Compounds, compositions and methods thereof

Abstract

Among other things, the present disclosure provides compounds, e.g., compounds of formula (I) or salts thereof. In some embodiments, the present disclosure provides methods for modulating MRGPRX2 activity. In some embodiments, the present disclosure provides methods for preventing or treating conditions, disorders or diseases, e.g., MRGPRX2-associated conditions, disorders or diseases.

Description

COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOFCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This application claims priority to PCT Application No. PCT / CN2023 / 139434, filed on December 18, 2023, the entirety of which is incorporated herein by reference.TECHNICAL FIELD

[0002] In some embodiments, the present disclosure provides compounds and compositions, among other things, useful for modulating MRGPRX2 activities. In some embodiments, provided compounds and compositions are useful for preventing or treating MRGPRX2-associated conditions, disorders or diseases, e.g., allergy, inflammation, pruritus, etc.BACKGROUND

[0003] Compounds are useful for many purposes including modulating biological functions and activities. It has been reported that Mas-related G-protein coupled receptor X2 (MRGPRX2) has a number of biological functions and can be associated with various conditions, disorders or diseases. It has been reported that MRGPRX2 is highly expressed in human mast cells. Activation of MRGPRX2 by basic secretagogues, neurokinin peptides, host defense peptides, and small molecules has been reported to lead to mast cell degranulation via an IgE-independent pathway. According to various reports, this process could be related to clinical diseases such as drug-induced pseudo-allergy, non-histaminergic itch, neuroinflammation, or type 2 inflammation, e.g., chronic urticaria or atopic dermatitis.

[0004] Small molecule compounds that can allegedly act as MRGPRX2 modulators have been reported in, e.g., WO 2021 / 092240, WO 2021 / 092262, WO 2021 / 092264, US 2023 / 0027929, US 2023 / 0002336, US 2023 / 0029266, US 2022 / 0177434, US 2022 / 0340530, US 2022 / 0340559, US 2023 / 0065217, WO 2022 / 067094, WO 2022 / 087083, WO 2022 / 125636, WO 2022 / 140520, WO 2019 / 087028, US 2022 / 0112174, WO 2022 / 152852, WO 2022 / 152853, WO 2022 / 073905, US 2021 / 0128561, WO 2020 / 223255, US 2022 / 0119361, WO 2023 / 039448, WO 2024 / 226914, etc.SUMMARY

[0005] In some embodiments, the present disclosure provides various compounds, e.g., compounds having the structure of formula I or salts thereof, and compositions and methods thereof. In some embodiments, provided compounds are useful as MRGPRX2 modulators. In some embodiments, provided technologies (e.g., compounds, compositions, methods, etc. ) are useful for preventing or treating various conditions, disorders or diseases. In some embodiments, a condition, disorder or disease is a MRGPRX2-associated condition, disorder or disease. In some embodiments, a condition, disorder or disease is or comprises itch. In some embodiments, a condition, disorder or disease is or comprises pruritus.

[0006] In some embodiments, the present disclosure provides a compound, wherein the compound has the structure of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: A is R, -N (R’) 2, halogen, or Ring A is an optionally substituted ring selected from a 6-10 membered aryl ring, a 3-8  membered cycloaliphatic ring, a 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and a 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; each Ra is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2; m is 0-5; L1 is a bond, -O-, -N (R’) -, or an optionally substituted bivalent group selected from C1-C8  aliphatic and C1-C8 heteroaliphatic having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; R1 is R; R2 is R’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2; Z is selected from L2 is optionally substituted – (CH2) –, or L2 is -CH (RL) -, wherein RL is R; M is Ring C is an optionally substituted group selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered  heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; each Rc is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, -N (R’) 2, =O or -C (O) OR; p is 0-5; R3 is R’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2; n is 0, 1, or 2; Q is –O–, –CH2–, –CHF–, -C (O) -, –CF2–,  –C (OH) (CF) 3–, –CH (CF3) –, or each R’ is independently R, -OR, -C (O) R, -C (O) OR, or -S (O) 2R; each R is independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C8  aliphatic, 3-10 membered cycloaliphatic, C1-C6 heteroaliphatic having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, 3-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; or two R groups on the same atom are optionally and independently taken together with the atom to  form an optionally substituted 3-10 membered ring having, in addition to the atom, 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; or two R groups on two atoms are optionally and independently taken together with their intervening  atoms to form an optionally substituted 3-10 membered ring having, in addition to the intervening atoms, 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.

[0007] In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition of a provided compound. In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a provided compound, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition delivering a provided compound. In some embodiments, a provided compound is a salt. In some embodiments, a provided compound is a pharmaceutically acceptable salt.

[0008] Provided technologies are useful for many purposes. For example, in some embodiments, the present disclosure provides a method for preventing a condition, disorder or disease, comprising administering or delivering to a subject susceptible thereto an effective amount a provided compound. In some embodiments, the present disclosure provides a method for treating a condition, disorder or disease, comprising administering or delivering to a subject suffering therefrom an effective amount a provided compound. In some embodiments, a condition, disorder or disease is a MRGPRX2-associated condition, disorder or disease. In some embodiments, a condition, disorder or disease is associated with MRGPRX2 activation. In some embodiments, a condition, disorder or disease is associated with MRGPRX2 activation by an agent. In some embodiments, a condition, disorder or disease is associated with MRGPRX2 interaction with an agent. In some embodiments, a condition, disorder or disease is associated with administration of an agent. In some embodiments, a condition, disorder or disease is associated with delivery of an agent. In some embodiments, an agent is a therapeutic agent. In some embodiments, an agent can bind to MRGPRX2. In some embodiments, an agent can activate MRGPRX2. In some embodiments, activation of MRGPRX2 can cause mast cell degranulation. In some embodiments, a condition, disorder or disease is pseudoallergic reaction. In some embodiments, a condition, disorder or disease is pruritus. In some embodiments, a condition, disorder or disease is neurogenic inflammation. In some embodiments, a condition, disorder or disease is type-2 inflammation. In some embodiments, a condition, disorder or disease is itch.

[0009] In some embodiments, the present disclosure provides technologies, e.g., methods, reagents, etc., for preparing a compound of Formula (I) or a pharmaceutical acceptable salt thereof. DETAILED DESCRIPTION OF CERTAIN EMBODIMENTS

[0010] Technologies of the present disclosure may be understood more readily by reference to the following detailed description of certain embodiments. DEFINITIONS

[0011] As used herein, the following definitions shall apply unless otherwise indicated. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Additionally, general principles of organic chemistry are described in "Organic Chemistry" , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry" , 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.

[0012] As used herein in the present disclosure, unless otherwise clear from context, (i) the term “a” or “an” may be understood to mean “at least one” ; (ii) the term “or” may be understood to mean “and / or” ; (iii) the terms “comprising” , “comprise” , “including” (whether used with “not limited to” or not) , and “include” (whether used with “not limited to” or not) may be understood to encompass itemized components or steps whether presented by themselves or together with one or more additional components or steps; (iv) the term “another” may be understood to mean at least an additional / second one or more; (v) the terms “about” and “approximately” may be understood to permit standard variation as would be understood by those of ordinary skill in the art; and (vi) where ranges are provided, endpoints are included. Unless otherwise clear from context, isomers of compounds are included. As those skilled in the art, compounds may be provided, administered, or delivered in various forms, e.g., salts (e.g., pharmaceutically acceptable salts) , solvates, hydrates, esters, prodrugs, tautomers, etc.

[0013] Aliphatic: As used herein, “aliphatic” means a straight-chain (i.e., unbranched) or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is completely saturated or that contains one or more units of unsaturation (but not aromatic) , or a substituted or unsubstituted monocyclic, bicyclic, or polycyclic hydrocarbon ring that is completely saturated or that contains one or more units of unsaturation (but not aromatic) , or combinations thereof. In some embodiments, aliphatic groups contain 1-50 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, aliphatic groups contain 1-20 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-10 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-9 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-8 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-7 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-6 aliphatic carbon atoms. In still other embodiments, aliphatic groups contain 1-5 aliphatic carbon atoms, and in yet other embodiments, aliphatic groups contain 1, 2, 3, or 4 aliphatic carbon atoms. Suitable aliphatic groups include, but are not limited to, linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl groups and hybrids thereof such as (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl or (cycloalkyl) alkenyl.

[0014] Alkenyl: As used herein, the term “alkenyl” refers to an aliphatic group, as defined herein, having one or more double bonds.

[0015] Alkyl: As used herein, the term “alkyl” is given its ordinary meaning in the art and may include saturated aliphatic groups, including straight-chain alkyl groups, branched-chain alkyl groups, cycloalkyl (alicyclic) groups, alkyl substituted cycloalkyl groups, and cycloalkyl substituted alkyl groups. In some embodiments, alkyl has 1-100 carbon atoms. In certain embodiments, a straight chain or branched chain alkyl has about 1-20 carbon atoms in its backbone (e.g., C1-C20 for straight chain, C2-C20 for branched chain) , and alternatively, about 1-10. In some embodiments, cycloalkyl rings have from about 3-10 carbon atoms in their ring structure where such rings are monocyclic, bicyclic, or polycyclic, and alternatively about 5, 6 or 7 carbons in the ring structure. In some embodiments, an alkyl group may be a lower alkyl group, wherein a lower alkyl group comprises 1-4 carbon atoms (e.g., C1-C4 for straight chain lower alkyls) .

[0016] Alkynyl: As used herein, the term “alkynyl” refers to an aliphatic group, as defined herein, having one or more triple bonds.

[0017] Animal: As used herein, the term “animal” refers to any member of the animal kingdom. In some embodiments, “animal” refers to humans, at any stage of development. In some embodiments, “animal” refers to non-human animals, at any stage of development. In certain embodiments, the non-human animal is a mammal (e.g., a rodent, a mouse, a rat, a rabbit, a monkey, a dog, a cat, a sheep, cattle, a primate and / or a pig) . In some embodiments, animals include, but are not limited to, mammals, birds, reptiles, amphibians, fish and / or worms. In some embodiments, an animal may be a transgenic animal, a genetically-engineered animal and / or a clone.

[0018] Aryl: The term “aryl", as used herein, used alone or as part of a larger moiety as in “aralkyl, ” “aralkoxy, ” or “aryloxyalkyl, ” refers to monocyclic, bicyclic or polycyclic ring systems having a total of five to thirty ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic. In some embodiments, an aryl group is a monocyclic, bicyclic or polycyclic ring system having a total of five to fourteen ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, and wherein each ring in the system contains 3 to 7 ring members. In some embodiments, each monocyclic ring unit is aromatic. In some embodiments, an aryl group is a biaryl group. The term “aryl” may be used interchangeably with the term “aryl ring. ” In certain embodiments of the present disclosure, “aryl” refers to an aromatic ring system which includes, but is not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, binaphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents. Also included within the scope of the term “aryl, ” as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more non–aromatic rings, such as indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like.

[0019] Comparable: The term “comparable” is used herein to describe two (or more) sets of conditions or circumstances that are sufficiently similar to one another to permit comparison of results obtained or phenomena observed. In some embodiments, comparable sets of conditions or circumstances are characterized by a plurality of substantially identical features and one or a small number of varied features. Those of ordinary skill in the art will appreciate that sets of conditions are comparable to one another when characterized by a sufficient number and type of substantially identical features to warrant a reasonable conclusion that differences in results obtained or phenomena observed under the different sets of conditions or circumstances are caused by or indicative of the variation in those features that are varied.

[0020] Cycloaliphatic: The term “cycloaliphatic, ” “carbocycle, ” “carbocyclyl, ” “carbocyclic radical, ” and “carbocyclic ring, ” are used interchangeably, and as used herein, refer to saturated or partially unsaturated, but non-aromatic, cyclic aliphatic monocyclic, bicyclic, or polycyclic ring systems, as described herein, having, unless otherwise specified, from 3 to 30 ring members. Cycloaliphatic groups include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, norbornyl, adamantyl, and cyclooctadienyl. In some embodiments, a cycloaliphatic group has 3–6 carbons. In some embodiments, a cycloaliphatic group is saturated and is cycloalkyl. The term “cycloaliphatic” may also include aliphatic rings that are fused to one or more aromatic or nonaromatic rings, such as decahydronaphthyl or tetrahydronaphthyl. In some embodiments, a cycloaliphatic group is bicyclic. In some embodiments, a cycloaliphatic group is tricyclic. In some embodiments, a cycloaliphatic group is polycyclic. In some embodiments, “cycloaliphatic” refers to C3-C6 monocyclic hydrocarbon, or C8-C10 bicyclic or polycyclic hydrocarbon, that is completely saturated or that contains one or more units of unsaturation, but which is not aromatic, that has a single point of attachment to the rest of the molecule, or a C9-C16 polycyclic hydrocarbon that is completely saturated or that contains one or more units of unsaturation, but which is not aromatic, that has a single point of attachment to the rest of the molecule.

[0021] Heteroaliphatic: The term “heteroaliphatic” , as used herein, is given its ordinary meaning in the art and refers to aliphatic groups as described herein in which one or more carbon atoms are independently replaced with one or more heteroatoms (e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, silicon, phosphorus, and the like) . In some embodiments, one or more units selected from C, CH, CH2, and CH3 are independently replaced by one or more heteroatoms (including oxidized and / or substituted forms thereof) . In some embodiments, a heteroaliphatic group is heteroalkyl. In some embodiments, a heteroaliphatic group is heteroalkenyl.

[0022] Heteroalkyl: The term “heteroalkyl” , as used herein, is given its ordinary meaning in the art and refers to alkyl groups as described herein in which one or more carbon atoms are independently replaced with one or more heteroatoms (e.g., oxygen, nitrogen, sulfur, silicon, phosphorus, and the like) . Examples of heteroalkyl groups include, but are not limited to, alkoxy, poly (ethylene glycol) -, alkyl-substituted amino, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, morpholinyl, etc.

[0023] Heteroaryl: The terms “heteroaryl” and “heteroar–” , as used herein, used alone or as part of a larger moiety, e.g., “heteroaralkyl, ” or “heteroaralkoxy, ” refer to monocyclic, bicyclic or polycyclic ring systems having a total of five to thirty ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and at least one aromatic ring atom is a heteroatom. In some embodiments, a heteroaryl group is a group having 5 to 10 ring atoms (i.e., monocyclic, bicyclic or polycyclic) , in some embodiments 5, 6, 9, or 10 ring atoms. In some embodiments, each monocyclic ring unit is aromatic. In some embodiments, a heteroaryl group has 6, 10, or 14 π electrons shared in a cyclic array; and having, in addition to carbon atoms, from one to five heteroatoms. Heteroaryl groups include, without limitation, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, and pteridinyl. In some embodiments, a heteroaryl is a heterobiaryl group, such as bipyridyl and the like. The terms “heteroaryl” and “heteroar–” , as used herein, also include groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. Non-limiting examples include indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H–quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and pyrido [2, 3–b] –1, 4–oxazin–3 (4H) –one. A heteroaryl group may be monocyclic, bicyclic or polycyclic. The term “heteroaryl” may be used interchangeably with the terms “heteroaryl ring, ” “heteroaryl group, ” or “heteroaromatic, ” any of which terms include rings that are optionally substituted. The term “heteroaralkyl” refers to an alkyl group substituted by a heteroaryl group, wherein the alkyl and heteroaryl portions independently are optionally substituted.

[0024] Heteroatom: The term “heteroatom" , as used herein, means an atom that is not carbon or hydrogen. In some embodiments, a heteroatom is boron, oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, or silicon (including oxidized forms of nitrogen, sulfur, phosphorus, or silicon; charged forms of nitrogen (e.g., quaternized forms, forms as in iminium groups, etc. ) , phosphorus, sulfur, oxygen; etc. ) . In some embodiments, a heteroatom is silicon, phosphorus, oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments, a heteroatom is silicon, oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments, a heteroatom is oxygen, sulfur or nitrogen.

[0025] Heterocycle: As used herein, the terms “heterocycle, ” “heterocyclyl, ” “heterocyclic radical, ” and “heterocyclic ring" , as used herein, are used interchangeably and refer to a monocyclic, bicyclic or polycyclic ring moiety (e.g., 3-30 membered) that is saturated or partially unsaturated and has one or more heteroatom ring atoms. In some embodiments, a heterocyclyl group is a stable 5–to 7–membered monocyclic or 7–to 10–membered bicyclic heterocyclic moiety that is either saturated or partially unsaturated, and having, in addition to carbon atoms, one or more, preferably one to four, heteroatoms, as defined above. When used in reference to a ring atom of a heterocycle, the term "nitrogen" includes substituted nitrogen. As an example, in a saturated or partially unsaturated ring having 0–3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, the nitrogen may be N (as in 3, 4–dihydro–2H–pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) , or +NR (as in N–substituted pyrrolidinyl) . A heterocyclic ring can be attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure and any of the ring atoms can be optionally substituted. Examples of such saturated or partially unsaturated heterocyclic radicals include, without limitation, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, dioxanyl, dioxolanyl, diazepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, morpholinyl, and quinuclidinyl. The terms “heterocycle, ” “heterocyclyl, ” “heterocyclyl ring, ” “heterocyclic group, ” “heterocyclic moiety, ” and “heterocyclic radical, ” are used interchangeably herein, and also include groups in which a heterocyclyl ring is fused to one or more aryl, heteroaryl, or cycloaliphatic rings, such as indolinyl, 3H–indolyl, chromanyl, phenanthridinyl, or tetrahydroquinolinyl. A heterocyclyl group may be monocyclic, bicyclic or polycyclic. The term “heterocyclylalkyl” refers to an alkyl group substituted by a heterocyclyl, wherein the alkyl and heterocyclyl portions independently are optionally substituted.

[0026] Optionally Substituted: As described herein, compounds of the disclosure may contain optionally substituted, substituted and / or unsubstituted moieties. In general, the term “substituted, ” means that one or more hydrogens of the designated moiety are independently replaced with a substituent. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may independently have a substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with two or more substituents, the substituents may be either the same or different at every position. In some embodiments, an optionally substituted group is unsubstituted. In some embodiments, an optionally substituted group is substituted. Various substituents are described below.

[0027] Monovalent substituents are independently halogen; – (CH2) 0–4R○; – (CH2) 0–4OR○; -O (CH2) 0-4R○, -O- (CH2) 0–4C (O) OR○; – (CH2) 0–4CH (OR○) 2; – (CH2) 0–4Ph, which may be substituted with R○; - (CH2) 0–4O (CH2) 0–1Ph which may be substituted with R○; –CH=CHPh, which may be substituted with R○; – (CH2) 0–4O (CH2) 0–1-pyridyl which may be substituted with R○; –NO2; –CN; –N3; - (CH2) 0–4N (R○) 2; – (CH2) 0–4N (R○) C (O) R○; –N (R○) C (S) R○; – (CH2) 0–4N (R○) C (O) N (R○) 2; -N (R○) C (S) N (R○) 2; – (CH2) 0–4N (R○) C (O) OR○; –N (R○) N (R○) C (O) R○; -N (R○) N (R○) C (O) N (R○) 2; -N (R○) N (R○) C (O) OR○; – (CH2) 0–4C (O) R○; –C (S) R○; – (CH2) 0–4C (O) OR○; – (CH2) 0–4C (O) SR○; - (CH2) 0–4C (O) OSi (R○) 3; – (CH2) 0–4OC (O) R○; –OC (O) (CH2) 0–4SR○, -SC (S) SR○; - (CH2) 0–4SC (O) R○; – (CH2) 0–4C (O) N (R○) 2; –C (S) N (R○) 2; –C (S) SR○; -SC (S) SR○, - (CH2) 0–4OC (O) N (R○) 2; -C (O) N (OR○) R○; –C (O) C (O) R○; –C (O) CH2C (O) R○; -C (NOR○) R○; - (CH2) 0–4SSR○; – (CH2) 0–4S (O) 2R○; – (CH2) 0–4S (O) 2OR○; – (CH2) 0–4OS (O) 2R○; -S (O) 2N (R○) 2; - (CH2) 0–4S (O) R○; –N (R○) S (O) 2N (R○) 2; –N (R○) S (O) 2R○; –N (OR○) R○; -C (NH) N (R○) 2; –Si (R○) 3; –OSi (R○) 3; -P (R○) 2; -P (OR○) 2; -OP (R○) 2; -OP (OR○) 2; -N (R○) P (R○) 2; -B (R○) 2; -OB (R○) 2; -P (O) (R○) 2; -OP (O) (R○) 2; -N (R○) P (O) (R○) 2; – (C1-4 straight or branched alkylene) O–N (R○) 2; or – (C1-4 straight or branched alkylene) C (O) O–N (R○) 2; wherein each R○ may be independently substituted as defined below and is independently hydrogen, C1-10 (e.g., C1-6, C1-4, etc. ) aliphatic, C1-10 (e.g., C1-6, C1-4, etc. ) heteroaliphatic having 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, silicon and phosphorus, C6-10 (e.g., C6, C10, etc. ) aryl, 5-10 (e.g., 5-9, 5-6, 5, 6, 9, 10, etc. ) membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, -CH2- (C6-10 (e.g., C6, C10, etc. ) aryl) , -O (CH2) 0-1 (C6-10 (e.g., C6, C10, etc. ) aryl) , -CH2- (5-10 (e.g., 5-9, 5-6, 5, 6, 9, 10, etc. ) membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur) , -O (CH2) 0-1 (5-10 (e.g., 5-9, 5-6, 5, 6, 9, 10, etc. ) membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur) , a 3-10 (e.g., 3-6, 5-6, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered, monocyclic, bicyclic, or polycyclic, saturated, or partially unsaturated ring having 0-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, silicon and phosphorus, or, notwithstanding the definition above, two independent occurrences of R○, taken together with their intervening atom (s) , form a 3-10 (e.g., 3-6, 5-6, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered, monocyclic, bicyclic, or polycyclic, saturated, partially unsaturated or aromatic ring (for aromatic ring, 5-10 (e.g., 5-9, 5-6, 5, 6, 9, 10, etc. ) membered) having, in addition to the intervening atom (s) , 0-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, silicon and phosphorus, which may be substituted as defined below.

[0028] Monovalent substituents on R○ (or the ring formed by taking two independent occurrences of R○ together with their intervening atoms) , are independently halogen, – (CH2) 0–2R●, – (haloR●) , – (CH2) 0–2OH, – (CH2) 0–2OR●, – (CH2) 0–2CH (OR●) 2; –O (haloR●) , –CN, –N3, – (CH2) 0–2C (O) R●, – (CH2) 0–2C (O) OH, – (CH2) 0–2C (O) OR●, – (CH2) 0–2SR●, – (CH2) 0–2SH, – (CH2) 0–2NH2, – (CH2) 0–2NHR●, – (CH2) 0–2NR●2, –NO2, –SiR●3, –OSiR●3, -C (O) SR●, – (C1–4 straight or branched alkylene) C (O) OR●, or –SSR● wherein each R● is unsubstituted or where preceded by “halo” is substituted only with one or more halogens, and is independently selected from C1–4 aliphatic, –CH2Ph, –O (CH2) 0–1Ph, or a 3-6 (e.g., 3-5, 5-6, etc. ) -membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring (for aromatic ring, 5-or 6-membered) having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Divalent substituents on a saturated carbon atom of R○ are independently =O or =S.

[0029] Divalent substituents are independently the following: =O, =S, =NNR*2, =NNHC (O) R*, =NNHC (O) OR*, =NNHS (O) 2R*, =NR*, =NOR*, -O (C (R*2) ) 2–3O-, or -S (C (R*2) ) 2–3S-, wherein each independent occurrence of R*is selected from hydrogen, C1-6 aliphatic which may be substituted as defined below, or an unsubstituted 3-6 (e.g., 3-5, 5-6, etc. ) -membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring (for aromatic ring, 5-or 6-membered) having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Divalent substituents that are bound to vicinal substitutable carbons of an “optionally substituted” group are independently -O (CR*2) 2–3O-, wherein each independent occurrence of R*is selected from hydrogen, C1-6 aliphatic which may be substituted as defined below, or an unsubstituted 3-6 (e.g., 3-5, 5-6, etc. ) -membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring (for aromatic ring, 5-or 6-membered) having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0030] Substituents on the aliphatic group of R*are independently halogen, –R●, - (haloR●) , –OH, -OR●, –O (haloR●) , –CN, –C (O) OH, –C (O) OR●, –NH2, –NHR●, –NR●2, or –NO2, wherein each R● is unsubstituted or where preceded by “halo” is substituted only with one or more halogens, and is independently C1–4 aliphatic, –CH2Ph, –O (CH2) 0–1Ph, or a 3-6 (e.g., 3-5, 5-6, etc. ) -membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring (for aromatic ring, 5-or 6-membered) having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0031] Substituents on a substitutable nitrogen are independently  wherein each  is independently hydrogen, C1–6 aliphatic which may be substituted as defined below, unsubstituted –OPh, or an unsubstituted 3-6 (e.g., 3-5, 5-6, etc. ) -membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring (for aromatic ring, 5-or 6-membered) having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, or, notwithstanding the definition above, two independent occurrences of  taken together with their intervening atom (s) form an unsubstituted 3–12 (e.g., 3-10, 3-6, 5-10, 5-6, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered saturated, partially unsaturated, or aryl mono–or bicyclic ring having 0–4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0032] Substituents on the aliphatic group of are independently halogen, -R●, - (haloR●) , -OH, –OR●, –O (haloR●) , –CN, –C (O) OH, –C (O) OR●, –NH2, –NHR●, –NR●2, or –NO2, wherein each R● is unsubstituted or where preceded by “halo” is substituted only with one or more halogens, and is independently C1–4 aliphatic, –CH2Ph, –O (CH2) 0–1Ph, or a 3-6 (e.g., 3-5, 5-6, etc. ) -membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring (for aromatic ring, 5-or 6-membered) having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0033] Partially unsaturated: As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a ring moiety that includes at least one double or triple bond. The term “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aryl or heteroaryl moieties, as herein defined.

[0034] Pharmaceutical composition: As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to an active agent, formulated together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. In some embodiments, an active agent is present in unit dose amount appropriate for administration in a therapeutic regimen that shows a statistically significant probability of achieving a predetermined therapeutic effect when administered to a relevant population. In some embodiments, pharmaceutical compositions may be specially formulated for administration in solid or liquid form, including those adapted for the following: oral administration, for example, drenches (aqueous or non-aqueous solutions or suspensions) , tablets, e.g., those targeted for buccal, sublingual, and systemic absorption, boluses, powders, granules, pastes for application to the tongue; parenteral administration, for example, by subcutaneous, intramuscular, intravenous or epidural injection as, for example, a sterile solution or suspension, or sustained-release formulation; topical application, for example, as a cream, ointment, or a controlled-release patch or spray applied to the skin, lungs, or oral cavity; intravaginally or intrarectally, for example, as a pessary, cream, or foam; sublingually; ocularly; transdermally; or nasally, pulmonary, and to other mucosal surfaces.

[0035] Pharmaceutically acceptable: As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0036] Pharmaceutically acceptable carrier: As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” means a pharmaceutically-acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, or solvent encapsulating material, involved in carrying or transporting the subject compound from one organ, or portion of the body, to another organ, or portion of the body. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically-acceptable carriers include: sugars, such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols, such as propylene glycol; polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer’s solution; ethyl alcohol; pH buffered solutions; polyesters, polycarbonates and / or polyanhydrides; and other non-toxic compatible substances employed in pharmaceutical formulations.

[0037] Pharmaceutically acceptable salt: The term “pharmaceutically acceptable salt” , as used herein, refers to salts of such compounds that are appropriate for use in pharmaceutical contexts, i.e., salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . In some embodiments, pharmaceutically acceptable salt include, but are not limited to, nontoxic acid addition salts, which are salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange. In some embodiments, pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, and the like. In some embodiments, a provided compound comprises one or more acidic groups, and a pharmaceutically acceptable salt is an alkali, alkaline earth metal, or ammonium (e.g., an ammonium salt of N (R) 3, wherein each R is independently defined and described in the present disclosure) salt. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. In some embodiments, a pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt. In some embodiments, a pharmaceutically acceptable salt is a potassium salt. In some embodiments, a pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt. In some embodiments, pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, sulfonate and aryl sulfonate. In some embodiments, a provided compound comprises two or more acid groups. In some embodiments, a pharmaceutically acceptable salt, or generally a salt, of such a compound comprises two or more cations, which can be the same or different. In some embodiments, in a pharmaceutically acceptable salt (or generally, a salt) , all ionizable hydrogen (e.g., in an aqueous solution with a pKa no more than about 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, or 2; in some embodiments, no more than about 7; in some embodiments, no more than about 6; in some embodiments, no more than about 5; in some embodiments, no more than about 4; in some embodiments, no more than about 3) in the acidic groups are replaced with cations.

[0038] Protecting group: The term “protecting group, ” as used herein, is well known in the art and includes those described in detail in Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, the entirety of which is incorporated herein by reference. Also included are those protecting groups specially adapted for nucleoside and nucleotide chemistry described in Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, edited by Serge L. Beaucage et al. 06 / 2012, the entirety of Chapter 2 is incorporated herein by reference. Suitable amino–protecting groups include methyl carbamate, ethyl carbamante, 9–fluorenylmethyl carbamate (Fmoc) , 9– (2–sulfo) fluorenylmethyl carbamate, 9– (2, 7–dibromo) fluoroenylmethyl carbamate, 2, 7–di–t–butyl– [9– (10, 10–dioxo–10, 10, 10, 10–tetrahydrothioxanthyl) ] methyl carbamate (DBD–Tmoc) , 4–methoxyphenacyl carbamate (Phenoc) , 2, 2, 2–trichloroethyl carbamate (Troc) , 2–trimethylsilylethyl carbamate (Teoc) , 2–phenylethyl carbamate (hZ) , 1– (1–adamantyl) –1–methylethyl carbamate (Adpoc) , 1, 1–dimethyl–2–haloethyl carbamate, 1, 1–dimethyl–2, 2–dibromoethyl carbamate (DB–t–BOC) , 1, 1–dimethyl–2, 2, 2–trichloroethyl carbamate (TCBOC) , 1–methyl–1– (4–biphenylyl) ethyl carbamate (Bpoc) , 1– (3, 5–di–t–butylphenyl) –1–methylethyl carbamate (t–Bumeoc) , 2– (2’–and 4’–pyridyl) ethyl carbamate (Pyoc) , 2– (N, N–dicyclohexylcarboxamido) ethyl carbamate, t–butyl carbamate (BOC) , 1–adamantyl carbamate (Adoc) , vinyl carbamate (Voc) , allyl carbamate (Alloc) , 1–isopropylallyl carbamate (Ipaoc) , cinnamyl carbamate (Coc) , 4–nitrocinnamyl carbamate (Noc) , 8–quinolyl carbamate, N–hydroxypiperidinyl carbamate, alkyldithio carbamate, benzyl carbamate (Cbz) , p–methoxybenzyl carbamate (Moz) , p–nitobenzyl carbamate, p–bromobenzyl carbamate, p–chlorobenzyl carbamate, 2, 4–dichlorobenzyl carbamate, 4–methylsulfinylbenzyl carbamate (Msz) , 9–anthrylmethyl carbamate, diphenylmethyl carbamate, 2–methylthioethyl carbamate, 2–methylsulfonylethyl carbamate, 2– (p–toluenesulfonyl) ethyl carbamate, [2– (1, 3–dithianyl) ] methyl carbamate (Dmoc) , 4–methylthiophenyl carbamate (Mtpc) , 2, 4–dimethylthiophenyl carbamate (Bmpc) , 2–phosphonioethyl carbamate (Peoc) , 2–triphenylphosphonioisopropyl carbamate (Ppoc) , 1, 1–dimethyl–2–cyanoethyl carbamate, m–chloro–p–acyloxybenzyl carbamate, p– (dihydroxyboryl) benzyl carbamate, 5–benzisoxazolylmethyl carbamate, 2– (trifluoromethyl) –6–chromonylmethyl carbamate (Tcroc) , m–nitrophenyl carbamate, 3, 5–dimethoxybenzyl carbamate, o–nitrobenzyl carbamate, 3, 4–dimethoxy–6–nitrobenzyl carbamate, phenyl (o–nitrophenyl) methyl carbamate, phenothiazinyl– (10) –carbonyl derivative, N’–p–toluenesulfonylaminocarbonyl derivative, N’–phenylaminothiocarbonyl derivative, t–amyl carbamate, S–benzyl thiocarbamate, p–cyanobenzyl carbamate, cyclobutyl carbamate, cyclohexyl carbamate, cyclopentyl carbamate, cyclopropylmethyl carbamate, p–decyloxybenzyl carbamate, 2, 2–dimethoxycarbonylvinyl carbamate, o– (N, N–dimethylcarboxamido) benzyl carbamate, 1, 1–dimethyl–3– (N, N–dimethylcarboxamido) propyl carbamate, 1, 1–dimethylpropynyl carbamate, di (2–pyridyl) methyl carbamate, 2–furanylmethyl carbamate, 2–iodoethyl carbamate, isoborynl carbamate, isobutyl carbamate, isonicotinyl carbamate, p– (p’–methoxyphenylazo) benzyl carbamate, 1–methylcyclobutyl carbamate, 1–methylcyclohexyl carbamate, 1–methyl–1–cyclopropylmethyl carbamate, 1–methyl–1– (3, 5–dimethoxyphenyl) ethyl carbamate, 1–methyl–1– (p–phenylazophenyl) ethyl carbamate, 1–methyl–1–phenylethyl carbamate, 1–methyl–1– (4–pyridyl) ethyl carbamate, phenyl carbamate, p– (phenylazo) benzyl carbamate, 2, 4, 6–tri–t–butylphenyl carbamate, 4– (trimethylammonium) benzyl carbamate, 2, 4, 6–trimethylbenzyl carbamate, formamide, acetamide, chloroacetamide, trichloroacetamide, trifluoroacetamide, phenylacetamide, 3–phenylpropanamide, picolinamide, 3–pyridylcarboxamide, N–benzoylphenylalanyl derivative, benzamide, p–phenylbenzamide, o–nitophenylacetamide, o–nitrophenoxyacetamide, acetoacetamide, (N’–dithiobenzyloxycarbonylamino) acetamide, 3– (p–hydroxyphenyl) propanamide, 3– (o–nitrophenyl) propanamide, 2–methyl–2– (o–nitrophenoxy) propanamide, 2–methyl–2– (o–phenylazophenoxy) propanamide, 4–chlorobutanamide, 3–methyl–3–nitrobutanamide, o–nitrocinnamide, N–acetylmethionine derivative, o–nitrobenzamide, o– (benzoyloxymethyl) benzamide, 4, 5–diphenyl–3–oxazolin–2–one, N–phthalimide, N–dithiasuccinimide (Dts) , N–2, 3–diphenylmaleimide, N–2, 5–dimethylpyrrole, N–1, 1, 4, 4–tetramethyldisilylazacyclopentane adduct (STABASE) , 5–substituted 1, 3–dimethyl–1, 3, 5–triazacyclohexan–2–one, 5–substituted 1, 3–dibenzyl–1, 3, 5–triazacyclohexan–2–one, 1–substituted 3, 5–dinitro–4–pyridone, N–methylamine, N–allylamine, N– [2– (trimethylsilyl) ethoxy] methylamine (SEM) , N–3–acetoxypropylamine, N– (1–isopropyl–4–nitro–2–oxo–3–pyroolin–3–yl) amine, quaternary ammonium salts, N–benzylamine, N–di (4–methoxyphenyl) methylamine, N–5–dibenzosuberylamine, N–triphenylmethylamine (Tr) , N– [ (4–methoxyphenyl) diphenylmethyl] amine (MMTr) , N–9–phenylfluorenylamine (PhF) , N–2, 7–dichloro–9–fluorenylmethyleneamine, N–ferrocenylmethylamino (Fcm) , N–2–picolylamino N’–oxide, N–1, 1–dimethylthiomethyleneamine, N–benzylideneamine, N–p–methoxybenzylideneamine, N–diphenylmethyleneamine, N– [ (2–pyridyl) mesityl] methyleneamine, N– (N’, N’–dimethylaminomethylene) amine, N, N’–isopropylidenediamine, N–p–nitrobenzylideneamine, N–salicylideneamine, N–5–chlorosalicylideneamine, N– (5–chloro–2–hydroxyphenyl) phenylmethyleneamine, N–cyclohexylideneamine, N– (5, 5–dimethyl–3–oxo–1–cyclohexenyl) amine, N–borane derivative, N–diphenylborinic acid derivative, N– [phenyl (pentacarbonylchromium–or tungsten) carbonyl] amine, N–copper chelate, N–zinc chelate, N–nitroamine, N–nitrosoamine, amine N–oxide, diphenylphosphinamide (Dpp) , dimethylthiophosphinamide (Mpt) , diphenylthiophosphinamide (Ppt) , dialkyl phosphoramidates, dibenzyl phosphoramidate, diphenyl phosphoramidate, benzenesulfenamide, o–nitrobenzenesulfenamide (Nps) , 2, 4–dinitrobenzenesulfenamide, pentachlorobenzenesulfenamide, 2–nitro–4–methoxybenzenesulfenamide, triphenylmethylsulfenamide, 3–nitropyridinesulfenamide (Npys) , p–toluenesulfonamide (Ts) , benzenesulfonamide, 2, 3, 6, –trimethyl–4–methoxybenzenesulfonamide (Mtr) , 2, 4, 6–trimethoxybenzenesulfonamide (Mtb) , 2, 6–dimethyl–4–methoxybenzenesulfonamide (Pme) , 2, 3, 5, 6–tetramethyl–4–methoxybenzenesulfonamide (Mte) , 4–methoxybenzenesulfonamide (Mbs) , 2, 4, 6–trimethylbenzenesulfonamide (Mts) , 2, 6–dimethoxy–4–methylbenzenesulfonamide (iMds) , 2, 2, 5, 7, 8–pentamethylchroman–6–sulfonamide (Pmc) , methanesulfonamide (Ms) , β–trimethylsilylethanesulfonamide (SES) , 9–anthracenesulfonamide, 4– (4’, 8’–dimethoxynaphthylmethyl) benzenesulfonamide (DNMBS) , benzylsulfonamide, trifluoromethylsulfonamide, and phenacylsulfonamide.

[0039] Suitably protected carboxylic acids further include, but are not limited to, silyl–, alkyl–, alkenyl–, aryl–, and arylalkyl–protected carboxylic acids. Examples of suitable silyl groups include trimethylsilyl, triethylsilyl, t–butyldimethylsilyl, t–butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, and the like. Examples of suitable alkyl groups include methyl, benzyl, p–methoxybenzyl, 3, 4–dimethoxybenzyl, trityl, t–butyl, tetrahydropyran–2–yl. Examples of suitable alkenyl groups include allyl. Examples of suitable aryl groups include optionally substituted phenyl, biphenyl, or naphthyl. Examples of suitable arylalkyl groups include optionally substituted benzyl (e.g., p–methoxybenzyl (MPM) , 3, 4–dimethoxybenzyl, O–nitrobenzyl, p–nitrobenzyl, p–halobenzyl, 2, 6–dichlorobenzyl, p–cyanobenzyl) , and 2–and 4–picolyl.

[0040] Suitable hydroxyl protecting groups include methyl, methoxylmethyl (MOM) , methylthiomethyl (MTM) , t–butylthiomethyl, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl (SMOM) , benzyloxymethyl (BOM) , p–methoxybenzyloxymethyl (PMBM) , (4–methoxyphenoxy) methyl (p–AOM) , guaiacolmethyl (GUM) , t–butoxymethyl, 4–pentenyloxymethyl (POM) , siloxymethyl, 2–methoxyethoxymethyl (MEM) , 2, 2, 2–trichloroethoxymethyl, bis (2–chloroethoxy) methyl, 2– (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEMOR) , tetrahydropyranyl (THP) , 3–bromotetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1–methoxycyclohexyl, 4–methoxytetrahydropyranyl (MTHP) , 4–methoxytetrahydrothiopyranyl, 4–methoxytetrahydrothiopyranyl S, S–dioxide, 1– [ (2–chloro–4–methyl) phenyl] –4–methoxypiperidin–4–yl (CTMP) , 1, 4–dioxan–2–yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a–octahydro–7, 8, 8–trimethyl–4, 7–methanobenzofuran–2–yl, 1–ethoxyethyl, 1– (2–chloroethoxy) ethyl, 1–methyl–1–methoxyethyl, 1–methyl–1–benzyloxyethyl, 1–methyl–1–benzyloxy–2–fluoroethyl, 2, 2, 2–trichloroethyl, 2–trimethylsilylethyl, 2– (phenylselenyl) ethyl, t–butyl, allyl, p–chlorophenyl, p–methoxyphenyl, 2, 4–dinitrophenyl, benzyl, p–methoxybenzyl, 3, 4–dimethoxybenzyl, o–nitrobenzyl, p–nitrobenzyl, p–halobenzyl, 2, 6–dichlorobenzyl, p–cyanobenzyl, p–phenylbenzyl, 2–picolyl, 4–picolyl, 3–methyl–2–picolyl N–oxido, diphenylmethyl, p, p’–dinitrobenzhydryl, 5–dibenzosuberyl, triphenylmethyl, α–naphthyldiphenylmethyl, p–methoxyphenyldiphenylmethyl, di (p–methoxyphenyl) phenylmethyl, tri (p–methoxyphenyl) methyl, 4– (4’–bromophenacyloxyphenyl) diphenylmethyl, 4, 4’, 4” –tris (4, 5–dichlorophthalimidophenyl) methyl, 4, 4’, 4” –tris (levulinoyloxyphenyl) methyl, 4, 4’, 4” –tris (benzoyloxyphenyl) methyl, 3– (imidazol–1–yl) bis (4’, 4” –dimethoxyphenyl) methyl, 1, 1–bis (4–methoxyphenyl) –1’–pyrenylmethyl, 9–anthryl, 9– (9–phenyl) xanthenyl, 9– (9–phenyl–10–oxo) anthryl, 1, 3–benzodithiolan–2–yl, benzisothiazolyl S, S–dioxido, trimethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , dimethylisopropylsilyl (IPDMS) , diethylisopropylsilyl (DEIPS) , dimethylthexylsilyl, t–butyldimethylsilyl (TBDMS) , t–butyldiphenylsilyl (TBDPS) , tribenzylsilyl, tri–p–xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl (DPMS) , t–butylmethoxyphenylsilyl (TBMPS) , formate, benzoylformate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, phenoxyacetate, p–chlorophenoxyacetate, 3–phenylpropionate, 4–oxopentanoate (levulinate) , 4, 4– (ethylenedithio) pentanoate (levulinoyldithioacetal) , pivaloate, adamantoate, crotonate, 4–methoxycrotonate, benzoate, p–phenylbenzoate, 2, 4, 6–trimethylbenzoate (mesitoate) , alkyl methyl carbonate, 9–fluorenylmethyl carbonate (Fmoc) , alkyl ethyl carbonate, alkyl 2, 2, 2–trichloroethyl carbonate (Troc) , 2– (trimethylsilyl) ethyl carbonate (TMSEC) , 2– (phenylsulfonyl) ethyl carbonate (Psec) , 2– (triphenylphosphonio) ethyl carbonate (Peoc) , alkyl isobutyl carbonate, alkyl vinyl carbonate alkyl allyl carbonate, alkyl p–nitrophenyl carbonate, alkyl benzyl carbonate, alkyl p–methoxybenzyl carbonate, alkyl 3, 4–dimethoxybenzyl carbonate, alkyl o–nitrobenzyl carbonate, alkyl p–nitrobenzyl carbonate, alkyl S–benzyl thiocarbonate, 4–ethoxy–1–napththyl carbonate, methyl dithiocarbonate, 2–iodobenzoate, 4–azidobutyrate, 4–nitro–4–methylpentanoate, o– (dibromomethyl) benzoate, 2–formylbenzenesulfonate, 2– (methylthiomethoxy) ethyl, 4– (methylthiomethoxy) butyrate, 2– (methylthiomethoxymethyl) benzoate, 2, 6–dichloro–4–methylphenoxyacetate, 2, 6–dichloro–4– (1, 1, 3, 3–tetramethylbutyl) phenoxyacetate, 2, 4–bis (1, 1–dimethylpropyl) phenoxyacetate, chlorodiphenylacetate, isobutyrate, monosuccinoate, (E) –2–methyl–2–butenoate, o– (methoxycarbonyl) benzoate, α–naphthoate, nitrate, alkyl N, N, N’, N’–tetramethylphosphorodiamidate, alkyl N–phenylcarbamate, borate, dimethylphosphinothioyl, alkyl 2, 4–dinitrophenylsulfenate, sulfate, methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) . For protecting 1, 2–or 1, 3–diols, the protecting groups include methylene acetal, ethylidene acetal, 1–t–butylethylidene ketal, 1–phenylethylidene ketal, (4–methoxyphenyl) ethylidene acetal, 2, 2, 2–trichloroethylidene acetal, acetonide, cyclopentylidene ketal, cyclohexylidene ketal, cycloheptylidene ketal, benzylidene acetal, p–methoxybenzylidene acetal, 2, 4–dimethoxybenzylidene ketal, 3, 4–dimethoxybenzylidene acetal, 2–nitrobenzylidene acetal, methoxymethylene acetal, ethoxymethylene acetal, dimethoxymethylene ortho ester, 1–methoxyethylidene ortho ester, 1–ethoxyethylidine ortho ester, 1, 2–dimethoxyethylidene ortho ester, α–methoxybenzylidene ortho ester, 1– (N, N–dimethylamino) ethylidene derivative, α– (N, N’–dimethylamino) benzylidene derivative, 2–oxacyclopentylidene ortho ester, di–t–butylsilylene group (DTBS) , 1, 3– (1, 1, 3, 3–tetraisopropyldisiloxanylidene) derivative (TIPDS) , tetra–t–butoxydisiloxane–1, 3–diylidene derivative (TBDS) , cyclic carbonates, cyclic boronates, ethyl boronate, and phenyl boronate.

[0041] In some embodiments, a hydroxyl protecting group is acetyl, t-butyl, tbutoxymethyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, 1 -ethoxyethyl, 1 - (2-chloroethoxy) ethyl, 2-trimethylsilylethyl, p-chlorophenyl, 2, 4-dinitrophenyl, benzyl, benzoyl, p-phenylbenzoyl, 2, 6-dichlorobenzyl, diphenylmethyl, p-nitrobenzyl, triphenylmethyl (trityl) , 4, 4'-dimethoxytrityl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triphenylsilyl, triisopropylsilyl, benzoylformate, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifiuoroacetyl, pivaloyl, 9-fluorenylmethyl carbonate, mesylate, tosylate, triflate, trityl, monomethoxytrityl (MMTr) , 4, 4'-dimethoxytrityl, (DMTr) and 4, 4', 4” -trimethoxytrityl (TMTr) , 2-cyanoethyl (CE or Cne) , 2- (trimethylsilyl) ethyl (TSE) , 2- (2-nitrophenyl) ethyl, 2- (4-cyanophenyl) ethyl 2- (4-nitrophenyl) ethyl (NPE) , 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethyl, 3, 5-dichlorophenyl, 2, 4-dimethylphenyl, 2-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2, 4, 6-trimethylphenyl, 2- (2-nitrophenyl) ethyl, butylthiocarbonyl, 4, 4', 4”-tris (benzoyloxy) trityl, diphenylcarbamoyl, levulinyl, 2- (dibromomethyl) benzoyl (Dbmb) , 2- (isopropylthiomethoxymethyl) benzoyl (Ptmt) , 9-phenylxanthen-9-yl (pixyl) or 9- (p-methoxyphenyl) xanthine-9-y1 (MOX) . In some embodiments, each of the hydroxyl protecting groups is, independently selected from acetyl, benzyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl and 4, 4'-dimethoxytrityl. In some embodiments, the hydroxyl protecting group is selected from the group consisting of trityl, monomethoxytrityl and 4, 4'-dimethoxytrityl group. In some embodiments, a protecting group is attached to a sulfur atom of an phosphorothioate group. In some embodiments, a protecting group is attached to an oxygen atom of an internucleotide phosphorothioate linkage. In some embodiments, a protecting group is attached to an oxygen atom of the internucleotide phosphate linkage. In some embodiments a protecting group is 2-cyanoethyl (CE or Cne) , 2-trimethylsilylethyl, 2-nitroethyl, 2-sulfonylethyl, methyl, benzyl, o-nitrobenzyl, 2- (p-nitrophenyl) ethyl (NPE or Npe) , 2-phenylethyl, 3- (N-tert-butylcarboxamido) -1-propyl, 4-oxopentyl, 4-methylthio-l-butyl, 2-cyano-1, 1-dimethylethyl, 4-N-methylaminobutyl, 3- (2-pyridyl) -1-propyl, 2- [N-methyl-N- (2-pyridyl) ] aminoethyl, 2- (N-formyl, N-methyl) aminoethyl, or 4- [N-methyl-N- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) amino] butyl.

[0042] Subject: As used herein, the term “subject” or “test subject” refers to any organism to which a compound or composition is administered in accordance with the present disclosure e.g., for experimental, diagnostic, prophylactic and / or therapeutic purposes. Typical subjects include animals (e.g., mammals such as mice, rats, rabbits, non-human primates, and humans; insects; worms; etc. ) and plants. In some embodiments, a subject is a human. In some embodiments, a subject may be suffering from and / or susceptible to a disease, disorder and / or condition.

[0043] Substantially: As used herein, the term “substantially” refers to the qualitative condition of exhibiting total or near-total extent or degree of a characteristic or property of interest. One of ordinary skill in the biological and / or chemical arts will understand that biological and chemical phenomena rarely, if ever, go to completion and / or proceed to completeness or achieve or avoid an absolute result. The term “substantially” is therefore used herein to capture the potential lack of completeness inherent in many biological and / or chemical phenomena.

[0044] Susceptible to: An individual who is “susceptible to” a disease, disorder and / or condition is one who has a higher risk of developing the disease, disorder and / or condition than does a member of the general public. In some embodiments, an individual who is susceptible to a disease, disorder and / or condition is predisposed to have that disease, disorder and / or condition. In some embodiments, an individual who is susceptible to a disease, disorder and / or condition may not have been diagnosed with the disease, disorder and / or condition. In some embodiments, an individual who is susceptible to a disease, disorder and / or condition may exhibit symptoms of the disease, disorder and / or condition. In some embodiments, an individual who is susceptible to a disease, disorder and / or condition may not exhibit symptoms of the disease, disorder and / or condition. In some embodiments, an individual who is susceptible to a disease, disorder, and / or condition will develop the disease, disorder, and / or condition. In some embodiments, an individual who is susceptible to a disease, disorder, and / or condition will not develop the disease, disorder, and / or condition.

[0045] Therapeutic agent: As used herein, the term “therapeutic agent” in general refers to any agent that elicits a desired effect (e.g., a desired biological, clinical, or pharmacological effect) when administered to a subject. In some embodiments, an agent is considered to be a therapeutic agent if it demonstrates a statistically significant effect across an appropriate population. In some embodiments, an appropriate population is a population of subjects suffering from and / or susceptible to a disease, disorder or condition. In some embodiments, an appropriate population is a population of model organisms. In some embodiments, an appropriate population may be defined by one or more criterion such as age group, gender, genetic background, preexisting clinical conditions, prior exposure to therapy. In some embodiments, a therapeutic agent is a substance that alleviates, ameliorates, relieves, inhibits, prevents, delays onset of, reduces severity of, and / or reduces incidence of one or more symptoms or features of a disease, disorder, and / or condition in a subject when administered to the subject in an effective amount. In some embodiments, a “therapeutic agent” is an agent that has been or is required to be approved by a government agency before it can be marketed for administration to humans. In some embodiments, a “therapeutic agent” is an agent for which a medical prescription is required for administration to humans. In some embodiments, a therapeutic agent is a provided compound.

[0046] Therapeutically effective amount: As used herein, the term “therapeutically effective amount” means an amount of a substance (e.g., a therapeutic agent, composition, and / or formulation) that elicits a desired biological response when administered as part of a therapeutic regimen. In some embodiments, a therapeutically effective amount of a substance is an amount that is sufficient, when administered to a subject suffering from or susceptible to a disease, disorder, and / or condition, to treat, diagnose, prevent, and / or delay the onset of the disease, disorder, and / or condition. As will be appreciated by those of ordinary skill in this art, the effective amount of a substance may vary depending on such factors as the desired biological endpoint, the substance to be delivered, the target cell or tissue, etc. For example, the effective amount of compound in a formulation to treat a disease, disorder, and / or condition is the amount that alleviates, ameliorates, relieves, inhibits, prevents, delays onset of, reduces severity of and / or reduces incidence of one or more symptoms or features of the disease, disorder, and / or condition. In some embodiments, a therapeutically effective amount is administered in a single dose; in some embodiments, multiple unit doses are required to deliver a therapeutically effective amount.

[0047] Treat: As used herein, the term “treat, ” “treatment, ” or “treating” refers to any method used to partially or completely alleviate, ameliorate, relieve, inhibit, prevent, delay onset of, reduce severity of, and / or reduce incidence of one or more symptoms or features of a disease, disorder, and / or condition. Treatment may be administered to a subject who does not exhibit signs of a disease, disorder, and / or condition. In some embodiments, treatment may be administered to a subject who exhibits only early signs of the disease, disorder, and / or condition, for example for the purpose of decreasing the risk of developing pathology associated with the disease, disorder, and / or condition.

[0048] Unsaturated: The term "unsaturated, " as used herein, means that a moiety has one or more units of unsaturation.

[0049] As those skilled in the art will appreciate, methods and compositions described herein relating to provided compounds generally also apply to pharmaceutically acceptable salts of such compounds. CERTAIN EMBODIMENTS OF COMPOUNDS

[0050] Among other things, the present disclosure provides compounds that are useful for various purposes. In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of formula I or a salt thereof. In some embodiments, a provided compound is a salt. In some embodiments, a provided compound is a pharmaceutically acceptable salt.

[0051] Certain embodiments for various variables in various formulae (e.g., formula I and formulae in various schemes) are described herein as examples. Those skilled in the art reading the present disclosure will be able to select an embodiment for each variable and combine them; such combinations are within the scope of the present disclosure. Those skilled in the art also appreciate that embodiments described for one variable (e.g., R) may be utilized for other variables that can be such variable (e.g., R’, R1, R2, R3, etc. that can be R) . A

[0052] In some embodiments, A is R as described herein.

[0053] In some embodiments, A is hydrogen. In some embodiments, A is not hydrogen.

[0054] In some embodiments, A is -N (R’) 2 wherein each R is independently as described herein. In some embodiments, A is -NHR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, A is -NHR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, A is -NHR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, A is -NH2.

[0055] In some embodiments, A is halogen. In some embodiments, A is -F. In some embodiments, A is -Cl. In some embodiments, A is -Br. In some embodiments, A is -I.

[0056] In some embodiments, A is wherein each variable is independently as described herein. In some embodiments, A is wherein each Ra is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2, wherein each R’ is independently as described herein and m is 1, 2, 3, 4, or 5. Ring A

[0057] As described herein, Ring A is optionally substituted (independent of m) . In some embodiments, m is 0 and A is Ring A.

[0058] In some embodiments, Ring A is an optionally substituted ring selected from a 6-10 membered aryl ring and a 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 6-10 membered aryl ring. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted phenyl ring. In some embodiments, Ring A is a phenyl ring. In some embodiments, Ring A is optionally substituted  (unless indicated otherwise, the indicated attachment site is to L1 and Ring A can be bonded to – (Ra) m as described herein) . In some embodiments, Ring A is optionally substituted In some embodiments, Ring A is  In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is optionally substituted In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 3-10 membered cycloalkyl ring. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.

[0059] In some embodiments, A is Ring A as described herein (e.g., above) . In some embodiments, Ring A is optionally substituted phenyl. In some embodiments, Ring A is phenyl. In some embodiments, Ring A is phenyl optionally substituted with halogen. In some embodiments, Ring A is phenyl optionally substituted with -F. In some embodiments, Ring A is 2-fluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 3-fluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 4-fluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 2, 3-difluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 2, 4-difluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 2, 5-difluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 2, 6-difluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 3, 4-difluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 3, 5-difluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 2, 4, 6-trifluorophenyl. In some embodiments, Ring A is 3, 4, 5-trifluorophenyl. In some embodiments, Ring A is optionally substituted 1-naphthyl. In some embodiments, Ring A is optionally substituted 2-naphthyl. In some embodiments, Ring A is 1-naphthyl. In some embodiments, Ring A is 2-naphthyl.

[0060] In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms each of which is nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is a 6-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur wherein one is nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, a ring has two heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) . In some embodiments, Ring A is optionally substituted In some embodiments, A is such a Ring A. In some embodiments, such a Ring A is substituted; in some embodiments, it is unsubstituted.

[0061] In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms both of which are nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 1 heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) . In some embodiments, A is such a Ring A. In some embodiments, such a Ring A is substituted; in some embodiments, it is unsubstituted.

[0062] In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms all of which are nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms both of which are nitrogen. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 1 heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Ring A is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, Ring A is optionally substituted In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) . In some embodiments, A is such a Ring A. In some embodiments, such a Ring A is substituted; in some embodiments, it is unsubstituted.

[0063] In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 3-10 (e.g., 3-7, 5-10, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered cycloaliphatic ring. In some embodiments, it is saturated. In some embodiments, it is partially saturated. In some embodiments, it is 3-membered. In some embodiments, it is 4-membered. In some embodiments, it is 5-membered. In some embodiments, it is 6-membered. In some embodiments, it is 7-membered. In some embodiments, it is 8-membered. In some embodiments, it is 9-membered. In some embodiments, it is 10-membered. In some embodiments, it is monocyclic. In some embodiments, it is bicyclic. In some embodiments, it is polycyclic.

[0064] In some embodiments, Ring A is an optionally substituted 3-10 (e.g., 3-7, 5-10, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered heterocyclyl ring having 1-4 (e.g., 1-3, 1-2, 2-4, 1, 2, 3, 4, etc. ) heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, it is saturated. In some embodiments, it is partially saturated. In some embodiments, it is 3-membered. In some embodiments, it is 4-membered. In some embodiments, it is 5-membered. In some embodiments, it is 6-membered. In some embodiments, it is 7-membered. In some embodiments, it is 8-membered. In some embodiments, it is 9-membered. In some embodiments, it is 10-membered. In some embodiments, it is monocyclic. In some embodiments, it is bicyclic. In some embodiments, it is polycyclic. Ra

[0065] In some embodiments, Ra is -H. In some embodiments, Ra is not -H. In some embodiments, Ra is R’ as described herein. In some embodiments, Ra is R as described herein. In some embodiments, Ra is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Ra is -OR’ wherein R’ is R as described herein. In some embodiments, Ra is -OR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Ra is -OR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, Ra is -OH. In some embodiments, Ra is halogen. In some embodiments, Ra is -F. In some embodiments, Ra is -Cl. In some embodiments, Ra is -Br. In some embodiments, Ra is -I. In some embodiments, Ra is -CN. In some embodiments, Ra is -NO2. In some embodiments, Ra is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein. In some embodiments, Ra is -N (R) 2 wherein each R is independently as described herein. In some embodiments, Ra is -N (R) 2 wherein each R is independently -H or optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Ra is -N (R) 2 wherein each R is independently -H or optionally substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, Ra is -NHR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Ra is -NHR wherein R is as described herein. In some embodiments, Ra is -NHR wherein R is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Ra is -NHR wherein R is optionally substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, Ra is -NH2. In some embodiments, each Ra is independently halogen or optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, each Ra is independently halogen. In some embodiments, each Ra is -F.

[0066] In some embodiments, A is wherein each of Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, and Ra5 is independently Ra as described herein. In some embodiments, Ra is Ra1 as described herein. In some embodiments, Ra is Ra2 as described herein. In some embodiments, Ra is Ra3 as described herein. In some embodiments, Ra is Ra4 as described herein. In some embodiments, Ra is Ra5 as described herein.

[0067] In some embodiments, Ra1 is H. In some embodiments, Ra1 is halogen. In some embodiments, Ra1 is F. In some embodiments, Ra1 is Cl. In some embodiments, Ra1 is Br. In some embodiments, Ra1 is I. In some embodiments, Ra1 is –CN. In some embodiments, Ra1 is -NO2. In some embodiments, Ra1 is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Ra1 is -OH. In some embodiments, Ra1 is -OMe. In some embodiments, Ra1 is –OCF3. In some embodiments, Ra1 is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein.

[0068] In some embodiments, Ra1 is R’. In some embodiments, Ra1 is R. In some embodiments, Ra1 is optionally substituted group C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Ra1 is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra1 is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra1 is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra1 is –CF3.

[0069] In some embodiments, Ra2 is H. In some embodiments, Ra2 is halogen. In some embodiments, Ra2 is F. In some embodiments, Ra2 is Cl. In some embodiments, Ra2 is Br. In some embodiments, Ra2 is I. In some embodiments, Ra2 is –CN. In some embodiments, Ra2 is -NO2. In some embodiments, Ra2 is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Ra2 is -OH. In some embodiments, Ra2 is -OMe. In some embodiments, Ra2 is –OCF3. In some embodiments, Ra2 is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein.

[0070] In some embodiments, Ra2 is R’. In some embodiments, Ra2 is R. In some embodiments, Ra2 is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Ra2 is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra2 is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra2 is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra2 is –CF3.

[0071] In some embodiments, Ra3 is H. In some embodiments, Ra3 is halogen. In some embodiments, Ra3 is F. In some embodiments, Ra3 is Cl. In some embodiments, Ra3 is Br. In some embodiments, Ra3 is I. In some embodiments, Ra3 is –CN. In some embodiments, Ra3 is -NO2. In some embodiments, Ra3 is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Ra3 is -OH. In some embodiments, Ra3 is -OMe. In some embodiments, Ra3 is –OCF3. In some embodiments, Ra3 is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein.

[0072] In some embodiments, Ra3 is R’. In some embodiments, Ra3 is R. In some embodiments, Ra3 is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Ra3 is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra3 is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra3 is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra3 is –CF3.

[0073] In some embodiments, Ra4 is H. In some embodiments, Ra4 is halogen. In some embodiments, Ra4 is F. In some embodiments, Ra4 is Cl. In some embodiments, Ra4 is Br. In some embodiments, Ra4 is I. In some embodiments, Ra4 is –CN. In some embodiments, Ra4 is -NO2. In some embodiments, Ra4 is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Ra4 is -OH. In some embodiments, Ra4 is -OMe. In some embodiments, Ra4 is –OCF3. In some embodiments, Ra4 is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein.

[0074] In some embodiments, Ra4 is R’. In some embodiments, Ra4 is R. In some embodiments, Ra4 is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Ra4 is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra4 is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra4 is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra4 is –CF3.

[0075] In some embodiments, Ra5 is H. In some embodiments, Ra5 is halogen. In some embodiments, Ra5 is F. In some embodiments, Ra5 is Cl. In some embodiments, Ra5 is Br. In some embodiments, Ra5 is I. In some embodiments, Ra5 is –CN. In some embodiments, Ra5 is -NO2. In some embodiments, Ra5 is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Ra5 is -OH. In some embodiments, Ra5 is -OMe. In some embodiments, Ra5 is –OCF3. In some embodiments, Ra5 is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein.

[0076] In some embodiments, Ra5 is R’. In some embodiments, Ra5 is R. In some embodiments, Ra5 is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Ra5 is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra5 is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra5 is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, Ra5 is –CF3.

[0077] In some embodiments, A is and Ra is -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein.

[0078] In some embodiments, A is and Ra is -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -R’ as described herein. In some embodiments, A is and Ra is R as described herein. In some embodiments, A is and Ra is optionally substituted from C1-C6 aliphatic. In some embodiments, A is and Ra is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is  and Ra is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is  and Ra is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is –CF3.

[0079] In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is R as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OMe. In some embodiments, A is and Ra is -OCF3.

[0080] In some embodiments, A is and Ra halogen. In some embodiments, A is and Ra is F. In some embodiments, A is and Ra is Cl. In some embodiments, A is and Ra is Br. In some embodiments, A is and Ra is I.

[0081] In some embodiments, A is and Ra is -CN.

[0082] In some embodiments, A is and Ra is -NO2.

[0083] In some embodiments, A is and Ra is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently H or optionally substituted C1-C6 alkyl group. In some embodiments, A is and Ra is -NH2

[0084] In some embodiments, A is and Ra is -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein.. In some embodiments, A is and Ra is -R’ as described herein. In some embodiments, A is and Ra is R as described herein. In some embodiments, A is and Ra is optionally substituted from C1-C6 aliphatic. In some embodiments, A is and Ra is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is –CF3.

[0085] In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is R as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OMe. In some embodiments, A is and Ra is -OCF3.

[0086] In some embodiments, A is and Ra halogen. In some embodiments, A is  and Ra is F. In some embodiments, A is and Ra is Cl. In some embodiments, A is and Ra is Br. In some embodiments, A is and Ra is I.

[0087] In some embodiments, A is and Ra is -CN.

[0088] In some embodiments, A is and Ra is -NO2.

[0089] In some embodiments, A is and Ra is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently H or optionally substituted C1-C6 alkyl group. In some embodiments, A is and Ra is -NH2.

[0090] In some embodiments, A is and Ra is -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein.. In some embodiments, A is and Ra is -R’ as described herein. In some embodiments, A is and Ra is R as described herein. In some embodiments, A is and Ra is optionally substituted from C1-C6 aliphatic. In some embodiments, A is and Ra is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is –CF3.

[0091] In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is R as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is C1-C6 aliphatic optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is C1-C6 alkyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OR’ wherein R’ is methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is and Ra is -OMe. In some embodiments, A is and Ra is -OCF3.

[0092] In some embodiments, A is and Ra halogen. In some embodiments, A is  and Ra is F. In some embodiments, A is and Ra is Cl. In some embodiments, A is and Ra is Br. In some embodiments, A is and Ra is I.

[0093] In some embodiments, A is and Ra is -CN.

[0094] In some embodiments, A is and Ra is -NO2.

[0095] In some embodiments, A is and Ra is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is and Ra is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently H or optionally substituted C1-C6 alkyl group. In some embodiments, A is and Ra is -NH2.

[0096] In some embodiments, A is and each Ra is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein.

[0097] In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra4 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra4 is independently halogen, –CN, or methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra4 is independently halogen or –CN. In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra4 is independently methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is  wherein each of Ra2 and Ra4 is independently –CF3. In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra4 is independently halogen.

[0098] In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra3 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra3 is independently halogen, –CN, or methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra3 is independently halogen or –CN. In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra3 is independently methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is  wherein each of Ra1 and Ra3 is independently –CF3. In some embodiments, A is  wherein each of Ra1 and Ra3 is independently halogen.

[0099] In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra2 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra2 is independently halogen, –CN, or methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra2 is independently halogen or –CN. In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra2 is independently methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is  wherein each of Ra1 and Ra2 is independently –CF3. In some embodiments, A is wherein each of Ra1 and Ra2 is independently halogen.

[0100] In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra3 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra3 is independently halogen, –CN, or methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra3 is independently halogen or –CN. In some embodiments, A is wherein each of Ra2 and Ra3 is independently methyl group optionally substituted by halogen. In some embodiments, A is  wherein each of Ra2 and Ra3 is independently –CF3. In some embodiments, A is  wherein each of Ra2 and Ra3 is independently halogen.

[0101] In some embodiments, A is and each Ra is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein.

[0102] In some embodiments, A is wherein each of Ra1, Ra3, and Ra5 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and each R’ is independently as described herein. In some embodiments, A is wherein each of Ra1, Ra3, and Ra5 is independently halogen.

[0103] In some embodiments, A is selected from: m

[0104] In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1-5. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3. In some embodiments, m is 4. In some embodiments, m is 5.

[0105] In some embodiments, m is 0, and Ring A is an unsubstituted ring as described herein. In some embodiments, m is 0 and Ring A is a substituted ring as described herein. In some embodiments, m is 1-5 and Ring A is an unsubstituted ring as described herein. In some embodiments, m is 1-5 and Ring A is a substituted ring as described herein. L1

[0106] In some embodiments, L1 is a bond. In some embodiments, L1 is not a bond.

[0107] In some embodiments, L1 is -O-.

[0108] In some embodiments, L1 is -N (R’) -wherein R’ is as described herein. In some embodiments, L1 is -NH-. In some embodiments, R’ is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, R’ is optionally substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, R’ is C1-C6 alkyl.

[0109] In some embodiments, L1 is an optionally substituted bivalent group selected from C1-C8 aliphatic and C1-C8 heteroaliphatic having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, L1 is an optionally substituted bivalent C1-C8 aliphatic group. In some embodiments, L1 is an optionally substituted C1-C8 alkylene. In some embodiments, a chain is linear. In some embodiments, a chain is branched. In some embodiments, a chain comprises a cycloaliphatic unit.

[0110] In some embodiments, L1 is optionally substituted -CH2-. In some embodiments, L1 is -CH2-. In some embodiments, L1 is substituted -CH2-. In some embodiments, L1 is -CH2-optionally substituted with halogen, -CN, or C1-C6 alkyl which is optionally substituted with halogen. In some embodiments, L1 is -CH2-optionally substituted with C1-4 alkyl. In some embodiments, L1 is –CH (CH3) -. In some embodiments, L1 is –C (CH3) 2-. In some embodiments, L1 is –CH (CN) -.

[0111] In some embodiments, L1 is an optionally substituted bivalent C1-C8 heteroaliphatic group having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, such a heteroaliphatic group is linear. In some embodiments, it is branched. In some embodiments, it comprises a ring having 0-14 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, there is one heteroatom. In some embodiments, there are two heteroatoms. In some embodiments, there are three heteroatoms. In some embodiments, there are four heteroatoms. In some embodiments, such a heteroaliphatic group comprises -O-. In some embodiments, L1 is -O- (optionally substituted bivalent C1-C8 aliphatic) -wherein the optionally substituted bivalent C1-C8 aliphatic group is as described herein. In some embodiments, L1 is optionally substituted -O-C1-C8 alkylene-. R1

[0112] In some embodiments, R1 is -H. In some embodiments, R1 is not -H. In some embodiments, R1 is optionally substituted C1-6 aliphatic. In some embodiments, R1 is optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, R1 is C1-6 alkyl. In some embodiments, R1 is methyl. In some embodiments, R1 is ethyl. R2

[0113] In some embodiments, R2 is R’ described herein. In some embodiments, R2 is R as described herein. In some embodiments, R2 is -H. In some embodiments, R2 is optionally substituted C1-6 aliphatic. In some embodiments, R2 is optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, R2 is methyl. In some embodiments, R2 is ethyl. In some embodiments, R2 is -OR wherein R is as described herein.

[0114] In some embodiments, R2 is halogen. In some embodiments, R2 is F. In some embodiments, R2 is Cl. In some embodiments, R2 is Br. In some embodiments, R2 is I. In some embodiments, R2 is -CN. In some embodiments, R2 is -NO2. In some embodiments, R2 is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein. In some embodiments, R2 is -NHR’ wherein R’ is as described herein. Z

[0115] In some embodiments, Z is wherein each of L2, M, Q, and n is independently as described herein. In some embodiments, Z is wherein each of L2, M, R3, and n is independently as described herein. In some embodiments, Z is wherein each of L2 and Q is independently as described herein. In some embodiments, Z is wherein each of Q and n is independently as described herein. L2

[0116] In some embodiments, L2 is optionally substituted -CH2-. In some embodiments, L2 is -CH2-. In some embodiments, each hydrogen in -CH2-is independently and optionally substituted by R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 wherein R’ is C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl. In some embodiments, L2 is -CH2-optionally substituted with halogen or C1-C6 alkyl which optionally substituted with halogen. In some embodiments, L2 is -CH2-optionally substituted with C1-C6 alkyl which optionally substituted with halogen. In some embodiments, L2 is -CH2-optionally substituted with C1-C6 alkyl. In some embodiments, L2 is -CH2-substituted with C1-C6 alkyl.

[0117] In some embodiments, L2 is -CH (RL) -wherein RL is R as described herein. In some embodiments, R is optionally substituted C1-6 aliphatic. In some embodiments, R is optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, R is C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl. In some embodiments, R is C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl.

[0118] In some embodiments, L2 is –CH (CH3) -. In some embodiments, L2 is wherein the right side is bonded to rest of Z. In some embodiments, L2 is wherein the right side is bonded to rest of Z. In some embodiments, L2 is –CH (CH2CH3) -. In some embodiments, L2 is –C (CH3) 2-. In some embodiments, L2 is substituted -CH2-. In some embodiments, L2 is substituted -CH2-, the carbon of which is chiral and is R. In some embodiments, L2 is substituted -CH2-, the carbon of which is chiral and is S. R3

[0119] In some embodiments, R3 is R’ as described herein. In some embodiments, R3 is halogen. In some embodiments, R3 is F. In some embodiments, R3 is Cl. In some embodiments, R3 is Br. In some embodiments, R3 is I. In some embodiments, R3 is -CN. In some embodiments, R3 is -NO2. In some embodiments, R3 is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein.

[0120] In some embodiments, R3 is R’ described herein. In some embodiments, R3 is R as described herein. In some embodiments, R3 is H or an optionally substituted group selected from C1-C6 aliphatic, C1-C6 heteroaliphatic having 1-3 heteroatoms, 3-10 membered cycloaliphatic, 3-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms, 6-10 membered aryl-C1-C6 aliphatic, and 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms-C1-C6 aliphatic. In some embodiments, R3 is H. In some embodiments, R3 is optionally substituted C1-6 aliphatic. In some embodiments, R3 is C1-6 alkyl. In some embodiments, R3 is methyl. In some embodiments, R3 is ethyl.  n

[0121] In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. Q

[0122] In some embodiments, Q is -O-. In some embodiments, Q is -CH2-. In some embodiments, Q is –CHF–. In some embodiments, Q is -C (O) -. In some embodiments, Q is –CF2–. In some embodiments, Q is In some embodiments, Q is –C (OH) (CF) 3–. In some embodiments, Q is –CH (CF3) –. In some embodiments, Q is M

[0123] As defined herein, M is wherein each variable is independently as described herein. In some embodiments, p is 0 and C is Ring C. In some embodiments, Ring C is an unsubstituted ring as described herein (independent of p) . In some embodiments, Ring C is a substituted ring as described herein (independent of p) . Ring C

[0124] In some embodiments, Ring C is an optionally substituted ring selected from a 6-10 membered aryl ring and a 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is optionally substituted 6-10 membered aryl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted phenyl ring. In some embodiments, Ring C is a phenyl ring. In some embodiments, Ring C is a substituted phenyl ring. In some embodiments, Ring C is 4-hydroxyphenyl. In some embodiments, Ring C is 4-carboxylic acid phenyl. In some embodiments, Ring C is 3-carboxylic acid phenyl. In some embodiments, Ring C is 4-trifluoromethoxyphenyl. In some embodiments, Ring C is 4-methoxyphenyl. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted naphthyl ring. In some embodiments, Ring C is a naphthyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1-naphthyl ring. In some embodiments, Ring C is a 1-naphthyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 2-naphthyl ring. In some embodiments, Ring C is a 2-naphthyl ring. In some embodiments, M is such a Ring C. In some embodiments, such a Ring C is substituted; in some embodiments, it is unsubstituted.

[0125] In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having a heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms each of which is nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms wherein one is nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) . In some embodiments, Ring C is an optionally substituted pyrrolyl ring. In some embodiments, Ring C is a pyrrolyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-pyrrol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1H-pyrrol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted pyrazolyl ring. In some embodiments, Ring C is a pyrazolyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-pyrazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1H-pyrazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-pyrazol-3-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1H-pyrazol-3-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-pyrazol-4-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1H-pyrazol-4-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-pyrazol-5-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1H-pyrazol-5-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted imidazolyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-imidazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an imidazolyl ring. In some embodiments, Ring C is an 1H-imidazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted triazolyl ring. In some embodiments, Ring C is a triazolyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1, 2, 3-triazolyl ring. In some embodiments, Ring C is a 1, 2, 3-triazolyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-1, 2, 3-triazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1H-1, 2, 3-triazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1, 2, 4-triazolyl ring. In some embodiments, Ring C is a 1, 2, 4-triazolyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-1, 2, 4-triazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1H-1, 2, 4-triazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted tetrazolyl ring. In some embodiments, Ring C is a tetrazolyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 1H-tetrazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 1H-tetrazol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted pyridinyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 2-pyridinyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 3-pyridinyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 4-pyridinyl ring. In some embodiments, Ring C is a pyridinyl ring. In some embodiments, Ring C is a 2-pyridinyl ring. In some embodiments, Ring C is a 3-pyridinyl ring. In some embodiments, Ring C is a 4-pyridinyl ring. In some embodiments, Ring C is a 6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl ring. In some embodiments, Ring C is a 2-hydroxypyridin-4-yl (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) ring. In some embodiments, Ring C is optionally substituted a pyrrolyl ring. In some embodiments, Ring C is a pyrrolyl ring. In some embodiments, Ring C is a 2, 5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is  In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is In some embodiments, Ring C is optionally substituted  In some embodiments, Ring C is In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, M is such a Ring C. In some embodiments, such a Ring C is substituted; in some embodiments, it is unsubstituted.

[0126] In some embodiments, Ring C is an optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms both of which are nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 1 heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) . In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is  In some embodiments, Ring C is optionally substituted In some embodiments, Ring C is In some embodiments, M is such a Ring C. In some embodiments, such a Ring C is substituted; in some embodiments, it is unsubstituted.

[0127] In some embodiments, Ring C is an optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms all of which are nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms both of which are nitrogen. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 1 heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) . In some embodiments, M is such a Ring C. In some embodiments, such a Ring C is substituted; in some embodiments, it is unsubstituted.

[0128] In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is saturated. In some embodiments, Ring C is partially unsaturated. In some embodiments, Ring C is 3-membered. In some embodiments, Ring C is 4-membered. In some embodiments, Ring C is 5-membered. In some embodiments, Ring C is 6-membered. In some embodiments, Ring C is 7-membered. In some embodiments, Ring C is 8-membered. In some embodiments, Ring C is 9-membered. In some embodiments, Ring C is 10-membered. In some embodiments, Ring C is monocyclic. In some embodiments, Ring C is bicyclic. In some embodiments, Ring C is polycyclic. In some embodiments, there is one carbon atom in Ring C. In some embodiments, there are two or more carbon atoms in Ring C. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 3-7 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 3-7 membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 3-6 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 3-6 membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 5-6 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 5-6 membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 5-membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 5-membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 6-membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 6-membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted bicyclic 6-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted monocyclic 6-10 membered heterocyclyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted pyrrolidinyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted pyrrolidine-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is a pyrrolidinyl ring. In some embodiments, Ring C is a pyrrolidine-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted piperidinyl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted piperidine-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is a piperidinyl ring. In some embodiments, Ring C is a piperidine-1-yl ring. In some embodiments, Ring C is an optionally substituted azepane ring. In some embodiments, M is such a Ring C. In some embodiments, such a Ring C is substituted; in some embodiments, it is unsubstituted.

[0129] In some embodiments, each substituent on Ring C is independently selected from halogen, -CN, -ORs, -N (Rs) 2, -C (O) ORs, -C (O) N (Rs) 2, and -S (O) 2N (Rs) 2, wherein each Rs is independently -H, C1-C6 aliphatic or C1-C6 haloaliphatic. Rc

[0130] In some embodiments, Rc is R’ described herein. In some embodiments, Rc is R as described herein. In some embodiments, Rc is -H. In some embodiments, Rc is optionally substituted C1-6 aliphatic. In some embodiments, Rc is optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, Rc is methyl. In some embodiments, Rc is ethyl. In some embodiments, Rc is propyl. In some embodiments, Rc is isopropyl. In some embodiments, Rc is isopropyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 3-10 membered cycloaliphatic. In some embodiments, Rc is optionally substituted 3-10 membered cycloalkyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted cyclopropyl. In some embodiments, Rc is cyclopropyl.

[0131] In some embodiments, Rc is optionally substituted 3-10 (e.g., 3-7, 5-6, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered cycloaliphatic. In some embodiments, Rc is optionally substituted 3-10 (e.g., 3-7, 5-6, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered cycloalkyl.

[0132] In some embodiments, Rc is optionally substituted C1-C6 heteroaliphatic having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.

[0133] In some embodiments, Rc is optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is saturated. In some embodiments, Rc is partially unsaturated. In some embodiments, Rc is 3-membered. In some embodiments, Rc is 4-membered. In some embodiments, Rc is 5-membered. In some embodiments, Rc is 6-membered. In some embodiments, Rc is 7-membered. In some embodiments, Rc is 8-membered. In some embodiments, Rc is 9-membered. In some embodiments, Rc is 10-membered. In some embodiments, Rc is monocyclic. In some embodiments, Rc is bicyclic. In some embodiments, Rc is polycyclic. In some embodiments, there is one carbon atom in Rc. In some embodiments, there are two or more carbon atoms in Rc. In some embodiments, Rc is optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 3-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 3-10 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 3-7 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 3-7 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 3-6 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 3-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 5-6 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 5-6 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 5-membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 5-membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 6-membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 6-membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted bicyclic 6-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted monocyclic 6-10 membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted pyrrolidinyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted pyrrolidine-1-yl. In some embodiments, Rc is pyrrolidinyl. In some embodiments, Rc is pyrrolidine-1-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted piperidine-1-yl. In some embodiments, Rc is piperidinyl. In some embodiments, Rc is piperidine-1-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted pyrrolyl. In some embodiments, Rc is pyrrolyl. In some embodiments, Rc is 2, 5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl.

[0134] In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-10 membered aryl. In some embodiments, Rc is optionally substituted phenyl. In some embodiments, Rc is phenyl. In some embodiments, Rc is substituted phenyl. In some embodiments, Rc is 4-hydroxyphenyl. In some embodiments, Rc is 4-trifluoromethoxyphenyl. In some embodiments, Rc is 4-methoxyphenyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted naphthyl. In some embodiments, Rc is naphthyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1-naphthyl. In some embodiments, Rc is 1-naphthyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 2-naphthyl. In some embodiments, Rc is 2-naphthyl.

[0135] In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having a heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms each of which is nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 6-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms wherein one is nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 5-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) . In some embodiments, Rc is optionally substituted pyrrolyl. In some embodiments, Rc is pyrrolyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-pyrrol-1-yl. In some embodiments, Rc is 1H-pyrrol-1-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted pyrazolyl. In some embodiments, Rc is pyrazolyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-pyrazol-1-yl. In some embodiments, Rc is 1H-pyrazol-1-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-pyrazol-3-yl. In some embodiments, Rc is 1H-pyrazol-3-yl. In some embodiments, Rc is 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-pyrazol-4-yl. In some embodiments, Rc is 1H-pyrazol-4-yl. In some embodiments, Rc is 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-pyrazol-5-yl. In some embodiments, Rc is 1H-pyrazol-5-yl. In some embodiments, Rc is 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted imidazolyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-imidazol-1-yl. In some embodiments, Rc is imidazolyl. In some embodiments, Rc is 1H-imidazol-1-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted triazolyl. In some embodiments, Rc is triazolyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1, 2, 3-triazolyl. In some embodiments, Rc is 1, 2, 3-triazolyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-1, 2, 3-triazol-1-yl. In some embodiments, Rc is 1H-1, 2, 3-triazol-1-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1, 2, 4-triazolyl. In some embodiments, Rc is 1, 2, 4-triazolyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-1, 2, 4-triazol-1-yl. In some embodiments, Rc is 1H-1, 2, 4-triazol-1-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted tetrazolyl. In some embodiments, Rc is tetrazolyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 1H-tetrazol-1-yl. In some embodiments, Rc is 1H-tetrazol-1-yl. In some embodiments, Rc is optionally substituted pyridinyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 2-pyridinyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 3-pyridinyl. In some embodiments, Rc is optionally substituted 4-pyridinyl. In some embodiments, Rc is pyridinyl. In some embodiments, Rc is 2-pyridinyl. In some embodiments, Rc is 3-pyridinyl. In some embodiments, Rc is 4-pyridinyl. In some embodiments, Rc is 6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl. In some embodiments, Rc is hydroxypyridin-4-yl (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) . In some embodiments, Rc is optionally substituted  In some embodiments, Rc is

[0136] In some embodiments, Rc is optionally substituted bicyclic 9-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms both of which are nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having 1 heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Rc is optionally substituted 9-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) .

[0137] In some embodiments, Rc is optionally substituted bicyclic 10-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 3 heteroatoms all of which are nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms one of which is nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 2 heteroatoms both of which are nitrogen. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having 1 heteroatom selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having a nitrogen atom. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having an oxygen atom. In some embodiments, Rc is optionally substituted 10-membered heteroaryl ring having a sulfur atom. In some embodiments, a ring has a single heteroatom. In some embodiments, a ring has two or more heteroatoms at least one of which is nitrogen. In some embodiments, each is nitrogen. In some embodiments, all heteroatoms are the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from the other heteroatom (s) .

[0138] In some embodiments, Rc is -C (O) OR wherein R is as described herein. In some embodiments, Rc is -COOH. In some embodiments, Rc is -COOR wherein R is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Rc is -COOR wherein R is optionally substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, Rc is -COOR wherein R is C1-C6 alkyl. In some embodiments, Rc is -COOCH3.

[0139] In some embodiments, Rc is -OR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Rc is -OR wherein R is as described herein. In some embodiments, Rc is -OH. In some embodiments, Rc is -OR wherein R is optionally substituted C1-C6 aliphatic. In some embodiments, Rc is -OR wherein R is optionally substituted C1-C6 alkyl. In some embodiments, Rc is -OR wherein R is C1-C6 alkyl. In some embodiments, Rc is -OR wherein R is C1-C6 haloalkyl. In some embodiments, Rc is -OCH3. In some embodiments, Rc is -OCF3.

[0140] In some embodiments, Rc is halogen. In some embodiments, Rc is F. In some embodiments, Rc is Cl. In some embodiments, Rc is Br. In some embodiments, Rc is I. In some embodiments, Rc is -CN. In some embodiments, Rc is -NO2. In some embodiments, Rc is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently as described herein. In some embodiments, Rc is -NHR’ wherein R’ is as described herein. In some embodiments, Rc is =O. p

[0141] In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1-5. In some embodiments, p is 1. In some embodiments, p is 2. In some embodiments, p is 3. In some embodiments, p is 4. In some embodiments, p is 5.

[0142] In some embodiments, p is 0, and Ring C is an unsubstituted ring as described herein. In some embodiments, p is 0 and Ring C is a substituted ring as described herein. In some embodiments, p is 1-5 and Ring C is an unsubstituted ring as described herein. In some embodiments, p is 1-5 and Ring C is a substituted ring as described herein.

[0143] For example, in some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted  In some embodiments, M is optionally substituted phenyl. In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted pyridinyl. In some embodiments, M is optionally substituted 2-pyridinyl. In some embodiments, M is optionally substituted 3-pyridinyl. In some embodiments, M is optionally substituted 4-pyridinyl. In some embodiments, M is In some embodiments, M is  In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is  In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is In some embodiments, M is In some embodiments, M is In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted phenyl. In some embodiments, M is 4-substitued phenyl. In some embodiments, M is In some embodiments, M is In some embodiments, M is In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted 2-pyridyl. In some embodiments, M is optionally substituted 3-pyridyl. In some embodiments, M is optionally substituted 4-pyridyl. In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is optionally substituted  In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted In some embodiments, M is In some embodiments, M is optionally substituted pyrrolidinyl. In some embodiments, M is optionally substituted pyrrolidine-1-yl. In some embodiments, M is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, M is optionally substituted piperidine-1-yl. In some embodiments, Rc is methyl.

[0144] In some embodiments,  is In some embodiments, Z is wherein each variable is independently as described herein. In some embodiments, Z is

[0145] In some embodiments,  is In some embodiments, Z is

[0146] In some embodiments,  is In some embodiments, Z is Z is

[0147] In some embodiments, Z is R’

[0148] Various variables in the present disclosure can independently be R’. Certain embodiments for R’ are described below as examples. Those skilled in the art reading the present disclosure appreciate that embodiments that are described for a variable that can be R’ and fall within the definition of R’ can be embodiments for R’ as well. Those skilled in the art reading the present disclosure further appreciate that embodiments for R’, e.g., those described for R’, those described for a variable that can be R’ and within the definition of R’, etc., can be embodiments for a variable that can be R’.

[0149] In some embodiments, R’ is R as described herein. In some embodiments, R’ is -OR wherein R is as described herein. In some embodiments, R’ is -C (O) R wherein R is as described herein. In some embodiments, R’ is -C (O) OR wherein R is as described herein. In some embodiments, R’ is -S (O) 2R wherein R is as described herein. In some embodiments, R’ is -H. In some embodiments, R’ is not -H. In some embodiments, two R’ a re R and are taken together to form a ring as described herein. R

[0150] Various variables in the present disclosure can independently be R. Certain embodiments for R are described below as examples. Those skilled in the art reading the present disclosure appreciate that embodiments that are described for a variable that can be R and fall within the definition of R can be embodiments for R as well. Those skilled in the art reading the present disclosure further appreciate that embodiments for R, e.g., those described for R, those described for a variable that can be R and within the definition of R, etc., can be embodiments for a variable that can be R.

[0151] In some embodiments, R is -H. In some embodiments, R is not -H. In some embodiments, R is optionally substituted C1-8 aliphatic. In some embodiments, R is optionally substituted C1-8 alkyl. In some embodiments, R is optionally substituted C1-6 aliphatic. In some embodiments, R is optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, R is optionally substituted -CH2-C3-6 cycloaliphatic. In some embodiments, R is optionally substituted -CH2-C3-6 cycloaliphatic. In some embodiments, R is optionally substituted -CH2-C3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R is methyl. In some embodiments, R is ethyl. In some embodiments, R is isopropyl. In some embodiments, R is -CF3. In some embodiments, R is -CH2CF3. In some embodiments, R is butyl. In some embodiments, R is t-butyl.

[0152] In some embodiments, R is optionally substituted 3-10 membered (e.g., 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 5-7, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) cycloaliphatic. In some embodiments, R is optionally substituted C3-10 cycloalkyl. In some embodiments, R is optionally substituted cyclopropyl. In some embodiments, R is optionally substituted cyclobutyl. In some embodiments, R is optionally substituted cyclopentyl. In some embodiments, R is optionally substituted cyclohexyl.

[0153] In some embodiments, R is optionally substituted C1-C6 heteroaliphatic having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur C1-C6 heteroaliphatic having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted C1-C6 heteroaliphatic having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur C1-C6 heteroaliphatic having 1 heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is heteroalkyl.

[0154] In some embodiments, R is optionally substituted 3-10 (e.g., 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 5-7, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 3-membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 3-membered heterocyclyl having one heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 4-membered heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 5-membered heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 6-membered heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 7-membered heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 8-membered heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 9-membered heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 10-membered heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, there is one carbon atom in a heterocyclyl ring. In some embodiments, there are two or more (e.g., 2-9, 2-6, 2-4, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, etc. ) carbon atoms in a heterocyclyl ring.

[0155] In some embodiments, R is optionally substituted phenyl. In some embodiments, R is phenyl. In some embodiments, R is optionally substituted naphthyl. In some embodiments, R is optionally substituted 1-naphthyl. In some embodiments, R is optionally substituted 2-naphthyl. In some embodiments, R is naphthyl.

[0156] In some embodiments, R is optionally substituted 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 5-10 membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 5-membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 5-membered heteroaryl having 1 heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 6-membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted 6-membered heteroaryl having 1 heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted bicyclic 8-10 membered aromatic ring having 1-6 heteroatoms nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted bicyclic 9-membered aromatic ring having 1-6 heteroatoms nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted bicyclic 10-membered aromatic ring having 1-6 heteroatoms nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted bicyclic 9-membered aromatic ring having 1 heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, R is optionally substituted bicyclic 10-membered aromatic ring having 1 heteroatom nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, at least one heteroatom is nitrogen. In some embodiments, at least one heteroatom is oxygen. In some embodiments, at least one heteroatom is sulfur. In some embodiments, each heteroatom is the same. In some embodiments, at least one heteroatom is different from another heteroatom.

[0157] Various optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, heteroaliphatic, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups described for, e.g., Rc, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 and R14 are useful embodiments for R as well.

[0158] In some embodiments, two groups that are R or can be R are taken together with their intervening atom (s) to form an optionally substituted 3-10 membered, monocyclic, bicyclic or polycyclic ring having, in addition to the intervening atom (s) , 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, a formed ring is substituted. In some embodiments, a formed ring is unsubstituted. In some embodiments, a formed ring is 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, or 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10-membered. In some embodiments, a formed ring is 3-9 membered. In some embodiments, a formed ring is 3-7 membered. In some embodiments, a formed ring is 4-10 membered. In some embodiments, a formed ring is 4-7 membered. In some embodiments, a formed ring is 5-10 membered. In some embodiments, a formed ring is 5-7 membered. In some embodiments, a formed ring is 3-membered. In some embodiments, a formed ring is 4-membered. In some embodiments, a formed ring is 5-membered. In some embodiments, a formed ring is 6-membered. In some embodiments, a formed ring is 7-membered. In some embodiments, a formed ring is 8-membered. In some embodiments, a formed ring is 9-membered. In some embodiments, a formed ring is 10-membered. In some embodiments, a formed ring is monocyclic. In some embodiments, a formed ring is bicyclic. In some embodiments, a formed ring is polycyclic. In some embodiments, a formed ring has no heteroatoms in addition to the intervening atom (s) . In some embodiments, a formed ring has 1-6, e.g., 1-5, 1-3, or 1, 2, 3, 4, 5, or 6 heteroatoms in addition to the intervening atom (s) . In some embodiments, a formed ring is saturated. In some embodiments, a formed ring is partially unsaturated. In some embodiments, a formed ring comprises one or more aromatic ring. In some embodiments, a formed ring is bicyclic or polycyclic, and each monocyclic ring unit is independently 3-10 (e.g., 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, or 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) membered, saturated, partially unsaturated or aromatic and having 0-5 heteroatoms. In some embodiments, each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, a monocyclic ring unit is saturated. In some embodiments, a monocyclic ring unit is partially unsaturated. In some embodiments, a monocyclic ring unit is aromatic. In some embodiments, a monocyclic ring unit is heteroaromatic. Those skilled in the art appreciate that intervening atom (s) , e.g., of groups taken together to form a ring, are typically atoms on the shortest path connecting such groups if multiple paths exist.

[0159] As described herein, various groups may be optionally substituted. Substituents are routinely utilized in chemistry including in development of various therapeutics. Many substituents can be utilized in accordance with the present disclosure. In some embodiments, an optionally substituted group is unsubstituted. In some embodiments, an optionally substituted group is substituted. Substituents are preferably those that result in the formation of compounds for a desired property, activity, use, etc., as described herein. In some embodiments, compounds are stable for therapeutic use as described herein. The term “stable, ” as used herein, refers to compounds that are not substantially altered when subjected to conditions to allow for their production, detection, and, in certain embodiments, their recovery, purification, and use for one or more of the purposes disclosed herein. In some embodiments, a substituent is a hydrocarbon group. In some embodiments, a substituent comprises a heteroatom. In some embodiments, a substituent comprises multiple heteroatoms. In some embodiments, each atom in a substituent is independently selected from hydrogen, carbon, halogen, nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus and silicon. In some embodiments, each atom in a substituent is independently selected from hydrogen, carbon, halogen, nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, each atom in a substituent is independently selected from hydrogen, carbon, fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the total number of carbon and non-halogen heteroatom (s) in a substituent is about or no more than about 1; in some embodiments, it is no more than about 2; in some embodiments, it is no more than about 3; in some embodiments, it is no more than about 4; in some embodiments, it is no more than about 5; in some embodiments, it is no more than about 6; in some embodiments, it is no more than about 7; in some embodiments, it is no more than about 8; in some embodiments, it is no more than about 9; in some embodiments, it is no more than about 10; in some embodiments, it is no more than about 11; in some embodiments, it is no more than about 12; in some embodiments, it is no more than about 13; in some embodiments, it is no more than about 14; in some embodiments, it is no more than about 15; in some embodiments, it is no more than about 20. In some embodiments, the total number of carbon and non-halogen heteroatom (s) in each substituent is independently no more than about 20. In some embodiments, the total number of carbon and non-halogen heteroatom (s) in each substituent is independently no more than about 15. In some embodiments, the total number of carbon and non-halogen heteroatom (s) in each substituent is independently no more than about 10. In some embodiments, the total number of carbon and non-halogen heteroatom (s) in each substituent is independently no more than about 6.

[0160] In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof.

[0161] In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof.

[0162] In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof.

[0163] In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof.

[0164] In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof. In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of or a salt thereof. In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof. In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of or a salt thereof. In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof. In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of or a salt thereof. In some embodiments, RL is optionally substituted C1-6 aliphatic. In some embodiments, RL is optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, RL is methyl.

[0165] In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof.

[0166] In some embodiments, a provided compound is a compound having the structure of  or a salt thereof.

[0167] In some embodiments, a provided compound is a compound selected from Compounds 1-41 or a salt thereof in the Exemplification. In some embodiments, a compound is a pharmaceutically acceptable salt of a compound selected from Compounds 1-41 in the Exemplification.

[0168] Among other things, provided compounds comprise core structures that can spatially present various groups so that they are useful for various uses as described herein, e.g., for modulating MRGPRX2 activity. Certain useful groups described in US 20220112174, WO 2022152853, WO 2022073905, WO2021092240, WO2021092262, etc., may be utilized in accordance with the present disclosure (e.g., R1 described therein may be utilized as -L1-A) .

[0169] In some embodiments, one or more isotopes may be utilized or enriched in compounds of the present disclosure at one or more locations. For example, in some embodiments, deuterium is utilized or enriched at one or more positions. In some embodiments, an enrichment is about or at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99%more than a natural abundance as applicable. In some embodiments, a level of an isotope at a position is about or at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99%of all compound molecules.

[0170] Among other things, the present disclosure provides stereochemically pure, e.g., enantiomerically pure, compounds with purities as described herein. In some embodiments, a compound is stereochemically pure. In some embodiments, a compound is enantiomerically pure. In some embodiments, a provided composition is enriched for one enantiomer over the other, or with respect to a chiral center, for one configuration over the other. For example, in some embodiments, the percentage of an enantiomer, or one configuration with respect to a chiral center, is about or at least about 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 99.5%. In some embodiments, it is about or at least about 60%. In some embodiments, it is about or at least about 65%. In some embodiments, it is about or at least about 70%. In some embodiments, it is about or at least about 75%. In some embodiments, it is about or at least about 80%. In some embodiments, it is about or at least about 85%. In some embodiments, it is about or at least about 90%. In some embodiments, it is about or at least about 95%. In some embodiments, it is about or at least about 96%. In some embodiments, it is about or at least about 97%. In some embodiments, it is about or at least about 98%. In some embodiments, it is about or at least about 99%. In some embodiments, it is about or at least about 99.5%. In some embodiments, the (S) enantiomer or configuration is enriched. In some embodiments, the (R) enantiomer or configuration is enriched.

[0171] In some embodiments, a compound has a purity of about 95%-100% (e.g., about 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%or more, or about 96%-100%, 97%-100%, 98%-100%, 99%-100%, 95-99%, 95%-99.5%, 95%-99.9%, etc. ) . In some embodiments, a compound has a diastereomeric purity of about 95%-100% (e.g., about 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%or more, or about 96%-100%, 97%-100%, 98%-100%, 99%-100%, 95-99%, 95%-99.5%, 95%-99.9%, etc. ) . In some embodiments, a compound has an enantiomeric purity of about 95%-100% (e.g., about 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%or more, or about 96%-100%, 97%-100%, 98%-100%, 99%-100%, 95-99%, 95%-99.5%, 95%-99.9%, etc. ) . In some embodiments, a percentage is weight percentage. In some embodiments, a percentage is about or at least about 95%. In some embodiments, a percentage is about or at least about 96%. In some embodiments, a percentage is about or at least about 97%. In some embodiments, a percentage is about or at least about 98%. In some embodiments, a percentage is about or at least about 99%. In some embodiments, a percentage is about or at least about 99.5%. In some embodiments, a percentage is about or at least about 99.9%. In some embodiments, a percentage is about 100%. Manufacturing

[0172] In some embodiments, the present disclosure provides various technologies, e.g., reagents, intermediates, conditions, etc. for preparing compounds and compositions as described herein. Those skilled in the art appreciate that many technologies are available and can be utilized in accordance with the present disclosure.

[0173] For example, in some embodiments, the present disclosure provides a method for preparing a compound, wherein the compound is a compound of formula I or a salt thereof, comprising reacting a compound of formula B-1: or a salt thereof, wherein LG is a leaving group and each other variable is independently as described herein,  with a compound of formula C-1, C-2 or C-3: or a salt thereof.

[0174] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of formula B-1 or a salt thereof. In some embodiments, a compound of formula B-1 is an Intermediate B compound in the Exemplification or a salt thereof. In some embodiments, the present disclosure provides a compound of formula C-1 or a salt thereof. In some embodiments, a compound of formula C-1 is an Intermediate C compound in the Exemplification or a salt thereof. In some embodiments, the present disclosure provides a compound of formula C-2 or a salt thereof. In some embodiments, a compound of formula C-2 is an Intermediate C compound in the Exemplification or a salt thereof. In some embodiments, the present disclosure provides a compound of formula C-3 or a salt thereof. In some embodiments, a salt is a HCl salt. In some embodiments, a compound of formula C-3 is an Intermediate C compound in the Exemplification or a salt thereof.

[0175] Those skilled in the art appreciate that various technologies may be utilized for reacting a compound of formula B-1 or a salt thereof with a compound of formula C-1, C-2 or C-3 or a salt thereof. Certain useful technologies are described in the Examples. In some embodiments, LG is halogen. In some embodiments, LG is -Br. In some embodiments, LG is -I. In some embodiments, LG is -OS (O) 2R, wherein R is optionally substituted C1-6 aliphatic or phenyl. In some embodiments, LG is -OTs. In some embodiments, LG is -OTf. In some embodiments, a reaction is performed in the presence of a salt, e.g., an iodide salt (e.g., KI) . In some embodiments, a reaction is performed in the presence of silver salt (e.g., AgNO3) . In some embodiments, a reaction is performed in the presence of a base, e.g., TEA. In some embodiments, a reaction is performed in a suitable solvent, e.g., DMF. In some embodiments, a reaction is performed at a temperature higher than ambient temperature, e.g., at about 30, 40, 50, 60, 65, 70 ℃ or higher.

[0176] In some embodiments, the present disclosure provides a method for preparing a compound, wherein the compound is a compound of formula I or a salt thereof, comprising reacting a compound of formula B-2: or a salt thereof, wherein each variable is independently as described herein, with a compound of formula  C-4: Z-Rx, C-4 or a salt thereof, wherein Z is as described herein, and Rx is -COOH or a derivative thereof.

[0177] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of formula B-2 or a salt thereof. In some embodiments, a compound of formula B-2 is an Intermediate B compound in the Exemplification or a salt thereof. In some embodiments, the present disclosure provides a compound of formula C-4 or a salt thereof. In some embodiments, a compound of formula C-4 is an Intermediate C compound in the Exemplification or a salt thereof. In some embodiments, Rx is -COOH. In some embodiments, Rx is an activated form of -COOH, e.g., -C (O) -LG wherein LG is halogen. In some embodiments, Rx is -C (O) -LG wherein LG is -F or -Cl.

[0178] Various technologies may be utilized to prepare compounds of formulae B-1, B-2, C-1, C-2, C-3 and C-4, or salts thereof in accordance with the present disclosure. Certain such technologies are described in the Examples.

[0179] Those skilled in the art appreciate that various technologies may be utilized for reacting a compound of formula B-2 or a salt thereof with a compound of formula C-4 or a salt thereof. Certain useful technologies are described in the Examples. In some embodiments, a reaction is an amidation reaction. In some embodiments, a reaction is performed in the presence of a coupling reagent, e.g., those described in the Examples (e.g., HATU) . In some embodiments, a reaction is performed in the presence of a base, e.g., DIEA. In some embodiments, a reaction is performed in a suitable solvent, e.g., DMF. In some embodiments, a reaction is performed at a temperature higher than ambient temperature, e.g., at about 30, 40, 50, 60, 65, 70 ℃ or higher.

[0180] As appreciated by those skilled in the art, in chemical reactions various groups, e.g., hydroxyl, amino, carboxyl, etc. may be protected to avoid undesired reactions. Many technologies for protection / deprotection are available to those skilled in the art and may be utilized in accordance with the present disclosure. Certain such technologies are described herein including exemplified in the Examples (e.g., protection / deprotection of -OH, -COOH, etc. ) .

[0181] Various chemical reactions are typically performed in a solvent. In some embodiments, a reaction is performed in a single solvent, e.g., DCM, THF, Et2O, EtOH, toluene, etc. In some embodiments, a reaction is performed in a mixture of two or more solvents. In some embodiments, a solvent is polar. In some embodiments, a solvent is non-polar. In some embodiments, a solvent is protic. In some embodiments, a solvent is non-protic. In some embodiments, a solvent is polar but is not protic. Suitable solvents for various reactions are available to those skilled in the art and can be utilized in accordance with the present disclosure.

[0182] In some embodiments, a reaction is conducted under an inert atmosphere, e.g., N2, Ar, etc. In some embodiments, a reaction is conducted with exposure to air. In some embodiments, a reaction is conducted under anhydrous conditions, e.g., with reagents, solvents, vessels, etc., properly dried. In some embodiments, a reaction is conducted in the presence of significant of water (e.g., about or more than about 0.1, 0.5, or 1 equivalent) .

[0183] In some embodiments, reactions are performed, or are performed for periods of time, at temperatures that are higher or lower than or about a standard ambient temperature (25 ℃) . In some embodiments, a reaction temperature is lower than a standard ambient temperature. In some embodiments, a temperature is about or no more than about -78, -60, -50, -40, -30, -20, -10, 0 or 10 ℃. In some embodiments, a temperature is about or no more than about 10 ℃. In some embodiments, a temperature is about or no more than about 15 ℃. In some embodiments, a temperature is about or no more than about 20 ℃. In some embodiments, a reaction temperature is about a standard ambient temperature. In some embodiments, a reaction temperature is higher than a standard ambient temperature. In some embodiments, a reaction temperature is about or at least about 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, or 100 ℃. In some embodiments, a reaction comprises refluxing in a boiling solvent system, e.g., in ether, toluene, etc. In some embodiments, temperature changes during a reaction process, e.g., increasing from a lower temperature to a higher temperature, decreasing from a higher temperature to a lower temperature, or both.

[0184] In some embodiments, a product is selectively produced over another potential product. In some embodiments, a product is produced with chemoselectivity, stereoselectivity and / or regioselectivity. In some embodiments, a selectivity is presented as a ratio, e.g., of one product over another. In some embodiments, a ratio is about or at least about 1.5: 1, 2: 1, 2.5: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1, 6: 1, 7: 1, 8: 1, 9: 1, 10: 1, 11: 1, 12: 1, 13: 1, 14: 1, 15: 1, 16: 1, 17: 1, 18: 1, 19: 1, 20: 1, 25: 1, 30: 1, 40: 1, 50: 1, 60: 1, 70: 1, 80: 1, 90: 1, 100: 1, 200: 1, 500: 1 or more.

[0185] Reactions may be performed for a variety of time lengths. In some embodiments, reactions complete instantly. In some embodiments, reaction times varies from minutes to hours to days, e.g., 5, 10, 15, 20, 30, 45 minutes, or 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 20 or 22 hours, or one or two days or longer. Those skilled in the art can use various technologies to determine when to terminate reactions, e.g., based on consumption of starting materials, products formation, by-products formation, etc.

[0186] In some embodiments, the present disclosure provides compounds of high purity. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.7%, or 99.9%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 80%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 85%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 90%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 95%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 96%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 97%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 98%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 99%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 99.5%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 99.7%. In some embodiments, purity of a compound is or greater than about 99.9%.

[0187] In some embodiments, the present disclosure provides compounds of high stereochemical purity. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.7%, or 99.9%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 80%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 85%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 90%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 95%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 96%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 97%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 98%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 99%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 99.5%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 99.7%. In some embodiments, stereochemical purity of a compound is or greater than about 99.9%.

[0188] In some embodiments, the present disclosure provides compounds of high enantiomeric purity. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.7%, or 99.9%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 80%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 85%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 90%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 95%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 96%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 97%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 98%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 99%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 99.5%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 99.7%. In some embodiments, enantiomeric purity of a compound is or greater than about 99.9%.

[0189] Stereochemically pure, e.g., enantiomerically pure, compounds and compositions can be prepared utilizing various technologies in accordance with the present disclosure. For example, in some embodiments, they can be prepared through separation including chiral separation; in some embodiments, they can be prepared through stereoselective synthesis.

[0190] Various technologies can be utilized to prepare provided compounds in accordance with the present disclosure. Certain useful technologies are described in the Examples. Certain technologies described in US 20220112174, WO 2022152853, WO 2022073905, WO2021092240 or WO2021092262 for preparing or assessing compounds may be utilized in accordance with the present disclosure. Use

[0191] In certain embodiments, the present disclosure provides a method for modulating MRGPRX2 activity by contacting MRGPRX2 receptor with an effective amount of a compound or a pharmaceutical composition as described herein.

[0192] In certain embodiments, the present disclosure provides a method for modulating MRGPRX2 activity in a system comprising MRGPRX2, comprising administering or delivering to the system an effective amount of a compound or a pharmaceutical composition as described herein. In some embodiments, a system is or comprises a cell. In some embodiments, a system is or comprises a tissue. In some embodiments, a system is or comprises an organ. In some embodiments, a system is or comprises an organism. In some embodiments, a system is a subject. In some embodiments, a system is an animal. In some embodiments, a system is a human. In some embodiments, a system expresses MRGPRX2. In some embodiments, a method reduces MRGPRX2 activity level compared absence of a provided compound. In some embodiments, a reduction is about or at least about 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 95%.

[0193] In certain embodiments, the present disclosure provides a method for preventing a condition, disorder or disease, comprising administering to a subject susceptible thereto an effective amount of a provided compound or composition. In certain embodiments, the present disclosure provides a method for treating a condition, disorder or disease, comprising administering to a subject suffering therefrom an effective amount of a provided compound or composition. In certain embodiments, the present disclosure provides a method for preventing a condition, disorder or disease, comprising delivering to a subject susceptible thereto an effective amount of a provided compound or composition. In certain embodiments, the present disclosure provides a method for treating a condition, disorder or disease, comprising delivering to a subject suffering therefrom an effective amount of a provided compound or composition. In some embodiments, a compound is administered or delivered as a pharmaceutically acceptable salt form. In some embodiments, a composition is a pharmaceutical composition. In some embodiments, to deliver a provided compound, a prodrug thereof may be administered.

[0194] In some embodiments, a compound is utilized in a racemic form. In some embodiments, a composition is a stereorandom mixture of multiple stereoisomers. For example, in some embodiments, a composition is a stereorandom mixture of two enantiomers. In some embodiments, a compound is utilized in a stereochemically pure form as described herein. In some embodiments, a compound is utilized in an enantiomerically pure form. In some embodiments, a composition is enriched for one or more stereoisomers over the others as described herein. In some embodiments, a composition is enriched for an enantiomer as described herein. In some embodiments, a composition is stereochemically pure. In some embodiments, a composition is enantiomerically pure.

[0195] In some embodiments, a condition, disorder or disease is a MRGPRX2-associated condition, disorder or disease. In some embodiments, a condition, disorder or disease is associated with MRGPRX2 activation.

[0196] In some embodiments, a condition, disorder or disease is or comprises chronic itch, cholestatic pruritus, contact dermatitis, chronic spontaneous urticaria, chronic inducible urticaria, atopic dermatitis, mastocytosis, rosacea, cold urticaria, allergic blepharitis, bullous pemphigoid, candidiasis, chicken pox, dermatitis herpetiformis, cercarial dermatitis, tinea cruris, dyshidrotic dermatitis, or uremic pruritus. In some embodiments, a condition, disorder or disease is chronic itch, cholestatic pruritus, contact dermatitis, chronic spontaneous urticaria, chronic inducible urticaria, atopic dermatitis, mastocytosis, rosacea, cold urticaria, allergic blepharitis, bullous pemphigoid, candidiasis, chicken pox, dermatitis herpetiformis, cercarial dermatitis, tinea cruris, dyshidrotic dermatitis, or uremic pruritus.

[0197] In some embodiments, a condition, disorder or disease comprises chronic spontaneous urticaria. In some embodiments, a condition, disorder or disease comprises chronic inducible urticaria. In some embodiments, a condition, disorder or disease comprises atopic dermatitis. In some embodiments, a condition, disorder or disease is chronic spontaneous urticaria. In some embodiments, a condition, disorder or disease is chronic inducible urticaria. In some embodiments, a condition, disorder or disease is atopic dermatitis.

[0198] In some embodiments, a condition, disorder or disease is or comprises Crohns disease, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, fibromyalgia, nasal polyps, neuropathic pain, inflammatory pain, drug induced anaphylactoid reactions, metabolic syndrome, gastro-oesophageal reflux, asthma, cough, or migraine. In some embodiments, a condition, disorder or disease is Crohns disease, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, fibromyalgia, nasal polyps, neuropathic pain, inflammatory pain, drug induced anaphylactoid reactions, metabolic syndrome, gastro-oesophageal reflux, asthma, cough, or migraine.

[0199] In some embodiments, a condition, disorder or disease is or comprises drug induced anaphylactoid reactions. In some embodiments, a condition, disorder or disease is drug induced anaphylactoid reactions.

[0200] In some embodiments, a condition, disorder or disease is associated with administration or delivery of an agent that can activate MRGPRX2 but can also provide another activity or can be utilized as a therapeutic agent for treating a condition, disorder or disease.

[0201] In some embodiments, the present disclosure provides methods for preventing or treating a condition, disorder or disease associated with administration of an agent, comprising administering or delivering to a subject an effective amount of a provided compound or composition. In some embodiments, the present disclosure provides methods for preventing a condition, disorder or disease associated with administration of an agent, comprising administering to a subject an effective amount of a provided compound or composition. In some embodiments, the present disclosure provides methods for treating a condition, disorder or disease associated with administration of an agent, comprising administering to a subject an effective amount of a provided compound or composition. In some embodiments, an agent can activate MRGPRX2. In some embodiments, an agent is antibiotic medication. In some embodiments, an antibiotic medication is vancomycin, ciprofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin, or ofloxacin. In some embodiments, an agent is a hormone modulating agent. In some embodiments, a hormone modulating agent is cetrorelix, sermorelin, octreotide, or leuprolide. In some embodiments, an agent is a neuromuscular blocking agent. In some embodiments, a neuromuscular blocking agent is atracurium or rocuronium. In some embodiments, an agent is icatibant.

[0202] In certain embodiments, a compound as described herein can be used together with another therapeutic agent as a combination therapy to prevent or treat a condition, disorder or disease. In some embodiments, a condition, disorder or disease is associated with MRGPRX2 activation. In some embodiments, a provided compound can reduce a condition, disorder or disease associated with MRGPRX2 activation. In certain embodiments, a condition, disorder or disease is associated with MRGPRX2 activation is chronic spontaneous urticaria. In certain embodiments, a therapeutic agent is an IgE-binding agent, such as omalizumab. In certain embodiments, a therapeutic agent is a cytokine blocking agent, such as dupilumab or tezepelumab. In certain embodiments, a therapeutic agent is barzolvolimab. In certain embodiments, a therapeutic agent is cyclosporine. In certain embodiments, a therapeutic agent is corticosteroid. In certain embodiments, a therapeutic agent is antihistamine agents, such as chlorpheniramine, hydroxyzine, diphenhydramine, loratadine, cetirizine, terfenadine, or mizolastine. In certain embodiments, a therapeutic agent is a Siglec-8 agonist, such as lirentelimab (AK-002) . In certain embodiments, a therapeutic agent is a Siglec-6 agonist, such as AK-006. In certain embodiments, a therapeutic agent is a Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, such as remibrutinib.

[0203] In some embodiments, a provided compound is administered or delivered concurrently with another therapeutic agent. In some embodiments, a provided compound is administered or delivered in a single composition with another therapeutic agent. In some embodiments, a provided compound is administered or delivered concurrently with another therapeutic agent but in different compositions. In some embodiments, a provided compound is administered or delivered prior to another therapeutic agent (e.g., about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 days, or about 1, 2, 3, 4, or 5 weeks, or about 1, 2, 3, 4, or 5 months prior to another therapeutic agent) . In some embodiments, a provided compound is administered or delivered after another therapeutic agent (e.g., about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 days, or about 1, 2, 3, 4, or 5 weeks, or about 1, 2, 3, 4, or 5 months after another therapeutic agent) . In some embodiments, a provided compound is administered or delivered when a subject is under the therapeutic effect of another therapeutic agent.

[0204] In some embodiments, the present disclosure provides a method for improving adherence to a dosage regimen of an agent, comprising administering or delivering to a subject receiving the agent an effective amount of the compound or pharmaceutical composition as described herein. In some embodiments, the present disclosure provides a method for improving a single dose, total dose, dose frequency, and / or treatment duration of an agent, comprising administering or delivering to a subject receiving the agent an effective amount of the compound or pharmaceutical composition as described herein. In some embodiments, the amount of a single dose is increased. In some embodiments, the amount of a total dose in a period of time is increased. In some embodiments, dose frequency during a period of time is increased. In some embodiments, a period of time is about or at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 days, or about or at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 weeks, or about or at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 months, or about or at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 years. In some embodiments, treatment duration is increased.

[0205] In some embodiments, a subject is an adult patient. In some embodiments, a subject is a pediatric patient.

[0206] Certain conditions, disorders or diseases are described in US 20220112174, WO 2022152853, WO 2022073905, WO2021092240 or WO2021092262; such conditions, disorders or diseases are incorporated herein by reference. Pharmaceutical Compositions and Administration

[0207] In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition that comprise a provided compound, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition that can deliver a provided compound, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, a present compound is in a pharmaceutically acceptable salt form, e.g., in a formulation, for administration, for delivery, etc.

[0208] Various technologies, e.g., routes, modes, dosage regimens, etc. may be utilized to administer and / or deliver provided compounds and compositions in accordance with the present disclosure. In some embodiments, a route and / or mode of administration can vary depending upon desired results. One with skill in the art, i.e., a physician, is aware that dosage regimens can be adjusted to provide a desired response, e.g., a therapeutic response. Methods of administration include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intrathecal, intravaginal, transdermal, rectal, by inhalation, or topical, particularly to the ears, nose, eyes, or skin. In some embodiments, a mode of administration is left to discretion of a practitioner.

[0209] In some embodiments, compounds can be incorporated into and administered as pharmaceutical compositions. Such pharmaceutical compositions are useful for, among other things, administration and delivery to a subject in vivo or ex vivo. In some embodiments, pharmaceutical compositions also contain a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutical agent that does not itself induce an immune response harmful to the individual receiving a composition, and which may be administered without undue toxicity. Pharmaceutically acceptable carriers (or excipients) include, but are not limited to, liquids such as water, saline, glycerol, sugars and ethanol. Additionally, auxiliary substances, such as wetting or emulsifying agents, pH buffering substances, and the like, may be present in such vehicles.

[0210] Compounds in pharmaceutical compositions may be provided as pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, salts can be formed with many acids, including but not limited to, hydrochloric, sulfuric, acetic, lactic, tartaric, malic, succinic, benzenesulfonic, etc. In some embodiments, salts can be formed with bases. In some embodiments, salts are alkali, alkaline earth metal, or ammonium salts, e.g., sodium, calcium, diethanolamine, ethanolamine, trialkylamine salts, etc.

[0211] In some embodiments, salts are more soluble in aqueous or other protonic solvents than corresponding, free acid or base forms. In some embodiments, a pharmaceutical composition may be a lyophilized powder. In some embodiments, a pharmaceutical composition comprises a provided compound, e.g., a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof dissolved in a pharmaceutically acceptable buffer. In some embodiments, a buffer is a saline buffer. In some embodiments, a buffer has a pH around 7.4.

[0212] Pharmaceutical compositions can include solvents (aqueous or non-aqueous) , solutions (aqueous or non-aqueous) , emulsions (e.g., oil-in-water or water-in-oil) , suspensions, syrups, elixirs, dispersion and suspension media, coatings, isotonic and absorption promoting or delaying agents, compatible with pharmaceutical administration or in vivo contact or delivery. Aqueous and non-aqueous solvents, solutions and suspensions may include suspending agents and thickening agents. In some embodiments, pharmaceutical compositions or formulations are tablets (coated or uncoated) , capsules (hard or soft) , microbeads, powder, granules and / or crystals. Supplementary active compounds (e.g., preservatives, antibacterial, antiviral and antifungal agents) can also be incorporated into pharmaceutical compositions.

[0213] Pharmaceutical compositions can be formulated to be compatible with a particular route of administration or delivery as set forth herein or known to one of skill in the art.

[0214] In some embodiments, provided compositions are suitable for parenteral administration. In some embodiments, such compositions comprise aqueous and non-aqueous solutions, suspensions or emulsions of active compounds, which preparations are typically sterile and can be isotonic with blood of intended recipients. Non-limiting illustrative examples include water, buffered saline, Hanks's olution, Ringer's solution, dextrose, fructose, ethanol, animal, vegetable or synthetic oils. Aqueous injection suspensions may contain substances which increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran. Additionally, suspensions of active compounds may be prepared as appropriate oil injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. Optionally, a suspension may also contain suitable stabilizers or agents which increase solubility to allow for the preparation of highly concentrated solutions.

[0215] Co-solvents and adjuvants may be added to compositions and formulations. Non-limiting examples of co-solvents contain hydroxyl groups or other polar groups, for example, alcohols, such as isopropyl alcohol; glycols, such as propylene glycol, polyethyleneglycol, polypropylene glycol, glycol ether; glycerol; polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters. Adjuvants include, for example, surfactants such as, soya lecithin and oleic acid; sorbitan esters such as sorbitan trioleate; and polyvinylpyrrolidone.

[0216] After pharmaceutical compositions have been prepared, they may be placed in an appropriate container and labeled for treatment. Such labeling can include amount, frequency, and method of administration.

[0217] Various pharmaceutical compositions and delivery systems appropriate for compositions, methods and uses of the present disclosure are known in the art (see, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st Edition. Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins, 2005) and can be utilized in accordance with the present disclosure.

[0218] In some embodiments, the present disclosure provides methods for delivering provided compounds and compositions into cells, animals or subjects. In some embodiments, such methods include contacting a subject (e.g., a cell or tissue of a subject) with, or administering or delivering to a subject (e.g., a subject such as a mammal or human) a provided compound, e.g., a compound of formula I or a salt thereof, or a composition thereof.

[0219] A compound or composition described herein can be administered in a sufficient or effective amount to a subject (or a cell, tissue or organ thereof) in need thereof. Doses can vary and may depend upon the type, onset, progression, severity, frequency, duration, or probability of a condition, disorder or disease to which treatment is directed, a clinical endpoint desired, previous or simultaneous treatments, general health, age, gender, race or immunological competency of a subject and other factors that will be appreciated by a skilled artisan. Dose amount, number, frequency or duration may be proportionally increased or reduced, as indicated by efficacy, any adverse side effects, complications or other risk factors of a treatment or therapy and the status of a subject. A skilled artisan will appreciate factors that may influence dosage and timing required to provide an amount sufficient for providing a therapeutic or prophylactic benefit.

[0220] A dose to achieve a therapeutic effect will vary based on several factors including route of administration, amount to achieve a therapeutic effect, specific condition, disorder or disease treated, any host immune response to administered compound or composition, stability of administered compound or composition, etc.

[0221] An effective amount or a sufficient amount can be provided in a single administration, may require multiple administrations, and, can be, administered alone or in combination with another composition (e.g., comprising or delivering another therapeutic agent) . For example, an amount may be proportionally increased as indicated by the need of a subject, type, status and severity of a condition, disorder or disease treated and / or side effects (if any) of treatment. Amounts considered effective also include amounts that result in a reduction of the use of another treatment, therapeutic regimen or protocol.

[0222] In some embodiments, pharmaceutical compositions comprise or deliver active ingredients, e.g., compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, in effective amounts to achieve intended purposes e.g., therapeutic purposes. Various technologies may be utilized to determine therapeutically effective amounts in accordance with the present disclosure. Therapeutic doses can depend on, among other factors, ages and general conditions of subjects, severity of conditions, disorders or diseases, etc. In some embodiments, therapeutically effective amounts in humans may fall in a relatively broad range that may be determined by medical practitioners based on responses of individual patients.

[0223] In some embodiments, methods and uses of the present disclosure include delivery and administration systemically, regionally or locally, or by any route, for example, by injection or infusion or orally. In some embodiments, delivery of a pharmaceutical composition in vivo may generally be accomplished via injection using a conventional syringe, although other delivery methods such as convection-enhanced delivery can also be used In some embodiments, compounds and compositions may be delivered subcutaneously, epidermally, intradermally, intrathecally, intraorbitally, intramucosally, intraperitoneally, intravenously, intra-pleurally, intraarterially, orally, intrahepatically, via the portal vein, or intramuscularly. In some embodiments, modes of administration include oral and pulmonary administration, suppositories, and transdermal applications. Clinicians specializing in treating patients may determine optimal routes for administration of compounds and compositions as described herein.

[0224] Certain technologies for formulation, administration, or delivery are described in US 20220112174, WO 2022152853, WO 2022073905, WO2021092240 or WO2021092262; such technologies are incorporated herein by reference.

[0225] Among other things, the present disclosure provides the following Embodiments: 1. A compound, wherein the compound has the structure of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: A is R, -N (R’) 2, halogen, or Ring A is an optionally substituted ring selected from a 6-10 membered aryl ring, a 3-8  membered cycloaliphatic ring, a 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and a 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; each Ra is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2; m is 0-5; L1 is a bond, -O-, -N (R’) -, or an optionally substituted bivalent group selected from C1-C8  aliphatic and C1-C8 heteroaliphatic having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; R1 is R; R2 is R’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2; Z is selected from L2 is optionally substituted – (CH2) –, or L2 is -CH (RL) -, wherein RL is R; M is Ring C is an optionally substituted group selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered  heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; each Rc is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, -N (R’) 2, =O or -C (O) OR; p is 0-5; R3 is R’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2; n is 0, 1, or 2; Q is –O–, –CH2–, –CHF–, -C (O) -, –CF2–,  –C (OH) (CF) 3–, –CH (CF3) –, or each R’ is independently R, -OR, -C (O) R, -C (O) OR, or -S (O) 2R; each R is independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C8  aliphatic, 3-10 membered cycloaliphatic, C1-C6 heteroaliphatic having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, 3-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; or two R groups on the same atom are optionally and independently taken together with the atom to  form an optionally substituted 3-10 membered ring having, in addition to the atom, 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; or two R groups on two atoms are optionally and independently taken together with their intervening  atoms to form an optionally substituted 3-10 membered ring having, in addition to the intervening atoms, 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 2. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein A is 3. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein Ring A is an optionally  substituted 6-10 membered aryl ring. 4. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein Ring A is an optionally  substituted phenyl ring. 5. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is optionally substituted 6. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is 7. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is optionally substituted 8. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is 9. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is an optionally substituted 3-10  (e.g., 3-7, 5-10, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered cycloaliphatic ring. 10. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is an optionally substituted 3-10  (e.g., 3-7, 5-10, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ) membered heterocyclyl ring having 1-4 (e.g., 1-3, 2-4, 1, 2, 3, 4, etc. ) heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 11. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is an optionally substituted 5-10  membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 12. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is an optionally substituted 5-10  membered heteroaryl ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 13. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is an optionally substituted 5-6  membered heteroaryl ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 14. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is an optionally substituted 9- membered heteroaryl ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 15. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is an optionally substituted 10- membered heteroaryl ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 16. The compound of any one of Embodiments 1-4, wherein Ring A is optionally substituted 17. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein m is 1, 2, 3, 4, or 5. 18. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each Ra is  independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and m is 1, 2, 3, 4, or 5. 19. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of  Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, and Ra5 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 20. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of  Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, and Ra5 is independently -F, -Cl, Br, I, -CN, or -CF3. 21. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is and Ra is -R’, -OR’,  halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 22. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is and Ra is -R’, -OR’,  halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 23. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is and Ra is halogen. 24. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is and Ra is halogen. 25. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is and Ra is halogen. 26. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is and each Ra is  independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 27. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra2  and Ra4 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 28. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra2  and Ra4 is independently halogen. 29. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra1  and Ra3 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 30. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra1  and Ra3 is independently halogen. 31. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra1  and Ra2 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 32. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra1  and Ra2 is independently halogen. 33. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra1 and  Ra4 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 34. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra1 and  Ra4 is independently halogen. 35. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra2  and Ra3 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 36. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra2  and Ra3 is independently halogen. 37. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is and each Ra is  independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 38. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of  Ra1, Ra3, and Ra5 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 39. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of  Ra1, Ra3, and Ra5 is independently halogen. 40. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra2,  Ra3, and Ra4 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 41. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is wherein each of Ra2,  Ra3, and Ra4 is independently halogen. 42. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein an occurrence of Ra, Ra1, Ra2,  Ra3, Ra4, or Ra5 is -F. 43. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein each occurrence of Ra is the  same. 44. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is phenyl. 45. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is selected from 46. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is 47. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is 48. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is 49. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is 50. The compound of any one of Embodiments 1-2, wherein A is 51. The compound of Embodiment 1, wherein A is R. 52. The compound of Embodiment 1, wherein A is hydrogen. 53. The compound of Embodiment 1, wherein A is halogen. 54. The compound of Embodiment 1, wherein A is -N (R’) 2. 55. The compound of Embodiment 1, wherein A is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently R. 56. The compound of Embodiment 1, wherein A is -N (R’) 2 wherein each R’ is independently -H or  optionally substituted C1-C8 aliphatic. 57. The compound of Embodiment 1, wherein A is optionally substituted C1-C6 aliphatic. 58. The compound of Embodiment 1, wherein A is optionally substituted C1-C6 alkyl. 59. The compound of Embodiment 1, wherein A is optionally substituted C2-C6 alkenyl. 60. The compound of any one of Embodiments 1-59, wherein L1 is -O-. 61. The compound of any one of Embodiments 1-59, wherein L1 is an optionally substituted bivalent  C1-C8 heteroaliphatic having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 62. The compound of any one of Embodiments 1-59, wherein L1 is an optionally substituted bivalent  C1-C8 aliphatic group. 63. The compound of any one of Embodiments 1-59, wherein L1 is -CH2-. 64. The compound of any one of Embodiments 1-59, wherein L1 is substituted -CH2-. 65. The compound of any one of Embodiments 1-59, wherein L1 is –CH (CH3) -. 66. The compound of any one of Embodiments 1-65, wherein R1 is R. 67. The compound of any one of Embodiments 1-65, wherein R1 is optionally substituted C1-C6  aliphatic. 68. The compound of any one of Embodiments 1-65, wherein R1 is optionally substituted C1-C6  alkyl. 69. The compound of any one of Embodiments 1-65, wherein R1 is -H. 70. The compound of any one of Embodiments 1-69, wherein R2 is selected from hydrogen, halogen,  and optionally substituted C1-C6 aliphatic. 71. The compound of any one of Embodiments 1-69, wherein R2 is -H. 72. The compound of any one of Embodiments 1-69, wherein R2 is halogen. 73. The compound of any one of Embodiments 1-69, wherein R2 is -F. 74. The compound of any one of Embodiments 1-69, wherein R2 is optionally substituted C1-C6  aliphatic. 75. The compound of any one of Embodiments 1-69, wherein R2 is optionally substituted C1-C6  alkyl. 76. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein L2 is optionally substituted -CH2-. 77. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein L2 is -CH2-. 78. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein L2 is -CH2-substituted with C1-C6  alkyl. 79. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein L2 is –C (Me) H-. 80. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein L2 is -CH (RL) -, wherein RL is R. 81. The compound of Embodiment 80, wherein RL is optionally substituted C1-6 aliphatic. 82. The compound of Embodiment 80, wherein RL is optionally substituted C1-6 alkyl. 83. The compound of Embodiment 80, wherein RL is optionally substituted C1-6 haloalkyl. 84. The compound of Embodiment 80, wherein RL is -CH3. 85. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein R3 is selected from hydrogen, halogen,  and optionally substituted C1-C6 aliphatic. 86. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein R3 is -H. 87. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein R3 is halogen. 88. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein R3 is -F. 89. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein R3 is optionally substituted C1-C6  aliphatic. 90. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein R3 is optionally substituted C1-C6  alkyl. 91. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 6- 10 membered aryl ring. 92. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted  phenyl ring. 93. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 6- 10 membered aryl ring and each substituent is independently selected from halogen, -CN, -ORs, -N (Rs) 2, -C (O) ORs, -C (O) N (Rs) 2, and -S (O) 2N (Rs) 2, wherein each Rs is independently -H, C1-C6 aliphatic or C1-C6 haloaliphatic. 94. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted  phenyl ring and each substituent is independently selected from halogen, -CN, -ORs, -N (Rs) 2, -C (O) ORs, -C (O) N (Rs) 2, and -S (O) 2N (Rs) 2, wherein each Rs is independently -H, C1-C6 aliphatic or C1-C6 haloaliphatic. 95. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 5- 10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 96. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 5- 10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and each substituent is independently selected from halogen, -CN, -ORs, -N (Rs) 2, -C (O) ORs, -C (O) N (Rs) 2, and -S (O) 2N (Rs) 2, wherein each Rs is independently -H, C1-C6 aliphatic or C1-C6 haloaliphatic. 97. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 5- 10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and each substituent is independently selected from halogen, -CN, -ORs, -C (O) ORs, -C (O) N (Rs) 2, and -S (O) 2N (Rs) 2, wherein each Rs is independently -H, C1-C6 aliphatic, or C1-C6 haloaliphatic. 98. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 5- 10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and each substituent is independently selected from C1-C6 aliphatic, phenyl, 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 99. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 5- 10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and each substituent is independently selected from methyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 100. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 5- membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 101. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 5- membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and each substituent is independently selected from methyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 102. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 6- membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 103. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 6- membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and each substituent is independently selected from methyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 104. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 105. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 106. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 107. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 108. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 109. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 110. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 111. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 112. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 113. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 114. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 115. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 116. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 117. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 118. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 119. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 120. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 121. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 122. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 123. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 124. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 125. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 126. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 127. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 3- 10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 128. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is an optionally substituted 5-6  membered heterocyclyl ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 129. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 130. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein Ring C is optionally substituted 131. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein p is 0. 132. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein p is 1. 133. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein p is 2. 134. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein p is 1, 2, 3, 4, or 5. 135. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 136. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is wherein each Rc is  independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2 and p is 1-5; 137. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is wherein each of  Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 138. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is wherein each of  Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 is independently hydrogen, -CN, -C (O) OR, -OR’ or 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 139. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is hydrogen, -CN,  -C (O) OR, -OR’ or 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 140. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is hydrogen. 141. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is –CN. 142. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is-C (O) OR, 143. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is-C (O) OH. 144. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is-C (O) OR  wherein R is C1-C3 alkyl. 145. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is -OR’. 146. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is -OR’ and R’ is  hydrogen or optionally substituted C1-C6 alkyl. 147. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is -OR’ and R’ is  C1-C6 alkyl. 148. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is -OR’ and R’ is  C1-C3 alkyl. 149. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is -OMe. 150. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is -OR’ and R’ is  halogen substituted C1-C6 alkyl. 151. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is -OR’ and R’ is  halogen substituted C1-C3 alkyl. 152. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is –OCF3. 153. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is 5-10 membered  heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 154. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc is 5-6 membered  heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 155. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc1 is -R’, -OR’,  halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 156. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc1 is hydrogen,  -CN, -C (O) OR wherein R is hydrogen or C1-C3 alkyl, -OR’ wherein R’ is hydrogen or optionally substituted C1-C3 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 157. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc2 is -R’, -OR’,  halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 158. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc2 is hydrogen,  -CN, -C (O) OR wherein R is hydrogen or C1-C3 alkyl, -OR’ wherein R’ is hydrogen or optionally substituted C1-C3 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 159. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 160. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc3 is -R’, -OR’,  halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2. 161. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is and Rc3 is hydrogen,  -CN, -C (O) OR wherein R is hydrogen or C1-C3 alkyl, -OR’ wherein R’ is hydrogen or optionally substituted C1-C3 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 162. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is R’. 163. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted C1-C6 aliphatic. 164. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted C1-C6 alkyl. 165. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is C1- C6 alkyl. 166. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  methyl. 167. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -OR’. 168. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -OH. 169. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -OR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 aliphatic. 170. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -OR’ wherein R’ is optionally substituted C1-C6 alkyl. 171. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -OR’ wherein R’ is C1-C6 alkyl. 172. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -OMe. 173. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -OCF3. 174. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -CN. 175. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -COOR. 176. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -COOR wherein R is optionally substituted C1-C6 aliphatic. 177. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -COOR wherein R is optionally substituted C1-C6 alkyl. 178. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -COOR wherein R is C1-C6 alkyl. 179. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -COOH. 180. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  -COOMe. 181. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is =O. 182. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted 6-10 membered aryl. 183. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted phenyl. 184. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted 5-membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 185. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted 6-membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 186. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted pyridinyl. 187. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted 9-membered bicyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 188. The compound of any one of Embodiments 1-130 and 131-161, wherein an occurrence of Rc is  optionally substituted 10-membered bicyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 189. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 190. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 191. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 2-pyridinyl. 192. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 3-pyridinyl. 193. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 4-pyridinyl. 194. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 195. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is wherein Rc is -OR. 196. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is wherein Rc is -OR  wherein R is optionally substituted C1-6 alkyl. 197. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 198. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 199. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is wherein Rc is  -C (O) OR. 200. The compound of Embodiment 199, wherein Rc is -C (O) OR wherein R is optionally substituted  C1-6 aliphatic. 201. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 202. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 203. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 204. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 205. The compound of any one of Embodiments 1-90, wherein M is 206. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein n is 0. 207. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein n is 1. 208. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein n is 2. 209. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein Q is –O–. 210. The compound of any one of Embodiments 1-209, wherein Q is –CH2–. 211. The compound of any one of Embodiments 1-209, wherein Q is –CHF–. 212. The compound of any one of Embodiments 1-209, wherein Q is -C (O) -. 213. The compound of any one of Embodiments 1-209, wherein Q is –CF2–. 214. The compound of any one of Embodiments 1-209, wherein Q is 215. The compound of any one of Embodiments 1-209, wherein Q is –C (OH) (CF) 3–. 216. The compound of any one of Embodiments 1-209, wherein Q is –CH (CF3) –. 217. The compound of any one of Embodiments 1-209, wherein Q is 218. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 219. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 220. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 221. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 222. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 223. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 224. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 225. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 226. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 227. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 228. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is,  229. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 230. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 231. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 232. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 233. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 234. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 235. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 236. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 237. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 238. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is,  239. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 240. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 241. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 242. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 243. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 244. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 245. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 246. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 247. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 248. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is,  249. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 250. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 251. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 252. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 253. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 254. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 255. The compound of any one of Embodiments 1-84, wherein is 256. The compound of any one of Embodiments 1-228, wherein Z is 257. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein Z is 258. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 259. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 260. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 261. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 262. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 263. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 264. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 265. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 266. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 267. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 268. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 269. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 270. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 271. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 272. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 273. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 274. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 275. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 276. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 277. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 278. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 279. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 280. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 281. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 282. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 283. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 284. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 285. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 286. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 287. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 288. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 289. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 290. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 291. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 292. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 293. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 294. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 295. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 296. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 297. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 298. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 299. The compound of Embodiment 257, wherein Z is 300. The compound of any one of Embodiments 1-208 or 239, wherein Z is 301. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein Z is 302. The compound of Embodiment 301, wherein Z is 303. The compound of Embodiment 301, wherein Z is 304. The compound of Embodiment 301, wherein Z is 305. The compound of Embodiment 301, wherein Z is 306. The compound of Embodiment 301, wherein Z is 307. The compound of Embodiment 301, wherein Z is 308. The compound of any one of Embodiments 1-217 or 255, wherein Z is 309. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein Z is 310. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein Z is 311. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein Z is 312. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein Z is 313. The compound of any one of Embodiments 1-75, wherein Z is 314. The compound of any one of Embodiments 1-228, 239-248, 257-267, 268-275 and 284-291,  wherein the compound has the structure of or a salt thereof. 315. The compound of any one of Embodiments 1-238, 257-267, 276-283 and 292-299, wherein the  compound has the structure of or a salt thereof. 316. The compound of any one of Embodiments 1-228, 239-247, 257-267 and 268-275, wherein the  compound has the structure of or a salt thereof. 317. The compound of any one of Embodiments 1-238, 257-267 and 276-283, wherein the compound  has the structure of or a salt thereof. 318. The compound of any one of Embodiments 1-228, 239-247, 257-267 and 284-291, wherein the  compound has the structure of or a salt thereof. 319. The compound of any one of Embodiments 1-238, 257-267 and 292-299, wherein the compound  has the structure of or a salt thereof. 320. The compound of any one of Embodiments 1-208, 249-254, and 300-305, wherein the compound  has the structure of or a salt thereof. 321. The compound of any one of Embodiments 1-208, 249-254, 300-303, and 306-307, wherein the  compound has the structure of or a salt thereof. 322. A compound, wherein the compound is a compound selected from Compound 1-41 in the  Examples or a salt thereof. 323. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 324. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 325. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 326. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 327. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 328. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 329. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 330. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 331. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 332. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 333. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 334. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 335. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 336. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 337. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 338. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 339. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 340. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 341. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 342. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 343. A compound, wherein the compound is or a salt thereof. 344. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound is a  pharmaceutically acceptable salt. 345. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound has an  enantiomeric purity of about or at least about 80%. 346. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound has an  enantiomeric purity of about or at least about 90%. 347. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound has an  enantiomeric purity of about or at least about 95%. 348. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound has an  enantiomeric purity of about or at least about 98%. 349. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound has a purity of  about or at least about 90%. 350. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound has a purity of  about or at least about 95%. 351. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound has a purity of  about or at least about 98%. 352. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound has a purity of  about or at least about 98%. 353. A compound, wherein the compound has the structure of formula B-I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein LG is a leaving group and each other variable is  independently as described in Embodiment 1. 354. The compound of Embodiment 353, wherein LG is halogen. 355. The compound of Embodiment 353, wherein LG is -Cl. 356. The compound of Embodiment 353, wherein LG is -Br. 357. The compound of Embodiment 353, wherein LG is -I. 358. The compound of any one of Embodiments 353-357, wherein A is as described in any one of  Embodiments 2-59. 359. The compound of any one of Embodiments 353-358, wherein L1 is as described in any one of  Embodiments 60-65. 360. The compound of any one of Embodiments 353-359, wherein R1 is as described in any one of  Embodiments 66-69. 361. The compound of any one of Embodiments 353-360, wherein R2 is as described in any one of  Embodiments 70-75. 362. The compound of any one of Embodiments 353-361, wherein L2 is as described in any one of  Embodiments 76-84. 363. A compound, wherein the compound has the structure of formula C-I: or a salt thereof, wherein each variable is independently as described in Embodiment 1. 364. The compound of Embodiment 363, wherein Ring C is as described in any one of Embodiments  91-130. 365. The compound of any one of Embodiments 363-364, wherein Rc is as described in any one of  Embodiments 162-188. 366. The compound of any one of Embodiments 363-365, wherein p is as described in any one of  Embodiments 131-134. 367. The compound of Embodiment 363, wherein M is as described in any one of Embodiments 135- 161 and 189-205. 368. The compound of any one of Embodiments 363-367, wherein n is as described in any one of  Embodiments 206-208. 369. The compound of any one of Embodiments 363-368, wherein Q is as described in any one of  Embodiments 209-217. 370. The compound of Embodiment 363, wherein is as described in any one of  Embodiments 218-248. 371. The compound of any one of Embodiments 363-370, wherein the compound is a HCl salt. 372. A compound, wherein the compound has the structure of formula C-2: or a salt thereof, wherein each variable is independently as described in Embodiment 1. 373. The compound of Embodiment 372, wherein Ring C is as described in any one of Embodiments  91-130. 374. The compound of any one of Embodiments 372-364, wherein Rc is as described in any one of  Embodiments 162-188. 375. The compound of any one of Embodiments 372-365, wherein p is as described in any one of  Embodiments 131-134. 376. The compound of Embodiment 372, wherein M is as described in any one of Embodiments 135- 161 and 189-205. 377. The compound of any one of Embodiments 372-376, wherein n is as described in any one of  Embodiments 206-208. 378. The compound of any one of Embodiments 372-377, wherein R3 is as described in any one of  Embodiments 85-90. 379. The compound of Embodiment 372, wherein is as described in any one of  Embodiments 249-254. 380. The compound of any one of Embodiments 372-379, wherein the compound is a HCl salt. 381. A compound, wherein the compound has the structure of formula C-3: or a salt thereof, wherein Q is as described in Embodiment 1. 382. The compound of Embodiment 381, wherein Q is as described in any one of Embodiments 209- 217. 383. The compound of Embodiment 381, wherein is 384. The compound of any one of Embodiments 381-383, wherein the compound is a HCl salt. 385. A compound, wherein the compound has the structure of formula B-2: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each variable is independently as described in  Embodiment 1. 386. The compound of Embodiment 385, wherein A is of any one of Embodiments 2-59. 387. The compound of any one of Embodiments 385-386, wherein L1 is of any one of Embodiments  60-65. 388. The compound of any one of Embodiments 385-387, wherein R1 is of any one of Embodiments  66-69. 389. The compound of any one of Embodiments 385-388, wherein R2 is of any one of Embodiments  70-75. 390. The compound of any one of Embodiments 385-389, wherein the compound is a HCl salt. 391. A compound, wherein the compound has the structure of formula C-4: Z-Rx, C-4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rx is -COOH or a derivative thereof, and Z is as  described in Embodiment 1. 392. The compound of Embodiment 391, wherein Z is 393. The compound of any one of Embodiments 391-392, wherein n is as described in any one of  Embodiments 206-208. 394. The compound of any one of Embodiments 391-393, wherein Q is as described in any one of  Embodiments 209-217. 395. The compound of any one of Embodiments 391-394, wherein Rx is -COOH. 396. The compound of any one of Embodiments 391-394, wherein Rx is -C (O) Cl. 397. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the purity of the compound is  about 90%or more. 398. The compound of any one of the preceding Embodiments, wherein the compound comprises a  chiral center, and the stereochemical purity of the compound is about 90%or more. 399. A method for preparing a compound of any one of Embodiments 1-309 and 314-352, comprising  reacting a compound of any one of Embodiments 353-362 with a compound of any one of Embodiments 363-384. 400. The method of Embodiment 399, wherein the reaction is performed in the presence of a salt. 401. The method of Embodiment 400, wherein the salt is an iodide salt. 402. The method of Embodiment 400, wherein the salt is KI. 403. The method of Embodiment 400, wherein the salt is a silver salt. 404. The method of Embodiment 400, wherein the salt is AgNO3. 405. A method for preparing a compound of any one of Embodiments 1-75, 310-313 and 343-352,  comprising reacting a compound of any one of Embodiments 385-390 with a compound of any one of Embodiments 391-398. 406. A composition, comprising a compound of any one of Embodiments 1-398, wherein the purity of  the compound in the composition is about 90%or more. 407. A composition, comprising a compound of any one of Embodiments 1-398, wherein the  stereochemical purity of the compound in the composition is about 90%or more. 408. A composition, comprising a compound of any one of Embodiments 1-398, wherein the  diastereomeric purity of the compound in the composition is about 90%or more. 409. A composition, comprising a compound of any one of Embodiments 1-398, wherein the  enantiomeric purity of the compound in the composition is about 90%or more. 410. A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of Embodiments 1-352 and a  pharmaceutically acceptable carrier. 411. The pharmaceutical composition of Embodiment 410, wherein the pharmaceutical composition is  a topical composition. 412. The pharmaceutical composition of Embodiment 410, wherein the pharmaceutical composition is  a lotion, a cream, or an ointment 413. A method for modulating a Mas-related G-protein coupled receptor X2 (MRGPRX2) activity by  contacting MRGPRX2 with an effective amount of a compound of any one of Embodiments 1-352 or a pharmaceutical composition of any one of Embodiments 406-412. 414. A method for modulating MRGPRX2 activity in a system comprising MRGPRX2, comprising  administering or delivering to the system an effective amount of a compound of any one of Embodiments 1-352 or a pharmaceutical composition of any one of Embodiments 406-412. 415. The method of Embodiment 414, wherein a system is or comprises a cell. 416. The method of Embodiment 414, wherein a system is or comprises a tissue. 417. The method of Embodiment 414, wherein a system is or comprises an organ. 418. The method of Embodiment 414, wherein a system is or comprises an organism. 419. The method of Embodiment 414, wherein a system is a subject. 420. The method of Embodiment 414, wherein a system is an animal. 421. The method of Embodiment 414, wherein a system is a human. 422. The method of any one of Embodiments 413-421, wherein level of MRGPRX2 activity is  reduced. 423. The method of any one of Embodiments 413-421, wherein level of MRGPRX2 activity is  reduced by at least about 50%compared to absence of the compound or composition. 424. A method for treating a condition, disorder or disease, comprising administering to a subject  suffering therefrom an effective amount of a compound of any one of Embodiments 1-352 or a pharmaceutical composition of any one of Embodiments 406-412. 425. A method for treating a condition, disorder or disease, comprising delivering to a subject  suffering therefrom an effective amount of a compound of any one of Embodiments 1-352 or a pharmaceutical composition of any one of Embodiments 406-412. 426. A method for preventing a condition, disorder or disease, comprising administering to a subject  susceptible thereto an effective amount a compound of any one of Embodiments 1-352 or a pharmaceutical composition of any one of Embodiments 406-412. 427. A method for preventing a condition, disorder or disease, comprising delivering to a subject  susceptible thereto an effective amount of a compound of any one of Embodiments 1-352 or a pharmaceutical composition of any one of Embodiments 406-412. 428. The method of any one of Embodiment 424-427, wherein the condition, disorder or disease is  associated with MRGPRX2 429. The method of any one of Embodiments 424-428, wherein the condition, disorder or disease is  associated with MRGPRX2 activation by administration or delivery another therapeutic agent. 430. The method of any one of Embodiments 424-429, comprising administering or delivering to the  subject an effective amount of another therapeutic agent. 431. A method for improving adherence to a dosage regimen of an agent, comprising administering or  delivering to a subject receiving the agent an effective amount of a compound of any one of Embodiments 1-352 or a pharmaceutical composition of any one of Embodiments 406-412. 432. A method for improving a single dose, total dose, dose frequency, and / or treatment duration of an  agent, comprising administering or delivering to a subject receiving the agent an effective amount of a compound of any one of Embodiments 1-352 or a pharmaceutical composition of any one of Embodiments 406-412. 433. The method of Embodiment 432, wherein the amount of a single dose is increased. 434. The method of any one of Embodiments 432-433, wherein the amount of a total dose in a period  of time is increased. 435. The method of any one of Embodiments 432-434, wherein dose frequency during a period of time  is increased. 436. The method of Embodiment 434 or 435, wherein the period of time is about or at least about 1, 2,  3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 days, or about or at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 weeks, or about or at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 months, or about or at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 years. 437. The method of any one of Embodiments 432-436, wherein treatment duration is increased. 438. The method of any one of Embodiments 431-437, wherein the agent can activate MRGPRX2. 439. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is an antibiotic medication. 440. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is vancomycin. 441. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is ciprofloxacin. 442. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is moxifloxacin. 443. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is levofloxacin. 444. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is ofloxacin. 445. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is a hormone modulating  agent. 446. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is cetrorelix. 447. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is sermorelin. 448. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is octreotide. 449. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is leuprolide. 450. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is a neuromuscular blocking  agent. 451. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is atracurium. 452. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is rocuronium. 453. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is icatibant. 454. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is an IgE-binding agent. 455. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is omalizumab. 456. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is a cytokine blocking agent. 457. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is dupilumab. 458. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is tezepelumab. 459. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is barzolvolimab. 460. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is cyclosporine. 461. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is corticosteroid. 462. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is an antihistamine agent. 463. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is chlorpheniramine. 464. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is hydroxyzine. 465. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is diphenhydramine. 466. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is loratadine. 467. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is cetirizine. 468. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is terfenadine. 469. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is mizolastine. 470. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is a Siglec-8 agonist. 471. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is lirentelimab (AK-002) . 472. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is a Siglec-6 agonist. 473. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is AK-006. 474. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is remibrutinib. 475. The method of any one of Embodiments 431-438, wherein the agent is upadacitinib. 476. The method of any one of Embodiments 431-475, wherein the compound or composition is  administered or delivered concurrently with the agent. 477. The method of any one of Embodiments 431-475, wherein the compound or composition is  administered or delivered in the same composition as the agent. 478. The method of any one of Embodiments 431-475, wherein the compound or composition is  administered or delivered about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 days, or about 1, 2, 3, 4, or 5 weeks, or about 1, 2, 3, 4, or 5 months before administration of the agent. 479. The method of any one of Embodiments 431-475, wherein the compound or composition is  administered or delivered about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 days, or about 1, 2, 3, 4, or 5 weeks, or about 1, 2, 3, 4, or 5 months after administration of the agent. 480. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is or  comprises itch. 481. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is or  comprises chronic itch, cholestatic pruritus, contact dermatitis, chronic spontaneous urticaria, chronic inducible urticaria, atopic dermatitis, mastocytosis, rosacea, cold urticaria, allergic blepharitis, bullous pemphigoid, candidiasis, chicken pox, dermatitis herpetiformis, cercarial dermatitis, tinea cruris, dyshidrotic dermatitis, or uremic pruritus. 482. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is or  comprises chronic spontaneous urticaria. 483. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is  chronic spontaneous urticaria. 484. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is or  comprises chronic inducible urticaria. 485. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is  chronic inducible urticaria. 486. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is or  comprises atopic dermatitis. 487. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is  atopic dermatitis. 488. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is  Crohns disease, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, fibromyalgia, nasal polyps, neuropathic pain, inflammatory pain, drug induced anaphylactoid reactions, metabolic syndrome, gastro-oesophageal reflux, asthma, cough, or migraine. 489. The method of any one of Embodiments 424-479, wherein the condition, disorder or disease is  drug induced anaphylactoid reactions. 490. The method of any one of Embodiments 424-489, wherein a compound or composition is  administered or delivered topically. 491. The method of any one of Embodiments 424-489, wherein a compound or composition is  administered or delivered as a cream. 492. The method of any one of Embodiments 424-489, wherein a compound or composition is  administered or delivered as a lotion. 493. The method of any one of Embodiments 424-489, wherein a compound or composition is  administered or delivered as an ointment. 494. The method of any one of Embodiments 424-489, wherein a compound or composition is  administered or delivered as a controlled-release patch or spray applied to the skin, lungs, or oral cavity. 495. The method of any one of Embodiments 424-494, wherein the subject is an adult patient. 496. The method of any one of Embodiments 424-494, wherein the subject is a pediatric patient. 497. A compound or composition of any one of Embodiments 1-412 for the treatment of a condition,  disease or disorder. 498. A compound or composition of any one of Embodiments 1-412 for use in a method of any one of  Embodiments 413-496. 499. A compound or composition of any one of Embodiments 1-412 for manufacturing a medicament  for the treatment of a condition, disease or disorder. 500. A compound or composition of any one of Embodiments 1-412 for manufacturing a medicament  for a method of any one of Embodiments 413-496. 501. Use of a compound or composition of any one of Embodiments 1-412, for the treatment of a  condition, disease or disorder. 502. Use of a compound or composition of any one of Embodiments 1-412, for a method of any one of  Embodiments 413-496. 503. Use of a compound or composition of any one of Embodiments 1-412, for manufacturing a  medicament for the treatment of a condition, disease or disorder. 504. Use of a compound or composition of any one of Embodiments 1-412, for manufacturing a  medicament for a method of any one of Embodiments 413-496. EXEMPLIFICATION

[0226] Certain examples of provided technologies (e.g., compounds, compositions, methods (methods of preparation, use, assessment, etc. ) , etc. ) are described herein. Those skilled in the art reading the present disclosure appreciate that various technologies, including those described below and modifications, variants and derivatives thereof, are available for manufacturing, characterizing and / or assessing provided technologies in accordance with the present disclosure.

[0227] Example 1. Synthesis of Certain Intermediate B Compounds.

[0228] As described herein, in some embodiments, a compound can be prepared from a compound of formula B-1 or B-2, or a salt thereof (an Intermediate B Compound) and a compound of formula C-1, C-2, C-3 or C-4, or a salt thereof (an Intermediate C Compound) . Certain Intermediate B compounds, and certain technologies for preparing such compounds, are described below as examples.

[0229] B-a.

[0230] To a suspension of 5-bromothiazol-2-amine (10.74 g, 60 mmol) and Cs2CO3 (29.4 g, 90 mmol) in 30 mL of MeCN at 70 ℃ was added a solution of 3-fluorophenol (8.91 g, 79.5 mmol) in MeCN (10 mL) dropwise over 1 h. The resulting mixture was stirred under N2 at 70 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to room temperature and filtered with diatomite. The solid was rinsed with DCM (50 mL) . The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column (DCM) and C18 column (50%CAN in H2O) to give 5- (3-fluorophenoxy) thiazol-2-amine as yellow oil (1.1 g, yield 8.7%) . LC-MS, ES (m / z) : 211.03 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.36-7.26 (m, 1H) , 6.94-6.83 (m, 1H) , 6.87-6.79 (m, 2H) , 6.78 (s, 1H) .

[0231] To a solution of 5- (3-fluorophenoxy) thiazol-2-amine (1.1 g, 5.24 mmol) and 2-bromopropanoic acid (1.20 g, 7.86 mmol) in 15 mL of anhydrous DCM was added DCC (1.62 g, 7.86 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was filtered with diatomite and the solid was rinsed with DCM (20 mL) . The filtrate was washed with saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column (PE: EA=5: 1) to give B-aas yellow oil (1.37 g, yield 76%) . LC -MS, ES (m / z) : 346.96 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.34 (td, 1H) , 6.96-6.78 (m, 4H) , 4.61 (q, 1H) , 1.98 (d, 3H) .

[0232] The following compounds were prepared employing a similar protocol as described above.

[0233] B-h.

[0234] To a solution of 3-fluorophenol (489 mg, 4.3 mmol) in anhydrous THF were added NaH (200 mg) . The resulting mixture was stirred at rt under N2 for 1 h and 5-bromo-4-methylthiazol-2-amine (1 g, 4.3 mmol) was added. The mixture was stirred at rt for 3 h, and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum to afford 5- (3-fluorophenoxy) -4-methylthiazol-2-amine (160 mg, ) . LC / MS m / z 226 [M+1] .

[0235] To a solution of 2-bromopropanoic acid (101 mg, 0.669 mmol) in DMF (2 mL) was added 5- (3-fluorophenoxy) -4-methylthiazol-2-amine (100 mg, 0.669 mmol) and DCC (137 mg, 0.669 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC to afford 2-bromo-N- (5- (3-fluorophenoxy) -4-methylthiazol-2-yl) propanamide (120 mg) . LC / MS m / z 359 [M+1] .

[0236] B-i.

[0237] To a solution of 2-fluorophenol (1.68 g, 15 mmol) in THF (30 ml) was added NaH (660 mg, 16.5 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h and 5-bromothiazol-2-amine (2.7 g, 15 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 6 h, cooled to rt, diluted with water (3 mL) , and extracted with EA (3 mL) for three times. The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum. The obtained residue was purified by silica-gel column (PE: EA=1: 1) to give 5- (2-fluorophenoxy) thiazol-2-amine (800 mg) as a yellow oil. LC / MS m / z 211 [M+1] .

[0238] To a solution of 2-bromopropanoic acid (216 mg, 1.42 mmol) in DCM (5 ml) was added 5- (2-fluorophenoxy) thiazol-2-amine (300 mg, 1.42 mmol) and DCC (293 mg, 1.42 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 h and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum to get 5- (2-fluorophenoxy) thiazol-2-amine, which was used in the next step without purification. LC / MS m / z 347.18 [M+1] .

[0239] B-k.

[0240] A solution of quinolin-6-ol (3 g, 20.69 mmol) and DBU (3.15 g, 20.69 mol) in MeCN (30 mL) was stirred at rt for 30 min and 5-bromothiazol-2-amine (2.46g, 13.8 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h, and filtered. The solid was rinsed with EA (10 mL) . The combined filtrate was concentrated in vacuo. Purification of the residue on C-18 column with 5%MeCN / H2O with 0.1%FA provided 5- (quinolin-6-yloxy) thiazol-2-amine (1.52 g) as yellow oil. LC-MS, ES (m / z) : 244.05 (M+1) . 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.86 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H) , 8.17 –8.06 (m, 2H) , 7.55 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) .

[0241] 5- (quinolin-6-yloxy) thiazol-2-amine (230 mg, 1 mmol) and 2-bromopropanoic acid (184 mmol, 1.2 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) and DCC (247 mg, 1.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h and filtered. The solid was rinsed with DCM (10 mL) . The combined filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by prep-TLC (PE: EA=2: 1) to afford B-3-k (80 mg) as a yellow solid. LC-MS, ES+ (m / z) : 380.02 (M+1) .

[0242] B-n.

[0243] To a solution of 5- (3, 5-difluorophenoxy) thiazol-2-amine (456 mg, 2.0 mmol) , (S) -2-bromopropanoic acid (152 mg, 1.0 mmol) and HOAT (136 mg, 1.0 mmol) in 5 mL of anhydrous DCM at 0 ℃ under N2 was added a solution of EDCI (230 mg, 1.2 mmol) in 1 mL of DCM dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min, quenched with 5 mL of water, and extracted with DCM (3*3mL) . The organic layer was washed with water 5 mL, dried with Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel to give B-3-n (310 mg) . LC-MS, ES (m / z) : 364.85 [M+H] +.

[0244] The following compounds were prepared with a similar protocol as described above.

[0245] B-r.

[0246] To a stirred solution of 3, 4, 5-trifluorophenol (148 mg, 1mmol) in anhydrous CH3CN (10 mL) was added 5-bromothiazol-2-amine (178 mg, 1 mmol) and Cs2CO3 (900 mg, 2.5mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 2 hours, quenched with water (8 mL) , and extracted with EA (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (PE: EA; 10%-50%) to afford 5- (3, 4, 5-trifluorophenoxy) thiazol-2-amine (130 mg, 52.8%) as a brown solid. LC / MS m / z 246.95 [M+1] .

[0247] To a stirred solution of 5- (3, 4, 5-trifluorophenoxy) thiazol-2-amine (123 mg, 0.5 mmol) in THF (2.0 mL) at 0℃ was added (R) -2-bromopropanoic acid (76 mg, 0.5 mmol) , pyridine (40 mg, 0.5 mmol) and T4P (50%wt in EA, 0.5 g, 0.75 mmol) sequentially. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 h, quenched with water (5 mL) , stirred for another 15 min, and extracted with EA (3 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (PE / EA=1: 1) to afford (R) -2-bromo-N- (5- (3, 4, 5-trifluorophenoxy) thiazol-2-yl) propenamide (48 mg, 25%) . LC / MS m / z 378.75 [M-1] .

[0248] B-aa.

[0249] To a stirred solution of thiourea (1.52 g, 20 mmol) in EtOH (20 mL) at 25 ℃ was added N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (2.40 g, 20 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ under N2 atmosphere for 3 h, cooled to rt, and filtered to remove ethanol. N'-carbamothioyl-N, N-dimethylformimidamide (1 g) was obtained as a light-yellow solid. LC / MS m / z 132.18 [M+1] .

[0250] To a stirred solution of 2-bromo-1- (3, 5-difluorophenyl) ethan-1-one (470 mg, 2 mmol) in EtOH (5 mL) at 25 ℃ was added TEA (404 mg, 4 mmol) and N'-carbamothioyl-N, N-dimethylformimidamide (262 mg, 2 mmol) sequentially. The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h, cooled to rt, and filtered to remove ethanol. The filter cake was rinsed with water and ethanol, and air dried. The solid was purified on silica gel column (PE: EA = 1: 1) to give (2-aminothiazol-5-yl) (3, 5-difluorophenyl) methanone (400 mg) as a yellow solid. LC / MS m / z 240.97 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 (s, 1H) , 7.37 –7.32 (m, 2H) , 7.10 –7.00 (m, 1H) , 5.77 (s, 2H) .

[0251] To a stirred solution of (2-aminothiazol-5-yl) (3, 5-difluorophenyl) methanone (340 mg, 1.5 mmol) in DCE (3 mL) at 0 ℃ was added Et3SiH (1740 mg, 15 mmol) and BF3-Et2O (4531 mg, 15 mmol ) sequentially. The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, quenched with 3 M NaOH aqueous solution, and extracted with EA (30 mL) for three times. The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on silica-gel column (PE: EA = 1: 2) to give 5- (3, 5-difluorobenzyl) thiazol-2-amine (180 mg) as a yellow solid. LC / MS m / z 227.37 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, methanol-d) δ 6.85 –6.75 (m, 3H) , 6.74 (s, 1H) , 3.96 (s, 2H) .

[0252] To a stirred solution of 5- (3, 5-difluorobenzyl) thiazol-2-amine (80 mg, 0.354 mmol) in DCM (3 mL) at 0 ℃ was added 2-bromobutanoic acid (60 mg, 0.354 mmol) and DCC (73 mg, 0.354 mmol) sequentially. The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h and filtered to remove solid. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on silica-gel column (PE: EA = 2: 1) to give 2-bromo-N- (5- (3, 5-difluorobenzyl) thiazol-2-yl) butanamide (30 mg) as a white solid. LC / MS m / z 376.01 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 (s, 1H) , 6.81 –6.70 (m, 3H) , 4.46 –4.39 (m, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 2.13 -2.02 (m, 2H) , 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0253] B-bb.

[0254] Compound B-bb was synthesized using the same protocol as described in B-aa. LC / MS m / z 362.88 [M+1] .

[0255] Example 2. Synthesis of Intermediate C Compounds

[0256] Certain Intermediate C compounds, and certain technologies for preparing such compounds, are described below as examples.

[0257] C-a.

[0258] Step 1: To a stirred solution of tert-butyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (600 mg, 2.0 mmol) in dioxane / H2O (10.0 mL / 1.0 mL) at rt was added 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole (322 mg, 2.0 mmol) , Na2CO3 (636 mg, 6.0 mmol) and Pd (PPh3) 4 (115 mg, 0.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under N2 for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EA (3 x 5 mL) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography to yield tert-butyl 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate as a yellow solid (409 mg, 80%) . ES+ (m / z) : 264.12 [M+H] .

[0259] Step 2: tert-Butyl 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (409 mg, 1.55 mmol) was treated with 4 N HCl in dioxane (4.0 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. Removal of volatiles under reduced pressure yielded C-a (210 mg) . ES+ (m / z) : 164.03 [M+H] .

[0260] The following intermediates were prepared using the same protocol as described above.

[0261] C-k.

[0262] Step 1. To a solution of tert-butyl 6'-methoxy-5, 6-dihydro- [3, 3'-bipyridine] -1 (2H) -carboxylate (200 mg, 0.690 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (20 mg) . The mixture was stirred under hydrogen atmosphere at 40℃ for 16 h. The mixture was filtered to remove Pd / C. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 3- (6-methoxypyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (180 mg) as white solid. LC / MS = 293.22 [M+1] . 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.20 -4.05 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 2.75 -2.60 (m, 3H) , 2.04 -1.92 (m, 1H) , 1.82 –1.69 (m, 1H) , 1.70 -1.50 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .

[0263] Step 2. To a solution of tert-butyl 3- (6-methoxypyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (180 mg, 0.616 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl / 1, 4-dioxane (5 mL, 4 M solution) . The reaction solution was stirred at 35℃ for 2 h. The reaction was quenched with aqueous 1M NaOH solution and extracted with DCM (2×20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 2-methoxy-5- (piperidin-3-yl) pyridine (100 mg) as colorless oil. LC / MS = 193.15 [M+1] .

[0264] The following intermediates were prepared using the same protocol described above.

[0265] C-k-1.

[0266] To a solution of 2-methoxy-5- (piperidin-3-yl) pyridine (900 mg, 4.69 mmol) in EtOH (20 ml) was added a solution of L-tartaric acid (703 mg, 4.69 mmol) in EtOH (120 ml) dropwise. The resulting solution was stirred at 80℃ for 2 h, and cooled to room temperature slowly. The turbid mixture was filtered and the solid was rinsed with EtOH for three times. The solid (350 mg) was recrystallized in EtOH (91 ml) and 110 mg of solid was obtained. The solid was re-dissolved in water, adjusted to pH 10 with 1 M NaOH aqueous solution, and extracted with DCM (2×20 mL) . The combined organic layer was dried over Na2SO4 and evaporated under vacuum to give (S) -2-methoxy-5- (piperidin-3-yl) pyridine (61 mg, 90%ee) as light yellow oil.

[0267] C-k-2.

[0268] (R) -2-methoxy-5- (piperidin-3-yl) pyridine (C-k-2, 94 mg, 93%ee) was obtained as light yellow oil from racemic 2-methoxy-5- (piperidin-3-yl) pyridine (C-k, 900 mg, 4.69 mmol) using D-tartaric acid following the same protocol as described above.

[0269] C-k-1 and C-k-2 can also be separated via chiral SFC resolution using the following conditions:

[0270] Apparatus: Thar Prep SFC 80

[0271] Column: Daicel CHIRALPAK AD-H [250 (L) mm × 20 mm (I. D. ) , particle size 5 μm]

[0272] Modifier: EtOH (0.2%NH4OH)  / CO2 = 40 / 60

[0273] Total Flow: 40 g / min

[0274] Retention time: 2.17 min (C-k-1) , 4.15 min (C-k-2) .

[0275] Compound C-k-1 was converted to the corresponding 2-naphthalenesulfonamide C-k’, from which a single crystal structure was obtained.

[0276] DIEA (136 mg, 1.05 mmol) was added to a stirred solution of C-k-1 (50 mg, 0.26 mmol) and 2-naphthalenesulfonyl chloride (119 mg, 0.525 mmol) in DCM (1 mL) at rt. The resulting mixture was stirred at rt for 20 h and quenched with water (1 mL) . Extraction with DCM (1 mL×3) , drying with anhydrous Na2SO4, filtration, and concentration furnished a yellow oily residue, which was purified by preparative HPLC to provide C-k' (92 mg, 93%) as a white solid. LC-MS, ES+ (m / z) 383.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.99–7.94 (m, 3H) , 7.91 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H) , 7.62 (ddd, J = 9.3, 7.7, 1.3 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.95–3.87 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 2.89–2.79 (m, 1H) , 2.43–2.32 (m, 1H) , 2.28 (t, J = 11.3 Hz, 1H) , 1.94–1.70 (m, 3H) , 1.35 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H) .

[0277] A single crystal was obtained via slow evaporation of a solution of C-k'in Et2O / heptane (1: 1, 10 mL) at rt for 3 days. XRD analysis confirmed its absolute configuration as (S) .

[0278] C-o.

[0279] Step 1: To a stirred solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid (150 mg, 0.66 mmol) in THF (3.0 mL) at rt was added TEA (100 mg, 0.99 mmol) and propyl chloroformate (97 mg, 0.79 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 3 h, then a NH3 (7M in MeOH) solution (1.0 mL) was added at rt. The reaction was stirred at rt for 16 h, quenched with water (3 mL) , and extracted with EA (3 x 3 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography to yield tert-butyl 5-carbamoyl-3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate as a white solid (140 mg) . ES+ (m / z) : 227.12 [M+H] .

[0280] Step 2: To a stirred solution of tert-butyl 5-carbamoyl-3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (140 mg, 0.62 mmol) in DCM (3.0 mL) at rt was added TEA (125 mg, 1.24 mmol) and TFAA (315 mg, 0.93mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h, quenched with water (3 mL) , and extracted with DCM (3 x 3 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography to yield tert-butyl 5-cyano-3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate as a white solid (100 mg) . ES+ (m / z) : 209.15 [M+H] .

[0281] Step 3: tert-Butyl 5-cyano-3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (100 mg, 0.48 mmol) was treated with 4N HCl in dioxane (2.0 mL) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. Removal of the volatiles under reduced pressure afforded C-o (85 mg) . ES+ (m / z) : 109.04 [M+H] .

[0282] C-p.

[0283] Step 1: To a stirred solution of tert-butyl (1R, 5S) -3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (300 mg, 1.33 mmol) in toluene (6.0 mL) at rt was added DAST (430 mg, 2.66 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h, quenched with water (3 mL) , and extracted with EA (3 x 5 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography to yield the compound tert-butyl (1R, 5S) -3, 3-difluoro-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate as a white solid (96 mg) . ES+ (m / z) : 248.16 [M+H] .

[0284] Step 2: tert-Butyl (1R, 5S) -3, 3-difluoro-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (96 mg, 0.39 mmol) was treated with 4N HCl in dioxane (2.0 mL) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. Removal of the volatiles under reduced pressure provided C-p (75 mg) . ES+ (m / z) : 148.07 [M+H] .

[0285] C-q.

[0286] Step 1. To a stirred solution of 5-bromo-2-methoxypyridine (2.00 g, 10.69 mmol) , tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (3.19 g, 16.04 mmol) , Pd (OAc) 2 (0.12 g, ) and XPhos (0.51 g, 1.07 mmol) in THF (30.00 mL) was added t-BuONa (3.08 g, 32.07 mmol) . The reaction mixture was stirred at 43 ℃for 16 h. The resulting mixture was cooled to rt, quenched with ice water (30 mL) , and extracted with EA (3 x 60 mL) . The combined organic layer was washed brine (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE / EtOAc (3 / 1) to afford tert-butyl 3- (6-methoxypyridin-3-yl) -4-oxopiperidine-1-carboxylate (3.00 g, 91%) as a brown oil. MS ESI calculated for C16H22N2O4 [M+H] +, 307.16, found 307.

[0287] Step 2. To a stirred solution of XtalFluor-E (4.78 g, 20.87 mmol) in DCM (20 mL) at 0 ℃was dropwise added a solution of triethylamine trihydrofluoride (3.37 g, 20.87 mmol) and pyridine (0.83 g, 10.44 mmol) in DCM (10 mL) , followed by a solution of tert-butyl 3- (6-methoxypyridin-3-yl) -4-oxopiperidine-l-car-boxylate (3.20 g, 10.44 mmol) in DCM (20 mL) . The reaction was warmed to 25 ℃and stirred for 3 h. The reaction mixture was slowly poured into a stirred sat. NaHCO3 solution at -5 ℃and warmed to 25° C. The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with DCM (2 x 100 mL) . The combined organics were dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by column chromatography with 5-45%EtOAc in PE to afford tert-butyl 4, 4-difluoro-3- (6-methoxypyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (1.52 g, 43%) as a brown oil. MS ESI calculated for C16H22F2N2O3 [M+H] +, 329.16, found 329. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.54 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.17 –2.92 (m, 2H) , 2.15 (dddd, J = 13.7, 10.5, 6.7, 3.4 Hz, 1H) , 2.02 –1.86 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) .

[0288] Step 3. To a stirred solution of tert-butyl 4, 4-difluoro-3- (6-methoxypyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (1.0 g, 3.05 mmol) in toluene (4.0 mL) was added concentrated hydrochloric acid (4.0 mL) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 16 h. Solvent was removed under reduced pressure to afford 5- (4, 4-difluoropiperidin-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (0.86 g) as a gray solid. MS ESI calculated for C10H12F2N2O [M+H] +, 215.09, found 215. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.25 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.97-3.74 (m, 1H) , 3.70 (d, J = 9.7 Hz, 3H) , 3.44-3.37 (m, 1H) , 2.67-2.37 (m, 2H) .

[0289] C-r.

[0290] Step 1. To a solution of t-BuONa (8.75 g, 91.14 mmol) in THF (80 mL) was added Pd (OAc) 2 (0.75 g, 2.57 mmol) and XPhos (2.38 g, 2.57 mmol) . After stirring for 5 min, 4-bromopyridine hydrochloride (5.00 g, 25.71 mmol) and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (7.65 g, 38.56 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 43 ℃ for 16 h. The reaction was quenched with methanol (100 mL) and concentrated. The residue was purified on a silica gel column, eluting with ethyl acetate in petroleum ether (40-85%) , to give 3.9 g (yield: 55%) of tert-butyl 4-oxo-3- (pyridin-4-yl) piperidine-l-carboxylate as a yellow oil. MS ESI calculated for C15H20N2O3 [M+H] +, 277.15, found 277.

[0291] Step 2. To a stirred solution of tert-butyl 4-oxo-3- (pyridin-4-yl) piperidine-l-carboxylate (2.00 g, 7.24 mmol) in DCM (40 mL) at 0 ℃ was slowly added DAST (1.90 mL, 14.48 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction was quenched with water (30 mL) and extracted with DCM (3 x 60 mL) . The combined organic layer was washed brine (2 x 20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with 5-45%EtOAc in PE, to afford tert-butyl 4, 4-difluoro-3- (pyridin-4-yl) piperidine-1-carboxylate (0.25 g, 11%) as a yellow oil. MS ESI calculated for C15H20F2N2O2 [M+H] +, 299.15, found 299.

[0292] Step 3. To a stirred solution of tert-butyl 4, 4-difluoro-3- (pyridin-4-yl) piperidine-1-carboxylate (0.25 g, 0.85 mmol) in DCM (2.00 mL) at 0 ℃ was added m-CPBA (0.30 g, 1.70 mmol) in portions. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography, eluting with 0-10%MeOH in DCM, to afford 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4, 4-difluoropiperidin-3-yl) pyridine 1-oxide (0.24 g, 92%) as a yellow solid. MS ESI calculated for C15H20F2N2O3 [M+H] +, 315.15, found 315. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 –8.19 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 3.28 –2.99 (m, 3H) , 2.17 (ddd, J = 13.2, 11.0, 7.9 Hz, 1H) , 2.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 1.48 (s, 9H) .

[0293] Step 4. To a stirred solution of 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4, 4-difluoropiperidin-3-yl) pyridine 1-oxide (0.24 g, 0.76 mmol) in DCM (3.0 mL) was added HCl in EA (10.0 mL, 2.0 M) . The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, and concentrated to afford (4- (4, 4-difluoropiperidin-3-yl) pyridine 1-oxide hydrochloride (0.20 g, crude) as a light yellow solid. MS ESI calculated for C10H12F2N2O [M + H] +, 215.09, found 215.

[0294] C-s.

[0295] Step 1: To a stirred mixture of tert-butyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (0.50 g, 1.62 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (0.35 g, 1.62 mmol) and Na2CO3 (0.52 g, 4.86 mmol) in dioxane (7.0 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (0.23 g, 0.32 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ under N2 atmosphere for 16 h. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 40 mL) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (20%EA in PE) to give tert-butyl 5- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (0.41 g, 80%) as a colorless oil. MS ESI calculated for C18H23NO4 [M+H] +, 318.38, found 318.15. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.02 –7.96 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.34 (dt, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.34 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) .

[0296] Step 2: To a stirred mixture of tert-butyl 5- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (60.0 mg, 0.19 mmol) in DCM (1.0 mL) was added HCl in EA (1.0 mL, 2.0 M) . The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated to afford methyl 4- (1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-yl) benzoate hydrochloride (40 mg) as a white solid. MS ESI calculated for C13H15NO2 [M+H] +, 218.27, found 218.10.

[0297] C-t.

[0298] Step 1. To a stirred solution of tert-butyl 5- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (0.10 g, 0.32 mmol) in EA (1.0 mL) was added PtO2 (10.0 mg) . The reaction mixture was stirred under H2 atmosphere at room temperature for 1 h. The resulting mixture was filtered and concentrated to afford tert-butyl 3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (0.10 g) as a colorless oil. MS ESI calculated for C18H25NO4 [M+H] +, 320.40.

[0299] Step 2. To a stirred solution of tert-butyl 3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (0.10 g) in DCM (1.0 mL) was added HCl in EA (1.0 mL, 2.0 M) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, and concentrated to dryness to afford methyl 4- (piperidin-3-yl) benzoate hydrochloride (65 mg) as a light yellow oil. MS ESI calculated for C13H17NO2 [M+H] +, 220.28, found 220.15.

[0300] C-t-1 and C-t-2.

[0301] Enantiomers of C-t were separated following the procedure below. Separation Conditions: Apparatus: SFC Thar prep 80; Column: CHIRALPAK AD-H 250 mm × 20 mm, 5μm; Mobile phase: 40%MEOH (NH4OH 0.2%) : 60%CO2; Total Flow: 40 g / min. Analytical conditions: Apparatus: SFC Thar X-5; Column: CHIRALPAK AD-H 250 mm × 4.6 mm, 5 μm; Mobile phase: 40%MEOH (NH4OH 0.2%) : 60%CO2; Total Flow: 2.5 ml / min; Temp: 40℃. Retention time (Analytical conditions) : Enantiomer 1 (C-t-1) : 2.06 min; Enantiomer 2 (C-t-2) : 3.33 min.

[0302] C-u.

[0303] Step 1. To a stirred solution of Pd (OAc) 2 (25.0 mg, 0.11 mmol) and Xphos (52.00 mg, 0.11 mmol) in THF (2.0 mL) was added t-BuONa (0.37 g, 3.85 mmol) . The mixture was stirred under N2 atmosphere for 10 min, and 4-bromobenzonitrile (0.20 g, 1.10 mmol) and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.26 g, 1.33 mmol) were added. The reaction mixture was stirred under N2 atmosphere at 40 ℃ for 16 h, and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (33%EA in PE) to give tert-butyl 3- (4-cyanophenyl) -4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.15 g, 50%) as a brown oil. MS ESI calculated for C17H20N2O3 [M-H] -, 299.36, found 298.95. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.16 –3.94 (m, 3H) , 3.62 –3.43 (m, 2H) , 2.71 –2.56 (m, 1H) , 2.46 –2.30 (m, 1H) , 1.45 –1.40 (m, 9H) .

[0304] Step 2. To a stirred solution of tert-butyl 3- (4-cyanophenyl) -4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.15 g, 0.50 mmol) in DCM (2.0 mL) was added DAST (0.34 g, 1.50 mmol) . The reaction mixture was stirred for 16 h, and extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (20%EA in PE) to give tert-butyl 3- (4-cyanophenyl) -4, 4-difluoropiperidine-1-carboxylate (70 mg, 44%) as a light yellow solid. MS ESI calculated for C17H20F2N2O2 [M+H] +, 323.36.

[0305] Step 3. To a stirred solution of tert-butyl 3- (4-cyanophenyl) -4, 4-difluoropiperidine-1-carboxylate (70 mg, 0.22 mmol) in DCM (1.0 mL) was added HCl in EA (1.0 mL, 2.0 M) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was concentrated to dryness to afford methyl 4- (4, 4-difluoropiperidin-3-yl) benzonitrile hydrochloride (50 mg, crude) as a light yellow solid. MS ESI calculated for C12H12F2N2 [M+H] +, 223.24.

[0306] C-v.

[0307] Step 1. To a stirred solution of 3-bromo-1H-pyrazole (0.50 g, 3.40 mmol) in THF (5.0 mL) was added NaH (0.16 g, 4.08 mmol) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 30 min, followed by addition of (2- (chloromethoxy) ethyl) trimethylsilane (0.74 g, 4.42 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h, and extracted with EA (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (30%EA in PE) to give 3-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole (0.62 g, 54%) as a light yellow oil. MS ESI calculated for C9H17BrN2OSi [M+H] +, 278.24. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.46 –7.44 (m, 1H) , 6.33 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 3.59 –3.53 (m, 2H) , 0.89 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 2H) , 0.01 (s, 2H) , -0.03 (d, J = 0.8 Hz, 9H) .

[0308] Step 2. To a stirred mixture of 3-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole (0.13 g, 0.49 mmol) , tert-butyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (0.10 g, 0.32 mmol) and Na2CO3 (69.0 mg, 0.65 mmol) in dioxane (3.0 mL) and H2O (1.0 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (26.0 mg, 0.32 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90℃ under N2 atmosphere for 3 h. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (20%EA in PE) to give tert-butyl 5- (1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazol-3-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (35 mg, 25%) as a brown oil. MS ESI calculated for C19H33N3O3Si [M+H] +, 380.58.

[0309] Step 3. To a stirred solution of tert-butyl 5- (1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazol-3-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (35 mg, 0.09 mmol) in MeOH (1.0 mL) was added Pd / C (3.50 mg) . The reaction mixture was stirred under H2 atmosphere at room temperature for 16 h. The resulting mixture was filtered and concentrated to dryness to afford tert-butyl 3- (1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazol-3-yl) piperidine-1-carboxylate (30 mg) as a brown oil. MS ESI calculated for C19H35N3O3Si [M+H] +, 382.59.

[0310] Step 4. A mixture of tert-butyl 3- (1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazol-3-yl) piperidine-1-carboxylate (30 mg, 0.07 mmol) and TFA (1.0 mL) was stirred at rt for 3 h, and concentrated to afford 3- (1H-pyrazol-3-yl) piperidine trifluoroacetate (12 mg) as a brown oil. MS ESI calculated for C8H13N3 [M+H] +, 151.21, found 152.20.

[0311] C-w.

[0312] Step 1. To a stirred mixture of Pd (OAc) 2 (50.00 mg, 0.23 mmol) and Xphos (0.11 mg, 0.23 mmol) in THF (10 mL) was added t-BuONa (0.78 g, 8.30 mmol) . The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere for 10 min, followed by addition of methyl 4-bromobenzoate (0.50 g, 2.33 mmol) and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.56 g, 2.80 mmol) . The reaction mixture was stirred under N2 atmosphere at 40℃ for 16 h. The resulting mixture was concentrated and the residue was purified by flash column chromatography (5%MeOH in DCM) to give 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-oxopiperidin-3-yl) benzoic acid (0.70 g, 94%) as a yellow solid. MS ESI calculated for C17H21NO5 [M-H] -, 318.36, found 317.95.

[0313] Step 2. To a stirred mixture of 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-oxopiperidin-3-yl) benzoic acid (0.70 g, 2.19 mmol) in toluene (10.0 mL) and DCM (2.0 mL) was added TMSCHN2 (1.64 mL, 2.0 M) . The reaction mixture was stirred for 16 h. The resulting mixture was concentrated and the residue was purified by flash column chromatography (33%EA in PE) to give tert-butyl 3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.30 g, 41%) as a yellow oil. MS ESI calculated for C18H23NO5 [M-H] -, 332.38, found 332.00. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 4.59 –4.51 (m, 1H) , 4.25 (s, 3H) , 4.15 –4.02 (m, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 2.09 (s, 2H) , 1.84 (s, 9H) .

[0314] Step 3. To a stirred mixture of tert-butyl 3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.30 g, 0.90 mmol) in DCM (3.0 mL) at 0℃ was added DAST (0.29 g, 1.80 mmol) . The reaction mixture was stirred for 16 h and extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (20%EA in PE) to give tert-butyl 4, 4-difluoro-3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 31%) as a light yellow oil. MS ESI calculated for C18H23F2NO4 [M+H] +, 356.38. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.92 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 3.31 (s, 1H) , 3.13 (d, J = 17.5 Hz, 2H) , 2.16 (s, 1H) , 1.94 (s, 1H) , 1.49 –1.46 (m, 9H) .

[0315] Step 4. To a stirred solution of tert-butyl 4, 4-difluoro-3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.28 mmol) in DCM (1.0 mL) was added HCl in EA (1.0 mL, 2.0 M) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was concentrated to dryness to afford methyl 4- (4, 4-difluoropiperidin-3-yl) benzoate hydrochloride (70 mg) as a light yellow solid. MS ESI calculated for C13H15F2NO2 [M+H] +, 256.26, found 256.05.

[0316] C-x.

[0317] Step 1: To a solution of 2- (pyridin-4-yl) morpholine (100 mg, 0.61 mmol) in DCM (2 mL) at 0 ℃, was added TEA (123 mg, 1.22 mmol) and (Boc) 2O (160 mg, 0.73 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 8 h. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) , and extracted with DCM (20 mL) for three times. The combine organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (PE / EA=3 / 1) to afford tert-butyl 2- (pyridin-4-yl) morpholine-4-carboxylate (150 mg) as a colorless oil. LC / MS m / z 265.23 [M+1] .

[0318] Step 2: To a solution of tert-butyl 2- (pyridin-4-yl) morpholine-4-carboxylate (150 mg, 0.56 mmol) in DCM (3 mL) at 0 ℃ was added m-CPBA (125 mg, 0.62 mmol, 85%wt) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3h. The reaction mixture was quenched with aqueous NaHSO3 solution (10 mL, 1M solution) , and extracted with DCM (10 mL) for three times. The combine organic layer was washed with saturated NaHCO3 solution (5 mL) and brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (PE / EA=1 / 2) to afford 4- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-2-yl) pyridine 1-oxide (130 mg) as a yellow solid. LC / MS m / z 281.25 [M+1] .

[0319] Step 3: To a solution of 4- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-2-yl) pyridine 1-oxide (130 mg, 0.46 mmol) in DCM (2 ml) at 0 ℃ was added HCl / dioxane (4 mL, 4 M solution) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h, and evaporated under vacuum to give 4- (morpholin-2-yl) pyridine 1-oxide (80 mg) as a white solid, which was directly used in the next step without purification. LC / MS m / z 181.16 [M+1] .

[0320] C-y-1 & C-y-2.

[0321] To a solution of tert-butyl 4, 4-difluoro-3- (6-methoxypyridin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (180 mg) in DCM (2 mL) at 0 ℃ was added TFA (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. All volatiles were removed under vacuum to yield 5- (4, 4-difluoropiperidin-3-yl) -2-methoxypyridine (110 mg) as a light yellow solid.

[0322] Enantiomers of C-y were separated following the procedure below. Separation Conditions: Apparatus: SFC Thar prep 80; Column: CHIRALPAK AD-H 250mm × 20 mm, 5μm; Mobile phase: 40%MeOH (NH4OH 0.2%) : 60%CO2; Total flow: 40g / min. Analytical conditions: Apparatus: SFC Thar X-5; Column: CHIRALPAK AD-H 250mm × 4.6mm, 5μm; Mobile phase: 40%MeOH (NH4OH 0.2%) : 60%CO2; Total Flow: 2.5ml / min; Temp: 40℃. Retention time (Analytical conditions) : Enantiomer 1 (C-y-1) : 2.75 min (40 mg, 229.10 [M+1] ) ; Enantiomer 2 (C-y-2) : 5.30 min (43 mg, 229.10 [M+1] ) .

[0323] C-aa.

[0324] Step 1: To a stirred solution of 4, 4-difluorocyclohexan-1-one (0.38 g, 2.84 mmol) in toluene (10 mL) was added methyl (triphenylphosphoranylidene) acetate (1.0 g, 5.26 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16 h, and concentrated under reduced pressure. Purification of the residue by column chromatography, eluting with pure DCM, afforded methyl 2- (4, 4-difluorocyclohexylidene) acetate (0.49 g, 90%) as a yellow oil.

[0325] Step 2: To a stirred solution of NaH (31.50 mg, 0.79 mmol) in DMSO (1.0 mL) and THF (1.0 mL) was added Me3SO+I- (0.17 g, 0.79 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. A solution of methyl 2- (4, 4-difluorocyclohexylidene) acetate (0.10 g, 0.52 mmol) in DMSO (1.0 mL) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h, quenched with water (15 mL) , and extracted with EA (2 x 30 mL) . The combined organic layer was washed brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with DCM / PE (1 / 1) to afford methyl 6, 6-difluorospiro [2.5] octane-1-carboxylate (86 mg, 84%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.72 (s, 3H) , 2.12-1.59 (m, 8H) , 1.53-1.44 (m, 1H) , 1.23 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 0.99 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H) .

[0326] Step 3: To a stirred solution of methyl 6, 6-difluorospiro [2.5] octane-1-carboxylate (86.0 mg, 0.42 mmol) in MeOH (1.0 mL) and H2O (1.0 mL) was added LiOH (88.2 mg, 2.10 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h, followed by a workup with 1M HCl and EtOAc. The organic phase was concentrated under reduced pressure to afford 6, 6-difluorospiro [2.5] octane-1-carboxylic acid (60 mg) as a white solid. LC-MS [M -H] -, 189.

[0327] The following intermediates were prepared using the same protocol described in C-aa.

[0328] C-dd

[0329] To a solution of tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (1.48 g, 8 mmol) in THF (30 ml) at -78℃ was added LiHMDS (8.8 mL, 1 M solution) dropwise. The mixture was stirred at -78℃ for 3 h. Nonafluorobutanesulfonyl fluoride (2.66 g, 8.8 mmol) was added dropwise at -78℃. The reaction mixture was warm to 0℃ and stirred for 3 h. The reaction was quenched with water (200 mL) and extracted with EA (100 mL) for three times. The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified using silica gel column (PE: EA=10: 1) to give C-dd-1 (2.05 g) as a light yellow solid. LC / MS m / z 468.10 [M+1]

[0330] To a solution of C-dd-1 (400 mg, 0.86 mmol) in dioxane (5 ml) at 25 ℃ was added (4- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid (186 mg, 1.03 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (65 mg, 0.09 mmol) , Na2CO3 (182 mg, 1.72 mmol) , and H2O (1 mL) . The mixture was stirred at 90℃ under N2 atmosphere for 5 h. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL) for three times. The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica-gel column (PE: EA = 6: 1) to give C-dd-2 (150 mg) as a white solid. LC / MS m / z 304.15 [M+1] .

[0331] To a solution of C-dd-2 (140 mg, 0.46 mmol) in MeOH (2 ml) and EA (2 mL) at 25 ℃ was added wet Pd / C (30 mg, 10 wt%Pd) . The mixture was stirred at 25 ℃ under H2 atmosphere for 8 h. The reaction mixture was filtered to remove Pd / C and concentrated under vacuum to give C-dd-3 (120 mg) as a white solid, which was used in the next step without purification. LC / MS m / z 306.18 [M+1] .

[0332] To a solution of C-dd-3 (100 mg, 0.33 mmol) in DCM (2 mL) at 0℃ was added HCl / EA (2 mL, 2 M solution) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. The mixture was concentrated under vacuum to give methyl 4- (pyrrolidin-3-yl) benzoate (C-dd , 60 mg) as a white solid. LC / MS m / z 206.15 [M+1] .

[0333] The following intermediates were prepared using the same protocol described in C-dd.

[0334] C-gg

[0335] To a stirred mixture of tert-butyl 3-acetylpiperidine-1-carboxylate (2.27 g, 10.00 mmol) in DCM (20.00 mL) was added HCl in EA (20 mL, 2.0 M) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford 1- (piperidin-3-yl) ethan-1-one hydrochloride (2.50 g, crude) as a light yellow semi-solid.

[0336] To a stirred mixture of 1- (piperidin-3-yl) ethan-1-one hydrochloride (1.0 g, 6.25 mmol) and TEA (3.10 g, 30.69 mmol) in DCM (50 mL) at 0℃ was added benzyl carbonochloridate (1.25 g, 7.50 mmol) dropwise. The resulting solution was stirred at room temperature for 16 h, poured into water (100 mL) , and extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic phase was dried with Na2SO4 and concentrated. The residue was purified via silica gel column, eluted with ethyl acetate : petroleum (3: 7) , to give C-gg-1 (1.1 g, yield: 68%) as colorless oil.

[0337] To a solution of C-gg-1 (1.0 g, 3.83 mmol) in MeOH (100mL) at -5℃ was added Br2 (636 mg, 4.02 mmol) dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 16 h, poured into water (200 mL) , and concentrated to remove MeOH. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (500 mL x 2) , dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified via preparative TLC with ethyl acetate: petroleum ether (1: 7) to give C-gg-2 (650 mg, yield: 50 %) as light yellow oil.

[0338] A solution of C-gg-2 (500 mg, 1.47 mmol) in formamide (5 mL) was stirred at 90℃ for 1 h. Formic acid (1.5 ml) was added. The mixture was stirred at 90℃ for 3 h, poured into water (100 mL) , and extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (200 ml x 2) , dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by C18 (120 g) column chromatography, eluting with 30-80%MeCN in water (0.1%, FA) , to give C-gg-3 (180 mg, yield: 43%) as yellow oil.

[0339] A mixture of C-gg-3 (180 mg, 0.67 mmol) and Pd / C (10%, 100 mg) in MeOH (15 mL) was stirred under hydrogen atmosphere for 3 h. The mixture was filtered and the filtrated was concentrated to give C-gg (90 mg, yield 90%) as yellow oil. [M+H] + 153.20

[0340] C-hh

[0341] To a mixture of C-dd-1 (467 mg, 1 mmol) and (6-methoxypyridin-3-yl) boronic acid (230 mg, 1.5 mmol) in dioxane (5 mL) at 25 ℃ was added Pd (dppf) Cl2 (73.2 mg, 0.1 mmol) , Na2CO3 (276 mg, 2 mmol) , and H2O (0.25 ml) . The mixture was stirred at 50 ℃ under N2 atmosphere for 16 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (15 mL) , and extracted with EA (20 mL) for three times. The combine organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (PE: EA=10: 1) to afford compound C-hh-1 (350 mg) as a yellow oil.

[0342] To a solution of C-hh-1 (276 mg, 1 mmol) in EtOH (5 mL) at 25℃ was added AcOH (0.05 ml) and 10%Pd / C (55 mg) . The mixture was stirred at 25℃ under H2 atmosphere for 16 h. The reaction mixture was filtered to remove Pd / C. The filtrate was concentrated in vacuo to afford C-hh-2 (200 mg, crude) as a colorless oil.

[0343] To a solution of C-hh-2 (200 mg, crude) in toluene (3 mL) at 25℃ was added 37%HCl (3 ml) . The mixture was stirred at 105℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to afford compound C-hh (15 mg, crude) as yellow oil. [M+H] + 164.10

[0344] Example 3. Compounds 1-50

[0345] As described herein, in some embodiments, a compound can be prepared from an Intermediate B compound and an Intermediate C compound. A number of compounds and their preparation are described herein as examples.

[0346] Compound 1.

[0347] To a stirred solution of C-a (88 mg, 0.44 mmol) in DMF (3.0 mL) at rt was added KI (80 mg, 0.48 mmol) , TEA (263 mg, 2.61 mmol) and B-a (150 mg, 0.44 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. The reaction was diluted with water (3 mL) and extracted with EA (3 x 3 mL) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification of the residue with prep-HPLC provided compound 1 (14 mg) . ES+ (m / z) : 428.02 [M+H] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H) , 7.68 –7.56 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.44 (td, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.08 –7.03 (m, 1H) , 6.01 –5.94 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.65 (p, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.45 –3.24 (m, 2H) , 2.64 (tt, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H) , 2.23 (d, J = 17.0 Hz, 2H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0348] The following compounds were prepared using the same protocol described in compound 1.

[0349] NMR: Compound 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 –7.53 (m, 3H) , 7.44 (td, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H) , 7.33  (s, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.22 –6.17 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.46 (qd, J = 16.0, 2.6 Hz, 2H) , 2.66 (dt, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H) , 2.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Compound 3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (q, J = 2.0 Hz, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 7.45 (q, J = 7.8  Hz, 1H) , 7.37 –7.27 (m, 3H) , 7.09 –6.96 (m, 3H) , 3.57 (dq, J = 19.8, 6.9 Hz, 1H) , 3.02 –2.76 (m, 3H) , 2.45 –2.19 (m, 2H) , 1.89 –1.70 (m, 2H) , 1.67 –1.38 (m, 2H) , 1.22 (t, J = 6.6 Hz, 3H) . Compound 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H) , 7.45 (q, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 3.2  Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.07 –6.97 (m, 3H) , 3.77 (d, J = 1.8 Hz, 3H) , 3.53 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H) , 3.00 –2.62 (m, 3H) , 2.34 –1.97 (m, 2H) , 1.86 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H) , 1.74 –1.49 (m, 2H) , 1.36 –1.25 (m, 1H) , 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Compound 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 –8.50 (m, 2H) , 7.45 (td, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H) , 7.41 – 7.38 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.08 –6.96 (m, 3H) , 6.61 –6.53 (m, 1H) , 3.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.62 –3.45 (m, 2H) , 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.33 (s, 2H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Compound 6: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.43 -7.38 (m, 1H) , 7.33 – 7.29 (m, 1H) , 7.16 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.93 –6.88 (m, 1H) , 6.86 –6.80 (m, 2H) , 3.85 -3.72 (m, 2H) , 3.72 -3.61 (m, 1H) , 2.87 -2.68 (m, 2H) , 2.63 -2.52 (m, 2H) , 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . Compound 7: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.66 (td, J = 7.8, 1.8 Hz,  1H) , 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.29 -7.26 (m, 1H) , 7.19 –7.13 (m, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.91 –6.85 (m, 1H) , 6.84 –6.76 (m, 2H) , 6.65 -6.60 (m, 1H) , 3.78 -3.68 (m, 2H) , 3.67 -3.56 (m, 1H) , 2.82 -2.63 (m, 2H) , 2.58 -2.38 (m, 2H) , 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . Compound 8: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.44 (tdd, J = 8.2, 6.7, 1.3 Hz,  1H) , 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.09 –6.96 (m, 3H) , 6.05 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 3.78 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 3.54 (qd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H) , 2.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 2.89 –2.72 (m, 2H) , 2.37 –2.14 (m, 2H) , 1.87 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H) , 1.74 –1.50 (m, 2H) , 1.43 –1.29 (m, 1H) , 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Compound 9: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 –7.35 (m, 2H) , 7.30 (td, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H) ,  7.24 –7.18 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 6.94 –6.89 (m, 1H) , 6.84 (tt, J = 7.6, 2.1 Hz, 2H) , 6.19 (tt, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H) , 3.68 –3.42 (m, 3H) , 2.74 (dp, J = 23.3, 5.8 Hz, 2H) , 2.56 –2.35 (m, 2H) , 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . Compound 10: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.63 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.35 –7.25 (m, 1H) , 7.13  (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.95 –6.88 (m, 1H) , 6.84 (tt, J = 9.5, 2.2 Hz, 2H) , 6.34 (dq, J = 4.4, 2.1 Hz, 1H) , 3.68 –3.43 (m, 3H) , 2.76 (dq, J = 25.5, 5.8 Hz, 2H) , 2.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . Compound 11: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.36-7.25 (m, 1H) , 7.13  (s, 1H) , 6.94 –6.88 (m, 1H) , 6.85 (tt, J = 9.5, 1.5 Hz, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 3.85 –3.24 (m, 3H) , 3.09 –2.67 (m, 2H) , 2.62 –2.40 (m, 2H) , 1.60 –1.38 (m, 3H) . Compound 12: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz,  1H) , 7.64 (dt, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.29 (td, J = 5.5, 2.4 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) , 6.87 –6.79 (m, 2H) , 6.25 (tt, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H) , 3.64 –3.45 (m, 3H) , 2.74 (dp, J = 23.3, 5.9 Hz, 2H) , 2.48 (th, J = 5.3, 2.9 Hz, 2H) , 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0350] Compound 13.

[0351] Step 1: To a stirred solution of B-a (350 mg, 1.01 mmol) in DMF (14.0 mL) at rt was added KI (185.5 mg, 1.12 mmol) , TEA (616 mg, 6.08 mmol) and C-j’ (339 mg, 1.12 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EA (3 x 5 mL) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography to yield the compound 2- (6'- (benzyloxy) -5, 6-dihydro- [3, 3'-bipyridin] -1 (2H) -yl) -N- (5- (3-fluorophenoxy) thiazol-2-yl) propanamide as a yellow solid (310 mg, 58%) . ES+ (m / z) : 531.22 [M+H] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 7.45 –7.39 (m, 3H) , 7.39 –7.33 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.06 –6.92 (m, 3H) , 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 3.65 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.57 –3.34 (m, 2H) , 2.71 –2.58 (m, 2H) , 2.24 (s, 2H) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0352] Step 2: A solution of 2- (6'- (benzyloxy) -5, 6-dihydro- [3, 3'-bipyridin] -1 (2H) -yl) -N- (5- (3-fluorophenoxy) thiazol-2-yl) propanamide (20 mg, 0.038 mmol) in TFA (1.0 mL) was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Purification of the residue with prep-HPLC provided compound 13. (3 mg) . ES+ (m / z) : 441.26 [M+H] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.51 –7.39 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.09 –6.92 (m, 3H) , 6.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 3.67 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.47 –3.24 (m, 2H) , 2.62 (dt, J = 11.5, 5.7 Hz, 2H) , 2.23 (s, 2H) , 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0353] Compound 14 was similarly prepared as compound 13 using Intermediates B-c and C-j’. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.61 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H) , 7.33 -7.26 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.67 –6.51 (m, 4H) , 6.05 (s, 1H) , 3.73 -3.26 (m, 3H) , 2.87 -2.56 (m, 2H) , 2.52 -2.31 (m, 2H) , 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . MS: [M+H] + 458.92.

[0354] Compound 15.

[0355] Step 1: To a solution of (S) -2-bromo-N- (5- (3-fluorophenoxy) thiazol-2-yl) propanamide (30 mg, 0.087 mmol) and (S) -2-methoxy-5- (piperidin-3-yl) pyridine (22 mg, 0.113 mmol) in THF (5 mL) at 25 ℃ was added silver oxide (30 mg, 0.087 mmol) . Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 5 h. The reaction solution was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EA (20 mL) for three times. The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give (R) -N- (5- (3-fluorophenoxy) thiazol-2-yl) -2- ( (S) -3- (6-methoxypyridin-3-yl) piperidin-1-yl) propanamide (30 mg) as yellow oil, which was directly used in the next step without purification. LC / MS m / z 457.39 [M+1] .

[0356] Step 2: To a solution of (R) -N- (5- (3-fluorophenoxy) thiazol-2-yl) -2- ( (S) -3- (6-methoxypyridin-3-yl) piperidin-1-yl) propanamide (30 mg, 0.066 mmol) and lithium chloride (14 mg, 0.329 mmol) in DMF (5 mL) was added p-toluenesulfonic acid (...

Claims

1.A compound, wherein the compound has the structure of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:A is R, -N (R’) 2, halogen, orRing A is an optionally substituted ring selected from a 6-10 membered aryl ring, a 3-8 membered cycloaliphatic ring, a 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and a 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur;each Ra is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2;m is 0-5;L1 is a bond, -O-, -N (R’) -, or an optionally substituted bivalent group selected from C1-C8 aliphatic and C1-C8 heteroaliphatic having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur;R1 is R;R2 is R’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2;Z is selected fromL2 is optionally substituted – (CH2) –, or L2 is -CH (RL) -, wherein RL is R;M isRing C is an optionally substituted group selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur;each Rc is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, -N (R’) 2, =O or -C (O) OR;p is 0-5;R3 is R’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2;n is 0, 1, or 2;Q is –O–, –CH2–, –CHF–, -C (O) -, –CF2–, –C (OH) (CF) 3–, –CH (CF3) –, oreach R’ is independently R, -OR, -C (O) R, -C (O) OR, or -S (O) 2R;each R is independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C8 aliphatic, 3-10 membered cycloaliphatic, C1-C6 heteroaliphatic having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, 3-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; ortwo R groups on the same atom are optionally and independently taken together with the atom to form an optionally substituted 3-10 membered ring having, in addition to the atom, 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; ortwo R groups on two atoms are optionally and independently taken together with their intervening atoms to form an optionally substituted 3-10 membered ring having, in addition to the intervening atoms, 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.2.The compound of claim 1, wherein A is 3.The compound of any one of the preceding claims, wherein Ring A is an optionally substituted phenyl ring.4.The compound of any one of claims 1-2, wherein Ring A is an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.5.The compound of any one of claims 1-2, wherein A is wherein each of Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, and Ra5 is independently -R’, -OR’, halogen, -CN, -NO2, or -N (R’) 2.6.The compound of any one of claims 1-2, wherein A is selected from 7.The compound of any one of claims 1-6, wherein L1 is -O-.8.The compound of any one of claims 1-6, wherein L1 is substituted -CH2-.9.The compound of any one of preceding claims, wherein R1 is -H.10.The compound of any one of preceding claims, wherein R2 is -H.11.The compound of any one of preceding claims, wherein L2 is –C (Me) H-.12.The compound of any one of preceding claims, wherein R3 is selected from hydrogen, halogen, and optionally substituted C1-C6 aliphatic.13.The compound of any one of preceding claims, wherein Ring C is an optionally substituted phenyl ring and each substituent is independently selected from halogen, -CN, -ORs, -N (Rs) 2, -C (O) ORs, -C (O) N (Rs) 2, and -S (O) 2N (Rs) 2, wherein each Rs is independently -H, C1-C6 aliphatic or C1-C6 haloaliphatic.14.The compound of any one of claims 1-12, wherein Ring C is an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and each substituent is independently selected from halogen, -CN, -ORs, -N (Rs) 2, -C (O) ORs, -C (O) N (Rs) 2, and -S (O) 2N (Rs) 2, wherein each Rs is independently -H, C1-C6 aliphatic or C1-C6 haloaliphatic.15.The compound of any one of claims 1-12, wherein Ring C is an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl ring having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur and each substituent is independently selected from C1-C6 aliphatic, phenyl, 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.16.The compound of any one of claims 1-12, wherein Ring C is an optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.17.The compound of any one of the preceding claims, wherein p is 1, 2, 3, 4, or 5.18.The compound of any one of claims 1-12, wherein M is wherein each of Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 is independently hydrogen, -CN, -C (O) OR, -OR’ or 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.19.The compound of any one of claims 1-12, wherein M is and Rc is hydrogen, -CN, -C (O) OR, -OR’ or 5-10 membered heteroaryl having 1-6 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.20.The compound of any one of claims 1-12, wherein M is and Rc3 is hydrogen, -CN, -C (O) OR wherein R is hydrogen or C1-C3 alkyl, -OR’ wherein R’ is hydrogen or optionally substituted C1-C3 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.21.The compound of any one of claims 1-12, wherein M is 22.The compound of any one of claims 1-11, wherein is 23.The compound of any one of claims 1-12, wherein is 24.The compound of any one of claims 1-11, wherein Z is 25.The compound of any one of claims 1-11, wherein the compound has the structure of or a salt thereof.26.The compound of any one of claims 1-11, wherein the compound has the structure of or a salt thereof.27.The compound of any one of claims 1-12, wherein the compound has the structure of or a salt thereof.28.The compound of any one of the preceding claims, wherein the compound is a pharmaceutically acceptable salt.29.A compound, wherein the compound has the structure of formula B-I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein LG is a leaving group and each other variable is independently as described in claim 1; ora compound, wherein the compound has the structure of formula C-I:or a salt thereof, wherein each variable is independently as described in claim 1; ora compound, wherein the compound has the structure of formula C-2:or a salt thereof, wherein each variable is independently as described in claim 1; ora compound, wherein the compound has the structure of formula C-3:or a salt thereof, wherein Q is as described in claim 1; ora compound, wherein the compound has the structure of formula B-2:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each variable is independently as described in claim 1; ora compound, wherein the compound has the structure of formula C-4:Z-Rx,C-4or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rx is -COOH or a derivative thereof, and Z is as described in claim 1.30.A composition, comprising a compound of any one of claims 1-29, wherein the purity of the compound in the composition is about 90%or more, the stereochemical purity of the compound in the composition is about 90%or more, the diastereomeric purity of the compound in the composition is about 90%or more, and / or the enantiomeric purity of the compound in the composition is about 90%or more.31.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-29 and a pharmaceutically acceptable carrier, optionally wherein the pharmaceutical composition is a topical composition or wherein the pharmaceutical composition is a lotion, a cream, or an ointment.32.A method for preparing a compound of any one of claims 1-28, comprising using a compound of claim 29.33.A method for modulating a Mas-related G-protein coupled receptor X2 (MRGPRX2) activity by contacting MRGPRX2 with an effective amount of a compound or composition of any one of the preceding claims; ora method for modulating MRGPRX2 activity in a system comprising MRGPRX2, comprising administering or delivering to the system an effective amount of a compound or composition of any one of the preceding claims.34.A method for treating or preventing a condition, disorder or disease, comprising administering or delivering to a subject suffering therefrom or susceptible thereto an effective amount of a compound or composition of any one of the preceding claims.35.The method of claim 34, wherein the condition, disorder or disease is associated with MRGPRX236.The method of any one of claims 34-35, wherein the condition, disorder or disease is or comprises chronic itch, cholestatic pruritus, contact dermatitis, chronic spontaneous urticaria, chronic inducible urticaria, atopic dermatitis, mastocytosis, rosacea, cold urticaria, allergic blepharitis, bullous pemphigoid, candidiasis, chicken pox, dermatitis herpetiformis, cercarial dermatitis, tinea cruris, dyshidrotic dermatitis, or uremic pruritus.37.The method of any one of claims 34-35, wherein the condition, disorder or disease is Crohns disease, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, fibromyalgia, nasal polyps, neuropathic pain, inflammatory pain, drug induced anaphylactoid reactions, metabolic syndrome, gastro-oesophageal reflux, asthma, cough, or migraine.38.A compound or composition of any one of the preceding claims, for the treatment of a condition, disease or disorder, for use in a method of any one of the preceding claims, for manufacturing a medicament for the treatment of a condition, disease or disorder, or for manufacturing a medicament for a method of any one of the preceding claims.39.Use of a compound or composition of any one of the preceding claims, for the treatment of a condition, disease or disorder, for a method of any one of the preceding claims, for manufacturing a medicament for the treatment of a condition, disease or disorder, or for manufacturing a medicament for a method of any one of the preceding claims.40.A compound, composition, method or use of any one of Embodiments 1-504.

Images