Compounds, preparation methods and uses thereof

Abstract

Provided herein are novel compounds, for example, compounds having a Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided herein are methods of preparing the compounds and methods of using the compounds, for example, in inhibiting WRN, and / or in treating various diseases such as cancer.

Description

COMPOUNDS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOFCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This application claims priority to International Application Nos. PCT / CN2024 / 090106, filed on April 26, 2024; PCT / CN2024 / 094972, filed on May 23, 2024; PCT / CN2024 / 096786, filed on May 31, 2024; and PCT / CN2024 / 099346, filed on June 14, 2024, the contents of each of which are incorporated herein by reference in their entireties.BACKGROUNDField of the Invention

[0002] In various embodiments, the present disclosure generally relates to novel compounds, compositions comprising the same, methods of preparing and methods of using the same, e.g., for inhibiting Werner Syndrome (WRN) RecQ DNA helicase and / or for treating a number of diseases or disorders, such as a cancer. Background

[0003] Werner Syndrome (WRN) gene encodes RecQ DNA helicase that is synthetic lethal in microsatellite instability (MSI) cancers. Depletion of WRN has an anti-proliferative effect and leads to activation of multiple DNA damage signaling markers, induction of cell cycle arrest and apoptosis in mismatch repair (MMR) deficient cancer models, but not cancer cells with an intact MMR pathway. Mismatch repair deficiency, where errors in DNA base pairing are not routinely corrected, can lead to microsatellite instability. These findings show that WRN provides a DNA repair and maintenance function which is useful for cell survival in MSI-high (MSI-H) cancers, such as colorectal, gastric and endometrial cancers (Chan, E. M. et al. WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature 568, 551-556, 2019; van Wetmarschen, N. et al. Repeat expansions confer WRN dependence in microsatellite-unstable cancers. Nature 586, 292-298, 2020) . Upon WRN helicase inhibition, expanded TA repeats in MSI cells are subject to nuclease cleavage and chromosome breakage. Hence, inhibition of the WRN helicase is promising for treating mismatch repair defective cancers.  BRIEF SUMMARY

[0004] The present disclosure is based in part on Applicant's discovery of compounds that can act as inhibitors of WRN. In various embodiments, the present disclosure provides novel compounds, pharmaceutical compositions, methods of preparing and using the same. The compounds and compositions herein are useful for treating various diseases or disorders associated with MSI-H or deficient MMR (dMMR) .

[0005] In various embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein the variables are defined herein. In some embodiments, the compound of Formula I  can have a subformula according to Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, as defined herein.

[0006] In some embodiments, the present disclosure provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0007] Certain embodiments of the present disclosure are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition described herein can be formulated for various routes of administration, such as oral administration, parenteral administration, or inhalation etc.

[0008] Certain embodiments are directed to a method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. Diseases or disorders suitable to be treated with the method include any of the cancers associated with MSI-H or dMMR, including colorectal, gastric and endometrial cancers.

[0009] In some embodiments, a method of treating cancer is provided. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In various embodiments, the cancer can be those associated with MSI-H or dMMR, including colorectal, gastric and endometrial cancers.

[0010] The administering in the methods herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally, or parenterally.

[0011] The compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with one or more checkpoint inhibitors comprising an anti-cancer agent, a chemotherapy (such as bicalutamide, chlorambucil, dactinomycin, etoposide, 5-fluorouracil, melphalan, irinotecan, and tirapazamine) , a PD-1 inhibitor (such as Nivolumab, Pembrolizumab, and Tislelizumab) , or an anti-PD-1 antibody molecule.

[0012] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention herein.DETAILED DESCRIPTION

[0013] In a broad aspect, the present disclosure provides compounds and compositions that are useful for inhibiting WRN, and / or treating or preventing various diseases or disorders described herein, e.g., a cancer associated with MSI-H or dMMR. Compounds

[0014] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein: Ring is a C5-14 carbocyclic ring, a 5-14 membered heterocyclic ring, a C6-14 aryl ring,  or a 5-14 membered heteroaryl ring; R1 at each occurrence is independently halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, oxo, Ra,  ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NH-CO-NRaRb, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) ; n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; R2 is hydrogen or an optionally substituted C1-4 alkyl; R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, an optionally substituted C1-6  alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; R4 is hydrogen, halogen, or an optionally substituted C1-4 alkyl; or R3 and R4, together with the intervening C atom, are joined to form oxo, an optionally  substituted C3-6 carbocyclic ring, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring; R5 is hydrogen, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted  C1-4 heteroalkyl; R6 is halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa,  CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NH-CO-NRaRb, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) ; R7 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or an  optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; and Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally  substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.

[0015] In some embodiments, the present disclosure also provides a prodrug of the compound of Formula I (e.g., any of the subformulae herein) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As understood in the art, a prodrug of an active ingredient generally refers to a compound that can be converted into the active ingredient upon administration to a subject, such as a mammal, preferably, a human. A prodrug is typically stable such that it can be prepared and / or formulated prior to administration to a subject. In some embodiments, the prodrug is an ester prodrug, such as those derived from an OH group of the compound of Formula I and a carboxylic acid having 1-20 carbons, wherein one or more carbons can have optional substituents, such as OH, NH2, monoalkyl amine, dialkyl amine, etc. In some embodiments, the prodrug is an amino ester prodrug, e.g., a prodrug derived from an OH group of the compound of Formula I and an amino acid, such as a natural amino acid (e.g., L-valine) or a non-natural amino acid, or a peptide such as dipeptide, tripeptide, or tetrapeptide. Other types of prodrugs are also suitable.

[0016] It should be apparent to those of ordinarily skilled in the art that in certain cases, the compound of Formula I (including any of the applicable sub-formulae as described herein) may exist as a mixture of tautomers. The present disclosure is not limited to any specific tautomer. Rather, the present disclosure encompasses any and all of such tautomers whether or not explicitly drawn or referred to.

[0017] In some embodiments, the compound of Formula I (including any of the applicable sub-formulae as described herein) can exist as an isotopically labeled compound, particularly, a deuterated analog, wherein one or more of the hydrogen atoms of the compound of Formula I (including any of the applicable sub-formulae as described herein) is / are substituted with a deuterium atom with an abundance above its natural abundance, e.g., a CD3 analog when the compound has a CH3 group. Without wishing to be bound by theories, it is believed that in some cases, a deuterated analog can have a better or more desired pharmacokinetic profile when compared to their non-deuterated counterpart.

[0018] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized by having Formula I-1, I-2, I-3, or I-4: wherein R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined herein, wherein R1a, R1b, R1c, R1d, and R1e are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2,  CN, COOH, C (O) H, oxo, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NH-CO-NRaRb, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) , wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.

[0019] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized by having Formula I-5: wherein n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined herein.

[0020] In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, the carbon connecting R3 and R4 (if R3 and R4 are different) in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown below:  In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, the carbon connecting R3 and R4 (if R3 and R4 are different) in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown below:  With respect to the chiral carbon, the compound can have an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50%(e.g., 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, 99%ee or more) .

[0021] In some embodiments, in Formula I, Ring is phenyl, a 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring containing one or two heteroatoms independently selected from N, O and S (e.g., piperidinyl) , a 9-10 membered bicyclic heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, O and S, a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring containing one or two heteroatoms independently selected from N, O and S (e.g., pyridinyl or pyrimidinyl) , or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl ring containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, O and S.

[0022] In some embodiments, in Formula I or in Formula I-5, R1 at each occurrence is independently halogen, OH, NH2, CN, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, or (C1-4 haloalkylene) -Ra, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, in Formula I or in Formula I-5, R1 at each occurrence is independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl (e.g., ethyl) , C1-4 haloalkyl (e.g., CF2CH3) , (C1-2 haloalkylene) - (C3-4 cycloalkyl) (e.g., CF2-cycloproplyl) , phenyl, and O-phenyl. In some embodiments, in Formula I or in Formula I-5, R1 at each occurrence is independently F, ethyl, CF2CH3, CF2-cycloproplyl, phenyl, or O-phenyl.

[0023] In some embodiments, in Formula I or in Formula I-5, n is 2, 3, or 4.

[0024] In some embodiments, in Formula I-5, R1 at each occurrence is independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl (e.g., ethyl) , and phenyl, and n is 2, 3, or 4. In some embodiments, in Formula I-5,  is preferably,  is

[0025] In some embodiments, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1a is hydrogen, Ra, or ORa, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C3-6 carbocyclyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl. In some embodiments, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1a is phenyl or O-phenyl.

[0026] In some embodiments, in Formula I-2 or I-4, R1b is hydrogen, halogen, or an optionally substituted C1-6 alkyl.

[0027] In some embodiments, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1c is Ra, ORa, SRa, NRaRb, (C1-4 alkylene) -Ra, or (C1-4 haloalkylene) -Ra, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C3-6 carbocyclyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1c is Ra, CH2-Ra, CHF-Ra, CF2-Ra, or NRaRb, wherein Ra at each occurrence is independently C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, or tert-butyl) or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl (preferably, C3-4 cycloalkyl, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, or methylcyclobutyl) , and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl (preferably, C1-3 alkyl, e.g., methyl, or ethyl) .

[0028] In some embodiments, in Formula I-3 or I-4, R1d is hydrogen, halogen, CN, or an optionally substituted C1-6 alkyl.

[0029] In some embodiments, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1e is hydrogen, Ra, NRaRb, or NRb-CO-Ra, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl. In some embodiments, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1e is hydrogen.

[0030] In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R2 is hydrogen.

[0031] In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R3 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl. In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R3 is C1-4 alkyl (e.g., methyl) , C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl or cyclobutyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., oxetanyl, such as ) . In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R3 is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclobutyl) substituted with halogen (e.g., F) and / or C1-4 alkyl, such as  In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R3 is a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., oxetanyl) substituted with halogen (e.g., F) and / or C1-4 alkyl. In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R3 is cyclopropyl, cyclobutyl,

[0032] In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R4 is hydrogen.

[0033] In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R5 is hydrogen.

[0034] In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R6 is halogen (e.g., F or Cl) , CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl) , O-C1-4 alkyl (e.g., O-CH3) , C1-4 haloalkyl, or O-C1-4 haloalkyl. In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R6 is F, Cl, CN, methyl, or O-CH3.

[0035] In some embodiments, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R7 is C1-6 alkyl (e.g., methyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., azetidinyl, such as ) .

[0036] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the present disclosure also provides a prodrug of a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., an ester prodrug or an amino ester prodrug as described herein. Table A. Exemplary compounds of the present disclosure

[0037] In some embodiments, the compounds in Table A can exist as an individual stereoisomer (e.g., an individual enantiomer) , or a mixture of stereoisomers (e.g., two enantiomers) in any ratio.

[0038] In some embodiments, a geometric isomer of any of the compounds in Table A is provided. By geometric isomer, it is meant that the isomer has a different configuration for the olefin double bond.

[0039] The compounds of the present disclosure can be readily synthesized by those skilled in the art in view of the present disclosure. Exemplified synthesis is also shown in the Examples section.

[0040] As will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. The reagents for the reactions described herein are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the reagents are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Others may be prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999) , and any of available updates as of this filing. Pharmaceutical Compositions

[0041] Certain embodiments are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure.

[0042] The pharmaceutical composition can optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, encapsulating materials or additives such as absorption accelerators, antioxidants, binders, buffers, carriers, coating agents, coloring agents, diluents, disintegrating agents, emulsifiers, extenders, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, perfumes, preservatives, propellants, releasing agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof. See also Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams &Wilkins, Baltimore, Md., 2005; incorporated herein by reference) , which discloses various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof.

[0043] The pharmaceutical composition can include any one or more of the compounds of the present disclosure. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., in a therapeutically effective amount. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Examples section, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the pharmaceutical compositions herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the WRN ATPase assay.

[0044] The pharmaceutical composition can also be formulated for delivery via any of the known routes of delivery, which include but are not limited to oral, parenteral, inhalation, etc.

[0045] In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated for oral administration. The oral formulations can be presented in discrete units, such as capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Excipients for the preparation of compositions for oral administration are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1, 3-butylene glycol, carbomers, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter, corn starch, corn oil, cottonseed oil, cross-povidone, diglycerides, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laureate, ethyl oleate, fatty acid esters, gelatin, germ oil, glucose, glycerol, groundnut oil, hydroxypropylmethyl cellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglycerides, olive oil, peanut oil, potassium phosphate salts, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethyl cellulose, sodium phosphate salts, sodium lauryl sulfate, sodium sorbitol, soybean oil, stearic acids, stearyl fumarate, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof.

[0046] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for parenteral administration (such as intravenous injection or infusion, subcutaneous or intramuscular injection) . The parenteral formulations can be, for example, an aqueous solution, a suspension, or an emulsion. Excipients for the preparation of parenteral formulations are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, 1, 3-butanediol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dextrose, germ oil, groundnut oil, liposomes, oleic acid, olive oil, peanut oil, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, soybean oil, U.S.P. or isotonic sodium chloride solution, water and mixtures thereof.

[0047] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for inhalation. The inhalable formulations can be, for example, formulated as a nasal spray, dry powder, or an aerosol administrable through a metered-dose inhaler. Excipients for preparing formulations for inhalation are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, and mixtures of these substances. Sprays can additionally contain propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.

[0048] The pharmaceutical composition can include various amounts of the compounds of the present disclosure, depending on various factors such as the intended use and potency and selectivity of the compounds. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient. As used herein, a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure is an amount effective to treat a disease or disorder as described herein, such as a cancer described herein, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency (e.g., for inhibiting WRN) , its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.

[0049] For veterinary use, a compound of the present disclosure can be administered as a suitably acceptable formulation in accordance with normal veterinary practice. The veterinarian can readily determine the dosing regimen and route of administration that is most appropriate for a particular animal.

[0050] In some embodiments, all the necessary components for the treatment of WRN associated diseases or disorders using a compound of the present disclosure either alone or in combination with another agent or intervention traditionally used for the treatment of such disease can be packaged into a kit. Specifically, in some embodiments, the present invention provides a kit for use in the therapeutic intervention of the disease comprising a packaged set of medicaments that include the compound disclosed herein as well as buffers and other components for preparing deliverable forms of said medicaments, and / or devices for delivering such medicaments, and / or any agents that are used in combination therapy with the compound of the present disclosure, and / or instructions for the treatment of the disease packaged with the medicaments. The instructions may be fixed in any tangible medium, such as printed paper, or a computer readable magnetic or optical medium, or instructions to reference a remote computer data source such as a world wide web page accessible via the internet. Method of Treatment

[0051] Compounds of the present disclosure are useful as therapeutic active substances for the treatment and / or prophylaxis of diseases or disorders that are associated with MSI-H or dMMR. Such diseases or disorders include proliferative diseases (e.g., cancer) .

[0052] In some embodiments, the present disclosure provides a method of inhibiting WRN, in a cell comprising contacting a cell with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . As used herein, the term "cell" is meant to refer to a cell that is in vitro, ex vivo or in vivo. In some embodiments, an ex vivo cell can be part of a tissue sample excised from an organism such as a mammal. In some embodiments, an in vitro cell can be a cell in a cell culture. In some embodiments, an in vivo cell is a cell living in an organism such as a mammal. As used herein, the term "contacting" refers to the bringing together of indicated moieties in an in vitro system or an in vivo system. For example, "contacting" the WRN with a compound of the present disclosure includes the administration of a compound of the present disclosure to a subject, such as a human, having WRN helicase, as well as, for example, introducing a compound of the present disclosure into a sample containing a cellular or purified preparation containing WRN helicase. The term "WRN inhibitor" such as a WRN inhibitor refers to an agent capable of inhibiting WRN.

[0053] In some embodiments, the present disclosure provides a method of modulating activity of WRN, the method comprising contacting the WRN helicase with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) to modulate activity of WRN.

[0054] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) ) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the disease or disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal, gastric, prostate, endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney and ovarian cancer. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal, gastric and endometrial cancer. Additional diseases or disorders associated with MSI-H or dMMR are described herein and also include those described in WO 2022 / 249060.

[0055] In some embodiments, the cancer is selected from acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , adrenocortical carcinoma, aids-related cancers, aids-related lymphoma, anal cancer, astrocytoma, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, brain tumors, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt lymphoma, carcinoid tumor, cancer of unknown primary, cardiac (heart) tumors, atypical teratoid / rhabdoid tumor, primary CNS lymphoma, cervical cancer, cholangiocarcinoma, chordoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous t-cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, ductal carcinoma in situ (DCIS) , embryonal tumors, medulloblastoma, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesioneuroblastoma, Ewing sarcoma, extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell  tumor, fallopian tube cancer, gallbladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST) , germ cell tumors, gestational trophoblastic disease, hairy cell leukemia, head and neck cancer, hepatocellular cancer, Langerhans cell histiocytosis, Hodgkin lymphoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, Kaposi sarcoma, kidney cancer, laryngeal cancer, leukemia, liver cancer, lung cancer, lymphoma, male breast cancer, intraocular melanoma, Merkel cell carcinoma, malignant mesothelioma, metastatic cancer, metastatic squamous neck cancer, midline tract carcinoma with nut gene changes, mouth cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma / plasma cell neoplasms, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic neoplasms, myeloproliferative neoplasms, chronic myeloproliferative neoplasm, nasal cavity and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin lymphoma, non-small cell lung cancer, oral cancer, lip and oral cavity cancer, oropharyngeal cancer, malignant fibrous histiocytoma of bone, ovarian cancer, pancreatic cancer, pancreatic neuroendocrine tumors (islet cell tumors) , papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pheochromocytoma, pituitary tumor, plasma cell neoplasm, multiple myeloma, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, primary peritoneal cancer, prostate cancer, rectal cancer, recurrent cancer, renal cell (kidney) cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, childhood vascular tumors, skin cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma of the skin, testicular cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, thymoma, thymic carcinoma, thyroid cancer, tracheobronchial tumors, transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vascular tumors, vulvar cancer, and Wilms tumor.

[0056] In some embodiments, the cancer is endometrial cancer, breast cancer, oesophageal squamous-cell cancer, cervical squamous-cell carcinoma, cervical adenocarcinoma, colorectal adenocarcinoma, bladder urothelial carcinoma, glioblastoma, ovarian cancer, non-small-cell lung cancer, esophagogastric cancer, nerve-sheath tumor, head and neck squamous-cell carcinoma, melanoma, esophagogastric adenocarcinoma, soft-tissue sarcoma, prostate cancer, fibrolamellar carcinoma, hepatocellular carcinoma, diffuse glioma, colorectal cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, B-cell lymphoma, mesothelioma, adrenocortical carcinoma, renal non-clear-cell carcinoma, renal clear-cell carcinoma, germ-cell carcinoma, thymic tumor, pheochromocytoma, miscellaneous neuroepithelial tumor, thyroid cancer, leukemia, or encapsulated glioma.

[0057] In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the methods herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the WRN ATPase assay.

[0058] Compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, compounds of the present disclosure can also be co-administered with an additional pharmaceutically active compound, either concurrently or sequentially in any order, to a subject in need thereof. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with one or more additional therapies such as chemotherapeutics or other anti-cancer agents.

[0059] Combination therapy also can include the administration of the therapeutic agents as described above in further combination with other biologically active ingredients and / or non-drug therapies (e.g., surgery or radiation treatment. )

[0060] The administering herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally or parenterally. In some embodiments, the administering is orally.

[0061] Dosing regimen including doses can vary and can be adjusted, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered. Definitions

[0062] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof.

[0063] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety herein can be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0064] Suitable atoms or groups for the variables herein are independently selected. The definitions of the variables can be combined. Using Formula I as an example, any of the definitions of one of wherein R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, and in Formula I or a subformula thereof can be combined with any of the definitions of the others of R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, and in Formula I or the applicable subformula. Such combination is contemplated and within the scope of the present invention.

[0065] Non-limiting useful groups for the variables in compounds of Formula I, or any subformula thereof, as applicable, include any of the respective groups, individually or in any combination, as shown in the Examples or in the specific compounds described in Table A herein. In addition, it is to be understood that the definition of a variable in Formula I can have the same definition for the variable defined in an applicable subformula of Formula I. Similarly, unless otherwise specified or contrary from context, the definition of an applicable subformula of Formula I can have the same definition for the variable defined in connection with Formula I or another subformula of Formula I.

[0066] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. The disclosure is not intended to be limited in any manner by the exemplary listing of substituents described herein.

[0067] Compounds of the present disclosure can comprise one or more asymmetric centers and / or axial chirality, and thus can exist in various isomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer, atropisomer, or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) or supercritical fluid chromatography (SFC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962) ; and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . The disclosure additionally encompasses compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as mixtures of various isomers including racemic mixtures. When a stereochemistry is specifically drawn, it should be understood that with respect to that particular chiral center or axial chirality, the compound exists predominantly as the as-drawn stereoisomer, such as with less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, by weight, by HPLC or SFC area, or both, or with a non-detectable amount of the other stereoisomer (s) , for example, having an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50%, such as 60%ee or more, 80%ee or more, preferably, 90%ee or more, more preferably, 95%ee or more, further preferably, 98%ee or more, or 99%ee or more. The presence and / or amounts of stereoisomers can be determined by those skilled in the art in view of the present disclosure, including through the use of chiral HPLC or SFC.

[0068] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub–range within the range. For example, “C1–6” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, and C5–6.

[0069] As used herein, the term “compound (s) of the present disclosure” or “compound (s) of the present invention” refers to any of the compounds described herein according to Formula I (e.g., Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5) , any of compounds shown in Table A and in the Examples section, isotopically labeled compound (s) thereof (such as a deuterated analog wherein one or more of the hydrogen atoms is substituted with a deuterium atom (s) with an abundance above its natural abundance) , possible stereoisomers thereof (including diastereoisomers, enantiomers, and racemic mixtures) , geometric isomers thereof, atropisomers thereof, tautomers thereof, conformational isomers thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof (e.g., acid addition salt such as HCl salt or base addition salt such as Na salt) . Hydrates and solvates of the compounds of the present disclosure are considered compositions of the present disclosure, wherein the compound (s) is in association with water or solvent, respectively.

[0070] Compounds of the present disclosure can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. Compounds that contain other isotopes of these and / or other atoms are within the scope of this invention.

[0071] As used herein, the term "alkyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic saturated hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl which can include one to twelve carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or the number of carbon atoms designated (i.e., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, a C3 alkyl such as propyl or isopropyl, etc. ) . In one embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-4 alkyl group. For example, a C1-4 alkyl group as used herein refers to a group selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl) , isopropyl, butyl (n-butyl) , sec-butyl, tert-butyl, and iso-butyl. An optionally substituted C1-4 alkyl group refers to the C1-4 alkyl group as defined, optionally substituted with one or more permissible substituents as described herein. As used herein, the term "alkylene" as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from an alkyl group, i.e., by removing any hydrogen from the alkyl group. For example, non-limiting straight chain alkylene (alternatively referred to as linear alkylene, i.e., (CH2) n) groups include -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, and the like. In some embodiments, the alkylene herein is a linear alkylene.

[0072] As used herein, the term "heteroalkyl, " by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched-chain alkyl group, e.g., having from 2 to 14 carbons, such as 2 to 10 carbons in the chain, one or more of the carbons has been replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N, and wherein the nitrogen, phosphine, and sulfur atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. The heteroatom (s) S, O, P and N may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which the alkyl group is attached to the remainder of the molecule. When the heteroalkyl is said to be substituted, the substituent (s) can replace one or more hydrogen atoms attached to the carbon atom (s) and / or the heteroatom (s) of the heteroalkyl. In some embodiments, the heteroalkyl is a C1-4 heteroalkyl, which refers to the heteroalkyl defined herein having 1-4 carbon atoms. Examples of C1-4 heteroalkyl include, but are not limited to, C4 heteroalkyl such as -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, C3 heteroalkyl such as -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, C2 heteroalkyl such as -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-NH (CH3) , -O-CH2-CH3 and C1 heteroalkyl such as, -CH2-OH, -CH2-NH2, -O-CH3. Preferably, the C1-4 heteroalkyl (or C1-4 heteroalkylene) herein contains 1 or 2 heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygens, two nitrogens, or one oxygen and one nitrogen. Similarly, the term "heteroalkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-and –O-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. Where "heteroalkyl" is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R” are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term "heteroalkyl" should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like.

[0073] As used herein, the term "alkenyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl group as defined above containing one, two or three carbon-to-carbon double bonds. In one embodiment, the alkenyl group is a C2-6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-4 alkenyl group. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl.

[0074] As used herein, the term "alkynyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl group as defined above containing one to three carbon-to-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl has one carbon-carbon triple bond. In one embodiment, the alkynyl group is a C2-6 alkynyl group. In another embodiment, the alkynyl group is a C2-4 alkynyl group. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.

[0075] As used herein, the term "alkoxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is an alkyl.

[0076] As used herein, the term "haloalkyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms. In preferred embodiments, the haloalkyl is an alkyl group substituted with one, two, or three fluorine atoms. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-10 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-6 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-4 haloalkyl group. In some preferred embodiments, a C1-4 haloalkyl group herein is a C1-4 alkyl substituted with 1-3 F.

[0077] “Carbocyclyl” or “carbocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a non–aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3–14 carbocyclyl” ) and zero heteroatoms in the non–aromatic ring system. The carbocyclyl group can be either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or contain a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) and can be saturated or can be partially unsaturated. In a bicyclic carbocyclyl, one of the rings can be an aryl ring, provided that the bicyclic carbocyclic as a whole is non-aromatic. Non-limiting exemplary carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.

[0078] In some embodiments, “carbocyclyl” is a saturated carbocyclyl group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3–14 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3–10 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ( “C3–8 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 6 ring carbon atoms ( “C5–6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 10 ring carbon atoms ( “C5–10 cycloalkyl” ) .

[0079] “Heterocyclyl” or “heterocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 3–to 14–membered non–aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon ( “3–14 membered heterocyclyl” ) . In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) , and can be saturated or can be partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. In a bicyclic heterocyclyl, one of the rings can be a carbocyclic ring, an aryl ring, or a heteroaryl ring, provided that the bicyclic heterocyclyl as a whole is non-aromatic.

[0080] Exemplary 3–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiiranyl. Exemplary 4–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl–2, 5–dione. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0081] “Aryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 pi electrons shared in a cyclic array) having 6–14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( “C6–14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1–naphthyl and 2–naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has fourteen ring carbon atoms ( “C14 aryl” ; e.g., anthracyl) .

[0082] “Aralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more aryl groups, preferably, substituted with one aryl group. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, etc. When an aralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the aryl portion of the aralkyl can be optionally substituted.

[0083] “Heteroaryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 5–14 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ( “5–14 membered heteroaryl” ) . In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. Bicyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2–indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5–indolyl) .

[0084] Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.

[0085] “Heteroaralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more heteroaryl groups, preferably, substituted with one heteroaryl group. When a heteroaralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the heteroaryl portion of the heteroaralkyl can be optionally substituted.

[0086] As commonly understood by those skilled in the art, alkylene, alkenylene, alkynylene, carbocyclylene, heterocyclylene, arylene, and heteroarylene refer to the corresponding divalent radicals of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, respectively.

[0087] An “optionally substituted” group, such as an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl groups, refers to the respective group that is unsubstituted or substituted. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent can be the same or different at each position. Typically, when substituted, the optionally substituted groups herein can be substituted with 1-5 substituents. Substituents can be a carbon atom substituent, a nitrogen atom substituent, an oxygen atom substituent or a sulfur atom substituent, as applicable.

[0088] Unless expressly stated to the contrary, combinations of substituents and / or variables are allowable only if such combinations are chemically allowed and result in a stable compound. A “stable” compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can be caused to remain essentially unchanged for a period of time sufficient to allow use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic administration to a subject) .

[0089] In some embodiments, the “optionally substituted” non-aromatic group herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, I, -NH2 and -CN, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl (e.g., CF3) , C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, I, -NH2 and -CN. In some embodiments, the “optionally substituted” aromatic group (including aryl and heteroaryl groups) herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, -CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, I and -NH2, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, -NH2 and -CN.

[0090] Unless otherwise specified or contrary from context, when a broader group ( “genus group” ) herein is defined as being optionally substituted without a specific list of substituents, but a species or a subgenus of the genus group ( “species group” ) herein is defined to be optionally substituted with one or more substituents selected from a defined list, whether the species group is defined by word or by specific chemical structure, and the genus group and the species group are both referring to the same variable or a substituent for the same variable, then it should be understood that the genus group herein can be optionally substituted with one or more substituents selected from the defined list as defined for the species group, and vice versa. For example, if R1 is specified as an optionally substituted heteroaryl. In a further embodiment, R1 is specified as a pyridyl optionally substituted with one or more substituents selected from F, OH, and C1-4 alkyl, then it should be understood that in some embodiments, R1 can be a heteroaryl optionally substituted with one or more substituents selected from F, OH, and C1-4 alkyl. In another further embodiment, R1 is specified as a 4-methyl pyridyl, and it should be understood that in some embodiments, R1 can be a heteroaryl substituted with methyl.

[0091] Unless otherwise specified or contrary from context, in some embodiments, an optionally substituted group herein can be unsubstituted.

[0092] Unless otherwise specified or contrary from context, in some embodiments, an optionally substituted group herein can be unsubstituted or substituted with one or more substituents each independently F, OH, CN, NH2, COOH, CONH2, a C1-4 alkyl, C1-4 heteroalkyl, or a 3-5 membered ring, wherein the C1-4 alkyl or C1-4 heteroalkyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents independently selected from oxo, F, OH, OMe, cyclopropyl, and cyclobutyl, wherein the 3-5 membered ring is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents independently selected from F, OH, C1-4 alkyl, and C1-4 heteroalkyl. In some embodiments, a 3-5 membered ring herein can be (i) a C3-5 cycloalkyl ring, preferably cyclopropyl or cyclobutyl; (ii) a 4-5 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms each independently selected from O, S, and N, wherein the sulfur atom, if present, is optionally in the form of SO2, preferably, a 4-5 membered heterocyclic ring having one ring heteroatom, e.g., oxetane, azetidine, etc.; or (iii) a 5-membered heteroaryl ring having 1-4 ring heteroatoms each independently selected from O, S, and N.

[0093] Exemplary carbon atom substituents include, but are not limited to, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORaa, –ON (Rbb) 2, –N (Rbb) 2, –N (Rbb) 3+X–, –N (ORcc) Rbb, –SH, –SRaa, –SSRcc, –C (=O) Raa, –CO2H, –CHO, –C (ORcc) 2, –CO2Raa, –OC (=O) Raa, –OCO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –OC (=O) N (Rbb) 2, –NRbbC (=O) Raa, –NRbbCO2Raa, –NRbbC (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –OC (=NRbb) Raa, –OC (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –OC (=NRbb) N (Rbb) 2, –NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –NRbbSO2Raa, –SO2N (Rbb) 2, –SO2Raa, –SO2ORaa, –OSO2Raa, –S (=O) Raa, –OS (=O) Raa, –Si (Raa) 3, –OSi (Raa) 3–C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, –C (=S) SRaa, –SC (=S) SRaa, –SC (=O) SRaa, –OC (=O) SRaa, –SC (=O) ORaa, –SC (=O) Raa, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –OP (=O) (Raa) 2, –OP (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, –OP (=O) (N (Rbb) 2) 2, -NRbbP (=O) (Raa) 2, –NRbbP (=O) (ORcc) 2, –NRbbP (=O) (N (Rbb) 2) 2, –P (Rcc) 2, -P (ORcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 3+X-, -P (Rcc) 4, -P (ORcc) 4, –OP (Rcc) 2, –OP (Rcc) 3+X-, -OP (ORcc) 2, -OP (ORcc) 3+X-, -OP (Rcc) 4, -OP (ORcc) 4, –B (Raa) 2, –B (ORcc) 2, –BRaa (ORcc) , C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion; or two geminal hydrogens on a carbon atom are replaced with the group =O, =S, =NN (Rbb) 2,=NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb, or =NORcc; each instance of Raa is, independently, selected from C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10  alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Raa groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; each instance of Rbb is, independently, selected from hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN,  –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rbb groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion; each instance of Rcc is, independently, selected from hydrogen, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl,  C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; each instance of Rdd is, independently, selected from halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, – SO3H, –OH, –ORee, –ON (Rff) 2, –N (Rff) 2, –N (Rff) 3+X–, –N (ORee) Rff, –SH, –SRee, –SSRee, –C (=O) Ree, –CO2H, –CO2Ree, –OC (=O) Ree, –OCO2Ree, –C (=O) N (Rff) 2, –OC (=O) N (Rff) 2, –NRffC (=O) Ree, –NRffCO2Ree, –NRffC (=O) N (Rff) 2, –C (=NRff) ORee, –OC (=NRff) Ree, –OC (=NRff) ORee, –C (=NRff) N (Rff) 2, –OC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffSO2Ree, –SO2N (Rff) 2, –SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S (=O) Ree, –Si (Ree) 3, –OSi (Ree) 3, –C (=S) N (Rff) 2, –C (=O) SRee, –C (=S) SRee, –SC (=S) SRee, –P (=O) (ORee) 2, –P (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (ORee) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl, 5–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be joined to form =O or =S; wherein X-is a counterion; each instance of Ree is, independently, selected from C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl,  C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, and 3–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; each instance of Rff is, independently, selected from hydrogen, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6  alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl and 5–10 membered heteroaryl, or two Rff groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; and each instance of Rgg is, independently, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, – OC1–6 alkyl, –ON (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 3+X–, –NH (C1–6 alkyl) 2+X–, –NH2(C1–6 alkyl) +X–, –NH3+X–, –N (OC1–6 alkyl) (C1–6 alkyl) , –N (OH) (C1–6 alkyl) , –NH (OH) , –SH, –SC1–6 alkyl, –SS (C1–6 alkyl) , –C (=O) (C1–6 alkyl) , –CO2H, –CO2 (C1–6 alkyl) , –OC (=O) (C1–6 alkyl) , –OCO2 (C1–6 alkyl) , –C (=O) NH2, –C (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) (C1–6 alkyl) , –N (C1–6 alkyl) C (=O) (C1–6 alkyl) , –NHCO2 (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) NH2, –C (=NH) O (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) OC1–6 alkyl, –C (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –C (=NH) NH (C1–6 alkyl) , –C (=NH) NH2, –OC (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (NH) NH (C1–6 alkyl) , –OC (NH) NH2, –NHC (NH) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=NH) NH2, –NHSO2 (C1–6 alkyl) , –SO2N (C1–6 alkyl) 2, –SO2NH (C1–6 alkyl) , –SO2NH2, –SO2C1–6 alkyl, –SO2OC1–6 alkyl, –OSO2C1–6 alkyl, –SOC1–6 alkyl, –Si (C1–6 alkyl) 3, –OSi (C1–6 alkyl) 3 –C (=S) N (C1–6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1–6 alkyl) , C (=S) NH2, –C (=O) S (C1–6 alkyl) , –C (=S) SC1–6 alkyl, –SC (=S) SC1–6 alkyl, –P (=O) (OC1–6 alkyl) 2, –P (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (OC1–6 alkyl) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, 5–10 membered heteroaryl; or two geminal Rgg substituents can be joined to form =O or =S; wherein X–is a counterion.

[0094] A “counterion” or “anionic counterion” is a negatively charged group associated with a positively charged group in order to maintain electronic neutrality. An anionic counterion may be monovalent (i.e., including one formal negative charge) . An anionic counterion may also be multivalent (i.e., including more than one formal negative charge) , such as divalent or trivalent. Exemplary counterions include halide ions (e.g., F–, Cl–, Br–, I–) , NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, sulfonate ions (e.g., methansulfonate, trifluoromethanesulfonate, p–toluenesulfonate, benzenesulfonate, 10–camphor sulfonate, naphthalene–2–sulfonate, naphthalene–1–sulfonic acid–5–sulfonate, ethan–1–sulfonic acid–2–sulfonate, and the like) , carboxylate ions (e.g., acetate, propanoate, benzoate, glycerate, lactate, tartrate, glycolate, gluconate, and the like) , BF4–, PF4–, PF6–, AsF6–, SbF6–, B [3, 5- (CF3) 2C6H3] 4] –, BPh4–, Al (OC (CF3) 3) 4–, and a carborane anion (e.g., CB11H12–or (HCB11Me5Br6) –) . Exemplary counterions which may be multivalent include CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, carboxylate anions (e.g., tartrate, citrate, fumarate, maleate, malate, malonate, gluconate, succinate, glutarate, adipate, pimelate, suberate, azelate, sebacate, salicylate, phthalates, aspartate, glutamate, and the like) , and carboranes.

[0095] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, –F) , chlorine (chloro, –Cl) , bromine (bromo, –Br) , or iodine (iodo, –I) . Preferred halogen as a substituent herein is F or Cl, more preferably, F.

[0096] “Acyl” refers to a moiety selected from the group consisting of –C (=O) Raa, –CHO, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, or –C (=S) SRaa, wherein Raa and Rbb are as defined herein.

[0097] Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. Exemplary nitrogen atom substituents include, but are not limited to, hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are as defined above.

[0098] In certain embodiments, the substituent present on a nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group) . Nitrogen protecting groups include, but are not limited to, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, C1–10 alkyl, ar-C1-10 alkyl, heteroar-C1-10 alkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl groups, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aralkyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as defined herein. Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated by reference herein.

[0099] Exemplary oxygen atom substituents include, but are not limited to, –Raa, –C (=O) SRaa, –C (=O) Raa, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –S (=O) Raa, –SO2Raa, –Si (Raa) 3, –P (Rcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 2, -P (ORcc) 3+X-, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (ORcc) 2, and –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, wherein X-, Raa, Rbb, and Rcc are as defined herein. In certain embodiments, the oxygen atom substituent present on an oxygen atom is an oxygen protecting group (also referred to as a hydroxyl protecting group) . Oxygen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley &Sons, 1999, incorporated herein by reference. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to, alkyl ethers or substituted alkyl ethers such as methyl, allyl, benzyl, substituted benzyls such as 4-methoxybenzyl, methoxylmethyl (MOM) , benzyloxymethyl (BOM) , 2–methoxyethoxymethyl (MEM) , etc., silyl ethers such as trymethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , t-butyldimethylsilyl (TBDMS) , etc., acetals or ketals, such as tetrahydropyranyl (THP) , esters such as formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, etc., carbonates, sulfonates such as methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) , etc.

[0100] The term “leaving group” is given its ordinary meaning in the art of synthetic organic chemistry, for example, it can refer to an atom or a group capable of being displaced by a nucleophile. See, for example, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) . Examples of suitable leaving groups include, but are not limited to, halogen (such as F, Cl, Br, or I (iodine) ) , alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, alkanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, alkyl-carbonyloxy (e.g., acetoxy) , arylcarbonyloxy, aryloxy, methoxy, N, O-dimethylhydroxylamino, pixyl, and haloformates.

[0101] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art.

[0102] The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Tautomerizations (i.e., the reaction providing a tautomeric pair) may catalyzed by acid or base. Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (adifferent enamine) tautomerizations.

[0103] The term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.

[0104] As used herein, the terms "treat" , "treating" , "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.

[0105] As used herein, the phrase “administration” of a compound, “administering” a compound, or other variants thereof means providing the compound or a prodrug of the compound to the individual in need of treatment. Examples

[0106] The various starting materials, intermediates, and compounds of the preferred embodiments can be isolated and purified where appropriate using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation, and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrum, nuclear magnetic resonance, and various other spectroscopic analyses. Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra.

[0107] Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra. Some of the Examples discussed herein can be prepared by separating the corresponding racemic mixtures. As would be understood by a person of ordinary skill in the art, the compounds described in the Examples section immediately prior to the chiral separation step, e.g., by supercritical fluid chromatography (SFC) , exist in racemic and / or stereoisomeric mixture forms. It should be understood that the enantiomeric excesses ( "ee" ) and / or diastereomeric excesses ( “de” ) reported for these examples are only representative from the exemplified procedures herein and not limiting; those of ordinary skill in the art would understand that such enantiomers and / or diastereomers with a different ee and / or de, such as a higher ee and / or de, can be obtained in view of the present disclosure. Typically, a "de" value is reported herein when a pair of diastereomers, having only one of the chiral centers being different, are separated from a corresponding diastereomeric mixture. In such cases, the "de" value indicates the degree of enrichment of one of the diastereomers.

[0108] The abbreviations used in the Examples section should be understood as having their ordinary meanings in the art unless specifically indicated otherwise or obviously contrary from context. The following shows certain abbreviations used in the Examples section herein. Example 1. Synthesis of Compound 1

[0109] Step 1: To a solution of (2S) -2-cyclopropyl-2- ( { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} amino) acetic acid (1.00 g, 4.65 mmol) in DCM (10 mL) was added CDI (1.13 g, 6.97 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 0.5 hr. Then DIEA (1.15 mL, 6.97 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (679.7 mg, 6.97 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified through flash chromatography (eluted with EtOAc in PE from 0 to 80%) to give 1-1 (1 g) .

[0110] Step 2: To a solution of 1-1 (15 g, 58.06 mmol) in THF (150 mL) was added DIBAL-H (116.13 mL, 116.13 mmol, 1M in THF) at -78 ℃, and the mixture was stirred at -78℃ for 1 hr. The reaction was quenched with HCl (2 M) to adjust pH=5 and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted with 22%EtOAc in PE) to give 1-2 (8 g) .

[0111] Step 3: To a solution of diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (200 mg, 0.87 mmol) in THF (5 mL) was added LiHMDS (1.1 mL, 1.1 mmol) at -78℃ under N2, and the mixture was stirred at -78℃ for 0.5 hr. Selectfluor (462 mg, 1.30 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at -78℃ for 5 mins. DMF (1.6 mL) was added and the mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hrs. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified through silica gel column chromatography (eluted with 60%EtOAc in PE) to give 1-3 (110 mg) .

[0112] Step 4: To a solution of 1-3 (100 mg, 0.40 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (33 mg, 0.81 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 5 mins. Then 1-2 (80 mg, 0.40 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 20 mins. The reaction was quenched with saturated NH4Cl solution, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified through silica gel column chromatography (eluted by 50%EtOAc in PE) to give 1-4 (30 mg) .

[0113] Step 5: To a solution of 1-4 (30 mg, 0.10 mmol) in MeCN (5 mL) was added p-toluenesulfonic acid (21.1 mg, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 18 hrs. The reaction was concentrated in vacuo to give 1-5 as p-toluenesulfonic acid salt (crude) , which was used directly for next step.

[0114] Step 6: To a mixture of ethyl 4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carboxylate (25 g, 107.44 mmol) and phenol (11.80 mL, 134.31 mmol) in DMF (250 mL) was added K2CO3 (22.3 g, 161.17 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 20 ℃ for 3 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water and the solid collected by filtration was dried to give 1-6 (25 g) .

[0115] Step 7: To a solution of 1-6 (2.5 g, 8.61 mmol) in DCM (50 mL) was added SO2Cl2 (2.09 mL, 25.83 mmol) at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 30 mins. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate and extracted with DCM. Then the combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 1-7 (2 g, crude) , which was used directly for the next step.

[0116] Step 8: To a solution of 1-7 (3.0 g, 10.77 mmol) and 2- (1-cyclopropylvinyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (2.30 g, 11.84 mmol) in dioxane (90 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (0.8 g, 1.08 mmol) , K2CO3 (3.0 g, 21.53 mmol) and water (4.50 mL) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 80 ℃ for 6 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified through column chromatography (eluted with 15%EtOAc in PE) to give 1-8 (1 g) .

[0117] Step 9: To a solution of 1-8 (1.0 g, 3.22 mmol) in dioxane (15 mL) and water (7 mL) were added K2OsO4·2H2O (59.4 mg, 0.16 mmol) and NaIO4 (1.72 g, 8.06 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted with 22%EtOAc in PE) to give 1-9 (1 g) .

[0118] Step 10: A mixture of 1-9 (1.0 g, 3.20 mmol) and BAST (10 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The reaction was quenched with saturated Na2CO3 solution to adjust pH=7 and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted with 15%EtOAc in PE) to give 1-10 (0.9 g) .

[0119] Step 11: To a solution of 1-10 (600 mg, 1.80 mmol) in H2O (3 mL) and THF (12 mL) were added LiOH·H2O (225.9 mg, 5.38 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. The mixture was acidified to pH～5 with 1M HCl and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 1-11 (520 mg, crude) , which was used directly for the next step.

[0120] Step 12: To a solution of 1-11 (30 mg, 0.10 mmol) in DMF (4 mL) were added HATU (74.5 mg, 0.20 mmol) , DIEA (64 mg, 0.49 mmol) and 1-5 (36 mg, 0.10 mmol) , and the reaction was stirred at room temperature for 20 mins. The reaction was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by pre-HPLC (eluted by MeCN in water (0.05%FA) from 30 %to 70%) to give 1 (10.5 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 482.6.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.46 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 6.8Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 8.0Hz, 2H) , 7.37 (t, J = 7.2Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 6.21 (dd, J = 32.0, 8.4Hz, 1H) , 4.45-4.38 (m, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 1.54-1.49 (m, 1H) , 1.20-1.12 (m, 1H) , 0.72-0.64 (m, 4H) , 0.56-0.45 (m, 4H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -106.39 (2F) , -125.23 (1F) . Example 2. Synthesis of Compound 3

[0121] Step 1: To an ice-cold solution of diethyl ( (methylsulfonyl) methyl) phosphonate (1000 mg, 4.34 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (191.1 mg, 4.78 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 20 mins, then NCS (580.0 mg, 4.34 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hrs. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluted with 0-30%of EtOAc in PE) to give 3-1 (1 g) .

[0122] Step 2: To a solution of 3-1 (900 mg, 3.40 mmol) , 1-2 (677.6 mg, 3.40 mmol) and LiCl (144.2 mg, 3.40 mmol) in MeCN (10 mL) was added DBU (776.6 mg, 5.10 mmol) dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 mins. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluted with 0-30%of EtOAc in PE) to give 3-2 (600 mg) .

[0123] Step 3: To a solution of 3-2 (200 mg, 0.65 mmol) in MeCN (2 mL) was added 4-methylbenzenesulfonic acid (166.7 mg, 0.97 mmol) at room temperature. The resulting mixture was heated to stirred at 50 ℃ for 18 hrs. The solvent was removed to give 3-3 (300 mg, crude) , which was used directly without further purification.

[0124] Step 4: A mixture of 1-7 (5.00 g, 17.94 mmol) , potassium trifluoro (prop-1-en-2-yl) borate (5.31 g, 35.88 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (1.17 g, 1.79 mmol) and K2CO3 (6.20 g, 44.85 mmol) in dioxane (50 mL) and water (10 mL) were degassed and purged 3 times with N2. The reaction was stirred at 90 ℃ for 4 hrs under N2. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 0-20 %EtOAc in PE) to give 3-4 (4.4 g) .

[0125] Step 5: A mixture of 3-4 (4.30 g, 15.12 mmol) and K2OsO4·2H2O (557 mg, 1.51 mmol) in dioxane (40 mL) were stirred at 25 ℃ for 5 mins under N2. Then sodium periodate (8.09 g, 37.81 mmol) in water (20 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (eluted with 0-60 %EtOAc in PE) to give 3-5 (1.75 g) .

[0126] Step 6: To 3-5 (3.00 g, 10.48 mmol) was added BAST (30 mL, 162.72 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 50 ℃ for 8 hrs. The reaction was quenched with saturated NaHCO3 aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 0-20 %EtOAc in PE) to give 3-6 (3.05 g) .

[0127] Step 7: To a solution of 3-6 (2.85 g, 9.25 mmol) in H2O (5 mL) and THF (20 mL) were added LiOH·H2O (1.16 g, 27.74 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 8 hrs. The reaction mixture was acidified to pH～5 with HCl (1M) . The mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified through C18 column (eluted with MeCN in water from 0%to 10%) to afford 3-7 (1.3 g) .

[0128] Step 8: To a solution of 3-3 (300 mg, 0.72 mmol) , 3-7 (150.35 mg, 0.54 mmol) and HATU (544.0 mg, 1.43 mmol) in DMF (5 mL) was added TEA (0.60 mL, 4.29 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 hr. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with saturated NH4Cl solution and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (5-95%of MeCN in water) to give 3 (104 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 472.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.02 (s, 1H) , 8.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.33 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 3H) , 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 1.86 (t, J = 19.2 Hz, 3H) , 1.38-1.14 (m, 1H) , 0.60-0.35 (m, 4H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -92.04 (2F) . Example 3. Synthesis of Compound 7

[0129] Step 1: To a solution of 4-methoxypyridine (5.0 g, 45.82 mmol) in THF (250 mL) was added dropwise CbzCl (7.8 g, 45.82 mmol) at -78℃ and the reaction mixture was stirred for 30 mins. Then bromophenylmagnesium (27.49 mL, 54.98 mmol) was added slowly at -78 ℃. The mixture was stirred for 30 mins, then warmed to room temperature and stirred for 30 mins. The reaction was quenched with aqueous NH4Cl and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 7-1 (7.04 g, crude) .

[0130] Step 2: To a solution of 7-1 (6 g, 19.52 mmol) in AcOH (50 mL) was slowly added Zn (25.5 g, 390.43 mmol) . The reaction mixture was heated at 90 ℃ for 2 hrs. Then the reaction was quenched with H2O and extracted with EtOAc (200 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 7-2 (6 g, crude) .

[0131] Step 3: To a solution of ethyltriphenylphosphanium bromide (14.88 g, 40.08 mmol) in THF (120 mL) was added potassium tert-butoxide (40.08 mL, 40.08 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred for 1 hr. Then a solution of 7-2 (6.2 g, 20.04 mmol) in THF (30 mL) was added slowly. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. This mixture was concentrated and purified by flash chromatography (PE / EtOAc = 100 / 0 to 30 / 70) to give 7-3 (5.7 g) .

[0132] Step 4: To a solution of 7-3 (700 mg, 2.18 mmol) in MeOH (15 mL) were added Pd / C (231.8 mg, wt 10%) and Pd (OH) 2 / C (305.8 mg, wt 10%) . The mixture was stirred at 30℃ for 16 hrs. This mixture was filtered, concentrated and purified by flash chromatography (PE / EtOAc = 100 / 0 to 30 / 70) to give 7-4 (350 mg) .

[0133] Step 5: To a solution of triphosgene (101.1 mg, 0.34 mmol) in DCM (3 mL) were added DIEA (0.26 mL, 1.585 mmol) and 1-5 (132.49 mg, 0.79 mmol) at 0 ℃ under N2 and the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. A solution of 7-4 (150 mg, 0.79 mmol) in DCM (3 mL) and DIEA (0.26 mL, 1.59 mmol) was added at 0℃ and stirred for 0.5 hr. The reaction was quenched with MeOH and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (PE / EA=100 / 0 to 30 / 70) to give 7 (60 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 383.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 7.34-7.25 (m, 2H) , 7.23-7.14 (m, 3H) , 6.61-6.42 (m, 1H) , 6.24-5.95 (m, 1H) , 4.96-4.81 (m, 1H) , 4.68-4.52 (m, 1H) , 3.83-3.66 (m, 1H) , 3.22-3.13 (m, 4H) , 2.12-1.97 (m, 1H) , 1.92-1.78 (m, 1H) , 1.59-1.41 (m, 2H) , 1.22-1.09 (m, 6H) , 0.84-0.75 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -128.59 (1F) . Example 4. Synthesis of Compounds 9 &10

[0134] Step 1: To a solution of (3, 3-difluorocyclobutyl) methanol (5.0 g, 40.95 mmol) in DCM (100 mL) was added Dess-Martin periodinane (21 g, 49.14 mmol) at 25 ℃ and the mixture was stirred for 14 hrs. The mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM. Then the combined organic phase was washed with saturated Na2S2O3 solution, saturated NaHCO3 solution and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give 9-1 (4.60 g, crude) .

[0135] Step 2: To a mixture of 9-1 (8.47 g, 70.545 mmol) and 2-methylpropane-2-sulfinamide (5.7 g, 47.03 mmol) in DCM (100 mL) was added cupric sulfate (18.8 g, 117.57 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 72 hrs. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc. The combined organic phase was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 0-15%EtOAc in PE) to give 9-2 (4.46 g) .

[0136] Step 3: To a solution of 9-2 (4.46 g, 19.98 mmol) in DCM (35 mL) at -78 ℃ was added vinylmagnesium bromide (59.92 mL, 59.92 mmol) ) . The solution was allowed to warm to 25 ℃ and stirred for 16 hrs. The mixture was slowly quenched with water and extracted with DCM. The combined organic phase was washed with saturated NaHCO3 solution and brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to afford 9-3 (4.40 g, crude) .

[0137] Step 4: To a solution of 9-3 (906 mg, 3.60 mmol) in 4M HCl in MeOH (15 mL) was stirred at room temperature for 1 hr under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was rinsed with PE to afford 9-4 (496 mg, crude) .

[0138] Step 5: A mixture of 9-4 (881 mg, 5.99 mmol) , TEA (1.0 mL, 7.18 mmol) and (Boc) 2O (1.4 mL, 6.29 mmol) in THF (15 mL) and MeOH (2 mL) were stirred at 25 ℃ overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to give 9-5 (601 mg, crude) .

[0139] Step 6: A mixture of 9-5 (500 mg, 2.02 mmol) and K2OsO4·2H2O (75 mg, 0.20 mmol) in dioxane (10 mL) were stirred at 25 ℃ for 5 mins under N2. Then sodium periodate (1.08 g, 5.05 mmol) in water (10 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The reaction mixture was quenched with saturated NaHCO3 aqueous solution and extracted with DCM. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 9-6 (470 mg, crude) .

[0140] Step 7: To a solution of 1-3 (300 mg, 1.21 mmol) in MeCN (10 mL) were added LiCl (57 mg, 2.36 mmol) , 9-6 (302 mg, 1.21 mmol) and DBU (240 mg, 1.57 mmol) , and the reaction was stirred at 20 ℃ for 1 hr. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified through flash chromatography (eluted with 30%EtOAc in PE) to give 9-7 (150 mg) .

[0141] Step 8: To a solution of 9-7 (150 mg, 0.44 mmol) in MeCN (10 mL) was added p-toluenesulfonic acid (113 mg, 0.66 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 18 hrs. The reaction was concentrated in vacuo to give 9-8 which was used directly for the next step.

[0142] Step 9: To a solution of 1-11 (80 mg, 0.26 mmol) in DMF (2 mL) were added HATU (199 mg, 0.52 mmol) , 9-8 (152 mg, 0.63 mmol) , followed by DIEA (0.22 mL, 1.37 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by pre-HPLC (MeCN in water from 10 to 95%) and then SFC (ChiralCel OJ, 250×30mm I. D., 10μm; A for CO2 and B for Ethanol (0.1%NH3H2O) ) to afford 9 (20.29 mg) and 10 (16.79 mg) . Compound 9: LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 532.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 9.48 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.12 (dd, J = 32.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.16 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.79-2.69 (m, 2H) , 2.56-2.42 (m, 3H) , 1.55-1.48 (m, 4H) , 0.72-0.68 (m, 2H) , 0.56-0.51 (m, 2H) . 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, ppm) : δ -83.31 (1F) , -94.61 (1F) , -106.43 (2F) , -122.58 (1F) . Chiral SFC analysis: 100%ee. Retention time 2.600 min on Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I. D., 3um; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.05%DEA) , 100 bar, 3 mL / min. Compound 10: LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 532.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 9.48 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.38 (t, J = 7.60 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.12 (dd, J = 32.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.16 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.79-2.69 (m, 2H) , 2.56-2.42 (m, 3H) , 1.55-1.48 (m, 4H) , 0.72-0.68 (m, 2H) , 0.56-0.51 (m, 2H) . 19F-NMR (376 MHz, CDCl3, ppm) : δ -83.31 (1F) , -94.61 (1F) , -106.43 (2F) , -122.58 (1F) . Chiral SFC analysis: 99.8%ee. Retention time 3.034 min on Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I. D., 3um; Mobile phase: A for CO2 and B for ethanol (0.05%DEA) , 100 bar, 3 mL / min. Example 5. Synthesis of Compound 26

[0143] Step 1: To a solution of methyl 2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (dimethoxyphosphoryl) acetate (11.76 g, 39.55 mmol) in MeCN (100 mL) were added oxetan-3-one (3 g, 41.63 mmol) , DBU (9.5 g, 62.45 mmol) , and LiCl (1.8 g, 41.63 mmol) at 0 ℃, and the reaction was stirred at room temperature for 10 mins. The reaction was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 26-1 (9.3 g, crude) .

[0144] Step 2: A solution of 26-1 (5 g, 20.55 mmol) and Pd (OH) 2 (0.3 g, wt 10%) in MeOH (50 mL) was stirred at 25 ℃ for 3 hrs under H2. The resulting mixture was filtered and the cake was washed with DCM. The filtrate was concentrated to afford 26-2 (4.5 g, crude) .

[0145] Step 3: To a solution of 26-2 (3000 mg, 12.23 mmol) in EtOH (20 mL) and THF (20 mL) were added NaBH4 (925.4 mg, 24.46 mmol) and CaCl2 (2036.1 mg, 18.35 mmol) , and the reaction was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction was diluted with ice-water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 26-3 (2.5 g, crude) .

[0146] Step 4: To a solution of 26-3 (300 mg, 1.38 mmol) in DCM (5 mL) was added Dess-Martin periodinane (761.4 mg, 1.80 mmol) , and the reaction was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction was diluted with water and extracted DCM. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified using silica gel column chromatography (eluted with EtOAc in PE (0～50%) ) to afford 26-4 (260 mg) .

[0147] Step 5: To a solution of 26-4 (100 mg, 0.47 mmol) in MeCN (2 mL) was added 1-3 (115.31 mg, 0.47 mmol) , DBU (63.7 mg, 0.42 mmol) and LiCl (17.7 mg, 0.42 mmol) , and the reaction was stirred at room temperature for 10 mins. The reaction was diluted with EtOAc and water. The reaction was diluted with water and extracted with EtOAc. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with MeOH in DCM) , then by prep-HPLC (MeCN / Water: 5%-60%, ) to afford 26-5 (50 mg) .

[0148] Step 6: A solution of 26-5 (50 mg, 0.16 mmol) in 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 48 hrs. The reaction was concentrated in vacuo to afford 26-6 (30 mg) .

[0149] Step 7: To a solution of 3-7 (40 mg, 0.14 mmol) in DMF (1.5 mL) were added 26-6 (29.87 mg, 0.14 mmol) , HATU (65.1 mg, 0.17 mmol) and TEA (0.06 mL, 0.43 mmol) , the reaction was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified using C18 gel column chromatography (eluted with MeCN in H2O (0～60%) ) to afford 26 (13.47 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + =472.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.04-8.97 (m, 2H) , 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.35-7.25 (m, 3H) , 6.23 (dd, J = 34.0, 8.8 Hz, 1H) , 5.29 (q, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.68-4.61 (m, 2H) , 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.39-3.33 (m, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 1.93-1.80 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -92.06 (2F) , -124.45 (1F) .

[0150] The preparation of the intermediates in Table 1 below can be carried out by referring to the similar methods in the above-mentioned examples. Table 1. Intermediates of some exemplary compounds of the present disclosure.

[0151] Table 2 shows characterization of some exemplary compounds of the present disclosure. Table 2. Characterization of some exemplary compounds of the present disclosure. Biological Assay Example A: SW48 In Vitro Cell Viability Assay

[0152] SW48 cells (ATCC, Cat#CCL-231) were seeded at a density of 1000 cells / well in a 96-well clear bottom plate (Greiner, Cat#655098) in 100 μL of complete medium (DMEM with 10%FBS) . A hundred microliter of complete medium was added to the blank wells (column 1) for low control. Cells were allowed to adhere overnight in an incubator (37℃ with 5%CO2) . The following day, 0.5 μL of serially diluted compounds was added to the cells (columns 2-10) and incubated for 6 days (final DMSO concentration: 0.5%) ; 0.5 μL of DMSO solution was added to the wells (column 11) for high control. Cell viability was measured with the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega, Cat# G7573) . Luminescence was recorded on the Tecan Spark plate reader. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLUcompound –RLUlow control)  /  (RLUhigh control –RLUlow control) ) × 100%. The IC50 value was calculated using the non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50–X) ×HillSlope) ) , where X is Log of compound concentration, Y is percent inhibition (IR (%) ) , Top and Bottom are plateaus in same units as Y.

[0153] Table 3 shows SW48 (IC50) of representative compounds measured and calculated according to this biological example. Table 3. SW48 (IC50) of representative compounds (A: < 100 nM; B: 100 nM-1 μM; C: > 1μM) . Biological Assay Example B: SW48 In Vitro Cell Viability Assay in 50%Human Serum

[0154] SW48 cells (ATCC, Cat#CCL-231) were seeded at a density of 1000 cells / well in a 96-well clear bottom plate (Greiner, Cat#655098) in 100 μL of complete medium (DMEM with 10%FBS) . A hundred microliter of complete medium was added to the blank wells (column 1) for low control. Cells were allowed to adhere overnight in an incubator (37℃ with 5%CO2) . The following day, the cell culture medium (DMEM with 10%FBS) was replaced by 100 μL of DMEM containing 50%human serum. Then, 0.5 μL of serially diluted compounds were added to the cells (columns 2-10) and incubated for 6 days, with a final DMSO concentration of 0.5%. For control wells, 0.5 μL of DMSO solution was added to column 11 (high control) and column 1 (low control) . Cell viability was measured with the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega, Cat#G7573) . Luminescence was recorded on the Tecan Spark plate reader. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLUcompound –RLUlow control)  /  (RLUhigh control –RLUlow control) ) × 100%. The IC50 value was calculated using the non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50–X) × HillSlope) ) , where X is Log of compound concentration, Y is percent inhibition (IR (%) ) , Top and Bottom are plateaus in same units as Y.

[0155] Table 4 shows SW48 (IC50) of representative compounds measured and calculated according to this biological example. Table 4. SW48 (IC50) in 50%Human Serum Compound B*: WO2024010782, example 87. Biological Assay Example C: Human microsomal clearance assay

[0156] This study aimed to assess the metabolic stability of a compound in human liver microsomes using a microsomal clearance assay.

[0157] A mixture containing 100 mM potassium phosphate, pH 7.4, 0.5 mg / mL liver microsomes, 2 mM NADPH, and 1 μM compound were prepared and added to 96-well plate. The plates were then incubated at 37 ℃ for different time points (0, 5, 15, 30, 45 minutes) and the reaction was stopped with MeCN solution containing an internal standard. The samples were then analyzed by LC / MS / MS to determine how much of the compound remained at each time point. The elimination rate constant and half-life were calculated from the data as follows: Elimination rate constant (k) = -slope; Half-life (T1 / 2) = 0.693 / k.

[0158] The in vitro intrinsic clearance, Clint, was calculated from the T1 / 2 as follows: Clint = (0.693 / T1 / 2) × (1 /  (microsomal protein concentration (0.5 mg / mL) ) ) × Physiological Scaling Factor.

[0159] Table 5 shows in vitro intrinsic clearance values of representative compounds measured and calculated according to this biological example. Table 5. Metabolic Stability data of representative compounds. Compound A*: WO2024010782, example 224. Biological Assay Example D: Mouse PK assay

[0160] This study measured pharmacokinetic profiles of compounds following a single oral dose in male BALB / c mouse. Each tested compound was prepared at 1 mg / ml in the formulation (clear solution) , and administered at a dose of 10mg / kg to 3 male mice with body weight ～18g (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd) . Blood samples (0.02 mL) were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 24h after compound administration.

[0161] The collected blood samples were centrifuged to prepare plasma samples, which were then frozen at -70 ℃ until analysis. The plasma samples were mixed with ACN solution containing internal standards and vortexed for 5min. The supernatant of the mixture obtained by centrifuging at 14000 rpm at 4 ℃ for 10min were injected to LC-MS / MS for plasma concentration determination.

[0162] The pharmacokinetic parameters were calculated using standard noncompartmental methods with Phoenix WinNonLin Professional Version 8.1. The calculated parameters included terminal half-life (T1 / 2) , area under the concentration-time curve (AUC) , Tmax, Cmax, and other parameters.

[0163] Table 6 shows mouse PK data of representative compounds measured and calculated according to this biological example. Table 6. Mouse PK data of representative compounds. Biological Assay Example E: Dog PK assay

[0164] This study measured pharmacokinetic profiles of compounds following a single oral dose in beagle dogs. Each tested compound was prepared at 0.5 mg / ml in the formulation (clear solution) for oral dose, 1 mg / ml in the formulation (clear solution) for IV dose. Blood samples (1 mL) were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 24 hrs after compound administration.

[0165] The collected blood samples were centrifuged to prepare plasma samples, which were then frozen at -70 ℃ until analysis. The plasma samples were mixed with ACN solution containing internal standards and vortexed for 5 mins. The supernatant of the mixture obtained by centrifuging at 14000 rpm at 4 ℃ for 10 mins were injected to LC-MS / MS for plasma concentration determination.

[0166] The pharmacokinetic parameters were calculated using standard noncompartmental methods with Phoenix WinNonLin Professional Version 8.1. The calculated parameters included terminal half-life (T1 / 2) , area under the concentration-time curve (AUC) , Tmax, Cmax, and other parameters.

[0167] Table 7 shows dog PK data of representative compounds. Table 7. Dog PK data of representative compounds. Biological Assay Example F: Cytochrome P450 (CYP450) Induction Assay

[0168] CYP induction was to determine whether the test article is an inducer of the major CYP enzymes. Compounds which are an inducer of major CYP enzymes can be limited in use for certain patients because of potential interference with other drugs such patients are also taking. Cryopreserved human hepatocytes were incubated with the test article in duplicates for 72 h. Enzyme activity and mRNA expression of CYP1A2, 2B6, and 3A4 were determined to evaluate the induction potential on these isozymes. Induction Procedure

[0169] Cryopreserved human primary hepatocytes were resurrected in collagen I-precoated 96-wells plates, with Matirgel media at 37℃ in a humidified incubator with 5%CO2.

[0170] The resurrected human hepatocytes were then treated with the test article with a series of concentrations, together with control groups treated with positive 1A2 inducer omeprazole at 100uM, 2B6 inducer pentobarbital at 1000 uM, and 3A4 inducer rifampicin at 20uM, respectively. The media were replaced by drug-containing media (freshly prepared in the same way) every 24h for a 72h period. The medium containing 0.1%DMSO with was used for negative control group. CYP Enzyme Activity

[0171] At the end of the 72h treatment period, the cells were incubated with 100μL media containing probe substrates of CYP1A2 (phenacetin, 100μM) , CYP2B6 (bupropion, 100μM) , and CYP3A4 (testosterone, 200μM) in the 37 ℃ CO2 incubator for 60min. Each incubation sample was processed for LCMS quantitation of metabolites of probe substrates (acetaminophen, hydroxybupropion, and 6β-hydroxytestosterone) , respectively.

[0172] Fold-change of CYP enzyme activity = Peak area ratio of major metabolite of CYP probe substrate (test article treated)  / Mean peak area ratio of major metabolite of CYP probe substrate (vehicle treated, negative control) CYP mRNA Expression

[0173] At the end of the 72h treatment, total RNA was prepared using an RNAprep pure Cell / Bacteria Kit with DNase I treatment, and reverse transcription was performed using 0.2 μg of RNA and the FastQuant RT Kit (With gDNase) . Relative quantification of CYP1A2, 2B6, and 3A4 mRNA was performed on a Real-Time PCR system.

[0174] The CYP mRNA levels were normalized to the expression of an endogenous reference β-actin. The fold-change of CYP mRNA level and %positive control were calculated by the following formulas: In both test article group and negative control group, ΔCt = Ct of target gene –Ct of β-actin. ΔΔCt = ΔCt, test article treated –ΔCt, negative control Fold-change of CYP mRNA level =2-ΔΔCt where Ct is the cycle threshold or the number of cycles at which the fluorescent signal meets  or exceeds the threshold (i.e., background level) .

[0175] Table 8 shows CYP induction data of representative compounds. Table 8. CYP induction data of representative compounds.

[0176] The Summary and Abstract sections may set forth one or more but not all exemplary embodiments of the present invention as contemplated by the inventor (s) , and thus, are not intended to limit the present invention and the appended claims in any way.

[0177] The present invention has been described above with the aid of functional building blocks illustrating the implementation of specified functions and relationships thereof. The boundaries of these functional building blocks have been arbitrarily defined herein for the convenience of the description. Alternate boundaries can be defined so long as the specified functions and relationships thereof are appropriately performed.

[0178] With respect to aspects of the invention described as a genus, all individual species are individually considered separate aspects of the invention. If aspects of the invention are described as "comprising" a feature, embodiments also are contemplated "consisting of” or "consisting essentially of” the feature.

[0179] The foregoing description of the specific embodiments will so fully reveal the general nature of the invention that others can, by applying knowledge within the skill of the art, readily modify and / or adapt for various applications such specific embodiments, without undue experimentation, without departing from the general concept of the present invention. Therefore, such adaptations and modifications are intended to be within the meaning and range of equivalents of the disclosed embodiments, based on the teaching and guidance presented herein. It is to be understood that the phraseology or terminology herein is for the purpose of description and not of limitation, such that the terminology or phraseology of the present specification is to be interpreted by the skilled artisan in light of the teachings and guidance.

[0180] The breadth and scope of the present invention should not be limited by any of the above-described exemplary embodiments.

[0181] All of the various aspects, embodiments, and options described herein can be combined in any and all variations.

[0182] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent that any meaning or definition of a term in this document conflicts with any meaning or definition of the same term in a document incorporated by reference, the meaning or definition assigned to that term in this document shall govern.

Claims

1.A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:Ringis a C5-14 carbocyclic ring, a 5-14 membered heterocyclic ring, a C6-14 aryl ring, or a 5-14 membered heteroaryl ring;R1 at each occurrence is independently halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, oxo, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NH-CO-NRaRb, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) ;n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;R2 is hydrogen or an optionally substituted C1-4 alkyl;R3 is hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;R4 is hydrogen, halogen, or an optionally substituted C1-4 alkyl; orR3 and R4, together with the intervening C atom, are joined to form oxo, an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic ring;R5 is hydrogen, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C1-4 heteroalkyl;R6 is halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NH-CO-NRaRb, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) ;R7 is an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; andRa at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-1, I-2, I-3, or I-4: wherein R1a, R1b, R1c, R1d, and R1e are each independently hydrogen, halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, oxo, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, NH-CO-NRaRb, (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra, wherein said C1-4 alkylene in (C1-4 alkylene) -Ra, O- (C1-4 alkylene) -Ra, CO- (C1-4 alkylene) -Ra, or NRb- (C1-4 alkylene) -Ra is optionally substituted with halogen (s) , wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-5: 4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring is phenyl, a 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring containing one or two heteroatoms independently selected from N, O and S, a 9-10 membered bicyclic heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, O and S, a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring containing one or two heteroatoms independently selected from N, O and S, or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl ring containing one, two or three heteroatoms independently selected from N, O and S.5.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or piperidinyl.6.The compound of claims 1 and 3-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I or in Formula I-5, R1 at each occurrence is independently halogen, OH, NH2, CN, Ra, ORa, SRa, NRaRb, CO-Ra, CO-ORa, CO-NRaRb, NRb-CO-Ra, (C1-4 alkylene) -Ra, or (C1-4 haloalkylene) -Ra, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C2-6 alkenyl, an optionally substituted C2-6 alkynyl, an optionally substituted C3-10 carbocyclyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, an optionally substituted C6-10 aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.7.The compound of claims 1 and 3-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I or in Formula I-5, R1 at each occurrence is independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl (e.g., ethyl) , C1-4 haloalkyl (e.g., CF2CH3) , (C1-2 haloalkylene) - (C3-4 cycloalkyl) (e.g., CF2-cycloproplyl) , phenyl, and O-phenyl.8.The compound of claims 1 and 3-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I or in Formula I-5, n is 2, 3, or 4.9.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1a is hydrogen, Ra, or ORa, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C3-6 carbocyclyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl.10.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1a is phenyl or O-phenyl.11.The compound of claims 2 and 9-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-2 or I-4, R1b is hydrogen, halogen, or an optionally substituted C1-6 alkyl.12.The compound of claims 2 and 9-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1c is Ra, ORa, SRa, NRaRb, (C1-4 alkylene) -Ra, or (C1-4 haloalkylene) -Ra, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, an optionally substituted C1-6 heteroalkyl, an optionally substituted C3-6 carbocyclyl, an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.13.The compound of claims 2 and 9-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1c is Ra, CH2-Ra, CHF-Ra, CF2-Ra, or NRaRb, wherein Ra at each occurrence is independently C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, or tert-butyl) or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, or methylcyclobutyl) , and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl (e.g., methyl, or ethyl) .14.The compound of claims 2 and 9-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-3 or I-4, R1d is hydrogen, halogen, CN, or an optionally substituted C1-6 alkyl.15.The compound of claims 2 and 9-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1e is hydrogen, Ra, NRaRb, or NRb-CO-Ra, wherein Ra at each occurrence is independently an optionally substituted C1-6 alkyl, and Rb at each occurrence is independently hydrogen or an optionally substituted C1-6 alkyl.16.The compound of claims 2 and 9-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-1, I-2, I-3, or I-4, R1e is hydrogen.17.The compound of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R2 is hydrogen.18.The compound of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R3 is hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or an optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl.19.The compound of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R3 is C1-4 alkyl (e.g., methyl) , C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl or cyclobutyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., oxetanyl) ; orR3 is C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclobutyl) substituted with halogen (s) (e.g., F) and / or C1-4 alkyl, such asorR3 is a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., oxetanyl) substituted with halogen (s) (e.g., F) and / or C1-4 alkyl.20.The compound of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R4 is hydrogen.21.The compound of claims 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R5 is hydrogen.22.The compound of claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R6 is halogen, CN, C1-4 alkyl, O-C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, or O-C1-4 haloalkyl.23.The compound of claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R6 is F, Cl, CN, methyl, or O-CH3.24.The compound of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, I-2, I-3, I-4, or I-5, R7 is C1-6 alkyl (e.g., methyl) , or a 4-6 membered heterocyclyl (e.g., azetidinyl) .25.The compound of claims 3 and 17-24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I-5, R1 at each occurrence is independently selected from halogen (e.g., F) , C1-4 alkyl (e.g., ethyl) , and phenyl, and n is 2, 3, or 4; preferably,  is more preferably,  is 26.A compound selected from the compounds shown in Examples section or any of the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.27.A prodrug (e.g., an ester prodrug or an amino ester prodrug) of the compound of any one of claims 1-26 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.28.A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1-26 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug of claim 27.29.A method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-26 or a pharmaceutical composition of claim 28.30.The method of any one of claims 29, wherein the disease or disorder is a cancer associated with MSI-H or dMMR.31.The method of claim 30, wherein the cancer is colorectal, gastric or endometrial cancer.

Images