TEAD inhibitors and methods of uses thereof

Abstract

The disclosure provides for compounds and methods for modulating or inhibiting TEAD. Further provided herein are pharmaceutical compositions comprising the TEAD inhibitors and methods of treatment using the TEAD inhibitors or the pharmaceutical compositions.

Description

TEAD INHIBITORS AND METHODS OF USES THEREOFCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 084120, filed March 27, 2024; which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] The Hippo pathway is a signaling pathway that regulates cell proliferation and cell death and determines organ size. The pathway is believed to play a role as a tumor suppressor in mammals, and disorders of the pathway are often detected in human cancers. The pathway is involved in and / or may regulate the self-renewal and differentiation of stem cells and progenitor cells. In addition, the Hippo pathway may be involved in wound healing and tissue regeneration. Furthermore, it is believed that as the Hippo pathway cross-talks with other signaling pathways such as Wnt, Notch, Hedgehog, and MAPK / ERK, it may influence a wide variety of biological events, and that its dysfunction could be involved in many human diseases in addition to cancer.

[0003] Non-phosphorylated, activated YAP is translocated into the cell nucleus where its major target transcription factors are the four proteins of the TEAD-domain-containing family (TEAD1-TEAD4, collectively “TEAD” ) . YAP together with TEAD (or other transcription factors such as Smad1, RUNX, ErbB4 and p73) has been shown to induce the expression of a variety of genes, including connective tissue growth factor (CTGF) , Gli2, Birc5, Birc2, fibroblast growth factor 1 (FGF1) , and amphiregulin (AREG) . Like YAP, non-phosphorylated TAZ is translocated into the cell nucleus where it interacts with multiple DNA-binding transcription factors, such as peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) , thyroid transcription factor-1 (TTF-1) , Pax3, TBX5, RUNX, TEAD1 and Smad2 / 3 / 4. Many of the genes activated by YAP / TAZ-transcription factor complexes mediate cell survival and proliferation. Therefore, under some conditions YAP and / or TAZ acts as an oncogene and the Hippo pathway acts as a tumor suppressor.SUMMARY

[0004] Disclosed herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, that are TEAD inhibitors.

[0005] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0006] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0007] A method of treating a cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.

[0008] In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is mesothelioma. In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is NF2 deficient mesothelioma.

[0009] In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is epithelioid hemangioendothelioma.

[0010] In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is a solid tumor.

[0011] In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a NF2 mutation, a LATS1 mutation, a LATS2 mutation, or any combination thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a NF2 mutation. In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a LATS1 mutation. In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a LATS2 mutation. In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a YAP1 / TAZ gene fusion. INCORPORATION BY REFERENCE

[0012] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONDefinitions

[0013] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0014] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a,” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0015] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0016] “oxo” refers to =O.

[0017] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0018] “Cyano” refers to -CN.

[0019] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0020] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0021] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0022] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0023] “Alkylidenyl” is alkenyl as defined above that is attached via the terminal divalent carbon. For example, in the compound below: the alkylidenyl group is enclosed by the box which is indicated by the arrow.

[0024] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0025] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0026] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0027] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0028] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0029] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0030] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0031] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0032] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0034] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0035] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0036] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0037] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0038] As used herein, a “disease or disorder associated with TEAD” or, alternatively, “aTEAD -mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which TEAD, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role. Compounds

[0039] Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with TEAD.

[0040] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: X is -N-or -CRX-; RX is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Y is -N-, -CRY-, or -C (=O) -; RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo; each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; n is 0, 1, 2, 3, or 4; each L1 and L2 is independently absent, -O-, -S-, -NR2-, -C (R3) 2-, -C (R3) 2-C (R3) 2-, -C (R3) =C (R3) -,  -C (R3) 2O-, -OC (R3) 2-, -C (R3) 2S-, -SC (R3) 2-, -C (R3) 2NR2-, or -NR2C (R3) 2-; R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; each R3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or two R3 on the same carbon are taken together to form an oxo; or two R3 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally  substituted with one or more R; or two R3 on different carbons are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;  each optionally substituted with one or more R; Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each R7 is independently hydrogen, halogen, -OH, or C1-C6alkyl; p is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; R8 is hydrogen, -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, -C (=O) R9, -S (=O) 2NR10R11,  -S (=O) 2R9, - S (=O) R9, -P (=O) (OR10) (OR11) , or -B (OR10) (OR11) ; R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R9a; each R9a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R9a on the same atom are taken together to form an oxo; R10 and R11 are each independently hydrogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a; or R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl  optionally substituted with one or more R10b; each R10a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R10a on the same atom are taken together to form an oxo; each R10b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R10b on the same atom are taken together to form an oxo; U is -C-or -N-; T is -C-or -N-; provided that U and T are not both -N-; and provided that U and T are both -C-when Ring B is a phenyl or  6-membered heteroaryl; Ring B is absent, a phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, 5-or 6-membered heterocycloalkyl, or C5-C7  cycloalkyl; each R12 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R12 on the same atom are taken together to form an oxo; or two R12 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally  substituted with one or more R; or two R12 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;  each optionally substituted with one or more R; m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; or one R12 and RY are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each  optionally substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl  optionally substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2,  -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo; provided that when Ring C is cyclopropyl, then Ring B is absent.

[0041] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ia) or (Ib) : wherein Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, provided that Ring C is not cyclopropyl.

[0042] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Ring B is absent.

[0043] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ic) : wherein Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl.

[0044] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Id) : wherein Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, provided that Ring C is not cyclopropyl.

[0045] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , X is -N-. In some embodiments, X is -CRX-.

[0046] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , RX is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, RX is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RX is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RX is hydrogen or halogen. In some embodiments, RX is hydrogen.

[0047] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , Y is -N-or -CRY-. In some embodiments, Y is -N-. In some embodiments, Y is -CRY-.

[0048] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , RY is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, RY is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, RY is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments, RY is hydrogen or halogen. In some embodiments, RY is hydrogen.

[0049] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , X is -CRX-and Y is -CRY-. In some embodiments, X is -CH-and Y is -CH-.

[0050] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , L1 is absent, -O-, -S-, -NR2-, -C (R3) 2-, -C (R3) 2-C (R3) 2-, -C (R3) =C (R3) -, -C (R3) 2O-, -OC (R3) 2-, -C (R3) 2S-, -SC (R3) 2-, -C (R3) 2NR2-, or -NR2C (R3) 2-.

[0051] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , L1 is absent, -O-, -C (R3) 2-, or -C (R3) 2O-. In some embodiments, L1 is absent, -O-, or -C (R3) 2-. In some embodiments, L1 is absent or -O-. In some embodiments, L1 is -O-or -C (R3) 2O-. In some embodiments, L1 is absent. In some embodiments, L1 is -O-. In some embodiments, L1 is -C (R3) 2-.

[0052] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ic) , L2 is absent, -O-, -S-, -NR2-, -C (R3) 2-, -C (R3) 2-C (R3) 2-, -C (R3) =C (R3) -, -C (R3) 2O-, -OC (R3) 2-, -C (R3) 2S-, -SC (R3) 2-, -C (R3) 2NR2-, or -NR2C (R3) 2-.

[0053] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) or (Ic) , L2 is absent, -NR2-, or C (R3) 2-. In some embodiments, L2 is absent, or -NR2-. In some embodiments, L2 is absent. In some embodiments, L2 is -NR2-. In some embodiments, L2 is -NH-.

[0054] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R2 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R2 is hydrogen.

[0055] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , each R3 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R3 is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, each R3 is hydrogen.

[0056] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , Ring A is cycloalkyl or heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is fully saturated C5-C6 mono-cycloalkyl, fully saturated C7-C10 spiro-cycloalkyl, or fully saturated C7-C10 bridged-cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is partially saturated cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is partially saturated C5-C6 cycloalkyl. In some embodiments, Ring A is heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is mono-heterocycloalkyl, fused-heterocycloalkyl, spiro-heterocycloalkyl, or bridged-heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is 5-or 6-membered mono-heterocycloalkyl, 7-to 10-membered spiro-heterocycloalkyl, or 7-to 10-membered bridged-heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is aryl or heteroaryl. In some embodiments, Ring A is aryl. In some embodiments, Ring A is phenyl. In some embodiments, Ring A is heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is pyridyl or pyrimidyl.

[0057] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a. In some embodiments, each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently halogen, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently halogen or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R1 is independently halogen. In some embodiments, each R1 is independently -OCF3, -CF3, -CHF2, -F, -Cl, -SF5, methyl, ethyl, isopropyl, or n-propyl.

[0058] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R1a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R1a is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , n is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n is 0, 1, or 2. In some embodiments, n is 0 or 1. In some embodiments, n is 1 or 2. In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3.

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) ,  is each R1aa is independently hydrogen or R1.

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) ,  is

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) ,  is In some embodiments is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Ring C is cycloalkyl, provided that when Ring C is cyclopropyl, then Ring B is absent. In some embodiments, Ring C is fully saturated cycloalkyl, provided Ring C is not cyclopropyl. n some embodiments, Ring C is fully saturated C3-C6 mono-cycloalkyl, fully saturated C7-C10 spiro-cycloalkyl, or fully saturated C7-C10 bridged-cycloalkyl, provided that when Ring C is cyclopropyl, then Ring B is absent.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , (Ib) or (Id) , Ring C is cycloalkyl, provided that Ring C is not cyclopropyl. In some embodiments, Ring C is fully saturated cycloalkyl, provided Ring C is not cyclopropyl. In some embodiments, Ring C is fully saturated C3-C6 mono-cycloalkyl, fully saturated C7-C10 spiro-cycloalkyl, or fully saturated C7-C10 bridged-cycloalkyl, provided Ring C is not cyclopropyl.

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (Ic) , Ring C is cycloalkyl. In some embodiments, Ring C is fully saturated cycloalkyl. In some embodiments, Ring C is fully saturated C3-C6 mono-cycloalkyl, fully saturated C7-C10 spiro-cycloalkyl, or fully saturated C7-C10 bridged-cycloalkyl. In some embodiments, Ring C is cyclopropyl.

[0066] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , Ring C is heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring C is mono-heterocycloalkyl, fused-heterocycloalkyl, spiro-heterocycloalkyl, or bridged-heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring C is 3-or 6-membered mono-heterocycloalkyl, 7-to 10-membered spiro-heterocycloalkyl, or 7-to 10-membered bridged-heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring C is 4-or 6-membered mono-heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring C is

[0067] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , Ring C is aryl or heteroaryl. In some embodiments, Ring C is aryl. In some embodiments, Ring C is phenyl. In some embodiments, Ring C is heteroaryl. In some embodiments, Ring C is 5-or 6-membered heteroaryl.

[0068] In some embodiments of a compound of Formula (Ic) ,  is In some embodiments of a compound,  is In some embodiments of a compound,  is

[0069] In some embodiments of a compound of Formula (Ic) , R4 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R4 is hydrogen.

[0070] In some embodiments of a compound of Formula (Ic) , R5 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R5 is hydrogen.

[0071] In some embodiments of a compound of Formula (Ic) , R6 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R6 is hydrogen.

[0072] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R7 is hydrogen, -OH or C1-C6alkyl. In some embodiments, R7 is hydrogen. In some embodiments, R7 is -OH.

[0073] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , p is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, p is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1. In some embodiments, p is 2. In some embodiments, p is 3. In some embodiments, p is 4.

[0074] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is hydrogen, -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, S (=O) 2NR10R11, -P (=O) (OR10) (OR11) , or -B (OR10) (OR11) .

[0075] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is hydrogen, -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, or -S (=O) 2NR10R11. In some embodiments, R8 is hydrogen. In some embodiments, R8 is -C (=O) OR9. In some embodiments, R8 is -C (=O) NR10R11. In some embodiments, R8 is -S (=O) 2NR10R11.

[0076] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R9 is hydrogen, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R9a. In some embodiments, R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R9a. In some embodiments, R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R9a. In some embodiments, R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R9a. In some embodiments, R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, R9 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R9 is hydrogen.

[0077] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , each R9a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or two R9a on the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, each R9a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R9a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R9a is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.

[0078] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , each R10a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 and R11 are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a.

[0080] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 and R11 are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a. In some embodiments, R10 and R11 are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a. In some embodiments, R10 and R11 are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R10 and R11 are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, R10 and R11 are each independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments, R10 and R11 are each independently hydrogen or heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a.

[0081] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 is hydrogen and R11 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 is hydrogen and R11 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a.

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 is hydrogen and R11 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R10a.

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 is hydrogen and R11 is C1-C6alkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, or heterocycloalkyl, wherein each alkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R10a.

[0085] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 is hydrogen and R11 is heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a.

[0086] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 is hydrogen and R11 is monocyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a.

[0087] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 is hydrogen and R11 is bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a. In some embodiments, R10 is hydrogen and R11 is fused bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a. In some embodiments, R10 is hydrogen and R11 is bridged bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a. In some embodiments, R10 is hydrogen and R11 is bicyclic spiroheterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a.

[0088] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 is hydrogen and R11 is  each optionally substituted with one or more R10a.

[0089] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , each R10a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or two R10a on the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, each R10a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R10a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R10a is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10a is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10a is independently halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10a is independently halogen, -OH, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10a is independently -OH, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10a is independently -OH.

[0090] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a monocyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 4-to 6-membered monocyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 5-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a fused bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 5-to 12-membered fused bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a bridged bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 5-to 12-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 6-to 8-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a bicyclic spiroheterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 5-to 12-membered bicyclic spiroheterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl comprises 1-2 nitrogen and 0-1 oxygen. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl comprises 1 nitrogen.

[0091] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form each optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b.

[0092] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b.

[0093] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form each optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form each optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b.

[0094] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , each R10b is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or two R10b on the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments, each R10b is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R10b is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R10b is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10b is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10b is independently -CN, -OH, -ORa, or -NRcRd. In some embodiments, each R10b is independently -CN. In some embodiments, each R10b is independently -OH.

[0095] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is hydrogen.

[0096] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is

[0097] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is

[0098] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is

[0099] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is

[0100] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is

[0101] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , R8 is

[0102] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) ,  is

[0103] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Id) , Ring B is phenyl, and U and T are both -C-. In some embodiments, Ring B is 6-membered heteroaryl, and U and T are both -C-.

[0104] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Id) , Ring B is a phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 5-membered heterocycloalkyl.

[0105] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Id) , Ring B is a 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In some embodiments, Ring B is a 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a phenyl. In some embodiments, Ring B is a 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, or triazolyl. In some embodiments, Ring B is imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, or oxazolyl. In some embodiments, Ring B is pyrazolyl. In some embodiments, Ring B is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a pyridinyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl. In some embodiments, Ring B is a pyridinyl. In some embodiments, Ring B is a 5-membered heterocycloalkyl.

[0106] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R12 is independently halogen, -CN, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently phenyl. In some embodiments, each R12 is independently 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, each R12 is independently C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently 5-or 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments, each R12 is independently -CN, methyl, -CHF2, cyclopropyl, or pyridyl. In some embodiments, methyl is -CD3.

[0107] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Id) , m is 0 or 1. In some embodiments, m is 1 or 2. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3.

[0108] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Id) ,  is each R12aa is independently hydrogen or R12. In some embodiments,  is each R12aa is independently hydrogen or R12. In some embodiments,  is each R12aa is independently hydrogen or R12.

[0109] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Id) ,  is

[0110] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Id) ,  is

[0111] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) or (Id) ,  is

[0112] In some embodiments of a compound of Formula (I) ,  is

[0113] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl.

[0114] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl.

[0115] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6alkyl.

[0116] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0117] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo.

[0118] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9a, R10, R10a, R10b, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, RX, RY, Ra, Rb, Rc, and Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0119] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9a, R10, R10a, R10b, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, RX, RY, Ra, Rb, Rc, and Rd.

[0120] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9a, R10, R10a, R10b, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, RX, RY, Ra, Rb, Rc, and Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0121] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A or Ring B are replaced with one or more deuteriums.

[0122] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0123] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1. TABLE 1

[0124] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2. TABLE 2 Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0125] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0126] Unless explained otherwise, in the present disclosure, bonds represented by solid wedge lines and dashed wedge lines are used to indicate absolute configuration of a chiral center, bonds represented by solid lines and dashed lines are used to indicate relative configuration of a chiral center, and a bond represented by a wavy line is used to indicate (1) a solid wedge line or a dashed wedge line or (2) a solid line or a dashed line Isotopically enriched compounds

[0127] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0128] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) , or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0129] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0130] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0131] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0132] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0133] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0134] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0135] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0136] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0137] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Solvates

[0138] In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. The invention provides for methods of treating diseases by administering such solvates. The invention further provides for methods of treating diseases by administering such solvates as pharmaceutical compositions.

[0139] Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds described herein can be conveniently prepared or formed during the processes described herein. By way of example only, hydrates of the compounds described herein can be conveniently prepared from an aqueous / organic solvent mixture, using organic solvents including, but not limited to, dioxane, tetrahydrofuran or methanol. In addition, the compounds provided herein can exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the compounds and methods provided herein. Tautomers

[0140] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Method of Treatment

[0141] Disclosed herein are methods of treating a disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of a TEAD inhibitor described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, or a composition described herein.

[0142] In some embodiments, the disease is mediated by TEAD activity.

[0143] In some embodiments, the disease is an advanced solid tumor. In some embodiments, the disease is a solid tumor. In some embodiments, the disease is cancer or a proliferative disorder. In some embodiments, the cancer is associated with increased TEAD expression. In some embodiments, the cancer is associated with increased TEAD activity.

[0144] In some embodiments, the cancer is a cancer in which YAP is localized in the nucleus of cells of the cancer.

[0145] In some embodiments, the increased TEAD expression or increased TEAD activity is increased TEAD1 expression or increased TEAD1 activity. In some embodiments, the increased TEAD expression or increased TEAD activity is increased TEAD2 expression or increased TEAD2 activity. In some embodiments, the increased TEAD expression or increased TEAD activity is increased TEAD3 expression or increased TEAD3 activity. In some embodiments, the increased TEAD expression or increased TEAD activity is increased TEAD4 expression or increased TEAD4 activity.

[0146] In some embodiments, the disease is acoustic neuroma, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) , acute T-cell leukemia, basal cell carcinoma, bile duct carcinoma, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, bronchogenic carcinoma, cervical cancer, chondrosarcoma, chordoma, choriocarcinoma, chronic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelocytic (granulocytic) leukemia, chronic myelogenous leukemia, colon cancer, colorectal cancer, craniopharyngioma, cystadenocarcinoma, diffuse large B-cell lymphoma, dysproliferative changes (dysplasias and metaplasias) , embryonal carcinoma, endometrial cancer, endotheliosarcoma, ependymoma, epithelial carcinoma, erythroleukemia, esophageal cancer, estrogen-receptor positive breast cancer, essential thrombocythemia, Ewing's tumor, fibrosarcoma, follicular lymphoma, germ cell testicular cancer, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, heavy chain disease, hemangioblastoma, hemangioendothelioma, hepatoma, hepatocellular cancer, hormone insensitive prostate cancer, leiomyosarcoma, leukemia, liposarcoma, lung cancer, lymphagioendotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphoblastic leukemia, lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) , malignancies and hyperproliferative disorders of the bladder, breast, colon, lung, ovaries, pancreas, prostate, skin and uterus, lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin, medullary carcinoma, medulloblastoma, melanoma, meningioma, mesothelioma, multiple myeloma, myelogenous leukemia, myeloma, myxosarcoma, neuroblastoma, NUT midline carcinoma (NMC) , non-small cell lung cancer, oligodendroglioma, oral cancer, osteogenic sarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, papillary adenocarcinomas, papillary carcinoma, pinealoma, polycythemia vera, prostate cancer, rectal cancer, renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, sebaceous gland carcinoma, seminoma, skin cancer, small cell lung carcinoma, solid tumors (carcinomas and sarcomas) , small cell lung cancer, stomach cancer, squamous cell carcinoma, synovioma, sweat gland carcinoma, thyroid cancer, Waldenstrom’s macroglobulinemia, testicular tumors, uterine cancer, or Wilms’ tumor.

[0147] Also disclosed herein is a method of treating a cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein.

[0148] In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is mesothelioma. In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is NF2 deficient mesothelioma.

[0149] In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is epithelioid hemangioendothelioma.

[0150] In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is a liquid tumor. In some embodiments of a method of treating cancer, the cancer is a solid tumor.

[0151] The method of claim 222, wherein the solid tumor has a NF2 mutation, a LATS1 mutation, a LATS2 mutation, or any combination thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a NF2 mutation. In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a LATS1 mutation. In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a LATS2 mutation. In some embodiments of a method of treating cancer, the solid tumor has a YAP1 / TAZ gene fusion.

[0152] In some embodiments, the disease is a fibrosis disease.

[0153] In some embodiments, the fibrosis disease is a disorder associated with fibrosis, lung fibrosis, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, skin fibrosis, systemic sclerosis, scleroderma, keloid or keloid scar, liver fibrosis, cirrhosis, diabetic retinopathy, intestinal fibrosis, cystic fibrosis, prostate fibrosis, muscle fibrosis, pancreatic fibrosis, hypertrophic scar, morphea, fibrosis as a result of graft-versus-host discase, subepithelial fibrosis, endomyocardial fibrosis, uterine fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, scarring after surgery, asthma, fibrosis as a result of aberrant wound healing, glomerulonephritis endometriosis, multifocal fibrosclerosis, radiation-induced fibrosis, radiation-induced pneumonitis or radiation-induced lung fibrosis; chemotherapy-induced or drug-induced fibrosis, fibrosis as the result of autoimmune diseases, Lupus, intra-tumoral-and cancer-associated fibrosis / fibrogenesis, organ fibrosis-followed chronic inflammation, organ fibrosis as the end stage of chronic kidney diseases, long term dialysis, or diabetes mellitus, atrial fibrosis, glial scar, arthrofibrosis, Crohn’s disease, Dupuytren's contracture, mediastinal fibrosis, peyronie's disease, progressive massive fibrosis, or adhesive capsulitis.

[0154] Also disclosed herein is a method of treating a disease in which Hippo pathway inhibition is beneficial in a subject in need thereof, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof, or a pharmaceutical composition disclosed herein. Dosing

[0155] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0156] In certain embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition.

[0157] Once improvement of the patient’s conditions has occurred, a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage, or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms.

[0158] The amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.

[0159] In some embodiments, doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg-5000 mg per day. In some embodiments, the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are from about 0.01 to about 50 mg / kg per body weight. In various embodiments, the daily and unit dosages are altered depending on a number of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner. Routes of Administration

[0160] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

[0161] In certain embodiments, a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation. In specific embodiments, long-acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Furthermore, in other embodiments, the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody. In such embodiments, the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ. In yet other embodiments, the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended-release formulation, or in the form of an intermediate release formulation. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0162] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0163] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0164] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.

[0165] The pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid oral dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, powders, dragees, effervescent formulations, lyophilized formulations, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations. Combination

[0166] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder associated with TEAD using a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, in combination with an additional therapeutic agent.

[0167] In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered at the same time as the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent and the compound disclosed herein are administered sequentially. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered less frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered more frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered prior than the administration of the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered after the administration of the compound disclosed herein.

[0168] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an anti-cancer agent. EXAMPLES

[0169] The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.

[0170] The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein. Example A: Synthesis of Compound 1, 2 and 3 Step 1: Preparation of 3-2

[0171] To a solution of 3-1 (9.80 g, 40.49 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (1.94 g, 48.5 mmol, 60%purity) at 0 ℃, the reaction mixture was warmed to 25 ℃ and stirred for 30 mins, then cooled to 0 ℃and added SEM-Cl (8.10 g, 48.5 mmol, 8.60, 1.20 eq) then stirred at 25 ℃ for 3hrs. The reaction mixture was filtered, poured into H2O (200 mL) , extracted with ethyl acetate (40 mL × 5) , washed with brine (60 mL × 2) , dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by column chromatography to give 3-2 (13.0 g, 34.9 mmol, 86.2%yield) . LCMS: 315.9 [M-55] +; Step 2: Preparation of 3-3

[0172] To a mixture of 3-2 (4.00 g, 10.7 mmol) and NH4Cl (4.02 g, 75.2 mmol) in EtOH (15 mL) and H2O (15 mL) was added Fe (4.20 g, 75.2 mmol) in three portions, and stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The iron powder was removed by filtration. Ethanol was evaporated, the organic layer was extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL) and H2O (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by column chromatography to give 3-3 (3.50 g, 10.2 mmol, 76.1%yield) . LCMS: 342.0 [M+H] +; Step 3: Preparation of 3-4

[0173] A mixture of 3-3 (3.00 g, 8.76 mmol) in HCl (12 M, 14.6 mL) and H2O (15 mL) was cooled to 0 ℃and NaNO2 (1.81 g, 26.2 mmol) was added and stirred for 30 mins, a mixture of NaI (9.20 g, 61.3 mmol) and CuI (834 mg, 4.38 mmol) in H2O (5 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was quenched with Na2S2O3 (aq., 30 mL) , neutralized with Na2CO3 (aq., 30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 2) , dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by HPLC to give 3-4 (700 mg, 2.16 mmol, 24.5%yield) . LCMS: 322.9 [M+H] +; Step 4: Preparation of 3-5

[0174] To a solution of 3-4 (700 mg, 2.17 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (173 mg, 4.34 mmol, 60%purity) in portions at 0 ℃ and stirred at 25 ℃ for 0.5 hr, SEM-Cl (542 mg, 3.25 mmol, 575 uL) was added dropwise and stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was added NH4Cl (aq., 30 mL) and extracted with ethyl acetate (2 × 30 mL) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by column chromatography to give 3-5 (600 mg, 1.32 mmol, 61.0%yield) was obtained as a white solid. LCMS: 455.0 [M+3] +; Step 5: Preparation of 3-6

[0175] A mixture of 3-5 (600 mg, 1.32 mmol) , (4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (226 mg, 1.19 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (96.8 mg, 132 μmol) , and K2CO3 (365 mg, 2.65 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 hrs under N2 atmosphere. The reaction was extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL) and H2O (10 mL) , dried with Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to give 3-6 (500 mg, 1.06 mmol, 72.10%yield) . LCMS: 473.0 [M+3] +; Step 6: Preparation of 3-7

[0176] A mixture of 3-6 (500 mg, 1.06 mmol) , 2- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (249 mg, 1.27 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (77.6 mg, 106 umol) and K2CO3 (439 mg, 3.18 mmol) in dioxane (8 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 85 ℃ for 3 hrs under N2 atmosphere. The reaction was extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL) and H2O (10 mL) , dried with Na2SO4, concentrated, and purified by column chromatography to give 3-7 (550 mg, 1.19 mmol, 93.8%yield) . LCMS: 461.2 [M+H] +; Step 7: Preparation of 3-8

[0177] To a suspension of Pd / C (100 mg, 10%purity) in MeOH (5 mL) was added 3-7 (500 mg, 1.09 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs under H2 atmosphere. The mixture was filtered, and concentrated to give 3-8 (420 mg, crude) . LCMS: 463.3 [M+H] +; Step 8: Preparation of Compound 3

[0178] A mixture of 3-8 (420 mg, 0.9 mmol) in TFA (1 mL) and DCM (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated, and purified by HPLC to give Compound 3 (13.0 mg, 39.1 μmol, 45.2%yield) . LCMS: 333.3 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.90 -11.03 (m, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.77 -7.64 (m, 4H) , 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 4.40 (dt, J = 3.3, 8.8 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.01 (dd, J = 6.9, 9.6 Hz, 1H) , 3.89 -3.72 (m, 2H) , 2.71 -2.52 (m, 1H) , 2.04 (dtd, J = 4.4, 8.8, 13.1 Hz, 1H) ; Step 9: Preparation of Compound 1 &2

[0179] To a solution of Compound 3 (300 mg, 902 μmol) in THF (5 mL) was added NaH (72.2 mg, 1.81 mmol, 60.0%purity) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr, MeI (192 mg, 1.35 mmol, 84.3 uL) was added dropwise at 0 ℃ and stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was added aq. NH4Cl (5 mL) and extracted with ethyl acetate (2 × 5 mL) , dried over Na2SO4, filtered, concentrated and purified by prep-HPLC to Compound 1 (5.0 mg, 13.0 μmol, 1.44%yield) and Compound 2 (15.0 mg, 43.0 μmol, 4.77%yield) .

[0180] The synthesis of Compound 8 to Compound 20 was prepared according to the similar procedures as Compound 1 to Compound 3 or similar compounds of WO2024067773. Table 3 Example A: Cell Growth Assay Cell culture

[0181] RPMI1640 medium (Gibco, 31800) + 10%FBS (Biosera, FB-1058 / 500) for NCI-H226 cells (from ATCC) . Reagents

[0182] CellTiter-Glo reagent (CTG reagent, Promega, G7573) . Procedure

[0183] Cells were plated into 384-well microplate (150 cells / well, 50 mL medium / well) . Also seeding an extra plate as Day 0 control measurement. The microplates were incubated at 37℃, 5%CO2 overnight.

[0184] Compounds were 3-fold serial diluted in DMSO and final top-concentration was 30 mM, 10 points. 0.3%DMSO as vehicle control. In addition, 25 mL / well of CTG reagent was added into the extra plate and incubated at room temperature for 30 minutes and detected luminescence signals as Day 0 control by using EnVision (PerkinElmer, 2104 Mutilabel Reader) .

[0185] Incubated other compounds treated plates at 37℃ for another 7 days and 25 mL / well of CTG reagent was added into the plates and incubated at room temperature for 30 minutes and detected luminescence signals. Data analysis

[0186] Day 0 luminescence signals were used as negative control or baseline. Signalday0=average luminescence signals of Day 0 control cells. Signalblank control =average luminescence signals of blank control. SignalDMSO vehicle control = average luminescence signals of Day 7 DMSO vehicle control cells. Signalcpds treatment = luminescence signals of Day 7 compounds treatment cells. Inhibition%= 1- (Signalcpds treatment -Signalblank control)  /  (SignalDMSO vehicle control -Signalblank control) *100.

[0187] (Inhibitory concentration 50% (IC50) and maximum inhibition %were calculated using dose response curves. Example B: Thermal shift Assay Experiment Protocol

[0188] 1) Prepare a fresh dilution of Protein Thermal ShiftTM Dye (Applied Biosystems, 1000×) to 8×by using.

[0189] 2) To ensure the same DMSO concentration, the compounds were diluted as follows: Prepare 10 mM stock solution of compounds;

[0190] The final DMSO concentration was 0.1%

[0191] 10 μM: Diluting stock solution to 100 μM by sing PBS.

[0192] 1 μM: Diluting stock solution to 1mM by sing DMSO, then dilute to 10 μM by using PBS.

[0193] 3) Prepare TEAD protein:

[0194] TEAD1: the stock concentration was 2.9 mg / ml; the final concentration was 0.2 mg / ml.

[0195] 4) Place the appropriate reaction plate or tubes on ice, then prepare the protein melt reactions: Table 4

[0196] 5) Pipet each reaction up and down 10 times to mix well.

[0197] 6) Seal the plate with MicroAmpTM Optical Adhesive Film, spin it at 1000 rpm for 1 minute.

[0198] 7) Set up and run on the qPCR instrument. Data Analysis

[0199] Using thermal ShiftTM Software v1.3 to analysis. The data is shown in Table5 TABLE 5 H226 CTG IC50: 0 < A ≤ 100 nM; 100 nM < B ≤ 500 nM; 500 nM < C ≤ 1000 nM; 1000 nM < D ≤ 30000  nM NT: not tested

[0200] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

1.A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein:X is -N-or -CRX-;RX is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Y is -N-, -CRY-, or -C (=O) -;RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;n is 0, 1, 2, 3, or 4;each L1 and L2 is independently absent, -O-, -S-, -NR2-, -C (R3) 2-, -C (R3) 2-C (R3) 2-, -C (R3) =C (R3) -, -C (R3) 2O-, -OC (R3) 2-, -C (R3) 2S-, -SC (R3) 2-, -C (R3) 2NR2-, or -NR2C (R3) 2-;R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;each R3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;or two R3 on the same carbon are taken together to form an oxo;or two R3 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R;or two R3 on different carbons are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl,each R7 is independently hydrogen, halogen, -OH, or C1-C6alkyl;p is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;R8 is hydrogen, -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, -C (=O) R9, -S (=O) 2NR10R11, -S (=O) 2R9, -S (=O) R9, -P (=O) (OR10) (OR11) , or -B (OR10) (OR11) ;R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R9a;each R9a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R9a on the same atom are taken together to form an oxo;R10 and R11 are each independently hydrogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a;or R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10b;each R10a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R10a on the same atom are taken together to form an oxo;each R10b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R10b on the same atom are taken together to form an oxo;U is -C-or -N-;T is -C-or -N-;provided that U and T are not both -N-; and provided that U and T are both -C-when Ring B is a phenyl or 6-membered heteroaryl;Ring B is absent, a phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, 5-or 6-membered heterocycloalkyl, or C5-C7 cycloalkyl;each R12 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R12 on the same atom are taken together to form an oxo;or two R12 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R;or two R12 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;or one R12 and RY are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo;provided that when Ring C is cyclopropyl, then Ring B is absent.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (Ia) or (Ib) : wherein Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, provided that Ring C is not cyclopropyl.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (Ic) : wherein Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl.4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (Id) : wherein Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, provided that Ring C is not cyclopropyl.5.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each L1 and L2 is independently is absent, -O-, or -C (R3) 2, or -NR2-.6.The compound of any one of claims 1-3, or 5, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R3 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.7.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is phenyl.8.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R1 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.9.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein n is 0, 1, or 2.10.The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R8 is -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, or -S (=O) 2NR10R11.11.The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.12.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R10 and R11 are each independently hydrogen or C1-C6alkyl.13.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R10 and R11 are each independently hydrogen or heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a.14.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10b.15.The compound of any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R10b is independently -OH, -ORa, or -NRcRd.16.The compound of any one of claims 1-2, or 4-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring B is a phenyl.17.The compound of any one of claims 1-2, or 4-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring B is a 5-or 6-membered heteroaryl.18.The compound of any one of claims 1-2, or 4-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring B is a 5-membered heteroaryl.19.The compound of any one of claims 1-2, or 4-15, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring B is pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, or triazolyl.20.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R12 is independently halogen, -CN, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.21.The compound of any one of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein m is 0 or 1.22.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, selected from a compound in table 1 or table 2.23.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-22, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.24.A method of treating a cancer or a fibrotic disease in a subject in need thereof, the method comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.

Images