Peptide-drug conjugates for targeted therapy of renal diseases

Abstract

The present invention provides therapeutic compounds of the following formula (I): or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof that are therapeutic or anticancer agents, pharmaceutical compositions containing them, methods for their use, and methods for preparing these compounds.

Description

PEPTIDE-DRUG CONJUGATES FOR TARGETED THERAPY OF RENAL DISEASESFIELD OF THE INVENTION

[0001] Provided herein are novel bioactive compounds, pharmaceutical compositions thereof, methods for their use, and methods for preparing of the same. These novel agents and compositions thereof possess therapeutic activities useful in therapy of inflammation-associated renal disorders, in particular, the chronic kidney disease (CKD) , systemic lupus erythematosus (SLE) , diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, and acute kidney injury (AKI) .BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Kidney diseases comprise a diverse class of serious renal disorders with a profound impact on human lives worldwide. Renal inflammation may result due to a variety of exogenous and endogenous factors, including exposure to nephrotoxic substances, surgical procedures (such as kidney transplantation) , chemotherapy (such as in a treatment of cancer, diabetes, or infection) , infections (such as urinary tract infections and pyelonephritis) , and certain chronic conditions. Among these, acute and chronic kidney diseases such as CKD are reported as reaching epidemic proportions globally (as reviewed, for example, by Levey et al. in Kidney Int., 2005, pp. 2089-2100; and by Stenvinkel in J. Intern. Med. 2010, 268, pp. 456-467) . Unfortunately, a long-term therapy of CKD required for a management of this medical condition is typically accompanied by serious adverse effects commonly resulting in unsatisfactory outcomes and inadequate patient compliance.

[0003] Systemic lupus erythematosus (SLE) is another common chronic inflammatory disease that often affects the kidney (as reviewed, for example, by Almaani et al. in Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 12, pp. 825–835) . SLE can lead to the debilitating disorder lupus nephritis (LN) , which must be treated with high-dose corticosteroids, toxic cyclophosphamide, or strong immunosuppressants, such as cyclosporin. Such chemotherapy is commonly limited by serious adverse effects of these drugs.

[0004] Furthermore, the development of novel improved therapies targeting such kidney diseases is difficult. For example, several drug candidates have failed in clinic trials due to safety issues and / or poor efficacy, including agents intended for therapy of CKD, autosomal dominant  polycystic kidney disease (ADPKD) , and diabetic nephropathy, as reviewed by Wischnjow et al. in Bioconjugate Chemistry, 2016, pp. 1050-1057.

[0005] Important, many adverse effects limiting the use of current drugs and the development of novel agents are associated with unduely broad systemic exposure to such bioactive molecules. In other words, a bioactive agent targeting a kidney disease administered as an oral or intravenous drug is necessarily circulated in a blood stream of a mammal or a patient in need of such therapy before it could reach kidneys. Such undesired but unavoidable distribution of a bioactive molecule throughout various bodily compartments and into organs other than kidneys results in an off-target effect, typically manifested as an adverse event.

[0006] Therefore, a targeted renal drug delivery comprising a selective transport of a bioactive molecule into kidneys is preferred to conventional therapies that entail an exposure of other organs to a drug that may induce an adverse effect in non-kidney compartments. This would allow to apply the bioactive effect of an agent directly at the site of a kidney disease, thus broadening the therapeutic window of drugs, reducing systemic adverse effects, to improve the efficiency of such therapies.

[0007] Several renal drug delivery systems directing a structure into kidney tissues (also referred to as renal vectors or molecular guiding systems) have been described. For example, peptide carrier structures were described in publications Molecular Therapy, 2007, pp. 1647-1654, Bioconjugate Chem. 2012, pp. 1200-1210, Bioconjugate Chemistry, 2016, pp. 1050-1057, and in the patent US 10, 413, 614. Other molecular guiding systems acting as renal vectors include macromolecules such as polyvinylpyrrolidone (Nat. Biotechnol. 2003, pp. 399-404) , chitosans (J. Drug Target, 2007, pp. 269–278) , glucosamines (J. Controlled Release, 2013, pp. 148–156) , and proteins (as described, for example, J. Med. Chem., 1992, pp. 1246-1259; and Int. J. Nanomedicine, 2017, pp. 5673–5686) .

[0008] Separate category of agents for targeted therapy of kidney disorders comprises prodrugs that selectively release a bioactive drug structure by kidney-associated enzymes (see, for example, J. Controlled Release, 2013, pp. 148-156; and RSC Adv. 4, 2014, pp. 50828-50831) .

[0009] Among serious kidney disorders, CKD is recognized as a global public health issue. Over time, this chronic condition can progress towards the debilitating end-stage renal disease. Eventually, life-preserving options would be limited to time-consuming and costly renal  dialysis and / or kidney transplantation. The dire situation is exacerbated by the absence or scarcity of the dialysis stations in many world regions. Therefore, there is an unmet medical need for CKD treatment capable of preventing the end-stage renal disease through improved therapy and disease management (as reviewed, for example, by Perico et al. in Kidney Int. 2005, 68, Suppl. 98, pp. S21-S24) .

[0010] CKD is a complex disease associated with multiple contributing parameters. Among chief factors is inflammation, often resulting from an overexpression of pro-inflammation mediators such as endothelin-1, monocyte chemoattractant protein-1, normal T cell and osteopontin have been described (Perico et al. in Kidney Int. 2005, 68, Suppl. 98, pp. S21-S24) . Acute kidney injury (AKI) is another risk factor associated with CKD (as described, for example, by campbell et al. in J. Clin. Hypertension, 2015, 17, pp. 514–527) . Furthermore, AKI may also manifest separately from CKD, resulting, for example, from an exposure to renal toxins such as a nephrotoxic pro-inflammatory substance. In kidney transplantation, renal ischemia-reperfusion injury is a major etiology factor in AKI. Analogously to etiology for CKD, renal inflammation plays a major role in the pathophysiology of ischemic AKI (as described, for example, by Bonventre and Zuk in Kidney Int. 2004, 66, pp. 480–485) .

[0011] Subsequently, certain anti-inflammatory agents are used in therapy of CKD and AKI. For example, anti-inflammatory therapy with corticosteroid dexamethasone was described by Moonen et al. in BMC Nephrology. 2018, 19: 343.

[0012] Separately, a supporting anti-inflammatory therapy is often used during treatment of cancers: for example, to attenuate toxic effects of anticancer drugs (as described, for example, by Shih et al. in J. Pain Palliative Care Pharmacother. 2007, 21 pp. 69-76; and by Vogelzang et al. in J. Clin. Oncol. 2003, 21, pp. 2636-2644) , or to induce a beneficial immunomodulatory affect (see, for example, Cook et al. in Oncoimmunology, 2016, 5, e1066062) .

[0013] However, a long-term exposure to most anti-inflammatory agents such as steroids and NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory agents) is associated with serious adverse effects, including bone loss, cataracts, or muscle weakness. Therefore, safer and more effective agents for therapy of CKD, SLE, LN, AKI, and various other inflammation-associated renal diseases or renal injuries are needed. Such therapies must possess an improved selectivity, wherein bioactive effects of a drug are directed towards the site of a disease, thus minimizing or eliminating  adverse effects from an off-target toxicity resulting from an exposure of healthy tissues and organs.

[0014] One recent approach to achieve improved selectivity of a drug is a targeted delivery of highly active agents directly to kidneys (as reviewed, for example, by Wischnjow et al. in Bioconjugate Chemistry, 2016, pp. 1050-1057) . Therein, an active agent (such as antibacterial drug) is connected to (or conjugated with) an-organ targeting structure with high affinity towards kidney cells. As a result, the active agent or a drug is selectively delivered to the organ in need of a therapy.

[0015] This invention provides unique conjugates of certain anti-inflammatory agents with acyclic and cyclic peptides (cyclopeptides) suitable for a targeted therapy of various kidney diseases. The conjugation (a covalent bonding) of bioactive agents with peptidic is achieved through deliberate design of appropriate linking groups (linkers) and additional structural elements (such as connectivity-altering spacers) serving to maximize the targeted delivery and therapeutic bioactivity. Agents provided herein are particularly suitable for therapy of CKD, AKI, and other non-cancer renal disorders.

[0016] Various cyclopeptides have been described, for example, in publications WO 2019136298, WO 2016 / 083531, WO 2015 / 149131, WO 2015 / 135976, US 2015 / 0031602, WO 2014 / 188178, WO 2014 / 108469, CN 103923190, US 2014 / 0162937, WO 2014 / 028087, WO 2013 / 112548, CN 103130876, WO 2013 / 072695, WO 2012 / 168820, WO 2012051663, US 2012 / 0316105, US 2012 / 0283176, US 2010 / 0160215, US 2009 / 0215677, WO 2008 / 017734, WO 2006 / 045156, US 2006 / 0004185, US 6380356, and US 3450687. Certain conjugates of acyclic peptide structures for renal targeted delivery of protective agents against nephrotoxic substances have been described, for example, in US10413614. None of these references specifically describe or generally contemplate the composition provided herein.SUMMARY OF THE INVENTION

[0017] Provided herein are novel compounds and composition useful for targeted therapy of inflammation-associated renal disorders.

[0018] These novel compounds exhibit a surprising ability for targeting kidney tissues and, in particular, kidney cells affected by an inflammation, including an inflammation resulted from overexpression of innate pro-inflammation mediators, or an inflammation induced by a  foreign nephrotoxic substance, or an inflammation caused by another therapeutic agents (such as a cytotoxic anticancer drug, or a nephrotoxic antibacterial agent) . This unique affinity of the composition herein to kidney tissues affected by renal disorders permits to achieve a selective delivery to and accumulation of such molecules at the site of the disease, with minimal or no accumulation of these therapeutic agents in other tissues unaffected by such medical condition.

[0019] As a result, a selective and generally safer renal therapy is achieved, with significantly minimized adverse effect (s) on other normal organs of a mammal under therapy, as compared to current standard-of-care drugs used to treat inflammation-associated kidney diseases, such as steroids and NSAID agents.

[0020] In one aspect of this invention, a therapeutic action of compounds herein is achieved by release of one or more of an anti-inflammatory element (s) (bioactive payloads and / or drugs) incorporated into such designer molecules. The active payload (drug) may comprise a steroid structure, NSAID structure, or an immunomodulating structure. These are selected, for example, from bioactive structures with ability to inhibit or counter an inflammation (such as inflammation due to AKI or in a transplantation surgery, or that induced by cytokines) , or with alike ability to activate immunomodulating a therapeutic anti-inflammatory response.

[0021] Generally, the compounds provided herein are comprised of a peptide, cyclopeptide, or another “target seeker” (ligand) structure with a high affinity (ability to bind) towards kidney cells, along with the active drug (s) substructure, within a single conjugate molecule. The active drug (s) (payloads) is (are) connected to a kidney-affinity structure via a framework of uniquely designed linker (s) and spacer (s) . This unique design allows for an efficient release of an active drug (payload) directly into kidney tissues, resulting in a therapeutic anti-inflammatory effect.

[0022] In another aspect, said composition possesses anti-inflammatory property (ies) in a molecular form of an intact conjugate, without a release of an active drug payload (comprised within the structure) at the site of a kidney inflammation. Upon accumulation at the site of a kidney inflammation, such compound (s) exert an anti-inflammatory action directly. In a related aspect, above conjugate breaks-down into generally non-toxic metabolites after exerting a desired bioactive effect.

[0023] In yet another aspect, the anti-inflammatory effect is achieved (upon accumulation at the cancer site) through a combined effect of (i) direct anti-inflammatory effect of said compound (s) , and (ii) a release of an active payload drug comprised within the structure.

[0024] In additional aspect, either an intact conjugate and / or the agent released from said conjugate in kidneys exhibit a protective effect against nephrotoxic substances, such as cytotoxic anticancer drugs.

[0025] Surprisingly, certain compounds and compositions provided herein are devoid of significant antibiotic and / or other biological activity, and only exerts the desired anti-inflammatory effect on kidneys affected by a renal disorder.

[0026] Furthermore, while certain composition provided herein incorporates cyclopeptide moieties (structures) of chemical classes generally known to cause renal toxicity (such as polymyxins) , the therapeutic compounds of this invention exhibit little or no renal toxicity at the therapeutic dosing levels required form treatment of inflammation-associated kidney disorders.

[0027] One skilled in art would readily appreciate that not every molecular construct incorporating anti-inflammatory element (s) (payload) with “heat-seeker" affinity structure (ligand targeting kidney cells) with appropriate linkers and deliberately positioned spacers (strategically placed between a ligand and the bioactive payload) is suitable for use as a therapeutic agent. Surprisingly, compounds and composition provided herein possess a good pharmacological profile, with appropriate stability in blood plasma that precludes premature bioactive action, coupled with preferential accumulation thereof in renal cells and / or in kidney affected by inflammation-associated kidney disorder (s) .

[0028] Even more surprisingly, certain compounds provided herein exert their bioactive effect by self-targeted delivery thereof either directly into kidney cells affected by inflammation, or only in close proximity of inflammation-affected tissues. In part, this composition comprises a class of molecules capable of specifically releasing anti-inflammatory payloads (incorporated within their structures) as a result of metabolic cleavage by classes of enzymes either specific to or overexpressed (enriched) within the renal cells affected by an inflammation (such as cathepsin, glutaminase, glutathione transferase, and peptide deformylase or PDF, peptidases, reductases, and alike known enzymes) .

[0029] In addition to a metabolic degradation by classes of enzymes overexpressed in renal cells affected by an inflammation (such as cathepsin, glutaminases, PDF, or alike) , certain  compounds provided herein are degraded in vivo through a chemical cleavage, such as pH-dependent self-cleavage known for molecules bearing both a cleavable group (such as an ester, an amide, or a carbamate group) and a free nucleophilic group (such as amine, alcohol, or thiol group) . When these two types of cleavable and nucleophilic groups are in certain spacial proximity to each other, and the nucleophile group is essentially free (for example, amine group under neutral, basic, or physiological pH conditions) , the nucleophilic group may be acylated by the ester group, resulting in the acyl group transfer onto the nucleophilic atom (such as nitrogen atom in amine group) . Alternative or concomitant to above process (es) , the free amine may activate an adjacent to the carbamate group amide functionality, inducing the carbamate reaction with the latter, to result in a conversion of the native amide into a bis-acylated imide group. In some composition herein, the cleavage of a chemical designer linker takes place after initial enzymatic metabolism of an auxiliary enzyme-cleavable linker (e.g., peptide substructure, or alike) , to overall effect of the release of anti-inflammatory payload in kidney tissues.

[0030] In one aspect, provided herein is a compound of formula I:

[0031] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof wherein:

[0032] R1 is a residue attached to X1, formed by subtracting a single H atom from parent (precursor) structure R1H at any one of the following H-containing group independently selected from NH2, NH, OH, and SH; and wherein R1H is selected from a compound possessing an activity or capable of inducing an activity that modulates glucocorticoid receptor (GR) activity; and

[0033] groups X1, X2, and X3 connected together into a sequence -X1-X2-X3-comprise a cleavable linker; and wherein

[0034] X1 is either absent, or selected from the group consisting of -CH2NH-, -C (=O) NHC (=O) C1-6alkyleneNH-,  wherein the left side of the X1 groups provided above is attached to R1;

[0035] X2 is either absent, or comprises an amino acid or a peptide residue consisting of 1 to 6 amino acids, selected from unsubstituted or substituted at any N atom of alpha-, beta-, or gamma-amino acids, Phe, Gly, Val, Lys, Cit, Ser, Ala, Glu, Gln, Asp, D-Phe, D-Val, D-Lys, D-Cit, D-Ser, D-Ala, D-Glu, D-Gln, and D-Asp; wherein the carbonyl terminal of the X2 groups provided above is attached to X1, or R1 (if X1 is absent) ;

[0036] X3 is selected from the group consisting of -C (=O) -, -C (=O) -R2-C (=O) -, and -C (=O) O-R2-C (=O) -; wherein the left side of the group X3 is attached to a group X1 (if a group X2 is absent) , or a group X2; and wherein

[0037] R2 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-6alkylene, C3-10cycloalkylene, heteroarylene, C3-10cycloalkyleneC1-3alkylene, C1-3alkyleneC3-10cycloalkylene, C1-3alkyleneC3-10cycloalkyleneC1-3alkylene, heteroaryleneC1-3alkylene, C1-3alkyleneheteroarylene, C1-3alkyleneheteroaryleneC1-3alkylene, C1-6alkyleneNHC (=O) C1-6alkylene, and -R3-R4-R5-R6- (S) p-R13-; wherein when R2 is an unsubstituted C1-6alkylene, X1 or X2 is not absent; or when R2 is a substituted C1-6alkylene, the R2 is substituted with one to four R14;

[0038] R3 is either absent, or selected from the group consisting of NH, N (C1-6alkylene) , and C1-6alkylene;

[0039] R4 is either absent, or selected from the group consisting of arylene, heteroarylene, C (C3-10cycloalkylene) 2, C3-10cycloalkylene, heterocycloalkylene, and (OCH2CH2O) q;

[0040] R5 is either absent, or C1-6alkylene;

[0041] R6 is either absent, or selected from the group consisting of OC1-6alkylene and

[0042] R13 is either absent, or selected from the group consisting of C1-12alkylene, C3-10cycloalkylene, C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene, heterocycloalkylene, heteroarylene, and arylene; wherein R13 is optionally substituted with one to four R15;

[0043] R14 is independently selected from the group consisting of -C0-3alkylene-polyethyleneglycol, halo, OH, NH2, SH, CN, C3-10 cycloalkyl, C1-8 alkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0044] R15 is independently selected from the group consisting of halo, OH, NH2, SH, C3-10cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;

[0045] A8 through A11 are optional amino acid residues independently selected from the residue of unsubstituted or substituted at any N atom of alpha-, beta-, or gamma-amino acids, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, L-homoserine, Thr, Trp, Tyr, Val, D-Ala, D-Arg, D-Asn, D-Asp, D-Cys, D-Glu, D-Gln, D-His, D-Ile, D-Leu, D-Lys, D-Met, D-Phe, D-Pro, D-Ser, D-homoserine, D-Thr, D-Trp, D-Tyr, D-Val, 3-aminoproline, 4-aminoproline, biphenylalanine (Bip) , D-Bip, 2, 3-diaminopropionic acid (Dap) , 2, 4-diaminobutyric acid (Dab) , 2, 5-diaminopentanoic acid, azetidine-2-carboxylic acid, azetidine-3-carboxylic acid, piperidine-2-carboxylic acid, 6-aminopiperidine-2-carboxylic acid , 5-aminopiperidine-2-carboxylic acid, 4-aminopiperidine-2-carboxylic acid, 3-aminopiperidine-2-carboxylic acid, piperidine-3-carboxylic acid, 6-aminopiperidine-3-carboxylic acid , 5-aminopiperidine-3-carboxylic acid, 4-aminopiperidine-3-carboxylic acid, piperazine-2-carboxylic acid, 6-aminopiperazine-2-carboxylic acid, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, 4-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, 3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, 6-azabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid, 3-amino-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid, and 4-amino-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid, 4-amino-3-arylbutanoic acid, 4-amino-3- (3-chlorophenyl) butanoic acid; and 5-amino-4-arylpentanoic acid; and

[0046] Ra, Rb and Rc represent the side chain of an amino acid independently selected from serine, threonine, leucine, phenylalanine, norleucine, norvaline or t-butylglycine;

[0047] integers h, i, j, and k are independently selected from 0, 1, and 2;

[0048] integer q is selected from 1-10;

[0049] integer x, y, z, and p are independently selected from 1 and 2.

[0050] In another aspect, provided is a compound of the formula Ia

[0051] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof wherein:

[0052] Ra is CH2CH (CH3) 2 or CH2Ph; and wherein

[0053] integer f is 1 or 2.

[0054] In another aspect, provided is a compound of the formula Ib

[0055] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein:

[0056] Ra is CH2CH (CH3) 2 or CH2Ph.

[0057] In another aspect, provided is a drug-linker intermediate compound represented by the following formula: R1-X1-X2-X3-OH, wherein:

[0058] R1 is a residue attached to X1, formed by subtracting a single H atom from parent (precursor) structure R1H at any one of the following H-containing group independently selected from NH2, NH, OH, and SH; and wherein R1H is selected from a compound possessing an activity or capable of inducing an activity that modulates glucocorticoid receptor (GR) activity; and

[0059] groups X1, X2, and X3 connected together into a sequence -X1-X2-X3-comprise a cleavable linker; and wherein

[0060] X1 is either absent, or selected from the group consisting of -CH2NH-, -C (=O) NHC (=O) C1-6alkyleneNH-,  wherein the left side of the X1 groups provided above is attached to R1;

[0061] X2 is either absent, or comprises an amino acid or a peptide residue consisting of 1 to 6 amino acids, selected from unsubstituted or substituted at any N atom of alpha-, beta-, or gamma-amino acids, Phe, Gly, Val, Lys, Cit, Ser, Ala, Glu, Gln, Asp, D-Phe, D-Val, D-Lys, D-Cit, D-Ser, D-Ala, D-Glu, D-Gln, and D-Asp; wherein the carbonyl terminal of the X2 groups provided above is attached to X1, or R1 (if X1 is absent) ;

[0062] X3 is selected from the group consisting of -C (=O) -, -C (=O) -R2-C (=O) -, and -C (=O) O-R2-C (=O) -; wherein the left side of the group X3 is attached to a group X1 (if a group X2 is absent) , or a group X2; and wherein

[0063] R2 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-6alkylene, C3-10cycloalkylene, heteroarylene, C3-10cycloalkyleneC1-3alkylene, C1-3alkyleneC3-10cycloalkylene, C1-3alkyleneC3-10cycloalkyleneC1-3alkylene, heteroaryleneC1-3alkylene, C1-3alkyleneheteroarylene, C1-3alkyleneheteroaryleneC1-3alkylene, C1-6alkyleneNHC (=O) C1-6alkylene, and -R3-R4-R5-R6- (S) p-R13-; wherein when R2 is an unsubstituted C1-6alkylene, X1 or X2 is not absent; or when R2 is a substituted C1-6alkylene, the R2 is substituted with one to four R14;

[0064] R3 is either absent, or selected from the group consisting of NH, N (C1-6alkylene) , and C1-6alkylene;

[0065] R4 is either absent, or selected from the group consisting of arylene, heteroarylene, C (C3-10cycloalkylene) 2, C3-10cycloalkylene, heterocycloalkylene, and (OCH2CH2O) q;

[0066] R5 is either absent, or C1-6alkylene;

[0067] R6 is either absent, or selected from the group consisting of OC1-6alkylene and

[0068] R13 is either absent, or selected from the group consisting of C1-12alkylene, C3-10cycloalkylene, C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene, heterocycloalkylene, heteroarylene, or arylene; wherein R13 is optionally substituted with one to four R15;

[0069] R14 is independently selected from the group consisting of -C0-3alkylene-polyethyleneglycol, halo, OH, NH2, SH, CN, C3-10 cycloalkyl, C1-8 alkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0070] R15 is independently selected from the group consisting of halo, OH, NH2, SH, C3-10cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;

[0071] integer q is selected from 1-10;

[0072] integer p is selected from 1 and 2.

[0073] In another aspect, provided is a linker represented by the following formula: -X1-X2-X3-

[0074] for obtaining a peptide-drug conjugate in which a drug (preferably the drug is dexamethasone or its variants) is conjugated to a peptide (preferably the peptide is PMBN, PMBH, or a variant thereof) via the linker, wherein:

[0075] X1 is either absent, or selected from the group consisting of -CH2NH-, -C (=O) NHC (=O) C1-6alkyleneNH-,  wherein the left side of the X1 groups provided above is attached to R1;

[0076] X2 is either absent, or comprises an amino acid or a peptide residue consisting of 1 to 6 amino acids, selected from unsubstituted or substituted at any N atom of alpha-, beta-, or gamma-amino acids, Phe, Gly, Val, Lys, Cit, Ser, Ala, Glu, Gln, Asp, D-Phe, D-Val, D-Lys, D-Cit, D-Ser, D-Ala, D-Glu, D-Gln, and D-Asp; wherein the carbonyl terminal of the X2 groups provided above is attached to X1;

[0077] X3 is selected from the group consisting of -C (=O) -, -C (=O) -R2-C (=O) -, and -C (=O) O-R2-C (=O) -; wherein the left side of the group X3 is attached to a group X1 (if a group X2 is absent) , or a group X2; and wherein

[0078] R2 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-6alkylene, C3-10cycloalkylene, heteroarylene, C3-10cycloalkyleneC1-3alkylene, C1-3alkyleneC3-10cycloalkylene, C1-3alkyleneC3-10cycloalkyleneC1-3alkylene, heteroaryleneC1-3alkylene, C1-3alkyleneheteroarylene, C1-3alkyleneheteroaryleneC1-3alkylene, C1-6alkyleneNHC (=O) C1-6alkylene, and -R3-R4-R5-R6- (S) p-R13-; wherein when R2 is an unsubstituted C1-6alkylene, X1 or X2 is not absent; or when R2 is a substituted C1-6alkylene, the R2 is substituted with one to four R14;

[0079] R3 is either absent, or selected from the group consisting of NH, N (C1-6alkylene) , and C1-6alkylene;

[0080] R4 is either absent, or selected from the group consisting of arylene, heteroarylene, C (C3-10cycloalkylene) 2, C3-10cycloalkylene, heterocycloalkylene, and (OCH2CH2O) q;

[0081] R5 is either absent, or C1-6alkylene;

[0082] R6 is either absent, or selected from the group consisting of OC1-6alkylene and

[0083] R13 is either absent, or selected from the group consisting of C1-12alkylene, C3-10cycloalkylene, C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene, heterocycloalkylene, heteroarylene, or arylene; wherein R13 is optionally substituted with one to four R15;

[0084] R14 is independently selected from the group consisting of -C0-3alkylene-polyethyleneglycol, halo, OH, SH, CN, C3-10 cycloalkyl, C1-8 alkoxy, aryl, and heteroaryl;

[0085] R15 is independently selected from the group consisting of halo, OH, NH2, SH, C3-10cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;

[0086] integer q is selected from 1-10;

[0087] integers p is independently selected from 1 and 2.

[0088] In another aspect, X2 is either absent, or comprises an amino acid or a peptide residue selected from Gly-Phe-Gly-Gly, Gly-Phe-Gly, Cit-Val, Cit, Glu, Glu-Gly, Asp-Val-Glu-Asp, Ala-Ala-Gly, and Ala-Ala.

[0089] In another aspect, X2 is either absent, or comprises an amino acid or a peptide residue selected from Gly-Phe-Gly-Gly, Gly-Phe-Gly, Cit-Val, Cit, Glu, Ala-Ala-Gly, and Ala-Ala.

[0090] In another aspect, R2 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-6alkylene, C4-7cycloalkylene, -heteroarylene-C1-3alkylene-, -C1-3alkylene-heteroarylene-C1-3alkylene-, -C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C1-3alkylene-CH (NH2) -, -C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C1-12alkylene-, -C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C3-6cycloalkylene-, , -C1-6alkylene- (OCH2CH2O) q-C1-6alkylene-R6-S- R13-, -C1-6alkylene-arylene-S-S-R13-, -arylene-C1-6alkylene-S-S-R13-, -N (C1-6alkylene) -arylene-C1-6alkylene-S-S-C2-6alkylene-, -N (C1-6alkylene) -arylene-C1-6alkylene-S-S-C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene-, -N (C1-6alkylene) -arylene-S-S-C (CH3) 2-C1-3alkylene-, -N (C1-6alkylene) -arylene-S-S-C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene-, -N (C1-6alkylene) -C1-6alkylene-S-S-C1-3alkylene-C (NH2) -, -N (C1-6alkylene) -C1-6alkylene-S-S-C2-6alkylene-, -N (C1-6alkylene) -OC1-6alkylene-S-S-R13-, -C2-6alkylene-S-S-C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene-, -C3-6alkylene-S-S-C1-6alkylene-, -C3-6cycloalkylene-S-S-C1-6alkylene-, -C1-6alkylene-S-S-C3-6cycloalkylene-, and -C3-6cycloalkylene-S-S-C3-6cycloalkylene-.

[0091] In another aspect, R14 is independently selected from the group consisting of -C0-3alkylene-polyethyleneglycol, C0-3alkyleneNHC (=O) CH (NH2) C1-6alkyleneC (=O) OH, halo, OH, SH, CN, C3-10 cycloalkyl, C1-8 alkoxy, aryl, and heteroaryl.

[0092] In another aspect, X3 is selected from the group consisting of -C (=O) -, -C (=O) CH2C (=O) -, -C (=O) CH2CH2C (=O) -, -C (=O) OCH2CH (CH3) -S-S-CH2C (=O) -, -C (=O) CH2CH2NHC (=O) CH2CH2C (=O) -, -C (=O) CH (NH2) CH2CH2C (=O) -, -C (=O) CyclobutylC (=O) -, - (C=O) S-S (C=O) -, - (C=O) CH2-S-S-C (CH3) 2 (C=O) -, - (C=O) CH2-S-S-C (cyclopropyl) 2 (C=O) -, - (C=O) C (CH3) 2-S-S-CH2 (C=O) -, - (C=O) C (cyclopropyl) 2-S-S-CH2(C=O) -, - (C=O) NHCH2CH2-S-S-C (CH3) 2CH2C (=O) -, - (C=O) NHCH2C (CH3) 2-S-S-C (CH3) 2CH2C (=O) -, -C (=O) NHCH2CH2-S-S-C (cyclopropyl) 2-, - (C=O) OCH2CH2-S-S-C (CH3) 2CH2C (=O) -, - (C=O) OCH2C (CH3) 2-S-S-C (CH3) 2CH2C (=O) -, -C (=O) OCH2CH2-S-S-C (cyclopropyl) 2-, - (C=O) CH2CH2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-CH2CH2C (=O) -, - (C=O) CH2CH2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-CH2CH (NH2) C (=O) -, - (C=O) CH2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-CH2CH2C (=O) -, - (C=O) CH2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-CH2CH (NH2) C (=O) -, - (C=O) C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C (CH3) 2CH2-C (=O) -, - (C=O) C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C (CH3) 2C (CH3) 2-C (=O) -,

[0093] In another aspect, -X1-X2-X3-is independently selected from the structures below:

[0094] In another aspect, -X1-X2-X3-is independently selected from the structures below:

[0095] In another aspect, wherein the left side of -X1-X2-X3-depicted below is connected to R1.

[0096] In another aspect, R1H is represented by Formula Ⅱ:

[0097] wherein:

[0098] R8 and R9 are independently selected from the group consisting of H, C1-12alkyl, C1-12alkylC (=O) O-, -OH, and halo; or

[0099] R8 and R9 together form

[0100] wherein E is independently selected from CH2 and O;

[0101] and when E is CH2, then G is N; or when E is O, then G is CH or C (C1-6alkyl) ;

[0102] R11 is -W-Y-Z-R12 or -W-Y-Z-C1-6alkylene-R12;

[0103] R7 is selected from the group consisting of -C1-6alkylene-NRiRj, -C1-6alkylene-OH, -C1-6alkylene-halo, -S-C1-6alkylene-halo, -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-R12, and -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-C1-6alkylene-R12;

[0104] R12 at each occurrence is independently selected from the group consisting of H, NRiRj, OH, and SH;

[0105] T is selected from the group consisting of S (=O) , S (=O) 2, S (=O) 2NRi, O, S, C (=O) NRi, C (=O) , and NRi;

[0106] W and Z at each occurrence are independently absent, or independently selected from the group consisting of alkylene, arylene, heteroarylene, cycloalkylene, and heterocycloalkylene, each of which can be substituted with 1 to 4 -CHiRj, F, Cl, Br, I, -C0-6alkylene-OH, or -C0-6alkylene-NRiRj;

[0107] Y at each occurrence is independently absent, or selected from the group consisting of -C0-6alkylene-CRiRj-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-O-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-NRi-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) 2-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) 2NRi, -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-C (=O) NRi-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-C (=O) -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-CRi=CRi-C0-6alkylene-, and -C0-6alkylene-C≡C-C0-6alkylene-;

[0108] R10 at each occurrence is independently selected from the group consisting of OH, halo, alkyl, =O, and arylalkyl;

[0109] Ri and Rj at each occurrence are independently selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl; and wherein a line with a dotted line represents either a single bond or a double bond;

[0110] n is an integer from 0-19.

[0111] In another aspect, the R1H is represented by Formula Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc or Ⅱd according to formula Ⅱ:

[0112] In another aspect, R1 is derived from subtraction of a H from the primary alcohol CH2OH group, phenylene-OH group, or NH2 group in the structure R1H.

[0113] In another aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib, that exerts a therapeutic effect after administration into a mammal by releasing a bioactive agent (s) R1H.

[0114] In another aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib possessing anti-inflammatory activity, or a therapeutic effect for a kidney disease, as determined by (i) alleviating or slowing kidney cytokines release such as TNF-α, IL-6, IL-12; (ii) reducing one or more biomarker (s) , optionally wherein the one or more biomarker (s) are selected from protein level (s) , blood urea nitrogen, and serum creatinine; or, (iii) improving a condition of a patient in need of therapy, or of a mammal in animal tests.

[0115] In another aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib possessing anti-inflammatory activity, and wherein the anti-inflammatory activity is a therapy for renal inflammation, inflammation diseases in kidney injury or dysfunction, or inflammation induced by a nephrotoxic substance, including a pharmaceutical nephrotoxic substance, such as anticancer, anti-diabetes, anti-infective, or another chemotherapeutic substance.

[0116] In another aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib possessing an enhanced anti-inflammatory, immunomodulating, or nephroprotective effect when compared to a similar dose of a free agent or drug R1H incorporated into said compound, as  determined by in vitro or in vivo test (s) for anti-inflammatory, immunomodulating, or nephro-protective activity.

[0117] In yet another aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib wherein when it is administered to a mammal, said compound exhibits preferential accumulation in kidneys, with a ratio for its molar concentration in kidneys compared to that in blood of between about 5 and 500.

[0118] In yet another aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib wherein when administered to a mammal, said compound exhibits preferential accumulation in kidneys, with a ratio for its molar concentration in kidneys compared to that in blood of at least about 20.

[0119] In additional aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib wherein when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of an agent R1H, said compound exhibits about 1.5-to 15-fold higher loading (tissue concentration) and / or drug exposure (area-under-the-curve, AUC) of agent R1H in kidneys, as compared to the standard therapeutic dosing of free drug R1H.

[0120] In additional aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib wherein when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of agent (s) R1H, exhibits about 1.5-to 15-fold higher efficacy, as compared to the standard therapeutic dosing of agent (s) R1H, with said therapeutic effect determined as a slowed, stopped, or reversed progression of inflammation (as determined per changes in cytokine release, and / or by using biochemical biomarkers for disease monitoring, or similar methods) .

[0121] In another aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib wherein wherein when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of agent (s) R1H, exhibits at least 2-fold higher efficacy, as compared to the standard therapeutic dosing of agent (s) R1H, with said therapeutic effect determined as a slowed, stopped, or reversed progression of inflammation or a kidney injury (as determined by levels of a cytokine release, and / or by using biochemical biomarkers for inflammation monitoring, or by radiography, or by magnetic resonance imaging, or alike) .

[0122] In another aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib wherein when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a  standard therapeutic dosing (in molar amount) of an agent R1H, exhibits at least 2-fold reduced rate of adverse effects and / or off-target toxicity manifestation, as compared to the standard therapeutic dosing of R1H, as determined by medical observations of a mammal under therapy, a blood cells count, a tissue biopsy, and / or by analysis of biochemical biomarkers, or similar method.

[0123] In one aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib for therapy of a renal inflammation, and wherein the inflammation is the chronic kidney disease (CKD) , systemic lupus erythematosus (SLE) , a nephritis, acute kidney injury (AKI) , or an inflammation in a kidney transplant surgery.

[0124] In another aspect, provided is a method for the treatment of an inflammation-associated kidney disease in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib.

[0125] In additional aspect, provided is a compound of any of the formulas I, Ia, or Ib possessing an increased in vivo efficacy against an inflammation-associated kidney disease, when compared to a related (parent) anti-inflammatory, immunomodulating, or nephron-protective structure (compound) incorporated into said compound (s) , as determined by in vivo test (s) in animal model (s) of such kidney disorders, wherein said compound and a related free drug (conjugated within a compound provided herein) are dosed at identical molar dose.

[0126] In additional aspect is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, Ia, or Ib, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0127] In an another aspect is provided a method for treating inflammation in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of formulas I, Ia, or Ib, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, or the pharmaceutical composition.

[0128] In an another aspect is provided a method for treating an inflammation-associated kidney disease in humans or other warm-blooded animals by administering to the subject in need a therapeutically effective amount of a compound of formulas I, Ia, or Ib, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, or hydrate thereof, or the pharmaceutical composition.

[0129] The compound of formulas I, Ia, or Ib or a pharmaceutically  acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, or wherein the pharmaceutical composition is administered to the mammal parenterally, transdermally, orally, intranasally, topically, rectally, or via an intra-tumoral administration in a pharmaceutical composition.

[0130] In another aspect, the renal inflammation is the chronic kidney disease (CKD) , systemic lupus erythematosus (SLE) , a nephritis, acute kidney injury (AKI) , diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, or an inflammation in a kidney transplant surgery.

[0131] In yet another aspect is provided novel intermediates and processes for preparing compounds of formulas I, Ia, or Ib.

[0132] In another aspect, provided is a compound of the following formula Ⅱ:

[0133] or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof wherein:

[0134] R8 and R9 are independently selected from the group consisting of H, C1-12alkyl, C1-12alkylC (=O) O-, -OH, and halo; or

[0135] R8 and R9 together form

[0136] wherein E is independently selected from CH2 and O;

[0137] and when E is CH2, then G is N; or when E is O, then G is CH or C (C1-6alkyl) ;

[0138] R11 is -W-Y-Z-R12 or -W-Y-Z-C1-6alkylene-R12;

[0139] R7 is selected from the group consisting of -C1-6alkylene-NRiRj, -C1-6alkylene-OH, -C1-6alkylene-halo, -S-C1-6alkylene-halo, -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-R12, and -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-C1-6alkylene-R12;

[0140] R12 at each occurrence is independently selected from the group consisting of H, NRiRj, OH, and SH;

[0141] T is selected from the group consisting of S (=O) , S (=O) 2, S (=O) 2NRi, O, S, C (=O) NRi, C (=O) , and NRi;

[0142] W and Z at each occurrence are independently absent, or independently selected from the group consisting of alkylene, arylene, heteroarylene, cycloalkylene, and heterocycloalkylene, each of which can be substituted with 1 to 4 -CHiRj, F, Cl, Br, I, -C0-6alkylene-OH, or -C0-6alkylene-NRiRj;

[0143] Y at each occurrence is independently absent, or selected from the group consisting of -C0-6alkylene-CRiRj-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-O-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-NRi-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) 2-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) 2NRi, -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-C (=O) NRi-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-C (=O) -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-CRi=CRi-C0-6alkylene-, and -C0-6alkylene-C≡C-C0-6alkylene-;

[0144] R10 at each occurrence is independently selected from the group consisting of OH, halo, alkyl, =O, and arylalkyl;

[0145] Ri and Rj at each occurrence are independently selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl;

[0146] and wherein a line with a dotted line represents either a single bond or a double bond;

[0147] n is an integer from 0-19.

[0148] In another aspect, R8 and R9 together form

[0149] wherein E is independently selected from CH2 and O;

[0150] and wherein when E is CH2, then G is N, R11 is selected from -Z-NRiRj, -Z-OH, and -W-Y-Z-R12, R7 is selected from the group consisting of -C1-6alkylene-OH, -C1-6alkylene-NH2, -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-R12, -C1-6alkylene-T-Z-NRiRj, and -C1-6alkylene-T-Z-OH;

[0151] or when E is O, then G is CH, R11 is selected from the group consisting of alkyl, R7 is -C1-6alkylene-T-heteroarylene-NRiRj;

[0152] or when E is O, then G is CH, R11 is selected from the group consisting of -heteroarylene-NRiRj, -arylene-heteroarylene-NRiRj, -Z-OH, -W-Y-Z-SH, and -W-Y-Z-OH, R7 is -C1-6alkylene-OH;

[0153] or when E is O, then G is CH, R11 is selected from the group consisting of -Z-NRiRj, -Z-OH, and -W-Y-Z-R12, R7 is selected from the group consisting of -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-R12, -C1-6alkylene-T-Z-OH, -C1-6alkylene-T-Z-NRiRj, and -C1-6alkylene-NH2;

[0154] R12 at each occurrence is independently selected from the group consisting of H, -NRiRj, -OH, and -SH;

[0155] T is selected from the group consisting of S (=O) , S (=O) 2, S (=O) 2NRi, O, C (=O) NRi, C (=O) and NRi;

[0156] W is selected from the group consisting of arylene, heteroarylene, cycloalkylene, and heterocycloalkylene;

[0157] Z at each occurrence is independently selected from the group consisting of arylene, heteroarylene, cycloalkylene, and heterocycloalkylene;

[0158] Y is C1-6alkylene, O, or S;

[0159] R10 at each occurrence is independently selected from the group consisting of -OH, halo, alkyl, and arylalkyl;

[0160] Ri and Rj at each occurrence are independently selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl; and wherein a line with a dotted line represents either a single bond or a double bond;

[0161] n is an integer from 0-19.

[0162] In another aspect, the compound is represented by Formula Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc or Ⅱd according to formula Ⅱ:

[0163] In another aspect, W is selected from the group consisting of

[0164] In another aspect, Z at each occurrence is independently selected from the group consisting of:

[0165] In another aspect, the compound of formula Ⅱ, selected from the structures below: DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0166] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and Claims have the meanings given below.

[0167] The carbon atom content of various hydrocarbon-containing moieties is indicated by a prefix designating the minimum and maximum number of carbon atoms in the moiety, i.e., the prefix Ci-j indicates a moiety of the integer “i” to the integer “j” carbon atoms, inclusive. Thus, for example, C1-14 alkyl refers to alkyl of one to fourteen carbon atoms, inclusive.

[0168] The term alkyl refers to both straight and branched saturated hydrocarbon groups. Reference to an individual radical such as “propyl” embraces only the straight chain radical, and a branched chain isomer such as “isopropyl” being specifically referred to. Unless specified otherwise “alkyl” contains 1-12 carbon atoms. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the alkyl group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents selected from the group consisting of halo, hydroxy, cyano, C1-12 alkyl, C3-7cycloalkyl, aryl, biaryl, heterocyclic, or heteroaryl (Het) group. In some embodiments, alkyl includes, but is not limited to, difluoromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoroethyl, (adamantane-1-yl)methyl, 3- (cyclohexyl) propyl, 4-propylcyclohexyl, -CH=CH-aryl, -CH=CH-Het1, -CH2-phenyl, biphenylmethyl, and the like. In some embodiments, alkyl is unsubstituted. Alkyl groups distinguished as "alkyl" and "alkyl1" or "alkyl2" refer to independently selected alkyl groups that may be different from each other, or independently equal to each other. If the term "alkyl" is used more than once in the same group, then each "alkyl" is independent of another "alkyl" , at each appearance.

[0169] The term “Alk” refers to alkyl, as defined herein.

[0170] The term “alkylene” refers to a divalent alkyl group. Unless specified otherwise linear “alkylene” contains 1-12 carbon atoms. The alkylene group is optionally substituted as described for alkyl. In some embodiments, alkylene is unsubstituted. Alkylene groups distinguished as "alkylene" and "alkylene1" or "alkylene2" refer to independently selected alkylene groups that may be different from each other, or independently equal to each other. Wherein, C0 alkylene represents absent.

[0171] The term alkenyl refers to both straight and branched hydrocarbon groups containing at least one double bond, and in some embodiments 1, 2, or 3 double bonds. Unless specified otherwise “alkenyl” contains 2-12 carbon atoms. In addition to any group specifically  recited in any of the embodiments or claims, the alkenyl is optionally substituted with one, two, or three substituents selected from the group consisting of halo, C1-12 alkyl, C3-7cycloalkyl, aryl, biaryl, Het1. In some embodiments, alkenyl includes, but is not limited to, difluoromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoroethyl, (adamantane-1-yl) methyl, 3- (cyclohexyl) propyl, 4-propylcyclohexyl, -CH=CH-aryl, -CH=CH-Het1, -CH2-phenyl, biphenylmethyl, and the like. In some embodiments, alkenyl is unsubstituted.

[0172] The term alkenylene refers to a divalent alkenyl group. Unless specified otherwise “alkenylene” contains 2-12 carbon atoms. The alkenylene group is optionally substituted as described for alkenyl. In some embodiments, the alkenylene group is unsubstituted. The term “cycloalkyl” or “carbocycle” refers to a saturated or partially unsaturated, monocyclic, fused bicyclic, bridged polycyclic, or spirocyclic ring assembly containing from 3 to 12, from 3 to 10, or from 3 to 7 ring atoms, or the number of atoms indicated. Monocyclic rings include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclooctyl. Bicyclic and polycyclic rings include, for example, norbornane, decahydronaphthalene and adamantane. For example, C3-C8 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, and norbornane. These encompass fused structures. As used herein, the term “fused” refers to two or more rings which have at least two atoms and one bond in common, such as in two cyclohexane rings sharing one carbon-carbon bond. As used herein, the term “bridged polycyclic” refers to compounds wherein the cycloalkyl contains a linkage of one or more atoms connecting non-adjacent atoms. As used herein, the term “spirocyclic” (or “spiro” ) refers to two rings which have one atom in common and the two rings are not linked by a bridge. Examples of fused cycloalkyl groups are decahydronaphthalenyl, dodecahydro-1H-phenalenyl and tetradecahydroanthracenyl; examples of bridged cycloalkyl groups are bicyclo [1.1.1] pentyl, adamantanyl, and norbornanyl; and examples of spiro cycloalkyl groups include spiro [3.3] heptane and spiro [4.5] decane.

[0173] In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the cycloalkyl group is optionally substituted with one, two, or three substituents selected from the group consisting of halo, C1-12 alkyl, C3-7cycloalkyl, aryl, and Het or heteroaryl. In some embodiments, cycloalkyl is unsubstituted.

[0174] The term “cycloalkylene” refers to a cycloalkyl group, as defined above, linking at least two other groups, i.e., a divalent hydrocarbon radical. The two moieties linked to the  cycloalkylene can be linked to the same atom or different atoms of the cycloalkylene. Cycloalkylene groups include, but are not limited to, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, and cyclooctylene. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the cycloalkylene group is optionally substituted as described for cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkylene is unsubstituted. In some or any embodiments, the C3-6cycloalkylene group formed by any two of R4 through R10 is optionally substituted with one or two groups independently selected from C1-6alkyl and aryl.

[0175] The term “heterocycloalkyl” refers to a cycloalkyl, as defined above, containing 1 to 5 heteroatoms such as N, O and S. The heteroatoms can also be oxidized, such as, but not limited to, -S (O) -and -S (O) 2-. For example, heterocycle includes, but is not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, morpholino, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, piperidinyl, indolinyl, quinuclidinyl and 1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl.

[0176] The term “heterocycloalkylene” refers to a heterocyclalkyl group, as defined above, linking at least two other groups. The two moieties linked to the heterocycloalkylene can be linked to the same atom or different atoms of the heterocycloalkylene.

[0177] The term “heteroalkyl” means an alkyl or cycloalkyl group, as defined above, having a substituent containing a heteroatom selected from N, O, and S (O) n, where n is an integer from 0 to 2, where in some embodiments the substituent includes, hydroxy (OH) , C1-4alkoxy, amino, thio (-SH) , and the like. Said heteroatom may be incorporated in any part of the heteroalkyl group [e.g., heteroalkyl can be C1-4alkylC (=O) O C3-6cycloalkylNH2] , or contain a heterocyclic substituent [e.g., heteroalkyl can be 2- (4-morpholino) ethyl] . In some embodiments, substituents include -NRaRb, -ORa, and -S (O) n Rc, wherein each Ra is independently hydrogen, C1-4alkyl, C3-6cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclic, or –C (O) R (where R is C1-4alkyl) ; each Rb is independently hydrogen, C1-4alkyl, -SO2R (where R is C1-4alkyl or C1-4hydroxyalkyl) , -SO2NRR’ (where R and R’ are independently of each other hydrogen or C1-4alkyl) , or -CONR'R” (where R’ and R” are independently of each other hydrogen or C1-4alkyl) ; n is an integer from 0 to 2; and each Rc is independently hydrogen, C1-4alkyl, C3-6cycloalkyl, optionally substituted aryl, or NRaRb where Ra and Rb are as defined above. In some embodiments, heteroalkyl includes, but is not limited to 2-methoxyethyl (-CH2CH2OCH3) , 2-hydroxyethyl (-CH2CH2OH) , hydroxymethyl (-CH2OH) , 2-aminoethyl (- CH2CH2NH2) , 2-dimethylaminoethyl (-CH2CH2NHCH3) , benzyloxymethyl, thiophen-2-ylthiomethyl, and the like.

[0178] The term “halo” refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) , or iodo (I) .

[0179] The term “aryl” refers to a monocyclic or fused bicyclic, tricyclic or greater, aromatic ring assembly containing 6 to 16 ring carbon atoms. For example, aryl may be phenyl, benzyl or naphthyl, preferably phenyl. Aryl groups may include fused multicyclic ring assemblies wherein only one ring in the multicyclic ring assembly is aromatic. Aryl groups can be mono-, di-or tri-substituted by one, two or three radicals. Preferred as aryl is naphthyl, phenyl or phenyl mono-or disubstituted by alkoxy, phenyl, halogen, alkyl or trifluoromethyl, especially phenyl or phenyl-mono-or disubstituted by alkoxy, halogen or trifluoromethyl, and in particular phenyl. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the aryl is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halo, -C1-12alkyl (unsubstituted or substituted, in one embodiment with 1, 2, or 3 halo) , aryl, -OH, -OC1-12alkyl, -S (O) nC1-4alkyl (wherein n is 0, 1, or 2) , -C1-4alkylNH2, -NHC1-4alkyl, -C (=O) H, C (=O) ORa, OC (=O) Ra, OC (=O) NRaRc, OC (=O) heteroaryl, OC (=O) (heterocyclic ring) and -C=N-ORd wherein Rd is hydrogen or -C1-4alkyl. Two adjacent substituents in the aryl group may be connected to form a C4-7cycloalkyl or 4-to 7-member heterocyclic group fused to said aryl group. Aryl groups distinguished as "aryl" and "aryl1" or "aryl2" refer to independently selected aryl groups that may be different from each other, or independently equal to each other. If the term "aryl" is used more than once in the same group, then each "aryl" is independent of another "aryl" , at each appearance.

[0180] The term “arylene” refers to an aryl group, as defined above, linking at least two other groups. The two moieties linked to the arylene are linked to different atoms of the arylene. Arylene groups include, but are not limited to, phenylene.

[0181] The term “arylalkyl” refers to an alkyl group substituted with an aryl group, each as defined herein, including where the aryl and alkyl are optionally substituted as described in their respective definitions.

[0182] The term “arylheteroaryl” refers to an aryl group substituted with a heteroaryl group, each as defined herein, including where the aryl and heteroaryl are optionally substituted as described in their respective definitions.

[0183] The term “heteroarylaryl ” refers to a heteroaryl group substituted with an aryl group, each as defined herein, including where the aryl and heteroaryl are optionally substituted as described in their respective definitions.

[0184] The term “biaryl” refers to an aryl group as defined herein substituted with another aryl group as defined herein, including where the aryl groups are independently optionally substituted as described in the definition.

[0185] The term “biarylalkyl” refers to an alkyl group substituted with an aryl group which is substituted with another aryl group, each as defined herein, including where each aryl independently and alkyl are optionally substituted as described in their respective definitions

[0186] The terms heterocyclic, heterocyclic ring and heterocycle refer to a monocyclic or bicyclic aromatic ring or a saturated or unsaturated, monocyclic or bicyclic ring that is not aromatic comprising 3 to 12 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, P (=O) , and S (O) m within the ring, wherein m is an integer from 0 to 2. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the heterocyclic ring is optionally substituted with one, two, or three halo, C (=O) ORa, OC (=O) Ra, OC (=O) NRaRb, -C1-20alkyl, -OH, -NH2, -OC1-20alkyl, -S (O) mC 1-20alkyl (wherein m is 0, 1, or 2) , -C1-20alkyl-NH2, -NHC1-4alkyl, -C (=O) H, or -C=N-ORd wherein each Ra, Rb and Rd is independently hydrogen or C1-20alkyl. In some embodiments, the heterocyclic ring is unsubstituted. In some or any embodiments, the 4 to 7 or 5 to 7 membered ring formed by any two of R4 through R10 and / or formed by R11 and R12 and / or formed by R4 and R11 and / or formed by R6 and R12 is optionally substituted as described herein for heterocycle. In some or any embodiments, the 5 to 7 membered ring formed by R11 and R12 and / or formed by R4 and R11 and / or formed by R6 and R12 is optionally substituted with one or two groups independently selected from C1-6alkyl and aryl.

[0187] The term Het1 at each occurrence is independently a C-linked 5-or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur within the ring.

[0188] The term “unsaturated” in the context of the term cycloalkyl, cycloalkylene, and heterocycle refers to a partially unsaturated, but not aromatic ring.

[0189] In some embodiments, heterocylic rings include, but are not limited to, azetidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole,  indole, dihydroindole, indazole, purine, quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthylpyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phenazine, isoxazole, isoxazolinone, phenoxazine, phenothiazine, imidazolidine, imidazoline, piperidine, piperazine, indoline, phthalimide, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinoline, 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, thiazole, thiadiazole tetrazole, thiazolidine, thiophene, benzo [b] thiophene, morpholinyl, thiomorpholinyl (also referred to as thiamorpholinyl) , piperidinyl, pyrrolidine, tetrahydrofuranyl, 1, 3-benzoxazine, 1, 4-oxazine-3-one, 1, 3-benzoxazine-4-one, pyrrolidine, pyrrolidine-2-one, oxazolidine-2-one, azepine, perhydroazepine, perhydroazepine-2-one, perhydro-1, 4-oxazepine, perhydro-1, 4-oxazepine-2-one, perhydro-1, 4-oxazepine-3-one, perhydro-1, 3-oxazepine-2-one, azabicyclo [3.1.0] hexane and the like, and N-oxides of said nitrogen heterocycles. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, heterocyclic rings include substituted and unsubstituted rings, including those substituted with groups selected from C (=O) ORa, OC (=O) Ra, OC (=O) NRaRb where each Ra and Rb are independently hydrogen or C1-6alkyl.

[0190] The term heteroaryl refers to a five- (5) or six- (6) membered C-or N-linked heterocyclic ring, optionally fused to a benzene or to another heterocyclic ring (wherein at least one of the heterocyclic rings is aromatic) . Heterocyclic ring fused to a benzene ring is also referred to as benzo-heterocyclic group. In some embodiments, heteroaryl includes, but is not limited to, pyridine, thiophene, furan, pyrazole, indole, benzimidazole, quinoline, pyrimidine, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 4-oxo-2-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoxaz-olyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1, 2, 3-oxathiazole, 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, 1, 2, 5-oxadiazole, 1, 3, 4-oxadiazole, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazole, 4-isothiazole, 5-isothiazole, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isopyrrolyl, 4-isopyrrolyl, 5-isopyrrolyl, 1, 2, 3, -oxathiazole-1-oxide, 1, 2, 4-oxadiazol-3-yl, 1, 2, 4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl, 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl, 1, 2, 5-thiadiazol-3-yl, 1, 2, 4-thiadiazol-5-yl, 3-oxo-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl, 1, 3, 4-thiadiazol-5-yl, 2-oxo-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl, 1, 2, 4-triazol-3-yl, 1, 2, 4-triazol-5-yl, 1, 2, 3, 4-tetrazol-5-yl, 5-oxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl and 5-isothiazolyl, 1, 3, 4, -oxadiazole, 4-oxo-2-thiazolinyl, or 5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl, thiazoledione, 1, 2, 3, 4- thiatriazole, and 1, 2, 4-dithiazolone. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, heteroaryl groups include substituted and unsubstituted rings, including those substituted with groups selected from C (=O) ORa, OC (=O) Ra, and OC (=O) NRaRb where each Ra and Rb are independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments, heteroaryl is unsubstituted. Heteroaryl groups distinguished as "heteroaryl" and "heteroaryl1" or "heteroaryl2" refer to independently selected heteroaryl groups that may be different from each other, or independently equal to each other. If the term "heteroaryl" is used more than once in the same group, then each "heteroaryl" is independent of another "heteroaryl" , at each appearance. The term “heteroarylene” is a divalent group based on the aforementioned heteroaryl.

[0191] The term “heteroarylalkyl” refers to an alkyl group substituted with an heteroaryl group, each as defined herein.

[0192] The term "mono-substituted" refers to a group having at least one substituent in said group, not counting the point of connection of this group to the main structure or general formula. The term "multiply-substituted" refers to a group having at least two substituents in said group, not counting the point of connection of this group to the main structure or general formula.

[0193] Unless specified otherwise, “carbon atom” means the atom of element carbon optionally substituted with H, halo, NRaRb, C1-12alkyl, C3-7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or with a heterocyclic ring. Carbon atom comprises atoms with sp3, sp2, and sp electronic hybridization.

[0194] “Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may, but need not, occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “aryl group optionally mono-or di-substituted with an alkyl group” means that the alkyl may but need not be present, and the description includes situations where the aryl group is mono-or disubstituted with an alkyl group and situations where the aryl group is not substituted with the alkyl group.

[0195] Compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or the arrangement of their atoms in space are termed “isomers” . Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed “stereoisomers” .

[0196] Stereoisomers that are not mirror images of one another are termed “diastereomers” and those that are non-superimposable mirror images of each other are termed  “enantiomers” . When a compound has an asymmetric center, for example, it is bonded to four different groups, a pair of enantiomers is possible. An enantiomer can be characterized by the absolute configuration of its asymmetric center and is described by the R-and S-sequencing rules of Cahn and Prelog, or by the manner in which the molecule rotates the plane of polarized light and designated as dextrorotatory or levorotatory (i.e., as (+) or (-) -isomers respectively) . A chiral compound can exist as either individual enantiomer or as a mixture thereof. A mixture containing equal proportions of the enantiomers is called a “racemic mixture” .

[0197] The compounds provided herein may possess one or more asymmetric centers; such compounds can therefore be produced as individual (R) -or (S) -stereoisomers or as mixtures thereof. Unless indicated otherwise, the description or naming of a particular compound in the specification and Claims is intended to include all individual enantiomers and any mixtures, racemic, partially racemic, or otherwise, thereof. The methods for the determination of stereochemistry and the separation of stereoisomers are well-known in the art (see discussion in Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry” , 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) .

[0198] A hydrogen (H) , carbon (C) , or nitrogen (N) substitution for compounds of the formulas I-IV include a substitution with any isotope of the respective atom. Thus, a hydrogen (H) substitution includes a 1H, 2H (deuterium) , or 3H (tritium) isotope substitution, as may be desired, for example, for a specific therapeutic or diagnostic therapy, or metabolic study application, or stability enhancement. Optionally, a compound of this invention may incorporate a known in the art radioactive isotope or radioisotope, such as any number of 3H, 15O, 12C, or 13N isotopes, to afford a respective radiolabeled compound of formulas I-IV.

[0199] A “pharmaceutically acceptable carrier” means a carrier that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. “A pharmaceutically acceptable carrier” as used in the specification and Claims includes both one and more than one such carrier.

[0200] A “pharmaceutically acceptable salt” of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, and the like; or (2) salts formed when an acidic proton presents in the parent compound either is replaced by a metal ion, e.g., an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion; or coordinates with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, and the like.

[0201] “Treating” , “treatment” , or “therapy” of a disease includes:

[0202] (1) preventing the disease, i.e. causing the clinical symptoms of the disease not to develop in a mammal that may be exposed to or predisposed to the disease but does not yet experience or display symptoms of the disease,

[0203] (2) inhibiting the disease, i.e., arresting or reducing the development of the disease or its clinical symptoms, or

[0204] (3) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease or its clinical symptoms.

[0205] A “therapeutically effective amount” means the amount of a compound that, when administered to a mammal for treating a disease, is sufficient to effect such treatment for the disease. The “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated.

[0206] “Leaving group” has the meaning conventionally associated with it in synthetic organic chemistry, i.e., an atom or group capable of being displaced by a nucleophile and includes halogen, C1-4alkylsulfonyloxy, ester, or amino such as chloro, bromo, iodo, mesyloxy, tosyloxy, trifluorosulfonyloxy, methoxy, N, O-dimethylhydroxyl-amino, and the like.

[0207] “Prodrug” means any compound which releases an active parent drug according to a compound provided herein in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of a compound of provided herein are prepared by modifying functional groups present in a compound provided herein in such a way that the modifications may be cleaved in vivo to release the parent compound. Prodrugs include compounds provided herein wherein a hydroxy, sulfhydryl, amido or amino group in the compound is bonded to any group that may be cleaved in vivo to regenerate the free hydroxyl, amido, amino, or sulfhydryl group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to esters (e.g., acetate, formate, benzoate, phosphate or phosphonate derivatives) , carbamates (e.g., N, N-dimethylaminocarbonyl) of hydroxy functional groups in compounds provided herein, and the like. Prodrugs of compounds provided herein may be used for particular therapeutic application, such as for pulmonary delivery of an aerosol containing a prodrug of such a compound, or to improve tolerance to same agent. For example, a methanesulfonate prodrug form of polymyxin drug colistin (described, for example by Bergen et al. in Antimicrob. Agents Chemother. 2006, vol. 50, p. 1953) is used to reduce neurotoxic effects of colistin, and is used for aerosol administration of this drug. This and other known forms of prodrugs could be likewise used to further improve pharmaceutical properties of the compounds provided herein.

[0208] The term “mammal” refers to all mammals including humans, livestock, and companion animals.

[0209] The compounds described herein are generally named according to the IUPAC or CAS nomenclature system. Abbreviations which are well known to one of ordinary skill in the art may be used (e.g. “Ph” for phenyl, “Me” for methyl, “Et” for ethyl, “h” for hour or hours and “rt” for room temperature) .

[0210] Illustrative Embodiments

[0211] Within the broadest definition of the present invention, certain compounds of the compounds of formula I may be preferred. Specific and preferred values listed below for radicals, substituents, and ranges, are for illustration only; they do not exclude other defined values or other values within defined ranges for the radicals and substituents.

[0212] In some preferred compounds described herein C1-14alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, octyl, nonyl, decyl, and isomeric forms thereof.

[0213] In some preferred compounds described herein C2-12alkenyl can be vinyl, propenyl, allyl, butenyl, and isomeric forms thereof (including cis and trans isomers) .

[0214] In some preferred compounds described herein C3-7cycloalkyl can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and isomeric forms thereof.

[0215] In some preferred compounds described herein C1-14heteroalkyl can be hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 2- (4-morpholino) ethyl, and 2-methoxyethyl.

[0216] In some preferred compounds described herein halo can be fluoro (F) or chloro (Cl) .

[0217] It will also be appreciated by those skilled in the art that compounds described herein may have additional chiral centers and be isolated in optically active and racemic forms. The present invention encompasses any racemic, optically active, tautomeric, geometric, or stereoisomeric form, or mixture thereof, of a compound of the invention.

[0218] Any embodiment described herein can be combined with any other embodiment described herein.

[0219] In one preferred embodiment, the parent (precursor) structure of R1 in a compound of formula Ⅱ is selected from the structures below.

[0220] In one preferred embodiment, the parent (precursor) structure of R1 in a compound of formula Ⅱ is selected from the structures below.

[0221] Some preferred compounds of formulas I are exemplified below, including any salt thereof, such as a hydrochloride, a sulfate, or another pharmaceutically acceptable salt.

[0222] In one preferred embodiment, provided is a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof and possessing anti-inflammatory activity, or therapeutic effects for kidney diseases, as determined by alleviating or slowing of kidney cytokines release such as TNF-α, IL-6, IL-12, or reducing the biomarkers such as protein levels, blood urea nitrogen, serum creatinine, or by improving a condition of a patient in need of therapy, or of a mammal in animal tests.

[0223] In some or any embodiments, a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, is useful for therapy of an inflammation, wherein the inflammation is a renal inflammation, or inflammation diseases in a kidney injury or dysfunction, or an inflammation induced by a nephrotoxic substance, including a pharmaceutical nephrotoxic substance, such as anticancer, anti-diabetes, anti-infective, or another chemotherapeutic substance.

[0224] In some or any embodiments, a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, possesses an enhanced anti-inflammatory, immunomodulating, or nephro-protective effect when compared to a similar dose of a free agent or drug R1 incorporated into said compound as determined by in vitro or in vivo test (s) for anti-inflammatory, immunomodulating, or nephro-protective activity.

[0225] In some or any embodiments, a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, and wherein when it is administered to a mammal, said compound exhibits preferential accumulation in kidneys, with a ratio for its molar concentration in kidneys compared to that in blood of between about 5 and 50.

[0226] In some or any embodiments, a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, and wherein when it is administered to a mammal, said compound  exhibits preferential accumulation in kidneys, with a ratio for its molar concentration in kidneys compared to that in blood of at least about 20.

[0227] In some or any embodiments, a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, and wherein when it is administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of an agent R1, said compound exhibits about 1.5-to 15-fold higher loading (tissue concentration) and / or drug exposure (area-under-the-curve, AUC) of agent R1 in kidneys, as compared to the standard therapeutic dosing of free drug R1.

[0228] In some or any embodiments, a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, and wherein when it is administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of agent (s) R1, exhibits about 1.5-to 15-fold higher efficacy, as compared to the standard therapeutic dosing of agent (s) R1, with said therapeutic effect determined as a slowed, stopped, or reversed progression of inflammation (as determined per changes in cytokine release, and / or by using biochemical biomarkers for disease monitoring, or similar methods) .

[0229] In some or any embodiments, a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, and wherein when it is administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of agent (s) R1, exhibits at least 2-fold higher efficacy, as compared to the standard therapeutic dosing of agent (s) R1, with said therapeutic effect determined as a slowed, stopped, or reversed progression of inflammation or a kidney injury (as determined by levels of a cytokine release, and / or by using biochemical biomarkers for inflammation monitoring, or by radiography, or by magnetic resonance imaging, or alike) .

[0230] In some or any embodiments, a compound of any one of formulas I, Ia, or Ib, or any embodiments therein, and wherein when it is administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of an agent R1, exhibits at least 2-fold reduced rate of adverse effects and / or off-target toxicity manifestation, as compared to the standard therapeutic dosing of R1, as determined by medical observations of a mammal under therapy, a blood cells count, a tissue biopsy, and / or by analysis of biochemical biomarkers, or similar method.

[0231] In some embodiments and aspects, a compound provided herein may be used in a combination with an adjunct agent, to act synergistically and / or enhance therapeutic effects of said compound itself, or of an adjunct agent, or both. Such adjunct agents include other anticancer or immunomodulating agent (s) , such as a monoclonal antibody agent, or another anti-inflammatory agent (s) , or another anticancer or antibacterial agent, or humanized antibody such as pembrolizimab.

[0232] In one such aspect, a compound provided herein has modest or no anti-inflammatory activity in vitro, but exhibits high anti-inflammatory efficacy when administered to a mammal in need of such a therapy.

[0233] In some or any embodiments is provided a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of a compound of formulaI, Ia, or Ib, or as defined in any of the embodiments described herein, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0234] General Synthetic Methods

[0235] The compounds of this invention can be prepared in accordance with one or more of methods described, for example, in references below. General syntheses of certain related starting materials have been described in the literature. For example, the preparation of Boc-protected polymyxin nonapeptide was described by O’Dowd et al. in Tetrahedron Lett. 2007, vol. 48, p. 2003. Additional protected polymyxin B nonapeptide and colistin nonapeptide derivatives can be prepared as described by Okimura et al. in Chem. Pharm. Bull. 2007, vol. 55, pp. 1724-1730. Likewise, the general peptide acylation chemistry was described in the ref. Tetrahedron Lett. 2007, vol. 48, pp. 2003-2005.

[0236] Additional general methods suitable for preparation of compounds of formulas I-III have been described in publications WO 2016 / 083531, WO 2015 / 149131, WO 2015 / 135976, US 2015 / 0031602, WO 2014 / 188178, WO 2014 / 108469, CN 103923190, US 2014 / 0162937, WO 2014 / 028087, WO 2013 / 112548, CN 103130876, WO 2013 / 072695, WO 2012 / 168820, WO 2012051663, US 2012 / 0316105, US 2012 / 0283176, US 2010 / 0160215, US 2009 / 0215677, WO 2008 / 017734, WO 2006 / 045156, US 2006 / 0004185, US 6380356, and US 3450687.

[0237] Methods suitable for incorporation of suitable enzymatically and / or chemically cleavable groups X, Y, and Z (and additional spacers / linkers in same) in compounds of formulas I-III have been described in generally related synthetic art for preparation of ADCs and other agents, such as reported, for example, in publications US 20170355769; J. Am. Chem. Soc. 2018, vol. 140, p. 1617; Bioconjugate Chem. 2016, vol. 27, p. 1606; Bioconjugate Chem. 2016, vol. 27, p. 1645; Bioconjugate Chem. 2015, vol. 26, p. 919; Mol. Pharmaceutics 2015, vol. 12, p. 1813; ACS Med. Chem. Lett. 2017, vol. 8, p. 1037; ACS Med. Chem. Lett. 2016, vol. 7, p. 983; Org. Process Res. Dev. 2019, vol. 23, p. 2647; Bioconjugate Chem. 2016, vol. 27, p. 1880; Bioconjugate Chem. 2017, vol. 28, p. 620; Org. Process Res. Dev. 2018, vol. 22, p. 286; Bioconjugate Chem. 2015, vol. 26, p. 2216; J. Med. Chem. 2014, vol. 57, p. 6949; Bioconjugate Chem. 2018, vol. 29, p. 1155; J. Am. Chem. Soc. 2015, vol. 137, p. 3229; Mol. Pharmaceutics 2018, vol. 15, p. 2384; ACS Med. Chem. Lett. 2016, vol. 7, p. 988; Chem. Biodiversity 2019, vol. 16, e1800520; Nature Commun. | 2018, vol. 9, p. 2512; Mol. Pharmaceutics 2011, vol. 8, p. 901; ACS Med. Chem. Lett. 2019, vol. 10, p. 1393; J. Nat. Prod. 2017, vol. 80, p. 2447; ACS Med. Chem. Lett. 2019, vol. 10, p. 1674; Pharmaceutics 2013, vol. 5, p. 220; and other references cited in these publications.

[0238] Specific methods, amino acid reagents, as well as linker / spacer structures described in above literature are directly adaptable to prepare compounds of formulas I-III, by straightforward variations in specific reagents and protection / deprotection schemes, obvious to one skilled in synthetic organic chemistry.

[0239] Additional syntheses of specific compounds described herein are illustrated by various synthetic Schemes for Examples below, likewise adaptable to preparation of additional compounds provided herein.

[0240] Examples

[0241] Embodiments of the present invention are described in the following examples, which are meant to illustrate and not limit the scope of this invention. Common abbreviations well-known to those with ordinary skills in the synthetic art used throughout.

[0242] Abbreviations:

[0243] NMR: 400 MHz 1H NMR spectra (δ, ppm) recorded in D2O unless specified otherwise.

[0244] LCMS: liquid chromatography mass-spectroscopy analysis.

[0245] MS: mass-spectroscopy data (m / z) for a positive ionization method.

[0246] Chromatography: silica gel chromatography using common organic solvents unless specified otherwise.

[0247] TLC: thin-layer chromatography.

[0248] HPLC: reverse-phase high-performance chromatography using commercial C18 phase columns.

[0249] TES: Et3SiH.

[0250] TFA: CF3COOH.

[0251] TCFH: N, N, N′, N′-Tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate.

[0252] EA: EtOAc.

[0253] ACN: MeCN.

[0254] DMF: N, N-dimethylformamide.

[0255] DCC: N, N’-dicyclohexylcarbodiimide.

[0256] DCE: 1, 2-dichloroethane.

[0257] NMP: N-methyl pyrrolidinone.

[0258] NsCl: 4-nitrophenylsulfonyl chloride.

[0259] PE: hexanes or light petroleum ether.

[0260] C18 chromatography: reverse phase chromatography using a gradient of 0.1%TFA in water and acetonitrile (ACN) .

[0261] PMBN (Boc) 4, same as PMBNBoc4: H-Thr-Dab (Boc) -cyclo [Dab-Dab (Boc) -D-Phe-Leu-

[0262] Dab (Boc) -Dab (Boc) -Thr] .

[0263] PMBH (Boc) 3, same as PMBNBoc3: cyclo [Dab-Dab (Boc) -D-Phe-Leu-Dab (Boc) -Dab (Boc) -Thr] . Other reagent abbreviations are just as employed in common synthetic literature, including the American Chemical Society list of abbreviations, such as found, for example, in the Journal of Organic Chemistry; or in the Journal of Peptide Chemistry. Unless specified otherwise, all reagents were either from commercial sources, or made by conventional methods described in available literatures.

[0264] Example 1.

[0265] Synthesis of the Compound of Example 1:

[0266] Intermediate 1. To a solution of Fmoc-Glu (OtBu) -OH (542 mg, 1.27 mmol) in DMF (5.00 mL) was added DIEA (247 mg, 1.91 mmol) and TBTU (404 mg, 1.26 mmol) at 25 ℃ and stirred for 10 mins at 25 ℃. A mixture of dexamethasone (500 mg, 1.26 mmol) and DIEA (247 mg, 1.91 mmol) in DMF (5.00 mL) was added to the mixture at 25 ℃ and then stirred at 25 ℃for 12 h. The crude product was diluted with MeOH (1 mL) . The crude product was purified by HPLC (Phenomenex Luna C18 75x30 mmx3 um, water -FA / ACN) to afford 600 mg of Intermediate 1 as a white solid. MS: 800.6 [M+H] +.

[0267] Intermediate 2. To a solution of Intermediate 1 (100 mg, 0.125 mmol) in DCM (1.00 mL) was added TFA (0.200 mL, 2.61 mmol) at 25 ℃ and then stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude Intermediate 2 as yellow oil. LCMS: 744.5 [M+H] +.

[0268] Intermediate 3. To a solution of Intermediate 2 (50.5 mg, 0.041 mmol) in DMF (1.00 mL) was added PMBN-Boc4 (50.0 mg, 0.037 mmol) , DIEA (23.9 mg, 0.185 mmol) and HATU (20.9 mg, 0.055 mmol) at 0 ℃ and then stirred at 25 ℃ for 12 h. The crude product was  diluted with DMF (1 mL) . The mixture was purified by HPLC (Phenomenex Luna C18 75x30 mm x3 um, gradient water -FA / ACN) to afford 30.0 mg of Intermediate 3 as a light-yellow solid.

[0269] Compound of Example 1. To a solution of Intermediate 3 (20 mg, 0.010 mmol) in DCM (0.50 mL) and diethylamine (0.001 mL, 0.005 mmol) at 25 ℃ and stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was adjusted to pH = 1 with TFA at 0 ℃ and then TFA (0.300 mL) was added to the mixture at 25 ℃ and stirred at 25 ℃ for 2 h. The crude product was diluted with MeCN (1 mL) and purified by HPLC (Phenomenex Luna 80x30 mmx3 um, water (TFA) -ACN) to afford 18.16 mg of Compound of Example 1 as a white solid. MS: 1467.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 7.33 -7.20 (m, 5H) , 6.29 (dd, J = 1.9, 10.1 Hz, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.16 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 4.62 -4.39 (m, 4H) , 4.38 -4.23 (m, 6H) , 4.21 -4.02 (m, 3H) , 3.68 -3.52 (m, 1H) , 3.17 -2.90 (m, 13H) , 2.88 -2.65 (m, 3H) , 2.51 -2.06 (m, 14H) , 2.04 -1.95 (m, 2H) , 1.92 -1.84 (m, 1H) , 1.80 -1.64 (m, 2H) , 1.59 (s, 3H) , 1.56 -1.47 (m, 2H) , 1.46 -1.34 (m, 2H) , 1.27 -1.16 (m, 6H) , 1.02 (s, 3H) , 0.87 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.80 -0.72 (m, 3H) , 0.71 -0.64 (m, 3H) .

[0270] Example 2

[0271] Synthesis of the Compound of Example 2:

[0272] Intermediate 5. The mixture of Dexamethasone (1 g, 2.5 mmol) , 4-nitrophenylsulfonyl chloride (1.13 g, 5.1 mmol) and TEA (1.06 mL, 7.6 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at rt under Ar for 16 h. The mixture was extracted with DCM (80 mL) , washed with sat. NaHCO3 (2x10 mL) and brine (10 mL) , dried and evaporated to give 1.1 g of crude Intermediate 5. MS: 411.19 [M+H] +.

[0273] Intermediate 6. The mixture of Intermediate 5 (1.1 g of crude, 2.5 mmol) and NaN3 (1.6 g, 25 mmol) in acetone (15 mL) was stirred at 50 ℃ under Ar for 16 h. Cooled to rt, the mixture was extracted with EtOAc (80 mL) , washed with brine (10 mL *2) . Dried and evaporated, purified by silica column (EtOAc  / PE = 0～100%) to give 0.9 g of Intermediate 6. MS:418.22 [M+H] +.

[0274] Intermediate 7. The mixture of Intermediate 6 (417 mg, 1 mmol) , 1 M HCl (2 mL) and PPh3 (394 mg, 1.5 mmol) in THF (10 mL) was stirred at rt under Ar for 16 h. The mixture was purified using C18 column (ACN  / H2O = 0～80%) to give 265 mg of Intermediate 7. MS: 392.32 [M+H] +.

[0275] Intermediate 9. The mixture of Boc-L-Ala-L-Ala-OMe (823 mg, 3 mmol) and TFA (2 mL) in DCM (6 mL) was stirred at rt under Ar for 3 h. Removed solvent to give 1.1 g crude of Intermediate 9. MS: 175.19 [M+H] +.

[0276] Intermediate 10. The mixture of Intermediate 9 (1.1 g of crude, 3 mmol) , (tert-butoxycarbonyl) glycine (552 mg, 3.15 mmol) , HATU (1.25 g, 3.3 mmol) and DIEA (1.5 mL, 9 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at rt under Ar for 5 h. The mixture was extracted with ErOAc (50 mL) , washed with 1 M HCl (2x15 mL) , 0.5 M NaOH (2x5 mL) and brine (5 mL) . Dried and evaporated to give 0.8 g of Intermediate 10. MS: 332.05 [M+H] +.

[0277] Intermediate 11. The mixture of Intermediate 10 (0.8 g) and TFA (1 mL) in DCM (3 mL) was stirred at rt under Ar for 3 h. Removed solvent to give 0.9 g crude of Intermediate 11. MS:232.12 [M+H] +.

[0278] Intermediate 12. The mixture of PMBN-Boc4 (500 mg, 0.37 mmol) and succinic acid anhydride (48 mg, 0.48 mmol) in ACN  / H2O (5 mL  / 1 mL) was stirred at rt under Ar for 16 h. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL) , washed with 1 M HCl (2x5 mL) , and brine (2x5 mL) . Dried and evaporated to give 560 mg of Intermediate 12. MS: 1463.55 [M+H] +.

[0279] Intermediate 13. The mixture of Intermediate 12 (530 mg, 0.36 mmol) , Intermediate 11 (312 mg, 0.91 mmol) , HATU (344 mg, 0.91 mmol) and DIEA (0.24 mL, 1.45 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at rt under Ar for 3 h. The mixture was extracted with EA (60 mL) , washed with 1 M HCl (2x10 mL) and brine (10 mL) . Dried and evaporated, purified using C18 column (gradient ACN  / H2O = 0～90%) to give 450 mg of Intermediate 13. MS: 1676.56 [M+H] +.

[0280] Intermediate 14. The mixture of Intermediate 13 (430 mg, 0.256 mmol) , LiOH. H2O (22 mg, 0.513 mmol) and H2O (1 mL) in THF (4 mL) was stirred at rt under Ar for 4 h. The mixture was extracted with EA (60 mL) , washed with 1 M HCl (10 mL) and brine (10 mL) . Dried and evaporated, purified using C18 column (ACN  / H2O = 0～90%) to give 305 mg of Intermediate 14. MS: 1662.59 [M+H] +.

[0281] Intermediate 15. The mixture of Intermediate 14 (265 mg, 0.16 mmol) , HATU (73 mg, 0.19 mmol) and DIEA (0.066 mL, 0.4 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at rt under Ar for 0.5 h, then Intermediate 17 (105 mg, 0.21 mmol) was added to the reaction, stirred at rt under Ar for 1 h. The mixture was extracted with EA (60 mL) , washed with 1M HCl (2x8 mL) and brine (8 mL) . Dried and evaporated, purified using C18 column (ACN  / H2O = 0～90%) to give 178 mg of Intermediate 15. MS: 1018.72 [M+H] +.

[0282] Compound of Example 2. The mixture of Intermediate 15 (150 mg, 0.07 mmol) and TFA (0.5mL) in DCM (1.5 mL) was stirred at rt under Ar for 1 h. Removed solvent, purified using C18 column (ACN  / H2O = 0～60%) to give 62.4 mg of Compound of Example 2. MS: 1635.93 [M+H] +. 1H NMR: 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 4.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.40 (dt, J = 15.7, 8.9 Hz, 2H) , 4.34 –4.12 (m, 13H) , 3.91 –3.81 (m, 2H) , 3.27 (dt, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H) , 3.11 –2.92 (m, 10H) , 2.61 (s, 6H) , 2.54 –2.38 (m, 2H) , 2.18 (ddt, J = 24.0, 14.8, 8.0 Hz, 5H) , 2.12 –2.02 (m, 3H) , 1.85 (d, J = 53.6 Hz, 5H) , 1.74 (q, J = 12.2 Hz, 1H) , 1.64 (d, J =14.0 Hz, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.37 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 4H) , 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.20 (s, 1H) , 1.16 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 3H) , 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 0.89 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 0.80 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) , 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0283] Example 3.

[0284] Synthesis of the Compound of Example 3:

[0285] Intermediate 16. A 25 mL flask was charged with PMBHBoc3 (127.2 mg, 0.12 mmol) , succinic anhydride (18.01 mg, 0.18 mmol) , DMAP (43.96 mg, 0.36 mmol) and water / ACN (5 mL / 5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. The mixture was concentrated and purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to afford 182.2 mg of Intermediate 16 as a white solid. MS: 1162.26 [M+H] +.

[0286] Intermediate 17. The mixture of triamcinolone (800 mg, 2.0 mmol) , tert-butyl (4-formylphenyl) carbamate (496 mg, 2.2 mmol) , MgSO4 (1.2 g, 10 mmol) in ACN (15 mL) was stirred at rt for 15 min, then HClO4 (0.856 mL) was added to the reaction, stirred at rt overnight. Extracted with EtOAc, washed with aq. NaHCO3 and brine. Dried and evaporated to give 840 mg crude of Intermediate 17 as a white solid. MS: 498.16 [M+H] +.

[0287] Intermediate 18. The mixture of Intermediate 17 (780 mg of crude, 1.56 mmol) , Boc-Val-Cit-OH (586 mg, 1.56 mmol) , HATU (711 mg, 1.87 mmol) and DIEA (0.5 mL, 3.12 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at rt under Ar for 5 h. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL) , washed with 1M HCl (2x15 mL) , 0.5 M NaOH (2x5 mL) and brine (5 mL) . Dried (MgSO4) and evaporated, purified using C18 column to give 0.3 g of Intermediate 18.

[0288] Intermediate 19. The mixture of Intermediate 18 (0.15 g) and TFA (1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at rt under Ar for 3 h. Removed solvent to give 0.17 g crude of Intermediate 19.

[0289] Intermediate 20. The mixture of Intermediate 19 (114 mg of crude, 0.19 mmol) , Intermediate 16 (224 mg, 0.21 mmol) , HATU (289 mg, 0.76 mmol) and DIEA (0.25 mL, 1.52 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at rt under Ar for 5 h. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL) , washed with 1M HCl (2x15 mL) , 0.5M NaOH (2x5 mL) and brine (5 mL) . Dried and evaporated, the residue was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to afford 60.8 mg of Intermediate 20 as a white solid. MS: 1897.61 [M+H] +.

[0290] Compound of Example 3. A 25 mL flask was charged with Intermediate 29 (60.8 mg, 0.032 mmol) , TFA (0.5 mL) and DCM (2.5 mL) under Air. Then the reaction mixture was stirred at rt for 3 h. Volatiles were removed under vacuum, and the residue purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to afford 33.6 mg of Compound of Example 3 as a white solid. MS: 1597.8 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : 8.79 (d, J =6.4 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.34 –8.22 (m, 2H) , 7.94 –7.89 (m, 3H) , 7.87 (dq, J =10.1, 5.0 Hz, 3H) , 7.83 –7.79 (m, 4H) , 7.76 (s, 1H) , 7.62 (dd, J = 12.2, 8.4 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J =8.7, 3.2 Hz, 1H) , 7.34 –7.29 (m, 2H) , 7.29 –7.25 (m, 3H) , 7.24 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 7.22 –7.16 (m, 1H) , 6.24 (dt, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H) , 6.12 –6.05 (m, 1H) , 6.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 5.43 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.55 –4.49 (m, 2H) , 4.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.22 (dt, J = 19.2, 9.4 Hz, 6H) , 4.01 (s, 1H) , 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.01 (s, 1H) , 2.95 (dq, J = 13.3, 6.5, 5.8 Hz, 3H) , 2.87 (q, J = 8.7, 7.6 Hz, 4H) , 2.80 (s, 1H) , 2.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 2.66 (d, J =15.4 Hz, 2H) , 2.58 (s, 1H) , 2.46 –2.41 (m, 2H) , 2.39 –2.31 (m, 3H) , 2.16 (td, J = 11.9, 6.4 Hz, 2H) , 2.06 –1.92 (m, 5H) , 1.87 –1.82 (m, 2H) , 1.69 (q, J = 8.4, 7.1 Hz, 4H) , 1.59 (d, J = 16.0 Hz, 2H) , 1.50 (s, 3H) , 1.44 (s, 1H) , 1.34 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 1.11 (s, 1H) , 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 0.90 –0.81 (m, 9H) , 0.81 –0.73 (m, 5H) , 0.72 (s, 2H) .

[0291] Example 4.

[0292] Synthesis of the Compound of Example 4:

[0293] Intermediate 21. A 100 mL flask was charged with Fluocinolone acetonide (1.22 g, 2.7 mmol) and HBF4 (40%in water, 25 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. White precipitate was collected through filtration, washed with water and dried under high vacuum to give 965.9 mg of crude Intermediate 21 as a white solid. MS: 413.11 [M+H] +.

[0294] Intermediate 22. A 100 mL flask was charged with Intermediate 21 (965.9 mg, 2.342 mmol) , butyraldehyde (0.227 ml, 2.6 mmol) , HClO4 (70%, 980 uL, 11.7 mmol) , MgSO4  (1.41 g, 11.7 mmol) and ACN (25 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. The reaction mixture was filtered through celite pad, the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide crude product. This was dissolved in EtOAc, washed with sat. NaHCO3, brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure, dried under vacuum to afford 1.18 g of Intermediate 22 as a white solid. MS: 467.22 [M+H] +.

[0295] Intermediate 23. A 100 mL flask was charged with Intermediate 22 (932.4 mg, 2 mmol) , 4-nitrophenylsulfonyl chloride (664.8 mg, 1.5 mmol) , TEA (0.834 mL, 6 mmol) and DCM (30 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl, the DCM layer was separated. The aqueous layer was extracted with DCM twice. The combined DCM layers were washed with sat. NaHCO3, brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 943.5 mg of Intermediate 23 as an off-white solid. MS: 652.20 [M+H] +.

[0296] Intermediate 24. A 25 mL flask was charged with Intermediate 23 (629 mg, 0.963 mmol) , tert-butyl N- (4-hydroxyphenyl) carbamate (222.3 mg, 1.063 mmol) , K2CO3 (400.5 mg, 2.898 mmol) and DMF (12 mL) under N2. Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h, purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to afford 103.8 mg of Intermediate 24 as an off-white solid. MS: 658.32 [M+H] + .

[0297] Intermediate 25. A 25 mL flask was charged with Intermediate 24 (103.8 mg, 0.158 mmol) , TFA (0.5 mL) and DCM (2.5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Volatiles were removed under reduced pressure to afford 116.2 mg of crude Intermediate 25 as an off-white solid. MS: 558.32 [M+H] +.

[0298] Intermediate 26. A 25 mL flask was charged with Intermediate 25 (116.2 mg, crude, 0.158 mmol) , Fmoc-Val-Cit-OH (86.3 mg, 0.174 mmol) , HATU (66.1 mg, 0.174 mmol) , DIEA (81 uL, 0.474 mmol) and DMF (5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Diluted with EtOAc and washed with sat. NH4Cl, brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Crude product was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to afford 23.1 mg of Intermediate 26 as a white solid. MS: 1036.27 [M+H] +.

[0299] Intermediate 27. A 10 mL flask was charged with Intermediate 26 (23.1 mg, 0.0223 mmol) , DEA (0.2 mL) and MeOH (1 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Volatiles were removed under reduced pressure and dried under high vacuum to give 32.4 mg of Intermediate 27 as a white solid. MS: 814.32 [M+H] +.

[0300] Intermediate 28. A 25 mL flask was charged with Intermediate 27 (32.4 mg, 0.0233 mmol) , Intermediate 16 (40.6 mg, 0.035 mmol) , TCFH (17.5 mg, 0.0699 mmol) , NMI (1.91 mg, 0.0233 mmol) and dry ACN (2.5 mL) under N2. Then the reaction mixture was stirred at rt overnight. Diluted with EtOAc and washed with sat. NH4Cl, brine and dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Crude product was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to afford 20.6 mg of Intermediate 28 as a white solid. MS: 1958.18 [M+H] +.

[0301] Compound of Example 4. A 25 ml flask was charged with Intermediate 37 (20.6 mg, 0.01 mmol) , TFA (0.5 mL) and DCM (2.5 mL) under Ar. Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Volatiles were removed under reduced pressure, the residue was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to afford 14.2 mg of Compound of Example 4 as a white solid. MS: 1529.72 [M+H] +. 1H NMR: 7.42 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.18 –7.14 (m, 2H) , 6.32 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 15.3 Hz, 2H) , 4.48 –4.40 (m, 2H) , 4.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.21 (dt, J = 13.5, 6.3 Hz, 2H) , 4.13 –4.04 (m, 4H) , 3.33 (dt, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H) , 3.05 –2.99 (m, 4H) , 2.99 –2.88 (m, 3H) , 2.83 –2.74 (m, 1H) , 2.70 (dt, J = 12.5, 7.6 Hz, 1H) , 2.66 –2.59 (m, 1H) , 2.42 (dt, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H) , 2.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 2.25 (s, 1H) , 2.19 (s, 1H) , 2.13 (d, J =14.3 Hz, 3H) , 2.02 (q, J = 12.9, 12.3 Hz, 4H) , 1.90 –1.81 (m, 5H) , 1.72 (q, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.39 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.36 (s, 3H) , 1.31 (q, J = 11.7, 9.7 Hz, 2H) , 1.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.87 (s, 3H) , 0.77 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) , 0.62 –0.56 (m, 3H) .

[0302] Example 5.

[0303] Synthesis of the Compound of Example 5:

[0304] Intermediate 29. A 100 mL flask was charged with Intermediate 21 (1102.8 mg, 2.67 mmol) , tert-butyl (4-formylphenyl) carbamate (650.8 mg, 2.94 mmol) , HClO4 (70%, 1.123 mL, 13.35 mmol) , MgSO4 (1.607 g, 13.35 mmol) and ACN (25 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. The reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Crude product was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) gave 528.1 mg of Intermediate 29 as a yellow solid. MS: 616.22 [M+H] +.

[0305] Intermediate 30. A 25 mL flask was charged with Intermediate 29 (528.1 mg, 0.86 mmol) , TFA (1 mL) and DCM (5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Volatiles were removed under reduced pressure to afford 306.1 mg of Intermediate 30 as a yellow solid. MS: 516.21 [M+H] +.

[0306] Intermediate 31. A 50 mL flask was charged with Intermediate 30 (306.1 mg crude, 0.594 mmol) , Boc-Ala-Ala-OH (154.5 mg, 0.594 mmol) , HATU (248.3 mg, 0.653 mmol) , DIEA (204 uL, 1.188 mmol) and DMF (6 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Diluted with EtOAc, washed with sat. NH4Cl, brine, dried over Na2SO4. Crude product was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) gave 267.8 mg of Intermediate 31 as a yellow solid. MS: 758.27 [M+H] +.

[0307] Intermediate 32. A 25 mL flask was charged with Intermediate 31 (267.8 mg, 0.353 mmol) , TFA (0.5 mL) and DCM (2.5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Volatiles were removed under reduced pressure to afford 413.6 mg of Intermediate 32 as a yellow solid. MS: 658.21 [M+H] +.

[0308] Intermediate 33. A 100 mL flask was charged with Intermediate 32 (413.6 mg crude, 0.353 mmol) , Boc-glycine (61.9 mg, 0.353 mmol) , HATU (147.9 mg, 0.389 mmol) , DIEA (121 uL, 0.707 mmol) and DMF (8 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Diluted with EtOAc and washed with sat. NH4Cl, brine and dried over Na2SO4. Crude product was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to give 119.9 mg of Intermediate 33 as a yellow solid (119.9 mg) . MS: 815.23 [M+H] +.

[0309] Intermediate 34. A 25 mL flask was charged with Intermediate 33 (119.9 mg, 0.147 mmol) , TFA (0.5 mL) and DCM (2.5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Volatiles were removed under reduced pressure to give 192.3 mg of Intermediate 34 as a yellow solid. MS: 715.21 [M+H] +.

[0310] Intermediate 35. A 25 mL flask was charged with Intermediate 16 (147.2 mg, 0.1267 mmol) , Intermediate 34 (90.5 mg, 0.1267 mmol) , HATU (53.1 mg, 0.1394 mmol) , DIEA (65 uL, 0.3801 mmol) and dry DMF (2.5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Diluted with EtOAc, washed with sat. NH4Cl, brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Crude product was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) gave 124.1 mg of Intermediate 35 as a white solid. MS: 1858.29 [M+H] +.

[0311] Compound of Example 5. A 25 mL flask was charged with Intermediate 35 (124.1 mg, 0.0668 mmol) , TFA (0.5 mL) and DCM (2.5 mL) . Then the reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Volatiles were removed under reduced pressure, the residue was purified through C-18 column with ACN / Water (0.05%TFA, gradient 0～100%) to afford 32.6 mg of Compound of Example 5 as a white solid. MS: 1557.77 [M+H] +, 1H NMR: 7.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.21 (s, 4H) , 7.15 (s, 0H) , 7.08 (s, 1H) , 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 20.8 Hz, 2H) , 5.59 (s, 0H) , 5.55 (s, 0H) , 5.50 (s, 1H) , 5.04 (s, 0H) , 4.46 (t, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.38 –4.22 (m, 4H) , 4.20 (d, J = 19.7 Hz, 2H) , 4.11 (s, 3H) , 3.81 (d, J = 17.9 Hz, 1H) , 3.65 –3.60 (m, 0H) , 3.50 –3.43 (m, 0H) , 3.29 (s, 0H) , 3.00 (s, 6H) , 2.69 (s, 3H) , 2.48 (d, J = 30.8 Hz, 3H) , 2.36 (s, 0H) , 2.14 (s, 4H) , 1.90 (s, 0H) , 1.76 (s, 3H) , 1.46 (s, 2H) , 1.42 –1.35 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 0.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 0.66 (d, J = 17.9 Hz, 3H) , 0.60 –0.53 (m, 2H) .

[0312] Example 6.

[0313] Synthesis of the Compound of Example 6:

[0314] Intermediate 36. A round bottom flask was charged with tert-butyl (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) carbamate (4.47 g, 14 mmol) , 4-bromomethylbenzaldehyde (4.17 g, 21.2 mmol) , potassium carbonate (9.7 g, 70 mmol) , and PdCl2 (dppf) . DCM (0.40 g, 4.9 mmol) . Anhydrous THF (90 mL) was added to the flask, which was then equipped with a reflux condenser and heated to 85 ℃ for 16 h. 9 mL of H2O was added, stirred for another 18 h. The mixture was cooled, diluted with water (200 mL) , added to a separatory funnel, and extracted with EtOAc (2 x 100 mL) . The combined organic extracts were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash column eluting with a gradient 0-80%EA-PE to afford 3.2 g of title compound as a clear oil which crystallized overnight. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 9.97 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 7.28 (brs, 1H) , 7.18-7.23 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.47 (brs, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) .

[0315] Compound of Example 6. A round bottom flask was charged with 16-α-hydroxyprednisolone (2.02 g, 5.38 mmol) , intermediate 36 (3.02 g, 9.68 mmol) and MgSO4 (1.98 g, 16.4 mmol) . The mixture was suspended in acetonitrile (80 mL) and the mixture was cooled to 0 ℃, whereupon trifluoromethanesulfonic acid (2.35 mL, 26.8 mmol) was added dropwise, stirred for further 1 h. The mixture was poured into 100 mL of aq. NaHCO3, extracted with EtOAc (100 mLx1, 50 mL x2) , combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography, eluted with 0-100%EtOAc in petroleum ether to afford 5.7 g off-white solid. 1.06 g of crude product was further purified by reversed C18 column (0-65%CH3CN in water, 0.1%TFA) to afford 340 mg title compound as white powder. MS: 570.25 [M+H] +.

[0316] The following compounds were prepared using the methods described for Example 6.

[0317] Example 14.

[0318] Synthesis of the Compound of Example 14:

[0319] Intermediate 37. To a solution of dexamethasone (200 mg, 0.510 mmol) in ethyl acetate was added (4-chlorosulfonyl) -carbamic acid tert-butyl ester (223 mg, 0.765 mmol) and triphenylphosphine (601 mg, 62.5 mmol) . The mixture was warmed up to 50 ℃ and stirred for 1 hour. DIPEA (10.0 g, 2.295 mmol) was added and stirring was continued for 1 h at 50 ℃. The reaction was quenched with water and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography to afford 283.2 mg title compound as yellow solid. MS: 600.35 [M+H] +.

[0320] Compound of Example 14. TFA (0.3 mL) was added to a solution of intermediate 37 (52 mg, 0.087 mmol) in 1 mL of DCM. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated to afford 41.2 mg title compound as white powder. MS: 500.02 [M+H] +.

[0321] The following compounds were prepared using the methods described for Example 3.

[0322] The following compounds were prepared using the methods described for Example 4.

[0323] Example 21.

[0324] Synthesis of the Compound of Example 21:

[0325] Intermediate 38. To a mixture of PMBH (Boc) 3 (100 mg, 0.094 mmol) in THF (2.00 mL) was added 3-mercaptopropionic acid (13.0 mg, 0.120 mmol) , DIEA (51.1 mg, 0.360 mmol) and HOBt (19.0 mg, 0.140 mmol) was added EDCI (27.0 mg, 0.140 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The residue was purified by prep-TLC (EA) to afford 50 mg of intermediate 38 as a white solid.

[0326] Intermediate 39. To a mixture of intermediate 38 (110 mg, 0.096 mmol) in DCM (2.00 mL) was added TFA (0.400 mL) , stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was  concentrated under reduced pressure to afford 130 mg crude intermediate 39 as a yellow solid. MS: 850.7 [M+H] +.

[0327] Intermediate 40. To a mixture of Fmoc-Gly-Gly-OH (50.0 g, 141 mmol) in dioxane (500 mL) was added HOSu (20.0 g, 169 mmol) and DCC (35.0 g, 169 mmol) at 25 ℃ and stirred for 12 h. H2O (300 mL) was added, followed by addition of L-phenylalanine (23.0 g, 141 mmol) and NaHCO3 (15.0 g, 183 mmol) at 25 ℃ and stirred for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove dioxane. The residue was washed with ethyl acetate (100 mL × 3) , then the aqueous phase was acidified by 2M HCl until pH = 4 and extracted with DCM (200 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to afford 53 g crude intermediate 40 as pale-yellow oil. MS: 502.2 [M+H] +.

[0328] Intermediate 41. To a mixture of intermediate 40 (52.0 g, 104 mmol) in THF (500 mL) was added HOSu (12.0 g, 104 mmol) and DCC (21 g, 104 mmol) at 25 ℃ and stirred for 12 h. H2O (300 mL) was added, followed by addition of 2- [ (2-aminoacetyl) amino] acetic acid (14.0 g, 104 mmol) and NaHCO3 (10.0 g, 114 mmol) at 25 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF. The residue was purified by HPLC [column Phenomenex luna C18 (250x70 mm, 15 um) ; eluent gradient 0.2%FA in H2O (eluent A) to 0.2%FA in ACN (eluent B) 30%-60%] to afford 20 g of intermediate 41 as a white solid. MS: 616.3 [M+H] +.

[0329] Intermediate 42. To a mixture of intermediate 41 (10.0 g, 16.0 mmol) in AcOH (20.0 mL) and DMF (160 mL) was added lead tetraacetate (17.0 g, 16 mmol) at 25 ℃ under N2. The mixture was stirred at 50 ℃ for 5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove DMF and AcOH. The reaction residue was poured into EtOAc. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was washed with EtOAc (100 mL) , the filtrate was concentrated in vacuo to give 5.7 g Intermediate 42 as a white solid.

[0330] Intermediate 43. To a mixture of intermediate 42 (6.00 g, 9.50 mmol) in DCM (600 mL) was added dexamethasone (5.60 g, 14.0 mmol) and TFA (3.60 mL, 48.0 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove DCM and TFA. The crude product was purified by flash column (gradient DCM / MeOH from 50 / 1 to 10 / 1) to afford 4.4 g of Intermediate 43 as a white solid.

[0331] Intermediate 44. To a mixture of intermediate 43 (4.40 g, 4.60 mmol) in DCM (30.0 mL) was added diethylamine (15.0 mL) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by HPLC (column Welch Xtimate C18 250x100 mm #10 um; mobile phase: [A: H2O (10 mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 25%-55%, 18.00 min) to afford 400 mg of intermediate 44 as a white solid. MS: 740.4 [M+H] +.

[0332] Intermediate 45. To a mixture of intermediate 44 (250 mg, 0.270 mmol) in DMF (3.00 mL) was added 1- {3- [ (2, 5-dioxotetrahydro-1H-pyrrol-1-yl) oxy] -3-oxopropyl} pyrrole-2, 5-dione (72.0 mg, 0.270 mmol) and DIEA (105 mg, 0.810 mmol) at 25 ℃ and stirred for 12 h. The residue mixture was purified by HPLC (column: Phenomenex luna C18 100x40 mmx3 um; mobile phase: [A: H2O (0.2%FA) ; B: ACN] ; B%: 30.00%-60.00%, 8.00 min) to afford 120 mg of intermediate 45 as a white solid. MS: 891.3 [M+H] +.

[0333] Compound of Example 21. To a mixture of intermediate 39 (70.0 mg, 0.073 mmol) in H2O (1.50 mL) and ACN (1.50 mL) was added intermediate 45 (26.0 mg, 0.029 mmol) and NaHCO3 (18.0 mg, 0.22 mmol) at 0 ℃ and stirred for 2 h. The residue was purified by HPLC [column Phenomenex Luna C18 75x30 mmx3 um; eluent gradient 0.2%FA in H2O (eluent A) to 0.2%FA in ACN (eluent B) 30%-60%] to afford 32 mg of compound of example 21 as a white solid. MS: 871.3 [M+2H] + / 2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) : 8.63-8.43 (m, 2H) , 7.41-7.18 (m, 11H) , 6.24 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 4.73-4.66 (m, 2H) , 4.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 4.60-4.51 (m, 2H) , 4.40-4.32 (m, 3H) , 4.31-4.24 (m, 2H) , 4.23-4.18 (m, 1H) , 4.15-4.05 (m, 2H) , 4.02-3.98 (m, 1H) , 3.95-3.74 (m, 8H) , 3.70 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 1H) , 3.26-3.21 (m, 1H) , 3.20-2.87 (m, 14H) , 2.78-2.35 (m, 9H) , 2.31-2.19 (m, 2H) , 2.16-2.07 (m, 3H) , 2.00-1.84 (m, 4H) , 1.80-1.64 (m, 1H) , 1.62-1.55 (m, 4H) , 1.54-1.44 (m, 2H) , 1.34-1.25 (m, 1H) , 1.24-1.12 (m, 4H) , 1.01 (s, 3H) , 0.86 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.71 (brs, 3H) , 0.65 (brs, 3H) .

[0334] Example 22.

[0335] Synthesis of the Compound of Example 22:

[0336] Intermediate 46. To a solution of intermediate 17 (1 g, 2 mmol) , imidazole (683.8 mg, 10.05 mmol) in DCM (25 mL) were added TBDMSCl (904 mg, 6.03 mmol) at 0 ℃, the mixture was then stirred at rt for 2 h. The mixture washed with water (15 mL) and brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford Intermediate 46.

[0337] Intermediate 47. Intermediate 46 (140 mg, 0.229 mmol) was added to a mixture of Boc-Gly-Gly-Phe-Gly-OH (100 mg, 0.229 mmol) , HATU (96 mg, 0.252 mmol) and DIPEA (89 mg, 0.688 mmol) in DMF (2 mL) . The resulting mixture was stirred at rt overnight. The mixture was quenched with H2O, extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried  over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC to give 120 mg Intermediate 47 as colorless oil. MS: 1030.20 [M+H] +.

[0338] Intermediate 48. TFA (0.45 mL) was added to a solution of intermediate 47 (120 mg, 0.117 mmol) in 1 mL of DCM. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated to afford 110 mg crude intermediate 48 as a white powder.

[0339] Intermediate 49. Intermediate 48 (80 mg, 0.098 mmol) was added to a mixture of Intermediate 16 (114 mg, 0.098 mmol) , HATU (41 mg, 0.108 mmol) and DIPEA (38 mg, 0.294 mmol) in DMF (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with H2O, extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and evaporated. The residue was purified by reverse phase HPLC to give 80 mg intermediate 49 as a white solid. MS: 1960.24 [M+H] +.

[0340] Compound of Example 22. To a solution of intermediate 49 (80 mg, 0.041 mmol) in DCM (1.3 mL) was added TFA (0.5 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated. The crude product was dissolved in H2O and then lyophilized to afford 75.7 mg compound of example 22 as a white powder. MS: 1660.85 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.04 (s, 1H) , 8.78-8.82 (m, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.07-8.34 (m, 1H) , 8.19 (m, 77.59-7.83 (m, 12H) , 7.18-7.38 (m, 14H) , 6.22 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.42-5.47 (m, 2H) , 4.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 3.58-4.54 (m, 31H) , 2.66-3.18 (m, 13H) , 1.67-2.38 (m, 23H) , 0.74-1.50 (m, 28H) .

[0341] Example 23.

[0342] Synthesis of the Compound of Example 23:

[0343] Intermediate 50. Compound of Example 7 (100 mg, 0.165 mmol) was added to a mixture of Boc-Ala-Ala-OH (43 mg, 0.165 mmol) , HATU (69 mg, 0.182 mmol) and DIPEA (64 mg, 0.496 mmol) in DMF (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with H2O, extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reversed C18 column (gradient 0.05%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to give 76 mg intermediate 50 as white powder. MS: 848.12 [M+H] +.

[0344] Intermediate 51. TFA (0.3 mL) was added to a solution of intermediate 50 (76 mg, 0.079 mmol) in 1.0 mL of DCM. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo to afford 65 mg intermediate 51 as white powder. MS: 748.28 [M+H] +.

[0345] Intermediate 52. Intermediate 51 (65 mg, 0.087 mmol) was added to a mixture of intermediate 16 (100 mg, 0.087 mmol) , HATU (34 mg, 0.096 mmol) and DIPEA (33 mg, 0.261 mmol) in DMF (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with H2O, extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reversed C18  column (gradient 0.. 05%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to give 66 mg intermediate 52 as white powder. MS: 1891.12 [M+H] +.

[0346] Compound of Example 23. To a solution of intermediate 52 (66 mg, 0.035 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.3 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated. Residue was dissolved in H2O and then lyophilized to afford 53 mg compound of example 23 as a white powder. MS: 1591.97 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.77-8.81 (m, 1H) , 8.07-8.34 (m, 7H) , 7.71-7.94 (m, 14 H) , 7.19-7.50 (m, 15H) , 6.90-6.98 (m, 1H) , 6.29 (dd, J = 6.4 Hz, 1.2 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.32-5.70 (m, 4H) , 4.94 (d, J =3.6 Hz, 1H) , 3.88-4.52 (m, 35H) , 2..80-3.16 (m, 10H) , 1.57-2.38 (m, 24H) , 1.50 (s, 3H) , 1.18-1.27 (m, 13H) , 1.04 (d, J = 3.6 Hz, 3H) , 0.71-0.91 (m, 12H) .

[0347] Example 24.

[0348] Synthesis of the Compound of Example 24:

[0349] Intermediate 53. To a solution of compound of Example 6 (175 mg, 0.31 mmol) and Fmoc-Asp (OBu-t) -OH (152 mg, 0.37 mmol) in DMF (10.0 mL) were added HATU (175 mg, 0.46 mmol) and 2, 6-lutidine (99 mg, 0.92 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt for 16 h. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with water (3x15 mL) and brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by reverse HPLC  (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 236 mg Intermediate 53 as a white solid. MS: 963.42 [M+H] +.

[0350] Intermediate 54. To a solution of Intermediate 53 (270 mg, 0.2804 mmol) in MeOH (10.0 mL) was added DEA (2 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by reserved C18 column (CH3CN in water (0.1%TFA) from 0 %to 100 %) to afford 53 mg Intermediate 54 as a white solid. MS: 741.41 [M+H] +.

[0351] Intermediate 55. To a solution of L-valine benzyl ester hydrochloride (200 mg, 0.821 mmol) and Fmoc-Glu (OtBu) -OH (384 mg, 0.903 mmol) in DMF (6.0 mL) were added HATU (467 mg, 1.231 mmol) and DIEA (317 mg, 2.462 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt for 4 h. The mixture was diluted with EA (20 mL) , washed with water (2 x 15 mL) and brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by reverse HPLC (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 470 mg Intermediate 55 as a white solid. MS: 615.20 [M+H] +.

[0352] Intermediate 56. To a solution of Intermediate 55 (470 mg, 0.7646 mmol) in MeOH (15.0 mL) was added DEA (3 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by reserved C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 265 mg Intermediate 56 as pale-yellow solid. MS: 393.36 [M+H] +.

[0353] Intermediate 57. To a solution of Intermediate 56 (265 mg, 0.6752 mmol) and Fmoc-Asp (OBu-t) -OH (305 mg, 0.7427 mmol) in DMF (5.0 mL) were added HATU (384 mg, 1.0127 mmol) and DIEA (261 mg, 2.0255 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt for 16 h. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with water (2 x 15 mL) and brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified using C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 350 mg intermediate 57 as a white solid. MS: 786.33 [M+H] +.

[0354] Intermediate 58. To a solution of Intermediate 57 (350 mg, 0.4453 mmol) in MeOH (15.0 mL) was added DEA (3 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified using C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 222 mg Intermediate 58 as pale-yellow solid. MS: 564.80 [M+H] +.

[0355] Intermediate 59. To a solution of Intermediate 58 (222 mg, 0.39 mmol) and Fmoc-glycine (129 mg, 0.43 mmol) in DMF (5.0 mL) were added HATU (224 mg, 0.59 mmol) and DIEA (152 mg, 1.18 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with water (2 x 15 mL) and brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified using C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 217 mg Intermediate 59 as a white solid. MS: 843.22 [M+H] +.

[0356] Intermediate 60. To a solution of Intermediate 59 (217 mg, 0.2574 mmol) in MeOH (10.0 mL) was added DEA (2 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 2 h, then concentrated in vacuo. The residue was purified using C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0%to 100%) to afford 92 mg Intermediate 60 as a white solid. MS: 621.38 [M+H] +.

[0357] Intermediate 61. To a solution of Intermediate 16 (48 mg, 0.0413 mmol) in DMF (2.0 mL) were added HATU (23 mg, 0.0620 mmol) , DIEA (16 mg, 0.1239 mmol) and intermediate 60 (25 mg, 0.0413 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt for 4 h. The mixture was diluted with EA (15 mL) , washed with water (2 x 10 mL) and brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified using C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 38 mg Intermediate 61 as a white solid. MS: 1765.71 [M+H] +.

[0358] Intermediate 62. To a solution of Intermediate 61 (38 mg, 0.0215 mmol) in MeOH (4 mL) was added Pd / C (6 mg) at rt. The mixture was stirred under H2 atmosphere for 4 h. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified using C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 35 mg crude Intermediate 62 as white solid. MS: 1675.54 [M+H] +.

[0359] Intermediate 63. To a solution of Intermediate 62 (35 mg, 0.022 mmol) in DMF (2.0 mL) were added HATU (12 mg, 0.032 mmol) , DIEA (8 mg, 0.066 mmol) and intermediate 54 (17mg, 0.024 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt for 4 h. The mixture was diluted with EA (15 mL) , washed with water (2 x 8 mL) and brine (8 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified using C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0%to 100%) to afford 25 mg Intermediate 63 as a white solid. MS: 1199.31 [M+2H] + / 2.

[0360] Compound of Example 24. To a solution of Intermediate 63 (25 mg, 0.0104 mmol) in DCM (2.5 mL) was added TFA (0.5 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified using C18 column (gradient 0.1%TFA in ACN- water from 0 to 100%) to afford 6.7 mg compound of example 24 as a white solid. MS: 1929.70. 1H NMR (600 MHz, DMSO) : 12.22 (s, 3H) , 9.84 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.32-8.23 (m, 5H) , 8.11 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.79-7.62 (m, 11H) , 7.44-7.41 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.32-7.19 (m, 12H) , 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 4.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.67-4.58 (m, 2H) , 4.51-4.48 (m, 2H) , 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.28-4.13 (m, 9H) , 3.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.16 (s, 1H) , 2.98-2.95 (m, 2H) , 2.85-2.80 (m, 4H) , 2.77-2.71 (m, 2H) , 2.67 (s, 1H) 2.57-2.54 (m, 2H) , 2.39 (s, 4H) , 2.31 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.00 (s, 1H) , 1.92 (s, 5H) , 1.80-1.70 (m, 8H) , 1.75-1.66 (m, 2H) , 1.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 1.39 (s, 3H) , 1.38-1.32 (m, 1H) , 1.20 (s, 1H) , 1.07-0.99 (m, 5H) , 0.87 (d, J = 14.8 Hz, 3H) , 0.84-0.78 (m, 10H) , 0.74 (dd, J = 6.6 Hz, 4H) .

[0361] Example 25.

[0362] Synthesis of the Compound of Example 25:

[0363] Intermediate 64. A mixture of compound of Example 6 (300 mg, 0.53 mmol) , Fmoc-L-glutamic acid 5-tert-butyl ester (255 mg, 0.60 mmol) , HATU (285 mg, 0.75 mmol) and 2, 6-lutidine (144 μL, 1.23 mmol) in DMF (4.5 mL) was stirred at rt for 16 h. The mixture was extracted with EA (3x) , the combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (gradient EA-PE 0-90%) to afford 372 mg Intermediate 64 as a white powder. MS: 977.47 [M+H] +.

[0364] Intermediate 65. To a mixture of Intermediate 64 (315 mg, 0.32 mmol) in ACN (4 mL) was added DEA (400 μL) , stirred at rt for 2 h. Then the mixture was concentrated, and the  residue was purified by flash chromatography (gradient 0-10%MeOH in DCM) to afford 89 mg of Intermediate 65 as white powder. MS: 755.61 [M+H] +.

[0365] Intermediate 66. A mixture of PMBH (Boc) 3 (850 mg, 0.80 mmol) , Fmoc-L-glutamic acid 5-tert-butyl ester (408 mg, 0.96 mmol) , HATU (459 mg, 1.21 mmol) and Lutidine (221 μL, 1.87 mmol) in DMF (9 mL) was stirred at rt overnight. The mixture was diluted with EtOAc, the organic layer was washed with brine three times and concentrated. The residue was purified by reverse HPLC (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 0 to 100%) to afford 843 mg Intermediate 66 as a white powder. MS: 1469.38 [M+H] +.

[0366] Intermediate 67. A mixture of Intermediate 66 (843 mg, 0.57 mmol) in MeOH (9 mL) was added DEA (900 μL) , stirred at rt for 6 h. Then the mixture was concentrated. The residue was purified by chromatography (gradient 0-15%MeOH in DCM) to afford 521 mg Intermediate 67 as a white powder. MS: 1248.99 [M+H] +.

[0367] Intermediate 68. To a solution of Intermediate 67 (521 mg, 0.42 mmol) in ACN (6 mL) and H2O (3 mL) was added succinic anhydride (114 mg, 1.14 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt overnight. Then the mixture was concentrated. The residue was purified by reverse HPLC (gradient 0.1%TFA in ACN-water from 30 to 100%) to afford 461 mg Intermediate 68 as a white powder. MS: 1346.11 [M+H] +.

[0368] Intermediate 69. A mixture of Intermediate 68 (461 mg, 0.34 mmol) , benzyl glycinate hydrochloride (55 mg, 0.33 mmol) , HATU (168 mg, 0.44 mmol) and 2, 6-lutidine (81 μL, 0.69 mmol) in DMF (5.5 mL) was stirred at rt overnight. The mixture was diluted with EtOAc, washed with brine (3x) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography (gradient in ACN-water from 30 to 100%) to afford 295.8 mg Intermediate 69 as a white powder. MS: 1495.16 [M+H] +.

[0369] Intermediate 70. To a solution of Intermediate 69 (295 mg, 0.20 mmol) in MeOH (5 mL) was added 10%Pd / C (29 mg) and the mixture was stirred under H2 at rt for 2 h. The mixture was filtered over Celite and resulted solution evaporated under vacuum to afford 272 mg crude Intermediate 70 as white solid which was used to next step directly. MS: 1403.22 [M+H] +.

[0370] Intermediate 71. A mixture of Intermediate 70 (198 mg, 0.14 mmol) , intermediate 65 (89 mg, 0.12 mmol) , HATU (68 mg, 0.18 mmol) and 2, 5-lutidine (33 μL, 0.11 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at rt for 6 h. The mixture was diluted with EA, washed with brine three times, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by  chromatography (0-10%MeOH in DCM) to afford 58 mg Intermediate 71 as a white powder. MS:1071.06 [M+H] +.

[0371] Compound of Example 25. A mixture of Intermediate 71 (58 mg, 0.027 mmol) in DCM (2.5 mL) was treated with TFA (625 μL) , stirred at rt for 1 h. Then the mixture was concentrated. The residue was purified by flash chromatography (0-50%ACN in water, 0.1%TFA) to afford 14 mg compound of example 25 as white powder. MS: 1729.88 [M+H] +.

[0372] Example 26.

[0373] Synthesis of the Compound of Example 26:

[0374] Compound of Example 26. Compound of Example 26 was made analogously to the method for the synthesis of Compound of Example 21 according to the scheme above. MS: 1690.57 [M+H] +.

[0375] Example 27.

[0376] Synthesis of the Compound of Example 27:

[0377] Compound of Example 27. Compound of Example 27 was made analogously to the method for the synthesis of Compound of Example 21 according to the scheme above. MS: 1630.64 [M+H] +.

[0378] Example 28.

[0379] Synthesis of the Compound of Example 28:

[0380] Compound of Example 28. Compound of Example 28 was made analogously to the method for the synthesis of Compound of Example 21 according to the Scheme above. MS: 1557.78 [M+H] +.

[0381] Utility and Testing

[0382] The compounds provided herein exhibit potent activities against a variety of inflammation-associated kidney disorders, including CKD, AKI, post-surgery inflammation (such as in kidney transplantation surgery) , or an inflammation induced by anticancer or antibacterial therapy, or in treatment of diabetes, or due to an exposure to nephrotoxic substances. Therefore, these agents are useful for therapy of such renal diseases.

[0383] In vitro activity of compounds provided herein may be assessed by testing procedures using standard bioassays used for evaluation of active entities (payloads) incorporated (conjugated) within the composition provided herein. Selection of specific assay (s) will be determined from a known or anticipated mode-of-action of the payload structure. For example, conjugates incorporating anti-inflammatory vanin-1 inhibitors may be tested in human vanin-1 enzymatic assay just as described in publication PCT WO 2020 / 114943.

[0384] Preferential renal targeting validating the delivery of compounds provided herein into kidneys (or at the site of a kidney injury) can be evaluated by pharmacokinetic (PK) tests, such as in a standard rodent PK test. PK data are generally used to establish the key parameters predictive of the therapy outcome. Thus, a drug concentration (C) at a given time point, drug concentration at the target tissue (s) (CTarget) , area under the curve (AUC) for a plot monitoring the change in the systemic drug concentration over time and other parameters are generally predictive of therapeutic efficacy. For example, drug concentration at an organ affected by cancer is important for effective action of anticancer agents (as described, for example, by Zhang et al. in Drug Metabolism and Disposition. 2019, vol. 47, p. 1122) .

[0385] Representative compounds provided herein have been tested in a rodent PK model of intravenous administration performed analogously to methods described in the monograph Current Protocols in Pharmacology, 2005, 7.1.1-7.1.26, John Wiley &Sons, Inc. Illustrative mouse PK data for compounds of Examples 3, 5 and 15 are summarized in the Table 1 below. As clear from the data, the compounds of the present invention exhibit a surprising ability to target kidneys, confirmed by high levels of preferential drug concentrations thereof in kidney tissues, the organ for a targeted therapy of this invention.

[0386] Table 1. Enhanced delivery of anti-inflammatory and immunomodulating agent with exemplary compounds of the invention (drug levels in kidneys at T=0.5 h) .

[0387] aDosed by an injection into a mouse tail vein.

[0388] bDose of 1 mg / kg expressed in μmol / kg per molecular weight (MW) of 392 Daltons.

[0389] cDose of 4 mg / kg expressed in μmol / kg per MW 1, 939 Daltons (3TFA) for the compound of Example 3.

[0390] dDose of 4 mg / kg expressed in μmol / kg per MW 1, 900 Daltons (3TFA) for the compound of Example 5.

[0391] eDose of 2.5 mg / kg expressed in μmol / kg per MW 2, 012 Daltons (3TFA) for the compound of Example 15.

[0392] In vivo efficacy was evaluated in a lipopolysaccharide (LPS) mouse model as described in Chen, et al. PLoS One 2015, 10 (7) , e0134653. Briefly, ICR mice of male gender, weighing 23-25 g, were randomly divided into 10 mice in each group and fasted for 12 h with  free access to water prior to testing. Each group was administered test drugs and vehicle intravenously, and 1 h thereafter mice were intraperitoneally injected with 15 mg / kg LPS. After 18 h, blood was collected from each group, and left to stand for 3 h, the serum was separated by centrifugation at 10000 rpm for 3 min. The serum creatinine (CREA) was determined by a standard procedure using a biochemical analyzer. As clear from results shown in Table 2, the compounds of the present invention can significantly reduce the levels of serum creatinine induced by LPS. This indicates a beneficial reduction in the level of kidney inflammation (injury) induced by LPS toxins used in the model.

[0393] Table 2. Test results of serum creatinine in LPS mouse model.

[0394] aAs administered, the dexamethasone dose of 2.5 mg / kg (6.4 μmol / kg) was about 5x of active glucocorticoide within the Compounds of Example 15 (dosed at 2.5 mg / kg or 1.3 μmol / kg) , of Example 15 (2.5 mg / kg or 1.2 μmol / kg) and of Example 26 (2.5 mg / kg or 1.3 μmol / kg) . bIn a separate test of Compound of Example of 26, CREA data for dexamethasone (2.5 mg / kg) was 45.6±19.3, respectively.

[0395] Remarkably, the administration of active glucocorticoid receptor agonists in the novel conjugated forms of the compounds of Examples 3, 5 and 15 results in the kidney drug levels (measured as the concentrations in the kidney tissue) enhanced about 5-6 folds, as compared to dexamethasone kidney levels achieved through injection of dexamethasone as its (unconjugated) drug form. Since the drug levels at the site affected by a disease directly affect the therapeutic efficacy (in vivo activity) of a pharmaceutical agent, the data illustrated in Table 1 indicate the greatly enhanced therapeutic potential in vivo of the novel composition provided herein.

[0396] The data illustrated in the Table 1 further indicate that a less frequent dosing of such agents is possible, as compared to a standard administration of dexamethasone. Based on these data, the compounds of Examples 3 and 5 may be dosed much less frequently, for example, once-daily, or once-weekly, etc. This advantage greatly benefits patients in need of such therapy. In addition, this useful feature provides significant pharmacoeconomic benefits due to minimized need in medical procedures at a hospital providing the treatment.

[0397] The data illustrated in the Table 2 indicate that dexamethasone exerts kidney-protective effect in a dose-dependent manner, just as expected for the drug. Surprisingly, at much lower molar amounts than dexamethasone, Compound of 3, 15 and 26 significantly reduce kidney injury induces by LPS, as experimentally determined using serum creatinine (CREA) biomarkers (reported in the literature as key parameters in the manifestation of acute kidney injury, AKI) . At the equivalent dose of the active glucocorticoide, Compound of Examples 3, 15 and 26 are surprisingly superior to the dexamethasone comparator. This is in line with the enhanced kidney exposure of free drugs in the pharmacokinetics studies of exemplary compounds of this invention, including AUC and the active residence time in kidneys.

[0398] In vivo activity of compounds provided herein may also be assessed by testing procedures such described, for example, for evaluation of anti-inflammatory and immunomodulating effect of corticosteroid agents by Chen et al. in Inflammopharmacology, 2018 26, pp. 1331–1338; or for testing in rodent models of nondiabetic and diabetic chronic nephropathies described by Perico et al. in Kidney International, 2005, vol. 68, Supplement 98, pp. S21–S24 and by Remuzzi et al. in Kidney International, 2002, vol. 62, pp. 885–894, as well as in additional testing methods in references cited therein.

[0399] Surprisingly, certain compounds provided herein, when tested in rodent models of renal inflammation and of kidney disease with intravenous administration at a dosing (molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (molar amount) of dexamethasone or another corticosteroid, or a non-steroidal anti-inflammatory agent (such as naproxene, or a vanin-1 inhibitor) , exhibit at 2-fold or higher efficacy, as compared to a standard therapeutic dosing of such an agent, with said therapeutic effect determined as a slowed, stopped, or reversed progression of a renal inflammation or a kidney disease (including, for example, a renal nephropathy or acute kidney injury induced by a chemical agent, or a cytotoxic pharmaceutical agent, such as chemotherapeutic anticancer drug, or in the transplantation surgery) .

[0400] Surprisingly, while possessing a high efficacy in mammals, compounds provided herein exhibit little or no toxic against normal kidney cells, both in vitro (such as in human kidney cell HK-2 assay) and in a live mammal model, such as a rodent model.

[0401] A safe profile of the compounds of the current invention may be further established in biomarker assays predictive of nephrotoxicity. Several such assays (including NGAL assay) have been described, for example, by Keirstead et al. in Toxicol. Sci. 2014, vol. 137, pp. 278-291.

[0402] Surprisingly, certain compounds provided herein, when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (molar amount) of dexamethasone or another corticosteroid, or a non-steroidal anti-inflammatory agent (such as naproxene, or a vanin-1 inhibitor) , exhibits at least 2-fold reduced rate (frequency or incidence) of adverse effects and / or off-target toxicity manifestation (such as myelosuppression or bone marrow toxicity) , as compared to the standard therapeutic dosing of axitinib, brivanib, pazopanib, or sunitinib (for example, as determined by the platelet and / or other blood cells count for myelosuppression or bone marrow toxicity) .

[0403] Thus, certain compounds of this invention exhibit high efficacy in therapy of inflammation-associated renal disorders, but do not suffer from excessive off-target toxicity limiting a standard therapy of such diseases.

[0404] Therefore, novel compounds and compositions provided herein potentially provide a long throught-after safer and effective targeted therapy for kidney diseases and renal injury, including CKD, AKI, and other renal injuries encountered in kidney transplantations.

[0405] Administration and Pharmaceutical Formulations

[0406] In general, the compounds provided herein can be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted modes of administration for agents that serve similar utilities. By way of example, compounds provided herein may be administered orally, parenterally, transdermally, topically, rectally, or intranasally, or by way of intra-tumoral administration directly into a cancerous tumor. The actual amount of a compound provided herein, i.e., the active ingredient, will depend on a number of factors, such as the severity of the disease, i.e., the infection, to be treated, the age and relative health of the subject, the potency of  the compound used, the route and form of administration, and other factors, all of which are within the purview of the attending clinician.

[0407] The data obtained from the cell culture assays and animal studies can be used in formulating a range of dosage for use in humans. The dosage of such compounds lies preferably within a range of circulating concentrations that include therapeutic efficacy with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized. For any compound used in the method provided herein, the therapeutically effective dose can be estimated initially from animal models. A dose may be formulated in animal models to achieve a circulating plasma concentration range which includes the IC50 (i.e., the concentration of the test compound which achieves a half-maximal inhibition of symptoms) as determined in cell culture. Such information can be used to more accurately determine useful doses in humans.

[0408] When employed as pharmaceuticals, the compounds provided herein are usually administered in the form of pharmaceutical compositions. These compounds can be administered by a variety of routes including oral, parenteral, transdermal, topical, rectal, and intranasal.

[0409] Compounds provided herein are effective as injectable, oral, inhalable, topical, or intra-tumor administration compositions. Such compositions are prepared in a manner well known in the pharmaceutical art and comprise at least one active compound.

[0410] This invention also includes pharmaceutical compositions which contain, as the active ingredient, one or more of the compounds provided herein above associated with pharmaceutically acceptable carriers. In making the compositions of this invention, the active ingredient is usually mixed with an excipient, diluted by an excipient or enclosed within such a carrier which can be in the form of a capsule, sachet, paper or other container. When the excipient serves as a diluent, it can be a solid, semi-solid, or liquid material, which acts as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. Thus, the compositions can be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium) , ointments containing, for example, up to 10%by weight of the active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions, and sterile packaged powders.

[0411] The compositions are preferably formulated in a unit dosage form, each dosage containing from about 0.1 to about 2000 mg, more usually about 1 to about 900 mg, of the active  ingredient. The term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient. Preferably, the compound provided herein above is employed at no more than about 20 weight percent of the pharmaceutical composition, more preferably no more than about 15 weight percent, with the balance being pharmaceutically inert carrier (s) .

[0412] An active compound is effective over a wide dosage range and is generally administered in a pharmaceutically or therapeutically effective amount. It will be understood, however, that the amount of the compound actually administered can be determined by a physician, in the light of the relevant circumstances, including the condition to be treated, the severity of the bacterial infection being treated, the chosen route of administration, the actual compound administered, the age, weight, and response of the individual patient, the severity of the patient’s symptoms, and the like.

[0413] In therapeutic use for treating, or combating, bacterial infections in warm-blooded animals, compounds or pharmaceutical compositions thereof can be administered orally, topically, transdermally, and / or parenterally at a dosage to obtain and maintain a concentration, that is, an amount, or blood-level of active component in the animal undergoing treatment which will be antibacterially effective. Generally, such antibacterially or therapeutically effective amount of dosage of active component (i.e., an effective dosage) will be in the range of about 0.1 mg / kg to about 250 mg / kg, more preferably about 1.0 mg / kg to about 50 mg / kg of body weight / day.

[0414] For preparing solid compositions such as tablets, the principal active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of a compound of the present invention. When referring to these preformulation compositions as homogeneous, it is meant that the active ingredient is dispersed evenly throughout the composition so that the composition may be readily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. This solid preformulation is then subdivided into unit dosage forms of the type described above containing from, for example, 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the present invention.

[0415] The tablets or pills described herein may be coated or otherwise compounded to provide a dosage form affording the advantage of prolonged action. For example, the tablet or  pill can comprise an inner dosage and an outer dosage component, the latter being in the form of an envelope over the former. The two components can be separated by an enteric layer, which serves to resist disintegration in the stomach and permit the inner component to pass intact into the duodenum or to be delayed in release. A variety of materials can be used for such enteric layers or coatings, such materials including a number of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with such materials as shellac, cetyl alcohol, and cellulose acetate.

[0416] The liquid forms in which the novel compositions described herein may be incorporated for administration orally or by injection include aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oil suspensions, and flavored emulsions with edible oils such as corn oil, cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, or peanut oil, as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.

[0417] Additionally, liposomal formulations of compounds of this invention may be used, for example, to enhance therapeutic effect against certain infections, such as pneumonia or ling infections.

[0418] Intra-tumoral administration of compounds provided herein employs solutions or gels thereof prepared in suitable aqueous solutions containing appropriate excipient additives, such as dextrose, polyethylene glycol, cremophore, cyclodextrin, and alike.

[0419] Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. The liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described supra. Preferably the compositions are administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effect. Compositions in preferably pharmaceutically acceptable solvents may be nebulized by use of inert gases. Nebulized solutions may be inhaled directly from the nebulizing device or the nebulizing device may be attached to a facemask tent, or intermittent positive pressure-breathing machine. Solution, suspension, or powder compositions may be administered, preferably orally or nasally, from devices that deliver the formulation in an appropriate manner.

[0420] Other suitable formulations for use in the present invention can be found in Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985) .

[0421] Optionally, the compounds of the present invention may be co-administered with additional agents, including antioxidants, such as ascorbic acid, or megalin-receptor inhibitors generally known to attenuate adverse effects of polymyxin drugs.

[0422] As noted above, the compounds described herein are suitable for use in a variety of drug delivery systems described above. Additionally, in order to enhance the in vivo serum half-life of the administered compound, the compounds may be encapsulated, introduced into the lumen of liposomes, prepared as a colloid, or other conventional techniques may be employed which provide an extended serum half-life of the compounds. A variety of methods are available for preparing liposomes, as described in, e.g., Szoka, et al., U.S. Patent Nos. 4,235,871, 4,501,728 and 4,837,028 each of which is incorporated herein by reference. Optionally, the compounds described herein could be administered as nanomicells, or nanomaterials-encapsulated compositions, prepared as described, for example, by Taki et al. in Pharmaceut., 2012, vol. 3, p. 1092.

[0423] As noted above, the compounds administered to a patient are in the form of pharmaceutical compositions described above. These compositions may be sterilized by conventional sterilization techniques, or may be sterile filtered. The resulting aqueous solutions may be packaged for use as is, or lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile aqueous carrier prior to administration. The pH of the compound preparations typically will be between 3 and 11, more preferably from 5 to 9 and most preferably from 7 and 8. It will be understood that use of certain of the foregoing excipients, carriers, or stabilizers will result in the formation of pharmaceutical salts.

[0424] The disclosures of each and every patent, patent application and publication (for example, journals, articles and / or textbooks) cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. Also, as used herein and in the appended claims, singular articles such as “a” , “an” and “one” are intended to refer to singular or plural. While the present invention has been described herein in conjunction with a preferred aspect, a person with ordinary skills in the art, after reading the foregoing specification, can affect changes, substitutions of equivalents and other types of alterations to the invention as set forth herein. Each aspect described above can also have included or incorporated therewith such variations or aspects as disclosed in regard to any or all of the other aspects. The present invention is also not to be limited in terms of the particular aspects described herein, which are intended as single illustrations of individual  aspects provided herein. Many modifications and variations of this invention can be made without departing from its spirit and scope, as will be apparent to those skilled in the art. Functionally equivalent methods within the scope of this invention, in addition to those enumerated herein, will be apparent to those skilled in the art from the foregoing descriptions. It is to be understood that this invention is not limited to particular methods, reagents, process conditions, materials and so forth, which can, of course, vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular aspects only, and is not intended to be limiting. Thus, it is intended that the specification be considered as exemplary.

Claims

1.A compound of the following formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof wherein:R1 is a residue attached to X1, formed by subtracting a single H atom from parent (precursor) structure R1H at any one of the following H-containing group independently selected from NH2, NH, OH, and SH; and wherein R1H is selected from a compound possessing an activity or capable of inducing an activity that modulates glucocorticoid receptor (GR) activity; andgroups X1, X2, and X3 connected together into a sequence -X1-X2-X3-comprise a cleavable linker; and whereinX1 is either absent, or selected from the group consisting of -CH2NH-, -C (=O) NHC (=O) C1-6alkyleneNH-, wherein the left side of the X1 groups provided above is attached to R1;X2 is either absent, or comprises an amino acid or a peptide residue consisting of 1 to 6 amino acids, selected from unsubstituted or substituted at any N atom of alpha-, beta-, or gamma-amino acids, Phe, Gly, Val, Lys, Cit, Ser, Ala, Glu, Gln, Asp, D-Phe, D-Val, D-Lys, D-Cit, D-Ser, D-Ala, D-Glu, D-Gln, and D-Asp; wherein the carbonyl terminal of the X2 groups provided above is attached to X1, or R1 (if X1 is absent) ;X3 is selected from the group consisting of -C (=O) -, -C (=O) -R2-C (=O) -, and -C (=O) O-R2-C (=O) -; wherein the left side of the group X3 is attached to a group X1 (if a group X2 is absent) , or a group X2; and whereinR2 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-6alkylene, C3-10cycloalkylene, heteroarylene, C3-10cycloalkyleneC1-3alkylene, C1-3alkyleneC3-10cycloalkylene, C1-3alkyleneC3-10cycloalkyleneC1-3alkylene, heteroaryleneC1-3alkylene, C1-3alkyleneheteroarylene, C1-3alkyleneheteroaryleneC1-3alkylene, C1-6alkyleneNHC (=O) C1-6alkylene, and -R3-R4-R5-R6- (S) p-R13-; wherein when R2 is an unsubstituted C1-6alkylene, X1 or X2 is not absent; or when R2 is a substituted C1-6alkylene, the R2 is substituted with one to four R14;R3 is either absent, or selected from the group consisting of NH, N (C1-6alkylene) , and C1-6alkylene;R4 is either absent, or selected from the group consisting of arylene, heteroarylene, C (C3-10cycloalkylene) 2, C3-10cycloalkylene, heterocycloalkylene, and (OCH2CH2O) q;R5 is either absent, or C1-6alkylene;R6 is either absent, or selected from the group consisting of OC1-6alkylene andR13 is either absent, or selected from the group consisting of C1-12alkylene, C3-10cycloalkylene, C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene, heterocycloalkylene, heteroarylene, and arylene; wherein R13 is optionally substituted with one to four R15;R14 is independently selected from the group consisting of -C0-3alkylene-polyethyleneglycol, halo, OH, NH2, SH, CN, C3-10 cycloalkyl, C1-8 alkoxy, aryl, and heteroaryl;R15 is independently selected from the group consisting of halo, OH, NH2, SH, C3-10cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;A8 through A11 are optional amino acid residues independently selected from the residue of unsubstituted or substituted at any N atom alpha-, beta-, or gamma-amino acids, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, L-homoserine, Thr, Trp, Tyr, Val, D-Ala, D-Arg, D-Asn, D-Asp, D-Cys, D-Glu, D-Gln, D-His, D-Ile, D-Leu, D-Lys, D-Met, D-Phe, D-Pro, D-Ser, D-homoserine, D-Thr, D-Trp, D-Tyr, D-Val, 3-aminoproline, 4-aminoproline, biphenylalanine (Bip) , D-Bip, 2, 3-diaminopropionic acid (Dap) , 2, 4-diaminobutyric acid (Dab) , 2, 5-diaminopentanoic acid, azetidine-2-carboxylic acid, azetidine-3-carboxylic acid, piperidine-2-carboxylic acid, 6-aminopiperidine-2-carboxylic acid , 5-aminopiperidine-2-carboxylic acid, 4-aminopiperidine-2-carboxylic acid, 3-aminopiperidine-2-carboxylic acid, piperidine-3-carboxylic acid, 6-aminopiperidine-3-carboxylic acid , 5-aminopiperidine-3-carboxylic acid, 4-aminopiperidine-3-carboxylic acid, piperazine-2-carboxylic acid, 6-aminopiperazine-2-carboxylic acid, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, 4-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, 3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, 6-azabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid, 3-amino-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid, and 4-amino-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-2-carboxylic acid, 4-amino-3-arylbutanoic acid, 4-amino-3- (3-chlorophenyl) butanoic acid; and 5-amino-4-arylpentanoic acid; andRa, Rb and Rc represent the side chain of an amino acid independently selected from serine, threonine, leucine, phenylalanine, norleucine, norvaline or t-butylglycine;integers h, i, j, and k are independently selected from 0, 1, and 2;integer q is selected from 1-10;integer x, y, z, and p are independently selected from 1 and 2.2.The compound of Claim 1, of Formula Ia: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein:Ra is CH2CH (CH3) 2 or CH2Ph; and whereininteger f is 1 or 2.3.The compound of Claim 1, of Formula Ib: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, whereinRa is CH2CH (CH3) 2 or CH2Ph.4.The compound of any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein X2 is either absent, or comprises an amino acid or a peptide residue selected from Gly-Phe-Gly-Gly, Gly-Phe-Gly, Cit-Val, Cit, Glu, Glu-Gly, Asp-Val-Glu-Asp, Ala-Ala-Gly, and Ala-Ala.5.The compound of any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein R2 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-6alkylene, C4-7cycloalkylene, -heteroarylene-C1-3alkylene-, -C1-3alkylene-heteroarylene-C1-3alkylene-, -C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C1-3alkylene-CH (NH2) -, -C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C1-12alkylene-, -C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C3-6cycloalkylene-, -C1-6alkylene- (OCH2CH2O) q-C1-6alkylene-R6-S-R13-, -C1-6alkylene-arylene-S-S-R13-, -arylene-C1-6alkylene-S-S-R13-, -N (C1-6alkylene) -arylene-C1-6alkylene-S-S-C2-6alkylene-, -N (C1-6alkylene) -arylene-C1-6alkylene-S-S-C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene-, -N (C1-6alkylene) -arylene-S-S-C (CH3) 2-C1-3alkylene-, -N (C1-6alkylene) -arylene-S-S-C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene-, -N (C1-6alkylene) -C1-6alkylene-S-S-C1-3alkylene-C (NH2) -, -N (C1-6alkylene) -C1-6alkylene-S-S-C2-6alkylene-, -N (C1-6alkylene) -OC1-6alkylene-S-S-R13-, -C2-6alkylene-S-S-C3-10cycloalkyleneC1-6alkylene-, -C3-6alkylene-S-S-C1-6alkylene-, -C3-6cycloalkylene-S-S-C1-6alkylene-, -C1-6alkylene-S-S-C3-6cycloalkylene-, and -C3-6cycloalkylene-S-S-C3-6cycloalkylene-.6.The compound of any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein X3 is selected from the group consisting of -C (=O) -, -C (=O) CH2C (=O) -, -C (=O) CH2CH2C (=O) -, -C (=O) OCH2CH (CH3) -S-S-CH2C (=O) -, -C (=O) CH2CH2NHC (=O) CH2CH2C (=O) -, -C (=O) CH (NH2) CH2CH2C (=O) -, -C (=O) CyclobutylC (=O) -, - (C=O) S-S (C=O) -, - (C=O) CH2-S-S-C (CH3) 2 (C=O) -, - (C=O) CH2-S-S-C (cyclopropyl) 2 (C=O) -, - (C=O) C (CH3) 2-S-S-CH2 (C=O) -, - (C=O) C (cyclopropyl) 2-S-S-CH2 (C=O) -, - (C=O) NHCH2CH2-S-S-C (CH3) 2CH2C (=O) -, - (C=O) NHCH2C (CH3) 2-S-S- C (CH3) 2CH2C (=O) -, -C (=O) NHCH2CH2-S-S-C (cyclopropyl) 2-, - (C=O) OCH2CH2-S-S-C (CH3) 2CH2C (=O) -, - (C=O) OCH2C (CH3) 2-S-S-C (CH3) 2CH2C (=O) -, -C (=O) OCH2CH2-S-S-C (cyclopropyl) 2-, - (C=O) CH2CH2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-CH2CH2C (=O) -, - (C=O) CH2CH2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-CH2CH (NH2) C (=O) -, - (C=O) CH2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-CH2CH2C (=O) -, - (C=O) CH2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-CH2CH (NH2) C (=O) -, - (C=O) C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C (CH3) 2CH2-C (=O) -, - (C=O) C1-6alkylene- (2, 5-dioxopyrrolidin-1, 3-diyl) -S-C (CH3) 2C (CH3) 2-C (=O) -,  7.The compound of any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein -X1-X2-X3-is independently selected from the structures below, wherein the left side of -X1-X2-X3-depicted below is connected to R1: 8.The compound of any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein R1H is represented by Formula Ⅱ: wherein:R8 and R9 are independently selected from the group consisting of H, C1-12alkyl, C1-12 alkylC (=O) O-, -OH, and halo; orR8 and R9 together formwherein E is independently selected from CH2 and O;and when E is CH2, then G is N; or when E is O, then G is CH or C (C1-6alkyl) ;R11 is -W-Y-Z-R12 or -W-Y-Z-C1-6alkylene-R12;R7 is selected from the group consisting of -C1-6alkylene-NRiRj, -C1-6alkylene-OH, -C1-6alkylene-halo, -S-C1-6alkylene-halo, -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-R12, and -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-C1-6alkylene-R12;R12 at each occurrence is independently selected from the group consisting of H, NRiRj, OH, and SH;T is selected from the group consisting of S (=O) , S (=O) 2, S (=O) 2NRi, O, S, C (=O) NRi, C (=O) , and NRi;W and Z at each occurrence are independently absent, or independently selected from the group consisting of alkylene, arylene, heteroarylene, cycloalkylene, and heterocycloalkylene, each of which can be substituted with 1 to 4 -CHiRj, F, Cl, Br, I, -C0-6alkylene-OH, or -C0-6alkylene-NRiRj;Y at each occurrence is independently absent, or selected from the group consisting of -C0-6alkylene-CRiRj-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-O-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-NRi-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) 2-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-S (=O) 2NRi, -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-C (=O) NRi-C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-C (=O) -C0-6alkylene-, -C0-6alkylene-CRi=CRi-C0-6alkylene-, and -C0-6alkylene-C≡C-C0-6alkylene-;R10 at each occurrence is independently selected from the group consisting of OH, halo, alkyl, =O, and arylalkyl;Ri and Rj at each occurrence are independently selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl;and wherein a line with a dotted line represents either a single bond or a double bond;n is an integer from 0-19.9.The compound of Claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein R1H is represented by Formula Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc or Ⅱd according to formula Ⅱ: 10.The compound of claim 8 or 9, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein R1H is selected from the structures below: 11.The compound of claim 10, wherein R1 is derived from subtraction of a H from the primary alcohol CH2OH group, phenylene-OH group, or NH2 group in the structure R1H.12.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, selected from the structures below: 13.The compound of any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, that possesses anti-inflammatory activity, or a therapeutic effect for a kidney disease, as determined by (i) alleviating or slowing kidney cytokines release such as TNF-α, IL-6, IL-12; (ii) reducing one or more biomarker (s) , optionally wherein the one or more biomarker (s) are selected from protein level (s) , blood urea nitrogen, and serum creatinine; or, (iii) improving a condition of a patient in need of therapy, or of a mammal in animal tests.14.The compound of Claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein the anti-inflammatory activity is a therapy for renal inflammation, inflammation diseases in kidney injury or dysfunction, or inflammation induced by a nephrotoxic substance, including a pharmaceutical nephrotoxic substance, such as anticancer, anti-diabetes, anti-infective, or another chemotherapeutic substance.15.The compound of any of Claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, that possesses an enhanced anti-inflammatory, immunomodulating, or nephroprotective effect when compared to a similar dose of a free agent or drug R1H incorporated into said compound, as determined by in vitro or in vivo test (s) for anti-inflammatory, immunomodulating, or nephro-protective activity.16.The compound of any one of Claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein when administered to a mammal, said compound exhibits preferential accumulation in kidneys, with a ratio for its molar concentration in kidneys compared to that in blood of about between 5 and 50.17.The compound of any one of Claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein when administered to a mammal, said compound exhibits preferential accumulation in kidneys, with a ratio for its molar concentration in kidneys compared to that in blood of at least about 20.18.The compound of any one of Claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar  amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of an agent R1H, said compound exhibits about 1.5-to 15-fold higher loading (tissue concentration) and / or drug exposure (area-under-the-curve, AUC) of agent R1H in kidneys, as compared to the standard therapeutic dosing of free drug R1H.19.The compound of any one of Claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of agent (s) R1H, exhibits about 1.5-to 15-fold higher efficacy, as compared to the standard therapeutic dosing of agent (s) R1H, with said therapeutic effect determined as a slowed, stopped, or reversed progression of inflammation (as determined per changes in cytokine release, and / or by using biochemical biomarkers for disease monitoring, or similar methods) .20.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of agent (s) R1H, exhibits at least 2-fold higher efficacy, as compared to the standard therapeutic dosing of agent (s) R1H, with said therapeutic effect determined as a slowed, stopped, or reversed progression of inflammation or a kidney injury (as determined by levels of a cytokine release, and / or by using biochemical biomarkers for inflammation monitoring, or by radiography, or by magnetic resonance imaging, or alike) .21.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, wherein when administered to a mammal at a dosing (expressed in molar amount) equal to a standard therapeutic dosing (in molar amount) of an agent R1H, exhibits at least 2-fold reduced rate of adverse effects and / or off-target toxicity manifestation, as compared to the standard therapeutic dosing of R1H, as determined by medical observations of a mammal under therapy, a blood cells count, a tissue biopsy, and / or by analysis of biochemical biomarkers, or similar method.22.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any of claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.23.A method for treating renal inflammation in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of any of Claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, or the pharmaceutical composition of Claim 22.24.The method according to Claim 23, wherein the compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof, or wherein the pharmaceutical composition is administered to the mammal parenterally, transdermally, orally, intranasally, topically, rectally, or via an intra-tumoral administration in a pharmaceutical composition.25.The method of claim 23 or 24, wherein the renal inflammation is the chronic kidney disease (CKD) , systemic lupus erythematosus (SLE) , a nephritis, acute kidney injury (AKI) , diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, or an inflammation in a kidney transplant surgery.26.A compound of the following formula Ⅱ: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof wherein:R8 and R9 together formwherein E is independently selected from CH2 and O;and wherein when E is CH2, then G is N, R11 is selected from -Z-NRiRj, -Z-OH, and -W-Y-Z-R12, R7 is selected from the group consisting of -C1-6alkylene-OH, -C1-6alkylene-NH2, -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-R12, -C1-6alkylene-T-Z-NRiRj, and -C1-6alkylene-T-Z-OH;or when E is O, then G is CH, R11 is selected from the group consisting of alkyl, R7 is -C1-6alkylene-T-heteroarylene-NRiRj;or when E is O, then G is CH, R11 is selected from the group consisting of -heteroarylene-NRiRj, -arylene-heteroarylene-NRiRj, -Z-OH, -W-Y-Z-SH, and -W-Y-Z-OH, R7 is -C1-6alkylene-OH;or when E is O, then G is CH, R11 is selected from the group consisting of -Z-NRiRj, -Z-OH, and -W-Y-Z-R12, R7 is selected from the group consisting of -C1-6alkylene-T-W-Y-Z-R12, -C1-6alkylene-T-Z-OH, -C1-6alkylene-T-Z-NRiRj, and -C1-6alkylene-NH2;R12 at each occurrence is independently selected from the group consisting of H, -NRiRj, -OH, and -SH;T is selected from the group consisting of S (=O) , S (=O) 2, S (=O) 2NRi, O, C (=O) NRi, C (=O) and NRi;W is selected from the group consisting of arylene, heteroarylene, cycloalkylene, and heterocycloalkylene;Z at each occurrence is independently selected from the group consisting of arylene, heteroarylene, cycloalkylene, and heterocycloalkylene;Y is C1-6alkylene, O, or S;R10 at each occurrence is independently selected from the group consisting of -OH, halo, alkyl, and arylalkyl;Ri and Rj at each occurrence are independently selected from the group consisting of H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl;and wherein a line with a dotted line represents either a single bond or a double bond;n is an integer from 0-19.27.The compound of Claim 26, of Formula Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc or Ⅱd: 28.The compound of the Claim 26 or 27, wherein W is selected from the group consisting of  29.The compound of any one of claims 26 to 28, wherein Z at each occurrence is independently selected from the group consisting of: 30.The compound of any one of claims 26 to 29, selected from the structures below:

Images