Helicase bicycle amides derivatives and use thereof

Abstract

Disclosed herein are certain helicase bicycle amides derivatives Formula (I) : that inhibit DNA Polymerase Theta (Polθ) activity, in particular inhibit Polθ activity by inhibiting ATP dependent helicase domain activity of Polθ. Also, disclosed are pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of treating and / or preventing diseases treatable by inhibition of Polθ such as cancer, including homologous recombination (HR) deficient cancers.

Description

HELICASE BICYCLE AMIDES DERIVATIVES AND USE THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] Disclosed herein are certain helicase bicycle amides derivatives that inhibit DNA Polymerase Theta (Polθ) activity, in particular inhibit Polθ activity by inhibiting the ATP dependent helicase domain activity of Polθ. Also, disclosed are pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of treating and / or preventing diseases treatable by inhibition of Polθ such as cancer, including homologous recombination (HR) deficient cancers.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Targeting DNA repair deficiencies has become a proven and effective strategy in cancer treatment. However, DNA repair deficient cancers often become dependent on backup DNA repair pathways, which present an “Achilles heel” that can be targeted to eliminate cancer cells, and is the basis of synthetic lethality. Synthetic lethality is exemplified by the success of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in treating BRCA-deficient breast and ovarian cancers.

[0003] DNA damage repair processes are critical for genome maintenance and stability, among which, double strand breaks (DSBs) are predominantly repaired by the nonhomologous end joining (NHEJ) pathway in G1 phase of the cell cycle and by homologous recombination (HR) in S-G2 phases. A less addressed alternative end-joining (alt-EJ) , also known as microhomology-mediated end-joining (MMEJ) pathway, is commonly considered as a “backup” DSB repair pathway when NHEJ or HR are compromised. Numerous genetic studies have highlighted a role for DNA polymerase theta (Polθ, encoded by POLQ) in stimulating MMEJ in higher organisms.

[0004] Polθ is distinct among human DNA polymerases, exhibiting not only a C-terminal DNA polymerase domain but also an N-terminal helicase domain separated by a long and lesser-conserved central domain of unknown function beyond Rad51 binding. The N-terminal ATPase / helicase domain belongs to the JJELQ class of SF2 helicase super family. In homologous recombination deficient (HRD) cells, Polθ can carry out error-prone DNA synthesis at DNA damage sites through alt-EJ pathway. It has been shown that the helicase domain of Polθ causes suppression of HR pathway through disruption of Rad51 nucleoprotein complex formation involved in initiation of the HR-dependent DNA repair reactions following ionizing radiation. This anti-recombinase activity of Polθ promotes the alt-EJ pathway. In addition, the helicase domain of Polθ contributes to microhomology-mediated strand annealing. Polθ efficiently promotes end-joining in alt-EJ pathway by employing this annealing activity when ssDNA overhangs contain >2 bp of microhomology. This reannealing activity is achieved through coupled actions of Rad51 interaction followed by ATPase-mediated displacement of Rad51 from DSB damage sites. Once annealed, the primer strand of DNA can be extended by the polymerase domain of Polθ.

[0005] The expression of Polθ is largely absent in normal cells but upregulated in breast, lung, and ovarian cancers. Additionally, the increase of Polθ expression correlates with poor prognosis in breast cancer. It has been shown that cancer cells with deficiency in HR, NHEJ or ATM are highly dependent on Polθ expression. Therefore, Polθ is an attractive target for novel synthetic lethal therapy in cancers containing DNA repair defects.

[0006] WO2020243459A1, WO2022259204, WO2022118210A1 and WO2023067515A disclose some Polθ inhibiters. However, Polθ inhibitor is not lauched in any country currently. There is still a need for development of compounds that inhibit the Polθ activity.SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] Disclosed herein are certain helicase bicycle amides derivatives of formula (I) that inhibit Polθactivity, in particular inhibit Polθ activity by inhibiting the ATP dependent helicase domain activity of Polθ. Also, disclosed are pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of treating and / or preventing diseases treatable by inhibition of Polθ such as cancer, including homologous recombination (HR) deficient cancers.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0008] Before the present invention is further described, it is to be understood that the invention is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to be limiting.

[0009] I. Compounds

[0010] In one aspect, provided is a compound of Formula (I) :

[0011] wherein

[0012] ring A is a 5-10 membered aryl or heteroaryl containing one to four atoms Y independently selected from carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur;

[0013] R11 and R12 are independently absent or independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxy, cyano, cyanoalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, acylamino, aminocarbonyl, optionally substituted heteroaryl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkynyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, sulfonylalkyl, aminosulfonylalkyl, optionally substituted heteroaralkyl, or optionally substituted heterocyclyl alkyl, wherein m and n are independently integer from 0-10;

[0014] Ar1 is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, bicyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, or spiroheterocyclyl, wherein each of the aforementioned ring is substituted with Ra, Rb, Rc and Rd, wherein Ra, Rb, Rc and Rd are independently absent or independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, cyano, and hydroxy;

[0015] ring B is a 5-10 membered aryl or heteroaryl containing one to four atoms Y independently selected from carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur, or 4-10 membered saturated or unsaturated lactam, preferably 5-7 membered saturated or unsaturated lactam, , optinally, ring B is further substituted with alkyl, halo or haloalkyl;

[0016] G is absent or a branched or non-branched, substituted or non-substituted, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon chain having 1-20 carbon atoms in its backbone chain, or a heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, if G is nitrogen, it is substituted, R21 is absent or selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxy, cyano, cyanoalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, acylamino, aminocarbonyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkynyl, alkoxyalkyl, optionally substituted aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, sulfonylalkyl, aminosulfonylalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted cyclyl alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted bicyclic heterocyclyl, optionally substituted bridged optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted spiral, optionally substituted heterospiral or optionally substituted spiroheterocyclyl;

[0017] wherein the substituent of G, R11, R12, or R21 is independently selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkoxy, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, carboxyl, alkoxycarbonyl; wherein the heteroatoms of R11, R12, Ar1, or R21 are independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;

[0018] or tautomers, stereoisomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0019] In some embodiments, the ring A is selected from the group consisting of

[0020] In some embodiments, Ar1 is

[0021] wherein Z is selected from the group consisting of -N-or -C-; and

[0022] Ra, Rb, Rc and Rd are independently absent or independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, cyano, and hydroxyl.

[0023] In some embodiments, Ar1 is selected from the group consisting of

[0024] In some embodiments, Ar1 is selected from the group consisting of

[0025] In some embodiments, the ring B is a 5-6 membered aryl or heteroaryl containing three atoms Y1, Y2, Y3 independently absent or selected from carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur; and optinally each of Y1, Y2, Y3 is further independently substituted with C1-6 alkyl, halo or C1-6 haloalkyl;

[0026] preferably, ring B is  wherein Y1, Y2, Y3 is independently absent or selected from carbon, nitrogen; and the bond  represents a single bond or a double bond. In some embodiments, the nitrogen numbers and position in the ring B will affect the solubility and metabolic stability in plasma.

[0027] In some embodiments, the Formula I is selected from:

[0028] the bond  represents a single bond or a double bond. In some embodiments, the said Z is preferably selected from the group consisting of -N-.

[0029] In some embodiments, R21 is absent or selected from the group consisting of

[0030] In some embodiments, the ring A is

[0031] the Ar1 is  wherein Ra is selected from C1-6 alkoxy; and Rb, Rc and Rd are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, halo, C1-6 haloalkyl;

[0032] the ring B is  wherein Y1 is CH, Y2 is NH, Y3 is from CH or NH, and the bond  represents a single bond or a double bond; and the G is oxygen; and optinally each of Y1 and Y3 is further independently substituted with C1-6 alkyl, halo or C1-6 haloalkyl; the R21 is selected from the group consisting of substituted C1-6 alkyl and substituted C3-8 cycloalkyl; and the substituent of R21 is independently selected from C3-8 cycloalkoxy, C1-6 haloalkoxy and C1-6 alkoxy.

[0033] In some embodiments, the Formula I is selected from:

[0034] wherein the Z is -N-;

[0035] R21 is selected from the group consisting of substituted C1-6 alkyl and substituted C3-8 cycloalkyl; and the substituent of R21 is independently selected from C3-8 cycloalkoxy, C1-6 haloalkoxy and C1-6 alkoxy; and

[0036] Rb, Rc and Rd are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, halo, C1-6 haloalkyl.

[0037] In some embodiments, the R21 in Formula I is selected from the group consisting of

[0038] is selected from the group consisting of

[0039] In some embodiments, the compound is selected from the Table 1 as below.

[0040] Table 1

[0041] or tautomers, stereoisomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0042] In some embodiments, the nitrogen numbers and position in the ring B will affect the solubility and metabolic stability in plasma. C-4 and C-35 cores are superior than C-34 / C-33 / C-36 in terms of solubility (the solubilities of C-4 and C-35 in PBS (pH 7.4) are 221 μM and 259 μM, while the solubilities of C-34 / C-33 / C-36 in PBS (pH 7.4) are 2 μM, 24 μM and 48 μM) . Moreover, C-35 is more metabolically stable than C-34 (the HH CLINT (human hepatocyte intrinsic clearance) and the RH CLINT (rat hepatocyte intrinsic clearance) of C-35 are both 3 μL / min / 106, while for C-34, the HH CLINT is 9 μL / min / 106, the RH CLINT is 11 μL / min / 106) .

[0043] C-35 core is superior than C-55 in terms of solubility (the solubility of C-35 in PBS (pH 7.4) is 259 μM, while the solubility of C-55 in PBS (pH 7.4) is 8 μM) .

[0044] In some embodiments, the methyl in the R21 is optionally substituted with 1 or 2 or 3 deuterium, preferably the compound is C-52 in Table 1. These compounds deuterated at key site of metabolism have improvded metabolic stability, such as longer t1 / 2.

[0045] In some embodiments, the 1, 3-thiazolo in Formula I is derived to thiazol-3 (2H) -yl) methyl dihydrogen phosphate, more preferably the compound is C-53 in Table 1. These prodrugs are not active in the biochemical assay but active in cell.

[0046] II. Pharmaceutical composition

[0047] In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt therefo and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0048] In certain embodiments, the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in a therapeutically effective amount. The pharmaceutical compositions may be used in the methods disclosed herein; thus, for example, the pharmaceutical compositions can be administered ex vivo or in vivo to a subject in order to practice the therapeutic methods and uses described herein.

[0049] In one particular variation, the composition is a solid formulation adapted for oral administration. In another particular variation, the composition is a liquid formulation adapted for oral administration. In yet another particular variation, the composition is a tablet. In still another particular variation, the composition is a liquid formulation adapted for parenteral administration. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the above embodiments and variations, wherein the composition is adapted for administration by a route selected from the group consisting of orally, parenterally, intraperitoneally, intravenously, intraarterially, transdermally, sublingually, intramuscularly, rectally, transbuccally, intranasally, liposomally, via inhalation, vaginally, intraoccularly, via local delivery (for example by catheter or stent) , subcutaneously, intraadiposally, intraarticularly, and intrathecally.

[0050] III. Methods and uses

[0051] In another aspect, the present disclosure provides a method for treating a disease characterized by overexpression of Polθ comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt.

[0052] In another aspect, the present disclosure provides a compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition thereof, for use as a medicament for treating a disease characterized by overexpression of Polθ.

[0053] In another aspect, the present disclosure provides a use of the compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition thereof in the manufacture of a medicament for treating a disease characterized by overexpression of Polθ.

[0054] In some embodiments, the patient is in recognized need of such treatment and the disease is a cancer.

[0055] In some embodiments, the cancer is homologous recombinant (HR) deficient cancer.

[0056] In some embodiments the cancer is characterized by a reduction or absence of BRCA gene expression, the absence of the BRAC gene, or reduced function of BRCA protein.

[0057] In some embodiments the cancer is lymphoma, soft tissue, rhabdoid, multiple myeloma, uterus, gastric, peripheral nervous system, rhabdomyosarcoma, bone, colorectal, mesothelioma, breast, ovarian, lung, fibroblast, central nervous system, urinary tract, upper aerodigestive, leukemia, kidney, skin, esophagus, and pancreas cancer.

[0058] Routes of Administration

[0059] Compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and compositions containing the same may be administered in any appropriate manner. Suitable routes of administration include oral, parenteral (e.g., intramuscular, intravenous, subcutaneous (e.g., injection or implant) , intraperitoneal, intracistemal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenchymal) and intracerebroventricular) , nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, topical (e.g., transdermal) , buccal and inhalation. Depot injections, which are generally administered subcutaneously or intramuscularly, may also be utilized to administer the compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof over a defined period of time. Particular embodiments of the present invention contemplate oral administration.

[0060] Combination Therapy

[0061] The present invention contemplates the use of compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with one or more active therapeutic agents (e.g., chemotherapeutic agents) or other prophylactic or therapeutic modalities (e.g., radiation) .

[0062] Dosing

[0063] The compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided herein may be administered to a subject in an amount that is dependent upon, for example, the goal of administration (e.g., the degree of resolution desired) ; the age, weight, sex, and health and physical condition of the subject to which the formulation is being administered; the route of administration; and the nature of the disease, disorder, condition or symptom thereof. The dosing regimen may also take into consideration the existence, nature, and extent of any adverse effects associated with the agent (s) being administered. Effective dosage amounts and dosage regimens can readily be determined from, for example, safety and dose-escalation trials, in vivo studies (e.g., animal models) , and other methods known to the skilled artisan.

[0064] VI. General definitions

[0065] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims are defined for the purposes of this Application and have the following meaning:

[0066] The singular forms “a, ” “an, ” and “the” as used herein and in the appended claims include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. It is further noted that the claims may be drafted to exclude any optional element. As such, this statement is intended to serve as antecedent basis for use of such exclusive terminology such as “solely” , “only” and the like in connection with the recitation of claim elements, or use of a “negative” limitation.

[0067] Where a range of values is provided, it is understood that each intervening value, to the tenth of the unit of the lower limit unless the context clearly dictates otherwise, between the upper and lower limit of that range and any other stated or intervening value in that stated range, is encompassed within the invention. The upper and lower limits of these smaller ranges may independently be included in the smaller ranges, and are also encompassed within the invention, subject to any specifically excluded limit in the stated range. Where the stated range includes one or both of the limits, ranges excluding either or both of those included limits are also included in the invention. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

[0068] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims are defined for the purposes of this Application and have the following meaning:

[0069] The term "alkyl" , by itself or as part of another substituent, means, unless otherwise stated, a saturated straight or branched chain hydrocarbon radical, having the number of carbon atoms designated (i.e. C1-8 means one to eight carbons) . Alkyl can include any number of carbons, such as C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 and C5-6. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like.

[0070] The term "alkylene" refers to a straight or branched, saturated, aliphatic radical having the number of carbon atoms indicated, and linking at least two other groups, i.e., a divalent hydrocarbon radical. The two moieties linked to the alkylene can be linked to the same atom or different atoms of the alkylene group. For instance, a straight chain alkylene can be the bivalent radical of - (CH2) n-, where n is 1, 2, 3, 4, 5 or 6. Representative alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, hexylene, and the like.

[0071] The term "alkoxy" refers to an alkyl group having an oxygen atom that connects the alkyl group to the point of attachment: alkyl-O-. As for an alkyl group, alkoxy groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6, and can be straight or branced. Alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, 2-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy, etc.

[0072] As used herein, the term “cyano, ” by itself or as part of another substituent, refers to a moiety having the formula -CN, i.e., a carbon atom triple-bonded to nitrogen atom.

[0073] The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having the indicated number of ring atoms (e.g., C3-6 cycloalkyl) . Cycloalkyl can include any number of carbons, such as C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, and C3-10. Partially unsaturated cycloalkyl groups have one or more double or triple bonds in the ring, but cycloalkyl groups are not aromatic. Saturated monocyclic cycloalkyl rings include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclooctyl.

[0074] The term "cycloalkyloxy" refers to a cycloalkyl group having an oxygen atom that connects the cycloalkyl group to the point of attachment: cycloalkyl-O-. The cycloalkyl group is as defined herein.

[0075] The terms "spirocyclyl" or "spirocycloalkyl" refer to a saturated or partially unsaturated bicyclic ring having 6 to 12 ring atoms, where the two rings are connected via a single carbon atom (also called the spiroatom) . Partially unsaturated spirocycloalkyl groups have one or more double or triple bonds in the ring, but spirocycloalkyl groups are not aromatic. Representative examples include, but are not limited to, spiro [3.3] heptane, spiro [4.4] nonane, spiro [3.4] octane, and the like. The term "bridged cycloalkyl" means a monocyclic 6-to 11-membered hydrocarbon radical in which two non-adjacent ring atoms are linked by a (CH2) n group where n is 1 to 3 (also referred to herein as the bridging group) . Examples of bridged cycloalkyl include but are not limited to bicyclo [2.2.1] heptane and bicyclo [2.2.2] octane. For brevity, the term is also meant to include bridged polycyclic hydrocarbon groups such as adamantane.

[0076] The term "heterocycloalkyl" refers to a saturated or partially unsatured monocyclic ring having the indicated number of ring vertices (e.g., a 3-to 7-membered ring) and having from one to five heteroatoms selected from N, O, and S as ring vertices. Partially unsaturated heterocycloalkyl groups have one or more double or triple bonds in the ring, but heterocycloalkyl group are not aromatic. Heterocycloalkyl groups can include any number of ring atoms, such as, 3 to 6, 4 to 6, 5 to 6, 3 to 7, 4 to 7, or 5 to 7 ring members. Any suitable number of heteroatoms can be included in the heterocycloalkyl groups, such as 1, 2, 3, or 4, or 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 2 to 3, 2 to 4, or 3 to 4. Non-limiting examples of heterocycloalkyl groups include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, 1, 4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S,S-oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, and the like. A heterocycloalkyl group can be attached to the remainder of the molecule through a ring carbon or a heteroatom.

[0077] The term "bicyclic heterocycloalkyl" or "bicyclic heterocyclyl" refers to a saturated or partially unsaturated fused bicyclic ring having the indicated number of ring vertices (e.g., a 6-to 12-membered ring) and having from one to five heteroatoms selected from N, O, and S as ring vertices. Partially unsaturated bicyclic heterocycloalkyl groups have one or more double or triple bonds in the ring, but bicyclic heterocycloalkyl groups are not aromatic. Bicyclic heterocycloalkyl groups can include any number of ring atoms, such as, 6 to 8, 6 to 9, 6 to 10, 6 to 11, or 6 to 12 ring members. Any suitable number of heteroatoms can be included in the heterocycloalkyl groups, such as 1, 2, 3, or 4, or 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 2 to 3, 2 to 4, or 3 to 4. Non-limiting examples of bicyclic heterocycloalkyl groups include decahydro-l, 5-naphthyridine, octahydropyrrolo [l, 2-a] pyrazine, and the like.

[0078] The terms "bridged heterocyclyl" or "bridged heterocycloalkyl" refers to a heterocycloalkyl ring (having 5 to 8 ring vertices) in which two non-adjacent ring atoms are linked by a (CRR’) n group where n is 1 to 3 and each R is independently H or methyl (also may be referred to herein as “bridging” group) . Bridged heterocyclyl groups have one to five heteroatoms selected from N, O, and S as ring vertices. The heteroatom ring vertices can be in both the heterocycloalkyl ring portion as well as the bridging group. When in the bridging group, the heteroatom replaces a CRR’ group. Examples include, but are not limited to, 2-azabicyclo [2.2.2] octane, quinuclidine, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.

[0079] The terms "spiroheterocyclyl" or "spiroheterocycloalkyl" refer to a saturated or partially unsaturated bicyclic ring having 6 to 12 ring atoms, where the two rings are connected via a single carbon atom (also called the spiroatom) . Spiroheterocyclyl groups have from one to five heteroatoms selected from N, O, and S as ring vertices, and the nitrogen atom (s) are optionally quatemized. Partially unsaturated spiroheterocycloalkyl groups have one or more double or triple bonds in the ring, but spiroheterocycloalkyl groups are not aromatic. Representative examples include, but are not limited to, 4-oxaspiro [2.4] heptane, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptane, 2, 6-diazaspiro [3.4] octane, 2-azaspiro [3.4] octane, 2-azaspiro|3.51-nonane, 2, 7-diazaspiro [4.4] nonane, and the like.

[0080] The terms "halo" or "halogen, " by themselves or as part of another substituent, mean, unless otherwise stated, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.

[0081] The term "haloalkyl" refers to alkyl, as defined above, where some or all of the hydrogen atoms are replaced with halogen atoms. As for alkyl group, haloalkyl groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6. For example, the term "C1-4 haloalkyl" is meant to include trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like.

[0082] The term "haloalkoxy" refers to an alkoxy group where some or all of the hydrogen atoms are substituted with halogen atoms. As for an alkyl group, haloalkoxy groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6, and can be straight or branced, and are substituted with 1, 2, 3, or more halogens. When all the hydrogens are replaced with a halogen, for example by fluorine, the compounds are per-substituted, for example, perfluorinated. Haloalkoxy includes, but is not limited to, trifluoromethoxy, 2, 2, 2, -trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, etc.

[0083] The term "hydroxyalkyl" refers to an alkyl group where one of the hydrogen atoms is substituted with a hydroxy (-OH) group. As for an alkyl group, hydroxyalkyl groups can have any suitable number of carbon atoms, such as C1-6, and can be straight or branced. Hydroxyalkyl groups include, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxylethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxylpropan-2-yl, etc.

[0084] The term "aryl" means, unless otherwise stated, a polyunsaturated, typically aromatic, hydrocarbon group which can be a single ring or multiple rings (up to three rings) which are fused together or linked covalently. Non-limiting examples of aryl groups include phenyl, naphthyl and biphenyl.

[0085] The term "heteroaryl" refers to a 5 -to 10-membered aromatic ring (or fused ring system) that contains from one to five heteroatoms selected from N, O, and S. Heteroaryl groups can include any number of ring atoms, such as, 5 to 6, 5 to 8, 6 to 8, 6 to 9, 9 to 10, 9, 10 ring members. Any suitable number of heteroatoms can be included in the heteroaryl groups, such as 1, 2, 3, 4, or 5, or 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 1 to 5, 2 to 3, 2 to 4, 2 to 5, 3 to 4, or 3 to 5. A heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom. Non-limiting examples of heteroaryl groups include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimindinyl, triazinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, benzotriazinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolizinyl, benzotriazinyl, thienopyridinyl, thienopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridines, benzothiaxolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, pteridinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, ftiryl, thienyl and the like.

[0086] As used herein, the term "heteroatom" is meant to include oxygen (O) , nitrogen (N) , sulfur (S) . When needed, any definition herein may be used in combination with any other definition to describe a composite structural group. By convention, the trailing element of any such definition is that which attaches to the parent moiety. For example, the composite group alkoxyalkyl means that an alkoxy group is attached to the parent molecule through an alkyl group.

[0087] Compounds of the invention may contain one or more chiral carbon atoms. Accordingly, the compounds may exist as diastereomers, enantiomers or mixtures thereof. The syntheses of the compounds may employ racemates, diastereomers or enantiomers as starting materials or as intermediates. Mixtures of particular diastereomeric compounds may be separated, or enriched in one or more particular diastereomers, by chromatographic or crystallization methods. Similarly, enantiomeric mixtures may be separated, or enantiomerically enriched, using the same techniques or others known in the art. Each of the asymmetric carbon or nitrogen atoms may be in the R or S configuration and both of these configurations are within the scope of the invention. In the structures shown herein, where the stereochemistry of any particular chiral atom is not specified, then all stereoisomers are contemplated and included as the compounds of the invention. Where stereochemistry is specified by a solid wedge or dashed line representing a particular configuration, then that stereoisomer is so specified and defined. Unless otherwise specified, if solid wedges or dashed lines are used, relative stereochemistry is intended.

[0088] The term “stereoisomers” refer to compounds that have identical chemical constitution, but differ with regard to the arrangement of the atoms or groups in space. Stereoisomers include diastereomers, enantiomers, atropisomers, conformers, and the like.

[0089] The term “chiral” refers to molecules which have the property of non-superimposability of the mirror image partner, while the term “achiral” refers to molecules which are superimposable on their mirror image partner.

[0090] The term “diastereomer” refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g., melting points, boiling points, spectral properties or biological activities. Mixtures of diastereomers may separate under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.

[0091] The term “enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another.

[0092] Stereochemical definitions and conventions used herein generally follow S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds” , John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. In describing an optically active compound, the prefixes D and L, or R and S, are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) . The prefixes d and l or (+) and (-) are employed to designate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or l meaning that the compound is levorotatory. A compound prefixed with (+) or d is dextrorotatory. For a given chemical structure, these stereoisomers are identical except that they are mirror images of one another. A specific stereoisomer may also be referred to as an enantiomer, and a mixture of such isomers is often called an enantiomeric mixture. A 50: 50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may occur where there has been no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process. The terms “racemic mixture” and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomeric species, devoid of optical activity.

[0093] The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons.

[0094] “Pharmaceutically acceptable salts” as used herein is meant to include salts of the active compounds which are prepared with relatively nontoxic acids or bases, depending on the particular substituents found on the compounds described herein. When compounds disclosed herein contain relatively acidic functionalities, base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, either neat or in a suitable inert solvent.

[0095] The present disclosure also includes protected derivatives of compounds of the present disclosure. For example, when compounds of the present disclosure contain groups such as hydroxy, carboxy, thiol or any group containing a nitrogen atom (s) , these groups can be protected with a suitable protecting groups. A comprehensive list of suitable protective groups can be found in T.W. Greene, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. The protected derivatives of compounds of the present disclosure can be prepared by methods well known in the art.

[0096] The present disclosure also includes prodrugs of the compound of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the compounds of the present invention. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound which is administered as an ester (the “prodrug” ) , but then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity. Additionally, prodrugs can be converted to the compounds of the present invention by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, prodrugs can be slowly converted to the compounds of the present invention when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzyme or chemical reagent.

[0097] Certain compounds of Formulae (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to unsolvated forms and are intended to be encompassed within the scope of the present invention. Certain compounds of Formulae (I) may exist in multiple crystalline or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated by the present disclosure and are intended to be within the scope of the present disclosure.

[0098] Certain compounds of Formulae (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) possess asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; the racemates, diastereomers, geometric isomers, regioisomers and individual isomers (e.g., separate enantiomers) are all intended to be encompassed within the scope of the present invention. When a stereochemical depiction is shown, it is meant to refer to the compound in which one of the isomers is present and substantially free of the other isomer. ‘Substantially free of another isomer indicates at least an 80 / 20 ratio of the two isomers, more preferably 90 / 10, or 95 / 5 or more. In some embodiments, one of the isomers will be present in an amount of at least 99%.

[0099] Certain compounds of the present disclosure can exist as tautomers and / or geometric isomers. All possible tautomers and cis and trans isomers, as individual forms and mixtures thereof are within the scope of this disclosure.

[0100] The compounds of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) may also contain unnatural amounts of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds. Unnatural amounts of an isotope may be defined as ranging from the amount found in nature to an amount 100%of the atom in question that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. Exemplary isotopes that can be incorporated into compounds of the present invention, such as a compound of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I, and 125I, respectively. Isotopically labeled compounds (e.g., those labeled with 3H and 14C) can be useful in compound or substrate tissue distribution assays. Tritiated (i.e., 3H) and carbon-14 (i.e., 14C) isotopes can be useful for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2H) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) . In some embodiments, in compounds disclosed herein, including in Table 1 above, one or more hydrogen atoms of the compounds are replaced by 2H or 3H, or one or more carbon atoms are replaced by 13C-or 14C-enriched carbon. Positron emitting isotopes such as 15O, 13N, UC, and 15F are useful for positron emission tomography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy. Isotopically labeled compounds can generally be prepared by following procedures analogous to those disclosed in the Schemes or in the Examples herein, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.

[0101] “Pharmaceutically acceptable carrier or excipient” means a carrier or an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier or an excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. “Apharmaceutically acceptable carrier / excipient” as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0102] “About, ” as used herein, is intended to qualify the numerical values which it modifies, denoting such a value as variable within a margin of error. When no particular margin of error, such as a standard deviation to a mean value given in a chart or table of data, is recited, the term “about” should be understood to mean that range which would encompass ± 10%, preferably ± 5%, the recited value and the range is included.

[0103] “Disease” as used herein is intended to be generally synonymous, and is used interchangeably with, the terms “disorder, ” “syndrome, ” and “condition” (as in medical condition) , in that all reflect an abnormal condition of the human or animal body or of one of its parts that impairs normal functioning, is typically manifested by distinguishing signs and symptoms, and causes the human or animal to have a reduced duration or quality of life.

[0104] “Patient” is generally synonymous with the term “subject” and as used herein includes all mammals including humans. Examples of patients include humans, livestock such as cows, goats, sheep, pigs, and rabbits, and companion animals such as dogs, cats, rabbits, and horses. Preferably, the patient is a human.

[0105] “In need of treatment” as used herein means the patient is being treated by a physician or other caregiver after diagnoses of the disease. For example, the patient has been diagonosed as having a disease linked to overexpression of Polθ or a homologous recombination (HR) -deficient cancer. “Administration” , “administer” and the like, as they apply to, for example, a patient, cell, tissue, organ, or biological fluid, refer to contact of, for example, a compound of Formula (I) , a pharmaceutical composition comprising same, or a diagnostic agent to the subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. In the context of a cell, administration includes contact (e.g., in vitro or ex vivo) of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell.

[0106] “Therapeutically effective amount” as used herein means the amount of a compound of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that, when administered to a patient for treating a disease either alone or as part of a pharmaceutical composition and either in a single dose or as part of a series of doses, is sufficient to affect such treatment for the disease. The “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated. The therapeutically effective amount can be ascertained by measuring relevant physiological effects, and it can be adjusted in connection with the dosing regimen and diagnostic analysis of the subject’s condition, and the like. By way of example, measurement of the serum level of a compound of Formula (I) (or, e.g., a metabolite thereof) at a particular time post-administration may be indicative of whether a therapeutically effective amount has been used.

[0107] “Treating” or “treatment” of a disease includes:

[0108] (1) inhibiting the disease, i.e., arresting or reducing the development of the disease or its clinical symptoms; or

[0109] (2) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease or its clinical symptoms.

[0110] “Inhibiting” , “reducing, ” or any variation of these terms in relation of Polθ, includes any measurable decrease or complete inhibition to achieve a desired result. For example, there may be a decrease of about, at most about, or at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, or more, or any range derivable therein, reduction of Polθ activity compared to its normal activity.

[0111] The term “preventing” refers to causing the clinical symptoms of the disease not to develop in a mammal that may be exposed to or predisposed to the disease but does not yet experience or display symptoms of the disease.

[0112] The term “homologous recombination” refers to the cellular process of genetic recombination in which nucleotide sequences are exchanged between two similar or identical DNA.

[0113] The term “homologous recombination (HR) deficient cancer” refers to a cancer that is characterized by a reduction or absence of a functional HR repair pathway. HR deficiency may arise from absence of one or more HR-assocated genes or presence of one or more mutations in one or more HR-assocated genes. Examples of HR-assocated genes include BRCA1, BRCA2, RAD54, RAD51B, CtlP (Choline Transporter-Like Protein) , PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) , XRCC2 (X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 2) , RECQL4 (RecQ Protein-Like 4) , BLM (Bloom syndrome, RecQ helicase-like) , WRN (Werner syndrome , one or more HR-assocated genes) Nbs 1 (Nibrin) , and genes encoding Fanconi anemia (FA) proteins or FA-like genes e.g, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2) , FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANJ (BRIP1) , FANCL, FANCM, FANCN (RALB2) , FANCP (SLX4) , FANCS (BRCA1) , RAD51C, and XPF.

[0114] The term “Polθ overexpression” refers to the increased expression or activity of Polθ in a diseases cell e.g., cancerous cell, relative to expression or activity of Polθ in a normal cell (e.g., non-diseased cell of the same kind) . The amount of Polθ can be at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, or more relative to the Polθ expression in a normal cell. Examples of Polθ cancers include, but are not limited to, breast, ovarian, cervical, lung, colorectal, gastric, bladder and prostate cancers.

[0115] Examples

[0116] The following examples and references (intermediates) are put forth so as to provide those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the present invention, and are not intended to limit the scope of what the inventors regard as their invention, nor are they intended to represent that the experiments below were performed or that they are all of the experiments that may be performed. It is to be understood that exemplary descriptions written in the present tense were not necessarily performed, but rather that the descriptions can be performed to generate data and the like of a nature described therein. Efforts have been made to ensure accuracy with respect to numbers used (e.g., amounts, temperature, etc. ) , but some experimental errors and deviations should be accounted for.

[0117] I: Compound synthesis

[0118] Intermediate A: 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid Methyl 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate

[0119] A solution of methyl 4-bromo-6-methylpyridine-3-carboxylate (10.0 g, 43.46 mmol, 1.00 equiv) , 2-chloro-5-methoxypyridin-4-yl) boronic acid (8.94 g, 47.81 mmol, 1.10 equiv) and Cs2CO3 (42.49 g, 130.40 mmol, 3.0 equiv) in dioxane (200 mL) was stirred overnight at 80℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200mL) . The combined organic layers were washed with water (1x200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  / ethyl acetate (1: 1) to afford methyl 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (5.0 g, 39.3%yield) .

[0120] 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid

[0121] A solution of methyl 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (5 g, 17.08 mmol, 1.00 equiv) and LiOH. H2O (3.58 g, 85.40 mmol, 5 equiv) in water (40 mL) and MeOH (8 mL) was stirred for 2h at room temperature. The mixture was acidified to pH 5 with conc. HCl. The mixture was allowed to cool down to 0℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3x10 mL) . The residue was purified by trituration with water (200mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3x10 mL) . The resulting solid was dried in an oven under reduced pressure. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (4.0 g, 84.0%yield) .

[0122] Example 1: 2'-Chloro-5'-methoxy-N- {6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-12)

[0123] 4-Chloro-2- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -5-nitropyridine

[0124] To a stirred solution of 4-chloro-5-nitropyridin-2-ol (5.00 g, 28.64 mmol, 1.00 equiv) 4-methoxycyclohexan-1-ol (5.59 g, 42.97 mmol, 1.50 equiv) in THF (50 mL, 42.971 mmol) were added diisopropylazodicarboxylate (8.69 g, 42.97 mmol, 1.50 equiv) at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen and the resulting mixture concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with petroleum ether  / ethyl acetate (10: 1) to afford 4-chloro-2- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -5-nitropyridine (4.00 g, 48.7%yield) .

[0125] 4-Chloro-6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-3-amine

[0126] A solution of 4-chloro-2- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -5-nitropyridine (4.00 g, 13.95 mmol, 1.00 equiv) , Fe (3.89 g, 69.75 mmol, 5.00 equiv and NH4Cl (7.46 g, 139 mmol, 10.0 equiv) in EtOH (50 mL) and water (10 mL) was stirred for 1h at 80℃. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with EtOH (50 mL) (3x10 mL) , then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure resulting in 4-chloro-6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-3-amine (3.00 g, 84%yield) .

[0127] 6- [ (4-Methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine

[0128] A solution of 4-chloro-6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-3-amine (3.00 g, 11.68 mmol, 1.00 equiv) and potassium thiocyanate (3.41 g, 35.055 mmol, 3.00 equiv) in conc. HCl (1 mL) and dioxane (90 mL) was stirred overnight at 90℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure resulting in 6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (500 mg, 15%yield) .

[0129] 2'-Chloro-5'-methoxy-N- {6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0130] A solution of 6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (120 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv) in DMF (2 mL) was treated with HATU (245 mg, 0.64 mmol, 1.50 equiv) for 10 min at 0℃ followed by the addition of 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 143 mg, 0.51 mmol, 1.20 equiv) and DIEA (166 mg, 1.29 mmol, 3.00 equiv) at 0℃. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-N- {6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (20.7 mg) .

[0131] LC-MS (ES+) m / z: 540.20 (M+H) + 1

[0132] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.97 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.15 –4.91 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.24 (d, J = 3.1 Hz, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.01 (t, J = 17.1 Hz, 2H) , 1.88 –1.56 (m, 4H) , 1.42 (dq, J = 52.7, 9.9 Hz, 2H) ] .

[0133] Examples 2 and 3 : 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1s, 4s) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-2) and 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-1)

[0134] The 2'-chloro-5'-methoxy-N- {6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (Example 1, 50 mg) was purified by reverse-, phase flash chromatography with the following conditions: column, CHIRALPAK IH‐3; mobile phase, : MEOH (0.1%DEA) , 10%to 50%in 3.0 min, hold 3.0 min at 50%. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1s, 4s) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (14.1 mg, 28%yield) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (11.4 mg, 23%yield) . Structures are arbitrarily assigned.

[0135] LC-MS (ES+) m / z: 540.10 (M+H) +1

[0136] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [12.98 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 4.99 (dt, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.25 (s, 4H) , 2.60 (s, 3H) , 2.14 –1.85 (m, 4H) , 1.48 (q, J = 10.0 Hz, 2H) , 1.35 (q, J = 9.9 Hz, 2H) ] .

[0137] LC-MS (ES+) m / z: 540.15 (M+H) +1

[0138] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [12.98 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 5.06 (dt, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.35 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 1.64-1.8 (m, 8H) .

[0139] The following compounds were synthesized using the procedures described for Example 1 using the requisite alcohol or mono protected alcohol in step 1.

[0140] Table 2

[0141] Example 15: 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-9)

[0142] 3H- [1, 3] Thiazolo [4, 5-d] pyrimidine-2-thione

[0143] A mixture of 5-chloropyrimidin-4-amine (5.00 g, 38.59 mmol, 1.00 equiv. ) and [ (ethoxymethanethioyl) sulfanyl] potassium (12.40 g, 77.35 mmol, 2.00 equiv. ) in DMF (50 mL) was stirred overnight at 120 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was used in the next step directly without further purification.

[0144] 2- (methylsulfanyl) - [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidine

[0145] To a stirred solution of 3H- [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidine-2-thione (2.5 g, 14.77 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (50 mL) at 0 ℃ was added CH3I (3.15 g, 22.161 mmol, 1.50 equiv. ) dropwise. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 0 ℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOAc (3 x 5 mL) . This resulted in 2- (methylsulfanyl) - [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidine (2.00 g, 74%yield) .

[0146] [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2-amine

[0147] A solution of 2- (methylsulfanyl) - [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidine (500 mg, 2.72 mmol, 1.00 equiv. ) and NH3 (g) in MeOH (7 M) (2 mL) was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2-amine (200 mg, crude) .

[0148] 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0149] To a stirred mixture of [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2-amine (25 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv. ) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 50.36 mg, 0.18 mmol, 1.10 equiv. ) in DCM (2 mL) under nitrogen, was added DCC (118 mg, 0.57 mmol, 3.50 equiv. ) and DMAP (70 mg, 0.57 mmol, 3.50 equiv. ) at room temperature . The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with DCM (3 x 1 mL) concentrated under reduced pressure. The crude product (15 mg) was purified by Prep-HPLC using the following conditions (Column: Xselect CSH C18 OBD Column 30*150mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 25%B to 45%B in 8 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 7.2) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (4.8 mg, 7%yield) .

[0150] LC-MS (ES+) m / z: 410.95 (M+H) + 1

[0151] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 8.98 (d, J = 16.7 Hz, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) .

[0152] Example 16: 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-8)

[0153] N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} benzamide

[0154] A solution of 4-chloropyrimidin-5-amine (2.00 g, 15.43 mmol, 1.00 equiv) and benzoyl isothiocyanate (5.04 g, 30.87 mmol, 2.00 equiv) in acetone (10 mL) was stirred overnight at 60℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The precipitated solids were collected by filtration and washed with hexane (3x10 mL) . The resulting solid was dried in a vacuum oven. This resulted in N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} benzamide (1.50 g, 38%yield) .

[0155] [1, 3] Thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine

[0156] A solution of N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} benzamide (500 mg, 1.95 mmol, 1.00 equiv) in H2SO4 (30%in H2O) (5 mL) was stirred overnight at 100℃. The mixture was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50mL) . The combined organic layers were washed with water (1x10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (100 mg, 34%yield) .

[0157] 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0158] A solution of 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 50 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) , [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (100 mg, 0.65 mmol, 3.6 equiv) , TCFH (N, N, N′, N′-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate, 76 mg, 0.62 mmol, 3.50 equiv) and NMI (N-methylimidazole, 129 mg, 0.62 mmol, 3.50 equiv) in DMF (1 mL) and MeCN (1 mL) was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (39.9 mg, 52%yield) .

[0159] LC-MS (ES+) m / z: 413.05 (M+H) + 1

[0160] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ [13.38 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) ] .

[0161] Example 17: 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-15)

[0162] 1-Benzoyl-3- (5-bromo-2-methoxypyridin-4-yl) thiourea

[0163] A mixture of 4-amino-3-bromopyridine (5 g, 28.90 mmol, 1.00 equiv. ) and benzoyl isothiocyanate (5.19 g, 31.79 mmol, 1.10 equiv. ) in acetone (50 mL) was stirred overnight at 60℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOAc (3 x 10 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 3-benzoyl-1- (3-bromopyridin-4-yl) thiourea (1.56 g, 16%yield) .

[0164] 3-Bromopyridin-4-ylthiourea

[0165] A solution of 3-benzoyl-1- (3-bromopyridin-4-yl) thiourea (1.5 g, 4.46 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (15 mL, 6 M. ) in MeOH (30 mL) was stirred for 2 h at 70 ℃ under a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. To the mixture was added NH4CL (aq. ) dropwise over 5 min at 0 ℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 3-bromopyridin-4-ylthiourea (1.03 g, crude) .

[0166] [1, 3] Thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-amine

[0167] To a stirred mixture of 3-bromopyridin-4-ylthiourea (1.0 g, 4.30 mmol, 1.00 equiv. ) and CuI (0.86 g, 4.523 mmol, 1.05 equiv. ) in DMSO (10 mL) were added L-proline (0.99 g, 8.61 mmol, 2.00 equiv. ) and Cs2CO3 (2.81 g, 8.616 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature, poured into water (10 mL) and the precipitated solids collected by filtration and washed further with water (3 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-amine (137 mg, 21%yield) .

[0168] 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0169] To a stirred solution of [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-amine (20 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv. ) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (44 mg, 0.15 mmol, 1.20 equiv. ) in DMF (0.5 mL) was added TCFH (74 mg, 0.26 mmol, 2.00 equiv. ) and NMI (32 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature and the crude product (30 mg) purified by Prep-HPLC using the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5m; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 50 mL / min mL / min; Gradient: 10%B to 45%B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 6.436) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (5.1 mg, 10%yield) .

[0170] LC-MS (ES+) m / z: 411.90 (M+H) + 1

[0171] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H) , 9.12 (brs, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.51 (brs, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.69 (brs, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) .

[0172] Example 18: 2'-Chloro-5'-methoxy-N- {6-methoxy- [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-19)

[0173] 1-Benzoyl-3- (5-bromo-2-methoxypyridin-4-yl) thiourea

[0174] A mixture of 5-bromo-2-methoxypyridin-4-amine (5.0 g, 24.62 mmol, 1.00 equiv. ) and benzoyl isothiocyanate (6.05 g, 37.07 mmol, 1.51 equiv. ) in acetone (50 mL) was stirred for 3 h at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature and the precipitated solids collected by filtration and washed with acetone (2 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 1-benzoyl-3- (5-bromo-2-methoxypyridin-4-yl) thiourea (7.45 g, 83%yield) .

[0175] 5-Bromo-2-methoxypyridin-4-ylthiourea

[0176] A mixture of 1-benzoyl-3- (5-bromo-2-methoxypyridin-4-yl) thiourea (7.0 g, 19.11 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (15.93 mL, 1M. ) in MeOH (70 mL) was stirred for 2 h at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The reaction was quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (20 mL) at 0℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (2 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 5-bromo-2-methoxypyridin-4-ylthiourea (5.23 g, crude) .

[0177] 6-Methoxy- [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-amine

[0178] To a stirred mixture of 5-bromo-2-methoxypyridin-4-ylthiourea (2.0 g, 7.63 mmol, 1.00 equiv. ) and CuI (1.53 g, 8.01 mmol, 1.05 equiv. ) in DMSO (20 mL) were added Cs2CO3 (4.97 g, 15.26 mmol, 2.00 equiv. ) and L-proline (1.76 g, 15.26 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and added to water (50 mL) , the precipitated solids collected by filtration and washed with water (3 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 6-methoxy- [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-amine (1.2 g, 87%yield) .

[0179] 2'-chloro-5'-methoxy-N- {6-methoxy- [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0180] To a stirred solution of 6-methoxy- [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-amine (50 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv. ) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 92 mg, 0.33 mmol, 1.20 equiv. ) in DMF (1 mL) was added TCFH (154 mg, 0.55 mmol, 2.00 equiv. ) and NMI (67 mg, 0.82 mmol, 3.00 equiv. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The crude product (30 mg) was purified by Prep-HPLC using the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3+0.05%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 50 mL / min mL / min; Gradient: 18%B to 43%B in 10 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 8.715) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-N- {6-methoxy- [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (17.6 mg, 14%yield) .

[0181] LC-MS (ES+) m / z: 442.15 (M+H) +1

[0182] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) .

[0183] Example 19: 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-25)

[0184] A solution of 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (50 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) , [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine (Commercially available, 32 mg, 0.21 mmol, 1.20 equiv) , DCC (129 mg, 0.62 mmol, 3.50 equiv) and DMAP (76 mg, 0.62 mmol, 3.5 equiv) in DCM (2 mL) was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (26.9 mg, 36%yield) .

[0185] LC-MS (ES+) m / z: 412.00 (M+H) + 1

[0186] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ [13.24 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.55 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.31 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) ] .

[0187] Example 20: 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-27)

[0188] Ethyl N- [ (pyrazin-2-yl) carbamothioyl] carbamate

[0189] A solution of 2-aminopyrazine (5.0 g, 52.57 mmol, 1.00 equiv) in 1, 4-dioxane (25 mL) was treated with ethoxycarbonyl isothiocyanate (7.58 g, 57.830 mmol, 1.100 equiv) for 30min at 5℃ under air atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue (5 g, 42%yield) was used in the next step directly without further purification.

[0190] Ethyl N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} carbamate

[0191] Into a 50mL round-bottom flask were added ethyl N- [ (pyrazin-2-yl) carbamothioyl] carbamate (4.0 g, 17.68 mmol, 1.00 equiv) , HCl (6M) (8.33 mL, 274.21 mmol, 15.51 equiv) and dioxane (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4h at 50℃, allowed to cool down to room temperature and the precipitated solids collected by filtration and washed with dioxane (3x5 mL) . The crude product ethyl N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} carbamate (2.0 g, 51%) was used in the next step directly without further purification.

[0192] [1, 3] Thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-amine

[0193] Into a round bottom flask was added ethyl N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} carbamate (1.0 g, 4.46 mmol, 1.00 equiv) , NaOH (0.54 g, 13.38 mmol, 3.00 equiv) H2O (10 mL) and at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 100℃ The mixture was acidified to pH 3 with conc. HCl. The precipitated solids were collected by filtration and washed with H2O (15 mL) (3x5 mL) . The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. to afford [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-amine (150 mg, 13.3%yield) .

[0194] 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0195] Into a round bottom flask was added 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 150 mg, 0.53 mmol, 1 equiv) , [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-amine (150 mg, 0.59 mmol, 1.10 equiv, 60.3%) , DMAP (230 mg, 1.88 mmol, 3.50 equiv) , DCC (388 mg, 1.88 mmol, 3.50 equiv) and CH2Cl2 (4 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under air atmosphere. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. ) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (68.8 mg, 29. %yield) .

[0196] LC-MS (ES+) m / z: 413.00 (M+H) + 1

[0197] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) .

[0198] Example 21: 2'-Chloro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-34)

[0199] 2- (2-Methoxyethoxy) -5-nitropyridine

[0200] A solution of pyridine, 2-chloro-5-nitro- (2.0 g, 12.61 mmol, 1.00 equiv) , 2-methoxyethanol (1.44 g, 18.92 mmol, 1.50 equiv) and Cs2CO3 (12.33 g, 37.84 mmol, 3.00 equiv) in DMF (50 mL) was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50mL) . The combined organic layers were washed with water (3x10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2- (2-methoxyethoxy) -5-nitropyridine (1.5 g, 60%yield) .

[0201] 6- (2-Methoxyethoxy) pyridin-3-amine

[0202] A solution of 2- (2-methoxyethoxy) -5-nitropyridine (1.5 g, 7.56 mmol, 1.00 equiv) , Fe (2.11 g, 37.84 mmol, 5 equiv) and NH4Cl (4.05 g, 75.69 mmol, 10.0 equiv) in EtOH (50 mL) and water (10 mL) was stirred for 1h at 80℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOH (3x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 6- (2-methoxyethoxy) pyridin-3-amine (1.0 g, 79%yield) .

[0203] 5- (2-Methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-amine

[0204] A solution of 6- (2-methoxyethoxy) pyridin-3-amine (1.0 g, 5.94 mmol, 1.00 equiv) , potassium thiocyanate (3.47 g, 35.67 mmol, 6.00 equiv) and Br2 (1.01 g, 6.30 mmol, 1.06 equiv) in AcOH (20 mL) was stirred overnight at room temperature. The mixture was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50mL) . The combined organic layers were washed with water (1x10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-amine (600 mg, 45%yield) .

[0205] 2'-Chloro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0206] A solution of 5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-amine (100 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) , 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (148.46 mg, 0.533 mmol, 1.20 equiv) , TCFH (435 mg, 1.55 mmol, 3.50 equiv) and NMI (127 mg, 1.55 mmol, 3.50 equiv) in DMF (1.5 mL) and MeCN (1.5 mL) was stirred overnight at room temperature. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (9.9 mg, 4%yield) .

[0207] LC-MS (ES+) m / z: 486.10 (M+H) + 1

[0208] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [12.89 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.47 –4.38 (m, 2H) , 3.72 –3.65 (m, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 1.24 (s, 2H) ] .

[0209] Example 22: 2'-Chloro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-35)

[0210] Ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate

[0211] To a stirred solution of 2, 4-dichloropyrimidin-5-amine (5.00 g, 30.50 mmol, 1.00 equiv) in MeOH (150 mL) was added ethyl ethoxycarbonyl isothiocyanate (8.00 g, 60.98 mmol, 2.00 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30min at 60℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with MeOH (3x15 mL) . This resulted in ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (5.00 g, 63%yield) .

[0212] Ethyl N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate

[0213] To a stirred solution of 2-methoxyethanol (1.06 g, 13.92 mmol, 1.20 equiv) in DMF (30 mL) was added NaH (0.56 g, 23.19 mmol, 2.00 equiv) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30min at 0℃ under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (3.00 g, 11.60 mmol, 1.00 equiv) at 0℃ and stirred for an additional 3h at 100℃. The reaction was quenched with water and extracted with EtOAc (3 x 50mL) . The combined organic layers were washed with NaCl (3x20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 61%B in 7 min, 61%B; Wave Length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 6.28; ) to afford ethyl N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate (800 mg, 23%yield) .

[0214] 5- (2-Methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine

[0215] A solution of ethyl N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate (300 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv) and NaOMe (543.28 mg, 10.06 mmol, 10.00 equiv) in MeOH (10 mL) was stirred for 5h at 60℃ under nitrogen atmosphere and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 41%B in 7 min, 41%B; Wave Length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 6.28; ) to afford 5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (120 mg, 53%yield) .

[0216] 2'-Chloro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0217] To a stirred solution of 5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (50 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 73 mg, 0.27 mmol, 1.20 equiv) in DMF (1 mL) was added DCC (159 mg, 0.77 mmol, 3.50 equiv) and DMAP (94 mg, 0.77 mmol, 3.50 equiv) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wave Length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 6.28; ) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (2.5 mg, 2%yield) .

[0218] LC-MS (ES+) m / z: 487.05 (M+H) +

[0219] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : [δ 13.18 (s, 1H) , 8.90 (s, 2H) , 8.16 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 52.2 Hz, 2H) , 4.64 –4.42 (m, 2H) , 3.80 –3.66 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) ] .

[0220] Example 23: 2'-Chloro-5'-methoxy-N- [6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-36)

[0221] 1- {6-bromo- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} -2, 5-dimethylpyrrole

[0222] A solution of 6-bromo- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-amine (3.5 g, 15.14 mmol, 1.00 equiv) , 2, 5-hexanedione (2.07 g, 18.17 mmol, 1.20 equiv) and TsOH. H2O (0.29 g, 1.51 mmol, 0.1 equiv) in Toluene (50 mL) was stirred overnight at 110℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroteum ether  / ethylacetate (5: 1) to afford 1- {6-bromo- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} -2, 5-dimethylpyrrole (2.0 g, 43%yield) .

[0223] 1- [6- (2-Methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl] -2, 5-dimethylpyrrole

[0224] A solution of 1- {6-bromo- [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl} -2, 5-dimethylpyrrole (2 g, 6.46 mmol, 1.00 equiv) , 2-methoxyethanol (0.59 g, 7.76 mmol, 1.20 equiv) and Na2CO3 (2.06 g, 19.40 mmol, 3.00 equiv) in DMF (50 mL) was stirred for 3days at 110℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeCN (3x10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 1- [6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl] -2, 5-dimethylpyrrole (250 mg, 13%yield) .

[0225] 6- (2-Methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-amine

[0226] A solution of 1- [6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl] -2, 5-dimethylpyrrole (250 mg, 0.82 mmol, 1.00 equiv) in water (2 mL) was treated with TFA (2 mL) for 3h at 0℃ and stirred for 3h at 60℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was basified to pH 8 with DIEA. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-amine (80 mg, 43 %yield) .

[0227] 2'-Chloro-5'-methoxy-N- [6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0228] A solution of 6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-amine (40 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) , 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (59.13 mg, 0.212 mmol, 1.2 equiv) , TCFH (75 mg, 0.61 mmol, 3.50 equiv) and NMI (127 mg, 0.619 mmol, 3.50 equiv) in DMF (1 mL) and ACN (1 mL) was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-N- [6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyrazin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (52 mg, 59%yield) .

[0229] LC-MS (ES+) m / z: 487.05 (M+H) + 1

[0230] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [13.23 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 4.60 –4.35 (m, 2H) , 3.76 –3.67 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H

[0231] Example 24 : 2'-Chloro-N- [6- (3-hydroxypropyl) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-41)

[0232] 2- {3- [ (tert-Butyldimethylsilyl) oxy] prop-1-yn-1-yl} -4-chloro-5-nitropyridine

[0233] To a stirred solution of 2-bromo-4-chloro-5-nitropyridine (3.00 g, 12.64 mmol, 1.00 equiv) and tert-butyldimethyl (prop-2-yn-1-yloxy) silane (2.58 g, 15.16 mmol, 1.20 equiv) in DMF (30 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (0.89 g, 1.26 mmol, 0.10 equiv) , CuI (0.24 g, 1.26 mmol, 0.1 equiv) and TEA (2.56 g, 25.27 mmol, 2.00 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 5h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched by the addition of Water (30mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30mL) . The combined organic layers were washed with NaCl (3x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroteum ether  / ethylacetate (10: 1) to afford 2- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] prop-1-yn-1-yl} -4-chloro-5-nitropyridine (2.10 g, 50.85%yield)

[0234] 6- {3- [ (tert-Butyldimethylsilyl) oxy] prop-1-yn-1-yl} -4-chloropyridin-3-amine

[0235] To a stirred solution of 2- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] prop-1-yn-1-yl} -4-chloro-5-nitropyridine (2.10 g, 6.43 mmol, 1.00 equiv) and NH4Cl (3.44 g, 64.25 mmol, 10.00 equiv) in EtOH (25 mL) and H2O (5 mL) were added Fe (1.79 g, 32.13 mmol, 5.00 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2h at 80℃ and the resulting mixture was filtered, then the filter cake was washed with EtOH (25 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with petroteum ether  / ethylacetate (5: 1) to afford 6- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] prop-1-yn-1-yl} -4-chloropyridin-3-amine (1.70 g, 93%yield) .

[0236] 6- {3- [ (tert-Butyldimethylsilyl) oxy] propyl} -4-chloropyridin-3-amine

[0237] A solution of 6- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] prop-1-yn-1-yl} -4-chloropyridin-3-amine (1.70 g, 5.73 mmol, 1.00 equiv) and PtO2 (0.13 g, 0.57 mmol, 0.10 equiv) in MeOH (20 mL) was stirred for 5h at room temperature under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with MeOH (20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroteum ether  / ethylacetate (5: 1) to afford 6- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl} -4-chloropyridin-3-amine (700 mg, 41%yield) .

[0238] 3- {2-Amino- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-6-yl} propan-1-ol

[0239] A solution of 6- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl} -4-chloropyridin-3-amine (700 mg, 2.33 mmol, 1.00 equiv) and KSCN (452 mg, 4.65 mmol, 2.00 equiv) in HCl (1M) (5 mL) was stirred overnight at 90℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 41%B in 7 min, 41%B; wave length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 6.28; ) to afford 3- {2-amino- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-6-yl} propan-1-ol (300 mg, 61.6%yield) .

[0240] 6- {3- [ (tert-Butyldimethylsilyl) oxy] propyl} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine

[0241] To a stirred solution of 3- {2-amino- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-6-yl} propan-1-ol (300 mg, 1.43 mmol, 1.00 equiv) and imidazole (195.2 mg, 2.86 mmol, 2.00 equiv) in DCM (5 mL) were added TBSCl (259.28 mg, 1.72 mmol, 1.20 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 41%B in 7 min, 41%B; wave length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 6.28) to afford 6- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (75 mg, 16%yield) .

[0242] N- (6- {3- [ (tert-Butyldimethylsilyl) oxy] propyl} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) -2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0243] To a stirred solution of 6- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (70 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 72.36 mg, 0.26 mmol, 1.20 equiv) in DCM (2 mL, 31.46 mmol, 145.4 equiv) were added DCC (156.25 mg, 0.76 mmol, 3.50 equiv) and DMAP (92.52 mg, 0.76 mmol, 3.50 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash with the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 41%B in 7 min, 41%B; wave length: 254 / 220 nm; RT1(min) : 6.28) to afford N- (6- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) -2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (70 mg, 55%yield) .

[0244] 2'-Chloro-N- [6- (3-hydroxypropyl) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0245] A solution of N- (6- {3- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) -2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (70 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv) and NH4F (22 mg, 0.60 mmol, 5.00 equiv) in MeOH (2 mL) was stirred overnight at 60℃ under nitrogen atmosphere and the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash chromatography using the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH4HCO3) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 41%B in 7 min, 41%B; wave length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 6.28) to afford 2'-chloro-N- [6- (3-hydroxypropyl) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (46.3 mg, 82.23%yield) .

[0246] LC-MS (ES+) m / z: 470.05 (M+H) +

[0247] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 13.12 (s, 1H) , 8.90 (d, J = 14.8 Hz, 2H) , 8.16 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 1.86 (p, J = 6.9 Hz, 2H) .

[0248] Example 25 : 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-20)

[0249] 3-Bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -2-nitropyridine

[0250] To a solution of 4-methoxycyclohexan-1-ol (2.45 g, 18.85 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (50 mL) was added sodium hydride (1.36 g, 33.94 mmol, 1.80 equiv., 60%in oil ) at 0 ℃. The mixture was stirred for 15 min. 3-bromo-5-fluoro-2-nitropyridine (5 g, 22.626 mmol, 1.20 equiv. ) was added and the mixture was allowed to warm to RT and stirred for 2 h. The reaction mixture was quenched by water and extracted with ethylacetate (3 *25 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroteum ether  / ethylacetate (1 / 1) to afford 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -2-nitropyridine (3 g, 48%yield) .

[0251] 3-Bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-amine

[0252] To a stirred mixture of 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -2-nitropyridine (3 g, 9.05 mmol, 1.00 equiv. ) and NH4Cl (4.85 g, 90.59 mmol, 10.00 equiv. ) in EtOH (30 mL) and H2O (3 mL) was added Fe powder (2.53 g, 45.29 mmol, 5.00 equiv. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃, the cooled, filtered, and the filter cake washed with H2O (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%formic acid (FA) ) , 10%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-amine (2.4 g, 87.96%yield) .

[0253] 1-Benzoyl-3- {3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-yl} thiourea

[0254] A solution of 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-amine (2.4 g, 7.96 mmol, 1.00 equiv. ) and benzoyl isothiocyanate (1.95 g, 11.95 mmol, 1.50 equiv. ) in acetone (25 mL) was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture cooled to room temperature and the precipitated solids were collected by filtration and washed with acetone (2 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 1-benzoyl-3- {3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-yl} thiourea (1.92 g, 52%yield) .

[0255] 3-Bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-ylthiourea

[0256] A mixture of 1-benzoyl-3- {3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-yl} thiourea (1.8 g, 3.87 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (3.6 mL, 6 M. ) in MeOH (20 mL) was stirred for 2 h at 70℃ under nitrogen atmosphere, cooled and quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (20 mL) at 0℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 4 mL) . This resulted in 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-ylthiourea (1.1 g, 79%yield) .

[0257] 6- [ (4-Methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine

[0258] To a stirred mixture of 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-ylthiourea (500 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv. ) and CuI (277 mg, 1.45 mmol, 1.05 equiv. ) in DMSO (5 mL) were added Cs2CO3 (904 mg, 2.77 mmol, 2.00 equiv. ) and L-proline (319 mg, 2.77 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 70℃ and poured into water. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine (212 mg, 55%yield) .

[0259] 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0260] To a stirred solution of 6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine (100 mg, 0.358 mmol, 1.00 equiv. ) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 119.71 mg, 0.430 mmol, 1.20 equiv. ) in DMF (1 mL) and ACN (1 mL) were added TCFH (200.87 mg, 0.716 mmol, 2.00 equiv. ) and NMI (88.17 mg, 1.074 mmol, 3.00 equiv. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The crude product (70 mg) was purified by Prep-HPLC using the following conditions (Column: CHIRALPAK-IK, 3*25mm, 5μm; Mobile Phase A: Hex (0.1%FA) --HPLC, Mobile Phase B: EtOH--HPLC; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 50; wave length: 220 / 200 nm; RT1 (min) : 15.018; RT2 (min) : 19.. 996; Sample Solvent: MeOH: DCM=1: 1--HPLC; Injection Volume: 1 mL) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (17 mg, 8.8%yield) .

[0261] LC-MS (ES+) m / z: 540.25 (M+H) + 1

[0262] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.82 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 4.56 –4.43 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.35 (s, 4H) , 2.68 (s, 3H) , 1.99 –1.88 (m, 2H) , 1.86 –1.70 (m, 6H) , 1.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H) .

[0263] Example 26 : 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- {methyl [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-29)

[0264] N2-Methyl-5-nitro-N2- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridine-2, 4-diamine

[0265] To a stirred mixture of 2-chloro-5-nitropyridin-4-amine (4.4 g, 25.35 mmol, 1.00 equiv. ) and trans-4-methoxy-N-methylcyclohexan-1-amine (7.26 g, 50.702mmol, 2.00 equiv. ) in DMF (50 mL) was added K2CO3 (10.51 g, 76.053mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 100 ℃ and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N2-methyl-5-nitro-N2- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridine-2, 4-diamine (4.58 g, 65%yield) .

[0266] 4-Chloro-N-methyl-5-nitro-N- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridin-2-amine

[0267] To a stirred solution of N2-methyl-5-nitro-N2- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridine-2, 4-diamine (4.5 g, 16.05 mmol, 1.00 equiv. ) and NaNO2 (2.78 g, 40.39 mmol, 2.52 equiv. ) in HCl (6M) (45 mL) was added CuCl2 (4.32 g, 32.13 mmol, 2.00 equiv. ) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h and quenched by the addition of water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 3 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PETROTEUM ETHER  / ETHYLACETATE (1 / 1) to afford 4-chloro-N-methyl-5-nitro-N- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridin-2-amine (411 mg, 8.5%yield) .

[0268] 4-chloro-N2-methyl-N2- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridine-2, 5-diamine

[0269] To a stirred mixture of 4-chloro-N-methyl-5-nitro-N- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridin-2-amine (411 mg, 1.37 mmol, 1.00 equiv. ) and NH4Cl (738 mg, 13.79 mmol, 10 equiv. ) in EtOH (10 mL) and H2O (2 mL) were added Fe (383 mg, 6.85 mmol, 5.00 equiv. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃ and the mixture cooled to room temperature. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with water (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 4-chloro-N2-methyl-N2- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridine-2, 5-diamine (100 mg, 27%yield) .

[0270] N6-Methyl-N6- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine

[0271] To a stirred solution of 4-chloro-N2-methyl-N2- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] pyridine-2, 5-diamine (100 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv. ) and potassium thiocyanate (108 mg, 1.11 mmol, 3.00 equiv. ) in 1, 4-dioxane (2 mL) were added HCl (1 N, 0.4 mL) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 90℃ and the mixture neutralized to pH 7 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The residue was purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N6-methyl-N6- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine (27 mg, 25%yield) .

[0272] 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- {methyl [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0273] To a stirred mixture of N6-methyl-N6- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine (25 mg, 0.085 mmol, 1.00 equiv. ) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 28.59 mg, 0.10 mmol, 1.20 equiv. ) in DCM (2 mL) were added DCC (61.74 mg, 0.298 mmol, 3.50 equiv. ) and DMAP (36.56 mg, 0.298 mmol, 3.50 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (30 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 30*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: MEOH; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 55%B to 84%B in 8 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 9.1) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- {methyl [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (14.4 mg, 31%yield ) .

[0274] LC-MS (ES+) m / z: 553.15 (M+H) + 1

[0275] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 3.61 (s, 3H) , δ 3.25 (s, 3H) . 3.19 –3.07 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.08 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 1.62 (d, J = 8.6 Hz, 4H) , 1.31 –1.22 (m, 2H) .

[0276] Example 27 : 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-26)

[0277] 3-Chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-amine

[0278] A solution of 4-bromo-6-chloropyridazin-3-amine (10 g, 47.97 mmol, 1.00 equiv) , potassium thiocyanate (6.99 g, 71.96 mmol, 1.50 equiv) and Br2 (8.43 g, 52.77 mmol, 1.10 equiv) in AcOH (100 mL) was stirred overnight at 70℃. The mixture was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100mL) . The combined organic layers were washed with water (1x10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 3-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-amine (500 mg, 6%yield) .

[0279] [1, 3] Thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-amine

[0280] A solution of 3-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-amine (500 mg, 2.67 mmol, 1.00 equiv) and Pd / C (50 mg, 10%w / w) in MeOH (5 mL) was stirred overnight at room temperature under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter cake washed with MeOH (5 mL) (3x10 mL) and concentrated under reduced pressure. This resulted in [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-amine (100 mg, 25%yield) .

[0281] 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0282] A solution of [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-amine (20 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) , 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 43 mg, 0.15 mmol, 1.20 equiv) , DMAP (48 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv) and DCC (81.35 mg, 0.393 mmol, 3 equiv) in DCM (2 mL) was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2’-chloro-5’-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridazin-6-yl} - [4, 4’-bipyridine] -3-carboxamide (3.4 mg, 5.8%yield) . LC-MS (ES+) m / z: 413.10 (M+H) + 1

[0283] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [9.06 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) ] .

[0284] Example 28 : 2'-chloro-5'-methoxy-N- [6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-33)

[0285] 3-Bromo-5- (2-methoxyethoxy) -2-nitropyridine

[0286] To a solution of 2-methoxyethanol (2.07 g, 27.15 mmol, 1.20 equiv. ) in THF (50 mL) was added sodium hydride (1.36 g, 33.93 mmol, 1.50 equiv, 60%in oil) at 0 ℃. The mixture was stirred for 30 min. 3-bromo-5-fluoro-2-nitropyridine (5 g, 22.62 mmol, 1.00 equiv. ) was added and the mixture was allowed to warm to RT and stirred for 2 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA (3 *25 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PETROTEUM ETHER  / ETHYLACETATE (3 / 1) to afford 3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) -2-nitropyridine (4.65 g, 74%yield) .

[0287] 3-Bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-amine

[0288] To a stirred mixture of 3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) -2-nitropyridine (4.6 g, 16.60 mmol, 1.00 equiv. ) and NH4Cl (8.88 g, 166.020 mmol, 10.00 equiv. ) in EtOH (50 mL) and H2O (5 mL) was added Fe (4.64 g, 83.01 mmol, 5.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere, filtered, and the filter cake was washed with EtOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water , 10%to 100%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-amine (4.0 g, 98%yield) .

[0289] 1-Benzoyl-3- [3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-yl] thiourea

[0290] A solution of 3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-amine (4.0 g, 16.18 mmol, 1.00 equiv. ) and benzoyl isothiocyanate (3.96 g, 24.28 mmol, 1.50 equiv. ) in acetone (40 mL) was stirred overnight at 70℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PETROTEUM ETHER  / ETHYLACETATE (2 / 1) to afford 1-benzoyl-3- [3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-yl] thiourea (3.0 g, 45%yield) .

[0291] 3-Bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-ylthiourea

[0292] A solution of 1-benzoyl-3- [3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-yl] thiourea (2.0 g, 4.87 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (1 M aq. 4 mL) in MeOH (20 mL) was stirred for 2 h at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue washed with saturated ammonium chloride solution (3 x 10 mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-ylthiourea (1.7 g, crude) .

[0293] 6- (2-Methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine

[0294] To a stirred mixture of 3-bromo-5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-ylthiourea (500 mg, 1.63 mmol, 1.00 equiv. ) and CuI (328 mg, 1.72 mmol, 1.05 equiv. ) in DMSO (5 mL) was added Cs2CO3 (1064 mg, 3.26 mmol, 2.00 equiv. ) and L-proline (377 mg, 3.27 mmol, 2.01 equiv. ) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 70℃ and the mixture allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was poured into water and the precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 3 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine (62 mg, 17%yield) .

[0295] 2'-Chloro-5'-methoxy-N- [6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-33)

[0296] To a stirred mixture of 6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine (60 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (89 mg, 0.31 mmol, 1.20 equiv. ) in DCM (2 mL) were added DCC (192 mg, 0.93 mmol, 3.50 equiv. ) and DMAP (113 mg, 0.93 mmol, 3.50 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere and concentrated under reduced pressure. The crude product (40 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5m; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 15%B to 48%B in 8 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 9.33) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-N- [6- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (37.9 mg, 29%yield) .

[0297] LC-MS (ES+) m / z: 486.10 (M+H) + 1

[0298] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 4.27 –4.17 (m, 2H) , 3.73 –3.66 (m, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.3 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) .

[0299] Example 29 : 2'-chloro-N- [6- (dimethylamino) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-40)

[0300] 4-chloro-N, N-dimethyl-5-nitropyridin-2-amine

[0301] To a solution of 4-chloro-5-nitropyridin-2-amine (2.0 g, 11.5 mmol, 1.00 equiv) in THF was added sodium hydride (1.01g, 49.5 mol, 2.2equiv., 60%in oil) at 0 degrees C. The mixture was stirred for 15 min. CH3I (4.91 g, 34.56 mmol, 3 equiv) was added and the mixture was allowed to warm to RT and stirred for 2h. The reaction mixture was quenched by water and extracted with DCM (3*25 mL) . The combined organic layers were washed with water (1x10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 4-chloro-N, N-dimethyl-5-nitropyridin-2-amine (1.2 g, 52%yield) .

[0302] 4-Chloro-N2, N2-dimethylpyridine-2, 5-diamine

[0303] A solution of 4-chloro-N, N-dimethyl-5-nitropyridin-2-amine (1.2 g, 5.95 mmol, 1.00 equiv) in EtOH (20 mL) and H2O (4 mL) was treated with Fe (1.66g, 29.7 mmol, 5.00 equiv) and NH4Cl (3.18g, 59.5 mmol, 10 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2h at 80℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetonitrile (20mL) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with acetonitrile (3x5 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude produc was used in the next step directly without further purification.

[0304] N6, N6-dimethyl- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine

[0305] To a stirred solution of 4-chloro-N2, N2-dimethylpyridine-2, 5-diamine (800 mg, 4.66 mmol, 1.00 equiv) in dioxane (2 mL) were added potassium thiocyanate (1.36g, 14.0 mmol, 3.00 equiv) and HCl (0.28 mL) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 90℃ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in N6, N6-dimethyl- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine (300 mg, 33%yield)

[0306] 2'-Chloro-N- [6- (dimethylamino) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0307] To a stirred solution of N6, N6-dimethyl- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine (100 mg, 0.515 mmol, 1 equiv) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 143 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv) in DCM (2 mL) was added DCC (378 mg, 1.80 mmol, 3.50 equiv) and DMAP (220 mg, 1.80 mmol, 3.50 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2h, the reaction mixture concentrated and residue purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-N- [6- (dimethylamino) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (23.1 mg, 9.7%yield) .

[0308] LC-MS (ES+) m / z: 455.1 (M+H) +

[0309] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.60 –8.55 (m, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.18 –7.14 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.05 (s, 6H) , 2.60 (s, 3H) .

[0310] Example 30 : 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- [6- (methylamino) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-39)

[0311] N- (4-chloro-5-nitropyridin-2-yl) acetamide

[0312] To a stirred solution of 4-chloro-5-nitropyridin-2-amine (3.00 g, 17.3 mmol, 1.00 equiv) and acetyl chloride (2.04 g, 25.9 mmol, 1.50 equiv) in DCM (30 mL) was added pyridine (2.73 g, 34.6 mmol, 2.00 equiv) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3h and the resulting mixture concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N- (4-chloro-5-nitropyridin-2-yl) acetamide (2.00 g, 54%yield) .

[0313] N- (4-chloro-5-nitropyridin-2-yl) -N-methylacetamide

[0314] To a solution of N- (4-chloro-5-nitropyridin-2-yl) acetamide (2.00 g, 9.23 mmol, 1.00 equiv) in DMF (20 mL) was added sodium hydride (0.56g, 2.50 equiv., 60%in oil) at 0℃. The mixture was stirred for 15 min. CH3I (1.58 g, 11.1 mmol, 1.20 equiv) was added and the mixture was allowed to warm to RT and stirred for 2h. The reaction mixture was quenched by the addition of water and extracted with DCM (3 x 25 mL) . The combined organic layers were washed with water (1x10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in N- (4-chloro-5-nitropyridin-2-yl) -N-methylacetamide (1.50g, 70%yield) .

[0315] N- (5-amino-4-chloropyridin-2-yl) -N-methylacetamide

[0316] To a stirred solution / mixture of N- (4-chloro-5-nitropyridin-2-yl) -N-methylacetamide (1.50g, 6.53 mmol, 1.00 equiv) in EtOH (15 mL) and H2O (3 mL) were added Fe powder (1.82 g, 32.6mmol, 5.00 equiv) and NH4Cl (3.49 g, 65.3 mmol, 10.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2h at 80℃, filtered, and the filter cake washed with EtOH (3x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  / ethylacetate (5: 1) to afford N- (5-amino-4-chloropyridin-2-yl) -N-methylacetamide (1.00 g, 76.6%yield) .

[0317] N- {2-amino- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-6-yl} -N-methylacetamide

[0318] To a stirred solution of N- (5-amino-4-chloropyridin-2-yl) -N-methylacetamide (1.00 g, 5.00 mmol, 1.00 equiv) and potassium thiocyanate (1.46 g, 15.0 mmol, 3.00 equiv) in dioxane (30 mL) were added conc. HCl (0.35 mL, 11.5 mmol, 2.30 equiv) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 110℃, concentrated under reduced pressure and basified to pH 8 with DIEA. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N- {2-amino- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-6-yl} -N-methylacetamide (400 mg, 36%yield) .

[0319] 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- [6- (N-methylacetamido) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0320] To a stirred solution of N- {2-amino- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-6-yl} -N-methylacetamide (150 mg, 0.675 mmol, 1 equiv) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (188 mg, 0.675 mmol, 1 equiv) in DCM (3 mL) were added DCC (487 mg, 2.36 mmol, 3.50 equiv) and DMAP (288 mg, 2.36 mmol, 3.50 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2h at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- [6- (N-methylacetamido) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (80 mg, 25%yield) .

[0321] 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- [6- (methylamino) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0322] Into a 8mL vial were added 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- [6- (N-methylacetamido) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (80 mg, 0.166 mmol, 1.00 equiv) and conc. HCl (0.8 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2h at 110℃, cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- [6- (methylamino) - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl] - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (25 mg, 35%yield) .

[0323] LC-MS (ES+) m / z: 441.0 (M+H) +

[0324] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 2.59 (s, 3H) ) .

[0325] Example 31: 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1s, 4s) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-28)

[0326] 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -2-nitropyridine

[0327] To a solution of 4-methoxycyclohexan-1-ol (2.45 g, 18.85 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (50 mL) was added sodium hydride (1.36 g, 33.94 mmol, 1.80 equiv., 60%in oil ) at 0 ℃. The mixture was stirred for 15 min and 3-bromo-5-fluoro-2-nitropyridine (5 g, 22.62 mmol, 1.20 equiv. ) was added and the mixture was allowed to warm to RT and stirred for 2 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA (3 *25 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  / ethyl acetate (1 / 1) to afford 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -2-nitropyridine (3 g, 48%yield) .

[0328] 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-amine

[0329] To a stirred mixture of 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] -2-nitropyridine (3 g, 9.05 mmol, 1.00 equiv. ) and NH4Cl (4.85 g, 90.59 mmol, 10.00 equiv. ) in EtOH (30 mL) and H2O (3 mL) was added Fe powder (2.53 g, 45.29 mmol, 5.00 equiv. ) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature and filtered, then the filter cake washed with H2O (30 mL) (3 x 10 mL) . The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-amine (2.4 g, 88%yield) .

[0330] 1-benzoyl-3- {3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-yl} thiourea

[0331] A solution of 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-amine (2.4 g, 7.96 mmol, 1.00 equiv. ) and benzoyl isothiocyanate (1.95 g, 11.95 mmol, 1.50 equiv. ) in Acetone (25 mL) was stirred for 2 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with acetone (10 mL) (2 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 1-benzoyl-3- {3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-yl} thiourea (1.92 g, 52%yield) .

[0332] 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-ylthiourea

[0333] A mixture of 1-benzoyl-3- {3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-yl} thiourea (1.8 g, 3.87 mmol, 1.00 equiv. ) and NaOH (3.6 mL, 6 M. ) in MeOH (20 mL) was stirred for 2 h at 70℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (20 mL) at 0℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 4 mL) . This resulted in 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-ylthiourea (1.1 g, 79%yield) .

[0334] 6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine

[0335] To a stirred mixture of 3-bromo-5- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] pyridin-2-ylthiourea (500 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv. ) and CuI (277 mg, 1.45 mmol, 1.05 equiv. ) in DMSO (5 mL) was added Cs2CO3 (904 mg, 2.77 mmol, 2.00 equiv. ) and L-proline (319 mg, 2.77 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 70℃, cooled and poured into water. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 5 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine (212 mg, 55%yield) .

[0336] 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1s, 4s) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0337] o a stirred solution of 6- [ (4-methoxycyclohexyl) oxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-amine (100 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv. ) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A 119 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv. ) in DMF (1 mL) and MeCN (1 mL) were added TCFH (200 mg, 0.71 mmol, 2.00 equiv. ) and NMI (88 mg, 1.07 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The crude product (70 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK-IK, 3*25mm, 5μm; Mobile Phase A: Hex (0.1%FA) --HPLC, Mobile Phase B: EtOH--HPLC; Flow rate: 40 mL / min; Gradient: isocratic 50; Wave Length: 220 / 200 nm; RT1 (min) : 15.018; RT2 (min) : 19.. 996) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1s, 4s) -4-methoxycyclohexyl] oxy} - [1, 3] thiazolo [4, 5-b] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (34.6 mg, 17.9%yield) .

[0338] LC-MS (ES+) m / z: 540.20 (M+H) +1

[0339] 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.02 (t, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.35 (s, 4H) , 2.68 (s, 3H) , 2.16 –2.02 (m, 4H) , 1.65 –1.44 (m, 4H) .

[0340] Example 32 : 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-14)

[0341] 6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine

[0342] To a stirred mixture of 4, 6-dichloropyridin-3-amine (20.0 g, 122.69 mmol, 1.00 equiv. ) and HCl (1.75 mL, ) in dioxane (500 mL) were added potassium thiocyanate (44.8 g, 460.5 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 110 ℃ under a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature and the precipitated solids collected by filtration and washed with EtOAc (3 x 20 mL) . The crude product was used in the next step directly without further purification. This resulted in 6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (10 g, crude) .

[0343] tert-butyl N- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} carbamate

[0344] To a stirred mixture of 6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (10.0 g, 53.87 mmol, 1.00 equiv. ) and (Boc) 2O (23.51 g, 107.74 mmol, 2.00 equiv. ) in DCM (500 mL) were added DMAP (0.66 g, 5.38 mmol, 0.10 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  / ethylacetate (1 / 1) to afford tert-butyl N- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} carbamate (6 g, 39%yield) .

[0345] tert-butyl N- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] carbamate

[0346] To a solution of tert-butyl N- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} carbamate (3.0 g, 10.49 mmol, 1.00 equiv. ) in DMF (600 mL) was added sodium hydride (840 mg, 21.0 mmol, 2.00 equiv., 60%in oil) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 min, PMB-Cl (1.97 g, 12.599 mmol, 1.20 equiv. ) added and the mixture allowed to warm to RT and stirred overnight. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA (3 x 50 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified on a silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  / ethylacetate (1 / 1) to afford tert-butyl N- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] carbamate (2.0 g, 47%yield) .

[0347] tert-butyl N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) carbamate

[0348] To a stirred mixture of tert-butyl N- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] carbamate (2.0 g, 4.92 mmol, 1.00 equiv. ) and (1r, 4r) -4-methoxycyclohexan-1-amine (763 mg, 5.91 mmol, 1.20 equiv. ) in dioxane (20 mL) were added Pd (OAc) 2 (110 mg, 0.49 mmol, 0.10 equiv. ) , Xantphos (570 mg, 0.98 mmol, 0.20 equiv. ) and Cs2CO3 (4816 mg, 14.78 mmol, 3.00 equiv. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 100 ℃ under nitrogen atmosphere, cooled down to room temperature and quenched with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) and the combined organic layers washed with brine (3 x 10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in tert-butyl N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) carbamate (100 mg, 4.0%yield) .

[0349] N6- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine

[0350] A solution of tert-butyl N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) carbamate (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv. ) in TFA (10 mL) was stirred overnight at 75 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water, 10%to 100% gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in N6- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine (50 mg, 90%yield) .

[0351] 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0352] To a stirred mixture of N6- [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridine-2, 6-diamine (50 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv. ) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (60 mg, 0.21 mmol, 1.20 equiv. ) in DCM (2 mL) were added DCC (129.71 mg, 0.630 mmol, 3.50 equiv. ) and DMAP (76.8 mg, 0.63 mmol, 3.50 equiv. ) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with CH2Cl2 (3 x 3 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5m; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.1%NH3. H2O) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 30%B to 52%B in 8 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 7.5) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 4r) -4-methoxycyclohexyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (23.7 mg, 24.5%yield, 99.0%yield ) .

[0353] LC-MS (ES+) m / z: 539.15 (M+H) +1

[0354] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.62 (s, 4H) , 3.24 (s, 3H) , 3.13 (brs, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 1.99 (d, J = 6.6 Hz, 4H) , 1.24 (d, J = 9.3 Hz, 4H) .

[0355] Example 33 : 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- (6- { [ (1r, 3r) -3-methoxycyclobutyl] amino} - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl) - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-24)

[0356] Prepared as for Example 32 using intermediate from Step 3 (tert-butyl N- {6-chloro- [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] carbamate, 1 g, 2.464 mmol, 1 equiv) and 1r, 3r) -3-methoxycyclobutan-1-amine (0.30 g, 2.957 mmol, 1.2 equiv) .

[0357] LC-MS (ES+) m / z: 511.20 (M+H) +

[0358] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 6.86 –6.74 (m, 2H) , 4.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.27 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H) .

[0359] Example 34 : 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- {6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-23)

[0360] (1s, 3s) -3- (methoxymethyl) cyclobutan-1-ol

[0361] To a stirred solution of 3- (methoxymethyl) cyclobutan-1-one (5.00 g, 43.8 mmol, 1.00 equiv) in THF (100 mL) was added L-selectride (12.5 g, 65.7 mmol, 1.50equiv) dropwise at -78℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1h at -78℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was basified to pH 9 with saturated Na2CO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50mL) . The combined organic layers were washed with water (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PETROTEUM ETHER  /  ETHYLACETATE (2: 1) to afford (1s, 3s) -3- (methoxymethyl) cyclobutan-1-ol (2.9 g, 56.9%yield) .

[0362] 4-chloro-5-nitro-2- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] pyridine

[0363] To a stirred solution of 4-chloro-5-nitropyridin-2-ol (4.00 g, 22.9 mmol, 1.00 equiv) and PPh3 (9.02 g, 34.4mmol, 1.5 equiv) in THF (60 mL) was added DIAD (6.95 g, 34.4 mmol, 1.50 equiv) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2h at room temperature under nitrogen atmosphere, diluted with DCM (60mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  /  ethylacetate (5: 1) to afford 4-chloro-5-nitro-2- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] pyridine (3.00 g, 48.0%yield) .

[0364] 4-chloro-6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] pyridin-3-amine

[0365] To a stirred solution of 4-chloro-5-nitro-2- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] pyridine (3.00 g, 11.0 mmol, 1.00 equiv) in EtOH (30 mL) and H2O (6 mL) were added Fe (3.07 g, 55.0 mmol, 5.00 equiv) and NH4Cl (5.88 g, 110 mmol, 10.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2h at 80℃, filtered, and the filter cake washed with EtOH (30 mL) (3x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  / ethylacetate (10: 1) to afford 4-chloro-6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] pyridin-3-amine (2.5 g, 94%yield) .

[0366] 6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine

[0367] To a stirred solution of 4-chloro-6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] pyridin-3-amine (500 mg, 2.06 mmol, 1.00 equiv) and potassium thiocyanate (600 mg, 6.18 mmol, 3.00 equiv) in dioxane (30 mL) were added conc. HCl (0.14 mL, 4.74 mmol, 2.30 equiv) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 110℃, cooled and concentrated under reduced pressure. The mixture was basified to pH 8 with DIEA and the residue purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (120 mg, 22%yield) .

[0368] 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- {6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0369] To a stirred solution of 6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (120 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 126 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv) in DCM (2.5 mL) was added DCC (326 mg, 1.58 mmol, 3.50 equiv) and DMAP (193 mg, 1.58 mmol, 3.50 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2h at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO (2mL) and purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- {6- [ (1r, 3r) -3- (methoxymethyl) cyclobutoxy] - [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (14.4 mg, 6.0%yield) .

[0370] LC-MS (ES+) m / z: 526.0 (M+H) +

[0371] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.41 –7.37 (m, 1H) , 5.22 (p, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.49 (s, 1H) 2.27 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) .

[0372] Example 35 : 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-10)

[0373] [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine

[0374] To a stirred solution of 4-chloropyridin-3-amine (2.0 g, 15.50 mmol, 1.00 equiv. ) and potassium thiocyanate (4.54 g, 46.67 mmol, 3.00 equiv. ) in dioxane (50 mL) was added HCl (0.35 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 110 ℃ and cooled down to room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOAc (3 x 10 mL) . The resulting mixture was used in the next step directly without further purification. This resulted in [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (1.0 g, 43%yield) .

[0375] 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0376] To a stirred mixture of [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-amine (20 mg, 0.132 mmol, 1.00 equiv. ) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 44 mg, 0.15 mmol, 1.20 equiv. ) in DCM (3 mL) was added DCC (95 mg, 0.46 mmol, 3.50 equiv. ) and DMAP (56 mg, 0.46 mmol, 3.50 equiv. ) at room temperature under nitrogen. The resulting mixture was stirred overnight, filtered, and the filter cake washed with DCM (3 x 3 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and the crude product (35 mg) was purified by Prep-HPLC using the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30*150 mm, 5m; Mobile Phase A: Water (10 mmol / L NH4HCO3+0.1%NH3. H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 15%B to 35%B in 8 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 8.4) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-N- { [1, 3] thiazolo [4, 5-c] pyridin-2-yl} - [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (23.6 mg, 42%yield) .

[0377] LC-MS (ES+) m / z: 410.00 (M+H) + 1

[0378] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (brs, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) .

[0379] Intermediate B: 2'-Chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid

[0380] 2-Chloro-3-fluoro-5-methoxypyridine

[0381] To a stirred solution of 6-chloro-5-fluoropyridin-3-ol (25.0 g, 169 mmol, 1.00 equiv. ) and MeI (36.2 g, 255 mmol, 1.51 equiv. ) in acetone (500 mL) was added K2CO3 (46.84 g, 338 mmol, 2.00 equiv. ) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2h and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  / ethyl acetate (8 / 1) to afford crude 2-chloro-3-fluoro-5-methoxypyridine (20.0 g, 73%yield, 61%purity) as a white solid.

[0382] 2-Chloro-3-fluoro-4-iodo-5-methoxypyridine

[0383] A solution of 2-chloro-3-fluoro-5-methoxypyridine (12.0 g, 74.27 mmol, 1.00 equiv. ) and n-BuLi (36 ml, 2.4M in n-hexane, 1.20 equiv. ) in THF (200 mL) was stirred for 1 h at 60 ℃ under a nitrogen atmosphere. To the above mixture was added dropwise I2 (24.51 g, 96.55 mmol, 1.30 equiv. ) in THF (100 mL) over 1 h at -60 ℃. The resulting mixture was stirred for an additional 2 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water / ice and NH4Cl (200 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with petroleum ether  / ethyl acetate (1 / 1) to afford 2-chloro-3-fluoro-4-iodo-5-methoxypyridine (12.0 g, 56%yield, 86%purity) as a white solid.

[0384] Methyl 2'-chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate

[0385] To a stirred solution of 2-chloro-3-fluoro-4-iodo-5-methoxypyridine (1.0 g, 3.47 mmol, 1.00 equiv. ) and methyl 6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-3-carboxylate (0.58 g, 2.08 mmol, 0.60 equiv. ) in dioxane (10.00 mL) and H2O (2.00 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (0.48 g, 0.66 mmol, 0.19 equiv. ) and K2CO3 (1.22 g, 8.80 mmol, 2.53 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ under nitrogen atmosphere for 16h. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with 1, 4-dioxane (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether  / ethyl acetate (2 / 1) to afford methyl 2'-chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (262 mg, 24%yield, 50.4%purity) as a light yellow solid.

[0386] To a stirred solution of methyl 2'-chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (5 g, 16.0 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (25 mL) and H2O (25 mL) was added LiOH. H2O (3.38 g, 80.4 mmol, 5 equiv) at 0℃ under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2h at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography using the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.05%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: 10%B to 31%B in 7 min, 31%B; Wave Length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 6.28) to afford 2'-chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (2.50 g, 96%purity, 52%yield) as an off-white solid.

[0387] LC-MS (ES+) m / z 297 (M+H) +

[0388] Example 36 : 2'-Chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-N- {5- [ (2-methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-42)

[0389] Tributyl [ (2-methoxyethoxy) methyl] stannane

[0390] A solution of Diisopropylamine (6.52 g, 64.4 mmol, 1.25 equiv) in THF (150 mL) was treated with butyllithium (1.6M in n-hexane) (4.95 g, 77.3 mmol, 1.50 equiv) at -78 ℃ for 30 min under a nitrogen atmosphere and tributyltin (15.0 g, 51.5 mmol, 1.00 equiv) was added dropwise, in portions, at -78 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for additional 40 min. To the above mixture was added 1- (chloromethoxy) -2-methoxyethane (6.42 g, 51.5 mmol, 1.00 equiv) dropwise, in portions, over 30 min at -78 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 1 h. The reaction was quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (100 mL) at room temperature and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica chromatography, eluting with petroleum ether  / ethyl acetate (20: 1) to afford tributyl [ (2-methoxyethoxy) methyl] stannane (7 g, 36%yield) as a colourless oil.

[0391] Ethyl N- {5- [ (2-methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate

[0392] A solution of ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (Example 22, Step 1, 3.00 g, 11.6 mmol, 1.00 equiv) , Pd (PPh3) 2Cl2 (0.810 g, 1.16 mmol, 0.100 equiv) and tributyl [ (2-methoxyethoxy) methyl] stannane (6.60 g, 17.40 mmol, 1.50 equiv) in DMF (30 mL) was stirred at 120 ℃ for 4 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (100 mL) at room temperature and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure resulting in ethyl N- {5- [ (2-methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (1.5 g, 41%yield, 95%purity) as a yellow solid.

[0393] 5- [ (2-Methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine

[0394] A solution of ethyl N- {5- [ (2-methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (500 mg, 1.60 mmol, 1.00 equiv) and sodium methoxide (5-5.4M in methanol) (86.5 mg, 1.60 mmol, 1.00 equiv) was stirred at room temperature in methanol (5 mL) overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (1 mL) at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 5- [ (2-methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (55 mg, 14%yield) as a yellow solid.

[0395] 2'-Chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-N- {5- [ (2-methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0396] A solution of 5- [ (2-methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (55.0 mg, 0.208 mmol, 1.00 equiv) , Dicyclohexylcarbodiimide (150 mg, 0.728 mmol, 3.50 equiv) , DMAP (89.0 mg, 0.728 mmol, 3.50 equiv) and 2'-chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate B, 61.7 mg, 0.208 mmol, 1.00 equiv) in DCM (2 mL) was stirred at room temperature for 2 h under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 30%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-N- {5- [ (2-methoxyethoxy) methyl] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (33.2 mg, 31%yield, 95 %purity) .

[0397] LC-MS (ES+) m / z: 519.05 (M+H) +

[0398] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.74 –3.65 (m, 2H) , 3.55 –3.45 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) .

[0399] Example 37: 2'-Chloro-N- [5- (2-cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-43)

[0400] Ethyl N- [5- (2-cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate

[0401] To a stirred mixture of 2-cyclopropoxyethanol (2.0 g, 19.58 mmol, 1.00 equiv. ) and ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (Example 22, Step 1, 7.60 g, 29.37 mmol, 1.50 equiv. ) in NMP (20 mL) was added t-BuOK (6.59 g, 58.74 mmol, 3.00 equiv. ) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80 ° C for 2 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with NMP (10 mL) (2 x 5 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in ethyl N- [5- (2-cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate (1.2 g, 19%yield) as a light yellow solid.

[0402] LC-MS (ES+) m / z: 325.20 (M+H) + 1

[0403] 5- (2-Cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine

[0404] A mixture of ethyl N- [5- (2-cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate (1.2 g, 3.70 mmol, 1.00 equiv. ) and sodium methoxide (5-5.4M in methanol) (0.40 g, 7.400 mmol, 2.00 equiv. ) in MeOH (48 mL) was stirred at 80 ℃ for overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 5- (2-cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (300 mg, 32 %yield) as a light yellow solid.

[0405] 2'-Chloro-N- [5- (2-cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0406] To a stirred mixture of 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate A, 50 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv. ) and 5- (2-cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (50 mg, 0.198 mol, 1.10 equiv. ) in DCM (1 mL) were added DMAP (70 mg, 0.57 mmol, 3.19 equiv. ) and Dicyclohexylcarbodiimide (130 mg, 0.630 mmol, 3.51 equiv. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered and the filter cake washed with DCM (1 mL) (3x1 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column 30 *150 mm, 5m; Mobile Phase A: Water (10mmol / L NH4HCO3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL / min mL / min; Gradient: 35%B to 59%B in 7 min; Wave Length: 254nm / 220nm nm; RT1 (min) : 5.7) to afford 2'-chloro-N- [5- (2-cyclopropoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (25.5 mg, 28%yield, 99.6%purity) .

[0407] LC-MS (ES+) m / z: 513.25 (M+H) + 1

[0408] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H) , 8.93 (brs, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 4.45 (m, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.37 (m, 1H) , 2.60 (s, 3H) , 0.54 –0.39 (m, 4H) .

[0409] Example 38: 2'-Chloro-N- [5- (2-ethoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-44)

[0410] 5- (2-Ethoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine

[0411] A solution of 2-ethoxyethanol (7.60 g, 84.33 mmol, 12.12 equiv) was treated with NaH (1.87 g, 46.67 mmol, 6.71 equiv, 60%) at -20 ℃ for 40 min under nitrogen atmosphere followed by the addition of ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (Example 22, Step 1, 6.00 g, 6.95 mmol, 1.00 equiv, 30%) dropwise at room temperature . The resulting mixture was stirred at 100℃ overnight. The reaction was quenched by the addition of water at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 5- (2-ethoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (400 mg, 24%yield, 89%purity) as a brown solid.

[0412] LC-MS (ES+) m / z: 241.1 (M+H) + 1

[0413] 2'-Chloro-N- [5- (2-ethoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0414] To a stirred solution of 5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (81.18 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (100.00 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv) in DCM (2 mL) was added dicyclohexylcarbodiimide (222.11 mg, 1.07 mmol, 3.00 equiv) and DMAP (131.51 mg, 1.07 mmol, 3.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight, concentrated and the residue purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 100%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-N- [5- (2-ethoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (29 mg, 16%yield, 98%purity) .

[0415] LC-MS (ES+) m / z: 501.10 (M+H) + 1

[0416] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 4.4 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.6 (s, 3H (obscured by DMSO peak) 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0417] Example 39: 2'-chloro-5'-methoxy-N- [5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-47)

[0418] ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate

[0419] To a stirred solution of 2, 4-dichloropyrimidin-5-amine (5.00 g, 30.50 mmol, 1.00 equiv) in MeOH (150 mL) was added ethoxycarbonyl isothiocyanate (8.00 g, 60.98 mmol, 2.00 equiv) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30min at 60℃. The precipitated solids were collected by filtration and washed with MeOH (3x15 mL) . This resulted in ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (5.00 g, 100%purity, 63%yield) as a yellow solid.

[0420] ethyl N- [5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate

[0421] A solution of ethyl N- {5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} carbamate (2.00 g, 7.73 mmol, 1.00 equiv) and 1-propanol, 3-methoxy- (1.39 g, 15.46 mmol, 2.00 equiv) and K2CO3 (3.21 g, 23.19 mmol, 3.00 equiv) in NMP (20 mL) was stirred at 80 ℃ overnight. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with CH2Cl2 (2x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in ethyl N- [5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate (2.50 g, 93.5%yield) as a light brown solid.

[0422] 5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine

[0423] A solution of ethyl N- [5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] carbamate (2.50 g, 8.00 mmol, 1.00 equiv) and MeONa (1.30 g, 24.01 mmol, 3.00 equiv) in MeOH (25 mL) was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH2Cl2  / MeOH (10: 1) to afford 5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (600.00 mg, 31.2%yield, 94.50%purity) as a Brown yellow solid.

[0424] 2'-chloro-5'-methoxy-N- [5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0425] A solution of 5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (100.00 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv) and 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate B, 115.99 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv) DCC (300.55 mg, 1.45 mmol, 3.50 equiv) and DMAP (177.96 mg, 1.45 mmol, 3.50 equiv) in DCM (2 mL) was stirred at room temperature for 2h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-5'-methoxy-N- [5- (3-methoxypropoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (50.10 mg, 23.7%yield, 98.90%purity) .

[0426] LC-MS (ES+) m / z: 501.00 (M+H) +

[0427] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : [δ 13.17 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 1.99 (p, J = 6.4 Hz, 2H) ] .

[0428] Example 40: 2'-chloro-N- {5- [2- (dimethylamino) ethoxy] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} -3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-48)

[0429] To a stirred solution of 2'-chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (Intermediate B, 50.00 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv) and 5- [2- (dimethylamino) ethoxy] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (Example 22, 40.33 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv) in DCM (2 mL) were added DCC (104.32 mg, 0.50 mmol, 3.00 equiv) and DMAP (61.77 mg, 0.50 mmol, 3.00 equiv) dropwise. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'-chloro-N- {5- [2- (dimethylamino) ethoxy] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} -3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (25.00 mg, 28.2%yield, 99.2%purity) .

[0430] LC-MS (ES+) m / z: 505.00 (M+H) + 1

[0431] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H) , 9.01 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 4.51 –4.46 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.72 –3.67 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) .

[0432] Example 41 : 2'- (Difluoromethyl) -5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-50)

[0433] Methyl 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate

[0434] A solution of methyl 4-bromo-6-methylpyridine-3-carboxylate (2.00 g, 8.69 mmol, 1.00 equiv) , Pd (dppf) . CH2Cl2 (0.710 g, 0.869 mmol, 0.100 equiv) , K2CO3 (2.40 g, 17.4 mmol, 2.00 equiv) and 2-chloro-5-methoxypyridin-4-ylboronic acid (1.63 g, 8.69 mmol, 1.00 equiv) in 1, 4-dioxane (20 mL) was stirred at 80 ℃ overnight under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (2.0 g, 78.5%yield) as a brown solid.

[0435] Methyl 6- (2-chloro-5-methoxypyridin-4-yl) -1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} pyrazolo [4, 3-b] pyridine-5-carboxylate

[0436] A solution of methyl 6-bromo-1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} pyrazolo [4, 3-b] pyridine-5-carboxylate (2.00 g, 5.17 mmol, 1.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2 (379 mg, 0.513 mmol, 0.100 equiv) , Na2CO3 (1.09 g, 10.3mmol, 2.00 equiv) and 2-chloro-5-methoxypyridin-4-ylboronic acid (970 mg, 5.17 mmol, 1.00 equiv) in DMSO (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 h under a nitrogen atmosphere. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in methyl 6- (2-chloro-5-methoxypyridin-4-yl) -1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} pyrazolo [4, 3-b] pyridine-5-carboxylate (1.7 g, 32.2%yield) as a yellow solid.

[0437] 2'-formyl-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate

[0438] A solution of methyl 2'-ethenyl-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (1.70 g, 5.98 mmol, 1.00 equiv) , Potassium osmate (VI) dihydrate (0.040 g, 0.120 mmol, 0.020 equiv) and NaIO4 (3.84 g, 17.9 mmol, 3.00 equiv) in acetonitrile (20 mL) and H2O (4 mL) was stirred at room temperature for overnight under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 2'-formyl-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (800 mg, 46.7%yield) as a black solid.

[0439] Methyl 2'- (difluoromethyl) -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate

[0440] To a stirred solution of methyl 2'-formyl-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (800 mg, 2.79 mmol, 1.00 equiv) in DCM (10 mL) was added. diethylaminosulfur trifluoride (901 mg, 5.59 mmol, 2.00 equiv) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched by the addition of water (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 45%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 2'- (difluoromethyl) -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (500 mg, 58.0%yield) as a dark oil.

[0441] 2'- (Difluoromethyl) -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid

[0442] A solution of methyl 2'- (difluoromethyl) -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (500 mg, 1.62 mmol, 1.00 equiv) and LiOH. H2O (272 mg, 6.49 mmol, 4.00 equiv) in methanol (9 mL) and H2O (3 mL) was stirred at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. The mixture was acidified to pH 6 with HCl (2 M) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'- (difluoromethyl) -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (300 mg, 62.8%yield) as a brown oil.

[0443] 2'- (Difluoromethyl) -5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0444] A solution of 2'- (difluoromethyl) -5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (100 mg, 0.340 mmol, 1.00 equiv) , TCFH (334 mg, 1.19 mmol, 3.50 equiv) , 1-methyl-1H-imidazole (97.7 mg, 1.19 mmol, 3.50 equiv) and 5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (84.6 mg, 0.374 mmol, 1.10 equiv) in acetonitrile (2 mL) was stirred at room temperature for overnight under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'- (difluoromethyl) -5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (29.8 mg, 17.4%yield, 96.8%purity) .

[0445] LC-MS (ES+) m / z: 503.00 (M+H) +

[0446] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 4.52 –4.43 (m, 2H) , 3.70 (d, J = 2.7 Hz, 5H) , 3.31 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) .

[0447] Example 42 : 2'- (Difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-51)

[0448] Methyl 2'-ethenyl-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate

[0449] To a solution of methyl 2'-chloro-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (7.0 g, 22.52 mmol, 1.00 equiv) and 2-ethenyl-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (6.94 g, 45.05 mmol, 2.00 equiv) in dioxane (100 mL) and water (10 mL) was added K2CO3 (9.34 g, 67.587 mmol, 3.00 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (1.65 g, 2.253 mmol, 0.10 equiv) . After stirring for 1h at 100℃ under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE  / EA (5:1) to afford methyl 2'-ethenyl-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (5.0 g, 73.4%yield, 95 %purity) as a yellow solid.

[0450] Methyl 3'-fluoro-2'-formyl-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate

[0451] A solution of methyl 2'-ethenyl-3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (1.0 g, 3.30 mmol, 1.00 equiv) in MeCN (10 mL) and water (1 mL) was treated with NaIO4 (2.12 g, 9.924 mmol, 3.00 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere followed by potassium osmate (VI) dihydrate (0.04 g, 0.099 mmol, 0.03 equiv) in water (1mL) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2h under nitrogen atmosphere and filtered, then the filter cake washed with MeCN (10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 3'-fluoro-2'-formyl-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (500.0 mg, 49.6%yield, 94.1%purity) as a yellow solid.

[0452] Methyl 2'- (difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate

[0453] A solution of methyl 3'-fluoro-2'-formyl-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (500.0 mg, 1.64 mmol, 1.00 equiv) and DAST (397.3 mg, 2.46 mmol, 1.50 equiv) in DCM (10 mL) was stirred at 0℃ for 2h under a nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water / ice (20mL) at 0℃. The aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (10 mL) and the organic layer concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in methyl 2'- (difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (300.0 mg, 55.9%yield) as a yellow solid.

[0454] 2'- (Difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid

[0455] A solution of methyl 2'- (difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylate (300.0 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv) and LiOH (110.1 mg, 4.59 mmol, 5.00 equiv) in MeOH (5 mL) and water (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. The mixture was acidified to pH 6 with citric acid. The aqueous layer was extracted with EtOAc (10 mL) . The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'- (difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (120.0 mg, 41.80%yield, 95.0%purity) as a white solid.

[0456] 2'- (Difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0457] A solution of 5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (Example 22, 100 mg, 0.442 mmol, 1 equiv) , DMAP (161.99 mg, 1.326 mmol, 3 equiv) , dicyclohexylcarbodiimide (273.59 mg, 1.326 mmol, 3 equiv) and 2'- (difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxylic acid (138.01 mg, 0.442 mmol, 1 equiv) in DCM (1 mL) was stirred at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase chromatography using the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10mmol / L NH4HCO3) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2'- (difluoromethyl) -3'-fluoro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (20 mg, 8.6%yield, 98.8%purity) .

[0458] LC-MS (ES+) m / z: 521.15 (M+H) +

[0459] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13.32 (s, 1H) , 8.99 (d, J = 26.5 Hz, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.13 (t, J = 53.1 Hz, 1H) , 4.50 –4.43 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.72 –3.65 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) .

[0460] Example 43: [ (2Z) -2- {2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carbonylimino} -5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-1-yl] methoxyphosphonic acid (C-53)

[0461] Di-tert-butyl [ (2Z) -2- {2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carbonylimino} -5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-1-yl] methyl phosphate

[0462] To a stirred solution of 2'-chloro-5'-methoxy-N- [5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl] -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (100 mg, 0.205 mmol, 1 equiv) and di-tert-butyl chloromethyl phosphate (79.69 mg, 0.307 mmol, 1.5 equiv) in NMP (2 mL) was added Cs2CO3 (133.83 mg, 0.41 mmol, 2 equiv) and KI (3.4 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 40℃ for overnight. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with NMP (2 mL) (3x1mL) . The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (10 mmol / L NH4HCO3) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford di-tert-butyl [ (2Z) -2- {2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carbonylimino} -5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-1-yl] methyl phosphate (60 mg, 41.20%yield) as a brown solid.

[0463] [ (2Z) -2- {2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carbonylimino} -5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-1-yl] methoxyphosphonic acid

[0464] To a stirred solution of di-tert-butyl [ (2Z) -2- {2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carbonylimino} -5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-1-yl] methyl phosphate (60 mg, 0.067 mmol, 1 equiv) in H2O (0.5 mL) and HCOOH (0.5 mL) . The resulting mixture was stirred at 35℃ for 3h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford [ (2Z) -2- {2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carbonylimino} -5- (2-methoxyethoxy) - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-1-yl] methoxyphosphonic acid (22.8 mg, 57.07%yield, 95.0%purity) .

[0465] LC-MS (ES+) m / z: 597.15 [M+1] +

[0466] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 5.99 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 4.50 –4.40 (m, 2H) , 3.70 –3.66 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) .

[0467] Example 44: 2'-chloro-5'-methoxy-N- (5- (2- (methoxy-d3) ethoxy) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl) -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (C-52)

[0468] ( (2- (methoxy-d3) thoxy) methyl) benzene

[0469] To a stirred solution of benzyl glycol (40.0 g, 263 mmol, 1.00 equiv) in DMF (400 mL) was added NaH (12.6 g, 526 mmol, 2.00 equiv) at 0℃, the mixture was stirred for 0.5 hour. Then iodomethane-d3 (76.2 g, 526 mmol, 2.00 equiv) was added the reaction mixture was stirred at 25℃ for 12 h. The reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by the addition of water (5.00mL) at 0℃. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x5.00 mL) . The combined organic layers were dried under in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE  / EA (10: 1) to afford { [2- (2H3) methoxyethoxy] methyl} benzene (40.0 g, 90.0%yield) as a colourless oil.

[0470] 2- (methoxy-d3) ethan-1-ol

[0471] A mixture of ( (2- (methoxy-d3) thoxy) methyl) benzene (2.00 g, 11.8 mmol, 1.00 equiv) and Pd / C (200 mg, 10%wt) in THF (20.0 mL) was stirred at 25℃ for 12 h under hydrogen atmosphere. The reaction was monitored by TLC. The catalyst was filtered and th crude product 2used directly in the next step.

[0472] 5- (2- (Methoxy-d3) ethoxy) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine

[0473] To a stirred solution of 2- (methoxy-d3) ethan-1-ol (254 mg, 3.22 mmol, 6.00 equiv) in THF (3.50 mL) was added NaH (60%in oil, 129 mg, 3.22 mmol, 6.00 equiv) at 0℃ and the mixture was stirred for 0.5 hour. Then 5-chloro- [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (100 mg, 0.536 mmol, 1.00 equiv) was added and the reaction mixture was stirred at 70℃ for 24 h. The reaction was quenched by the addition of water (3.00 mL) at 0℃, then the mixture was extracted with EtOAc (3x5.00 mL) . The combined extracts were concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (0.08%NH4HCO3) to afford 5- (2- (Methoxy-d3) ethoxy) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (70 mg, 51.5%yield, 90.3%purity) as a white solid.

[0474] LC-MS (ES+) m / z: 230 [M+1] +

[0475] 2'-Chloro-5'-methoxy-N- (5- (2- (methoxy-d3) ethoxy) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl) -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide

[0476] A mixture of 5- [2- (2H3) methoxyethoxy] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-amine (21.4 mg, 0.094 mmol, 2.00 equiv) and DMAP (20.0 mg, 0.165 mmol, 3.50 equiv) in DCM (0.500 mL) was stirred at 25℃ for 12 hours under air atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was diluted with DMF (1mL) . The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5μm; Mobile Phase A: Water (0.1%FA) , Mobile Phase B: MeCN; Flow rate: 60 mL / min; Gradient: 5%B to 5%B in 1 min, 5%B; Wave Length: 254 / 220 nm; RT1 (min) : 9.31; Number Of Runs: 0) to afford 2'-chloro-5'-methoxy-N- {5- [2- (2H3) methoxyethoxy] - [1, 3] thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl} -6-methyl- [4, 4'-bipyridine] -3-carboxamide (10.2 mg, 43.7%yield, 99.8%purity) .

[0477] LC-MS (ES+) m / z: 490.00 (M+H) +

[0478] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : [δ 13.13 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 4.57 –4.42 (m, 2H) , 3.75 –3.66 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) ] .

[0479] II. Biological evaluation

[0480] DNA Helicase ADP Glo Assay

[0481] Pol Theta ATPase activity was determined by measuring the amount of ATP turn over in the ADP-GloTM Kinase Assay. 10-point dilution series of compounds were used in a 384-well format for the inhibition assays. Pol Theta-N (5 nM) and 400 nM ssDNA (5′-CCAGTGAATTGTTGCTCGGTACCTGCTAAC-3′) in assay buffer (40 mM Tris HCl (PH=8.0) , 20 mM MgCl2, 0.01%BSA, 1 mM DTT) were transferred to test wells (5 μL) . The plate was incubated at 25℃ for 10 min. Then, an equal volume (5 μL) of 200 μM ATP in assay buffer was added to all the test wells and the plate incubated at 25℃ for 4 h. After the kinase reaction, 10 μL ADP-GloTM Reagent was added to terminate the reaction and deplete the remaining ATP. The plate was incubated at 25℃ for 1 h. Then, 20 μL Kinase Detection Reagent was added to convert ADP to ATP and allow the newly synthesized ATP to be measured using a luciferase / luciferin reaction. After 1 h incubation, luminescence signal was measured by Envision. The high control (DMSO and enzyme) with high luminescence signal represents no inhibition of enzyme reaction, while the low control (10 μM example compound and enzyme) with low luminescence signal represents full inhibition of enzyme reaction. Percent inhibition was calculated by the formula “%Inhibition = 100* (high control -sample)  /  (high control –low control) ” and then use a four-parameter inhibition model in XLFit (equation 201) to generate IC50, Hill slope, max inhibition and etc by floating both bottom and top.

[0482] Colony formation assay (CFA) of DLD-1 BRCA2 (- / -) cells

[0483] A Colony formation assay (CFA) was used to evaluate the inhibition of cell growth after in vitro treatment of drug. Cells were harvested and adjusted with culture medium to the desired density. 1000 cells / well of DLD-1 BRCA2 (- / -) or 100 cells / well of DLD-1 parental cells (for WT assay) were seeded into 24-well plates, at 37℃, 5%CO2, overnight. Test compounds were dissolved in DMSO to obtain a stock solution and serial dilutions performed (5mM top conc, 3-fold dilution, 5 points for DLD-1 parental cells / 5mM top conc, 10-fold dilution, 5 points for DLD-1 BRCA2 (- / -) ) in 384-well plate by using TECAN (EVO200) liquid handler. 1 μL / well of compound dilutions from source plate was transferred into the cell plates manually, and then incubated at 37℃, 5%CO2. Media and compounds refreshed every 3 days. After 10 days of treatment, the cells were fixed with 500 μL / well of 70%Ethanol for 15 minutes followed by staining colonies with 500 μL / well of 0.1%Crystal violet and incubated at room temperature for 15 minutes. The plates were washed with HPLC water and dried at room temperature overnight. All wells were scanned by Li-Cor at 680 nm channel. The colony was dissolved in fresh 10%acetic acid (500 μL / well) for 20 minutes at room temperature. Aliquot were taken (200 μL / well duplicates) of each sample into a 96-well plate and absorbance read out at 590nm in the Tecan. Graphpad Prism was used to calculate IC50s by floating both bottom and top (negative control is obtained from cells treated with 0.1%DMSO only; positive control is medium only) .

[0484] Only data in DLD-1 BRCA2 (- / -) cells shown. Compounds showed > 10,000 nM activity in WT cells.

[0485] Table 3 N / A: not tested

Claims

1.A compound of Formula I: whereinring A is a 5-10 membered aryl or heteroaryl containing one to four atoms Y independently selected from carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur;R11, and R12 are independently absent or independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxy, cyano, cyanoalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, acylamino, aminocarbonyl, optionally substituted heteroaryl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkynyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, sulfonylalkyl, aminosulfonylalkyl, optionally substituted heteroaralkyl, or optionally substituted heterocyclyl alkyl, wherein m and n are independently integer from 0-10;Ar1 is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, bicyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, or spiroheterocyclyl, wherein each of the aforementioned ring is substituted with Ra, Rb, Rc and Rd, wherein Ra, Rb, Rc and Rd are independently absent or independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, cyano, and hydroxy;ring B is a 5-10 membered aryl or heteroaryl containing one to four atoms Y independently selected from carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur, or 4-10 membered saturated or unsaturated lactam, preferably 5-7 membered saturated or unsaturated lactam, optinally, ring B is further substituted with alkyl, halo or haloalkyl;G is absent or a branched or non-branched, substituted or non-substituted, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon chain having 1-20 carbon atoms in its backbone chain, or a heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, when G is nitrogen, it is substituted,R21 is absent or selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxy, cyano, cyanoalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, acylamino, aminocarbonyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkynyl, alkoxyalkyl, optionally substituted aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, sulfonylalkyl, aminosulfonylalkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted cyclyl alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted bicyclic heterocyclyl, optionally substituted bridged optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted spiral, optionally substituted heterospiral or optionally substituted spiroheterocyclyl;wherein the substituent of G, R11, R12, or R21 is independently selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkoxy, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, carboxyl, alkoxycarbonyl;wherein the heteroatoms of R11, R12, Ar1, or R21 are independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;or tautomers, stereoisomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The compound of claim 1, wherein the ring A is selected from the group consisting of 3.The compound of claim 1 or 2, wherein Ar1 is wherein Z is selected from the group consisting of -N-or -C-; andRa, Rb, Rc and Rd are independently absent or independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyloxy, acyl, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, cyano, and hydroxyl.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein Ar1 is selected from the group consisting of 5.The compound of any one of claims 1-4, wherein Ar1 is selected from the group consisting of 6.The compound of any one of claims 1-5, wherein ring B is a 5-6 membered aryl or heteroaryl containing three atoms Y1, Y2, Y3 independently absent or selected from carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur; and optinally each of Y1, Y2, Y3 is further independently substituted with C1-6 alkyl, halo or C1-6 haloalkyl;preferably, ring B iswherein Y1, Y2, Y3 is independently absent or selected from carbon, nitrogen; and the bondrepresents a single bond or a double bond.7.The compound of any one of claims 1-6, wherein the Formula I is selected from: 8.The compound of any one of claim 1-7, wherein R21 is absent or selected from the group consisting of 9.The compound of claim 1, whereinthe ring A isthe Ar1 iswherein Ra is selected from C1-6 alkoxy; and Rb, Rc and Rd are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, halo, C1-6 haloalkyl;the ring B iswherein Y1 is CH, Y2 is NH, Y3 is from CH or NH, and the bondrepresents a single bond or a double bond; and the G is oxygen; and optinally each of Y1 and Y3 is further independently substituted with C1-6 alkyl, halo or C1-6 haloalkyl;the R21 is selected from the group consisting of substituted C1-6 alkyl and substituted C3-8 cycloalkyl; and the substituent of R21 is independently selected from C3-8 cycloalkoxy, C1-6 haloalkoxy and C1-6 alkoxy.10.The compound of claim 9, wherein the Formula I is selected from: Wherein the Z is -N-;R21 is selected from the group consisting of substituted C1-6 alkyl and substituted C3-8 cycloalkyl; and the substituent of R21 is independently selected from C3-8 cycloalkoxy, C1-6 haloalkoxy and C1-6 alkoxy; andRb and Rc are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, halo, C1-6 haloalkyl.11.The compound of claims 9 or 10, whereinR21 is selected from the group consisting ofis selected from the group consisting of12.The compound of any one of claims 1-11, wherein the compound is selected from or tautomers, stereoisomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof.13.The compound of any one of claims 1-12, wherein the methyl in the R21 is optionally substituted with 1 or 2 or 3 deuterium, preferably the compound is C-52 in Table 1.14.The compound of any one of claims 1-13, wherein the 1, 3-thiazolo in Formula I is derived to thiazol-3 (2H) -yl) methyl dihydrogen phosphate, preferably the compound is C-53 in Table 1.15.A pharmaceutical composition comprising the compound or tautomers, stereoisomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-14, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.16.A method for treating a disease characterized by overexpression of Polθ comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound or tautomers, stereoisomers or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14 or the pharmaceutical composition of claim 15; orthe compound or tautomers, stereoisomers or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to anyone of claims 1 to 14 or the pharmaceutical composition of claim 15, for use as a medicament for treating a disease characterized by overexpression of Polθ; oruse of the compound or tautomers, stereoisomers or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to anyone of claims 1 to 14 or the pharmaceutical composition of claim 15 in the manufacture of a medicament for treating a disease characterized by overexpression of Polθ.17.The method or the compound or the use of claim 16, wherein the patient is in recognized need of such treatment and the disease is a cancer.18.The method or the compound or the use of claim 16, wherein the cancer is homologous recombinant (HR) deficient cancer.19.The method or the compound or the use of claim 16, wherein the cancer is characterized by a reduction or absence of BRCA gene expression, the absence of the BRAC gene, or reduced function of BRCA protein.20.The method of any one of claims 17-19, wherein the cancer is lymphoma, soft tissue, rhabdoid, multiple myeloma, uterus, gastric, peripheral nervous system, rhabdomyosarcoma, bone, colorectal, mesothelioma, breast, ovarian, lung, fibroblast, central nervous system, urinary tract, upper aerodigestive, leukemia, kidney, skin, esophagus, and pancreas cancer.

Images