-1.62 (m, 1H) , 1.32 -1.11 (m, 2H) .

[0823] EXAMPLE 35: Synthesis of N- ( (S) - (7- ( (S) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) -4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E35-01) & N- ( (R) - (7- ( (S) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) -4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E35-02) & N- ( (S) - (7- ( (R) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) -4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E35-03) & N- ( (R) - (7- ( (R) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) -4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E35-04)

[0824] To a solution of compound Int 31 (110 mg, 0.228 mmol) in EA (1 mL) were added 4-cyclopropyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxylic acid (42.1 mg, 0.273 mmol) , TEA (1.26 mL, 9.11 mmol) and T3P (1.44 g, 4.55 mmol, 50%in EA) at 25 ℃ . Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H2O (100 mL) at 25 ℃. The resulted solution was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic phases were washed with water (200 mL) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to afford a residue. The residue was purified by flash column on silica gel eluting with (5%MeOH in DCM) to afford E35-P1 (16mg) and E35-P2 (16mg) as white solids. The first product E35-P1 (16 mg) was further separated by SFC (Column: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30mm I.D., 5um; Mobile phase A: NA, Mobile phase B: MeOH; A: B = 100: 0, Flow Rate: 120 mL / min; Nozzle Pressure: 100Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm) to afford E35-01 (4.4 mg, 3.12%) and E35-02 (3.1 mg, 2.20%) as white solids.

[0825] The second product E35-P2 (16 mg) was also further separated by SFC (Column: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250*30mm I. D., 5um; Mobile phase A: NA, Mobile phase B: MeOH; A: B = 100: 0, Flow Rate: 120 mL / min; Nozzle Pressure: 100Bar; Column Temperature: 38 ℃; Wavelength: 220 nm) to afford E35-03 (4.7 mg, 3.33%) and E35-04 (1.7 mg, 1.21%) as white solids.

[0826] E35-01:

[0827] LCMS: m / z (ESI) = 620.2 [M+H] +.

[0828] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.51 -5.43 (m, 1H) , 5.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.37-4.27 (m, 1H) , 3.73 -3.66 (m, 1H) , 3.60 -3.44 (m, 2H) , 3.40 -3.33 (m, 1H) , 2.59 -2.34 (m, 3H) , 2.28 -2.15 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.95-1.75 (m, 2H) , 1.72-1.63 (m, 1H) , 1.28 -1.10 (m, 4H) , 1.06-0.99 (m, 2H) .

[0829] E35-02:

[0830] LCMS: m / z (ESI) = 620.2 [M+H] +.

[0831] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.52-5.46 (m, 1H) , 5.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.38-4.28 (m, 1H) , 3.73-3.66 (m, 1H) , 3.61 -3.45 (m, 2H) , 3.42 -3.35 (m, 1H) , 2.60 -2.37 (m, 3H) , 2.31 -2.17 (m, 1H) , 2.12-2.02 (m, 1H) , 1.97 -1.78 (m, 2H) , 1.74-1.64 (m, 1H) , 1.31 -1.13 (m, 4H) , 1.08 -1.00 (m, 2H) .

[0832] E35-03:

[0833] LCMS: m / z (ESI) = 620.2 [M+H] +.

[0834] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.49-5.42 (m, 1H) , 5.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.48-4.37 (m, 1H) , 3.91 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.54 -3.37 (m, 3H) , 2.60 -2.36 (m, 3H) , 2.31-2.18 (m, 1H) , 2.11-2.02 (m, 1H) , 1.96-1.79 (m, 2H) , 1.74-1.65 (m, 1H) , 1.29 -1.11 (m, 4H) , 1.08 -1.00 (m, 2H) .

[0835] E35-04:

[0836] LCMS: m / z (ESI) = 620.2 [M+H] +.

[0837] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.49-5.42 (m, 1H) , 5.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.48-4.37 (m, 1H) , 3.92 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.56 -3.37 (m, 3H) , 2.61 -2.35 (m, 3H) , 2.31 -2.16 (m, 1H) , 2.11-2.02 (m, 1H) , 1.97 -1.78 (m, 2H) , 1.75-1.65 (m, 1H) , 1.30 -1.11 (m, 4H) , 1.09 -1.00 (m, 2H) .

[0838] EXAMPLE 36: Synthesis of N- ( (S) - (7- ( (R) -2-cyano-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) methyl) -4- (3-fluoropropyl) -1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (E36-01)

[0839] To a solution of compound Int 31 (40 mg, 0.083 mmol) and compound Int 34 (21.61 mg, 0.124 mmol) in DMF (5 mL) was added HATU (47.19 mg, 0.124 mmol) and DIPEA (32.08 mg, 0.248 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5hrs. The reaction mixture was extract with EtOAc (20 ml) and washed with brine (20ml×3) , the combined organic phases were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to furnish a residue which was purified by Pre-HPLC (0.1%HCOOH, 0%-80%MeCN in H2O) to afford the disied product E36-01 (15 mg, 28.35%) as a white solid.

[0840] LCMS: m / z (ESI) = 640.0 [M+H] +.

[0841] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 5.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.56 -4.49 (m, 2H) , 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.78 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.27 -3.22 (m, 1H) , 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.43 -2.28 (m, 3H) , 2.15 -1.94 (m, 4H) , 1.80 (s, 2H) , 1.60 (s, 1H) , 1.23 -1.01 (m, 3H) .

[0842] HT-29 cell based Human IL-17A Neutralization Assay

[0843] IL-17A can stimulate epithelial cells and other cells to secrete CXCL1 / GROα. To test the ability of compounds to neutralize the bioactivity of IL-17A, the HT-29 cell based human IL-17A neutralization assay was used.

[0844] HT-29 cells (human colorectal adenocarcinoma epithelial cells, ATCC#HTB-38) were grown in tissue culture flasks with McCoy’s 5A (Modified) medium (Gibco#16600-082) supplemented with 10%FBS (complete medium) until they were 50-80%confluent, 20000 HT-29 cells (in 190 μl) were plated to each treatment well of the 96 well plates (Costar#3599) . In a 96 well plate, compounds were serially diluted in complete medium from 80000 nM to 1 nM, and 10 μl of compound solution was added to each treatment well. Then 2 μl of human IL-17A (R&D#7955-IL) in DPBS was added to each treatment well at a final concentration of 200 ng / ml. The cells were grown for 48 hours in an incubator (37℃, 5%CO2) .

[0845] At the end of the incubation, the culture supernatant was centrifuged (500×g) for 5 minutes at room temperature, and the CXCL1 / GROα was measured using the commercial ELISA kit (R&D#DY275) . Treatments with only medium served as NC, and treatments with IL-17A served as BK. The IC50 values of compounds were calculated using GraphPad Prism 8 software.

[0846] The results were listed in the following Table 1. The IC50 values provided for  Examples illustrate the activity of the conpounds of Claim 1 as inhibtors of IL-17A.

[0847] Table 1

[0848] Mouse Oral Bioavailability

[0849] Oral bioavailability (%F) for compounds of the invention may be determined in mice by determination of a 24-hour blood plasma AUC (nM*hr) following intravenous and oral administration performed essentially as follows. Male mice (n = 6) are administered compound via intravenous (IV) bolus (1 mg / kg) or orally (3 or 10 mg / kg) . For intravenous administration, a vehicle of 5%DMSO / 10%solutol / 85%saline in a volume of 5 mL / kg is used. For oral administration, a vehicle of 5%DMSO / 10%solutol / 85%saline in a volume of 10 mL / kg is used. Blood is sampled by saphenous bleeding using K2EDTA as anticoagulant. Approximately 20uL of blood is collected via a capillary tube and transferred to a card as a dry blood spot. Cards are allowed to dry for at least 2 hours before shipping for analysis. Blood concentration of compounds for each mouse is measured by liquid chromatography / tandem mass spectrometry at time points of 0.08 (IV only) , 0.25, 0.5, 0.75, 2, 4, 8 and 24 hours. Oral bioavailability (%F) is determined via the following equation: [%F = (AUC / Dose) po /  (AUC / Dose) iv] . Oral bioavailability results for Examples provided in the table below. These data illustrate the pharmacologically advantageous oral availability of various compounds of the invention.

[0850] CD1 mouse PK

Claims

1.A compound of the following formula (I) , or a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof: In the formula (I) ,W represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, in which C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl can be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, halogen, CN or OR9;R1 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -C1-6 alkylene-CH=N-O-R8; anyone of which can be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, halogen, CN, -O-C1-3 alkyl, -NH-C1-4 alkyl or -N (C1-4 alkyl) 2;R2 represents a C4-8 cycloalkyl, which can be optionally substituted by deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl;R3-R5 each independently represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl;R6 and R7 each independently represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, in which C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl can be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, halogen, CN or OR9;or R6, R7 and the carbon to which they are attached can be formed a 3-7 membered ring which can be substituted by deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or CN;R8 represents hydrogen or C1-6 alkyl;R9 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 1-C2-6 alkenyl or C2-6alkynyl.2.The compound of the formula (I) , or a pharmaceutical acceptable salt thereof, an  isomer thereof, or a solvate thereof of claim 1, whereinW represents H, D, - (CH2) 1-3OCH3, - (CH2) 1-3CN, - (CH2) 1-3CHF2, - (CH2) 1-3CF2CH3, - (CH2) 1-3CF3 or - (CH2) 1-3OCF3; more typically W represents H, D, - (CH2) 1-3OCH3, - (CH2) 1-3CN, - (CH2) 1-3CHF2 or - (CH2) 1-3OCF3; specifically W represents H, D, - (CH2) 1-3OCH3, - (CH2) 1-3CN or - (CH2) 1-3CHF2, more specifically W represents H, D, - (CH2) 1-3OCH3 or - (CH2) 1-3CN; or R1 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -C1-6 alkylene-CH=N-O-R8, typically R1 represents C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, more typically R1 represents C1-6 alkyl, -C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O-C3-6 cycloalkyl or -C2-6 alkenyl; or R2 represents the ring structures selected from the group consisting of A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9 or A10 groups:in which therepresents the bond of attachment to the remainder of the molecular, any of which can be optionally substituted by deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl; orR3 represents hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl; typically R3 represents hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C3-6cycloalkyl or C2-6 alkynyl; specifically R3 represents hydrogen, deuterium, halogen, C3-6 cycloalkyl or C2-6 alkynyl, more specifally R3 represents hydrogen, deuterium or halogen; or R4 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl or -O-C3-6 cycloalkyl; typically R4 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, more typically R4 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH or C1-6 alkyl, even more typically R4 represents hydrogen, deuterium, halogen or -OH; or R5 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl; typically R5 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or -O-C1-6 alkyl, more typically R5 represents hydrogen, deuterium, halogen, -OH or C1-6 alkyl, even more typically R5 represents hydrogen, deuterium, halogen or -OH; orR6 and R7 each independently represents C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, typically R6 and R7 each independently represents C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl.3.The compound of the formula (I) , or a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof of claim 1 or 2, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (IIa) , (IIb) , (IIc) or (IId) : in which R1 to R7 are as defined in claim 1.4.The compound of the formula (I) , or a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof of claim 1 or 2, wherein the compound of formula (1) is represented by any one of the following formulae (Xa) to (Xj) : . in which W, R1, R3, R4, R5, R6 and R7 are as defined in claim 1.5.The cRmpRund Rf the fRrmula (I) , Rr a pharmaceutical acceptable salt thereRf, an isRmer thereRf, Rr a sRlvate thereRf Rf claim 1 Rr 2, wherein the cRmpRund Rf fRrmula (1) is a cRmpRund Rf fRrmula (IIIa) , (IIIb) Rr (IIIc) : in which W, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are as defined in claim 1; m = 00, 1 Rr 2; n = 0, 1, 2 Rr 3; R11 = H Rr F; R12 = H Rr F, R13 = H Rr F.6.The cRmpRund Rf the fRrmula (I) , Rr a pharmaceutical acceptable salt thereRf, an isRmer thereRf, Rr a sRlvate thereRf Rf claim 1 Rr 2, wherein the cRmpRund Rf the fRrmula (I) is selected frRm the fRllRwing: 7.Use of the compound of the formula (I) , a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof according to any one of claims 1-6 in the preparation of a medicine for treating and / or preventing a disease modulated by IL-17A.8.Use of the compound of the formula (I) , a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof according to any one of claims 1-6 for treating and / or preventing a disease mediated by IL-17A.9.A method of treating and / preventing a disease mediated by IL-17A, comprising the step of administrating a therapeutically effective amount of the compound of the formula (I) , a pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof according to any one of claims 1-6 into a subject to be treated.10.A pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I) , a  pharmaceutical acceptable salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof according to any one of claims 1-6.

Images