PDE3a / SLFN12 disruptors, preparations, and uses thereof

Abstract

Provided are compounds of Formula (1), compositions comprising them, and methods of using them, including for treating various inflammatory diseases and conditions, such as those associated with inflammation and / or defective apoptosis.

Description

PDE3A / SLFN12 DISRUPTORS, PREPARATIONS, AND USES THEREOF

[0001] Cross-Reference to Related Application

[0002] This application claims the priority to and benefits of International Application No. PCT / CN2024 / 090515, filed on April 29, 2024, the content of which is hereby incorporated herein by reference in their entirety.

[0003] Field of the Disclosure

[0004] The present disclosure relates to compounds that modulate PDE3A / SLFN12 and / or regulate interactions of PDE3A and SLFN12, compositions comprising the compounds, methods of preparing the compounds, and methods of using the compounds to treat various diseases or conditions, e.g., those mediated by PDE3A and / or SLFN12.

[0005] Background of the Disclosure

[0006] Phosphodiesterase 3A (PDE3A) is a phosphodiesterase that catalyzes the hydrolysis of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) or cyclic guanosine monophosphate (cGMP) . (Donald H. Maurice. et al. Nat Rev Drug Discov. 2014 Apr; 13 (4) : 290-314. doi: 10.1038 / nrd4228; Monalisa F Azevedo. et al. Endocr Rev, 2014 Apr; 35 (2) : 195-233, doi: 10.1210 / er. 2013-1053. ) PDE3A typically appears in three isoforms in cells, PDE3A1 (136 kDa) , PDE3A2 (118 kDa) and PDE3A3 (94 kDa) . The PDE3A enzymes are involved in the regulation of myocardial contractility, platelet aggregation, oocyte maturation, airway smooth muscle relaxation and vascular smooth muscle contractions. (Donald H. Maurice. et al. Nat Rev Drug Discov. 2014 Apr; 13 (4) : 290-314. doi: 10.1038 / nrd4228; Monalisa F Azevedo. et al. Endocr Rev, 2014 Apr; 35 (2) : 195-233, doi: 10.1210 / er. 2013-1053) . A number of inhibitors of PDE3A, including cilostazol, milrinone, and anagrelide, have been developed for the treatment of heart failure (milrinone) , intermittent claudication (cilostazol) and thrombocytosis (anagrelide) . (Donald H. Maurice. et al. Nat Rev Drug Discov. 2014 Apr; 13 (4) : 290-314. doi: 10.1038 / nrd4228; Monalisa F Azevedo. et al. Endocr Rev, 2014 Apr; 35 (2) : 195-233, doi: 10.1210 / er. 2013-1053) . The family of Schlafen (SLFN) genes are evolutionarily conserved across species, having ten members in mice and six members in humans. The biochemical functions of Schlafen proteins are diverse and largely unknown. One SLFN member, Schlafen 12 (SLFN12) , is reported to be involved in the inhibition of translation, prevention of tRNA cleavage induced by reactive oxygen species (ROS) , and cleavage of tRNAleu (TAA) . (Yue, T. et al., Science 372, eaba4220 (2021) ; Li, D. et al. Mol. Cell 75, 1103–1116 e9 (2019) . Lee S. et al. Nature chemical biology 19, 301-310 (2023) ) . It was reported that human 17-β-estradiol (E2) and its related steroid hormones can bind directly to PDE3A, which in turn recruits and stabilizes an otherwise fast-turnover protein SLFN12 and triggers apoptosis by downregulating the level of Bcl-2 and Mcl-1. (Li, D. et al. Molecular Cell 75, 1103–1116, September 19, 2019) . High-resolution cryo-EM structures of PDE3A-SLFN12 complexes in the presence of anagrelide, nauclefine, or DNMDP were reported. (Chen, 2021) . PCT / CN2022 / 082548 discloses certain compounds that modulates PDE3A activity or regulates the interaction of PDE3A / SLFN12 through forming a stable ternary complex for inducing apoptosis to treat cancers.

[0007] Apoptosis is a highly controlled physiological process in multicellular organisms. Anomalies in apoptosis lead to many diseases, including autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, bacterial and viral diseases, heart diseases, and certain cancer. For example, inefficient ingestion of dying cells by phagocytes or increased rate of apoptosis can lead to secondary necrosis of free apoptotic cells, which induces secretion of pro-inflammatory cytokines. Neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, and Parkinson's disease, are all characterized by excessive apoptosis of neurons. Chronic inflammation and / or defective apoptosis are associated with many types of illness including: certain cancers, autoimmune diseases such as multiple sclerosis and autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , and ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases such as heart diseases, stroke, and hypertension, gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , lung diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , mental health conditions such as depression and anxiety, neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging disease (including natural aging of ovaries, premature ovarian failure, and premature ovarian insufficiency) (DOI: 10.1210 / er. 2009-0006; DOI: 10.1016 / S0140-6736 (10) 60355-8; DOI: 10.1677 / JME-10-0070) , gynecological diseases (including vaginitis, cervicitis and pelvic inflammatory disease, https:  / / doi. org / 10.1093 / biolre / ioab054) and bacterial and viral diseases. Certain diseases associated with apoptosis and therapeutic target potentials are reviewed by Xu, X. et al. Bioscience Reports (2019) , 39, BSR20180992.

[0008] The present application describes compounds that are capable of modulating PDE3A activity and / or disrupting interactions of PDE3A / SLFN12, methods of preparation of such compounds, methods of using the compounds to modulate PDE3A activity and / or disrupt interactions of PDE3A / SLFN12, and methods of using the compounds for inhibiting apoptosis, reducing inflammation, and treating diseases or conditions that are implicated by defective apoptosis and inflammation.

[0009] Summary of the Disclosure

[0010] One aspect of this disclosure provides a compound selected from compounds of the Formulae disclosed herein (e.g., Formulae 1-48, and Compounds 1 to 282 in Table 1) , a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, which can be employed in the treatment of various inflammatory diseases or conditions, such as diseases or conditions associated with inflammation and / or defective apoptosis. For example, disclosed herein is a compound of the following structural Formula 1:

[0011] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing.

[0012] In one aspect of the disclosure, the compounds of the Formulae 1-48 disclosed herein are selected from Compounds 1 to 282 shown below, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0013] In some embodiments, the disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound of the Formulae 1-48 disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutical compositions may comprise a compound selected from Compounds 1 to 282 shown below, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, and a pharmaceutically acceptable carrier. These compositions may further comprise an additional active pharmaceutical agent.

[0014] Another aspect of the disclosure provides methods of treating a disease or condition, comprising administering to a subject in need thereof, an effective amount of a compound of the Formulae 1-48 disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing, wherein the disease or condition is selected from certain cancers (including ovarian cancer, gastrointestinal stromal tumor and hepatocellular carcinoma) (see, e.g., Nazir, et al. Experimental Cell Research, Vol. 361, Iss. 2, 15 Dec. 2017, pages 308-315) , autoimmune diseases such as multiple sclerosis and autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , and ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases such as heart diseases, stroke, and hypertension, gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , lung diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , mental health conditions such as depression and anxiety, neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, ovarian aging (including natural aging of ovaries, premature ovarian failure and premature ovarian insufficiency) , gynecological diseases (including vaginitis, cervicitis and pelvic inflammatory disease) and bacterial and viral diseases.

[0015] A further aspect of the disclosure provides methods of treating a disease or condition associated with inflammation and / or apoptosis (e.g., defective apoptosis) , comprising administering to a subject in need thereof, an effective amount of a compound of the Formulae 1-48 disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing.

[0016] In some embodiments, the methods of treatment comprise administering to a subject in need thereof, a compound selected from Compounds 1 to 282 shown below, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing.

[0017] In some embodiments, the methods of treatment comprise administration of an additional active pharmaceutical agent to the subject in need thereof, either in the same pharmaceutical composition as a compound of the Formulae 1-48 disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or in a separate composition. In some embodiments, the methods of treatment comprise administering a compound selected from Compounds 1 to 282 shown below, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing with an additional active pharmaceutical agent either in the same pharmaceutical composition or in a separate composition. When administered as a separate dosage form, the additional therapeutic agent may be administered prior to, at the same time as, or following administration of the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt disclosed herein.

[0018] Also disclosed herein are methods of mediating, e.g., inhibiting, PDE3A and / or SLFN12, comprising contacting a PDE3A protein (or a fragment thereof) and / or SLFN12 (or a fragment thereof) with a compound of the Formulae 1-48 disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing. In some embodiments, the methods of inhibiting PDE3A and / or SLFN12 comprise contacting a PDE3A protein (or a fragment thereof) and / or SLFN12 (or a fragment thereof) with a compound selected from Compounds 1 to 282 shown below, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing. In some embodiments, the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the formulae disclosed herein (e.g., Compounds 1 to 282) disrupts interactions of PDE3A and SLFN12, and / or inhibit apoptosis (e.g., reducing dysregulated apoptosis or defective apoptosis) .

[0019] Also disclosed herein are methods of inhibiting cell death of cells, comprising contacting the cells with a compound of the Formulae 1-48 (e.g., Compounds 1 to 282) disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing.

[0020] Detailed Description of the Disclosure

[0021] III. Definitions

[0022] The term “a” or “an” when referring to a noun as used herein encompasses the expression “at least one” and therefore encompasses both singular and plural units of the noun. For example, “an additional pharmaceutical agent” means a single or two or more additional pharmaceutical agents.

[0023] The term “alkyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched saturated hydrocarbon groups, containing 1-20, e.g., 1-18, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, or 1-3, carbon atoms. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( “n-Pr” ) , 2-propyl or isopropyl ( “i-Pr” ) , 1-butyl or n-butyl ( “n-Bu” ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( “i-Bu” ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( “s-Bu” ) , and 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( “t-Bu” ) . Other examples of an alkyl group include 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups. Lower alkyl contains 1-8, preferably 1-6, more preferably 1-4 carbon atoms, and more preferably 1-3 carbon atoms.

[0024] The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups, comprising at least one C=C double bond and 2-20, e.g., 2-18, 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, or 2-4, carbon atoms. Examples of the alkenyl group include ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-diene, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups. Lower alkenyl contains 2-8, preferably 2-6, and more preferably 2-4 carbon atoms.

[0025] The term “alkynyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups, comprising at least one C≡C triple bond and 2-20, e.g., 2-18, 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, or 2-4, carbon atoms. Examples of the alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups. Lower alkynyl contains 2-8, preferably 2-6, and more preferably 2-4 carbon atoms.

[0026] The term “heteroalkyl” refers to an alkyl group, as defined herein, in which one or more of the constituent carbon atoms have been replaced by a heteroatom, e.g., nitrogen, oxygen, or sulfur, e.g., CH3CH2OH, CH3CH2OC2H5, CH3CH2SH, CH3CH2SC2H5, CH3CH2NH2, CH3CH2NHC2H5, etc. In some embodiments, in addition to the replacement of one or more of the constituent carbon atoms by nitrogen, oxygen, or sulfur, a heteroalkyl group is further optionally substituted as defined herein.

[0027] The term “ring” or “ring system” refers to a monocyclic and a polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) group. A ring can be a carbon cycle or heterocycle, aromatic or non-aromatic. For example, a bicyclic ring can be a fused, bridged, or spiro cyclic system.

[0028] The term “cycloalkyl, ” “carbocyclic, ” “cycloalkyl ring, ” or “carbocycle” refers to a hydrocarbon group selected from saturated and partially unsaturated cyclic hydrocarbon groups, e.g., monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups. For example, the cycloalkyl group may be of 3-12, 3-10, 3-8, 3-6, 3-4, or 5-6 carbon atoms. Even further for example, the cycloalkyl group may be a monocyclic group of 3-12, 3-8, 3-6, 3-4, or 5-6 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups. Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those having 7-12 ring atoms arranged as a bicycle ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] , and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane. The ring may be saturated or have at least one double bond (i.e., partially unsaturated) , but is not fully conjugated, and is not an aromatic ring, as “aromatic ring” is defined herein.

[0029] The term “heterocyclic, ” “heterocycle, ” “heterocyclyl, ” or “heterocyclyl ring” refers to a ring selected from 3-to 12-membered, e.g., 3-to 6-membered, 3-to 5-membered, 4-to 5-membered, or 5-to 6-membered, monocyclic, bicyclic, and tricyclic, saturated and partially unsaturated rings comprising at least one carbon atom in addition to 1, 2, 3, or 4 heteroatoms, selected from, e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, and silicon. “Heterocycle” also refers to a 5-to 7-membered heterocyclic ring comprising at least one heteroatom selected from N, O, and S fused with 5-, 6-, and / or 7-membered cycloalkyl, carbocyclic aromatic, or heteroaromatic ring, provided that the point of attachment is at the heterocyclic ring when the heterocyclic ring is fused with a carbocyclic aromatic or a heteroaromatic ring, and that the point of attachment can be at the cycloalkyl or heterocyclic ring when the heterocyclic ring is fused with cycloalkyl.

[0030] “Heterocycle” also refers to an aliphatic spirocyclic ring comprising at least one heteroatom selected from N, O, and S, provided that the point of attachment is at the heterocyclic ring. The rings may be saturated or have at least one double bond (i.e., partially unsaturated) . A heterocycle may be substituted with oxo. The point of the attachment may be carbon or heteroatom in the heterocyclic ring.

[0031] Examples of heterocycles include, but are not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 2, 4-imidazolidinyl, 2, 3-pyrazolidinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 2, 5-piperazinyl, pyranyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, oxiranyl, aziridinyl, thiiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, 1, 2-dithietanyl, 1, 3-dithietanyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, azepanyl, oxepanyl, thiepanyl, 1, 4-oxathianyl, 1, 4-dioxepanyl, 1, 4-oxathiepanyl, 1, 4-oxaazepanyl, 1, 4-dithiepanyl, 1, 4-thiazepanyl, 1, 4-diazepanyl, 1, 4-dithianyl, 1, 4-azathianyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dithianyl, dithiolanyl, pyrazolidinylimidazolinyl, pyrimidinonyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 3-azabicyco [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl and azabicyclo [2.2.2] hexanyl. Substituted heterocycle also includes ring systems substituted with one or more oxo moieties, such as piperidinyl N-oxide, morpholinyl-N-oxide, 1-oxo-1-thiomorpholinyl, and 1, 1-dioxo-1-thiomorpholinyl.

[0032] The term “heteroatom” means one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, and silicon, including, any oxidized form of nitrogen or sulfur; the quaternized form of any basic nitrogen or a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR+ (wherein R is, e.g., an optionally substituted alkyl group) (as in N-substituted pyrrolidinyl) .

[0033] The term “unsaturated” , as used herein, means that a moiety has one or more units or degrees of unsaturation. Unsaturation is the state in which not all of the available valence bonds in a compound are satisfied by substituents and thus the compound contains one or more double or triple bonds. A double bond may be depicted as  (two solid lines) . The depiction of  (asolid line and a dashed line) , as used herein, denotes a bond that may be a double bond or a single bond.

[0034] The term “alkoxy” as used herein, refers to an alkyl group, as defined above, wherein one carbon of the alkyl group is replaced by an oxygen atom, provided that the oxygen atom is linked between two carbon atoms.

[0035] The term “halogen” includes F, Cl, Br, and I, i.e., fluoro, chloro, bromo, and iodo, respectively.

[0036] As used herein, a “CN, ” “cyano” or “nitrile” group refers to -C≡N.

[0037] As used herein, an “aromatic ring” refers to a carbocyclic or heterocyclic ring that contains conjugated, planar ring systems with delocalized pi electron orbitals comprised of [4n+2] p orbital electrons, wherein n is an integer of 0 to 6. A “non-aromatic” ring refers to a carbocyclic or heterocyclic that does not meet the requirements set forth above for an aromatic ring, and can be either completely or partially saturated. Non-limiting examples of aromatic rings include aryl and heteroaryl rings that are further defined as follows. An “aromatic ring” may be depicted as a cycle with conjugated double bonds, such as or as a cycle with an inside circle, such as

[0038] The term “aryl” or “aryl ring” herein refers to a group selected from: monocyclic carbocyclic aromatic rings, for example, phenyl; bicyclic ring systems such as 7-12 membered, e.g., 9-10 membered, bicyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, selected, for example, from naphthalene, indane, and 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline; and tricyclic ring systems such as 10-15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, for example, fluorene.

[0039] For example, the aryl group may be a 6-membered carbocyclic aromatic ring fused to a 5-to 7-membered cycloalkyl or heterocyclic ring optionally comprising at least one heteroatom selected from N, O, and S, provided that the point of attachment is at the carbocyclic aromatic ring when the carbocyclic aromatic ring is fused with a heterocyclic ring, and the point of attachment can be at the carbocyclic aromatic ring or at the cycloalkyl group when the carbocyclic aromatic ring is fused with a cycloalkyl group.

[0040] The term “heteroaryl” or “heteroaryl ring” refers to a group selected from: 5-to 7-membered, e.g., 5-to 6-membered, aromatic, monocyclic rings comprising 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon; 8-to 12-membered bicyclic rings comprising 1, 2, 3, or 4 heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and 11-to 14-membered tricyclic rings comprising 1, 2, 3, or 4 heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.

[0041] For example, the heteroaryl group may be a 5-to 7-membered heterocyclic aromatic ring fused to a 5-to 7-membered cycloalkyl ring. For such fused, bicyclic heteroaryl ring systems wherein only one of the rings comprises at least one heteroatom, the point of attachment may be at the heteroaromatic ring or at the cycloalkyl ring.

[0042] When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1.

[0043] Examples of the heteroaryl group include, but are not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl) , cinnolinyl, pyrazinyl, 2, 4-pyrimidinyl, 3, 5-pyrimidinyl, 2, 4-imidazolyl, imidazopyridinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, thienyl, triazinyl, benzothienyl, furyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, phthalazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, triazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, pyrrolopyridinyl (such as 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) , pyrazolopyridinyl (such as 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-5-yl) , benzoxazolyl (such as benzo [d] oxazol-6-yl) , pteridinyl, purinyl, 1-oxa-2, 3-diazolyl, 1-oxa-2, 4-diazolyl, 1-oxa-2, 5-diazolyl, 1-oxa-3, 4-diazolyl, 1-thia-2, 3-diazolyl, 1-thia-2, 4-diazolyl, 1-thia-2, 5-diazolyl, 1-thia-3, 4-diazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, furopyridinyl, benzothiazolyl (such as benzo [d] thiazol-6-yl) , indazolyl (such as 1H-indazol-5-yl) and 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinolinyl.

[0044] The term "fused ring" herein refers to a polycyclic ring system, e.g., a bicyclic or tricyclic ring system, in which two rings share only two ring atoms and one bond in common. Examples of fused rings may comprise a fused bicyclic cycloalkyl ring such as those having from 7 to 12 ring atoms arranged as a bicyclic ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] , and [6, 6] ring systems as mentioned above; a fused bicyclic aryl ring such as 7-to 12-membered bicyclic aryl ring systems as mentioned above, a fused tricyclic aryl ring such as 10-to 15-membered tricyclic aryl ring systems mentioned above; a fused bicyclic heteroaryl ring such as 8-to 12-membered bicyclic heteroaryl rings as mentioned above, a fused tricyclic heteroaryl ring such as 11-to 14-membered tricyclic heteroaryl rings as mentioned above; and a fused bicyclic or tricyclic heterocyclyl ring as mentioned above.

[0045] The term “acyl” refers to a substituent group where a point of attachment in the substituent group is a carbonyl. Exemplary acyl groups include, but are not limited to, -C (=O) R’ , -C (=O) NR’ R” , or -C (=O) OR’ , wherein R’a nd R” are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl, any of which may be further substituted by one or more substituents.

[0046] Some of the compounds may exist with different points of attachment of hydrogen, referred to as “tautomers. ” For example, compounds including carbonyl -CH2C (O) -groups (keto forms) may undergo tautomerism to form hydroxyl -CH=C (OH) -groups (enol forms) . Both keto and enol forms, individually as well as mixtures thereof, are also intended to be included where applicable.

[0047] The compounds, tautomers, solvates, or pharmaceutically acceptable salts of the disclosure may contain an asymmetric center and may thus exist as enantiomers. For example, where the compounds possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereoisomers. Enantiomers and diastereoisomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereoisomers are intended to be included in this disclosure. All stereoisomers of the compounds, tautomers, solvates, and pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.

[0048] Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereoisomers on the basis of their physical chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and / or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereoisomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. Enantiomers can also be separated by use of a chiral HPLC column.

[0049] A single stereoisomer, e.g., a substantially pure enantiomer, may be obtained by resolution of the racemic mixture using a method such as formation of diastereoisomers using optically active resolving agents. Racemic mixtures of chiral compounds of the disclosure can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereoisomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions.

[0050] The term “substantially pure” in the context of stereoisomers means that the target stereoisomer contains no more than 35%, such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%, by weight of any other stereoisomer (s) . In some embodiments, the term “substantially pure” means that the target stereoisomer contains no more than 10%, for example, no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer (s) .

[0051] Unless otherwise indicated, structures depicted herein are meant to include all isomeric forms of the structure, e.g., racemic mixtures, cis / trans isomers, geometric (or conformational) isomers, such as (Z) and (E) double bond isomers, and (Z) and (E) conformational isomers. Therefore, geometric and conformational mixtures of the compounds disclosed herein are within the scope of the disclosure. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds of the disclosure are within the scope of the disclosure.

[0052] The disclosure provides pharmaceutically acceptable salts of the disclosed compounds, tautomers, solvates, and stereoisomers. A salt of a compound is formed between an acid and a basic group of the compound, such as an amino functional group, or a base and an acidic group of the compound, such as a carboxyl functional group.

[0053] The term “pharmaceutically acceptable, ” as used herein, refers to a component that is, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and other mammals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. A “pharmaceutically acceptable salt” means any non-toxic salt that, upon administration to a recipient, is capable of providing, either directly or indirectly, a compound of this disclosure.

[0054] “Pharmaceutically acceptable salts” include, but are not limited to salts with inorganic acids, selected, for example, from hydrochlorates, phosphates, diphosphates, hydrobromates, sulfates, sulfinates, and nitrates; as well as salts with organic acids, selected, for example, from malates, maleates, fumarates, tartrates, succinates, citrates, lactates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, 2-hydroxyethylsulfonates, benzoates, salicylates, stearates, alkanoates such as acetate, and salts with HOOC- (CH2) n-COOH, wherein n is selected from 0 to 4. Similarly, examples of pharmaceutically acceptable cations include, but are not limited to, sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, lithium, and ammonium. Suitable pharmaceutically acceptable salts are, for example, those disclosed in S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, pp. 1 to 19.

[0055] Acids commonly employed to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as hydrogen bisulfide, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, as well as organic acids such as para-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, bitartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, formic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, lactic acid, oxalic acid, para-bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, and acetic acid. Such pharmaceutically acceptable salts thus include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate (i.e., caprate) , caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1, 4-dioate, hexyne-l, 6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, sulfonate, xylene sulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate, and other salts. In some embodiments, pharmaceutically acceptable acid addition salts include those formed with mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and those formed with organic acids such as maleic acid.

[0056] Pharmaceutically acceptable salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, and N+ (C1-4 alkyl) 4 salts. This disclosure also envisions the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Suitable non-limiting examples of alkali and alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, and magnesium salts. Further non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include salts of ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate, and aryl sulfonate. Other suitable, non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include besylate and glucosamine salts.

[0057] If a compound is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid addition salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

[0058] The compounds, tautomers, solvates, stereoisomers, and pharmaceutically acceptable salts of the disclosure may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds. For example, –CD3, –CD2H or –CDH2 contains one or more deuteriums in place of hydrogen. For example, the compounds may be radiolabeled with radioactive isotopes, such as for example tritium (3H) , iodine-125 (125I) , or carbon-14 (14C) . All isotopic variations of the compounds of the disclosure, whether radioactive or not, are intended to be encompassed within the scope of the disclosure.

[0059] As used herein, “optionally substituted” is interchangeable with the phrase “substituted or unsubstituted. ” In general, the term “substituted, ” refers to the replacement of a hydrogen radical in a given structure with the radical of a specified substituent. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent chosen from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position.

[0060] Combinations of chemical components, e.g., substituents, ring structures, linkers (L) , and / or heteroatoms, envisioned by this disclosure are those that result in the formation of stable or chemically feasible compounds.

[0061] In some embodiments, substituents (such as in situations where a group is optionally substituted with one or more substituents, e.g., optionally substituted phenyl) are independently selected from optionally substituted heteroatom and optionally substituted, optionally hetero-, optionally cyclic C1-C18 hydrocarbyl, particularly wherein the optionally substituted, optionally hetero-, optionally cyclic C1-C18 hydrocarbyl is optionally-substituted, optionally hetero-, optionally cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl, or optionally-substituted, optionally hetero-, aryl; and / or the optionally substituted heteroatom is halogen, optionally substituted hydroxyl (such as alkoxy, aryloxy) , optionally substituted acyl (such as formyl, alkanoyl, carbamoyl, carboxyl, amido) , optionally substituted amino (such as amino, alkylamino, dialkylamino, amido, sulfamidyl) , optionally substituted thiol (such as mercapto, alkylthiol, aryl thiol) , optionally substituted sulfinyl or sulfonyl (such as alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkyl sulfonyl, arylsulfonyl) , nitro, or cyano.

[0062] In some embodiments, substituents are independently selected from: halogen, -R’ , -OR’ , =O, =NR’ , =N-OR’ , -NR’ R” , -SR’ , -SiR’ R” R’ ” , -OC (=O) R’ , -C (=O) R’ , -CO2R’ , -C (=O) NR’ R” , -OC (=O) NR’ R” , -NR” C (=O) R’ , -NR’ -C (=O) NR” R’ ” , -NR’ -SO2NR” R’ ” , -NR” CO2R’ , -NH-C (NH2) =NH, -NR’ C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR’ , -S (O) R’ , -SO2R’ , -SO2NR’ R” , -NR” SO2R’ , -CN, -NO2, -N3, -CH (Ph) 2, perfluoro (C1-C4) alkoxy, and perfluoro (C1-C4) alkyl, in a number ranging from zero to three, with those groups having zero, one, or two substituents being particularly preferred. R’ , R” , and R’ ” each independently refer to hydrogen, unsubstituted C1-C8 alkyl and heteroalkyl, C1-C8 alkyl and heteroalkyl substituted with one to three halogens, unsubstituted aryl, aryl substituted with one to three halogens, unsubstituted alkyl, alkoxy, or thioalkoxy groups, or aryl- (C1-C4) alkyl groups. When R’a nd R” are attached to the same nitrogen atom, they can be combined with the nitrogen atom to form a 5-, 6-or 7-membered ring. Hence, -NR’ R” includes 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl. When the aryl group is 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalenyl, it may be substituted with a substituted or unsubstituted C3-C7 spirocycloalkyl group. The C3-C7 spirocycloalkyl group may be substituted in the same manner as defined herein for “cycloalkyl. ”

[0063] In some embodiments, substituents are selected from: halogen, -R’ , -OR’ , =O, -NR’ R” , -SR’ , -SiR’ R” R’ ” , -OC (=O) R’ , -C (=O) R’ , -CO2R’ , -C (=O) NR’ R” , -OC (=O) NR’ R” , -NR” C (=O) R’ , -NR” CO2R’ , -NR’ -SO2NR” R’ ” , -S (=O) R’ , -SO2R’ , -SO2NR’ R” , -NR” SO2R’ , -CN, -NO2, perfluoro C1-C4 alkoxy and perfluoro C1-C4 alkyl, where R’a nd R” are as defined above.

[0064] In some embodiments, substituents are independently selected from substituted or unsubstituted heteroatom, substituted or unsubstituted, 0-3 heteroatom-containing C1-C6 alkyl (e.g., C1-C3 alkyl or C1-C2 alkyl) , substituted or unsubstituted, 0-3 heteroatom-containing C2-C6 alkenyl (e.g., C2-C4 alkenyl) , substituted or unsubstituted, 0-3 heteroatom-containing C2-C6 alkynyl (e.g., C2-C4 alkynyl) , or substituted or unsubstituted, 0-3 heteroatom-containing C6-C14 aryl (e.g., C5-C6 aryl) , wherein each heteroatom is independently oxygen, phosphorus, sulfur, or nitrogen.

[0065] In some embodiments, substituents are independently selected from aldehyde, aldimine, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, amine, azo, halogen, carbamoyl, carbonyl, carboxamido, carboxyl, cyanyl, ester, haloformyl, hydroperoxyl, hydroxyl, imine, isocyanide, isocyante, N-tert-butoxycarbonyl, nitrate, nitrile, nitrite, nitro, nitroso, phosphate, phosphono, sulfide, sulfonyl, sulfo, sulfhydryl, thiol, thiocyanyl, trifluoromethyl, and trifluromethyl ether (OCF3) groups.

[0066] In some embodiments, substituents are structurally depicted herein. For example, when a substituent is attached to a ring structure without a specified position such as in  the substituent, e.g., R5, may be attached to any chemically feasible position of Ring A regardless of whether Ring A is a single cyclic or multi-cyclic structure, when o is a positive integer. For example, unless otherwise specified, R5, as shown in may be attached to any chemically feasible position of the 10-membered cyclic structure of Ring A when o is a positive integer.

[0067] Preferred substituents are disclosed herein and exemplified in the tables, structures, examples, and claims, and may be applied across different compounds of this disclosure. For example, substituents of a given compound may be combinatorically used with other compounds.

[0068] It may be advantageous to separate reaction products from one another and / or from starting materials. The desired products of each step or series of steps are separated and / or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art. Typically such separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can involve any number of methods including, for example, reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium, and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( “SMB” ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography. One skilled in the art may apply such techniques to achieve a desired separation.

[0069] Non-limiting examples of suitable solvents that may be used in this disclosure include water, methanol (MeOH) , ethanol (EtOH) , dichloromethane or methylene chloride (CH2Cl2) , toluene, acetonitrile (MeCN) , dimethylformamide (DMF) , dimethyl sulfoxide (DMSO) , methyl acetate (MeOAc) , ethyl acetate (EtOAc) , heptanes, isopropyl acetate (IPAc) , tert-butyl acetate (t-BuOAc) , isopropyl alcohol (IPA) , tetrahydrofuran (THF) , 2-methyl tetrahydrofuran (2-Me THF) , methyl ethyl ketone (MEK) , tert-butanol, diethyl ether (Et2O) , methyl-tert-butyl ether (MTBE) , 1, 4-dioxane, and N-methyl pyrrolidone (NMP) .

[0070] Non-limiting examples of suitable bases that may be used in this disclosure include 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , potassium tert-butoxide (KotBu) , potassium carbonate (K2CO3) , N-methylmorpholine (NMM) , triethylamine (Et3N; TEA) , diisopropyl-ethyl amine (i-Pr2EtN; DIPEA) , pyridine, potassium hydroxide (KOH) , sodium hydroxide (NaOH) , lithium hydroxide (LiOH) , and sodium methoxide (NaOMe; NaOCH3) .

[0071] The term “subject” refers to an animal including a human.

[0072] The term “effective amount” refers to the amount of a compound that produces a desired effect for which it is administered (e.g., improvement in a disease or condition, lessening the severity of a disease or condition, and / or reducing progression of a disease or condition, e.g., cancers, multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, bacterial diseases, and viral diseases. The disease or condition may be associated with inflammation and / or defective apoptosis. The exact amount of an effective amount will depend on the purpose of the treatment and will be ascertainable by one skilled in the art using known techniques (see, e.g., Lloyd (1999) , The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding) .

[0073] As used herein, the term “treatment” and its cognates refer to slowing or stopping disease progression. “Treatment” and its cognates as used herein include, but are not limited to the following: complete or partial remission, curing a disease or condition or a symptom thereof, lower risk of a disease or condition, e.g., cancers (e.g., ovarian cancer, gastrointestinal stromal tumor and hepatocellular carcinoma) , multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, bacterial diseases, and viral diseases. The disease or condition may be associated with inflammation and / or defective apoptosis. Improvements in or lessening the severity of any of these symptoms can be assessed according to methods and techniques known in the art.

[0074] The terms “about” and “approximately, ” when used in connection with a number such as a percentage include the number as specified, and a range of the number (e.g., a range of percentages, for example, a range of ±10%with respect to a specific point value) that is recognized by one of ordinary skill in the art.

[0075] II. Compounds and Compositions

[0076] In one aspect, the present disclosure provides a compound of the following structural Formula 1:

[0077] a tautomer thereof, a solvate (e.g., a hydrate) or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0078] W is selected from O, S, and NR0;

[0079] X1, X2, and X3 are each independently C or N;

[0080] Ar is selected from 6-membered aryl and 5-to 6-membered heteroaryl;

[0081] L is selected from a bond, optionally substituted C1 to C10 alkyl, -L1-NRaC (=O) -L2-, -L1-C (=O) NRa-L2-, -L1-NRa-L2-, -L1-O-L2-, and -L1-S-L2-, wherein L1 and L2 are independently selected from a bond and - (CR11R12) t-, wherein Ra is H or optionally substituted C1 to C4 alkyl, R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, and optionally substituted C1 to C4 alkyl, and t is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0082] R1 is selected from H, deuterium, optionally substituted cyclopropyl, C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen) , -OP (=O) (OH) 2, -O (C=O) OH, and -OCH3;

[0083] R21 and R22 are each independently selected from H, deuterium, halogen, CN, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, and C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, and -OH) , wherein R2a and R2b are each independently selected from H, and optionally substituted C1 to C3 alkyl; or R21 and R22, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 3-to 6-membered carbocycle or heterocycle;

[0084] R3, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, and =O;

[0085] R4, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, optionally substituted alkylamino, optionally substituted alkoxyl, optionally substituted cyclopropyl, and =O;

[0086] RL is selected from H, deuterium, halogen, optionally substituted C1 to C6 alkyl, -R50-CN, -R50-OH, -R50-NH2, -R50-NR51R52, -R50-C (=O) OH, -R50-C (=O) OR53, -R50-OR53, -R50-NR53SO2R54, -R50-SO2NR51R52, -R50-SO2R53, -R50-C (=O) R53, -R50-NR53C (=O) R54, -R50-C (=O) NR51R52, optionally substituted 6-to 15-membered aryl ring, optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl ring, optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and optionally substituted 3-to 12-membered cycloalkyl ring;

[0087] R0, R50, R51, R52, R53, and R54, for each occurrence, are each independently selected from a bond, H, optionally substituted C1 to C6 alkyl, optionally substituted 3-to 12-membered carbocycle, optionally substituted 3-to 14-membered heterocycle, optionally substituted 6-to 15-membered aryl, and optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl; or R51 and R52, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 4-to 6-membered heterocycle;

[0088] p, q, m, and n are each independently selected from 0, 1, and 2; and

[0089] is single bond or double bond.

[0090] In each occurrence, the C1 to C10 alkyl can be independently C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl, C6 alkyl, C7 alkyl, C8 alkyl, C9 alkyl, or C10 alkyl; the C1 to C6 alkyl can be C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl, or C6 alkyl; the C1 to C3 alkyl can be C1 alkyl, C2 alkyl, or C3 alkyl; 6-to 15-membered means 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, or 15-membered; 5-to 14-membered means 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, or 14-membered; 3-to 12-membered means 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, or 12-membered; 3-to 14-membered means 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, or 14-membered; 4-to 6-membered means 4-, 5-, or 6-membered; 1-3 or 1 to 3 groups means 1 group, 2 groups, or 3 groups.

[0091] Combinations of substituents or other variations (e.g., optional presence of heteroatoms in a ring or presence of a double bond) as disclosed herein are those that result in the formation of stable or chemically feasible compounds. For example, compounds with optional presence of the double bonds in the central ring structure of Formula 1 are those that result in the formation of stable or chemically feasible compounds.

[0092] For abbreviation or according to common practice, certain hydrogen atoms attached to a certain atom (e.g., a carbon atom C or a nitrogen atom N) are not specifically spelled out in a chemical structure, formula, or notation; hydrogen atoms are deemed to be present to the extent the valences of the certain atom (e.g., C or N) are completed.

[0093] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formula 2:

[0094] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0095] Ring A is 6-to 15-membered aryl ring, 5-to 14-membered heteroaryl ring, 3-to 12-membered heterocyclyl ring, or 3-to 12-membered cycloalkyl ring, wherein Ring A is substituted with o groups of R5;

[0096] R5 is selected from deuterium, halogen, =O, optionally substituted C1 to C6 alkyl, -R50-CN, -R50-OH, -R50-NH2, -R50-NR51R52, -R50-C (=O) OH, -R50-C (=O) OR53, -R50-OR53, -R50-NR53SO2R54, -R50-SO2NR51R52, -R50-SO2R53, -R50-C (=O) R53, -R50-NR53C (=O) R54, -R50-C (=O) NR51R52, optionally substituted 6-to 15-membered aryl ring, optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl ring, optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and optionally substituted 3-to 12-membered cycloalkyl ring; and

[0097] o is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5;

[0098] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the preceding embodiment.

[0099] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formula 3:

[0100] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein: Y1, Y2, Y3, and Y4 are each independently C or N; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the preceding embodiment.

[0101] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formulae 4-12:

[0102] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein: Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, and Z9, where applicable, are each independently C or N; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the preceding embodiment. In some embodiments, the compound is not

[0103] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formulae 13-18:

[0104] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0105] Z1 and Z6, where applicable, are each independently C or N;

[0106] Z2, Z3, Z4, Z5, and Z7, where applicable, are each independently C, N, or O; and

[0107] s is selected from 0, 1, and 2;

[0108] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the preceding embodiment. In some embodiments, the compound is not

[0109] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formulae 19-20:

[0110] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein: Z1, Z2, Z3, Z4, and Z5 are each independently C or N;

[0111] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the preceding embodiment.

[0112] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formulae 21-28:

[0113] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0114] Z1, Z2, Z3, and Z6, wherein applicable, are each independently C or N;

[0115] Z5, wherein applicable, C, O, or N;

[0116] v is selected from 0, 1, and 2;

[0117] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the preceding embodiment.

[0118] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, Ring A is selected from: phenyl,  wherein Ring A is substituted with o groups of R5; and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0119] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure,  is selected from:

[0120] and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0121] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, L is selected from a bond,  and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0122] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, L is a bond; and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0123] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R1 is H or  and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0124] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R21 and R22 are independently selected from H, OH, CN, and C1 to C3 alkyl; and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0125] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R21 and R22 are independently selected from H, OH, and CH3; and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0126] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R21 and R22 are independently selected from H and CH3; and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0127] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R3 is =O; and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 0.

[0128] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R4 is selected from halogen and C1 to C3 alkyl; and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments. In some embodiments, R4 is selected from Cl and CH3. In some embodiments, R4 is Cl. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 0.

[0129] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R5 is selected from:

[0130] (1) deuterium; halogen; -CN; =O; -NR51R52; -C (=O) OR53; -OR53; -NR53SO2R54; -SO2NR51R52; SO2R53; -C (=O) R53; -NR53C (=O) R54; -C (=O) NR51R52;

[0131] (2) C1 to C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, -CN, -NR51R52, -C (=O) OR53, -OR53, -NR53SO2R54, -SO2NR51R52, SO2R53, -C (=O) R53, -NR53C (=O) R54, -C (=O) NR51R52, 6-to 15-membered aryl ring, 5-to 14-membered heteroaryl ring, 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and 3-to 12-membered cycloalkyl ring, wherein:

[0132] the 6-to 15-membered aryl ring and the 5-to 14-membered heteroaryl ring of the C1 to C6 alkyl of R5 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;

[0133] the 3-to 12-membered heterocyclyl ring and the 3-to 12-membered cycloalkyl ring of the C1 to C6 alkyl of R5 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, =O, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;

[0134] (3) 6-to 15-membered aryl ring optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;

[0135] (4) 5-to 14-membered heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;

[0136] (5) 3-to 12-membered heterocyclyl ring optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, =O, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ; and

[0137] (6) 3-to 12-membered cycloalkyl ring optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, =O, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;

[0138] wherein:

[0139] R51, R52, R53, and R54, for each occurrence, are each independently selected from:

[0140] (i) H;

[0141] (ii) C1 to C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from -OR61, -C (=O) OR61, -C (=O) R61, -C (=O) NR62R63, -NR62R63,  6-to 15-membered aryl ring, 5-to 14-membered heteroaryl ring, 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and 3-to 12-membered cycloalkyl ring, wherein:

[0142] the 6-to 15-membered aryl ring and the 5-to 14-membered heteroaryl ring of R51, R52, R53, and R54 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, -OR61, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ,

[0143] the 3-to 12-membered heterocyclyl ring and the 3-to 12-membered cycloalkyl ring of R51, R52, R53, and R54 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ;

[0144] (iii) 3-to 12-membered carbocycle, optionally substituted with 1 to 3-groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ;

[0145] (iv) 3-to 14-membered heterocycle, optionally substituted with 1 to 3-groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ;

[0146] (v) 6-to 15-membered aryl, optionally substituted with 1 to 3-groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ; and

[0147] (vi) 5-to 14-membered heteroaryl, optionally substituted with 1 to 3-groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) , or

[0148] (vii) R51 and R52, together with the atom to which they are immediately attached, form a 4-to 6-membered heterocycle (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, OH, C1 to C4 alkyl) ;

[0149] wherein:

[0150] R61 is selected from phenyl and C1 to C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, OH, -O (C1 to C6 alkyl) , -NR62R63, 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 12-membered cycloalkyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, wherein:

[0151] the 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 12-membered cycloalkyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl of R61 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, C1 to C6 alkyl, OH, -O (C1 to C6 alkyl) , and -NR62R63) ;

[0152] R62 and R63, for each occurrence, are each independently selected from C1 to C6 alkyl, or R62 and R63, together with the atom to which they are immediately attached, form a 4-to 6-membered heterocycle (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, C1 to C6 alkyl, -OH, -O (C1 to C6 alkyl) , and -NH2) ;

[0153] and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0154] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R5 is selected from F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, =O, -CH2COOH, -COOH, -CONH2, -COOCH3, -NHCOCH3, -CH2OH, CN, phenyl, Boc (-COOC (CH3) 3) ,  and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0155] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R5 is selected from -CH3, CN, -COOH, -CONH2,  and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0156] In some embodiments, in a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt of this disclosure, R5 is selected from -COOH,  and all other variables not specifically defined herein are defined in any one of the preceding embodiments.

[0157] In some embodiments, o is 2. In some embodiments, o is 1. In some embodiments, o is 0.

[0158] In another aspect, the present disclosure provides a compound of the following structural Formula 29,

[0159] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing,

[0160] wherein:

[0161] X1, X2, and X3 are each independently C or N;

[0162] Ar is selected from 6-membered aryl and 5-to 6-membered heteroaryl;

[0163] L is selected from a bond, optionally substituted C1 to C10 alkyl, -L1-NRaC (=O) -L2-, -L1-C (=O) NRa-L2-, -L1-NRa-L2-, -L1-O-L2-, and -L1-S-L2-, wherein L1 and L2 are independently selected from a bond and - (CR11R12) t-, wherein Ra is H or optionally substituted C1 to C4 alkyl, R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, and optionally substituted C1 to C4 alkyl, and t is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0164] R1 is selected from H, deuterium, optionally substituted cyclopropyl, C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen and -OP (=O) (OH) 2) , -OP (=O) (OH) 2, -O (C=O) OH, and -OCH3;

[0165] R21 and R22 are each independently selected from H, deuterium, halogen, CN, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -COOR2a, and C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, and -OH) , wherein R2a and R2b are each independently selected from H, and optionally substituted C1 to C3 alkyl; or R21 and R22, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 3-to 6-membered carbocycle or heterocycle; or one of R21 and R22 is absent and the other is =O or an optionally substituted =C;

[0166] R55 and R56 are each independently selected from H, deuterium, halogen, CN, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -COOR2a, -R2aCOOR2b, and C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, and -OH) , wherein R2a and R2b are each independently selected from H, and optionally substituted C1 to C3 alkyl; or R55 and R56, together with the atom to which they are immediately attached, form or an optionally substituted 3-to 6-membered carbocycle or heterocycle; or one of R55 and R56 is absent and the other is =O;

[0167] R3, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, and =O;

[0168] R4, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, optionally substituted alkylamino, optionally substituted alkoxyl, optionally substituted cyclopropyl, and =O;

[0169] RL is selected from H, deuterium, halogen, optionally substituted C1 to C6 alkyl, -R50-CN, -R50-OH, -R50-NH2, -R50-NR51R52, -R50-C (=O) OH, -R50-C (=O) OR53, -R50-OR53, -R50-NR53SO2R54, -R50-SO2NR51R52, -R50-SO2R53, -R50-C (=O) R53, -R50-NR53C (=O) R54, -R50-C (=O) NR51R52, optionally substituted 6-to 15-membered aryl ring, optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl ring, optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and optionally substituted 3-to 12-membered cycloalkyl ring;

[0170] R0, R50, R51, R52, R53, and R54, for each occurrence, are each independently selected from a bond, H, optionally substituted C1 to C6 alkyl, optionally substituted 3-to 12-membered carbocycle, optionally substituted 3-to 14-membered heterocycle, optionally substituted 6-to 15-membered aryl, and optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl; or R51 and R52, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 4-to 6-membered heterocycle;

[0171] p, q, m, and n are each independently selected from 0, 1, and 2; and

[0172] is single bond or double bond.

[0173] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formulae 30-35:

[0174] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:

[0175] Z1, Z2, Z3, and Z6, wherein applicable, are each independently C or N;

[0176] Z5, wherein applicable, C, O, or N;

[0177] v is selected from 0, 1, and 2;

[0178] and all other variables not specifically defined herein are as defined in the preceding embodiment.

[0179] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formulae 36-41:

[0180] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:

[0181] Z1, Z2, Z3, and Z6, wherein applicable, are each independently C or N;

[0182] Z5, wherein applicable, C, O, or N;

[0183] v is selected from 0, 1, and 2;

[0184] and all other variables not specifically defined herein are as defined in a preceding embodiment.

[0185] In another aspect, the present disclosure provides a compound of the following structural Formula 42,

[0186] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing,

[0187] wherein:

[0188] X1, and X2 are each independently C or N;

[0189] X3 is N;

[0190] Ar is selected from 6-membered aryl and 5-to 6-membered heteroaryl;

[0191] L is selected from a bond, optionally substituted C1 to C10 alkyl, -L1-NRaC (=O) -L2-, -L1-C (=O) NRa-L2-, -L1-NRa-L2-, -L1-O-L2-, and -L1-S-L2-, wherein L1 and L2 are independently selected from a bond and - (CR11R12) t-, wherein Ra is H or optionally substituted C1 to C4 alkyl, R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, and optionally substituted C1 to C4 alkyl, and t is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0192] R1 for each occurrence, is independently selected from H, deuterium, optionally substituted cyclopropyl, C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen) , -O (C=O) OH, and -OCH3;

[0193] R57 is selected from H, deuterium, halogen, CN, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -COOR2a, -R2aCOOR2b, and C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, and -OH) , wherein R2a and R2b are each independently selected from H, and optionally substituted C1 to C3 alkyl;

[0194] R3, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, and =O;

[0195] R4, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, optionally substituted alkylamino, optionally substituted alkoxyl, optionally substituted cyclopropyl, and =O;

[0196] RL is selected from H, deuterium, halogen, optionally substituted C1 to C6 alkyl, -R50-CN, -R50-OH, -R50-NH2, -R50-NR51R52, -R50-C (=O) OH, -R50-C (=O) OR53, -R50-OR53, -R50-NR53SO2R54, -R50-SO2NR51R52, -R50-SO2R53, -R50-C (=O) R53, -R50-NR53C (=O) R54, -R50-C (=O) NR51R52, optionally substituted 6-to 15-membered aryl ring, optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl ring, optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and optionally substituted 3-to 12-membered cycloalkyl ring;

[0197] R0, R50, R51, R52, R53, and R54, for each occurrence, are each independently selected from a bond, H, optionally substituted C1 to C6 alkyl, optionally substituted 3-to 12-membered carbocycle, optionally substituted 3-to 14-membered heterocycle, optionally substituted 6-to 15-membered aryl, and optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl; or R51 and R52, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 4-to 6-membered heterocycle;

[0198] q, m, and n are each independently selected from 0, 1, and 2; and

[0199] is single bond or double bond.

[0200] In some embodiments, a compound of the disclosure is one of the following structural Formulae 43-48:

[0201] a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:

[0202] Z1, Z2, Z3, and Z6, wherein applicable, are each independently C or N;

[0203] Z5, wherein applicable, C, O, or N;

[0204] v is selected from 0, 1, and 2;

[0205] and all other variables not specifically defined herein are as defined in a preceding embodiment.

[0206] In some embodiments, a compound of the disclosure is selected from Compounds 1 to 282 depicted in Table 1, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0207] Table 1. Compounds 1 to 282

[0208] Another aspect of the disclosure provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from a compound of the Formulae 1-48 disclosed herein (e.g., Compounds 1 to 282) disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0209] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is selected from pharmaceutically acceptable vehicles and pharmaceutically acceptable adjuvants. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is chosen from pharmaceutically acceptable fillers, disintegrants, surfactants, binders, and lubricants.

[0210] It will also be appreciated that a pharmaceutical composition of this disclosure can be employed in combination therapies; that is, the pharmaceutical compositions described herein can further include an additional active pharmaceutical agent. Alternatively, a pharmaceutical composition comprising a compound selected from a compound of the Formulae disclosed herein (e.g., Compounds 1 to 282) disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing can be administered as a separate composition concurrently with, prior to, or subsequent to, a composition comprising an additional active pharmaceutical agent.

[0211] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier may be chosen from adjuvants and vehicles. The pharmaceutically acceptable carrier, as used herein, can be chosen, for example, from any and all solvents, diluents, other liquid vehicles, dispersion aids, suspension aids, surface active agents, isotonic agents, thickening agents, emulsifying agents, preservatives, solid binders, and lubricants, which are suited to the particular dosage form desired. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, 1988 to 1999, Marcel Dekker, New York discloses various carriers used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof. Except insofar as any conventional carrier is incompatible with the compounds of this disclosure, such as by producing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a deleterious manner with any other component (s) of the pharmaceutical composition, its use is contemplated to be within the scope of this disclosure. Non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers include ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (such as human serum albumin) , buffer substances (such as phosphates, glycine, sorbic acid, and potassium sorbate) , partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts, and electrolytes (such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, and zinc salts) , colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, wool fat, sugars (such as lactose, glucose and sucrose) , starches (such as corn starch and potato starch) , cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate) , powdered tragacanth, malt, gelatin, talc, excipients (such as cocoa butter and suppository waxes) , oils (such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil) , glycols (such as propylene glycol and polyethylene glycol) , esters (such as ethyl oleate and ethyl laurate) , agar, buffering agents (such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide) , alginic acid, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer’s solution, ethyl alcohol, phosphate buffer solutions, non-toxic compatible lubricants (such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate) , coloring agents, releasing agents, coating agents, sweetening agents, flavoring agents, perfuming agents, preservatives, and antioxidants.

[0212] A compound selected from a compound of the Formulae disclosed herein (e.g., Compounds 1 to 282) disclosed herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition disclosed herein can be administered orally in solid dosage forms, such as capsules, tablets, troches, dragées, granules and powders, or in liquid dosage forms, such as elixirs, syrups, emulsions, dispersions, and suspensions. The compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein can also be administered parenterally, in sterile liquid dosage forms, such as dispersions, suspensions or solutions. Other dosages forms that can also be used to administer the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein as an ointment, cream, drops, transdermal patch or powder for topical administration, as an ophthalmic solution or suspension formation, e.g., eye drops, for ocular administration, as an aerosol spray or powder composition for inhalation or intranasal administration, or as a cream, ointment, spray or suppository for rectal or vaginal administration.

[0213] Gelatin capsules containing a compound, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing disclosed herein and powdered carriers, such as lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like, can also be used. Similar diluents can be used to make compressed tablets. Both tablets and capsules can be manufactured as sustained release products to provide for continuous release of medication over a period of time. Compressed tablets can be sugar coated or film coated to mask any unpleasant taste and protect the tablet from the atmosphere, or enteric coated for selective disintegration in the gastrointestinal tract.

[0214] Liquid dosage forms for oral administration can further comprise at least one agent selected from coloring and flavoring agents to increase patient acceptance.

[0215] In general, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose) , and related sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycols can be examples of suitable carriers for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration may comprise a water-soluble salt of the at least one compound describe herein, at least one suitable stabilizing agent, and if necessary, at least one buffer substance. Antioxidizing agents such as sodium bisulfite, sodium sulfite, or ascorbic acid, either alone or combined, can be examples of suitable stabilizing agents. Citric acid and its salts and sodium EDTA can also be used as examples of suitable stabilizing agents. In addition, parenteral solutions can further comprise at least one preservative, selected, for example, from benzalkonium chloride, methyl-and propylparaben, and chlorobutanol.

[0216] A pharmaceutically acceptable carrier is, for example, selected from carriers that are compatible with active ingredients of the composition (and in some embodiments, capable of stabilizing the active ingredients) and not deleterious to the subject to be treated. For example, solubilizing agents, such as cyclodextrins (which can form specific, more soluble complexes with the at least one compound and / or at least one pharmaceutically acceptable salt disclosed herein) , can be utilized as pharmaceutical excipients for delivery of the active ingredients. Examples of other carriers include colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, cellulose, sodium lauryl sulfate, and pigments such as D&C Yellow #10. Suitable pharmaceutically acceptable carriers are described in Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol.

[0217] For administration by inhalation, the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein may be conveniently delivered in the form of an aerosol spray presentation from pressurized packs or nebulisers. The compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein may also be delivered as powders, which may be formulated, and the powder composition may be inhaled with the aid of an insufflation powder inhaler device. One exemplary delivery system for inhalation can be metered dose inhalation (MDI) aerosol, which may be formulated as a suspension or solution of a compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein in at least one suitable propellant, selected, for example, from fluorocarbons and hydrocarbons.

[0218] For ocular administration, an ophthalmic preparation may be formulated with an appropriate weight percentage of a solution or suspension of the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein in an appropriate ophthalmic vehicle, such that the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein is maintained in contact with the ocular surface for a sufficient time period to allow the compound to penetrate the corneal and internal regions of the eye.

[0219] Useful pharmaceutical dosage-forms for administration of the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein include, but are not limited to, hard and soft gelatin capsules, tablets, parenteral injectables, and oral suspensions. In some embodiments, the pharmaceutical compositions disclosed herein may be in the form of controlled release or sustained release compositions as known in the art.

[0220] The term "unit dosage forms" refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient. Typical unit dosage forms include prefilled, premeasured ampules or syringes of the liquid compositions or pills, tablets, capsules, lozenges or the like in the case of solid compositions. In such compositions, the active material is usually a component ranging from about 0.1 to about 50%by weight or preferably from about 1 to about 40%by weight with the remainder being various vehicles or carriers and processing aids helpful for forming the desired dosing form. Unit dosage formulations are preferably about of 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, or 1, 000 mg per unit. In a particular embodiment, unit dosage forms are packaged in a multipack adapted for sequential use, such as blisterpack comprising sheets of at least 6, 9 or 12 unit dosage forms.

[0221] In some embodiments, unit capsules can be prepared by filling standard two-piece hard gelatin capsules each with, for example, 100 milligrams of the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein in powder, 150 milligrams of lactose, 50 milligrams of cellulose, and 6 milligrams magnesium stearate.

[0222] In some embodiments, a mixture of the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein and a digestible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil can be prepared and injected by means of a positive displacement pump into gelatin to form soft gelatin capsules containing 100 milligrams of the active ingredient. The capsules are washed and dried.

[0223] In some embodiments, tablets can be prepared by conventional procedures so that the dosage unit comprises, for example, 100 milligrams of the compound, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, 0.2 milligrams of colloidal silicon dioxide, 5 milligrams of magnesium stearate, 275 milligrams of microcrystalline cellulose, 11 milligrams of starch and 98.8 milligrams of lactose. Appropriate coatings may be applied to increase palatability or delay absorption.

[0224] In some embodiments, a parenteral composition suitable for administration by injection can be prepared by stirring 1.5%by weight of the compound and / or at least an enantiomer, a diastereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein in 10%by volume propylene glycol. The solution is made to the expected volume with water for injection and sterilized.

[0225] In some embodiment, an aqueous suspension can be prepared for oral administration. For example, each 5 milliliters of an aqueous suspension comprising 100 milligrams of finely divided compound, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, 100 milligrams of sodium carboxymethyl cellulose, 5 milligrams of sodium benzoate, 1.0 grams of sorbitol solution, U. S. P., and 0.025 milliliters of vanillin can be used.

[0226] The same dosage forms can generally be used when the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein is administered stepwise or in conjunction with at least one other therapeutic agent. When drugs are administered in physical combination, the dosage form and administration route should be selected depending on the compatibility of the combined drugs. Thus, the term coadministration is understood to include the administration of at least two agents concomitantly or sequentially, or alternatively as a fixed dose combination of the at least two active components.

[0227] The compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt disclosed herein can be administered as the sole active ingredient or in combination with at least one second active ingredient.

[0228] The compound, tautomer, solvate, or stereoisomer described herein may be used in the aforementioned form or in the form of their pharmaceutically acceptable salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, acetates, sulfates, citrates, carbonates, trifluoroacetates and the like. When the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein contain relatively acidic functionalities, salts can be obtained by addition of the desired base, either neat or in a suitable inert solvent. Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amino, or magnesium salts, or the like. When the compound, tautomer, solvate, or stereoisomer described herein contain relatively basic functionalities, salts can be obtained by addition of the desired acid, either neat or in a suitable inert solvent. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include those derived from inorganic acids like hydrochloric, hydrobromic, nitric, carbonic, monohydrogencarbonic, phosphoric, monohydrogenphosphoric, dihydrogenphosphoric, sulfuric, monohydrogensulfuric, hydriodic, or phosphorous acids and the like, as well as the salts derived from relatively nontoxic organic acids like acetic, propionic, isobutyric, maleic, malonic, benzoic, succinic, suberic, fumaric, lactic, mandelic, phthalic, benzenesulfonic, p-tolylsulfonic, citric, tartaric, methanesulfonic, and the like. Also included are salts of amino acids such as arginate and the like, and salts of organic acids like glucuronic or galacturonic acids and the like (see, for example, Berge et al., “Pharmaceutical Salts, ” Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) .

[0229] Neutral forms of the pharmaceutically acceptable salt described herein may be regenerated by contacting the salt with a base or acid, and isolating the parent compound in the conventional manner.

[0230] This disclosure provides prodrugs. Prodrugs of the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt described herein that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the present disclosure. Additionally, prodrugs can be converted to the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the present disclosure by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, prodrugs can be slowly converted to the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the present disclosure when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzyme or chemical reagent. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for instance, be more bioavailable by oral administration than the parent drug. The prodrug may also have improved solubility in pharmacological compositions over the parent drug. A wide variety of prodrug derivatives are known in the art, such as those that rely on hydrolytic cleavage or oxidative activation of the prodrug. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of the present disclosure which is administered as an ester (the “prodrug" ) , but then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, i.e., the active entity.

[0231] Certain compound, tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the disclosure can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrate forms. Certain compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the disclosure may exist in multiple crystalline or amorphous forms.

[0232] Certain compound, tautomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt in this disclosure possesses asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; the racemates, enantiomers, diastereoisomers, geometric isomers and individual isomers are all intended to be encompassed within the scope of the present disclosure.

[0233] III. Methods of Treatment and Uses

[0234] In another aspect of this disclosure, a compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof, is for use in treating a disease or condition selected from certain cancers (e.g., ovarian cancer, gastrointestinal stromal tumor and hepatocellular carcinoma) , autoimmune diseases such as multiple sclerosis and autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , and ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases such as heart diseases, stroke, and hypertension, gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , lung diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , mental health conditions such as depression and anxiety, neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, and bacterial and viral diseases. In some embodiments, the disease or condition associated with inflammation and / or defective apoptosis. In some embodiments, the disease or condition is selected from cancers, multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, bacterial diseases, and viral diseases.

[0235] In another aspect, disclosed herein is a compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof, for use as a medicament.

[0236] In another aspect, disclosed herein is use of a compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for treating a disease or condition selected from an certain cancers (e.g., including ovarian cancer, gastrointestinal stromal tumor and hepatocellular carcinoma) , autoimmune diseases such as multiple sclerosis and autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , and ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases such as heart diseases, stroke, and hypertension, gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , lung diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , mental health conditions such as depression and anxiety, neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, and bacterial and viral diseases. In some embodiments, the disease or condition associated with inflammation and / or defective apoptosis. In some embodiments, the disease or condition is selected from cancers, multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, bacterial diseases, and viral diseases.

[0237] In yet another aspect, disclosed herein is a method of treating a disease or condition in a subject, comprising administering an effective amount of a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof, wherein the disease or condition is selected from certain cancers (e.g., ovarian cancer, gastrointestinal stromal tumor and hepatocellular carcinoma) , autoimmune diseases such as multiple sclerosis and autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , and ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases such as heart diseases, stroke, and hypertension, gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , lung diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , mental health conditions such as depression and anxiety, neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, and bacterial and viral diseases. In some embodiments, the disease or condition associated with inflammation and / or defective apoptosis. In some embodiments, the disease or condition is selected from cancers, multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, bacterial diseases, and viral diseases.

[0238] In a further aspect of this disclosure, a compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof, is for use in treating a disease or condition associated with inflammation and / or defective apoptosis. In some embodiments, the disease or condition is selected from cancers, multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, bacterial diseases, and viral diseases.

[0239] In another aspect, disclosed herein is use of a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282 a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for treating a disease or condition associated with inflammation and / or defective apoptosis. In some embodiments, the disease or condition is selected from cancers, multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, bacterial diseases, and viral diseases.

[0240] In yet another aspect, disclosed herein is a method of treating a disease or condition associated with inflammation and / or defective apoptosis in a subject, comprising administering an effective amount of a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof. In some embodiments, the disease or condition is selected from cancers, multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, bacterial diseases, and viral diseases.

[0241] In another aspect of this disclosure, a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof, is for use in mediating, e.g., inhibiting, PDE3A and / or SLFN12 by contacting a PDE3A protein (or a fragment thereof) and / or SLFN12 (or a fragment thereof) with the compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition. In yet another aspect, disclosed herein is a method of inhibiting PDE3A and / or SLFN12, comprising contacting a PDE3A protein (or a fragment thereof) and / or SLFN12 (or a fragment thereof) with a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein to a subject, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof. In some embodiments, the compound, tautomer, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the formulae disclosed herein (e.g., Compounds 1 to 282) inhibits interactions of PDE3A and SLFN12, and / or inhibit apoptosis (e.g., reducing dysregulated apoptosis) .

[0242] In another aspect of this disclosure, a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof, is for use in inhibiting cell death of certain cells, by contacting the cells with the compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition. In yet another aspect, disclosed herein is a method of inhibiting cell death of certain cells comprising contacting the cells with a compound, tautomer, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or pharmaceutically acceptable salt as described herein to a subject, including a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof. The cells can be cells in a subject or cells in vitro.

[0243] A compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof may be administered once daily, twice daily, or three times daily, for example, for the treatment of a disease or condition as described above, e.g., a disease or condition selected from certain cancers, autoimmune diseases such as multiple sclerosis and autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , and ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases such as heart diseases, stroke, and hypertension, gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , lung diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , mental health conditions such as depression and anxiety, neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, and bacterial and viral diseases; a disease or condition associated with inflammation and / or defective apoptosis.

[0244] In some embodiments, 2 mg to 1500 mg or 5 mg to 1000 mg of a compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof are administered once daily, twice daily, or three times daily.

[0245] A compound of the Formulae disclosed herein, Compounds 1 to 282, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition thereof may be administered, for example, various manners, such as orally, topically, rectally, parenterally, by inhalation spray, or via an implanted reservoir, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. The compositions disclosed herein may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art. Parenteral administration can be by continuous infusion over a selected period of time. Other forms of administration contemplated in this disclosure are as described in International Patent Application Nos. WO 2013 / 075083, WO 2013 / 075084, WO 2013 / 078320, WO 2013 / 120104, WO 2014 / 124418, WO 2014 / 151142, and WO 2015 / 023915.

[0246] The contacting is generally effected by administering to the subject an effective amount of one or more compounds, tautomers, solvates, stereoisomers, and pharmaceutically acceptable salt disclosed herein. Generally, administration is adjusted to achieve a therapeutic dosage of about 0.1 to 50, preferably 0.5 to 10, more preferably 1 to 10 mg / kg, though optimal dosages are compound specific, and generally empirically determined for each compound.

[0247] The dosage administered will be dependent on factors, such as the age, health and weight of the recipient, the extent of disease, type of concurrent treatment, if any, frequency of treatment, and the nature of the effect desired. In general, a daily dosage of the active ingredient can vary, for example, from 0.1 to 2000 milligrams per day. For example, 10-500 milligrams once or multiple times per day may be effective to obtain the desired results.

[0248] The subject compositions may also be coformulated and / or coadministered with a different compound to treat applicable indications. In some embodiments, applicable indications include, but are not limited to, certain cancers (e.g., ovarian cancer, gastrointestinal stromal tumor and hepatocellular carcinoma) , autoimmune diseases such as multiple sclerosis and autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , and ankylosing spondylitis (AS) , metabolic diseases such as diabetes, cardiovascular diseases such as heart diseases, stroke, and hypertension, gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis) , lung diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , mental health conditions such as depression and anxiety, neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, and bacterial and viral diseases.Examples

[0249] In order that the disclosure described herein may be more fully understood, the following examples are disclosed herein. It should be understood that these examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting this disclosure in any way.

[0250] Example A. Synthesis of Exemplary Compounds

[0251] The compounds of the disclosure, selected from a compound of the Formulae depicted herein, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, can be made according to standard chemical practices or as illustrated herein, including the following synthetic schemes for Compounds 1 to 282 as representative examples of Formula I.

[0252] Preparation of 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (Int A1)

[0253] Step 1. Preparation of 6-amino-3-bromo-2-chlorobenzonitrile

[0254] To a stirred solution of 2-amino-6-chlorobenzonitrile (130 g, 0.85 mol) in AcOH (1.5 L) was added NH4Br (83.4 g, 0.85 mol) . Then 30%H2O2 (1.30 L) was added dropwise over 20 min. The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The mixture was diluted with water (500 mL) and filtered. The filter cake was dried in vacuo to obtain 6-amino-3-bromo-2-chlorobenzonitrile (160 g, 81.1%) as a yellow solid.

[0255] Step 2. Preparation of 2- (aminomethyl) -4-bromo-3-chloroaniline

[0256] To the solution of 6-amino-3-bromo-2-chlorobenzonitrile (240 g, 1.04 mol) in THF (2.0 L) was added BH3. THF (2.59 L, 2.59 mol, 1 M in THF) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 65 ℃ for 5 h. The mixture was cooled to 0 ℃ and quenched with CH3OH (1.0 L) and 1N aq. HCl (1.0 L) dropwise slowly. The mixture was stirred for 2 h at 65 ℃. The mixture was concentrated in vacuo and adjusted to pH= 9-10 with Na2CO3 (500 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (1.0 L*3) . The combined organic layers were washed with brine (1.0 L) , dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2 / CH3OH=200: 1-10: 1) to give compound 2- (aminomethyl) -4-bromo-3-chloroaniline (165 g, 67.6%) as a yellow solid. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.67 (br s, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 1.41 (br s, 2H) .

[0257] Step 3. Preparation of ethyl (6-amino-3-bromo-2-chlorobenzyl) glycinate

[0258] To a stirred solution of 2- (aminomethyl) -4-bromo-3-chloroaniline (40.0 g, 0.17 mol) and DIEA (43.9 g, 0.34 mol) in THF (300 mL) was added ethyl 2-bromoacetate (28.4 g, 0.17 mol) dropwise at 5 ℃ over 10 mins. The mixture was stirred at room temperature for 16 h, then quenched with water (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL*3) , washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated. Another 3 batches were carried out according to the above procedure. The combined crude products were purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate=100: 1～5: 1) to give ethyl (6-amino-3-bromo-2-chlorobenzyl) glycinate (132 g, 60.4%) as a yellow solid.

[0259] Step 4. Preparation of 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0260] To a solution of ethyl (6-amino-3-bromo-2-chlorobenzyl) glycinate (43.0 g, 0.13 mol) in EtOH (800 mL) was added BrCN (17.0 g, 0.160 mol) slowly. The mixture was stirred at 50 ℃ for 3 h under N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature. DIEA (34.7 g, 0.27 mol) was added. The mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. Another 2 batches were carried out according to the above procedure. The combined mixture was filtered and washed with CH3OH (1.2 L) . The filter cake was dried in vacuo to obtain 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (100 g, 80.1%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 299.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) .

[0261] The following intermediates were prepared using similar method as Int A1.

[0262] Preparation of 6-chloro-7- (4- (morpholinomethyl) phenyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (1) : Method A

[0263] To a solution of 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (Int A1, 100 mg, 0.33 mmol) , (4- (morpholinomethyl) phenyl) boronic acid (69.6 mg, 0.33 mmol) and Et3N (168 mg, 1.66 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (30 mL, v: v=5: 1) stirred under nitrogen at 25 ℃ was added Pd (dtbpf) Cl2 (87 mg, 0.13 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h under nitrogen. The solvent was removed in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (CH3OH in CH2Cl2 = 0%to 10%) to give 6-chloro-7- (4- (morpholinomethyl) phenyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (6.9 mg, 5.2%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 397.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 7.60 –7.51 (m, 4H) , 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.02 –3.94 (m, 4H) , 3.69 –3.58 (m, 4H) , 3.17 (br, 2H) .

[0264] Preparation of 6-chloro-7- (imidazo [1, 2-a] pyridine-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (19) : Method B

[0265] To a solution of 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (Int A1, 300 mg, 1.00 mmol) , K3PO4 (636 mg, 3.00 mmol) and 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1, 2-a] pyridine (293 mg, 1.20 mmol) in dioxane / H2O (10 mL, v: v=5: 1) was added Pd (dtbpf) Cl2 (115 mg, 0.10 mmol) . The mixture was purged with nitrogen 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and filtrated. The filter cake was washed with CH3OH (10 mL) and dried in vacuo to obtain 6-chloro-7- (imidazo [1, 2-a] pyridine-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (80 mg, 23.7%) as a gray solid. LCMS (ESI, m / z) : 338.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.62 –7.60 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) .

[0266] The following compounds were prepared from the appropriate Int A and commercial boronic acid or boronic ester by using Method A or B.

[0267] Preparation of 6-chloro-7- (3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (24) : Method C

[0268] To a solution of 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (Int A1, 100 mg, 0.67 mmol) , t-BuONa (95.9 mg, 1.00 mmol) and 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (222 mg, 1.66 mmol) in DMSO (5 mL) was added t-BuXphos Pd G3 (26.3 mg, 0.03 mmol) . The mixture was purged with N2 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was filtered. The filtrate was purified by Prep-HPLC (XBridge-1, 5 um, 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.1%NH3··H2O) , Gradient: 20-65%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give 6-chloro-7- (3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (5 mg, 4.2%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 353.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (br s, 1H) , 7.21 –7.14 (m, 5H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.96 (t, J =5.6 Hz, 2H) .

[0269] Preparation of 7- (7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-6 (5H) -yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (29) : Method D

[0270] To a solution of 7-bromo-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (Int A3, 200 mg, 0.751 mmol) , 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridine (151.4 mg, 1.13 mmol) and Ruphos (70.1 mg, 0.15 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) stirred under nitrogen at 25 ℃ were added t-BuONa (216.7 mg, 2.25 mmol) and RuPhos Pd G3 (125.9 mg, 0.15 mmol) . The reaction mixture was stirred at 105 ℃ for 18 hrs. The solvent was removed in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (CH3OH in CH2Cl2 = 0%to 10%) to give 7- (7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-6 (5H) -yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (35.1 mg, 12.9%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 320.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 6.93 –6.84 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.68 –3.49 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H) .

[0271] Preparation of 6-chloro-7- (1-oxoisoindolin-2-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (122) : Method E

[0272] To a solution of 2, 3-dihydroisoindol-1-one (140 mg, 1.05 mmol) , 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (Int A1, 316 mg, 1.05 mmol) and Cs2CO3 (685 mg, 2.10 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) stirred under nitrogen at 25 ℃ was added BrettPhos Pd G3 (191 mg, 0.21 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. LCMS showed most of the starting material was consumed. The solvent was removed in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (CH3OH in CH2Cl2 = 0%to 5%) to give 6-chloro-7- (1-oxoisoindolin-2-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (4.1 mg, 0.73%yield) as a light yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 353.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.72 –7.65 (m, 2H) , 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) ,

[0273] The following compounds were prepared from the appropriate Int A and amine by using Method C, Method D or Method E.

[0274] Preparation of 6-chloro-7- (quinazolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (41)

[0275] Step 1. Preparation of 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinazoline:

[0276] Method F

[0277] To a solution of 6-bromoquinazoline (1.00 g, 0.48 mmol) , bis (pinacolato) diboron (1.83g, 0.72 mmol) and KOAc (0.94 g, 0.96 mmol) in dioxane (30 mL) stirred under nitrogen was added Pd (dppf) Cl2 (0.35 g, 0.04 mmol) . The mixture was purged with N2 three times. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was diluted with EtOAc (10 mL) and filtered. The filtrate was concentrated and purified by Prep-TLC (petroleum ether / ethyl acetate=1: 2) to give 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinazoline (0.2 g, 15.6%) as a brown solid. In some cases, corresponding boronic acid was obtained instead of boronic ester.

[0278] Step 2. Preparation of 6-chloro-7- (quinazolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (41)

[0279] The title compound (42 mg, 24.0%yield) was prepared by using Method B from 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (150 mg, 0.50 mmol) and 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinazoline (192 mg, 0.75 mmol) as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : 350.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.21 (br, 1H) , 8.10 (br, 2H) , 7.38 (br, 1H) , 6.99 (br, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) .

[0280] The following compounds were prepared by using similar method as 41 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0281] Preparation of 7- (2- ( (1R, 3S, 4S) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (21)

[0282] To a solution of tert-butyl (1R, 3S, 4S) -3- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (13, 11 mg, 0.02 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) was added 1, 4-dioxane / HCl (1 mL) under nitrogen at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. LCMS showed most of the starting material was consumed. The solvent was removed in vacuo to give a residue, which was freeze-dried to afford 7- (2- ( (1R, 3S, 4S) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (6.7 mg, 71.4%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 433.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.27 –7.25 (m, 1H) , 7.22 –7.12 (m, 1H) , 4.73 –4.67 (m, 3H) , 4.20 –4.14 (m, 3H) , 1.93 –1.63 (m, 7H) .

[0283] The following compounds were prepared by using similar synthetic method as compound 21 (Method A or Method B for Suzuki coupling; Method C, Method D or Method E for Buchwald coupling) .

[0284] Preparation of 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) quinoline-2-carboxylic acid (37)

[0285] Step 1. Preparation of methyl 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinoline-2-carboxylate

[0286] Methyl 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinoline-2-carboxylate (500 mg, 40.9%) was obtained as a yellow solid by using Method F.

[0287] Step 2. Preparation of methyl 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) quinoline-2-carboxylate

[0288] Methyl 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) quinoline-2-carboxylate (100 mg, 36.9%) was obtained as a yellow solid by using Method B.

[0289] Step 3. Preparation of 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) quinoline-2-carboxylic acid

[0290] To a solution of methyl 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) quinoline-2-carboxylate (150 mg, 0.37 mmol) in CH3OH / THF / H2O (10 mL, v: v: v=1: 1: 2) was added LiOH. H2O (77 mg, 1.84 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was adjusted to pH= 5 with 1N HCl (1.8 mL) and filtered. The filter cake was washed with CH3OH (10 mL) and dried in vacuo to give 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) quinoline-2-carboxylic acid (32 mg, 22.1%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 393.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (br, 1H) , 8.32 –8.02 (m, 3H) , 7.92 (br, 1H) , 7.47 (br, 1H) , 7.08 (br, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) .

[0291] Preparation of 4- ( (4- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) phenyl) carbamoyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (40)

[0292] Step 1. Preparation of methyl 4- ( (4-bromophenyl) carbamoyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate

[0293] To a solution of 4-bromoaniline (500 mg, 2.91 mmol) , 4- (methoxycarbonyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (678.6 mg, 3.20 mmol) and Et3N (880.7 mg, 8.72 mmol) in DMF (10 mL) stirred under nitrogen at room temperature was added HATU (2210.4 mg, 5.81 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed most of the starting material was consumed. The reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by a silica gel column chromatography (ethyl acetate in petroleum ether = 0%to 20%) to give methyl 4- ( (4-bromophenyl) carbamoyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (450 mg, 42.3%yield) as a light yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 366.1 [M+H] +.

[0294] Step 2. Preparation of methyl 4- ( (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) carbamoyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate

[0295] The title compound was synthesized by using Method F.

[0296] Step 3. Preparation of methyl 4- ( (4- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) phenyl) carbamoyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate

[0297] The title compound was synthesized by using Method A

[0298] Step 4. Preparation of 4- ( (4- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) phenyl) carbamoyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid

[0299] To a solution of methyl 4- ( (4- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) phenyl) carbamoyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (20 mg, 0.395 mmol) in THF (2 mL) stirred under nitrogen at room temperature was added aqueous NaOH solution (6M, 0.2 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h and then acidified with 1N HCl and extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH3OH in CH2Cl2 = 0%to 10%) to give 4- ( (4- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) phenyl ) carbamoyl) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylicacid (4.2 mg, 21.1%yield) as a gary solid. LCMS (ESI, m / z) : 493.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.30 (d, J =8.6 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 1.84 –1.71 (m, 12H) .

[0300] The following compounds were prepared by using similar method as compound 40 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0301] Preparation of 6-chloro-7- (2- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (44)

[0302] Step 1. Preparation of (6-bromoquinolin-2-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone

[0303] To a solution of 6-bromoquinoline-2-carboxylic acid (500 mg, 1.98 mmol) , 1-methylpiperazine (199 mg, 1.98 mmol) and DIEA (1.54 g, 11.9 mmol) in DMF (5 mL) were added HOBt (643 mg, 4.76 mmol) and EDCI (912 mg, 4.76 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with H2O (10 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (petroleum ether / EtOAc=2: 1) to give (6-bromoquinolin-2-yl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (500 mg, 75.4%) as a yellow solid.

[0304] Step 2. Preparation of (4-methylpiperazin-1-yl) (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinolin-2-yl) methanone

[0305] The title compound (200 mg, 87.7%) was obtained as a yellow solid by using Method F. Step 3 Preparation of 6-chloro-7- (2- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0306] The title compound (12 mg, 5.1%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 475.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.11 –8.07 (m, 2H) , 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.75 –3.70 (m, 2H) , 3.47 –3.43 (m, 2H) , 2.47 –2.42 (m, 2H) , 2.35 –2.30 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) .

[0307] The following compounds were prepared by using similar method as compound 44 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0308] Preparation of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (50)

[0309] Step 1 Preparation of 6-bromo-1- (2- (dimethylamino) ethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one

[0310] To a solution of 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-quinolinone (1.00 eq, 5100 mg, 22.6 mmol) in DMF (40 mL) was added sodium hydride (60%, 4.00 eq, 3610 mg, 90.2 mmol) slowly. The mixture was stirred for 2 h before 2-bromo-N, N-dimethylethanamine hydrobromide (1.20 eq, 6306 mg, 27.1 mmol) was added and stirred for 3 h. The resulting mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate twice. The combined organic layers were washed with brine twice, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol in CH2Cl2 = 0%to 10%) to give 6-bromo-1- (2- (dimethylamino) ethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (4500 mg, 15.1 mmol, 67.1%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 297.1, 299.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 –7.34 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.98 –3.89 (m, 2H) , 2.86 –2.80 (m, 2H) , 2.56 –2.51 (m, 2H) , 2.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.17 (s, 6H) .

[0311] Step 2 Preparation of 1- (2- (dimethylamino) ethyl) -6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one

[0312] The title compound (6100 mg, 17.7 mmol, 65.8%yield) was obtained as a yellow oil by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 345.4 [M+H] +.

[0313] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0314] The title compound (1000 mg, 2.28 mmol, 68.6%yield) was obtained as an off-white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 438.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H) , 7.32 –7.24 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.61 –2.54 (m, 2H) , 2.42 (t, J =7.2 Hz, 2H) , 2.21 (s, 6H) .

[0315] The following compounds were prepared by using similar method as compound 50 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0316] Preparation of 6-chloro-7- (2- (piperazine-1-carbonyl) quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (55)

[0317] Step 1. Preparation of tert-butyl 4- (6-bromoquinoline-2-carbonyl) piperazine-1-carboxylate

[0318] To a solution of 6-bromoquinoline-2-carboxylic acid (500 mg, 1.98 mmol) , tert-butyl piperazin-1-yl formate (742 mg, 3.97 mmol) and DIEA (1.54 g, 11.9 mmol) in DMF (5 mL) were added HOBt (643 mg, 4.76 mmol) and EDCI (909 mg, 4.76 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with H2O (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (petroleum ether / ethyl acetate=2: 1) to give tert-butyl 4- (6-bromoquinoline-2-carbonyl) piperazine-1-carboxylate (800 mg, 95.7%) as a yellow solid.

[0319] Step 2. Preparation of (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine-1-carbonyl) quinolin-6-yl) boronic acid

[0320] The title compound (250 mg, 32.1%) was obtained as a yellow oil by using Method F.

[0321] Step 3. Preparation of tert-butyl 4- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) quinoline-2-carbonyl) piperazine-1-carboxylate

[0322] The title compound (150 mg, 53.3%) was obtained as a yellow solid by using Method B.

[0323] Step 4. Preparation of 6-chloro-7- (2- (piperazine-1-carbonyl) quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0324] A solution of tert-butyl 4- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) quinoline-2-carbonyl) piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.18 mmol) in CF3COOH / CH2Cl2 (5 mL, v: v=3: 1) was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated in vacuo and adjusted to pH= 9 with 1N NaOH aqueous solution and filtered. The filter cake was purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5um 19-150mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.1%NH3. H2O) , Gradient: 5%-50%, 8min, Flow Rate: 20 mL / min) to give 6-chloro-7- (2- (piperazine-1-carbonyl) 107uinoline-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (10 mg, 12.2%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 461.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.66 –3.63 (m, 2H) , 3.35 –3.32 (m, 2H) , 2.80 –2.78 (m, 2H) , 2.67 –2.64 (m, 2H) .

[0325] Preparation of 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-naphthamide (61)

[0326] To a solution of 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-naphthoic acid (38, 150 mg, 0.38 mmol) , NH4Cl (61.4 mg, 1.15 mmol) , HOBt (77.6 mg, 0.57 mmol) and DIEA (148 mg, 1.15 mmol) in DMF (5 mL) was added EDCI (110 mg, 0.57 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtered. The filter cake was washed with CH3OH (5 mL) and dried in vacuo to give 6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-naphthamide (43 mg, 28.6%) as a grey solid. LCMS (ESI, m / z) : 391.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.08 –7.99 (m, 4H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) .

[0327] The following compounds were prepared by using similar method as compound 61.

[0328] Preparation of 6-methyl-7- (1-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (66)

[0329] To a solution of 6-chloro-7- (1-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (16, 80 mg, 0.21 mmol) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (79 mg, 0.63 mmol) and Cs2CO3 (137 mg, 0.42 mmol) in DMF (5 mL) stirred under nitrogen at 25 ℃ were added RuPhos Pd G3 (18 mg, 0.02 mmol) and RuPhos (12 mg, 0.03 mmol) . The reaction mixture was stirred at 140 ℃ for 3 h under nitrogen. The solvent was removed in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (CH3OH in CH2Cl2 = 0%to 5%) to give 6-methyl-7- (1-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (2.1 mg, 2.6%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 361.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (m, 3H) , 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.93 –2.87 (m, 2H) , 2.60 –2.56 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) .

[0330] Preparation of 6-chloro-N- (3-morpholinopropyl) -2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carboxamide (79)

[0331] Step 1. Preparation of 6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carbonitrile

[0332] To a solution of 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (Int A1, 200 mg, 0.67 mmol) , dppf (147 mg, 0.27 mmol) and Zn (CN) 2 (153 mg, 1.33 mmol) in DMF (6 mL) was added Pd2 (dba) 3 (122 mg, 0.13 mmol) . The mixture was purged with N2 three times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was stirred with DMF / CH3OH (10 mL) and filtered. The filter cake was dried in vacuo to give crude 6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carbonitrile (200 mg) as a yellow solid.

[0333] Step 2. Preparation of 6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carboxylic acid

[0334] A solution of 6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carbonitrile (200 mg, 0.82 mmol) in [bmim] HSO4 (5 mL) was stirred at 120 ℃ for 16hr. The mixture was cooled to room temperature and added with 3N HCl to pH=4 and filtered. The filter cake was purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.1%CF3COOH) , Gradient: 10-45%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give 6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carboxylic acid (2 mg, 0.9%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 266.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) .

[0335] Step 3. Preparation of 6-chloro-N- (3-morpholinopropyl) -2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carboxamide

[0336] To a solution of 6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carboxylic acid (80.0 mg, 0.30 mmol) , 3-morpholinopropan-1-amine (43.4 mg, 0.30 mmol) , HOBt (48.8 mg, 0.36 mmol) and DIEA (117 mg, 0.90 mmol) in DMF (5 mL) was added EDCI (69.3 mg, 0.36 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtrated. The filtrate was purified by Prep-HPLC (XBridge-2 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.1%NH3H2O) , Gradient: 0-20%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give 6-chloro-N- (3-morpholinopropyl) -2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazoline-7-carboxamide (3 mg, 2.6%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 392.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.24 (s, 1H) , 8.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.26 –3.21 (m, 2H) , 2.35 –2.32 (m, 6H) , 1.69 –1.62 (m, 2H) .

[0337] Preparation of 6-chloro-7- (8-ethylquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (85)

[0338] Step 1. Preparation of 6-bromo-8-ethylquinoline

[0339] To a stirred mixture of 4-bromo-2-ethylaniline (1.00 g, 5.00 mmol) , propane-1, 2, 3-triol (2.30 g, 25.0 mmol) and ferrous ammonium sulfate hexahydrate (0.29 g, 0.75 mmol) was added con. H2SO4 (1 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred for 3 hr at 120 ℃. The mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL*3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate=100: 1-20: 1) to give 6-bromo-8-ethylquinoline (0.34 g, 28.9%) as a brown oil.

[0340] Step 2. Preparation of 8-ethyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinoline The title compound (300 mg, 73.5%) was obtained as a yellow oil by using Method F.

[0341] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (8-ethylquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0342] The title compound (32 mg, 8.5%) was obtained as a white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 417.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br s, 1H) , 8.96 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.58 (dd, J =8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.28 –3.23 (m, 2H) , 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .

[0343] The following compounds were prepared using similar method as compound 85 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0344] Preparation of 6-chloro-7- (2- ( (2-morpholinoethyl) amino) quinazolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (91)

[0345] Step 1 Sythesis of 6-bromo-N- (2-morpholinoethyl) quinazolin-2-amine

[0346] To a solution of 6-bromo-2-chloroquinazoline (300 mg, 1.232 mmol) in i-PrOH (7 mL) were added 2-morpholinoethan-1-amine (192.5 mg, 1.48 mmol) and DIEA (318.5 mg, 2.46 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. LCMS showed most of the starting material was consumed. The reaction mixture was poured into ice water (30 mL) and extracted with CH2Cl2 (20 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product which was purified by silica gel chromatography (CH3OH in CH2Cl2 = 0%to 5%) to give 6-bromo-N- (2-morpholinoethyl) quinazolin-2-amine (280 mg, 67.4%yield) as a light yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 337.0 [M+H] +.

[0347] Step 2 Sythesis of N- (2-morpholinoethyl) -6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinazolin-2-amine

[0348] The title compound was synthesized using Method F.

[0349] Step 3 Preparation of 6-chloro-7- (2- ( (2-morpholinoethyl) amino) quinazolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -oneThe titled compound (56 mg, 34.6%yield) was obtained as a light brown solid by using Method A. LCMS (ESI, m / z) : 478.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 7.88 –7.66 (m, 2H) , 7.50 (br, 1H) , 7.41 –7.22 (m, 2H) , 7.01 (br, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.64 –3.45 (m, 8H) , 2.59 –2.37 (m, 4H) .

[0350] Preparation of 6-chloro-7- (1- (2-methoxyethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (100)

[0351] Step 1. Preparation of 6-bromo-1- (2-methoxyethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline

[0352] To a solution of 6-bromo-1- (2-methoxyethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (500 mg, 1.766 mmol) in THF (10 mL) was added B2H6. THF (1M, 1 mL) . The mixture was stirred at 65 ℃ for 5 h. After the starting material was completely consumed, the mixture was cooled to room temperature and quenched with methanol and concentrated under vacuum. The mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (CH2Cl2 / CH3OH 100: 0～98: 2) to give the title compound (400 mg, 84.2%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 270.1 [M–H2O+H] +.

[0353] Step 2. Preparation of 1- (2-methoxyethyl) -6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline

[0354] The title compound was prepared by using Method F.

[0355] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (1- (2-methoxyethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0356] The titled compound (3.7 mg, 5.7%yield) was prepared by using Method A. LCMS (ESI, m / z) : 411.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.03 –6.95 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.34 (s, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.89 –1.80 (m, 2H) .

[0357] Preparation of 6-chloro-7- (6-morpholinonaphthalen-2-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (105)

[0358] Step 1. Preparation of 4- (6-bromonaphthalen-2-yl) morpholine

[0359] To a solution of 2, 6-dibromonaphthalene (400 mg, 1.40 mmol) , morpholine (134 mg, 1.54 mmol) and t-BuONa (188 mg, 1.96 mmol) in toluene (20 mL) stirred under nitrogen at 25 ℃were added Pd2 (dba) 3 (51 mg, 0.06 mmol) and BINAP (70 mg, 0.11 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 5 h. LCMS showed most of the starting material was consumed. The reaction mixture was poured into ice water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product which was purified by silica gel column chromatopgraphy (ethyl acetate  / petroleum ether = 0%to 30%) to give 4- (6-bromonaphthalen-2-yl) morpholine (240 mg, 52.8%yield) as a light yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 291.7 [M+H] +.

[0360] Step 2. Preparation of 4- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-2-yl) morpholine

[0361] The title compound (200 mg, 64.6%yield) was obtained as a light yellow solid by using Method F. LCMS (ESI, m / z) 339.7 [M+H] +.

[0362] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (6-morpholinonaphthalen-2-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0363] The titled compound (6.2 mg, 6.2%yield) was obtained as a light yellow solid by using Method A. LCMS (ESI, m / z) : 433.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H) , 7.83 –7.76 (m, 3H) , 7.44 –7.36 (m, 3H) , 7.22 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 4H) , 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 4H) .

[0364] Preparation of 6-chloro-7- (6- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) naphthalen-2-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (112)

[0365] Step 1. Preparation of 1- (6-bromonaphthalen-2-yl) pyrrolidin-3-ol

[0366] To a solution of 6-bromonaphthalen-2-ol (1.0 g, 0.005 mol) and pyrrolidin-3-ol (2.4 g, 0.03 mol) in H2O (25 mL) stirred under nitrogen at 25 ℃ was added NaHSO3 (3.8 g, 0.04 mol) . The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 72 h. LCMS showed most of the starting material was consumed. The reaction mixture was poured into 2M NaOH (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the crude product which was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / petroleum ether = 0%to 30%) to give 1- (6-bromonaphthalen-2-yl) pyrrolidin-3-ol (660 mg, 44.4%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 291.7 [M+H] +.

[0367] Step 2. Preparation of 1- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-2-yl) pyrrolidin-3-ol

[0368] The title compound (220 mg, 56.8%of yield) was obtained as a light yellow solid by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 339.7 [M+H] +.

[0369] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (6- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) naphthalen-2-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0370] The titled compound (24.2 mg, yield 9.0%) was obtained as a pale solid by using Method A. LCMS (ESI, m / z) : 433.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H) , 7.76 (d, J =9.1 Hz, 1H) , 7.71 –7.63 (m, 2H) , 7.39 –7.32 (m, 2H) , 7.05 –6.99 (m, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 4.98 (br, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.46 (s, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.56 –3.52 (m, 1H) , 3.23-3.21 (m, 1H) , 2.15 –2.04 (m, 2H) , 2.00 –1.85 (m, 2H) .

[0371] Preparation of 2- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) acetic acid (114)

[0372] Step 1. Preparation of tert-butyl 2- (2-oxo-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) acetate

[0373] The title compound (300 mg, 52.7%) was obtained as a yellow oil by using Method F.

[0374] Step 2. Preparation of tert-butyl 2- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) acetate

[0375] The title compound was obtained as a yellow solid by using Method B.

[0376] Step 3. Preparation of 2- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) acetic acid

[0377] A solution of tert-butyl 2- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) acetate (70.0 mg, 0.15 mmol) in CH2Cl2 / CF3COOH (5 mL, v: v=3: 1) was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated in vacuo and purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.05%NH3H2O) , Gradient: 5-55%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give 2- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) acetic acid (40 mg, 64.7%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 425.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 –7.21 (m, 3H) , 6.98 –6.93 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 2.93 –2.90 (m, 2H) , 2.60 –2.55 (m, 2H) .

[0378] Preparation of 6-chloro-7- (1- (2- (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (130)

[0379] Step 1. Preparation of 6-bromo-1- (2-chloroethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one

[0380] To a stirred solution of 6-bromo-3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (10.0 g, 0.04 mol) in DMF (100 mL) was added NaH (12.2 g, 0.08 mol) at 25 ℃. The mixture was stirred for 1 h at 25 ℃. Then a solution of 1-bromo-2-chloroethane (63.1 g, 0.44 mol) in DMF (50 mL) was added dropwise at 25℃. The mixture was stirred for 16 hr at 25 ℃. The mixture was quenched with H2O (500 mL) and extracted with ethyl acetate (500 mL*3) . The combined organic layers were washed with H2O (500 mL) and brine (500 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate=100: 1-2: 1) to give 6-bromo-1- (2-chloroethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (3.3 g, 25.8%) as a yellow solid.

[0381] Step 2. Preparation of 6-bromo-1- (2- (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) ethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one

[0382] A solution of 6-bromo-1- (2-chloroethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (1.00 g, 3.47 mmol) , 3, 3-difluoroazetidine hydrochloride (673 mg, 5.20 mmol) and DIEA (896 mg, 6.93 mmol) in CH3CN (10 mL) was stirred at 70 ℃ for 10 h. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (petroleum ether / ethyl acetate=2: 1) to give 6-bromo-1- (2- (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) ethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (500 mg, 41.8%) as a yellow oil.

[0383] Step 3. Preparation of 1- (2- (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) ethyl) -6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one

[0384] The title compound (200 mg, 35.2%) was obtained as a yellow solid by using Method F.

[0385] Step 4. Preparation of 6-chloro-7- (1- (2- (3, 3-difluoroazetidin-1-yl) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one The title compound (7 mg, 1.7%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 486.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 –7.25 (m, 2H) , 7.20 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.62 (t, J = 12.4 Hz, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 2.90 –2.87 (m, 2H) , 2.77 –2.74 (m, 2H) , 2.59 –2.56 (m, 2H) .

[0386] The following compounds were prepared by using similar method as compound 130.

[0387] Preparation of 6-chloro-7- (7-cyclopropoxyquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (132)

[0388] Step 1. Preparation of 6-bromo-7-cyclopropoxyquinoline

[0389] To a stirred solution of 6-bromoquinolin-7-ol (200 mg, 0.89 mmol) , bromocyclopropane (162 mg, 1.34 mmol) and Cs2CO3 (582 mg, 1.78 mmol) in DMF (10 mL) was added NaI (134 mg, 0.89 mmol) . The mixture was stirred at 140 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with H2O (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with H2O (30 mL) and brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (petroleum ether / ethyl acetate=2: 1) to give 6-bromo-7-cyclopropoxyquinoline (50 mg, 21.2%) as a yellow oil.

[0390] Step 2. Preparation of (7-cyclopropoxyquinolin-6-yl) boronic acid

[0391] The title compound (10 mg, 23.1%) was obtained as a yellow oil by using Method F.

[0392] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (7-cyclopropoxyquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0393] The title compound (2 mg, 10.0%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 405.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br s, 1H) , 8.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.44 –7.41 (m, 1H) , 7.27 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.71 –4.49 (m, 2H) , 4.06 –3.99 (m, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 0.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H) .

[0394] Preparation of 6-chloro-7- (2, 7-dimethylquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (133)

[0395] Step 1. Preparation of 6-bromo-2, 7-dimethylquinoline

[0396] To a solution of 6-bromo-7-methylquinoline (500 mg, 2.25 mmol) , bis (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) methane (1.81 g, 6.75 mmol) and t-BuOLi (541 mg, 6.75 mmol) in toluene (10 mL) was added diethylzinc (6.75 mL, 6.75 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was added with ethyl acetate (10 mL) and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate =100: 1-5: 1) to give 6-bromo-2, 7-dimethylquinoline (125 mg, 23.5%) as a red solid.

[0397] Step 2. Preparation of (2, 7-dimethylquinolin-6-yl) boronic acid

[0398] The title compound (80 mg, 31.2%) was obtained as a brown oil by using Method F.

[0399] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (2, 7-dimethylquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0400] The title compound (23 mg, 20.4%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 377.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.67 –4.57 (m, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) .

[0401] Preparation of 6-chloro-7- (7- (trifluoromethyl) quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (137)

[0402] Step 1. Preparation of 6-bromo-7- (trifluoromethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline To a stirred solution of 7- (trifluoromethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (1.50 g, 7.46 mmol) in CH2Cl2 (15 mL) was added NBS (1.33 g, 7.46 mol) in portions at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred for 1 h at 25 ℃. The mixture was added with H2O (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN: H2O (0.1%HCOOH) , Gradient: 45-65%, 6 min, flow rate 20 mL / min) to give 6-bromo-7- (trifluoromethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (1.00 g, 48.1%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.89 (br s, 1H) , 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.00 –1.83 (m, 1H) .

[0403] Step 2. Preparation of 6-bromo-7- (trifluoromethyl) quinoline

[0404] To a stirred solution of 6-bromo-7- (trifluoromethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline (0.90 g, 3.21 mmol) in toluene (15 mL) was added DDQ (1.46 g, 6.43 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 4 hrs. The mixture was cooled to room temperature. The mixture was added with H2O (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (petroleum ether / ethyl acetate=2: 1) to give 6-bromo-7- (trifluoromethyl) quinoline (0.72 g, 81.1%) as a white solid.

[0405] Step 3. Preparation of (7- (trifluoromethyl) quinolin-6-yl) boronic acid

[0406] The title compound (420 mg, 73.7%) was obtained as a yellow solid by using Method F.

[0407] Step 4. Preparation of 6-chloro-7- (7- (trifluoromethyl) quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0408] The title compound (100 mg, 18.0%) was obtained as a white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 417.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H) , 9.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.0Hz, 4.0Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.57 –4.66 (m, 2H) , 3.90 (s, 2H) .

[0409] Preparation of 6-chloro-7- (imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (139)

[0410] Step 1. Preparation of imidazo [1, 2-a] pyridine-3-ylboronic acid

[0411] To a solution of 3-bromoimidazo [1, 2-a] pyridine (1.00 g, 5.07 mmol) in THF (10 mL) was added n-BuLi (4.1 mL, 10.2 mmol) at -78 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred for 1 h at -78 ℃. Then a solution of 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (2.83 g, 15.2 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise at -78 ℃. The mixture was stirred for 16 hr at 25 ℃. The mixture was quenched with H2O (5 mL) and concentrated in vacuo to give crude imidazo [1, 2-a] pyridine-3-ylboronic acid (1500 mg) as a brown solid.

[0412] Step 2. Preparation of 6-chloro-7- (imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0413] The title compound (3.8 mg, 8.4%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 338.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.37 –7.35 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.68 –4.55 (m, 2H) , 3.94 (s, 2H) .

[0414] Preparation of 6-chloro-7- (2-fluoroquinolin-5-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (140)

[0415] Step 1. Preparation of 5-bromo-2-fluoroquinoline

[0416] A solution of 5-bromo-2-chloroquinoline (300 mg, 1.24 mmol) and Me4NF. t-AmylOH (230 mg, 2.47 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was added with H2O (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (petroleum ether / ethyl acetate=10: 1) to give 5-bromo-2-fluoroquinoline (100 mg, 35.8%) as a white solid.

[0417] Step 2. Preparation of 2-fluoro-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinoline The title compound (150 mg, 93.1%) was obtained as a yellow solid by using Method F.

[0418] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (2-fluoroquinolin-5-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0419] The title compound (50 mg, 26.0%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 367.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H) , 8.03 –7.96 (m, 2H) , 7.92 –7.88 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.35 –7.32 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.68 –4.59 (m, 2H) , 3.93 (s, 2H) .

[0420] Preparation of 6-chloro-7- (2-isopropylquinolin-5-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (141)

[0421] Step 1. Preparation of 5-nitro-2- (prop-1-en-2-yl) quinoline

[0422] To a stirred solution of 2-chloro-5-nitroquinoline (1.90 g, 9.10 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.84 g, 10.9 mmol) in dioxane / H2O (24 mL, v: v=4: 1) were added Pd (dppf) Cl2 (670 mg, 0.91 mmol) and K3PO4 (5.79 g, 27.3 mmol) under nitrogen. The mixture was purged with N2 three times. The mixture was stirred for 16 hrs at 100 ℃. The mixture was cooled to room temperature, added with H2O (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate=3: 1) to give 5-nitro-2- (prop-1-en-2-yl) quinoline (1.1 g, 56.6%) as a yellow solid.

[0423] Step 2. Preparation of 2-isopropylquinolin-5-amine

[0424] To a stirred solution of 5-nitro-2- (prop-1-en-2-yl) quinoline (1.10 g, 5.13 mmol) in CH3OH (10 mL) was added Pd / C (273 mg) . The mixture was stirred for 16 hr at 25 ℃ under H2 balloon. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give 2-isopropylquinolin-5-amine (0.9 g, 94.1%) as a yellow solid.

[0425] Step 3. Preparation of 5-bromo-2-isopropylquinoline

[0426] To a solution of 2-isopropylquinolin-5-amine (850 mg, 4.56 mmol) in HBr / H2O (10 mL / 5 mL) was added a solution of NaNO2 (378 mg, 5.47 mmol) in H2O (5 mL) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred for 0.5 h at 0 ℃. Then the mixture was added to a solution of CuBr (2.03 g, 9.13 mmol) in HBr (5 mL) stirred at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was added with H2O (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (petroleum ether / ethyl acetate=2: 1) to give 5-bromo-2-isopropylquinoline (600 mg, 52.6%) as a brown oil.

[0427] Step 4. Preparation of 2-isopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinoline

[0428] The title compound (600 mg, 84.2%) was obtained as a yellow solid by using Method F.

[0429] Step 5. Preparation of 6-chloro-7- (2-isopropylquinolin-5-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0430] The title compound (82 mg, 9.7%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 391.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.70 –4.61 (m, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 3.27 –3.20 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .

[0431] Preparation of 6-chloro-7- (3- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) phenyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (142)

[0432] Step 1. Preparation of 1- (2- (3-bromophenoxy) ethyl) piperidine

[0433] A stirred solution of 3-bromophenol (1.00 g, 5.80 mmol) , 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride (1.07 g, 5.80 mmol) and K2CO3 (2.40 g, 17.4 mmol) in CH3CN (10 mL) was stirred for 16 h at 80 ℃. The mixture was cooled to room temperature, added with H2O (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (ethyl acetate) to give 1- (2- (3-bromophenoxy) ethyl) piperidine (0.7 g, 42.1%) as a yellow oil.

[0434] Step 2. Preparation of 1- (2- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) ethyl) piperidine

[0435] The title compound (400 mg, 57.2%) was obtained as a yellow oil by using Method F.

[0436] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (3- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) phenyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0437] The title compound (63 mg, 11.7%) was obtained as a white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 425.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.00 –6.94 (m, 4H) , 4.60 (s, 2H) , 4.19 (br, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.36 –3.32 (m, 6H) , 1.78 –1.21 (m, 6H) .

[0438] Preparation of 6-chloro-7- (6-methyl-5- (2-morpholinoethoxy) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (143)

[0439] Step 1. Preparation of 4- (2- ( (5-bromo-2-methylpyridin-3-yl) oxy) ethyl) morpholine

[0440] To a stirred solution of 5-bromo-2-methylpyridin-3-ol (900 mg, 4.79 mmol) , 4- (2-chloroethyl) morpholine (716 mg, 4.79 mmol) in DMF (15 mL) was added K2CO3 (1.32 g, 9.57 mmol) . The mixture was stirred for 16 hrs at 70 ℃. The mixture was cooled to room temperature, added with H2O (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (CH2Cl2: CH3OH=15: 1) to give 4- (2- ( (5-bromo-2-methylpyridin-3-yl) oxy) ethyl) morpholine (900 mg, 62.4%) as a colorless oil.

[0441] Step 2. Preparation of (6-methyl-5- (2-morpholinoethoxy) pyridin-3-yl) boronic acid The title compound (720 mg, 90.5%) was obtained as a brown oil by using Method F.

[0442] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (6-methyl-5- (2-morpholinoethoxy) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0443] The title compound (69 mg, 9.3%) was obtained as a white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 442.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.47 –4.41 (m, 2H) , 4.00 –4.15 (m, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.75 –3.60 (m, 4H) , 3.43 –3.17 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) .

[0444] Preparation of 5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-methylquinoline 1-oxide (146)

[0445] To a stirred solution of 6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (104, 100 mg, 0.27 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) under nitrogen was added m-CPBA (95.1 mg, 0.55 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 6 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was dissolved in DMF (3 mL) and CH2Cl2 was removed in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.1%NH3. H2O) , Gradient: 5-35%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give 5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-methylquinoline 1-oxide (18 mg, 17.2%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 379.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H) , 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.89 –7.85 (m, 1H) , 7.53 –7.57 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.67 –4.58 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 2.57 (s, 3H) .

[0446] Preparation of (6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -2-oxo-2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-1 (5H) -yl) methyl dihydrogen phosphate (147)

[0447] Step 1 Preparation of di-tert-butyl ( (6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -2-oxo-2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-1 (5H) -yl) methyl) phosphate

[0448] To a stirred solution of 6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (104, 300 mg, 0.83 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (39.7 mg, 1.65 mmol) . The mixture was stirred for 1 hour at 15 ℃. Di-tert-butyl chloromethyl phosphate (428 mg, 1.65 mmol) was added. The mixture was stirred for 15 hours at 25 ℃. The mixture was filtered. The filtrate was purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.1%NH3H2O) , Gradient: 25-65%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give di-tert-butyl ( (6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -2-oxo-2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-1 (5H) -yl) methyl) phosphate (42 mg, 8.6%) as a yellow solid.

[0449] Step 2. Preparation of (6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -2-oxo-2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-1 (5H) -yl) methyl dihydrogen phosphate

[0450] To a stirred solution of di-tert-butyl ( (6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -2-oxo-2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-1 (5H) -yl) methyl) phosphate (42 mg, 0.07 mmol) in CH2Cl2 (4 mL) was added CF3COOH (1 mL) . The mixture was stirred for 1 hour at 20 ℃. The mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.1%CF3COOH) , Gradient: 10%-40%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give (6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -2-oxo-2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-1 (5H) -yl) methyl dihydrogen phosphate (18 mg, 42.7%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 473.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.96 –7.85 (m, 2H) , 7.57 –7.48 (m, 4H) , 5.92 –5.83 (m, 2H) , 4.73 –4.62 (m, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 2.75 (s, 3H) .

[0451] Preparation of 5- (6-chloro-2, 5-dioxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-methylquinoline 1-oxide (148)

[0452] To a stirred solution of 6-chloro-7- (2-methylquinolin-5-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (104, 100 mg, 0.27 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) was added m-CPBA (476 mg, 2.76 mmol) under N2. The mixture was stirred for 16 hrs at 25 ℃. The mixture was concentrated and purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.1%NH3H2O) , Gradient: 10-50%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give 5- (6-chloro-2, 5-dioxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-methylquinoline 1-oxide (10 mg, 9.2%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) 393.0 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.93 –7.87 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 –7.57 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 2.58 (s, 3H) .

[0453] Preparation of 6-chloro-7- (3- (2- ( (2S, 6R) -2, 6-dimethylmorpholino) ethoxy) phenyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (149)

[0454] Step 1. Preparation of 1-bromo-3- (2-bromoethoxy) benzene

[0455] A solution of 3-bromophenol (1.00 g, 5.78 mmol) , 1, 2-dibromoethane (6.52 g, 34.7 mmol) and K2CO3 (4.79 g, 34.6 mmol) in CH3CN (20 mL) was stirred for 16 hrs at 80 ℃. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate=100: 1-10: 1) to give 1-bromo-3- (2-bromoethoxy) benzene (1.1 g, 65%) as a colorless oil.

[0456] Step 2. Preparation of (2S, 6R) -4- (2- (3-bromophenoxy) ethyl) -2, 6-dimethylmorpholine

[0457] A solution of 1-bromo-3- (2-bromoethoxy) benzene (500 mg, 1.79 mmol) , (2S, 6R) -2, 6-dimethylmorpholine (411 mg, 3.57 mmol) and K2CO3 (741 mg, 5.36 mmol) in CH3CN (5 mL) was stirred for 16 hrs at 80 ℃. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and purified by Prep-TLC (petroleum ether / ethyl acetate) to give (2S, 6R) -4- (2- (3-bromophenoxy) ethyl) -2, 6-dimethylmorpholine (400 mg, 71%) as a yellow oil.

[0458] Step 3. Preparation of (2S, 6R) -2, 6-dimethyl-4- (2- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) ethyl) morpholine

[0459] The title compound (300 mg, 65%) was obtained as a yellow solid by using Method F.

[0460] Step 4. Preparation of 6-chloro-7- (3- (2- ( (2S, 6R) -2, 6-dimethylmorpholino) ethoxy) phenyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0461] The title compound (65.9 mg, 17.0%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 455.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H) , 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.99 –6.93 (m, 4H) , 4.60 (s, 2H) , 4.15 –4.08 (m, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.62 –3.50 (m, 2H) , 2.88 –2.78 (m, 2H) , 2.72 –2.64 (m, 2H) , 1.74 –1.70 (m, 2H) , 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .

[0462] The following compounds were prepared by using similar method as compound 149 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0463] Preparation of 6-chloro-7- (5- (3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (153)

[0464] Step 1. Preparation of 2- (5-bromopyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

[0465] To a solution of 3, 5-dibromopyridine (1 g, 4.2 mmol) , 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (0.56 g, 4.2 mmol) and BINAP (0.10 g, 0.1 mmol) in toluene (5 mL) stirred under nitrogen were added t-BuONa (0.61 g, 6.3 mmol) and Pd2 (dba) 3 (0.08 g, 0.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give the crude product which was purified by silica gel column chromatography to give 2- (5-bromopyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (0.7 g, 54.8%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 289.1 [M+H] +.

[0466] Step 2. Preparation of (5- (3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyridin-3-yl) boronic acid

[0467] The title compound (350 mg, 65.2%) was obtained as a yellow solid by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 255.3 [M+H] +.

[0468] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (5- (3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0469] To a solution of (5- (3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyridin-3-yl) boronic acid (201.4 mg, 0.60 mmol) , 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (Int A1, 120 mg, 0.40 mmol) and K3PO4 (254.3 mg, 1.20 mmol) in DMSO: H2O=5: 1 (2 mL) stirred under nitrogen was added Pd (dtbpf) Cl2 (260.3 mg, 0.40 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. Then the mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give the crude product which was purified by Prep-HPLC (Column: XBridge-15 um 19-150 nm; Mobile phase B: CH3CN; Flow rate: 20 mL / min; Gradient: 10%B-50%B in 15 min; Detector: 220 nm) to give the title compound (6.0 mg, 3.5%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 430.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.35 –7.28 (m, 2H) , 7.24 –7.15 (m, 4H) , 4.71 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.67 –3.57 (m, 2H) , 3.06 –2.98 (m, 2H) .

[0470] The following compounds were prepared by using similar method as compound 153 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0471] Preparation of 7- (5- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (154)

[0472] Step 1. Preparation of N1-benzyl-N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine

[0473] To a solution of benzaldehyde (5 g, 0.047 mol) in CH3OH (50 mL) was added (2-aminoethyl) dimethylamine (4.15 g, 0.047 mol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 15 min. Then sodium borohydride (1.78 g, 0.047 mol) was added slowly at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. Methanol was removed under reduced pressure after addition of water. The resulting aqueous phase was extracted with CH2Cl2. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrate in vacuo to give N1-benzyl-N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (2.3 g, 20.6%) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 178.8 [M+H] +.

[0474] Step 2. Preparation of N1-benzyl-N1- (5-bromopyridin-3-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine

[0475] To a solution of N1-benzyl-N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (1.5 g, 8.4 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) were added 3, 5-dibromopyridine (1.99 g, 8.4 mmol) , Xantphos (0.97 g, 1.6 mmol) , Pd2 (dba) 3 (1.54 g, 1.6 mmol) and t-BuONa (0.97 g, 10 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The mixture was concentrated and purified by a silica gel column chromatography (CH3OH  / CH2Cl2: 0%to 10%) to give N1-benzyl-N1- (5-bromopyridin-3-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (900 mg, 26.2%) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 334.0 [M+H] +.

[0476] Step 3. Preparation of (5- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid

[0477] The title compound (140 mg, 18.4%) was obtained as a yellow solid by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 382.0 [M+H] +.

[0478] Step 4. Preparation of 7- (5- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0479] The title compound (12.0 mg, 5.8%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 475.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.37 –7.29 (m, 2H) , 7.29 –7.19 (m, 4H) , 6.99 –6.93 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.47 –2.45 (m, 2H) , 2.19 (s, 6H) .

[0480] The following compounds were prepared by using similar method as compound 154 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0481] Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (3, 5-dimethylbenzyl) oxy) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (155)

[0482] Step 1. Preparation of 3-bromo-5- ( (3, 5-dimethylbenzyl) oxy) pyridine

[0483] A solution of 5-bromopyridin-3-ol (1g, 5.75 mmol) , (3, 5-dimethylphenyl) methanol (782.7 mg, 5.75 mmol) and CMBP (2.78 g, 17.1 mmol) in toluene (5 mL) was stirred at 60 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (10 mL) , extracted with ethyl acetate (10 mL*3) , The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated to give 3-bromo-5- ( (3, 5-dimethylbenzyl) oxy) pyridine as a yellow oil (500 mg, 29.78%) . LCMS (ESI, m / z) : 292.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.02 (s, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 2.34 (s, 6H) .

[0484] Step 2. Preparation of (5- ( (3, 5-dimethylbenzyl) oxy) pyridin-3-yl) boronic acid

[0485] The title compound (30 mg, 25.87%) was obtained as a yellow oil by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 258.1 [M+H] +.

[0486] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (3, 5-dimethylbenzyl) oxy) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo (2, 1-b) quinazolin-2 (3H) -one

[0487] The title compound (2.6 mg, 2.0%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 433.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.08 –6.96 (m, 3H) , 5.06 (s, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 2.34 (s, 6H) .

[0488] The following compounds were prepared by using similar method as compound 155 (Method A or Method B for Suzuki coupling) .

[0489] Preparation of 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile (156)

[0490] Step 1. Preparation of 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinonitrile

[0491] To a stirred solution of phenylmethanol (2.84 g, 0.026 mol) in THF (40 mL) was added NaH (1.75 g, 0.044 mol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. Then 5-bromo-3-nitropyridine-2-carbonitrile (5.00 g, 0.022 mol) in THF (10 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs, then quenched by saturated aqueous NH4Cl (50 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to give 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinonitrile (4.00 g, 63.4%) as a red solid.

[0492] Step 2. Preparation of (5- (benzyloxy) -6-cyanopyridin-3-yl) boronic acid

[0493] The title compound (250.0 mg, 56.5%) was obtained as a white solid by using Method F.

[0494] Step 3. Preparation of 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile

[0495] The title compound (12.0 mg, 4.7%) was obtained as a white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 430.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.53 –7.35 (m, 6H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) .

[0496] Preparation of 6-chloro-3-hydroxy-7- (quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (157)

[0497] Step 1. Preparation of 6-chloro-2-oxo-7- (quinolin-6-yl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-3-yl acetate

[0498] To a solution of 6-chloro-7- (quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (2, 220 mg, 0.63 mol) in benzene (10 mL) was added lead tetraacetate (559 g, 1.26 mol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2.5 h. The mixture was added with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, concentrated and purified by Prep-HPLC to give 6-chloro-2-oxo-7- (quinolin-6-yl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-3-yl acetate (60 mg, 21.0%) as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : 407.0 [M+H] +.

[0499] Step 2. Preparation of 6-chloro-3-hydroxy-7- (quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0500] A solution of 6-chloro-2-oxo-7- (quinolin-6-yl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-3-yl acetate (60 mg, 0.15 mmol) in 10%HCl aqueous solution (3 mL) was stirred at 25 ℃ for 24 h. The mixture was purified by Prep-HPLC (XBridge-1 5 um 19-150 mm, Mobile Phase: CH3CN: H2O, Gradient: 15%-60%, 8 min, Flow Rate: 20 mL / min) to give 6-chloro-3-hydroxy-7- (quinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (2.7 mg, 4.3%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 365.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.85 –7.78 (m, 1H) , 7.62 –7.55 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.52 –4.64 (m, 2H) .

[0501] Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (162)

[0502] Step 1. Preparation of 7-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0503] To a solution of 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (6.00 g, 20.0 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (0.96 g, 24.0 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 0.5 h at 0 ℃ and SEMCl (4.6 mL, 26.0 mmol) was added. The mixture was stirred for 16 h at 65 ℃ and then quenched with water. The product was purified by silica gel chromatography (petroleum ether / ethyl acetate =2: 1) to give compound 7-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (3.8 g, 44%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) 430.0 [M+H] +.

[0504] Step 2. Preparation of N1- (5-bromopyridin-3-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine

[0505] To a solution of N1, N1-dimethylethane-1, 2-diamine (1.1 g, 12.6 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) were added 3, 5-dibromopyridine (3 g, 12.6 mmol) , Xantphos (1.3 g, 2.3 mmol) , Pd2 (dba) 3 (2.1 g, 2.3 mmol) and t-BuONa (1.3 g, 13.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give N1- (5-bromopyridin-3-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (2.8 g, 91%) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 244.0 [M+H] +.

[0506] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0507] To a solution of N1- (5-bromopyridin-3-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (1g, 4.10 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) were added bis (pinacolato) diboron (1.25 g, 4.92 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (599 mg, 0.82 mmol) and KOAc (602 mg, 6.14 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at 100 ℃ and then cooled to room temperature. After that, 7-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin (2.13 g, 4.95 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (269 mg, 0.41 mmol) , K3PO4 (2.62 g, 12.4 mmol) and 2 mL of water were added to the mixture. The reaction mixture was stirred for 16 h at 100 ℃. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (1.4 g, 66%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 515.0 [M+H] +.

[0508] Step 4. Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0509] To a solution of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (100 mg, 0.194 mmol) in DMF (3 mL) were added 5- (bromomethyl) -2-methoxy-pyridine hydrobromide (66 mg, 0.233 mmol) and K2CO3 (80 mg, 0.582 mmol) . The mixture was stirred for 1 h at rt and quenched with water. The mixture was extracted with EtOAc and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The crude product 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (124 mg) was used for the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 636 [M+H] +.

[0510] Step 5. Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one.

[0511] A mixture of HBr in AcOH (33%, 3mL) and 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (6-methoxypyridin-3-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (124 mg) was stirred for 0.5 h at 100 ℃ and then concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (3 mg, 6%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) 492.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.13 (t, J =6.2 Hz, 2H) , 3.01 (s, 2H) , 2.18 (s, 6H) .

[0512] Preparation of 2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N- (4- (hydroxymethyl) benzyl) -N, N-dimethylethan-1-aminium 2, 2, 2-trifluoroacetate (159)

[0513] Step 1. Preparation of 2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N- (4- (hydroxymethyl) benzyl) -N, N-dimethylethan-1-aminium bromide

[0514] To a stirred solution of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (100 mg, 0.19 mmol) in DMF (1 mL) were added K2CO3 (54 mg, 0.39 mmol) and (4- (bromomethyl) phenyl) methanol (39 mg, 0.19 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 h. The mixture was concentrated to give 2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N- (4- (hydroxymethyl) benzyl) -N, N-dimethylethan-1-aminium bromide (120 mg) as a black solid, which was used for the next step directly without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 635.3 [M] +.

[0515] Step 2. Preparation of 2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N- (4- (hydroxymethyl) benzyl) -N, N-dimethylethan-1-aminium 2, 2, 2-trifluoroacetate

[0516] To a solution of 2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N- (4- (hydroxymethyl) benzyl) -N, N-dimethylethan-1-aminium bromide (120 mg, 0.19 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) was added CF3COOH (1 mL) . The mixture was stirred for 14 h and then concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give 2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N- (4- (hydroxymethyl) benzyl) -N, N-dimethylethan-1-aminium 2, 2, 2-trifluoroacetate (15 mg, 15%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 505.2 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H) , 8.12 –8.00 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.08 –6.97 (m, 2H) , 6.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.65 –4.51 (m, 5H) , 3.89 (s, 2H) , 3.75 –3.65 (m, 2H) , 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 3H) , 3.04 (s, 6H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.55.

[0517] Preparation of N- [5- (6-chloro-2-oxo-3, 5-dihydro-1H-imidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3-pyridyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzamide (161)

[0518] Step 1. Preparation of N- [5- [6-chloro-2-oxo-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl] -3-pyridyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzamide

[0519] To a solution of 6-chloro-7- [5- [2- (dimethylamino) ethylamino] -3-pyridyl] -1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (1.00 eq, 70 mg, 0.14 mmol) and TEA (3.00 eq, 0.06 mL, 0.41 mmol) in THF (3 mL) was added 2-chloro-N-methylacetamide (1.50 eq, 0.02 mL, 0.20 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. After addition, the mixture was stirred for 1 h at 25 ℃. Then water (10 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (10 mL *3) . The organic layers were combined and dried over anhydrous Na2SO4, concentrated and purified by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 1 / 2) to give N- [5- [6-chloro-2-oxo-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl] -3-pyridyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzamide (60 mg, 71.30 %yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) 619.2 [M+H] +.

[0520] Step 2. Preparation of N- [5- (6-chloro-2-oxo-3, 5-dihydro-1H-imidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3-pyridyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzamide

[0521] A solution of N- [5- [6-chloro-2-oxo-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl] -3-pyridyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzamide (1.00 eq, 70 mg, 0.11 mmol) in TFA / DCM=1 / 1 (3 mL) was stirred for 4 h at 25 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated in vacuo and purified by Prep-HPLC to give N- [5- (6-chloro-2-oxo-3, 5-dihydro-1H-imidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3-pyridyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] benzamide (25 mg, 45.2%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 489 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.62 (d, J =2.5 Hz, 1H) , 7.27 –7.10 (m, 7H) , 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 2.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.13 (s, 6H) .

[0522] Preparation of 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) oxy) ethyl) -1-methylpiperidin-1-ium 2, 2, 2-trifluoroacetate (163)

[0523] Step 1. 6-chloro-7- (5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one The title compound (300 mg, 33%) was obtained as a brown solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 556 [M+H] +.

[0524] Step 2. 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) oxy) ethyl) -1-methylpiperidin-1-iumiodide

[0525] To a solution of 6-chloro-7- (5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (300 mg, 0.54 mmol) in THF (5 mL) were added K2CO3 (149 mg, 1.08 mmol) and CH3I (77 mg, 0.54 mmol) . The mixture was stirred for 12 h, and then concentrated under vacuum to give 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) oxy) ethyl) -1-methylpiperidin-1-ium iodide (300 mg) as a black solid, which was used in the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 570.3 [M] +.

[0526] Step 3. 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) oxy) ethyl) -1-methylpiperidin-1-ium 2, 2, 2-trifluoroacetate

[0527] To a solution of 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) oxy) ethyl) -1-methylpiperidin-1-ium iodide (300 mg, 0.525 mmol) in CH2Cl2 (3 mL) was added CF3COOH (3 mL) . The mixture was stirred for 14 h and then concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) oxy) ethyl) -1-methylpiperidin-1-ium 2, 2, 2-trifluoroacetate (24 mg, 9%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 440.2 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H) , 8.42 –8.34 (m, 1H) , 8.30 –8.23 (m, 1H) , 7.54 –7.48 (m, 1H) , 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.07 –6.98 (m, 1H) , 4.69 –4.53 (m, 4H) , 3.91 (s, 2H) , 3.89 –3.81 (m, 2H) , 3.54 –3.38 (m, 4H) , 3.14 (s, 3H) , 1.93 –1.75 (m, 4H) , 1.64 –1.47 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.41.

[0528] Preparation of 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) acetamide (166)

[0529] Step 1. Synthesis of N-benzyl-5-bromopyridin-3-amine

[0530] To a solution of phenylmethanamine (1.4 mL, 12.7 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) were added 3, 5-dibromopyridine (3 g, 12.7 mmol) , Xantphos (1.3 g, 2.3 mmol) , Pd2 (dba) 3 (2.1 g, 2.3 mmol) and t-BuONa (1.3 g, 13.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give N-benzyl-5-bromopyridin-3-amine (2.16 g, 65%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 263.0 [M+H] +.

[0531] Step 2. Synthesis of 7- (5- (benzylamino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one To a solution of N-benzyl-5-bromopyridin-3-amine (500 mg, 1.90 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) were added bis (pinacolato) diboron (579 mg, 2.28 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (278 mg, 0.38 mmol) and KOAc (279 mg, 2.85 mmol) . The mixture was stirred for 4 h at 100 ℃ and then cooled to room temperature. After that, 7-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin (983 mg, 2.28 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (124 mg, 0.19 mmol) , K3PO4 (1.2 g, 5.7 mmol) and 2 mL water were added to the mixture. The reaction mixture was stirred for 16 h at 100 ℃. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give 7- (5- (benzylamino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (600 mg, 59%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 534.0 [M+H] +.

[0532] Step 3. Synthesis of 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) acetamide

[0533] To a solution of 7- (5- (benzylamino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (50 mg, 0.094 mmol) in DMF (2 mL) were added 2-bromoacetamide (20 mg, 0.140 mmol) ,  K2CO3 (26 mg, 0.187 mmol) and NaI (14 mg, 0.094 mmol) . The mixture was stirred for 2h at 50℃ and quenched with water. The mixture was extracted with EtOAc and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The crude product 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) acetamide (45 mg) was used for next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 591 [M+H] +.

[0534] Step 4. Synthesis of 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) acetamide

[0535] To a solution of 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) acetamide (45mg) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred for 0.5 h at 50 ℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) acetamide (6 mg, 15%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 461.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H) , 8.25 (s, 2H) , 7.93 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.35 (m, 5H) , 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 4.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) .

[0536] The following compounds were prepared by using similar method as compound 166.

[0537] Preparation of 7- (5- ( (2-aminoethyl) (benzyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (167)

[0538] Step 1. Synthesis of 2- (2- (benzyl (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethyl) isoindoline-1, 3-dione

[0539] A mixture of N-benzyl-5-bromo-pyridin-3-amine (1.00 eq, 330 mg, 1.25 mmol) and 2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) acetaldehyde (2.00 eq, 474 mg, 2.51 mmol) in acetic acid (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. STAB (2.00 eq, 532 mg, 2.51 mmol) was added to the above mixture. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled by ice-water, and then NaBH4 (2.00 eq, 95 mg, 2.51 mmol) was added to the above mixture. The mixture was stirred for a further 30 min. The reaction mixture was quenched by saturated NH4Cl aqueous solution and extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL) . The combined organic phase was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by a silica gel column eluted with petroleum ether and ethyl acetate (2: 1) to afford the titled compound (505 mg, 92.3%) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) 436 / 438 [M+H] +.

[0540] Step 2. Synthesis of (5- (benzyl (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid

[0541] To a mixture of 2- [2- [benzyl- (5-bromo-3-pyridyl) amino] ethyl] isoindoline-1, 3-dione (1.00 eq, 250 mg, 0.573 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-Octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.20 eq, 175 mg, 0.688 mmol) and KOAc (1.50 eq, 84 mg, 0.860 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (0.200 eq, 84 mg, 0.115 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. After cooled to room temperature, the reaction mixture was used directly for the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 402 [M+H] +.

[0542] Step 3. Synthesis of 2- (2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) ethyl) isoindoline-1, 3-dione

[0543] The titled compound (274 mg, 82.8%) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 577 [M+H] +.

[0544] Step 4. Synthesis of 7- (5- ( (2-aminoethyl) (benzyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0545] Hydrazine hydrate (1.10 eq, 11 mg, 0.229 mmol) was added to a stirred mixture of 2- [2- [benzyl- [5- (6-chloro-2-oxo-3, 5-dihydro-1H-imidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3-pyridyl] amino] ethyl] isoindoline-1, 3-dione (1.00 eq, 120 mg, 0.208 mmol) in ethanol (1.0 mL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by Prep-HPLC to afford the titled compound (7.0 mg, 7.4%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 447.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J =2.9 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.28 –7.20 (m, 4H) , 7.02 (t, J =2.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.24 (s, 2H) .

[0546] Preparation of N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (dimethylamino) acetamide (168)

[0547] Step 1. Preparation of N-benzyl-2-bromo-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) acetamide

[0548] To a solution of 7- (5- (benzylamino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (100 mg, 0.187 mmol) in THF (3 mL) were added 2-bromoacetyl bromide (0.016 mL, 0.187 mmol) and pyridine (0.023 mL, 0.281 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 1 h at 0 ℃ and quenched with water. The mixture was extracted with EtOAc and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The crude product N-benzyl-2-bromo-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) acetamide (122 mg) was used for the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 654.1 [M+H] +.

[0549] Step 2. Preparation of N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (dimethylamino) acetamide

[0550] To a solution of N-benzyl-2-bromo-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) acetamide (122 mg, 0.186 mmol) in DMF (3 mL) were added dimethylamine (10 mg, 0.223 mmol) and K2CO3 (39 mg, 0.279 mmol) . The mixture was stirred for 2 h at 25 ℃ and quenched with water. The mixture was extracted with EtOAc and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The crude product N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (dimethylamino) acetamide (115 mg) was used for the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 619.3 [M+H] +.

[0551] Step 3. Preparation of N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (dimethylamino) acetamide

[0552] To a solution of N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (dimethylamino) acetamide (50 mg) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred for 0.5 h at 50 ℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -2- (dimethylamino) acetamide (5 mg, 13%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 489.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.62 (t, J =2.2 Hz, 1H) , 7.27 –7.10 (m, 6H) , 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 2.93 (s, 2H) , 2.06 (s, 6H) .

[0553] The following compounds were prepared by using similar method as compound 168.

[0554] Preparation of 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N, N, N-trimethylethan-1-aminium 2, 2, 2-trifluoroacetate (169)

[0555] Step 1. Preparation of 7- (5- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one The title compound (90 mg, 64.1%yield) was obtained as a brown oil by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 605.4 [M+H] +.

[0556] Step 2. Preparation of 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N, N, N-trimethylethan-1-aminium iodide

[0557] A mixture of 7- (5- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (1.00 eq, 85 mg, 0.140 mmol) and iodomethane (3.00 eq, 60 mg, 0.421 mmol) in ethanol (2 mL) was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was concentrated under vacuum to give the crude title compound as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : 619.4 [M] +.

[0558] Step 3. Preparation of 2- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) -N, N, N-trimethylethan-1-aminium 2, 2, 2-trifluoroacetate

[0559] A solution of 2- [benzyl- [5- [6-chloro-2-oxo-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl] -3-pyridyl] amino] ethyl-trimethyl-ammonium iodide (1.00 eq, 130 mg, 0.174 mmol) in CF3COOH (1.0 mL) and CH2Cl2 (0.8 mL) was stirred for 0.5 h at 50 ℃. The mixture was concentrated under vacuum and purified by Prep-HPLC to give the title compound (15 mg, 14.3%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) 489.3 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.40 –7.32 (m, 2H) , 7.35 –7.22 (m, 4H) , 7.05 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 4.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.17 (s, 9H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.40.

[0560] Preparation of methyl 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate (171)

[0561] Step 1. Preparation of methyl 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinate

[0562] To a stirred solution of methyl 5-bromo-3-hydroxypicolinate (420 mg, 1.81 mmol) in DMF (5 mL) were added Cs2CO3 (647 mg, 1.99 mmol) and (bromomethyl) benzene (371 mg, 2.17 mmol) . The reaction mixture was stirred for 14 h. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc=3 / 1) to give methyl 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinate (550 mg, 94%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) 322.1, 324.1 [M+H] +.

[0563] Step 2. Preparation of (5- (benzyloxy) -6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) boronic acid

[0564] To a solution of methyl 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinate (250 mg, 0.77 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) were added bis (pinacolato) diboron (236 mg, 0.93 mmol) , KOAc (114 mg, 1.16 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (28 mg, 0.04 mmol) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h. The mixture was used in the next step without purification. LCMS (ESI, m / z) : 288.1 [M+H] +.

[0565] Step 3. methyl 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate

[0566] To the mixture of the last step were added 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (126 mg, 0.41 mmol) , K3PO4 (177 mg, 0.83 mmol) Pd (dtbpf) Cl2 (13 mg, 0.02 mmol) and water (2 mL) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h and then concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2 / CH3OH=10 / 1) and then purified by Prep-HPLC to give methyl 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate (4.4 mg, 2%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 463.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.48 –7.29 (m, 6H) , 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) .

[0567] Preparation of 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinic acid (172)

[0568] To a solution of methyl 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate (50 mg, 0.11 mmol) in DMSO (4 mL) and water (0.5 mL) was added NaOH (19 mg, 0.47 mmol) . The mixture was stirred for 2 h, and then adjusted to pH=7 with 1N HCl. The mixture was purified by Prep-HPLC to give 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinic acid (4.0 mg, 7%) as an off-white solid. LCMS (ESI, m / z) : 449.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.49 –7.28 (m, 6H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) .

[0569] The following compounds were prepared by using similar method as compounds 171 and 172.

[0570] Preparation of 2- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (175)

[0571] Step 1. Synthesis of methyl 2- (5-bromopyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate

[0572] To a solution of methyl 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate (1.00 g, 5.23 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) were added 3, 5-dibromopyridine (1.24 g, 5.23 mmol) , XANTphos (0.54 g, 0.937 mmol) , Pd2 (dba) 3 (0.86 g, 0.937 mmol) and t-BuONa (0.54 g, 5.62 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give methyl 2- (5-bromopyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate (161 mg, 9%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 347.1 [M+H] +.

[0573] Step 2. Synthesis of methyl 2- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate The title compound (126 mg, 56%) was obtained as a white solid by using the procedure of 162. LCMS (ESI, m / z) : 488.1 [M+H] +.

[0574] Step 3 Synthesis of 2- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

[0575] To a solution of methyl 2- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate (126 mg, 0.258 mmol) in methanol (1 mL) were added THF (1 mL) , water (1 mL) and LiOH. H2O (54 mg, 1.29 mmol) . The mixture was stirred for 16 h at 25 ℃ and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to give 2- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (30 mg, 24%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 474.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.26-7.18 (m, 5H) , 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.23-3.21 (m, 1H) , 2.68-2.66 (m, 1H) , 2.33-2.31 (m, 1H) .

[0576] The following compounds were prepared by using similar method as compound 175.

[0577] Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (176)

[0578] Step 1. Synthesis of 7- (5-amino-3-pyridyl) -6-chloro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one

[0579] The title compound (1300 mg, 63.1%yield) was obtained as a yellow solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 444.2 [M+H] +.

[0580] Step 2. Synthesis of 6-chloro-7- (5- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0581] A mixture of 7- (5-amino-3-pyridyl) -6-chloro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (1.00 eq, 100 mg, 0.22 mmol) , 2- (bromomethyl) pyridine hydrobromide (1.00 eq, 57 mg, 0.22 mmol) and K2CO3 (2.00 eq, 62 mg, 0.45 mmol) in DMF (3 mL) was stirred for 1 h at 25 ℃, and then added with water (2 mL) and extracted with EtOAc (2 mL *3) . The organics were combined and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 1 / 5) to give 6-chloro-7- (5- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (40 mg, 33.2%yield) as a black solid. LCMS (ESI, m / z) : 535.1 [M+H] +.

[0582] Step 3. Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0583] A solution of 6-chloro-7- (5- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (1.00 eq, 70 mg, 0.131 mmol) in TFA / DCM=1 / 1 (3 mL) was stirred for 4 h at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and the residue was purified by Prep-HPLC to give 6-chloro-7- (5- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (5.0 mg, 9.2%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 405.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 –8.55 (m, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.93 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H) , 7.67 –7.58 (m, 2H) , 7.48 –7.40 (m, 1H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 5.84 (s, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) .

[0584] The following compounds were prepared by using similar method as compound 176.

[0585] Preparation of 7- (5-aminopyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (178)

[0586] A solution of 7- (5-amino-3-pyridyl) -6-chloro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (1.00 eq, 100 mg, 0.23 mmol) in CF3COOH / CH2Cl2=1 / 1 (3 mL) was stirred for 4 h at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and the residue was purified by Prep-HPLC to give 7- (5-aminopyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (13 mg, 18.7%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 314.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.91 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) .

[0587] Preparation of 6-chloro-7- (5- (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethoxy) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (182)

[0588] Step 1. Synthesis of 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0589] A mixture of 7-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (567 mg, 1.32 mmol, 1 eq) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.0 g, 3.95 mmol, 3 eq) , Pd (dppf) Cl2 (58 mg, 78.97 μmol, 0.06 eq) , KOAc (226 mg, 2.30 mmol, 1.75 eq) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for three times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 0～20%) to give the title compound (720 mg, 1.05 mmol, 80.1%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 478.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 –7.01 (m, 1H) , 5.31 –5.29 (m, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.94 –3.71 (m, 2H) , 1.41 –1.39 (m, 12H) , 1.01 –0.99 (m, 2H) , 0.02 –0.01 (m, 9H) .

[0590] Step 2. Synthesis of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) oxy) ethan-1-ol

[0591] To a solution of 5-bromopyridin-3-ol (1 g, 5.75 mmol, 1 eq) and 2-bromoethanol (0.4 mL, 6.90 mmol, 1.2 eq) in DMF (3 mL) was added K2CO3 (1.59 g, 11.49 mmol, 2 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hr and then diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 40～60%) to give the title compound (610 mg, 2.80 mmol, 48.6%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 217.9 [M+H] +.

[0592] Step 3. Synthesis of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) oxy) ethyl 4-methylbenzenesulfonate

[0593] To a solution of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) oxy) ethan-1-ol (500 mg, 2.29 mmol, 1 eq) in THF (2 mL) were added TEA (1.60 mL, 11.47 mmol, 5 eq) , TosCl (524 mg, 2.75 mmol, 1.2 eq) and DMAP (28 mg, 229 μmol, 0.1 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (5 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-TLC (PE / EA = 1: 1) to give the title compound (540 mg, 1.45 mmol, 63.2%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 374.0 [M+H] +.

[0594] Step 4. Synthesis of 1- (2- ( (5-bromopyridin-3-yl) oxy) ethyl) piperidin-4-ol

[0595] To a solution of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) oxy) ethyl 4-methylbenzenesulfonate (500 mg, 1.34 mmol, 1 eq) and piperidin-4-ol (163 mg, 1.61 mmol, 1.2 eq) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (557 mg, 4.03 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hr. The mixture was filtered and concentrated. The crude product was purified by prep-HPLC to give the title compound (120 mg, 398 μmol, 29.6%yield) as a colorless oil. LCMS (ESI, m / z) : 301.1 [M+H] +.

[0596] Step 5. Synthesis of 6-chloro-7- (5- (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethoxy) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0597] A mixture of 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (50 mg, 105 μmol, 1 eq) , 1- (2- ( (5-bromopyridin-3-yl) oxy) ethyl) piperidin-4-ol (32 mg, 105 μmol, 1 eq) , Pd (dtbpf) Cl2 (7 mg, 10 μmol, 0.1 eq) , K2CO3 (45 mg, 345 μmol, 3 eq) in dioxane (2 mL) and water (0.2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by prep-TLC (dichloromethane / methanol = 10: 1) to give the title compound (40 mg, 56 μmol, 54%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 572.3 [M+H] +. 1H NMR (Chloroform-d, 400 MHz) δ 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.31 –8.29 (m, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.28 –7.21 (m, 1H) , 7.11 –7.09 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 4.23 –4.01 (m, 3H) , 3.97 (s, 2H) , 3.77 –3.72 (m, 2H) , 3.01 –2.80 (m, 4H) , 2.01 –1.98 (m, 3H) , 1.81 –1.62 (m, 3H) , 1.03 –0.99 (m, 2H) , 0.03 (s, 9H) .

[0598] Step 6. Synthesis of 6-chloro-7- (5- (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethoxy) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0599] To a solution of 6-chloro-7- (5- (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethoxy) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (40 mg, 70 μmol, 1 eq) in DCM (2.5 mL) was added TFA (1.5 mL, 20 mmol, 289 eq) at 10～20 ℃, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated. The crude product was purified by prep-HPLC to give the title compound (5 mg, 11.31 μmol, 23.8%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 442.1 [M+H] +. 1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.51 –7.49 (m, 1H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.60 (s, 1H) , 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.69 –3.64 (m, 1H) , 2.95 –2.91 (m, 2H) , 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.40 –2.30 (m, 2H) , 1.91 –1.80 (m, 2H) , 1.62 –1.59 (m, 2H) .

[0600] The following compounds were prepared by using similar method as compound 182.

[0601] Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (2- (piperidin-1-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (184)

[0602] Step 1. Synthesis of N- (5-bromopyridin-3-yl) -2- (piperidin-1-yl) acetamide

[0603] To a solution of 2- (1-piperidyl) acetic acid (0.8 g, 5.59 mmol, 1 eq) in DMF (10 mL) were added DIEA (2.92 mL, 16.76 mmol, 3 eq) , HATU (3.19 g, 8.38 mmol, 1.5 eq) and 5-bromopyridin-3-amine (967 mg, 5.59 mmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (40 mL) , extracted with EtOAc (15 mL*3) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 0～50%) to give the title compound (1.6 g, 5.37 mmol, 96.0%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 298.0 / 300.0 [M+H] +.

[0604] Step 2. Synthesis of 5-bromo-N- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) pyridin-3-amine

[0605] To a solution of N- (5-bromopyridin-3-yl) -2- (piperidin-1-yl) acetamide (300 mg, 1.01 mmol, 1 eq) in THF (5 mL) was added BH3·THF (1 M, 6.04 mL, 6 eq) under 0 ℃. The mixture was stirred at 70 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched by MeOH (10 mL) and stirred at 80 ℃ for 6 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC to give the title compound (260 mg, 915 μmol, 90.9%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 284.1 / 286.1 [M+H] +.

[0606] Step 3. Synthesis of 6-chloro-7- (5- ( (2- (piperidin-1-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0607] A mixture of 5-bromo-N- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) pyridin-3-amine (39 mg, 138 μmol, 1.1 eq) , 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (60 mg, 126 μmol, 1 eq) , Pd (dtbpf) Cl2 (8 mg, 13 μmol, 0.1 eq) and K2CO3 (52 mg, 377 μmol, 3 eq) in dioxane (0.5 mL) and H2O (0.05 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (1 mL) at 15-25 ℃, extracted with EtOAc (1 mL *2) , filtered and concentrated. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 5: 1) to give the title compound (18 mg, 32 μmol, 25.8%yield) as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : 555.3 [M+H] +.

[0608] Step 4. Synthesis of 6-chloro-7- (5- ( (2- (piperidin-1-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0609] To a solution of 6-chloro-7- (5- ( (2- (piperidin-1-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (37 mg, 67 μmol, 1 eq) in DCM (0.4 mL) was added TFA (0.2 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 10 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC to give the title compound (8 mg, 188 μmol, 27.2%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 425.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.15 –6.96 (m, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.39 –3.33 (m, 2H) , 2.71 (s, 2H) , 2.66 –2.51 (m, 4H) , 1.74 –1.60 (m, 4H) , 1.57 –1.47 (m, 2H) .

[0610] The following compounds were prepared by using similar method as compound 184.

[0611] Preparation of 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinamide (189)

[0612] Step 1. Synthesis of 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinic acid

[0613] To a solution of methyl 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinate (270 mg, 0.83 mmol) in THF (2 mL) and water (0.5 mL) was added NaOH (84 mg, 2.10 mmol) . The mixture was stirred for 2 h, and then concentrated to give 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinic acid (250 mg) as an off-white solid, which was used in the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 307 / 309 [M+H] +.

[0614] Step 2. Synthesis of 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinoyl chloride

[0615] To a solution of 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinic acid (250 mg, 0.811 mmol) in DCM (5 mL) were added oxalyl chloride (0.14 mL, 1.62 mmol) and DMF (0.01 mL) at 0℃. The mixture was stirred for 2 h, and then concentrated under vacuum to give the title compound (260 mg) as a yellow solid, which was used in the next step without further purification.

[0616] Step 3. Synthesis of 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinamide

[0617] To a solution of 2M NH3 in 1, 4-dioxane (10 mL) was added the solution of 3- (benzyloxy) -5-bromopicolinoyl chloride (270 mg, 0.82 mmol) in DCM (10 mL) dropwise at 0℃. The mixture was stirred for 0.5 h, and then concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH=20 / 1) to give the title compound (196 mg, 77%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 307 / 309 [M+H] +.

[0618] Step 4. Synthesis of (5- (benzyloxy) -6-carbamoylpyridin-3-yl) boronic acid

[0619] The title compound was synthesized by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 288 [M+H] +.

[0620] Step 5. Synthesis of 3- (benzyloxy) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinamide

[0621] This title compound (4.2 mg, 4.85%) was obtain as a white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 448.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.52 –7.45 (m, 3H) , 7.42 –7.29 (m, 4H) , 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) .

[0622] The following compounds were prepared by using similar method as compound 189.

[0623] Preparation of 6-chloro-7- (1- (2- (methylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (191)

[0624] Step 1. Synthesis of tert-butyl N- [2- (6-bromo-2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1-yl) ethyl] -N-methyl-carbamate

[0625] To a stirred solution of tert-butyl N- (2-chloroethyl) -N-methyl-carbamate (1.00 eq, 171 mg, 0.885 mmol) in DMF (2 mL) were added Cs2CO3 (2.00 eq, 577 mg, 1.77 mmol) , KI (1.00 eq, 147 mg, 0.885 mmol) and 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-quinolinone (1.00 eq, 200 mg, 0.885 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 14 h. Water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (PE / EtOAc=3 / 1) to give tert-butyl N- [2- (6-bromo-2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1-yl) ethyl] -N-methyl-carbamate (113 mg, 0.295 mmol, 33.3%yield) as a yellow oil.

[0626] Step 2. Synthesis of tert-butyl methyl (2- (2-oxo-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) ethyl) carbamate

[0627] The title compound was obtained by using Method F. LCMS (ESI, m / z) 431.5 [M+H] +.

[0628] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) ethyl) (methyl) carbamate

[0629] The title compound (120 mg, 54.9%yield) was obtained as a brown solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) 524.4 [M+H] +.

[0630] Step 4. Synthesis of 6-chloro-7- (1- (2- (methylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0631] A mixture of tert-butyl (2- (6- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) ethyl) (methyl) carbamate  (1.00 eq, 120 mg, 0.229 mmol) and CF3COOH (50.0 eq, 0.88 mL, 11.5 mmol) in DCM (0.5 mL) was stirred for 20 min at room temperature. The mixture was concentrated under vacuum and purified by Prep-HPLC to give the title compound (25 mg, 0.059 mmol, 25.7%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) 424.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 –7.17 (m, 4H) , 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.12 –3.99 (m, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 2.95 –2.86 (m, 2H) , 2.88 –2.76 (m, 2H) , 2.64 –2.56 (m, 2H) , 2.44 –2.35 (m, 3H) .

[0632] Preparation of 6-chloro-7- (5- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6-methylpyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (192)

[0633] Step 1. Synthesis of 2- ( (5-bromo-2-methylpyridin-3-yl) oxy) -N, N-dimethylethanamine

[0634] To a solution of 5-bromo-2-methylpyridin-3-ol (200 mg, 1.06 mmol, 1 eq) in DMF (4 mL) was added Cs2CO3 (1.73 g, 5.32 mmol, 5 eq) at 40 ℃. The resulting mixture was stirred at 40 ℃under N2 for 30 min. Then 2-bromo-N, N-dimethyl-ethanamine (297 mg, 1.28 mmol, 1.2 eq) was added. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ under N2 atmosphere for 1 h. The reaction mixture was filtered and purified by prep-HPLC to give 2- ( (5-bromo-2-methylpyridin-3-yl) oxy) -N, N-dimethylethanamine (150 mg, 579 μmol, 54.4%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 259.2 [M+H] +.

[0635] Step 2. Synthesis of 6-chloro-7- (5- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6-methylpyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0636] To a solution of 2- ( (5-bromo-2-methylpyridin-3-yl) oxy) -N, N-dimethylethanamine (50 mg, 193 μmol, 1 eq) in dioxane (1 mL) and H2O (0.5 mL) were added K2CO3 (80 mg, 578.83 μmol, 3 eq) , 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (92 mg, 193 μmol, 1 eq) and Pd (dtbpf) Cl2 (13 mg, 19 μmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ under N2 atmosphere for 1hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give the title compound (70 mg, 132 μmol, 68.4%yield) as a white solid. 530.3 [M+H] +.

[0637] Step 3. Synthesis of 6-chloro-7- (5- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6-methylpyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0638] To a solution of 6-chloro-7- (5- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6-methylpyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (70 mg, 132 μmol, 1 eq) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.73 mmol, 51 eq) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ under N2 atmosphere for 3h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC to give the title compound (13 mg, 35 μmol, 26.5%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 400.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.27 –4.17 (m, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 2.92 –2.85 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.42 (s, 6H) .

[0639] Preparation of 6-chloro-7- (5- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6-methylpyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (193)

[0640] Step 1. Synthesis of 3-bromo-5- [2- (1-piperidyl) ethoxy] benzoate

[0641] To a solution of methyl 3-bromo-5-hydroxybenzoate (500 mg, 2.16 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) was added NaH (260 mg, 6.49 mmol, 60%purity, 3 eq) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ under N2 for 0.5 h. Then 1- (2-bromoethyl) piperidine hydrogen bromide (650 mg, 2.38 mmol, 1.1 eq) was added. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ under N2 for 2 h. The reaction mixture was poured into water (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by flash silica gel chromatography (EtOAc: PE = 0～20%) to give methyl 3-bromo-5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) benzoate (150 mg, 438 μmol, 20.2%yield) as a colorless oil. LCMS (ESI, m / z) : 344.0 [M+H] +.

[0642] Step 2. Synthesis of (3-bromo-5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) phenyl) methanol

[0643] To a solution of methyl 3-bromo-5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) benzoate (150 mg, 438 μmol, 1 eq) in THF (3 mL) was added LiAlH4 (2.5 M, 228 μL, 1.3 eq) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ under N2 for 1 h. Water (0.02 mL) was added into the mixture under N2, and then aq. 15%NaOH (0.02 mL) and water (0.06 mL) was added into the mixture sequentially. The mixture was dried by Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give (3-bromo-5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) phenyl) methanol (60 mg, 191 μmol, 43.6%yield) as a yellow oil which was used into the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 314.0 [M+H] +.

[0644] Step 3. Synthesis of 6-chloro-7- (3- (hydroxymethyl) -5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0645] To a solution of (3-bromo-5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) phenyl) methanol (33 mg, 103 μmol, 1 eq) in dioxane (0.5 mL) and H2O (0.2 mL) were added K2CO3 (43 mg, 314 μmol, 3 eq) , 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (1H) -one (50 mg, 105 μmol, 1 eq) and Pd (dtbpf) Cl2 (7 mg, 10 μmol, 0.1 eq) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH=10: 1) to give the title compound (40 mg, 68.35 μmol, 65.3%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 585.3 [M+H] +.

[0646] Step 4. Synthesis of 6-chloro-7- (5- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6-methylpyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0647] To a solution of 6-chloro-7- (3- (hydroxymethyl) -5- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (40 mg, 68.35 μmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.73 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ under N2 for 3h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC to give the title compound (11 mg, 24 μmol, 35.4%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 455.3 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.07 –6.95 (m, 3H) , 6.91 –6.88 (m, 1H) , 4.75 –4.69 (m, 2H) , 4.67 –4.61 (m, 2H) , 4.33 –4.23 (m, 2H) , 4.10 –4.01 (m, 2H) , 3.19 –3.03 (m, 2H) , 2.98 –2.84 (m, 4H) , 1.81 –1.71 (m, 4H) , 1.66 –1.50 (m, 2H) .

[0648] Synthesis of 6-chloro-7- (1- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (195)

[0649] Step 1. Synthesis of 6-bromo-1- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one

[0650] To a solution of 6-bromo-1- (2-chloroethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (400 mg, 1.39 mmol, 1 eq) and 2- (methylamino) ethanol (1.04 g, 13.86 mmol, 1.1 mL, 10 eq) in toluene (2 mL) were added KI (230 mg, 1.39 mmol, 1 eq) and TEA (1.9 mL, 13.86 mmol, 10 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (EA: PE = 0～60%) to give 6-bromo-1- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (55 mg, 168 μmol, 12.1%yield) as a colorless oil. LCMS (ESI, m / z) : 328.9 [M+H] +.

[0651] Step 2. Synthesis of 6-chloro-7- (1- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0652] To a solution of 6-bromo-1- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (45 mg, 138 μmol, 1 eq) and 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (1H) -one (79 mg, 165 μmol, 1.2 eq) in dioxane (1 mL) and H2O (0.1 mL) were added K2CO3 (57 mg, 413 μmol, 3 eq) and Pd (dtbpf) Cl2 (10 mg, 14 μmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give the title compound (80 mg, 134 μmol, 97.2%yield) as a brown oil. LCMS (ESI, m / z) : 598.2 [M+H] +.

[0653] Step 3. Synthesis of 6-chloro-7- (1- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0654] To a solution of 6-chloro-7- (1- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (70 mg, 117 μmol, 1 eq) in DCM (0.5 mL) was added TFA (0.3 mL, 4.04 mmol, 35 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC to give the title compound (12 mg, 26 μmol, 21.9%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 468.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.18 (br, s, 2H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.75 -4.55 (m, 2H) , 4.17 -4.06 (m, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.64 (t, J =6.0 Hz, 2H) , 2.94 -2.80 (m, 2H) , 2.77 -2.54 (m, 6H) , 2.42 (s, 3H) .

[0655] The following compounds were prepared by using similar method as compound 195.

[0656] Preparation of 7- (6- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-2-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (198)

[0657] Step 1. Synthesis of N1-benzyl-N1- (6-bromopyridin-2-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine

[0658] To a mixture of N1-benzyl-N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (200 mg, 1.12 mmol, 217 μL, 1 eq) , 2, 6-dibromopyridine (292 mg, 1.23 mmol, 1.1 eq) and K2CO3 (310 mg, 2.24 mmol, 2 eq) in DMF (3 mL) was added CuI (21 mg, 112 μmol, 0.1 eq) . The mixture was purged with N2 three times. The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH= 10 / 1) to give the title compound (105 mg, 298 μmol, 26.6%) as a gray solid. LCMS (ESI, m / z) : 336.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.33 -7.27 (m, 3H) , 7.27 -7.21 (m, 3H) , 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 3.77 -3.66 (m, 2H) , 2.60 (br t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.35 (s, 6H) .

[0659] Step 2 Synthesis of 7- (6- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-2-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0660] To a mixture of 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (50 mg, 105 μmol, 1 eq) , N1-benzyl-N1- (6-bromopyridin-2-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (38 mg, 115 μmol, 1.1 eq) and K2CO3 (43 mg, 314 μmol, 3 eq) in dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (8 mg, 10 μmol, 0.1 eq) . The mixture was purged with N2 three times. The mixture was stirred at 80 ℃ for 0.5 h under N2 atmosphere. The mixture was filtered, and the filtrate was purified by prep-HPLC to give the title compound (40 mg, 63 μmol, 60.0%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 605.2 [M+H] +.

[0661] Step 3. Synthesis of 7- (6- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-2-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0662] To a mixture of 7- (6- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-2-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (40 mg, 66 μmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.73 mmol, 102 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The mixture was filtered, and the filtrate was purified by prep-HPLC to give the title compound (21 mg, 44 μmol, 66.6%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 475.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (br s, 1H) , 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.39 -7.32 (m, 2H) , 7.30 -7.20 (m, 3H) , 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 4.03 (s, 2H) , 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.39 -3.29 (m, 2H) , 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 6H) .

[0663] Preparation of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (199)

[0664] Step 1. Synthesis of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0665] To a solution of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (100 mg, 0.194 mmol, 1.00 eq) in acetic acid (3 mL) were added tetrahydropyran-4-carbaldehyde (0.053 mL, 0.485 mmol, 2.50 eq) and sodium triacetoxyborohydride (103 mg, 0.485 mmol, 2.50 eq) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h and NaBH4 (15 mg, 0.388 mmol, 2.00 eq) was added. The reaction was stirred at rt for 3h and then quenched with water. The mixture was neutralized by addition of sat. NaHCO3 solution and extracted with EtOAc (15 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH=10: 1) to give the title compound (40 mg, 34%) . LCMS (ESI, m / z) : 613 [M+H] +.

[0666] Step 2. Synthesis of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0667] To a solution of 6-chloro-7- (5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (40 mg, 0.065 mmol, 1.00 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (2.0 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 0.5h and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the title compound (10 mg, 32%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 483.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.86 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 5.87 –5.78 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 3.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 3.18 –3.08 (m, 5H) , 2.54 –2.51 (m, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.68 –1.65 (m, 2H) , 1.52 –1.48 (m, 2H) , 1.23 –1.06 (m, 2H) .

[0668] Preparation of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile (200)

[0669] Step 1. Synthesis of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5-bromopicolinonitrile

[0670] To a solution of 5-bromo-3-fluoro-pyridine-2-carbonitrile (300 mg, 1.49 mmol, 1.00 eq) in DMSO (3 mL) were added DIEA (0.78 mL, 4.48 mmol, 3.00 eq) and N-benzyl-2-morpholino-ethanamine (362 mg, 1.64 mmol, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 3 h and then quenched with water. The mixture was extracted with EtOAc and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel chromatography to give 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5-bromopicolinonitrile (338 mg, 56%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 401 [M+H] +.

[0671] Step 2. Synthesis of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile

[0672] To a solution of 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (42 mg, 0.087 mmol, 1.00 eq) in 1, 4-dioxane (2 mL) and H2O (0.2 mL) were added 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5-bromopicolinonitrile (35 mg, 0.087 mmol, 1.00 eq) , PdCl2 (dtbpf) (5.7 mg, 0.0087 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH =10: 1) to give 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile (30 mg, 51%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 672 [M+H] +.

[0673] Step 3. Synthesis of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile

[0674] To a solution of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile (30 mg, 0.045 mmol, 1.00 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 0.5 h and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile (5 mg, 20%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 542.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.36 –7.31 (m, 4H) , 7.28 –7.21 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.40 –3.37 (m, 4H) , 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.37 –2.27 (m, 4H) .

[0675] The following compounds were prepared by using similar method as compound 200.

[0676] Preparation of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinamide (201)

[0677] Step 1. Synthesis of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5-bromopicolinamide

[0678] To a solution of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5-bromopicolinonitrile (268 mg, 0.668 mmol, 1.00 eq) in Methanol (4 mL) were added NaOH (401 mg, 10.0 mmol, 15.0 eq) and Water (2 mL) . The mixture was stirred at 100℃ for 4h and then concentrated under vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5-bromopicolinamide (100 mg, 36%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 419 [M+H] +.

[0679] Step 2. Synthesis of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinamide

[0680] The title compound (50 mg, 50%) as a yellow solid was prepared by using the procedure of step 2 of compound 200. LCMS (ESI, m / z) : 690 [M+H] +.

[0681] Step 3. Synthesis of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinamide (201)

[0682] The title compound (10 mg, 25%) as a white solid was prepared by using the procedure of step 3 of compound 200. LCMS (ESI, m / z) : 560 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.39 –7.27 (m, 4H) , 7.23 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.85 (brs, 4H) , 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.11 (brs, 4H) .

[0683] Preparation of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinic acid (202)

[0684] Step 1. Synthesis of methyl 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5-bromopicolinate The title compound (403 mg, 56%) as a yellow solid was prepared by using the procedure of step 1 of compound 200. LCMS (ESI, m / z) : 434 [M+H] +.

[0685] Step 2. Synthesis of methyl 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate The title compound (150 mg, 92%) as a yellow solid was prepared by using the procedure of step 2 of compound 200. LCMS (ESI, m / z) : 705 [M+H] +.

[0686] Step 3. Synthesis of methyl 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate

[0687] The title compound (100 mg, 82%) as a yellow solid was prepared by using the procedure of step 3 of compound 200. LCMS (ESI, m / z) : 575 [M+H] +.

[0688] Step 4. Synthesis of 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinic acid

[0689] To a solution of methyl 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate (100 mg, 0.228 mmol, 1.00 eq) in methanol (1 mL) were added THF (1 mL) , water (1 mL) and LiOH·H2O (37 mg, 0.869 mmol, 5.00 eq) . The mixture was stirred at 25℃ for 16h and then concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give 3- (benzyl (2-morpholinoethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinic acid (30 mg, 30%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 561 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.38 –7.20 (m, 6H) , 7.09 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.79 (brs, 4H) , 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.30 –3.05 (m, 4H) .

[0690] The following compounds were prepared by using similar method as compound 202.

[0691] Synthesis of 6-chloro-7- (4-morpholinobutoxy) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (206)

[0692] Step 1. Synthesis of 6-chloro-7-hydroxy-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0693] To a solution of 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (1H) -one (200 mg, 419 μmol, 1 eq) in THF (2 mL) and H2O (1 mL) was added NaBO3·H2O (167 mg, 1.67 mmol, 4 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by H2O (5 mL) , and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-TLC (PE: EtOAc = 2: 1) to give the title compound (100 mg, 231 μmol, 55.2%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 368.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.11 (s, 2 H) , 4.60 (s, 2 H) , 3.93 (s, 2 H) , 3.78 -3.68 (m, 2 H) , 1.05 -0.96 (m, 2 H) , 0.02 (s, 9 H) .

[0694] Step 2. Synthesis of 7- (4-bromobutoxy) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0695] To a solution of 6-chloro-7-hydroxy-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (100 mg, 272 μmol, 1 eq) in DMF (2 mL) were added Cs2CO3 (177 mg, 544 μmol, 2 eq) and 1, 4-dibromobutane (39 μL, 326 μmol, 1.2 eq) . The mixture was stirred at 65 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by H2O (5 mL) , and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (EA : PE =0～50%) to give the title compound (65 mg, 116 μmol, 42.8%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 504.1 [M+H] +.

[0696] Step 3. Synthesis 6-chloro-7- (4-morpholinobutoxy) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0697] To a solution of 7- (4-bromobutoxy) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (40 mg, 80 μmol, 1 eq) in DMF (1 mL) were added TEA (33 μL, 239 μmol, 3 eq) and morpholine (14 μL, 159 μmol, 2 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by H2O (5 mL) , and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (40 mg) as a yellow oil, which was used into the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 509.2 [M+H] +.

[0698] Step 4. Synthesis of 6-chloro-7- (4-morpholinobutoxy) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0699] To a solution of 6-chloro-7- (4-morpholinobutoxy) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (25 mg, 49 μmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (0.3 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC to give 6-chloro-7- (4-morpholinobutoxy) -3, 5-dihydro-1H-imidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (5 mg, 12 μmol, 23.6%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 379.0 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 4.72 (s, 2 H) , 4.20 (s, 2 H) , 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) , 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 3.77 (t, J = 12.0 Hz, 2 H) , 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 3.30 -3.27 (m, 2 H) , 3.22 -3.09 (m, 2 H) , 2.05 -1.90 (m, 4 H) .

[0700] Synthesis of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (208)

[0701] Step 1. Synthesis of 7-bromo-6-chloro-3-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (208-1) and 7-bromo-6-chloro-3, 3-dimethyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (208-2)

[0702] To a solution of 7-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (100 mg, 232 μmol, 1 eq) in THF (1 mL) and DMPU (0.25 mL, 2.08 mmol, 9 eq) was added LDA (2 M, 0.14 mL, 1.2 eq) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. MeI (68 mg, 479 μmol, 2 eq) in THF (1 mL) was added and then the mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was poured into water (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL *3) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by prep-TLC (PE: EtOAc = 3: 1) to give 208-1 (44 mg, 89 μmol, 38.35%yield) as a colorless oil and 208-2 (40 mg, 78 μmol, 33.80%yield) as a colorless oil. 208-1 LCMS (ESI, m / z) : 446.1 [M+H] +. 208-2 LCMS (ESI, m / z) : 460.1 [M+H] +.

[0703] Step 2. Synthesis of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0704] To a solution of 7-bromo-6-chloro-3-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (44 mg, 99 μmol, 1 eq) , K2CO3 (41 mg, 297 μmol, 3 eq) , Pd (dppf) Cl2 (7 mg, 10 μmol, 0.1 eq) in 1, 4-dioxane (0.3 mL) and water (0.1 mL) was added a solution of 1- [2- (dimethylamino) ethyl] -6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroquinolin-2-one (0.17 M in 1, 4-dioxane, 0.7 mL, 1.2 eq) . The mixture was degassed and purged with N2 for three times, and then stirred at 80 ℃ for 0.5 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was poured into water (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL *3) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by prep-TLC (Dichloromethane: Methanol = 10: 1) to give 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (27 mg, 39 μmol, 39.85%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 582.3 [M+H] +.

[0705] Step 3. Synthesis of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0706] To a solution of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (27 mg, 46 μmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.73 mmol, 145 eq) . Then the mixture was stirred at 50 ℃ for 0.5 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated. The crude product was purified by prep-HPLC to give the title compound (11 mg, 24 μmol, 52.7%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 452.1 [M+H] +. 1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 7.38 -7.35 (m, 3H) , 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 4.90 (d, J=14.8 Hz, 1H) , 4.71 (d, J=14.8 Hz, 1H) , 4.42 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 4.33 -4.31 (m, 1H) , 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.05-3.01 (m, 8H) , 2.75 -2.71 (m, 2H) , 1.57 (d, J=7.2 Hz, 3H) .

[0707] Preparation of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -3, 3-dimethyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (209)

[0708] Compound 209 (12 mg, 27 μmol) was obtained as a yellow solid by using the same procedure as 208 by using 208-2 as the starting material. LCMS (ESI, m / z) : 466.1 [M+H] +. 1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 7.37-7.35 (m, 3H) , 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.42 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.05-3.03 (m, 8H) , 2.73 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 1.55 (s, 6H) .

[0709] Preparation of 7- (4- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-2-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (211)

[0710] Step 1. Synthesis of N1- (2-bromopyridin-4-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine

[0711] To a mixture of 2-bromo-4-fluoro-pyridine (500 mg, 2.84 mmol, 1 eq) and N1, N1-dimethylethane-1, 2-diamine (341 μL, 3.13 mmol, 1.1 eq) in DMA (5 mL) was added DIEA (1.48 mL, 8.52 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the title compound (450 mg, 1.75 mmol, 61.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ  7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.55 (dd, J = 2.1, 6.0 Hz, 1H) , 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.30 (s, 6H) .

[0712] Step 2. Synthesis of N1-benzyl-N1- (2-bromopyridin-4-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine

[0713] To a mixture of N1- (2-bromopyridin-4-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (200 mg, 819 μmol, 1 eq) in DMF (3 mL) was added NaH (82 mg, 2.05 mmol, 60%purity, 2.5 eq) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. Then (bromomethyl) benzene (97 μL, 819 μmol, 1.0 eq) was added to the mixture at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by saturated NH4Cl solution (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH= 10 / 1) to give the title compound (145 mg, 412 μmol, 50.30%yield) as a gray solid. LCMS (ESI, m / z) : 334.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.41 -7.12 (m, 5H) , 6.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 2.5, 6.2 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.69 -3.54 (m, 2H) , 2.64 -2.50 (m, 2H) , 2.30 (s, 6H) .

[0714] Step 3. Synthesis of 7- (4- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-2-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0715] To a mixture of 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (60 mg, 126 μmol, 1 eq) , N1-benzyl-N1- (2-bromopyridin-4-yl) -N2, N2-dimethylethane-1, 2-diamine (46 mg, 138 μmol, 1.1 eq) and K2CO3 (52 mg, 377 μmol, 3 eq) in 1, 4-dioxane (2 mL) and H2O (0.4 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (9 mg, 12 μmol, 0.1 eq) . The mixture was purged with N2 three times. The mixture was stirred at 80 ℃ for 0.5 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by saturated NH4Cl solution (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH= 10 / 1) to give the title compound (32 mg, 50 μmol, 40.00%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 605.3 [M+H] +.

[0716] Step 4. Synthesis of 7- (4- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-2-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0717] To a mixture of 7- (4- (benzyl (2- (dimethylamino) ethyl) amino) pyridin-2-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (30 mg, 50 μmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (0.5 mL, 6.73 mmol, 135.8 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC to give the title compound (9 mg, 18 μmol, 36.1%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 475.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.40 -7.19 (m, 6H) , 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 2.6, 6.2 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 6.7 Hz, 4H) , 4.03 (s, 2H) , 3.77 -3.62 (m, 2H) , 2.68 -2.51 (m, 2H) , 2.30 (s, 6H) .

[0718] Preparation of 6-chloro-7- (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (214)

[0719] To a solution of tert-butyl 3- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-5 (4H) -carboxylate (70 mg, 0.15 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.5 mL) . The mixture was stirred at r. t. for 1 h and then concentrated under vacuum. The residue was purified by prep HPLC to give the title compound (36 mg, 63%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 343 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.35 –4.23 (m, 4H) , 3.89 (s, 2H) , 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H) .

[0720] Preparation of 3- (benzylamino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinic acid (215)

[0721] Step 1. Synthesis of methyl 3- (benzylamino) -5-bromopicolinate

[0722] A mixture of methyl 5-bromo-3-fluoro-pyridine-2-carboxylate (300 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq) , DIEA (0.22 mL, 1.28 mmol, 1.00 eq) and phenylmethanamine (137 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq) in CH3CN (5 mL) was stirred at 65 ℃ overnight. The resulting mixture was concentrated under vacuum and purified by silica gel column chromatography (EA / PE = 0%to 50%) to afford the title compound (350 mg, 1.09 mmol, 85.0%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) 321.1 / 323.1 [M+H] +.

[0723] Step 2. Synthesis of (5- (benzylamino) -6- (methoxycarbonyl) pyridin-3-yl) boronic acid The title compound was obtained by using Method F. LCMS (ESI, m / z) 287.1 [M+H] +.

[0724] Step 3. Synthesis of methyl 3- (benzylamino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate

[0725] The title compound (400 mg, 82.5%) was obtained as a yellow oil by using Method B. LCMS (ESI, m / z) 462.3 [M+H] +.

[0726] Step 4. Synthesis of 3- (benzylamino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinic acid

[0727] A mixture of methyl 3- (benzylamino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinate (400 mg, 0.866 mmol, 1.00 eq) and NaOH (173 mg, 4.33 mmol, 5.00 eq) in methanol (2.0 mL) and water (0.5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was acidified with CF3COOH, concentrated under vacuum and purified by Prep-HPLC to afford the title compound (51 mg, 0.114 mmol, 13.1%yield) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) 448.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.39 –7.21 (m, 6H) , 7.18 (s, 1H) , 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.55 (s, 4H) , 3.89 (s, 2H) .

[0728] The following compounds were prepared by using similar method as compound 215.

[0729] Preparation of 3- (benzylamino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinamide (217)

[0730] To a stirred solution of 3- (benzylamino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinic acid (20 mg, 0.04 mmol) in DMF (1 mL) were added NH3 (2M in 1, 4-dioxane, 0.5 mL) , DIEA (0.016 mL, 0.09 mmol) and HATU (25 mg, 0.07 mmol) . The reaction mixture was stirred at r. t. for 1 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give 3- (benzylamino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinamide (6.9 mg, 32%) as an off-white solid. LCMS (ESI, m / z) : 447 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H) , 8.96 (t, J =6.0 Hz, 1H) , 8.11 –8.03 (m, 1H) , 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.40 –7.31 (m, 4H) , 7.31 –7.22 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.88 (s, 2H) .

[0731] Preparation of 7- (5- ( (2- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (220)

[0732] Step 1. Synthesis of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethan-1-ol

[0733] To a solution of 3, 5-dibromopyridine (5 g, 21.1 mmol) in DMSO (50 mL) were added 2-aminoethan-1-ol (1.42 g, 23.2 mmol) , CuI (201 mg, 1.06 mmol) , L-proline (243 mg, 2.11 mmol) and K2CO3 (5.83 g, 42.2 mmol) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100℃ for 14 h. The mixture was diluted with EtOAc, and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH=10 / 1) to give 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethan-1-ol (1.45 g, 31%) as a yellow semi solid. LCMS (ESI, m / z) : 217, 219 [M+H] +.

[0734] Step 2. Synthesis of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethyl ethanesulfonate

[0735] To a solution of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethan-1-ol (450 mg, 2.07 mmol) in DCM (10 mL) were added TEA (0.86 mL, 6.22 mmol) and ethanesulfonyl chloride (0.19 mL, 2.09 mmol) at 0℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 2 h, and then diluted with DCM, and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to give 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethyl ethanesulfonate (589 mg) as a yellow solid, which was used for next step directly without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 309, 311 [M+H] +.

[0736] Step 3. Synthesis of N- (2- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) ethyl) -5-bromopyridin-3-amine

[0737] To a stirred solution of (1S, 4S) -2-Oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane hydrochloride (79 mg, 0.582 mmol) in MeCN (3 mL) were added KI (48 mg, 0.29 mmol) , K2CO3 (161 mg, 1.16 mmol) and 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethyl ethanesulfonate (102 mg, 0.33 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. The mixture was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH=15 / 1) to give N- (2- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) ethyl) -5-bromopyridin-3-amine (88 mg, 88%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 298, 300 [M+H] +.

[0738] Step 4. Synthesis of (5- ( (2- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid

[0739] To a solution of N- (2- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) ethyl) -5-bromopyridin-3-amine (88 mg, 0.29 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) were added bis (pinacolato) diboron (97 mg, 0.38 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) and KOAc (43 mg, 0.44 mmol) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100℃ for 24 h. The mixture was used in the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 264 [M+H] +.

[0740] Step 5. Synthesis of 7- (5- ( (2- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0741] To a solution of (5- ( (2- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid (75 mg, 0.28 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) were added 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (86 mg, 0.285 mmol) , K3PO4 (121 mg, 0.57 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (18 mg, 0.03 mmol) and water (0.5 mL) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100℃ for 14 h. The mixture was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH=10 / 1) and then purified by prep-HPLC to give 7- (5- ( (2- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) ethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (20 mg, 15%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 439 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 –7.92 (m, 1H) , 7.78 –7.68 (m, 1H) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.33 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 3.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.55 –3.54 (m, 1H) , 3.51 –3.50 (m, 2H) , 3.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.88 –2.69 (m, 3H) , 1.78 –1.72 (m, 1H) , 1.62 –1.56 (m, 1H) .

[0742] The following compound was prepared by using similar method as compound 220.

[0743] Preparation of 3- (benzyl (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile (223)

[0744] Step 1. Synthesis of 1- (2- (benzylamino) ethyl) piperidin-4-ol

[0745] A mixture of benzaldehyde (345 mg, 3.25 mmol, 1.00 eq) and 1- (2-aminoethyl) piperidin-4-ol (469 mg, 3.25 mmol, 1.00 eq) in methanol (10mL) was stirred at 25 ℃ for 1h. NaBH4 (136 mg, 3.58 mmol, 1.10 eq) was added in portions to the above mixture at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1h. The reaction mixture was quenched by sat. NH4Cl and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to afford the title compound (668 mg, 87.7 %) as a colorless oil. LCMS (ESI, m / z) : 235 [M+H] +.

[0746] Step 2. Synthesis of 3- (benzyl (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl) amino) -5-bromopicolinonitrile

[0747] A mixture of 1- (2- (benzylamino) ethyl) piperidin-4-ol (300 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq) , 5-bromo-3-fluoro-pyridine-2-carbonitrile (257 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq) and TEA (0.27 mL, 1.92 mmol, 1.50 eq) in MeCN (10 mL) was stirred at 80 ℃ overnight. The reaction mixture was purified by Prep-TLC (EA) to afford the title compound (169 mg, 31.8 %) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 415, 417 [M+H] +.

[0748] Step 3. Synthesis of (5- (benzyl (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl) amino) -6-cyanopyridin-3-yl) boronic acid

[0749] Under nitrogen atmosphere, Pd (dppf) Cl2 (59 mg, 0.0814 mmol, 0.2 eq) was added to a mixture of 3- (benzyl (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl) amino) -5-bromopicolinonitrile (169 mg, 0.407 mmol, 1.00 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (124 mg, 0.488 mmol, 1.20 eq) and KOAc (60 mg, 0.61 mmol, 1.50 eq) in 1, 4-dioxane (5mL) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. After concentration, the mixture was used directly for the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 381 [M+H] +.

[0750] Step 4. Synthesis of 3- (benzyl (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile

[0751] Under nitrogen atmosphere, Pd (dtbpf) Cl2 (27 mg, 0.0408 mmol, 0.10 eq) and K3PO4 (173 mg, 0.815 mmol, 2.00 eq) were added to a mixture of (5- (benzyl (2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl) amino) -6-cyanopyridin-3-yl) boronic acid (155 mg, 0.408 mmol, 1.00 eq) and 7-bromo-6-chloro-3, 5-dihydro-1H-imidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (123 mg, 0.408 mmol, 1.00 eq) in 1, 4-dioxane (5.0 mL) and water (0.5 mL) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3h under nitrogen atmosphere. The mixture was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA) , and further purified by Prep-HPLC to afford the title compound (32 mg, 13.8 %) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 556 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 5.9 Hz, 4H) , 7.29 –7.19 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 4.46 (s, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.65 –2.51 (m, 4H) , 1.99 (t, J = 9.9 Hz, 2H) , 1.59 –1.50 (m, 2H) , 1.21 –1.08 (m, 2H) .

[0752] The following compounds were prepared by using similar method as compound 223.

[0753] Preparation of 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) ethyl) quinuclidin-1-ium (226)

[0754] Step 1. Synthesis of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethan-1-ol

[0755] Under nitrogen atmosphere, CuI (80 mg, 0.422 mmol, 0.10 eq) and L-Proline (97 mg, 0.844 mmol, 0.20 eq) were added to a mixture of 3, 5-dibromopyridine (1.00 g, 4.22 mmol, 1.00 eq) , 2-aminoethan-1-ol (258 mg, 4.22 mmol, 1.00 eq) and K2CO3 (1.17 g, 8.44 mmol, 2.00 eq) in DMF (10 mL) . The resulting mixture was stirred at 100℃ overnight under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound (272 mg, 19.5 %) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 217, 219 [M+H] +.

[0756] Step 2. Synthesis of 6-chloro-7- (5- ( (2-hydroxyethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0757] Under nitrogen atmosphere, Pd (dppf) Cl2 (81 mg, 0.111 mmol, 0.20 eq) was added to a mixture of 2- ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) ethan-1-ol (120 mg, 0.55 mmol, 1.00 eq) , 6-chloro-7-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (317 mg, 0.663 mmol, 1.20 eq) and K2CO3 (153 mg, 1.11 mmol, 2.00 eq) in 1, 4-dioxane (5mL) and water (0.2 mL) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 3h. After cooled down to r. t., the mixture was diluted with DCM, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 8: 1) to afford the title compound (170 mg, 63.01 %) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 488 [M+H] +.

[0758] Step 3. Synthesis of 7- (5- ( (2-bromoethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0759] CBr4 (173 mg, 0.522 mmol, 1.50 eq) was added to a stirred mixture of 6-chloro-7- (5- ( (2-hydroxyethyl) amino) pyridin-3-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (170 mg, 0.348 mmol, 1.00 eq) and triphenylphosphine (137 mg, 0.522 mmol, 1.50 eq) in DCM (10mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3h. The reaction mixture was purified by Prep-TLC (EA) to afford the title compound (109 mg, 51.7 %) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 550 [M+H] +.

[0760] Step 4. Synthesis of 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) ethyl) quinuclidin-1-ium

[0761] A mixture of 7- (5- ( (2-bromoethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (109 mg, 0.198 mmol, 1.00 eq) , quinuclidine (22 mg, 0.198 mmol, 1.00 eq) , K2CO3 (33 mg, 0.237 mmol, 1.20 eq) and KI (33 mg, 0.198 mmol, 1.00 eq) in MeCN (2mL) was stirred at 80 ℃ for 1h. The insoluble solid was filtered off and the filtrate was concentrated under vacuum to afford the tilted compound (140 mg) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 581 [M] +.

[0762] Step 5. Synthesis of 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) ethyl) quinuclidin-1-ium

[0763] TFA (1.2 mL, 15.7 mmol, 65.2 eq) was added to a stirred mixture of 1- (2- ( (5- (6-chloro-2-oxo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) ethyl) quinuclidin-1-ium (140 mg, 0.240 mmol, 1.00 eq) in DCM (2mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (27 mg, 24.5 %) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 451 [M] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.05 –6.97 (m, 2H) , 6.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.61 –3.53 (m, 2H) , 3.53 –3.45 (m, 6H) , 3.29 –3.26 (m, 2H) , 2.11 –2.04 (m, 1H) , 1.91 –1.82 (m, 6H) .

[0764] Synthesis of 7- (5- (benzyl (2-hydroxyethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (227)

[0765] Step 1. Synthesis of 2- (benzyl- (5-bromopyridin-3-yl) amino) acetic acid

[0766] To a solution of 3, 5-dibromopyridine (860 mg, 3.63 mmol, 1.2 eq) in DMSO (8 mL) were added CuI (115 mg, 605 μmol, 0.2 eq) , 2- (benzylamino) acetic acid (500 mg, 3.03 mmol, 1 eq) and K2CO3 (1.26 g, 9.08 mmol, 3 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 3 h. The reaction mixture was poured into water (10 mL) , and acidified to pH=3～4 by addition of citric acid. Then the mixture was extracted with EtOAc (15mL×3) . The combined organic layer was washed with water (10 mL×3) , dried over Na2SO4 to give the crude product (972 mg, 3.03 mmol, 99.99%yield) as a yellow oil which was used into the next step without further purification.

[0767] Step 2. Synthesis of ethyl 2- (benzyl (5-bromopyridin-3-yl) amino) acetate

[0768] To a mixture of 2- (benzyl- (5-bromopyridin-3-yl) amino) acetic acid (280 mg, 871 μmol, 1 eq) in EtOH (20 mL) was added SOCl2 (316 μL, 4.36 mmol, 5 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude product was quenched with NaOH solution (1M, 2 mL) and extracted with EtOAc (15 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography to give ethyl 2- (benzyl (5-bromopyridin-3-yl) amino) acetate (220 mg, 567 μmol, 65.03%yield) as a gray solid. LCMS (ESI, m / z) : 351.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.95 (br s, 2H) , 7.43 -7.20 (m, 6H) , 4.67 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0769] Step 3. Synthesis of ethyl N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) glycinate

[0770] To a mixture of ethyl 2- (benzyl (5-bromopyridin-3-yl) amino) acetate (220 mg, 630 μmol, 1 eq) , KOAc (247 mg, 2.52 mmol, 4 eq) and BPD (640 mg, 2.52 mmol, 4 eq) in 1, 4-dioxane (2 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (46 mg, 63 μmol, 0.1 eq) at 20 ℃. The mixture was stirred at 85 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. Then 7-bromo-6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (208 mg, 693 μmol, 1.1 eq) , K2CO3 (261 mg, 1.89 mmol, 3 eq) , Pd (dppf) Cl2 (46 mg, 63 μmol, 0.1 eq) and H2O (0.4 mL) were added. The mixture was purged with N2 three times. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted by H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (15 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product which was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH= 10 / 0 to 10 / 1) to give the title compound (210 mg, 407 μmol, 64.64%yield) as a gray solid. LCMS (ESI, m / z) : 490.1 [M+H] +.

[0771] Step 4. Synthesis of 7- (5- (benzyl (2-hydroxyethyl) amino) pyridin-3-yl) -6-chloro-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0772] To a mixture of ethyl N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) glycinate (100 mg, 204 μmol, 1 eq) in THF (2 mL) was added LiBH4 (2 M, 510 μL, 5 eq) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was adjusted to pH=9 with 1 mol / L HCl solution, and then DMF (1 mL) was added. The mixture was filtered and the filtrate was purified by prep-HPLC to give the title compound (13 mg, 29 μmol, 14.1%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 448.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.08 (br s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.38 -7.23 (m, 6H) , 7.17 (br s, 1H) , 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H) .

[0773] Synthesis of N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) glycine (228)

[0774] To a mixture of ethyl N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) glycinate (30 mg, 61 μmol, 1 eq) in MeOH (1 mL) , H2O (1 mL) and THF (1 mL) was added LiOH·H2O (8 mg, 184 μmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was directly purified by prep-HPLC to give N-benzyl-N- (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) glycine (4 mg, 9 μmol, 14.16%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 462.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.18 (br s, 1H) , 8.14 (br s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.42 -7.34 (m, 5H) , 7.33 -7.26 (m, 1H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) .

[0775] Preparation of 5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3- ( ( ( (2r, 3r, 5r, 6r, 7r, 8r) -cuban-1-yl) methyl) amino) picolinonitrile (232)

[0776] Step 1. Synthesis of 5-bromo-3- ( ( ( (2r, 3r, 5r, 6r, 7r, 8r) -cuban-1-yl) methyl) amino) picolinonitrile

[0777] To a stirred solution of cuban-1-ylmethanamine hydrochloride (100 mg, 0.59 mmol) in MeCN (3 mL) were added TEA (0.25 mL, 1.77 mmol) and 5-bromo-3-fluoropicolinonitrile (118 mg, 0.59 mmol) , and the reaction mixture was heated at 80 ℃ for 14 h. The mixture was purified by silica gel column chromatography (EtOAc) to give 5-bromo-3- ( ( ( (2r, 3r, 5r, 6r, 7r, 8r) -cuban-1-yl) methyl) amino) picolinonitrile (180 mg, 97%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 314, 316 [M+H] +.

[0778] Step 2. Synthesis of 5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3- ( ( ( (2r, 3r, 5r, 6r, 7r, 8r) -cuban-1-yl) methyl) amino) picolinonitrile

[0779] To a solution of 5-bromo-3- ( ( ( (2r, 3r, 5r, 6r, 7r, 8r) -cuban-1-yl) methyl) amino) picolinonitrile (40 mg, 0.13 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was added 6-chloro-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (101 mg, 0.38 mmol) , K2CO3 (35 mg, 0.25 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (8.2 mg, 0.01 mmol) , water (0.5 mL) under nitrogen atmosphere. The mixture was purified by prep-TLC (DCM / MeOH=10 / 1) and then purified by prep-HPLC to give the title compound (2.0 mg, 2%) as an off-white solid. LCMS (ESI, m / z) : 455 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H) , 7.93 –7.84 (m, 1H) , 7.44 –7.38 (m, 1H) , 7.37 –7.28 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.49 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.80 –3.55 (m, 2H) , 2.69 –2.58 (m, 2H) , 2.37 –2.31 (m, 2H) , 2.15 –2.04 (m, 3H) .

[0780] The following compound was prepared by using similar method as compound 232.

[0781] Preparation of 5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) picolinamide (233)

[0782] Step 1. Synthesis of 5-bromo-3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) picolinonitrile

[0783] To a stirred solution of pyridin-2-ylmethanamine (107 mg, 0.99 mmol) in MeCN (5 mL) were added TEA (0.28 mL, 1.99 mmol) and 5-bromo-3-fluoropicolinonitrile (200 mg, 0.99 mmol) , and the reaction mixture was heated at 80 ℃ for 14 h. The mixture was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc=2 / 1) to give 5-bromo-3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) picolinonitrile (280 mg, 97%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 289, 291 [M+H] +.

[0784] Step 2. Synthesis of 5-bromo-3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) picolinamide

[0785] To a stirred solution of 5-bromo-3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) picolinonitrile (268 mg, 0.93 mmol) in DMSO (3 mL) were added Methanol (3 mL) , 4.4M NaOH (2.5 mL) and H2O2 (3.0 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 h. Water was added and then extracted with DCM. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH=10 / 1) to give 5-bromo-3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) picolinamide (280 mg, 98%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 307, 309 [M+H] +.

[0786] Step 3. Synthesis of (6-carbamoyl-5- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid The title compound was synthesized by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 273 [M+H] +.

[0787] Step 4. Synthesis of 5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) picolinamide

[0788] The title compound (5.0 mg, 3%) was obtained as an off-white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 448 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H) , 8.60 –8.54 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.88 –7.78 (m, 2H) , 7.53 –7.46 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.38 –7.30 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.67 –4.56 (m, 4H) , 3.98 (s, 2H) .

[0789] Preparation of 7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -6-ethyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (236)

[0790] Step 1. Synthesis of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0791] To a solution of 1- (2- (dimethylamino) ethyl) -6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (231 mg, 671 μmol) in dioxane (3 mL) and H2O (1 mL) were added 7-bromo-6-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -3, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (1H) -one (289 mg, 671 μmol) , K2CO3 (278 mg, 2.01 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (44 mg, 67 μmol) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ under N2 atmosphere for 2 hr. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give the title compound (300 mg, 528 μmol, 78.7%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 568.3 [M+H] +.

[0792] Step 2. Synthesis of 7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -6-vinyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0793] To a solution of 6-chloro-7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (300 mg, 528 μmol) in dioxane (6 mL) and H2O (2 mL) were added potassium trifluoro (vinyl) boranuide (212 mg, 1.58 mmol) , K2CO3 (219 mg, 1.58 mmol) and Xphos-Pd-G2 (42 mg, 53 μmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL×3) .

[0794] The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give the title compound (100 mg, 179 μmol, 33.8%yield) as a yellow oil. LCMS (ESI, m / z) : 560 [M+H] +.

[0795] Step 3. Synthesis of 7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -6-ethyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0796] To a solution of 7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -6-vinyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (40 mg, 71 μmol) in EtOAc (2 mL) was added Pd / C (15 mg, 14 μmol) under N2. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h under H2 atmosphere (balloon, 15 psi) . The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (30 mg, 53 μmol, 74.7%yield) as a yellow oil, which was used for next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 562 [M+H] +.

[0797] Step 4. Synthesis of 7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -6-ethyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0798] To a solution of 7- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-6-yl) -6-ethyl-1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (30 mg, 53 μmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (0.4 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (Column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (TFA) -ACN] ; gradient: 10%-30%B over 11 min) to give the title compound (11 mg, 22 μmol, 41.7%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 432 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.23 (br, 2 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 4.83 (s, 2 H) , 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) , 4.24 (s, 2 H) , 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) , 3.03 (s, 6 H) , 3.02 –2.96 (m, 2 H) , 2.74 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2 H) , 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) , 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .

[0799] Preparation of 6-chloro-7- (5- (4-hydroxy-3, 3-dimethylbutanoyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (241)

[0800] Step 1. Synthesis of tert-butyl 3- (6-chloro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-5 (4H) -carboxylate

[0801] To a solution of tert-butyl 3-bromo-6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-5 (4H) -carboxylate (258 mg, 0.85 mmol) in 1, 4-dioxane (4 mL) was added 6-chloro-1- (4-methoxybenzyl) -7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (400 mg, 0.855 mmol) , K2CO3 (236 mg, 1.71 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (62 mg, 0.08 mmol) , Water (1 mL) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 100℃ for 14 h. The mixture was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH=20 / 1) to give the title compound (450 mg, 93%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 563 [M+H] +.

[0802] Step 2. Synthesis of 6-chloro-1- (4-methoxybenzyl) -7- (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0803] To a solution of tert-butyl 3- (6-chloro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-5 (4H) -carboxylate (450 mg, 0.80 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.5 mL) . The mixture was stirred for 1 h and then concentrated under vacuum. The residue was taken in ethyl acetate, then adjusted to pH = 7 with NaHCO3 (aq) , extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH=15 / 1) to give the title compound (89 mg, 24%) as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : 463 [M+H] +.

[0804] Step 3. Synthesis of 6-chloro-7- (5- (4-hydroxy-3, 3-dimethylbutanoyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1- (4-methoxybenzyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0805] To a solution of 6-chloro-1- (4-methoxybenzyl) -7- (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (89 mg, 0.19 mmol) , 4, 4-dimethyldihydrofuran-2 (3H) -one (66 mg, 0.58 mmol) in Toluene (5 mL) was added Trimethylaluminium (0.20 mL, 0.385 mmol) under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 70℃ for 14 h. Water was added at 0℃ and then extracted with DCM. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (DCM / MeOH=10 / 1) to give the title compound (70 mg, 63%) as a brown solid. LCMS (ESI, m / z) : 577 [M+H] +.

[0806] Step 4. Synthesis of 6-chloro-7- (5- (4-hydroxy-3, 3-dimethylbutanoyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0807] To a solution of 6-chloro-7- (5- (4-hydroxy-3, 3-dimethylbutanoyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -1- (4-methoxybenzyl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (70 mg, 0.12 mmol) in TFA (1.0 mL) was added TfOH (0.10 mL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. The mixture was adjusted to pH=7 with Na2CO3 (aq) , extracted with DCM. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC to give the title compound (1.7 mg, 3%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 457 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 –7.53 (m, 1H) , 7.33 –7.22 (m, 1H) , 7.01 –6.88 (m, 1H) , 4.78 –4.62 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 4.26 –4.10 (m, 2H) , 4.10 –3.96 (m, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.20 –3.10 (m, 2H) , 2.39 –2.23 (m, 2H) , 0.99 –0.81 (m, 6H) .

[0808] Preparation of 3- (benzyl (2, 3-dihydroxypropyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile (242)

[0809] Step 1. Synthesis of 5-bromo-3- ( ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) amino) picolinonitrile

[0810] To a stirred solution of (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methanamine (103 mg, 0.78 mmol) in MeCN (3 mL) were added TEA (0.22 mL, 1.57 mmol) , 5-bromo-3-fluoropicolinonitrile (158 mg, 0.78 mmol) , the reaction mixture was heated at 80 ℃ for 14 h. The mixture was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc=3 / 1) to give 5-bromo-3- ( ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) amino) picolinonitrile (180 mg, 73%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 312, 314 [M+H] +.

[0811] Step 2. Synthesis of 3- (benzyl ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) amino) -5-bromopicolinonitrile

[0812] To a solution of 5-bromo-3- ( ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) amino) picolinonitrile (183 mg, 0.58 mmol) in DMF (2 mL) was added NaH (26 mg, 0.64 mmol) at 0℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 30 min. (bromomethyl) benzene (0.073 mL, 0.61 mmol) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature. This suspension was allowed to stir an additional 2 hours. Water was added at 0℃ and then extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-TLC (PE / EtOAc=4 / 1) to give 3- (benzyl ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) amino) -5-bromopicolinonitrile (107 mg, 45%) as a yellow semi-solid. LCMS (ESI, m / z) : 402, 404 [M+H] +.

[0813] Step 3. Synthesis of (5- (benzyl ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) amino) -6-cyanopyridin-3-yl) boronic acid

[0814] The title compound was synthesized by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 368 [M+H] +.

[0815] Step 4. Synthesis of 3- (benzyl ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile

[0816] The title compound (120 mg, 90%) was obtained as an off-white solid by using Method B. LCMS (ESI, m / z) : 543 [M+H] +.

[0817] Step 5. Synthesis of 3- (benzyl (2, 3-dihydroxypropyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile

[0818] To a solution of 3- (benzyl ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) amino) -5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) picolinonitrile (120 mg, 0.22 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred for 1 h and then concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC to give the title compound (35 mg, 29%) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 503 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.36 –7.21 (m, 6H) , 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.84 –3.77 (m, J = 3.5 Hz, 1H) , 3.70 –3.63 (m, 1H) , 3.49 –3.46 (m, 1H) , 3.32 (d, J = 5.3 Hz, 2H) .

[0819] The following compound was prepared by using similar method as compound 242.

[0820] Preparation of 4- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) butanenitrile (244)

[0821] Step 1. Synthesis of 4- (benzylamino) butanenitrile

[0822] To a solution of phenylmethanamine (1.00 g, 9.33 mmol, 1.02 mL) , 4-bromobutanenitrile (1.38 g, 9.33 mmol) in n-butanol (10 mL) were added K2CO3 (1.42 g, 10.27 mmol) and KI (1.70 g, 10.27 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and then extracted with DCM (50 mL *2) . The aqueous phase was concentrated under reduced pressure to give 4- (benzylamino) butanenitrile (580 mg, 3.33 mmol, 35.7%yield) as a white solid which was used for the next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 175 [M+H] +.

[0823] Step 2. Synthesis of 4- (benzyl (5-chloropyridin-3-yl) amino) butanenitrile

[0824] A mixture of 4- (benzylamino) butanenitrile (0.32 g, 1.84 mmol) , 3-bromo-5-chloro-pyridine (707 mg, 3.67 mmol) , RuPhos Pd G3 (154 mg, 184 μmol) and tBuONa (529 mg, 5.51 mmol) in dioxane (4 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-TLC (DCM: MeOH= 10: 1) to give the title compound (0.32 g, 1.12 mmol, 60.9%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 288 [M+H] +.

[0825] Step 3. Synthesis of (5- (benzyl (3-cyanopropyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid

[0826] A mixture of 4- (benzyl (5-chloropyridin-3-yl) amino) butanenitrile (0.43 g, 1.50 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (573 mg, 2.26 mmol) , KOAc (443 mg, 4.51 mmol) , Xphos Pd G2 (118 mg, 150 μmol) in dioxane (6 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hr under N2 atmosphere to give the title compound (0.43 g, 1.46 mmol, 96.8%yield) as a black oil which was used for next step without further purification. LCMS (ESI, m / z) : 296 [M+H] +.

[0827] Step 4. Synthesis of 4- (benzyl (5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) pyridin-3-yl) amino) butanenitrile

[0828] A mixture of (5- (benzyl (3-cyanopropyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid (0.43 g, 1.46 mmol) , 7-bromo-6-chloro-3, 5-dihydro-1H-imidazo [2, 1-b] quinazolin-2-one (876 mg, 2.91 mmol) , K2CO3 (604 mg, 4.37 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (107 mg, 146 μmol) in dioxane (6 mL) and H2O (1.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃for 2 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (TFA) -ACN] ; gradient: 15%-35%B over 11 min) to give the title compound (75 mg, 159.25 μmol, 10.9%yield) as a white solid. LCMS (ESI, m / z) : 471 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 8.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.51 –7.40 (m, 6H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.25 –2.17 (m, 2H) .

[0829] The following compound was prepared by using similar method as compound 244.

[0830] Preparation of 6-chloro-7- (5- (1-oxoisoindolin-2-yl) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one (246)

[0831] Step 1. Synthesis of methyl 2- ( ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) methyl) benzoate

[0832] To a solution of methyl 2-formylbenzoate (500 mg, 3.05 mmol) , 5-bromopyridin-3-amine (527 mg, 3.05 mmol) in Methanol (10 mL) were added 0.7M ZnCl2 in THF (5 mL 3.65 mmol) , NaBH3CN (230 mg, 3.65 mmol) . The mixture was stirred at 65℃ for 2 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc=1 / 1) to give methyl 2- ( ( (5-bromopyridin-3-yl) amino) methyl) benzoate (500 mg, 51%) as a yellow solid. LCMS (ESI, m / z) : 311, 313 [M+H] +.

[0833] Step 2. Synthesis of (5- (1-oxoisoindolin-2-yl) pyridin-3-yl) boronic acid

[0834] The title compound was synthesized by using Method F. LCMS (ESI, m / z) : 255 [M+H] +.

[0835] Step 3. Synthesis of 6-chloro-7- (5- (1-oxoisoindolin-2-yl) pyridin-3-yl) -1, 5-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-2 (3H) -one

[0836] The title compound (13 mg, 9%) was obtained as an off-white solid by using method B. LCMS (ESI, m / z) : 430 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.49 –8.39 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.76 –7.66 (m, 2H) , 7.61 –7.53 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) .

[0837] Preparation of 5- (6-chloro-2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-7-yl) -3- ( (3- (hydroxymethyl) benzyl) oxy) picolinic acid (247)

[0838] Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-3- ( (3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) benzyl) oxy) picolinate

[0839] To a solution of methyl methyl 5-bromo-3-hydroxypicolinate (124 mg, 0.53 mmol) , (3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) phenyl) methanol (135 mg, 0.53 mmol) , PPh3 (154 mg,...

Claims

1.A method of inhibiting inflammation and / or apoptosis in a subject in need thereof, comprising administering to the subject, an effective amount of a compound of the following structural Formula 1, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing,wherein:W is selected from O, S, and NR0;X1, X2, and X3 are each independently C or N;Ar is selected from 6-membered aryl and 5-to 6-membered heteroaryl;L is selected from a bond, optionally substituted C1 to C10 alkyl, -L1-NRaC (=O) -L2-, -L1-C (=O) NRa-L2-, -L1-NRa-L2-, -L1-O-L2-, and -L1-S-L2-, wherein L1 and L2 are independently selected from a bond and - (CR11R12) t-, wherein Ra is H or optionally substituted C1 to C4 alkyl, R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, and optionally substituted C1 to C4 alkyl, and t is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, deuterium, optionally substituted cyclopropyl, C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen) , -OP (=O) (OH) 2, -O (C=O) OH, and -OCH3;R21 and R22 are each independently selected from H, deuterium, halogen, CN, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, and C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, and -OH) , wherein R2a and R2b are each independently selected from H, and optionally substituted C1 to C3 alkyl; or R21 and R22, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 3-to 6-membered carbocycle or heterocycle;R3, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, and =O;R4, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, optionally substituted alkylamino, optionally substituted alkoxyl, optionally substituted cyclopropyl, and =O;RL is selected from H, deuterium, halogen, optionally substituted C1 to C6 alkyl, -R50-CN, -R50-OH, -R50-NH2, -R50-NR51R52, -R50-C (=O) OH, -R50-C (=O) OR53, -R50-OR53, -R50-NR53SO2R54, -R50-SO2NR51R52, -R50-SO2R53, -R50-C (=O) R53, -R50-NR53C (=O) R54, -R50-C (=O) NR51R52, optionally substituted 6-to 15-membered aryl ring, optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl ring, optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and optionally substituted 3-to 12-membered cycloalkyl ring;R0, R50, R51, R52, R53, and R54, for each occurrence, are each independently selected from a bond, H, optionally substituted C1 to C6 alkyl, optionally substituted 3-to 12-membered carbocycle, optionally substituted 3-to 14-membered heterocycle, optionally substituted 6-to 15-membered aryl, and optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl; or R51 and R52, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 4-to 6-membered heterocycle;p, q, m, and n are each independently selected from 0, 1, and 2; andis single bond or double bond.2.The method of claim 1, wherein the compound has the following structure formula 2: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:Ring A is 6-to 15-membered aryl ring, 5-to 14-membered heteroaryl ring, 3-to 12-membered heterocyclyl ring, or 3-to 12-membered cycloalkyl ring, wherein Ring A is substituted with o groups of R5;R5 is selected from deuterium, halogen, =O, optionally substituted C1 to C6 alkyl, -R50-CN, -R50-OH, -R50-NH2, -R50-NR51R52, -R50-C (=O) OH, -R50-C (=O) OR53, -R50-OR53, -R50-NR53SO2R54, -R50-SO2NR51R52, -R50-SO2R53, -R50-C (=O) R53, -R50-NR53C (=O) R54, -R50-C (=O) NR51R52, optionally substituted 6-to 15-membered aryl ring, optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl ring, optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and optionally substituted 3-to 12-membered cycloalkyl ring; ando is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5.3.The method of any one of claims 1-2, wherein the compound has the following structure formula 3: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing,wherein:Y1, Y2, Y3, and Y4 are each independently C or N.4.The method of claim 3, wherein the compound has the following structure formulae 4-12: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, and Z9, where applicable, are each independently C or N.5.The method of claim 3, wherein the compound has the following structure formulae 13-18: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:Z1 and Z6, where applicable, are each independently C or N;Z2, Z3, Z4, Z5, and Z7, where applicable, are each independently C, N, or O; ands is selected from 0, 1, and 2.6.The method of claim 3, wherein the compound has the following structure formulae 19-20: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:Z1, Z2, Z3, Z4, and Z5 are each independently C or N.7.The method of claim 3, wherein the compound has the following structure formulae 21-28: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:Z1, Z2, Z3, and Z6, wherein applicable, are each independently C or N;Z5, wherein applicable, C, O, or N;v is selected from 0, 1, and 2.8.The method of any one of claims 2-3, wherein Ring A is selected from: phenyl,  wherein Ring A is substituted with o groups of R5.9.The method of any one of claims 2-3 and 8, wherein is selected from: 10.The method of any one of claims 1-9, wherein L is selected from a bond,  11.The method of any one of claims 1-9, wherein L is a bond.12.The method of any one of claims 1-11, wherein R1 is H or 13.The method of any one of claims 1-12, wherein R21 and R22 are independently selected from H, OH, CN, and C1 to C3 alkyl.14.The method of any one of claims 1-13, wherein R21 and R22 are independently selected from H, OH, and CH3.15.The method of any one of claims 1-14, wherein R21 and R22 are independently selected from H and CH3.16.The method of any one of claims 1-15, wherein R3 is =O.17.The method of any one of claims 1-16, wherein m is 0.18.The method of any one of claims 1-17, wherein R4 is selected from halogen and C1 to C3 alkyl.19.The method of any one of claims 1-18, wherein R4 is selected from Cl and CH3.20.The method of any one of claims 1-19, wherein R4 is Cl.21.The method of any one of claims 2-20, wherein R5 is selected from:(1) deuterium; halogen; -CN; =O; -NR51R52; -C (=O) OR53; -OR53; -NR53SO2R54; -SO2NR51R52; SO2R53; -C (=O) R53; -NR53C (=O) R54; -C (=O) NR51R52;(2) C1 to C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, -CN, -NR51R52, -C (=O) OR53, -OR53, -NR53SO2R54, -SO2NR51R52, SO2R53, -C (=O) R53, -NR53C (=O) R54, -C (=O) NR51R52, 6-to 15-membered aryl ring, 5-to 14-membered heteroaryl ring, 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and 3-to 12-membered cycloalkyl ring, wherein:the 6-to 15-membered aryl ring and the 5-to 14-membered heteroaryl ring of the C1 to C6 alkyl of R5 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;the 3-to 12-membered heterocyclyl ring and the 3-to 12-membered cycloalkyl ring of the C1 to C6 alkyl of R5 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, =O, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;(3) 6-to 15-membered aryl ring optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;(4) 5-to 14-membered heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;(5) 3-to 12-membered heterocyclyl ring optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, =O, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ; and(6) 3-to 12-membered cycloalkyl ring optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: halogen, CN, -OR53, =O, -C (=O) OH, -NR51R52, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR53 and -NR51R52) ;wherein:R51, R52, R53, and R54, for each occurrence, are each independently selected from:(i) H;(ii) C1 to C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from -OR61, -C (=O) OR61, -C (=O) R61, -C (=O) NR62R63, -NR62R63, 6-to 15-membered aryl ring, 5-to 14-membered heteroaryl ring, 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and 3-to 12-membered cycloalkyl ring, wherein:the 6-to 15-membered aryl ring and the 5-to 14-membered heteroaryl ring of R51, R52, R53, and R54 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, -OR61, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ,the 3-to 12-membered heterocyclyl ring and the 3-to 12-membered cycloalkyl ring of R51, R52, R53, and R54 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ;(iii) 3-to 12-membered carbocycle, optionally substituted with 1 to 3-groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ;(iv) 3-to 14-membered heterocycle, optionally substituted with 1 to 3-groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ;(v) 6-to 15-membered aryl, optionally substituted with 1 to 3-groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) ; and(vi) 5-to 14-membered heteroaryl, optionally substituted with 1 to 3-groups selected from halogen, CN, -OR61, =O, -C (=O) OH, -NR62R63, and C1 to C6 alkyl (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, -OR61 and -NR62R63) , or(vii) R51 and R52, together with the atom to which they are immediately attached, form a 4-to 6-membered heterocycle (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, OH, C1 to C4 alkyl) ;wherein:R61 is selected from phenyl and C1 to C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, OH, -O (C1 to C6 alkyl) , -NR62R63, 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 12-membered cycloalkyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, wherein:the 3-to 12-membered heterocyclyl, 3-to 12-membered cycloalkyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl of R61 are each independently optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, C1 to C6 alkyl, OH, -O (C1 to C6 alkyl) , and -NR62R63) ;R62 and R63, for each occurrence, are each independently selected from C1 to C6 alkyl, or R62 and R63, together with the atom to which they are immediately attached, form a 4-to 6-membered heterocycle (optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen, CN, C1 to C6 alkyl, -OH, -O (C1 to C6 alkyl) , and -NH2) .22.The method of any one of claims 2-21, wherein R5 is selected from F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, =O, -CH2COOH, -COOH, -CONH2, -COOCH3, -NHCOCH3, -CH2OH, -CN, phenyl, Boc (-COOC (CH3) 3) ,  23.The method of any one of claims 2-22, wherein R5 is selected from -CH3, -CN, -COOH, -CONH2,  24.The method of any one of claims 2-23, wherein R5 is selected from -COOH,  25.A method of inhibiting inflammation and / or apoptosis in a subject in need thereof, comprising administering to the subject, an effective amount of a compound of the following structural Formula 29, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing,wherein:X1, X2, and X3 are each independently C or N;Ar is selected from 6-membered aryl and 5-to 6-membered heteroaryl;L is selected from a bond, optionally substituted C1 to C10 alkyl, -L1-NRaC (=O) -L2-, -L1-C (=O) NRa-L2-, -L1-NRa-L2-, -L1-O-L2-, and -L1-S-L2-, wherein L1 and L2 are independently selected from a bond and - (CR11R12) t-, wherein Ra is H or optionally substituted C1 to C4 alkyl, R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, and optionally substituted C1 to C4 alkyl, and t is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 is selected from H, deuterium, optionally substituted cyclopropyl, C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen and -OP (=O) (OH) 2) , -OP (=O) (OH) 2, -O (C=O) OH, and -OCH3;R21 and R22 are each independently selected from H, deuterium, halogen, CN, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -COOR2a, and C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, and -OH) , wherein R2a and R2b are each independently selected from H, and optionally substituted C1 to C3 alkyl; or R21 and R22, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 3-to 6-membered carbocycle or heterocycle; or one of R21 and R22 is absent and the other is =O or an optionally substituted =C;R55 and R56 are each independently selected from H, deuterium, halogen, CN, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -COOR2a, -R2aCOOR2b, and C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, and -OH) , wherein R2a and R2b are each independently selected from H, and optionally substituted C1 to C3 alkyl; or R55 and R56, together with the atom to which they are immediately attached, form or an optionally substituted 3-to 6-membered carbocycle or heterocycle; or one of R55 and R56 is absent and the other is =O;R3, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, and =O;R4, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, optionally substituted alkylamino, optionally substituted alkoxyl, optionally substituted cyclopropyl, and =O;RL is selected from H, deuterium, halogen, optionally substituted C1 to C6 alkyl, -R50-CN, -R50-OH, -R50-NH2, -R50-NR51R52, -R50-C (=O) OH, -R50-C (=O) OR53, -R50-OR53, -R50-NR53SO2R54, -R50-SO2NR51R52, -R50-SO2R53, -R50-C (=O) R53, -R50-NR53C (=O) R54, -R50-C (=O) NR51R52, optionally substituted 6-to 15-membered aryl ring, optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl ring, optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and optionally substituted 3-to 12-membered cycloalkyl ring;R0, R50, R51, R52, R53, and R54, for each occurrence, are each independently selected from a bond, H, optionally substituted C1 to C6 alkyl, optionally substituted 3-to 12-membered carbocycle, optionally substituted 3-to 14-membered heterocycle, optionally substituted 6-to 15-membered aryl, and optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl; or R51 and R52, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 4-to 6-membered heterocycle;p, q, m, and n are each independently selected from 0, 1, and 2; andis single bond or double bond.26.The method of claim 25, wherein the compound has the following structure formulae 30-35: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:Z1, Z2, Z3, and Z6, wherein applicable, are each independently C or N;Z5, wherein applicable, C, O, or N;v is selected from 0, 1, and 2.27.The method of claim 25, wherein the compound has the following structure formulae 36-41: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:Z1, Z2, Z3, and Z6, wherein applicable, are each independently C or N;Z5, wherein applicable, C, O, or N;v is selected from 0, 1, and 2.28.A method of inhibiting inflammation and / or apoptosis in a subject in need thereof, comprising administering to the subject, an effective amount of a compound of the following structural Formula 42, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing,wherein:X1, and X2 are each independently C or N;X3 is N;Ar is selected from 6-membered aryl and 5-to 6-membered heteroaryl;L is selected from a bond, optionally substituted C1 to C10 alkyl, -L1-NRaC (=O) -L2-, -L1-C (=O) NRa-L2-, -L1-NRa-L2-, -L1-O-L2-, and -L1-S-L2-, wherein L1 and L2 are independently selected from a bond and - (CR11R12) t-, wherein Ra is H or optionally substituted C1 to C4 alkyl, R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, and optionally substituted C1 to C4 alkyl, and t is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;R1 for each occurrence, is independently selected from H, deuterium, optionally substituted cyclopropyl, C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen) , -O (C=O) OH, and -OCH3;R57 is selected from H, deuterium, halogen, CN, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -COOR2a, -R2aCOOR2b, and C1 to C3 alkyl (optionally substituted by 1 to 3 groups selected from deuterium, halogen, and -OH) , wherein R2a and R2b are each independently selected from H, and optionally substituted C1 to C3 alkyl;R3, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, and =O;R4, for each occurrence, is independently selected from deuterium, halogen, CN, optionally substituted C1 to C3 alkyl, optionally substituted alkylamino, optionally substituted alkoxyl, optionally substituted cyclopropyl, and =O;RL is selected from H, deuterium, halogen, optionally substituted C1 to C6 alkyl, -R50-CN, -R50-OH, -R50-NH2, -R50-NR51R52, -R50-C (=O) OH, -R50-C (=O) OR53, -R50-OR53, -R50-NR53SO2R54, -R50-SO2NR51R52, -R50-SO2R53, -R50-C (=O) R53, -R50-NR53C (=O) R54, -R50-C (=O) NR51R52, optionally substituted 6-to 15-membered aryl ring, optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl ring, optionally substituted 3-to 12-membered heterocyclyl ring, and optionally substituted 3-to 12-membered cycloalkyl ring;R0, R50, R51, R52, R53, and R54, for each occurrence, are each independently selected from a bond, H, optionally substituted C1 to C6 alkyl, optionally substituted 3-to 12-membered carbocycle, optionally substituted 3-to 14-membered heterocycle, optionally substituted 6-to 15-membered aryl, and optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl; or R51 and R52, together with the atom to which they are immediately attached, form an optionally substituted 4-to 6-membered heterocycle;q, m, and n are each independently selected from 0, 1, and 2; andis single bond or double bond.29.The method of claim 28, wherein the compound has the following structure formulae 43-48: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing, wherein:Z1, Z2, Z3, and Z6, wherein applicable, are each independently C or N;Z5, wherein applicable, C, O, or N;v is selected from 0, 1, and 2.30.The method of any one of claims 1-29, wherein the subject suffers an inflammatory disease or condition selected from autoimmune diseases, metabolic diseases, cardiovascular diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, mental health conditions, neurodegenerative diseases, ovarian aging diseases, gynecological inflammation diseases, bacterial and viral diseases, and cancers.31.The method of any one of claims 1-29, wherein the subject suffers a disease or condition selected from ovarian cancer, gastrointestinal stromal tumor, hepatocellular carcinoma, multiple sclerosis, autoimmune lymphoproliferative Syndromes, systemic lupus erythematosus (SLE) , connective tissue disease, rheumatoid arthritis (RA) , ankylosing spondylitis (AS) , diabetes, heart diseases, stroke, hypertension, inflammatory bowel disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , depression, anxiety, Alzheimer’s disease, Huntington's disease, Parkinson’s disease, bacterial diseases, and viral diseases.32.A method of inhibiting PDE3A and / or SLFN12 and / or interrupting the interactions of PDE3A and SLFN12, comprising contacting a PDE3A protein (or a fragment thereof) and / or SLFN12 (or a fragment thereof) with the compound as set forth in any of claims 1-29, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing.33.A method of inhibiting death of a cell, comprising contacting the cell with the compound as set forth in any of claims 1-29, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the tautomer, the solvate, or the stereoisomer, or a pharmaceutical composition of the foregoing.34.The compound of the following structural Formula 4 as set forth in claim 4: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein: the compound is not35.The compound of any one of the following structural Formulae 5-12 as set forth in claim 4: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.36.The compound of the following structure formula 13 as set forth in claim 5: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein the compound is not37.The compound of any one of the following structure formulae 14-18 as set forth in claim 5: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.38.The compound of any one of the following structure formulae 19-20 as set forth in claim 6: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.39.The compound of any one of the following structure formulae 21-26 as set forth in claim 7: a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.40.The compound of any one of claims of 34-39, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein L is defined as any one of claims 10-11, R1 is defined as in claim 12, R21 and R22 are defined as any one of claims 13-15, R3 is defined as any one of claims 16-17, R4 is defined as any one of claims 18-20, and R5 is defined as any one of claims 21-24.41.A compound selected from Compound 1 to 282 in Table 1, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.42.A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 41, a tautomer thereof, a solvate or stereoisomer of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

Images