Macrocyclic compounds as ras inhibitors for the treatment of cancer

Abstract

Related to macrocyclic compounds and therapeutic uses thereof. Disclosed a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt, and their use for the preparation of a medicament of treatment of cancer. Provided herein are useful compounds for the inhibition of RAS mutant and the compound shows good inhibitory activity against RAS.

Description

Macrocyclic compounds as RAS inhibitors for the treatment of cancerTECHNICAL FIELD

[0001] The present invention belongs to the field of medicine, and specifically, relates to macrocyclic com-pounds with stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, eutectic or deuterated compounds, and their used in the treatment of RAS protein-mediated related diseasesBACKGROUND

[0002] The RAS protein (including KRAS4A, KRAS4B, HRAS, and NRAS) is a small, membrane-bound guanine nucleotide-binding protein that acts as a molecular switch by cycling between an active GTP-bound state and an inactive GDP-bound state. When RAS binds to GEF family proteins such as SOS1, its conformation changes, reducing its affinity for GDP and causing its dissociation from GDP and binding to GTP in the high concentration in the environment, thus becoming active. In normal cells, activation of receptor tyrosine kinases such as epidermal growth factor receptor (EGFR) promotes the exchange of GDP and GTP in RAS, activating RAS, which plays a key role in regulating cell survival, proliferation, and dif-ferentiation through multiple cascading reactions, including the PI3K-AKT-mTOR, RAF-MEK-ERK, and RALGDS-RAL pathways. Mutations in RAS are often driving forces for carcinogenesis and tumor devel-opment, as they disrupt the guanine exchange cycle and lock RAS in the activated state, continuously acti-vating downstream signaling pathways and leading to the development of tumors.

[0003] RAS mutations occur in approximately 19%of all cancers and play an important role in tumor occur-rence and progression. Among them, KRAS is the most commonly mutated subtype, followed by NRAS and HRAS. KRAS mutations commonly occur in pancreatic ductal adenocarcinoma, lung adenocarcinoma, and colorectal adenocarcinoma, while NRAS mutations have a relatively higher frequency in hematologic malignancies such as chronic myeloid leukemia and acute myeloid leukemia, as well as in malignant mel-anoma, thyroid cancer, and laryngeal cancer. HRAS mutations are less common in human cancers, but have a relatively higher mutation rate in head and neck squamous cell carcinoma, bladder cancer, salivary gland carcinoma, and oral cancer.

[0004] In May 2021, the FDA approved AMG510 of Amgen, making it the first approved KRAS-targeted drug of the world for the treatment of patients with locally advanced or advanced non-small cell lung can-cer harboring mutations in the KRAS G12C gene, this also marked a major breakthrough in the treatment of KRAS G12C mutations. In December 2022, MRTX849 of Mirati therapeutics was also successfully ap-proved for marketing in United States, which was the second marketed oral inhibitor in the world that spe-cifically optimizes the KRAS G12C mutant. The approval of these two drugs marked a successful break-through in KRAS, the most difficult druggable target in history, and has become a milestone achievement. However, in the current clinical research, mutations of various subtypes of RAS protein (KRAS, NRAS and HRAS) was reflected in pan-tumor species, and the treatment of a single mutation could not improve the objective remission rate of patients. At present, there are no highly effective inhibitors to meet various clinical needs, and the emergence of RAS molecular glue is expected to successfully solve this problem.

[0005] The RAS molecular glue can simultaneously bind to highly activated RAS (RAS-ON) proteins and a ubiquitously expressed protein in cells, forming a tricomplex to occupy binding sites for RAS interacting proteins such as SOS1 and RAF1, keeping RAS protein in a locked state alone, unable to activate down-stream signaling pathways, thereby blocking RAS signaling pathway transmission and inhibiting tumor growth. Therefore, there is an urgent clinical need to develop an inhibitor of RAS molecular glue type with good activity and high druggability.SUMMARY OF THE INVENTION

[0006] Provided herein are Ras inhibitors as molecular glues. The approach described herein entails for-mation of a high affinity three-component complex between a synthetic ligand and two intracellular pro-teins which do not interact under normal physiological conditions: The target of interest (e.g. Ras) , and a widely expressed cytosolic chaperone in cells (e.g. cyclophilin A) . More specifically, in some embodiments, the Ras molecular glues described herein induce a new binding pocket in Ras by forming a three-component complex with high-affinity between the Ras protein and the cytosolic chaperone, cyclo-philin A. Without being bound by theory, the inventors believe that one way the inhibitory effect on Ras is effected by compounds of the invention and the three-component complexes they form is by steric occlu-sion of the interaction site between Ras and downstream effector molecules, such as RAF and PI3K, which are required for propagating the oncogenic signal.

[0007] In the first aspect, the present invention provides a compound, or a stereoisomer thereof, a pharma-ceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a compound of formula (I) ;

[0008] wherein

[0009] n is 0, 1, 2, or 3;

[0010] A is optionally substituted 5 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 5 to 6-membered arylene, or optionally substituted 5 to 6-membered heteroarylene;

[0011] B is selected from optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkenylene, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkylene, or optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkylene;

[0012] G is optionally substituted C1-6 alkylene;

[0013] R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, op-tionally substituted C1-3 alkyl, or R8 and R9 combine with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or a carbonyl;

[0014] R10 and R11 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, op-tionally substituted C1-3 alkyl, or R10 and R11 combine with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or a carbonyl;

[0015] R12 and R13 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, optionally substituted C1-3 alkyl, -O (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 alkyl) or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) ; furthermore, the C1-6 alkyl may be further optionally substituted;

[0016] RA is optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl or optionally substi-tuted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl;

[0017] RB is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, optionally sub-stituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloal-kyl) ; or provided that when n exceeds 1, any two of RB combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halogen, hydroxy, and C1-3 alkyl;

[0018] X1 is N or C;

[0019] X2 is N or -CRa-;

[0020] X3 is N or -CRb-;

[0021] X4 is N or -CRc-;

[0022] X5 is N or C;

[0023] X6 is S, O, N, or -CH-;

[0024] Ra, Rb, and Rc are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxyl, C1-3 haloal-kyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-6 cycloalkyl, or C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) ;

[0025] R3 is absent, or selected from hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, provided that when X6 is O or S, R3 is absent;

[0026] E is a bond, or selected from N, or -CRd-, wherein Rd is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, or -NReRf; wherein Re and Rf are independently selected from hydrogen, or optionally sub-stituted C1-6 alkyl;

[0027] R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted C3-10 heterocy-cloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl, or

[0028] R5 is hydrogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, furthermore, the C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0029] or R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is se-lected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl;

[0030] wherein

[0031] L is absent, or selected from -CH2-, -C (O) -, -CHRg-or -C (Rg) 2-, wherein Rg is optionally substituted C1-6 alkyl;

[0032] R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0033] R7 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl (or 3 to 10-membered heterocycloalkyl) , op-tionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl;

[0034] or L, R6 and R7 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl.

[0035] In the second aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound according to the first aspect the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceuti-cally acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0036] In the third aspect, the present invention provides a use of the compound according to the first aspect the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament used for the treatment of cancer.

[0037] DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0038] Fig. 1 The reference compound and the representative Compound A significantly inhibited the interac-tion of RAF1 with active RASMutant protein or RASWT protein.

[0039] Fig. 2 The reference compound and the representative Compound A significantly inhibited the cell viability of KRAS mutant cells.

[0040] Fig. 3 Tumor volume changes and tumor growth inhibition ratio (TGI) after administrating vehicle or test articles to female Balb / c nude mice bearing HPAC PDAC tumors. Data endpoints represent mean ±SEM. p.o.: oral administration; QD: once a day; mpk: mg / kg.

[0041] Fig. 4 Tumor volume changes and tumor growth inhibition ratio (TGI) after administrating vehicle or test articles to female Balb / c nude mice bearing PK59 PDAC tumors. Data endpoints represent mean ±SEM. p.o.: oral administration; QD: once a day; mpk: mg / kg.

[0042] Fig. 5 Tumor volume changes and tumor growth inhibition ratio (TGI) after administrating vehicle or test articles to male Balb / c nude mice bearing HPAC PDAC tumors. Data endpoints represent mean ± SEM. p.o.: oral administration; QD: once a day; mpk: mg / kg.

[0043] Fig. 6 Tumor volume changes and tumor growth inhibition ratio (TGI) after administrating vehicle or test articles to male Balb / c nude mice bearing LU99 NSCLC tumors. Data endpoints represent mean ±SEM. p.o.: oral administration; QD: once a day; mpk: mg / kg.

[0044] Fig. 7 and Fig. 8 Bioluminescence signal changes tumor growth inhibition ratio (TGI) after adminis-trating vehicle or test articles to female BALB / c nude mice bearing NCI-H1373-luc intracranial tumors. Data endpoints represent mean ± SEM.

[0045] EMBODIMENTS FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0046] After extensive and in-depth research, the inventors have unexpectedly developed a kind of novel compounds that can effectively inhibit the interaction of RAF1 with active RASMutant protein or RASWT protein and proliferation of KRAS-related tumor cells. In addition, some compounds of the present inven-tion also showed significantly improved activity than the positive control compounds (such as compound Ref. 1) in animal model studies, even though the compounds of the present invention showed similar ac-tivities to in the positive control compounds in vitro studies. The present invention is completed on this basis.

[0047] In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I) :

[0048] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt, wherein the variables are as described above.

[0049] In some embodiments, R8, R9, R10, R11, R12 and R13 is H.

[0050] In some embodiments, the compound of formula (I) is a compound of formula (I-1)

[0051] wherein X1, X2, X3, X4, X5, X6, A, B, E, G, RA, RB, R3, R4, R5 and n are as defined in formula I.

[0052] In some embodiments, B is optionally substituted

[0053] In some embodiments, B is optionally substituted

[0054] In some embodiments,  or deuterated preferably,

[0055] In some embodiments, RA is In some embodiments, R1 is selected from the group con-sisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 amino-alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substi-tuted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl, op-tionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted -C1-2 alkylene-5 to 8-membered aryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-8 to 10-membered fused bicyclic aryl, and optionally substituted -C1-2 alkylene-8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl (preferably, R1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hy-droxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocyclo-alkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, op-tionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, and optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl) ; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hy-droxyalkyl (preferably the C1-6 alkyl) may be further optionally substituted.

[0056] In some embodiments, R1 is optionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 cycloalkyl, optionally substitut-ed -C1-2 alkylene-C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted -C1-2 alkylene-5 to 8-membered aryl, option-ally substituted -C1-2 alkylene-5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-8 to 10-membered fused bicyclic aryl, and optionally substituted -C1-2 alkylene-8 to 10-membered fused bicy-clic heteroaryl; preferably, is optionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 heterocycloalkyl; more preferably, optionally substituted -methylene-C3-6 heterocycloal-kyl.

[0057] In some embodiments, “C3-6 heterocycloalkyl” is selected from heterocycloalkyl for R1’ as defined in formula VI, VII or VIII.

[0058] In some embodiments, in R1, when the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, or C1-6 hydroxyalkyl (preferably, the C1-6 alkyl) is further substituted, the substituent is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; pref-erably, the substituent is selected from the group consisting of optionally substituted C3-6 cycloalkyl, op-tionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substi-tuted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; more preferably, the substituent is optionally sub-stituted C3-6 heterocycloalkyl.

[0059] In some embodiments, in R1, optionally substituted means unsubstituted or being substituted with one or more (e.g., 1, 2 or 3) substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 deuteroalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 heterocycloalkyl, -CONRiRii (e.g., -CON (C1-6 al-kyl) 2) , -S (O) 2Ri (e.g., -S (O) 2 (C1-6 alkyl) ) , and -S (O) (=N-Ri) Rii (e.g.,  ) .

[0060] In some embodiments, in R1, optionally substituted means unsubstituted or being substituted with one or more (e.g., 1, 2 or 3) substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, and C1-6 deuteroalkyl.

[0061] In some embodiments, R1 is - (CH2) -R1’ , and R1’ is as defined in formula VI, VII, or VIII.

[0062] In some embodiments, RM and RN are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl may be further optionally substituted. In some embodiments, RM and RN are each independently selected from hydrogen, and C1-6 alkyl.

[0063] In some embodiments, Y is -CH-or N; preferably, Y is N.

[0064] In some embodiments, R2 is optionally substituted C1-6 alkoxy, or optionally substituted C1-6 alkyl; preferably, R2 is optionally substituted C1-6 alkyl.

[0065] In some embodiments, in R2, optionally substituted means unsubstituted or being substituted with one or more (e.g., 1, 2 or 3) substituents selected from the group consisting of deuterium, C1-6 alkoxy, C1-6 deu-teroalkoxy, and C1-6 haloalkoxy.

[0066] In some embodiments of the present disclosure, B is RA is optionally substituted phenyl or optionally substituted 6-membered heteroaryl; in some embodiments, the compound of formula (I) is a compound of formula (II) :

[0067] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0068] wherein

[0069] A is optionally substituted 5 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 5 to 6-membered arylene, or optionally substituted 5 to 6-membered heteroarylene;

[0070] G is optionally substituted C1-6 alkylene;

[0071] Y is -CH-or N;

[0072] R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, op-tionally substituted C1-3 alkyl, or R8 and R9 combine with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or a carbonyl;

[0073] R10 and R11 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, op-tionally substituted C1-3 alkyl, or R10 and R11 combine with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or a carbonyl;

[0074] R12 and R13 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, optionally substituted C1-3 alkyl, -O (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 alkyl) or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) ; furthermore, the C1-6 alkyl may be further optionally substituted; Y is -CH-or N;

[0075] X1 is N or C;

[0076] X2 is N or -CRa-;

[0077] X3 is N or -CRb-;

[0078] X4 is N or -CRc-;

[0079] X5 is N or C;

[0080] X6 is S, O, N, or -CH-;

[0081] Ra, Rb, and Rc are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxyl, C1-3 haloal-kyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-6 cycloalkyl, or C3-6 heterocycloalkyl (or 3 to 6-membered heterocycloalkyl) ;

[0082] R1 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxy-alkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered het-erocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered het-eroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl or optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, and C1-6 hydroxyalkyl may be further optionally substituted;

[0083] R2 is optionally substituted C1-6 alkoxy, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0084] RM and RN are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substi-tuted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) ; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, and C1-6 hydroxyalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0085] R3 is absent, or selected from hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, provided that when X6 is O or S, R3 is absent;

[0086] E is a bond, or selected from N, or -CRd-, wherein Rd is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, or -NReRf; wherein Re and Rf are each independently selected from hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0087] R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted C3-10 heterocy-cloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl, or

[0088] R5 is hydrogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, furthermore, the C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0089] or R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is se-lected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl.

[0090] wherein

[0091] L is absent, or selected from -CH2-, -C (O) -, -CHRg-or -C (Rg) 2-, wherein Rg is optionally substituted C1-6 alkyl;

[0092] R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0093] R7 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , op-tionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl;

[0094] or L, R6 and R7 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl.

[0095] In some embodiments, X1 is C, and / or X2 is -CRa- (preferably -CH-) , and / or X3 is -CRb- (preferably -CH-) , and / or X4 is -CRc- (preferably -CH-) , and / or X5 is -C-.

[0096] In some embodiments, Ra, Rb, and Rc are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxyl, C1-3 haloalkyl, and C1-3 haloalkoxyl; preferably, Ra, Rb, and Rc are each independently hydrogen, or C1-3 alkyl.

[0097] In some embodiments of the present disclosure, X1, X2, X3, X4 and X5 are -CH-, RM and RN are hy-drogen.

[0098] In some embodiments of the present disclosure, R8, R9, R10, R11, R12 and R13 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl; preferably, R8, R9, R10, R11, R12 and R13 are each independently hydrogen.

[0099] In some embodiments, the compound of formula (II) is a compound of formula (II-1)

[0100] wherein X1, X2, X3, X4, X5, X6, A, B, E, G, Y, RM, RN, R1, R3, R4, R5 and n are as defined in formula II.

[0101] In some embodiments, the compound of formula (II) is a compound of formula (III) :

[0102] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0103] wherein

[0104] A is optionally substituted 5 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 5 to 6-membered arylene, or optionally substituted 5 to 6-membered heteroarylene;

[0105] G is optionally substituted C1-6 alkylene;

[0106] Y is -CH-or N;

[0107] X6 is S, O, N, or -CH-;

[0108] Ra and Rb are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-6 cycloalkyl, or C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) ;

[0109] R1 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxy-alkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl or optionally sub-stituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, and C1-6 hydroxyalkyl may be further optionally substituted;

[0110] R2 is optionally substituted C1-6 alkoxy, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0111] R3 is absent, or selected from hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, provided that when X6 is O or S, R3 is absent;

[0112] E is a bond, or selected from N, or -CRd-, wherein Rd is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, or -NReRf; wherein Re and Rf are independently selected from hydrogen, or optionally sub-stituted C1-6 alkyl;

[0113] R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted C3-10 heterocy-cloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl, or

[0114] R5 is hydrogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, furthermore, the C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0115] or R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is se-lected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl;

[0116] wherein

[0117] L is absent, or selected from -CH2-, -C (O) -, -CHRg-or -C (Rg) 2-, wherein Rg is optionally substituted C1-6 alkyl;

[0118] R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0119] R7 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl (or 3 to 10-membered heterocycloalkyl) , op-tionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl;

[0120] or L, R6 and R7 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl.

[0121] Furthermore, in the 5 to 6-membered heterocycloalkylene, 5 to 6-membered heteroarylene, C3-5 het-erocycloalkyl (or 4 to 6-membered heterocycloalkyl) , C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocy-cloalkyl) , 5 to 6-membered heteroaryl, 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, 3 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl, the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 4.

[0122] In some embodiments of the present disclosure, the compound of formula (III) is a compound of for-mula (IVa) or formula (IVb) :

[0123] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0124] wherein

[0125] A is optionally substituted 5 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 5 to 6-membered arylene, or optionally substituted 5 to 6-membered heteroarylene;

[0126] G is optionally substituted C1-6 alkylene;

[0127] Y is -CH-or N;

[0128] X6 is S, O, N, or -CH-;

[0129] Ra and Rb are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) ;

[0130] R1 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxy-alkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl or optionally sub-stituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl may be further optionally substituted;

[0131] In some embodiments, R1 is optionally substituted C1-6 alkyl;

[0132] preferably, in R1, the C1-6 alkyl is further substituted, the substituent is selected from optionally sub-stituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl;

[0133] more preferably, the substituent is optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl;

[0134] In some embodiments, R1 is

[0135] preferably, R1 is

[0136] more preferably, R1 is

[0137] R2 is optionally substituted C1-6 alkoxy, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0138] R3 is absent, or selected from hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, provided that when X6 is O or S, R3 is absent;

[0139] E is a bond, or selected from N, or -CRd-, wherein Rd is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, or -NReRf; wherein Re and Rf are independently selected from hydrogen, or optionally sub-stituted C1-6 alkyl;

[0140] R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted C3-10 heterocy-cloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl, or

[0141] R5 is hydrogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, furthermore, the C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0142] or R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is se-lected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl;

[0143] preferably, the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl;

[0144] more preferably, the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl;

[0145] In some embodiments of the present disclosure,  is

[0146] preferably,  is

[0147] more preferably,  is

[0148] wherein

[0149] L is absent, or selected from -CH2-, -C (O) -, -CHRg-or -C (Rg) 2-, wherein Rg is optionally substituted C1-6 alkyl;

[0150] R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0151] R7 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl, optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl;

[0152] or L, R6 and R7 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl.

[0153] Furthermore, in the 5 to 6-membered heterocycloalkylene, 5 to 6-membered heteroarylene, C3-5 het-erocycloalkyl, C3-6 heterocycloalkyl (or 3 to 6-membered heterocycloalkyl) , 5 to 6-membered heteroaryl, 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 heterocycloalkyl (or 3 to 10-membered heterocycyoalkyl) , 5 to 10-membered heteroaryl, 3 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 11-membered bicyclic heteroalkyl, the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 4.

[0154] In some embodiments, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl; preferably, is optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkyl such as optionally substituted cyclopropyl, optionally substituted cyclobutyl, optionally substituted cyclopentyl or optionally substituted cyclohexyl, more preferably, optionally substi-tuted 3-membered cycloalkyl i.e., optionally substituted cyclopropyl.

[0155] In some embodiments of the present disclosure, the 5 to 6-membered heterocycloalkylene contains one or two heteroatoms; preferably the heteroatom is each independently selected from N, O and S.

[0156] In some embodiments of the present disclosure, A is optionally substituted 5 to 6-membered heterocy-cloalkylene, the heteroatom is independently selected from one or two of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 2. In some embodiments, A is

[0157] In some embodiments of the present disclosure, A is optionally substituted 5 to 6-membered arylene;

[0158] In some embodiments, A is

[0159] In some embodiments of the present disclosure, the 5 to 6-membered heteroarylene contains one, two or three (preferably one or two) heteroatoms; preferably the heteroatom is each independently selected from N, O and S.

[0160] In some embodiments of the present disclosure, A is optionally substituted 5 to 6-membered het-eroarylene, the heteroatom is independently selected from one or two of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 3.

[0161] In some embodiments of the present disclosure, A is optionally substituted 5-membered heteroarylene, the heteroatom is independently selected from N, O and S, and the number of the heteroatom is inde-pendently 1 to 2; preferably, one of the heteroatom is N, and the other, if present, is O or S.

[0162] In some embodiments, A is

[0163] In some embodiments, A is

[0164] In some embodiments of the present disclosure, B is selected from the group consisting of optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloal-kenylene, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic alkylene, and optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heteroalkylene.

[0165] In some embodiments, B is

[0166] In some embodiments of the present disclosure, G is optionally substituted C1-6 alkylene; preferabaly, G is optionally substituted -C (C1-3alkyl) 2-.

[0167] In some embodiments, in G, optionally substituted means unsubstitued or being substituted with one or more deuterium.

[0168] In some embodiments, G is

[0169] In some embodiments of the present disclosure, Y is N.

[0170] In some embodiments of the present disclosure, X6 is N.

[0171] In some embodiments of the present disclosure, R1 is C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substi-tuted C3-6 heterocycloalkyl (or 3 to 6-membered heterocycloalkyl) .

[0172] In some embodiments, R1 is

[0173] In some embodiments of the present disclosure, R1 is C1-6 alkyl and the C1-6 alkyl is further substituted with optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl.

[0174] In some embodiments of the present disclosure, R1 is C1 alkyl; and the C1 alkyl is further substituted with optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is saturated and the hetero-cycloalkyl is attached to the rest of the molecule via the N atom on the ring.

[0175] In some embodiments of the present disclosure, R1 is C1 alkyl; and the C1 alkyl is further substituted with optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is saturated and the hetero-cycloalkyl is attached to the rest of the molecule via the N atom on the ring. and the C3-6 heterocycloalkyl is 5 to 7 menbered heterocycloalkyl and has l to 2 heteroatoms.

[0176] In some embodiments, R1 is

[0177] In some embodiments, R1 is

[0178] In some embodiments of the present disclosure, R1 is optionally substituted 4 to 5-membered het-eroalkyl and 4 to 5-membered heteroaryl.

[0179] In some embodiments, R1 is

[0180] In some embodiments of the present disclosure, R1 is optionally substituted 5 to 8-membered aryl, op-tionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl or optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl, the heteroatom is independently selected from one or two of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 4.

[0181] In some embodiments, R1 is

[0182] In some embodiments of the present disclosure, R2 is optionally substituted C1-6 alkyl or optionally substituted C1-6 alkoxy.

[0183] In some embodiments, R2 is preferably,

[0184] In some embodiments of the present disclosure, R3 is C1-6 alkyl. In some embodiments, R3 is C1-6 deu-terated alkyl. In some embodiments, R3 is

[0185] In some embodiments of the present disclosure, R3 is C1-6 haloalky.

[0186] In some embodiments, R3 is

[0187] In some embodiments of the present disclosure, E is a bond, or selected from N, or -CRd-, wherein Rd is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, or -NReRf; wherein Re and Rf are independent-ly selected from hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl; preferably, E is a bond, or selected from N, or -CRd-, wherein Rd is selected from hydrogen, halogen, hydroxy or C1-6 alkyl.

[0188] In some embodiments of the present disclosure, Rd is halogen; In some embodiments, Rd is -F, -Cl, -Br or -I; preferably, -F.

[0189] In some embodiments of the present disclosure, Rd is C1-6 alkyl;

[0190] In some embodiments, Rd is

[0191] In some embodiments of the present disclosure, Rd is C1-6 haloalkyl; In some embodiments, Rd is -CF3.

[0192] In some embodiments of the present disclosure, Rd is C1-6 alkoxyl;

[0193] In some embodiments, Rd is

[0194] In some embodiments of the present disclosure, Rd is C1-6 aminoalkyl; In some embodiments, Rd is

[0195] In some embodiments of the present disclosure, Re or Rf is C1-6 alkyl; In some embodiments, Re or Rf is independently selected from and preferably the other is hydrogen.

[0196] In some embodiments, L is selected from -CH2-, -C (O) -, -CHRg-or -C (Rg) 2-, wherein Rg is optionally substituted C1-6 alkyl.

[0197] In some embodiments, R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl, or

[0198] preferably, R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, or

[0199] In some embodiments, R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl; preferably, hydrogen, or C1-6 alkyl.

[0200] In some embodiments, R7 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl, optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl; preferably, R7 is C1-6 alkyl, op-tionally substituted C3-10 cycloalkyl.

[0201] In some embodiments of the present disclosure, R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, op-tionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 het-erocycloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 6 to 10-membered aryl, op-tionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl, or wherein R6 is hydrogen, or optionally sub-stituted C1-6 alkyl; R7 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl, optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl.

[0202] In some embodiments, in R4, optionally substituted means unsubstituted or being substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, halogen, and C1-6 alkyl. In some embodiments of the present disclosure, R4 is hydrogen, C1-6 alkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl, 3 to 6-membered cycloalkyl, 6 to 10-membered aryl, 5 to 10-membered heteroaryl, or wherein R6 is hydrogen, or C1-6 alkyl; R7 is C1-6 alkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl; wherein the 3 to 10-membered heterocycloalkyl is optionally substituted by C1-6 alkyl, 6 to 10-membered aryl, -CO-O-C3-6 cycloalkyl or -CO-O-C1-6 alkyl; the 3 to 6-membered cycloalkyl is optionally substituted by hydroxyl, cy-ano, halogen, or C1-6 alkyl; in 3 to 10-membered heterocycloalkyl, the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 3; more prefera-bly, R4 is hydrogen, C1-6 alkyl, or wherein R6 is hydrogen, or C1-6 alkyl; R7 is C1-6 alkyl, 3 to 10-membered heterocycloalkyl.

[0203] In some embodiments, in R4, C3-10 heterocycloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) contains 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S.

[0204] In some embodiments of the present disclosure, R4 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally sub-stituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl, the heteroatom is N, O or S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 2. In some embodi-ments, R4 is

[0205] In some embodiments of the present disclosure, R4 is optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl.

[0206] In some embodiments, R4 is

[0207] In some embodiments of the present disclosure, R5 is optionally substituted C1-6 alkyl. In some em-bodiments, R5 is

[0208] In some embodiments of the present disclosure, R5 is optionally substituted C3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R5 is

[0209] In some embodiments, in the ring formed by R4, R5 and the atoms to which they are attached, the het-erocycloalkyl or the bicyclic heterocycloalkyl contains 1, 2 or 3 heteroatom selected from the group con-sisting of N, O and S.

[0210] In some embodiments of the present disclosure, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cyclo-alkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl, the heteroatom is N, O or S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 3,

[0211] preferably, the ring is

[0212] In some embodiments, R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl; preferably, the ring is optionally substituted 3 to 4-membered cycloalkyl; more preferably, the ring is cy optionally substituted clopropyl; preferably, wherein optionally substituted means unsubstituted or being substituted with one or more sub-stituents selected from the group consisting of C1-4 alkyl, C1-4 deuteroalkyl, cyano, C1-4 hydroxyalkyl, and C1-4 haloalkyl.

[0213] In some embodiments of the present disclosure, R6 is optionally substituted C1-6 alkyl; In some em-bodiments, R6 is

[0214] In some embodiments, R7 is optionally substituted C3-10 cycloalkyl, or optionally substituted C3-10 het-erocycloalkyl.

[0215] In some embodiments, in R7, substituents for C3-10 heterocycloalkyl are selected from the group con-sisting of halogen, C1-6 alkyl, 6 to 10-membered aryl, -CO-O-C3-6 cycloalkyl, -CO-O-C1-6 alkyl, -CO-C3-6 cycloalkyl, -CO-C1-6 alkyl, -CO-C1-6 alkenyl, and -CO-C1-6 alkynyl, and / or substituents for C3-10 cycloalkyl are selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, halogen, or C1-6 alkyl.

[0216] In some embodiments, in R7, substituents for C3-10 heterocycloalkyl are selected from the group con-sisting of C1-6 alkyl, 6 to 10-membered aryl, -CO-O-C3-6 cycloalkyl and -CO-O-C1-6 alkyl, and / or substitu-ents for C3-10 cycloalkyl are selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, halogen, or C1-6 alkyl.

[0217] In some embodiments, in R7, C3-10 heterocycloalkyl contains 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S.

[0218] In some embodiments, R7 is optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heter-ocycloalkyl; preferably, the C3-10 heterocycloalkyl optionally substituted by C1-6 alkyl, C6-10 aryl , -CO-O-C3-6 cycloalkyl or -CO-O-C1-6 alkyl; the C3-10 cycloalkyl optionally substituted by hydroxyl, cyano, halogen, or C1-6 alkyl; in C3-10 heterocycloalkyl, the heteroatom is independently selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 3.

[0219] In some embodiments of the present disclosure, R7 is C1-6 alkyl.

[0220] In some embodiments, R7 is

[0221] In some embodiments, R7 is optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl.

[0222] In some embodiments, in R7, the 3 to 6-membered heterocycloalkyl contains 1 or 2 heteroatom se-lected from N, O or S; preferably, is

[0223] In some embodiments of the present disclosure, R7 is 3 to 6-membered heterocycloalkyl, preferably, the heteroatom is N, O or S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 2. In some embodi-ments, R7 is

[0224] In some embodiments, R7 is optionally substituted C3-6 cycloalkyl. In some embodiments, in R7, the C3-6 cycloalkyl is

[0225] In some embodiments of the present disclosure, R7 is C3-6 cycloalkyl;

[0226] In some embodiments, R7 is

[0227] In some embodiments, R7 is optionally substituted C6-10 aryl. In some embodiments, in R7, the C6-10 aryl is

[0228] In some embodiments of the present disclosure, R7 is C6-10 aryl.

[0229] In some embodiments, R7 is

[0230] In some embodiments, R7 is optionally substituted C1-6 alkyl or optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl.

[0231] In some embodiments, in R7, substituents for the 3 to 6-membered heterocycloalkyl is selected from -C (O) Ri or -NHC (O) Ri; wherein Ri is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, -C2-6alkenyl, C2-6 al-kynyl; wherein the alkyl, alkenyl, or alkynyl is unsubtituted or one or more (such as 1, 2, 3 or 4) of H atom in the group being substituted with substituents selected from the group consisting of D, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuteroalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, alkylamino.

[0232] In some embodiments, in R7, substituents for the 3 to 6-membered heterocycloalkyl is selected from 6 to 10-membered aryl or -CO-O-C1-6 alkyl.

[0233] In some embodiments, in R7, the 3-to 6-membered heterocycloalkyl contains 1 or 2 heteroatoms se-lected from N and O.

[0234] In some embodiments of the present disclosure, R7 is C1-6 alkyl or 3 to 6-membered heterocycloalkyl; the 3 to 6-membered heterocycloalkyl optionally substituted by 6 to 10-membered aryl or -CO-O-C1-6 alkyl; in 3 to 6-membered heterocycloalkyl, the heteroatom is independently selected from one or two of N and O, and the number of the heteroatom is independently 1 to 2.

[0235] In some embodiments, R7 is

[0236] In some embodiments of the present disclosure, L, R6 and R7 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cy-cloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substi-tuted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl.

[0237] In some embodiments, substituents for the ring formed by L, R6 and R7 combined with the atoms to which they are attached is -C (O) Ri; wherein Ri is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, -C2-6alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, and 3 to 10-membered heterocycloalky; wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalky is unsubtituted or one or more (such as 1, 2, 3 or 4) of H atom in the group being substituted with substituents selected from the group consisting of D, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuteroalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, alkylamino, and C3-6 cycloalkyl.

[0238] In some embodiments,  is

[0239] In some embodiments of the present disclosure,  is

[0240] In some embodiments of the present disclosure, the “halogen” is F, Cl, Br or I; preferably, F.

[0241] In some embodiments of the present disclosure, the compound of formula (IVa) is a compound of formula (V) :

[0242] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as described above.

[0243] In some embodiments, X1, X2, X3, X4, X5, X6, A, B, E, G, L, Y, Ra, Rb, Rc, RA, RB, RM, RN, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and n are each independently corresponding groups in specific compound shown below or compounds of examples 1 to 30.

[0244] The present invention also has some schemes derived from any combination of the above-mentioned variables.

[0245] In another aspect, the present invention also provides, but is not limited to, the following compounds, and stereoisomers thereof or their pharmacologically acceptable salts:

[0246] In some compounds of Formulas above, the atoms may exhibit their natural isotopic abundances, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic num-ber, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. The present disclosure as described and claimed herein is meant to include all suitable isotopic variations of the compounds of Formulas above and embodiments thereof. For example, different isotopic forms of hydrogen (H) include protium (1H) and deuterium (2H, also denoted herein as D) . Pro-tium is the predominant hydrogen isotope found in nature. Enriching for deuterium may afford certain therapeutic advantages, such as increasing in vivo half-life or reducing dosage requirements or may pro-vide a compound useful as a standard for characterization of biological samples. Isotopically-enriched compounds can be prepared without undue experimentation by conventional techniques well known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Schemes and Examples herein using appropriate isotopically-enriched reagents and / or intermediates.

[0247] In some embodiments of the present disclosure, the compound of formula (V) is a compound of for-mula (VI) :

[0248] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0249] In some embodiments, R1’ of formula (VI) is selected from:

[0250] In some embodiments of the present disclosure, the compound of formula (IVa) is a compound of formula (VII) :

[0251] In some embodiments, R1’ of formula (VII) is selected from:

[0252] In some embodiments of the present disclosure, the compound of formula (IVa) is a compound of formula (VIII) :

[0253] In some embodiments, R1’ of formula (VIII) is selected from:

[0254] In some embodiments, the compound of formula (I) is Compound A as defined below.

[0255] It is to be understood that the foregoing description of preferred embodiments is intended to be purely illustrative of the principles of the invention, rather than exhaustive thereof, and that changes and varia-tions will be apparent to those skilled in the art, and that the present invention is not intended to be limited other than expressly set forth in the following claims.

[0256] The present invention provides a Compound A, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt, wherein, the Compound A is selected from any one of the following compounds in Table 1:

[0257] Table 1. Certain Compounds of the Present invention

[0258] In another aspect, the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound, wherein a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the phar-maceutically acceptable salt as defined above, and a pharmaceutically acceptable carrier, preferably, the compound is the Compound A as defined above.

[0259] In another aspect, the present invention also provides a use of a compound, wherein a pharmaceuti-cally acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition as defined above in the preparation of a medicament used for the treatment of cancer, preferably, the compound is the Compound A as defined above.

[0260] In some embodiments of the present disclosure, wherein the cancer is a Ras-driven cancer.

[0261] In some embodiments of the present disclosure, wherein the cancer comprises a Ras mutation.

[0262] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras mutation is a position 12, 13 or 61.

[0263] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras mutation is at position 12.

[0264] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras mutation is selected from the group consisting of G12C, G12D, G12V, G12A, G12R, G12S, G13C, G13D, Q61H, Q61R and Q61L, or a com-bination thereof.

[0265] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras mutation is a position selected from the group consisting of G12D, G12V, and G12R, or a combination thereof.

[0266] In some embodiments of the present disclosure, wherein the cancer is pancreatic cancer, appendiceal cancer, small bowel cancer, colorectal cancer, ampullary cancer, non-small cell lung cancer, cervical cancer, lung cancer, endometrial cancer, acute myeloid leukemia, gastrointestinal neuroendocrine tumor, uterine endometrioid carcinoma, oesophagogastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, melanoma, multiple myeloma, thyroid gland adenocarcinoma, a myelodysplastic syndrome, or squamous cell lung carcinoma.

[0267] In some embodiments of the present disclosure, wherein the cancer is pancreatic cancer, lung cancer, or colorectal cancer.

[0268] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras protein is KRAS.

[0269] In some embodiments, the compound can be used in combination with an additional anti-cancer ther-apy.

[0270] In some embodiments, the additional anti-cancer therapy is an EGFR inhibitor, a second Ras inhibitor, a SHP2 inhibitor, a SOS1 inhibitor, a Raf inhibitor, a MEK inhibitor, an ERK inhibitor, a Pl3K inhibitor, a PTEN inhibitor, an AKT inhibitor, an mTORC1 inhibitor, a BRAF inhibitor, a PD-L1 inhibitor, a PD-1 in-hibitor, a CDK4 / 6 inhibitor, a HER2 inhibitor, or a combination thereof.

[0271] In another aspect, the present invention also provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the com-pound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt as defined above, or the pharmaceutical composition as defined above, preferably the com-pound is the Compound A as defined above.

[0272] In some embodiments of the present disclosure, wherein the cancer is a Ras-driven cancer.

[0273] In some embodiments of the present disclosure, wherein the cancer comprises a Ras mutation.

[0274] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras mutation is a position 12, 13 or 61.

[0275] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras mutation is at position 12.

[0276] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras mutation is at a position selected from the group consisting of G12C, G12D, G12V, G12A, G12R, G12S, G13C, G13D, Q61H, Q61R and Q61L, or a combination thereof.

[0277] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras mutation is a position selected from the group consisting of G12D, G12V, and G12R, or a combination thereof.

[0278] In some embodiments of the present disclosure, wherein the cancer is pancreatic cancer, appendiceal cancer, small bowel cancer, colorectal cancer, ampullary cancer, non-small cell lung cancer, cervical cancer, lung cancer, endometrial cancer, acute myeloid leukemia, gastrointestinal neuroendocrine tumour, uterine endometrioid carcinoma, oesophagogastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, melanoma, multiple myeloma, thyroid gland adenocarcinoma, a myelodysplastic syndrome, or squamous cell lung carcinoma.

[0279] In some embodiments of the present disclosure, wherein the cancer is pancreatic cancer, lung cancer, or colorectal cancer.

[0280] In some embodiments of the present disclosure, wherein the Ras protein is KRAS.

[0281] In some embodiments, the method is provided of treating a Ras protein-related disorder in a subject in need thereof.

[0282] In some embodiments, the method further comprises administering an additional anti-cancer therapy.

[0283] In some embodiments, the additional anti-cancer therapy is an EGFR inhibitor, a second Ras inhibitor, a SHP2 inhibitor, a SOS1 inhibitor, a Raf inhibitor, a MEK inhibitor, an ERK inhibitor, a Pl3K inhibitor, a PTEN inhibitor, an AKT inhibitor, an mTORC1 inhibitor, a BRAF inhibitor, a PD-L1 inhibitor, a PD-1 in-hibitor, a CDK4 / 6 inhibitor, a HER2 inhibitor, or a combination thereof.

[0284] It should be understood that each of the above technical features of the invention and each technical feature specifically described below (such as in Examples) can be combined with each other within the scope of the present invention so as to constitute new or preferred technical solutions.

[0285] EXEMPLARY EMBODIMENTS

[0286] Embodiment 1. The compound of any one of the preceding embodiments, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a compound of formula (I) ;

[0287] wherein

[0288] n is 0, 1, 2, or 3;

[0289] A is optionally substituted 5 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 5 to 6-membered arylene, or optionally substituted 5 to 6-membered heteroarylene;

[0290] B is selected from optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkenylene, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkylene, or optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkylene;

[0291] G is optionally substituted C1-6 alkylene;

[0292] R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, op-tionally substituted C1-3 alkyl, or R8 and R9 combine with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or a carbonyl;

[0293] R10 and R11 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, op-tionally substituted C1-3 alkyl, or R10 and R11 combine with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or a carbonyl;

[0294] R12 and R13 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, optionally substituted C1-3 alkyl, -O (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 alkyl) or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) ; furthermore, the C1-6 alkyl may be further optionally substituted;

[0295] RA is optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl or optionally substi-tuted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl;

[0296] RB is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, optionally sub-stituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloal-kyl) ; or provided that when n exceeds 1, any two of RB combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halogen, hydroxy, and C1-3 alkyl;

[0297] X1 is N or C;

[0298] X2 is N or -CRa-;

[0299] X3 is N or -CRb-;

[0300] X4 is N or -CRc-;

[0301] X5 is N or C;

[0302] X6 is S, O, N, or -CH-;

[0303] Ra, Rb, and Rc are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxyl, C1-3 haloal-kyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-6 cycloalkyl, or C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) ;

[0304] R3 is absent, or selected from hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, provided that when X6 is O or S, R3 is absent;

[0305] E is a bond, or selected from N, or -CRd-, wherein Rd is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, or -NReRf; wherein Re and Rf are independently selected from hydrogen, or optionally sub-stituted C1-6 alkyl;

[0306] R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted C3-10 heterocy-cloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl, or

[0307] R5 is hydrogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, furthermore, the C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;

[0308] or R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is se-lected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl;

[0309] wherein

[0310] L is absent, or selected from -CH2-, -C (O) -, -CHRg-or -C (Rg) 2-, wherein Rg is optionally substituted C1-6 alkyl;

[0311] R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl;

[0312] R7 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl (or 3 to 10-membered heterocycloalkyl) , op-tionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl;

[0313] or L, R6 and R7 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl.

[0314] Embodiment 2. The compound of embodiment 1, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharma-ceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (I-1)

[0315] wherein X1, X2, X3, X4, X5, X6, A, B, E, G, RA, RB, R3, R4, R5 and n are as defined in embodiment 1.

[0316] Embodiment 3. The compound of any one of embodiments 1 to 2, or a stereoisomer thereof, a phar-maceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

[0317] B is optionally substituted and

[0318] RA is

[0319] wherein

[0320] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substi-tuted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted -C1-2 alkylene-5 to 8-membered aryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-8 to 10-membered fused bicyclic aryl, and optionally substituted -C1-2 alkylene-8 to 10-membered fused bicy-clic heteroaryl; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl may be further optionally substituted;

[0321] in R1, when the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, or C1-6 hydroxyalkyl is further substituted, the substituent is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally sub-stituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; preferably, the substituent is selected from the group consist-ing of optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substi-tuted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; more preferably, the substituent is optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl;

[0322] Y is -CH-or N;

[0323] R2 is optionally substituted C1-6 alkoxy, or optionally substituted C1-6 alkyl; preferably, R2 is optionally substituted C1-6 alkyl; and

[0324] RM and RN are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substi-tuted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl may be further optionally substituted. In some embodi-ments, RM and RN are each independently selected from hydrogen, and C1-6 alkyl.

[0325] Embodiment 4. The compound of embodiment 3, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharma-ceutically acceptable salt thereof, wherein

[0326] R1 is optionally substituted C1-6 alkyl;

[0327] and, in R1, the C1-6 alkyl is further substituted, and the substituent is selected from optionally substi-tuted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl.

[0328] Embodiment 5. The compound of any one of embodiments 3 to 4, or a stereoisomer thereof, a phar-maceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

[0329] R1 is optionally substituted C1-6 alkyl;

[0330] in R1, the C1-6 alkyl is further substituted, and the substituent is optionally substituted C3-6 heterocy-cloalkyl.

[0331] Embodiment 6. The compound of any one of embodiments 3 to 4, or a stereoisomer thereof, a phar-maceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1 alkyl; and the C1 alkyl is further substitut-ed with optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is saturated and the het-erocycloalkyl is attached to the rest of the molecule via the N atom on the ring.

[0332] Embodiment 7. The compound of any one of embodiments 3 to 4, or a stereoisomer thereof, a phar-maceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1 alkyl; and the C1 alkyl is further substitut-ed with optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is saturated and the het-erocycloalkyl is attached to the rest of the molecule via the N atom on the ring. and the C3-6 heterocycloal-kyl is 5 to 7 menbered heterocycloalkyl and has l to 2 heteroatoms.

[0333] Embodiment 8. The compound of any one of embodiments 3 to 7, or a stereoisomer thereof, a phar-maceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

[0334] R1 is selected from the group consisting of

[0335] Embodiment 9. The compound according to any one of embodiments 3 to 8, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1 alkyl substituted by C6 heterocy-cloalkyl, optionally wherein the C6 heterocycloalkyl is piperazine or morpholine.

[0336] Embodiment 10. The compound of any one of embodiments 1 to 9, or a stereoisomer thereof, a phar-maceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl; pref-erably, is optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkyl; more preferably, optionally substituted cyclo-propyl.

[0337] Embodiment 11. The compound of any one of embodiments 1 to 9, or a stereoisomer thereof, a phar-maceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

[0338] is selected from the group consisting of:

[0339] is

[0340] Embodiment 12. The compound of any one of embodiments 1 to 11, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

[0341] A is optionally substituted 5 to 6-membered heteroarylene, the heteroatom is independently selected from one or two of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 3

[0342] preferably, A is optionally substituted 5-membered heteroarylene, the heteroatom is independently se-lected from N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 2; preferably, one of the heteroatom is N, and the other, if present, is O or S;

[0343] more preferably, A is selected from the group consisting of

[0344] Embodiment 13. The compound of any one of embodiments 1 to 12, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

[0345] X1 is C, and / or X2 is -CRa-, and / or X3 is -CRb, and / or X4 is -CRc-, and / or X5 is -C-.

[0346] Embodiment 14. The compound of any one of embodiments 1 to 13, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, the compound is selected from any one of the compounds in Table 1.

[0347] Embodiment 15. The compound of any one of embodiments 1 to 14, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, the compound is selected from com-pounds of Examples 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 84, 86, 87, 88, and 90 in Table 1.

[0348] Embodiment 16. A pharmaceutical composition comprising: the compound of any one of embodi-ments 1 to 15, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0349] Embodiment 17. A use of the compound of any one of embodiments 1 to 15, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solv-ate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composi-tion according to embodiment 16, or the pharmaceutical composition comprising the same in the prepara-tion of a medicament used for the treatment of cancer.

[0350] Embodiment 18. The use of the compound of embodiment 17, wherein the cancer is selected from the group consisting of small cell lung cancer (SCLC) , colorectal cancer (CRC) , pancreatic cancer, and chol-angiocarcinoma, pancreatic cancer, appendiceal cancer, small bowel cancer, colorectal cancer, ampullary cancer, non-small cell lung cancer, cervical cancer, lung cancer, endometrial cancer, acute myeloid leuke-mia, gastrointestinal neuroendocrine tumor, uterine endometrioid carcinoma, oesophagogastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, melanoma, multiple myeloma, thyroid gland adenocarcinoma, a myelodys-plastic syndrome, and squamous cell lung carcinoma, or combinations thereof.

[0351] Embodiment 19. The use according to any one of embodiments 17 to 18, wherein the cancer is se-lected from the group consisting of non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, and cholangiocarcinoma.

[0352] Embodiment 20. The compound according to any one of embodiments 1 to 15, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solv-ate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composi-tion comprising the same for use in treating cancer.

[0353] Embodiment 21. The compound for use according to embodiment 20, wherein the cancer is as defined in embodiment 18.

[0354] Embodiment 22. The compound for use according to any one of embodiments 20 to 21, wherein the cancer is as defined in embodiment 19.

[0355] Embodiment 23. A method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of any one of the preced-ing embodiments, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to embodiment 16, or the pharmaceutical composi-tion comprising the same.

[0356] Embodiment 24. The method according to embodiment 23, wherein the cancer is as defined in em-bodiment 18.

[0357] Embodiment 25. The method according to any one of embodiments 23 to 24, wherein the cancer is as defined in embodiment 19.

[0358] TERM DEFINITION

[0359] Given below are definitions of terms used in this application. Any term not defined herein takes the normal meaning as the skilled person would understand the term.

[0360] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceu-tically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its cor-responding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.

[0361] As used herein, the term “solvate” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent.

[0362] As used herein, excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, nontoxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use.

[0363] A “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein includes both one and more than one such car-rier. The term “pharmaceutically acceptable carrier” also encompasses “pharmaceutically acceptable ex-cipient” and “pharmaceutically acceptable diluent” . The particular carrier used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure are being applied.

[0364] As used herein, unless otherwise specified, the term “optionally substituted” refers to unsubtituted or being substituted with one or more (such as 1, 2, 3 or 4) substituents. Suitable substituents for each group can be found herein. Unless otherwise specified, exemplary substituents can be selected from the group consisting of D, halogen, -CN, -NO2, Ri, -C1-4 alkylene-Ri, -C2-4 alkenylene-Ri, -C2-4 alkynylene-Ri, -ORi, -OC (O) Ri, -C (O) Ri, -CO2Ri, -CONRiRii, -OC (O) NNRiRii, -NRiiC (O) Ri, -NRi-C (O) NRiiRiii, -NRiiC (O) 2Ri, -NH-C (NH2) =NH, -NRiC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRi, -S (O) Ri, -S (O) 2Ri, -S (O) 2NRiRii, -S (O) (=N-Ri) Rii (e.g.,  ) , -NRiS (O) 2Rii; wherein Ri, Rii and Riii are each independently selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, -C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C3-10 cycloalkenyl, 3 to 10-membered heterocycloalkyl, 3 to 10-membered heterocycloalkenyl, C6-10 aryl, 5 to 10-membered het-eroaryl, -C1-4 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C1-4 alkylene-C3-10 cycloalkenyl, -C1-4 alkylene-3 to 10-membered heterocycloalkyl, -C1-4 alkylene-3 to 10-membered heterocycloalkenyl, -C1-4 alkylene-C6-10 aryl, and -C1-4 alkylene-5 to 10-membered heteroaryl; or Ri and Rii, Rii and Riii together with the atom to which they are attached to form C3-10 cycloalkenyl, 3 to 10-membered heterocycloalkyl, 3 to 10-membered heterocycloal-kenyl, C6-10 aryl, 5 to 10-membered heteroaryl; wherein the alkylene, alkenylene, alkynylene, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl and heteroaryl can be unsub-tituted or one or more (such as 1, 2, 3 or 4) or all of H atom in the group being substituted with substituents selected from the group consisting of D, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuteroalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, amino, alkylamino, -C (O) C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, -OC (O) C1-6 alkyl, -S (O) C1-6 alkyl, -S (O) 2C1-6 alkyl, -COOC1-6 alkyl,  oxo (=O) , C1-6 alkylidene, C1-6 haloalkylidene, C1-6 deuteroalkylidene, C1-6 hydroxyalkylidene, C1-6 aminoalkylidene, C3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more of D, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuteroalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, and C1-6 aminoalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl optionally substituted with one or more of D, hal-ogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuteroalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, and C1-6 aminoalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkenyl optionally substituted with one or more of D, halogen, -CN, -OH, C1-6 al-kyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuteroalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, and C1-6 aminoalkyl, phenyl, 5 to 6-membered het-eroaryl optionally substituted with one or more of D, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 deuteroalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, and C1-6 aminoalkyl. In some embodiments, said “optionally substituted” means that the group is substituted by one or more substituents selected from the group consisting of deu-terium, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, oxo (=O) , thio (=S) , C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkyne, C3-C6 cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl.

[0365] In addition, if an optionally substituted group can be further substituted means in addition to being substituted by the above-mentioned substituents for “optionally substituted” , one or more hydrogen atoms in the group may also be substituted by other substituents specified (such as substituents for further substi-tution) .

[0366] As used herein, the term “alkyl” refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups having the number of carbon atoms designated (i.e., C1-20 means 1 to 20 carbon atoms) . Preferably an alkyl group is an alkyl having 1 to 12 i.e., C1-12 alkyl. Sometimes preferably 1 to 6 i.e., C1-6 alkyl, sometimes more preferably 1 to 4, carbon atoms i.e., C1-4 alkyl. Representative exam-ples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 2, 2-dimethyl propyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylpentyl, 2, 4-dimethylpentyl, 2, 2-dimethylpentyl, 3, 3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2, 3-dimethylhexyl, 2, 4-dimethylhexyl, 2, 5-dimethylhexyl, 2, 2-dimethylhexyl, 3, 3-dimethylhexyl, 4.4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methy1-3-ethylpentyl, n-nonyl, 2-methy1-2-ethylhexyl, 2-methy1-3-ethylhexyl, 2, 2-diethylpentyl, n-decyl, 3, 3-diethylhexyl, 2, 2-diethylhexyl, and the isomers of branched chain thereof. More preferably an alkyl group is a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include, but are not lim-ited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1.2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, etc. The alkyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substit-uent group (s) can be substituted at any available connection point, preferably the substituent group (s) is one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0367] The term “alkylene” refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, wherein having 2 residues derived by removing two hydrogen atoms from the same carbon atom of the parent al-kane or two different carbon atoms. The straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably has 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of al-kylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , 1, 1-ethylene (-CH (CH3) -) , 1, 2-ethylene (-CH2CH2) -, 1, 1-propylene (-CH (CH2CH3) -) , 1, 2-propylene (-CH2CH (CH3) -) , 1, 3-propylene (-CH2CH2CH2-) , 1, 4-butylidene (-CH2CH2CH2CH2-) etc. The alkylene group can be substituted or unsub-stituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and het-erocylic alkylthio.

[0368] As used herein, the term “alkenyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon at-oms and at least one carbon-carbon double bond, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-2-, or 3-butenyl, etc., preferably C2-20 alkenyl, more preferably C2-12 alkenyl, and most preferably C2-6 alkenyl. The alkenyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is pref-erably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloal-koxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0369] The term “alkenylene” refers to an alkylene defined as above that has at least two carbon atomsand at least one carbon-carbon double bond, preferably C2-20 alkenylene, morepreferably C2-12 alkenylene, and most preferably C2-6 alkenylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH=CH-, -CH=CHCH2, -CH=CHCH2CH2, -CH2CH=CHCH2-etc. The alkenylene group can be sub-stituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0370] As used herein, the term “alkynyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon at-oms and at least one carbon-carbon triple bond, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-2-, or 3-butynyl etc., preferably C2-20 alkynyl, more preferably C2-12 alkynyl, and most preferably C2-6 alkynyl. The alkynyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is pref-erably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, hetero-cylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0371] As used herein, the term “aryl” refers to a 6 to 14-membered (or C6-14) all-carbon monocyclic ring or a polycyclic fused ring (a "fused" ring system means that each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system) group, and has a completely conjugated pi-electron system. Preferably aryl is 6 to 10-membered (or C6-10) , such as phenyl and naphthyl, most preferably phenyl. The aryl can be fused to the ring of heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is aryl. Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0372] The aryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is pref-erably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, hetero-cylicalkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0373] The term “arylene” is a divalent group which is connected to the rest of the molecule through two sin-gle bonds, and the rest definitions are the same as the term “aryl” .

[0374] As used herein, the term “heteroaryl” refers to an aryl system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N as ring atoms and having 5 to 14 ring atoms (referred as 5 to 14-membered) . Preferably a heteroaryl is 5 to 10-membered, more preferably 5 or 6-membered, for exam-ple, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, thiazolylfuryl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like. The het-eroaryl can be fused with the ring of an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is heteroaryl. Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0375] The heteroaryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, sub-stituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloal-koxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and -NReRf.

[0376] The term “heteroarylene” is a divalent group which is connected to the rest of the molecule through two single bonds, and the rest definitions are the same as the term “heteroaryl” .

[0377] The term "bicyclic" is intended to include spiro, fused-ring or bridged-ring.

[0378] As used herein, the term “spiro” refers to two rings that shares one ring atom (e.g., carbon) .

[0379] As used herein, the term “fused” refers to two rings that share two adjacent ring atoms with one an-other.

[0380] As used herein, the term “bridged” refers to two rings that share three adjacent ring atoms with one another.

[0381] As used herein, the term “cycloalkyl” refers to a saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms (refered as C3-20 or 3 to 20 membered) , prefera-bly 3 to 12 carbon atoms (refered as C3-12 or 3 to 12 membered) , more preferably 3 to 10 carbon atoms (refered as C3-10 or 3 to 10 membered) , and most preferably 3 to 8 carbon atoms (refered as C3-8 or 3 to 8 membered) or 3 to 6 carbon atoms (refered as C3-6 or 3 to 6 membered) . In some embodiments, cycloalkyl is monocyclic cycloalkyl. Representative examples of monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cy-cloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc. In some embodiments, cycloalkyl is polycyclic cycloalkyl (such as bicyclic cycloalkyl) . In some embodiments, cycloalkyl is a spiro cycloalkyl, a fused cycloalkyl or a bridged cycloalkyl. Polycyclic cycloalkyl includes a cycloalkyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring. The cycloalkyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or heterocyclic alkyl, wherein the ring bound to the parent structure is cycloalkyl. Representative examples include, but are not limited to inda-nylacetic, tetrahydronaphthalene, benzocycloheptyl and so on. The cycloalkyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cyeloalkylthio, hetero-cylic alkylthio and oxo group.

[0382] The term “cycloalkylene” is a divalent group which is connected to the rest of the molecule through two single bonds, and the rest definitions are the same as the term “cycloalkyl” .

[0383] “Spiro Cycloalkyl” refers to a 5 to 20-membered polycyclic group with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro cycloalkyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro cycloalkyl is divided into mono-spiro cycloalkyl, di-spiro cycloalkyl, or poly-spiro cycloal-kyl, and preferably refers to a mono-spiro cycloalkyl or di-spiro cycloalkyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro cycloalkyl. Representative examples of spiro cycloalkyl include, but are not limited to the following substituents:

[0384] “Fused Cycloalkyl” refers to a 5 to 20-membered polycyclic hydrocarbon group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring, wherein one or more rings can con-tain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Pref-erably, a fused cycloalkyl group is 6 to 14-membered, more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, fused cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused cycloalkyl. Representative exam-ples of fused cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0385] “Bridged Cycloalkyl” refers to a 5 to 20-membered polycyclic hydrocarbon group. wherein every two rings in the system share two disconnected carbon atoms. The rings can have one or more double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system. Preferably, a bridged cycloalkyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, bridged cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, and pref-erably refers to a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl, more preferably a bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Representative examples of bridged cycloalkyls include, but are not limited to, the fol-lowing substituents:

[0386] As used herein, the term “heterocyclyl” or “heterocycloalkyl” refers to a 3 to 20-membered saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three carbon ring atoms being replaced with het-eroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, l, or 2) as ring atoms, but excluding -O-O-, -O-S-or -S-S-in the ring, the remaining ring atoms being C. Preferably, heterocyclyl is a 3 to 12-membered ring having 1 to 4 heteroatoms (also referred as for example 3-12 membered heterocy-clyl or heterocycloalkyl, or C2-11 heterocyclyl or heterocycloalkyl) ; more preferably a 4 to 12-membered ring having l to 3 heteroatoms (also referred as for example 4-12 membered heterocyclyl or heterocycloal-kyl, or C3-10 heterocyclyl or heterocycloalkyl) ; more preferably a 3 to 10-membered ring having 1 to 3 het-eroatoms (also referred as for example 3-10 membered heterocyclyl or heterocycloalkyl, or C2-9 heterocy-clyl or heterocycloalkyl) ; more preferably a 4 to 8-membered ring having l to 3 heteroatoms (i.e., 4-8 membered heterocyclyl or heterocycloalkyl, or C2-7 heterocyclyl or heterocycloalkyl) ; most preferably a 5 to 7-membered ring having l to 2 heteroatoms (also referred as for example 5-7 membered heterocyclyl or heterocycloalkyl, or C3-6 heterocyclyl or heterocycloalkyl) or a 5 to 6-membered ring having l to 2 het-eroatoms (also referred as for example 5-6 membered heterocyclyl or heterocycloalkyl, or C3-5 heterocyclyl or heterocycloalkyl) . In some embodiments, heterocycloalkyl / heterocyclyl is monocyclic heterocycloal-kyl / heterocyclyl. Representative examples of monocyclic heterocyclyls or heterocycloalkyl include, but arenot limited to, oxetanyl, azabutyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, sulfo-morpholinyl, homopiperazinyl, and so on. In some embodiments, heterocycloalkyl / heterocyclyl is polycyclic heterocy-cloalkyl / heterocyclyl (such as bicyclic heterocycloalkyl / heterocyclyl) . In some embodiments, heterocyclo-alkyl / heterocyclyl is a spiro heterocycloalkyl / heterocyclyl, a fused heterocycloalkyl / heterocyclyl or a bridged heterocycloalkyl / heterocyclyl. Polycyclic heterocyclyl or heterocycloalkyl includes the heterocy-clyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring. The “heterocyclyl” or “heterocycloalkyl” can be at-tached to the rest of the molecule via the N or C atom on the ring. In some embodiments, the “heterocyclyl” or “heterocycloalkyl” is attached to the rest of the molecule via the N atom on the ring. In some embodi-ments, specifically in the definition of R1, the “heterocyclyl” or “heterocycloalkyl” is attached to the rest of the molecule via the C atom on the ring. In some embodiments, the “heterocyclyl” or “heterocycloalkyl” has a structure of wherein is a heteroatom or a carbon atom. Examples of such heterocyclyl groups are When the heter-ocyclyl has substituents, the substituents may be attached to any atom in the ring, provided that a stable chemical structure results.

[0387] The term “heterocycloalkylene” is a divalent group which is connected to the rest of the molecule by two single bonds, and the rest definitions are the same as the term “heterocycloalkyl” .

[0388] “Spiro heterocyclyl” refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably oneto three, heteroatoms selected from the group con-sisting of N, O, and S (O) m. (wherein m is 0, 1 or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of common spiroatoms, spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to the following substituents:

[0389] “Fused Heterocyclyl" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with the other ring, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system, and wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) p, (wherein p is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a fused heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, fused heterocyclyl is di-vided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, preferably refers to bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicy-clic fused heterocyclyl. Representative examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0390] As used herein, the ring of said heterocyclyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl orcycloal-kyl, wherein the ringbound to the parent structure is heterocyclyl. Representative examples include, but are not limited to the following substituents:

[0391] The heterocyclyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogenthiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloal-koxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio.

[0392] “Bridged Heterocyclyl” refers to a 5 to l4-membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, the rings can have one or more double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system, and the rings have one or more heteroatoms select-ed from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a bridged heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetra-cyclic bridged heterocyclyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative ex-amples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0393] As used herein, the term “C1-6 haloalkoxyl” refers to an alkoxyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen, for example, -OCF3.

[0394] As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen, for example, -CF3.

[0395] As used herein, the term “C1-6 alkoxyC1-6 alkyl” refers to a C1-6 alkyl group in which one or more hy-drogen atoms are replaced by C1-6 alkoxy or a C1-6 alkoxy group in which one or more hydrogen atoms are replaced by C1-6 alkyl.

[0396] As used herein, the term “alkoxy” refers to a straight or branched alkoxy group containing the speci-fied number of carbon atoms. For example, C1-6 alkoxy means a straight or branched alkoxy group con-taining at least 1, and at most 6, carbon atoms. Examples of “alkoxy” as used herein include, but not lim-ited to, methoxy, ethoxy, prop-1-oxy, pro-2-oxy, pentoxy, hexyloxy, and the like.

[0397] As used herein, the term “aminoalkyl” refers to an alkyl moiety substituted by one or more amino moieties. Such as -CH2 (NH2) .

[0398] As used herein, the term “alkylamino” refers to an amino group substituted by one or more alkyl such as -NH (C1-6 alkyl) or -N (C1-6 alkyl) 2. Examples of alkylamino include, but not limited to, -NH (CH3) , -N (CH3) 2.

[0399] As used herein, the term “halogen” or “halo” refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) or io-dine (I) .

[0400] As used herein, the term "oxo" means that =O, oxygen atoms replace two hydrogens on the same carbon atom, that is, carbonyl groups replace methylene groups.

[0401] As used herein, the term “Bond” refers to a covalent bond using a sign of “-” . In some embodi-ments,  represents a double bond or single bond.

[0402] DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENT

[0403] Methods of Synthesis

[0404] The compounds of the present invention can be prepared by any conventional means. Suitable pro-cesses for synthesizing these compounds as well as their starting materials are provided in the schemes be-low and in the examples. All substituents are as defined above unless otherwise indicated. Furthermore, and unless explicitly otherwise stated, all reactions, reaction conditions, abbreviations and symbols have the meanings well known to a person of ordinary skill in organic chemistry.

[0405] General synthetic procedure for preparing compounds as formula (II) are shown in Scheme 1:

[0406] Scheme 1

[0407] Scheme 1 illustrates the preparation of compound of formula (II) . At first the coupling of compounds of formula (1) can be obtained through standard Suzuki coupling conditions (for example Pd (dppf) Cl2 and K2CO3) to provide compound of formula (2) . Compound of formula (2) was coupled with compound of formula (3) under Suzuki coupling conditions (for example Pd (dppf) Cl2 and K2CO3) to give compound of formula (4) , which was converted to compound of formula (5) in the presence of iodization reagents, such I2 or NIS. Deprotection of compound of formula (5) to provide compound of formula (6) , such as hydroly-sis of the ester with LiOH·OH, or with TBAF deprotecting silicon protective group on hydroxyl group. Compound of formula (8) was attained by a routine coupling condition between compound of formula (6) and amine of formula (7) with coupling reagents, such as HATU, EDCI / HOBt or PyBOP etc, in the pres-ence of an organic base, such as Et3N, DIPEA or pyridine, which was hydrolyzed to provide acid of for-mula (9) under a base, such as LiOH·OH. The intramolecular coupling of compound of formula (9) with coupling reagents, such as EDCI / HOBt and HATU, to give compound of formula (10) . Then the coupling of compounds of formula (10) can be obtained through standard Suzuki coupling conditions (for example Pd (dppf) Cl2 and K2CO3) to provide compound of formula (11) . Compound of formula (11) was coupled with compound of formula (12) under Suzuki coupling conditions (for example Pd (dppf) Cl2 and K2CO3) to give compound of formula (13) , which was converted to compound of formula (14) with alkylate reagents, such iodomethane or iodoethane, in the presence of an inorganic base, such as Cs2CO3. Deprotection of compound (14) can afford compound of formula (15) in the presence of an acid, such as TFA. Compound of formula (II) can be obtained by a coupling reaction between acid of formula (16) and compound of for-mula (15) with coupling reagents, such as HATU, EDCI / HOBy, PyBOP or COMU, in the presence of a base, such as TEA, DIPEA, pyridine or 2, 6-lutidine.

[0408] Preparation of Intermediate

[0409] Intermediate A: 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropyl acetate

[0410] Step 1. Preparation of (5-bromo-1H-indol-3-yl) methanol

[0411] To a solution of 5-bromo-1H-indole-3-carbaldehyde (100.0 g, 0.45 mol) in premixed solvents THF / MeOH (1 L, V: V = 4: 1) was stirred at 0℃ for 5 mins, then NaBH4 (20.0g, 0.53 mol) was added into the above solution at room temperature. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 2h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched with H2O (300 mL) dropwise and diluted with EtOAc (100 mL) , then the resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 4) . The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give the crude product (5-bromo-1H-indol-3-yl) methanol (107.5g, 98%) as a white solid. The crude product was proceeded to the next reaction without purification.

[0412] LCMS (ESI) calcd. for C9H8BrNO [M-H] + m / z 224.07, found: 224.10

[0413] Step 2. Preparation of methyl 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropanoate

[0414] To a solution of ( (1-methoxy-2-methylprop-1-en-1-yl) oxy) trimethylsilane (157.3 g, 0.90 mol) in dry THF (150 mL) under N2 atmosphere, the reaction mixture was stirred at -40℃ for 5 mins, then (5-bromo-1H-indol-3-yl) methanol (107.5 g, 0.48 mol) in dry THF (50 mL) was added under N2 atmos-phere, After 10 mins, TMSOTf (90.0 g, 0.40 mol) in dry THF (50 mL) was added into the above solution by dropwise at nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at this temperature for 2h. The reac-tion was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was warmed to room temperature and diluted with NaHCO3 solution (100 mL) , then the resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 4) . The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give the crude product, which was further purified by silica gel chromatography eluting with petroleum ether / EtOAc (from 0%to 20%) to obtain methyl 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropanoate (98g, 70%) as a yellow solid.

[0415] LCMS (ESI) calcd. for C14H16BrNO2 [M+H] + m / z 310.19, found: 310.20

[0416] Step 3. Preparation of 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol

[0417] To a solution of methyl 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropanoate (98g, 0.32 mol) and LiBH4 (40g, 1.82 mol) was added in dry THF (300 mL) at room temperature, the reaction mixture was stirred at 80℃ for 12h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with NH4Cl solution (150 mL) and diluted with EtOAc (100 mL) , then the resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 4) . The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give the crude product 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (91.3g, 99%) as a light-yellow solid. The crude prod-uct was proceeded to the next reaction without purification.

[0418] LCMS (ESI) calcd. for C13H16BrNO [M+H] + m / z 282.18, found: 282.40

[0419] Step 4. Preparation of 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropyl acetate

[0420] To a solution of 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropan-1-ol (91.3g, 0.31 mol) in dry DCM (150 mL) at room temperature under N2 atmosphere, then DIPEA (62.7g, 0.49 mol) , DMAP (4.0g, 0.03 mol) and AC2O (24.0 g, 0.31 mol) was added into the above solution under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, The reaction mixture was diluted with NaHCO3 solution (100 mL) , then the resulting mixture was extract-ed with DCM (100 mL x 4) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (50 mL) , then died over with Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude one, which was purified by silica gel column eluting with petroleum ether / EtOAc (from 0%to 20%) to afford 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropyl acetate (82.0 g, 79%) as a white solid.

[0421] LCMS (ESI) calcd. for C15H18BrNO2 [M+H] + m / z 324.22, found: 324.60

[0422] Intermediate B: methyl (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate

[0423] Step 1. Preparation of methyl (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate

[0424] To a solution of activated Zn dust (22 g, 334 mmol) and DMF (100 mL) was added to a 250 mL three-necked round-bottomed flask and purged with N2, then a solution of I2 (1.5 g, 6.08 mmol) in DMF (5 mL) was added to the above solution. The mixture was stirred for 10 min at rt, then a solution of methyl (R) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-iodopropanoate (20 g, 60.79 mmol) in DMF (200 mL) was added dropwise over a period of 10 min. The mixture was heated at 35℃ and stirred for 2 h, then the reaction was cooled to rt. Transfer the liquid to another 500 mL three-necked round-bottomed flask and purged with N2, and a solution of Pd (PPh3) Cl2 (2.1 g, 3.04 mmol) and 2, 4-dibromothiazole 2 (17.7 g, 72.95 mmol) in DMF (100 mL) was added dropwise over a period of 10 min. The reaction was stirred at 50℃ for 16 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with brine and extracted with EtOAc (2 x 500 mL) . The organic layers were combined, washed with saturated NaCl (2 x 500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 25%to afford methyl (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate (10 g, 45.2 %) as a yellow solid.

[0425] LCMS (ESI) calcd. for C12H17BrN2O4S [M+H] + m / z 365.01, found: 367.3

[0426] Intermediate C: (S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-ium 2, 2, 2-trifluoroacetate

[0427] Step 1. Preparation of 3-oxocyclobutane-1-carbonyl chloride

[0428] To a stirred solution of 3-oxocyclobutane-1-carboxylic acid (50 g, 438.60 mmol) in DCM (500 mL) and DMF (321 mg, 4.39 mmol) was added (COCl) 2 (83.51 g, 657.89 mmol) , the resulting mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude prod-uct. The crude product was used to next step without purification.

[0429] LCMS (ESI) calcd. for C5H5ClO2 [M+H] + m / z 133.00, found: 133.4

[0430] Step 2. Preparation of 3- (2-diazoacetyl) cyclobutan-1-one

[0431] To a stirred solution of crude 3-oxocyclobutane-1-carbonyl chloride in THF (250 mL) and CH3CN (250 mL) was added TMSCHN2 (2M in hexanes, 285 mL, 570.18 mmol) dropwisely at 0℃. The resulting mixture was stirred at rt for 18 h. After completion, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the residual, the residual was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 50%) to afford 3- (2-diazoacetyl) cyclobutan-1-one (60.2 g, 99.5 %) as a yellow oil.

[0432] LCMS (ESI) calcd. for C6H6N2O2 [M+H] + m / z 139.04, found: 139.4

[0433] Step 3. Preparation of 2- (3-oxocyclobutyl) acetic acid

[0434] To a stirred solution of CF3COOAg (4.82 g, 21.81 mmol) in THF (300 mL) , H2O (30 mL) and TEA (181.91 mL, 1.31 mol) was added a solution of 3- (2-diazoacetyl) cyclobutan-1-one (60.20 g, 436.23 mmol) in THF (300 mL) and H2O (30 mL) at 0℃, the reaction mixture was stirred at rt for 18 h. After completion, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the residual, the residual was diluted with H2O and acidified with HCl (2N) to pH = 2. The resuliting mixture was extracted with EtOAc (5*300 mL) . The organic layers were combined and dried over Na2SO4, following with concentration under re-duced pressure to afford crude 2- (3-oxocyclobutyl) acetic acid (55.8g, 99.9 %) as a brown oil.

[0435] LCMS (ESI) calcd. for C6H8O3 [M+H] + m / z 129.13, found: 129.4

[0436] Step 4. Preparation of (S) -4-benzyl-3- (2- (3-oxocyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one

[0437] To a stirred solution of 2- (3-oxocyclobutyl) acetic acid (52.0 g, 406.3 mmol) , (S) -4-benzyloxazolidin-2-one (71.9 g, 406.3 mmol) , 4-Dimethylaminopyridine (5.0 g, 40.6 mmol) and tri-ethylamine (141.2 mL, 1015.6 mmol) in DCM (1 L) was added 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (135.0 g, 528.1 mmol) in portions at 0℃ . The reaction mixture was stirred at R. T. for 4 h. After comple-tion, the reaction solution was diluted with H2O and extracted with DCM, the combined organic phase was washed with H2O dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 20%) to give (S) -4-benzyl-3- (2- (3-oxocyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one (68 g 58.3 %) as a yellow oil.

[0438] LCMS (ESI) calcd. for C16H17NO4 [M+H] + m / z 288.1, found: 288.5

[0439] Step 5. Preparation of (S) -4-benzyl-3- (2- (3-hydroxycyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one

[0440] To a stirred solution of (S) -4-benzyl-3- (2- (3-oxocyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one (45.0 g, 156.8 mmol) in THF (500 mL) was added AcOH (17.9 mL, 313.6 mmol) and NaBH4 (6.5 g, 172.5 mmol) in por-tions at 0℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 h. After completion, the reaction solution was di-luted with H2O then concentrated under reduced pressure to remove THF. The residual was extracted with EtOAc, the combined organic phase was dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain (S) -4-benzyl-3- (2- (3-hydroxycyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one (45 g, 99.3 %) as a light yellow oil.

[0441] LCMS (ESI) calcd. for C16H19NO4 [M+H] + m / z 290.1, found: 290.5

[0442] Step 6. Preparation of (S) -3- (2- (4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2-oxoethyl) cyclobutyl 4-methylbenzenesulfonate

[0443] To a stirred solution of (S) -4-benzyl-3- (2- (3-hydroxycyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one (48.0 g, 156.8 mmol) and DIEA (43.3 g, 249.1 mmol) in DCM (500 mL) was added 4-Dimethylaminopyridine (16.2 g, 132.9 mmol) and Tosyl chloride (34.8 g, 182.7 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 14 h. After completion, the reaction solution was diluted with H2O and extracted with DCM, the combined organic phase was washed with H2O dried over Na2SO4, following with concentration under re-duced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 30%) to give (S) -3- (2- (4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2-oxoethyl) cyclobutyl 4-methylbenzenesulfonate (62.0 g, 84.3 %) as a yellow oil.

[0444] LCMS (ESI) calcd. for C23H25NO6S [M+H] + m / z 444.1, found: 444.6

[0445] Step 7. Preparation of (S) -4-benzyl-3- (2- (3-bromocyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one

[0446] To a stirred solution of (S) -3- (2- (4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2-oxoethyl) cyclobutyl 4-methylbenzenesulfonate (62.0 g, 139.8 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidone (650 mL) was added Lithium bromide (24.3 g, 279.6 mmol) , the resulting mixture was stirred at 65℃ for 13 h. The reaction was moni-tored by LCMS. After completion, the reaction solution was diluted with H2O and extracted with EtOAc, the combined organic phase was washed with NaCl (aq. ) dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 20%) to give (S) -4-benzyl-3- (2- (3-bromocyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one (42 g, 85.3 %) as a light yellow oil.

[0447] LCMS (ESI) calcd. for C16H18BrNO3 [M+H] + m / z 352.0, found: 352.5

[0448] Step 8. Preparation of (S) -2, 3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid

[0449] To a stirred solution of (S) -4-benzyl-3- (2- (3-bromocyclobutyl) acetyl) oxazolidin-2-one (30.0 g, 85.5 mmol) in THF (300 mL) was added LDA (2M in THF, 111.0 mmol) was added dropwise over a period of 15 minutes at -78℃ under N2 condition. The reaction mixture was stirred at -78℃ for 30 mins, then a solu-tion of Di-tert-Butyl azodicarboxylate (23.6 g, 102.6 mmol) in DCM (50 mL) was added rapidly. The reac-tion mixture was stirred at -78℃ for 30 mins, then 1, 3-Dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (310 mL, 2565.0 mmol) was added dropwise at -78℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 14 h. Af-ter completion, the reaction solution was quenched with water (200 mL) , then LiOH·H2O (10.8 g, 256.5 mmol) was added and the reaction solution was stirred at r.t. for 2 h. After completion, the reaction solution was diluted with brine (200 mL) and washed with tert-Butyl methyl ether 2 times, the aqueous phase was acidified to pH = 3-4 with 2 N HCl. The resulting mixture was extracted with EtOAc, washed with water and brine, then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product (S) -2, 3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid, which was used directly for the next step.

[0450] LCMS (ESI) calcd. for C16H26N2O6 [M+H] + m / z 343.39, found: 343.5

[0451] Step 9. Preparation of 2, 3-di-tert-butyl 4-methyl (S) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2, 3, 4-tricarboxylate

[0452] To a stirred solution of crude product (S) -2, 3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (27.0 g, 78.9 mmol) in DMF (300 mL) was added K2CO3 (27.3 g, 197.4 mmol) and Iodomethane (10 mL, 157.8 mmol) at r.t.. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 h. After completion, the reaction solution was concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 23%) to give 2, 3-di-tert-butyl 4-methyl (S) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2, 3, 4-tricarboxylate (5.6 g, 18.45 %in two-steps) as a light yellow oil.

[0453] LCMS (ESI) calcd. for C17H28N2O6 [M-H] -m / z 357.2, found: 357.6

[0454] Step 10. Preparation of (S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-ium 2, 2, 2-trifluoroacetate

[0455] To a stirred solution of 2, 3-di-tert-butyl 4-methyl (S) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-2, 3, 4-tricarboxylate (7.3 g, 0.18 mmol) in DCM (100 mL) was added TFA (40 mL) , the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product (S) -4- (methoxycarbonyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptan-2-ium 2, 2, 2-trifluoroacetate (7.2 g) as a yellow solid.

[0456] LCMS (ESI) calcd. for C15H23BO4 [M+H] + m / z 157.09, found: 157.4

[0457] Intermediate D: tert-butyl

[0458] ( (63S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahy-

[0459] dro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0460] Step 1. Preparation of 2, 2-dimethyl-3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indol-3-yl) propyl acetate

[0461] To a stirred solution of 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -2, 2-dimethylpropyl acetate (20 g, 61.92 mmol) in 1, 4-dioxane (400 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (2.2 g, 3.10 mmol) and KOAc (18.4 g, 185.76 mmol) . The reaction was stirred at 90℃ for 16 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove 1, 4-dioxane, the re-sidual was diluted with H2O and extracted with EtOAc (500 mL x 3) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (500 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under re-duced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 27%to afford 2, 2-dimethyl-3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indol-3-yl) propyl acetate (18.7 g, 81.4 %) as a light yellow solid.

[0462] LCMS (ESI) calcd. for C21H30BNO4 [M+H] + m / z 372.23, found: 372.5

[0463] Step 2. Preparation of methyl (S) -3- (4- (3- (3-acetoxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate

[0464] To a stirred solution of 2, 2-dimethyl-3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indol-3-yl) propyl acetate (18.7 g, 50.40 mmol) , methyl (S) -3- (4-bromothiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate (27.5 g, 75.61 mmol) and K3PO4 (26.7 g, 126.01 mmol) in toluene / 1, 4-dioxane / H2O (300 mL, V: V: V = 4: 1: 1 ) was added Pd (dppf) Cl2 (1.6 g, 2.52 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 70℃ under N2 for 16 h. After completion, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove 1, 4-dioxane and toluene, the residual was diluted with H2O and extracted with EtOAc (500 mL x 3) , the combined or-ganic phase was washed with saturated NaCl (500 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentra-tion under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 36%to afford methyl (S) -3- (4- (3- (3-acetoxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate (20.7 g, 77.6 %) as a light yellow solid.

[0465] LCMS (ESI) calcd. for C27H35N3O6S [M+H] + m / z 530.22, found: 530.6

[0466] Step 3. Preparation of methyl (S) -3- (4- (3- (3-acetoxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate

[0467] To a stirred solution of methyl (S) -3- (4- (3- (3-acetoxy-2, 2-dimethylpropyl) -1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate (12.3 g, 23.25 mmol) and NaHCO3 (2.3 g, 27.90 mmol) in THF (150 mL) under ice-water bath was added AgSO3CF3 (7.2 g, 27.90 mmol) in THF (50 mL) and I2 (5.0 g, 19.76 mmol) in THF (50 mL) by dropwise to the reaction mixture. The reaction was stirred at -20℃ for 1 h, the reaction was monitored by LCMS. After completion, The reaction was quenched with saturated Na2S2O3 (200 mL) and was extracted with EtOAc (500 mL x 2) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (500 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 40%to afford methyl (S) -3- (4- (3- (3-acetoxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate (12.0 g, 78.8 %) as a light yellow solid.

[0468] LCMS (ESI) calcd. for C27H34IN3O6S [M+H] + m / z 656.12, found: 656.5

[0469] Step 4. Preparation of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoic acid

[0470] To a solution of methyl (S) -3- (4- (3- (3-acetoxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoate (25 g, 38.17 mmol) in THF (500 mL) and H2O (100 mL) was added LiOH·H2O (4.6 g, 190.84 mmol) at 0-10℃, the resulting mixture was stirred at 0-10℃ for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was acidified to pH = 3-4 with 2 N HCl. The resulting mixture was extracted with EtOAc (300 mL x 2) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (500 mL) , then dried over Na2SO4 and concentrated to give the (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoic acid (22.8 g, 100 %) as a light yellow solid.

[0471] LCMS (ESI) calcd. for C24H30IN3O5S [M+H] + m / z 599.10, found: 600.6

[0472] Step 5. Preparation of (S) -2- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate

[0473] To a solution of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoic acid (1.10 g, 1.84 mmol) in DMF (15 mL) were added HATU (1.04 g, 2.75 mmol) and DIEA (1.30 mL, 7.35 mmol) at 0-10℃. The resulting mixture was stirred at 0-10℃ for 10 min. Then me-thyl (S) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (472 mg, 1.84 mmol) was added into the reaction mixture, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After com-pletion, the reaction mixture was diluted with brine and extracted with EtOAc (2 x 400 mL) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (500 mL) , then dried over Na2SO4, following with concen-tration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 60%to afford methyl (S) -2- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (1.23 g, 90.7 %) as a light yellow solid.

[0474] LCMS (ESI) calcd. for C31H40IN5O6S [M+H] + m / z 738.2, found: 738.6

[0475] Step 6. Preparation of (S) -2- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid

[0476] To a solution of methyl (S) -2- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylate (1.23 g, 24.53 mmol) in THF (1.23 g, 24.53 mmol) and H2O (6 mL) was added LiOH·H2O (210 mg, 5.01 mmol) at 0-10℃, the resulting mixture was stirred at 0-10℃ for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mix-ture was acidified to pH = 3-4 with 2 N HCl. The resulting mixture was extracted with EtOAc (300 mL x 2) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (500 mL) , then dried over Na2SO4 and concentrated to give the (S) -2- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid (1.03 g, 85.3 %) as a light yellow solid.

[0477] LCMS (ESI) calcd. for C30H38IN5O6S [M+H] + m / z 724.1, found: 724.9

[0478] Step 7. Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12-iodo-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0479] To a solution of TCFH (994 mg, 3.54 mmol) in ACN (80 mL) was added a solution of (S) -2- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4- (3- (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropyl) -2-iodo-1H-indol-5-yl) thiazol-2-yl) propanoyl) -2, 3-diazabicyclo [3.1.1] heptane-4-carboxylic acid 22 (640 mg, 0.89 mmol) and NMI (582 mg, 7.08 mmol) in ACN (48 mL) , the reaction was gradually improved temperature to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was concentrated under reduced pressure to give crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 65%to afford tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12-iodo-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate 23 (199 mg, 31.7 %) as a light yellow solid.

[0480] LCMS (ESI) calcd. for C30H36IN5O5S [M+H] + m / z 706.2, found: 706.8

[0481] Step 8. Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0482] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12-iodo-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (790 mg, 1.12 mmol) , Pd2 (dba) 3 (154 mg, 0.17 mmol) , SPhos (154 mg, 0.17 mmol) and AcOK (495 mg, 5.04 mmol) in toluene was added B2Pin2 (1.08 g, 8.40 mmol) at 0℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60℃ under N2 for 3h. After completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 60%) to give crude tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (810 mg) as a pale yellow solid.

[0483] LCMS (ESI) calcd. for C36H48BN5O7S [M+H] + m / z 706.3, found: 707.0

[0484] Intermediate E: (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine

[0485] Step 1. Preparation of (S) -1- (3-bromopyridin-2-yl) ethan-1-ol

[0486] To a stirred solution of TEA (151.76 g, 1.50 mol) was added FA (13.81 g, 299.96 mmol) at 0℃. Then (S,S) -N- (p-Toluenesulfonyl) -1, 2-diphenylethanediamine (chloro) (p-cymene) ruthenium (II) (800 mg, 1.25 mmol) was added into the reaction mixture, the resulting mixture was stirred at 40℃ under N2 for 0.5 h. 1- (3-bromopyridin-2-yl) ethan-1-one (25.00 g, 124.98 mmol) was added into the reaction mixture, the re-sulitng mixture was stirred at 40℃ under N2 for 1 h. The reaction was monitored by LCMS. After comple-tion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (500 mL) , washed with saturated NH4Cl (300 x 3 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 25%) to give (S) -1- (3-bromopyridin-2-yl) ethan-1-ol (28.80 g, 95.0 %) as a yellow oil.

[0487] LCMS (ESI) calcd. for C7H6BrNO [M+H] + m / z 200.98, found: 202.1

[0488] Step 2. Preparation of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) pyridine

[0489] To a stirred solution of (S) -1- (3-bromopyridin-2-yl) ethan-1-ol (23.80 g, 117.82 mmol) in THF (240 mL) was added NaH (60%in oil, 7.07 g, 176.73 mmol) portion wisely at 0℃, the resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h. CH3I (33.45 g, 235.64 mmol) was added into the reaction mixture at 0℃, the result-ing mixture was stirred at rt for 15 h. The reaction mixture was quenched with H2O (50 mL) at 0℃ and extracted with EtOAc (2*200 mL) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 25%) to give (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (23.39 g, 91.9 %) as a light yellow oil.

[0490] LCMS (ESI) calcd. for C8H10BrNO [M+H] + m / z 214.99, found: 216.3

[0491] Step 3. Preparation of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine

[0492] To a stirred solution of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (12.00 g, 55.56 mmol) B2Pin2 (15.53 g, 61.11 mmol) in THF (180 mL) was added [Ir (COD) (OMe) ] 2 (737 mg, 1.11 mmol) and dtbpy (895 mg, 3.33 mmol) at rt , the resulting mixture was stirred at 75℃ under N2 for 23 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 80%) to give crude (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (20.9 g) as an orange oil.

[0493] LCMS (ESI) calcd. for C14H21BBrNO3 [M+H] + m / z 341.08, found: 342.4

[0494] Step 4. Preparation of (S) - (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) boronic acid

[0495] To a stirred solution of crude (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (16.20 g, 47.51 mmol) in THF (150 mL) and H2O (150 mL) were added NH4OAc (14.60 g, 190.03 mmol ) and NaIO4 (40.60 g, 190.03 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 3h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was extracted with EtOAc (2*300 mL) . The organic lay-ers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 80%) to give (S) - (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) boronic acid (10.98 g, 89.2%) as a yellow solid.

[0496] LCMS (ESI) calcd. for C8H11BBrNO3 [M+H] + m / z 259.00, found: 260.3

[0497] Step 5. Preparation of (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine

[0498] To a stirred solution of (S) - (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) boronic acid (3.00 g, 11.58 mmol) in CH3CN (45 mL) was added NIS (3.13 g, 13.90 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at 75℃ for 20h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched with sat. aq. Na2SO3 and concentrated to give the residue. The residue was extracted with EtOAc (2*30 mL) . The organic layers were combined and washed with brine, then dried over Na2SO4 and concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 20%) to give (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (2.65 g, 67.1%) as a brown solid.

[0499] LCMS (ESI) calcd. for C8H9BrINO3 [M+H] + m / z 340.89, found: 342.3

[0500] Preparation of compounds

[0501] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms in the present invention have the same meanings as generally understood by a person skilled in the art to which the invention belongs. In accord-ance with the general technical knowledge and customary means in the art, under the premise of not de-parting from the above-mentioned basic technical ideas of the present invention, other forms of modifica-tion, replacement or change can also be made.

[0502] Unless otherwise stated, the raw materials and reagents used in the following embodiments are com-mercially available or may be prepared by known methods.

[0503] Intermediate of Example 3:

[0504] Synthesis of (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol

[0505] Step 1. Preparation of (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol

[0506] A mixture of (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (200 mg, 0.59 mmol) , 2-methylbut-3-yn-2-ol (99 mg, 1.17 mmol) , K2CO3 (243 mg, 1.76 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (41 mg, 0.059 mmol) and CuI (11 mg, 0.059 mmol) in THF (4.5 mL) was stirred at 65℃ under N2 for 23 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude prod-uct which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 40%) to give (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol (160 mg, 91.3%) as a brown solid.

[0507] LCMS (ESI) calcd. for C13H16BrNO2 [M+H] + m / z 297.04, found: 298.4

[0508] Intermediate of Example 4:

[0509] Synthesis of 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridine

[0510] Step 1: Synthesis of tert-butyl (S) -2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate

[0511] To a stirred solution of tert-butyl (S) -2-formylpyrrolidine-1-carboxylate (2.0 g, 10.05 mmol) in MeOH (40 mL) was added K2CO3 (3.5 g, 25.13 mmol) and Dimethyl (1-Diazo-2-oxopropyl) phosphonate (2.3 g, 12.06 mmol) at r.t.. The reaction mixture was stirred at r.t. for overnight. After completion, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove MeOH, the residual was diluted with H2O and extracted with EtOAc, the combined organic phase was dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 20%) to give tert-butyl (S) -2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate (1.7 g, 86.7 %) as a colourless oil.

[0512] LCMS (ESI) calcd. for C11H17NO2 [M+H] + m / z 195.1, found: 196.3.

[0513] Step 2: Synthesis of tert-butyl (S) -2- ( (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0514] To a stirred solution of tert-butyl (S) -2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate (1.7 g, 8.72 mmol) , (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (2.5 g, 7.26 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (509 mg, 0.73 mmol) and CuI (277 mg, 1.45 mmol) in 1, 4-dioxane (40 mL) was added TEA (4 mL, 29.04 mmol) at r.t.. The re-action mixture was stirred at 35℃ under N2 for 8 h. After completion, the reaction solution was concen-trated under reduced pressure to remove 1, 4-dioxane, the residual was diluted with H2O and extracted with EtOAc, the combined organic phase was dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 30%) to give tert-butyl (S) -2- ( (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2.8 g, 93.6 %) as a light yellow oil.

[0515] LCMS (ESI) calcd. for C19H25BrN2O3 [M+H] + m / z 409.1, found: 310.9.

[0516] Step 3: Synthesis of 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -pyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridine

[0517] To a stirred solution of tert-butyl (S) -2- ( (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2.8 g, 6.84 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added TFA (10 mL) slowly at r.t., the resulting mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -pyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridine (2.8 g, crude) as a yellow oil.

[0518] LCMS (ESI) calcd. for C14H17BrN2O [M+H] + m / z 309.2, found: 310.6.

[0519] Step 4: Synthesis of 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridine

[0520] To a stirred solution of (S) -4- (benzyloxy) -1-bromo-2- (1-methoxyethyl) benzene (2.12 g, 6.84 mmol) in DCM / MeOH (55 mL, V: V = 5: 1 ) was added Formaldehyde (2.9 g, 37%in water , 35.9 mmol) and AcOH (0.5 mL) at r.t.. The reaction mixture was stirred at r.t. for 5 h, then NaBH3CN (734 mg, 11.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 h. After completion, the reaction solution was di-luted with H2O and extracted with DCM, the combined organic phase was dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel col-umn (eluting with DCM / MeOH from 0%to 10%) to give 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridine (2.13 g, 96.1 %) as a light yellow oil.

[0521] LCMS (ESI) calcd. for C15H19BrN2O [M+H] + m / z 323.1, found: 323.4.

[0522] Intermediate of Example 5:

[0523] Synthesis of tert-butyl

[0524] (S) -3- ( (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0525] Step 1. Preparation of tert-butyl (S) -3-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate

[0526] To a stirred solution of tert-butyl (R) -3-formylpyrrolidine-1-carboxylate (1 g, 5.0 mmol) and K2CO3 (1.4 g, 10.0 mmol) in MeOH (15 mL) was added dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (1.2 g, 6.0 mmol) at RT. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (50 mL) , washed with brine (30 mL) , then dried over Na2SO4, following with concen-tration under reduced pressure to obtain crude product tert-butyl (S) -3-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate (980 mg) as a yellow oil.

[0527] LCMS (ESI) calcd. for C11H17NO2 [M+H-56] + m / z 140.1, found: 140.4

[0528] Step 2. Preparation of tert-butyl (S) -3- ( (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0529] A mixture of tert-butyl (S) -3-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate (980 mg, 5.0 mmol) , (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (1.7 g, 5.0 mmol) , CuI (96 mg, 0.5 mmol) TEA (1.0 g, 10.0 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (352 mg, 0.5 mmol) in THF (20 mL) was stirred at 50℃ under N2 for 2 h. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 25%) to give tert-butyl (S) -3- ( (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate (1.8 g, 90 %in 2 steps) as a brown oil.

[0530] LCMS (ESI) calcd. for C19H25BrN2O3 [M+H] + m / z 409.1, found: 409.6

[0531] Intermediate of Example 6:

[0532] Synthesis of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridine

[0533] Step 1: Synthesis of 1-methyl-4- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1H-pyrazole

[0534] A mixture of 4-iodo-1-methyl-1H-pyrazole (1 g, 4.81 mmol) , ethynyltrimethylsilane (708 mg, 7.21 mmol) , TEA (1.46 g, 14.42 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (337 mg, 0.48 mmol) and CuI (92 mg, 0.48 mmol) in THF (15 mL) was stirred at 50℃ under N2 for 1 h. After completion, the reaction mixture was concen-trated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 50%) to give 1-methyl-4- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1H-pyrazole (500 mg, 58.4%) as a brown solid.

[0535] LCMS (ESI) calcd. for C9H14N2Si [M+H] + m / z 179.1, found: 179.4.

[0536] Step 2: Synthesis of 4-ethynyl-1-methyl-1H-pyrazole

[0537] To a stirred solution of 1-methyl-4- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1H-pyrazole (500 mg, 2.81 mmol) in THF (5mL) was added TBAF (1M in THF, 4.2 mL, 4.2 mmol) dropwisely at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. After completion, the reaction mixture was used to next step without purification.

[0538] LCMS (ESI) calcd. for C6H6N2 [M+H] + m / z 106.1, found: 107.4.

[0539] Step 3: Synthesis of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridine

[0540] A mixture of (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (735 mg, 2.16 mmol) , 4-ethynyl-1-methyl-1H-pyrazole 3 (300 mg, 2.80 mmol) , TEA (654 mg, 6.47 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (151 mg, 0.22 mmol) and CuI (41 mg, 0.22 mmol) in THF (6 mL) was stirred at 50℃ under N2 for 2 h. The re-action was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 50%) to give (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridine (379 mg, 55.0%) as a yellow solid.

[0541] LCMS (ESI) calcd. for C13H16BrNO2 [M+H] + m / z 320.0, found: 320.5.

[0542] Intermediate of Example 8:

[0543] Synthesis of (S) -5- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) benzo [d] thiazole

[0544] Synthesis of (S) -5- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) benzo [d] thiazole

[0545] To a stirred solution of 5-ethynylbenzo [d] thiazole (100 mg, 0.63 mmol) , (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (178 mg, 0.52 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (37 mg, 0.05 mmol) and CuI (20 mg, 0.10 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) was added TEA (0.3 mL, 2.09 mmol) at r.t.. The re-action mixture was stirred at 50℃ under N2 for 4 h. After completion, the reaction solution was concen-trated under reduced pressure to remove 1, 4-dioxane, the residual was diluted with H2O and extracted with EtOAc , the combined organic phase was dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 95%) to give (S) -5- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) benzo [d] thiazole (190 mg, 80.9%) as a light yellow solid.

[0546] LCMS (ESI) calcd. for C17H13BrN2OS [M+H] + m / z 373.0, found: 373.4.

[0547] Intermediate of Example 9:

[0548] Synthesis of (S) -3- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) imidazo [1, 2-b] pyridazine

[0549] Step 1: Synthesis of (S) -3- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) imidazo [1, 2-b] pyridazine

[0550] A mixture of (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (200 mg, 0.59 mmol) , 3-ethynylimidazo [1, 2-b] pyridazine 2 (126 mg, 0.88 mmol) , CuI (11 mg, 0.059 mmol) , TEA (227 mg, 1.76 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (41 mg, 0.059 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at 65℃ for 1 h under N2 at-mosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE from 0%to 100%) to obtain (S) -3- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) imidazo [1, 2-b] pyridazine (200 mg, 95.2%) as a yellow oil.

[0551] LCMS (ESI) calcd. for C16H13BrN4O [M+H] + m / z 357.0, found 357.4.

[0552] The following intermediates in Table 2 were prepared using the method described above in step for the preparation of (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol or tert-butyl (S) -3- ( (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate and utilizing the appropriate starting materials and modifications.

[0553] Table 2. Certain Intermediates containing alkynyl group of the Present invention

[0554] Intermediate of Example 10:

[0555] Synthesis of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -N, N-dimethylprop-2-yn-1-amine

[0556] Step 1: Synthesis of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -N, N-dimethylprop-2-yn-1-amine (2)

[0557] To a solution of (R) -morpholin-3-ylmethanol (58 mg, 0.71 mmol) in DCM (2 mL) were added DIEA (244 mg, 1.89 mmol) and a solution of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 0.47 mmol) in DCM (2 mL) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 15 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the residual which was purified by silica gel column chromatography (eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%) to give (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -N, N-dimethylprop-2-yn-1-amine (73 mg, yield: 52.5%) as a brown oil.

[0558] LCMS (ESI) calcd. for C13H17BrN2O [M+H] + m / z 297.1, found 297.5.

[0559] Intermediate of Example 11:

[0560] Synthesis of

[0561] 3-bromo-5- (3- ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridine

[0562] Step 1: Synthesis of 3-bromo-5- (3- ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridine

[0563] To a stirred solution of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (350 mg, 0.83 mmol) in DCM (10 mL) was added (R) -3-fluoropyrrolidine (81 mg, 0.91 mmol) and DIEA (170 mg, 1.32 mmol) at r.t., the resulting mixture was stirred at r.t. for 8 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with DCM / MeOH (30 mL, V: V = 10: 1) , washed with water (10 mL x 3) and saturated NaCl (10 x 2 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%) to give 3-bromo-5- (3- ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridine (230 mg, 81.5 %) as a lihgt yellow oil.

[0564] LCMS (ESI) calcd. for C15H18BrFN2O [M+H] + m / z 341.1, found: 341.53.

[0565] Intermediate of Example 12:

[0566] Synthesis of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridine

[0567] Step 1: Preparation of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridine

[0568] A mixture of piperidine (66.2 mg, 0.78 mmol) , (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (300 mg, 0.71 mmol) in DCM (5 mL) was added DIEA (182.7 mg, 1.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 3h. After completion, the mixture was was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC with EtOAc / PE = 0-30%to afford the (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridine (206 mg, 86%) as a yellow oil.

[0569] LCMS (ESI) calcd. for C16H21BrN2O [M+H] + m / z 337.1, found 337.6

[0570] Intermediate of Example 13:

[0571] Synthesis of (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -4-methylpiperazine

[0572] Step 1: Preparation of (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -4-methylpiperazine

[0573] A mixture of 1-methylpiperazine (52 mg, 0.52 mmol) , (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 0.47 mmol) in DCM (5 mL) was added DIEA (121.5 mg, 0.94 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 3h. After completion, the mixture was was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC with MeOH / DCM = 0-6%to afford the (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -4-methylpiperazine (130 mg, 79%) as a yellow oil.

[0574] LCMS (ESI) calcd. for C16H22BrN3O [M+H] + m / z 352.1, found 352.6.

[0575] Intermediate of Example 14:

[0576] Synthesis of

[0577] (S) -1- (4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazin-1-yl) ethan-1-one

[0578] Step 1: Synthesis of (S) -1- (4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazin-1-yl) ethan-1-one

[0579] To a stirred solution of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (350 mg, 0.83 mmol) in DCM (10 mL) was added 1- (piperazin-1-yl) ethan-1-one (120 mg, 0.91 mmol) and DIEA (170 mg, 1.32 mmol) at r.t., the resulting mixture was stirred at r.t. for 8 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with DCM / MeOH (30 mL, V: V = 10: 1) , washed with water (10 mL x 3) and saturated NaCl (10 x 2 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%) to give (S) -1- (4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazin-1-yl) ethan-1-one (190 mg, 60.4 %) as a lihgt yellow oil.

[0580] LCMS (ESI) calcd. for C17H22BrN3O2 [M+H] + m / z 380.1, found: 380.5.

[0581] Intermediate of Example 15:

[0582] Synthesis of (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine

[0583] Step 1. Preparation of 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) prop-1-yn-1-yl) pyridine

[0584] A mixture of (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (10.00 g, 29.24 mmol) , 2- (prop-2-yn-1-yloxy) tetrahydro-2H-pyran (4.92 g, 35.09 mmol) , CuI (0.45 g, 2.34 mmol) , TEA (8.88 g, 8.73 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (1.64 g, 2.34 mmol) in THF (120.00 mL) was stirred at 50℃ for 4h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was filtered and the fil-trate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE, from 0%to 3%in 20 min) to obtain 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) prop-1-yn-1-yl) pyridine (10.10 g, yield: 97.5%) as a yellow oil.

[0585] LCMS (ESI) calcd. for C16H20BrNO3 [M+H] + m / z 354.1, found 354.5.

[0586] Step 2. Preparation of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-ol

[0587] To a solution of 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) prop-1-yn-1-yl) pyridine (10.10 g, 28.51 mmol) in MeOH (100.00 mL) was added TsOH (19.64 g, 114.05 mmol) at 0℃, the mixture was stirred at room temperature for 5 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was diluted with DCM (50.00 mL) and H2O (150.00 mL) and extracted with DCM (50 mL x 3) , the combined layers were washed with saturated NaCl (150.00 mL) , dried over Na2SO4, con-centrated to obtain (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-ol (7.10 g, yield: 92.2%) as a yellow oil.

[0588] LCMS (ESI) calcd. for C11H12BrNO2 [M+H] + m / z 270.0, found 270.3.

[0589] Step 3. Preparation of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate

[0590] To a solution of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-ol (7.10 g, 26.28 mmol) in THF (100.00 mL) were added TsCl (10.02 g, 52.57 mmol) and KOH (2.95 g, 52.57 mmol) at 0℃, the mixture was stirred at 0℃ for 2 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After com-pletion, the mixture was diluted with EtOAc (50.00 mL) and water (100.00 mL) , then extracted with EA (50.00 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (100.00 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residual was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE, from 0%to 30%in 30 min) to obtain (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (10.50 g, yield: 94.2%) as a brown solid.

[0591] LCMS (ESI) calcd. for C18H18BrNO4S [M+H] + m / z 424.0, found 424.8.

[0592] Step 4. Preparation of (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine

[0593] To a solution of morpholine (358 mg, 4.11 mmol) in DCM (10 mL) were added DIEA (1.21 g, 9.34 mmol) and a solution of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (1.58 g, 3.74 mmol) in DCM (10 mL) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was concentrated under re-duced pressureto give the residual which was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE from 0%to 40%) to obtain (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine (980 mg, yield: 77.5%) as a brown oil.

[0594] LCMS (ESI) calcd. for C15H19BrNO2 [M+H] + m / z 339.1, found 339.6

[0595] Intermediate of Example 17:

[0596] Synthesis of (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide

[0597] Step 1. Preparation of 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) prop-1-yn-1-yl) pyridine

[0598] A mixture of (S) -3-bromo-5-iodo-2- (1-methoxyethyl) pyridine (10.00 g, 29.24 mmol) , 2- (prop-2-yn-1-yloxy) tetrahydro-2H-pyran (4.92 g, 35.09 mmol) , CuI (0.45 g, 2.34 mmol) , TEA (8.88 g, 8.73 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (1.64 g, 2.34 mmol) in THF (120.00 mL) was stirred at 50℃ for 4h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was filtered and the fil-trate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE, from 0%to 3%in 20 min) to obtain 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) prop-1-yn-1-yl) pyridine 32 (10.10 g, yield: 97.5%) as a yellow oil.

[0599] LCMS (ESI) calcd. for C16H20BrNO3 [M+H] + m / z 354.1, found 354.5.

[0600] Step 2. Preparation of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-ol

[0601] To a solution of 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) prop-1-yn-1-yl) pyridine (10.10 g, 28.51 mmol) in MeOH (100.00 mL) was added TsOH (19.64 g, 114.05 mmol) at 0℃, the mixture was stirred at room temperature for 5 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was diluted with DCM (50.00 mL) and H2O (150.00 mL) and extracted with DCM (50 mL x 3) , the combined layers were washed with saturated NaCl (150.00 mL) , dried over Na2SO4, con-centrated to obtain (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-ol (7.10 g, yield: 92.2%) as a yellow oil.

[0602] LCMS (ESI) calcd. for C11H12BrNO2 [M+H] + m / z 270.0, found 270.3.

[0603] Step 3. Preparation of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate

[0604] To a solution of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-ol (7.10 g, 26.28 mmol) in THF (100.00 mL) were added TsCl (10.02 g, 52.57 mmol) and KOH (2.95 g, 52.57 mmol) at 0℃, the mixture was stirred at 0℃ for 2 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After com-pletion, the mixture was diluted with EtOAc (50.00 mL) and water (100.00 mL) , then extracted with EA (50.00 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (100.00 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residual was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE, from 0%to 30%in 30 min) to obtain (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (10.50 g, yield: 94.2%) as a brown solid.

[0605] LCMS (ESI) calcd. for C18H18BrNO4S [M+H] + m / z 424.0, found 424.8.

[0606] Step 4. Preparation of (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide

[0607] To a solution of thiomorpholine 1, 1-dioxide (160 mg, 1.18 mmol) in DCM (2.5 mL) were added DIEA (229 mg, 1.77 mmol) and a solution of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (250 mg, 0.59 mmol) in DCM (2.5 mL) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 20 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the residual which was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE from 0%to 60%) to ob-tain (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide (186 mg, yield: 81.7%) as a brown oil. LCMS (ESI) calcd. for C15H19BrN2O3S [M+H] + m / z 387.0, found 387.5.

[0608] Intermediate of Example 19:

[0609] Synthesis of

[0610] ( (R) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol

[0611] Step 1: Synthesis of ( (R) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol

[0612] To a solution of (R) -morpholin-3-ylmethanol (500 mg, 4.27 mmol) in DCM (10 mL) were added DIEA (1.10 g, 8.51 mmol) and a solution of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (1.80 g, 4.24 mmol) in DCM (15 mL) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the residual which was purified by silica gel column chromatography (eluting with MeOH / DCM from 0%to 15%) to give ( (R) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol (1.1 g, yield: 70.0%) as a brown oil.

[0613] LCMS (ESI) calcd. for C16H21BrN2O3 [M+H] + m / z 369.1, found 369.5.

[0614] Intermediate of Example 20:

[0615] Synthesis of

[0616] ( (S) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol

[0617] Step 1: Preparation of ( (S) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol

[0618] A mixture of (S) -morpholin-3-ylmethanol (61 mg, 0.52 mmol) , (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 0.47 mmol) in DCM (5 mL) was added DIEA (121.5 mg, 0.94 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 3h. After completion, the mixture was was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC with EtOAc / PE = 0-30%to afford the ( (S) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol (148 mg, 85%) as a yellow oil. LCMS (ESI) calcd. for C16H21BrN2O3 [M+H] + m / z 369.1, found 369.5

[0619] Intermediate of Example 31:

[0620] Synthesis of

[0621] (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -4- (methylsulfonyl) piperazine

[0622] Step 1: Preparation of tert-butyl (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazine-1-carboxylate

[0623] To a stirred solution of tert-butyl piperazine-1-carboxylate (145 mg, 0.778 mmol) in DCM (8 mL) was added (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (300 g, 0.707 mmol) and DIEA (183 mg, 1.414 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 4h. The reac-tion was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC with MeOH / DCM = 0-5%to afford the tert-butyl (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazine-1-carboxylate (200 mg, 65%) as yellow oil. LCMS (ESI) calcd. for C20H28BrN3O3 [M+H] + m / z 438.1, found 438.5

[0624] Step 2: Preparation of (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazine

[0625] To a stirred solution of tert-butyl (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazine-1-carboxylate (200 mg, 0.456 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 1h. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford the crude (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazine (220 mg) as yellow oil. LCMS (ESI) calcd. for C15H20BrN3O [M+H] + m / z 338.1, found 338.5

[0626] Step 3: Preparation of (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -4- (methylsulfonyl) piperazine

[0627] To a stirred solution of (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazine (152 mg, 0.45 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (136.5 mg, 1.35 mmol) and MsCl (51.5 mg, 0.45 mmol) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 0.5h. After completion, the reaction was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was was purified by FCC with MeOH / DCM = 0-5%to afford the (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -4- (methylsulfonyl) piperazine (170 mg, 90%) as a light yellow oil. LCMS (ESI) calcd. for C16H22BrN3O3S [M+H] + m / z 416.1, found 416.5 The following intermediates in Table 3 were prepared using the method described above in step for the preparation of (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine and uti-lizing the appropriate starting materials and modifications.

[0628] Table 3. Certain Intermediates containing alkynyl group of the Present invention

[0629] Intermediate of Example 29:

[0630] Synthesis of N- (dimethylcarbamoyl) -N-methyl-L-valine

[0631] Step 1. Preparation of benzyl N- (dimethylcarbamoyl) -N-methyl-L-valinate

[0632] A mixture of benzyl (2S) -3-methy1-2- (methylamino) butanoate (500 mg, 2.26 mmol) and dimethyl-carbamyl chloride (1.215 g, 11.3 mmol) in THF (5 mL) , was added TEA (2.286 g, 22.59 mmol and DMAP (276.02 mg, 2.26 mmol) in portions under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 65℃ for 12 h under nitrogen atmosphere, then quenched with water (100 ml) and was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography to afford benzyl N- (dimethylcarbamoyl) -N-methyl-L-valinate (400 mg, 58.3%yield) as a colorless oil.

[0633] LCMS (ESI) calcd. for C16H25N2O3 [M+H] + m / z 293.2, found: 293.4

[0634] Step 2. Preparation of N- (dimethylcarbamoyl) -N-methyl-L-valine

[0635] A mixture of benzyl N- (dimethylcarbamoyl) -N-methyl-L-valinate (400 mg, 1.37 mmol) and palladi-um hydroxide on carbon (400 mg, 2.85 mmol) in MeOH (10 mL) was stirred for 4 h under hydrogen at-mosphere. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (100 mL x3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford N- (dimethylcarbamoyl) -N-methyl-L-valine (200 mg, crude) as a colorless oil.

[0636] LCMS (ESI) calcd. for C9H19N2O3 [M+H] + m / z 203.1, found: 203.1

[0637] The following compounds in Table 4 were prepared according to the representative procedure de-scribed above for the synthesis of N-methyl-N- ( (2R, 3R) -3-phenyltetrahydrofuran-2-carbonyl) -L-valine and utilizing the appropriate starting materials and modifications.

[0638] Table 4. Certain Peptides of the Present invention

[0639] SPECIFIC EMBODIMENTS

[0640] The present invention is described in detail below by embodiments, but does not imply any adverse restriction on the present invention. The compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthesis methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed be-low, the embodiments formed by the combination of the invention with other chemical synthesis methods, and the equivalent substitution methods well known to those skilled in the art. Preferred embodiments in-clude, but are not limited to, embodiments of the present invention. To those skilled in the art, various changes and improvements to the specific embodiments of the present invention without departing from the spirit and scope of the invention will be obvious and shall also be regarded as the scope of protection of the present invention.

[0641] Each of the compounds set forth was prepared following one of the procedures set forth below. Unless otherwise specified, intermediates that do not mention the synthesis method in the following synthesis routes are obtained by purchase or customization

[0642] Example 1

[0643] (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-di-oxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0644] Method 1:

[0645] Substituting (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol with (S) -3-bromo-5-ethynyl-2- (1-methoxyethyl) pyridine in the Step 1 of Example 2 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid in the Step 4 of Example 2, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 2.

[0646] Method 2:

[0647] Step 1: Synthesis of (S) -5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-ol

[0648] To a stirred solution of crude (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (1.00 g, 2.93 mmol) in THF (10 mL) and H2O (15 mL) were added NaOH (234 mg, 5.86 mmol ) and H2O2 (195 mg, 14.6 mmol) at rt. The resulting mixture was stirred at rt for 2 h. After completion, the reaction mixture was acified by 1M HCl aquous to pH = 4. The mixture was extracted with EtOAc (2*20 mL) . The organic lay-ers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 80%) to give (S) -5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-ol (600 mg, 88%) as a white solid.

[0649] LCMS (ESI) calcd. for C8H10BrNO2 [M+H] + m / z 231.0, found: 232.3

[0650] Step 2: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5-hydroxy-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0651] A mixture of (S) -5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-ol (329 mg, 1.42 mmol) , tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (500 mg, 0.709 mmol) , K2CO3 (386 mg, 2.84 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (58 mg, 0.071 mmol) in dioxane (16 mL) and H2O (4 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 19 h. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EtOAc 100%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5-hydroxy-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (500 mg, 96%) as a brown solid.

[0652] LCMS (ESI) calcd. for C38H46N6O7S [M+H] + m / z 730.3, found: 731.8

[0653] Step 3: Synthesis of 5- ( (64S, 4S, Z) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiaz ola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate

[0654] To a solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5-hydroxy-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63 -diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (410 mg, 0.561 mmol) in DCM (6 mL) were added TEA (116 mg, 1.1 mmol) and N,N-Bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline (228 g, 0.638 mmol) at 0℃, the mixture was stirred at 0℃ for 2 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was concen-trated under reduced pressure. The residual was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE, from 0%to 50%in 20 min) to obtain 5- ( (64S, 4S, Z) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazo-la-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate (390 mg, yield: 80%) as a white solid.

[0655] LCMS (ESI) calcd. for C39H45F3N6O9S2 [M+H] + m / z 862.3, found 864.2.

[0656] Step 4: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11 H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0657] A mixture of 5- ( (64S, 4S, Z) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazo-la-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate (340 mg, 0.394 mmol) , CuI (7 mg, 0.039 mmol) , TEA (199 mg, 1.97 mmol) and Pd (PPh3) 4 (45 mg, 0.039 mmol) in THF (10 mL) was stirred at 75℃ for 4h under N2 atmosphere, the reac-tion was monitored by LCMS. After completion, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE, from 0%to 50%in 10 min) to obtain tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (170 mg, yield: 53%) as a yellow oil.

[0658] LCMS (ESI) calcd. for C43H54N6O6SSi [M+H] + m / z 810.4, found 812.3.

[0659] Step 5: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0660] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (120 mg, 0.148 mmol) in DMF (2 mL) were added Cs2CO3 (145 mg, 0.444 mmol) and Iodoethane (81 mg, 0.518 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt overnight. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (10 mL) , washed with water (10 mL) and saturated NaCl (5 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE, from 0%to 50%in 10 min) to obtain tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (100 mg, yield: 88%) as a yellow solid.

[0661] LCMS (ESI) calcd. for C42H50N6O6S [M+H] + m / z 766.4, found: 768.4

[0662] Step 6: Synthesis of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (120 mg, 0.156 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added TFA (1 mL) dropwisely at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (15 mL) . The mixture was washed with sat. NaHCO3 aquous (10 mL) and brine (10 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (100 mg, yield: 96%) as a white solid.

[0663] LCMS (ESI) calcd. for C37H42N6O4S [M+H] + m / z 666.3, found: 667.7

[0664] Step 7: Synthesis of (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0665] To a stirred solution of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (100 mg, 0.150 mmol) and (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (18 mg, 0.18 mmol) and 1-methyl-1H-imidazole (37 mg, 0.45 mmol) in ACN (2 mL) was added TCFH (63 mg, 0.225 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by pre-HPLC (ACN / H2O (0.5 %NH4HCO3) from 20%to 95%in 30 min) to give (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 1 (18 mg, 15%) as a white solid and (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 2 (i.e., compound of Example 1) (17 mg, 15%) as a white solid.

[0666] LCMS (ESI) calcd. for C42H48N6O5S [M+H] + m / z 748.3, found: 749.8.

[0667] atropisomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.89 (d, J =11.0 Hz, 1H) , 5.30 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.50 -4.44 (m, 2H) , 3.96-3.89 (m, 2H) , 3.81-3.76 (m, 1H) , 3.60-3.48 (m, 2H) , 3.24 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 3.16 -2.97 (m, 6H) , 2.65-2.63 (m, 1H) , 2.35 -2.28 (m, 2H) , 2.13 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 1.60 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.49 (s, 1H) , 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.11-1.06 (m, 7H) , 0.90 (s, 4H) , 0.56-0.55 (m, , 1H) , 0.45 (s, 3H) .

[0668] atropisomer 2 (i.e., compound of Example 1) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.39-5.35 (m, 1H) , 4.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 4.49 -4.44 (m, 1H) , 4.34 -4.23 (m, 2H) , 4.07-4.01 (m, 1H) , 3.57-3.49 (m, 2H) , 3.27 -3.08 (m, 6H) , 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 2.62-2.60 (m, 1H) , 2.47-2.42 (m, 1H) , 2.32-2.29 (m, 1H) , 2.13 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 1.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 1.49-1.47 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.05 (s, 4H) , 0.91 -0.81 (m, 7H) , 0.55-0.54 (m, 2H) , 0.30 (s, 3H) .

[0669] Example 2

[0670] (1S, 2S) -N- ( (63S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0671] Step 1: Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0672] A mixture of (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol (106 mg, 0.37 mmol) , tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (307 mg, 0.44 mmol) , K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (27 mg, 0.037 mmol) in toluene (6 mL) , dioxane (2 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 75℃ under N2 for 22 h. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 100%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl -5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (159 mg, 54.8 %) as a brown solid.

[0673] LCMS (ESI) calcd. for C42H52N6O7S [M+H] + m / z 784.36, found: 776.5

[0674] Step 2: Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0675] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl -5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (240 mg, 0.31 mmol) in DMF (3.5 mL) was added Cs2CO3 (200 mg, 0.61 mmol) and Iodoethane (96 mg, 0.61 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with water (100 mL x 3) and saturated NaCl (100 x 2 mL) , then dried over Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 5%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate as two atropisomers (190 mg, 75.5 %) . Then the mixture was purified by prep-HPLC (Prep-HPLC method: column: Phenomenex Luna Cis75x30mmx3um; mobile phase: [wa-ter (FA) -ACN] ; B%: 1%-40%, 8min) to give the atropisomer 1 (84 mg, 34%) as a brown foam.

[0676] LCMS (ESI) calcd. for C44H56N6O7S [M+H] + m / z 812.39, found: 814.5

[0677] Step 3: Preparation of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione

[0678] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (atropisomer 1) (84 mg, 0.10 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added TFA (1 mL) dropwise at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1h. The reaction mixture was concentrated to give the residue. The residue was purified with reverse phase chromatography (eluting with ACN / H2O (0.5 %NH4HCO3) from 0%to 60%) to give (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl ) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (62 mg, 93.6 %) as a yellow solid.

[0679] LCMS (ESI) calcd. for C39H48N6O5S [M+H] + m / z 712.34, found: 714.1

[0680] Step 4: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0681] To a stirred solution of (63S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-61, 62, 63, 64, 65, 66-hexahydro-11H-8-oxa-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (1, 3) -pyridazinacyc loundecaphane-5, 7-dione (62 mg, 0.10 mmol) and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (11 mg, 0.11 mmol) and 2, 6-lutidine (11 mg, 0.44 mmol) in ACN (8 mL) was added COMU (56 mg, 0.13 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 2h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by HPLC (ACN / H2O (0.5 %NH4HCO3) from 20%to 95%in 30min) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (40 mg, 64.5 %) as a white solid.

[0682] LCMS (ESI) calcd. for C44H54N6O6S [M+H] + m / z 794.38, found: 796.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.55 -8.48 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.78 -7.73 (m, 2H) , 7.58 (d, J =8.7 Hz, 1H) , 5.61 -5.51 (m, 2H) , 5.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 4.37 -4.14 (m, 4H) , 4.07 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H) , 3.57 (s, 2H) , 3.34 (s, 1H) , 3.30 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.14 (dd, J = 14.5, 9.1 Hz, 1H) , 2.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 2.81 -2.70 (m, 1H) , 2.36 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 2.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 1.79 (s, 2H) , 1.49 (s, 7H) , 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.05 (d, J = 10.9 Hz, 4H) , 0.88 (dd, J = 17.3, 10.4 Hz, 6H) , 0.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 0.33 (s, 3H) .

[0683] Example 3

[0684] (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) ethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0685] Substituting (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol with (S) -3-bromo-5- ( (1-fluorocyclopropyl) ethynyl) -2- (1-methoxyethyl) pyridine in the Step 1 of Example 2 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid in the Step 4 of Example 2, the title compound was pre-pared by the same procedures as described for Example 2. LCMS (ESI) : 807.4 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 7.77 (d, J =2.4 Hz, 2H) , 7.69 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 2H) , 7.59 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.64 (q, J = 12.4 Hz, 2H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.08 -3.99 (m, 4H) , 3.99 -3.89 (m, 4H) , 3.33 (s, 6H) , 3.31 -3.23 (m, 3H) , 3.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.06 (d, J = 2.6 Hz, 4H) , 2.72 (h, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.23 (q, J = 4.9 Hz, 8H) , 2.13 -1.97 (m, 8H) , 1.94 (td, J = 10.2, 7.3 Hz, 2H) , 1.69 -1.60 (m, 8H) , 1.55 (ddd, J = 9.9, 8.8, 4.9 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 6H) , 1.16 -1.04 (m, 14H) , 0.90 (d, J = 5.0 Hz, 6H) .

[0686] Example 4

[0687] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyri-din-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0688] Method 1:

[0689] Substituting 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) ethynyl) pyridine with 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridine in the Step 3 of Exam-ple 5, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 5.

[0690] Method 2:

[0691] Step 1: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0692] A mixture of 3-bromo-2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridine (87 mg, 0.27 mmol) , tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (210 mg, 0.30 mmol) , K2CO3 (112 mg, 0.81 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (30 mg, 0.041 mmol) in dioxane (3 mL) and H2O (0.7 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 16 h. After completion, the reaction mixture was concen-trated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimet hyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (150 mg, 67.7 %) as a yellow solid.

[0693] LCMS (ESI) calcd. for C45H55N7O6S [M+H] + m / z 822.4, found: 823.6.

[0694] Step 2: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10 -dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0695] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimet hyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (147 mg, 0.18 mmol) in DMF (2 mL) were added Cs2CO3 (105 mg, 0.32 mmol) and Iodoethane (50 mg, 0.32 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water (30 mL x 2) and saturated NaCl (50 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by pre-TLC (eluting with DCM: MeOH = 15 : 1) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) carbamate (26 mg, 16.9%) as atropisomer 1 and tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) carbamate (17 mg, 11.1%) as atropisomer 2 as pale yellow solid.

[0696] LCMS (ESI) calcd. for C47H59N7O6S [M+H] + m / z 850.4, found: 851.4.

[0697] Step 3: Synthesis of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacyclou ndecaphane-5, 7-dione

[0698] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) carbamate as atropisomer 2 (17 mg, 0.020 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added TFA (0.25 mL) dropwisely at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give crude (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3 -yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacyclo undecaphane-5, 7-dione which was used to next step without purification.

[0699] LCMS (ESI) calcd. for C42H51N7O4S [M+H] + m / z 750.4, found: 750.9.

[0700] Step 4: Synthesis of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0701] To a stirred solution of crude (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacyclo undecaphane-5, 7-dione (17 mg, 0.020 mmol) and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (2.2 mg, 0.020 mmol) and 2, 6-lutidine (13 mg, 0.12 mmol) in ACN (1 mL) was added COMU (13 mg, 0.030 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by pre-HPLC (ACN / H2O (0.5 %NH4HCO3) from 20%to 95%in 30 min) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) ethynyl) pyrid-in-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (5.6 mg) as a white solid.

[0702] LCMS (ESI) : 846.4 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.42 -8.34 (m, 2H) , 7.83 -7.77 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.33 -4.20 (m, 2H) , 4.04 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H) , 3.60 -3.46 (m, 2H) , 3.40 -3.32 (m, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 3.12 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H) , 2.91 (d, J =13.7 Hz, 1H) , 2.82 -2.72 (m, 1H) , 2.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.40 (d, J = 16.0 Hz, 2H) , 2.37 -2.27 (m, 4H) , 2.19 -2.07 (m, 2H) , 1.84 (ddd, J = 46.4, 30.9, 20.3 Hz, 4H) , 1.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.33 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.20 (d, J = 10.7 Hz, 4H) , 1.15 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 1.10 -1.00 (m, 4H) , 0.92 -0.77 (m, 5H) , 0.31 (s, 3H) .

[0703] Example 5

[0704] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0705] Step 1: Preparation of (64S, 4S, Z) -4-amino-10, 10-dimethyl-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione

[0706] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (1.5 g, 2.1 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added TFA (3 mL) dropwise at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was washed with sat. NaHCO3 (30 mL) , brine (30 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product (64S, 4S, Z) -4-amino-10, 10-dimethyl-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (1.3 g) as a yel-low solid.

[0707] LCMS (ESI) calcd. for C31H40BN5O5S [M+H] + m / z 606.3, found: 607.4

[0708] Step 2: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0709] To a stirred solution of (64S, 4S, Z) -4-amino-10, 10-dimethyl-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (1.3 g, 2.1 mmol) and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (242 mg, 2.1 mmol) and NMI (436 mg, 5.3 mmol) in ACN / DCM (15 mL / 15 mL) was added TCFH (896 mg, 3.2 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 30 min. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by silica gel column (eluting with EtOAc / PE from 0%to 80%) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (1.5 g, 99%in 2 steps) as a yellow solid.

[0710] LCMS (ESI) calcd. for C37H48BN5O6S [M+H] + m / z 702.3, found: 703.5

[0711] Step 3: Preparation of tert-butyl (3S) -3- ( (5- ( (64S, 4S, Z) -4- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0712] A mixture of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (1 g, 1.4 mmol) , tert-butyl (S) -3- ( (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate (583 mg, 1.4 mmol) , K2CO3 (491 mg, 3.6 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (209 mg, 0.3 mmol) in dioxane (40 mL) and H2O (8 mL) was stirred at 90℃ under N2 for 19 h. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 100%) to give tert-butyl (3S) -3- ( (5- ( (64S, 4S, Z) -4- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate (900 mg, 70 %) as a yellow solid.

[0713] LCMS (ESI) calcd. for C50H61N7O7S [M+H] + m / z 904.4, found: 904.9

[0714] Step 4: Preparation of tert-butyl (3S) -3- ( (5- ( (64S, 4S, Z) -4- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0715] To a stirred solution of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -14-amino-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptana-1 (1, 3) -benzenacyclododecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (900 mg, 1.0 mmol) in DMF (9 mL) were added Cs2CO3 (649 mg, 2.0 mmol) and Iodoethane (311 mg, 2.0 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with water (50 mL x 3) and saturated NaCl (50 x 2 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (eluting with EA / PE from 0%to 100%) to give tert-butyl (3S) -3- ( (5- ( (64S, 4S, Z) -4- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate as two atropisomers (927 mg, 99%) . Then the mixture was purified by prep-HPLC (Prep-HPLC method: column: Phenomenex Luna Cis75x30mmx3um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 1%-40%, 8min) to give the atropisomer 1 (412 mg, 44%) as yellow solids.

[0716] LCMS (ESI) calcd. for C52H65N7O7S [M+H] + m / z 932.5, found: 933.6

[0717] Step 5: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -pyrrolidin-3-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptan acycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0718] To a stirred solution of tert-butyl (3S) -3- ( (5- ( (64S, 4S, Z) -4- ( (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamido) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrrolidine-1-carboxylate (atropisomer 1) (412 mg, 1.0 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added TFA (2.5 mL) dropwise at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was washed with sat. NaHCO3 (30 mL) , brine (30 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -pyrrolidin-3-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptan acycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (276 mg, 75%) as a yellow solid.

[0719] LCMS (ESI) calcd. for C47H57N7O5S [M+H] + m / z 832.4, found: 832.9

[0720] Step 6: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1 ] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0721] To a stirred solution of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -pyrrolidin-3-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptan acycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (276 mg, 0.33 mmol) in MeOH (12 mL) were added formaldehyde (266 mg, 3.3 mmol, 37%in water) and NaBH3CN (62 mg, 0.97 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with water (50 mL x 3) and saturated NaCl (50 x 2 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by pre-HPLC (eluting with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) from 20%to 80%) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) ethynyl) pyrid-in-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (156 mg, 25%) as a white solid.

[0722] LCMS (ESI) calcd. for C48H59N7O5S [M+H] + m / z 846.4, found: 846.9.

[0723] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H) , 8.40-8.37 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.76-7.72 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.35 (m, 1H) , 4.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.47-4.46 (m, 1H) , 4.30 -4.22 (m, 2H) , 4.07-4.03 (m, 1H) , 3.57 -3.50 (m, 2H) , 3.22-3.20 (m, 5H) , 3.14-3.09 (m, 1H) , 2.93-2.89 (m, 1H) , 2.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.61-2.60 (m, 1H) , 2.52 -2.48 (m, 5H) , 2.45-2.37 (m, 2H) , 2.32-2.30 (m, 1H) , 2.23-2.11 (m, 4H) , 1.89-1.81 (m, 1H) , 1.57 -1.55 (m, 1H) , 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 1.21-1.14 (m, 1H) , 1.08-1.04 (m, 5H) , 0.86-0.83 (m, 5H) , 0.30 (s, 3H) .

[0724] Example 6

[0725] (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0726] Method 1:

[0727] Substituting (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol with (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridine in the Step 1 of Example 2 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid in the Step 4 of Example 2, the title compound was pre-pared by the same procedures as described for Example 2.

[0728] Method 2:

[0729] Step 1: Synthesis of (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10 -dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0730] A mixture of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridine (43 mg, 0.13 mmol) , (64S, 4S, Z) -4-amino-10, 10-dimethyl-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (100 mg, 0.15 mmol) , K2CO3 (56 mg, 0.40 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (15 mg, 0.020 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 5 h. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%) to give (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide (58 mg, 55.8 %) as a yellow solid.

[0731] LCMS (ESI) calcd. for C44H48N8O5S [M+H] + m / z 801.4, found: 801.8

[0732] Step 2: Synthesis of (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0733] To a stirred solution of (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide (58 mg, 0.073 mmol) in DMF (1.5 mL) were added Cs2CO3 (47 mg, 0.15 mmol) and Iodoethane (23 mg, 0.15 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 22 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water (20 mL x 2) and saturated NaCl (20 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by pre-HPLC (eluting with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) from 20%to 80%) to give (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 1 (19 mg) and (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 2 (i.e., compound of Example 6) (16 mg) as white solids.

[0734] LCMS (ESI) calcd. for C46H52N8O5S [M+H] + m / z 829.4, found: 829.9

[0735] atropisomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H) , 3.87 -3.74 (m, 3H) , 3.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.24 (d, J =14.9 Hz, 1H) , 3.16 -2.98 (m, 4H) , 2.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 2.34 (d, J = 13.9 Hz, 2H) , 2.18 -2.08 (m, 1H) , 1.60 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.49 (s, 1H) , 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.08 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 5H) , 0.90 (s, 3H) , 0.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 0.48 (s, 2H) .

[0736] atropisomer 2 (i.e., compound of Example 6) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.36 -4.21 (m, 2H) , 4.07 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 3.54 (dd, J = 20.2, 10.6 Hz, 2H) , 3.28 (s, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 3.11 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H) , 2.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.43 (d, J = 17.5 Hz, 2H) , 2.35 -2.25 (m, 1H) , 2.14 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 1.48 (s, 1H) , 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.21 (s, 1H) , 1.05 (s, 3H) , 0.89 (q, J = 7.6 Hz, 5H) , 0.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 0.31 (s, 3H) .

[0737] Example 7

[0738] (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (pyrimidin-5-ylethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0739] Substituting (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol with (S) -5- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) pyrimidine in the Step 1 of Example 2 and Sub-stituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid in the Step 4 of Example 2, the title compound was pre-pared by the same procedures as described for Example 2. LCMS (ESI) : 827.4 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.15 (t, J = 1.7 Hz, 2H) , 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 4H) , 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 7.69 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 2H) , 7.59 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.64 (q, J = 12.4 Hz, 2H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.08 -3.99 (m, 4H) , 3.99 -3.89 (m, 4H) , 3.33 (s, 6H) , 3.31 -3.23 (m, 3H) , 3.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.06 (d, J = 2.6 Hz, 4H) , 2.72 (h, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.13 -2.03 (m, 6H) , 2.03 -1.97 (m, 2H) , 1.94 (td, J = 10.2, 7.2 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 6H) , 1.65 -1.60 (m, 1H) , 1.55 (ddd, J = 9.9, 8.8, 4.9 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 6H) , 1.15 (s, 6H) , 1.10 (s, 8H) , 0.91 (d, J = 5.0 Hz, 6H) .

[0740] Example 8

[0741] (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (benzo [d] thiazol-5-ylethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0742] Substituting (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol with (S) -5- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) benzo [d] thiazole in the Step 1 of Example 2 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid in the Step 4 of Example 2, the title compound was pre-pared by the same procedures as described for Example 2. LCMS (ESI) : 882.3 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 2H) , 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 8.11 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 7.72 -7.66 (m, 4H) , 7.63 -7.57 (m, 4H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.64 (q, J = 12.4 Hz, 2H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.08 -3.99 (m, 4H) , 3.99 -3.89 (m, 4H) , 3.33 (s, 6H) , 3.31 -3.23 (m, 3H) , 3.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.06 (d, J = 2.6 Hz, 4H) , 2.72 (h, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.13 -1.89 (m, 10H) , 1.69 -1.60 (m, 8H) , 1.55 (ddd, J =9.9, 8.8, 4.9 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 6H) , 1.12 (d, J = 24.9 Hz, 14H) , 0.91 (d, J = 5.0 Hz, 6H) .

[0743] Example 9

[0744] (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-ylethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyrid-in-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0745] Method 1:

[0746] Substituting (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol with (S) -3- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) imidazo [1, 2-a] pyrimidine in the Step 1 of Ex-ample 2 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid in the Step 4 of Example 2, the title compound was pre-pared by the same procedures as described for Example 2.

[0747] Method 2:

[0748] Step 1: Synthesis of (64S, 4S, Z) -4-amino-10, 10-dimethyl-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione

[0749] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (1.0 g, 0.12 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added TFA (1 mL) dropwisely at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 4 h. The reaction mixture was diluted with DCM and basified to pH = 7 with saturated aq. NaHCO3 solution. The oaranic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give (64S, 4S, Z) -4-amino-10, 10-dimethyl-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (777 mg) as a grey solid.

[0750] LCMS (ESI) calcd. for C31H40BN5O5S [M+H] + m / z 606.3, found: 607.1.

[0751] Step 2: Synthesis of (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methyl cyclopropane-1-carboxamide

[0752] To a stirred solution of (64S, 4S, Z) -4-amino-10, 10-dimethyl-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione 5 (777 mg, 1.28 mmol) and (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (129 mg, 1.28 mmol) and NMI (316 mg, 3.85 mmol) in ACN (7 mL) and DCM (7 mL) was added TCFH (540 mg, 1.93 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluting with EtOAc / PE from 0%to 60%) to give (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methyl cyclopropane-1-carboxamide (1.15 g) as a pale yellow solid.

[0753] LCMS (ESI) calcd. for C36H46BN5O6S [M+H] + m / z 688.3, found: 689.4.

[0754] Step 3: Synthesis of (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-ylethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0755] A mixture of (S) -3- ( (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) ethynyl) imidazo [1, 2-b] pyridazine (57 mg, 0.16 mmol) , (64S, 4S, Z) -4-amino-10, 10-dimethyl-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (120 mg, 0.17 mmol) , K2CO3 (66 mg, 0.48 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (18 mg, 0.024 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 3 h. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%) to give (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-ylethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide (93 mg, 79.0 %) as a brown solid.

[0756] LCMS (ESI) calcd. for C46H47N9O5S [M+H] + m / z 838.3, found: 838.8.

[0757] Step 4: Synthesis of (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-ylethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0758] To a stirred solution of (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-ylethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -1 0, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide (90 mg, 0.11 mmol) in DMF (2 mL) were added Cs2CO3 (70 mg, 0.22 mmol) and Iodoethane (34 mg, 0.22 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was di-luted with EtOAc (20 mL) , washed with water (50 mL x 2) and saturated NaCl (50 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by pre-HPLC (eluting with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) from 20%to 75%) to give (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-ylethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 1 (33.5 mg) and (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-ylethynyl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 2 (i.e., compound of Example 9) (23.0 mg) as white solids.

[0759] LCMS (ESI) calcd. for C48H51N9O5S [M+H] + m / z 866.4, found: 866.8.

[0760] atropisomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.73 -8.66 (m, 1H) , 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.26 -8.22 (m, 1H) , 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.03 -3.77 (m, 3H) , 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.51 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.24 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 3.19 -2.98 (m, 4H) , 2.70 -2.61 (m, 1H) , 2.34 (dd, J = 16.0, 10.2 Hz, 2H) , 2.18 -2.07 (m, 1H) , 1.60 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.49 (s, 1H) , 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.06 (s, 3H) , 0.91 (s, 3H) , 0.58 -0.44 (m, 3H) .

[0761] atropisomer 2 (i.e., compound of Example 9) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 4.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.37 -4.21 (m, 2H) , 4.08 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H) , 3.55 (dd, J = 21.5, 10.6 Hz, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.12 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H) , 2.95 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 2.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 2.35 -2.24 (m, 1H) , 2.14 (t, J =9.6 Hz, 1H) , 1.55 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.48 (s, 1H) , 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.20 (s, 1H) , 1.03 (d, J = 19.4 Hz, 4H) , 0.89 (d, J = 9.7 Hz, 6H) , 0.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 0.34 (s, 3H) .

[0762] Example 10

[0763] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (dimethylamino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0764] Method 1:

[0765] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -N, N-dimethylprop-2-yn-1-amine in the Step 1 of Exam-ple 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16.

[0766] Method 2:

[0767] Step 1: Synthesis of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (dimethylamino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 1 0-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0768] A mixture of (S) -3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -N, N-dimethylprop-2-yn-1-amine (70 mg, 0.24 mmol) , (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (191 mg, 0.27 mmol) , K2CO3 (98 mg, 0.71 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (26 mg, 0.035 mmol) in dioxane (3 mL) and H2O (0.7 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 3 h. After com-pletion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (dimethylamino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (150 mg, 79.0 %) as a brown solid.

[0769] LCMS (ESI) calcd. for C44H53N7O5S [M+H] + m / z 792.4, found: 792.9.

[0770] Step 2: Synthesis of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- ( (R) -5- (3- (dimethylamino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) -3, 4-dihydropyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0771] To a stirred solution of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (dimethylamino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (150 mg, 0.19 mmol) in DMF (4 mL) were added Cs2CO3 (99 mg, 0.30 mmol) and Iodoethane (48 mg, 0.30 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 4 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water (100 mL x 2) and saturated NaCl (60 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by pre-HPLC (eluting with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) from 20%to 85%) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- ( (R) -5- (3- (dimethylamino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) -3, 4-dihydropyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 1 (25.5 mg) and (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- ( (R) -5- (3- (dimethylamino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) -3, 4-dihydropyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 2 (i.e., compound of Example 10) (18.3 mg) as white solids.

[0772] LCMS (ESI) calcd. for C46H59N7O5S [M+H] + m / z 822.4, found: 822.0.

[0773] atropisomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.01 -3.85 (m, 2H) , 3.79 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H) , 3.63 -3.45 (m, 3H) , 3.23 (d, J = 14.7 Hz, 2H) , 3.16 -2.96 (m, 4H) , 2.71 -2.57 (m, 1H) , 2.37 -2.20 (m, 6H) , 2.19 -2.07 (m, 1H) , 1.60 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 1.30 -1.11 (m, 5H) , 1.14 -0.99 (m, 6H) , 0.86 (d, J = 26.9 Hz, 2H) , 0.46 (s, 2H) .

[0774] atropisomer 2 (i.e., compound of Example 10) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.44 -8.34 (m, 2H) , 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.63 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.27 (dt, J =12.2, 6.8 Hz, 2H) , 4.05 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H) , 3.60 -3.47 (m, 3H) , 3.27 -3.05 (m, 5H) , 2.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 2.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.45 -2.38 (m, 1H) , 2.29 (d, J = 11.6 Hz, 5H) , 2.17 -2.09 (m, 1H) , 1.60 -1.48 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.28 -1.10 (m, 4H) , 1.06 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 4H) , 0.93 -0.77 (m, 4H) , 0.31 (s, 2H) .

[0775] Example 11

[0776] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0777] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with 3-bromo-5- (3- ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridine in the Step 1 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16. LCMS (ESI) : 864.4 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.87 -4.80 (m, 1H) , 4.63 (dt, J = 13.0, 12.3 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.08 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.63 -3.57 (m, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 3.52 -3.45 (m, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.31 -3.18 (m, 3H) , 3.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.72 (h, J = 7.9 Hz, 1H) , 2.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.29 (q, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.14 -1.97 (m, 5H) , 1.74 (dq, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 3H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.95 (d, J = 5.1 Hz, 6H) .

[0778] Example 12

[0779] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0780] Method 1:

[0781] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridine in the Step 1 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16.

[0782] Method 2:

[0783] Step 1: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 1 0-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0784] A mixture of (S) -3-bromo-2- (1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridine (48 mg, 0.14 mmol) , (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (100 mg, 0.14 mmol) , K2CO3 (58 mg, 0.42 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 16h. After com-pletion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC with MeOH / DCM = 0-6%to afford the (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (98 mg, 84%) as a yellow solid. LCMS (ESI) calcd. for C47H57N7O5S [M+H] + m / z 832.4, found: 832.9

[0785] Step 2: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0786] To a stirred solution of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (98 mg, 0.117 mmol) in DMF (5 mL) were added Cs2CO3 (115.1 mg, 0.353 mmol) and Iodoethane (55.2 mg, 0.353 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 0.5h. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) and H2O (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL*2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentration under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC to give the (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] h eptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 1 (38 mg) and (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (piperidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 2 (i.e., compound of Example 12 ) (28 mg) as white solids.

[0787] LCMS (ESI) calcd. for C49H61N7O5S [M+H] + m / z 860.4, found: 860.5.

[0788] atropisomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 5.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.81 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H) , 3.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.30 -2.98 (m, 7H) , 2.66 (dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.39 -2.29 (m, 2H) , 2.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 1.67 -1.46 (m, 5H) , 1.43 -1.01 (m, 18H) , 0.92 (s, 3H) , 0.48 (s, 3H) .

[0789] atropisomer 2 (i.e., compound of Example 12 ) : 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.52 (d, J =8.7 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 5.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.99 -3.86 (m, 2H) , 3.79 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H) , 3.63 -3.42 (m, 4H) , 3.26 -2.98 (m, 6H) , 2.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 2.36 -2.27 (m, 2H) , 2.13 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 1.60 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 1.54 -1.47 (m, 3H) , 1.35 (s, 2H) , 1.29 -1.00 (m, 14H) , 0.90 (s, 3H) , 0.46 (s, 3H) .

[0790] Example 13

[0791] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0792] Method 1:

[0793] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -4-methylpiperazine in the Step 1 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16.

[0794] Method 2:

[0795] Step 1: Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0796] A mixture of (S) -1- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) -4-methylpiperazine (100 mg, 0.28 mmol) , tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (200 mg, 0.28 mmol) , K2CO3 (117.5 mg, 0.85 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (41.5 mg, 0.06 mmol) in dioxane (6 mL) and H2O (1.5 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 16h. After completion, the reaction mixture was concen-trated under reduced pressure. The residue was purified by FCC with MeOH / DCM = 0-10%to afford the tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (180 mg, 76%) as a yellow solid. LCMS (ESI) calcd. for C46H58N8O6S [M+H] +m / z 851.4, found: 852.1

[0797] Step 2: Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0798] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (180 mg, 0.21 mmol) in DMF (6 mL) were added Cs2CO3 (206.4 mg, 0.64 mmol) and Iodoethane (99 mg, 0.64 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 0.5h. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) and H2O (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL*2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentration under reduced pressure. The residue was purified by FCC with MeOH / DCM =0-7%to afford the tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (115 mg, 62%) as yellow solid.

[0799] LCMS (ESI) calcd. for C48H62N8O6S [M+H] + m / z 879.5, found: 880.0

[0800] Step 3: Preparation of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione

[0801] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptan acycloundecaphane-4-yl) carbamate (115 mg, 0.13 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give

[0802] (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyri din-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione 7 (186 mg) of its TFA salt as a yellow solid. LCMS (ESI) calcd. for C43H54N8O4S [M+H] + m / z 779.4, found: 779.9

[0803] Step 4: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0804] To a stirred solution of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyri din-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (101.3 mg, 0.13 mmol) in MeCN (2.5 mL) and DCM (2.5 mL) was added (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (16.3 mg, 0.14 mmol) , TCFH (109.3 mg, 0.39 mmol) and NMI (106.7 mg, 1.3 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 0.5h. The reaction mix-ture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC to give the (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicycl o[3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 1 (38 mg) and (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicycl o[3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide as atropisomer 2 (i.e., compound of Example 13 ) (22 mg) as white solids.

[0805] LCMS (ESI) calcd. for C49H62N8O5S [M+H] + m / z 875.5, found: 875.6

[0806] atropisomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.99 -3.72 (m, 4H) , 3.60 -3.47 (m, 4H) , 3.27 -2.98 (m, 8H) , 2.64 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H) , 2.52 (s, 2H) , 2.41 -2.22 (m, 6H) , 2.17 -2.09 (m, 4H) , 1.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 1.27 -1.13 (m, 7H) , 1.11 -1.03 (m, 8H) , 0.89 (s, 3H) , 0.45 (s, 3H) .

[0807] atropisomer 2 (i.e., compound of Example 13 ) : 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.52 (d, J =8.6 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.99 -3.72 (m, 4H) , 3.60 -3.47 (m, 4H) , 3.27 -2.98 (m, 8H) , 2.60 (dd, J = 27.9, 22.1 Hz, 5H) , 2.41 -2.22 (m, 6H) , 2.17 -2.09 (m, 4H) , 1.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 1.29 -1.02 (m, 16H) , 0.89 (s, 3H) , 0.45 (s, 3H) .

[0808] Example 14

[0809] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (4-acetylpiperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0810] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with (S) -1- (4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) piperazin-1-yl) ethan-1-one in the Step 1 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16. LCMS (ESI) : 903.5 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.63 (dt, J = 13.0, 12.3 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.08 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.60 -3.52 (m, 3H) , 3.52 -3.45 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 3.31 -3.23 (m, 2H) , 3.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 2.72 (h, J = 7.9 Hz, 1H) , 2.55 -2.50 (m, 4H) , 2.50 -2.43 (m, 2H) , 2.13 -1.97 (m, 7H) , 1.74 (dq, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 3H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.95 (d, J = 5.1 Hz, 6H) .

[0811] Example 15

[0812] (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0813] Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid in the Step 4 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16. LCMS (ESI) : 848.4 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J =2.3 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.64 (q, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.08 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.73 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H) , 3.66 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H) , 3.58 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.31 -3.23 (m, 2H) , 3.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 2.78 -2.66 (m, 5H) , 2.13 -2.03 (m, 3H) , 2.03 -1.97 (m, 1H) , 1.94 (td, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.65 -1.60 (m, 1H) , 1.55 (ddd, J = 9.9, 8.8, 4.9 Hz, 1H) , 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 3H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 4H) , 0.91 (d, J = 5.0 Hz, 3H) .

[0814] Example 16

[0815] Synthesis of

[0816] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0817] Step 1: Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0818] A mixture of (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine (253 mg, 0.74 mmol) , tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (525 mg, 0.74 mmol) , K2CO3 (309 mg, 2.24 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (55 mg, 0.075 mmol) in dioxane (8 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 19 h. After completion, the reaction mixture was concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 100%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-di-oxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (323 mg, 52.1 %) as a yellow solid.

[0819] LCMS (ESI) calcd. for C45H55N7O7S [M+H] + m / z 838.4, found: 839.5

[0820] Step 2: Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimeth yl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0821] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-di-oxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (323 mg, 0.39 mmol) in DMF (4.5 mL) were added Cs2CO3 (251 mg, 0.77 mmol) and Io-doethane (120 mg, 0.77 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with water (50 mL x 3) and saturated NaCl (50 x 2 mL) , then dried over Na2SO4, following with concen-tration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by pre-HPLC (eluting with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) from 20%to 80%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimet hyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate as atropisomer 1 (100 mg) and atropisomer 2 (140 mg) as white solids.

[0822] LCMS (ESI) calcd. for C47H59N7O7S [M+H] + m / z 866.4, found: 866.8. Step 3: Preparation of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10 -dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione

[0823] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimet hyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate as atropisomer 1 (100 mg, 0.12 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added TFA (1 mL) dropwisely at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concen-trated and lyophilized to give (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundeca phane-5, 7-dione (110 mg) of its TFA salt as a yellow solid.

[0824] LCMS (ESI) calcd. for C42H51N7O5S [M+H] + m / z 766.4, found: 766.9

[0825] Step 4: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptan acycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0826] To a stirred solution of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundeca phane-5, 7-dione (125 mg, 0.16 mmol) and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (19 mg, 0.16 mmol) and 2, 6-lutidine (88 mg, 0.82 mmol) in ACN (5 mL) was added COMU (105 mg, 0.24 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by pre-HPLC (ACN / H2O (0.5 %NH4HCO3) from 20%to 95%in 30 min) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl ) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (85 mg, 61.7%) as a white solid.

[0827] LCMS (ESI) calcd. for C48H59N7O6S [M+H] + m / z 862.4, found: 862.9.

[0828] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 5.34 (d, J = 22.7 Hz, 2H) , 4.64 (d, J =11.2 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.37 -4.21 (m, 2H) , 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 5H) , 3.75 -3.48 (m, 6H) , 3.22 (s, 3H) , 3.16 (s, 10H) , 3.00 -2.85 (m, 2H) , 2.62 (d, J = 5.7 Hz, 3H) , 2.41 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 2.32 (s, 1H) , 2.21 -2.09 (m, 1H) , 1.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.55 (s, 1H) , 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.22 (s, 4H) , 1.16 (s, 2H) , 1.07 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 4H) , 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 4H) , 0.32 (s, 3H) .

[0829] Example 17

[0830] (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyrid-in-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0831] Method 1:

[0832] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide in the Step 1 of Example 16 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid in the Step 4 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16.

[0833] Method 2:

[0834] Step 1: Preparation of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10 -dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0835] A mixture of (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide (209 mg, 0.54 mmol) , tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (383 mg, 0.54 mmol) , K2CO3 (225 mg, 1.62 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (78 mg, 0.11 mmol) in dioxane (10 mL) and H2O (2.5 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 5 h. After completion, the reaction mixture was concentrat-ed to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) carbamate (312 mg, 65.1%) as a yellow solid.

[0836] LCMS (ESI) calcd. for C45H55N7O8S2 [M+H] + m / z 886.3, found: 886.9

[0837] Step 2: tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0838] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) carbamate (310 mg, 0.35 mmol) in DMF (5 mL) were added Cs2CO3 (183 mg, 0.56 mmol) and Iodoethane (88 mg, 0.56 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 3 h. The reac-tion was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water (50 mL x 3) and saturated NaCl (50 x 2 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by column chromatog-raphy (eluting with EtOAc / PE from 0%to 100%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-e thyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate as atropisomer 1 (160 mg) and atropisomer 2 (156 mg) (Yield: 98.8%) as a yellow foam.

[0839] LCMS (ESI) calcd. for C47H59N7O8S2 [M+H] + m / z 914.4, found: 914.9

[0840] Step 3: (64S, 4S, Z) -4-amino-12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] hepta nacycloundecaphane-5, 7-dione

[0841] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate as atropisomer 1 (160 mg, 0.18 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added TFA (1 mL) dropwise at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated and lyophilized to give (64S, 4S, Z) -4-amino-12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3 -yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (190 mg) of its TFA salt as a yellow solid.

[0842] LCMS (ESI) calcd. for C42H51N7O6S2 [M+H] + m / z 814.3, found: 814.8

[0843] Step 4: (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide

[0844] To a stirred solution of (64S, 4S, Z) -4-amino-12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3 -yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] hept anacycloundecaphane-5, 7-dione (190 mg, 0.16 mmol) and (1S, 2S) -2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (18 mg, 0.16 mmol) and NMI (128 mg, 1.56 mmol) in ACN (2 mL) and DCM (2 mL) was added TCFH (131 mg, 0.47 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by pre-TLC (with EA) to give (1S, 2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2-methylcyclopropane-1-carboxamide (23 mg, 16.1%) as a white solid.

[0845] LCMS (ESI) calcd. for C47H57N7O7S2 [M+H] + m / z 896.3, found: 896.4.

[0846] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 4.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.37 -4.20 (m, 2H) , 4.04 (dd, J =15.2, 7.3 Hz, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.54 (dd, J = 20.9, 11.1 Hz, 2H) , 3.21 (s, 4H) , 3.11 (t, J = 10.5 Hz, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 2.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 2.40 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 2.31 (s, 1H) , 2.18 -2.08 (m, 1H) , 1.55 (s, 1H) , 1.47 (s, 1H) , 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.21 (s, 1H) , 1.05 (s, 3H) , 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 5H) , 0.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 0.31 (s, 3H) .

[0847] Example 18

[0848] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyri-din-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0849] Method 1:

[0850] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide in the Step 1 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16.

[0851] Method 2:

[0852] Step 1: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10 -dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0853] A mixture of (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide (186 mg, 0.48 mmol) , tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (341 mg, 0.48 mmol) , K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (71 mg, 0.097 mmol) in dioxane (7.6 mL) and H2O (1.9 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 15 h. After completion, the reaction mixture was concen-trated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (312 mg, 73.5 %) as a brown solid.

[0854] LCMS (ESI) calcd. for C45H55N7O8S2 [M+H] + m / z 886.4, found: 886.9

[0855] Step 2: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0856] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacy cloundecaphane-4-yl) carbamate (310 mg, 0.35 mmol) in DMF (5 mL) were added Cs2CO3 (183 mg, 0.56 mmol) and Iodoethane (88 mg, 0.56 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 3 h. The reac-tion was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water (50 mL x 2) and saturated NaCl (50 mL) , then dried over Na2SO4, following with con-centration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column (elut-ing with EtOAc / PE from 0%to 100%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (316 mg, 97.8%) as brown solid.

[0857] LCMS (ESI) calcd. for C47H59N7O8S2 [M+H] + m / z 914.4, found: 914.9.

[0858] Step 3: Synthesis of (64S, 4S, Z) -4-amino-12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione

[0859] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] h eptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (316mg, 0.35mmol) in dichloromethane (3 mL) was added TFA (1 mL) dropwisely at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concen-trated to give crude (64S, 4S, Z) -4-amino-12- (5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione which was used to next step without purification.

[0860] LCMS (ESI) calcd. for C42H51N7O6S2 [M+H] + m / z 814.3, found: 814.8

[0861] Step 4: Synthesis of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- ( (R) -5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) -3, 4-dihydropyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0862] To a stirred solution of crude (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (220 mg, 0.27 mmol) and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (24 mg, 0.21 mmol) and NMI (132 mg, 1.61 mmol) in ACN (3 mL) and DCM (3 mL) was added TCFH (136 mg, 0.49 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by pre-TLC (eluting with 100%EtOAc) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- ( (R) -5- (3- (1, 1-dioxidothiomorpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl ) -3, 4-dihydropyridin-3-yl) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (34.3 mg) as a white solid.

[0863] LCMS (ESI) calcd. for C48H61N7O7S2 [M+H] + m / z 912.4, found: 911.2.

[0864] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 4.35 -4.21 (m, 2H) , 4.05 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.53 (dd, J = 20.6, 10.7 Hz, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 2.42 (s, 1H) , 2.30 (s, 1H) , 2.17 -2.09 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 1.40 -1.28 (m, 3H) , 1.25 -1.10 (m, 5H) , 1.11 -0.99 (m, 5H) , 0.94 -0.80 (m, 5H) , 0.31 (s, 3H) .

[0865] Example 19

[0866] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0867] Method 1:

[0868] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with ( (R) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol in the Step 1 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16.

[0869] Method 2:

[0870] Step 1: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0871] A mixture of ( (R) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol (71 mg, 0.19 mmol) , tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (150 mg, 0.21 mmol) , K2CO3 (80 mg, 0.58 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (21 mg, 0.029 mmol) in dioxane (3 mL) and H2O (0.7 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 16 h. After completion, the reaction mixture was concen-trated to give the crude product which was purified by silica gel column (eluting with MeOH / DCM from 0%to 10%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (146 mg, 88.5 %) as a pale yellow solid.

[0872] LCMS (ESI) calcd. for C46H57N7O8S [M+H] + m / z 868.4, found: 868.9

[0873] Step 2: Synthesis of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyrid-in-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1 ] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0874] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (915 mg, 1.05 mmol) in DMF (10 mL) were added Cs2CO3 (628 mg, 1.93 mmol) and Iodoethane (301 mg, 1.93 mmol) at 0℃, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water (100 mL x 2) and saturated NaCl (60 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by pre-HPLC (eluting with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) from 20%to 85%) to give tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (190 mg, 20.0%) as white solid.

[0875] LCMS (ESI) calcd. for C47H59N7O6S [M+H] + m / z 896.4, found: 896.9

[0876] Step 3: Synthesis of (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione

[0877] To a stirred solution of tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (190 mg, 0.21 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added TFA (0.75 mL) dropwisely at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give crude (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione which was used to next step without purification.

[0878] LCMS (ESI) calcd. for C43H53N7O6S [M+H] + m / z 796.4, found: 796.9.

[0879] Step 4: Synthesis of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0880] To a stirred solution of crude (64S, 4S, Z) -4-amino-11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (256 mg, 0.29 mmol) and (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid (32 mg, 0.29 mmol) and 2, 6-lutidine (181 mg, 1.68 mmol) in ACN (10 mL) was added COMU (181 mg, 0.42 mmol) at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give the crude product. The crude product was purified by pre-HPLC (eluting with ACN / H2O (0.5 %NH4HCO3) from 20%to 95%in 30 min) to give (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (R) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (98 mg) as a white solid.

[0881] LCMS (ESI) calcd. for C49H61N7O7S [M+H] + m / z 892.4, found: 892.9.

[0882] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.43 -8.35 (m, 2H) , 7.87 -7.76 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.68 -4.41 (m, 3H) , 4.35 -4.18 (m, 2H) , 4.05 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H) , 3.86 -3.61 (m, 4H) , 3.62 -3.39 (m, 4H) , 3.33 (s, 1H) , 3.27 -3.16 (m, 4H) , 3.17 -3.03 (m, 2H) , 2.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 2.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.63 -2.56 (m, 2H) , 2.53 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 2.45 -2.35 (m, 2H) , 2.34 -2.25 (m, 1H) , 2.13 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 1.60 -1.49 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.18 (d, J = 24.3 Hz, 4H) , 1.06 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 5H) , 0.87 (d, J = 10.1 Hz, 5H) , 0.32 (s, 3H) .

[0883] LCMS (ESI) : 892.4 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.43 -8.35 (m, 2H) , 7.87 -7.76 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.68 -4.41 (m, 3H) , 4.35 -4.18 (m, 2H) , 4.05 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H) , 3.86 -3.61 (m, 4H) , 3.62 -3.39 (m, 4H) , 3.33 (s, 1H) , 3.27 -3.16 (m, 4H) , 3.17 -3.03 (m, 2H) , 2.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 2.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.63 -2.56 (m, 2H) , 2.53 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 2.45 -2.35 (m, 2H) , 2.34 -2.25 (m, 1H) , 2.13 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 1.60 -1.49 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.18 (d, J = 24.3 Hz, 4H) , 1.06 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 5H) , 0.87 (d, J = 10.1 Hz, 5H) , 0.32 (s, 3H) .

[0884] Example 20

[0885] (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (S) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -in dola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0886] Method 1:

[0887] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with ( (S) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol in the Step 1 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16.

[0888] Method 2:

[0889] Step 1: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- ( (S) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0890] A mixture of ( (S) -4- (3- (5-bromo-6- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholin-3-yl) methanol (70.2 mg, 0.19 mmol) , (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (160 mg, 0.23 mmol) , K2CO3 (79 mg, 0.57 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (27.8 mg, 0.04 mmol) in dioxane (8 mL) and H2O (1.6 mL) was stirred at 85℃ under N2 for 16h. After completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC with MeOH / DCM = 0-7%to afford the (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- ( (S) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyet hyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (145 mg, 88%) as a yellow solid.

[0891] LCMS (ESI) calcd. for C47H57N7O7S [M+H] + m / z 864.4, found: 865.1

[0892] Step 2: Preparation of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (S) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

[0893] To a stirred solution of (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5- (3- ( (S) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyet hyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (115 mg, 0.133 mmol) in DMF (5 mL) were added Cs2CO3 (129.8 mg, 0.4 mmol) and Iodoethane (62.3 mg, 0.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 0.5h. After completion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) and H2O (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined or-ganic layer was washed with brine (20 mL*2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentration under re-duced pressure. The residue was purified by pre-HPLC to give the (1r, 2R, 3S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5- (3- ( (S) -3- (hydroxymethyl) morpholino) prop-1-yn-1-yl) -2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide (38 mg) as white sol-id.

[0894] LCMS (ESI) calcd. for C49H61N7O7S [M+H] + m / z 892.4, found: 892.9.

[0895] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.63 (dt, J = 13.0, 12.3 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.08 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.84 -3.78 (m, 1H) , 3.78 -3.73 (m, 3H) , 3.73 -3.64 (m, 4H) , 3.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.31 -3.23 (m, 1H) , 3.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.11 -3.01 (m, 3H) , 3.01 -2.93 (m, 2H) , 2.72 (h, J = 7.9 Hz, 1H) , 2.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.13 -2.03 (m, 3H) , 2.03 -1.97 (m, 1H) , 1.74 (dq, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.37 (t, J = 4.4 Hz, 3H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.95 (d, J = 5.1 Hz, 6H) .

[0896] Example 21

[0897] (2S) -2- ( (S) -7- ( (2R, 3R) -3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoro-ethyl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -3-methylbutanamide

[0898] Substituting (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol with (S) -3-bromo-5-ethynyl-2- (1-methoxyethyl) pyridine in the Step 1 of Example 2, Substituting iodoethane with 1, 1, 1-trifluoro-2-iodoethane in the Step 2 of Example 2 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (S) -2- ( (S) -7- ( (2R, 3R) -3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) -3-meth ylbutanoic acid in the Step 4 of Example 2, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 2. LCMS (ESI) : 1052.5 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.72 (d, J =2.7 Hz, 2H) , 4.57 (q, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.08 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 3.64 -3.54 (m, 3H) , 3.46 (s, 1H) , 3.37 (d, J = 1.3 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.31 -3.18 (m, 2H) , 3.01 (d, J =2.0 Hz, 2H) , 2.99 -2.92 (m, 1H) , 2.88 -2.80 (m, 3H) , 2.79 -2.72 (m, 1H) , 2.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.41 (t, J = 1.5 Hz, 3H) , 2.21 (dp, J = 6.5, 5.7 Hz, 1H) , 2.13 -2.08 (m, 1H) , 2.08 -2.04 (m, 2H) , 2.04 -1.98 (m, 2H) , 1.94 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 1.89 -1.81 (m, 3H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.21 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 2H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.05 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H) , 0.95 (d, J = 5.7 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 5.5 Hz, 3H) .

[0899] Example 22

[0900] (2S) -2- ( (S) -7- ( (2R, 3R) -3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) -N- ( (64S, 4S, Z) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -3-methylbutanamide

[0901] Substituting iodoethane with 1, 1, 1-trifluoro-2-iodoethane in the Step 2 of Example 16 and Substitut-ing (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (S) -2- ( (S) -7- ( (2R, 3R) -3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) -3-meth ylbutanoic acid in the Step 4 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16. LCMS (ESI) : 1151.6 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.72 (d, J =2.7 Hz, 2H) , 4.57 (q, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.08 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H) , 3.66 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H) , 3.63 -3.54 (m, 5H) , 3.37 (d, J = 1.3 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.31 -3.18 (m, 2H) , 3.01 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 3.00 -2.92 (m, 1H) , 2.88 -2.80 (m, 3H) , 2.79 -2.66 (m, 6H) , 2.41 (t, J = 1.5 Hz, 3H) , 2.21 (dp, J = 6.5, 5.7 Hz, 1H) , 2.13 -2.08 (m, 1H) , 2.08 -2.04 (m, 2H) , 2.04 -1.97 (m, 2H) , 1.94 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 1.89 -1.81 (m, 3H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.21 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 2H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 1.05 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H) , 0.95 (d, J = 5.7 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 5.5 Hz, 3H) .

[0902] Example 23

[0903] (2S) -2-cyclopentyl-2- ( (S) -7- ( (2R, 3R) -3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) -N- ( (22S, 64S, 4S) -12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) acetamide

[0904] Substituting tert-butyl ( (64S, 4S, Z) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate with tert-butyl ( (22S, 64S, 4S) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-12- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate in the Step 1 of Example 16, Substituting iodoethane with 1, 1, 1-trifluoro-2-iodoethane in the Step 2 of Ex-ample 16 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with (S) -2-cyclopentyl-2- ( (S) -7- ( (2R, 3R) -3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) acetic acid in the Step 4 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16. LCMS (ESI) : 1179.7 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.57 -4.51 (m, 2H) , 4.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 4.01 (d, J =13.7 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.84 -3.78 (m, 3H) , 3.77 (s, 1H) , 3.73 (d, J = 17.2 Hz, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.50 (d, J = 16.8 Hz, 2H) , 3.38 -3.24 (m, 7H) , 2.85 -2.75 (m, 3H) , 2.67 (s, 1H) , 2.62 -2.55 (m, 6H) , 2.52 (s, 1H) , 2.47 (d, J = 10.1 Hz, 4H) , 2.25 (s, 1H) , 2.20 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 1.98 (s, 1H) , 1.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 1.88 (s, 1H) , 1.85 -1.77 (m, 4H) , 1.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.72 -1.65 (m, 7H) , 1.59 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 1.44 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 1.37 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 1.23 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 1.16 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) .

[0905] Example 24

[0906] 1- (4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoyl) -N- ( (2S) -1- ( ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -4-fluoro-N-methylpiperidine-4-carboxamide

[0907] Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with N- (1- (4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoyl) -4-fluoropiperidine-4-carbonyl) -N-methyl-L-valine in the Step 4 of Example 16, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 16.LCMS (ESI) : 1145.6 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.65 (q, J =12.4 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.08 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.76 -3.68 (m, 4H) , 3.68 -3.54 (m, 6H) , 3.33 (s, 3H) , 3.32 -3.18 (m, 2H) , 3.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.78 -2.66 (m, 5H) , 2.47 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 4H) , 2.35 (s, 6H) , 2.21 (dhept, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H) , 2.13 -1.97 (m, 4H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.43 -1.35 (m, 9H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.79 (d, J = 5.1 Hz, 3H) , 0.75 (d, J = 5.0 Hz, 3H) .

[0908] Example 25

[0909] 1- (4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoyl) -N- ( (2S) -1- ( ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicy-clo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -4-fluoro-N-methylpiperidine-4-carboxamide

[0910] Substituting (S) -4- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol with (S) -3-bromo-5-ethynyl-2- (1-methoxyethyl) pyridine in the Step 1 of Example 2 and Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with N- (1- (4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoyl) -4-fluoropiperidine-4-carbonyl) -N-methyl-L-valine in the Step 4 of Example 2, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 2. LCMS (ESI) : 1046.5 [M+1] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.65 (q, J =12.4 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.08 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.71 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 2H) , 3.62 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 2H) , 3.46 (s, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.32 -3.18 (m, 2H) , 3.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.72 (h, J = 7.9 Hz, 1H) , 2.47 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 4H) , 2.35 (s, 6H) , 2.21 (dhept, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H) , 2.13 -1.97 (m, 4H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.43 -1.35 (m, 9H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.79 (d, J = 5.1 Hz, 3H) , 0.75 (d, J = 5.0 Hz, 3H) .

[0911] Example 26

[0912] 1- (4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoyl) -N- ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -4-fluoro-N-methylpiperidine-4-carboxamide

[0913] Method 1:

[0914] Substituting (S) -4- (3- (5-bromo-6- (1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl) morpholine with (S) -3-bromo-5-ethynyl-2- (1-methoxyethyl) pyridine in the Step 1 of Example 23 and Substituting (S) -2-cyclopentyl-2- ( (S) -7- ( (2R, 3R) -3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) acetic acid with N- (1- (4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoyl) -4-fluoropiperidine-4-carbonyl) -N-methyl-L-valine in the Step 4 of Example 23, the title compound was prepared by the same procedures as described for Example 23.

[0915] Method 2:

[0916] Step 1: Synthesis of methyl tert-butyl ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-di-oxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate

[0917] A mixture of 5- ( (22S, 64S, 4S) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -11-ethyl-10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-12-yl) -6- ( (S) -1-methoxyet hyl) pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate (190 mg, 0.21 mmol) , (triethylsilyl) acetylene (149 mg, 1.06 mmol) , CuI (8 mg, 0.04 mmol) and Pd (PPh3) 4 (49 mg, 0.04 mmol) in TEA / DMF (2 mL / 10 mL) was stirred at 100℃ for 1 h under N2 atmosphere, the reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 100%to afford tert-butyl ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (170 mg, 90 %) as a light yellow solid.

[0918] LCMS (ESI) calcd. for C49H70N6O7Si [M+H] + m / z 883.5, found: 884.4.

[0919] Step 2: Synthesis of (22S, 64S, 4S) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione

[0920] To a stirred solution of tert-butyl ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) carbamate (170 mg, 0.2 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added TFA (1 mL) dropwise at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was washed with sat. NaHCO3 (3 mL) , brine (3 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product (22S, 64S, 4S) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (150 mg, crude) as a yellow solid.

[0921] LCMS (ESI) calcd. for C44H62N6O5Si [M+H] + m / z 783.5, found: 784.5.

[0922] Step 3: Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacyclou ndecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) (methyl) carbamoyl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate

[0923] To a solution of N- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoropiperidine-4-carbonyl) -N-methyl-L-valine (83 mg, 0.23 mmol) in DMF (3 mL) were added HATU (109 mg, 0.29 mmol) and DIEA (123 mg, 0.96 mmol) at 0-10℃. The resulting mixture was stirred at 0-10℃ for 10 min. Then (22S, 64S, 4S) -4-amino-11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-5, 7-dione (150 mg, 0.20 mmol) was added into the reaction mixture, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with brine and extracted with EtOAc (2 x 30 mL) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (100 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by silica gel column eluting with EtOAc / PE from 0%to 100%to afford tert-butyl 4- ( ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacyclou ndecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) (methyl) carbamoyl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate (40 mg, 19 %) as a light yellow solid.

[0924] LCMS (ESI) calcd. for C61H89FN8O9Si [M+H] + m / z 1125.7, found: 1126.7.

[0925] Step 4: Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) (methyl) carbamoyl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate

[0926] To a solution of tert-butyl 4- ( ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- ( (triethylsilyl) ethynyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dime-thyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) (methyl) carbamoyl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate (40 mg, 0.036 mmol) in THF (3 mL) was added TBAF (0.07 mL, 1M in THF, 0.07 mmol) at 0-10℃. The resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the re-action mixture was diluted with brine and extracted with EtOAc (2 x 30 mL) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (100 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude tert-butyl 4- ( ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) (methyl) carbamoyl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate (36 mg, crude) as a light yellow solid.

[0927] LCMS (ESI) calcd. for C55H75FN8O9 [M+H] + m / z 1011.6, found: 1012.7.

[0928] Step 5: Synthesis of N- ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -4-fluoro-N-methylpiperidine-4-carboxamide

[0929] To a stirred solution of tert-butyl 4- ( ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) (methyl) carbamoyl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate (36 mg, 0.036 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added TFA (1 mL) dropwise at rt, the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was washed with sat. NaHCO3 (3 mL) , brine (3 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product N- ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -4-fluoro-N-methylpiperidine-4-carboxamide (32 mg, crude) as a yellow solid.

[0930] LCMS (ESI) calcd. for C37H47F3N6O8S [M+H] + m / z 911.5, found: 912.1.

[0931] Step 6: Synthesis of 1- (4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoyl) -N- ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-meth oxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicy-clo[3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -4-fluoro-N-methylpiperidine-4-carboxamide

[0932] To a solution of 4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoic acid (9.2 mg, 0.06 mmol) in DMF (2 mL) were added HATU (23 mg, 0.06 mmol) and DIEA (25 mg, 0.20 mmol) at 0-10℃. The resulting mixture was stirred at 0-10℃ for 10 min. Then N- ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-methoxyethyl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -4-fluoro-N-methylpiperidine-4-carboxamide (36 mg, 0.04 mmol) was added into the reaction mixture, the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was moni-tored by LCMS. After completion, the reaction mixture was diluted with brine and extracted with EtOAc (2 x 30 mL) , the combined organic phase was washed with saturated NaCl (100 mL) , then dried over Na2SO4, following with concentration under reduced pressure to obtain crude product which was purified by pre-HPLC (ACN / H2O (0.5 %NH4HCO3) from 20%to 95%in 30 min) to give 1- (4- (dimethylamino) -4-methylpent-2-ynoyl) -N- ( (2S) -1- ( ( (22S, 64S, 4S) -11-ethyl-12- (5-ethynyl-2- ( (S) -1-met hoxyeth-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -morpholina-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicy-clo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) amino) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -4-fluoro-N-methylpiperidine-4-carboxamide (5 mg, 12%) as a white solid.

[0933] LCMS (ESI) calcd. for C61H79N11O7 [M+H] + m / z 1048.6, found: 1049.5.

[0934] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H) , 5.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.47 (q, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.12 -4.06 (m, 1H) , 4.06 -3.99 (m, 2H) , 3.99 -3.89 (m, 2H) , 3.86 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J =7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.74 -3.65 (m, 3H) , 3.65 -3.58 (m, 3H) , 3.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.48 -3.42 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.09 (s, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.72 (h, J = 7.9 Hz, 1H) , 2.47 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 4H) , 2.35 (s, 6H) , 2.25 -1.97 (m, 7H) , 1.67 (d, J = 5.3 Hz, 3H) , 1.43 -1.35 (m, 9H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.79 (d, J =5.1 Hz, 3H) , 0.75 (d, J = 5.0 Hz, 3H) .

[0935] Example 27

[0936] (2S) -N- ( (64S, 4S, Z) -11-ethyl-12- (2- ( (S) -1-methoxyethyl) -5- (3-morpholinoprop-1-yn-1-yl) pyridin-3-yl) -10, 10-dimethyl-5, 7-dioxo-11H-8-oxa-62, 63-diaza-2 (4, 2) -thiazola-1 (5, 3) -indola-6 (2, 4) -bicyclo [3.1.1] heptanacycloundecaphane-4-yl) -3-methyl-2- (1, 3, 3-trimethylureido) butanamide

[0937] Substituting (1r, 2R, 3S) -2, 3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid with N- (dimethylcarbamoyl) -N-methyl-L-valine in th...

Claims

1.A compound, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a compound of formula (I) ; whereinn is 0, 1, 2, or 3;A is optionally substituted 5 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 5 to 6-membered arylene, or optionally substituted 5 to 6-membered heteroarylene;B is selected from optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkylene, optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkenylene, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkylene, or optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkylene;G is optionally substituted C1-6 alkylene;R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, op-tionally substituted C1-3 alkyl, or R8 and R9 combine with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or a carbonyl;R10 and R11 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, op-tionally substituted C1-3 alkyl, or R10 and R11 combine with the atoms to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or a carbonyl;R12 and R13 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, optionally substituted C1-3 alkyl, -O (C1-6 alkyl) , -S (C1-6 alkyl) or -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) ; furthermore, the C1-6 alkyl may be further optionally substituted;RA is optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl or optionally substi-tuted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl;RB is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, optionally sub-stituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloal-kyl) ; or provided that when n exceeds 1, any two of RB combine with the atoms to which they are attached to form a 3 to 6-membered ring, wherein the ring can be optionally substituted with halogen, hydroxy, and C1-3 alkyl;X1 is N or C;X2 is N or -CRa-;X3 is N or -CRb-;X4 is N or -CRc-;X5 is N or C;X6 is S, O, N, or -CH-;Ra, Rb, and Rc are each independently hydrogen, halogen, cyano, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxyl, C1-3 haloal-kyl, C1-3 haloalkoxyl, C3-6 cycloalkyl, or C3-6 heterocycloalkyl (or 4 to 7-membered heterocycloalkyl) ;R3 is absent, or selected from hydrogen, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, provided that when X6 is O or S, R3 is absent;E is a bond, or selected from N, or -CRd-, wherein Rd is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, or -NReRf; wherein Re and Rf are independently selected from hydrogen, or optionally sub-stituted C1-6 alkyl;R4 is hydrogen, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkenyl, optionally substituted C3-10 heterocy-cloalkyl (or 4 to 12-membered heterocycloalkyl) , optionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl, orR5 is hydrogen, C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, furthermore, the C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl may be fur-ther optionally substituted;or R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is se-lected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl;whereinL is absent, or selected from -CH2-, -C (O) -, -CHRg-or -C (Rg) 2-, wherein Rg is optionally substituted C1-6 alkyl;R6 is hydrogen, or optionally substituted C1-6 alkyl;R7 is optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 heteroalkyl, optionally substituted C3-10 cycloalkyl, optionally substituted C3-10 heterocycloalkyl (or 3 to 10-membered heterocycloalkyl) , op-tionally substituted 6 to 10-membered aryl, optionally substituted 5 to 10-membered heteroaryl;or L, R6 and R7 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is selected from optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl, optionally substituted 3 to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkenyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic cycloalkyl, optionally substituted 4 to 11-membered bicyclic heterocycloalkyl.2.The compound according to claim 1, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (I-1) wherein X1, X2, X3, X4, X5, X6, A, B, E, G, RA, RB, R3, R4, R5 and n are as defined in claim 1.3.The compound according to claim 1, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, whereinB is optionally substitutedandRA iswhereinR1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substi-tuted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C1-2 alkylene-C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted -C1-2 alkylene-5 to 8-membered aryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted -C1-2 alkylene-8 to 10-membered fused bicyclic aryl, and optionally substituted -C1-2 alkylene-8 to 10-membered fused bicy-clic heteroaryl; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl may be further optionally substituted;in R1, when the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, or C1-6 hydroxyalkyl is further substituted, the substituent is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally sub-stituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; preferably, the substituent is selected from the group consist-ing of optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substi-tuted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl; more preferably, the substituent is optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl;Y is -CH-or N;R2 is optionally substituted C1-6 alkoxy, or optionally substituted C1-6 alkyl; preferably, R2 is optionally substituted C1-6 alkyl; andRM and RN are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, optionally substi-tuted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl; furthermore, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxyl, C1-6 hydroxyalkyl may be further optionally substituted. In some embodi-ments, RM and RN are each independently selected from hydrogen, and C1-6 alkyl.4.The compound according to claim 3, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, whereinR1 is optionally substituted C1-6 alkyl;and, in R1, the C1-6 alkyl is further substituted, and the substituent is selected from optionally substi-tuted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 heterocycloalkyl, optionally substituted 5 to 8-membered aryl, optionally substituted 5 to 8-membered heteroaryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic aryl, optionally substituted 8 to 10-membered fused bicyclic heteroaryl.5.The compound according to claim 3, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, whereinR1 is optionally substituted C1-6 alkyl;in R1, the C1-6 alkyl is further substituted, and the substituent is optionally substituted C3-6 heterocy-cloalkyl.6.The compound of claim 3, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1 alkyl; and the C1 alkyl is further substituted with optionally substituted C3-6 heter-ocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is saturated and the heterocycloalkyl is attached to the rest of the molecule via the N atom on the ring.7.The compound of claim 3, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C1 alkyl; and the C1 alkyl is further substituted with optionally substituted C3-6 heter-ocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is saturated and the heterocycloalkyl is attached to the rest of the molecule via the N atom on the ring. and the C3-6 heterocycloalkyl is 5 to 7 menbered heterocycloalkyl and has l to 2 heteroatoms.8.The compound according to claim 3, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, whereinR1 is selected from the group consisting of9.The compound according to claim 3, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, wherein R1 is C1 alkyl substituted by C6 heterocycloalkyl, optionally wherein the C6 heterocycloalkyl is piperazine or morpholine.10.The compound of claim 1, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 and R5 combine with the atoms to which they are attached to form a ring, wherein the ring is optionally substituted 3 to 10-membered cycloalkyl; preferably, is optionally substituted 3 to 6-membered cycloalkyl; more preferably, optionally substituted cyclopropyl.11.The compound according to claim 1, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, whereinis selected from the group consisting of:is12.The compound according to claim 1, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, whereinA is optionally substituted 5 to 6-membered heteroarylene, the heteroatom is independently selected from one or two of N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 3preferably, A is optionally substituted 5-membered heteroarylene, the heteroatom is independently se-lected from N, O and S, and the number of the heteroatom is independently 1 to 2; preferably, one of the heteroatom is N, and the other, if present, is O or S;more preferably, A is selected from the group consisting of13.The compound according to claim 1, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a metabolite thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or a solvate of the pharmaceutically ac-ceptable salt thereof, whereinX1 is C, and / or X2 is -CRa-, and / or X3 is -CRb, and / or X4 is -CRc-, and / or X5 is -C-.14.The compound according to claim 1, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharma-ceutically acceptable salt thereof, wherein, the compound is selected from any one of the compounds in Table 1.15.The compound according to claim 14, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharma-ceutically acceptable salt thereof, wherein, the compound is selected from compounds of Examples 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 84, 86, 87, 88, and 90 in Table 1.16.A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 15, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the pro-drug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, and a phar-maceutically acceptable carrier.17.A use of the compound according to any one of claims 1 to 15, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 16 in the preparation of a medicament used for the treatment of cancer.18.The use according to claim 17, wherein the cancer is selected from the group consisting of small cell lung cancer (SCLC) , colorectal cancer (CRC) , pancreatic cancer, and cholangiocarcinoma, pancreatic cancer, appendiceal cancer, small bowel cancer, colorectal cancer, ampullary cancer, non-small cell lung cancer, cervical cancer, lung cancer, endometrial cancer, acute myeloid leukemia, gastrointestinal neuro-endocrine tumor, uterine endometrioid carcinoma, oesophagogastric cancer, bladder cancer, ovarian cancer, melanoma, multiple myeloma, thyroid gland adenocarcinoma, a myelodysplastic syndrome, and squamous cell lung carcinoma, or combinations thereof.19.The use according to claim 17, wherein the cancer is selected from the group consisting of non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, and cholangiocar-cinoma.20.The compound according to any one of claims 1 to 15, or the stereoisomer thereof, the pharma-ceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition comprising the same for use in treating cancer.21.A method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 15, or the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the metabolite thereof, the prodrug thereof, the solvate thereof or the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharma-ceutical composition comprising the same.

Images