Novel acidic compounds, compositions comprising the same and uses thereof

Abstract

Provided is a class of compounds (I) with IL-17 inhibitory activity. Specifically, provided is a class of compounds with IL-17A / A and / or IL-17A / F inhibitory activity. The compounds can be used for preparing a pharmaceutical composition for treating IL-17A / A and / or IL-17A / F activity-related diseases.

Description

Novel Acidic Compounds, compositions comprising the same and uses thereofField of invention

[0001] The present invention relates to novel IL-17 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and uses thereof. Methods for treating, preventing and managing inflammatory conditions using the compounds and compositions are also disclosed.Background of the invention

[0002] Interleukin-17 (IL-17) is a T derived cell-derived pro-inflammatory molecule that stimulates epithelial, endothelial and fibroblastic cells to produce other inflammatory cytokines and chemokines including IL-6, IL-8, G-CSF, and MCP-1. The family of IL-17 cytokines, comprising IL-17A through IL-17 F, promotes the maintenance of both adaptive and innate immunity (Gaffen SL. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nat Rev Immunol. 2009; 9 (8) : 556–567) . Dysregulation expression of IL-17 may contribute to inflammatory and autoimmune diseases such as psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis (Li X, Bechara R, Zhao J, et al. IL-17 receptor–based signaling and implications for disease. Nat Immunol. 2019; 20 (12) : 1594–1602) . As such, they are highly interesting new therapeutic targets for inflammatory diseases.

[0003] Interleukin-17A (IL-17A) is the best-investigated IL-17 family member. It is a pro-inflammatory cytokine, which plays a pivotal role in immune and auto-immune related diseases including psoriasis, asthma, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis (Tollenaere MAX, Hebsgaard J, Ewald DA, et al. Signalling of multiple interleukin (IL) -17 family cytokines via IL-17 receptor A drives psoriasis-related inflammatory pathways. Br J Dermatol. 2021; 185 (3): 585–594; Ostling J, Geest M, Schofield JPR, et al. IL-17–high asthma with features of a psoriasis immunophenotype. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2019; 144 (5) : 1198–1213; Blauvelt A, Chiricozzi A. The immunologic role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018; 55 (3) : 379–390; Kirkham BW, Kavanaugh A, Reich K. Interleukin-17A: a unique pathway in immune-mediated diseases psoriasis, psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. Immunology. 2014; 141 (2) : 133–142) . IL-17A forms homodimers or heterodimers with IL-17A or IL-17F and is a major cytokine mainly secreted from Th17 cells. It signals through its membrane-bound receptors, IL-17RA and IL-17RC, and modulates IL-17A signaling pathway and triggers multiple inflammatory and immune responses. Thus, IL-17A has emerged as a major topic of interest for treating inflammatory-associated disease.

[0004] Currently, three approved monoclonal antibodies (mAbs) (secukinumab, ixekizumab, and brodalumab) as IL-17A inhibitors are in clinical practice for the treatment of multiple immune diseases. However, the disadvantages of the mAbs, such as non-oral administration, poor tissue penetration, lacking blood-brain barrier penetration, often long half-life times, narrow its application.

[0005] In this regard, Leo Pharma A / S and Dice Alpha, Inc developed a series of small molecule IL-17A inhibitors and started Phase I clinical trials in 2021 and 2022, respectively. Eli Lilly and Company developed a series of potent imidazo [1, 2-b] pyridazine derivatives to treat certain symptoms of psoriasis, rheumatoid arthritis, or multiple sclerosis. In 2021, Eli Lilly initiated a Phase I clinical trial of one of the compounds to study IL-17A-related diseases. But unfortunately, the clinical trial was discontinued due to hepatotoxicity.

[0006] Accordingly, there is still a need to develop small molecule IL-17A inhibitors, particularly IL-17A / A or IL-17A / F inhibitors with improved properties, low toxicity and high activities.

[0007] Summary of the description

[0008] The purpose of the present invention is to provide a novel class of compounds of formula (I) as IL-17A / A or IL-17A / F inhibitors.

[0009] In a first aspect of the present invention, provided is a compound of formula (I) shown below, or a pharmaceutically acceptable salt, an enantiomer, a stereoisomer, a solvate, a hydrate, a deuterated product or a prodrug thereof:

[0010] wherein

[0011] moiety D is selected from the group consisting of:

[0012] C3-12 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, C5-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, -O-C3-7 cycloalkyl, -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, and -O-CH2-5-7-membered heteroaryl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C1-6 haloalkyl, deuterated C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl; said heterocycloalkyl and heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0013] R1, and R1' are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, deuterated C1-6 alkyl, deuterated C2-6 alkenyl, deuterated C2-6 alkynyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkyloxy, halogen, halogenated C1-6 alkyl, -CN, -N (C1-6 alkyl) 2, CF3, -NH2, -OH;

[0014] R2 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -N (C1-6 alkyl) 2, -NH-C1-6 alkyl, -NHC (O) -C1-6 alkyl, -NHC (O) - (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) - (4-7 membered heterocyclyl) , -NHC (O) - (4-7 membered heteroaryl) , -NHC (O) -O-NH-C1-6 alkyl, -NHC (O) -NH- (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -NH- (C1-6 alkyl) , -NHC (O) -N (C1-6alkyl) (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -O-C1-6 alkyl, -NHC (O) -O-C3-7 cycloalkyl, -NHC (O) -N (C1-6alkyl) 2, -NHC (O) -N (C3-7 cycloalkyl) 2, -NHC (O) -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, -NHSO2-C1-6 alkyl, -NHSO2-NH-C1-6 alkyl, -NHSO2-N (C1-6 alkyl) 2,

[0015] optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; said heterocyclyl or heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0016] R5 is selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[0017] Rb2 and -Rb2'are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, C5-10 heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0018] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C3-8 carbocycle, C5-9 spirocyclic ring, 5-10-membered heterocycle, C5-10 aromatic ring or 5-10-membered aromatic heterocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium;

[0019] p is 0, 1 or 2; and

[0020] Rc and Rc' are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, -C1-3 alkoxy, C3-7 cycloalkyl and C3-7 heterocyclyl;

[0021] moiety A is selected from

[0022] *Rd1 is selected from the group consisting of: -L-R6; and -K-L-R6;

[0023] K is selected from O, S, -S (O) 2-, NH, and NR4; R4 is selected from H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0024] L is selected from none, C1-6 alkylene and C3-7 cycloalkylene; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, and C3-7 cycloalkyl;

[0025] R6 is selected from COORe and CONRaRb;

[0026] Re is selected from H, D, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and halogenated C1-6 alkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl, 4-7-membered heterocycloalkyl, -O-C (O) O-C3-7 heterocycloalkyl and -O-C (O) O-C3-7 cycloalkyl; wherein, the substituents are optionally subtituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: halogen, deuterium, oxo (=O) , C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0027] Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of: H, -OH, C1-6alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, 5-7-membered heterocycloalkyl, 5-7-membered heteroaryl, and -SO2R3; each being optionally substituted with one or more substitutents selected from -CN, -OH, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 cyanoalkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxylalkyl and halogenated C1-6 alkyl;

[0028] R3 is selected from H, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, and C3-6cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: -OH, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl; said heteroaryl and heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0029] or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they attached form a 5-10-membered heterocycle or a 5-10-membered heteroaryl ring; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: -OH, C1-6alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl; said heterocycle and heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0030] *Rd2 is selected form the group consisting of: C1-10 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, C3-12 cycloalkyl, and 3-12-membered heterocycloalkyl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl and deuterated C1-6 alkyl; said heteroaryl and heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0031] *Or Rd1 and Rd2 together with the carbon atom to which they attached form a C3-12 carbocycle, or a 3-12-membered heterocycle; said C3-12 carbocycle and 3-12-membered heterocycle being substituted with R6, and optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, -CN, CF3, -NH2, and -OH; said heterocycle containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0032] with the proviso that Rd2 connected to the rest of the structure through a tertiary carbon.

[0033] In another preferred embodiment, in formula I, moiety D is selected from the group consisting of:

[0034] C3-12 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, C5-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, -O-C3-7 cycloalkyl, -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, and -O-CH2-5-7-membered heteroaryl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl; said heterocycloalkyl and heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0035] In another preferred embodiment, Rb2 and -Rb2'are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, C5-10 heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0036] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C3-8 carbocycle, C5-9 spirocyclic ring, 5-10-membered heterocycle, C5-10 aromatic ring or 5-10-membered aromatic heterocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen.

[0037] In another preferred embodiment, moiety A is selected from and

[0038] *Rd1 is selected from the group consisting of: -L-R6; and -K-L-R6;

[0039] K is selected from O, S, -S (O) 2-, NH, NR4; R4 is selected from H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl;

[0040] L is selected from none, C1-6 alkylene and C3-7 cycloalkylene; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, and C3-7 cycloalkyl;

[0041] R6 is selected from COORe and CONRaRb;

[0042] Re is selected from H, D, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, and 4-7-membered heterocycloalkyl;

[0043] Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of: H, -OH, C1-6alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, 5-7-membered heterocycloalkyl, 5-7-membered heteroaryl, -SO2R3;

[0044] R3 is selected from C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, and C3-6cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: -OH, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl; said heteroaryl and heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0045] or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they attached form a 5-10-membered heterocycle or a 5-10-membered heteroaryl ring; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: -OH, C1-6alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl; said heterocycle and heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0046] *Rd2 is selected form the group consisting of: C1-10 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, C3-12 cycloalkyl, and 3-12-membered heterocycloalkyl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl; said heteroaryl and heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0047] *Or Rd1 and Rd2 together with the carbon atom to which they attached form a C3-12 carbocycle, or a 3-12-membered heterocycle; said C3-12 carbocycle and 3-12-membered heterocycle being substituted with R6, and optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, -CN, CF3, -NH2, and -OH; said heterocycle containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0048] with the proviso that Rd2 connected to the rest of the structure through a tertiary carbon.

[0049] In another preferred embodiment, the compound is represented by formula (Ia) :

[0050] wherein

[0051] R2a and R2a'are independently selected from the group consisting of: H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl; each group being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH;

[0052] moiety D, moiety A, Rb2, Rb2', R5, R1, Rd1 and Rd2 are as defined above.

[0053] In another preferred embodiment, the compound is represented by formula (Ib-1) and formula (Ib-2) :

[0054] wherein

[0055] moiety E is selected from 3-7-membered monocyclic group, 5-8-membered bridged cyclic group, 6-10-membered fused-cyclic group, 6-11-membered spiro-cyclic group, each being optionally substituted with one or more Rf independently selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, -CN, CF3, -NH2, and -OH;

[0056] q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;

[0057] moiety D, Rb2, Rb2', R5, R1, R6, R2a and R2a'are as defined above.

[0058] In another preferred embodiment, R6 is selected from COORe and CONRaRb;

[0059] Re is selected from H, D, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and halogenated C1-6 alkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl 4-7-membered heterocycloalkyl, -O-C (O) O-C3-7 heterocycloalkyl and -O-C (O) O-C3-7 cycloalkyl, ; wherein, the substituents are optionally subtituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: halogen, deuterium, oxo (=O) , C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0060] Ra is independently selected from the group consisting of: H, -OH, C1-6alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, 5-7-membered heterocycloalkyl, 5-7-membered heteroaryl, and -SO2R3; each being optionally substituted with one or more substitutents selected from -CN, -OH, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 cyanoalkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxylalkyl and halogenated C1-6 alkyl;

[0061] Rb is independently selected from the group consisting of: H, -OH, C1-6alkyl, C1-6hydroxyalkyl, and C3-6cycloalkyl; preferably, Rb is H;

[0062] R3 is selected from H, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, and C3-6cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: -OH, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl; said heteroaryl and heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0063] or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they attached form a 5-6-membered heterocycle or a 5-6 membered heteroaryl ring; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: -OH, C1-6alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl; said heterocycle and heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N.

[0064] In another preferred embodiment, R6 is selected from –COOH, -COOMe,

[0065] In another preferred embodiment, moiety A is selected from the group consisting of:

[0066] wherein,

[0067] Rf is selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, -CN, CF3, -NH2, and -OH;

[0068] q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;

[0069] L1 is selected from C1-6 alkylene and C3-7 cycloalkylene; optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: H, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, and C3-7 cycloalkyl;

[0070] Rd2, R6, and Ra are as defined above.

[0071] In another preferred embodiment, Rf is selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, C5-7 bridged cycloakyl, -CN, CF3, -NH2, and -OH.

[0072] In another preferred embodiment, Rf is selected from H, deuterium, C1-6 branched or liner chian alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C3-5 cycloalkyl, and C5-7 bridged cycloakyl.

[0073] In another preferred embodiment, L1 is selected from methylene and cyclopropylene, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: H, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, and C3-7 cycloalkyl.

[0074] In another preferred embodiment, Rd1 is selected from the group consisting of: -COOH, COOMe, -CH2-COOH, and

[0075] In another preferred embodiment, Rd2 is selected from the group consisting of: C1-10 alkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, C3-7 cycloalkyl, C5-7 bridged cycloaklyl, and 3-6-membered heterocycloalkyl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, and deuterated C1-6 alkyl and halogenated C1-6 alkyl; said heteroaryl and heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N.

[0076] Preferably, Rd2 is selected from the group consisting of: -CF3, methyl, isopropyl, tert-butyl,  cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, C4-C8 liner or branched alkyl; each being optionally substituted with one or more substitutents selected from deuterium, halogen, C3-7 cycloalkyl, C1-5 alkyl.

[0077] In another preferred embodiment, R6 is selected from the group consisting of: -COOH, COOMe,

[0078] In another preferred embodiment, moiety A is selected from the group consisting of:

[0079] Wherein, Rf, q, and R6 are as defined above.

[0080] In another preferred embodiment, moiety D is selected from 5-12-membered heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from N, O and S, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0081] Preferably, moiety D is selected from 5-7-membered heteroaryl containing heteroatoms independently selected from N, O and S, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, and C3-7 cycloalkoxy.

[0082] In another preferred embodiment, moiety D is selected from 5-12-membered heteroaryl containing one or more N atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0083] Preferably, moiety D is selected from 5-7-membered heteroaryl containing one or more N atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, and C3-7 cycloalkoxy.

[0084] preferably, moiety D is

[0085] In another preferred embodiment, R5 is selected from halogen, preferably F.

[0086] In another preferred embodiment, R1 and R1'are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, preferably methyl.

[0087] Preferably, R1 is methyl, and R1'is H.

[0088] In another preferred embodiment, R2 is selected from -NHC (O) -C1-6 alkyl, -NHC (O) -NH- (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -NH- (C1-6 alkyl) , -NHC (O) -N (C1-6alkyl) (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -N (C1-6alkyl) 2, -NHC (O) -N (C3-7 cycloalkyl) 2, -NHC (O) -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, -NHSO2-NH-C1-6 alkyl, -NHSO2-N (C1-6 alkyl) 2,

[0089] optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH;

[0090] preferably, R2 is selected from -NHC (O) -C1-6 alkyl, and -NHC (O) -N (C1-6alkyl) (C3-7 cycloalkyl) ;

[0091] optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH. preferably, R2 is selected from

[0092] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, C6 aryl, C5-7 heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0093] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C3-7 carbocycle, or 5-7-membered heterocycle; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium.

[0094] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0095] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C5-7 carbocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium.

[0096] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, C6 aryl, C5-7 heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0097] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C3-7 carbocycle, 5-7-membered heterocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen.

[0098] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0099] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C5-7 carbocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen.

[0100] In another preferred embodiment, the compound is selected from the group consisting of:

[0101] or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof.

[0102] It should be understood that the compounds of the present invention are not limited to the above-listed compounds.

[0103] In another preferred embodiment, the compounds are those prepared in the examples.

[0104] In another preferred embodiment, said heterocyclyl and carbocyclyl can be saturated or partially unsaturated, or unsaturated, substituted or unsubstituted, aromatic or non aromatic.

[0105] In some preferred embodiments, said heterocyclyl and carbocyclyl may be in fused, bridged or spiro-connected fashion.

[0106] In another preferred embodiment, each group is the corresponding group in the specific compound in the example.

[0107] In a second aspect of the present invention, provided is a pharmaceutical composition, comprising the compound according to the first aspect of the present invention or the pharmaceutically acceptable salt, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0108] In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition is used to prepare individual, single-unit dosage forms.

[0109] In another preferred embodiment, the single unit dosage forms provided herein are suitable for oral, mucosal, parenteral, topical, transdermal, or transcutaneous administration to a patient.

[0110] In another preferred embodiment, examples of dosage forms include, but are not limited to: tablets; caplets; capsules, such as soft elastic gelatin capsules; cachets; troches; lozenges; dispersions; suppositories; powders; aerosols; gels; liquid dosage forms suitable for oral or mucosal administration to a patient, including suspensions, solutions, and elixirs; liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient; eye drops or other ophthalmic preparations suitable for topical administration; and sterile solids that can be reconstituted to provide liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient.

[0111] In another preferred embodiment, the dosage forms comprise the compound according to the first aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof in an amount of 1 to about 1000 mg, from about 5 to about 500 mg, from about 10 to about 350 mg, or from about 50 to about 200 mg.

[0112] In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition comprises the compound according to the first aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, and optionally a second active agent used for treating inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

[0113] In a third aspect of the present invention, provided is a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound according to the first aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the present invention, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

[0114] In another preferred embodiment, the disease or condition is selected from one or more of plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, aspsoriatic arthritis, ankyslosing spondylitis, hidradenitis suppurutiva, palmoplantar psoriasis, airway inflammation, ankylosing spondylitis, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, bone erosion, intraperitoneal abscesses and adhesions, IBD, Crohn’s disease, allograft rejection, psoriasis, psoriatic arthritis, certain types of cancer, angiogenesis, atherosclerosis and multiple sclerosis, erythematosus, response to allergen exposure, Helicobacter pylori associated gastritis, bronchial asthma, asthma, allograft rejection (e.g., renal) , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Behcet’s disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis (RA) , inflammatory bowel disease, Wegener’s granulomatosis, sarcoidosis, systemic sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, septic shock syndrome, Alzheimer’s disease, an inflammatory eye disease, uveitis and non-infectious uveitis.

[0115] In a fourth aspect of the present invention, provided is a use of the compound according to the first aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the present invention in the manufacture of medicaments for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

[0116] In another preferred embodiment, the disease or condition is selected from one or more of plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, aspsoriatic arthritis, ankyslosing spondylitis, hidradenitis suppurutiva, palmoplantar psoriasis, airway inflammation, ankylosing spondylitis, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, bone erosion, intraperitoneal abscesses and adhesions, IBD, Crohn’s disease, allograft rejection, psoriasis, psoriatic arthritis, certain types of cancer, angiogenesis, atherosclerosis and multiple sclerosis, erythematosus, response to allergen exposure, Helicobacter pylori associated gastritis, bronchial asthma, asthma, allograft rejection (e.g., renal) , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Behcet’s disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis (RA) , inflammatory bowel disease, Wegener’s granulomatosis, sarcoidosis, systemic sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, septic shock syndrome, Alzheimer’s disease, an inflammatory eye disease, uveitis and non-infectious uveitis.

[0117] In a fifth aspect of the present invention, provided is a compound according to the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a enantiomer, a stereoisomer, a solvate, a hydrate, a deuterated product or a prodrug thereof, or a pharmaceutical composition according to the second aspect of the present invention for use in a method of preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

[0118] In another preferred embodiment, the disease or condition is selected from one or more of plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, aspsoriatic arthritis, ankyslosing spondylitis, hidradenitis suppurutiva, palmoplantar psoriasis, airway inflammation, ankylosing spondylitis, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, bone erosion, intraperitoneal abscesses and adhesions, IBD, Crohn's disease, allograft rejection, psoriasis, psoriatic arthritis, certain types of cancer, angiogenesis, atherosclerosis and multiple sclerosis, erythematosus, response to allergen exposure, Helicobacter pylori associated gastritis, bronchial asthma, asthma, allograft rejection (e.g., renal) , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Behcet's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis (RA) , inflammatory bowel disease, Wegener's granulomatosis, sarcoidosis, systemic sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, septic shock syndrome, Alzheimer's disease, an inflammatory eye disease, uveitis and non-infectious uveitis.

[0119] In another preferred embodiment, a compound according to the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a solvate, a hydrate, a deuterated product or a prodrug thereof is administered in combination with another drug ("second active agent" ) or treatment.

[0120] In another preferred embodiment, the second active agents include small molecules and large molecules (e.g., proteins and antibodies) .

[0121] In another preferred embodiment, other therapies that can be used in combination with the administration of the compound provided herein include, but are not limited to, surgery, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy, and other non-drug-based therapies useful for treating or preventing various diseases described herein.

[0122] It should be understood that, within the scope of the present invention, each of the above technical features of the present invention and each of the technical features specifically described in the following (such as the embodiments) can be combined with each other to constitute a new or preferred technical solution. Due to space limitations, It will not be repeated herein.

[0123] BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURE

[0124] EMBODIMENTS FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0125] After long and intensive research, the inventors unexpectedly discovered a class of compound of formula (I) with IL-17A / A or IL-17A / F inhibitory effects. The present invention is completed on this basis.

[0126] TERMS

[0127] As used herein, unless otherwise specified, the terms used have a general meaning known to those skilled in the art. As used herein, unless otherwise specified, all chemical formulas are intended to encompass any possible optical or geometric isomers (such as R-type, S-type or racemate, or cis-trans isomers of olefins, etc. ) .

[0128] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "alkyl" refers to a saturated straight chain or branched hydrocarbon having a number of carbon atoms as specified herein. Representative saturated straight chain alkyls include -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, and -n-hexyl; while saturated branched alkyls include -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylbutyl, and the like. The term "alkyl" also encompasses cycloalkyl. In certain embodiments, the alkenyl is optionally substituted as described herein elsewhere.

[0129] As used herein, and unless otherwise specified, alkenyl refers to a straight chain or branched hydrocarbon having a number of carbon atoms as specified herein and containing one or more double bonds. Exemplary alkenyl carbon chains contain from 2 to 20 carbons and contain 1 to 8 double bonds. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propen-l-yl, propen-2-yl, allyl, butenyl, and 4-methylbutenyl. In certain embodiments, the alkenyl is optionally substituted as described herein elsewhere.

[0130] As used herein, and unless otherwise specified, alkynyl refers to a straight chain or branched hydrocarbon having a number of carbon atoms as specified herein and containing one or more triple bonds. Exemplary alkynyl carbon chains of from 2 to 20 carbons and contain 1 to 8 triple bonds. Exemplary alkynyl groups herein include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. As used herein, lower alkyl, lower alkenyl, and lower alkynyl refer to carbon chains having from about 1 or about 2 carbons up to about 6 carbons.

[0131] As used herein, and unless otherwise specified, the term "carbocyclyl" or “carbocycle” refers to a non-aromatic cyclic ring or ring system containing only carbon atoms in the ring system backbone. When the carbocyclyl is a ring system, two or more rings may be joined together in a fused, bridged or spiro-connected fashion. Carbocyclyls may have any degree of saturation provided that at least one ring in a ring system is not aromatic. Thus, carbocyclyls include cycloalkyls, cycloalkenyls, and cycloalkynyls. The carbocyclyl group may have 3 to 20 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term "carbocyclyl" where no numerical range is designated. The carbocyclyl group may also be a medium size carbocyclyl having 3 to 10 carbon atoms. The carbocyclyl group could also be a carbocyclyl having 3 to 6 carbon atoms. The carbocyclyl group may be designated as "C3-6 carbocyclyl" or similar designations. Examples of carbocyclyl rings include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, and spiro [2.5] octyl.

[0132] As used herein, and unless otherwise specified, the term "cycloalkyl" means a specie of alkyl, which is cyclic and contains from 3 to 9, 3 to 6, or 3 to 5 carbon atoms, without alternating or resonating double bonds between carbon atoms. It may contain from 1 to 4 rings. Examples of unsubstituted cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclooctyl. A cycloalkyl may be substituted with one or more substituents. In some embodiments, a cycloalkyl may be a cycloalkyl fused with aryl or heteroaryl groups. Bridged ring systems are also included in the definition of "cycloalkyl" .

[0133] As used herein, and unless otherwise specified, the term "heterocycloalkyl" or “heterocyclyl” or "heterocycle" means a cycloalkyl or carbocycle in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms such as, but not limited to, N, S, and O. In some embodiments, a heterocycloalkyl group contains from 2 to 8, 2 to 7, 2 to 5, or 2 to 4 carbon atoms. The heterocycloalkyl may be attached to the main structure at a heteroatom or a carbon atom which results in the creation of a stable compound. Exemplary heterocycloalkyl or heterocyclyl include but not limited to morpholinyl, thiomorpholinyl, pyranyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiazolyl, piperidinyl, azetidinyl, oxetanyl, piperazinyl.

[0134] As used herein, and unless otherwise specified, the term "aromatic" refers to a ring or ring system having a conjugated pi electron system and includes both carbocyclic aromatic (e.g., phenyl) and heterocyclic aromatic groups (e.g., pyridine) . The term includes monocyclic or fused-ring polycyclic (i.e., rings which share adjacent pairs of atoms) groups provided that the entire ring system is aromatic.

[0135] As used herein, and unless otherwise specified, the term "aryl" means a carbocyclic aromatic ring containing from 5 to 10 ring atoms. The ring atoms of a carbocyclic aryl group are all carbon atoms. Aryl ring structures include compounds having one or more ring structures such as mono-and bicyclic compounds. Exemplary aryl groups include phenyl and naphthyl.

[0136] As used herein, and unless otherwise specified, "heteroaryl" refers to a monocyclic or multicyclic aromatic ring system, in certain embodiments, of about 5 to about 10 members where one or more, in one embodiment 1 to 3, of the atoms in the ring system is a heteroatom, that is, an element other than carbon, including but not limited to, nitrogen, oxygen or sulfur. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, tetrazolyl, triazinyl, and triazolyl. Examples of bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyranyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, furopyridyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, indolizinyl, indolyl, indazolyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, oxazolopyridinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyridopyridyl, pyrrolopyridyl, quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, thiadiazolopyrimidyl, and thienopyridyl. Heteroaryl may be fused onto an aromatic, heterocyclic, or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring. In certain embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents as described herein elsewhere.

[0137] As used herein, and unless otherwise specified, the term "alkoxyl" or "alkoxy" or "alkyloxy" refers to a stable straight or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or combinations thereof, consisting of the stated number of carbon atoms and from one or more, in one embodiment, one to three, O atoms, wherein at least one O atom is at the position where the alkoxyl or alkoxy group is attached to the remainder of the molecule. Examples of alkoxyl include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy. In one embodiment, the alkoxyl is optionally substituted as described herein elsewhere.

[0138] As used herein, and unless otherwise specified, the term "halogen" refers to F, CI, Br or I. A group which is “halogenated” or "halo" refers to that one or more hydrogen in that group is / are replaced with halogen.

[0139] As used herein, and unless otherwise specified, the term "methylene" refers to =CH2.

[0140] As used herein, and unless otherwise specified, the term "oxo" is represented by (=O) as an alternative to other common representations.

[0141] As used herein, and unless otherwise specified, the term "deuterium" refers to an isotope of hydrogen that has one proton and one neutron in its nucleus and that has twice the mass of ordinary hydrogen, usually indicated by “D” . A group which is “deuterated” refers to that one or more hydrogen in that group is / are replaced with deuterium (D) .

[0142] Where the number of any given substituent is not specified, there may be one or more substituents present.

[0143] When using expressions such as "C1-8" and the like, it means that the functional group can have 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms.

[0144] When using expressions such as "3-12 membered" and the like, it refers to that the group has 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 carbon atoms or heteroatoms as ring atoms.

[0145] As used herein, the term “substituted” indicates that one or more hydrogen atoms on a specific group are substituted by specific substituents. The specific substituents are the substituents described in the previous text, or the substituents appeared in each example. Unless otherwise specified, a substituted group may have a substituent selected from a specific group at any substitutable site of that group, and the substituents may be the same or different in each position. A cyclic substituent, such as a heterocyclicalkyl, can be linked to another ring, such as a cycloalkyl, thereby forming a spiro-dicyclic ring system, where the two rings share a common carbon atom. It should be understood by those skilled in the art that the combinations of substituents contemplated by the present invention are those that are stable or chemically achievable. The substituents, such as (but not limited to) : C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxyl, carboxyl (-COOH) , C1-8 aldehyde group, C2-10 acyl, C2-10 ester, C1-C12 alkoxycarbonyl, amino, alkoxyl, C1-10 sulfonyl, etc.

[0146] As used herein, and unless otherwise specified, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic acids and organic acids. Suitable non-toxic acids include inorganic and organic acids such as, but not limited to, hydrobromic, hydrochloric, acetic, anthranilic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethenesulfonic, formic, fumaric, furoic, gluconic, glutamic, glucuronic, galacturonic, glycidic, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phenylacetic, propionic, phosphoric, salicylic, stearic, succinic, sulfanilic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid and the like.

[0147] As used herein, and unless otherwise specified, the term "solvate" means a compound that further includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces. Where the solvent is water, the solvate is a hydrate.

[0148] As used herein, and unless otherwise specified, the term "stereoisomer" encompasses all stereomerically pure and stereomerically enriched compounds provided herein.

[0149] As used herein, and unless otherwise specified, the term "enantiomer" encompasses all enantiomerically pure and enantiomerically enriched compounds provided herein.

[0150] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "stereomerically pure" means a composition that comprises one stereoisomer of a compound and is substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereomerically pure composition of a compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound. A stereomerically pure composition of a compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereomers of the compound. A typical stereomerically pure compound comprises greater than about 80%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 20%by weight of other stereoisomers of the compound, greater than about 90%> by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 10%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 95%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 5%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 97%) by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 3%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 98%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 2%by weight of the other stereoisomers of the compound or greater than about 99%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 1%by weight of the other stereoisomers of the compound.

[0151] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "enantiomerically pure" means a stereomerically pure composition of a compound having one chiral center. Similarly, the term "enantiomerically enriched" means a stereomerically enriched composition of a compound having one chiral center.

[0152] As used herein, and unless otherwise indicated, the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) .

[0153] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "about" or "approximately" means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term "about" or "approximately" means within 1, 2, 3, or 4 standard deviations. In certain embodiments, the term "about" or "approximately" means within 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0154] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "pharmaceutically acceptable excipient" means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars, such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols, such as propylene glycol; polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol; phosphate buffer solutions; and other non-toxic compatible substances employed in pharmaceutical formulations.

[0155] As used herein, and unless otherwise indicated, the terms “subject, ” “individual, ” and “patient” may be used interchangeably and refer to humans, as well as non-human mammals (e.g., non-human primates, canines, equines, felines, porcines, bovines, ungulates, lagomorphs, and the like) . In various embodiments, the subject can be a human (e.g., adult male, adult female, adolescent male, adolescent female, male child, female child) under the care of a physician or other health worker in a hospital, as an outpatient, or other clinical context. In certain embodiments, the subject may not be under the care or prescription of a physician or other health worker.

[0156] As used herein, and unless otherwise indicated, the phrase “a subject in need thereof” refers to a subject, as described infra, that suffers from, or is at risk for, a pathology to be prophylactically or therapeutically treated with a compound or salt described herein.

[0157] As used herein, and unless otherwise indicated, the terms “administer” , “administered” , “administers” and “administering” are defined as providing a composition to a subject via a route known in the art, including but not limited to intravenous, intraarterial, oral, parenteral, buccal, topical, transdermal, rectal, intramuscular, subcutaneous, intraosseous, transmucosal, or intraperitoneal routes of administration. In certain embodiments, oral routes of administering a composition can be used. The terms “administer” , “administered” , “administers” and “administering” a compound should be understood to mean providing a compound of the invention or a prodrug of a compound of the invention to the individual in need.

[0158] As used herein, and unless otherwise indicated, the term “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to that amount of a compound or salt described herein that is sufficient to effect the intended application including but not limited to disease treatment, as defined below. The therapeutically effective amount may vary depending upon the intended application (in vitro or in vivo) , or the subject and disease condition being treated, e.g., the weight and age of the subject, the severity of the disease condition, the manner of administration and the like, which can readily be determined by one of ordinary skill in the art. The term can also apply to a dose that can induce a particular response in target cells, e.g., reduction of proliferation or down regulation of activity of a target protein. The specific dose can vary depending on the particular compounds chosen, the dosing regimen to be followed, whether it is administered in combination with other compounds, timing of administration, the tissue to which it is administered, and the physical delivery system in which it is carried.

[0159] As used herein, and unless otherwise indicated, the term “treatment” or “treating” refers to an approach for obtaining beneficial or desired results with respect to a disease, disorder, or medical condition including, but not limited to, a therapeutic benefit and / or a prophylactic benefit. In certain embodiments, treatment or treating involves administering a compound or composition disclosed herein to a subject. A therapeutic benefit may include the eradication or amelioration of the underlying disorder being treated. Also, a therapeutic benefit may be achieved with the eradication or amelioration of one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder, such as observing an improvement in the subject, notwithstanding that the subject may still be afflicted with the underlying disorder. In certain embodiments, for prophylactic benefit, the compositions are administered to a subject at risk of developing a particular disease, or to a subject reporting one or more of the physiological symptoms of a disease, even though a diagnosis of this disease may not have been made. Treating can include, for example, reducing, delaying or alleviating the severity of one or more symptoms of the disease or condition, or it can include reducing the frequency with which symptoms of a disease, defect, disorder, or adverse condition, and the like, are experienced by a patient. Treating can be used herein to refer to a method that results in some level of treatment or amelioration of the disease or condition, and can contemplate a range of results directed to that end, including but not restricted to prevention of the condition entirely.

[0160] As used herein, and unless otherwise specified, the terms "treat, " "treating" and "treatment" refer to the eradication or amelioration of a disease or condition, or of one or more symptoms associated with the disease or condition. In certain embodiments, the terms refer to minimizing the spread or worsening of the disease or disorder resulting from the administration of one or more prophylactic or therapeutic agents to a subject with such a disease or condition.

[0161] As used herein, unless otherwise specified, the term "preventing" refers to the treatment with or administration of a compound provided herein, with or without other additional active compound, prior to the onset of symptoms, particularly to patients at risk of the disease or condition described herein. The term "prevention" includes the inhibition or reduction of a symptom of the particular disease. Patients with familial history of a disease in particular are candidates for preventive regimens in certain embodiments. In addition, patients who have a history of recurring symptoms are also potential candidates for the prevention. In this regard, the term "prevention" may be interchangeably used with the term "prophylactic treatment. "

[0162] It should be noted that if there is a discrepancy between a depicted structure and a name given to that structure, the depicted structure is to be accorded more weight. In addition, if the stereochemistry of a structure or a portion of a structure is not indicated with, for example, bold or dashed lines, the structure or portion of the structure is to be interpreted as encompassing all stereoisomers of it.

[0163] Pharmaceutical composition and mode of administration

[0164] Due to the excellent IL-17A / A and / or IL-17A / F inhibitory activity of the compound of the present invention, the compound of the invention and various crystal forms, pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates thereof, and pharmaceutical compositions containing the compound of the present invention as main active ingredients can be used in the treatment, prevention and alleviation of the related diseases induced by IL-17A / Aand / or IL-17A / F.

[0165] The pharmaceutical composition of the present invention comprises a safe and effective amount of the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients or carriers. Wherein "safe and effective amount" refers to the amount of compound which is sufficient to significantly improve the condition, and not to generate severe side effects. Generally, the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg polymorphs of the invention per dose, preferably, 5-200mg polymorphs of the invention per dose. Preferably, the "one dose" is one capsule or one pill.

[0166] "Pharmaceutically acceptable carrier" means one or more compatible solid or liquid fillers, or gelatinous materials which are suitable for human use and should be of sufficient purity and sufficiently low toxicity. “Compatible" herein refers to the ability of each component of a composition can be mixed with the compound of the present invention and can be mixed with each other without appreciably reducing the efficacy of the compound. Examples of pharmaceutically acceptable carrier include cellulose and derivatives thereof (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc. ) , gelatin, talc, solid lubricant (such as stearic acid, magnesium stearate) , calcium sulfate, vegetable oil (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc. ) , polyol (such as propylene glycol, glycerol, mannitol, sorbitol, etc. ) , emulsifier (such as ) , wetting agent (such as lauryl sodium sulfate) , colorant, flavoring, stabilizer, antioxidant, preservative, pyrogen-free water, etc.

[0167] There is no special limitation of administration mode for the compound or pharmaceutical compositions of the present invention, and the representative administration mode includes (but is not limited to) : oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous) , and topical administration.

[0168] The solid dosage forms used for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In these solid dosage forms, the active compounds are mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier) , such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with any of the following components: (a) fillers or compatibilizer, for example, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and arabic gum; (c) humectant, such as, glycerol; (d) disintegrating agents such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain composite silicates, and sodium carbonate; (e) dissolution-retarding agents, such as paraffin; (f) absorption accelerators, for example, quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (h) adsorbents, for example, kaolin; and (i) lubricants such as talc, stearin calcium, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, or the mixtures thereof. In capsules, tablets, and pills, the dosage form may also include buffers.

[0169] Solid dosage forms such as tablets, sugar pills, capsules, pills, and granules can be prepared using coating and shell materials, such as casings and other materials well-known in the art. They can contain opacifiers, and the release of active compounds or compounds in the composition can be delayed in a certain part of the digestive tract. Examples of embedding components that may be employed are polymeric substances and waxes. If necessary, the active compound may also be formed into a microcapsules with one or more of the above excipients.

[0170] Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable lotion, solutions, suspensions, syrups or tinctures. In addition to the active compounds, the liquid dosage forms may contain any conventional inert diluents known in the art such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1, 3-butanediol, dimethyl carboxamide, as well as oil, in particular, cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, or the combination thereof.

[0171] In addition to these inert diluents, the composition can also include additives such as wetting agents, emulsifiers and suspensions, sweeteners, correctors, and spices.

[0172] In addition to active compounds, suspensions can include suspending agents such as ethoxylated isooctadecanol, polyoxyethylene sorbitol and dehydrated sorbitol esters, microcrystalline cellulose, methanol aluminum and agar, or mixtures of these substances.

[0173] Compositions for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersion liquid, suspensions or lotions, and sterile powders for re dissolution into sterile injectable solutions or dispersions. Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols, and their suitable mixtures.

[0174] The dosage forms of the compounds of the present invention used for local administration include ointments, powders, patches, sprays, and inhalants. The active ingredients are mixed under sterile conditions with physiologically acceptable carriers and any preservatives, buffers, and propellants if necessary.

[0175] The compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compound. In some preferred embodiments, the compounds of the present invention can form PROTAC with other small molecule compounds, or jointly form ADC with other large molecule compounds such as monoclonal antibodies for application.

[0176] When the pharmaceutical compositions are used, a safe and effective amount of compound of the present invention is applied to a mammal (such as human) in need of, wherein the dose of administration is a pharmaceutically effective dose. For a person weighed 60 kg, the daily dose is usually 1-2000 mg, preferably 5-500 mg. Of course, the particular dose should also depend on various factors, such as the route of administration, patient healthy status, which are well within the skills of an experienced physician.

[0177] The main advantages of the present invention include:

[0178] (1) The compounds of the present invention have excellent inhibitory activity on IL-17A / Aand / or IL-17A / F.

[0179] (2) The compounds of the present invention have increased metabolic stability compared with the current small molecular compounds targeting IL-17A / A and / or IL-17A / F.

[0180] (3) The compounds of the present invention have increased or comparable activities over the large molecules such as monoclonal antibodies

[0181] The present invention was further described hereafter in combination with specific embodiments. It should be understood that these examples are only used to illustrate the and not to limit the scope of the invention. The experimental methods without specific conditions in the following examples generally follow the conventional conditions or the conditions suggested by the manufacturer. Unless otherwise stated, percentages and parts are caculated by weight.

[0182] Unless otherwise defined, all professional and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by those skilled in the art. In addition, any methods and materials similar or equivalent to those described can be applied to the method of the present invention. The preferred embodiments and materials described herein are for exemplary purposes only.

[0183] The experimental materials and reagents used in the following examples are commercially available unless otherwise specified.

[0184] Example 1: synthesis of

[0185] 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohex yl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid

[0186] Step 1: To a solution of K2CO3 (24.13 g, 175 mmol) in water (300 mL) was added a suspension of methyl (2S) -2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetate hydrochloride (19 g, 87.3 mmol) in dioxane (150 mL) . Then (Boc) 2O (21.91 g, 100.3 mmol) was added at 0℃ and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h. It was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 3 / 2, v / v) to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxyphenyl) acetate (20 g, 71.1 mmol, yield: 81.4%) as an off-white solid. MS (ESI) m / z = 304.2 [M+Na] +.

[0187] Step 2: To a solution of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxyphenyl) acetate (6.8 g, 24.2 mmol) in acetic acid (45 mL) was added Platinum dioxide (0.82 g, 3.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃for 2 days under hydrogen at 0.3 Mpa. Then the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 2 / 1, v / v) to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxycyclohexyl) acetate (4.4 g, 15.3 mmol, yield: 63.2%) as a light yellow solid. MS (ESI) m / z = 310.3 [M+Na] +.

[0188] Step 3: To a solution of oxalyl chloride (2.74 g, 21.6 mmol) in DCM (20 mL) was added a solution of dimethyl sulfoxide (3.38 g, 43.2 mmol) in DCM (5 mL) at -78℃ and the mixture was stirred at -78℃ for 5-10 min. Then methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxycyclohexyl) acetate (3.1 g, 10.8 mmol) in DCM (5 mL) was added slowly and the final mixture was stirred at -78℃ for 1 h. The reaction was quenched with Et3N. Then the mixture was diluted with water (50 mL) and adjusted to pH = 3 with 1N HCl. It was extracted with DCM (30 mL *3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 3 / 2, v / v) to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-oxocyclohexyl) acetate (2.1 g, 7.4 mmol, yield: 68.5%) as a light yellow oil. MS (ESI) m / z = 308.0 [M+Na] +.

[0189] Step 4: To a solution of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-oxocyclohexyl) acetate (2.1 g, 7.4 mmol) and 2- (difluoromethane) sulfonylpyridine (1.72 g, 8.8 mmol) in DMF (16 mL) was added a solution of t-BuOK (1.49 g, 13.3 mmol) in DMF (4 mL) at -50 ℃ under nitrogen. Then the mixture was stirred at rt for 2 h. It was diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 1 / 1, v / v) to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetate (1.5 g, 4.7 mmol, yield: 63.5%) as a light yellow oil. MS (ESI) m / z = 342.1 [M+Na] +.

[0190] Step 5: To a solution of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetate (400 mg, 1.25 mmol) in THF / water=1: 1 (10 mL) was added LiOH·H2O (79 mg, 1.88 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. Then the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL) . Then the aqueous was adjusted to pH = 3 with 1N HCl. It was extracted with EtOAc (20 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the product (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetic acid (400 mg, crude) as a colorless oil . It was used to next step directly. MS (ESI) m / z = 327.9 [M+Na] +.

[0191] Step 6: To a solution of (2R, 3S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid (4 g, 11.7 mmol) in MeOH (20 mL) was added 3N HCl in MeOH (40 mL, 120 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude methyl (2R, 3S) -2-amino-3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (3.0 g, 11.7 mmol, yield: 100.0%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 256.9 [M+H] +.

[0192] Step 7: To a solution of methyl (2R, 3S) -2-amino-3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (2 g, 7.8 mmol) and DIEA (4.03 g, 31.2 mmol) in DCM (40 mL) was added triphosgene (1.39 g, 4.6 mmol) at 0℃. The mixture was stirred under nitrogen at 0℃ for 10 mins. To this a solution of N-methylcyclopropanamine hydrochloride (2.52 g, 23.3 mmol) in DCM (10 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1h. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with DCM (50 mL *3) . The organic layers were washed with brine (100 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 50%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (1.7 g, 4.8 mmol, yield: 61.54%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z = 353.9 [M+H] +.

[0193] Step 8: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (1.7 g, 4.8 mmol) in EtOAc (30 mL) was added 10%Pd / C (0.51 g, 0.48 mmol) . The reaction mixture was stirred under hydrogen atmosphere at 25℃ for 4 hrs. The mixture was filtered through a pad of celite, concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 60%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.4 g, 4.3 mmol, yield: 89.58%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 323.9 [M+H] +.

[0194] Step 9: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.0 g, 3.1 mmol) , (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetic acid (1.42 g, 4.6 mmol) and HATU (1.77 g, 4.6 mmol) in THF (40 mL) was added DIEA (0.8 g, 6.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 70%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.5 g, 2.5 mmol, yield: 80.65%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 610.8 [M+H] +.

[0195] Step 10: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.5 g, 2.5 mmol) in DCM (15 mL) was added TFA (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was basified with saturated aq. NaHCO3 solution and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.25 g, 2.4 mmol, 96.00 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z = 511.3 [M+H] +.

[0196] Step 11: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1 g, 2 mmol) , 2-ethylpyrazole-3-carboxylic acid (0.42 g, 3 mmol) and HATU (1.14 g, 3 mmol) in DMF (20 mL) stirred was added DIEA (0.52 g, 4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 80%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-et hyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (1.2 g, 1.9 mmol, yield: 95.0%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 633.3 [M+H] +.

[0197] Step 12: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-et hyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (1.2 g, 1.9 mmol) in THF (10 mL) was added a solution of lithium hydroxide monohydrate (160 mg, 0.38 mmol) in water (3 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) , acidified with 1N HCl and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-et hyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (1.05 g, 1.7 mmol, yield: 89.47%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 619.2 [M+H] +.

[0198] Step 13: The mixture of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoro methylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (50 mg, 0.081 mmol) , 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (17 mg, 0.081 mmol) , HATU (34 mg, 0.089 mmol) and DIEA (21 mg, 0.160 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was purified by prep-HPLC (HPLC (Mobile Phase: ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) , 35 / 65-75 / 25) ) to afford the compound 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane -9-carboxylic acid (5.20 mg, 0.006 mmol, 7.9%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.86 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H) , 7.53 -7.45 (m, 1H) , 7.15 -7.06 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.64 -4.51 (m, 3H) , 3.67 -3.55 (m, 1H) , 3.22 -3.00 (m, 3H) , 2.88 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 2.64 -2.47 (m, 3H) , 2.13 -1.74 (m, 8H) , 1.57 -1.44 (m, 2H) , 1.42 -1.34 (m, 7H) , 1.32 -1.14 (m, 7H) , 1.12 -1.06 (m, 4H) , 0.95 -0.87 (m, 3H) , 0.77 -0.68 (m, 2H) , 0.60 -0.48 (m, 1H) . MS (ESI) m / z = 812.5 [M+H] +.

[0199] Example 2: synthesis of

[0200] 6- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohex yl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -6-azaspiro [2.5] octane-1-carboxylic acid

[0201] Step 1: To a solution of 6- (tert-butoxycarbonyl) -6-azaspiro [2.5] octane-1-carboxylic acid (500 mg, 1.96 mmol, 1 eq) in DCM (2 mL) was HCl / dioxane (4N, 0.5 ml) . The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was concentrated to afford 6-azaspiro [2.5] octane-1-carboxylic acid (300 mg, 1.93 mmol, 93.77%yield) as white solid. MS (ESI) m / z = 156.1 [M+H] +

[0202] Step 2: To a solution of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-et hyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (90 mg, 0.16 mmol, 1 eq) , HATU (91.3 mg, 0.24 mmol, 1 eq) and DIEA (62.04 mg, 0.48 mmol, 1eq) in DMF (2 mL) was added 6-azaspiro [2.5] octane-1-carboxylic acid (25 mg, 0.16 mmol, 1 eq) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to give 6- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -6-azasp iro[2.5] octane-1-carboxylic acid (9.8 mg, 0.01 mmol, 8.0%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z = 756.0 [M+H] +

[0203] Step 3: The mixture 6- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1 -ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -6-azaspiro [2.5] octane-1-carboxylic acid was purified by SFC, eluted with (15 30%IPA DEA C5 IG) to give 2a (3.93 mg, 0.01 mmol, 3.2%yield) as a white solid and 2b (4.09mg, 0.01 mmol, 3.3%yield) as a white solid.

[0204] NMR data of 2a:

[0205] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 –11.49 (m, 1H) , 9.90 (d, J = 24.3 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.76 –7.58 (m, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.18 –7.03 (m, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 6.18 –6.09 (m, 1H) , 4.79 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.66 –4.57 (m, 1H) , 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.46 (s, 1H) , 3.23 –3.08 (m, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.06 –1.69 (m, 7H) , 1.44 (s, 2H) , 1.24 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 8H) , 1.15 (d, J = 13.1 Hz, 3H) , 0.88 –0.76 (m, 4H) , 0.62 (s, 2H) . MS (ESI) m / z: 756.0 [M+H] +

[0206] NMR data of 2b:

[0207] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 –11.43 (m, 1H) , 9.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.53 (t, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.79 –7.58 (m, 1H) , 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 –6.95 (m, 4H) , 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.90 –4.75 (m, 1H) , 4.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.47 (d, J = 26.2 Hz, 1H) , 3.27 –2.99 (m, 3H) , 2.73 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 2.36 (d, J = 28.2 Hz, 3H) , 2.07 –1.69 (m, 6H) , 1.46 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.26 –1.02 (m, 9H) , 1.03 –0.69 (m, 6H) , 0.63 (s, 2H) . MS (ESI) m / z: 756.0 [M+H] +

[0208] Example 3: synthesis of

[0209] 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohex yl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid

[0210] Step 1: To a solution of 3- (tert-butoxycarbonyl) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (50 mg, 0.17 mmol, 1 eq) in DCM (5 ml) was added HCl in dioxane (0.13 ml, 0.51 mmol, 4N ) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give 3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (39 mg, 0.17 mmol, 99.9%yield) as a white solid. LC / MS (ESI, m / z) : = 198.1 [M+H] +.

[0211] Step 2: To a solution of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (30 mg, 0.05 mmol) , HATU (26.6mg, 0.07mmol) and DIEA (31.41mg, 0.24mmol) in DMF (1.5 mL) was added 3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (12 mg, 0.05mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%NH4HCO3) to give 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -3-azaspiro [5.5] undecane -9-carboxylic acid (11.4 mg, 0.014 mmol, 28.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 8.50 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.77-7.81 (m, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.03 -7.11 (m, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 6.11 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 4.45 -4.80 (m, 4H) , 3.46 -3.54 (m, 1H) , 2.92-3.21 (m, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 2.38 -2.42 (m, 2H) , 0.88-2.09 (m, 26H) , 0.75 -0.80 (m, 3H) , 0.48-0.63 (m, 3H) . LC / MS (ESI, m / z) : = 798.4 [M +H] +.

[0212] Example 4: synthesis of

[0213] 1- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohex yl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -4-isopropyl piperidine-4-carboxylic acid

[0214] Step 1: To a solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-isopropylpiperidine-4-carboxylic acid (200 g, 0.74 mmol, 1 eq) in DCM (2 mL) was added HCl / dioxane (4M, 0.5 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was concentrated in vacuum to afford 4-isopropylpiperidine-4-carboxylic acid (90 mg, 0.53 mmol, 71.3%yield) as a yellow oil. LC / MS (ESI, m / z) : = 172.2 [M+H] +

[0215] Step 2: To a solution of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoro methylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (50 mg, 0.08 mmol, 1 eq) , HATU (46.2 mg, 0.12 mmol, 1.5 eq) and DIEA (31.41 mg, 0.24 mmol, 3 eq) in DMF (1 mL) was added 4-isopropylpiperidine-4-carboxylic acid (16 mg, 0.08 mmol, 1 eq) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%TFA) to give 1- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -4-isopropylpiperidine-4-carboxylic acid (5.15 mg, 0.01 mmol, 7.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 –12.13 (m, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 8.56 –8.29 (m, 1H) , 7.87 –7.60 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 12.1 Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 6.17 –6.07 (m, 1H) , 4.88 –4.57 (m, 2H) , 4.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.85 (s, 1H) , 3.10 (s, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.35 (dd, J = 39.9, 15.4 Hz, 4H) , 2.06 –1.58 (m, 8H) , 1.31 –1.08 (m, 11H) , 0.80 (d, J =6.8 Hz, 4H) , 0.61 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 6H) , 0.27 (s, 1H) . LC / MS (ESI, m / z) : = 772.0 [M+H] +.

[0216] Example 5: synthesis of

[0217] 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxa mido) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspi ro [5.5] undecane-9-carboxylic acid

[0218] Step 1 : The mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (690 mg, 2.13 mmol) , (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetic acid (580 mg, 2.13 mmol) , HATU (1215 mg, 3.19 mmol) and DIEA (550.6 mg, 4.26 mmol) in THF (40 mL) was stirred at 25℃ overnight. Then concentrated under vacuum to afford the crude, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-50%) to afford the compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fl uorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (670 mg, 1.16 mmol, yield: 54.5 %) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : 577.6 [M+1] +.

[0219] Step 2: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fl uorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (670 mg, 1.16 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added 4N of HCl in dioxane (10 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. It was concentrated under vacuum to afford the compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclo propyl-3-methylureido) butanoate (600 mg, 1.26 mmol, yield: 100 %) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : 477.1 [M+H] +.

[0220] Step 3: The mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (600 mg, 1.26 mmol) , 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (200 mg, 1.45 mmol) , HATU (716 mg, 1.89 mmol) and DIEA (562 mg, 4.35 mmol) in DMF (7 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Then it was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-80%) to afford the compound methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1r,4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (450 mg, 0.75 mmol, yield: 59.7%) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : 599.6 [M+H] +.

[0221] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1r,4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (450 mg, 0.75 mmol) in THF / water = 2: 1 (30 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate (42.6 mg, 1.76 mmol) and the mixture was stirred at room temperature 2 hours. The mixture was adjusted PH to 2 by HCl(1N) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the compound (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1 r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (420 mg, 0.72 mmol, yield: 95.78 %) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : 585.2 [M+H] +.

[0222] Step 5 : To a solution of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1 r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (30.0 mg, 0.051mmol) , HATU (23.27 mg, 0.061mmol) and DIEA (13.18 mg, 0.1 mmol) in DMF (1mL) was added 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (13 mg, 0.061mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to give 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2 - ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] unde cane-9-carboxylic acid (13 mg, 0.02 mmol, 32.6%yield) as solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 8.43 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 13.1, 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.14 –6.96 (m, 3H) , 6.11 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H) , 4.75 (dd, J =14.7, 9.1 Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.48 –4.38 (m, 2H) , 3.53 (s, 1H) , 3.18 –2.89 (m, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 1.74 (dd, J = 32.5, 14.0 Hz, 6H) , 1.43 (s, 1H) , 1.28 –1.21 (m, 7H) , 1.06 (dd, J = 30.5, 9.7 Hz, 10H) , 0.93 –0.77 (m, 8H) , 0.58 (t, J = 27.1 Hz, 3H) . MS (ESI, m / z) : 778.4 [M+H] +

[0223] Example 6: synthesis of

[0224] 3- ( (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane -9-carboxylic acid

[0225] Step 1: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (100 mg, 0.31 mmol) in THF (10 mL) was added (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-cycloheptylacetic acid (252.72 mg, 0.93 mmol) , DIEA (119.70 mg, 0.93 mmol) , HATU (129.29 mg, 0.34 mmol) , The mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water (10 mL) , extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 1 / 1, v / v) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-cycloheptylacetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (80 mg, 0.14 mmol, yield: 44.86%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 576.9 [M+H] +.

[0226] Step 2: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-cycloheptylacetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (80 mg, 0.14 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (2 mL) , The mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The mixture was diluted with water (10 mL) . The mixture was adjusted to pH = 8 with NaHCO3, extracted with ethyl acetate (10 mL *3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford crude product methyl (2R, 3S) -3-(4- ( (S) -2-amino-2-cycloheptylacetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (50 mg, 0.10 mmol, yield: 75.63%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 477.0 [M+H] +.

[0227] Step 3: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2-cycloheptylacetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (220 mg, 0.46 mmol) in DMF (20 mL) was added 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (97.03 mg, 0.69 mmol) , DIEA (178.64 mg, 0.38 mmol) , HATU (192.95 mg, 0.51 mmol) , The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 10, v / v) to afford methyl (2R, 3S) -3-(4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cy clopropyl-3-methylureido) butanoate (260 mg, 0.43 mmol, yield: 94.07%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 599.3 [M+H] +.

[0228] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2-(1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureid o) butanoate (260 mg, 0.43 mmol) in THF (10 mL) was added LiOH (91.12 mg, 2.17 mmol) in water (5 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) . The mixture was adjusted to pH = 3 with 1N HCl, extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford crude product (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophen yl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoic acid (200 mg, 0.34 mmol, yield: 78.77%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 585.3 [M+H] +.

[0229] Step 5 : To a solution of (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophen yl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoic acid (30.0 mg, 0.051mmol) and HATU (23.27 mg, 0.061mmol) in DMF (1mL) was added DIEA (13.18 mg, 0.1 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (13 mg, 0.061mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to give 3- ( (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluoroph enyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (10.61 mg, 0.014mmol, 27.6%yield) as a white solid.

[0230] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.50 –7.47 (m, 1H) , 7.11 (d, J =11.4 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 4.62 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H) , 4.54 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 2H) , 3.58 (s, 1H) , 3.48 (s, 1H) , 3.12 (d, J = 13.0 Hz, 3H) , 2.88 (d, J =2.3 Hz, 3H) , 2.59 (s, 1H) , 2.17 (s, 1H) , 1.79 (d, J = 35.3 Hz, 6H) , 1.62 –1.36 (m, 16H) , 1.13 (dd, J = 37.4, 22.8 Hz, 9H) , 0.93 (s, 3H) , 0.73 (s, 2H) , 0.55 (s, 1H) . LC / MS (ESI, m / z) : 778.5 [M+H] +

[0231] Example 7: synthesis of

[0232] 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-p yrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] un decane-9-carboxylic acid

[0233] Step 1: A mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (900 mg, 2.78 mmol) , (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoic acid (2246 mg, 8.34 mmol) , HATU (3171 mg, 8.34 mmol) and DIEA (1796 mg, 13.90 mmol) in THF (40 mL) was stirred at 50℃ for 16 hours. Then it was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-50%) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl ) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1170 mg, 2.04 mmol, 73.2%yield) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z = 575.8 [M+H] +.

[0234] Step 2: To a solution of (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclo propylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1170 mg, 2.04 mmol) in DCM (5 mL) was added HCl / dioxane (5 mL, 4 M) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to afford the compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-m ethylureido) butanoate (1200 mg, 2.53 mmol, 124.2%yield) as a yellow solid. LC / MS (ESI) m / z = 475.3 [M+H] +.

[0235] Step 3: The mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-m ethylureido) butanoate (100 mg, 0.21 mmol) , 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (44 mg, 0.32 mmol) , HATU (120 mg, 0.32 mmol) and DIEA (54 mg, 0.42 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Then it was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-75%) to afford the compound methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-c arboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoate (54 mg, 0.09 mmol, yield: 43.0%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 597.7 [M+H] +.

[0236] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-c arboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoate (54 mg, 0.09 mmol) in THF / water = 2: 1 (3 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate (12.6 mg, 0.30 mmol) and the mixture was stirred at room temperature 2 hours. The mixture was adjusted PH to 2 by HCl (1N) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the compound (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-c arboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (33 mg, 0.057 mmol, yield: 62.6%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 583.4 [M+H] +.

[0237] Step 5: To a solution of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carb oxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (30.0 mg, 0.051mmol) and HATU (23.27 mg, 0.061mmol) in DMF (1mL) was added DIEA (13.18 mg, 0.1 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (12 mg, 0.061 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 2 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to give 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carb oxylic acid (8.09 mg, 0.01mmol, 20.0%yield) as white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ7.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.11 (t, J = 9.7 Hz, 2H) , 6.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.26 (d, J =5.2 Hz, 1H) , 4.98 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 1H) , 4.62 –4.49 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 2.88 (d, J = 2.1 Hz, 3H) , 2.59 (s, 1H) , 1.81 (s, 2H) , 1.55 –1.35 (m, 9H) , 1.32 –1.08 (m, 9H) , 0.99 –0.71 (m, 9H) , 0.58 –0.26 (m, 8H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 776.5

[0238] Example 8: synthesis of

[0239] 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-car boxamido) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid

[0240] Step 1: To a solution of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (40 mg, 0.068 mmol) , 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (17 mg, 0.082 mmol) , HATU (31 mg, 0.082 mmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (18 mg, 0.140 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was purified by prep-HPLC (HPLC (Mobile Phase: ACN-H2O (0.1%FA) , 35 / 65-75 / 25) ) to afford the compound 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamid o) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (17.40 mg, 0.022 mmol, 32.7%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.87 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.17 –7.04 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H) , 4.61 –4.45 (m, 3H) , 3.61 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.24 –3.00 (m, 3H) , 2.64 –2.51 (m, 1H) , 1.95 –1.74 (m, 7H) , 1.55 –0.86 (m, 30H) , 0.77 –0.68 (m, 2H) , 0.63 –0.44 (m, 1H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 781.8

[0241] Example 9: synthesis of

[0242] 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-py razole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] und ecane-9-carboxylic acid

[0243] Step 1: To a solution of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanoic acid (900 mg, 2.78 mmol) , HATU (1585.6 mg, 4.17 mmol) and DIEA (718.6 mg, 5.56 mmol) in DMF (15 mL) was added methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1070 mg, 3.61 mmol) at room temperature. The mixture solution was stirred for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (560 mg, 0.93 mmol, 33.4%yield) as a green oil. MS (ESI, m / z) : 603.4 [M+H] +

[0244] Step 2: To a mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (560 mg, 0.93mmol) in DCM (2 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 1 ml) . The mixture solution was stirred for 2 hours at room temperature. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was concentrated to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclobutylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-met hylureido) butanoate (530 mg, 1.05 mmol, 113.5%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 503.4 [M+H] +.

[0245] Step 3: To a solution of 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (233.3 mg, 1.67 mmol) , HATU (633.8 mg, 1.67 mmol) and DIEA (286.9 mg, 2.22 mmol) in DMF (15 mL) was added methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclobutylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-met hylureido) butanoate (560 mg, 1.11 mmol) at room temperature. The mixture solution was stirred for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (60 mL *3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-ca rboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoate (530 mg, 0.85 mmol, 76.14%yield) as a yellow oil.

[0246] MS (ESI, m / z) : 625.2 [M+H] +.

[0247] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-ca rboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoate (530 mg, 0.85 mmol) in THF (10 mL) was added LiOH﹒H2O (71 mg, 1.7 mmol) in H2O (2 mL) at room temperature. The mixture solution stirred at room temperature for 4 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with aq. HCl (1M) and adjusted PH = 3. The reaction mixture was added water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4 and concentrated to afford (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-ca rboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (490 mg, 0.80 mmol, 94.6%yield) as a green oil.

[0248] MS (ESI, m / z) : 611.1 [M+H] +.

[0249] Step 5: To a solution of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5 -carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (40 mg, 0.06 mmol) , HATU (29.66 mg, 0.08 mmol) and DIEA (25.2 mg, 0.20 mmol) in DMF (1mL) was added 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (16 mg, 0.07 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to give 3- ( (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5 -carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (14.41 mg, 0.01 mmol, 17.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.88 (dt, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H) , 7.52 –7.46 (m, 1H) , 7.14 –7.05 (m, 2H) , 6.86 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.66 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H) , 4.57 (ddd, J = 12.1, 7.2, 5.5 Hz, 2H) , 3.63 –3.53 (m, 1H) , 3.27 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.18 –3.02 (m, 2H) , 2.88 (d, J = 2.1 Hz, 3H) , 2.63 –2.55 (m, 1H) , 2.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.13 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H) , 2.03 –1.53 (m, 16H) , 1.40 –1.35 (m, 6H) , 1.29 –1.02 (m, 10H) , 0.98 –0.84 (m, 3H) , 0.77 –0.68 (m, 2H) , 0.63 –0.48 (m, 1H) . MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 804.5

[0250] The following compounds were obtained using similar procedures for synthesis of example 1 to example 9 and are shown in Table 1.

[0251] Table 1

[0252] Intermediate A-1: synthesis of (2R, 3S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid

[0253] Step 1: To a solution of 1- (3-fluoro-4-nitrophenyl) ethanone (50 g, 273 mmol) in MeOH (600 mL) was added sodium borohydride (6.2 g, 164 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 1.5 hrs. The reaction was quenched by ice-water (800 mL) , extracted with EA (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) and dried over Na2SO4, then concentrated under vacuum to give 1- (3-fluoro-4-nitrophenyl) ethan-1-ol (49 g, 264.6 mmol, yield: 96.9%) as a brown oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H) , 7.35 –7.27 (m, 2H) , 4.99 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.07 (s, 1H) , 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0254] Step 2: To a solution of 1- (3-fluoro-4-nitrophenyl) ethanol (49 g, 265 mmol) in DCM (600 mL) was added PPh3 (83.28 g, 317.5 mmol) and Tetrabromomethane (105.30 g, 317.5 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hrs. The mixture was concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0～10%) to give 4- (1-bromoethyl) -2-fluoro-1-nitrobenzene (53 g, 213.7 mmol, yield: 80.8%) as pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 -8.02 (m, 1H) , 7.42 -7.32 (m, 2H) , 5.13 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0255] Step 3: The sodium hydroxide (12 g, 301 mmol) was added to the solution of (SP-4-4) - [N- [Phenyl [2- [ [ [ (1R, 2S) -1- (phenylmethyl) -2-pyrrolidinyl-κN] carbonyl] amino-κN] pheny l]methylene] glycinato (2-) -κN, κO] nickel (30 g, 60.2 mmol) in DMF (300 mL) under stirring. Then 4- (1-bromoethyl) -2-fluoro-1-nitrobenzene (20.9 g, 84.2 mmol) dissolved in DMF (30 mL) was added to the solution. The mixture was stirred under nitrogen and the reaction progress was monitored by TLC. The reaction mixture was quenched with ice water (1200 mL) and extracted with ethyl acetate (600 mL *3) . The organic layers were combined and then washed with brine (600 mL *2) , dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: EtOAc / hexanes=0-55%) to afford compound Intermediate A-1A (12 g, 18 mmol, yield: 29.9%) as a dark-red solid. MS (ESI) m / z = 665.2 [M+H] +.

[0256] Step 4-5: To a solution of compound Intermediate A-1A (31 g, 46.6 mmol) in MeOH (300 mL) was added 3 N HCl / MeOH=1: 1 (400 mL) and the mixture was stirred at 70 ℃ for 10 min. The mixture was diluted with water (100 mL) , washed by DCM (400 mL *3) . The water was added Na2CO3 to adjust pH = 10, added THF (500 mL) and Boc2O (108 g, 466 mmol) . The mixture was further stirred at room temperature for 16 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (1000 mL) , washed by water (600 mL *3) . The combined liquid layer was adjusted by 4 M HCl to PH=3, washed by EtOAc (600 mL *3) , the combined organic layer was concentrated to get the crude product (2R, 3S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid (11 g, 32.1 mmol, yield: 68.9%) as a pale yellow solid. MS (ESI) m / z = 365.0 [M+Na] +.

[0257] Intermediate A-2: Synthesis of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanoic acid

[0258] Step 1: To a solution of cyclobutanecarbaldehyde (1500 mg, 17.8 mmol) in THF (50 mL)was added bromo (cyclobutyl) magnesium (42.8 mL, 21.4 mmol, 0.5 M in THF) at 0℃ and the mixture was stirred at 0℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride (100 mL) and extracted with ethyl acetate (60 mL *3) . The organic layers were combined and then washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford compound dicyclobutylmethanol (750 mg, 5.4 mmol, yield: 30.0%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.36 –2.23 (m, 2H) , 1.95 –1.72 (m, 12H) .

[0259] Step 2: To a solution of dicyclobutylmethanol (730 mg, 5.2 mmol) in DCM (20 mL) was added Imidazole (425 mg, 6.2 mmol) and triphenylphosphine dibromide (2637 mg, 6.2 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride (50 mL) and extracted DCM (50 mL *3) . The organic layers were combined and then washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to get crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether) to afford compound (bromomethylene) dicyclobutane (540 mg, 2.7 mmol, crude) as a colorless oil. It was used to next step without further purification.

[0260] Step 3: Powdered sodium hydroxide (381 mg, 9.5 mmol) was added to a solution of NI- (S) -BPB-GLY (950 mg, 1.9 mmol) in DMF (15 mL) under stirring. Then (bromomethylene) dicyclobutane (988 mg, 4.9 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred under nitrogen and the reaction progress was monitored by TLC. The reaction mixture was quenched with ice water (150 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1, v / v) to afford the compound Intermediate A-2A (280 mg, 0.45 mmol, yield: 10.1%) as a sorrel solid. MS (ESI) m / z = 620.2 [M+H] +.

[0261] Step 4: A mixture of compound Intermediate A-2A (280 mg, 0.45 mmol) in 3M HCL / MeOH=1: 1 (15 mL) was stirred at 70℃ for 1 h and concentrated. The residue was diluted with water (10 mL) , washed by DCM (10 mL *2) . The combined liquid layer was added Na2CO3 to adjust PH = 10, added THF (20 mL) and Boc2O (492 mg, 2.26 mmol) . The mixture was further stirred at room temperature for 16 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (50 mL) , washed by water (50 mL *2) . The combined liquid layer was added 4 M HCl to adjusted PH = 3. Then it washed by EtOAc (50 mL *3) , the combined organic layer was concentrated to get product (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanoic acid (65 mg, 0.22 mmol, yield: 48.4%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 320.2 [M+Na] +.

[0262] Intermediate A-3: synthesis of 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid

[0263] Step 1: To a solution of 3- (tert-butoxycarbonyl) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (140 mg, 0.47 mmol) , Cs2CO3 (306.2 mg, 0.94 mmol) in DMF (10 mL) was added Iodomethane (100 mg, 0.71 mmol) was stirred at 25 ℃ overnight. Then concentrated under vacuum to afford the crude, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate / hexane =0-10%) to afford the compound 3- (tert-butyl) 9-methyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (130 mg, 0.42 mmol, 88.9%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 297.2 [M+41-55] +.

[0264] Step 2 : To a solution of compound 3- (tert-butyl) 9-methyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (130 mg, 0.42 mmol) in THF (10 mL) and HMPA (1 ml) was added LDA (0.42 mL, 0.84 mmol, 2 M) under N2 at -78℃. The mixture was stirred at -78℃under N2 for 1 hours. Iodomethane (120 mg, 0.84 mmol) was added into the mixture at -78℃ and stirred at 25℃ for 15 hours. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with ethyl acetate (30 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate / hexane = 0-14%) to give 3- (tert-butyl) 9-methyl 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (280 mg, 0.94 mmol, 88.9%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 311.2 [M-55+41] +.

[0265] Step 3 : To a solution of 3- (tert-butyl) 9-methyl 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (110 mg, 0.35 mmol) in THF / water = 2: 1 (6 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate (29 mg, 0.70 mmol) and the mixture was stirred at room temperature 2 hours. TLC showed the reaction was completed. Then hydrochloric acid solution (4 mL, 4M in dioxane) was added to the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to afford 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (90 mg, 0.43 mmol, 100.0%yield) as a brown solid. The product was used into the next step without further purification.

[0266] MS (ESI) m / z = 212.1 [M+H] +.

[0267] Intermediate A-4: Synthesis of methyl 2-methyl-7-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate

[0268] Step 1: To a solution of 7- (tert-butoxycarbonyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylic acid (2000 mg, 7.43 mmol) , Cs2CO3 (7263 mg, 22.29 mmol) in DMF (40 mL) was added Iodomethane (2109 mg, 14.86 mmol) was stirred at 25 ℃ for 16 hours. Then concentrated under vacuum. The resulting residue was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-10%) to afford 7- (tert-butyl) 2-methyl 7-azaspiro [3.5] nonane-2, 7-dicarboxylate (2100 mg, 7.42 mmol, yield: 99.8%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 184.1 [M-99] +.

[0269] Step 2: To a solution of 7- (tert-butyl) 2-methyl 7-azaspiro [3.5] nonane-2, 7-dicarboxylate (300 mg, 1.06 mmol) in THF (10 mL) was added LDA (1.1 mL, 2.20 mmol, 2 M) under N2 at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 1 hour. Iodomethane (301 mg, 2.12 mmol) was added into the mixture at -78℃ and stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was quenched with H2O (50 mL) , extracted with ethyl acetate (100 mL X 2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-14%) to give 7- (tert-butyl) 2-methyl 2-methyl-7-azaspiro [3.5] nonane-2, 7-dicarboxylate (280 mg, 0.94 mmol, yield: 88.9%) , as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 239.2 [M-100+42] +.

[0270] Step 3 : To a solution of 7- (tert-butyl) 2-methyl 2-methyl-7-azaspiro [3.5] nonane-2, 7-dicarboxylate (280 mg, 0.94 mmol) in DCM (2 mL) was added hydrochloric acid solution (2 mL, 4M in dioxane) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to afford methyl 2-methyl-7-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (210 mg, 1.07 mmol, yield: 113.1%) as a white solid. The product was used for the next step without further purification. MS (ESI) m / z = 198.5 [M+H] +.

[0271] Intermediate A-5: Synthesis of methyl 2-methyl-7-azaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate

[0272] Step 1: To a solution of compound 1, 1-dibromo-2, 2-bis (chloromethyl) cyclopropane (5.0 g, 16.85 mmol) in Et2O (20 mL) was added LiMe (37.1 mL, 37.10 mmol, 1 M in Et2O) under N2 at -78℃. The mixture was stirred at 0℃ under N2 for 1 hours. The mixture was used into the next step without further purification.

[0273] Step 2: To a solution of compound ethyl 1-benzylpiperidine-4-carboxylate (6.0 g, 24.26 mmol) in THF (60 mL) was added LDA (24.3 mL, 48.52 mmol, 2 M) at -78℃ under N2. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 1 hours. Tricyclo [1.1.1.01, 3] pentane (50 mL in Et2O, 14.78 mmol) was added into the mixture at -78℃ and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was quenched with H2O (200 mL) , extracted with ethyl acetate (100 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude product, which was purified by flash (elution gradient: Acetonitrile  / water (0.5%TFA) , 0-40%) to give ethyl 1-benzyl-4- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) piperidine-4-carboxylate (1.4 g, 4.47 mmol, 18.41%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 314.6 [M+1] +.

[0274] Step 3: To a solution of ethyl 1-benzyl-4-cyclohexylpiperidine-4-carboxylate (1350 mg, 4.31 mmol) in DCM (20 mL) was added BBr3 (10 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched by ice water and was added NaOH solution (15%) till the pH=10, extracted with DCM (100 mL *2) . Then the aqueous phase was added with 1.0 M HCl solution till the pH=1 and extracted with DCM (100 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford 1-benzyl-4- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) piperidine-4-carboxylic acid (1100 mg, 3.85 mmol, 89.5%yield) as a white solid. The product was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z = 286.5 [M+H] +.

[0275] Step 4: To a solution of 1-benzyl-4- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) piperidine-4-carboxylic acid (1100 mg, 3.85 mmol) in EtOH (250 mL) was added Palladium Carbon (500 mg, 10 %) and AcOH (1 drop) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hours. The mixture was filtered and concentrated under vacuum to afford 4- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) piperidine-4-carboxylic acid (740 mg, 3.79 mmol, yield: 98.3%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 196.1 [M+H] +.

[0276] Intermediate A-6: Synthesis of 4-cyclopentylpiperidine-4-carboxylic acid

[0277] Step 1: To a solution of compound ethyl 1-benzylpiperidine-4-carboxylate (1000 mg, 4.04 mmol) in THF (15 mL) was added LDA (4.1 mL, 8.08 mmol, 2 M) under N2 at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 1 hours. Iodocyclopentane (1584 mg, 8.08 mmol) was added into the mixture at -78℃ and stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was quenched with H2O (100 mL) , extracted with ethyl acetate (100 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-50%) to give ethyl 1-benzyl-4-cyclopentylpiperidine-4-carboxylate (1100 mg, 3.49 mmol, 86.4%yield) as a yellow oil.

[0278] MS (ESI) m / z = 316.6 [M+1] +.

[0279] Step 2: To a solution of ethyl 1-benzyl-4-cyclopentylpiperidine-4-carboxylate (500 mg, 1.59 mmol) in DCE (10 mL) was added BBr3 (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched by ice water and was added NaOH solution (15%) till the pH=10, extracted with DCM (100 ml *2) . Then the aqueous phase was added with 1.0 M HCl solution till the pH=1 and extracted with DCM (100 ml *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford 1-benzyl-4-cyclopentylpiperidine-4-carboxylic acid (250 mg, 0.87 mmol, 54.8%yield) as a white solid. The product was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z =288.4 [M+H] +.

[0280] Step 3: To a solution of 1-benzyl-4-cyclopentylpiperidine-4-carboxylic acid (250 mg, 0.87 mmol) in EtOH (50 mL) was added Palladium Carbon (100 mg, 10 %) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered and concentrated under vacuum to afford 4-cyclopentylpiperidine-4-carboxylic acid (150 mg, 0.76 mmol, yield: 87.4%) as a white solid.

[0281] MS (ESI) m / z = 198.1 [M+H] +.

[0282] Intermediate A-7: Synthesis of 4-cyclohexylpiperidine-4-carboxylic acid

[0283] Step 1: To a solution of compound ethyl 1-benzylpiperidine-4-carboxylate (3.0 g, 12.13mmol) in THF (50 mL) was added LDA (3.0 mL, 24.26 mmol, 2 M) at -78℃ under N2. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 1 hour. Iodocyclohexane (5.1 g, 24.26 mmol) was added into the mixture at -78℃ and the mixture stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was quenched with H2O (200 mL) , extracted with ethyl acetate (100 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-50%) to give ethyl 1-benzyl-4-cyclohexylpiperidine-4-carboxylate (1.1 g, 3.34 mmol, 27.5%yield) as a yellow oil.

[0284] MS (ESI) m / z = 330.7 [M+1] +.

[0285] Step 2: To a solution of ethyl 1-benzyl-4-cyclohexylpiperidine-4-carboxylate (1000 mg, 3.04 mmol) in DCM (20 mL) was added BBr3 (10 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was quenched by ice water and was added NaOH solution (15%) till the pH=10, extracted with DCM (100 ml *2) . Then the aqueous phase was added with 1.0 M HCl solution till the pH=1 and extracted with DCM (100 ml *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford 1-benzyl-4-cyclohexylpiperidine-4-carboxylic acid (360 mg, 1.19 mmol, 39.4%yield) as a white solid. The product was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z =302.5 [M+H] +.

[0286] Step 3: To a solution of 1-benzyl-4-cyclohexylpiperidine-4-carboxylic acid (360 mg, 1.19 mmol) in EtOH (50 mL) was added Palladium Carbon (150 mg, 10 %) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hours. The mixture was filtered and concentrated under vacuum to afford 4-cyclohexylpiperidine-4-carboxylic acid (260 mg, 1.23 mmol, yield: 103.0%) as a white solid.

[0287] MS (ESI) m / z = 212.2 [M+H] +.

[0288] Intermediate A-8: Synthesis of 4-cyclohexylpiperidine-4-carboxylic acid

[0289] Step 1: To the mixture of 3-methylbut-2-en-1-ol (2.82 g, 32.71mmol) in dichloromethane (40 mL) was added 1- [ (tert-butoxy) carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid (5.0 g, 21.81 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (109.0 mg, 0.89 mmol) and 3- (ethyliminomethy lideneamino) -N, N-dimethylpropan-1-amine (8.4 g, 43.62 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was diluted with EtOAc. The mixture was washed successively with 0.5 M HCl, 1 M NaOH, H2O and brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in Hexane, v / v) to afford 1- (tert-butyl) 4- (3-methylbut-2-en-1-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (5.2 g, 17.48 mmol, 80.15 %yield ) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.42 –5.21 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.01 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 2H) , 2.88 –2.75 (m, 2H) , 2.53 –2.34 (m, 1H) , 1.87 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 2H) , 1.65 –1.56 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

[0290] Step 2: To a solution of LDA (2M in THF) (3.73 mL, 7.46 mmol) in THF (15 mL) at -78℃was added 1- (tert-butyl) 4- (3-methylbut-2-en-1-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (2.02 g, 6.78 mmol) in THF (3.0 mL) followed 30 min later by TMSCl (0.95 mL , 7.46 mmol) . Resultant solution was allowed to warm to room temperature and heated at reflux for 24 hr. After cooling to room temperature, 2M HCl (5 mL) was added and stirring continued for 5 min. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product which was triturated with PE to give 1- [(tert-butoxy) carbonyl] -4- (2-methylbut-3-en-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (1.7 g, 5.72 mmol, 84.2%yield ) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H) , 5.17 –4.83 (m, 2H) , 4.07 (d, J = 13.9 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 12.5 Hz, 2H) , 2.06 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 1.53 –1.38 (m, 11H) , 1.07 (s, 6H) .

[0291] Step 3 : To a mixture of 1- [(tert-butoxy) carbonyl] -4- (2-methylbut-3-en-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (1.7 g, 5.72 mmol) in methanol (50 mL) was added Pd / C (200 mg) . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours under H2. The mixture was filtered through a pad of Celite. The filtrate was concentrated under vacuum to give 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-pentyl) piperidine-4-carboxylic acid (1.7 g, 5.68 mmol, 99.33%yield) as a white solid.

[0292] MS (ESI) m / z = 198.1 [M-H-100] +.

[0293] Step 4: To a mixture of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-pentyl) piperidine-4-carboxylic acid (503 mg, 1.68 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added 4 M hydrogen chloride / dioxane (2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated and triturated with Et2O to give 4- (tert-pentyl) piperidine-4-carboxylic acid (400 mg, 2.0 mmol, 100 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z = 200.2 [M+H] +.

[0294] Intermediate A-9: 4- (1-methylcyclopentyl) piperidine-4-carboxylic acid

[0295] Step 1: To a mixture of 3-methylcyclopent-2-en-1-one (4300 mg, 44.73 mmol) and CeriuMChloride Heptahydrate (4166 mg, 11.18 mmol) in methanol (100 mL) was added NaBH4 (1269 mg, 33.55 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 10 minutes. The reaction mixture was quenched by water and was added 1.0 M HCl solution till the pH=4, extracted with DCM (1000 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford 3-methylcyclopent-2-en-1-ol (4300 mg, 43.88 mmol, 98.0%yield) as a colorless oil. The product was used into the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 2.50 –2.38 (m, 1H) , 2.34 –2.23 (m, 1H) , 2.21 –2.09 (m, 1H) , 1.79 –1.71 (m, 4H) .

[0296] Step 2 : To a mixture of 3-methylcyclopent-2-en-1-ol (600 mg, 6.11 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid (1400 mg, 6.11 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (75 mg, 0.61mmol) , 3- (ethyliminomethylideneamino) -N, N-dimethylpropan-1-amine (1757 mg, 9.17 mmol) and DIEA (2.0 mL, 12.22 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with EA. The mixture was washed successively with 0.5 M HCl, 1 M NaOH, H2O and brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in Hexane, v / v) to afford 1- (tert-butyl) 4- (3-methylcyclopent-2-en-1-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (560 mg, 1.81 mmol, 29.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.45 –5.40 (m, 1H) , 4.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 2.82 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.53 –2.28 (m, 3H) , 2.25 –2.12 (m, 1H) , 1.91 –1.74 (m, 6H) , 1.67 –1.53 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

[0297] Step 3: To a mixture of LDA (0.46 mL, 0.92 mmol, 2 M) in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) was added 1- (tert-butyl) 4- (3-methylcyclopent-2-en-1-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (260 mg, 0.84 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) dropwise at -78℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hour followed by the addition of chlorotrimethylsilane (100 mg, 0.92 mmol) . Then the mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, quenched with 1 N HCl (2 mL) and stirred for 5 min. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (30 mL X 3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 25%EtOAc in Hexane, v / v, Wet loading) to afford 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (1-methylcyclopent-2-en-1-yl) piperidine-4-carboxylic acid (70 mg, 0.23 mmol, 26.9%yield ) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z = 210.1 [M-99] +.

[0298] Step 4 : To a mixture of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (1-methylcyclopent-2-en-1-yl) piperidine-4-carboxylic acid (70 mg, 0.23 mmol) in methanol (50 mL) was added Pd / C (40 mg) and AcOH (1 drop) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hours under H2. The mixture was filtrated and concentrated under vacuum to afford 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (1-methylcyclopentyl) piperidine-4-carboxylic acid (60 mg, 0.19 mmol, 85.2%yield) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z = 310.3 [M-H] +.

[0299] Step 5 : To a mixture of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (1-methylcyclopentyl) piperidine-4-carboxylic acid (60 mg, 0.19 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added 4 M hydrogen chloride / dioxane (2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated to afford 4- (1-methylcyclopentyl) piperidine-4-carboxylic acid (50 mg, 0.24 mmol, 122.8%yield) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z = 212.0 [M+H] +.

[0300] Intermediate A-10: 4- (1-methylcyclopentyl) piperidine-4-carboxylic acid

[0301] Step 1 : To a mixture of 3-methylcyclohex-2-en-1-ol (900 mg, 8.02 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added 1- [ (tert-butoxy) carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid (1.8 g, 8.02 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (49.0 mg, 0.40mmol) and 3- (ethyliminomethylideneamino) -N, N-dimethyl propan-1-amine (2.5 g, 16.04 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was diluted with EA. The mixture was washed successively with 0.5 M HCl, 1 M NaOH, H2O and brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in Hexane, v / v) to afford 1-tert-butyl 4- (3-methylcyclohex-2-en-1-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (1.4 g, 4.3 mmol, 54%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 2.82 (s, 2H) , 2.46 (dt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H) , 2.01 –1.54 (m, 11H) , 1.46 –1.29 (m, 11H) .

[0302] Step 2: To a mixture of LDA (2 M, 2.38 mL) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was added 1-tert-butyl 4- (3-methylcyclohex-2-en-1-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (1.4 g, 4.33 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) dropwise at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min followed by the addition of chlorotrimethylsilane (517.45 mg, 4.76 mmol) . The mixture was then allowed to warm up to room temperature and stirred at 70 ℃ for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature, quenched with 2 N HCl (5 mL) and stirred for 5 min. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EA (30 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL *3) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 20 to 40%EtOAc in Hexane, v / v) to afford the crude product which was triturated with PE to give 1- [(tert-butoxy) carbonyl] -4- (1-methylcyclohex-2-en-1-yl) piperidine-4-carboxylic acid (550mg, 1.7 mmol, 39.3%yield ) as a white solid. MS (ESI) m / z = 322.0 [M-H] +.

[0303] Step 3 : To a mixture of 1- [(tert-butoxy) carbonyl] -4- (1-methylcyclohex-2-en-1-yl) piperidine-4-carboxylic acid (300 mg, 0.93 mmol) in methanol (5 mL) was added Pd / C (30 mg) . The mixture was stirred at room temperature under H2 for 12 hours. The mixture was filtered through a pad of Celite. The filtrate was concentrated under vacuum to give 1- [(tert-butoxy) carbonyl] -4- (1-methylcyclohexyl) piperidine-4-carboxylic acid (280 mg, 0.86 mmol, 92.8%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z = 324.1 [M-H] +.

[0304] Step 4 : To a mixture of 1- [(tert-butoxy) carbonyl] -4- (1-methylcyclohexyl) piperidine-4-carboxylic acid (280 mg, 0.86 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added 4 M hydrogen chloride / dioxane (3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated and triturated with Et2O to give 4- (1-methylcyclohexyl) piperidine-4-carboxylic acid (210 mg, 0.81 mmol, 93.2 %yield) as a white solid. MS (ESI) m / z = 226.5 [M+H] +.

[0305] Intermediate A-11: 4- (2, 3-dimethylbutan-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid

[0306] Step 1: A mixture of ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) propanoate (9.6 g, 40.30 mmol) in drytetrahydrofuran (30 mL) was cooled to -76℃ under N2, then 2.5M solution of butyllithium (2.4 g, 38.28 mmol) was added dropwise slowly with stirring. Colorless solid precipitated and the reaction mixture was left to warm to 0℃. Propan-2-one (4.6 g, 80.60 mmol) was added dropwise to the reaction mixture and stirred at room temperature for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The solution was diluted with 3%aqueous sulfuric acid (20 mL *2) , the organic layer was separated, washed with water (20 mL *2) , 6%aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The resulting mixture was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 10: 1) to afford to afford ethyl 2, 3-dimethylbut-2-enoate (1.8 g, 12.60 mmol, 31.4 %yield) as a colorless oil. MS (ESI, m / z) = 142.2 [M+H] +.

[0307] Step 2: A mixture of ethyl 2, 3-dimethylbut-2-enoate (1.8 g, 12.66 mmol) in dry tetrahydrofuran (25 mL) was cooled to 0℃, then 1M solution of LiAlH4 (960 mg, 25.32 mmol) was added dropwise slowly with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction solution was quenched with an aqueous solution of equal volume of LAH under low temperature, then an equal volume of 15%NaOH, water was added dropwise, dried with Na2SO4 and filtered. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give 2, 3-dimethylbut-2-en-1-ol (625 mg, 6.25 mmol, 49.6 %yield) as a colorless oil which was used directly in the next step of the reaction. MS (ESI, m / z) = 100.1 [M+H] +.

[0308] Step 3: To a mixture of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid (1.0 g, 4.36 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added 2, 3-dimethylbut-2-en-1-ol (625 mg, 6.25 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (21 mg, 0.18 mmol) and 3- (ethyliminomethy lideneamino) -N, N-dimethylpropan-1-amine (1.6 g, 8.72 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. LCMS indicated completion of reaction. The mixture was diluted with EtOAc. The mixture was washed successively with 0.5 M HCl, 1 M NaOH, H2O and brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE  / EA = 5: 1) to afford 1- (tert-butyl) 4- (2, 3-dimethylbut-2-en-1-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (550 mg, 1.76 mmol, 40.4 %yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.09 –3.93 (m, 2H) , 2.93 –2.75 (m, 2H) , 2.46 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H) , 1.88 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 2H) , 1.77 –1.57 (m, 11H) , 1.46 (s, 9H) , 1.27 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H) , 0.95 –0.80 (m, 1H) .

[0309] MS (ESI, m / z) = 311.4 [M+H] +.

[0310] Step 4: To a solution of LDA (2M in THF) (0.97 mL, 1.95 mmol) in THF (7 mL) at -78℃was added 1- (tert-butyl) 4- (2, 3-dimethylbut-2-en-1-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (550 mg, 1.77 mmol) in THF (3 mL) followed 30 min later by TMSCl (0.25 mL, 1.95 mmol) . The resultant solution was allowed to warm to room temp and stirred at reflux for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. After cooling to room temp, 2M HCl (2 mL) was added and stirring continued for 5 min. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (10 mL *3) .The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The crude product which was triturated with PE to give 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2, 3-dimethylbut-3-en-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (266 mg, 0.85 mmol, 48.4%yield ) as a white solid.

[0311] MS (ESI, m / z) = 311.4 [M+H] +.

[0312] Step 5 : To a mixture of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2, 3-dimethylbut-3-en-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (266 mg, 0.85 mmol) in methanol (30 mL) was added Pd / C (30 mg) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hours under H2. The mixture was filtered through a pad of Celite. The filtrate was concentrated under vacuum to give 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2, 3-dimethylbutan-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (150 mg, 0.48 mmol, 55.5%yield) as a white solid.

[0313] MS (ESI, m / z) = 313.4 [M+H] +.

[0314] Step 6 : To a mixture of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2, 3-dimethylbutan-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (150 mg, 0.48 mmol) in dichloromethane (8 mL) was added 4 M hydrogen chloride / dioxane (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated to give 4- (2, 3-dimethylbutan-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid (100 mg, 0.46 mmol, 98.0 %yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) = 213.4 [M+H] +.

[0315] Intermediate A-12: methyl 4- (trifluoromethyl) piperidine-4-carboxylate hydrochloride

[0316] Step 1: To a solution of 1- (tert-butyl) 4-methyl piperidine-1, 4-dicarboxylate (1.3 g, 5.32mmol) in THF (200 mL) was added LDA (5.3 mL, 10.6 mmol) under N2 at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 1 hrs. 5- (trifluoromethyl) -5H-dibenzo [b, d] thiophen-5-ium trifluoromethanesulfonate (4.3 g, 10.6 mmol) was added into the mixture at -78℃ and stirred at rt for 15hrs. The mixture was quenched with H2O (50 mL) , extracted with ethyl acetate (100 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 5 / 1, v / v) to give 1- (tert-butyl) 4-methyl 4- (trifluoromethyl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (460 mg, 1.48 mmol, yield: 27.7%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 256.1 [M-56] +.

[0317] Step 2: To a solution of 1- (tert-butyl) 4-methyl 4- (trifluoromethyl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (180 mg, 0.58 mmol) in DCM (2 mL) was added hydrochloric acid solution (2 mL, 4M in dioxane) . The mixture was stirred at room temperature for 2hrs. The mixture was concentrated under vacuum to afford methyl 4- (trifluoromethyl) piperidine-4-carboxylate HCl salt (115 mg, 0.47 mmol, yield: 80.4%) as a yellow oil. The product was used into the next step without further purification. MS (ESI) m / z =212.1 [M+H] +.

[0318] Intermediate A-13: ethyl 2- ( (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) oxy) acetate

[0319] Step 1: To a solution of NaH (264 mg, 6.59 mmol) in DMF (20 mL) was added benzyl 4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (1 g, 3.30 mmol) under N2 at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 1hr. ethyl 2-bromoacetate (1.1 g, 6.59 mmol) was added into the mixture and stirred at room temperature for 15hrs. The mixture was quenched with water (40 mL) , extracted with ethyl acetate (50 mL *2) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 5 / 1, v / v) to give benzyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (920 mg, 2.36 mmol, yield: 71.7%) , as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 390.2 [M+H] +.

[0320] Step 2: To a solution of benzyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (920 mg, 2.36 mmol) in MeOH (15 mL) was added 10%Pd / C (200 mg) . The mixture was stirred at room temperature under H2 for 4hrs. The mixture was filtered and concentrated under vacuum to give ethyl 2- ( (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) oxy) acetate (560 mg, 2.20 mmol, yield: 92.9%) , as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 256.1 [M+H] +.

[0321] Intermediate A-14: 9- (methyl-d3) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid

[0322] Step 1: To a mixture of 3-tert-butyl 9-methyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (200 mg, 0.64 mmol) and hexamethylphosphoric triamide (114 mg, 0.64 mmol ) in THF (10 mL) was added lithium, di (propan-2-yl) azanide (171 mg, 1.60 mmol) was stirred for 1 hour at -78 ℃ under N2. Then trideuterio (iodo) methane (230 mg, 1.60 mmol) was added to the mixture was stirrred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was diluted with EtOAc (200 mL) . The resulting mixture was extracted with water (100 mL *3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution gradient: 0 to 14%EtOAc in PE) to afford 3-tert-butyl 9-methyl 9- (methyl-d3) -3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (180 mg, 0.55 mmol, 85.7%yield) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+H-56] + = 273.2

[0323] Step 2 : To a solution of 3-tert-butyl 9-methyl 9- (methyl-d3) -3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (180 mg, 0.55 mmol) in methanol (3 mL) was added sodium hydroxide (66 mg, 1.65 mmol) , the mixture was stirred at 70 ℃ for 3 hours. LCMS indicated completion of reaction. The solution extracted with EtOAc (30 mL) , the water layer was adjust PH=3-4, extracted with DCM / MeOH = 10: 1 (30 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 3- (tert-butoxycarbonyl) -9- (methyl-d3) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (160 mg , 0.51 mmol, 92.5%yield) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : [M+H-56] + = 259.2

[0324] Step 3 : To a mixture of 3- (tert-butoxycarbonyl) -9- (methyl-d3) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (160 mg, 0.51 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added 4 M hydrogen chloride / 1, 4-dioxane (1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuum to give 9- (methyl-d3) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (100 mg, 0.47 mmol, 91.7%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 215.3

[0325] Intermediate A-15: 9-ethyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid

[0326] Step 1: To a solution of 3- (tert-butyl) 9-methyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (220 mg, 0.71 mmol) and HMPA (127 mg, 0.71 mmol) in THF (20 mL) were added LDA (0.89 mL, 1.77 mmol, 2 M) under N2 at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 1 hours. iodoethane (277 mg, 1.77 mmol) was added into the mixture at -78℃ and stirred at 25℃ for 15 hours. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with ethyl acetate (30 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-14%) to give 3- (tert-butyl) 9-methyl 9-ethyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (206 mg, 0.61 mmol, 85.9%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 325.2 [M-55+41] +.

[0327] Step 2 : To a solution of 3- (tert-butyl) 9-methyl 9-ethyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (206 mg, 0.61 mmol) in MeOH / water = 2: 1 (6 mL) was added sodium hydroxide (73 mg, 1.83 mmol) and the mixture was stirred at 80℃ for 48 hours. 5 mL of water was added. Remover MeOH by concentrated in vacuum. Extracted with EtOAc (5 mL *2) . The aqueous layers was adjust PH = 1-2 by HCl (1 N) . Extracted with DCM / MeOH = 10: 1 (10 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford 3- (tert-butoxycarbonyl) -9-ethyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (200 mg, 0.61 mmol, 99.9%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 311.1 [M-55+41] +.

[0328] Step 3 : To a solution of 3- (tert-butoxycarbonyl) -9-ethyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (200 mg, 0.61 mmol) in DCM (4 mL) was added hydrochloric acid solution (4 mL, 4M in dioxane) . The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuum to afford 9-ethyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (150 mg, 0.67 mmol, 100%yield) as an off-white solid. MS (ESI) m / z = 226.1 [M+H] +.

[0329] Intermediate A-16 : (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-(ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid

[0330] Step 1: To a mixture of 1- (ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid (59 mg, 0.30 mmol) and HATU (114 mg, 0.30 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was added DIEA (77 mg, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 30 min. Then methyl (2R, 3S) -3- (4- [ (2S) -2-amino-2- (4- (difluoromethylidene) cyclohexyl) acetamido] -3-fluorophenyl) -2- [ (cyc lopropyl (methyl) carbamoyl) amino] butanoate (100 mg, 0.20 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 3 hours under N2. The resulting mixture was diluted with EtOAc (20 mL) . The resulting mixture was extracted with water (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution gradient: 0 to 80%EtOAc in PE) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1- (ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (80 mg, 0.12 mmol, 64.5%yield) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 638.6

[0331] Step 2: To the solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1- (et hyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (80 mg, 0.12mmol) in THF (2 mL) and water (2 mL) was added Lithium hydroxide hydrate (6 mg, 0.13 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour under N2. The solution was adjusted pH to 3 by HCl (1N) , then was diluted with EtOAc (10 mL) . The resulting mixture was extracted with H2O (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2 - (1- (ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (50 mg, 0.08 mmol, 64.1%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 624.6

[0332] Intermediate A-17 : methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate

[0333] Step 1: To a solution of tert-butyl cyclopropylamino formate (2 g, 12.6 mmol) , NaH (0.76 g,18.9 mmol) in THF (20 mL) stirred at 0℃ for 10 mins was added a solution of iodomethane-d3 (2.74 g, 18.9 mmol) in THF (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL *3) . The organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford tert-butyl cyclopropyl (methyl-d3) carbamate (1.2 g, 6.8 mmol, yield: 53.97%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 175.0 [M+H] +.

[0334] Step 2: To a solution of tert-butyl cyclopropyl (methyl-d3) carbamate (1.2 g, 6.8 mmol) in EtOAc (10 mL) was added a solution of 4N HCl in dioxane (10 mL, 40 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford N- (methyl-d3) cyclopropanamine hydrochloride (0.5 g, 6.7 mmol, yield: 97.1%) as yellow gum. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 2H) , 2.66 –2.63 (m, 1H) , 0.85 –0.83 (m, 2H) , 0.73 –0.70 (m, 2H) .

[0335] Step 3: To a solution of methyl (2R, 3S) -2-amino-3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (100 mg, 0.39 mmol) and DIEA (100 mg, 0.78 mmol) in DCM (10 mL) was added triphosgene (86 mg, 0.31 mmol) at 0℃. The mixture was stirred under nitrogen at 0℃ for 10 mins. To this a solution of N- (methyl-d3) cyclopropanamine hydrochloride (80 mg, 0.78 mmol) in DCM (2 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL *3) . The organic layers were washed with brine (20 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 50%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (110 mg, 0.31 mmol, yield: 79.5%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z = 356.9 [M+H] +.

[0336] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (110 mg, 0.31 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 10%Pd / C (65 mg, 0.06 mmol) . The reaction mixture was stirred under hydrogen atmosphere at 25℃for 3 hrs. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 60%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate (80 mg, 0.245 mmol, yield: 79.4%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 326.9 [M+H] +.

[0337] Intermediate A-18 : (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid

[0338] Step 1: To a solution of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene)cyclohexyl) acetic acid (560.57 mg, 1.84 mmol) , HATU (872.63 mg, 2.29 mmol) and DIEA (593.2 mg, 4.59 mmol) in DMF (15 mL) was added methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate (500 mg, 1.53 mmol) at room temperature. The mixture solution was stirred for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate (520 mg, 0.85 mmol, 55.31%yield) as a colorless oil. MS (ESI, m / z) : [M+Na] + = 636.5

[0339] Step 2: To a mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fl uorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate (520 mg, 0.85 mmol) in DCM (2 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 1 ml) . The mixture solution was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was concentrated to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (530 mg, 1.03 mmol, 121.8%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 514.4

[0340] Step 3: To a solution of 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (169.85 mg, 1.21 mmol) , HATU (576.05 mg, 1.52 mmol) and DIEA (391.60 mg, 3.03 mmol) in DMF (15 mL) was added methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (530 mg, 1.01 mmol) at room temperature. The mixture solution was stirred for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (340 mg, 0.53 mmol, 52.8%yield) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 636.5

[0341] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (340 mg, 0.53 mmol) in THF (10 mL) was added LiOH (44 mg, 1.06 mmol) in H2O (2 mL) at room temperature. The mixture solution stirred at room temperature for 4 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with aq. HCl (1M) and adjusted PH= 3. The reaction mixture was added water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4 and concentrated to (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (300 mg, 0.48 mmol, 90.2%yield) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 622.3

[0342] The following Intermediates were synthesized using the same procedure:

[0343] Intermediate A-22: 9-isopropyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid

[0344] Step 1: To a solution of 3- (tert-butyl) 9-methyl 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (250 mg, 0.80 mmol) and HMPA (287 mg, 1.6 mmol) in THF (20 mL) were added LDA (1.6 mL, 3.2 mmol, 2 M) under N2 at -78℃. The mixture was stirred at -78℃ under N2 for 1 hours. 2-iodopropane (544 mg, 3.2 mmol) was added into the mixture at -78℃ and stirred at 25℃ for 15 hours. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with ethyl acetate (30 mL *2) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-14%) to give 3- (tert-butyl) 9-methyl 9-isopropyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (200 mg, 0.57 mmol, 70.7 %yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 339.4 [M-55+41] +.

[0345] Step 2 : To a solution of 3- (tert-butyl) 9-methyl 9-isopropyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (70 mg, 0.2 mmol, ) in DCM (4mL) was added BBr3 (0.4 mL, 0.8 mmol, 2N in DCM) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 4 hours. H2O (4 mL) was added, extracted with DCM (2 mL) , The aqueous phase was concentrated in vacuum to get 9-isopropyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (100 mg, crude) as a yellow solid, which used for the next step without purification. MS (ESI) m / z = 240.1 [M+H] +.

[0346] Intermediate A-23: 2-methoxyethyl 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0347] Step 1 : To a mixture of 3- (tert-butoxycarbonyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (100 mg, 0.32 mmol) in DMF (5 mL) was added Cs2CO3 (31 mg, 0.96 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 30 min, then 1-bromo-2-methoxyethane (53 mg, 0.38 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water (20 mL) , then extracted with EtOAc (60 mL *3) . The organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in Hexane, v / v) to afford 3- (tert-butyl) 9- (2-methoxyethyl) 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (100 mg, 0.27 mmol, 84.28%yield) as a colorless oil.

[0348] Step 2 : To a solution of 3- (tert-butyl) 9- (2-methoxyethyl) 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (100 g, 0.27 mmol) in DCM (5 mL) was added HCl (in dioxane, 2.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to give 2-methoxyethyl 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (60 mg, 0.22 mmol, 82.3%yield) as a white solid.

[0349] Intermediate A-24 : (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) methyl 3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0350] Step 1: To a mixture of 3- (tert-butoxycarbonyl) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (50 mg, 0.17mmol) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 30 min, then 4- (bromomethyl) -5-methyl-1, 3-dioxol-2-one (39 mg, 0.20 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water (20 mL) , then extracted with EtOAc (60 mL *3) . The organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in Hexane, v / v) to afford 3- (tert-butyl) 9- ( (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) methyl) 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (55 mg, 0.13 mmol, 79.7%yield) as a colorless oil.

[0351] Step 2: To a mixture of 3- (tert-butyl) 9- ( (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) methyl) 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (55 mg, 0.13 mmol) in DCM (5 mL) was added HCl (in dioxane, 2.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to give (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) methyl 3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (50 mg, 0.21 mmol, 131.5%yield) as a white solid.

[0352] Intermediate A-25 : 1- ( ( (cyclohexyloxy) carbonyl) oxy) ethyl 3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0353] Step 1: To a mixture of 3- (tert-butoxycarbonyl) -3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (50 mg, 0.17 mmol) in DMSO (2 mL) were added 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate (70.3 mg, 0.34 mmol) and NaI (25.5 mg, 0.17 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 1 hr. Then K2CO3 (47 mg, 0.34 mmol) was added. The solution was stirred at 60℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (30 mL) , then extracted with EtOAc (20 mL *3) . The organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 50%EtOAc in Hexane, v / v) to afford 3- (tert-butyl) 9- (1- ( ( (cyclohexyloxy) carbonyl) oxy) ethyl) 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (50 mg, 0.11 mmol, 62.8%yield) as a colorless oil. LC / MS (ESI, m / z) : [M+Na] + = 490.3

[0354] Step 2: To a mixture of 3- (tert-butyl) 9- (1- ( ( (cyclohexyloxy) carbonyl) oxy) ethyl) 3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (50 mg, 0.11 mmol) in DCM (5 mL) was added HCl (in dioxane, 2.5 mL) . The mixture was stirred at 20℃ for 2 hours. The mixture was concentrated to give 1- ( ( (cyclohexyloxy) carbonyl) oxy) ethyl 3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (40 mg, 0.108 mmol, 98.9%yield) as white solid. LC / MS (ESI, m / z) = 368.2 [M+H] +

[0355] Intermediate A-26: 2-chloroethyl 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0356] Step 1: To a mixture of 3- (tert-butoxycarbonyl) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylic acid (100 mg, 0.32 mmol) in DMF (2 mL) was added Cs2CO3 (31 mg, 0.96 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 30 min, then ( (2-bromoethoxy) methyl) benzene (83 mg, 0.38 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water (20 mL) , then extracted with EtOAc (60 mL *3) . The organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in Hexane, v / v) to afford 9- (2- (benzyloxy) ethyl) 3- (tert-butyl) 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (110 mg, 0.24 mmol, 78.5%yield) as a colorless oil.

[0357] Step 2: To a solution of 9- (2- (benzyloxy) ethyl) 3- (tert-butyl) 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (110 g, 0.24 mmol) in methanol (5mL) was added Pd / C (11 mg, Purity 10%) . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was concentrated in vacuum, then the mixture in DCM (5 mL) was added HCl (in dioxane, 2.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2hours. The mixture was concentrated under vacuum to give 2-chloroethyl 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (100 mg, 0.21 mmol, 69.6%yield) as a white solid.

[0358] Intermediate A-27: 2-hydroxyethyl 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0359] Step 1: To a solution of 9- (2- (benzyloxy) ethyl) 3- (tert-butyl) 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3, 9-dicarboxylate (110 mg, 0.24 mmol) in methanol (5mL) was added Pd / C (11 mg, Purity 10%) . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was concentrated in vacuum, then the mixture in DCM (5 mL) was added TFA (2.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to give 2-hydroxyethyl 9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (50 mg, 0.20 mmol, 79.3%yield) as a white solid.

[0360] Test example 1: IL-17A / A HEK Reporter Cell Assay

[0361] The ability of compounds to neutralize the activity of IL-17A / A was assessed with a cell-based human IL-17 neutralization assay conducted essentially as follows. Human IL17A reporter 293 cell line (H_IL17A Reporter 293, Genomeditech, cat no. GM-C06721) used in this assay consist of HEK 293 cells stably expressing human IL-17RA, IL-17RC, and the adapter protein ActI, which are combined to drive the expression of luciferase reporter when stimulated by IL-17A / A. The luciferase signals from cell lysates represent the signaling pathways activation profiles, and are measured by ONE-GloTMLuciferase Assay System (Promega, cat no. E6120) .

[0362] H_IL17A Reporter 293 cells were seeded at 15,000 cells / well in white CulturPlate-96 (PerkinElmer, cat no. 6005680) in DMEM medium (Gibco, cat no. 10566016) supplemented with 10%Fetal Bovine Serum (ThermoFisher, cat no. 10091148) , 1%Penicillin-Streptomycin (ThermoFisher, cat no. 15140122 ) , 100 μg / mL Zeomycin (Genomeditech, cat no. GM-040407) , 150 μg / mL Hygromycin (Genomeditech, cat no. GM-040403-1) , 1.5 μg / mL Puromycin (Genomeditech, cat no. GM-040401-1) , 3 μg / mL Blasticidin (Genomeditech, cat no. GM-040404-1) , and incubated in a humid incubator at 37℃, 5%CO2, overnight.

[0363] The following day growth medium was removed and 100 μL fresh medium added. 100 nL test compound with titrated concentrations in 100%DMSO was added into each well reserved for test cpds, by the use of acoustic pipetting. The remaining wells received an equal volume of DMSO only, as vehicle control, or Secukinumab, as a reference for IL-17A / A inhibitor. A dose range of 0.001 nM to 10,000 nM was evaluated. After the addition of human IL-17A / A protein (Novoprotein, cat no. C774) with a final concentration of 8.32 ng / mL, the system was then incubated for 18 hours (18±2 hours) for ONE-Glo detection. Percent inhibition is calculated using the following equation:

[0364] Where PC (positive control) is obtained from cells treated with IL-17A / A protein and DMSO only; NC (negative control) is obtained from cells only.

[0365] The resulting inhibition curve was analyzed using XLFit, and IC50 values were determined using a 4-parameter nonlinear fit, to illustrate neutralization human IL-17 mediated signaling, and the activity of inhibitors of IL-17A / A.

[0366] Test example 2: IL-17A / F HEK Reporter Cell Assay

[0367] The ability of compounds to neutralize the activity of IL-17A / F may be assessed with a cell-based human IL-17 neutralization assay conducted essentially as follows. Human IL17A reporter 293 cell line (H_IL17A Reporter 293, Genomeditech, cat no. GM-C06721) used in this assay consist of HEK 293 cells stably expressing human IL-17RA, IL-17RC, and the adapter protein ActI, which are combined to drive the expression of luciferase reporter when stimulated by IL-17A / A. The luciferase signals from cell lysates represent the signaling pathways activation profiles, and are measured by ONE-GloTMLuciferase Assay System (Promega, cat no. E6120) .

[0368] H_IL17A Reporter 293 cells were seeded at 15,000 cells / well in white CulturPlate-96 (PerkinElmer, cat no. 6005680) in DMEM medium (Gibco, cat no. 10566016) supplemented with 10%Fetal Bovine Serum (ThermoFisher, cat no. 10091148) , 1%Penicillin-Streptomycin (ThermoFisher, cat no. 15140122 ) , 100 μg / mL Zeomycin (Genomeditech, cat no. GM-040407) , 150 μg / mL Hygromycin (Genomeditech, cat no. GM-040403-1) , 1.5 μg / mL Puromycin (Genomeditech, cat no. GM-040401-1) , 3 μg / mL Blasticidin (Genomeditech, cat no. GM-040404-1) , and incubated in a humid incubator at 37℃, 5%CO2, overnight.

[0369] The following day growth medium was removed and 100 μL fresh medium added. 100 nL test compound with titrated concentrations in 100%DMSO was added into each well reserved for test cpds, by the use of acoustic pipetting. The remaining wells received an equal volume of DMSO only, as vehicle control, or Secukinumab, as a reference for IL-17A / F inhibitor. A dose range of 0.001 nM to 10,000 nM was evaluated. After the addition of human IL-17A&17F (Novoprotein, cat no. CI60) with a final concentration of 30 ng / mL, the system was then incubated for 18 hours (18±2 hours) for ONE-Glo detection. Percent inhibition is calculated using the following equation:

[0370] (Where PC (positive control) is obtained from cells treated with IL-17A / F only; NC (negative control) is obtained from cells only. )

[0371] The resulting inhibition curve was analyzed using XLFit, and IC50 values were determined using a 4-parameter nonlinear fit, to illustrate neutralization human IL-17 mediated signaling, and the activity of inhibitors of IL-17A / F.

[0372] Test example 3: IL-17F / F HEK Reporter Cell Assay

[0373] The ability of compounds to neutralize the activity of IL-17F / F may be assessed with a cell-based human IL-17 neutralization assay conducted essentially as follows. Human IL17A reporter 293 cell line (H_IL17A Reporter 293, Genomeditech, cat no. GM-C06721) used in this assay consist of HEK 293 cells stably expressing human IL-17RA, IL-17RC, and the adapter protein ActI, which are combined to drive the expression of luciferase reporter when stimulated by IL-17F / F. The luciferase signals from cell lysates represent the signaling pathways activation profiles, and are measured by ONE-GloTMLuciferase Assay System (Promega, cat no. E6120) .

[0374] H_IL17A Reporter 293 cells were seeded at 15,000 cells / well in white CulturPlate-96 (PerkinElmer, cat no. 6005680) in DMEM medium (Gibco, cat no. 10566016) supplemented with 10%Fetal Bovine Serum (ThermoFisher, cat no. 10091148) , 1%Penicillin-Streptomycin (ThermoFisher, cat no. 15140122 ) , 100 μg / mL Zeomycin (Genomeditech, cat no. GM-040407) , 150 μg / mL Hygromycin (Genomeditech, cat no. GM-040403-1) , 1.5 μg / mL Puromycin (Genomeditech, cat no. GM-040401-1) , 3 μg / mL Blasticidin (Genomeditech, cat no. GM-040404-1) , and incubated in a humid incubator at 37℃, 5%CO2, overnight.

[0375] The following day growth medium was removed and 100 μL fresh medium added. 100 nL test compound with titrated concentrations in 100%DMSO was added into each well reserved for test cpds, by the use of acoustic pipetting. A dose range of 0.001 nM to 10,000 nM was evaluated. After the addition of human IL-17F / F protein (Novoprotein, cat no. CA22) with a final concentration of 0.14 μg / mL, the system was then incubated for 18 hours (18±2 hours) for ONE-Glo detection. Percent inhibition is calculated using the following equation:

[0376] Where PC (positive control) is obtained from cells treated with IL-17F / F protein and DMSO only; NC (negative control) is obtained from cells only.

[0377] The resulting inhibition curve was analyzed using XLFit, and IC50 values were determined using a 4-parameter nonlinear fit, to illustrate neutralization human IL-17 mediated signaling, and the activity of inhibitors of IL-17F / F.

[0378] IL-17 is an immune-cell derived cytokine that is produced in response to infection by certain microorganisms. Upon binding to its receptor on various cell types found in tissues (e.g. keratinocytes, fibroblasts, and epithelial cells) , it elicits downstream signals that orchestrate sustained tissue inflammation, with the aim of clearing the invading pathogen.

[0379] We have developed a series of potentially Best-in-Class oral IL-17 inhibitors, initially for the treatment of psoriasis with the objective of achieving therapeutic benefit similar to that of the U.S. FDA approved injectable biologics, secukinumab. To compare the efficacy of small molecule inhibitors in an in vitro neutralization assay against anti-IL-17A-specific antibody secukinumab, the relative inhibition of IL-17A / A and IL-17A / F signaling was examined. This assay utilized IL-17A / A or IL-17A / F-stimulated reporter activities as a surrogate marker of inflammatory activation. The potency curves were calculated relative to the reporter cells activated with IL-17A / A or IL-17A / F alone. Example 6 and secukinumab showed more potent IC50 values for IL-17A / A at 0.0001 μM and 0.0011 μM respectively, and for similar IL-17A / F at 0.0027 μM and 0.0281 μM, respectively. The data are consistent with the reported those for secukinumab. Collectively, the example emphasizes the comparable blockage effect of small molecule inhibitors against the same biochemical step as the anti-IL-17 antibody.

[0380] The summary of results for cell assay is shown in table 2.

[0381] Table 2: IL-17 A / A and IL-17 A / F inhibition data for selected compounds

Claims

1.A compound of formula (I) shown below, or a pharmaceutically acceptable salt, an enantiomer, a stereoisomer, a solvate, a hydrate, a deuterated product or a prodrug thereof: whereinmoiety D is selected from the group consisting of:C3-12 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, C5-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, -O-C3-7 cycloalkyl, -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, and -O-CH2-5-7-membered heteroaryl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, deuterated C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl; said heterocycloalkyl and heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;R1, and R1' are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, deuterated C1-6 alkyl, deuterated C2-6 alkenyl, deuterated C2-6 alkynyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkyloxy, halogen, halogenated C1-6 alkyl, -CN, -N (C1-6 alkyl) 2, CF3, -NH2, -OH;R2 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -N (C1-6 alkyl) 2, -NH-C1-6 alkyl, -NHC (O) -C1-6 alkyl, -NHC (O) - (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) - (4-7 membered heterocyclyl) , -NHC (O) - (4-7 membered heteroaryl) , -NHC (O) -O-NH-C1-6 alkyl, -NHC (O) -NH- (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -NH- (C1-6 alkyl) , -NHC (O) -N (C1-6alkyl) (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -O-C1-6 alkyl, -NHC (O) -O-C3-7 cycloalkyl, -NHC (O) -N (C1-6alkyl) 2, -NHC (O) -N (C3-7 cycloalkyl) 2, -NHC (O) -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, -NHSO2-C1-6 alkyl, -NHSO2-NH-C1-6 alkyl, -NHSO2-N (C1-6 alkyl) 2,optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; said heterocyclyl or heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;R5 is selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;Rb2 and Rb2' are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, C5-10 heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;or Rb2 and Rb2' together with the carbon atom to which they attached form a C3-8 carbocycle, C5-9 spirocyclic ring, 5-10-membered heterocycle, C5-10 aromatic ring or 5-10-membered aromatic heterocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium;p is 0, 1 or 2; andRc and Rc' are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, -C1-3 alkoxy, C3-7 cycloalkyl and C3-7 heterocyclyl;moiety A is selected from*Rd1 is selected from the group consisting of: -L-R6; and -K-L-R6;K is selected from O, S, -S (O) 2-, NH, and NR4; R4 is selected from H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, and C3-6 cycloalkyl;L is selected from none, C1-6 alkylene and C3-7 cycloalkylene; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, and C3-7 cycloalkyl;R6 is selected from COORe and CONRaRb;Re is selected from H, D, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and halogenated C1-6 alkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, deuterium, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl, 4-7-membered heterocycloalkyl, -O-C (O) O-C3-7 heterocycloalkyl and -O-C (O) O-C3-7 cycloalkyl; wherein, the substituents are optionally subtituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: halogen, deuterium, oxo (=O) , C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of: H, -OH, C1-6alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, 5-7-membered heterocycloalkyl, 5-7-membered heteroaryl, and -SO2R3; each being optionally substituted with one or more substitutents selected from -CN, -OH, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 cyanoalkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxylalkyl and halogenated C1-6 alkyl;R3 is selected from H, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, and C3-6cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: -OH, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl; said heteroaryl and heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;or Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they attached form a 5-10-membered heterocycle or a 5-10-membered heteroaryl ring; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: -OH, C1-6alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl; said heterocycle and heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;*Rd2 is selected form the group consisting of: C1-10 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, C3-12 cycloalkyl, and 3-12-membered heterocycloalkyl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl and deuterated C1-6 alkyl; said heteroaryl and heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;*Or Rd1 and Rd2 together with the carbon atom to which they attached form a C3-12 carbocycle, or a 3-12-membered heterocycle; said C3-12 carbocycle and 3-12-membered heterocycle being substituted with R6, and optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, -CN, CF3, -NH2, and -OH; said heterocycle containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;with the proviso that Rd2 connected to the rest of the structure through a tertiary carbon.2.The compound according to claim 1, wherein the compound is represented by formula (Ia) : whereinR2a and R2a' are independently selected from the group consisting of: H, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl; each group being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH;moiety D, moiety A, Rb2, Rb2', R5, R1, Rd1 and Rd2 are as defined in claim 1.3.The compound according to claim 1, wherein the compound is represented by formula (Ib-1) and formula (Ib-2) : whereinmoiety E is selected from 3-7-membered monocyclic group, 5-8-membered bridged cyclic group, 6-10-membered fused-cyclic group, 6-11-membered spiro-cyclic group, each being optionally substituted with one or more Rf independently selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, -CN, CF3, -NH2, and -OH;q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;moiety D, Rb2, Rb2', R5, R1, R6, R2a and R2a' are as defined in claim 1.4.The compound according to claim 1, wherein moiety A is selected from the group consisting of: wherein,Rf is selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, -CN, CF3, -NH2, and -OH;q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;L1 is selected from C1-6 alkylene and C3-7 cycloalkylene; optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: H, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 alkoxy, and C3-7 cycloalkyl;Rd2, R6, and Ra are as defined in claim 1.5.The compound according to claim 1, wherein moiety D is selected from 5-12-membered heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from N, O and S, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;Preferably, moiety D is selected from 5-7-membered heteroaryl containing heteroatoms independently selected from N, O and S, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, and C3-7 cycloalkoxy.6.The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof.7.A pharmaceutical composition, comprising the compound according to claim 1, or the pharmaceutically acceptable salt, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.8.A method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.9.The method according to claim 8, wherein the disease or condition is selected from one or more of plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, aspsoriatic arthritis, ankyslosing spondylitis, hidradenitis suppurutiva, palmoplantar psoriasis, airway inflammation, ankylosing spondylitis, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, bone erosion, intraperitoneal abscesses and adhesions, IBD, Crohn’s disease, allograft rejection, psoriasis, psoriatic arthritis, certain types of cancer, angiogenesis, atherosclerosis and multiple sclerosis, erythematosus, response to allergen exposure, Helicobacter pylori associated gastritis, bronchial asthma, asthma, allograft rejection (e.g., renal) , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Behcet’s disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis (RA) , inflammatory bowel disease, Wegener’s granulomatosis, sarcoidosis, systemic sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, septic shock syndrome, Alzheimer’s disease, an inflammatory eye disease, uveitis and non-infectious uveitis.10.A use of the compound according to claim 1, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 7 in the manufacture of medicaments for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

Images