Heterocyclic compound and therapeutic uses thereof

Abstract

Disclosed are novel heterocyclic compound represented by formula I or a pharmaceutical ac-ceptable salt thereof. Further disclosed are pharmaceutical compositions comprising the com-pounds represented by formula (I). The heterocyclic compound represented by formula I can be used in the preparation of drugs for preventing and / or treating diseases caused or regulated by ac-tivation of the bifunctional phosphorylation site of STAT3.

Description

Heterocyclic compound and therapeutic uses thereofFIELD OF INVENTION

[0001] The present invention relates to a novel heterocyclic compound and a pharmaceutical ac-ceptable salt thereof, and the use for the preparation of a medicament of treatment of cancer.BACKGROUND ART

[0002] Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) integrates signals from cytokines and growth factors into transcriptional responses in target cells. It mediates a complex spectrum of cellular responses, including proliferation, differentiation, and apoptosis. STAT3 is a key element in multiple oncogenic signaling pathways, which activate STAT3 by canonical and non-canonical pathways. The canonical pathway of STAT3 is activated by both receptor tyrosine kinases and non-receptor tyrosine kinases upon stimulation with various growth factors or cytokines. The acti-vated receptors phosphorylate the Tyrosine705 (Tyr705) residue of STAT3, which leads to STAT3 homodimerization, nuclear translocation and transcriptional activation. It was originally proposed that the reduction of STAT3 Tyr705 phosphorylation would prevent STAT3 homodimerization and consequently inhibit the activation of its target genes. Thus, the majority of drug development ef-forts have been focused on STAT3-Tyr705 phosphorylation inhibition. While, these inhibitors are with limited antitumor activities. Apart from the well-studied Tyr705 activation (canonical path-way) , STAT3 undergoes alternative post-translational modifications like phosphorylation of Ser-ine727 (Ser727) , which mediates STAT3 translocating into mitochondria, and subsequent binding to the electron transport chain to regulate mitochondrial respiration and oxidative phosphorylation (OXPHOS) . In conclusion, the phosphorylation of STAT3 at Tyr705 along with Ser727 is required for full activation of STAT3. Developing a STAT3 inhibitor that simultaneously inhibits STAT3 Tyr705 and Ser727 phosphorylation would achieve an adequate inhibition of STAT3, and may achieve a highly potent therapeutic benefit for cancer treatment.SUMMARY OF THE INVENTION

[0003] In view of the toxic side effects of existing inhibitors that directly target mitochondrial oxida-tive phosphorylation, the purpose of the present invention is to provide a class of novel, safe and efficient heterocyclic compound as STAT3 bifunctional phosphorylation inhibitors for the devel-opment of antitumor drugs.

[0004] The present invention disclosed a novel heterocyclic compound targeting bifunctional phos-phorylation site of STAT3 comprising compound of Formula (I) :

[0005] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

[0006] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0007] n is 0, 1, 2, or 3;

[0008] ring A is selected from optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted C3-8 cycloalkyl or optionally substituted 5 to 8-membered heterocyclyl;

[0009] ring B is selected from optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl;

[0010] ring C is selected from optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl;

[0011] ring D is selected from optionally substituted C6-10 aryl or optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl;

[0012] ring E is a linker, which is optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heteroalkyl;

[0013] or the linker E is:

[0014] -CRaRb (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -CRaRb (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) CRaRb-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) CRaRb-, -NRc (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -NRc (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloal-kyl) NRc-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) NRc-, -O (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -O (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) O-, or - (3 to 6-membered heterocy-cloalkyl) O-;

[0015] wherein said the cycloalkyl or heterocycloalkyl portion of -CRaRb (3 to 6-membered cycloal-kyl) -, -CRaRb (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) CRaRb-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) CRaRb-, -NRc (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -NRc (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) NRc-, - (3 to 6-membered heterocy-cloalkyl) NRc-, -O (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -O (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) O-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) O-may be future optionally sub-stituted with deuterium, halogen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;

[0016] wherein Ra, Rb and Rc are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, or C1-C6 haloalkyl, or Ra and Rb combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halogen;

[0017] ring G is selected from absent, optionally substituted C3-8 cycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered heterocyclyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl;

[0018] Y1 is O, S, or -NRk-;

[0019] Y2 is -CH2-, -CONRk-or -C (O) -;

[0020] Y3 is absent, - (CH2) r-, -O (CH2) r-, -C (O) -, -NRk-, O, S, -S (O) 2-, or -CRmRn-;

[0021] wherein each Rk, Rm and Rn are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, or C1-C4 haloalkyl;

[0022] r is 1, 2, 3 or 4;

[0023] each R1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, - (CH2) vR3, - (CH2) vOR3, - (CH2) vC (O) R3, - (CH2) vC (O) OR3, - (CH2) vS (O) uR3, - (CH2) vSR3, - (CH2) vP (O) R4R5, - (CH2) vP (O) OR4OR5, - (CH2) vNR4R5, - (CH2) vNR4C (O) R5, - (CH2) vNR4S (O) uR5, - (CH2) vNR4C (O) OR5, - (CH2) vNR3C (O) NR4R5, - (CH2) vC (O) NR4R5, -C (R3R4) v (CH2) uOR5, -OC (R3R4) v (CH2) uR5;

[0024] furthermore, the amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0025] or provided that m exceeds 1, any two of R1 combine with the atoms to which they are at-tached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring optionally has 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; wherein the ring can be optionally substituted with halogen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;

[0026] v is 0, 1 or 2;

[0027] u is 1 or 2;

[0028] Wherein R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, ami-no, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocy-cloalkyl, or any two of R3, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted; wherein the ring optionally has 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;

[0029] R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, - (CH2) vR3, - (CH2) vOR3, - (CH2) vC (O) R3, - (CH2) vC (O) OR3, - (CH2) vS (O) uR3, - (CH2) vSR3, - (CH2) vP (O) R4R5, - (CH2) vP (O) OR4OR5, - (CH2) vNR4R5, - (CH2) vNR4C (O) R5, - (CH2) vNR4S (O) uR5, - (CH2) vNR4C (O) OR5, - (CH2) vNR3C (O) NR4R5, - (CH2) vC (O) NR4R5, -C (R3R4) v (CH2) uOR5, or -OC (R3R4) v (CH2) uR5;

[0030] furthermore, the amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0031] or provided that n exceeds 1, any two of R2 combine with the atoms to which they are at-tached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halo-gen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;

[0032] v is 0, 1 or 2;

[0033] u is 1 or 2;

[0034] Wherein R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, ami-no, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocy-cloalkyl, or any two of R3, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted;

[0035] unless otherwise defined, said "substituted" means that the group is substituted by one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocyclo-alkyl.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0036] The present invention discloses a compound of Formula (I) :

[0037] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as described above.

[0038] In some embodiments of the present disclosure, ring D is the compound of Formula (I) is of the structural Formula (II) :

[0039] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as described above for Formula (I) .

[0040] wherein,  represents a double bond or single bond;

[0041] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0042] n is 0, 1, 2, or 3;

[0043] each group is defined as above.

[0044] In another preferred example, ring A is selected from optionally substituted C6-10 aryl, op-tionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted C3-8 cycloalkyl or optional-ly substituted 5 to 8-membered heterocyclyl;

[0045] In some embodiments of the present disclosure, ring A is

[0046] In another preferred example, R1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, - (CH2) vR3, - (CH2) vOR3, - (CH2) vC (O) R3, - (CH2) vC (O) OR3, - (CH2) vS (O) uR3, - (CH2) vSR3, - (CH2) vP (O) R4R5, - (CH2) vP (O) OR4OR5, - (CH2) vNR4R5, - (CH2) vNR4C (O) R5, - (CH2) vNR4S (O) uR5, - (CH2) vNR4C (O) OR5, - (CH2) vNR3C (O) NR4R5, - (CH2) vC (O) NR4R5, -C (R3R4) v (CH2) uOR5, -OC (R3R4) v (CH2) uR5;

[0047] furthermore, the amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0048] or provided that m exceeds 1, any two of R1 combine with the atoms to which they are at-tached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring optionally has 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; wherein the ring can be optionally substituted with halogen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;

[0049] v is 0, 1 or 2;

[0050] u is 1 or 2;

[0051] Wherein R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, ami-no, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocy-cloalkyl, or any two of R3, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring optionally has 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; wherein the ring can be optionally substituted.

[0052] In some embodiments of the present disclosure,  is

[0053] Ring B is selected from optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl.

[0054] In some embodiments of the present disclosure, ring B is

[0055] Ring C is selected from optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl.

[0056] In some embodiments of the present disclosure, ring C is

[0057] D is selected from optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic arylene or option-ally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroarylene;

[0058] In some embodiments of the present disclosure, ring D is wherein

[0059] X1 is N or C;

[0060] X2 is N or -CRd-;

[0061] X3 is N or -CRe-;

[0062] X4 is N or -CRf-;

[0063] X5 is S, -NRj-or -CRg;

[0064] X6 is S, N, -CRh-or -SO2-;

[0065] Rd, Re, Rf, Rg, Rh and Rj are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-8-membered heterocycloalkyl;

[0066] In some embodiments of the present disclosure, ring D is

[0067] Ring E is a linker, which is optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heteroalkyl. ;

[0068] In some embodiments of the present disclosure, ring E is

[0069] Wherein

[0070] R6 and R7 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 heteroalkyl, or C1-C3 haloalkyl, or R6 and R7 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halogen; In some embodiments, R6 and R7 combine with the oxygen atom to form carbonyl group;

[0071] R8 and R9 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 heteroalkyl, or C1-C3 haloalkyl, or R8 and R9 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halogen; In some embodiments, R8 and R9 combine with the oxygen atom to form carbonyl group;

[0072] R10 and R11 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 heteroalkyl, or C1-C3 haloalkyl, or R10 and R11 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substi-tuted with halogen; In some embodiments, R10 and R11 combine with the oxygen atom to form carbonyl group;

[0073] R12 and R13 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 heteroalkyl, or C1-C3 haloalkyl, or R12 and R13 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substi-tuted with halogen; In some embodiments, R12 and R13 combine with the oxygen atom to form carbonyl group;

[0074] In some embodiments of the present disclosure, ring E is

[0075] In some embodiments of the present disclosure, ring E is optionally substituted 5 to 9-membered bridged bicyclic alkylene, optionally substituted 5 to 9-membered bridged bicyclic het-eroalkylene;

[0076] In some embodiments of the present disclosure, ring E is

[0077] Wherein, p is 0, 1 or 2;

[0078] q is 0 or 1;

[0079] In some embodiments of the present disclosure, ring E is

[0080] In some embodiments of the present disclosure, ring E is optionally substituted 5 to 11-membered spirocyclic alkylene, optionally substituted 5 to 11-membered spirocyclic heteroal-kylene;

[0081] In some embodiments of the present disclosure, ring E is optionally substituted 4 to 10-membered fused bicyclic alkylene, optionally substituted 4 to 10-membered fused bicyclic het-eroalkylene;

[0082] In some embodiments of the present disclosure, ring E is

[0083] Wherein

[0084] n1 is 1, or 2;

[0085] n2 is 1, or 2;

[0086] n3 is 1, or 2;

[0087] n4 is 1, or 2;

[0088] n5 is 1 or 2;

[0089] In some embodiments of the present disclosure, ring E is

[0090] or the linker E is:

[0091] -CRaRb (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -CRaRb (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) CRaRb-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) CRaRb-, -NRc (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -NRc (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloal-kyl) NRc-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) NRc-, -O (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -O (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) O-, or - (3 to 6-membered heterocy-cloalkyl) O-;

[0092] wherein said the cycloalkyl or heterocycloalkyl portion of -CRaRb (3 to 6-membered cycloal-kyl) -, -CRaRb (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) CRaRb-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) CRaRb-, -NRc (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -NRc (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) NRc-, - (3 to 6-membered heterocy-cloalkyl) NRc-, -O (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -O (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) O-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) O-may be future optionally sub-stituted with deuterium, halogen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;

[0093] wherein Ra, Rb and Rc are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, or C1-C6 haloalkyl, or Ra and Rb combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halogen;

[0094] In some embodiments, the linker E has the structure of

[0095] Y1 is O, S, -NH-, or -NRk-;

[0096] Y2 is -CH2-, , -CONRk-or -C (O) -;

[0097] Y3 is absent, - (CH2) r-, -O (CH2) r-, -C (O) -, -NRk-, O, S, -S (O) 2-, or -CRmRn-;

[0098] wherein Rk, Rm and Rn are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, or C1-C4 haloalkyl.

[0099] Ring G is selected from absent, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 6-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl or optionally substituted 8 to10-membered fused bicyclic heteroaryl;

[0100] In some embodiments of the present disclosure, ring G is

[0101] In another preferred example, R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, - (CH2) vR3, - (CH2) vOR3, - (CH2) vC (O) R3, - (CH2) vC (O) OR3, - (CH2) vS (O) uR3, - (CH2) vSR3, - (CH2) vP (O) R4R5, - (CH2) vP (O) OR4OR5, - (CH2) vNR4R5, - (CH2) vNR4C (O) R5, - (CH2) vNR4S (O) uR5, - (CH2) vNR4C (O) OR5, - (CH2) vNR3C (O) NR4R5, - (CH2) vC (O) NR4R5, -C (R3R4) v (CH2) uOR5, or -OC (R3R4) v (CH2) uR5;

[0102] furthermore, the amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0103] or provided that n exceeds 1, any two of R2 combine with the atoms to which they are at-tached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring optionally has 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; wherein the ring can be optionally substituted with halogen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;

[0104] v is 0, 1 or 2;

[0105] u is 1 or 2;

[0106] Wherein R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, ami-no, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocy-cloalkyl, or any two of R3, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted;

[0107] In some embodiments of the present disclosure,  is

[0108] In some embodiments of the present disclosure, the compound of Formula (II) is of the struc-tural Formula (II-a) , Formula (II-b) or Formula (II-c) :

[0109] or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as described above for Formula (I) .

[0110] In some embodiments of the present disclosure, the compound of formula (II-a) is compound A, and the compound A is selected from any one of the following compounds:

[0111] Table 1: Certain Compounds of the Present Invention

[0112] In some embodiments of the present disclosure, the compound of formula (II-b) is compound B, and the compound B is selected from any one of the following compounds:

[0113] Table 2: Certain Compounds of the Present Invention

[0114] In some embodiments of the present disclosure, the compound of formula (II-c) is compound C, and the compound C is selected from any one of the following compounds:

[0115] Table 3: Certain Compounds of the Present Invention

[0116] The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound, wherein a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharma-ceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier, the compound is the com-pound A, compound B or compound C as defined above.

[0117] TERM DEFINITION

[0118] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present inven-tion is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically accepta-ble non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the pre-sent invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.

[0119] As used herein, the term “solvate” refers to solvent addition forms that contain either stoichi-ometric or non-stoichiometric amounts of solvent.

[0120] A “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein includes both one and more than one such carrier. The term “pharmaceutically acceptable carrier” also encompasses “pharmaceutically acceptable excipient” and “pharmaceutically acceptable diluent” . The particular carrier used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure are being applied. Excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, nontoxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes carrier that is acceptable for veterinary use as well as hu-man pharmaceutical use.

[0121] When used in connection to describe a chemical group that may have multiple points of at-tachment, a hyphen (-) designates the point of attachment of that group to the variable to which it is defined. For example, -NR-means that the point of attachment for this group occurs on the ni-trogen atom.

[0122] As used herein, the term “alkyl” refers to a straight or branched, saturated hydrocarbon chain 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Examples of “alkyl” as used herein include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isobutyl, isopropyl, t-butyl and 1, 1-dimethylpropyl.

[0123] As used herein, the term “halogen” or “halo” refers to a fluorine (fluoro, -F) , chlorine (chloro, -Cl) , bromine (bromo, -Br) or iodine (iodo, -I) .

[0124] As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen, for example, -CF3.

[0125] As used herein, the term “cycloalkyl” refers to a monovalent saturated cyclic hydrocarbon group, containing 3 to 10 ring carbon atoms having a single cyclic ring or multiple fused, spiro or bridged rings. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononalkyl, cyclodecyl.

[0126] As used herein, the term “heterocyclyl” refers to a saturated carbocyclic ring in which one or more of the carbon atoms have been replaced with heteroatoms, such as, e.g., nitrogen, sulfur, and / or oxygen atoms.

[0127] As used herein, the term “alkoxy” refers to a straight or branched alkoxy group containing the specified number of carbon atoms. For example, C1-C4 alkoxy means a straight or branched alkoxy group containing at least 1, and at most 6, carbon atoms. Examples of “alkoxy” as used herein include, but not limited to, methoxy, ethoxy, prop-1-oxy, pro-2-oxy, pentoxy, hexyloxy, and the like.

[0128] As used herein, the term “haloalkoxy” refers to an alkoxy group in which one or more hy-drogen atoms are replaced by a halogen, for example, -OCF3 or -OCH2CF3.

[0129] As used herein, the term “aryl” refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a to-tal of 6 to 10 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic. Examples of “ar-yl” include, but are not limited to, phenyl or naphthyl.

[0130] As used herein, the term “heteroaryl” refers to an aryl group having, in addition to carbon at-oms, one, two, three or more heteroatoms independently selected from N, O and S. The heteroar-yl group can be monocyclic or polycyclic in which at least one ring is aromatic.

[0131] As used herein, the term “spiro” refers to two rings that shares one ring atom (e.g., carbon)

[0132] As used herein, the term “fused” refers to two rings that share two adjacent ring atoms with one another.

[0133] As used herein, the term “bridged” refers to two rings that share three adjacent ring atoms withone another.

[0134] As used herein, the term “linker" refers to a divalent organic moiety connecting a first moiety (e.g., -C (O) -) to a second moiety (e.g., -CH2-) .

[0135] DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENT

[0136] Methods of Synthesis

[0137] The compounds of the present invention can be prepared by any conventional means. Suita-ble processes for synthesizing these compounds as well as their starting materials are provided in the schemes below and in the examples. All substituents are as defined above unless otherwise indicated. Furthermore, and unless explicitly otherwise stated, all reactions, reaction conditions, abbreviations and symbols have the meanings well known to a person of ordinary skill in organic chemistry.

[0138] Preparation of Intermediate

[0139] Intermediate A: 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid

[0140] Step 1: Synthesis of 4- (benzyloxy) -1-methyl-2-nitrobenzene (3)

[0141] To a solution of 4-methyl-3-nitrophenol 1 (1.533 g, 10.0 mmol) and K2CO3 2 (11.658 g, 12.0 mmol) in DMF (20 mL) was added (bromomethyl) benzene (2.052 g, 12.0 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to 80 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EA / PE from 0%to 10%to afford 4- (benzyloxy) -1-methyl-2-nitrobenzene 3 (1.946g, 80%) as a yellow solid.

[0142] LCMS (ESI) calcd. for C14H14NO3 [M+H] + m / z 244.3, found: 244.6

[0143] Step 2: Synthesis of ethyl 3- (4- (benzyloxy) -2-nitrophenyl) -2-oxopropanoate (5)

[0144] To a solution of t-BuOK (2.693 g, 24.0 mmol) was added in EtOH (1 mL) at 0 ℃ under N2, then diethyl oxalate 4 (3.507 g, 24.0 mmol) and 4- (benzyloxy) -1-methyl-2-nitrobenzene 3 (1.946 g, 8.0 mmol) was added by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 70 ℃ and stirred for 5h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EA / PE from 0%to 10%to afford ethyl 3- (4- (benzyloxy) -2-nitrophenyl) -2-oxopropanoate 5 (1.730g, 63%) as a white solid.

[0145] LCMS (ESI) calcd. for C18H18NO6 [M+H] + m / z 344.1, found: 344.3

[0146] Step 3: Synthesis of ethyl 6- (benzyloxy) -1H-indole-2-carboxylate (6)

[0147] A solution of ethyl 3- (4- (benzyloxy) -2-nitrophenyl) -2-oxopropanoate 5 (1.730 g, 5.0 mmol) in THF / H2O=3: 5 (24 ml) was stirred at 60 ℃ under N2, then Na2S2O4 (2.612 g, 15.0 mmol) was added by one batch. the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was di-luted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, fol-lowing with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by sili-ca gel column eluting with EA / PE from 0%to 20%to afford ethyl 6- (benzyloxy) -1H-indole-2-carboxylate 6 (768 mg, 52%) as a white solid.

[0148] LCMS (ESI) calcd. for C118H18NO3 [M+H] + m / z 296.3, found: 296.6

[0149] Step 4: Synthesis of ethyl 6- (benzyloxy) -1-methyl-1H-indole-2-carboxylate (7)

[0150] To a solution of ethyl 6- (benzyloxy) -1H-indole-2-carboxylate 6 (768 mg, 2.6 mmol) and Cs2CO3 (1.108 g, 3.4 mmol) in DMF (12 mL) was added CH3I (412 mg, 2.9 mmol) by one batch. The reaction was stirred at room temperature for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with EA / PE from 0%to 20%to afford ethyl 6- (benzyloxy) -1-methyl-1H-indole-2-carboxylate 7 (708 mg, 88%) as a light yellow solid.

[0151] LCMS (ESI) calcd. for C19H20NO3 [M-H] -m / z 310.4, found: 310.7

[0152] Step 5: Synthesis of ethyl 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate (8)

[0153] To a solution of ethyl 6- (benzyloxy) -1-methyl-1H-indole-2-carboxylate 7 (708 mg, 2.3 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (70.8 mg, 10%eq. ) under H2 atmosphere by one batch. The reaction was stirred at 70 ℃ under H2 atmosphere overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was purified by reverse phase column eluting with EA / PE from 0%to 50%to afford ethyl 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate 7 (400 mg, 84%) as a yellow solid.

[0154] LCMS (ESI) calcd. for C12H14NO3 [M+H] + m / z 220.2, found: 220.6

[0155] Step 6: Synthesis of 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid (9)

[0156] To a solution of ethyl 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate 8 (400 mg, 1.9 mmol) in THF / H2O=2: 1 (12 mL) was added LiOH·H2O (399 mg, 9.5 mmol) by one batch. The reaction was stirred 70 ℃ for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure and 1M HCl aqueous solution was added to make the pH to 3, then the solution was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with EA / PE from 0%to 50%to afford 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 9 (341 mg, 94%) as a yellow solid.

[0157] LCMS (ESI) calcd. for C10H0NO3 [M+H] + m / z 192.2, found: 192.5

[0158] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) .

[0159] Intermediate B: 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole

[0160] Step 1: Synthesis of N-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzimidamide (2)

[0161] A mixture of 2- (trifluoromethyl) benzonitrile 1 (5.66 g, 33.08 mmol) , NH2OH·HCl (4.60 g, 66.16mmol) and DIPEA (12.83 g, 99.24 mmol) in EtOH (50 mL) was refluxed overnight under nitrogen atmosphere . The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to r.t. and concentrated under reduced pressure. The water phase was extracted with EA (300 mL*2) . The combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100mlx2) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated to obtain crude N-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 2 (5.38 g, crude) as a white solid.

[0162] LCMS (ESI) calcd. for: C8H8F3N2O [M+H] + m / z205.2, found: 205.4

[0163] Step 2: Synthesis of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -2- (trifluoromethyl) benzimidamide (4)

[0164] A mixture of N-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 2 (5.38g, 26.39 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (4.18 g, 26.39 mmol) , HATU (12.04 g, 31.66 mmol) and DIPEA (161.81 mg, 1.25 mmol) in DCM (50mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -2- (trifluoromethyl) benzimidamide 4 (5.04 g, 56%) as a yellow solid.

[0165] LCMS (ESI) calcd. for C13H9ClF3N4O2 [M+H] + 345.6 m / z, found: 345.7

[0166] Step 3: Synthesis of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole (5)

[0167] A mixture of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -2- (trifluoromethyl) benzimidamide 4 (5.04 g, 14.65 mmol) in DMSO (50 mL) was stirred at 120℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chroma-tography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 40 min) to obtain 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 as a white solid (2.90 g, 61%) .

[0168] LCMS (ESI) calcd. For C13H7ClF3N4O [M+H] + m / z326.0, found: 326.5

[0169] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.96 –7.91 (m, 1H) , 7.74 –7.69 (m, 1H) , 7.69 –7.63 (m, 1H) , 7.61 –7.54 (m, 1H) .

[0170] Intermediate C: 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene

[0171] Step 1: Synthesis of 4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzaldehyde (3)

[0172] To a stirred solution of 4-hydroxybenzaldehyde 1 (4.4 g, 36 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate 2 (7.6 g, 30 mmol) in DMF (50 mL) was added K2CO3 (20.7 g, 150 mmol) by one batch under N2. The reaction was stirred at 110 ℃ for 24h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (20 mL) , dried over with Na2SO4, following with concentration under re-duced pressure to obtained crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 20%to obtain 4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzaldehyde 3 (4.7 g, 77%) as a colourless oil.

[0173] LCMS (ESI) calcd. for C9H8F3O2 [M+H] + m / z 205.0, found: 205.4

[0174] Step 2: Synthesis of (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) methanol (4)

[0175] To a stirred solution of 4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzaldehyde 3 (4.7 g, 23 mmol) in mixed-solvent THF / MeOH (35 mL, V: V = 4: 1) was added NaBH4 (1.1 g, 27.6 mmol) slowly at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the reaction was diluted with saturated aq. NH4Cl (30 mL) , extracted with EtOAc (30 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (20 mL) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) methanol 4 (4.6 g, 96%) as a white solid, which was directly used for the next step without further purifica-tion.

[0176] LCMS (ESI) calcd. for C9H10F3O2 [M+H] + m / z 207.2, found: 207.6

[0177] Step 3: Synthesis of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene (5)

[0178] To a stirred solution of (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) methanol 4 (4.6 g, 22.3 mmol) in THF (50 mL) was added PBr3 slowly (6.0 g, 22.3 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After the reaction was completed, the reaction so-lution was diluted with ice-water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (20 mL) , dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtained crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 30%to obtained 1-(bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 5 (3.0 g, 51%) as a white solid.

[0179] LCMS (ESI) calcd. for C9H9BrF3O [M+H] + m / z 270.1, found: 270.6

[0180] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4.35 (q, J = 8.1 Hz, 2H) .

[0181] The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited thereto.

[0182] Below presents preferred embodiments of the present invention based on the drawings in or-der to illustrate the technical schemes of the present invention in detail.

[0183] Example 1

[0184] Synthesis of (1, 1-dioxido-5- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0185] Step 1: Synthesis of methyl 5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylate (3)

[0186] To a stirred solution of 2-fluoro-5-methoxybenzaldehyde 1 (770.7 g, 5 mmol) and methyl 2-mercaptoacetate 2 (583.8 mg, 5.5 mmol) in DMF (25 mL) was added K2CO3 (1.38 g, 10 mmol) by one batch. The reaction was stirred at 60 ℃ for 8h under N2 atmosphere, the reaction was mon-itored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with saturated NaCl (75 mL) and extracted with EtOAc (25 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL) , then died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 10%to obtain methyl 5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylate 3 (200 mg, 18%) as a white solid.

[0187] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) .

[0188] Step 2: Synthesis of 5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (4)

[0189] To a stirred solution of methyl 5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylate 3 (1.12 g, 5.0 mmol) in mixed-solvent THF / H2O (80 mL, V: V = 1: 1) was added LiOH. H2O (629.4 mg, 15 mmol) by portions, after completed dissolution, Zn (4.79 g, 75 mmol) was added by batch to the reaction mixture. The reaction was stirred at room temperature for 8 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was adjusted pH = 3-5 with 1 M HCl and A large amount of white precipitate was generated. Then filtered and washed the solid with H2O (15 mL) , then dried the solid under reduced pressure to afford 5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid 4 (830 mg, 79%) as a white solid, which was directly used for the next step with-out further purification.

[0190] LCMS (ESI) calcd. for C10H8O3S [M-H] -m / z 207.2, found: 207.4

[0191] Step 3: Synthesis of tert-butyl 4- (5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carbonyl) piperazine-1-carboxylate (6)

[0192] To a solution of 5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid 4 (832 mg, 4.0 mmol) andtert-butyl piperazine-1-carboxylate 5 (819.5 mg, 4.4 mmol) in dry DMF (8 mL) under ice-water bath was added DIEA (2.07 g, 16.0 mmol) and HATU (1.97 g, 6.0 mmol) by one portion. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 2h, the re-action was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentra-tion under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to afford tert-butyl 4- (5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carbonyl) piperazine-1-carboxylate 6 (1.08 g, 71%) as a light yellow solid.

[0193] LCMS (ESI) calcd. for C19H24N2O4S [M+H] + m / z 377.1, found: 377.6

[0194] Step 4: Synthesis of tert-butyl 4- (5-methoxy-1, 1-dioxidocinnamoyl) piperazine-1-carboxylate (7)

[0195] A solution of tert-butyl 4- (5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carbonyl) piperazine-1-carboxylate 6 (376.2 mg, 1 mmol) in DCM (5 ml) was added m-CPBA (609.1 mg, 3 mmol) by portions, the reaction stirred at room temperature for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the reaction was diluted with DCM (15 mL) and washed with saturated NaHCO3 (10 mL x 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to afford tert-butyl 4- (5-methoxy-1, 1-dioxidocinnamoyl) piperazine-1-carboxylate 7 (360 mg, quant) as a white solid.

[0196] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.54 (s, 4H) , 3.37 (s, 4H) , 1.39 (s, 9H) .

[0197] Step 5: Synthesis of (5-hydroxy-1, 1-dioxidobenzo [b] thiophen-2-yl) (piperazin-1-yl) methanone (8)

[0198] To a solution of tert-butyl 4- (5-methoxy-1, 1-dioxidocinnamoyl) piperazine-1-carboxylate 7 (345 mg, 0.84 mmol) in dry DCM (5 mL) under ice-water bath was added 1 M BBr3 / DCM (5.07 mL, 5.07 mmol) by drops under -20 ℃ bath. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was quenched by MeOH (10 mL) and concentration, the residual was diluted with EtOAc (20 mL) and washed with saturated NaHCO3 solution (10 mL ) , then the organic layer was dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 10%to afford (5-hydroxy-1, 1-dioxidobenzo [b] thiophen-2-yl) (piperazin-1-yl) methanone 8 (200 mg, 80%) as a white solid.

[0199] LCMS (ESI) calcd. for C13H14N2O4 S [M+H] + m / z 295.1, found: 295.5

[0200] Step 6: Synthesis of (5-hydroxy-1, 1-dioxidobenzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (10)

[0201] To a solution of (5-hydroxy-1, 1-dioxidobenzo [b] thiophen-2-yl) (piperazin-1-yl) methanone 8 (200 mg, 0.68 mmol) and 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 9 (183.0 mg, 0.68 mmol) in dry DMF (2.5 mL) under ice-water bath was added Et3N (275.2 mg, 2.72 mmol) aby one portion. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 70%and silica gel column separation eluting with DCM / MeOH from 100%to 95%to afford ( (5-hydroxy-1, 1-dioxidobenzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 10 (25 mg, 7%) as a light yellow solid.

[0202] LCMS (ESI) calcd. for C22H21F3N2O5S [M-H] -m / z 481.1, found: 481.6

[0203] Step 7: Synthesis of (1, 1-dioxido-5- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (12)

[0204] To a solution of ( (5-hydroxy-1, 1-dioxidobenzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 10 (25 mg, 0.05 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole (16.9 mg, 0.05 mmol) in dry DMF (1 mL) under ice-water bath was added K2CO3 (21.5 mg, 0.16 mmol) . The reaction was gradually im-proved temperature to room temperature and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 70%to afford (1, 1-dioxido-5- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 12 (12.1 mg, 30%) as a light yellow solid.

[0205] LCMS (ESI) calcd. for C35H26F6N6O6S [M+H] + m / z 773.2, found: 773.7

[0206] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.06 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.91 –7.83 (m, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.66 –7.59 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.70 (q, 8.9 Hz, 2H) , 3.57 (s, 4H) , 3.45 (s, 2H) , 2.38 (s, 4H) .

[0207] Example 2

[0208] Synthesis of (3-chloro-5- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0209] Step 1: Synthesis of 3-chloro-5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carbonyl chloride (3)

[0210] To a solution of 3- (3-methoxyphenyl) acrylic acid 1 (2.0 g, 11.2 mmol) and in SOCl2 (15 mL) was added pyridine (0.2 mL) by one drops. The reaction was gradually improved temperature to 95-98 ℃ and stirred for overnight, the reaction was monitored by LCMS (methyl ester of 2) . After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude one which was recrystallized with Petroleum ether to afford 3-chloro-5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carbonyl chloride 2 (600 mg, 20%) as a light yellow solid.

[0211] LCMS (ESI) calcd. for: C11H9ClO3S [M+H] + m / z 257.7, found: 257.3

[0212] Step 2: Synthesis of 3-chloro-5-hydroxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (3)

[0213] A solution of 3-chloro-5-methoxybenzo [b] thiophene-2-carbonyl chloride 2 (261.1 mg, 1.0 mmol) in dry DCM (10 mL) was added 1.0 M BBr3 / DCM (4.0 mL, 4.0 mmol) by drops under -78 ℃, the reaction was stirred for 1h the improved to room temperature gradually and stirred for an-other 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was quenched with saturated NaHCO3 solution to adjust pH = 8-10, then extracted with DCM (10 mL x 3) , the resid-ual was acidified with 2M HCl and extracted with DCM (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude 3-chloro-5-hydroxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid 3 (160 mg, 70%) as a brown solid, which was di-rectly used for the next step without further purification.

[0214] LCMS (ESI) calcd. for C9H5ClO3S [M-H] -m / z 227.6, found: 227.3

[0215] Step 3: Synthesis of (3-chloro-5-hydroxybenzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (5)

[0216] To a solution of 3-chloro-5-hydroxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid 3 (160 mg, 0.7 mmol) and 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine 4 (230.4 mg, 0.84 mmol) in dry DMF (3 mL) under ice-water bath was added DIEA (271.4 mg, 2.1 mmol) and HOBt (395.2 mg, 1.05 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concen-tration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 65%to afford (3-chloro-5-hydroxybenzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (40 mg, 11%) as a brown solid.

[0217] LCMS (ESI) calcd. for C22H20ClF3N2O3S [M+H] + m / z 485.9, found: 485.6

[0218] Step 4: Synthesis of (3-chloro-5- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (7)

[0219] To a solution of (3-chloro-5-hydroxybenzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (40 mg, 0.0825 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (39.6 mg, 0.091 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (28.5 mg, 0.206 mmol) by one batch. The reaction was gradu-ally improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 60%to af-ford (3-chloro-5- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (60 mg, 93%) as a white solid.

[0220] LCMS (ESI) calcd. for C35H25ClF6N6O4S [M+H] + m / z 776.1, found: 775.7

[0221] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.22 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.91 –7.82 (m, 2H) , 7.78 (d, J =2.2 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.70 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.45 (s, 4H) , 2.40 (s, 4H) .

[0222] Example 3

[0223] Synthesis of (3-chloro-1-oxido-5- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0224] To a solution of (3-chloro-5-hydroxybenzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 1 (35 mg, 0.045 mmol) in dry DCM (4 mL) was added m-CPBA (31.2 mg, 0.135 mmol) by batchs. The reaction was stirred at room temperature for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was quenched with saturated NaHCO3 (10 mL ) and extracted with DCM (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 60%to afford (3-chloro-1-oxido-5- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [b] thiophen-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 2 (34.17 mg, 96%) as a white solid.

[0225] LCMS (ESI) calcd. for C35H25ClF6N6O5S [M+H] + m / z 791.1, found: 791.2

[0226] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 15.9, 7.1 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.75 (q, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 3.61 (s, 4H) , 2.75 (s, 4H) .

[0227] Example 4

[0228] Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0229] Step 1: Synthesis of tert-butyl N- (5-formyl-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) -N-methylglycinate (3)

[0230] To a solution of tert-butyl methylglycinate hydrochloride 2 (2.18 g, 12 mmol) and Et3N (3.03 g, 30 mmol) in dry MeCN (20 mL) was added added 4-chloro-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbaldehyde 1 (1.88 g, 10 mmol) by one batch under ice-water batch, The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by TLC. After com-pletion, the reaction washed with saturated NaCl (20 mL) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 15%to afford tert-butyl N- (5-formyl-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) -N-methylglycinate 3 (1.2 g, 40%) as a colorless oil.

[0231] LCMS (ESI) calcd. for C13H19N3O3S [M+H] + m / z 298.1, found: 298.5

[0232] Step 2: Synthesis of 7-methyl-2- (methylthio) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid (4)

[0233] To a solution of tert-butyl N- (5-formyl-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) -N-methylglycinate 3 (1.20 g, 4.0 mmol) in dry DMF (10 mL) was added NaH (239.6 mg, 6 mmol) by one portions un-der under ice-water batch, The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by TLC. After completion, the reaction was filtered and the fil-tration was neutralizated with 1M HCl to pH to 3-5 and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford 7-methyl-2- (methylthio) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 4 (850 mg, 95%) as a white solid.

[0234] LCMS (ESI) calcd. for C9H9N3O2S [M+H] + m / z 224.2, found: 224.5

[0235] Step 3: Synthesis of 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid (5)

[0236] To a stirred solution of 7-methyl-2- (methylthio) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 4 (400 mg, 1.79 mmol) in DCM (10 mL) was added m-CPBA (546.3 mg, 85%purity, 2.69 mmol) by portions under ice-batch conditions. The reaction was stirred at room temperature for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was quenched with saturated Na2S2O4 and the washed with saturated NaHCO3 (5 mL X 3) , then died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O gradient from 0%to 25%to obtain 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 5 (210 mg, 46%) as a white solid.

[0237] LCMS (ESI) calcd. for C9H9N3O4S [M+H] + m / z 256.2, found: 256.4

[0238] Step 4: Synthesis of (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (7)

[0239] To a solution of 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 5 (127 mg, 0.5 mmol) and 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine 6 (185.1 mg, 0.675 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (139.9 mg, 1.5 mmol) , EDCI (143.8 mg, 0.75 mmol) and HOBt (101.3 mg, 0.75 mmol) by one batch. The reaction was gradually im-proved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After com-pletion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (70 mg, 27%) as a white solid.

[0240] LCMS (ESI) calcd. for C22H24F3N5O4S [M+H] + m / z 512.5, found: 512.7

[0241] Step 5: Synthesis of (2-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (8)

[0242] To a stirred solution of (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (30 mg, 0.059 mmol) in pre-mixed so-lution THF / H2O (4 mL, 1: 1) was added NaOH (7.03 mg, 0.176 mmol) by one portion under ice-batch conditions. The reaction was stirred at room temperature for 4h, the reaction was monitored by TLC. After completion, the reaction was neutralized with 1M HCl to pH to 3-5 and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under re-duced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (2-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 8 (23 mg, 86%) as a white solid.

[0243] LCMS (ESI) calcd. for C21H22F3N5O3 [M-H] -m / z 448.4, found: 448.6

[0244] Step 6: Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (10)

[0245] To a solution of (2-hydroxy-7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 8 (22.5 mg, 0.05 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 9 (18 mg, 0.055 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (17.3 mg, 0.125 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 10 (19.65 mg, 53%) as a yellow solid.

[0246] LCMS (ESI) calcd. for C34H27F6N9O4 [M+H] + m / z 740.6, found: 740.9

[0247] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 9.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.04-7.98 (m, 2H) , 7.95 –7.82 (m, 2H) , 7.27 (s, 2H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 4.72 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.62 (s, 4H) , 3.47 (s, 3H) , 3.28 (s, 2H) , 2.30 (s, 4H) .

[0248] Example 5

[0249] Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0250] Step 1: Synthesis of 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine (2)

[0251] A solution of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 1 (326.7 mg, 1.0 mmol) in NH3. H2O (10 mL) was stirred reflux for 4h , the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentration under reduced pressure to obtain crude 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 2 (quant) as a white solid. Which was directly used for the next step without further purification.

[0252] LCMS (ESI) calcd. for C13H8F3N5O [M+H] + m / z 308.2, found: 308.5

[0253] Step 2: Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (4)

[0254] To a solution of 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 2 (13.2 mg, 0.0043 mmol) and (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 3 (20.0 mg, 0.039 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (16.2 mg, 0.117 mmol) by one batch. The reaction was gradually im-proved temperature to 100 ℃ and stirred for overnight, the reaction was monitored by LCMS. Af-ter completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to af-ford (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 4 (6.4 mg, 22%) as a yellow solid.

[0255] LCMS (ESI) calcd. for C34H28F6N10O3 [M+H] + m / z 739.6, found: 739.7

[0256] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.89 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 4.71 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.63 (s, 4H) , 3.46 (s, 2H) , 2.41 (s, 4H) .

[0257] Example 6

[0258] Synthesis of (7-methyl-2- (methyl (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0259] Step 1: Synthesis of N-methyl-5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine (2)

[0260] Asolution of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 1 (326.7 mg, 1.0 mmol) in MeNH2. H2O (10 mL) was stirred reflux for 4h , the reaction was moni-tored by LCMS. After completion, the reaction was concentration under reduced pressure to ob-tain crude N-methyl-5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 2 (quant) as a white solid. Which was directly used for the next step without further purification.

[0261] LCMS (ESI) calcd. for C14H10F3N5O [M+H] + m / z 322.2, found: 322.5

[0262] Step 2: Synthesis of (7-methyl-2- (methyl (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (4)

[0263] To a solution of N-methyl-5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 2 (14.1 mg, 0.044 mmol) and (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 3 (15.3 mg, 0.03 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (12.2 mg, 0.088 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 100 ℃ and stirred for overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (7-methyl-2- (methyl (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 4 (4.5 mg, 20%) as a yellow solid.

[0264] LCMS (ESI) calcd. for C35H30F6N10O3 [M+H] + m / z 753.6, found: 753.8

[0265] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.96 –7.85 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 4.74 (q, 8.9 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.66 (s, 4H) , 3.49 (s, 2H) , 2.43 (s, 4H) .

[0266] Example 7

[0267] Synthesis of (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [d] thiazol-2-yl) methanone

[0268] Step 1: Synthesis of (6-hydroxybenzo [d] thiazol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (3)

[0269] To a solution of 6-hydroxybenzo [d] thiazole-2-carboxylic acid 1 (97.6 mg, 0.5 mmol) , 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine dihydrochloride 2 (173.6 mg, 0.5 mmol) and HATU (228.0 mg, 0.6 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (258.5 mg, 2.0 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reac-tion was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to afforded (6-hydroxybenzo [d] thiazol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 3 (183.0 mg, 81%) as a white solid.

[0270] LCMS (ESI) calcd. for C13H14N2O4 S [M+H] + m / z 295.1, found: 295.5

[0271] Step 2: Synthesis of (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [d] thiazol-2-yl) methanone (5)

[0272] To a stirred solution of (6-hydroxybenzo [d] thiazol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanon 3 (180.6 mg, 0.4 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 4 (143.7 mg, 0.44 mmol) in DMF (9 mL) was added K2CO3 (66.3 mg, 0.48 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and ex-tracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (2 / 1) to afford (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6- ( (5- (3- (2-(trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) benzo [d] thiazol-2-yl) methanone 5 (110.0 mg, 37%) as a light yellow solid.

[0273] LCMS (ESI) calcd. for C34H26F6N7O4S [M+H] + m / z 742.2, found: 742.6

[0274] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.25 –8.19 (m, 2H) , 8.02 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.98 –7.84 (m, 3H) , 7.57 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H) , 7.32 –7.26 (m, 2H) , 7.05 –7.00 (m, 2H) , 4.74 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.33 –4.23 (m, 2H) , 3.75 –3.63 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 2.49 –2.43 (m, 4H) .

[0275] Example 8

[0276] Synthesis of (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) imidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl) methanone

[0277] The compound Example 8 were prepared according to the representative procedure de-scribed above for the synthesis of Example 7 and utilizing appropriate starting materials and mod-ifications.

[0278] LCMS (ESI) calcd. for C34H27F6N8O4 [M+H] + m / z 725.6, found: 725.8

[0279] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 –8.87 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.97 –7.90 (m, 1H) , 7.81 –7.74 (m, 1H) , 7.59 –7.50 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.25 –7.18 (m, 2H) , 6.88 –6.82 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.70 –3.61 (m, 4H) , 3.54 (t, J = 1.0 Hz, 2H) , 2.45 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 4H) .

[0280] Example 9

[0281] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0282] The compound Example 9 were prepared according to the representative procedure de-scribed above for the synthesis of Example 7 and utilizing appropriate starting materials and mod-ifications.

[0283] LCMS (ESI) calcd. for C35H29F6N8O4 [M+H] + m / z 739.6, found: 739.8

[0284] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.97 –7.90 (m, 1H) , 7.81 –7.74 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.57 –7.52 (m, 2H) , 7.24 –7.18 (m, 3H) , 6.88 –6.82 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.66 –3.59 (m, 4H) , 3.54 (t, J = 1.0 Hz, 2H) , 2.49 –2.41 (m, 4H) .

[0285] Example 10

[0286] Synthesis of (4-fluoro-1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0287] The compound Example 10 were prepared according to the representative procedure de-scribed above for the synthesis of Example 7 and utilizing appropriate starting materials and mod-ifications.

[0288] LCMS (ESI) calcd. for C36H29F7N7O4 [M+H] + m / z 756.6, found: 756.8

[0289] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.97 –7.90 (m, 1H) , 7.81 –7.74 (m, 1H) , 7.59 –7.52 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.24 –7.18 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.88 –6.82 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.66 –3.59 (m, 4H) , 3.54 (t, J = 1.0 Hz, 2H) , 2.49 –2.41 (m, 4H) .

[0290] Example 11

[0291] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone

[0292] Step 1: Synthesis of 4-methylene-1-tosylpiperidine (2)

[0293] To a stirred solution of TsCl (2.1 g, 111 mmol) and Et3N (2.53 g, 25 mmol) in dry DCM (15 mL) was added 4-methylenepiperidine hydrochloride 1 (1.38 g, 10 mmol) by one batch. The reac-tion was stirred at room temperature for 30 mins under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with saturated NaHCO3 (25 mL) and extracted with EtOAc (25 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL) , then died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether / DCM gradient from 0% / 95% / 5%to 80% / 15% / 5%to obtain 4-methylene-1-tosylpiperidine 2 (1.6 g, 63%) as a white solid.

[0294] LCMS (ESI) calcd. for C13H17NO2S [M+H] + m / z 252.1, found: 252.5

[0295] Step 2: Synthesis of 4- (4- (benzyloxy) benzylidene) -1-tosylpiperidine (4)

[0296] To a solution of 4-methylene-1-tosylpiperidine 2 (1.65 g, 6.56 mmol) and (4- (benzyloxy) phenyl) boronic acid 3 (1.94 g, 8.53 mmol) in DMF (10 mL) was added Pd (OAc) 2 (147.8 mg, 0.66 mmol) and Na2CO3 (2.09 g, 19.68 mmol) under O2 atmosphere. The reaction so-lution was stirred at 50 ℃ under O2 atmosphere for 6h, the reaction was monitored by LCMS. Af-ter completion, the reaction solution was extracted with EtOAc (25 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL) , then died over with Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel col-umn eluting with EtOAc / PE from 0%to 15%to obtain 4- (4- (benzyloxy) benzylidene) -1-tosylpiperidine 4 (800 mg, 29%) as a light yellow solid.

[0297] LCMS (ESI) calcd. for C26H27NO3S [M+H] + m / z 434.1, found: 434.7

[0298] Step 3: Synthesis of 4- ( (1-tosylpiperidin-4-yl) methyl) phenol (5)

[0299] To a solution of 4- (4- (benzyloxy) benzylidene) -1-tosylpiperidine 4 (800 mg, 1.85 mmol) in MeOH (40 mL) was added 10%Pd / C (40 mg) and 10%Pd (OH) 2 / C (40 mg) by one portion. The reaction was stirred at 1 atm of H2 atmosphere (H2 balloon) for 4h at room temperature, the reac-tion was filtered and the filtration was concentrated under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford 4- ( (1-tosylpiperidin-4-yl) methyl) phenol 5 (490 mg, 76%) as a light yellow solid.

[0300] LCMS (ESI) calcd. for C19H23NO3S [M+H] + m / z 346.4, found: 346.3

[0301] Step 4: Synthesis of 1-tosyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidine (6)

[0302] To a solution of 4- ( (1-tosylpiperidin-4-yl) methyl) phenol 5 (490 mg, 1.42 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate (792.9 mg, 3.12 mmol) in dry DMF (10 mL) was added Cs2CO3 (1.39 g, 4.26 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 60 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was filtered and the filtration diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 25%to afford 1-tosyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidine 6 (300 mg, 49%) as a colorless oil.

[0303] LCMS (ESI) calcd. for: C21H24F3NO3S [M+H] + m / z 428.4, found: 428.9

[0304] Step 5: Synthesis of 4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidine (7)

[0305] To a solution of 1-tosyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidine 6 (270 mg, 0.63 mmol) in 30%HBr / AcOH solution (5 mL) was added Phenol (119 mg, 1.26 mmol) by one batch at room temperature. The reaction was stirred for 1h at room temperature, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude mixture and the mixture was washed with EtOAc (10 mL x 2) to afford crude 4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidine 7 (215 mg) , which was directly used for the next step without further purification.

[0306] LCMS (ESI) calcd. for C14H18F3NO [M+H] + m / z 274.3, found: 274.6

[0307] Step 6: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone (9)

[0308] To a solution of 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 8 (48.1 mg, 0.1 mmol) and 54- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidine 7 (36.9 mg, 0.135 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (38.8 mg, 0.3 mmol) , EDCI (28.8 mg, 0.15 mmol) and HOBt (20.3 mg, 0.15 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether from 0%to 50%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone 9 (25.2 mg, 34%) as a light yellow solid.

[0309] LCMS (ESI) calcd. for C37H30F6N6O4 [M+H] + m / z 737.6, found: 737.8

[0310] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J =7.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.01 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 4.68 (q, J =8.8 Hz, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.27 (s, 2H) , 2.50 (s, 2H) , 1.77 (s, 2H) , 1.61 (s, 2H) , 1.16 (m, 3H) . Example 12

[0311] Synthesis of 4- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one

[0312] Step 1: Synthesis of tert-butyl 3-oxo-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate (3)

[0313] To a solution of tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate 1 (400.0 mg, 2 mmol) in dry THF (5 mL) was added NaH (1220mg, 3.0 mmol) by one batch under ice-water bath, the mixture was stirred for 10 mins, and then 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 2 (649.2 mg, 2.4 mmol) was added, The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was quenched with saturated NH4Cl (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, the crude one was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM, gradient from 0%to 5%to obtain tert-butyl 3-oxo-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate 3 (550 mg, 70%) as a colorless solid.

[0314] LCMS (ESI) calcd. for C18H23F3N2O4 [M+Na] + m / z 411.3, found: 411.6

[0315] Step 2: Synthesis of 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one (4)

[0316] A solution of tert-butyl 3-oxo-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate 3 (550 mg, 1.42 mmol) in 2M HCl / dioxane (5 ml) was stirred at room temperature for 2h, the reac-tion was monitored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was washed with EtOAc (5 mL x 2) to obtain 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 4 (220 mg, 98%) as a white solid.

[0317] LCMS (ESI) calcd. for C13H15F3N2O2 [M+H] + m / z 289.1, found: 289.5

[0318] Step 3: Synthesis of 4- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one (6)

[0319] To a solution of 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 4 (191.2 mg, 1.0 mmol) and 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 5 (374.4 mg, 1.3 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (775.4 mg, 6.0 mmol) , EDCI (287.6 mg, 1.5 mmol) and HOBt (202.7 mg, 1.5 mmol) by one portion. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, the crude one was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM, gradient from 0%to 5%to obtain 4- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 6 (155 mg, 33%) as a light yellow solid.

[0320] LCMS (ESI) calcd. for C23H22F3N3O4 [M+H] + m / z 462.1, found: 462.7

[0321] Step 4: Synthesis of 4- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one (8)

[0322] To a solution of (4- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 6 (104.5 mg, 0.32 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (155 mg, 0.336 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (116.1 mg, 0.84 mmol) at room temperature. The reaction was stirred at 50 ℃ for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 85%to afford 4- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 8 (135.15 mg, 56%) as a white solid.

[0323] LCMS (ESI) calcd. for C36H27F6N7O5 [M+H] + m / z 752.2, found: 752.7

[0324] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.91 –7.78 (2, 3H) , 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 4.72 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.38 –3.30 (m, 2H) .

[0325] Example 13

[0326] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-4-yl) methanone

[0327] Step 1: Synthesis of ethyl 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate (3)

[0328] To a solution of ethyl 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate 1 (219.2 mg, 1.0 mmol) and K2CO3 2 (207.3 mg, 1.5 mmol) in DMF (10 mL) was added 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole (359.3 mg, 1.1 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to 45 ℃ and stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After com-pletion, the reaction was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EA / PE from 0%to 10%to afford ethyl 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate 3 (422.8 mg, 83%) as a yellow solid.

[0329] LCMS (ESI) calcd. for C25H19F3N5O4 [M+H] + m / z 510.4, found: 510.6

[0330] Step 2: Synthesis of 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid (4)

[0331] To a solution of ethyl 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate 3 (422 mg, 0.8 mmol) in THF / H2O=2: 1 (12 mL) was added LiOH·H2O (168 mg, 4.0 mmol) at room temperature by one batch. The reaction was stirred at 70 ℃ for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure and 1M HCl aqueous solution was added to make the pH to 5, then the solution was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with EA / PE from 0%to 50%to afford 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 4 (260 mg, 54%) as a yellow solid.

[0332] LCMS (ESI) calcd. for C23H15F3N5O4 [M+H] + m / z 482.4, found: 482.6

[0333] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-4-yl) methanone (6)

[0334] To a solution of 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 4 (140 mg, 0.29 mmol) and 7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride 5 (119.4 mg, 0.32 mmol) in DMF (12 mL) under ice-water bath was added DIPEA (150.3 mg, 0.1.2 mmol) and HATU (132.7 mg, 0.35 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, follow-ing with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-4-yl) methanone 6 (172.7 mg, 78%) as a white solid.

[0335] LCMS (ESI) calcd. for C38H32F6N7O4S [M+H] + m / z 764.7, found: 764.7

[0336] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J =7.0 Hz, 1H) , 7.95 –7.80 (m, 3H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.05 –6.89 (m, 3H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.70 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 3H) , 3.45 (s, 2H) , 2.66 (s, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.30 –1.14 (m, 2H) , 0.87 –0.73 (m, 2H) , 0.70 (s, 2H) .

[0337] Example 14

[0338] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) methanone

[0339] Step 1: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) methanone (2)

[0340] To a solution of (1-methyl-6- ( (triisopropylsilyl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) methanone 1 (320.0 mg, 0.5 mmol) in THF (5 mL) was added TBAF (1 M in THF, 0.75 mL, 0.75 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 1 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the solvent was re-moved under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 mL EtOAc and diluted with 10 mL NH4Cl, extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with PE / EA from 0%to 60%to afforded (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) methanone 2 (221.0 mg, 93%) as a white solid.

[0341] LCMS (ESI) calcd. for C25H27F3N3O3 [M+H] + m / z 474.2, found: 474.7

[0342] Step 2: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) methanonee (4)

[0343] To a stirred solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) methanone 2 (221.0 mg, 0.47 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 3 (168.9 mg, 0.52 mmol) in DMF (10 mL) was added K2CO3 (78.0 mg, 0.56 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers was washed with brine (20 mL x 2) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with PE and EA (4 / 1) to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) methanone 4 (237.0 mg, 66%) as a light yellow solid.

[0344] LCMS (ESI) calcd. for C35H26F6N6O6S [M+H] + m / z 773.2, found: 773.7

[0345] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.98 –7.84 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.05 –6.94 (m, 3H) , 6.67 (s, 1H) , 4.71 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.90 –3.53 (m, 9H) , 2.72 (s, 2H) , 0.70 –0.33 (m, 4H) .

[0346] Example 15

[0347] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl-2, 2, 3, 3, 5, 5, 6, 6-d8) methanone

[0348] The compound Example 15 were prepared according to the representative procedure de-scribed above for the synthesis of Example 13 and utilizing appropriate starting materials and modifications.

[0349] LCMS (ESI) calcd. for C36H22D8F6N7O4 [M+H] + m / z 746.7, found: 746.8

[0350] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.93 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H) , 7.81 –7.75 (m, 2H) , 7.61 –7.50 (m, 2H) , 7.42 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.24 –7.17 (m, 2H) , 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.88 –6.82 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.64 (t, J =1.0 Hz, 2H) .

[0351] Example 16

[0352] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) ( (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone

[0353] Step 1: Synthesis of tert-butyl (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (3)

[0354] To a stirred solution of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 1 (100.0 mg, 0.37 mmol) and tert-butyl (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate 2 (73.4 mg, 0.37 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (77.1 mg, 0.56 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL x 2) , dried over with Na2SO4, concentrated under re-duced pressure to obtained tert-butyl (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate 3 (120.0 mg, 84%) , which was used directly for the next step without further purification.

[0355] LCMS (ESI) calcd. for C19H26F3N2O3 [M+H] + m / z 387.2, found: 388.1

[0356] Step 2: Synthesis of (1S, 4S) -2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane dihydrochloride (4)

[0357] To a solution of tert-butyl (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate 3 (120.0 mg, 0.31 mmol) in dioxane (4 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was completed monitored by LCMS, concentrated under reduced pressure to obtained (1S, 4S) -2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane dihydrochloride 4 (113 mg) , which was used directly for the next step without further purification.

[0358] LCMS (ESI) calcd. for C14H17F3N2O [M+H] + m / z 287.1, found: 287.6

[0359] Step 3: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) ( (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone (6)

[0360] To a solution of (1S, 4S) -2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane dihydrochloride 4 (113 mg, 0.4 mmol) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 5 (84.1 mg, 0.44 mmol) and HATU (182.5 mg, 0.48 mmol) in DMF (8 mL) was added DIEA (206.8 mg, 1.6 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (5 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to afforded (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) ( (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone 6 (99 mg, 54%) as a white solid.

[0361] LCMS (ESI) calcd. for C24H25F3N3O3 [M+H] + m / z 460.2, found: 460.7

[0362] Step 4: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) ( (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone (8)

[0363] To a stirred solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) ( (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone 6 (92 mg, 0.2 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 77 (71.9 mg, 0.22 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (33.2 mg, 0.24 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pres-sure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EtOAc (1 / 1) to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) ( (1S, 4S) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone 8 (106 mg, 71%) as a light yellow solid.

[0364] LCMS (ESI) calcd. for C37H30F6N7O4 [M+H] + m / z 750.2, found: 750.7

[0365] Example 17

[0366] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) ( (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone

[0367] Step 1: Synthesis of tert-butyl (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (2)

[0368] To a stirred solution of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 1 (100.0 mg, 0.37 mmol) and tert-butyl (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate 2 (73.4 mg, 0.37 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (77.1 mg, 0.56 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL x 2) , dried over with Na2SO4, concentrated under re-duced pressure to obtained tert-butyl (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate 3 (127.0 mg, 89%) , which was used directly for the next step without further purification.

[0369] LCMS (ESI) calcd. for C19H26F3N2O3 [M+H] + m / z 387.2, found: 388.1

[0370] Step 2: Synthesis of (1R, 4R) -2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane dihydrochloride (4)

[0371] To a solution of tert-butyl (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate 3 (127.0 mg, 0.32 mmol) in dioxane (4 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was completed monitored by LCMS, concentrated under reduced pressure to obtained (1R, 4R) -2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane dihydrochloride 4 (146 mg) , which was used directly for the next step without further purification.

[0372] LCMS (ESI) calcd. for C14H17F3N2O [M+H] + m / z 287.1, found: 287.6

[0373] Step 3: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) ( (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone (6)

[0374] To a solution of (1R, 4R) -2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane dihydrochloride 4 (146.0 mg, 0.5 mmol) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 5 (105.2 mg, 0.55 mmol) and HATU (228.1 mg, 0.6 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (258.5 mg, 2.0 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 2 h, the reaction was moni-tored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (5 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to afforded (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) ( (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone 6 (110 mg, 48%) as a white solid.

[0375] LCMS (ESI) calcd. for C24H25F3N3O3 [M+H] + m / z 460.2, found: 460.7

[0376] Step 4: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) ( (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone (8)

[0377] To a stirred solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) ( (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone 6 (110.2 mg, 0.24 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (86.2 mg, 0.26 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (39.8 mg, 0.29 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EtOAc (1 / 1) to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) ( (1R, 4R) -5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) methanone 8 (131 mg, 73%) as a light yellow solid.

[0378] LCMS (ESI) calcd. for C37H30F6N7O4 [M+H] + m / z 750.2, found: 750.7

[0379] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.05 –7.84 (m, 4H) , 7.74 –7.65 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.31 (dd, J = 21.1, 8.4 Hz, 2H) , 7.00 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 3H) , 6.77 (s, 1H) , 4.77-4.67 (m, 2H) , 4.60 (s, 1H) , 3.87 –3.40 (m, 8H) , 2.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.76 –2.61 (m, 1H) , 1.93 –1.74 (m, 2H) .

[0380] Example 18

[0381] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methanone

[0382] Step 1: Synthesis of tert-butyl 6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate (2)

[0383] To a stirred solution of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 1 (100.0 mg, 0.37 mmol) and tert-butyl 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate 2 (73.4 mg, 0.37 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (77.1 mg, 0.56 mmol) . The reaction was stirred at room tempera-ture for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL x 2) , dried over with Na2SO4, concentrated under reduced pressure to obtained tert-butyl 6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate 3 (146 mg, >99%) , which was used directly for the next step without further purification.

[0384] LCMS (ESI) calcd. for C19H26F3N2O3 [M+H] + m / z 387.2, found: 387.6

[0385] Step 2: Synthesis of 6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane dihydro-chloride (4)

[0386] To a solution of tert-butyl 6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate 3 (146.0 mg, 0.37 mmol) in dioxane (4 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was completed monitored by LCMS, concentrated under reduced pressure to obtained 6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane dihydrochloride 4 (158.0 mg) , which was used directly for the next step without further purification.

[0387] LCMS (ESI) calcd. for C14H18F3N2O [M+H] + m / z 287.1, found: 287.5

[0388] Step 3: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methanone (6)

[0389] To a solution of 6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane dihydro-chloride 4 (158.0 mg, 0.5 mmol) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 5 (95.6 mg, 0.5 mmol) and HATU (228.0 mg, 0.6 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (258.5 mg, 2.0 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (5 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to af-forded (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methanone 6 (51 mg, 22%) as a white solid.

[0390] LCMS (ESI) calcd. for C24H25F3N3O3 [M+H] + m / z 460.2, found: 460.7

[0391] Step 4: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methanone (8)

[0392] To a stirred solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methanone 6 (51.0 mg, 0.12 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (39.5 mg, 0.11 mmol) in DMF (3 mL) was added K2CO3 (18.2 mg, 0.13 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and PE (1 / 1) to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methanone 8 (29 mg, 35%) as a light yellow solid.

[0393] LCMS (ESI) calcd. for C37H30F6N7O4 [M+H] + m / z 750.2, found: 750.7

[0394] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.98 –7.84 (m, 3H) , 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.06 –6.90 (m, 4H) , 4.72 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.96-3.87 (m, 1H) , 3.81 –3.71 (m, 4H) , 3.62 (s, 3H) , 3.51-3.42 (m, 1H) , 2.49 –2.42 (m, 2H) .

[0395] Example 19

[0396] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) methanone

[0397] Step 1: Synthesis of tert-butyl 8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate (2)

[0398] To a stirred solution of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 1 (100.0 mg, 0.37 mmol) and tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate 2 (78.5 mg, 0.37 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (77.1 mg, 0.56 mmol) . The reaction was stirred at room tempera-ture for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL x 2) , dried over with Na2SO4, concentrated under reduced pressure to obtained tert-butyl 8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate 3 (139 mg, 94%) , which was used directly for the next step without further purifica-tion.

[0399] LCMS (ESI) calcd. for C20H28F3N2O3 [M+H] + m / z 401.2, found: 401.6

[0400] Step 2: Synthesis of 8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane dihydro-chloride (4)

[0401] To a solution of tert-butyl 8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate 3 (127.0 mg, 0.32 mmol) in dioxane (4 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was completed monitored by LCMS, concentrated under reduced pressure to obtained 8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane dihydrochloride 4 (154 mg) , which was used directly for the next step without further purification.

[0402] LCMS (ESI) calcd. for C15H20F3N2O [M+H] + m / z 301.2, found: 301.6

[0403] Step 3: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) methanone (6)

[0404] To a solution of 8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane dihydro-chloride 4 (154.0 mg, 0.5 mmol) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 5 (95.6 mg, 0.5 mmol) and HATU (228.0 mg, 0.6 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (258.5 mg, 2.0 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (5 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to af-forded (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) methanone 6 (67 mg, 28%) as a white solid.

[0405] LCMS (ESI) calcd. for Chemical Formula: C25H27F3N3O3 [M+H] + m / z 474.2, found: 474.7

[0406] Step 4: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) methanone (8)

[0407] To a stirred solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) methanone 6 (67.0 mg, 0.14 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (50.8 mg, 0.15 mmol) in DMF (3 mL) was added K2CO3 (23.2 mg, 0.17 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pres-sure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EtOAc (1 / 1) to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (8- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) methanone 8 (66.0 mg, 62%) as a light yellow solid.

[0408] LCMS (ESI) calcd. for C38H32F6N7O4 [M+H] + m / z 764.2, found: 764.8

[0409] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.06 –7.98 (m, 1H) , 7.91 (ddd, J = 15.8, 14.6, 7.0 Hz, 3H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 –6.98 (m, 3H) , 6.78 (s, 1H) , 4.73 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.64 (s, 1H) , 4.39 (s, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 2.69 (s, 2H) , 2.30 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 1.87 (s, 4H) .

[0410] Example 20

[0411] (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (6- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone

[0412] The compound Example 20 were prepared according to the representative procedure de-scribed above for the synthesis of Example 16 and utilizing appropriate starting materials and modifications.

[0413] LCMS (ESI) calcd. for C37H30F6N7O4 [M+H] + m / z 750.6, found: 750.8

[0414] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.93 (dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H) , 7.82 –7.74 (m, 2H) , 7.59 –7.52 (m, 2H) , 7.42 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H) , 7.25 –7.18 (m, 3H) , 7.14 (d, J =2.2 Hz, 1H) , 6.88 –6.82 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.79 (s, 4H) , 3.64 (t, J = 1.0 Hz, 2H) , 3.01 (s, 4H) .

[0415] Example 21

[0416] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone

[0417] Step 1: Synthesis of tert-butyl 2- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (3)

[0418] To a solution of 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 1 (24 mg, 0.05 mmol) and tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate 2 (14.7 mg, 0.065 mmol) in dry DMF (1 mL) under ice-water bath was added DIEA (19.4 mg, 0.15 mmol) , EDCI (14.4 mg, 0.075 mmol) and HOBt (10.1 mg, 0.075 mmol) by one portion. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reac-tion was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude tert-butyl 2- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate 3, which was directly used for the next step without further purification.

[0419] LCMS (ESI) calcd. for C35H34F3N7O5 [M+H] + m / z 690.2, found: 690.8

[0420] Step 2: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone (4)

[0421] A solution of tert-butyl 2- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate 3 (crude) in 2M HCl / dioxane (5 ml) was stirred at room temperature for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was purified by reverse phase column eluting with H2O / MeCN, gradient from 100%to 60%to obtain (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone 4 (12 mg, 40%two steps) as a light yellow solid.

[0422] LCMS (ESI) calcd. for C30H26F3N7O3 [M+H] + m / z 590.2, found: 590.7

[0423] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone (6)

[0424] To a solution of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone 4 (12 mg, 0.02 mmol) and 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 5 (4.7 mg, 0.02 mmol) in dry DMF (0.5 mL) under ice-water bath was added K2CO3 (6.9 mg, 0.05 mmol) . The reaction was gradual-ly improved temperature to room temperature and stirred for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 70%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone 6 (2.1 mg, 91%) as a white solid.

[0425] LCMS (ESI) calcd. for C39H33F6N7O4 [M+H] + m / z 778.2, found: 778.7

[0426] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 –8.99 (m, 1H) , 8.82 –8.77 (m, 1H) , 8.02 –7.98 (m, 1H) , 7.95 –7.91 (m, 1H) , 7.91 –7.83 (m, 2H) , 7.69-7.67 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.23 –7.21 (m, 2H) , 7.04 –7.01 (m, 1H) , 7.01 –6.95 (m, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 4.70 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.13 –4.03 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.77 –3.69 (m, 2H) , 3.41 –3.34 (m, 2H) , 3.27 –3.25 (m, 4H) , 1.72 (m, 4H) .

[0427] Example 22

[0428] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) methanone

[0429] Step 1: Synthesis of tert-butyl 5- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate (3)

[0430] To a solution of 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 1 (36 mg, 0.075 mmol) and N- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-amine hydrochloride 6 (20.7 mg, 0.975 mmol) in dry DMF (1 mL) under ice-water bath was added DIEA (38.8 mg, 0.3 mmol) , EDCI (21.6 mg, 0.113 mmol) and HOBt (15.2 mg, 0.113 mmol) by one portion. The reaction was gradually improved tempera-ture to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one, which was directly used for the next step without further purification.

[0431] LCMS (ESI) calcd. for C34H32F3N7O5 [M+H-56] + m / z 676.2, found: 620.8

[0432] Step 2: Synthesis of (hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone hy-drochloride (4)

[0433] A solution of tert-butyl 5- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate 3 (crude) in 2M HCl / dioxane (5 ml) was stirred at room temperature for 2h, the reaction was moni-tored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pressure to ob-tain crude product, the crude one was washed by EtOAc (5 mL x 2) to obtain (hexahydro-pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone hydrochloride 4 (60 mg, quant) as a light yellow solid.

[0434] LCMS (ESI) calcd. for C29H24F3N7O3 [M+H] + m / z 576.1, found: 576.7

[0435] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) methanone (6)

[0436] To a solution of (hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone 4 (60 mg) and 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 5 (16.1 mg, 0.06 mmol) in dry DMF (0.5 mL) under ice-water bath was added K2CO3 (49.8 mg, 0.36 mmol) . The reaction was gradual-ly improved temperature to room temperature and stirred for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 70%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (5- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) methanone 6 (6.6 mg, 11%three steps) as a white solid.

[0437] LCMS (ESI) calcd. for C38H31F6N7O4 [M+H] + m / z 764.24, found: 765.6

[0438] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.04 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.96 (t, J =8.3 Hz, 1H) , 7.94-7.89 (m, 2H) , 7.7- (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.73 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.79 (s, 5H) , 3.54 (s, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 2.82 (s, 2H) , 2.41 (s, 2H) .

[0439] Example 23

[0440] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) methanone

[0441] Step 1: Synthesis of tert-butyl 7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (3)

[0442] A mixture of tert-butyl 2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate 1 (100 mg, 0.44 mmol) , 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene and K2CO3 in DMF. the reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) , the combined layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, concen-trated and purified by flash chromatography column (eluting with EtOAc and PE from 0%to 50%in 20 min) to obtain tert-butyl 7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate 3 (126mg, 69%yield) as a colorless oil.

[0443] LCMS (ESI) calcd. for: C21H29F3N2O3 [M-H] + m / z 413.47, found: 413.7

[0444] Step 2: Synthesis of 2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane (4)

[0445] To the mixture of HCl in dioxane (30 mL) was added tert-butyl 7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate 3 (126mg, 0.30mmol) at RT. The mixture was stirred at room temperature 1h. tAfter completion, the mixture was concentrated to afford crude 2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane (94mg, crude) as a colorless oil.

[0446] LCMS (ESI) calcd. for C16H21F3N2O [M+H] + m / z 315.2, found: 315.6

[0447] Step 3: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) methanone (6)

[0448] A mixture of 2- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane 4 (94 mg, crude) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylicacid 5 (57.36 mg, 0.30 mmol) , EDCI (90.00 mg, 0.47 mm, HOBT (63.44 mg, 0.47 mmol) and DIEA (161.81 mg, 1.25 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mix-ture extracted with EtOAc (15 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography column (eluting with MeOH and DCM from 0%to 2%) to obtain (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) methanone 6 (122mg, 84%yield) as a brown solid.

[0449] LCMS (ESI) calcd. for C26H28F3N3O3 [M+H] + m / z 488.2, found: 488.7

[0450] Step 4: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) methanone (8)

[0451] The mixture of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) methanone 6 (122 mg, 0.25 mmol) , 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (81.75 mg, 0.25 mmol) and K2CO3 (86.38 mg, 0.63 mmol ) in DMF (2 ml) was stirred at 45℃ for 3 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL x 3) , the combined layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by reverse column (eluting with ACN and H2O ) to obtain (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (7- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) methanone 8 (105 mg, 54%yield) as a white solid.

[0452] LCMS (ESI) calcd. for C39H33F6N7O4 [M+H] + m / z 778.2, found: 778.9

[0453] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.93 –7.84 (m, 2H) , 7.69 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 3H) , 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.23 (s, 2H) , 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 20.2, 8.3 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 4.40 –4.28 (m, 2H) , 3.88 (d, J = 10.2 Hz, 3H) , 3.69 (dd, J = 17.8, 10.1 Hz, 3H) , 3.58 (d, J = 13.7 Hz, 2H) , 3.52 (s, 1H) , 2.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.61 –2.46 (m, 2H) , 2.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.04 –1.87 (m, 3H) , 1.83 –1.76 (m, 1H) .

[0454] Example 24

[0455] Synthesis of (R) -N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxamide

[0456] Step 1: Synthesis of tert-butyl (R) -methyl (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate (2)

[0457] To a stirred solution of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 1 (100.0 mg, 0.37 mmol) and tert-butyl (R) -methyl (pyrrolidin-3-yl) carbamate 2 (74.1 mg, 0.37 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (77.1 mg, 0.56 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL x 2) , dried over with Na2SO4, concentrated under reduced pressure to ob-tained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with PE / EA from 0%to 35%to obtained tert-butyl (R) -methyl (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate 3 (98.0 mg, 68%) as white solid.

[0458] LCMS (ESI) calcd. for C19H28F3N2O3 [M+H] + m / z 389.2, found: 389.6

[0459] Step 2: Synthesis of (R) -N-methyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-amine dihy-drochloride (4)

[0460] To a solution of tert-butyl (R) -methyl (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate 3 (98.0 mg, 0.25 mmol) in dioxane (4 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was completed monitored by LCMS, concentrated under reduced pressure to obtained (R) -N-methyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride 4 (108.0 mg) , which was used directly for the next step without further purification.

[0461] LCMS (ESI) calcd. for C14H20F3N2O [M+H] + m / z 289.2, found: 289.5

[0462] Step 3: Synthesis of (R) -6-hydroxy-N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -1H-indole-2-carboxamide (6)

[0463] To a solution of (R) -N-methyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-amine dihy-drochloride 4 (108.0 mg, 0.3 mmol) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 5 (57.4 mg, 0.3 mmol) and HATU (136.9 mg, 0.36 mmol) in DMF (6 mL) was added DIEA (155.1 mg, 1.2 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (5 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to af-forded (R) -6-hydroxy-N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -1H-indole-2-carboxamide 6 (79.0 mg, 57%) as a white solid.

[0464] LCMS (ESI) calcd. for C24H27F3N3O3 [M+H] + m / z 462.2, found: 462.7

[0465] Step 4: Synthesis of (R) -N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxamide (8)

[0466] To a stirred solution of (R) -6-hydroxy-N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -1H-indole-2-carboxamide 6 (79.0 mg, 0.15 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (53.9 mg, 0.17 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (24.9 mg, 0.18 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pres-sure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (4 / 1) to afford (R) -N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxamide 8 (30.0 mg, 27%) as a light yellow solid.

[0467] LCMS (ESI) calcd. for C37H32F6N7O4 [M+H] + m / z 752.2, found: 752.9

[0468] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.04 –7.84 (m, 4H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.05 –6.97 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 4.72 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.60 –3.52 (m, 1H) , 3.51 –3.38 (m, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.83 –2.74 (m, 1H) , 2.70 (dd, J = 10.1, 3.7 Hz, 1H) , 2.48 –2.38 (m, 1H) , 2.28 –2.07 (m, 2H) , 1.94 –1.81 (m, 1H) .

[0469] Example 25

[0470] Synthesis of (S) -N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxamide

[0471] Step 1: Synthesis of tert-butyl (S) -methyl (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate (2)

[0472] To a stirred solution of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 1 (100.0 mg, 0.37 mmol) and tert-butyl (S) -methyl (pyrrolidin-3-yl) carbamate 2 (74.1 mg, 0.37 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (77.1 mg, 0.56 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL x 2) , dried over with Na2SO4, concentrated under reduced pressure to ob-tained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with PE / EA from 0%to 35%to obtained tert-butyl (S) -methyl (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate 3 (87.0 mg, 61%) as white solid.

[0473] LCMS (ESI) calcd. for C19H28F3N2O3 [M+H] + m / z 389.2, found: 389.6

[0474] Step 2: Synthesis of (S) -N-methyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-amine dihy-drochloride (4)

[0475] To a solution of tert-butyl (S) -methyl (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate 3 (87.0 mg, 0.22 mmol) in dioxane (4 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was completed monitored by LCMS, concentrated under reduced pressure to obtained (S) -N-methyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride 4 (103.0 mg) , which was used directly for the next step without further purification.

[0476] LCMS (ESI) calcd. for C14H20F3N2O [M+H] + m / z 289.2, found: 289.5

[0477] Step 3: Synthesis of (S) -6-hydroxy-N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -1H-indole-2-carboxamide (6)

[0478] To a solution of (S) -N-methyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-amine dihy-drochloride 4 (103.0 mg, 0.3 mmol) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 5 (57.4 mg, 0.3 mmol) and HATU (136.9 mg, 0.36 mmol) in DMF (6 mL) was added DIEA (155.1 mg, 1.2 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (5 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to af-forded (S) -6-hydroxy-N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -1H-indole-2-carboxamide 6 (39.0 mg, 28%) as a white solid.

[0479] LCMS (ESI) calcd. for C24H27F3N3O3 [M+H] + m / z 462.2, found: 462.7

[0480] Step 4: Synthesis of (S) -N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxamide (8)

[0481] To a stirred solution of (S) -6-hydroxy-N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -1H-indole-2-carboxamide 6 (39.0 mg, 0.08 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (29.4 mg, 0.09 mmol) in DMF (3 mL) was added K2CO3 (13.8 mg, 0.1 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pres-sure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and PE (1 / 1) to afford (S) -N, 1-dimethyl-N- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) pyrrolidin-3-yl) -6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxamide 8 (36.0 mg, 60%) as a light yellow solid.

[0482] LCMS (ESI) calcd. for C37H32F6N7O4 [M+H] + m / z 752.2, found: 752.9

[0483] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.05 –7.82 (m, 4H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.05 –6.97 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 4.73 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.73 –3.64 (m, 3H) , 3.60 –3.53 (m, 1H) , 3.50 –3.40 (m, 1H) , 3.30 –3.27 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.83 –2.75 (m, 1H) , 2.73 –2.66 (m, 1H) , 2.41 –2.49 (m, 1H) , 2.27-2.07 (m, 2H) , 1.94 –1.81 (m, 1H) .

[0484] Example 26

[0485] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone

[0486] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidine-1-carboxylate (2)

[0487] To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate 1 (201 mg, 1.0 mmol) and 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene (296 mg, 0.11 mmol) in dry THF (5 mL) was added NaH (120 mg, 0.3 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 4h, the reaction was moni-tored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude tert-butyl 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidine-1-carboxylate 2, which was directly used for the next step without further purification.

[0488] LCMS (ESI) calcd. for C19H26F3NO4 [M+H] + m / z 390.4, found: 290.6

[0489] Step 2: Synthesis of 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidine (3)

[0490] A solution of tert-butyl 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidine-1-carboxylate 2 (crude) in 4M HCl / dioxane (5 ml) was stirred at room temperature for 2h, the reaction was moni-tored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pressure to ob-tain crude product, the crude one was washed with EtOAc (5 mL x 2) to obtain 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidine 3 (400 mg, 76%) as a white solid.

[0491] LCMS (ESI) calcd. for C14H18F3NO2 [M+H] + m / z 290.3, found: 290.6

[0492] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone (5)

[0493] To a solution of 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidine 3 (39 mg, 0.135 mmol) and 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 4 (48.2 mg, 0.1 mmol) in dry DMF (1 mL) under ice-water bath was added DIEA (38.8 mg, 0.3 mmol) , EDCI (28.8 mg, 0.15 mmol) and HOBt (20.2 mg, 0.15 mmol) by one portion. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase col-umn eluting with MeCN / H2O from 0%to 70%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone 5 (7.7 mg, 10%) as a white solid.

[0494] LCMS (ESI) calcd. for C37H30F6N6O5 [M+H] + m / z 753.2, found: 753.8

[0495] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.02 (d, J =7.0 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.93-7.87 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 4.74 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.70 –3.63 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 1.92 (s, 2H) , 1.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) .

[0496] Example 27

[0497] Synthesis of (6- (2, 2-difluorocyclopropane-1-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone

[0498] Step 1: Synthesis of tert-butyl 6- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate (3)

[0499] To a solution of 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 1 (500 mg, 2.62 mmol) and tert-butyl 2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate oxalate 5 (636.6 mg, 2.62 mmol) in DMF (15 mL) under ice-water bath was added DIPEA (2.03 g, 15.7 mmol) and HATU (1.20 g, 3.14 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford tert-butyl 6- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carboxylatee 3 (864.5 g, 89%) as a white solid.

[0500] LCMS (ESI) calcd. for C20H26N3O4 [M+H] + m / z 372.4, found: 372.6

[0501] Step 2: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone trifluoroacetate (4)

[0502] To a solution of tert-butyl 6- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate 3 (864.5 mg, 2.33 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (2 ml, 1 / 10=v / v) at room temperature by one batch. The reaction was stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude one (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone trifluoroacetate 4 (825.7 mg) as a yellow solid.

[0503] LCMS (ESI) calcd. for C15H18N3O2 [M+H] + m / z 272.3, found: 272.6

[0504] Step 3: Synthesis of (6- (2, 2-difluorocyclopropane-1-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone (6)

[0505] To a solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone trifluoroacetate 4 (200 mg, 0.74 mmol) and 2, 2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid 5 (90.0 mg, 0.74 mmol) in DMF (5 mL) under ice-water bath was added DIPEA (382.5 mg, 2.96 mmol) and HATU (337.6 mg, 0.89 mmol) by one batch. The reaction was gradually im-proved to room temperature and stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After com-pletion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EA / PE from 0%to 50%to afford (6- (2, 2-difluorocyclopropane-1-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 6 (117 mg, 42%) as a white solid.

[0506] LCMS (ESI) calcd. for C19H20F2N3O3 [M+H] + m / z 376.4, found: 376.6

[0507] Step 4: Synthesis of (6- (2, 2-difluorocyclopropane-1-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone (8)

[0508] To a solution of (6- (2, 2-difluorocyclopropane-1-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 6 (117 mg, 0.31 mmol) and K2CO3 (51.7 mg, 0.37 mmol) in DMF (6 mL) was added 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (101.8 mg, 0.31 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to 45 ℃ and stirred for 1h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was dilut-ed with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, fol-lowing with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by sili-ca gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%to afford (6- (2, 2-difluorocyclopropane-1-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone 8 (173 mg, 84%) as a white solid. LCMS (ESI) calcd. for C32H25F5N7O4 [M+H] + m / z 666.6, found: 666.7

[0509] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J =7.1 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 3.87 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.72 –2.58 (m, 2H) , 2.27 (s, 1H) .

[0510] Example 28

[0511] Synthesis of (6- (cyclobutanecarbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone

[0512] Step 1: Synthesis of (6- (cyclobutanecarbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone (6)

[0513] To a solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone trifluoroacetate 4 (200 mg, 0.74 mmol) and cyclobutanecarboxylic acid 5 (74.0 mg, 0.74 mmol) in DMF (5 mL) under ice-water bath was added DIPEA (382.5 mg, 2.96 mmol) and HATU (337.6 mg, 0.89 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room tem-perature and stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EA / PE from 0%to 50%to afford (6- (cyclobutanecarbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 6 (100 mg, 38%) as a white solid.

[0514] LCMS (ESI) calcd. for C20H24N3O3 [M+H] + m / z 354.4, found: 354.6

[0515] Step 2: Synthesis of (6- (cyclobutanecarbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone (8)

[0516] To a solution of (6- (cyclobutanecarbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 6 (100 mg, 0.29 mmol) and K2CO3 (48.4 mg, 0.35 mmol) in DMF (6 mL) was added 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (94.7 mg, 0.29 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to 45 ℃ and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%to afford (6- (cyclobutanecarbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone 8 (288 mg, 63%) as a yellow solid.

[0517] LCMS (ESI) calcd. for C33H29F3N7O4 [M+H] + m / z 644.6, found: 644.7

[0518] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.99 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 7.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.90 –7.82 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J =1.5 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.19 (s, 4H) , 4.00 (s, 2H) , 3.87 (d, J = 5.7 Hz, 3H) , 3.02 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 1H) , 2.09 (dd, J = 20.0, 8.9 Hz, 2H) , 1.99 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 2H) , 1.90 –1.83 (m, 1H) , 1.73 (t, J = 9.3 Hz, 1H) .

[0519] Example 29

[0520] Synthesis of (S) - (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (6- (tetrahydrofuran-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone

[0521] Step 1: Synthesis of (S) - (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (6- (tetrahydrofuran-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone (6)

[0522] To a solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone trifluoroacetate 4 (200 mg, 0.74 mmol) and (S) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid 5 (86.0 mg, 0.74 mmol) in DMF (5 mL) under ice-water bath was added DIPEA (382.5 mg, 2.96 mmol) and HATU (337.6 mg, 0.89 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was puri-fied by silica gel column eluting with EA / PE from 0%to 50%to afford (S) - (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (6- (tetrahydrofuran-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone 6 (112 mg, 22%) as a white solid.

[0523] LCMS (ESI) calcd. for C20H24N3O4 [M+H] + m / z 370.4, found: 370.6

[0524] Step 2: Synthesis of (S) - (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (6- (tetrahydrofuran-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone (8)

[0525] To a solution of (S) - (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (6- (tetrahydrofuran-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone 6 (112 mg, 0.30 mmol) and K2CO3 (50.3 mg, 0.36 mmol) in DMF (6 mL) was added 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (99.1 mg, 0.30 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to 45 ℃ and stirred for 1h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was dilut-ed with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, fol-lowing with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by sili-ca gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%to afford (S) - (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (6- (tetrahydrofuran-2-carbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone 8 (173 mg, 84%) as a yel-low solid.

[0526] LCMS (ESI) calcd. for C33H29F3N7O5 [M+H] + m / z 660.6, found: 660.7

[0527] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J =7.0 Hz, 1H) , 7.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.87 (td, J = 13.7, 6.5 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.45 –4.36 (m, 2H) , 4.28 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.87 (d, J = 5.8 Hz, 3H) , 3.78 –3.67 (m, 2H) , 2.00 (ddd, J = 13.6, 9.9, 6.9 Hz, 1H) , 1.94 –1.86 (m, 1H) , 1.85 –1.74 (m, 2H) , 1.26 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 1.22 (d, J = 9.8 Hz, 2H) .

[0528] Example 30

[0529] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazin-4 (1H) -yl) methanone

[0530] Step 1: Synthesis of 1-nitro-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene (2)

[0531] To a solution of 2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol (2.0 g, 20 mmol) in dry THF (25 mL) was added NaH (880 mg, 22 mmol) by one batch under ice-water batch, the mixture was stirred for 10 mins, then 1-fluoro-4-nitrobenzene (2.82 g, 20 mmol) was added. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 6h, the reaction was monitored by TLC (Rf = 0.45, Petroleum ether / EtOAc= 8: 1) . After completion, the reaction was quenched with saturated NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 25%to afford 1-nitro-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 2 (2.6 g, 58%) as a white solid.

[0532] LCMS (ESI) calcd. for C8H6F3NO3 [M+H] + m / z 222.0, found: no MS signal

[0533] Step 2: Synthesis of 4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) aniline (3)

[0534] To a stirred solution of 1-nitro-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene 2 (1.6 g, 7.24 mmol) in pre-mixed solvent of saturated NH4Cl / EtOH (60 mL, 10 / 1) solution was added Fe powder (4.05 g, 72.4 mmol) by portions. The reaction was stirred at 60 ℃ for 1h , the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was filtered and extracted with EtOAc (25 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL) , then died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 25%to ob-tain 4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) aniline 3 (880 mg, 63%) as a brown red thick liquid.

[0535] LCMS (ESI) calcd. for C8H8F3NO [M+H] + m / z 192.0, found: 192.4

[0536] Step 3: Synthesis of tert-butyl (2- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) ethyl) carbamate (5)

[0537] To a solution of 4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) aniline 3 (880 mg, 4.6 mmol) and tert-butyl (2-oxoethyl) carbamate 4 (879.4 g, 5.52 mmol) in dry MeOH (8 mL) was added AcOH (276.2 mg, 4.6 mmol) and 4A molecular sieves (800 mg) by one batch. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 mins, then Sodium cyanoborohydride (289.1 mg, 4.6 mmol) was added by one portion, the reaction was stirred at room temperature until all the starting material conver-sion, The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was quenched with saturated NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (25 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL) , then died over with Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel col-umn eluting with EtOAc / Petroleum ether from 0%to 35%to obtain tert-butyl (2- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) ethyl) carbamate 5 (750 mg, 48%) as a white solid.

[0538] LCMS (ESI) calcd. for C15H21F3N2O3 [M+H] + m / z 335.1, found: 335.6

[0539] Step 4: Synthesis of tert-butyl (2- (nitroso (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) ethyl) carbamate (6)

[0540] To a solution of tert-butyl (2- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) ethyl) carbamate 5 (750 mg, 2.24 mmol) in AcOH (25 mL) was added amyl nitrite (289.1 mg, 2.46 mmol) by drops at room temperature. The reaction was stirred for 2h at room temperature, the reaction was moni-tored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude one and the mixture was diluted H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , the combined organic layer was died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether from 0%to 35%to obtain tert-butyl (2- (nitroso (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) ethyl) carbamate 6 (790 mg, 48%) as a luminous yellow solid. LCMS (ESI) calcd. for C30H40F6N5O7 [M-H] -m / z 362.1, found: 362.6

[0541] Step 5: Synthesis of tert-butyl (2- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) hydrazinyl) ethyl) carbamate (7)

[0542] To a solution of tert-butyl (2- (nitroso (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) ethyl) carbamate 6 (790 mg, 2.17 mmol) in pre-mixd solution of THF and saturated NH4Cl (20 mL, 1: 1) was added Zn powder (1.42 g, 21.7 mmol) by portions. The reaction was stirred at room temperature for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was filtered and the filtration diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford tert-butyl (2- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) hydrazinyl) ethyl) carbamate 7 (600 mg, 79%) as a light yellow solid. LCMS (ESI) calcd. for: C15H22F3N3O3 [M+H] + m / z 350.1, found: 350.6

[0543] Step 6: Synthesis of 2- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) hydrazinyl) ethan-1-amine (8)

[0544] A solution of tert-butyl (2- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) hydrazinyl) ethyl) carbamate 7 (600 mg, 1.72 mmol) ) in 2M HCl / dioxane (10 ml) was stirred at room temperature for 2h, the re-action was monitored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM gradient from 0%to 10%to obtain 2- (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) hydrazinyl) ethan-1-amine 8 (400 mg, 79%) as a brown solid.

[0545] LCMS (ESI) calcd. for C10H14F3N3O [M+H] + m / z 250.1, found: no MS signal

[0546] Step 7: Synthesis of 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -1, 4, 5, 6-tetrahydro-1, 2, 4-triazine (9)

[0547] To a solution of - (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) hydrazinyl) ethan-1-amine 8 (100 mg, 0.40 mmol) in MeOH (5 mL) was added SOCl2 (47.6 mg, 0.4 mmol) and TMOF (254.7 mg, 2.4 mmol) by one batch at room temperature. The reaction was stirred for 2h under reflux condition, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under re-duced pressure to obtain crude mixture and After completion, the reaction was filtered and the fil-tration diluted with NaHCO3 (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was puri-fied by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -1, 4, 5, 6-tetrahydro-1, 2, 4-triazine 9 (30 mg, 28%) as a white solid.

[0548] LCMS (ESI) calcd. for C11H12F3N3O [M+H] + m / z 260.1, found: 260.3

[0549] Step 8: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazin-4 (1H) -yl) methanone (11)

[0550] To a solution of 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -1, 4, 5, 6-tetrahydro-1, 2, 4-triazine 9 (30 mg, 0.116 mmol) and 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 10 (22.1 mg, 0.116 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (44.9 mg, 0.347 mmol) , EDCI (33.2 mg, 0.174 mmol) and HOBt (23.5 mg, 0.174 mmol) by one batch. The reaction was gradually im-proved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After com-pletion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazin-4 (1H) -yl) methanone 11 (43 mg, 86%) as a yellow solid.

[0551] LCMS (ESI) calcd. for C21H19F3N4O3 [M+H] + m / z 433.1, found: 433.6

[0552] Step 9: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazin-4 (1H) -yl) methanone (13)

[0553] To a solution of 4 (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazin-4 (1H) -yl) methanone 11 (43 mg, 0.1 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 12 (35.9 mg, 0.11 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (45.6 mg, 0.33 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) -5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazin-4 (1H) -yl) methanone 13 (11.47 mg, 15%) as a brown solid.

[0554] LCMS (ESI) calcd. for C34H24F6N8O4 [M+H] + m / z 723.1, found: 723.8

[0555] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.93 (t, J =8.6 Hz, 1H) , 7.91-7.86 (m, 2H) , 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.18 (d, J =9.1 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.65 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) .

[0556] Example 31

[0557] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) piperazin-1-yl) methanone

[0558] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4-nitrosopiperazine-1-carboxylate (3)

[0559] To a stirred solution of tert-butyl piperazine-1-carboxylate 1 (3.72 g, 20 mmol) in DCM (100 mL) was added N, 4-dimethyl-N-nitrosobenzenesulfonamide 2 (5.14 g, 24 mmol) by one batch. The reaction was stirred at 45 ℃ for overnight under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude one, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 40%to afford tert-butyl 4-nitrosopiperazine-1-carboxylate 3 (2.02 g, 46%) as a light yellow solid.

[0560] LCMS (ESI) calcd. for C9H17N3O3 [M+H+ -56] + m / z 160.26, found: 160.5

[0561] Step 2: Synthesis of tert-butyl 4-aminopiperazine-1-carboxylate (4)

[0562] To a stirred solution of tert-butyl 4-nitrosopiperazine-1-carboxylate 3 (2.02 g, 9.3 mmol) in mixed-solvent THF / H2O (80 mL, V: V = 1: 1) was added NH4Cl (7.96 g, 150 mmol) by portions, after completed dissolution, Zn powder (4.79 g, 75 mmol) was added by batch to the reaction mixture. The reaction was stirred at room temperature for 8 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was filtered and adjusted pH = 7-10 with saturated NaHCO3. Then the liquid layer was extracted with DCM (50 mL x 4) , the combined or-ganic phase was washed with saturated NaCl (25 mL) , then died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one, which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM gradient from 0%to 5%to afford tert-butyl 4-aminopiperazine-1-carboxylate 4 (825 mg, 44%) as a light yellow solid.

[0563] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (brs, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 1.36 (s, 9H) .

[0564] Step 3: Synthesis of tert-butyl 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) piperazine-1-carboxylate (5)

[0565] To a solution of tert-butyl 4-aminopiperazine-1-carboxylate 4 (161.0 mg, 0.8 mmol) and 1-iodo-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene (265.8 mg, 0.88 mmol) in dioxane (4 mL) was added Pd2dba3 (36.6 mg, 0.04 mmol) , BrettPhos (85.9 mg, 1.6 mmol) and Cs2CO3 (651.6 mg, 2.0 mmol) under N2 atmosphere. The reaction solution was stirred at 80 ℃ under N2 atmosphere for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was extracted with EtOAc (25 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL) , then died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mix-ture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 20%to obtain tert-butyl 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) piperazine-1-carboxylate 5 (165 mg, 54%) as a light yellow solid.

[0566] LCMS (ESI) calcd. for C17H25F3N3O3 [M+H] + m / z 376.4, found: 376.6

[0567] Step 4: Synthesis of N- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-amine hydrochloride (6)

[0568] A solution of N- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-amine hydrochloride 5 (165 mg, 0.44 mmol) in 2M HCl / dioxane (5 ml) was stirred at room temperature for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was washed by EtOAc (5 mL x 2) to obtain N- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-amine hydrochloride 6 (113 mg, quant) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (brs, 3H) , 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 4H) , 5.69 (brs, 7H) , 4.58 (q, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.16 (s, 4H) , 2.91 (s, 4H) .

[0569] Step 5: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) piperazin-1-yl) methanone (8)

[0570] To a solutionof 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 7 (48.1 mg, 0.1 mmol) and N- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-amine hydrochloride 6 (50.3 mg, 0.11 mmol) in dry DMF (1 mL) under ice-water bath was added DIEA (90.5 mg, 0.7 mmol) and HATU (57.04 mg, 0.15 mmol) by one portion. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, follow-ing with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 70%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) amino) piperazin-1-yl) methanone 8 (2 mg, 91%) as a white solid.

[0571] LCMS (ESI) calcd. for C35H29F6N8O4 [M+H] + m / z 739.6, found: 739.7

[0572] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.90 –7.83 (m, 1H) , 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.02 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 6.82 (m, 3H) , 6.71 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.56 (q, 9.2 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.30 (s, 4H) , 2.71 (s, 4H) .

[0573] Example 32

[0574] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) sulfonyl) piperazin-1-yl) methanone

[0575] Step 1: Synthesis of ethyl 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate (3)

[0576] To a solution of ethyl 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate 1 (219.2 mg, 1.0 mmol) and K2CO3 2 (207.3 mg, 1.5 mmol) in DMF (10 mL) was added 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole (359.3 mg, 1.1 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to 45 ℃ and stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After com-pletion, the reaction was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EA / PE from 0%to 10%to afford ethyl 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate 3 (422.8 mg, 83%) as a yellow solid.

[0577] LCMS (ESI) calcd. for C25H19F3N5O4 [M+H] + m / z 510.4, found: 510.6

[0578] Step 2: Synthesis of 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid (9)

[0579] To a solution of ethyl 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate 3 (422 mg, 0.8 mmol) in THF / H2O=2: 1 (12 mL) was added LiOHH2O (168 mg, 4.0 mmol) at room temperature by one batch. The reaction was stirred at 70 ℃ for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure and 1M HCl aqueous solution was added to make the pH to 5, then the solution was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with EA / PE from 0%to 50%to afford 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 4 (260 mg, 54%) as a yellow solid.

[0580] LCMS (ESI) calcd. for C23H15F3N5O4 [M+H] + m / z 482.4, found: 482.6

[0581] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) sulfonyl) piperazin-1-yl) methanone (6)

[0582] To a solution of 1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylic acid 4 (260 mg, 0.43 mmol) and 1- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) sulfonyl) piperazine hydrochloride 5 (209.4 mg, 0.58 mmol) in DMF (12 mL) under ice-water bath was added DIPEA (80.2 mg, 0.86 mmol) and HATU (245.2 mg, 0.645 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 3h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) phenyl) sulfonyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (77.9 mg, 23%) as a white solid. LCMS (ESI) calcd. for C35H28F6N7O6S [M+H] + m / z 788.6, found: 788.7

[0583] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J =7.8 Hz, 1H) , 7.96 –7.82 (m, 3H) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.00 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 4.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.83 –3.66 (m, 4H) , 3.66 (d, J = 12.6 Hz, 3H) , 2.98 (s, 4H) .

[0584] Example 33

[0585] Synthesis of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone

[0586] To a solution of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 1 (47.2 mg, 0.11 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 2 (32.7 mg, 0.1 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (34.6 mg, 0.25 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone 3 (19.06 mg, 26%) as a white solid. LCMS (ESI) calcd. for C36H30F5N7O4 [M+H] + m / z 720.2, found: 720.7

[0587] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.88 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.01 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 6.49-6.20 (m, 1H) , 4.27 (td, J = 14.7, 3.6 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.62 (s, 4H) , 3.45 (s, 2H) , 2.40 (s, 4H) .

[0588] Example 34

[0589] Synthesis of (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone

[0590] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate (3)

[0591] To a solution of tert-butyl 4- (4-hydroxybenzyl) piperazine-1-carboxylate 1 (820.8 mg, 2.1 mmol) and (bromomethyl) cyclopropane 2 (270 mg, 2.0 mmol) in dry DMF (5 mL) was added K2CO3 (829.3 mg, 6.0 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 60 ℃ and stirred for 21h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was filtered and the filtration diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 25%to afford tert-butyl 4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate 3 (220 mg, 31%) as a color-less oil.

[0592] LCMS (ESI) calcd. for: C20H30N2O3 [M+H] + m / z 347.4, found: 348.1

[0593] Step 2: Synthesis of 1- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazine (4)

[0594] A solution of tert-butyl 4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate 3 (220 mg, 0.63 mmol) in 2 M HCl / dioxane solution (5 mL) was stirred for 1h at room temperature, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude mixture and the mixture was washed with EtOAc (10 mL x 2) to afford crude 1- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazine 4 (150 mg, 96%) , which was directly used for the next step without further purification.

[0595] LCMS (ESI) calcd. for C15H22N2O [M+H] + m / z 247.1, found: 247.5

[0596] Step 3: Synthesis of (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone (6)

[0597] To a solution of 1- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazine 4 (118.2 mg, 0.48 mmol) and 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 5 (78.4 mg, 0.4 mmol) in dry DMF (4 mL) un-der ice-water bath was added DIEA (206.8 mg, 1.6 mmol) and HOBt (228.1 mg, 0.6 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reac-tion was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 55%to afford (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 6 (10.8 mg, 6%) as a yellow solid.

[0598] LCMS (ESI) calcd. for C25H29N3O3 [M+H] + m / z 420.5, found: 420.6

[0599] Step 4: Synthesis of (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone (8)

[0600] To a solution of (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 6 (10.8 mg, 0.033 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 7 (12.6 mg, 0.03 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (16.6 mg, 0.12 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) methanone 8 (12.8 mg, 60%) as a light yellow solid.

[0601] LCMS (ESI) calcd. for C38H34F3N7O4 [M+H] + m / z 710.7, found: 710.8

[0602] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J =7.3 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 14.7, 7.5 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.01 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.62 (s, 4H) , 3.42 (s, 2H) , 2.39 (s, 4H) , 1.21 –1.12 (m, 1H) , 0.58 –0.48 (m, 2H) , 0.28 (q, J = 4.6 Hz, 2H) .

[0603] Example 35

[0604] Synthesis of N-cyclopropyl-N-methyl-4- ( (4- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) benzamide

[0605] Step 1: Synthesis of N-cyclopropyl-N-methyl-4- (piperazin-1-ylmethyl) benzamide dihydrochlo-ride (2)

[0606] To a solution of tert-butyl 4- (4- (cyclopropyl (methyl) carbamoyl) benzyl) piperazine-1-carboxylate 1 (176.0 mg, 0.47 mmol) in dioxane (4 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction was completed monitored by LCMS, concentrated under reduced pressure to obtained N-cyclopropyl-N-methyl-4- (piperazin-1-ylmethyl) benzamide dihydrochloride 2 (193.0 mg) , which was used directly for the next step without further purification.

[0607] LCMS (ESI) calcd. for C16H24N3O [M+H] + m / z 274.2, found: 274.6

[0608] Step 2: Synthesis of N-cyclopropyl-4- ( (4- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) -N-methylbenzamide (4)

[0609] To a solution of N-cyclopropyl-4- ( (4- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) -N-methylbenzamide 2 (193.0 mg, 0.55 mmol) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 3 (105.2 mg, 0.55 mmol) and HATU (250.9 mg, 0.66 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (284.3 mg, 2.2 mmol) . The reaction was stirred at room temperature 2 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried over with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to ob-tained the crude product which was further purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 6%to afforded (6-hydroxybenzo [d] thiazol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 4 (81 mg, 33%) as a white solid.

[0610] LCMS (ESI) calcd. for C26H31N4O3 [M+H] + m / z 447.2, found: 447.7

[0611] Step 3: Synthesis of N-cyclopropyl-N-methyl-4- ( (4- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) benzamide (6)

[0612] To a stirred solution of (6-hydroxybenzo [d] thiazol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 4 (81.0 mg, 0.18 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (65.3 mg, 0.2 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (30.4 mg, 0.22 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (4 / 1) to afforded N-cyclopropyl-N-methyl-4- ( (4- (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) benzamide 6 (56.0 mg, 42%) as a light yellow solid.

[0613] LCMS (ESI) calcd. for C39H36F3N8O4 [M+H] + m / z 737.3, found: 737.7

[0614] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.97 –7.84 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.03 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 3.74 –3.63 (m, 6H) , 3.58 (s, 2H) , 3.30 (s, 1H) , 3.00 –2.84 (m, 4H) , 2.50 –2.40 (m, 4H) , 0.58 –0.32 (m, 4H) .

[0615] Example 36

[0616] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone

[0617] Step 1: Synthesis of 6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) nicotinic acid (2)

[0618] A solution of DMF (40 mL) was added NaH (1.4 g, 30 mmol) and 2, 2, 2-Trifluoroethanol (2.0 g, 20 mmol) , the mixture was stirred for 20 mins at room temperature, then 6-fluoronicotinic acid (1.41 g, 10 mmol) was added by one portion. The reaction was gradually improved tempera-ture to 90 ℃ and stirred for overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, lower the temperature to room temperature and the pour the reaction solution into the 2M HCl so-lution (40 mL) . The reaction was filtered and the filter cake was washed with H2O (10 mL) , then dried under reduced pressure to obtain crude 6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) nicotinic acid 2 (1.35 g, 61%) as a white solid. Which was directly used for the next step without further purification. LCMS (ESI) calcd. for C8H6F3NO3 [M+H] + m / z 222.0, found: 222.4

[0619] Step 2: Synthesis of (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methanol (3)

[0620] To a solution of 6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) nicotinic acid 2 (1.45 g, 6.56 mmol) in dry THF (15 ml) was added 1M BH3 / THF (3.5 mL, 3.5 mmol) under ice-batch condition. The reaction was gradually improved temperature to 40 ℃ and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, lower the reaction temperature to 0 ℃ and MeOH (5 mL) was added, the solu-tion was stirred for 20 mins, then concentration under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 25%to obtain (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methanol 3 (1.3 g, 95%) as a white solid.

[0621] LCMS (ESI) calcd. for C8H8F3NO2 [M+H] + m / z 208.0, found: 208.5

[0622] Step 3: Synthesis of 5- (bromomethyl) -2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridine (4)

[0623] To a solution of (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methanol 3 (414 mg, 2.0 mmol) in dry DCM (8 ml) was added PBr3 (540.1 mg, 2.0 mmol) by one portions under ice-batch condition. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 4h, the re-action was monitored by LCMS. After completion, The reaction was diluted with DCM (25 ml) and quenched with saturated NaHCO3 solution, separation and collect the organic layer, the solu-tion was dried with Na2SO4 and concentration under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 20%to obtain 5- (bromomethyl) -2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridine 4 (400 mg, 74%) as a light yellow solid.

[0624] LCMS (ESI) calcd. for C8H7BrF3NO [M+H] + m / z 269.9, found: 270.4

[0625] Step 4: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone (6)

[0626] To a solution of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (piperazin-1-yl) methanone 5 (33.0 mg, 0.06 mmol) and 5- (bromomethyl) -2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridine 4 (16.2 mg, 0.06 mmol) in dry DMF (1 mL) un-der ice-water bath was added K2CO3 (20.7 mg, 0.15 mmol) . The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether from 0%to 50%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (15.5 mg, 35%) as a white solid.

[0627] LCMS (ESI) calcd. for C35H28F6N8O4 [M+H] + m / z 739.2, found: 739.8

[0628] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.74 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.95 (q, J = 9.1 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.63 (s, 4H) , 3.49 (s, 2H) , 2.41 (s, 4H) .

[0629] Example 37

[0630] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazol-5-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone

[0631] Step 1: Synthesis of 5-methyl-2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazole (2)

[0632] To a solution of 2-amino-4-methylphenol 1 (1.23 g, 10 mmol) in CCl4 (25 mL) was added TFA (2.28 g, 20 mmol) , PPh3 (7.87 g, 30 mmol) and TEA (10.1 g, 100 mmol) by one portion. The reaction was gradually improved temperature to reflux and stirred for overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was filtered and the filtration was diluted with EtOAc (40 mL ) , then ZnCl (3.1 g) was added to the reaction, the mixture was stirred for 3h, the mixture was filtered, the filtration was concentration under reduced pressure to obtain crude product, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 35%to obtain 5-methyl-2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazole 2 (1.0 g, 49%) as a light yellow oil.

[0633] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.50 (s, 3H) .

[0634] Step 2: Synthesis of 5- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazole (3)

[0635] To a solution of 5-methyl-2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazole 2 (900 mg, 4.47 mmol) in CHCl3 (10 ml) was added NBS (1.08 g, 6.04 mmol) and AIBN (33.4 mg, 0.2 mmol) by one por-tion. The reaction was gradually improved temperature to reflux and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pres-sure to obtain crude product, the crude one was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O gradient from 0%to 45%to obtain 5- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazole 3 (495 mg, 39%) as a light yellow solid.

[0636] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H) , 4.88 (s, 2H) .

[0637] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazol-5-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone (5)

[0638] To a solution of (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (piperazin-1-yl) methanone 4 (27.5 mg, 0.05 mmol) and 5- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazole 3 (14 mg, 0.05 mmol) in dry DMF (0.5 mL) under ice-water bath was added K2CO3 (17.3 mg, 0.125 mmol) . The reaction was gradually im-proved temperature to room temperature and stirred for 4h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether from 0%to 50%to afford (1-methyl-6- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- ( (2- (trifluoromethyl) benzo [d] oxazol-5-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (7 mg, 18%) as an off-white solid.

[0639] LCMS (ESI) calcd. for C36H26F6N8O4 [M+H] + m / z 749.2, found: 749.8

[0640] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.02 (d, J =7.0 Hz, 1H) , 7.91 (m, 5H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 3.72 (m, 5H) , 3.67 (s, 4H) , 3.27 (s, 4H) .

[0641] Example 38

[0642] Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone

[0643] Step 1: Synthesis of (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone (3)

[0644] To a solution of 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 1 (30 mg, 0.12 mmol) and 4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidine 2 (38.5 mg, 0.14 mmol) in dry DMF (1 mL) under ice-water bath was added DIEA (45.8 mg, 0.35 mmol) , HATU (67.3 mg, 0.18 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 3%to afford (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone 3 (20 mg, 32%) as a light yellow solid.

[0645] LCMS (ESI) calcd. for C23H25F3N4O4S [M+H] + m / z 511.5, found: 511.7

[0646] Step 2: Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone (5)

[0647] To a solution of (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone 3 (20 mg, 0.039 mmol) and 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 4 (18.1 mg, 0.059mmol) in dry DMF (1 mL) was added K2CO3 (16.3 mg, 0.12 mol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (3 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 90%to afford (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) methanone 5 (0.7 mg, 2%) as a light yellow solid.

[0648] LCMS (ESI) calcd. for C35H29F6N9O3 [M-H] -m / z 736.6, found: 736.7

[0649] Example 39

[0650] Synthesis of 4- (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one

[0651] Step 1: Synthesis of 4- (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one (3)

[0652] To a solution of 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 1 (51 mg, 0.2 mmol) and 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 2 (74.9 mg, 0.26 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (77.5 mg, 0.6 mmol) , HATU (114.1 mg, 0.3 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was dilut-ed with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, follow-ing with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 4%to afford 4- (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 3 (65 mg, 61%) as a light yellow solid.

[0653] LCMS (ESI) calcd. for C22H22F3N5O5S [M+H] + m / z 526.5, found: 526.6

[0654] Step 2: Synthesis of 4- (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one (5)

[0655] To a solution of 4- (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 3 (65 mg, 0.12 mmol) and 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 4 (57 mg, 0.19 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (47.7 mg, 0.37 mol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (3 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 90%to afford 4- (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) -1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-2-one 5 (25.08 mg, 27%) as a light yellow solid.

[0656] LCMS (ESI) calcd. for C34H26F6N10O4 [M+H] + m / z 753.6, found: 753.7

[0657] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.89 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.90 (s, 1H) , 4.72 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H) .

[0658] Example 40

[0659] Synthesis of (3, 5-dimethyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone

[0660] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4- (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) piperazine-1-carboxylate (2)

[0661] To a solution of tert-butyl tert-butyl 3, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate 1 (100 mg, 0.47 mmol) and 1- (bromomethyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzene (119.9 mg, 0.44 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (193.5 mg, 1.40 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with Petroleum ether / EtOAc from 100%to 70%to afford tert-butyl 3, 5-dimethyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate 2 (115 mg, 64%) as a white solid.

[0662] LCMS (ESI) calcd. for C20H29F3N2O3 [M+H] + m / z 403.4, found: 404.2

[0663] Step 2: Synthesis of 2, 6-dimethyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine (3)

[0664] A solution of tert-butyl 3, 5-dimethyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate 2 (115 mg, 0.29 mmol) in 4M HCl / dioxane (2 ml) was stirred at room temperature for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was washed with EtOAc (5 mL x 2) to obtain 2, 6-dimethyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine 3 (95 mg, quant) as a white sol-id.

[0665] LCMS (ESI) calcd. for C15H21F3N2O [M+H] + m / z 303.3, found: 303.6

[0666] Step 3: Synthesis of (3, 5-dimethyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone (5)

[0667] To a solution of 2, 6-dimethyl-1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine 3 (71.0 mg, 0.24 mmol) and 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 4 (40 mg, 0.16 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (86.8 mg, 0.63 mmol) , HOBt (90.5 mg, 0.24 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room tempera-ture and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (3, 5-dimethyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 5 (70 mg, 30%) as a brown oil.

[0668] LCMS (ESI) calcd. for C24H28F3N5O4S [M+H] + m / z 540.5, found: 540.7

[0669] Step 4: Synthesis of (3, 5-dimethyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone (7)

[0670] To a solution of (3, 5-dimethyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 5 (70 mg, 0.13 mmol) and 5- (bromomethyl) -2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridine 6 (59.8 mg, 0.20mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (71.9 mg, 0.52 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved tempera-ture to 100 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the re-action was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (3 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was puri-fied by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (3, 5-dimethyl-4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 7 (6.08 mg, 2%) as a light yellow solid.

[0671] LCMS (ESI) calcd. for C36H32F6N10O3 [M-H] -m / z 765.7, found: 765.7

[0672] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.93 –7.83 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.97 (d, J =8.6 Hz, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 4.69 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.28 –3.27 (s, 2H) , 3.26 (s, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 0.96 (s, 6H) .

[0673] Example 41

[0674] Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone

[0675] Step 1: Synthesis of (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone (3)

[0676] To a solution of 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 1 (25.6mg, 0.1 mmol) and 4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidine 2 (37.6 mg, 0.13 mmol) in dry DMF (1 mL) under ice-water bath was added DIEA (38.8 mg, 0.3 mmol) , HATU (57.0 mg, 0.15 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was dilut-ed with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, follow-ing with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5% (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone 3 (50 mg, 95%) as a light yellow solid.

[0677] LCMS (ESI) calcd. for C23H25F3N4O5S [M+H] + m / z 527.5, found: 527.7

[0678] Step 2: Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone (5)

[0679] To a solution of (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone 3 (50 mg, 0.095 mmol) and 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 4 (43.8 mg, 0.143 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (39.4 mg, 0.285 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 100 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (3 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) oxy) piperidin-1-yl) methanone 5 (7.78 mg, 10%) as a yellow solid.

[0680] LCMS (ESI) calcd. for C35H29F6N9O4 [M+H] + m / z 754.6, found: 754.8

[0681] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 9.97 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.94 –7.88 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.04 (d, J =8.5 Hz, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 4.75 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.70 (brs, 1H) , 3.49 –3.40 (m, 2H) , 1.93 (s, 2H) , 1.61 (s, 2H) .

[0682] Example 42

[0683] Synthesis of (2- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0684] Step 1: Synthesis of 5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine (2)

[0685] A solution of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 1 (46.3mg, 0.15 mmol) in NH3. H2O (5 mL) was stirred reflux for 4h , the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentration under reduced pressure to obtain crude 5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 2 (quant) as a white solid. Which was directly used for the next step without further purification.

[0686] LCMS (ESI) calcd. for C13H9F2N5O [M+H] + m / z 290.2, found: 290.4

[0687] Step 2: Synthesis of (2- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (4)

[0688] To a solution of 5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 2 (16 mg, 0.055 mmol) and (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 3 (25.6 mg, 0.05 mmol) in dry DMF (1 mL) was added K2CO3 (14.7 mg, 0.15 mol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (3 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 90%to afford (2- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 4 (2.35 mg, 6%) as a light yellow solid.

[0689] LCMS (ESI) calcd. for C34H29F5N10O3 [M-H] -m / z 719.6, found: 719.7

[0690] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.64 (t, J = 56 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 4.71 (q, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.64 (s, 4H) , 3.47 (s, 2H) , 2.41 (s, 4H) .

[0691] Example 43

[0692] Synthesis of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone

[0693] Step 1: Synthesis of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl) (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone (3)

[0694] To a solution of 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 1 (40 mg, 0.16 mmol) and 4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperidine 2 (48.1 mg, 0.19 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (60.9 mg, 0.47 mmol) , HATU (89.5 mg, 0.24 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperidin-1-yl)(7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 3 (75 mg, 94%) as a brown oil.

[0695] LCMS (ESI) calcd. for C23H26F2N4O4S [M+H] + m / z 493.5, found: 494.6

[0696] Step 2: Synthesis of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone (5)

[0697] To a solution of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 3 (75.0 mg, 0.15 mmol) and 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 4 (70.0 mg, 0.23 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (84.0 mg, 0.61 mol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 100 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (3 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 90%to afford ( (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 5 (13.23 mg, 12%) as a light yellow solid.

[0698] LCMS (ESI) calcd. for C34H29F5N10O3 [M+H] + m / z 721.6, found: 721.7

[0699] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.93 –7.82 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.35 (t, J = 54.8 Hz, 1H) , 4.27 (dt, J = 13.2, 3.2 Hz, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.63 (s, 4H) , 3.45 (s, 2H) , 2.41 (s, 4H) .

[0700] Example 44

[0701] Synthesis of (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone

[0702] Step 1: Synthesis of (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone (3)

[0703] To a solution of 1- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazine 1 (51.9 mg, 0.24 mmol) and 1-methyl-6- (methylsulfonyl) -1H-indole-2-carboxylic acid 2 (51.1 mg, 0.2 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (103.4 mg, 0.8 mmol) and HOBt (114.1 mg, 0.3 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reac-tion was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 55%to afford (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 3 (30 mg, 6%) as a yel-low solid.

[0704] LCMS (ESI) calcd. for C24H29N5O4S [M+H] + m / z 484.5, found: 484.7

[0705] Step 2: Synthesis of (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone (5)

[0706] To a solution of (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 3 (30 mg, 0.062 mmol) and 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 4 (28.6 mg, 0.093 mmol) in dry DMF (2 mL) was added K2CO3 (0.248 mg, 0.12 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 100 ℃ and stirred for 12 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by slurry with MeOH and MeCN respectively to afford (4- (4- (cyclopropylmethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) methanone 5 (5.6 mg, 12%) as a light yellow solid.

[0707] LCMS (ESI) calcd. for C36H33F3N10O3 [M-H] -m / z 709.7, found: 709.7

[0708] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.93 –7.80 (m, 2H) , 7.18 (s, 2H) , 6.86 (s, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.62 (s, 4H) , 3.43 (s, 2H) , 3.27 –3.25 (m, 2H) , 2.40 (d, J = 3.7 Hz, 4H) , 1.21 (dd, J = 6.2, 4.4 Hz, 1H) , 0.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 0.28 (d, J = 3.6 Hz, 2H) .

[0709] Example 45

[0710] Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone

[0711] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4- (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) piperazine-1-carboxylate (3)

[0712] To a solution of 7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 1 (255.3 mg, 1.0 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate 2 (223.5 mg, 1.2 mmol) in dry DMF (5 mL) under ice-water bath was added DIEA (387.7 mg, 3.0 mmol) , EDCI (287.6 mg, 1.5 mmol) and HOBt (202.7 mg, 1.5 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was puri-fied by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford tert-butyl 4- (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) piperazine-1-carboxylate 3 (130 mg, 30%) as a light yellow solid.

[0713] LCMS (ESI) calcd. for C18H25N5O5S [M+H] + m / z 424.4, found: 424.7

[0714] Step 2: Synthesis of tert-butyl 4- (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) piperazine-1-carboxylate (4)

[0715] To a solution of tert-butyl 4- (7-methyl-2- (methylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) piperazine-1-carboxylate 3 (42.3 mg, 0.1 mmol) and 5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-amine 4 (30.7 mg, 0.1 mmol) in dry DMF (1 mL) was added K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 100 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford tert-butyl 4- (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) piperazine-1-carboxylate 5 (60 mg, 92%) as a yellow solid.

[0716] LCMS (ESI) calcd. for C30H29F3N10O4 [M+H] + m / z 651.6, found: 651.9

[0717] Step 3: Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (piperazin-1-yl) methanone (6)

[0718] A solution of tert-butyl 4- (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbonyl) piperazine-1-carboxylate 5 (60 mg, 0.92 mmol) in 4M HCl / dioxane (2 ml) was stirred at room temperature for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pres-sure to obtain crude product, the crude one was washed with EtOAc (5 mL x 2) to obtain (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (piperazin-1-yl) methanone 6 (42 mg, 83%) as a yellow solid.

[0719] LCMS (ESI) calcd. for C25H21F3N10O2 [M+H] + m / z 551.5, found: 551.6

[0720] Step 4: Synthesis of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone (8)

[0721] To a solution of (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (piperazin-1-yl) methanone 6 (20 mg, 0.0034 mmol) and 5- (bromomethyl) -2- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridine 7 (9.2 mg, 0.0034 mmol) in dry DMF (1 mL) was added K2CO3 (14 mg, 0.102 mmol) by one batch. The reaction was gradual-ly improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (3 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (7-methyl-2- ( (5- (3- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (4- ( (6- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methanone 8 (0.75 mg, 2%) as a light yellow solid.

[0722] LCMS (ESI) calcd. for C33H27F6N11O3 [M-H] -m / z 738.6, found: 738.7

[0723] Example 46

[0724] Synthesis of (6- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0725] Step 1: Synthesis of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (3)

[0726] To a solution of 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 1 (191.2 mg, 1.0 mmol) and 1- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine 2 (329.1 mg, 1.2 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (387.7 mg, 3.0 mmol) and HATU (570.36 mg, 1.5 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL ) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 3 (336.1 mg, 75%) as a white solid.

[0727] LCMS (ESI) calcd. for C23H24F3N3O3 [M+H] + m / z 448.1, found: 448.7

[0728] Step 2: Synthesis of (6- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (5)

[0729] To a solution of (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 3 (44.7 mg, 0.1 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 4 (30.9 mg, 0.1 mmol) in dry DMF (1 mL) was added K2CO3 (34.6 mg, 0.25 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved temperature to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (6- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (30.75 mg, 42%) as a white solid.

[0730] LCMS (ESI) calcd. for C36H30F5N7O4 [M+H] + m / z 720.2, found: 720.8

[0731] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.89 (d, J =5.9 Hz, 1H) , 7.83 –7.74 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 52 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.01 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 4.71 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.63 (s, 4H) , 3.46 (s, 2H) , 2.40 (s, 4H) .

[0732] Example 47

[0733] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (4-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0734] Step 1: Synthesis of N-hydroxy-4-nitro-2- (trifluoromethyl) benzimidamide (2)

[0735] A mixture of 4-nitro-2- (trifluoromethyl) benzonitrile 1 (7.15 g, 33.08 mmol) , NH2OHHCl (4.60 g, 66.16mmol) and DIPEA (12.83 g, 99.24 mmol) in EtOH (50 mL) was refluxed overnight under nitrogen atmosphere . The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to r.t. and concentrated under reduced pressure. The water phase was extracted with EA (300 mL*2) . The combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100mlx2) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated to obtain crude N-hydroxy-4-nitro-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 2 (7.69 g, crude) as a white solid.

[0736] LCMS (ESI) calcd. for: C8H7F3N3O3 [M+H] + m / z250.1, found: 250.4

[0737] Step 2: Synthesis of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -2- (trifluoromethyl) benzimidamide (4)

[0738] A mixture of N-hydroxy-4-nitro-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 2 (6.57g, 26.39 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (4.18 g, 26.39 mmol) , HATU (12.04 g, 31.66 mmol) and DIPEA (161.81 mg, 1.25 mmol) in DCM (50 mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -4-nitro-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 4 (5.76 g, 56%) as a yellow solid

[0739] LCMS (ESI) calcd. for C13H8ClF3N5O4 [M+H] + 390.1 m / z, found: 390.7

[0740] Step 3: Synthesis of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (4-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole (5)

[0741] A mixture of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -4-nitro-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 4 (5.76 g, 14.65 mmol) in DMSO (50 mL) was stirred at 120℃for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concen-trated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 40 min) to obtain 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (4-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 as a white solid (3.32 g, 62%) .

[0742] LCMS (ESI) calcd. For C13H6ClF3N5O3 [M+H] + m / z372.0, found: 372.6

[0743] Step 4: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (4-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (7)

[0744] The mixture of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (4-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (85.33 mg, 0.23 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 6 (100 mg, 0.23 mmol) , K2CO3 (79.49 mg, 0.58 mmol) DIPEA (44.58 mg, 0.35 mmol ) in DMF (2 mL) stirred at 45 ℃ for 3 h un-der a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was purified by flash chromatography column (eluting with DCM and EA from 0%to 50%in 20 min) to obtain (1-methyl-6- ( (5- (3- (4-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (1129.60 mg, 72 %) as white solid

[0745] LCMS (ESI) calcd. for C36H29F6N8O6 [M+H] + m / z 783.6, found: 783.8

[0746] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 4.71 (dd, J = 17.9, 9.0 Hz, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) .

[0747] Example 48

[0748] Synthesis of (6- ( (5- (3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0749] Step 1: Synthesis of 3-fluoro-N-hydroxy-4-methoxybenzimidamide (2)

[0750] A mixture of 3-fluoro-4-methoxybenzonitrile 1 (5 g, 33.08 mmol) , NH2OH·HCl (4.60 g, 66.16 mmol, ) and DIEA (12.83 g, 99.24 mmol) in EtOH (50 mL) was refluxed overnight under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to r.t. and concentrated under reduced pressure. The water phase was extracted with EA (300 mL*2) . The combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100 mlx 2) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated to obtain crude 3-fluoro-N-hydroxy-4-methoxybenzimidamide 2 (5.36g, crude) as a white solid.

[0751] LCMS (ESI) calcd. for: C8H9FN2O2 [M+H] + m / z185.1, found: 185.4

[0752] Step 2: Synthesis of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -3-fluoro-4-methoxybenzimidamide (4)

[0753] A mixture of 3-fluoro-N-hydroxy-4-methoxybenzimidamide 2 (4.86 g, 26.39 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid 3 (4.18 g, 26.39 mmol) , HATU (12.04 g, 31.66 mmol) and DIEA (161.81 mg, 1.25 mmol) in DCM (50 mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was moni-tored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -3-fluoro-4-methoxybenzimidamide 4 (5 g, crude) as a yellow solid.

[0754] LCMS (ESI) calcd. for C13H10ClFN4O3 [M+H] + 325.0 m / z, found: 325.4

[0755] Step 3: Synthesis of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-oxadiazole (5)

[0756] A mixture of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -3-fluoro-4-methoxybenzimidamide 4 (5 g, 15.40 mmol) in DMSO (50 mL) was stirred at 120℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatog-raphy column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 40 min) to obtain 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (435mg, 10%yield) as a white solid.

[0757] LCMS (ESI) calcd. For C13H8ClFN4O2 [M+H] + m / z307.0, found: 307.5

[0758] Step 4: Synthesis of (6- ( (5- (3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (7)

[0759] The mixture of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (70.38 mg, 0.23 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 6 (100 mg, 0.23 mmol) , K2CO3 (79.49 mg, 0.58 mmol ) and DIEA (44.58 mg, 0.35 mmol ) in DMF (2 mL) stirred at 45℃ for 3 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mix-ture was purified by flash chromatography column (eluting with DCM and EA from 0%to 50%in 20 min) to obtain (6- ( (5- (3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (76.08mg, 46 %yield) as a white solid.

[0760] LCMS (ESI) calcd. for C36H31F4N7O5 [M+H] + m / z 718.2, found: 718.8

[0761] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.92 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.08 –6.98 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 4.74 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.97 (d, J = 23.6 Hz, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.29 (s, 1H) , 2.37 (d, J = 38.4 Hz, 4H) .

[0762] Example 49

[0763] Synthesis of (6- ( (5- (3- (4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0764] Step 1: Synthesis of 4-fluoro-N-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzimidamide (2)

[0765] A mixture of 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzonitrile (5 g, 26.4 mmol) , NH2OH. HCl (3.67 g, 52.88 mmol, ) and DIEA (10.24 g, 79.2 mmol) in EtOH (50 mL) was refluxed overnight under anitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to r.t. and concentrated under reduced pressure. The water phase was extracted with EA (300 mL*2) . The combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100mlx2) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated to obtain crude 4-fluoro-N-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 2 (5.4 g, crude) as a white solid.

[0766] LCMS (ESI) calcd. for: C8H6F4N2O [M+H] + m / z223.0, found: 223.4

[0767] Step 2: Synthesis of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzimidamide (4)

[0768] A mixture of 4-fluoro-N-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 2 (2 g, 9.0 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (1.43 g, 9.0 mmol) , HATU (4.11 g, 10.8 mmol) and DIEA (2.33 g, 18 mmol) in DCM (30mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100mlx2) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min to obtain N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 4 (2 g, 62%) as a yel-low solid.

[0769] LCMS (ESI) calcd. for C13H7ClF4N4O2 [M+H] + m / z363.0, found: 363.4

[0770] Step 3: Synthesis of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole (5)

[0771] A mixture of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzimidamide 4 (2 g, 5.5mmol) in DMSO (20 mL) was stirred at 120℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 20 min) to obtain 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (540mg, 30%yield) as a white solid.

[0772] LCMS (ESI) calcd. For C13H5ClF4N4O [M+H] + m / z345.0, found: 345.5

[0773] Step 4: Synthesis of (6- ( (5- (3- (4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (7)

[0774] The mixture of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (90mg, 0.26 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 6 (113 mg, 0.26 mmol) , K2CO3 (89.83 mg, 0.65 mmol ) and DIEA (504 mg, 0.39 mmol ) in DMF (2 mL) stirred at 45℃ for 3 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mix-ture was purified by flash chromatography column (eluting with DCM and EA from 0%to 50%in 20 min) to obtain (6- ( (5- (3- (4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (53.91 mg, 26 %yield) as a white solid.

[0775] LCMS (ESI) calcd. for C36H28F7N7O4 [M+H] + m / z 756.2, found: 756.7

[0776] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J =8.7, 5.4 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H) , 7.78 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.05 –6.92 (m, 3H) , 6.67 (s, 1H) , 4.71 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.62 (s, 4H) , 3.46 (s, 2H) , 2.40 (s, 4H) .

[0777] Example 50

[0778] Synthesis of (6- ( (5- (3- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0779] Step 1: Synthesis of Synthesis of 2-chloro-N-hydroxy-4- (trifluoromethyl) benzimidamide (2)

[0780] A mixture of 2-chloro-4- (trifluoromethyl) benzonitrile (5 g, 24.32 mmol) , NH2OH·HCl (3.38 g, 48.64 mmol) and DIEA (9.43 g, 72.96 mmol) in EtOH (50 mL) was refluxed overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to r.t. and concentrated under reduced pressure. The water phase was extracted with EA (150 mL x 2) . The combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100 ml x 2) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated to obtain 2-chloro-N-hydroxy-4- (trifluoromethyl) benzimidamide 2 (5.3 g, crude) as a white solid.

[0781] LCMS (ESI) calcd. for: C8H6ClF3N2O [M+H] + m / z239.0 , found: 239.4

[0782] Step 2: Synthesis of 2-chloro-N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -4- (trifluoromethyl) benzimidamide (4)

[0783] A mixture of 2-chloro-N-hydroxy-4- (trifluoromethyl) benzimidamide 2 (4.3 g, 18.07 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid 3 (2.86 g, 18.07 mmol) , HATU (8.2 g, 21.68 mmol) and DIEA (8.24 g, 21.68 mmol) in DCM (40 mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100mlx2) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain 2-chloro-N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -4- (trifluoromethyl) benzimidamide 4 (3.98g, 58%) as a white solid.

[0784] LCMS (ESI) calcd. for: C13H7Cl2F3N4O2 [M+H] + m / z379.0 , found: 379.4

[0785] Step 3: Synthesis of 3- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazole (5)

[0786] A mixture of 2-chloro-N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -4- (trifluoromethyl) benzimidamide 4 (3.98 g, 10.50 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 120℃for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (50 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concen-trated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 20 min) to obtain 3- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (1.13g, 30%yield) as a white solid.

[0787] LCMS (ESI) calcd. for C13H5Cl2F3N4O [M+H] + m / z 361.1, found: 361.4

[0788] Step 4: Synthesis of (6- ( (5- (3- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (7)

[0789] The mixture of 3- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (90 mg, 0.25 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 6 (108.20 mg, 0.25 mmol) , K2CO3 (86.38 mg, 0.63 mmol ) and DIEA (48.47 mg, 0.38 mmol ) in DMF (2 mL) stirred at 45℃for 3 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was purified by flash chromatography column (eluting with DCM and EA from 0%to 50%in 20 min) to obtain (6- ( (5- (3- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (68.45 mg, 35 %yield) as yellow solid.

[0790] LCMS (ESI) calcd. for C36H28ClF6N7O4 [M+H] + m / z 772.2 , found; 772.7

[0791] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.40 –7.27 (m, 3H) , 7.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 4.39 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.85 (d, J = 12.6 Hz, 7H) , 3.56 (s, 2H) , 2.53 (s, 4H) .

[0792] Example 51

[0793] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0794] Step 1: Synthesis of 3, 4, 5-trifluoro-N-hydroxybenzimidamide (2)

[0795] A mixture of 3, 4, 5-trifluorobenzonitrile (5 g, 31.83 mmol) , NH2OH·HCl (4.42 g, 63.66 mmol) and DIEA (12.34 g, 95.49 mmol) in EtOH (50 mL) was refluxed overnight under a nitrogen at-mosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to r.t. and concentrated under reduced pressure. The water phase was extracted with EA (150 mL*2) . The combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100 ml x 2) and washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, concentrated to obtain 3, 4, 5-trifluoro-N-hydroxybenzimidamide 2 (5.9 g, crude) as a white solid.

[0796] LCMS (ESI) calcd. for: C7H5F3N2O [M+H] + m / z 191.0, found: 191.3

[0797] Step 2: Synthesis of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -3, 4, 5-trifluorobenzimidamide (4)

[0798] A mixture of 3, 4, 5-trifluoro-N-hydroxybenzimidamide 2 (4.9 g, 25.77 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid 3 (4.08 g, 25.77 mmol) , HATU (11.76 g, 30.92 mmol) and DIEA (6.66 g, 51.54 mmol) in DCM (50 mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100mlx2) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -3, 4, 5-trifluorobenzimidamide 4 (2.86 g, 33%) as a white solid.

[0799] LCMS (ESI) calcd. for C12H6ClF3N4O2 [M+H] + m / z331.0, found: 331.5

[0800] Step 3: Synthesis of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -1, 2, 4-oxadiazole (5)

[0801] A mixture of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -3, 4, 5-trifluorobenzimidamide 4 (2.86 g, 8.6 mmol) in DMSO (20 mL) was stirred at 120℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (70 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography col-umn (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 20 min) to obtain 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (835mg, 31%yield) as a white solid.

[0802] LCMS (ESI) calcd. For C13H5Cl2F3N4O [M+H] + m / z 361.1, found: 361.4

[0803] Step 4: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (7)

[0804] The mixture of 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 (100 mg, 0.32 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 6 (138.64 mg, 0.32 mmol) , K2CO3 (110.57 mg, 0.8 mmol ) and DIEA (62.04 mg, 0.48 mmol ) in DMF (2 mL) stirred at 45℃for 3 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was purified by flash chromatography column (eluting with DCM and EA from 0%to 50%in 20 min) to obtain (1-methyl-6- ( (5- (3- (3, 4, 5-trifluorophenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (78.6 mg, 90 %yield) as a white solid.

[0805] LCMS (ESI) calcd. for C35H27F6N7O4 [M+H] + m / z 724.2 , found; 724.7

[0806] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.92 –7.83 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 4.35 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 7H) , 3.52 (s, 2H) , 2.49 (s, 4H) .

[0807] Example 52

[0808] Synthesis of 5- (5- (5- ( (1-methyl-2- (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carbonyl) -1H-indol-6-yl) oxy) pyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) isobenzofuran-1 (3H) -one

[0809] Step 1: Synthesis of N-hydroxy-1-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carboximidamide (2)

[0810] A mixture of 1-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile 1 (2.0 g, 12.6 mmol) , NH2OH·HCl (1.75 g, 25.1 mmol) and DIPEA (4.87 g, 38.0 mmol) in EtOH (20 mL) was refluxed overnight under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to room temperature. and concentrated under reduced pressure. The water phase was extracted with EA (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with Saturat-ed ammonium chloride (30mlx2) and washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, concentrat-ed to obtain crude N-hydroxy-1-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carboximidamide 2 (3.15 g, crude) as a white solid.

[0811] LCMS (ESI) calcd. for: C9H9N2O3 [M+H] + m / z193.2, found: 193.2

[0812] Step 2: Synthesis of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -1-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carboximidamide (4)

[0813] A mixture of N-hydroxy-1-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carboximidamide 2 (1.0g, 5.0 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (0.83 g, 5.0 mmol) , HATU (22.37 g, 6.0 mmol) and DIPEA (1.34 mg, 12.0 mmol) in DCM (40 mL) was stirred at room temperature in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, concen-trated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -1-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carboximidamide 4 (0.96 g, 58%) as a yellow solid

[0814] LCMS (ESI) calcd. for C14H10ClN4O4 [M+H] + 333.7 m / z, found: 333.7

[0815] Step 3: Synthesis of 5- (5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) isobenzofuran-1 (3H) -one (5)

[0816] A mixture of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) -1-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carboximidamide 4 (0.96 g, 2.88 mmol) in DMSO (20 mL) was stirred at 120 ℃ for 2h, the reac-tion was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (20 mL x 3) , the com-bined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and puri-fied by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 40 min) to ob-tain 5- (5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) isobenzofuran-1 (3H) -one 5 as a white solid (232 mg, 26%) .

[0817] LCMS (ESI) calcd. For C14H8ClN4O3 [M+H] + m / z315.6, found: 315.7

[0818] Step 4: Synthesis of 5- (5- (5- ( (1-methyl-2- (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carbonyl) -1H-indol-6-yl) oxy) pyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) isobenzofuran-1 (3H) -one (7)

[0819] To a solution of 5- (5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) isobenzofuran-1 (3H) -one 6 (70 mg, 0.22 mmol) and K2CO3 (37.1 mg, 0.27 mmol) in DMF (6 mL) was added (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (100 mg, 0.22 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to 45 ℃ and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentra-tion under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%to afford 5- (5- (5- ( (1-methyl-2- (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carbonyl) -1H-indol-6-yl) oxy) pyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) isobenzofuran-1 (3H) -one 7 (40 mg, 25%) as a yellow solid.

[0820] LCMS (ESI) calcd. for C37H31F3N7O6 [M+H] + m / z 726.6, found: 726.7

[0821] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.05 –6.96 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 4.71 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.63 (s, 4H) , 3.46 (s, 2H) , 2.40 (s, 4H) .

[0822] Example 53

[0823] Synthesis of (6- ( (5- (3- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0824] Step 1: Synthesis of N-hydroxybenzo [d] [1, 3] dioxole-5-carboximidamide (2)

[0825] A mixture of benzo [d] [1, 3] dioxole-5-carbonitrile 1 (2.0 g, 13.6 mmol) , NH2OH·HCl (1.89 g, 27.2 mmol) and DIPEA (5.27 g, 41.0 mmol) in EtOH (20 mL) was refluxed overnight under ni-trogen atmosphere . The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to room temperature. and concentrated under reduced pressure. The water phase was ex-tracted with EA (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (30ml x 2) and washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, concentrated to obtain crude N-hydroxybenzo [d] [1, 3] dioxole-5-carboximidamide 2 (2.46 g, crude) as a white solid. LCMS (ESI) calcd. for: C8H9N2O3 [M+H] + m / z181., found: 181.2

[0826] Step 2: Synthesis of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) benzo [d] [1, 3] dioxole-5-carboximidamide (4)

[0827] A mixture of N-hydroxybenzo [d] [1, 3] dioxole-5-carboximidamide 2 (1.0g, 5.5 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (0.8 g, 5.5 mmol) , HATU (2.53 g, 6.6 mmol) and DIPEA (1.43 mg, 11.0 mmol) in DCM (40 mL) was stirred at room temperature in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) benzo [d] [1, 3] dioxole-5-carboximidamide 4 (1.0 g, 57%) as a yellow solid.

[0828] LCMS (ESI) calcd. for C13H10ClN4O4 [M+H] + 321.6 m / z, found: 321.6

[0829] Step 3: Synthesis of 3- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazole (5)

[0830] A mixture of N- ( (5-chloropyrazine-2-carbonyl) oxy) benzo [d] [1, 3] dioxole-5-carboximidamide 4 (1.0 g, 3.12 mmol) in DMSO (20 mL) was stirred at 120 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (20 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chroma-tography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 40 min) to obtain 3- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazole 5 as a white solid (425 mg, 45%) .

[0831] LCMS (ESI) calcd. For C13H8ClN4O3 [M+H] + m / z303.6, found: 303.7

[0832] Step 4: Synthesis of (6- ( (5- (3- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (7)

[0833] To a solution of 3- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 2, 4-oxadiazole 6 (69 mg, 0.23 mmol) and K2CO3 (37.1 mg, 0.25 mmol) in DMF (6 mL) was added (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (100 mg, 0.22 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to 45 ℃ and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentra-tion under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%to afford (6- ( (5- (3- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 7 (72 mg, 44%) as a yellow solid.

[0834] LCMS (ESI) calcd. for C36H31F3N7O6 [M+H] + m / z 714.6, found: 714.8

[0835] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.69 –7.61 (m, 2H) , 7.54 –7.45 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 3H) , 6.67 (s, 1H) , 6.13 (s, 2H) , 4.71 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.63 (s, 4H) , 3.46 (s, 2H) , 2.40 (s, 4H) .

[0836] Example 54

[0837] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0838] Step 1: Synthesis of 2-bromo-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one (2)

[0839] A mixture of 1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one 1 (10 g, 53.15 mmol) , CuBr2 (23.74 g, 106.30 mmol) in CHCl3: EA= 80: 80 ml was agitated for 4h at 80 ℃ under a nitrogen atmos-phere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cooled to r.t. and concentrated under reduced pressure. The water phase was extracted with EA (150 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, concentrated to obtain 2-bromo-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one 2 (14.67 g, crude) as a brown oil. LCMS (ESI) calcd. for: C9H6BrF3O [M+H] + m / z267.0 , found: 267.3

[0840] Step 2: Synthesis of 2-amino-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one hydrochloride (3)

[0841] A mixture of 2-bromo-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one 2 (5 g, 18.7 mmol) , sodium diformamide (2.15 g, 22.44 mmol) in MeCN (50 mL) was stirred at RT for 2h , Subsequently, it heats up to 70℃ stirred overnight. Vacuum distillation to remove organic solvents, the reaction was add 2 ml conc. HCl in EtOH (80 ml ) reflux. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain 2-amino-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one hydrochloride 3 (3.5g, 92%) as a white solid.

[0842] LCMS (ESI) calcd. for C9H8F3NO [M+H] + m / z204.2, found: 204.4

[0843] Step 3: Synthesis of 5-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide (5)

[0844] A mixture of 2-amino-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one hydrochloride 3 (1 g, 4.. 92 mmol) , 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (780.02 mg, 4.92 mmol) , DIEA (1.91 g, 14.76 mmol) and HATU (2.24 g, 5.90 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100ml x 2) and washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain 5-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide 5 (1.35 g, 80%) as a yellow solid.

[0845] LCMS (ESI) calcd. for C14H9ClF3N3O2 [M+H] + m / z344.0 , found: 344.5

[0846] Step 4: Synthesis of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazole (6)

[0847] A mixture of 5-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide 5 (1.35 g, 3.94 mmol) in POCl3 (10 mL) was stirred at 110℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. Add the reaction solution dropwise to the ice water, After completion, extracted with EtOAc (70 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 20 min) to obtain 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2-(trifluoromethyl) phenyl) oxazole 6 (1.26g, 81%yield) as a yellow solid.

[0848] LCMS (ESI) calcd. for C14H7ClF3N3O [M+H] + m / z 326.0, found: 326.4

[0849] Step 5: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (8)

[0850] The mixture of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazole 6 (100 mg, 0.31 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 7 (134.36 mg, 0.31 mmol) , K2CO3 (107.11 mg, 0.78 mmol) and DIEA (28.24 mg, 0.47 mmol) in DMF (2 mL) stirred at 60 ℃ for 3 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was purified by flash chro-matography column (eluting with DCM and EA from 0%to 50%in 20 min) to obtain (1-methyl-6- ( (5- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 8 (44.28 mg, 19 %yield) as a white solid.

[0851] LCMS (ESI) calcd. for C37H30F6N6O4 [M+H] + m / z 737.2 , found: 737.8

[0852] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 17.4, 7.9 Hz, 2H) , 7.65 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 2H) , 7.57 –7.50 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 6.97 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 4.35 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.80 (d, J = 10.2 Hz, 7H) , 3.51 (s, 2H) , 2.49 (s, 4H) .

[0853] Example 55

[0854] Synthesis of (1-methyl-6- ( (6- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyridin-3-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0855] Step 1: Synthesis of 5-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) picolinamide (3)

[0856] A mixture of 2-amino-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one hydrochloride 1 (500 mg, 2.46 mmol) , 5-chloropicolinic acid 2 (387.57 mg, 2.46 mmol) , DIEA (953.79 mg, 7.38 mmol) and HATU (1.12 g, 2.95 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100ml x 2) and washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain 5-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) picolinamide 3 (400mg, 48%) as a yellow solid.

[0857] LCMS (ESI) calcd. for C15H10ClF3N2O2 [M+H] + m / z 343.0 , found: 343.4

[0858] Step 2: Synthesis of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazole (4)

[0859] A mixture of 5-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) picolinamide 3 (400 mg, 1.17 mmol) in POCl3 (5 mL) was stirred at 110℃ for 1.5 h, the reaction was monitored by LCMS. Add the reaction solution dropwise to the ice water , After completion, extracted with EtOAc (70 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, con-centrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 20 min) to obtain 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazole 4 (320 mg, 85%yield) as a white solid.

[0860] LCMS (ESI) calcd. for C15H8ClF3N2O [M+H] + m / z 325.0, found: 325.5

[0861] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (6- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyridin-3-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (6)

[0862] The mixture of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazole 4 (100 mg, 0.31 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 7 (138.70 mg, 0.31 mmol) , Cs2CO3 (302.55 mg, 0.93 mmol ) and DIEA (60.74 mg, 0.47 mmol ) in DMF (2 mL) stirred at 140℃ for 8h under a nitrogen atmos-phere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was purified by C18 column chromatography together (eluting with H2O and ACN from 0%to 80%in 30 min) to ob-tain (1-methyl-6- ( (6- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyridin-3-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (31.94 mg, 14%yield) as a white solid.

[0863] LCMS (ESI) calcd. for C38H32F6N5O4 [M+H] + m / z 735.2, found: 735.6

[0864] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 2H) , 7.58 –7.47 (m, 2H) , 7.35 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 6.92 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 3H) , 6.60 (s, 1H) , 4.35 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.78 (s, 7H) , 3.52 (s, 2H) , 2.49 (s, 4H) .

[0865] Example 56

[0866] Synthesis of (1-methyl-6- ( (6- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyridin-3-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0867] Step 1: Synthesis of 6-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) nicotinamide (3)

[0868] A mixture of 2-amino-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one hydrochloride 1 (500 mg, 2.46 mmol) , 6-chloronicotinic acid (387.57 mg, 2.46 mmol) , DIEA (953.79 mg, 7.38 mmol) and HATU (1.12 g, 2.95 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at RT in overnight, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed with Saturated ammonium chloride (100ml x 2) and washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain 6-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) nicotinamide 3 (450 mg, 53%) as a yellow solid.

[0869] LCMS (ESI) calcd. for C15H10ClF3N2O2 [M+H] + m / z343.0, found: 343.5

[0870] Step 2: Synthesis of 2- (6-chloropyridin-3-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazole (4)

[0871] A mixture of 6-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) nicotinamide 3 (450 mg, 1.31 mmol) in POCl3 (5 mL) was stirred at 110℃ for 1.5 h, the reaction was monitored by LCMS. Add the reaction solution dropwise to the ice water, After completion, extracted with EtOAc (70 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, con-centrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 20 min) to obtain 2- (6-chloropyridin-3-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazole 4 (300mg, 71%yield) as a white solid.

[0872] LCMS (ESI) calcd. for C15H8ClF3N2O [M+H] + m / z 325.0, found: 325.5

[0873] Step 2: Synthesis of (1-methyl-6- ( (6- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyridin-3-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (6)

[0874] The mixture of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazole 4 (100 mg, 0.31 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 7 (138.70 mg, 0.31 mmol) , CS2CO3 (302.55 mg, 0.93 mmol ) and DIEA (60.74 mg, 0.47 mmol ) in DMF (2 mL) stirred at 140℃ for 8h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was purified by C18 col-umn chromatography together (eluting with H2O and ACN from 0%to 80%in 30 min) to obtain as white solid (1-methyl-6- ( (6- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-2-yl) pyridin-3-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (110.41 mg, 48%yield)

[0875] LCMS (ESI) calcd. for C38H32F6N5O4 [M+H] + m / z 736.2 , found: 736.7

[0876] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.36 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 2H) , 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.36 (q, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.80 (d, J = 6.5 Hz, 7H) , 3.52 (s, 2H) , 2.49 (s, 4H) .

[0877] Example 57

[0878] Synthesis of (1-methyl-6- ( (6- (4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-2-yl) pyridin-3-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0879] The compound Example 57 were prepared according to the representative procedure de-scribed above for the synthesis of Example 58 and utilizing appropriate starting materials and modifications.

[0880] LCMS (ESI) calcd. for C38H32F6N5O3S [M+H] + m / z 752.7, found: 752.8

[0881] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H) , 7.81 –7.74 (m, 2H) , 7.58 –7.51 (m, 1H) , 7.47 –7.40 (m, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 7.25 –7.18 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.89 –6.82 (m, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.67 –3.60 (m, 4H) , 3.54 (t, J = 1.0 Hz, 2H) , 2.49 –2.41 (m, 4H) .

[0882] Example 58

[0883] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0884] Step 1: Synthesis of 6-chloropyridine-3-carbothioamide (2)

[0885] A mixture of 6-chloronicotinonitrile 1 (500 mg, 3.61 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at RT in10min under a nitrogen atmosphere, subsequently added NaSH·H2O (535 mg, 7.22 mmol) , then stir the mixed solution overnight. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the combined organic layers were washed brine (100 mL) , dried over Na2SO4, (eluting with PE and EA from 0%to 50%in 40 min) to obtain 6-chloro-N- (2-oxo-2- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) nicotinamide 3 (600 mg, 96%) as a yellow solid.

[0886] LCMS (ESI) calcd. for C6H5ClN2S [M+H] + m / z 173.0, found: 173.3

[0887] Step 2: Synthesis of 2- (6-chloropyridin-3-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole (4)

[0888] A mixture of 6-chloropyridine-3-carbothioamide 2 (710 mg, 4.11 mmol) , 2-bromo-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one 3 (1.10 g, 4.11 mmol) in EtOH (10 mL) was stirred at 85℃for 4 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, extracted with EtOAc (70 mL x 3) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and purified by flash chromatography column (eluting with PE and EA from 0%to 20%in 20 min) to obtain 2- (6-chloropyridin-3-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole 4 (720mg, 52%yield) as a yellow oil.

[0889] LCMS (ESI) calcd. for C15H8ClF3N2S [M+H] + m / z 341.0, found: 341.5

[0890] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (6)

[0891] The mixture of 2- (6-chloropyridin-3-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole 4 (100 mg, 0.29 mmol) , (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 5 (131.31 mg, 0.29 mmol) , Cs2CO3 (283.46 mg, 0.87 mmol ) and DIEA (56.22 mg, 0.44 mmol ) in DMF (2 mL) stirred at 100℃ for 8h under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS, after completion, the mixture was purified by C18 col-umn chromatography together (eluting with H2O and ACN from 0%to 80%in 30 min) to obtain (1-methyl-6- ( (5- (5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (39.52 mg, 18%yield) as a white solid.

[0892] LCMS (ESI) calcd. for C38H31F6N5O3S [M+H] + m / z 752.2 , found: 752.7

[0893] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 7.79 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 2H) , 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.35 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.80 (s, 7H) , 3.51 (s, 2H) , 2.49 (s, 4H) .

[0894] Example 59

[0895] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5-morpholino-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0896] Step 1: Synthesis of morpholino benzoate (2)

[0897] To a solution of BPO (1.1 g, 4.6 mmol) in DCM (23 mL) was added Cs2CO3 (2.2 g, 6.9 mmol) , the reaction mixture was stirred at rt for 2h. After that a solution of morpholine (200 mg, 2.3 mmol) in 9 mL DCM was then added and the mixture was further stirred for 14h. After the reaction was completed monitored by LCMS, water (20 mL) was added to the reaction mixture and stirred for 5 min and extracted with DCM (10mL x 3) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography eluting with DCM / MeOH = 0-6%to afford morpholino benzoate 2 (410.0 mg, 86%) as white solid.

[0898] LCMS (ESI) calcd. for C11H14NO3 [M+H] + m / z 208.2, found: no MS signal

[0899] Step 2: Synthesis of 4- (5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) morpholine (4)

[0900] To a solution of morpholino benzoate 2 (120.0 mg, 0.6 mmol) , 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 3 (128.0 mg, 0.7 mmol) , triphenylphosphine (228.2 mg, 0.9 mmol) , lithi-um tert-butoxide (112.1 mg, 1.4 mmol) and copper (II) acetate (87.8 mg, 0.44 mmol) in dioxane (4 mL) was stirred at 40 ℃ for 18h under N2, the reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography to afford 4- (5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) morpholine 4 (51.0 mg, 33%) as white solid.

[0901] LCMS (ESI) calcd. for C10H11ClN5O2 [M+H] + m / z 268.1, found: 268.4

[0902] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5-morpholino-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (6)

[0903] To a stirred solution of 4- (5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) morpholine 4 (57.0 mg, 0.19 mmol) and (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 5 (77.5 mg, 0.17 mmol) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (28.2 mg, 0.2 mmol) and DIEA (43.9 mg, 0.34 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL x 2) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (1 / 1) to afforded (1-methyl-6- ( (5- (5-morpholino-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (36.0 mg, 31%) as a light yellow solid.

[0904] LCMS (ESI) calcd. for C33H34F3N8O5 [M+H] + m / z 679.3, found: 679.8

[0905] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 48.4 Hz, 1H) , 8.79 (dd, J = 20.6, 1.4 Hz, 1H) , 8.66 –8.52 (m, 1H) , 7.72 –7.61 (m, 1H) , 7.55 –7.45 (m, 1H) , 7.33 –7.22 (m, 2H) , 7.08 –6.94 (m, 3H) , 6.72 –6.65 (m, 1H) , 4.73 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.81 –3.59 (m, 11H) , 3.55 –3.43 (m, 4H) , 3.24 –3.31 (m, 2H) , 2.47 –2.31 (m, 4H) .

[0906] Example 60

[0907] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0908] Step 1: Synthesis of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole (2)

[0909] To a solution of 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid 1 (1.6 g, 10.0 mmol) in dioxane (30 mL) was added NIITP (3.3 g, 11.0 mmol) under N2. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. After the reaction was completed monitored by LCMS, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography to afford 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 2 (730.0 mg, 40%) as white solid.

[0910] LCMS (ESI) calcd. for C6H4ClN4O [M+H] + m / z 183.0, found: 183.4

[0911] Step 2: Synthesis of N-cyclopropyl-4- ( (4- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) -N-methylbenzamide (4)

[0912] To a solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 2 (155.0 mg, 0.85 mmol) , 1-iodo-2- (trifluoromethyl) benzene 3 (578.0 mg, 2.1 mmol) , 1, 10-phenanthroline (61.3 mg, 0.34 mmol) , cesium carbonate (415.4 mg, 1.3 mmol) and copper (I) iodide (32.4 mg, 0.17 mmol) in dioxane (4 mL) was stirred at 110 ℃ for 18h under N2, the reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography to afford N-cyclopropyl-4- ( (4- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) -N-methylbenzamide 4 (42.0 mg, 15%) as white solid.

[0913] LCMS (ESI) calcd. for C13H7ClF3N4O [M+H] + m / z 327.6, found: 327.8

[0914] Step 3: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (6)

[0915] To a stirred solution of N-cyclopropyl-4- ( (4- (6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) -N-methylbenzamide 4 (42.0 mg, 0.13 mmol) and (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochlo-ride 5 (58.1 mg, 0.12 mmol) in DMF (3 mL) was added K2CO3 (19.4 mg, 0.14 mmol) and DIEA (31.0 mg, 0.24 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL x 2) , dried with Na2SO4 and con-centrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by prepara-tive TLC eluting with DCM and EA (1 / 1) to afforded (1-methyl-6- ( (5- (5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 6 (16.0 mg, 18%) as a light yellow solid.

[0916] LCMS (ESI) calcd. for C36H30F6N7O4 [M+H] + m / z 738.3, found: 738.8

[0917] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.18 –8.14 (m, 1H) , 8.09 –8.03 (m, 1H) , 8.00 –7.89 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.07 –6.98 (m, 3H) , 6.69 (s, 1H) , 4.73 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.68 –3.61 (m, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 2.46 –2.38 (m, 3H) .

[0918] Example 61

[0919] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5- (3- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0920] Step 1: Synthesis of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazole (2)

[0921] To a solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 1 (60.0 mg, 0.33 mmol) , 4-iodo-2- (trifluoromethyl) pyridine 2 (240.2 mg, 0.82 mmol) , 1, 10-phenanthroline (23.8 mg, 0.13 mmol) , cesium carbonate (161.3 mg, 0.5 mmol) and copper (I) iodide (12.6 mg, 0.07 mmol) in dioxane (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 18h under N2, the reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography with PE / EA= 0 to 15%to afford 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (44.0 mg, 41%) as white solid.

[0922] LCMS (ESI) calcd. for C12H6ClF3N5O [M+H] + m / z 328.6, found: 328.8

[0923] Step 2: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (5)

[0924] To a stirred solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (44.0 mg, 0.13 mmol) and (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 5 (58.0 mg, 0.12 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (20.7 mg, 0.15 mmol) and DIEA (31.0 mg, 0.24 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL x 2) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (4 / 1) to afforded (1-methyl-6- ( (5- (5- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (19.0 mg, 21%) as a light yellow solid.

[0925] LCMS (ESI) calcd. for C35H29F6N8O4 [M+H] + m / z 739.2, found: 739.8

[0926] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 –9.05 (m, 2H) , 8.80 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.06 –6.98 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 4.74 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.70 –3.59 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 2.48 –2.37 (m, 4H) .

[0927] Example 62

[0928] Synthesis of (6- ( (5- (5- (3-chloropyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0929] Step 1: Synthesis of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (3-chloropyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole (3)

[0930] To a solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 1 (60.0 mg, 0.33 mmol) , 3-chloro-2-iodopyridine 2 (196.3 mg, 0.82 mmol) , 1, 10-phenanthroline (23.8 mg, 0.13 mmol) , cesium car-bonate (161.3 mg, 0.5 mmol) and copper (I) iodide (12.6 mg, 0.07 mmol) in dioxane (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 18h under N2, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography with PE / EA = 0 to 15%to afford 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (3-chloropyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (64.0 mg, 66%) as white solid.

[0931] LCMS (ESI) calcd. for C11H6Cl2N5O [M+H] + m / z 295.1, found: 295.6

[0932] Step 2: Synthesis of (6- ( (5- (5- (3-chloropyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (5)

[0933] To a stirred solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (3-chloropyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole3 (60.0 mg, 0.21 mmol) and (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 5 (83.4 mg, 0.19 mmol) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (31.5 mg, 0.23 mmol) and DIEA (49.1 mg, 0.38 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL x 2) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (4 / 1) to afforded (6- ( (5- (5- (3-chloropyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (27.0 mg, 20%) as a light yellow solid.

[0934] LCMS (ESI) calcd. for C34H29ClF3N8O4 [M+H] + m / z 705.2, found: 705.7

[0935] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H) , 8.84 –8.76 (m, 2H) , 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.76 –7.66 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.06 –6.98 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 4.74 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.70 –3.60 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 2.47 –2.37 (m, 4H) .

[0936] Example 63

[0937] Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5- (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0938] Step 1: Synthesis of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole (3)

[0939] To a solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 1 (60.0 mg, 0.33 mmol) , 2-iodo-5- (trifluoromethyl) pyridine 2 (224.3 mg, 0.82 mmol) , 1, 10-phenanthroline (23.8 mg, 0.13 mmol) , cesium carbonate (161.3 mg, 0.5 mmol) and copper (I) iodide (12.6 mg, 0.07 mmol) in dioxane (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 18h under N2, the reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography with PE / EA= 0 to 15%to afford 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (5-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (23.0 mg, 21%) as white solid.

[0940] LCMS (ESI) calcd. for C12H6ClF3N5O [M+H] + m / z 328.6, found: 328.8

[0941] Step 2: Synthesis of (1-methyl-6- ( (5- (5- (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (5)

[0942] To a stirred solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (23.0 mg, 0.07 mmol) and (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 5 (30.9 mg, 0.06 mmol) in DMF (1 mL) was added K2CO3 (10.6 mg, 0.08 mmol) and DIEA (18.0 mg, 0.14 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (10 mLx 2) . The organic layer was washed with brine (10 mL x 2) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was fur-ther purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (4 / 1) to afforded (1-methyl-6- ( (5- (5- (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (32.0 mg, 72%) as a light yellow solid.

[0943] LCMS (ESI) calcd. for C35H29F6N8O4 [M+H] + m / z 739.2, found: 739.8

[0944] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.55 –8.46 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 –6.97 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 4.74 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.70 –3.60 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 2.47 –2.37 (m, 4H) .

[0945] Example 64

[0946] Synthesis of (6- ( (5- (5- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0947] Step 1: Synthesis of 2- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole (2)

[0948] To a solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 1 (60.0 mg, 0.33 mmol) , 2-chloro-4-iodo-5- (trifluoromethyl) pyridine 2 (256.2 mg, 0.82 mmol) , 1, 10-phenanthroline (23.8 mg, 0.13 mmol) , cesium carbonate (161.3 mg, 0.5 mmol) and copper (I) iodide (12.6 mg, 0.07 mmol) in di-oxane (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 18h under N2, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography with PE / EA = 0 to 10%to afford 2- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (61.0 mg, 51%) as white solid.

[0949] LCMS (ESI) calcd. for C12H5Cl2F3N5O [M+H] + m / z 363.1, found: 363.6

[0950] Step 2: Synthesis of (6- ( (5- (5- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (5)

[0951] To a stirred solution of 2- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -5- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (61.0 mg, 0.16 mmol) and (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 5 (72.6 mg, 0.15 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (27.6 mg, 0.2mmol) and DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL x 2) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (4 / 1) to afforded (6- ( (5- (5- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (64.0 mg, 55%) as a light yellow solid.

[0952] LCMS (ESI) calcd. for C35H28ClF6N8O4 [M+H] + m / z 773.2, found: 773.8

[0953] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 –6.98 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 4.73 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.70 –3.59 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 2.45 –2.36 (m, 4H) .

[0954] Example 65

[0955] Synthesis of (6- ( (5- (5- (5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone

[0956] Step 1: Synthesis of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazole (3)

[0957] To a solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 1 (60.0 mg, 0.33 mmol) , 5-fluoro-4-iodo-2-methoxypyridine 2 (207.9 mg, 0.82 mmol) , 1, 10-phenanthroline (23.8 mg, 0.13 mmol) , cesium carbonate (161.3 mg, 0.5 mmol) and copper (I) iodide (12.6 mg, 0.07 mmol) in dioxane (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 18h under N2, the reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography with PE / EA = 0 to 15%to afford 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (21.0 mg, 21%) as yellow solid.

[0958] LCMS (ESI) calcd. for C12H8ClFN5O2 [M+H] + m / z 308.6, found: 308.8

[0959] Step 2: Synthesis of (6- ( (5- (5- (5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone (5)

[0960] To a stirred solution of 2- (5-chloropyrazin-2-yl) -5- (5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazole 3 (21.0 mg, 0.06 mmol) and (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone hydrochloride 5 (24.0 mg, 0.05 mmol) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (8.0 mg, 0.06 mmol) and DIEA (12.9 mg, 0.1 mmol) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL x 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL x 2) , dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtained crude product which was further purified by preparative TLC eluting with DCM and EA (4 / 1) to afforded (6- ( (5- (5- (5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl) -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) (4- (4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) methanone 5 (32.0 mg, 89%) as a light yellow solid.

[0961] LCMS (ESI) calcd. for C35H31F4N8O5 [M+H] + m / z 719.2, found: 719.8

[0962] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.60 –7.51 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.06 –7.00 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 4.74 (q, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.70 –3.60 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 2.47 –2.36 (m, 4H) .

[0963] Example 66

[0964] Synthesis of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone

[0965] Step 1: Synthesis of 2, 2-difluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate (2)

[0966] To a solution of 2, 2-difluoroethan-1-ol (1.64 g, 20 mmol) and Et3N (3.03 g, 30 mmol) in dry DCM (50 mL) was added added TsCl (3.82 g, 20 mmol) by one batch under ice-water batch, The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 1h, the reaction was moni-tored by TLC (Rf = 0.6, Petroleum ether / EtOAc = 20: 1) . After completion, the reaction was quenched with saturated NaCl (20 mL) , then dried over with Na2SO4, following with concentra-tion under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 20%to afford 2, 2-difluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate 2 (4.3 g, 91%) as a colorless oil.

[0967] LCMS (ESI) calcd. for C9H10F2O3S [M+H] + m / z 237.0, found: no MS signal

[0968] Step 2: Synthesis of 4- (2, 2-difluoroethoxy) benzaldehyde (4)

[0969] To a solution of 4-hydroxybenzaldehyde (1.47 g, 12 mmol) in dry DMF (20 mL) was added K2CO3 (3.46 g, 25 mmol) and 2, 2-difluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate 2 (2.36 g, 10 mmol) by one batch under at room temperature, the mixture was stirred at 80 ℃ for 4h, the reaction was monitored by TLC (Rf = 0.5, Petroleum ether / EtOAc = 8: 1) . After completion, the reaction was filtered and the filtration was diluted with saturated NaCl (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 25%to afford 4- (2, 2-difluoroethoxy) benzaldehyde 4 (1.56 g, 83%) as a colorless solid.

[0970] LCMS (ESI) calcd. for C9H8F2O2 [M+H] + m / z 187.0, found: no MS signal

[0971] Step 3: Synthesis of (4- (2, 2-difluoroethoxy) phenyl) methanol (5)

[0972] To a stirred solution of 4- (2, 2-difluoroethoxy) benzaldehyde 4 (1.56 g, 8.39 mmol) MeOH (30 mL) was added NaBH4 (634.6 mg, 16.8 mmol) by portions under ice-batch conditions. The reaction was stirred at 0 ℃ for 4h, the reaction was monitored by TLC (Rf = 0.45, Petroleum ether / EtOAc = 4: 1) . After completion, the reaction solution was filtered and the filtration was di-luted with saturated NH4Cl (20 mL) , the mixture was extracted with EtOAc (25 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL) , then died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE gradient from 0%to 25%to obtain (4- (2, 2-difluoroethoxy) phenyl) methanol 5 (1.25 g, 63%) as a white solid.

[0973] LCMS (ESI) calcd. for C9H10F2O2 [M+H] + m / z 189.0, found: no MS signal

[0974] Step 4: Synthesis of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2-difluoroethoxy) benzene (6)

[0975] To a solution of (4- (2, 2-difluoroethoxy) phenyl) methanol 5 (376 mg, 2.0 mmol) in dry DCM (8 mL) was added PBr3 (541.4 mg, 2.0 mmol) by drops at room temperature. The reaction was stirred for 2h at room temperature, the reaction was monitored by TLC (Rf = 0.6, Petroleum ether / EtOAc = 8: 1) . After completion, the reaction was neutralized with saturated NaHCO3 (20 mL) and extracted with DCM (10 mL x 3) , the combined organic layer was died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 5%to obtain 1- (bromomethyl) -4- (2, 2-difluoroethoxy) benzene 6 (300 mg, 60%) as a light yellow oil.

[0976] LCMS (ESI) calcd. for C9H9BrF2O [M+H] + m / z 250.9, found: no MS signal

[0977] Step 5: Synthesis of tert-butyl 4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate (8)

[0978] To a stirred solution of 1- (bromomethyl) -4- (2, 2-difluoroethoxy) benzene 6 (300 g, 1.20 mmol) and methyl 2-mercaptoacetate 2 (245.9 mg, 1.32 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (414.3 mg, 3 mmol) by one batch. The reaction was stirred at room temperature for 3h under N2 atmos-phere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with saturated NaCl (75 mL) and extracted with EtOAc (25 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (10 mL) , then died over with Na2SO4, following with concentra-tion under reduced pressure to obtain crude mixture, which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / Petroleum ether gradient from 0%to 25%to obtain tert-butyl 4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate 8 (210 mg, 59%) as a white solid.

[0979] LCMS (ESI) calcd. for C18H26F2N2O3 [M+H] + m / z 357.1, found: 358.1

[0980] Step 6: Synthesis of 1- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazine (9)

[0981] A solution of tert-butyl 4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazine-1-carboxylate 8 (210 mg, 0.59 mmol) ) in 4M HCl / dioxane (4 ml) was stirred at room temperature for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, The reaction was concentrated under reduced pressure to obtain crude product, the crude one was washed with EtOAc (5 mL x 2) to obtain HCl salt of 1- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazine 9 (quant) as a white solid.

[0982] LCMS (ESI) calcd. for C13H18F2N2O [M+H] + m / z 257.1, found: 257.7

[0983] Step 7: Synthesis of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone (11)

[0984] To a solution of 1- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazine 9 (61.44 mg, 0.24 mmol) and 6-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid 10 (39.4 mg, 0.2 mmol) in dry DMF (2 mL) under ice-water bath was added DIEA (77.5 mg, 0.6 mmol) and HATU (114.07 mg, 0.3 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved to room temperature and stirred for 2h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was diluted with H2O (5 mL) and ex-tracted with EtOAc (5 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was purified by silica gel column eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%to afford (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 11 (40 mg, 46%) as a white solid.

[0985] LCMS (ESI) calcd. for C23H25F2N3O3 [M+H] + m / z 430.1, found: 430.6

[0986] Step 8: Synthesis of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone (13)

[0987] To a solution of (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 11 (21.5 mg, 0.005 mmol) and 5- (5-chloropyrazin-2-yl) -3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazole 12 (14 mg, 0.0455 mmol) in dry DMF (2 mL) was add-ed K2CO3 (20.73 mg, 0.15 mmol) by one batch. The reaction was gradually improved tempera-ture to 45 ℃ and stirred for 6h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reac-tion was diluted with H2O (10 mL ) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) , then dried over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one which was puri-fied by reverse phase column eluting with MeCN / H2O from 0%to 80%to afford (4- (4- (2, 2-difluoroethoxy) benzyl) piperazin-1-yl) (6- ( (5- (3- (2- (difluoromethyl) phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrazin-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl) methanone 13 (17.28 mg, 54%) as a white solid. LCMS (ESI) calcd. for C36H31F4N7O4 [M+H] + m / z 702.2, found: 702.8

[0988] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.15 –8.07 (m, 1H) , 7.92 –7.86 (m, 1H) , 7.80-7.75 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 52 Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.01 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 6.49-6.20 (m, 1H) , 4.27 (td, J = 14.7, 3.6 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.63 (s, 4H) , 3.45 (s, 2H) , 2.40 (s, 4H) .

[0989] THE DESCRIPTION OF BIOLOGY ASSAYS

[0990] Cell viability assay

[0991] The tumor cells were seeded in 96 plates at the appropriate cell densities. After an overnight incubation to allow cell attachment, the cells were treated with indicated concentrations of the compound for 72 h. The cell viability assay was performed using Cell Titer-Glo Cell Viability As-say kit according to the manufacturer’s instructions. The IC50 was calculated using GraphPad 7.0 software, and the data was shown in Table 4 and Table 5.

[0992] The solid tumor cell lines: Pancreatic cancer (BxPC3) , Lung cancer (NCI-H460) , Prostate cancer (DU145) , Breast cancer cell line (MDA-MB-231) .

[0993] Table 4. In vitro cell viability assay.

[0994] A, IC50 < 10 nM; B, 10 nM ≤ IC50 < 100 nM; C, 100 nM ≤ IC50 < 1000 nM; D, IC50 ≥ 1000 nM

[0995] The hematologic malignancy cell lines: Acute myeloid leukemia (THP1) , Natural killer / T-cell lymphoma (YT) , Peripheral T-cell lymphoma (SUDHL-1) , Lymphoma (SUDHL-6) , leukemia (Jurkat) .

[0996] Table 5. In vitro cell viability assay.

[0997] A, IC50 < 10 nM; B, 10 nM ≤ IC50 < 100 nM; C, 100 nM ≤ IC50 < 1000 nM; D, IC50 ≥ 1000 nM.

[0998] Conclusion

[0999] The cell viability assay was performed using Cell Titer-Glo Cell Viability Assay kit accord-ing to the manufacturer’s instructions. The detailed information about test compounds were de-scribed, the solid tumor cell lines: Pancreatic cancer (BxPC3) , Lung cancer (NCI-H460) , Prostate cancer (DU145) , Breast cancer cell line (MDA-MB-231) . the hematologic malignancy cell lines: Acute myeloid leukemia (THP1) , Natural killer / T-cell lymphoma (YT) , Peripheral T-cell lym-phoma (SUDHL-1) , Lymphoma (SUDHL-6) , leukemia (Jurkat) . The detailed IC50 were shown in Table 4 and Table 5.

[1000] Western blot

[1001] Tumor cells were lysed in RIPA buffer supplemented with 1 mM phenylmethylsulfonyl fluo-ride (PMSF) , a proteinase inhibitor cocktail and a phosphatase inhibitor cocktail (Sigma) . Lysates were separated by 8-12%sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) and transferred to nitrocellulose. The blots were probed with specific antibodies followed by a secondary antibody, and then membranes were examined by the LI-COR Odyssey infrared imag-ing system (LI-COR Biotechnology, Lincoln NE) .

[1002] Conclusion

[1003] The result in Figure 1 was showed that the effects of compound A (example 50 compound) on the protein expression of STAT3, c-Myc and Cyclin D1, as well as p-STAT3Tyr705 and p-STAT3Ser727 in MDA-MB-231. Compound A (example 50 compound) had no significant effect on the protein expression of STAT3, but the protein expressions of c-Myc and Cyclin D1, as well as p-STAT3Tyr705 and p-STAT3Ser727 were significantly inhibited.

Claims

1.A compound having the structure of Formula (I) , a stereoisomer or a pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, : whereinm is 0, 1, 2, 3 or 4;n is 0, 1, 2, or 3;ring A is selected from optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted C3-8 cycloalkyl or optionally substituted 5 to 8-membered heterocyclyl;ring B is selected from optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl;ring C is selected from optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl;ring D is selected from optionally substituted C6-10 aryl or optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl;ring E is a linker, which is optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkenyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heteroalkyl;or the linker E is:-CRaRb (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -CRaRb (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) CRaRb-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) CRaRb-, -NRc (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -NRc (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloal-kyl) NRc-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) NRc-, -O (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -O (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) O-, or - (3 to 6-membered heterocy-cloalkyl) O-;wherein said the cycloalkyl or heterocycloalkyl portion of -CRaRb (3 to 6-membered cycloal-kyl) -, -CRaRb (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) CRaRb-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) CRaRb-, -NRc (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -NRc (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) NRc-, - (3 to 6-membered heterocy-cloalkyl) NRc-, -O (3 to 6-membered cycloalkyl) -, -O (3 to 6-membered heterocycloalkyl) -, - (3 to 6-membered cycloalkyl) O-, - (3 to 6-membered heterocycloalkyl) O-may be future optionally sub-stituted with deuterium, halogen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;wherein Ra, Rb and Rc are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 heteroalkyl, or C1-C6 haloalkyl, or Ra and Rb combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halogen;ring G is selected from absent, optionally substituted C3-8 cycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered heterocyclyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl;Y1 is O, S, or -NRk-;Y2 is -CH2-, -CONRk-or -C (O) -;Y3 is absent, - (CH2) r-, -O (CH2) r-, -C (O) -, -NRk-, O, S, -S (O) 2-, or -CRmRn-;wherein each Rk, Rm and Rn are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, or C1-C4 haloalkyl;r is 1, 2, 3 or 4;each R1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, - (CH2) vR3, - (CH2) vOR3, - (CH2) vC (O) R3, - (CH2) vC (O) OR3, - (CH2) vS (O) uR3, - (CH2) vSR3, - (CH2) vP (O) R4R5, - (CH2) vP (O) OR4OR5, - (CH2) vNR4R5, - (CH2) vNR4C (O) R5, - (CH2) vNR4S (O) uR5, - (CH2) vNR4C (O) OR5, - (CH2) vNR3C (O) NR4R5, - (CH2) vC (O) NR4R5, -C (R3R4) v (CH2) uOR5, -OC (R3R4) v (CH2) uR5;furthermore, the amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;or provided that m exceeds 1, any two of R1 combine with the atoms to which they are at-tached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring optionally has 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; wherein the ring can be optionally substituted with halogen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;v is 0, 1 or 2;u is 1 or 2;Wherein R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, ami-no, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocy-cloalkyl, or any two of R3, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted; wherein the ring optionally has 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;R2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, - (CH2) vR3, - (CH2) vOR3, - (CH2) vC (O) R3, - (CH2) vC (O) OR3, - (CH2) vS (O) uR3, - (CH2) vSR3, - (CH2) vP (O) R4R5, - (CH2) vP (O) OR4OR5, - (CH2) vNR4R5, - (CH2) vNR4C (O) R5, - (CH2) vNR4S (O) uR5, - (CH2) vNR4C (O) OR5, - (CH2) vNR3C (O) NR4R5, - (CH2) vC (O) NR4R5, -C (R3R4) v (CH2) uOR5, or -OC (R3R4) v (CH2) uR5;furthermore, the amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;or provided that n exceeds 1, any two of R2 combine with the atoms to which they are at-tached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halo-gen, hydroxy, or C1-C3 alkyl;v is 0, 1 or 2;u is 1 or 2;Wherein R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, ami-no, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocy-cloalkyl, or any two of R3, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted;unless otherwise defined, said "substituted" means that the group is substituted by one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocyclo-alkyl.2.The compound according to claim 1, or the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the phar-maceutically acceptable salt thereof, having the structure of Formula (II) : wherein, represents a double bond or single bond;X1 is N or C; X2 is N or -CRd-; X3 is N or -CRe-; X4 is N or -CRf-; X5 is S, -NRj-or -CRg; X6 is S, N, -CRh-or -SO2-;Rd, Re, Rf, Rg, Rh and Rj are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-8-membered heterocycloalkyl;m, n, R1, R2, ring A, ring B, ring C, ring D, ring E, ring G, Y1, Y2, and Y3 are defined as in claim 1.3.The compound according to claim 1 or 2, or the stereoisomer, the pharmaceutically accepta-ble salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has the structure of Formula (II-a) : whereinX1 is N or C; X2 is N or -CRd-; X3 is N or -CRe-; X4 is N or -CRf-; X5 is S, -NRj-or -CRg; X6 is S, N, -CRh-or -SO2-;Rd, Re, Rf, Rg, Rh and Rj are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-8-membered heterocycloal-kyl;ring E, and Y1 are defined as in claim 1.4.The compound according to any one of claim 1 to 2, or the stereoisomer, the pharmaceutical-ly acceptable salt thereof, the metabolite thereof, a prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has the structure of Formula (II-b) : X2 is N or -CRd-; X3 is N or -CRe-; X5 is S, -NRj-or -CRg;Rd, Re, Rg, and Rj are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-8-membered heterocycloalkyl;ring E, ring G, n, R2, Y3 and Y1 are defined as in claim 1.5.The compound according to any one of claim 1 to 2, or the stereoisomer, the pharmaceutical-ly acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has the structure of Formula (II-c) : X5 is S, N or -CRf-;Rf is hydrogen, halogen, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloal-koxyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-8-membered heterocycloalkyl;m, n, R1, R2, ring A, ring B, ring C, and Y1 are defined as in claim 1.6.The compound according to any one of claim 1 to 5, or the stereoisomer, the pharmaceutical-ly acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from Table 1-3.7.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 6, or the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.8.The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the pharmaceutical composi-tion further comprises a second agent.9.The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the second agent is used for preventing and / or treating cancer, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, rheumatoid arthritis, psoria-sis, lupus erythematosus, inflammatory lung disease, and inflammatory bowel disease.10.The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the pharmaceutical composi-tion further comprises excipients, diluents, adjuvants, vehicles or combinations thereof.11.The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the pharmaceutical composi-tions are in the form of tablets, capsules, injections, powders injections, powders syrups, solutions, suspensions, or aerosols.12.A STAT3 inhibitor, comprising the compound of any one of claims 1 to 6, or the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solv-ate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof.13.A method for inhibiting of phosphorylation of STAT3, transcriptional activity of STAT3, or oxidative phosphorylation of mitochondria, comprising administering to an individual in need thereof, or contacting cells, with the compound of any one of claims 1 to 6, or the stereoisomer, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solv-ate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof.14.A method for preventing and / or treating diseases caused or modulated by the activation of STAT3 bifunctional phosphorylation site or diseases associated with the activation of bifunctional phosphorylation site of STAT3 comprising administering to an individual in need thereof with an effective amount of the compound of any one of claims 1 to 6, or the stereoisomer, the pharma-ceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof.15.The method of claim 14, wherein the compound of any one of claims 1 to 6, or the stereoi-somer, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof are used for in-hibiting the proliferation, growth, migration, infiltration, clone formation and metastasis of cancer cells, promoting apoptosis of cancer cells, and / or prolonging the survival of cancer patients.16.The method ofclaim 15, wherein the diseases include astroglioma, malignant medulloblasto-ma, germ cell tumour, craniopharyngioma, ependymoma, pediatric brain tumors, glioma, menin-gioma, pituitary adenoma, schwannoma, adult brain tumor, maxillary sinus carcinoma, nasophar-ynx cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal carcinoma, laryngocarcinoma, oral cancer, cheilocarcinoma, tongue cancer, parotid carcinoma; small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thymoma, mesothelioma, esophagus cancer, liver cancer, primary hepatic carcinoma, gallbladder carcinoma, cancer of biliary duct, gastric carcinoma, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, pancreatic cancer, pancreatic endocrine tumor, carcinoma of penis, pel-vic ureteral carcinoma, renal cell carcinoma, testiculoma, prostate cancer, bladder cancer, nephro-blastoma, urothelial cancer, carcinoma of vulva, cervical cancer, corpus carcinoma, endometrial cancer, sarcoma of uterus, choriocarcinoma, vaginal cancer, breast cancer, ovarian cancer, ovarian germ cell tumor, adult and pediatric soft tissue sarcoma, osteosarcoma, ewing's tumor, adrenocor-tical carcinoma, thyroid cancer, malignant lymphoma, non-hodgkin's lymphoma, hodgkin's dis-ease, multiple myeloma, plasmacytoid tumors, acute myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, adult T cell leukemia lymphoma, chronic myelocytic leukimia, chronic lymphatic leu-kemia; chronic myeloproliferative disease, malignant melanoma, squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, granuloma fungoides, and metastatic lesions thereof.

Images