Novel kinase inhibitors

Abstract

The present invention relates to compounds as kinase inhibitors, particularly brain penetrant TYK2 inhibitors useful for treating a central nervous system (CNS) disorder. Methods of treating a CNS disorder using a composition comprising such compounds are also provided herein.

Description

NOVEL KINASE INHIBITORSBACKGROUND

[0001] The protein kinases represent a large family of proteins that play a central role in the regulation of a wide variety of cellular processes and maintenance of cellular function. A partial, non-limiting, list of these kinases include: non-receptor tyrosine kinases such as the Janus kinase family (JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2) ; receptor tyrosine kinases such as platelet-derived growth factor receptor kinase (PDGFR) ; and serine / threonine kinases such as b-RAF. Aberrant kinase activity has been observed in disorders resulting from inappropriate activation of the nervous system. The compounds of this disclosure selectively inhibit the activity of one or more protein kinases over other related kinases, and are thus expected to be useful in the treatment of disorders mediated by the selectively inhibited kinase (s) while avoiding the undesirable side effects associated with the inhibition of the related kinase (s) .

[0002] In particular, the Janus kinase family comprises 4 known family members: JAK 1, 2, 3, and tyrosine kinase 2 (TYK2) . These cytoplasmic tyrosine kinases are associated with membrane cytokine receptors such as common gamma-chain receptors and the glycoprotein 130 (gp 130) trans-membrane proteins (Murray, J. Immunol. 178 (5) : 2623-2629, 2007) . Almost 40 cytokine receptors signal through combinations of these 4 JAK family members and their 7 downstream substrates: the signal transduction activators of transcription (STAT) family members (Ghoreschi et al., Immunol Rev. 228 (1) : 273-287, 2009) . Cytokine binding to its receptor initiates JAK activation via trans-and auto-phosphorylation. The JAK family kinases in turn phosphorylate cytokine receptor residues, creating binding sites for sarcoma homology 2 (SH2) containing proteins, such as the STAT factors and other regulators, which are subsequently activated by JAK phosphorylation. Activated STATs enter the nucleus initiating expression of survival factors, cytokines, chemokines, and molecules that facilitate leukocyte cellular trafficking (Schindler et al., J. Biol. Chem. 282 (28) : 20059-20063, 2007) . JAK activation also results in cell proliferation via phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and protein kinase B-mediated pathways.

[0003] Given the high degree of structural similarity between JAK1 and JAK2 (Williams et al., J. Mal. Biol. 387 (1) : 219-232, 2009) , the literature suggests that the majority of JAK1 inhibitors also inhibit JAK2 (lncyte Corp. press release, 10 Nov. 2010; Changelian et al., Science 302 (5646) : 875-878, 2003) . Recently, two JAK1 selective compounds, upadacitinib and abrocitinib, have been approved by the FDA. TYK2 selective inhibitor deucravacitinib  has been approved by FDA for the treatment of psoriasis. Deucravacitinib is also under clinical development for lupus, ankylosing spondylitis.

[0004] Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of neurodegenerative disease, estimated to contribute to 60–70%of all cases of dementia worldwide. According to the prevailing amyloid cascade hypothesis, amyloid-β (Aβ) deposition in the brain is the initiating event in AD, although evidence is accumulating that this hypothesis is insufficient to explain many aspects of AD pathogenesis. The discovery of increased levels of inflammatory markers in patients with AD and the identification of AD risk genes associated with innate immune functions suggest that neuroinflammation has a prominent role in the pathogenesis of AD (Leng and Edison, Nat Rev Neurol. 2021 Mar; 17 (3) : 157-172) . In particular, the JAK-STAT pathway has been implicated as a target for AD based on genetic and real-world clinical data (Nevado-Holgado et al. Cells 2019, 8 (5) ) . Type I INF signaling, regulated by TYK2 and JAK1, has been shown to promotes memory impairment associated with amyloid β plaques (Roy et al. Immunity. 2022, 55, 879) or induce neuronal cell death (Rodriguez, S. et al. Nat Commun. 2021 Feb 15; 12 (1) : 1033; Rodriguez, S. et al. Sci. Transl. Med. 2021, 13, eaaz4699) . Thus, brain penetrant JAK1 and / or TYK2 inhibitors may be able to treat neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) , frontotemporal dementia (FTD) , and Alzheimer’s disease (AD) .SUMMARY

[0005] Given the recently reported important roles of neuroinflammation in general, and TYK2 in particular, in CNS diseases, this invention discloses TYK2 inhibitors, some of which have good brain penetration and anti-neuroinflammatory activities. Thus, these compounds, and compositions comprising a compound of this disclosure are useful in treating disorders related to TYK2 activities such as CNS disorders, including Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, multiple sclerosis, or amyotrophic lateral sclerosis / frontotemporal dementia (ALS / FTD) and systemic diseases such as psoriasis, lupus, ankylosing spondylitis.

[0006] The present disclosure provides novel compounds, or salts, solvates, hydrates, polymorphs, co-crystals, tautomers, stereoisomers, isotopically labeled derivatives, or prodrugs thereof, as selective TYK2 kinase inhibitors, some of which have a good ability to penetrate the blood-brain barrier, and as such advantageous properties suited for use in addressing central nervous system (CNS) disorders. The present disclosure also provides  compositions comprising a compound of this disclosure or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof. The present disclosure further provides methods of use of such compounds, or salts, solvates, hydrates, polymorphs, co-crystals, tautomers, stereoisomers, isotopically labeled derivatives, or prodrugs thereof, or such compositions, for treating disorders associated with TYK2, including central nervous system (CNS) disorders such as Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, , multiple sclerosis or amyotrophic lateral sclerosis / frontotemporal dementia (ALS / FTD) and systemic diseases such as psoriasis, lupus, ankylosing spondylitis.

[0007] In one aspect, provided is a compound represented by one of Formula (I) , Formula (II) , Formula (III) , and Formula (IV) :

[0008] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0009] X is CH, or N;

[0010] Y1 is C, Y2 is N; or Y1 is N, Y2 is C;

[0011] is a single bond or double bond;

[0012] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0013] Cy is C3-7 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocyclyl, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0014] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0015] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0016] In another aspect, provided is a compound represented by one of Formula (Ia) , Formula (IIa) , Formula (IIIa) , and Formula (IVa) :

[0017] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0018] X is CH, or N;

[0019] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0020] Ring A is 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0021] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0022] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0023] In another aspect, provided is a compound represented by one of Formula (Ib) , Formula (IIb) , Formula (IIIb) , and Formula (IVb) :

[0024] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0025] X is CH, or N;

[0026] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0027] Cy is C3-7 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocyclyl, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0028] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0029] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0030] In another aspect, provided is a compound represented by one of Formula (Ic) , Formula (IIc) , Formula (IIIc) , and Formula (IVc) :

[0031] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0032] X is CH, or N;

[0033] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0034] Ring A is 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0035] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0036] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0037] In another aspect, provided is a compound represented by one of Formula (Id) , Formula (IId) , Formula (IIId) , and Formula (IVd) :

[0038] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0039] X is CH, or N;

[0040] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0041] Cy is C3-7 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocyclyl, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0042] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0043] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0044] The compounds of this invention, and compositions comprising them, are useful for treating or lessening the severity of TYK2 modulated diseases, disorders, or symptoms thereof.

[0045] Accordingly, one aspect of the present disclosure relates to a method for treating a CNS disorder, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of Formula (I) herein, or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, which may be formulated into a composition. In some examples, the composition may be a pharmaceutical composition, which may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.

[0046] In some embodiments, the CNS disorder can be any of those modulated by TYK2. In certain embodiments, the CNS disorder is Alzheimer’s Disease, Parkinson’s Disease, amyotrophic lateral sclerosis, dementia, frontotemporal dementia, mild cognitive impairment (MCI) , or neuroinflammation.

[0047] Also within the scope of the present disclosure are: (i) pharmaceutical compositions for use in treating the target CNS disorders as described herein, the pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , or salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier; and (ii) uses of a compound of Formula (I) , or salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, for manufacturing a medicament for use in treating any of the target CNS disorders.

[0048] The recitation of a listing of chemical groups in any definition of a variable herein includes definitions of that variable as any single group or combination of listed groups. The recitation of an embodiment for a variable herein includes that embodiment as any single embodiment or in combination with any other embodiments or portions thereof. The  recitation of an embodiment herein includes that embodiment as any single embodiment or in combination with any other embodiments or portions thereof.

[0049] The details of one or more embodiments of the invention are set forth in the description below. Other features or advantages of the present invention will be apparent from the following drawings and detailed description of several embodiments, and also from the appended claims.

[0050] DEFINITIONS

[0051] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by a person skilled in the art to which this invention belongs. The following references provide one of skill with a general definition of many of the terms used in this invention: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994) ; The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988) ; The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds. ) , Springer Verlag (1991) ; and Hale &Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991) . As used herein, the following terms have the meanings ascribed to them unless specified otherwise.

[0052] Definitions of specific chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Michael B. Smith, March’s Advanced Organic Chemistry, 7th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2013; Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2018; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0053] Compounds described herein can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts;  or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962) ; and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . The invention additionally encompasses compounds as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as mixtures of various isomers.

[0054] The compounds herein may also contain linkages (e.g., carbon-carbon bonds) wherein bond rotation is restricted about that particular linkage, e.g., restriction resulting from the presence of a ring or double bond. Accordingly, all cis / trans and E / Z isomers are expressly included in the present disclosure. The compounds herein may also be represented in multiple tautomeric forms; in such instances, the present disclosure expressly includes all tautomeric forms of the compounds described herein, even though only a single tautomeric form may be represented. All such isomeric forms of such compounds herein are expressly included in the present disclosure. The term “isomers” is intended to include diastereoisomers, enantiomers, regioisomers, structural isomers, rotational isomers, tautomers, and the like. For compounds which contain one or more stereogenic centers, e.g., chiral compounds, the methods of the present disclosure may be carried out with an enantiomerically enriched compound, a racemate, or a mixture of diastereomers. All isomers of compounds delineated herein are expressly included in the present disclosure.

[0055] In a formula, the bond is a single bond, the dashed line is a single bond or absent, and the bond is a single or double bond.

[0056] Unless otherwise provided, formulae and structures depicted herein include compounds that do not include isotopically enriched atoms, and also include compounds that include isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structures except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, replacement of 19F with 18F, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of the disclosure. Such compounds are useful, for example, as analytical tools or probes in biological assays.

[0057] The term “isotopes” refers to variants of a particular chemical element such that, while all isotopes of a given element share the same number of protons in each atom of the element, those isotopes differ in the number of neutrons.

[0058] When a range of values ( “range” ) is listed, it encompasses each value and sub-range within the range. A range is inclusive of the values at the two ends of the range unless otherwise provided. For example, “C1-6 alkyl” encompasses, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, and C5–6 alkyl.

[0059] The term “aliphatic” refers to alkyl, alkenyl, alkynyl, and carbocyclic groups. Likewise, the term “heteroaliphatic” refers to heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and heterocyclic groups.

[0060] The term “alkyl” refers to a radical of a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms ( “C1–20 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 12 carbon atoms ( “C1–12 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 10 carbon atoms ( “C1–10 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 9 carbon atoms ( “C1–9 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 8 carbon atoms ( “C1–8 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 7 carbon atoms ( “C1–7 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 6 carbon atoms ( “C1–6 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 5 carbon atoms ( “C1–5 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 4 carbon atoms ( “C1–4 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 3 carbon atoms ( “C1–3 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 to 2 carbon atoms ( “C1–2 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 1 carbon atom ( “C1 alkyl” ) . In some embodiments, an alkyl group has 2 to 6 carbon atoms ( “C2-6 alkyl” ) . Examples of C1–6 alkyl groups include methyl (C1) , ethyl (C2) , propyl (C3) (e.g., n-propyl, isopropyl) , butyl (C4) (e.g., n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, isobutyl) , pentyl (C5) (e.g., n-pentyl, 3-pentanyl, amyl, neopentyl, 3-methyl-2-butanyl, tert-amyl) , and hexyl (C6) (e.g., n-hexyl) . Additional examples of alkyl groups include n-heptyl (C7) , n-octyl (C8) , n-dodecyl (C12) , and the like. Unless otherwise specified, each instance of an alkyl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted alkyl” ) or substituted (a “substituted alkyl” ) with one or more substituents (e.g., halogen, such as F) . In certain embodiments, the alkyl group is an unsubstituted C1–12 alkyl (such as unsubstituted C1–6 alkyl, e.g., -CH3 (Me) , unsubstituted ethyl (Et) , unsubstituted propyl (Pr, e.g., unsubstituted n-propyl (n-Pr) , unsubstituted isopropyl (i-Pr) ) , unsubstituted butyl (Bu, e.g., unsubstituted n-butyl (n-Bu) , unsubstituted tert-butyl (tert-Bu or t-Bu) , unsubstituted sec-butyl (sec-Bu or s-Bu) , unsubstituted isobutyl (i-Bu) ) . In certain embodiments, the alkyl group is a substituted C1–12 alkyl (such as substituted C1–6 alkyl, e.g., –CH2F, –CHF2, –CF3, –CH2CH2F, –CH2CHF2, –CH2CF3, or benzyl (Bn) ) .

[0061] The term “haloalkyl” is a substituted alkyl group, wherein one or more of the hydrogen atoms are independently replaced by a halogen, e.g., fluoro, bromo, chloro, or iodo. “Perhaloalkyl” is a subset of haloalkyl and refers to an alkyl group wherein all of the hydrogen atoms are independently replaced by a halogen, e.g., fluoro, bromo, chloro, or iodo. In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 20 carbon atoms ( “C1–20 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 10 carbon atoms ( “C1–10 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 9 carbon atoms ( “C1–9 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms ( “C1–8 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 7 carbon atoms ( “C1–7 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms ( “C1–6 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms ( “C1–5 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms ( “C1–4 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 3 carbon atoms ( “C1–3 haloalkyl” ) . In some embodiments, the haloalkyl moiety has 1 to 2 carbon atoms ( “C1–2 haloalkyl” ) . In some embodiments, all of the haloalkyl hydrogen atoms are independently replaced with fluoro to provide a “perfluoroalkyl” group. In some embodiments, all of the haloalkyl hydrogen atoms are independently replaced with chloro to provide a “perchloroalkyl” group. Examples of haloalkyl groups include –CHF2, -CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl, and the like.

[0062] The term “heteroalkyl” refers to an alkyl group, which further includes at least one heteroatom (e.g., 1, 2, 3, or 4 heteroatoms) selected from oxygen, nitrogen, or sulfur within (e.g., inserted between adjacent carbon atoms of) and / or placed at one or more terminal position (s) of the parent chain. In certain embodiments, a heteroalkyl group refers to a saturated group having from 1 to 20 carbon atoms and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–20 alkyl” ) . In certain embodiments, a heteroalkyl group refers to a saturated group having from 1 to 12 carbon atoms and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–12 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 11 carbon atoms and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–11 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 10 carbon atoms and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–10 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 9 carbon atoms and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–9 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 8 carbon atoms and 1 or  more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–8 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 7 carbon atoms and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–7 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 6 carbon atoms and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–6 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 5 carbon atoms and 1 or 2 heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–5 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 4 carbon atoms and 1or 2 heteroatoms within the parent chain ( “heteroC1–4 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 3 carbon atoms and 1 heteroatom within the parent chain ( “heteroC1–3 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 to 2 carbon atoms and 1 heteroatom within the parent chain ( “heteroC1–2 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 1 carbon atom and 1 heteroatom ( “heteroC1 alkyl” ) . In some embodiments, a heteroalkyl group is a saturated group having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2-6 alkyl” ) . Unless otherwise specified, each instance of a heteroalkyl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted heteroalkyl” ) or substituted (a “substituted heteroalkyl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the heteroalkyl group is an unsubstituted heteroC1–12 alkyl. In certain embodiments, the heteroalkyl group is a substituted heteroC1–12 alkyl.

[0063] The term “alkenyl” refers to a radical of a straight-chain or branched hydrocarbon group having from 2 to 20 carbon atoms and one or more carbon-carbon double bonds (e.g., 1, 2, 3, or 4 double bonds) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 20 carbon atoms ( “C2-20 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 12 carbon atoms ( “C2–12 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 11 carbon atoms ( “C2–11 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 10 carbon atoms ( “C2–10 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 9 carbon atoms ( “C2–9 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 8 carbon atoms ( “C2–8 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 7 carbon atoms ( “C2–7 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 6 carbon atoms ( “C2–6 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 5 carbon atoms ( “C2–5 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 4 carbon atoms ( “C2–4 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 3 carbon atoms ( “C2–3 alkenyl” ) . In some embodiments, an alkenyl group has 2 carbon atoms ( “C2 alkenyl” ) . The one or more carbon- carbon double bonds can be internal (such as in 2-butenyl) or terminal (such as in 1-butenyl) . Examples of C2–4 alkenyl groups include ethenyl (C2) , 1-propenyl (C3) , 2-propenyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) , butadienyl (C4) , and the like. Examples of C2–6 alkenyl groups include the aforementioned C2-4 alkenyl groups as well as pentenyl (C5) , pentadienyl (C5) , hexenyl (C6) , and the like. Additional examples of alkenyl include heptenyl (C7) , octenyl (C8) , octatrienyl (C8) , and the like. Unless otherwise specified, each instance of an alkenyl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted alkenyl” ) or substituted (a “substituted alkenyl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the alkenyl group is an unsubstituted C2-20 alkenyl. In certain embodiments, the alkenyl group is a substituted C2-20 alkenyl. In an alkenyl group, a C=C double bond for which the stereochemistry is not specified (e.g., -CH=CHCH3 or ) may be in the (E) -or (Z) -configuration.

[0064] The term “heteroalkenyl” refers to an alkenyl group, which further includes at least one heteroatom (e.g., 1, 2, 3, or 4 heteroatoms) selected from oxygen, nitrogen, or sulfur within (e.g., inserted between adjacent carbon atoms of) and / or placed at one or more terminal position (s) of the parent chain. In certain embodiments, a heteroalkenyl group refers to a group having from 2 to 20 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–20 alkenyl” ) . In certain embodiments, a heteroalkenyl group refers to a group having from 2 to 12 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–12 alkenyl” ) . In certain embodiments, a heteroalkenyl group refers to a group having from 2 to 11 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–11 alkenyl” ) . In certain embodiments, a heteroalkenyl group refers to a group having from 2 to 10 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–10 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 to 9 carbon atoms at least one double bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–9 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 to 8 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–8 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 to 7 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–7 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 to 6 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–6 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 to 5 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or 2  heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–5 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 to 4 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or 2 heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–4 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 to 3 carbon atoms, at least one double bond, and 1 heteroatom within the parent chain ( “heteroC2–3 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 carbon atoms, at least one double bond, and 1 heteroatom within the parent chain ( “heteroC2 alkenyl” ) . In some embodiments, a heteroalkenyl group has 2 to 6 carbon atoms, at least one double bond, and 1 or 2 heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–6 alkenyl” ) . Unless otherwise specified, each instance of a heteroalkenyl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted heteroalkenyl” ) or substituted (a “substituted heteroalkenyl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the heteroalkenyl group is an unsubstituted heteroC2–20 alkenyl. In certain embodiments, the heteroalkenyl group is a substituted heteroC2–20 alkenyl.

[0065] The term “alkynyl” refers to a radical of a straight-chain or branched hydrocarbon group having from 2 to 20 carbon atoms and one or more carbon-carbon triple bonds (e.g., 1, 2, 3, or 4 triple bonds) ( “C1-20 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 10 carbon atoms ( “C2-10 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 9 carbon atoms ( “C2-9 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 8 carbon atoms ( “C2-8 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 7 carbon atoms ( “C2-7 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 6 carbon atoms ( “C2-6 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 5 carbon atoms ( “C2-5 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 4 carbon atoms ( “C2-4 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 3 carbon atoms ( “C2-3 alkynyl” ) . In some embodiments, an alkynyl group has 2 carbon atoms ( “C2 alkynyl” ) . The one or more carbon-carbon triple bonds can be internal (such as in 2-butynyl) or terminal (such as in 1-butynyl) . Examples of C2-4 alkynyl groups include, without limitation, ethynyl (C2) , 1-propynyl (C3) , 2-propynyl (C3) , 1-butynyl (C4) , 2-butynyl (C4) , and the like. Examples of C2-6 alkenyl groups include the aforementioned C2-4 alkynyl groups as well as pentynyl (C5) , hexynyl (C6) , and the like. Additional examples of alkynyl include heptynyl (C7) , octynyl (C8) , and the like. Unless otherwise specified, each instance of an alkynyl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted alkynyl” ) or substituted (a “substituted alkynyl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the alkynyl group is an unsubstituted C2-20 alkynyl. In certain embodiments, the alkynyl group is a substituted C2-20 alkynyl.

[0066] The term “heteroalkynyl” refers to an alkynyl group, which further includes at least one heteroatom (e.g., 1, 2, 3, or 4 heteroatoms) selected from oxygen, nitrogen, or sulfur within (e.g., inserted between adjacent carbon atoms of) and / or placed at one or more terminal position (s) of the parent chain. In certain embodiments, a heteroalkynyl group refers to a group having from 2 to 20 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–20 alkynyl” ) . In certain embodiments, a heteroalkynyl group refers to a group having from 2 to 10 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–10 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 to 9 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–9 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 to 8 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–8 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 to 7 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–7 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 to 6 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or more heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–6 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 to 5 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or 2 heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–5 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 to 4 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or 2 heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–4 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 to 3 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 heteroatom within the parent chain ( “heteroC2–3 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 heteroatom within the parent chain ( “heteroC2 alkynyl” ) . In some embodiments, a heteroalkynyl group has 2 to 6 carbon atoms, at least one triple bond, and 1 or 2 heteroatoms within the parent chain ( “heteroC2–6 alkynyl” ) . Unless otherwise specified, each instance of a heteroalkynyl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted heteroalkynyl” ) or substituted (a “substituted heteroalkynyl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the heteroalkynyl group is an unsubstituted heteroC2–20 alkynyl. In certain embodiments, the heteroalkynyl group is a substituted heteroC2–20 alkynyl.

[0067] The term “carbocyclyl” or “carbocyclic” refers to a radical of a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3-14 carbocyclyl” ) and zero heteroatoms in the non-aromatic ring system. In some embodiments, a carbocyclyl group has 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3-14 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group  has 3 to 13 ring carbon atoms ( “C3-13 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 3 to 12 ring carbon atoms ( “C3-12 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 3 to 11 ring carbon atoms ( “C3-11 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3-10 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ( “C3-8 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 3 to 7 ring carbon atoms ( “C3-7 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 3 to 6 ring carbon atoms ( “C3-6 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 4 to 6 ring carbon atoms ( “C4-6 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 5 to 6 ring carbon atoms ( “C5-6 carbocyclyl” ) . In some embodiments, a carbocyclyl group has 5 to 10 ring carbon atoms ( “C5-10 carbocyclyl” ) . Exemplary C3-6 carbocyclyl groups include cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , and the like. Exemplary C3-8 carbocyclyl groups include the aforementioned C3-6 carbocyclyl groups as well as cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , cyclooctyl (C8) , cyclooctenyl (C8) , bicyclo [2.2.1] heptanyl (C7) , bicyclo [2.2.2] octanyl (C8) , and the like. Exemplary C3-10 carbocyclyl groups include the aforementioned C3-8 carbocyclyl groups as well as cyclononyl (C9) , cyclononenyl (C9) , cyclodecyl (C10) , cyclodecenyl (C10) , octahydro-1H-indenyl (C9) , decahydronaphthalenyl (C10) , spiro [4.5] decanyl (C10) , and the like. Exemplary C3-8 carbocyclyl groups include the aforementioned C3-10 carbocyclyl groups as well as cycloundecyl (C11) , spiro [5.5] undecanyl (C11) , cyclododecyl (C12) , cyclododecenyl (C12) , cyclotridecane (C13) , cyclotetradecane (C14) , and the like. As the foregoing examples illustrate, in certain embodiments, the carbocyclyl group is either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or polycyclic (e.g., containing a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) or tricyclic system ( “tricyclic carbocyclyl” ) ) and can be saturated or can contain one or more carbon-carbon double or triple bonds. “Carbocyclyl” also includes ring systems wherein the carbocyclyl ring, as defined above, is fused with one or more aryl or heteroaryl groups wherein the point of attachment is on the carbocyclyl ring, and in such instances, the number of carbons continue to designate the number of carbons in the carbocyclic ring system. Unless otherwise specified, each instance of a carbocyclyl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted carbocyclyl” ) or substituted (a “substituted carbocyclyl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the carbocyclyl group is an unsubstituted C3-14 carbocyclyl. In certain embodiments, the carbocyclyl group is a substituted C3-14 carbocyclyl.

[0068] In some embodiments, “carbocyclyl” is a monocyclic, saturated carbocyclyl group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3-14 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3-10 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ( “C3-8 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 6 ring carbon atoms ( “C3-6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 4 to 6 ring carbon atoms ( “C4-6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 6 ring carbon atoms ( “C5-6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 10 ring carbon atoms ( “C5-10 cycloalkyl” ) . Examples of C5-6 cycloalkyl groups include cyclopentyl (C5) and cyclohexyl (C5) . Examples of C3-6 cycloalkyl groups include the aforementioned C5-6 cycloalkyl groups as well as cyclopropyl (C3) and cyclobutyl (C4) . Examples of C3-8 cycloalkyl groups include the aforementioned C3-6 cycloalkyl groups as well as cycloheptyl (C7) and cyclooctyl (C8) . Unless otherwise specified, each instance of a cycloalkyl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted cycloalkyl” ) or substituted (a “substituted cycloalkyl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the cycloalkyl group is an unsubstituted C3-14 cycloalkyl. In certain embodiments, the cycloalkyl group is a substituted C3-14 cycloalkyl. In certain embodiments, the carbocyclyl includes 0, 1, or 2 C=C double bonds in the carbocyclic ring system, as valency permits.

[0069] The term “heterocyclyl” or “heterocyclic” refers to a radical of a 3-to 14-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “3–14 membered heterocyclyl” ) . In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or polycyclic (e.g., a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) or tricyclic system ( “tricyclic heterocyclyl” ) ) , and can be saturated or can contain one or more carbon-carbon double or triple bonds. Heterocyclyl polycyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. “Heterocyclyl” also includes ring systems wherein the heterocyclyl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl groups wherein the point of attachment is either on the carbocyclyl or heterocyclyl ring, or ring systems wherein the heterocyclyl ring, as defined above, is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring, and in such instances, the number of ring members continue to designate the number of ring members in the heterocyclyl ring  system. Unless otherwise specified, each instance of heterocyclyl is independently unsubstituted (an “unsubstituted heterocyclyl” ) or substituted (a “substituted heterocyclyl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the heterocyclyl group is an unsubstituted 3–14 membered heterocyclyl. In certain embodiments, the heterocyclyl group is a substituted 3–14 membered heterocyclyl. In certain embodiments, the heterocyclyl is substituted or unsubstituted, 3-to 7-membered, monocyclic heterocyclyl, wherein 1, 2, or 3 atoms in the heterocyclic ring system are independently oxygen, nitrogen, or sulfur, as valency permits.

[0070] In some embodiments, a heterocyclyl group is a 5–10 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5–10 membered heterocyclyl” ) . In some embodiments, a heterocyclyl group is a 5–8 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5–8 membered heterocyclyl” ) . In some embodiments, a heterocyclyl group is a 5–6 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5–6 membered heterocyclyl” ) . In some embodiments, the 5–6 membered heterocyclyl has 1–3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the 5–6 membered heterocyclyl has 1–2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the 5–6 membered heterocyclyl has 1 ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0071] Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include azirdinyl, oxiranyl, and thiiranyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include azetidinyl, oxetanyl, and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 2 heteroatoms include dioxolanyl, oxathiolanyl and dithiolanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 3 heteroatoms include triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 2 heteroatoms include piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 3 heteroatoms include triazinyl.  Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary bicyclic heterocyclyl groups include indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, tetrahydrobenzothienyl, tetrahydrobenzofuranyl, tetrahydroindolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl, decahydroisoquinolinyl, octahydrochromenyl, octahydroisochromenyl, decahydronaphthyridinyl, decahydro-1, 8-naphthyridinyl, octahydropyrrolo [3, 2-b] pyrrole, indolinyl, phthalimidyl, naphthalimidyl, chromanyl, chromenyl, 1H-benzo [e] [1, 4] diazepinyl, 1, 4, 5, 7-tetrahydropyrano [3, 4-b] pyrrolyl, 5, 6-dihydro-4H-furo [3, 2-b] pyrrolyl, 6, 7-dihydro-5H-furo [3, 2-b] pyranyl, 5, 7-dihydro-4H-thieno [2, 3-c] pyranyl, 2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, 2, 3-dihydrofuro [2, 3-b] pyridinyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydrofuro [3, 2-c] pyridinyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-b] pyridinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 6-naphthyridinyl, and the like.

[0072] The term “aryl” refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 π electrons shared in a cyclic array) having 6–14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( “C6-14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has 6 ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has 10 ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1–naphthyl and 2-naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has 14 ring carbon atoms ( “C14 aryl” ; e.g., anthracyl) . “Aryl” also includes ring systems wherein the aryl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups wherein the radical or point of attachment is on the aryl ring, and in such instances, the number of carbon atoms continue to designate the number of carbon atoms in the aryl ring system. Unless otherwise specified, each instance of an aryl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted aryl” ) or substituted (a “substituted aryl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the aryl group is an unsubstituted C6-14 aryl. In certain embodiments, the aryl group is a substituted C6-14 aryl.

[0073] “Aralkyl” is a subset of “alkyl” and refers to an alkyl group substituted by an aryl group, wherein the point of attachment is on the alkyl moiety.

[0074] The term “heteroaryl” refers to a radical of a 5-14 membered monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic, tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 π  electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5-14 membered heteroaryl” ) . In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl polycyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. “Heteroaryl” includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups wherein the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members continue to designate the number of ring members in the heteroaryl ring system. “Heteroaryl” also includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more aryl groups wherein the point of attachment is either on the aryl or heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members designates the number of ring members in the fused polycyclic (aryl / heteroaryl) ring system. Polycyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, carbazolyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, e.g., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2-indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5-indolyl) . In certain embodiments, the heteroaryl is substituted or unsubstituted, 5-or 6-membered, monocyclic heteroaryl, wherein 1, 2, 3, or 4 atoms in the heteroaryl ring system are independently oxygen, nitrogen, or sulfur. In certain embodiments, the heteroaryl is substituted or unsubstituted, 9-or 10-membered, bicyclic heteroaryl, wherein 1, 2, 3, or 4 atoms in the heteroaryl ring system are independently oxygen, nitrogen, or sulfur.

[0075] In some embodiments, a heteroaryl group is a 5-10 membered aromatic ring system having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5-10 membered heteroaryl” ) . In some embodiments, a heteroaryl group is a 5-8 membered aromatic ring system having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5-8 membered heteroaryl” ) . In some embodiments, a heteroaryl group is a 5-6 membered aromatic ring system having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5-6 membered heteroaryl” ) . In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1–3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1–2 ring heteroatoms selected from  nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the 5-6 membered heteroaryl has 1 ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Unless otherwise specified, each instance of a heteroaryl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted heteroaryl” ) or substituted (a “substituted heteroaryl” ) with one or more substituents. In certain embodiments, the heteroaryl group is an unsubstituted 5-14 membered heteroaryl. In certain embodiments, the heteroaryl group is a substituted 5-14 membered heteroaryl.

[0076] Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing 1 heteroatom include pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing 2 heteroatoms include imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing 3 heteroatoms include triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing 4 heteroatoms include tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing 1 heteroatom include pyridinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing 2 heteroatoms include pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing 3 or 4 heteroatoms include triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing 1 heteroatom include azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl. Exemplary tricyclic heteroaryl groups include phenanthridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, and phenazinyl.

[0077] “Heteroaralkyl” is a subset of “alkyl” and refers to an alkyl group substituted by a heteroaryl group, wherein the point of attachment is on the alkyl moiety.

[0078] The term “unsaturated bond” refers to a double or triple bond.

[0079] The term “unsaturated” or “partially unsaturated” refers to a moiety that includes at least one double or triple bond.

[0080] The term “saturated” or “fully saturated” refers to a moiety that does not contain a double or triple bond, e.g., the moiety only contains single bonds.

[0081] Affixing the suffix “-ene” to a group indicates the group is a divalent moiety, e.g., alkylene is the divalent moiety of alkyl, alkenylene is the divalent moiety of alkenyl, alkynylene is the divalent moiety of alkynyl, heteroalkylene is the divalent moiety of heteroalkyl, heteroalkenylene is the divalent moiety of heteroalkenyl, heteroalkynylene is the divalent moiety of heteroalkynyl, carbocyclylene is the divalent moiety of carbocyclyl, heterocyclylene is the divalent moiety of heterocyclyl, arylene is the divalent moiety of aryl, and heteroarylene is the divalent moiety of heteroaryl.

[0082] A group is optionally substituted unless expressly provided otherwise. The term “optionally substituted” refers to being substituted or unsubstituted. In certain embodiments, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups are optionally substituted. “Optionally substituted” refers to a group which is substituted or unsubstituted (e.g., “substituted” or “unsubstituted” alkyl, “substituted” or “unsubstituted” alkenyl, “substituted” or “unsubstituted” alkynyl, “substituted” or “unsubstituted” heteroalkyl, “substituted” or “unsubstituted” heteroalkenyl, “substituted” or “unsubstituted” heteroalkynyl, “substituted” or “unsubstituted” carbocyclyl, “substituted” or “unsubstituted” heterocyclyl, “substituted” or “unsubstituted” aryl or “substituted” or “unsubstituted” heteroaryl group) . In general, the term “substituted” means that at least one hydrogen present on a group is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent is either the same or different at each position. The term “substituted” is contemplated to include substitution with all permissible substituents of organic compounds and includes any of the substituents described herein that results in the formation of a stable compound. The present invention contemplates any and all such combinations in order to arrive at a stable compound. For purposes of this invention, heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any suitable substituent as described herein which satisfy the valencies of the heteroatoms and results in the formation of a stable moiety. The invention is not limited in any manner by the exemplary substituents described herein.

[0083] The term “halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, -F) , chlorine (chloro, -Cl) , bromine (bromo, -Br) , or iodine (iodo, -I) .

[0084] The term “hydroxyl” or “hydroxy” refers to the group -OH. The term “substituted hydroxyl” or “substituted hydroxyl, ” by extension, refers to a hydroxyl group wherein the oxygen atom directly attached to the parent molecule is substituted with a group other than hydrogen, and includes groups selected from -ORaa, -ON (Rbb) 2, -OC (=O) SRaa, -OC (=O) Raa, -OCO2Raa, -OC (=O) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) ORaa, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -OS (=O) Raa, -OSO2Raa, -OSi (Raa) 3, -OP (Rcc) 2, -OP (Rcc) 3+X-, -OP (ORcc) 2, -OP (ORcc) 3+X-, -OP (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (ORcc) 2, and -OP (=O) (N (Rbb) ) 2, wherein X-, Raa, Rbb, and Rcc are as defined herein.

[0085] The term “amino” refers to the group -NH2. The term “substituted amino, ” by extension, refers to a monosubstituted amino, a disubstituted amino, or a trisubstituted amino. In certain embodiments, the “substituted amino” is a monosubstituted amino or a disubstituted amino group.

[0086] The term “acyl” refers to a group having the general formula -C (=O) RX1, -C (=O) ORX1, -C (=O) -O-C (=O) RX1, -C (=O) SRX1, -C (=O) N (RX1) 2, -C (=S) RX1, -C (=S) N (RX1) 2, and -C (=S) S (RX1) , -C (=NRX1) RX1, -C (=NRX1) ORX1, -C (=NRX1) SRX1, and -C (=NRX1) N (RX1) 2, wherein RX1 is hydrogen; halogen; substituted or unsubstituted hydroxyl; substituted or unsubstituted thiol; substituted or unsubstituted amino; substituted or unsubstituted acyl, cyclic or acyclic, substituted or unsubstituted, branched or unbranched aliphatic; cyclic or acyclic, substituted or unsubstituted, branched or unbranched heteroaliphatic; cyclic or acyclic, substituted or unsubstituted, branched or unbranched alkyl; cyclic or acyclic, substituted or unsubstituted, branched or unbranched alkenyl; substituted or unsubstituted alkynyl; substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, aliphaticoxy, heteroaliphaticoxy, alkyloxy, heteroalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aliphaticthioxy, heteroaliphaticthioxy, alkylthioxy, heteroalkylthioxy, arylthioxy, heteroarylthioxy, mono-or di-aliphaticamino, mono-or di-heteroaliphaticamino, mono-or di-alkylamino, mono-or di-heteroalkylamino, mono-or di-arylamino, or mono-or di-heteroarylamino; or two RX1 groups taken together form a 5-to 6-membered heterocyclic ring. Exemplary acyl groups include aldehydes (-CHO) , carboxylic acids (-CO2H) , ketones, acyl halides, esters, amides, imines, carbonates, carbamates, and ureas. Acyl substituents include, but are not limited to, any of the substituents described herein, that result in the formation of a stable moiety (e.g., aliphatic, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroaliphatic, heterocyclic, aryl, heteroaryl, acyl, oxo, imino, thiooxo, cyano, isocyano, amino, azido, nitro, hydroxyl, thiol, halo, aliphaticamino, heteroaliphaticamino, alkylamino, heteroalkylamino,  arylamino, heteroarylamino, alkylaryl, arylalkyl, aliphaticoxy, heteroaliphaticoxy, alkyloxy, heteroalkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aliphaticthioxy, heteroaliphaticthioxy, alkylthioxy, heteroalkylthioxy, arylthioxy, heteroarylthioxy, acyloxy, and the like, each of which may or may not be further substituted) .

[0087] The term “carbonyl” refers to a group wherein the carbon directly attached to the parent molecule is sp2 hybridized, and is substituted with an oxygen, nitrogen or sulfur atom, e.g., a group selected from ketones (–C (=O) Raa) , carboxylic acids (–CO2H) , aldehydes (–CHO) , esters (–CO2Raa, –C (=O) SRaa, –C (=S) SRaa) , amides (–C (=O) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, -C (=S) N (Rbb) 2) , and imines (–C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa) , –C (=NRbb) N (Rbb) 2) , wherein Raa and Rbb are as defined herein.

[0088] The term “oxo” refers to the group =O, and the term “thiooxo” refers to the group =S.

[0089] Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms.

[0090] A “counterion” or “anionic counterion” is a negatively charged group associated with a positively charged group in order to maintain electronic neutrality. An anionic counterion may be monovalent (e.g., including one formal negative charge) . An anionic counterion may also be multivalent (e.g., including more than one formal negative charge) , such as divalent or trivalent. Exemplary counterions include halide ions (e.g., F–, Cl–, Br–, I–) , NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HCO3-, HSO4–, sulfonate ions (e.g., methansulfonate, trifluoromethanesulfonate, p–toluenesulfonate, benzenesulfonate, 10–camphor sulfonate, naphthalene–2–sulfonate, naphthalene–1–sulfonic acid–5–sulfonate, ethan–1–sulfonic acid–2–sulfonate, and the like) , carboxylate ions (e.g., acetate, propanoate, benzoate, glycerate, lactate, tartrate, glycolate, gluconate, and the like) , BF4-, PF4–, PF6–, AsF6–, SbF6–, B [3, 5- (CF3) 2C6H3] 4] –, B (C6F5) 4-, BPh4–, Al (OC (CF3) 3) 4–, and carborane anions (e.g., CB11H12–or (HCB11Me5Br6) –) . Exemplary counterions which may be multivalent include CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, carboxylate anions (e.g., tartrate, citrate, fumarate, maleate, malate, malonate, gluconate, succinate, glutarate, adipate, pimelate, suberate, azelate, sebacate, salicylate, phthalates, aspartate, glutamate, and the like) , and carboranes.

[0091] Use of the phrase “at least one instance” refers to 1, 2, 3, 4, or more instances, but also encompasses a range, e.g., for example, from 1 to 4, from 1 to 3, from 1 to 2, from 2 to 4, from 2 to 3, or from 3 to 4 instances, inclusive.

[0092] A “non-hydrogen group” refers to any group that is defined for a particular variable that is not hydrogen.

[0093] These and other exemplary substituents are described in more detail in the Detailed Description, Examples, and Claims. The invention is not limited in any manner by the above exemplary listing of substituents.

[0094] As used herein, the term “salt” refers to any and all salts, and encompasses pharmaceutically acceptable salts. Salts include ionic compounds that result from the neutralization reaction of an acid and a base. A salt is composed of one or more cations (positively charged ions) and one or more anions (negative ions) so that the salt is electrically neutral (without a net charge) . Salts of the compounds of this invention include those derived from inorganic and organic acids and bases. Examples of acid addition salts are salts of an amino group formed with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, or with organic acids, such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, or malonic acid or by using other methods known in the art such as ion exchange. Other salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2–hydroxy–ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2–naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3–phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate, hippurate, and the like. Salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N+ (C1–4 alkyl) 4 salts. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Further salts include ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate, and aryl sulfonate.

[0095] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are  commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporated herein by reference. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable, nontoxic acid addition salts are salts of an amino group formed with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid or with organic acids, such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, or malonic acid or by using other methods known in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, and the like. Salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, and N+ (C1-4 alkyl) 4 salts. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate, and aryl sulfonate.

[0096] The term “solvate” refers to forms of the compound, or a salt thereof, that are associated with a solvent, usually by a solvolysis reaction. This physical association may include hydrogen bonding. Conventional solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, diethyl ether, and the like. The compounds described herein may be prepared, e.g., in crystalline form, and may be solvated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. In certain instances, the solvate will be capable of isolation, for example, when one or more solvent molecules are incorporated in the crystal lattice of a  crystalline solid. “Solvate” encompasses both solution-phase and isolatable solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates, and methanolates.

[0097] The term “hydrate” refers to a compound that is associated with water. Typically, the number of the water molecules contained in a hydrate of a compound is in a definite ratio to the number of the compound molecules in the hydrate. Therefore, a hydrate of a compound may be represented, for example, by the general formula R·x H2O, wherein R is the compound, and x is a number greater than 0. A given compound may form more than one type of hydrate, including, e.g., monohydrates (x is 1) , lower hydrates (x is a number greater than 0 and smaller than 1, e.g., hemihydrates (R·0.5 H2O) ) , and polyhydrates (x is a number greater than 1, e.g., dihydrates (R·2 H2O) and hexahydrates (R·6 H2O) ) .

[0098] The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Tautomerizations (i.e., the reaction providing a tautomeric pair) may catalyzed by acid or base. Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (a different enamine) tautomerizations.

[0099] It is also to be understood that compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or the arrangement of their atoms in space are termed “isomers” . Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed “stereoisomers” .

[0100] Stereoisomers that are not mirror images of one another are termed “diastereomers” and those that are non-superimposable mirror images of each other are termed “enantiomers” . When a compound has an asymmetric center, for example, it is bonded to four different groups, a pair of enantiomers is possible. An enantiomer can be characterized by the absolute configuration of its asymmetric center and is described by the R-and S-sequencing rules of Cahn and Prelog, or by the manner in which the molecule rotates the plane of polarized light and designated as dextrorotatory or levorotatory (i.e., as (+) or (-) -isomers respectively) . A chiral compound can exist as either individual enantiomer or as a mixture thereof. A mixture containing equal proportions of the enantiomers is called a “racemic mixture” .

[0101] The term “polymorph” refers to a crystalline form of a compound (or a salt, hydrate, or solvate thereof) . All polymorphs have the same elemental composition. Different  crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability, and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Various polymorphs of a compound can be prepared by crystallization under different conditions.

[0102] The term “co-crystal” refers to a crystalline structure comprising at least two different components (e.g., a compound and an acid) , wherein each of the components is independently an atom, ion, or molecule. In certain embodiments, none of the components is a solvent. In certain embodiments, at least one of the components is a solvent. A co-crystal of a compound and an acid is different from a salt formed from a compound and the acid. In the salt, a compound is complexed with the acid in a way that proton transfer (e.g., a complete proton transfer) from the acid to a compound easily occurs at room temperature. In the co-crystal, however, a compound is complexed with the acid in a way that proton transfer from the acid to a herein does not easily occur at room temperature. In certain embodiments, in the co-crystal, there is substantially no proton transfer from the acid to a compound. In certain embodiments, in the co-crystal, there is partial proton transfer from the acid to a compound. Co-crystals may be useful to improve the properties (e.g., solubility, stability, and ease of formulation) of a compound.

[0103] The term “prodrugs” refers to compounds that have cleavable groups and become by solvolysis or under physiological conditions the compounds described herein, which are pharmaceutically active in vivo. Such examples include, but are not limited to, choline ester derivatives and the like, N-alkylmorpholine esters and the like. Other derivatives of the compounds described herein have activity in both their acid and acid derivative forms, but in the acid sensitive form often offer advantages of solubility, tissue compatibility, or delayed release in the mammalian organism (see, Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Prodrugs include acid derivatives well known to practitioners of the art, such as, for example, esters prepared by reaction of the parent acid with a suitable alcohol, or amides prepared by reaction of the parent acid compound with a substituted or unsubstituted amine, or acid anhydrides, or mixed anhydrides. Simple aliphatic or aromatic esters, amides, and anhydrides derived from acidic groups pendant on the compounds described herein are particular prodrugs. In some cases, it is desirable to prepare double ester type prodrugs such as (acyloxy) alkyl esters or ( (alkoxycarbonyl) oxy) alkylesters. C1-C8  alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, aryl, C7-C12 substituted aryl, and C7-C12 arylalkyl esters of the compounds described herein may be preferred.

[0104] The terms “composition” and “formulation” are used interchangeably.

[0105] A “subject” to which administration is contemplated refers to a human (i.e., male or female of any age group, e.g., pediatric subject (e.g., infant, child, or adolescent) or adult subject (e.g., young adult, middle-aged adult, or senior adult) ) or non-human animal. In certain embodiments, the non-human animal is a mammal (e.g., primate (e.g., cynomolgus monkey or rhesus monkey) , commercially relevant mammal (e.g., cattle, pig, horse, sheep, goat, cat, or dog) , or bird (e.g., commercially relevant bird, such as chicken, duck, goose, or turkey) ) . In certain embodiments, the non-human animal is a fish, reptile, or amphibian. The non-human animal may be a male or female at any stage of development. The non-human animal may be a transgenic animal or genetically engineered animal. The term “patient” refers to a human subject in need of treatment of a disorder or a disease.

[0106] The term “administer, ” “administering, ” or “administration” refers to implanting, absorbing, ingesting, injecting, inhaling, or otherwise introducing a compound described herein, or a composition thereof, in or on a subject.

[0107] The terms “treatment, ” “treat, ” and “treating” refer to reversing, alleviating, delaying the onset of, or inhibiting the progress of a disorder or disease described herein. In some embodiments, treatment may be administered after one or more signs or symptoms of the disease have developed or have been observed. In other embodiments, treatment may be administered in the absence of signs or symptoms of the disorder. For example, treatment may be administered to a susceptible subject prior to the onset of symptoms (e.g., in light of a history of symptoms and / or in light of exposure to a pathogen) . Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example, to delay or prevent recurrence.

[0108] The terms “condition, ” “disease, ” and “disorder” are used interchangeably. An “effective amount” of a compound described herein refers to an amount sufficient to elicit the desired biological response. An effective amount of a compound described herein may vary depending on such factors as the desired biological endpoint, severity of side effects, disease, or disorder, the identity, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the particular compound, the condition being treated, the mode, route, and desired or required frequency of administration, the species, age and health or general condition of the subject. In certain embodiments, an effective amount is a therapeutically effective amount. In certain  embodiments, an effective amount is a prophylactic treatment. In certain embodiments, an effective amount is the amount of a compound described herein in a single dose. In certain embodiments, an effective amount is the combined amounts of a compound described herein in multiple doses. In certain embodiments, the desired dosage is delivered three times a day, two times a day, once a day, every other day, every third day, every week, every two weeks, every three weeks, or every four weeks. In certain embodiments, the desired dosage is delivered using multiple administrations (e.g., two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, or more administrations) .

[0109] A “therapeutically effective amount” of a compound described herein is an amount sufficient to provide a therapeutic benefit in the treatment of a condition or to delay or minimize one or more symptoms associated with the condition. A therapeutically effective amount of a compound means an amount of therapeutic agent, alone or in combination with other therapies, which provides a therapeutic benefit in the treatment of the condition. The term “therapeutically effective amount” can encompass an amount that improves overall therapy, reduces or avoids symptoms, signs, or causes of the condition, and / or enhances the therapeutic efficacy of another therapeutic agent. In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient for dual TYK2 / JAK1 kinase inhibition. In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient for treating a CNS disorder. In certain embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient for dual TYK2 / JAK1 kinase inhibition and treating a CNS disorder.

[0110] The term “prevent, ” “preventing, ” or “prevention” refers to a prophylactic treatment of a subject who is not and was not with a disorder but is at risk of developing the disorder or who was with a disorder, is not with the disorder, but is at risk of regression of the disorder. In certain embodiments, the subject is at a higher risk of developing the disorder or at a higher risk of regression of the disorder than an average healthy member of a population.

[0111] As used herein the term “inhibit” or “inhibition” in the context of enzymes, for example, in the context of a Janus family kinase, refers to a reduction in the activity of the enzyme. In some embodiments, the term refers to a reduction of the level of enzyme activity, e.g., Janus family kinase activity, to a level that is statistically significantly lower than an initial level, which may, for example, be a baseline level of enzyme activity. In some embodiments, the term refers to a reduction of the level of enzyme activity, e.g., Janus family kinase activity, to a level that is less than 75%, less than 50%, less than 40%, less than 30%, less than 25%, less than 20%, less than 10%, less than 9%, less than 8%, less than 7%, less  than 6%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2%, less than 1%, less than 0.5%, less than 0.1%, less than 0.01%, less than 0.001%, or less than 0.0001%of an initial level, which may, for example, be a baseline level of enzyme activity.

[0112] As used herein the term “TYK2 inhibition” or “TYK2 kinase inhibition” in the context of enzymes refers to a reduction in TYK2 kinase activity. In some embodiments, the term refers to a reduction in the level of enzyme activities, e.g., TYK2 kinase activity, to levels that are statistically significantly lower than an initial level of TYK2 kinase activity, which may, for example, be baseline levels of enzyme activities. In some embodiments, the term refers to a reduction of the levels of enzyme activities, e.g., TYK2 kinase activity, to levels that are less than 75%, less than 50%, less than 40%, less than 30%, less than 25%, less than 20%, less than 10%, less than 9%, less than 8%, less than 7%, less than 6%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2%, less than 1%, less than 0.5%, less than 0.1%, less than 0.01%, less than 0.001%, or less than 0.0001%of an initial level of TYK2 kinase activity, which may, for example, be baseline levels of enzyme activities.

[0113] In certain embodiments, the effective amount is an amount effective for inhibiting the activity of a protein kinase by at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or at least about 98%. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective for inhibiting the activity of a Janus family kinase by not more than 10%, not more than 20%, not more than 30%, not more than 40%, not more than 50%, not more than 60%, not more than 70%, not more than 80%, not more than 90%, not more than 95%, or not more than 98%. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective for inhibiting the activity of a Janus family kinase by a range between a percentage described in this paragraph and another percentage described in this paragraph, inclusive.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0114] The present disclosure is based at least in part on the unexpected results that compounds of Formula (I) are selective TYK2 kinase inhibitors, some of which have a good ability to penetrate the blood-brain barrier.

[0115] In one aspect, provided is a compound represented by one of Formula (I) , Formula (II) , Formula (III) , and Formula (IV) :

[0116] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0117] X is CH, or N;

[0118] Y1 is C, Y2 is N; or Y1 is N, Y2 is C;

[0119] is a single bond or double bond;

[0120] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0121] Cy is C3-7 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocyclyl, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0122] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0123] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0124] In another aspect, provided is a compound represented by one of Formula (Ia) , Formula (IIa) , Formula (IIIa) , and Formula (IVa) :

[0125] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0126] X is CH, or N;

[0127] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0128] Ring A is 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0129] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0130] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0131] In another aspect, provided is a compound represented by one of Formula (Ib) , Formula (IIb) , Formula (IIIb) , and Formula (IVb) :

[0132] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0133] X is CH, or N;

[0134] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0135] Cy is C3-7 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocyclyl, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of  R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0136] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0137] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0138] In another aspect, provided is a compound represented by one of Formula (Ic) , Formula (IIc) , Formula (IIIc) , and Formula (IVc) :

[0139] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0140] X is CH, or N;

[0141] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0142] Ring A is 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0143] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0144] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0145] In another aspect, provided is a compound represented by one of Formula (Id) , (IId) , (IIId) , and (IVd) :

[0146] or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:

[0147] X is CH, or N;

[0148] R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0149] Cy is C3-7 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocyclyl, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0150] R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;

[0151] R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.

[0152] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is CH.

[0153] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is N.

[0154] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0155] Ring A is 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, halo, OH, CN, OR, and N (R) S (O) 2R’;

[0156] R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’.

[0157] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0158] Ring A is a 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with R2;

[0159] R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’.

[0160] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0161] Ring A is a 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with

[0162] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0163] Ring A is

[0164] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0165] Cy is C3-7 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, halo, OH, CN, OR, and N (R) S (O) 2R’;

[0166] R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’.

[0167] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0168] Cy is cyclohexyl, optionally substituted with R2;

[0169] R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’.

[0170] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0171] Cy is

[0172] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (Ib) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0173] Cy is

[0174] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is H, CH3, or

[0175] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is depicted in Table 1:

[0176] Table 1:

[0177] Representative compounds of the invention are listed below:

[0178] 2- (1- (2-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (1) ;

[0179] 2- (1- (2-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naphthyridin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (2) ;

[0180] 2- ( (1r, 4r) -4- (imidazo [1, 2-a] quinoxalin-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile (3) ;

[0181] 2- ( (1r, 4r) -4- (imidazo [1, 2-a] pyrido [3, 2-e] pyrazin-9-yl) cyclohexyl) acetonitrile (4) .

[0182] In some embodiments, the invention provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is depicted in Table 2:

[0183] Table 2:

[0184] Representative compounds of the invention are listed below:

[0185] (R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (5) ;

[0186] (R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) -1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naphthyridin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (6) ;

[0187] 2- ( (1r, 4r) -4- (2-methylimidazo [1, 2-a] quinoxalin-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile (7) ;

[0188] 2- ( (1r, 4r) -4- (8-methylimidazo [1, 2-a] pyrido [3, 2-e] pyrazin-9-yl) cyclohexyl) acetonitrile (8) .

[0189] Accordingly, described herein are methods for treating CNS disorders such as those described herein using an effective amount of a compound of Formulae (I) , or salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, or a composition comprising a compound of Formulae (I) , or salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof.

[0190] Compositions

[0191] The present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I) , or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the pharmaceutical composition described herein comprises a compound of Formula (I) , or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0192] In certain embodiments, the compound described herein is provided in an effective amount in the pharmaceutical composition. In certain embodiments, the effective amount is a therapeutically effective amount. In certain embodiments, the effective amount is a prophylactically effective amount. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective for treating a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the  effective amount is an amount effective for preventing a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective for reducing the risk of developing a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the effective amount is an amount effective for inhibiting the activity (e.g., aberrant activity, such as increased activity) of a protein kinase in a subject or cell.

[0193] Pharmaceutical compositions described herein can be prepared by any method known in the art of pharmaceutics. In general, such preparatory methods include bringing the compound described herein (i.e., the “active ingredient” ) into association with a carrier or excipient, and / or one or more other accessory ingredients, and then, if necessary and / or desirable, shaping, and / or packaging the product into a desired single-or multi-dose unit.

[0194] Pharmaceutical compositions can be prepared, packaged, and / or sold in bulk, as a single unit dose, and / or as a plurality of single unit doses. A “unit dose” is a discrete amount of the pharmaceutical composition comprising a predetermined amount of the active ingredient. The amount of the active ingredient is generally equal to the dosage of the active ingredient which would be administered to a subject and / or a convenient fraction of such a dosage, such as one-half or one-third of such a dosage.

[0195] Relative amounts of the active ingredient, the pharmaceutically acceptable excipient, and / or any additional ingredients in a pharmaceutical composition described herein will vary, depending upon the identity, size, and / or condition of the subject treated and further depending upon the route by which the composition is to be administered. The composition may comprise between 0.1%and 100% (w / w) active ingredient.

[0196] Pharmaceutically acceptable excipients used in the manufacture of provided pharmaceutical compositions include inert diluents, dispersing and / or granulating agents, surface active agents and / or emulsifiers, disintegrating agents, binding agents, preservatives, buffering agents, lubricating agents, and / or oils. Excipients such as cocoa butter and suppository waxes, coloring agents, coating agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents may also be present in the composition.

[0197] Liquid dosage forms for oral and parenteral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredients, the liquid dosage forms may comprise inert diluents commonly used in the art such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate,  benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (e.g., cottonseed, groundnut, corn, germ, olive, castor, and sesame oils) , glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof. Besides inert diluents, the oral compositions can include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents. In certain embodiments for parenteral administration, the conjugates described herein are mixed with solubilizing agents such as alcohols, oils, modified oils, glycols, polysorbates, cyclodextrins, polymers, and mixtures thereof.

[0198] Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation can be a sterile injectable solution, suspension, or emulsion in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1, 3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be employed are water, Ringer’s solution, U.S.P., and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil can be employed including synthetic mono-or di-glycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.

[0199] The injectable formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacterial-retaining filter, or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use.

[0200] In order to prolong the effect of a drug, it is often desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This can be accomplished by the use of a liquid suspension of crystalline or amorphous material with poor water solubility. The rate of absorption of the drug then depends upon its rate of dissolution, which, in turn, may depend upon crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug form may be accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

[0201] Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active ingredient is mixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium  phosphate and / or (a) fillers or extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, (b) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, (c) humectants such as glycerol, (d) disintegrating agents such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, (e) solution retarding agents such as paraffin, (f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, (g) release control polymers such as various grades of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) , (h) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, (i) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and (j) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets, and pills, the dosage form may include a buffering agent.

[0202] Solid compositions of a similar type can be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the art of pharmacology. They may optionally comprise opacifying agents and can be of a composition that they release the active ingredient (s) only, or preferentially, in a certain part of the intestinal tract, optionally, in a delayed manner. Examples of encapsulating compositions which can be used include polymeric substances and waxes. Solid compositions of a similar type can be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

[0203] The active ingredient can be in a micro-encapsulated form with one or more excipients as noted above. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, release controlling coatings, and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. In such solid dosage forms the active ingredient can be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose, or starch. Such dosage forms may comprise, as is normal practice, additional substances other than inert diluents, e.g., tableting lubricants and other tableting aids such a magnesium stearate and microcrystalline cellulose. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage forms may comprise buffering agents. They may optionally comprise opacifying agents and can be of a composition that they release the active ingredient (s) only, or preferentially, in a certain part of the intestinal tract, optionally, in a delayed manner.  Examples of encapsulating agents which can be used include polymeric substances and waxes.

[0204] Although the descriptions of pharmaceutical compositions provided herein are principally directed to pharmaceutical compositions which are suitable for administration to humans, it will be understood by the skilled artisan that such compositions are generally suitable for administration to animals of all sorts. Modification of pharmaceutical compositions suitable for administration to humans in order to render the compositions suitable for administration to various animals is well understood, and the ordinarily skilled veterinary pharmacologist can design and / or perform such modification with ordinary experimentation.

[0205] Compounds provided herein are typically formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. It will be understood, however, that the total daily usage of the compositions described herein will be decided by a physician within the scope of sound medical judgment. The specific therapeutically effective dose level for any particular subject or organism will depend upon a variety of factors including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the specific active ingredient employed; the specific composition employed; the age, body weight, general health, sex, and diet of the subject; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the specific active ingredient employed; the duration of the treatment; drugs used in combination or coincidental with the specific active ingredient employed; and like factors well known in the medical arts.

[0206] A compound or composition, as described herein, can be administered in combination with one or more additional pharmaceutical agents (e.g., therapeutically and / or prophylactically active agents) . The compounds or compositions can be administered in combination with additional pharmaceutical agents that improve their activity (e.g., activity (e.g., potency and / or efficacy) in treating a disorder in a subject in need thereof, in preventing a disorder in a subject in need thereof, in reducing the risk to develop a disorder in a subject in need thereof, and / or in inhibiting the activity of a protein kinase in a subject or cell) , improve bioavailability, improve safety, reduce drug resistance, reduce and / or modify metabolism, inhibit excretion, and / or modify distribution in a subject or cell. It will also be appreciated that the therapy employed may achieve a desired effect for the same disorder, and / or it may achieve different effects. In certain embodiments, a pharmaceutical composition described herein including a compound described herein and an additional  pharmaceutical agent shows a synergistic effect that is absent in a pharmaceutical composition including one of the compounds and the additional pharmaceutical agent, but not both. In some embodiments, the additional pharmaceutical agent achieves a desired effect for the same disorder. In some embodiments, the additional pharmaceutical agent achieves different effects.

[0207] The compound or composition can be administered concurrently with, prior to, or subsequent to one or more additional pharmaceutical agents, which may be useful as, e.g., combination therapies. Pharmaceutical agents include therapeutically active agents. Pharmaceutical agents also include prophylactically active agents. Pharmaceutical agents include small organic molecules such as drug compounds (e.g., compounds approved for human or veterinary use by the U.S. Food and Drug Administration as provided in the Code of Federal Regulations (CFR) ) , peptides, proteins, carbohydrates, monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, nucleoproteins, mucoproteins, lipoproteins, synthetic polypeptides or proteins, small molecules linked to proteins, glycoproteins, steroids, nucleic acids, DNAs, RNAs, nucleotides, nucleosides, oligonucleotides, antisense oligonucleotides, lipids, hormones, vitamins, and cells. In certain embodiments, the additional pharmaceutical agent is a pharmaceutical agent useful for treating and / or preventing a CNS disorder. Each additional pharmaceutical agent may be administered at a dose and / or on a time schedule determined for that pharmaceutical agent. The additional pharmaceutical agents may also be administered together with each other and / or with the compound or composition described herein in a single dose or composition or administered separately in different doses or compositions. The particular combination to employ in a regimen will take into account compatibility of the compound described herein with the additional pharmaceutical agent (s) and / or the desired therapeutic and / or prophylactic effect to be achieved. In general, it is expected that the additional pharmaceutical agent (s) in combination be utilized at levels that do not exceed the levels at which they are utilized individually. In some embodiments, the levels utilized in combination will be lower than those utilized individually.

[0208] The additional pharmaceutical agents include, but are not limited to, anti-proliferative agents, anti-cancer agents, anti-angiogenesis agents, steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agents, immunosuppressants, anti-bacterial agents, anti-viral agents, cardiovascular agents, cholesterol-lowering agents, anti-diabetic agents, anti-allergic agents, contraceptive agents, pain-relieving agents, anesthetics, anti–coagulants, inhibitors of an enzyme, steroidal agents, steroidal or antihistamine, antigens, vaccines, antibodies,  decongestant, sedatives, opioids, analgesics, anti-pyretics, hormones, and prostaglandins. In certain embodiments, the additional pharmaceutical agent is an anti-proliferative agent. In certain embodiments, the additional pharmaceutical agent is an anti-cancer agent. In certain embodiments, the additional pharmaceutical agent is an anti-viral agent. In certain embodiments, the additional pharmaceutical agent is a binder or inhibitor of a protein kinase. In certain embodiments, the additional pharmaceutical agent is selected from the group consisting of epigenetic or transcriptional modulators (e.g., DNA methyltransferase inhibitors, histone deacetylase inhibitors (HDAC inhibitors) , lysine methyltransferase inhibitors) , antimitotic drugs (e.g., taxanes and vinca alkaloids) , hormone receptor modulators (e.g., estrogen receptor modulators and androgen receptor modulators) , cell signaling pathway inhibitors (e.g., tyrosine protein kinase inhibitors) , modulators of protein stability (e.g., proteasome inhibitors) , Hsp90 inhibitors, glucocorticoids, all-trans retinoic acids, and other agents that promote differentiation. In certain embodiments, the compounds described herein or pharmaceutical compositions can be administered in combination with an anti-cancer therapy including, but not limited to, surgery, radiation therapy, transplantation (e.g., stem cell transplantation, bone marrow transplantation) , immunotherapy, and chemotherapy. Additional pharmaceutical agents include small organic molecules such as drug compounds (e.g., compounds approved by the US Food and Drug Administration as provided in the Code of Federal Regulations (CFR) ) , peptides, proteins, carbohydrates, monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, nucleoproteins, mucoproteins, lipoproteins, synthetic polypeptides or proteins, small molecules linked to proteins, glycoproteins, steroids, nucleic acids, DNAs, RNAs, nucleotides, nucleosides, oligonucleotides, antisense oligonucleotides, lipids, hormones, vitamins and cells.

[0209] Also encompassed by the disclosure are kits (e.g., pharmaceutical packs) . The kits provided may comprise a pharmaceutical composition or compound described herein and a container (e.g., a vial, ampule, bottle, syringe, and / or dispenser package, or other suitable container) . In some embodiments, provided kits may optionally further include a second container comprising a pharmaceutical excipient for dilution or suspension of a pharmaceutical composition or compound described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition or compound described herein provided in the first container and the second container are combined to form one unit dosage form.

[0210] Thus, in one aspect, provided are kits including a first container comprising a compound or pharmaceutical composition described herein. In certain embodiments, the kits  are useful for treating a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits are useful for preventing a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits are useful for reducing the risk of developing a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits are useful for inhibiting the activity (e.g., aberrant activity, such as increased activity) of a protein kinase in a subject or cell.

[0211] In certain embodiments, a kit described herein further includes instructions for using the kit. A kit described herein may also include information as required by a regulatory agency such as the U.S. Food and Drug Administration (FDA) . In certain embodiments, the information included in the kits is prescribing information. In certain embodiments, the kits and instructions provide for treating a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits and instructions provide for preventing a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits and instructions provide for reducing the risk of developing a CNS disorder in a subject in need thereof. In certain embodiments, the kits and instructions provide for inhibiting the activity (e.g., aberrant activity, such as increased activity) of a protein kinase in a subject or cell. A kit described herein may include one or more additional pharmaceutical agents described herein as a separate composition.

[0212] Methods of Treatment

[0213] As generally described herein, the present disclosure provides methods of treating a CNS disorder (or symptoms thereof) comprising administering an effective amount of a compound of the present disclosure, or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, or a composition comprising an effective amount of a compound of the present disclosure, or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, to a subject in need thereof. Such a method can be conducted in vivo (i.e., by administration to a subject) or in vitro (e.g., upon contact with a tissue or cell culture) . Treating, as used herein, encompasses therapeutic treatment. In certain embodiments, the subject is identified as in need thereof. In certain embodiments, the method further comprises wherein the subject is treated; that is, the disease, disorder, or symptom thereof is ameliorated.

[0214] In certain embodiments, the effective amount is a therapeutically effective amount. For example, in certain embodiments, the method slows the progress of a CNS disorder in the subject. In certain embodiments, the method improves the condition of the subject suffering  from a CNS disorder. In certain embodiments, the subject has a suspected or confirmed CNS disorder.

[0215] In certain embodiments, the effective amount is a prophylactically effective amount. For example, in certain embodiments, the method prevents or reduces the likelihood of a CNS disorder, e.g., in certain embodiments, the method comprises administering a compound of the present disclosure to a subject in need thereof in an amount sufficient to prevent or reduce the likelihood of a CNS disorder. In certain embodiments, the subject is at risk of developing a CNS disorder.

[0216] Exemplary CNS disorders include, but are not limited to, neurotoxicity and / or neurotrauma, stroke, multiple sclerosis, spinal cord injury, epilepsy, a mental disorder, a sleep condition, a movement disorder, nausea and / or emesis, amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s disease and drug addiction.

[0217] In certain embodiments, the CNS disorder is a chronic neurodegenerative disorder (e.g., Parkinson’s disease, Huntington’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s disease) . In certain embodiments, the compound of the present invention provides a neuroprotective effect, e.g., against a chronic neurodegenerative disorder.

[0218] In certain embodiments, the CNS disorder is Alzheimer’s disease.

[0219] In certain embodiments, the CNS disorder is amyotrophic lateral sclerosis (ALS) .

[0220] In certain embodiments, the CNS disorder is frontotemporal dementia (FTD) .

[0221] In certain embodiments, the CNS disorder is Parkinson’s disease.

[0222] In certain embodiments, the CNS disorder is modulated by the JAK-STAT pathway. In certain embodiments, the CNS disorder is modulated by TYK2.

[0223] In certain embodiments, the CNS disorder is Alzheimer’s Disease, Parkinson’s Disease, amyotrophic lateral sclerosis, dementia, frontotemporal dementia, mild cognitive impairment (MCI) , or neuroinflammation.

[0224] In certain embodiments, the CNS disorder is amyotrophic lateral sclerosis / frontotemporal dementia (ALS / FTD) .

[0225] Any of the methods described herein may further include administering to the subject an additional pharmaceutical agent, which can be an anti-CNS disorder Examples include antipsychotics selected from butyrophenone, phenothiazine, fluphenazine,  perphenazine, prochlorperazine, thioridazine, trifluoperazine, mesoridazine, promazine, triflupromazine, levomepromazine, promethazine, thioxanthene, chlorprothixene, flupenthixol, thiothixene, zuclopenthixol, clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone, amisulpride, asenapine, paliperidone, aripiprazole, a dopamine partial agonist, lamotrigine, memantine, tetrabenazine, cannabidiol, LY2140023, droperidol, pimozide, butaperazine, carphenazine, remoxipride, piperacetazine, sulpiride, acamprosate, and tetrabenazine; antidepressant or mood stabilizer selected from fluoxetine , paroxetine, escitalopram, citalopram, seriraline, fluvoxamine, venlafaxine, milnacipram, duloxetine, mirtazapine, mianserin, reboxetine, bupropion, amitriptyline, nortriptiline, protriptyline, desipramine, trimipramine, amoxapine, bupropion, bupropion sr, s-citalopram, clomipramine, desipramine, doxepin, isocarboxazid, velafaxine xr, tranylcypromine, trazodone, nefazodone, pheneizine, lamatrogine, lithium, topiramate, gabapentin, carbamazepine, oxacarbazepine, valporate, maprotiline, mirtazapine, brofaromine, gepirone, moclobemide, isoniazid, and iproniazid; or medication for improving cognition and / or inhibiting neurodegeneration selected from aricept, donepezil, tacrine, rivastigmine, memantine, physostigmine, nicotine, arecoline, huperzine alpha, selegiline, riluzole, vitamin C, vitamin E, carotenoids, Ginkgo biloba. Any anti-CNS disorder agent known in the art can be co-used with a compound of Formulae (I) - (III) , or salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, to achieve the intended therapeutic effects.

[0226] The compounds and compositions provided herein can be administered by any route, including enteral (e.g., oral) , parenteral, intravenous, intramuscular, intra-arterial, intramedullary, intrathecal, subcutaneous, intraventricular, transdermal, interdermal, rectal, intravaginal, intraperitoneal, topical (as by powders, ointments, creams, and / or drops) , mucosal, nasal, bucal, sublingual; by intratracheal instillation, bronchial instillation, and / or inhalation; and / or as an oral spray, nasal spray, and / or aerosol. Specifically contemplated routes are oral administration, intravenous administration (e.g., systemic intravenous injection) , regional administration via blood and / or lymph supply, and / or direct administration to an affected site. In general, the most appropriate route of administration will depend upon a variety of factors including the nature of the agent (e.g., its stability in the environment of the gastrointestinal tract) , and / or the condition of the subject (e.g., whether the subject is able to tolerate oral administration) . In certain embodiments, the compound or pharmaceutical composition described herein is suitable for topical administration to the eye of a subject.

[0227] The exact amount of a compound required to achieve an effective amount will vary from subject to subject, depending, for example, on species, age, and general condition of a subject, severity of the side effects or disorder, identity of the particular compound, mode of administration, and the like. An effective amount may be included in a single dose (e.g., single oral dose) or multiple doses (e.g., multiple oral doses) . In certain embodiments, when multiple doses are administered to a subject or applied to a tissue or cell, any two doses of the multiple doses include different or substantially the same amounts of a compound described herein. In certain embodiments, when multiple doses are administered to a subject or applied to a tissue or cell, the frequency of administering the multiple doses to the subject or applying the multiple doses to the tissue or cell is three doses a day, two doses a day, one dose a day, one dose every other day, one dose every third day, one dose every week, one dose every two weeks, one dose every three weeks, or one dose every four weeks. In certain embodiments, the frequency of administering the multiple doses to the subject or applying the multiple doses to the tissue or cell is one dose per day. In certain embodiments, the frequency of administering the multiple doses to the subject or applying the multiple doses to the tissue or cell is two doses per day. In certain embodiments, the frequency of administering the multiple doses to the subject or applying the multiple doses to the tissue or cell is three doses per day. In certain embodiments, when multiple doses are administered to a subject or applied to a tissue or cell, the duration between the first dose and last dose of the multiple doses is one day, two days, four days, one week, two weeks, three weeks, one month, two months, three months, four months, six months, nine months, one year, two years, three years, four years, five years, seven years, ten years, fifteen years, twenty years, or the lifetime of the subject, tissue, or cell. In certain embodiments, the duration between the first dose and last dose of the multiple doses is three months, six months, or one year. In certain embodiments, the duration between the first dose and last dose of the multiple doses is the lifetime of the subject, tissue, or cell. In certain embodiments, a dose (e.g., a single dose, or any dose of multiple doses) described herein includes independently between 0.1 μg and 1 μg, between 0.001 mg and 0.01 mg, between 0.01 mg and 0.1 mg, between 0.1 mg and 1 mg, between 1 mg and 3 mg, between 3 mg and 10 mg, between 10 mg and 30 mg, between 30 mg and 100 mg, between 100 mg and 300 mg, between 300 mg and 1,000 mg, or between 1 g and 10 g, inclusive, of a compound described herein. In certain embodiments, a dose described herein includes independently between 1 mg and 3 mg, inclusive, of a compound described herein. In certain embodiments, a dose described herein includes independently between 3 mg and 10 mg, inclusive, of a compound described herein. In  certain embodiments, a dose described herein includes independently between 10 mg and 30 mg, inclusive, of a compound described herein. In certain embodiments, a dose described herein includes independently between 30 mg and 100 mg, inclusive, of a compound described herein.

[0228] It will be appreciated that dose ranges as described herein provide guidance for the administration of provided pharmaceutical compositions to an adult. The amount to be administered to, for example, a child or an adolescent can be determined by a medical practitioner or person skilled in the art and can be lower or the same as that administered to an adult.

[0229] EXAMPLES

[0230] Example 1: Synthesis of 2- (1- (2-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (1)

[0231] Step 1: To a solution of compound 1a (500 mg, 2.40 mmol) in ethanol (20 mL) was added compound 1b (401 mg, 2.88 mmol, 1.2 eq. ) and sodium bicarbonate (606 mg, 7.21 mmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ overnight. The solvent was removed under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography to provide compound 1c (110 mg, 0.35 mmol, 14.7%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 312.

[0232] Step 2: To a 40 mL flask containing compound 1c (110 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq. ) was added THF (15 mL) , saturated aqueous ammonium chloride (5 mL) and zinc (115 mg, 1.77 mmol, 5.0 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 1 h. The mixture was filtered. The filtrate was removed under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography to provide compound 1d (30 mg, 0.11 mmol, 30.2%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 282.

[0233] Step 3: A mixture of compound 1d (30 mg, 0.11 mmol) and acetic anhydride (3 mL) was stirred at 110 ℃ for 4 h. The volatiles were removed under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography to provide 2- (1- (2-methyl-1H-imidazo [4, 5-c]quinolin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (1) (5.2 mg, 0.017 mmol, 16.0%yield) as a yellow  solid. LCMS: [M+H] +: 306. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.20 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.13 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H) , 7.72 (dddd, J = 14.9, 8.4, 7.0, 1.6 Hz, 2H) , 3.75 –3.66 (m, 2H) , 3.49 –3.42 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.12 –2.06 (m, 2H) , 2.05 –1.97 (m, 1H) , 1.96 –1.84 (m, 2H) .

[0234] Example 2: Synthesis of 2- (1- (2-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naphthyridin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (2)

[0235] Step 1: To a solution of compound 2a (550 mg, 2.63 mmol) in ethanol (20 mL) was added compound 1b (439 mg, 3.16 mmol, 1.2 eq. ) and sodium bicarbonate (663 mg, 7.89 mmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ overnight. The solvent was removed under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography to provide compound 2c (100 mg, 0.32 mmol, 12.2%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 313.

[0236] Step 2: To a 40 mL flask containing compound 2c (100 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq. ) was added THF (15 mL) , saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) and zinc (104 mg, 1.60 mmol, 5.0 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 1 h. The mixture was filtered. The filtrate was removed under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography to provide compound 2d (24 mg, 0.085 mmol, 26.6%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 283.

[0237] Step 3: A mixture of compound 2d (24 mg, 0.085 mmol) and acetic anhydride (3 mL) was stirred at 110 ℃ for 4 h. The volatiles were removed under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography to provide 2- (1- (2-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naphthyridin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (2) (4.3 mg, 0.014 mmol, 16.5%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 307. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.16 (s, 1H) , 9.12 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H) , 8.53 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H) , 4.49 (ddd, J = 12.7, 10.4, 2.7 Hz, 2H) , 3.13 –3.06 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.21 –2.08 (m, 1H) , 2.09 –2.00 (m, 2H) , 1.78 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H) .

[0238] Example 3: Synthesis of 2- ( (1r, 4r) -4- (imidazo [1, 2-a] quinoxalin-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile  (3)

[0239] Step 1: To a solution of compound 3a’ (8.35g, 0.05mol, 1.0eq) and DMF (0.2mL) in DCM (100mL) , oxalyl chloride (12.7g, 0.1mol, 2.0eq) was added dropwise at 0-10℃. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour, then was concentrated under reduced pressure to give compound 3b’ (9.3g, yield: 100%) as a yellow oil.

[0240] Step 2: Under nitrogen atmosphere, to a solution of compound 3b’ (9.3g, 0.05mol, 1.0eq) in THF (30mL) and acetonitrile (30mL) , (trimethylsilyl) diazomethane (2M, 30mL, 0.06mol, 1.2eq) was added dropwise in an ice bath. The reaction mixture was stirred for 1 hour in an ice bath and then further stirred for 1 hour at room temperature. The reaction solution was cooled in an ice bath, then an aqueous solution of 48%hydrobromic acid (11g, 0.065mmol, 1.3eq) was added dropwise, and the mixture was stirred for 15 minutes. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate two times. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The resultant residue was purified by a flash column chromatography on silica gel to give a mixture of compound 3c and 3c’ (3c: 3c’ =3: 1, 6.2 g) as a yellow solid.

[0241] Step 3: To a 40 mL flask was added compound 3a (1.5 g, 9.15 mmol) , tert-Butyl carbamate (3.13 g, 27.4 mmol, 3.0 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (421 mg, 0.46 mmol, 0.05 eq. ) , Brettphos (493 mg, 0.92 mmol, 0.1 eq. ) , cesium carbonate (5.9 g, 18.3 mmol, 2.0eq. ) , and dioxane (30 mL) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and solvents were removed in vacuo. The crude mixture was purified by column chromatography to afford compound 3b (1.1 g, 4.5 mmol, 49.1%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 246.

[0242] Step 4: To a solution of compound 3b (1.1 g, 4.5 mmol) in DMF (8 mL) was added sodium hydride (198 mg, 60%in mineral oil, 4.95 mmol, 1.1 eq. ) at 0 ℃. The reaction mixture  was stirred at 0 ℃ for 10 minutes. A solution of a mixture of 3c and 3c’ (1.1 g, 5.4 mmol, 1.2 eq. ) in dry DMF (5 mL) was then dropwise added at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 4h. The mixture was quenched with methanol (2 ml) . The crude mixture was purified by reverse phase column chromatography to provide compound 3d (740 mg, 1.81 mmol, 40.4%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 409.

[0243] Step 5: To a solution of compound 3d (740 mg, 1.81 mmol) in trifluoroacetic acid (5 mL) was added trifluoroacetic anhydride (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The solvents were removed under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography to provide 2- ( (1r, 4r) -4- (imidazo [1, 2-a] quinoxalin-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile (3) (317.6 mg, 1.09 mmol, 60.0%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 293. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H) , 8.27 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H) , 7.80 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H) , 7.70 –7.64 (m, 2H) , 3.59 –3.50 (m, 1H) , 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.29 –2.20 (m, 2H) , 1.97 –1.90 (m, 2H) , 1.84 –1.73 (m, 1H) , 1.67 –1.55 (m, 2H) , 1.54 –1.42 (m, 2H) .

[0244] Example 4: Synthesis of 2- ( (1r, 4r) -4- (imidazo [1, 2-a] pyrido [3, 2-e] pyrazin-9-yl) cyclohexyl) acetonitrile (4)

[0245] Step 1: To a 40 mL flask was added compound 4a (1 g, 6.06 mmol) , tert-Butyl carbamate (2.07 g, 18.18 mmol, 3.0 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (277 mg, 0.30 mmol, 0.05 eq. ) , BrettPhos (325 mg, 0.61 mmol, 0.1 eq. ) , cesium carbonate (3.9 g, 12.0 mmol, 2.0eq. ) , and dioxane (30 mL) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and solvents were removed in vacuo. The crude mixture was purified by column chromatography to afford compound 4b (540 mg, 2.19 mmol, 36.2%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 247.

[0246] Step 2: To a solution of compound 4b (300 mg, 1.22 mmol) in DMF (5 mL) were added sodium hydride (53 mg, 60%in mineral oil, 1.34 mmol, 1.1 eq. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 minutes. A solution of a mixture of compound 3c and 3c’ (256.5 mg, 1.46 mmol, 1.2 eq. ) in dry DMF (2 mL) was then dropwise added at 0 ℃. The  mixture was stirred at room temperature for 2h. The mixture was quenched with methanol (2 mL) . The crude mixture was purified by reverse phase column chromatography to provide compound 4d (230 mg, 0.56 mmol, 46.1%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 410.

[0247] Step 3: To a solution of compound 4d (230 mg, 0.56 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added trifluoroacetic anhydride (2 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. The solvents were removed under reduced pressure. The crude residue was purified by column chromatography to provide 2- ( (1r, 4r) -4- (imidazo [1, 2-a] pyrido [3, 2-e] pyrazin-9-yl) cyclohexyl) acetonitrile (4) (142.4 mg, 0.48 mmol, 86%yield) as a yellow solid. LCMS: [M+H] +: 294. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.98 (s, 1H) , 8.78 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H) , 8.46 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 4.18 (tt, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H) , 2.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.42 –2.36 (m, 2H) , 2.08 –2.01 (m, 2H) , 1.91 –1.79 (m, 1H) , 1.72 –1.58 (m, 2H) , 1.54 –1.41 (m, 2H) .

[0248] Example 5. TYK2 Cellular ELISA Assay Using NK92 Cells

[0249] This testing was performed to test cellular TYK2 activity using IL-12 and IL-18 stimulated IFNγ excretion assay in NK92 cells. The testing was performed according to the following procedure: 1) Replace NK92 cell media containing IL-2 with media not containing IL-2, maintain overnight; 2) Plate NK92 cells to 96-well plate at density of ～150,000 cell / well; 3) Add different concentrations of test article to wells, maintain in incubator at 37 ℃ and 5%CO2 for 1 hour; 4) Add IL-12 (final concentration: 2ng / ml) and IL-18 (final concentration: 5ng / ml) to stimulate for 24 hours in the above incubator; 5) After 24 hours, centrifuge at 2000 rpm for 5 min, take the supernatant and analyze according to instructions of the ELISA kit.

[0250] The test results as shown below (IC50 in μM) :

[0251] Incorporation by Reference

[0252] The present application refers to various issued patent, published patent applications, scientific journal articles, and other publications, all of which are incorporated herein by reference. The details of one or more embodiments of the invention are set forth herein. Other features, objects, and advantages of the invention will be apparent from the Detailed Description, the Examples, and the Claims.

[0253] EQUIVALENTS AND SCOPE

[0254] In the claims articles such as “a, ” “an, ” and “the” may mean one or more than one unless indicated to the contrary or otherwise evident from the context. Claims or descriptions that include “or” between one or more members of a group are considered satisfied if one, more than one, or all of the group members are present in, employed in, or otherwise relevant to a given product or process unless indicated to the contrary or otherwise evident from the context. The present disclosure includes embodiments in which exactly one member of the group is present in, employed in, or otherwise relevant to a given product or process. The present disclosure includes embodiments in which more than one, or all of the group members are present in, employed in, or otherwise relevant to a given product or process.

[0255] Furthermore, the present disclosure encompasses all variations, combinations, and permutations in which one or more limitations, elements, clauses, and descriptive terms from one or more of the listed claims is introduced into another claim. For example, any claim that is dependent on another claim can be modified to include one or more limitations found in any other claim that is dependent on the same base claim. Where elements are presented as lists, e.g., in Markush group format, each subgroup of the elements is also disclosed, and any element (s) can be removed from the group. It should it be understood that, in general, where the present disclosure, or aspects of the present disclosure, is / are referred to as comprising particular elements and / or features, certain embodiments of the present disclosure or aspects of the present disclosure consist, or consist essentially of, such elements and / or features. For purposes of simplicity, those embodiments have not been specifically set forth in haec verba herein. It is also noted that the terms “comprising” and “containing” are intended to be open and permits the inclusion of additional elements or steps. Where ranges are given, endpoints are included. Furthermore, unless otherwise indicated or otherwise evident from the context and understanding of one of ordinary skill in the art, values that are expressed as ranges can assume any specific value or sub-range within the stated ranges in different embodiments of  the present disclosure, to the tenth of the unit of the lower limit of the range, unless the context clearly dictates otherwise.

[0256] This application refers to various issued patents, published patent applications, journal articles, and other publications, all of which are incorporated herein by reference. If there is a conflict between any of the incorporated references and the instant specification, the specification shall control. In addition, any particular embodiment of the present disclosure that falls within the prior art may be explicitly excluded from any one or more of the claims. Because such embodiments are deemed to be known to one of ordinary skill in the art, they may be excluded even if the exclusion is not set forth explicitly herein. Any particular embodiment of the present disclosure can be excluded from any claim, for any reason, whether or not related to the existence of prior art.

[0257] Those skilled in the art will recognize or be able to ascertain using no more than routine experimentation many equivalents to the specific embodiments described herein. The scope of the present embodiments described herein is not intended to be limited to the above Description, but rather is as set forth in the appended claims. Those of ordinary skill in the art will appreciate that various changes and modifications to this description may be made without departing from the spirit or scope of the present disclosure, as defined in the following claims.

Claims

1.A compound of Formula (I) : or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:X is CH, or N;Y1 is C, Y2 is N; or Y1 is N, Y2 is C;is a single bond or double bond;R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;Cy is C3-7 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocyclyl, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.2.The compound according to claim 1, having of Formula (Ia) : or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:X is CH, or N;R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;Ring A is 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.3.The compound according to claim 1, having Formula (Ib) : or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, wherein:X is CH, or N;R1 is H, halo, or C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) OR’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;Cy is C3-7 cycloalkyl, or 3-7 membered heterocyclyl, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;R2 is C1-3 alkyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’;R, R’ each is independently H, C1-3 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, and CN.4.The compound according to claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is CH.5.The compound according to claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is N.6.The compound according to claim 2, 4, or 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Ring A is 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, halo, OH, CN, OR, and N (R) S (O) 2R’;R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’.7.The compound according to claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Ring A is a 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with R2;R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’.8.The compound according to claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ring A is a 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with 9.The compound according to claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ring A is 10.The compound according to claim 3, 4, or 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Cy is C3-7 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of R2, halo, OH, CN, OR, and N (R) S (O) 2R’;R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’.11.The compound according to claim 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Cy is cyclohexyl, optionally substituted with R2;R2 is C1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N (R) C (O) R’, N (R) C (O) (O) R’, OC (O) NRR’, C (O) R, C (O) NRR’, N (R) S (O) 2R’, S (O) 2R, and S (O) 2NRR’.12.The compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Cy is 13.The compound according to claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Cy is 14.The compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is H, CH3, or 15.The compound according to any claim from 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is:2- (1- (2-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (1) ;2- (1- (2-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naphthyridin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (2) ;2- ( (1r, 4r) -4- (imidazo [1, 2-a] quinoxalin-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile (3) ;2- ( (1r, 4r) -4- (imidazo [1, 2-a] pyrido [3, 2-e] pyrazin-9-yl) cyclohexyl) acetonitrile (4) .16.The compound according to any claim from 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is:(R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (5) ;(R) -2- (1- (2- (1-hydroxyethyl) -1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naphthyridin-1-yl) piperidin-4-yl) acetonitrile (6) ;2- ( (1r, 4r) -4- (2-methylimidazo [1, 2-a] quinoxalin-1-yl) cyclohexyl) acetonitrile (7) ;2- ( (1r, 4r) -4- (8-methylimidazo [1, 2-a] pyrido [3, 2-e] pyrazin-9-yl) cyclohexyl) acetonitrile (8) .17.A method of treating a central nervous system (CNS) disorder, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of claims 1-16 or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof.18.The method of claim 17, wherein the CNS disorder is a neurodegenerative disease.19.The method of claim 18, wherein the neurodegenerative disease is amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s disease, multiple sclerosis, or Parkinson’s disease.20.A method of treating an inflammatory disorder, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of claims 1-16 or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof.21.The method of claim 20, wherein the inflammatory disorder is psoriasis, lupus, ankylosing spondylitis.22.A method of treating a central nervous system (CNS) disorder, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition comprising a compound of claims 1-16 or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.23.The method of claim 22, wherein the neurodegenerative disease is amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s disease, multiple sclerosis, or Parkinson’s disease.24.A method of treating an inflammatory disorder, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition comprising a compound of claims 1-16 or a salt, solvate, hydrate, polymorph, co-crystal, tautomer, stereoisomer, isotopically labeled derivative, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.25.The method of claim 24, wherein the inflammatory disorder is psoriasis, lupus, ankylosing spondylitis.26.The method of claims 22-25, wherein the composition further comprises an additional pharmaceutical agent.

Images