Il-17 modulators and used thereof

Abstract

It relates to compounds suitable for inhibiting or regulating the activity of IL-17. It is directed to compounds shown in Formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts thereof. It further relates to methods for treating and / or preventing various human diseases, including inflammatory and autoimmune disorders. It also provides methods for preparing the compounds mentioned above.

Description

IL-17 MODULATORS AND USED THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] The present invention relates to compounds of Formula (I) , or their pharmaceutically acceptable salts thereof, for the regulation of IL-17 biological functions. The present invention also relates to methods for preparing the compounds of Formula (I) . The present invention further relates to methods for treating and / or preventing various human diseases, including inflammatory and autoimmune disorders. BACKGROUND

[0002] Interleukin-17 (IL-17) is a family of six cytokines (IL-17A through F) that link T cell activation to neutrophil mobilization and activation. Among six members of IL-17, IL-17A (originally named CTLA-8 and also known as IL-17) is a pro-inflammatory cytokine, which is involved in the induction or secretion of IL-6, IL-8, G-GSF, TNF-α, IL-1β, PGE2, and IFN-γ, as well as various chemokines and other effectors. IL-17A and IL-17F share approximately 55%amino acid sequence homology, and they can form homodimers (IL-17AA and IL-17FF) or heterodimers (IL-17AF) by forming disulfide bridges (Aggarwal, S., Gurney, A.L., J. Leukoc. Biol. 2002, 71, 1-8) . IL-17A and F signal through the receptors of IL-17RA and IL-17RC, or an IL-17RA / RC 20 receptor complex (Gaffen, S.L., Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 556-567) .

[0003] IL-17A and IL-17F are mainly expressed by Th17 cells, which are involved in the pathology of inflammation and autoimmunity. Dysregulated expression of IL-17A is implicated in autoimmune disorders and other diseases, including but not limited to psoriasis (Albanesi, C. et. al, Front. Immunol. 2018, 9, 1549) , psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, nonradiographic axial spondyloarthritis (Amatya, N. et. al, Trends Immunol. 2017, 38, 310-322) , bone erosion, intraperitoneal abscesses, inflammatory bowel disease, allograft rejection, angiogenesis, atherosclerosis, asthma, and multiple sclerosis.

[0004] Anti-IL-17A monoclonal antibodies (mAbs) , such as secukinumab (Krueger, J.G. et. al, J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 750-763) , ixekizumab (Liu, L. et. al, J. Inflamm. Res. 2016, 9, 39-50) and bimekizumab (Reich, K. et. al, N. Engl. J. Med. 2021, 385 (2) , 142-152) , have shown good efficacy for the treatment of inflammatory diseases, such as psoriasis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis. However, these highly costing treatments require injection to a patient biweekly or monthly of mAbs because they cannot be absorbed through the digestive tract via oral administration.

[0005] Small molecule modulators of IL-17, which are convenient for oral administration and have lower cost, have become a better alternative to mAbs. Some patent applications for small molecule modulators of IL-17 have been disclosed, for example, WO2018229079, WO2021055376, WO2020127685, WO2022091056, WO2023166172, and WO2023283453. Moreover, a few small molecule modulators of IL-17 have been approved for clinical trials, such as DC-806, DC-853 and LP0200. However, preliminary clinical results indicated such small molecular IL-17 modulators were not as efficacious as approved biologics. Therefore, there is still a need to develop new compounds with better druggability and efficacy.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0006] Definitions

[0007] Unless otherwise stated, the following terms used in this application have the following meanings.

[0008] “Cx-y” refers to a range of number of carbon atoms, where x and y are both integers, for example, C3-8 cycloalkyl stands for cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.

[0009] “Alkyl” refers to a saturated straight-chain or branched-chain hydrocarbyl substituent containing 1 to 20 carbon atoms, for example, 1 to 8 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms. Unrestricted examples of alkyl include but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl.

[0010] The terms “alkenyl” and “alkynyl” refer to unsaturated aliphatic groups analogous in length and possible substitution to the alkyls described above, but that contain at least one double or triple bond, respectively. Unrestricted examples of alkenyl include but are not limited to ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, and hexenylene, any one of which is optionally substituted. An alkenylene chain may have one double bond or more than one double bond in the alkenylene chain. Unrestricted examples of alkynyl include but are not limited to ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene, and hexynylene, any one of which is optionally substituted. An alkynylene chain may have one triple bond or more than one triple bond in the alkynylene chain.

[0011] “Alkylene” refers to a saturated straight-chain or branched-chain hydrocarbyl divalent substituent containing 1 to 20 carbon atoms, for example, 1 to 6 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms. Unrestricted examples of alkylene include but are not limited to -CH2-, -CH (CH3) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - (CH3) C (CH3) -, -CH2CH2CH2CH2-and -CH2CH (CH3) CH2-.

[0012] “Cycloalkyl” refers to a saturated cyclic hydrocarbyl substituent containing 3 to 14 annular carbon atoms. Cycloalkyl can be a mono carbon ring substituent, typically containing 3 to 8, 3 to 7, or 3 to 6 carbon atoms. Unrestricted examples of monocyclic cycloalkyl include but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cycloalkyl can also be a substituent with two or three mono carbon rings that are fused together, such as decahydronaphthyl.

[0013] “Heterocyclyl or heterocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic group containing 3 to 20 annular atoms, for example, 3 to 14, 3 to 12, 3 to 10, 3 to 8, 3 to 6, or 5 to 6 annular atoms in which one or more of the annular atoms are selected from N, O and S (O) m (where m is an integer from 0 to 2) . Preferably, it can have 3 to 12 annular atoms, 3 to 10 annular atoms, 4 to 7 annular atoms, and 4 to 6 annular atoms, wherein 1 to 4 are heteroatoms, 1 to 3 are heteroatoms, or 1 to 2 are heteroatoms. Unrestricted examples of monocyclic heterocyclyl include but are not limited to pyrrolidinyl, oxetanyl, piperidyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and azetidinyl. Polycyclic heterocyclyl includes fused, bridged or spiro polycyclic heterocycle, such as octahydrocyclopenta [c] pyrrole, octahydropyrrole [1, 2-a] pyrazine, 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane, 5-azaspiro [2.4] heptane and 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane.

[0014] “Aryl or aryl ring” refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic group containing 6 to 14 carbon atoms, preferably 6-to 10-membered, such as phenyl and naphthyl, most preferably phenyl. The aryl ring can be fused with a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, and unrestricted examples include but are not limited to:

[0015] “Heteroaryl or heteroaryl ring” refers to a heteroaromatic system containing 5 to 14 annular atoms, of which 1 to 4 annular atoms are selected from heteroatoms including O, S and N. Heteroaryl preferably is 5-to 10-membered, and more preferably 5-or 6-membered, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl and isoindolyl.

[0016] "Fused heteroaryl ring" refers to a heteroaryl ring fused with an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, and unrestricted examples of a fused heteroaryl ring include but are not limited to:

[0017] “Halogen” refers to F, Cl, Br, or I.

[0018] “Cyano” refers to -CN.

[0019] “Oxo” refers to =O.

[0020] “Carbonyl” refers to -C (O) -.

[0021] “Sulfonyl” refers to a -S (O) 2-.

[0022] “Sulfinyl” refers to a -S (O) -.

[0023] “Optional substitution or optionally substituted” refers to that one or more hydrogen atoms in a group, preferably 1-5, for example, 1 to 3 hydrogen atoms, are independently substituted by a corresponding number of substituents. The substituents are located only in the possible chemical positions understood by those skilled in the art. For example, amino or hydroxyl groups with free hydrogen may be unstable when bound to carbon atoms with unsaturated bonds (such as olefinic) . The substituents include but are not limited to halogen, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, -SF5, C1-4 alkyl, C3-7 cycloalkyl, etc.

[0024] “Isomers” refer to compounds that have the same molecular formula, but their atomic binding position or spatial arrangement is different. Isomers with different arrangement of their atoms in space are called “stereoisomers” . Stereoisomers include optical isomers, geometric isomers, and conformational isomers.

[0025] The compounds of the present invention can exist as optical isomers. Optical isomers include enantiomers and diastereomers. An enantiomer is one of two stereoisomers that are mirror images of each other and are non-superimposable. A racemic mixture, or racemate is one that has equal amounts of left-and right-handed enantiomers of a chiral molecule. Diastereomers are stereoisomers that are not mirror images of one another and are non-superimposable on one another. Methods for preparing and separating optical isomers are known in the art. When a compound is a single isomer and its absolute configuration is determined, it is referred as a “R” or “S” isomer according to the configuration of the substituents around the chiral carbon atom. When its absolute configuration is not determined, it is referred as a (+) or (-) isomer according to its measured optical rotation value.

[0026] The compounds of the present invention may also have geometric isomers resulting from the distribution of substituents around carbon-carbon double bonds, carbon-nitrogen double bonds, cycloalkyl or heterocyclyl groups. The substituents around carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen bond are designated to be in a Z or E configuration, and the substituents around cycloalkyl or heterocycle are designated to be in a cis or trans configuration.

[0027] The compounds of the present invention may also show tautomerism, such as keto-enol tautomerism.

[0028] The present invention includes any tautomeric or stereoisomeric forms and mixtures thereof and is not limited to any tautomeric or stereoisomeric forms used in the compound nomenclature or chemical structural formulae.

[0029] “Isotopes” include all isotopes of the atoms appearing in the compounds of the present invention. Isotopes include those atoms with the same atomic number but in different masses. Examples of isotopes suitable for incorporation into the compounds of the present invention are isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, for example but not limited to 2H (D) , 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F and 36Cl. The isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by methods like those described in the embodiments using appropriate isotopically labeled reagents instead of non-isotopically labeled reagents. Such compounds have various potential uses, for example, as standards and reagents in the determination of biological activities. In the case of stable isotopes such as deuterium 2H (D) , 13C and 15N, such compounds have the potential to beneficially alter biological, pharmacological, or pharmacokinetic properties. Deuterium 2H (D) is a preferable isotope of the present invention. For example, the hydrogens of-CH3 can be substituted by D to -CD3.

[0030] The compounds of the present invention can be administered in form of prodrugs. “Prodrugs” refer to derivatives that are converted into biologically active compounds under the physiological condition in vivo, for example, by oxidation, reduction, and hydrolysis (each of which occurs with or without the participation of enzymes) . Examples of a prodrug are a compound of the present invention in which an amino is acylated, alkylated or phosphorylated, for example eicosanoyl amino, alanyl amino and pivaloyloxymethyl amino; a hydroxyl is acylated, alkylated or phosphorylated or converted into borate, for example acetoxy, palmitoyloxy, pivaloyloxy, succinyloxy, fumaroyloxy and alanyloxy; a carbonyl is esterified or amidated; and a thiol forms a disulfide bridge with a carrier molecule that selectively delivers the drug to the target and / or to the cytosol of cells, such as peptide. Prodrugs can be prepared from the compounds of the present invention according to well-known methods.

[0031] “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts derived from compounds of the present invention with pharmaceutically acceptable bases or acids, including inorganic alkalis or acids and organic bases or acids, under the condition that the compounds contain one or more acidic or basic groups. Compounds of the present invention that contain acidic groups can exist in form of salts, for example, as alkali metal salts, alkaline earth metal salts, or ammonium salts. For example, such salts include sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts or ammonia or organic amine salts such as salts of ethylamine, ethanolamine, triethanolamine or amino acids. Compounds of the present invention that contain basic groups can exist in form of salts as inorganic or organic acid salts. Examples of suitable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, oxalic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, formic acid, propanoic acid, pivalic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, citric acid, adipic acid and other acids known to those skilled in the art. If compounds of the present invention contain both acidic and basic groups in the molecule, the present invention further includes internal salts in addition to the mentioned salt forms. Each salt can be obtained by conventional methods known to those skilled in the art, for example by mixing a compound of the present invention with an organic or inorganic acid or base in a solvent or dispersant, or by anion exchange or cation exchange with another salt.

[0032] “Pharmaceutical composition” refers to a composition containing one or more of compounds described herein or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, stable isotope derivatives and isomers thereof, and other components such as pharmaceutically acceptable carriers and excipients.

[0033] “Therapeutically effective amount” refers to the amount of the compound of the present invention that can effectively block the function of IL-17, in particular IL-17AA and IL-17AF, and / or treat or prevent the diseases mediated by IL-17.

[0034] “Patients” refer to mammals, preferably humans.

[0035] The present invention provides compounds useful in inhibiting IL-17 activity. The compounds are shown in Formula (I) , or prodrugs, stable isotope derivatives, pharmaceutically acceptable salts, and stereoisomers thereof,

[0036] Wherein:

[0037] B is C1-6 alkyl or C3-10 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by C3-10 cycloalkyl, halogen, C1-6 alkyl or C1-3 alkenyl, where one or more hydrogens of the cycloalkyl, alkyl and alkenyl are further optionally substituted by halogen or C1-6 alkyl;

[0038] X is CH or N;

[0039] Y1 is N or CH;

[0040] Y2 is N and Y3 is C, or Y2 is C and Y3 is N;

[0041] Z is O, CR41R42 or NR41;

[0042] R′is halogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by halogen, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORb or -NR13R14;

[0043] R41 and R42 are independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl and -NR21R22, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by halogen, CN, C1-4 alkyl, fluorinated C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORb or -NR13R14; R41 and R42 together with the carbon atom attached are optionally formed C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, where one or more hydrogens of the cycloalkyl and heterocyclyl are further optionally substituted by C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl;

[0044] R1 is C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, H or -NR21R22, where one or more hydrogens of the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted by halogen, D, CN, oxo, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORd or NR15R16;

[0045] R2 is C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, H or 4-to 6-membered heterocyclyl, where one or more hydrogens of the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted by halogen or C1-6 alkyl;

[0046] R3 is halogen, H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or -OC1-6 alkyl, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by halogen;

[0047] R6 is 5-membered heteroaryl, where one or more hydrogens of the heteroaryl are optionally substituted by C1-6 alkyl, fluorinated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl;

[0048] Rd is H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, where one or more hydrogens of the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted by F, D, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl;

[0049] Rb, R13, R14, R15, R16, R21 and R22 are independently selected from H, C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl;

[0050] m is an integer from 0 to 4;

[0051] p is 0 or 1; and

[0052] q is 0 or 1.

[0053] In one embodiment, B is

[0054] In one embodiment, X is CH.

[0055] In one embodiment, Y1 is CH, Y2 is C, Y3 is N.

[0056] In one embodiment, Y1 is N, Y2 is C, Y3 is N.

[0057] In one embodiment, Y1 is C, Y2 is N, Y3 is C.

[0058] In one embodiment, Z is O.

[0059] In one embodiment, R′is C1-6 alkyl or CF3.

[0060] In one embodiment, R1 is C1-6 alkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by -OC1-6 alkyl, -O-deuterated C1-6 alkyl, -O-fluorinated C1-6 alkyl or -OC3-6 cycloalkyl.

[0061] In one embodiment, R2 is C1-6 alkyl.

[0062] In one embodiment, R3 is halogen.

[0063] In one embodiment, R6 is pyrazolyl or oxadiazolyl, where one or more hydrogens of pyrazolyl and oxadiazolyl are optionally substituted by C1-6 alkyl, fluorinated C1-2 alkyl, deuterated C1-2 alkyl or C3-6 cycloalkyl.

[0064] In one embodiment, the fused heteroaryl ring in Formula I is

[0065] In some embodiments, thc compounds shown in Formula (I) have the following Formula (II) :

[0066] Wherein:

[0067] Y2 is N and Y3 is C, or Y2 is C and Y3 is N;

[0068] R′is halogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by halogen, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORb or -NR13R14;

[0069] R41 is H, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by halogen, CN, C1-4 alkyl, fluorinated C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORb or -NR13R14;

[0070] R1 is C1-6 alkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by halogen, D, CN, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl or -ORd;

[0071] R6 is 5-membered heteroaryl, where one or more hydrogens of the heteroaryl are optionally substituted by C1-6 alkyl, fluorinated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl;

[0072] Rd is H, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by D or F;

[0073] Rb, R13 and R14 are independently selected from H, C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl;

[0074] m is an integer from 0 to 2;

[0075] p is 0 or 1; and

[0076] q is 0 or 1.

[0077] In one embodiment, R1 is C1-6 alkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by -OC1-6 alkyl, -O-deuterated C1-6 alkyl or -O-fluorinated C1-6 alkyl.

[0078] In one embodiment, R6 is pyrazolyl or oxadiazolyl, where one or more hydrogens of pyrazolyl and oxadiazolyl are optionally substituted by C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, fluorinated C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl.

[0079] In one embodiment, R′is C1-6 alkyl or CF3.

[0080] In one embodiment, R41 is H, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by F, CN, C1-6 alkyl or fluorinated C1-6 alkyl.

[0081] The present invention further relates to the following Compounds 1-38 or their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, stable isotope derivatives, isomers, and mixtures thereof.

[0082] The compounds of the present invention effectively prevent IL-17AA binding to its receptors, having an IC50 of less than 500 nM, preferably an IC50 of less than 50 nM. The compounds of the present invention have a significant inhibitory effect on IL-17AA induced IL-17 signaling pathway in HEK-Blue cells, having an IC50 of less than 1000 nM, preferably an IC50 of less than 50 nM. The compounds of the present invention also have a significant inhibitory effect on IL-17AF induced IL-17 signaling pathway in HEK-Blue cells, having an IC50 of less than 1000 nM, preferably an IC50 of less than 100 nM.

[0083] The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, stable isotope derivatives, or isomers thereof, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients. The pharmaceutical compositions are useful for the treatment or prevention of IL-17, in particular IL-17AA and IL-17AF mediated diseases, including but not limited to autoimmune or inflammatory disorders, for example, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, ankylosing spondylitis, hidradenitis suppurativa, etc.

[0084] The present invention further provides a method for treating or preventing diseases mediated by IL-17, particularly by IL-17AA and IL-17AF. The method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compounds shown in Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, stable isotope derivatives and isomers thereof. The diseases include but are not limited to autoimmune and inflammatory diseases.

[0085] According to the present invention, the pharmaceuticals can be in any dosage form, including but not limited to tablets, capsules, a solution, a freeze-drying preparation and injectable.

[0086] The pharmaceutical formulation of the present invention can be administered in form of a dosage unit containing a predetermined amount of active ingredient. Such a unit may contain 1 mg to 2 g, preferably 10 mg to 1 g of a compound of the present invention, depending on the disease being treatment, the method of administration, as well as age, weight, and condition of the patients. The pharmaceutical formulation can be prepared using methods well-known in the pharmaceutical field, for example, by formulating the active ingredient with one or more excipients or one or more adjuvants.

[0087] The pharmaceutical formulation of the present invention is suitable for administration by any appropriate method, for example by oral (including buccal or sublingual) or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, or intradermal) .

[0088] The present invention further provides methods for preparing the compounds. The preparation of compounds of the present invention can be accomplished by the following exemplary methods and embodiments, but these methods and embodiments should not be considered as limitations to the scope of the present invention. Alternatively, compounds of the present invention can be synthesized by methods known to those skilled in the art, or by methods described in the present invention. The starting materials and chemical reagents used for synthesis can be conventionally made based on literature (for example, SciFinder) or purchased.

[0089] The compounds shown in Formula (I) of the present invention can be synthesized according to the route shown below: substitution of the leaving group X (such as halide) of Int2 by Int1 using the Buchwald amination or the Ullmann coupling to afford the desired product.

[0090] Int1 can be synthesized according to the route shown below: 1) condensation of the aldehyde A1 with sulfinamide to give A2; 2) cyanation of A2 to give A3; 3) deprotection of the sulfinamide A3, followed by amide coupling with carboxylic acid to give A4; 4) hydrolysis of the nitrile group of A4 under a basic condition to provide Int1.

[0091] Int2 can be synthesized according to the route shown below: 1) protection of the amino acid B1 with phthalic anhydride, followed by amidation ofcarboxylic acid to give B2; 2) palladium-catalyzed C-H arylation of B2, followed by double deprotection to give the amino acid B3; 3) esterification of carboxylic acid of B3 and consequent amide coupling of amine to give B4; 4) hydrolysis of the ester B4 under a basic condition, followed by amide coupling with an amine bearing a hydroxy group to give the primary alcohol B5; 5) oxidation of B5 to aldehyde and cyclization with ammonium acetate to provide Int2.

[0092] EXAMPLES

[0093] The structure of a compound was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS) . NMR determination used a Bruker ASCEND-400 NMR spectrometer. The solvent for the determination was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6) , deuterated chloroform (CDCl3) , or deuterated methanol (CD3OD) . The internal standard was tetramethylsilane (TMS) , and the chemical shift was given in a unit of 10-6 (ppm) . MS determination used an Agilent SQD (ESI) mass spectrometer (Agilent 6120) .

[0094] HPLC determination used Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatograph (column: Poroshell120 EC-C18, 50×3.0 mm, 2.7 μm) or Waters Arc high pressure liquid chromatograph (column: Sunfire C18, 150×4.6 mm, 5 μm) .

[0095] Thin layer chromatography (TLC) used GF254 silica gel plates from Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. with a thickness of 0.15 to 0.2 mm. Separation / purification of products by thin layer chromatography used silica plates with a thickness 0.4 to 0.5 mm.

[0096] Column chromatography generally used 200 to 300 mesh silica gel from Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.

[0097] Known starting materials in the present invention were synthesized according to the methods known in the art, or purchased from ABCR GmbH&Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Beijing Ouhe Technology Co., Ltd., etc.

[0098] Unless otherwise stated in the embodiments, the reactions were carried out under an atmosphere of argon or nitrogen using a balloon with a volume of about 1 L.

[0099] Hydrogenation was carried out under an atmosphere of hydrogen using a balloon with a volume of about 1 L that was attached to the reaction vessel after being vacuumed and filled with hydrogen repeatedly for 3 times.

[0100] The microwave reaction used a CEM Discover-SP microwave reactor.

[0101] Unless otherwise stated in the embodiments, the reaction was run at room temperature.

[0102] The reaction was monitored using Agilent LCMS (1260 / 6120) or thin layer chromatography. The solvent eluting systems for column chromatography and TLC included a) dichloromethane / methanol, b) petroleum ether / ethyl acetate, or other systems as indicated. The ratio of the solvents was adjusted according to polarity of compound, and further adjusted by addition of a small amount of TEA, or an acidic or alkaline reagent as needed. The compound purification was alternatively done using Waters' MS-guided automated preparation system (abbreviated as prep-HPLC) with a MS detector (SQD2) , eluting at a flow rate of 20 mL / min with an appropriate acetonitrile / water (containing 0.1%TFA or formic acid) or acetonitrile / water (containing 0.05%of 25-28%ammonium hydroxide) gradient (XBridge-C18, 19× 150 mm, 5 μm) .

[0103] PE refers to petroleum ether.

[0104] DMF refers to N, N-dimethylformamide.

[0105] DMA refers to N, N-dimethylacetamide.

[0106] THF refers to tetrahydrofuran.

[0107] DMSO refers to dimethyl sulfoxide.

[0108] DIPEA refers to N, N-diisopropylethylamine.

[0109] TEA refers to triethylamine.

[0110] TFA refers to trifluoroacetic acid.

[0111] IBX refers to 2-iodoxybenzoic acid.

[0112] DMTMM·BF4 refers to 4- (4, 6-dimethoxy-1, 3, 5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium tetrafluoroborate.

[0113] HATU refers to 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate.

[0114] DEAD refers to diethyl azodicarboxylate.

[0115] BrettPhos refers to

[0116] dicyclohexyl (2′, 4′, 6′-triisopropyl-3, 6-dimethoxy- [1, 1′-biphenyl] -2-yl) phosphine.

[0117] XantPhos refers to 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene.

[0118] Pd2 (dba) 3 refers to tris (dibenzylideneacetone) dipalladium.

[0119] BrettPhos Pd G3 refers to

[0120] [ (2-di-cyclohexylphosphino-3, 6-dimethoxy-2′, 4′, 6′-triisopropyl-1, 1′-biphenyl) -2- (2′-amino-1, 1′-biphenyl) ] palladium (II) methanesulfonate.

[0121] XPhos Pd G3 refers to

[0122] (2-dicyclohexylphosphino-2′, 4′, 6′-tri-i-propyl-1, 1′-biphenyl) (2′-amino-1, 1′-biphenyl-2-yl) pall adium (II) methanesulfonate.

[0123] EtOAc refers to ethyl acetate.

[0124] PMBNH2 refers to p-methoxybenzylamine.

[0125] Example 1.

[0126] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (1R, 2S) -1- (5, 6-dihydro-8H- [1, 2, 4] triazolo [3, 4-c] [1, 4] oxazin-3-yl) -1- (2-methoxyacetamido) propan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 1)

[0127] Step 1. (R) -2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) butanoic acid (1b)

[0128] To a solution of (R) -2-aminobutanoic acid 1a (100 g, 971 mmol) in toluene (500 mL) were added phthalic anhydride (158 g, 1068 mmol) and TEA (29.4 g, 291 mmol) , which was then heated to 130℃ and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was added with dilute hydrochloric acid (1 M, 200 mL) and extracted with EtOAc (3×200 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 1b (220 g, 97%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0129] MS m / z (ESI) : 234 [M+1]

[0130] Step 2. (R) -2- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butanoyl chloride (1c)

[0131] To a solution of 1b (220 g, 944 mmol) in toluene (300 mL) was added thionyl chloride (337 g, 2832 mmol) , which was then heated to 80℃ and stirred for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 1c (230 g, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0132] Step 3. (R) -2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) -N- (quinolin-8-yl) butanamide (1d)

[0133] To a mixture of 8-aminoquinoline (132 g, 916 mmol) , DIPEA (320 mL, 1832 mmol) and dichloromethane (1000 mL) at 0℃ was slowly added 1c (230 g, 916 mmol) , which was then stirred at 0℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was added with dilute hydrochloric acid (1 M, 500 mL) and extracted with EtOAc (3×500 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 1d (297 g, 91%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0134] MS m / z (ESI) : 360 [M+1]

[0135] Step 4.

[0136] (2R, 3S) -3 - (4-bromo-3 -fluorophenyl) -2- (1, 3 -dioxoisoindolin-2-yl) -N- (quinolin-8-yl) butanami de (1e)

[0137] A mixture of 1d (297 g, 827 mmol) , 1-bromo-2-fluoro-4-iodobenzene (496 g, 1654 mmol) , silver acetate (207 g, 1241 mmol) , Pd (OAc) 2 (18.6 g, 83 mmol) and toluene (1500 mL) was heated to 110℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was directly filtered without cooling and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by trituration from EtOAc (1000 mL) to give the title compound 1e (210 g, 48%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0138] MS m / z (ESI) : 532, 534 [M+i]

[0139] Step 5. (2R, 3S) -2-amino-3- (4-bromo-3-fluorophenyl) butanoic acid (1f)

[0140] A mixture of 1e (210 g, 585 mmol) and concentrated hydrochloric acid (1000 mL) was heated to 130℃ and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was added with dilute hydrochloric acid (1 M, 500 mL) and washed with EtOAc (3 × 500 mL) . The combined aqueous phase was added with NaOH until pH = 4, then washed with EtOAc (3 × 500 mL) and concentrated to dryness to give the title compound 1f (105 g, 97%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0141] MS m / z (ESI) : 276, 278 [M+1]

[0142] Step 6. Methyl (2R, 3S) -2-amino-3- (4-bromo-3-fluorophenyl) butanoate (1g)

[0143] A mixture of 1f (55 g, 200 mmol) , concentrated sulfuric acid (5 mL) and methanol (300 mL) was heated to 100℃ and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was added with a saturated aqueous NaHCO3 solution (500 mL) and extracted with EtOAc (3 ×500 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 1g (51 g, 88%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0144] MS m / z (ESI) : 290, 292 [M+1]

[0145] Step 7. Methyl (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoate (1h)

[0146] To a mixture of 1g (580 mg, 2 mmol) , 2-methoxyacetyl chloride (201 uL, 2.4 mmol) and dichloromethane (10 mL) at 0℃ was added TEA (554 uL, 4 mmol) , which was then warmed to room temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture was added with a saturated aqueous NaHCO3 solution (50 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 9 / 1) to give the title compound 1h (724 mg, 99%) .

[0147] MS m / z (ESI) : 362, 364 [M+1]

[0148] Step 8.

[0149] N- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1-hydrazineyl-1-oxobutan-2-yl) -2-methoxyacetamid e (1i)

[0150] To a solution of 1h (724 mg, 2 mmol) in methanol (10 mL) was added hydrazine hydrate (486 uL, 10 mmol) , which was then heated to reflux and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in dichloromethane (100 mL) and the resulting solution was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 1i (724 mg, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0151] MS m / z (ESI) : 362, 364 [M+1]

[0152] Step 9. 5-Methoxy-3, 6-dihydro-2H-1, 4-oxazine (1k)

[0153] To a solution of morpholin-3-one 1j (1.00 g, 9.9 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (1.98 g, 13.4 mmol) , which was then stirred for 16 h. The reaction mixture was washed with a saturated aqueous NaHCO3 solution (20 mL) and saturated brine (20 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 1k (720 mg, 63%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0154] MS m / z (ESI) : 116 [M+1]

[0155] Step 10.

[0156] N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (5, 6-dihydro-8H- [1, 2, 4] triazolo [3, 4-c] [1, 4] oxazin-3-yl) propyl) -2-methoxyacetamide (11)

[0157] To a solution of 1k (95 mg, 0.83 mmol) in DMSO (3 mL) was added 1i (150 mg, 0.40 mmol) , which was then heated to 140℃ and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 1l (130 mg, 74%) .

[0158] MS m / z (ESI) : 427, 429 [M+1]

[0159] Step 11. (2-Methoxyethene-1, 1 -diyl) dicyclopropane (1 n)

[0160] To a suspension of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (446 g, 1300 mmol) in THF (1500 mL) at 0℃ was added potassium tert-butoxide (146 g, 1300 mmol) , which was then stirred at 0℃ for 1 h. The resulting mixture was added with dicyclopropyl ketone 1m (110 g, 1000 mmol) , which was then warmed to room temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture was added with a saturated aqueous NH4Cl solution (1000 mL) and extracted with EtOAc (1000 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness. The residue was added with PE (1000 mL) , which was then stirred for 30 min and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 1n (138 g, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0161] Step 12. 2, 2-Dicyclopropylacetaldehyde (1o)

[0162] A mixture of 1n (138 g, crude, 1000 mmol) , THF (1000 mL) and dilute hydrochloric acid (6 M, 1000 mL) was stirred for 1 h. Th reaction mixture was concentrated to remove THF. The residue was added with a saturated aqueous NaHCO3 solution (1000 mL) and extracted with EtOAc (1000 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 1o (115 g, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0163] Step 13. (S, E) -N- (2, 2-dicyclopropylethylidene) -4-methylbenzenesulfinamide (1p)

[0164] To a mixture of 1o (112 g, crude, 900 mmol) , (S) -4-methylbenzenesulfenamide (140 g, 900 mmol) and THF (2000 mL) at 0℃ was added Ti (OEt) 4 (471 mL, 2250 mmol) , which was then warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was added with saturated brine (2000 mL) and filtered. The filtrate was extracted with EtOAc (2000 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 100 / 0 to 4 / 1) to give the title compound 1p (150 g, 64%) .

[0165] MS m / z (ESI) : 262 [M+1]

[0166] Step 14. (S) -N- ( (S) -1-cyano-2, 2-dicyclopropylethyl) -4-methylbenzenesulfinamide (1q)

[0167] To a solution of 1p (149 g, 570 mmol) in hexane (3500 mL) at -40℃ were added trimethylsilyl cyanide (471 mL, 855 mmol) and CsF (130 g, 855 mmol) , which was then stirred at -40℃ overnight. The reaction mixture was added with water (2000 mL) and extracted with EtOAc (2000 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was recrystallized from PE / EtOAc to give the title compound 1q (100 g, 61%) .

[0168] MS m / z (ESI) : 289 [M+1]

[0169] Step 15. (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanenitrile hydrochloride (1 r)

[0170] A solution of 1q (1.15 g, 4 mmol) in a mixture of hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (4 M, 10 mL) and methanol (10 mL) was stirred for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 1r (746 mg, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0171] MS m / z (ESI) : 151 [M+1]

[0172] Step 16. (S) -N- (1-cyano-2, 2-dicyclopropylethyl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (1s)

[0173] To a mixture of 1r (300 mg, 2 mmol) , 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (280 mg, 2 mmol) , HATU (913 mg, 2.4 mmol) and DMF (10 mL) was added DIPEA (1 mL, 6 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added with EtOAc (100 mL) and then washed sequentially with a saturated aqueous NaHCO3 solution (100 mL) , dilute hydrochloric acid (1 M, 100 mL) and saturated brine (100 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 100 / 0 to 3 / 2) to give the title compound 1s (350 mg, 64%) .

[0174] MS m / z (ESI) : 273 [M+1]

[0175] Step 17.

[0176] (S) -N- (1-amino-3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (1t)

[0177] To a mixture of 1s (327 mg, 1.2 mmol) , hydrogen peroxide (30%aqueous solution, 1.5 mL) and DMSO (3 mL) at 0℃ was added NaOH (8 mg, 0.2 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added with water (20 mL) and filtered to give the title compound 1t (290 mg, 83%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0178] MS m / z (ESI) : 291 [M+1]

[0179] Step 18.

[0180] N- ( (S) -1, 1 -dicyclopropyl-3 - ( (4- ( (1R, 2S) -1 - (5, 6-dihydro-8H- [1, 2, 4] triazolo [3, 4-c] [1, 4] oxazin-3-yl) -1- (2-methoxyacetamido) propan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethy l-1H-pyrazole-5-carboxamide (1)

[0181] A mixture of 1l (60 mg, 0.14 mmol) , 1t (41 mg, 0.14 mmol) , Cs2CO3 (92 mg, 0.28 mmol) , Pd2 (dba) 3 (13 mg, 0.014 mmol) , XantPhos (16 mg, 0.028 mmol) and 1, 4-dioxane (1 mL) was heated to 100℃ under microwave and stirred for 10 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 8 / 1) and prep-HPLC in sequence to give the title compound 1 (13 mg, 15%) .

[0182] MS m / z (ESI) : 637 [M+1]

[0183] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H) , 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.01 (d, J= 7.9 Hz, 2H) , 6.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 5.17 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 4.93 (d, J= 7.1 Hz, 1H) , 4.74 (d, J=11.0 Hz, 2H) , 4.53 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.95 (d, J= 7.1 Hz, 3H) , 3.92 -3.84 (m, 1H) , 3.82 -3.73 (m, 1H) , 3.52 (dt, J= 18.1, 7.3 Hz, 1H) , 3.43 (s, 4H) , 1.46 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.93 -0.74 (m, 3H) , 0.59 -0.36 (m, 4H) , 0.27 (d, J = 5.0 Hz, 4H) .

[0184] The following intermediate was prepared according to steps 11 to 17 of Example 1, except that a different reagent was used instead of 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid.

[0185] Example 2.

[0186] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (5, 6, 7, 8-tetr ahydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 2)

[0187] Step 1. Tert-butyl 5-methoxy-3, 6-dihydropyrazine-1 (2H) -carboxylate (2b)

[0188] To a solution of tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate 2a (2.00 g, 10 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (2.22 g, 15 mmol) , which was then stirred for 5 h. The reaction mixture was added with dichloromethane (100 mL) and washed with a saturated aqueous NaHCO3 solution (50 mL) and saturated brine (50 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 2b (1.3 g, 61%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0189] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.52 (d, J= 5.1 Hz, 2H) , 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9H) .

[0190] Step 2. Tert-butyl

[0191] 3- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyacetamido) propyl) -5, 6-dihydro- [1, 2, 4] t riazolo [4, 3-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (2c)

[0192] To a solution of 2b (428 mg, 2 mmol) in DMSO (5 mL) was added 1i (362 mg, 1 mmol) , which was then heated to 130℃ and stirred for 15 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 2c (245 mg, 46%) .

[0193] MS m / z (ESI) : 526, 528 [M+1]

[0194] Step 3. Tert-butyl

[0195] 3- ( (1R, 2S) -2- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -1 - (2-methoxyacetamido) propyl) -5, 6-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazine-7(8H) -carboxylate (2d)

[0196] A mixture of 2c (105 mg, 0.2 mmol) , 1t (87 mg, 0.3 mmol) , Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol) , Pd2(dba) 3 (18 mg, 0.02 mmol) , XantPhos (23 mg, 0.04 mmol) and 1, 4-dioxane (3 mL) was heated to 105℃ under microwave and stirred for 2.5 h. After cooling to room temperature, the mixture was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 2d (50 mg, 34%) .

[0197] MS m / z (ESI) : 736 [M+1]

[0198] Step 4.

[0199] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (5, 6, 7, 8-tetrahy dro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (2)

[0200] A mixture of 2d (50 mg, 0.07 mmol) and a solution of hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (4 M, 2 mL) was stirred for 2 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 2 (12 mg, 28%) .

[0201] MS m / z (ESI) : 636 [M+1]

[0202] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δδ 7.69 (t, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J= 19.3, 10.2 Hz, 2H) , 6.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 5.18 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 4.93 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 4.54 (dd, J= 14.3, 7.1 Hz, 2H) , 4.03 -3.84 (m, 4H) , 3.59 -3.34 (m, 5H) , 3.02 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 2.92 (d, J= 13.5 Hz, 1H) , 2.03 (s, 1H) , 1.52 -1.30 (m, 6H) , 0.84 (ddd, J =21.5, 14.1, 8.1 Hz, 3H) , 0.63 -0.06 (m, 8H) .

[0203] The following intermediate was prepared according to steps 1 to 4 of Example 2, except that a different reagent was used instead of 2a.

[0204] Exam ple 3.

[0205] N- ( (S)-1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S)-1- (2-methoxyacetamido) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopro pan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 3)

[0206] To a mixture of 2 (10 mg, 0.016 mmol) , polyformaldehyde (100 mg) and methanol (5 mL) was added NaBH3CN (20 mg, 0.32 mmol) , which was then heated to 60℃ and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 3 (1 mg, 10%) .

[0207] MS m / z (ESI) : 650 [M+1]

[0208] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (t, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.01 (d, J= 10.2 Hz, 2H) , 6.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 5.18 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 4.93 (d, J= 7.1 Hz, 1H) , 4.54 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 4.06 -3.88 (m, 3H) , 3.65 -3.41 (m, 6H) , 2.75 (dd, J= 12.6, 6.5 Hz, 1H) , 2.67 -2.60 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.02 (s, 1H) , 1.49-1.32 (m, 6H) , 0.84 (ddd, J= 19.7, 14.0, 7.2 Hz, 3H) , 0.60-0.13 (m, 8H) .

[0209] Compound 4 was prepared according to the procedures of Example 3, except that a different reagent was used instead of 2.

[0210] 1H NMR data of Compound 4 are shown below:

[0211] Example 4.

[0212] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 5)

[0213] Step 1. (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoic acid (5a) To a solution of 1h (1.62 g, 4.5 mmol) in a mixture of THF (10 mL) and water (10 mL) was added LiOH·H2O (206 mg, 4.9 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added with dilute hydrochloric acid (1 M, 20 mL) and extracted with EtOAc (3 ×30 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 30 / 1) to give the title compound 5a (1.55 g, 99%) .

[0214] MS m / z (ESI) : 348, 350 [M+1]

[0215] Step 2. Tert-butyl

[0216] 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -3- (hydroxymethyl ) piperazine-1-carboxylate (5b)

[0217] To a solution of 5a (300 mg, 0.86 mmol) , tert-butyl

[0218] 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate (224 mg, 1.03 mmol) , HATU (393 mg, 1.03 mmol) and DMF (5 mL) was added DIPEA (334 mg, 2.59 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 5b (120 mg, 26%) .

[0219] MS m / z (ESI) : 546, 548 [M+i]

[0220] Step 3. Tert-butyl

[0221] 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -3-formylpiperazin e-1-carboxylate (5c)

[0222] To a solution of 5b (120 mg, 0.22 mmol) in acetonitrile (3 mL) was added IBX (144 mg, 0.26 mmol) , which was then heated to 80℃ and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 5c (105 mg, 88%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0223] MS m / z (ESI) : 544, 546 [M+1]

[0224] Step 4. Tert-butyl

[0225] 3- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyacetamido) propyl) -5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (5d)

[0226] A mixture of 5c (105 mg, 0.19 mmol) and ammonium acetate (45 mg, 0.58 mmol) in 1, 4-dioxane (1 mL) was heated to 90℃ and stirred for 16 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 5d (32 mg, 32%) .

[0227] MS m / z (ESI) : 525, 527 [M+1]

[0228] Step 5. Tert-butyl

[0229] 3- ( (1R, 2S) -2- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -1 - (2-methoxyacetamido) propyl) -5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (5e)

[0230] A mixture of 5d (32 mg, 0.06 mmol) , 1t (21 mg, 0.07 mmol) , Cs2CO3 (40 mg, 0.12 mmol) , Pd2 (dba) 3 (6 mg, 0.006 mmol) , XantPhos (7 mg, 0.012 mmol) and 1, 4-dioxane (2 mL) was heated to 100℃ under microwave and stirred for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered. The filtrate was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 9 / 1) to give the title compound 5e (35 mg, 78%) .

[0231] MS m / z (ESI) : 735 [M+1]

[0232] Step 6.

[0233] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (5, 6, 7, 8-tetrahy droimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-py razole-5-carboxamide hydrochloride (5f)

[0234] A mixture of 5e (35 mg, 0.05 mmol) and hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (4 M, 2 mL) was stirred for 2 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 5f (25 mg, 83%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0235] MS m / z (ESI) : 635 [M+1]

[0236] Step 7.

[0237] N- ( (S) -1, 1 -dicyclopropyl-3 - ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1 - (2-methoxyacetamido) -1 - (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-eth yl-1H-pyrazole-5-carboxamide (5)

[0238] To a mixture of 5f (25 mg, 0.04 mmol) , polyformaldehyde (5 mg) and methanol (2 mL) was added NaBH3CN (7.5 mg, 0.12 mmol) , which was then heated 70℃ and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 5 (8.2 mg, 32%) .

[0239] MS m / z (ESI) : 649 [M+1]

[0240] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.96 -6.86 (m, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 6.58 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 5.22 -5.14 (m, 1H) , 4.80 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 4.59 (dd, J= 7.2, 2.7 Hz, 2H) , 4.12-4.03 (m, 1H) , 3.99 (d, J= 15.2 Hz, 1H) , 3.87 (d, J= 15.2 Hz, 1H) , 3.74 (s, 1H) , 3.50 (s, 1H) , 3.44 (d, J= 8.3 Hz, 4H) , 3.33 -3.25 (m, 1H) , 2.61 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.44 (t, J= 7.3 Hz, 6H) , 0.87 (s, 3H) , 0.71 -0.62 (m, 1H) , 0.52 (d, J= 8.1 Hz, 3H) , 0.42-0.31 (m, 3H) , 0.23 (dd, J= 8.7, 5.1 Hz, 2H) .

[0241] Compound 7 was prepared according to steps 1 to 5 of the procedures for Example 4, except that a different reagent was used instead of tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.

[0242] Compound 8 was prepared according to the procedures for Example 4, except that a different reagent was used instead of polyformaldehyde.

[0243] 1H NMR data of compounds 7 and 8 are shown below:

[0244] Example 5.

[0245] N- ( (S) -1 , 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (7- (1- (trifluorometh yl) cyclopropyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino ) -3-oxopropan-2-yl) -1- (methyl-d3) -1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 6)

[0246] Step 1. N-benzyl-2-chloro-N- (2-hydroxyethyl) acetamide (6b)

[0247] To a mixture of 2- (benzylamino) ethan-1-ol 6a (40.0 g, 265 mmol) , NaOH (10.6 g, 265 mmol) , dichloromethane (150 ml) and water (200 mL) was added 2-chloroacetyl chloride (29.9 g, 265 mmol) at 0℃, which was then warmed to room temperature and stirred for 16 h. The reaction mixture was added with dilute hydrochloric acid (1 M, 300 mL) and extracted with dichloromethane (300 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness, and the residue was purified by trituration from methyl tert-butyl ether (50 mL) to give the title compound 6b (47.8 g, 79%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0248] MS m / z (ESI) : 228 [M+1]

[0249] Step 2. N-benzyl-2-chloro-N- (2-oxoethyl) acetamide (6c)

[0250] To a solution of 6b (10.0 g, 44 mmol) in EtOAc (200 mL) was added IBX (30.8 g, 110 mmol) , which was then heated to reflux and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 6c (9.9 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0251] MS m / z (ESI) : 226 [M+1]

[0252] Step 3. N-benzyl-2-chloro-N- (2- ( (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) amino) ethyl) acetamide (6d)

[0253] To a mixture of 6c (9.1 g, 44 mmol) , Ti (OiPr) 4 (12.5 g, 44 mmol) , TEA (4.4 g, 44 mmol) and ethanol (100 mL) was added 1- (trifluoromethyl) cyclopropan-1-amine hydrochloride (7.1 g, 44 mmol) at 0℃, which was then heated to 50℃ and stirred for 10 min. After cooling to 0℃, the reaction mixture was added NaBH3CN (5.0 g, 79 mmol) , which was then heated to 50℃ and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 8 / 1) to give the title compound 6d (6.6 g, 49%) .

[0254] MS m / z (ESI) : 335 [M+1]

[0255] Step 4. 1-Benzyl-4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-2-one (6e)

[0256] To a solution of 6d (6.6 g, 20 mmol) in acetonitrile (100 mL) was added K2CO3 (8.2 g, 59 mmol) and KI (9.8 g, 59 mmol) , which was then heated to 50℃ and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 8 / 1) to give the title compound 6e (5.8 g, 98%) .

[0257] MS m / z (ESI) : 299 [M+1]

[0258] Step 5. 1-Benzyl-4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine-2-carbonitrile (6f)

[0259] To a solution of 6e (5.8 g, 19 mmol) in toluene (100 mL) was added carbonylchlorobis (triphenylphosphine) iridium (I) (453 mg, 0.6 mmol) , which was then stirred for 30 min. The reaction mixture was added 1, 1, 3, 3-tetramethyldisiloxane (5.2 g, 39 mmol) at 0℃, which was then warmed room temperature and stirred for 1.5 h. The reaction mixture was added trimethylsilyl cyanide (3.84 g, 39 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc= 100 / 1) to give the title compound 6f (3.8 g, 64%) .

[0260] MS m / z (ESI) : 310 [M+1]

[0261] Step 6. 1-Benzyl-4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine-2-carboxylic acid (6g)

[0262] A solution of 6f (3.8 g, 12 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20 mL) was heated to 110℃ and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 6g (1.7 g, 42%) .

[0263] MS m / z (ESI) : 329 [M+1]

[0264] Step 7. (1-Benzyl-4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-2-yl) methanol (6h)

[0265] To a solution of 6g (1.7 g, 5.2 mmol) in THF (20 mL) was added a solution ofborane in THF (1 M, 16 mL) at 0℃, which was then warmed to room temperature and stirred for 4 h. The reaction mixture was added with methanol (5 mL) and the resulting mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol= 50 / 1) to give the title compound 6h (760 mg, 47%) .

[0266] MS m / z (ESI) : 315 [M+1]

[0267] Step 8. (4- (1- (Trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-2-yl) methanol (6i)

[0268] A mixture of 6h (760 mg, 2.4 mmol) and Pd (OH) 2 / C (20%, 152 mg) in methanol (20 mL) was stirred under hydrogen atmosphere (30 psi) for 5 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 6i (542 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0269] MS m / z (ESI) : 225 [M+1]

[0270] Step 9. N- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2- (hydroxymethyl) -4- (1- (trifluoromethyl) cyclopr opyl) piperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (6j)

[0271] To a solution of 22a (884 mg, 2.7 mmol) , 6i (542 mg, 2.4 mmol) , HATU (1.1 g, 2.9 mmol) and DMF (10 mL) was added DIPEA (782 mg, 6.1 mmol) , which was then stirred for 5 h. The reaction mixture was added with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 6j (220 mg, 17%) .

[0272] MS m / z (ESI) : 538, 540 [M+1]

[0273] Step 10. N- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2-formyl-4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piper azin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (6k)

[0274] To a solution of 6j (220 mg, 0.4 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added IBX (288 mg, 1.0 mmol) , which was then heated to reflux and stirred for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 6k (220 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0275] MS m / z (ESI) : 536, 538 [M+1]

[0276] Step 11. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1 - (7- (1 - (trifluoromethyl) cyclopropyl) -5, 6, 7, 8-tetrahy droimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propyl) propionamide (61)

[0277] A mixture of 6k (220 mg, 0.4 mmol) and ammonium acetate (158 mg, 2.1 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was heated to 95℃ and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 6l (40 mg, 19%) .

[0278] MS m / z (ESI) : 517, 519 [M+1]

[0279] Step 12. Methyl 1- (methyl-d3) -1H-pyrazole-5-carboxylate (6n)

[0280] To a mixture of methyl 1H-pyrazole-5-carboxylate 6m (14.3 g, 114 mmol) , CD3OD (6.2 g, 171 mmol) , PPh3 (44.8 g, 171 mmol) and THF (200 mL) at 0℃ was added DEAD (29.8 g, 171 mmol) , which was then stirred at 0℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc=100 / 0 to 7 / 3) to give the title compound 6n (10.6 g, 65%) .

[0281] MS m / z (ESI) : 144 [M+1]

[0282] Step 13. 1- (Methyl-d3) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid (6o)

[0283] To a solution of 6n (10.6 g, 74 mmol) in THF (100 mL) and water (100 mL) was added LiOH·H2O (9.5 g, 212 mmol) , which was then stirred overnight. The reaction mixture was added with dilute hydrochloric acid (1 M, 200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 6o (8.7 g, 91%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0284] MS m / z (ESI) : 155 [M+1]

[0285] Step 14. (S) -N- (1 -cyano-2, 2-dicyclopropylethyl) -1 - (methyl-d3) -1H-pyrazole-5-carboxamide (6p)

[0286] To a mixture of 1r (24.0 g, 160 mmol) , 6o (21.7 g, 168 mmol) , HATU (63.9 g, 168 mmol) and DMF (320 mL) was added DIPEA (56 mL, 320 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added with EtOAc (800 mL) and washed sequentially with a saturated aqueous NaHCO3 solution (500 mL) , dilute hydrochloric acid (1 M, 500 mL) and saturated brine (3×500 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 9 / 1 to 3 / 2) to give the title compound 6p (41.81 g, 99%) .

[0287] MS m / z (ESI) : 262 [M+1]

[0288] Step 15. (S) -N- (1-amino-3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -1- (methyl-d3) -1H-pyrazole-5-carboxam ide (6q)

[0289] To a mixture of 6p (10.5 g, 40 mmol) , hydrogen peroxide (30%aqueous solution, 40 mL) and DMSO (80 mL) at 0℃ was added NaOH (320 mg, 8 mmol) , which was then stirred at 0℃ for 1 h. The reaction mixture was added with water (500 mL) and filtered to give the title compound 6q (11.2 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0290] MS m / z (ESI) : 280 [M+1]

[0291] Step 16. N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (7- (1- (trifluoromethyl) cy clopropyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopr opan-2-yl) -1- (methyl-d3) -1H-pyrazole-5-carboxamide (6)

[0292] A mixture of 6l (180 mg, 0.35 mmol) , 6q (117 mg, 0.40 mmol) , Cs2CO3 (227 mg, 0.70 mmol) , CuI (33 mg, 0.27 mmol) , trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (49 mg, 0.35 mmol) and toluene (1.5 mL) was heated to 110℃ and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 6 (28.4 mg, 11%) .

[0293] MS m / z (ESI) : 716 [M+1]

[0294] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.33 (dd, J= 17.4, 8.9 Hz, 2H) , 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 6.95 (t, J= 8.9 Hz, 2H) , 6.51 (s, 1H) , 5.01 (t, J= 9.4 Hz, 1H) , 4.93 (t, J= 8.3 Hz, 1H) , 3.85 (dd, J= 30.9, 14.1 Hz, 2H) , 3.74 (s, 1H) , 3.51 -3.35 (m, 2H) , 3.07 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 2.92 (s, 1H) , 2.23 -2.02 (m, 3H) , 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.98 (d, J= 7.6 Hz, 5H) , 0.86 (dd, J = 23.4, 14.3 Hz, 3H) , 0.72 (dd, J= 17.7, 8.6 Hz, 1H) , 0.43 (s, 1H) , 0.41 -0.26 (m, 3H) , 0.26-0.16 (m, 3H) , 0.12 (d, J=5.5 Hz, 1H) .

[0295] Compounds 9 and 33 were prepared according to the procedures of Example 5, except that different reagents were used instead of 6q.

[0296] 1H NMR data of Compounds 9 and 33 are shown below:

[0297] Example 6.

[0298] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (1R, 2S) -1- (7-cyclopropyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1- (2-methoxyacetamido) propan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxoprop an-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 10)

[0299] Step 1. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1 - (5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pro pyl) -2-methoxyacetamide hydrochloride (10a)

[0300] A mixture of 5d (60 mg, 0.12 mmol) and hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (4 M, 1 mL) was stirred for 2 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 10a (48 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0301] MS m / z (ESI) : 425, 427 [M+1]

[0302] Step 2. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (7-cyclopropyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] py razin-3-yl) propyl) -2-methoxyacetamide (10b)

[0303] To a mixture of 10a (30 mg, 0.07 mmol) , (1-ethoxycyclopropoxy) trimethylsilane (24 mg, 0.14 mmol) , acetic acid (6 mg, 0.1 mmol) , THF (0.5 mL) and methanol (0.5 mL) was added NaBH3CN (6 mg, 0.1 mmol) , which was then stirred for 12 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 10b (20 mg, 61%) .

[0304] MS m / z (ESI) : 465, 467 [M+1]

[0305] Step 3. N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (1R, 2S) -1- (7-cyclopropyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] py razin-3-yl) -1- (2-methoxyacetamido) propan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (10)

[0306] A mixture of 10b (20 mg, 0.04 mmol) , 1t (20 mg, 0.07 mmol) , Cs2CO3 (28 mg, 0.09 mmol) , BrettPhos Pd G3 (8 mg, 0.009 mmol) and 1, 4-dioxane (1 mL) was heated to 110℃ and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 10 (6 mg, 21%) .

[0307] MS m / z (ESI) : 675 [M+1]

[0308] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (m, 1H) , 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.01-6.89 (m, 2H) , 6.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 5.16 (d, J= 11.1 Hz, 1H) , 4.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 4.58-4.49 (m, 2H) , 3.94 (dd, J= 23.4, 17.2 Hz, 3H) , 3.68 (dd, J= 40.5, 18.2 Hz, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 3.37 (s, 2H) , 2.65 (s, 2H) , 1.67 (s, 1H) , 1.41 (dd, J= 13.0, 7.0 Hz, 6H) , 0.82 (d, J= 34.6 Hz, 3H) , 0.55-0.15 (m, 12H) .

[0309] Example 7.

[0310] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (6, 7, 8, 9-tetr ahydro-5H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 24)

[0311] Step 1. Tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -1, 4-diazepane-1-carboxylate (24b)

[0312] To a solution of (1, 4-diazepan-5-yl) methanol 24a (400 mg, 3.1 mmol) in a mixture of 1, 4-dioxane (20 mL) and water (6 mL) at 0℃ were added Boc2O (537 mg, 2.5 mmol) and NaOH (615 mg, 15.4 mmol) , which was then stirred at 0℃ for 6 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 24b (300 mg, 42%) .

[0313] MS m / z (ESI) : 231 [M+1]

[0314] Step 2. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -5- (hydroxymethyl ) -1, 4-diazepane-1 -carboxylate (24c)

[0315] To a mixture of 5a (400 mg, 1.2 mmol) , 24b (230 mg, 1.2 mmol) , HATU (568 mg, 1.5 mmol) and DMA (8 mL) at 0℃ was added DIPEA (297 mg, 2.3 mmol) , which was then stirred at 0℃ for 2 h. The reaction mixture was added with a saturated aqueous NH4Cl solution (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 24c (500 mg, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0316] MS m / z (ESI) : 560, 562 [M+1]

[0317] Step 3. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -5-formyl-1, 4-diaz epane-1-carboxylate (24d)

[0318] To a solution of 24c (80 mg, 0.14 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added IBX (80 mg, 0.28 mmol) , which was then heated to 80℃ and stirred for 10 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 24d (50 mg, 63%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0319] MS m / z (ESI) : 558, 560 [M+1]

[0320] Step 4. Tert-butyl 3- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyacetamido) propyl) -5, 6, 8, 9-tetrahydro-7 H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepine-7-carboxylate (24e)

[0321] A mixture of 24d (50 mg, 0.09 mmol) and ammonium acetate (42 mg, 0.54 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was heated to 100℃ and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1 / 9) to give the title compound 24e (15 mg, 31%) .

[0322] MS m / z (ESI) : 539, 541 [M+1]

[0323] Step 5. Tert-butyl 3- ( (1R, 2S) -2- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyacetamido) propyl) -5, 6, 8, 9-tetrahydro-7H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepine-7-carboxylate (24f)

[0324] A mixture of 24e (15 mg, 0.03 mmol) , 1t (10 mg, 0.03 mmol) , Cs2CO3 (18 mg, 0.06 mmol) , BrettPhos Pd G3 (5 mg, 0.006 mmol) and 1, 4-dioxane (1 mL) was heated to 100℃ under microwave and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 9 / 1) to give the title compound 24f (10 mg, 48%) .

[0325] MS m / z (ESI) : 749 [M+1]

[0326] Step 6. N- ( (S) -1, 1 -dicyclopropyl-3 - ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1 - (2-methoxyacetamido) -1 - (6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-et hyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (24)

[0327] A mixture of 24f (10 mg, 0.013 mmol) and hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (4 M, 2 mL) was stirred for 2 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 24 (5 mg, 58%) .

[0328] MS m / z (ESI) : 649 [M+1]

[0329] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (t, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 11.9, 1.7 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 5.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.93 (d, J = 14.3 Hz, 4H) , 3.43 (s, 3H) , 2.96 -2.81 (m, 3H) , 2.79 -2.65 (m, 3H) , 2.31 (s, 1H) , 1.40 (dd, J=7.0, 3.6 Hz, 4H) , 0.93 -0.73 (m, 4H) , 0.60-0.16 (m, 9H) .

[0330] Example 8.

[0331] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (7-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxo propan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 11)

[0332] To a mixture of 24 (5 mg, 0.01 mmol) , polyformaldehyde (1 mg) and methanol (2 mL) was added NaBH3CN (2.5 mg, 0.08 mmol) , which was then heated 70℃ and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 11 (1.2 mg, 24%) .

[0333] MS m / z (ESI) : 663 [M+1]

[0334] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (t, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.00 -6.94 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 5.17 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) , 4.93 (d, J =7.0 Hz, 1H) , 4.53 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.93 (d, J= 14.7 Hz, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 3.39-3.33 (m, 1H) , 2.72 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 2.29 (s, 4H) , 2.03 (s, 1H) , 1.81 (s, 1H) , 1.60 (s, 1H) , 1.39 (dd, J= 13.5, 6.9 Hz, 6H) , 1.30 (s, 2H) , 0.94-0.73 (m, 2H) , 0.59-0.18 (m, 6H) .

[0335] Compound 13 was prepared according to the procedures of Example 8, except that a different reagent was used instead of polyformaldehyde.

[0336] 1H NMR data of Compound 13 are shown below:

[0337] Example 9.

[0338] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-eth yl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 12-1) &

[0339] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1S, 2R) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-eth yl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 12-2)

[0340] Step 1. Tert-butyl 1-vinyl-5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (12b)

[0341] A mixture of tert-butyl 1-bromo-5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate 12a (15.11 g, 50 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2-vinyl-1, 3, 2-dioxaborolane (17 mL, 100 mmol) , K3PO4 (21.23 g, 100 mmol) , XPhos Pd G3 (2.12 g, 2.5 mmol) , 1, 4-dioxane (200 mL) and water (50 mL) was heated to reflux and stirred for 6 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with EtOAc (200 mL) and washed with saturated brine (300 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 9 / 1) to give the title compound 12b (12.47 g, 99%) .

[0342] MS m / z (ESI) : 250 [M+1]

[0343] Step 2. Tert-butyl 1-formyl-5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (12c)

[0344] To a mixture of 12b (2.49 g, 10.0 mmol) , K2OsO4·2H2O (184 mg, 0.5 mmol) , THF (80 mL) and water (60 mL) was added NaIO4 (6.42 g, 30.0 mmol) , which was then heated to 55℃ and stirred for 6 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with EtOAc (100 mL) and washed with saturated brine (100 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol =100 / 0 to 9 / 1) to give the title compound 12c (2.51 g, 99%) .

[0345] MS m / z (ESI) : 252 [M+1]

[0346] Step 3. Tert-butyl 1- (1-hydroxypropyl) -5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (12d)

[0347] To a solution of 12c (754 mg, 3.0 mmol) in THF (10 mL) was added EtMgBr (3.0 M, 2.0 mL) at 0℃, which was then stirred at 0℃ for 2 h. The reaction mixture was added with dilute hydrochloric acid (1 M, 50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 12d (844 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0348] MS m / z (ESI) : 282 [M+1]

[0349] Step 4. Tert-butyl 1-propionyl-5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (12e)

[0350] To a solution of 12d (844 mg, 3.0 mmol) in 1, 4-dioxane (15 mL) was added MnO2 (2.61 g, 30.0 mmol) , which was then heated to 60℃ and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol=100 / 0 to 9 / 1) to give the title compound 12e (700 mg, 84%) .

[0351] MS m / z (ESI) : 280 [M+1]

[0352] Step 5. Tert-butyl 1- (2- (4-chloro-3-fluorophenyl) propanoyl) -5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxy late (12f)

[0353] A mixture of 12e (1.12 g, 4.0 mmol) , 1-chloro-2-fluoro-4-iodobenzene (1.54 g, 6.0 mmol) , NaOtBu (769 mg, 8.0 mmol) , XPhos Pd G3 (677 mg, 0.8 mmol) and toluene (20 mL) was heated to 100℃ and stirred for 6 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with EtOAc (100 mL) and washed with saturated brine (100 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 9 / 1) to give the title compound 12f (700 mg, 43%) .

[0354] MS m / z (ESI) : 408 [M+1]

[0355] Step 6. Tert-butyl 1- (2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- ( (4-methoxybenzyl) amino) propyl) -5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (12g)

[0356] To a mixture of 12f (816 mg, 2.0 mmol) , PMBNH2 (523 uL, 4.0 mmol) and THF (10 mL) was added Ti (OEt) 4 (912 mg, 4.0 mmol) , which was then heated to 80℃ and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with EtOAc (50 mL) and washed with saturated brine (50 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness. The residue was added with methanol (10 ml) and NaBH4 (227 mg, 6.0 mmol) at 0℃, which was then stirred at 0℃ for 30 min. The reaction mixture was added with a saturated aqueous NaHCO3 solution (50 mL) and extracted with dichloromethane (3 ×50 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 12g (1.06 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0357] MS m / z (ESI) : 529 [M+1]

[0358] Step 7. Tert-butyl 1- (2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (N- (4-methoxybenzyl) propionamido) propyl) -5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (12h)

[0359] To a mixture of 12g (1.06 g, 2.0 mmol) , propionic acid (523 uL, 4.0 mmol) , HATU (1.53 g, 4.0 mmol) and DMF (10 mL) was added DIPEA (1.7 mL, 10.0 mmol) , which was then stirred for 2 h. The reaction mixture was added with EtOAc (100 mL) and then washed sequentially with a saturated aqueous NaHCO3 solution (100 mL) , dilute hydrochloric acid (1 M, 100 mL) and saturated brine (100 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 9 / 1) to give the title compound 12h (1.17 g, 99%) .

[0360] MS m / z (ESI) : 585 [M+1]

[0361] Step 8. N- (2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propyl) propionamide (12i)

[0362] To a solution of 12h (585 mg, 1.0 mmol) in TFA (10 mL) was added anisole (541 mg, 5.0 mmol) , which was then heated to 90℃ and stirred for 14 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was added with a saturated aqueous NaHCO3 solution (50 mL) and extracted with dichloromethane (3×50 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 12i (365 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0363] MS m / z (ESI) : 365 [M+1]

[0364] Step 9. N- ( (1R, 2S) -2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propyl) propionamide (12j-1) & N- ( (1S, 2R) -2- (4-chl oro-3-fluorophenyl) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propyl) propionamide (12j-2)

[0365] To a mixture of 12i (560 mg, 1.3 mmol) , formaldehyde (30%aqueous solution, 4 mL) , TEA (1 mL) and dichloromethane (15 mL) was added NaBH (OAc) 3 (2.59 g, 12.2 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added with water (50 mL) and extracted with dichloromethane (3×50 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 12j-1 & 12j-2 as a mixture of enantiomers (60 mg, 10%) .

[0366] MS m / z (ESI) : 379 [M+1]

[0367] Step 10. N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (12-1) & N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1S, 2R) -1- (7-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (12-2)

[0368] A mixture of 12j-1 &12j-2 (60 mg, 0.16 mmol) , 1t (55 mg, 0.19 mmol) , Cs2CO3 (154 mg, 0.48 mmol) , BrettPhos Pd G3 (43 mg, 0.05 mmol) , BrettPhos (25 mg, 0.05 mmol) and 1,4-dioxane (5 mL) was heated to reflux under microwave and stirred for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compounds 12-1 & 12-2 as a mixture of diastereomers (22 mg, 22%) .

[0369] MS m / z (ESI) : 633 [M+1]

[0370] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H) , 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J= 9.1 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J= 17.5, 9.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 6.98 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 6.92-6.77 (m, 2H) , 4.87 (dt, J= 18.5, 8.5 Hz, 2H) , 4.56 -4.37 (m, 2H) , 3.83 (dd, J= 11.8, 6.2 Hz, 2H) , 3.45 (dd, J= 14.0, 7.1 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J= 15.4, 7.8 Hz, 1H) , 2.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 2.65 (dd, J= 12.0, 3.8 Hz, 1H) , 2.38 -2.29 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.20-1.86 (m, 3H) , 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H) , 1.21 (s, 2H) , 0.96 (dd, J= 8.1, 7.0 Hz, 3H) , 0.92 -0.67 (m, 3H) , 0.52 -0.07 (m, 8H) .

[0371] Compounds 32-1 &32-2 and 36-1 &36-2 were prepared according to the procedures of Example 9, except that different reagents were used instead of 1t.

[0372] Compounds 34-1 &34-2 and 35-1 &35-2 were prepared according to the procedures of Example 9, except that different reagents were used instead of formaldehyde.

[0373] 1H NMR data of Compounds 32-1 & 32-2, 34-1 & 34-2, 35-1 & 35-2 and 36-1 & 36-2 are shown below:

[0374] Example 10. N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (Compound 14)

[0375] Step 1. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propyl) -2-methoxyacetamide (14a)

[0376] To a solution of 10a (600 mg, 1.2 mmol) in acetonitrilc (5 mL) were added K2CO3 (484 mg, 3.5 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (534 mg, 2.3 mmol) , which was heated to 80℃ and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol= 100 / 0 to 92 / 8) to give the title compound 14a (300 mg, 54%) .

[0377] MS m / z (ESI) : 507, 509 [M+1]

[0378] Step 2. (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-1-amine (14b)

[0379] A solution of 14a (300 mg, 0.6 mmol) in dilute hydrochloric acid (6 M, 10 mL) was heated to 80℃ and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with a saturated aqueous NaHCO3 solution (50 mL) and extracted with dichloromethane (3×50 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 14b (250 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0380] MS m / z (ESI) : 435, 437 [M+1]

[0381] Step 3. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propyl) propionamide (14c)

[0382] To a mixture of 14b (250 mg, 0.58 mmol) , propionic acid (87 uL, 1.16 mmol) , DMTMM·BF4 (527 mg, 1.16 mmol) and acetonitrile (4 mL) was added TEA (278 uL, 2.00 mmol) , which was then stirred for 2 h. The reaction mixture was added with water (50 mL) and extracted with dichloromethane (3×50 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol= 100 / 0 to 9 / 1) to give the title compound 14c (280 mg, 99%) .

[0383] MS m / z (ESI) : 491, 493 [M+1]

[0384] Step 4. N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro imidaz o [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-o xoprop an-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (14)

[0385] A mixture of 14c (100 mg, 0.2 mmol) , (S) -N- (1-amino-3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (64 mg, 0.3 mmol) , Cs2CO3 (133 mg, 0.4 mmol) , CuI (10 mg, 0.05 mmol) , trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (17 uL, 0.1 mmol) and toluene (1 mL) was heated to 100℃ and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 14 (32.2 mg, 23%) .

[0386] MS m / z (ESI) : 689 [M+1]

[0387] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H) , 8.77 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.47 (t, J= 8.3 Hz, 1H) , 6.89 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.71 (d, J= 23.1 Hz, 1H) , 4.88 (dd, J= 10.0, 7.6 Hz, 1H) , 4.77 (dd, J= 8.9, 6.7 Hz, 1H) , 3.82 (s, 1H) , 3.58 (d, J= 14.8 Hz, 1H) , 3.46 (d, J= 14.8 Hz, 2H) , 3.20 (d, J= 10.1 Hz, 1H) , 3.06 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H) , 2.65 (dd, J= 8.1, 5.1 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.09-1.69 (m, 2H) , 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 0.77 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 0.59 (dddd, J= 33.4, 18.5, 12.3, 7.0 Hz, 3H), 0.30 --0.06 (m, 8H) .

[0388] Compound 18 was prepared according to the procedures of Example 10, except that a different reagent was used instead ofpropionic acid.

[0389] Compound 19 was prepared according to the procedures of Example 10, except that a different reagent was used instead of 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate.

[0390] Compounds 20 and 21 were prepared according to the procedures of Example 10, except that different reagents were used instead of (S) -N- (1-amino-3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide.

[0391] 1H NMR data of compounds 18, 19, 20 and 21 are shown below:

[0392] Example 11. N- ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (1R, 2S) -1- (7, 8-dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo[1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1- (2-methoxyacetamido) propan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 15)

[0393] Step 1. (3-Methylpyrazin-2-yl) methanol (15b)

[0394] To a solution of 3-methylpyrazine-2-carboxylate 14a (5.6 g, 36.8 mmol) in methanol (20 mL) at 0℃ was added NaBH4 (2.78 g, 73.6 mmol) , which was then stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 50 / 1 to 1 / 5) to give the title compound 15b (2.4 g, 53%) .

[0395] MS m / z (ESI) : 125 [M+1]

[0396] Step 2. (3-Methylpiperazin-2-yl) methanol (15c)

[0397] A mixture of15b (2.4 g, 19 mmol) and Pd / C (10%, 4.8 g) in methanol (30 mL) was stirred under hydrogen atmosphere (30 psi) for 2 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 15c (2.8 g, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0398] MS m / z (ESI) : 131 [M+1]

[0399] Step 3. Di-tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -3-methylpiperazine-1, 4-dicarboxylate (15d)

[0400] To a mixture of (3-methylpiperazin-2-yl) methanol (2.8 g, 19 mmol) and DIPEA (7.36 g, 57 mmol) in methanol (50 mL) was added Boc2O (12.4 g, 57 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and purified by prep-HPLC to give the title compound 15d (4.5 g, 72%) .

[0401] MS m / z (ESI) : 331 [M+1]

[0402] Step 4. Tert-butyl 3- (hydroxymethyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (15e)

[0403] To a solution of 15d (4.5 g, 13.6 mmol) in isopropanol (50 mL) was added potassium tert-butoxide (3.06 g, 27.2 mmol) , which was then heated to 55℃ and stirred for 4 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 15e (2.00 g, 64%) .

[0404] MS m / z (ESI) : 231 [M+1]

[0405] Step 5. Tert-butyl 4-benzyl-3- (hydroxymethyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (15f)

[0406] To a mixture of 15e (2.00 g, 8.68 mmol) and DIPEA (2.24 g, 17.36 mmol) in THF (15 mL) was added benzyl bromide (2.22 g, 13.02 mmol) , which was then heated to 60℃ and stirred for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and purified by prep-HPLC to give the title compound 15f (2.20 g, 79%) .

[0407] MS m / z (ESI) : 321 [M+1]

[0408] Step 6. Tert-butyl 4-benzyl-3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (15g)

[0409] To a mixture of 15f (1.1 g, 3.43 mmol) and imidazole (700 mg, 10.29 mmol) in dichloromethane (20 mL) at 0℃ was added TBSCl (780 mg, 5.15 mmol) , which was then stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc= 100 / 1 to 1 / 1) to give the title compound 15g (1.4 g, 94%) .

[0410] MS m / z (ESI):435 [M+1]

[0411] Step 7. Tert-butyl 3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -2-methylpiperazine-1 -carboxylate (15h)

[0412] A reaction mixture of 15g (1.4 g, 3.2 mmol) and Pd / C (10%, 700 mg) in methanol (30 mL) was stirred under hydrogen atmosphere (30 psi) for 3 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 15h (1.1 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0413] MS m / z (ESI) : 345 [M+1]

[0414] Step 8. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -3- ( ( (tert-butyldim ethylsilyl) oxy) methyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (15i)

[0415] To a mixture of 15h (550 mg, 1.6 mmol) , 5a (1.56 g, 4.47 mmol) , HATU (1.7 g, 4.47 mmol) and DMF (15 mL) was added DIPEA (786 mg, 6.08 mmol) , which was then heated to 55℃ and stirred for 15 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give title compound 15i (500 mg, 46%) .

[0416] MS m / z (ESI) : 674, 676 [M+1]

[0417] Step 9. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -3- (hydroxymethyl ) -2-methylpiperazine-1 -carboxylate (15j)

[0418] To a solution of 15i (500 mg, 0.74 mmol) in THF (6 mL) was added a solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (1 M, 0.82 mL) , which was then stirred for 3 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give title compound 15j (300 mg, 72%) .

[0419] MS m / z (ESI) : 560, 562 [M+1]

[0420] Step 10. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -3-formyl-2-methy lpiperazine-1-carboxylate (15k)

[0421] To a solution of 15j (300 mg, 0.54 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added IBX (375 mg, 1.34 mmol) , which was then heated to 85℃ and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 15k (300 mg, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0422] MS m / z (ESI) : 558, 560 [M+1]

[0423] Step 11. Tert-butyl 3- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyacetamido) propyl) -8-methyl-5, 6-dihydr oimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (151)

[0424] A mixture of 15k (300 mg, 0.54 mmol) and ammonium acetate (416 mg, 5.4 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) was heated to 85℃ and stirred for 6 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 151 (120 mg, 41%) .

[0425] MS m / z (ESI) : 539, 541 [M+1]

[0426] Step 12. N- ( (1 R, 2S) -2 - (4 -bro mo -3 -fluo rophenyl) -1 - (8-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro imidazo [1, 5-a ] pyrazin -3-yl) propyl) -2-methoxyacetamide hydrochloride (15m)

[0427] A mixture of 151 (120 mg, 0.22 mmol) , dichloromethane (10 mL) and hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (4 M, 5 mL) was stirred for 5 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 15m (115 mg, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0428] MS m / z (ESI) : 439, 441 [M+1]

[0429] Step 13. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (7, 8-dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyr azin-3-yl) propyl) -2-methoxyacetamide (15n)

[0430] To a mixture of 15m (115 mg, 0.22 mmol) , polyformaldehyde (100 mg) and methanol (15 mL) was added NaBH3CN (100 mg, 1.6 mmol) , which was then heated 60℃ and stirred for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 15n (37 mg, 40%) .

[0431] MS m / z (ESI) : 453, 455 [M+1]

[0432] Step 14. N- ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (1R, 2S) -1- (7, 8-dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1- (2-methoxyacetamido) propan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (15)

[0433] A mixture of 15n (37 mg, 0.08 mmol) , 1t (36 mg, 0.12 mmol) , Cs2CO3 (53 mg, 0.16 mmol) , BrettPhos Pd G3 (37 mg, 0.04 mmol) and 1, 4-dioxane (3 mL) was heated to 110℃under microwave and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was purified by prep-HPLC to give the title compound 15 (19.3 mg, 36%) .

[0434] MS m / z (ESI) : 663 [M+1]

[0435] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (dt, J = 23.3, 8.3 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (ddd, J= 14.0, 10.2, 4.0 Hz, 2H) , 6.84 (t, J= 2.2 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 5.13 (dd, J=10.9, 3.8 Hz, 1H) , 4.93 (d, J= 7.0 Hz, 1H) , 4.54 (q, J= 7.0 Hz, 2H) , 4.08 -3.77 (m, 3H) , 3.51 -3.32 (m, 5H) , 3.24 -3.16 (m, 1H) , 3.02 -2.92 (m, 1H) , 2.65 (td, J= 12.5, 4.3 Hz, 1H) , 2.31 -2.19 (m, 3H) , 1.43-1.27 (m, 9H) , 0.92-0.74 (m, 3H) , 0.57 -0.19 (m, 8H) .

[0436] Example 12.

[0437] N- ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (8-methyl-7 - (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 16)

[0438] Step 1. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1 - (8-methyl-7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydr oimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propyl) -2-methoxyacetamide (16a)

[0439] To a solution of 15m (123 mg, 0.28 mmol) in DMF (4 mL) were added DIPEA (109 mg, 0.84 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (130 mg, 0.56 mmol) , which was heated to 65℃ and stirred for 4 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 16a (20 mg, 14%) .

[0440] MS m / z (ESI) : 521, 523 [M+1]

[0441] Step 2. N- ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (8-methyl-7- (2 ,2,2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (16)

[0442] A mixture of 16a (20 mg, 0.04 mmol) , 1t (17 mg, 0.06 mmol) , Cs2CO3 (25 mg, 0.08 mmol) , BrettPhos Pd G3 (17 mg, 0.02 mmol) and 1, 4-dioxane (3 mL) was heated to 100℃and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 16 (6.9 mg, 25%) .

[0443] MS m / z (ESI) : 731 [M+1]

[0444] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (ddt, J = 12.3, 8.5, 6.8 Hz, 1H) , 7.50 (t, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.12 -6.80 (m, 3H) , 6.71 (s, 1H) , 5.06 (dd, J= 10.8, 4.6 Hz, 1H) , 5.01 -4.90 (m, 1H) , 4.59 -4.47 (m, 2H) , 4.09 -3.58 (m, 5H) , 3.43 (s, 3H) , 3.22 -2.94 (m, 4H) , 2.87 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H) , 1.45 -1.21 (m, 9H) , 0.81 (ddd, J= 19.7, 16.2, 15.0 Hz, 3H) , 0.59 -0.17 (m, 8H) .

[0445] Compound 17 was prepared according to the procedures of Example 12, except that a different reagent was used instead of 15m.

[0446] 1H NMR data of Compound 17 are shown below:

[0447] Example 13.

[0448] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (7- (2, 2, 2-trifluoroeth yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3 -oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (Compound 22)

[0449] Step 1. (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoic acid (22a)

[0450] To a mixture of 1f (2.7 g, 10.0 mmol) , NaOH (1.2 g, 30.0 mmol) , THF (30 mL) and water (30 mL) at 0℃ was added propionyl chloride (1.9 g, 20.0 mmol) , which was then stirred for 30 min. The reaction mixture was added with saturated aqueous NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 22a (2.2 g, 66%) .

[0451] MS m / z (ESI) : 332, 334 [M+1]

[0452] Step 2. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -5- (hydroxymethyl) -1, 4-diazepane-1-carboxylate (22b)

[0453] To a solution of 22a (1.2 g, 3.6 mmol) , 24b (662 mg, 2.9 mmol) , HATU (1.6 g, 4.3 mmol) and DMF (15 mL) was added DIPEA (930 mg, 7.2 mmol) , which was then stirred for 5 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 22b (300 mg, 19%) .

[0454] MS m / z (ESI) : 544, 546 [M+1]

[0455] Step 3. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -5-formyl-1, 4-diazepane-1 -carboxylate (22c)

[0456] To a solution of 22b (300 mg, 0.6 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added IBX (386 mg, 1.4 mmol) , which was then heated to 80℃ and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 22c (300 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0457] MS m / z (ESI) : 542, 544 [M+1]

[0458] Step 4. Tert-butyl 3- ( (1R, 2S) -2 - (4-bromo -3-fluorophenyl) -1 -propionamidopropyl) -5, 6, 8, 9 -tetrahydro -7H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepine-7-carboxylate (22d)

[0459] A mixture of 22c (300 mg, 0.6 mmol) and ammonium acetate (504 mg, 6.5 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) was heated to 85℃ and stirred for 15 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 22d (70 mg, 24%) .

[0460] MS m / z (ESI) : 523, 525 [M+1]

[0461] Step 5. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-3-yl) propyl) propionamide hydrochloride (22e)

[0462] A mixture of 22d (70 mg, 0.13 mmol) , hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (4 M, 2 mL) and dichloromethane (2 mL) was stirred for 3 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 22e (55 mg, crude) . The crude product was used directly in the next step without further purification.

[0463] MS m / z (ESI) : 423, 425 [M+1]

[0464] Step 6. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3 -fluorophenyl) -1 - (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-3-yl) propyl) -2-methoxyacetamide (22f)

[0465] To a mixture of 22e (55 mg, 0.13 mmol) , DMF (1 mL) and acetonitrile (3 mL) were added K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (156 mg, 0.67 mmol) , which was then heated to 100℃ and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 22f (20 mg, 29%) .

[0466] MS m / z (ESI) : 521, 523 [M+1]

[0467] Step 7. N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -6,7, 8, 9-tetrahydro-5H-imidazo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -4-mcthyl-1, 2, 5-oxadiazolc-3-carboxamide (22)

[0468] A mixture of 22f (20 mg, 0.04 mmol) , (S) -N- (1 -amino-3, 3-dicyclopropyl-1 -oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxam ide (17 mg, 0.06 mmol) , Cs2CO3 (26 mg, 0.08 mmol) , CuI (3 mg, 0.016 mmol) , trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (4.6 mg, 0.032 mmol) and 1, 4-dioxane (2 mL) was heated to 100℃ and stirred for 15 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 22 (14.9 mg, 53%) .

[0469] MS m / z (ESI) : 703 [M+1]

[0470] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, J= 14.9, 8.1 Hz, 1H) , 6.92 (t, J= 11.8 Hz, 2H) , 6.62 (s, 1 H) , 5.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 3.95 (dd, J =14.8, 8.0 Hz, 1 H) , 3.79 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H) , 3.15 (ddd, J = 9.6, 7.4, 4.8 Hz, 2H) , 2.69 (ddd, J= 36.9, 20.2, 8.2 Hz, 5H) , 2.55 (d, J= 5.3 Hz, 3H) , 2.24 (ddt, J = 30.5, 15.5, 7.7 Hz, 3H) , 1.40 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , 1.17-1.09 (m, 3H) , 0.84 (ddd, J= 17.1, 13.7, 6.8 Hz, 3H) , 0.57-0.23 (m, 8H) .

[0471] Example 14.

[0472] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (5, 6, 7, 8-tetrahydroi midazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5 -oxadiazole-3-carboxamide (Compound 23)

[0473] Step 1. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -3- (hydroxymethyl) piperazine-1 -carboxylate (23a)

[0474] To a solution of 22a (7.5 g, 22.6 mmol) , tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate (7.8 g, 33.9 mmol) , HATU (12.9 g, 33.9 mmol) and DMF (50 mL) was added DIPEA (8.7 g, 67.8 mmol) , which was then stirred for 12 h. The residue was added with EtOAc (300 mL) , washed with dilute hydrochloric acid (1 M, 100 mL) and saturated brine (3 × 100 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 23a (6.4 g, 53%) .

[0475] MS m / z (ESI) : 530, 532 [M+1]

[0476] Step 2. Tert-butyl 4- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -3-formylpiperazine-1 -carb oxylate (23b)

[0477] To a solution of 23a (1.0 g, 1.9 mmol) in acetonitrile (20 mL) was added IBX (1.1 g, 3.8 mmol) , which was then heated to 85℃ and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 23b (1.0 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0478] MS m / z (ESI) : 528, 530 [M+1]

[0479] Step 3. Tert-butyl 3 - ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3 -fluorophenyl) -1 -propionamidopropyl) -5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (23c)

[0480] A mixture of 23b (1.0 g, 1.9 mmol) and ammonium acetate (730 mg, 9.5 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) was heated to 90℃ and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol =100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 23c (630 mg, 59%) .

[0481] MS m / z (ESI) : 509, 511 [M+1]

[0482] Step 4. Tert-butyl 3- ( (1R, 2S) -2- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamido) propana mido) -3-fluorophenyl) -1-propionamidopropyl) -5, 6-dihydroimidazo [1, 5-a] pyrazine-7 (8H) -car boxylate (23d)

[0483] A mixture of 23c (600 mg, 1.2 mmol) , (S) -N- (1-amino-3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (330 mg, 1.2 mmol) , Cs2CO3 (780 mg, 2.4 mmol) , CuI (66 mg, 0.36 mmol) , trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (102 mg, 0.72 mmol) and toluene (12 mL) was heated to 100℃ and stirred for 15 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 23d (370 mg, 44%) .

[0484] MS m / z (ESI) : 707 [M+1]

[0485] Step 5. N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5 -a] pyrazin-3 -yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3 -oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (23)

[0486] To a solution of 23d (370 mg, 0.5 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added TFA (5 mL) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 23 (160 mg, 53%) .

[0487] MS m / z (ESI) : 660 [M+1]

[0488] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H) , 8.98 (d, J= 9.1 Hz, 1H) , 8.31 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.61 (t, J= 8.3 Hz, 1H) , 6.97 (t, J= 10.5 Hz, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 5.06 (t, J= 9.5 Hz, 1H) , 5.01 -4.90 (m, 1H) , 3.72 (q, J= 15.4 Hz, 4H) , 2.87 (s, 2H) , 2.79 (s, 2H) , 2.14 (ddt, J=37.0, 14.7, 7.5 Hz, 3H) , 2.02 -1.95 (m, 1H) , 1.28 (s, 2H) , 0.98 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 0.80 (ddd, J= 30.6, 12.8, 5.6 Hz, 5H) , 0.46 (s, 1H) , 0.43 -0.36 (m, 1H) , 0.25 (ddd, J= 14.6, 8.0, 3.7 Hz, 6H) .

[0489] Example 15.

[0490] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (1R, 2S) -1- ( (S) -6- (dimethylamino) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1, 2-c] imidazol-3-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan -2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 25)

[0491] Step 1. Tert-butyl ( (3S, 5S) -1- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -5- (hydroxymethyl )pyrrolidin-3-yl) carbamate (25a)

[0492] To a solution of 22a (997 mg, 3.0 mmol) , tert-butyl ( (3S, 5S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate (649 mg, 3.0 mmol) , HATU (1.71 g, 4.5 mmol) and DMF (10 mL) was added DIPEA (774 mg, 6.0 mmol) , which was then stirred for 2 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 25a (1.20 g, 76%) .

[0493] MS m / z (ESI) : 530, 532 [M+1]

[0494] Step 2. Tert-butyl ( (3S, 5S) -1 - ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -5-formylpyrrolidin-3-yl) carbamate (25b)

[0495] To a solution of 25a (1.20 g, 2.3 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added IBX (1.58 g, 5.7 mmol) , which was then heated to 80℃ and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 25b (1.20 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0496] MS m / z (ESI) : 528, 530 [M+1]

[0497] Step 3. Tert-butyl ( (S) -3- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1 -propionamidopropyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-6-yl) carbamate (25c)

[0498] A mixture of 25b (1.20 g, 2.3 mmol) and ammonium acetate (3.48 g, 45.2 mmol) in 1,4-dioxane (25 mL) was heated to 90℃ and stirred for 15 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 25c (20 mg, 2%) .

[0499] MS m / z (ESI) : 509, 511 [M+1]

[0500] Step 4. N- ( (1R, 2S) -1- ( (S) -6-amino-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1, 2-c] imidazol-3-yl) -2- (4-bromo-3-fluoro phenyl) propyl) propionamide hydrochloride (25d)

[0501] A mixture of 25c (20 mg, 0.04 mmol) , hydrochloric acid in 1, 4-dioxane (4 M, 2 mL) and dichloromethane (2 mL) was stirred for 3 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 25d (17 mg, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0502] MS m / z (ESI) : 409, 411 [M+1]

[0503] Step 5. N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1 - ( (S) -6- (dimethylamino) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1, 2-c] imidazol-3-yl) propyl) propionamide (25e)

[0504] To a mixture of 25d (17 mg, 0.04 mmol) , paraformaldehyde (11.7 mg) and methanol (5 mL) was added NaBH3CN (12 mg, 0.20 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 25e (7 mg, 38%) .

[0505] MS m / z (ESI) : 437, 439 [M+1]

[0506] Step 6. N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (1R, 2S) -1- ( (S) -6- (dimethylamino) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1, 2-c] imidazol-3-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (25)

[0507] A mixture of 25e (7 mg, 0.016 mmol) , 1t (9.3 mg, 0.032 mmol) , Cs2CO3 (10.4 mg, 0.032 mmol) , CuI (1.2 mg, 0.0064 mmol) , trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (1.8 mg, 0.0128 mmol) and 1, 4-dioxane (1 mL) was heated to 100℃ and stirred for 15 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 25 (6.6 mg, 64%) .

[0508] MS m / z (ESI) : 647 [M+1]

[0509] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (t, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J= 20.7, 10.1 Hz, 2H) , 6.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 5.00 -4.86 (m, 2H) , 4.54 (dt, J= 8.9, 6.3 Hz, 2H) , 3.80 (dd, J= 11.0, 6.3 Hz, 1H) , 3.56 -3.44 (m, 2H) , 3.25 (s, 1H) , 2.88 (dd, J= 15.6, 7.3 Hz, 1H) , 2.64 (dd, J= 15.5, 6.3 Hz, 1H) , 2.41 -2.09 (m, 8H) , 1.47 -1.35 (m, 6H) , 1.12 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 0.85 (ddd, J= 18.3, 12.7, 7.1 Hz, 3H) , 0.62 -0.16 (m, 8H) .

[0510] Example 16.

[0511] N- ( (S) -1- ( (4- ( (1R, 2S) -1- (7- (2-cyanoethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1 -propionamidopropan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide (Compound 26)

[0512] To a mixture of 23 (80 mg, 0.13 mmol) , Cs2CO3 (85 mg, 0.26 mmol) , KI (43 mg, 0.26 mmol) and acetonitrile (10 mL) were added 3-bromopropanenitrile (179 mg, 1.3 mmol) , which was then heated to 100℃ and stirred for 8 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 26 (8.5 mg, 10%) .

[0513] MS m / z (ESI) : 660 [M+1]

[0514] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H) , 8.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.03 -6.92 (m, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 5.08 -4.94 (m, 2H) , 3.82 (s, 1H) , 3.60 -3.36 (m, 4H) , 2.77 (s, 1H) , 2.64 (dd, J= 24.9, 5.6 Hz, 7H) , 2.47 (s, 3H) , 2.33 (s, 1H) , 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.82 -0.70 (m, 2H) , 0.30 (d, J =64.1 Hz, 8H) .

[0515] Compound 30 was prepared according to the procedures of Example 16, except that a different reagent was used instead of 3-bromopropanenitrile.

[0516] 1H NMR data of Compound 30 are shown below:

[0517] Example 17.

[0518] N- ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (7-methyl-6- (trifluoromethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -3-o xopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 27)

[0519] Step 1. (5-Ttrifluoromethyl) pyrazin-2-yl) methanol (27b)

[0520] To a mixture of 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrazine 27a (5.0 g, 27.5 mmol) , (tributylstannyl) methanol (13.1 g, 41.3 mmol) and 1, 4-dioxane (30 mL) was added Pd (PPh3) 4 (3.2 g, 2.8 mmol) , which was then heated to reflux and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1 / 4) to give the title compound 27b (1.3 g, 27%) .

[0521] MS m / z (ESI) : 179 [M+1]

[0522] Step 2. (5- (Trifluoromethyl) piperazin-2-yl) methanol (27c)

[0523] A mixture of 27b (1.3 g, 7.3 mmol) and Pd / C (10%, 400 mg) in methanol (30 mL) was heated to 50℃ and stirred under hydrogen atmosphere (30 psi) for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 27c (1.1 g, 82%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0524] MS m / z (ESI) : 185 [M+1]

[0525] Step 3.

[0526] N- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2- (hydroxymethyl) -5- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (27d)

[0527] To a mixture of 22a (1.99 g, 6.0 mmol) , 27c (1.10 g, 6.0 mmol) , HATU (2.28 g, 6.0 mmol) and DMF (30 mL) was added DIPEA (2.6 mL, 15 mmol) at 0℃, which was then stirred at 0℃ for 2 h. The reaction mixture was added with EtOAc (200 mL) , then washed with a saturated aqueous NaHCO3 solution (200 mL) and saturated brine (200 mL) . The organic phase was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 1 / 0 to 19 / 1) to give the title compound 27d (1.99 g, 67%) .

[0528] MS m / z (ESI) : 498 [M+1]

[0529] Step 4.

[0530] N- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2- (hydroxymethyl) -4-methyl-5- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (27e)

[0531] To a mixture of 27d (1.99 g, 4.0 mmol) , formaldehyde (30%aqueous solution, 1 mL, 12 mmol) and dichloromethane (20 mL) was added NaBH (OAc) 3 (1.70 g, 8.0 mmol) , which was then stirred for 13 h. The reaction mixture was added with a saturated aqueous NaHCO3 solution (100 mL) and extracted with dichloromethane (100 mL) . The organic phase was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 1 / 0 to 19 / 1) to give the title compound 27e (1.30 g, 63 %) .

[0532] MS m / z (ESI) : 512 [M+1]

[0533] Step 5.

[0534] N- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2-formyl-4-methyl-5- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (27f)

[0535] To a solution of 27e (512 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added IBX (336 mg, 1.2 mmol) , which was then heated to 50℃ and stirred for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 27f (510 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0536] MS m / z (ESI) : 510 [M+1]

[0537] Step 6.

[0538] N- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (7-methyl-6- (trifluoromethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroim idazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) propyl) propionamide (27g)

[0539] A mixture of 27f (510 mg, 1.0 mmol) and ammonium acetate (385 mg, 5.0 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was heated to 90℃ and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with EtOAc (100 mL) and washed with saturated brine (200 mL) . The organic phase was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 1 / 0 to 19 / 1) to give the title compound 27g (491 mg, 99%) .

[0540] MS m / z (ESI) : 491 [M+1]

[0541] Step 7.

[0542] N- ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (7-methyl-6- (trifluoromethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (27)

[0543] A mixture of 27g (147 mg, 0.3 mmol) , 1t (131 mg, 0.45 mmol) , Cs2CO3 (195 mg, 0.6 mmol) , CuI (17 mg, 0.09 mmol) , trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (23 mg, 0.18 mmol) and toluene (1.5 mL) was heated to 100℃ and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with EtOAc (50 mL) and washed with saturated brine (50 mL) . The organic phase was concentrated to dryness, and the residue was consequently purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 1 / 0 to 19 / 1) and prep-HPLC to give the title compound 27 (12.6 mg, 7%) .

[0544] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H) , 8.37 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J= 12.2 Hz, 1H) , 7.00 -6.89 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 5.23 -4.99 (m, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.46 (dd, J = 7.0, 3.8 Hz, 2H) , 4.25 -4.05 (m, 1H) , 3.94 (dd, J= 13.4, 5.9 Hz, 1H) , 3.68 (d, J= 14.1 Hz, 2H) , 3.55 -3.39 (m, 2H) , 2.29 (d, J= 10.0 Hz, 3H) , 2.25 -1.99 (m, 2H) , 1.33 -1.23 (m, 7H) , 0.98 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 0.90 -0.72 (m, 3H) , 0.43 (s, 1H) , 0.39 -0.08 (m, 6H) .

[0545] Compound 38 was prepared according to the procedures of Example 17, except that a different reagent was used instead of 1t.

[0546] 1H NMR data of Compound 38 are shown below:

[0547] Example 18.

[0548] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (1-methyl-7′, 8′-dihydro-5′H-spiro [azetidine-3, 6′-imidazo [1, 5-a] pyridin] -3′-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 28)

[0549] Step 1. Tert-butyl 6- (hydroxyimino) -2-azaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (28b)

[0550] To a mixture of tert-butyl 6-oxo-2-azaspiro [3.4] octane-2-carboxylate 28a (10.0 g, 44 mmol) , hydroxylamine hydrochloride (3.7 g, 53 mmol) and ethanol (200 mL) was added sodium acetate (4.4 g, 53 mmol) , which was then heated to reflux and stirred for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was added with water (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL) . The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 28b (10.7 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0551] MS m / z (ESI) : 241 [M+1]

[0552] Step 2. Tert-butyl 7-oxo-2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (28c)

[0553] To a mixture of 28b (10.7 g, 44 mmol) , Na2CO3 (28.2 g, 266 mmol) , acetone (120 ml) and water (120 mL) was added benzenesulfonyl chloride (15.2 g, 88 mmol) at 0℃, which was then stirred overnight. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (200 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 28c (10.0 g, 93%) .

[0554] MS m / z (ESI) : 241 [M+1]

[0555] Step 3. Tert-butyl 6-benzyl-7-oxo-2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (28d)

[0556] To a solution of 28c (10.0 g, 36 mmol) in DMF (60 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 2.9 g, 72 mmol) at 0℃, which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added benzyl bromide (7.4 g, 43 mmol) and stirred overnight. The reaction mixture was added a saturated aqueous NH4Cl solution (200 mL) and extracted with EtOAc (3 × 100 mL) . The combined organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 28d (11.0 g, 98%) .

[0557] MS m / z (ESI) : 331 [M+1]

[0558] Step 4. Tert-butyl 6-benzyl-7-cyano-2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (28e)

[0559] To a solution of 28d (11.62 g, 35 mmol) in toluene (200 mL) was added carbonylchlorobis (triphenylphosphine) iridium (I) (827 mg, 1.1 mmol) , which was then stirred for 30 min. The reaction mixture was added with 1, 1, 3, 3-tetramethyldisiloxane (9.38 g, 70 mmol) at 0℃, which was then warmed to room temperature and stirred for 1.5 h. The reaction mixture was added with trimethylsilyl cyanide (6.98 g, 70 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added with an aqueous NaOH solution (1 M, 200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 28e (1.68 g, 14%) .

[0560] MS m / z (ESI) : 342 [M+1]

[0561] Step 5. Tert-butyl 6-benzyl-7-formyl-2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (28f)

[0562] To a solution of 28e (3.00 g, 8.8 mmol) in toluene (50 mL) was added diisobutylaluminium hydride in toluene (1.5 M, 35 mL) at -78℃, which was then stirred at -78℃ for 2 h. The reaction mixture was added a saturated aqueous potassium sodium tartrate solution (100 mL) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (200 mL) . The organic phase was washed with saturated brine (150 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 28f (3.03 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0563] MS m / z (ESI) : 345 [M+1]

[0564] Step 6. Tert-butyl 6-benzyl-7- (hydroxymethyl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (28g)

[0565] To a solution of 28f (3.03 g, 8.8 mmol) in methanol (30 mL) was added NaBH4 (665 mg, 17.6 mmol) at 0℃, which was then stirred at 0℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 28g (600 mg, 20%) .

[0566] MS m / z (ESI) : 347 [M+1]

[0567] Step 7. Tert-butyl 7- (hydroxymethyl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (28h)

[0568] A mixture of 28g (600 mg, 1.7 mmol) and Pd / C (10%, 300 mg) in methanol (30 mL) was stirred at 50℃ under hydrogen atmosphere (30 psi) for 12 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 28h (400 mg, 90%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0569] MS m / z (ESI) : 257 [M+1]

[0570] Step 8. Tert-butyl

[0571] 6- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -7- (hydroxymethyl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (28i)

[0572] To a solution of 5a (651 mg, 1.9 mmol) , 28h (400 mg, 1.6 mmol) , HATU (711 mg, 1.9 mmol) and DMF (8 mL) was added DIPEA (504 mg, 3.9 mmol) , which was then stirred at 50℃ for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 28i (200 mg, 22%) .

[0573] MS m / z (ESI) : 586, 588 [M+1]

[0574] Step 9. Tert-butyl

[0575] 6- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoyl) -7-formyl-2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (28j)

[0576] To a solution of 28i (200 mg, 0.34 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added IBX (239 mg, 0.85 mmol) , which was then heated to reflux and stirred for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 28j (199 mg, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0577] MS m / z (ESI) : 584, 586 [M+1]

[0578] Step 10. Tert-butyl

[0579] 3′- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyacetamido) propyl) -7′, 8′-dihydro-5′H-spiro [azetidine-3, 6′-imidazo [1, 5-a] pyridine] -1-carboxylate (28k)

[0580] A mixture of 28j (199 mg, 0.34 mmol) and ammonium acetate (131 mg, 1.70 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) was heated to 95℃ and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 28k (40 mg, 21%) .

[0581] MS m / z (ESI) : 565, 567 [M+1]

[0582] Step 11. Tert-butyl

[0583] 3′- ( (1R, 2S) -2- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluo rophenyl) -1- (2-methoxyacetamido) propyl) -7′, 8′-dihydro -5′H-spiro [azetidine-3, 6′-imidazo [1, 5-a] pyridine] -1-carboxylate (281)

[0584] A mixture of 28k (40 mg, 0.07 mmol) , 1t (27 mg, 0.09 mmol) , Cs2CO3 (46 mg, 0.14 mmol) , CuI (4 mg, 0.02 mmol) , trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6 mg, 0.04 mmol) and toluene (2 mL) was heated to 100℃ and stirred for 14 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 28l (30 mg, 55%) .

[0585] MS m / z (ESI) : 775 [M+1]

[0586] Step 12.

[0587] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (1R, 2S) -1- (7′, 8′-dihydro-5′H-spiro [azetidine-3, 6′-imidazo [1, 5-a] pyridin] -3′-yl) -1- (2-methoxyacetamido) propan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide 2, 2, 2-trifluoroacetate (28m)

[0588] A mixture of 28l (30 mg, 0.04 mmol) , dichloromethane (2 mL) and TFA (1 mL) was stirred for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 28m (31 mg, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0589] MS m / z (ESI) : 675 [M+1]

[0590] Step 13.

[0591] N- ( (S) -1, 1 -dicyclopropyl-3 - ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (2-methoxyacetamido) -1- (1-methyl-7′, 8′-dihydro-5′H-spiro [azetidine-3, 6′-imidazo [1, 5-a] pyridin] -3′-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (28)

[0592] To a mixture of 28m (31 mg, 0.04 mmol) , formaldehyde (30%aqueous solution, 0.5 mL) , TEA (1 mL) and dichloromethane (5 mL) was added NaBH (OAc) 3 (66 mg, 0.31 mmol) , which was then stirred for 5 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 28 (11 mg, 41%) .

[0593] MS m / z (ESI) : 689 [M+1]

[0594] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H) , 8.37 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 8.05 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 7.67 (t, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.06 -6.81 (m, 3H) , 6.51 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 5.12-4.99 (m, 1H) , 4.97-4.84 (m, 1H) , 4.56-4.38 (m, 2H) , 3.86 (t, J= 8.2 Hz, 2H) , 3.38 (d, J= 12.3 Hz, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.87 (s, 2H) , 2.74 (d, J= 6.9 Hz, 1H) , 2.55 (d, J= 6.9 Hz, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.00 (dd, J= 14.5, 6.8 Hz, 1H) , 1.79-1.57 (m, 2H) , 1.45 (s, 1H) , 1.28 (dd, J= 11.4, 4.2 Hz, 6H) , 0.98 -0.64 (m, 4H) , 0.55 -0.07 (m, 8H) .

[0595] Example 19.

[0596] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (1-methyl-5′H, 7′H-spiro [azetidine-3, 6′-pyrrolo [1, 2-c] imidazol] -3′-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 29)

[0597] Step 1. Tert-butyl 6-benzyl-7-oxo-2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (29b)

[0598] To a solution of tert-butyl 7-oxo-2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate 29a (25.0 g, 110 mmol) in DMF (100 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 8.8 g, 221 mmol) at 0℃, which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added with benzyl bromide (22.7 g, 133 mmol) and stirred overnight. The reaction mixture was added with a saturated aqueous NH4Cl solution (200 mL) and extracted with EtOAc (3×200 mL) . The combined organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 100 / 0 to 10 / 1) to give the title compound 29b (30.0 g, 86%) .

[0599] MS m / z (ESI) : 317 [M+1]

[0600] Step 2. Tert-butyl 6-benzyl-7-cyano-2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (29c)

[0601] To a solution of 29b (30.0 g, 95 mmol) in toluene (350 mL) was added carbonylchlorobis (triphenylphosphine) iridium (I) (1.5 g, 1.9 mmol) , which was then stirred for 30 min. The reaction mixture was added with 1, 1, 3, 3-tetramethyldisiloxane (25.3 g, 190 mmol) at 0℃, which was then warmed to room temperature and stirred for 1.5 h. The reaction mixture was added trimethylsilyl cyanide (18.8 g, 190 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was added with an aqueous solution of NaOH (1 N, 200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL) . The organic phase was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 100 / 0 to 9 / 1) to give the title compound 29c (25.6 g, 82%) .

[0602] MS m / z (ESI) : 328 [M+1]

[0603] Step 3. 6-Benzyl-2- (tert-butoxycarbonyl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-7-carboxylic acid (29d)

[0604] To a solution of 29c (25.6 g, 78 mmol) in ethanol (260 mL) was added an aqueous NaOH solution (6 M, 130 mL) , which was then heated to reflux and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with dilute hydrochloric acid (3 M, 500 mL) and extracted with dichloromethane (3 ×500 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 29d (15.0 g, 55%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0605] MS m / z (ESI) : 347 [M+1]

[0606] Step 4. Tert-butyl 6-benzyl-7- (hydroxymethyl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (29e)

[0607] To a solution of 29d (15.0 g, 43 mmol) in THF (200 mL) was added a solution of borane in THF (1 M, 87 mL) at 0℃, which was then heated to reflux and stirred for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with methanol (100 mL) and the resulting mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol= 100 / 0 to 20 / 1) to give the title compound 29e (5.0 g, 35%) .

[0608] MS m / z (ESI) : 333 [M+1]

[0609] Step 5. Tert-butyl

[0610] 6- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -7- (hydroxymethyl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (29f)

[0611] A mixture of 29e (5.0 g, 15.0 mmol) and Pd / C (10%, 2.5 g) in methanol (200 mL) was stirred at 50℃ under hydrogen atmosphere (30 psi) for 12 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 29f (3.0 g, 82%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0612] MS m / z (ESI) : 243 [M+1]

[0613] Step 6. Tert-butyl

[0614] 6- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -7- (hydroxymethyl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (29g)

[0615] To a solution of 22a (4.7 g, 13.6 mmol) , 29f (3.0 g, 12.4 mmol) , HATU (5.7 g, 14.9 mmol) and DMF (50 mL) was added DIPEA (4.8 g, 37.1 mmol) , which was then stirred for 2 h.The reaction mixture was added with a saturated aqueous NH4Cl solution (1000 mL) and extracted with EtOAc (1000 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 / 0 to 40 / 1) to give the title compound 29g (5.0 g, 73%) .

[0616] MS m / z (ESI) : 556, 558 [M+1]

[0617] Step 7. Tert-butyl

[0618] 6- ( (2R, 3S) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2-propionamidobutanoyl) -7-formyl-2, 6-diazaspiro [3. 4] octane-2-carboxylate (29h)

[0619] To a solution of 29g (2.5 g, 4.5 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added IBX (3.1 g, 11.2 mmol) , which was then heated to reflux and stirred for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound 29h (2.5 g, 99%) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0620] MS m / z (ESI) : 554, 556 [M+1]

[0621] Step 8. Tert-butyl

[0622] 3′- ( (1R, 2S) -2- (4-bromo-3-fluorophenyl) -1-propionamidopropyl) -5′H, 7′H-spiro [azetidine-3, 6′-pyrrolo [1, 2-c] imidazole] -1-carboxylate (29i)

[0623] A mixture of 29h (2.5 g, 4.5 mmol) and ammonium acetate (1.7 g, 22.5 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was heated to 95℃ and stirred for 16 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 29i (140 mg, 6%) .

[0624] MS m / z (ESI) : 535, 537 [M+1]

[0625] Step 9. Tert-butyl

[0626] 3′- ( (1R, 2S) -2- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -1-propionamidopropyl) -5′H, 7′H-spiro [azetidine-3, 6′-pyrrolo [1, 2-c] imidazole] -1-carboxylate (29j)

[0627] A mixture of 29i (281 mg, 0.52 mmol) , 1t (197 mg, 0.68 mmol) , Cs2CO3 (339 mg, 1.04 mmol) , CuI (30 mg, 0.16 mmol) , trans-N, N′-dimethylcyclohexane-l, 2-diamine (46 mg, 0.32 mmol) and toluene (5 mL) was heated to 100℃ and stirred for 16 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol= 100 / 0 to 40 / 1) to give the title compound 29j (200 mg, 51%) .

[0628] MS m / z (ESI) : 745 [M+1]

[0629] Step 10.

[0630] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3 - ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (5′H, 7′H-spiro [azetidine-3,6′-pyrrolo [1, 2-c] imidazol] -3′-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide 2, 2, 2-trifluoroacetate (29k)

[0631] A mixture of 29j (190 mg, 0.26 mmol) , dichloromethane (3 mL) and TFA (3 mL) was stirred for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness to give the title compound 29k (194 mg, crude) . The crude product was directly used in the next step without further purification.

[0632] MS m / z (ESI) : 645 [M+1]

[0633] Step 11.

[0634] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1- (1-methyl-5′H, 7′H-spiro [azetidine-3, 6′-pyrrolo [1, 2-c] imidazol] -3′-yl) -1-propionamidopropan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide formate (29)

[0635] To a mixture of 29k (194 mg, 0.26 mmol) , formaldehyde (30%aqueous solution, 1.5 mL) , TEA (1 mL) and dichloromethane (5 mL) was added NaBH (OAc) 3 (441 mg, 2.08 mmol) , which was then stirred for 1 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound 29 (46.0 mg, formic acid salt, 26%) .

[0636] MS m / z (ESI) : 659 [M+1]

[0637] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.34 (dd, J= 20.5, 8.8 Hz, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.02 -6.87 (m, 3H) , 6.42 (s, 1H) , 5.00 -4.87 (m, 2H) , 4.54 -4.42 (m, 2H) , 3.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 3.56 (d, J= 11.3 Hz, 1H) , 3.28 (ddd, J= 23.6, 14.6, 7.2 Hz, 3H) , 3.13 -2.99 (m, 3H) , 2.86 -2.74 (m, 2H) , 2.24 (d, J= 8.6 Hz, 3H) , 2.22 -1.99 (m, 2H) , 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 6H) , 0.98 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 0.93 -0.67 (m, 3H) , 0.50 -0.09 (m, 8H) .

[0638] Example 20.

[0639] N- ( (S) -1 ,1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (7- (2, 2, 2-trifluoroeth yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxoprop an-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 31-1) &

[0640] N- ( (S) -1 , 1-dicy clopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1S, 2R ) -1-propionamido-1- (7- (2, 2, 2-trifluoroeth yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxoprop an-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 31-2)

[0641] Step 1.

[0642] N- ( (1R, 2S) -2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propyl) propionamide (31 a-1 ) &

[0643] N- ( (1S, 2R) -2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propyl) propionamide (31a-2)

[0644] To a solution of 12i (260 mg, 0.71 mmol) in acetonitrile (10 mL) were added K2CO3 (429 mg, 3.10 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (331 mg, 1.43 mmol) , which was heated to 80℃ and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 31a-1 &31a-2 (70 mg, 22%) .

[0645] MS m / z (ESI) : 447 [M+1]

[0646] Step 2.

[0647] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1R, 2S) -1-propionamido-1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamidc (Compound 31-1 ) &

[0648] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (1S, 2R) -1-propionamido-1- (7- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5-a] pyrazin-1-yl) propan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (Compound 31-2)

[0649] A mixture of 31a-1&31a-2 (70 mg, 0.16 mmol) , 1t (55 mg, 0.19 mmol) , Cs2CO3 (255 mg, 0.78 mmol) , BrettPhos Pd G3 (43 mg, 0.05 mmol) , BrettPhos (25 mg, 0.05 mmol) and 1, 4-dioxane (4 mL) was heated to 100℃ under microwave and stirred for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by prep-HPLC to give the title compound 31-1&31-2 (25 mg, 25%) .

[0650] MS m / z (ESI) : 701 [M+1]

[0651] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J= 3.8 Hz, 1H) , 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.45 (td, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.78 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 6.74 -6.57 (m, 2H) , 5.12 (dd, J= 12.5, 7.8 Hz, 1H) , 4.68 (dt, J= 18.3, 8.4 Hz, 2H) , 4.28 (tq, J= 13.3, 6.6 Hz, 2H) , 3.78-3.63 (m, 2H) , 3.58 (dd, J= 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.09-2.94 (m, 3H) , 2.82-2.67 (m, 1H) , 2.60-2.49 (m, 1H) , 2.03-1.75 (m, 4H) , 1.09 (t, J= 7.1 Hz, 3H) , 1.02 (s, 1H) , 0.77 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 0.72-0.61 (m, 2H) , 0.54 (dd, J=17.3, 8.8 Hz, 1H) , 0.42--0.16 (m, 8H) .

[0652] Compound 37-1 &37-2 was prepared according to the procedures of Example 20, except that a different reagent was used instead of 1t.

[0653] 1H NMR data of Compound 37-1&37-2 are shown below:

[0654] Biological experiments

[0655] Example 21. Competitive Inhibition of Human IL-17AA and IL-17RA Binding

[0656] Recombinant IL-17AA (His-tag, Catalog Number 12047-H07B) and IL-17RA (hFc-tag, Catalog Number 10895-H02H) were purchased from Sino Biological. In the experiment, 10 μL of IL-17AA (1 nM) or IL-17RA (1 nM) was added to 10 μL of anti-6His-Tb (0.4 nM, Revvity, Catalog Number 61HISTLF) or anti-human IgG-d2 (1 μg / mL, anti-human IgG-d2, Revvity, Catalog Number 61HFCDAF) , respectively and incubated at room temperature for 1 hour. Compounds were serially diluted starting from 10 μM. 5 μL of each compound solution was incubated with 5 μL of a mixture of IL-17AA and anti-6His-Tb at room temperature for 2 hours. After pre-incubation, to which was added 10 μL of a mixture of IL-17RA and anti-human IgG-d2, and incubation was continued for additional 20 minutes. Subsequently, a microplate reader (Envision, PerkinElmer) was used to detect fluorescence intensity at 615 nm and 665 nm, and the ratio of intensity thereof indicates the degree of IL-17AA and IL-17RA interaction. The ratio of intensity in the absence of tested compound was the highest value of binding between IL-17AA and IL-17RA, and the ratio of intensity in the absence of IL-17AA was the lowest value.

[0657] Therefore, the percentage of inhibition of tested compound was calculated as

[0658] Experimental results were analyzed using XLfit (IDBS) for 4-parameter nonlinear fitting analysis, to provide the IC50 value for each tested compound (Table 1) .

[0659] Example 22. Inhibition of IL-17AA-Induced IL-17 Signaling Pathway

[0660] Interleukin-17 (IL-17) reporter cell line (HEK-Blue IL-17, InvivoGen, Catalog Number hkb-il17) is created by genetically engineering human IL-17RA / IL-17RC heterodimeric receptor and downstream adapter protein ACT1 into human embryonic kidney 293 cells (HEK293) . These cells also express secreted embryonic alkaline phosphatase (SEAP) reporter gene induced by NF-κB and AP-1. Therefore, IL-17AA can activate NF-κB and AP-1 signaling pathways inside the cells by binding to IL-17RA / RC on cell membrane, leading to expression of SEAP protein. After a colorimetric reaction between SEAP protein and Quanti-Blue solution, the absorbance at 620 nm is measured using a microplate reader (BioTek H1M, Agilent, Catalog Number SH1M-SN) to determine IL-17AA-activated signaling pathway.

[0661] In the experiment, HEK-Blue IL-17 cells were cultured at 37℃ under 5%CO2 conditions using the recommended medium from InvivoGen’s instruction. Compounds were serially diluted starting from 10 μM. 4 μL of each compound solution was added to 32 μL of cells (10,000 cells) at 37℃ for 1 hour. After pre-incubation, 4 μL of IL-17AA with a final concentration of 2.5 ng / mL (Sino Biological, Catalog Number 12047-HNAS) was added to the cells, and incubation was continued for additional 20 hours. After incubation, 5 μL of cell culture supernatant was added to 45 μL of Quanti-Blue for the colorimetric reaction. The group without tested compound had the highest absorbance at 620 nm, and the group without IL-17AA had the lowest absorbance at 620 nm.

[0662] Therefore, the percentage of inhibition of tested compound was calculated as

[0663] Experimental results were analyzed using XLfit (IDBS) for 4-parameter nonlinear fitting analysis to provide the IC50 value for each tested compound (Table 1) .

[0664] Example 23. Inhibition of IL-17AF-Induced IL-17 Signaling Pathway

[0665] The same experimental procedure to Example 22 was followed where IL-17AF was used instead of IL-17AA. The results are summarized in Table 1.

[0666] Table 1

Claims

1.A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stable isotope derivative thereof, or a stereoisomer thereof, Wherein:B is C1-6 alkyl or C3-10 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by C3-10 cycloalkyl, halogen, C1-6 alkyl or C1-3 alkenyl, where one or more hydrogens of the cycloalkyl, alkyl and are alkenyl further optionally substituted by halogen or C1-6 alkyl;X is CH or N;Y1 isN or CH;Y2 is N and Y3 is C, or Y2 is C and Y3 is N;Z is O, CR41R42 or NR41;R′ is halogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by halogen, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORb or -NR13R14;R41 and R42 are independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl and -NR21R22, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by halogen, CN, C1-4 alkyl, fluorinated C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORb or -NR13R14; R41 and R42 together with the carbon atom attached are optionally formed a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, where one or more hydrogens of the cycloalkyl and heterocyclyl are further optionally substituted by C1-3 alkyl and C3-6 cycloalkyl;R1 is C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, H or -NR21R22, where one or more hydrogens of the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted by halogen, D, CN, oxo, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORd or NR15R16;R2 is C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, H or 4-to 6-membered heterocyclyl, where one or more hydrogens of the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted by halogen or C1-6 alkyl;R3 is halogen, H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or -OC1-6 alkyl, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by halogen;R6 is 5-membered heteroaryl, where one or more hydrogens of the heteroaryl are optionally substituted by C1-6 alkyl, fluorinated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl;Rd is H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, where one or more hydrogens of the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted by F, D, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl;Rb, R13, R14, R15, R16, R21 and R22 are independently selected from H, C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl;m is an integer from 0 to 4;p is 0 or 1; andq is 0 or 1.2.The compound of Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stable isotope derivative thereof, or a stereoisomer thereof, wherein:X is CH; Y1 is CH, Y2 is C, Y3 is N; or Y1 is N, Y2 is C, Y3 is N; or Y1 is CH, Y2 is N, Y3 is C.3.The compound of any of claims 1-2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stable isotope derivative thereof, or a stereoisomer thereof, wherein:B isR′ is C1-6 alkyl or CF3;R1 is C1-6 alkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by -OC1-6 alkyl, -O-deuterated C1-6 alkyl, -O-fluorinated C1-6 alkyl or -OC3-6 cycloalkyl;R6 is pyrazolyl or oxadiazolyl, where one or more hydrogens of pyrazolyl and oxadiazolyl are optionally substituted by C1-6 alkyl, fluorinated C1-2 alkyl, deuterated C1-2 alkyl or C3-6 cycloalkyl.4.The compound of any of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stable isotope derivative thereof, or a stercoisomer thereof, wherein the fused heteroaryl ring in Formula I is 5.The compound of any of claims 1-4, which is a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stable isotope derivative thereof, or a stereoisomer thereof, Wherein:Y2 is N and Y3 is C, or Y2 is C and Y3 is N;R′ is halogen or C1-6 alkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by halogen or C3-6 cycloalkyl;R41 is H, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by halogen, CN, C1-4 alkyl, fluorinated C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, -ORb or -NR13R14;R1 is C1-6 alkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by halogen, D, CN, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl or -ORd;R6 is 5-membered heteroaryl, where one or more hydrogens of the heteroaryl are optionally substituted by C1-6 alkyl, fluorinated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl;Rd is H, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, where one or more hydrogens of the alkyl are optionally substituted by D or F;Rb, R13 and R14 are independently selected from H, C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl;m is an integer from 0 to 2;p is 0 or 1; andq is 0 or 1.6.The compound of any of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stable isotope derivative thereof, or a stereoisomer thereof, wherein:R6 is pyrazolyl or oxadiazolyl, where one or more hydrogens of pyrazolyl and oxadiazolyl are optionally substituted by C1-6 alkyl, deuterated C1-2 alkyl, fluorinated C1-2 alkyl or C3-6 cycloalkyl.7.The compound according to any of claims 1-6, or a pharmaceutical acceptable salt, stable isotope, stereoisomer thereof, has the structure as shown below: 8.The compound according to any of claims 1-7, or a pharmaceutical acceptable salt, stable isotope, stereoisomer thereof, has the structure as shown below: 9.A pharmaceutical composition comprising the compound of any of claims 1-8 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient thereof.10.A method for preventing or treating a disease mediated by IL-17, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compounds of claims 1-7, or pharmaceutically acceptable salts, stable isotope derivatives, stereoisomers thereof, wherein the disease mediated by IL-17 is an autoimmune or inflammatory disease including but not limited to psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, ankylosing spondylitis and hidradenitis suppurativa.

Images