Inhibitors of lactate dehydrogenase, compositions comprising the inhibitor, and methods of use thereof

Abstract

The present disclosure provides novel small molecule compounds with six-membered aromatic substituents that can serve as inhibitors of lactate dehydrogenase. The present disclosure also provides pharmaceutical compositions, comprising at least one of such novel substituted compounds, and methods of using at least one of such compounds or compositions in treating or preventing diseases associated with lactate dehydrogenase activities, such as primary hyperoxaluria.

Description

Inhibitors of Lactate Dehydrogenase, Compositions Comprising the Inhibitor, and Methods of Use ThereofTechnical Field

[0001] The present disclosure relates to novel compounds that can serve as inhibitors of lactate dehydrogenase, pharmaceutical compositions, comprising at least one of such compounds, and methods of using at least one of such compounds in treating or preventing diseases associated with lactate dehydrogenase activities, such as primary hyperoxaluria.Background

[0002] Lactate dehydrogenase (LDH) is an important enzyme of the glucose metabolism. It belongs to the class of oxidoreductases and functions to catalyze the reversible conversion of lactate to pyruvate with the reduction of NAD+ to NADH and vice versa. LDH is a tetrameric protein composed of the products of the LDHA (subunit M) and LDHB (subunit H) genes. The tetrameric combination of these gene products generates 5 LDH isoforms with different combinations of subunits depending on the cell type. All LDH isoforms catalyze the last step in the glycolytic pathway converting pyruvate to lactate while regenerating NAD+from NADH. This reaction is important for the production of ATP through glycolysis.

[0003] Lactate dehydrogenase inhibition has been considered as a therapeutic option for cancer treatment. Cancer cells exhibit metabolic characteristics that are different from normal cells. Cancer cells prefer glycolysis over mitochondrial oxidative phosphorylation to regenerate NAD+ and produce essential cellular building blocks, such as amino acids, lipids, and nucleotides that are needed to support rapid cell growth. While aerobic glycolysis is an inefficient way to generate ATP in comparison with oxidative phosphorylation, it generates ATP rapidly. Many non-cancer cells use a combination of oxidative phosphorylation and glycolysis to achieve the metabolic plasticity that is needed to serve their biological functions. The preference of cancer cells for aerobic glycolysis and the enzymes in glycolysis have long been recognized as potential targets for the selective killing of cancer cells. Cancer cells overexpress many glycolytic enzymes, including lactate dehydrogenase (LDH) enzymes A (LDHA) and B (LDHB) .

[0004] Lactate dehydrogenase A (LDHA) inhibition attracts more attention, since it can help regulate the metabolic activity of cells. Genetic knockdown of LDHA has been shown to elicit cell death or delay cell growth in various cell lines, while knockdown of lactate dehydrogenase B (LDHB) has been reported to be less effective in impacting survival of tumor cells. Inhibition of LDHA can lead to a decrease in lactate production and an increase in oxidative phosphorylation, which can help regulate cellular metabolism. Therefore, LDHA inhibition is not only considered as a potential treatment of cancers, but in general a potential treatment of metabolic disorders and other diseases that are associated with altered cellular functions.

[0005] Various pyrazolyl-based compounds substituted with a thiazolyl group that is substituted or unsubstituted for use in inhibiting lactase dehydrogenase activity and for the treatment of one or more symptoms of hyperoxaluria, including primary hyperoxaluria and stone formation in the kidney and urinary tract, were known. See WO2021234543A1 and WO2021234547A1. In addition, thiazole carboxylic acid was considered as a critical substitute, and replacement of the thiazole carboxylic acid with other rings, such as oxazole, pyridine, and other heterocycles, was reported to be markedly detrimental to the activity of compounds. See J. Med. Chem., 60 (22) , pp. 9184-9204 (2017) .

[0006] In addition, substituted pyrazolyl compounds, which inhibit lactase dehydrogenase activity and could be used for treating cancer, have also been known. See J. Med. Chem. 63 (19) , pp. 10984-11011 (2020) ; J. Med. Chem., 60 (22) , pp. 9184-9204 (2017) ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 41, Article 127974 (2021) ; WO2016109559A2; and WO2018005807A1.

[0007] However, those LDHA inhibitors do not meet the various needs of the patients. Therefore, there is still a need for better LDHA inhibitors.

[0008] Summary of the Present Disclosure

[0009] The present disclosure relates to compounds that can serve as inhibitors of lactate dehydrogenase A, compositions comprising at least one of such compounds, and methods of uses thereof.

[0010] One objective of the present disclosure is to provide a compound of formula I, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0011] in which:

[0012] ring A is not a pyrazole ring

[0013] ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0014] X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0015] wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;

[0016] wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, and wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0017] wherein when X1 is NR5, X4 is also NR5;

[0018] X1 is not the only NR5 among X1, X2, X3, X4, and X5;

[0019] preferably, ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0020] X1, X2, X3 and X5 are each independently selected from C or N;

[0021] X4 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0022] three or four ring atoms in ring A are carbon atoms;

[0023] wherein each R5 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl;

[0024] wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0025] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0026] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0027] *is the position connecting Ar1.

[0028] Ar1 is a substituted or unsubstituted six-membered aromatic ring, preferably Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;

[0029] preferably, Ar1 is a substituted six-membered aromatic ring, preferably Ar1 is selected from substituted phenyl and substituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom; each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0030] preferably, Ar1 has a structure selected from:  in which R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups, and m is 0, 1 or 2;

[0031] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups;

[0032] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups;

[0033] R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five -to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0034] wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;

[0035] L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;

[0036] in which R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and in which the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;

[0037] ring B is selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0038] preferably ring B is selected from a substituted or unsubstituted C4-C8 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C4-C8 heterocyclic alkyl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, a substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and a substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0039] more preferably ring B is selected from:

[0040] optionally ring B is substituted by one or more substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0041] R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; in which Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;

[0042] preferably, R4 is each independently selected from fluorine, chlorine, and -SO2NH2;

[0043] L2 is a linker comprising a saturated moiety, preferably L2 is selected from a bond, -CO-, -O-, -NH-, -S-, C1-C6 alkylene groups, C3-C6 cycloalkylene groups, and three-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group preferably, L2 is selected from a bond, preferably a single bond, -O-, -C2H4-,

[0044] optionally, hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0045] Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S; in which the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0046] preferably Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3,

[0047] In some embodiments, ring B comprises an aliphatic ring, an aromatic ring, or a partially saturated ring. In some embodiments, ring B is an aliphatic ring, an aromatic ring, or a partially saturated ring.

[0048] In some embodiments, ring B is selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and substituted or unsubstituted five-to eight-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0049] In some embodiments, ring B is selected from a substituted or unsubstituted C4-C8 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C4-C8 heterocyclic alkyl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, a substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and a substituted or unsubstituted five-to six-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0050] In some embodiments, ring B is selected from a substituted or unsubstituted C5-C7 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C5-C7 heterocyclic alkyl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, a substituted or unsubstituted six-membered aryl, and a substituted or unsubstituted five-to six-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl)

[0051] In some embodiments, ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0052] In some embodiments, ring B is optionally substituted by one or more substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.

[0053] In some embodiments, ring B comprises a structure selected from optionally ring B is substituted by one or more substituents independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.

[0054] In some embodiments, ring B comprises a structure selected from

[0055] In some embodiments, ring A is an aromatic ring, or a partially saturated ring, with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.

[0056] In some embodiments, ring A is not

[0057] In some embodiments, ring A is not *is the position connecting Ar1.

[0058] In some embodiments, ring A is a five-membered aromatic ring, or a five-membered partially saturated ring, with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.

[0059] In some embodiments, ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0060] X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0061] three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;

[0062] each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , with the proviso that when X1 is NR5, X4 is NR5; and X3 and X4 are not both NR5.

[0063] In some embodiments, X3 and X4 of ring A are not both NR5.

[0064] In some embodiments, when X1 is NR5, X4 is also NR5.

[0065] In some embodiments, when X1 is NR5, X4 is not CR5.

[0066] In some embodiments, ring A comprises a structure selected from:

[0067] In some embodiments, ring A comprises a structure selected from:

[0068] *is the position connecting Ar1.

[0069] In some embodiments, Ar1 is a six-membered aromatic or partially saturated ring.

[0070] In some embodiments, Ar1 is a six-membered aromatic or partially saturated ring, comprising 0 to 3 heteroatoms selected from N, S, and O.

[0071] In some embodiments, Ar1 is a six-membered aromatic or partially saturated ring which is optionally substituted by halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups.

[0072] In some embodiments, Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms.

[0073] In some embodiments, Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups.

[0074] In some embodiments, Ar1 has a structure selected from:

[0075] wherein R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;

[0076] wherein m is 0, 1 or 2.

[0077] In some embodiments, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0078] In some embodiments, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0079] In some embodiments, L2 is a linker comprising a saturated moiety, preferably L2 is selected from a bond, -CO-, -O-, -NH-, -S-, C1-C6 alkylene groups, C3-C6 cycloalkylene groups, and three-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S.

[0080] Optionally, each hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group. In some embodiments, L2 is selected from a bond, -O-, -C2H4-,

[0081] In some embodiments, L2 is selected from a single bond, -O-, -C2H4-,  optionally, hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group.

[0082] In some embodiments, Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S;

[0083] wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0084] In some embodiments, Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3,

[0085] In some embodiments, R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalko–y groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups.

[0086] In some embodiments, R3 is a substituted C1-C6 alkyl groups C6-10 aryloxy, C3-C6 cycloalkoxy and substituted C1-C6 alkoxyl groups, wherein the substituent group is independently selected from hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups.

[0087] In some embodiments, R3 is selected from

[0088] In some embodiments, R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; in which Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4.

[0089] In some embodiments, R4 is each independently selected from fluorine, chlorine, and -SO2NH2.

[0090] In some embodiments, n is 0, 1, 2, or 3.

[0091] In some embodiments, L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-; in which R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group.

[0092] In some embodiments, L1 is selected from -CH2-, -CHF-, -CHOH-, -CO-, -O-, -NH-, and -S.

[0093] In some embodiments, L1 can be absent.

[0094] In some embodiments, a compound of the present disclosure has a structure of any one of Formula II

[0095] in which:

[0096] ring A is not a pyrazole ring;

[0097] wherein when X1 is NR5, X4 is NR5;

[0098] ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0099] X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0100] wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;

[0101] wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0102] preferably, ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0103] X1, X2, X3 and X5 are each independently selected from C or N;

[0104] X4 is selected from CR5 and NR5;

[0105] three or four ring atoms in ring A are carbon atoms;

[0106] wherein each R5 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl;

[0107] wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0108] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0109] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0110] *is the position connecting Ar1.

[0111] preferably, ring A is not *is the position connecting Ar1.

[0112] preferably, ring A is not

[0113] in ring B, Y1, Y2, Y3, and Y4 of ring B are each independently selected from CR7 and NR7;

[0114] Y5 of ring B is absent, CR7 or NR7;

[0115] each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0116] preferably, in ring B, Y1, Y2, Y3, Y4 and Y5 of ring B are each independently selected from CR7 and N; or Y5 is absent,  is and Y1, Y2, Y3 and Y4 of ring B are each independently selected from CR7, N, NR7, O and S; and only one of Y1, Y2, Y3 and Y4 is NR7, O or S;

[0117] each R7 is independentl selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino, four-to six-membered heterocycloalkyl groups optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, hydroxyl, cyano and oxo, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0118] preferably, each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0119] more preferably, each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, and oxo;

[0120] preferably ring B is selected from substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0121] more preferably ring B is selected from:

[0122] ring B is optionally substituted by one or more substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0123] Ar1 is a substituted or unsubstituted six-membered aromatic ring, preferably Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;

[0124] preferably, Ar1 has a structure selected from:  in which R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups, and m is 0, 1 or 2;

[0125] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0126] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups;

[0127] R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms such as nitrogen atom, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S;wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;

[0128] L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;

[0129] in which R1 and R2 are each independently selected from H, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and in which the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;

[0130] R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; in which Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;

[0131] preferably, R4 is each independently selected from fluorine, chlorine, and -SO2NH2;

[0132] L2 is a linker comprising a saturated moiety, preferably L2 is selected from a bond, -CO-, -O-, -NH-, -S-, C1-C6 alkylene groups, C3-C6 cycloalkylene groups, and three-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0133] preferably, L2 is selected from a bond, -O-, -C2H4-,  optionally, hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0134] Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S; wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0135] preferably Q is selected from hydroxyl, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3,

[0136] In some embodiments, X1, X2, X3, X4, X5, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q of Formula II are defined as disclosed above for Formula I.

[0137] In some embodiments, ring A is an aromatic ring, or a partially saturated ring, with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.

[0138] In some embodiments, X3 and X4 of ring A are not both NR5.

[0139] In some embodiments, when X1 is NR5, X4 is also NR5.

[0140] In some embodiments, when X1 is NR5, X4 is not CR5.

[0141] In some embodiments, ring A is not

[0142] In some embodiments, ring A is not *is the position connecting Ar1.

[0143] In some embodiments, Formula II comprises the following Formula II-1 and II-2:

[0144] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0145] In some embodiments, Formula II comprises the following Formula II-3, II-4, and II-5

[0146] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0147] In some embodiments, a compound of the present disclosure has a structure of any one of Formulae II-1, II-2, II-3, II-4, and II-5.

[0148] In some embodiments, a compound of the present disclosure has a structure of Formula III

[0149] in which:

[0150] ring A is not a pyrazole ring;

[0151] wherein when X1 is NR5, X4 is NR5;

[0152] ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0153] X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0154] wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;

[0155] wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0156] preferably, ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0157] X1, X2, X3 and X5 are each independently selected from C or N;

[0158] X4 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0159] three or four ring atoms in ring A are carbon atoms;

[0160] wherein each R5 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl;

[0161] and wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0162] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0163] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0164] *is the position connecting Ar1.

[0165] preferably, ring A is not *is the position connecting Ar1;

[0166] preferably, ring A is not

[0167] in ring B, Y1, Y2, Y3, and Y4 of ring B are each independently selected from C (R7) 2 and NR7;

[0168] Y5 and Y6 of ring B are each independently absent, C (R7) 2 or NR7;

[0169] each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0170] preferably, each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0171] preferably, each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, and oxo;

[0172] preferably ring B is selected from a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0173] preferably ring B is selected from

[0174] ring B is optionally substituted by one or more substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0175] Ar1 is a substituted or unsubstituted six-membered aromatic ring, preferably Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;

[0176] preferably, Ar1 has a structure selected from:  in which R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups, and m is 0, 1 or 2;

[0177] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of X1, X2, X3 and X4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of X1, X2, X3 and X4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups;

[0178] R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalko–y groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;

[0179] L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;

[0180] in which R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and in which the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;

[0181] R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; in which Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;

[0182] preferably, R4 is each independently selected from fluorine, chlorine, and -SO2NH2;

[0183] L2 is a linker comprising a saturated moiety, preferably L2 is selected from a bond, -CO-, -O-, -NH-, -S-, C1-C6 alkylene groups, C3-C6 cycloalkylene groups, and three-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0184] preferably, L2 is selected from a bond, -O-, -C2H4-,  optionally, hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0185] Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S; wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0186] preferably Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3,

[0187] In some embodiments, ring A is an aromatic ring, or a partially saturated ring, with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.

[0188] In some embodiments, X1, X2, X3, X4, X5, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q of Formula III are defined as disclosed above for Formula I or II.

[0189] In some embodiments, X3 and X4 of ring A are not both NR5.

[0190] In some embodiments, when X1 is NR5, X4 is also NR5.

[0191] In some embodiments, when X1 is NR5, X4 is not CR5.

[0192] In some embodiments, ring A is not

[0193] In some embodiments, ring A is not *is the position connecting Ar1.

[0194] In some embodiments, Formula III comprises the following Formula III-1 and Formula III-2:

[0195] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0196] In some embodiments, Formula III comprises the following Formula III-3, Formula III-4, and Formula III-5:

[0197] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0198] In some embodiments, Formula III comprises the following Formula III-6, Formula III-7, and Formula III-8:

[0199] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0200] In some embodiments, a compound of the present disclosure has a structure of any one of Formulae III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, and III-8.

[0201] In some embodiments, a compound of the present disclosure comprises a structure selected from:

[0202] One objective of the present disclosure is to provide a pharmaceutical composition comprising at least one compound as described above, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0203] Another objective of the present disclosure is to provide a method of inhibiting lactate dehydrogenase A activity in a cell, comprising: administering to a subject an effective amount of at least one compound as described above, or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0204] Another objective of the present disclosure is to provide a method of treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity, comprising administering to a subject an effective amount of at least one compound as described above, or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0205] In some embodiments, a disease associated with lactate dehydrogenase A activity is primary hyperoxaluria.

[0206] In some embodiments, the method as described above comprises administering once daily, twice daily, or three times daily to a subject an effective amount of the compound as described above, or the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the composition as described above.

[0207] Another objective of the present disclosure is to provide a use of a compound as described above, or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to manufacture a medicament in treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity.

[0208] A further objective of the present disclosure is to provide a compound as described above, or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity.

[0209] Detailed Description of the Present Disclosure

[0210] DEFINITIONS

[0211] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the claims.

[0212] Unless otherwise described, the following terms and phrases used herein are intended to have the following meanings. A specific term or phrase without being specifically defined should be understood by the plain meaning thereof rather than being regarded as uncertain or unclear. A brand name presented herein is intended to refer to a corresponding commercial product or the active component thereof.

[0213] As used herein, the term “a” “an” “the” and similar terms used in the context of the presentdisclosure (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and plural unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context.

[0214] The term “alkyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched saturated hydrocarbon groups of 1-18, or 1-12, or 1-6, or 1-3 carbon atoms. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( “n-Pr” ) , 2-propyl or isopropyl ( “i-Pr” ) , 1-butyl or n-butyl ( “n-Bu” ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( “i-Bu” ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( “s-Bu” ) , and 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( “t-Bu” ) . Other examples of the alkyl group include 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups.

[0215] The term “alkenyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups comprising at least one C=C double bond and of 2-18, or 2-12, or 2-6 carbon atoms. Examples of the alkenyl group may be selected from ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-diene, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.

[0216] The term “alkynyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C≡C triple bond and of 2-18, or 2-12, or 2-6 carbon atoms. Examples of the alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.

[0217] The term “cycloalkyl” refers to a hydrocarbon group selected from saturated and partially unsaturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups. For example, the cycloalkyl group may be of 3-12, or 3-8, or 3-6, or 3-4, or 5-6 carbon atoms. Even further for example, the cycloalkyl group may be a monocyclic group of 3-12, or 3-8, or 3-6 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups. Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those having 7-12 ring atoms arranged as a bicycle ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane. The ring may be saturated or have at least one double bond (i.e. partially unsaturated) , but is not fully conjugated, and is not aromatic, as aromatic is defined herein.

[0218] The term “aryl” herein refers to a group selected from: 5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, for example, phenyl; bicyclic ring systems such as 7-12 membered bicyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, selected, for example, from naphthalene, indane, and 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline; and tricyclic ring systems such as 10-15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, for example, fluorene.

[0219] The term “aryloxy group” or “aryloxyl” refers to a univalent radical R-O-, or anion R-O-, where R is an aryl group.

[0220] The term “heteroaryloxy group” or “heteroaryloxyl” refers to a univalent radical R-O-, or anion R-O-, where R is a heteroaryl group.

[0221] The term “saturated, aromatic or partially unsaturated heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms” or “containing heteroatom groups” , wherein those heteroatom (s) (group (s) ) are selected from N, O, S, NO, SO and SO2 and are ring members, as used herein refers to monocyclic radicals, the monocyclic radicals being saturated, partially unsaturated or aromatic. The heterocyclic radical may be attached to the remainder of the molecule via a carbon ring member or via a nitrogen ring member.

[0222] Examples of 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered saturated heterocyclyl or heterocyclic rings include: oxiranyl, aziridinyl, azetidinyl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrothienyl, 3-tetrahydrothienyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 5-pyrazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 2-oxazolidinyl, 4-oxazolidinyl, 5-oxazolidinyl, 3-isoxazolidinyl, 4-isoxazolidinyl, 5-isoxazolidinyl, 2 -thiazolidinyl, 4-thiazolidinyl, 5-thiazolidinyl, 3-isothiazolidinyl, 4-isothiazolidinyl, 5-isothiazolidinyl, 1, 2, 4-oxadiazolidin-3-yl, 1, 2, 4-oxadiazolidin-5-yl, 1, 2, 4-thiadiazolidin-3-yl, 1, 2, 4-thiadiazolidin-5-yl, 1, 2, 4-triazolidin-3-yl, 1, 3, 4-oxadiazolidin-2-yl, 1, 3, 4 thiadiazolidin-2-yl, 1, 3, 4-triazolidin-2-yl, 2-tetrahydropyranyl, 4 tetrahydropyranyl, 1, 3-dioxan-5-yl, 1, 4-dioxan-2-yl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 3-hexahydropyridazinyl, 4-hexahy-dropyridazinyl, 2-hexahydropyrimidinyl, 4-hexahydropyrimidinyl, 5-hexahydropyrimidinyl, 2-piperazinyl, 1, 3, 5-hexahydrotriazin-2-yl and 1, 2, 4-hexahydrotriazin-3-yl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 1-oxothiomorpholin-2-yl, 1-oxothiomorpholin-3-yl, 1, 1-dioxothiomorpholin-2-yl, 1, 1-dioxothiomorpholin-3-yl, hexahydroazepin-1-, -2-, -3-or-4-yl, hexahydrooxepinyl, hexahydro-1, 3-diazepinyl, hexahydro-1, 4-diazepinyl, hexahydro-1, 3-oxazepinyl, hexahydro-1, 4-oxazepinyl, hexahydro-1, 3-dioxepinyl, hexahydro-1, 4-dioxepinyl and the like.

[0223] Examples of 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered partially unsaturated heterocyclyl or heterocyclic rings include: 2, 3-dihydrofur-2-yl, 2, 3-dihydrofur-3-yl, 2, 4-dihydrofur-2-yl, 2, 4-dihydrofur-3-yl, 2, 3-dihydrothien-2-yl, 2, 3-dihydrothien-3-yl, 2, 4 -dihydrothien-2-yl, 2, 4-dihydrothien-3-yl, 2-pyrrolin-2-yl, 2-pyrrolin-3-yl, 3 pyrrolin-2-yl, 3-pyrrolin-3-yl, 2-isoxazolin-3-yl, 3-isoxazolin-3-yl, 4 -isoxazolin -3 -yl, 2-isoxazolin-4-yl, 3-isoxazolin-4-yl, 4-isoxazolin-4-yl, 2-isoxazolin-5-yl, 3-isoxazolin-5-yl, 4-isoxazolin-5-yl, 2-isothiazolin-3-yl, 3-isothiazolin-3-yl, 4-isothiazolin-3-yl, 2-isothiazolin-4-yl, 3-isothiazolin-4-yl, 4-isothiazolin-4-yl, 2-isothiazolin-5-yl, 3-isothiazolin-5-yl, 4-isothiazolin-5-yl, 2, 3 dihydropyrazol-1-yl, 2, 3-dihydropyrazol-2-yl, 2, 3-dihydropyrazol-3-yl, 2, 3-dihydropyrazol-4-yl, 2, 3-dihydropyrazol-5-yl, 3, 4-dihydropyrazol-1-yl, 3, 4-dihydropyrazol-3-yl, 3, 4-dihydropyrazol-4-yl, 3, 4-dihydropyrazol-5-yl, 4, 5-dihydropyrazol-1-yl, 4, 5-dihydropyrazol-3-yl, 4, 5-dihydropyrazol-4-yl, 4, 5-dihydropyrazol-5-yl, 2, 3-dihydrooxazol-2-yl, 2, 3-dihydrooxazol-3-yl, 2, 3-dihydrooxazol-4-yl, 2, 3-dihydrooxazol-5-yl, 3, 4-dihydrooxazol-2-yl, 3, 4-dihydrooxazol-3-yl, 3, 4-dihydrooxazol-4-yl, 3, 4-dihydrooxazol-5-yl, 3, 4-dihydrooxazol-2-yl, 3, 4-dihydrooxazol-3-yl, 3, 4-dihydrooxazol-4-yl, 2-, 3-, 4-, 5-or 6-di-or tetrahydropyridinyl, 3-di-or tetrahydropyridazinyl, 4-di-or tetrahydropyridazinyl, 2-di-or tetrahydropyrimidinyl, 4-di-or tetrahydropyrimidinyl, 5-di-or tetrahydropyrimidinyl, di-or tetrahydropyrazinyl, 1, 3, 5-di-or tetrahydrotriazin-2-yl, 1, 2, 4-di-or tetrahydrotriazin-3-yl, 2, 3, 4, 5-tetrahydro [1H] azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 3, 4, 5, 6-tetrahydro [2H] azepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 2, 3, 4, 7-tetrahydro [1H] azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 2, 3, 6, 7 tetrahydro [1H] azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, tetrahydrooxepinyl, such as 2, 3, 4, 5-tetrahydro [1H] oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 2, 3, 4, 7-tetrahydro [1H] oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 2, 3, 6, 7-tetrahydro [1H] oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, tetrahydro-1, 3-diazepinyl, tetrahydro-1, 4-diazepinyl, tetrahydro-1, 3-oxazepinyl, tetrahydro-1, 4-oxazepinyl, tetrahydro-1, 3-dioxepinyl and tetrahydro-1, 4-dioxepinyl.

[0224] Examples of 5-or 6-membered aromatic heterocyclyl (hetaryl) or heteroaromatic rings are: 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazo-lyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazo-lyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1, 3, 4-triazol-2-yl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl and 2-pyrazinyl.

[0225] The term “heteroaryl” refers to a radical of a 5-14 membered monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic, tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14π electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5-14 membered heteroaryl” ) , or a group derived therefrom. In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl polycyclic ring systems may include one or more heteroatoms in one or both rings. “Heteroaryl” includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups wherein the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members continue to designate the number of ring members in the heteroaryl ring system. “Heteroaryl” also includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more aryl groups wherein the point of attachment is either on the aryl or heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members designates the number of ring members in the fused polycyclic (aryl / heteroaryl) ring system. Polycyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, carbazolyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2-indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5-indolyl) . Unless otherwise specified, each instance of a heteroaryl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted heteroaryl” ) or substituted (a “substituted heteroaryl” ) with one or more substituents.

[0226] Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl. Exemplary tricyclic heteroaryl groups include, without limitation, phenanthridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl and phenazinyl.

[0227] C1-C6 is selected from C1, C2, C3, C4, C5, and C6; C3-6 is selected from C3, C4, C5, and C6.

[0228] Unless otherwise specified, the term “halo” or “halogen” itself or as a part of another substituent refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine. In addition, the term “haloalkyl” is intended to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl. Examples of haloalkyl include but are not limited to: trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl. The term “Cn-Cm haloalkyl” as used herein (and also in Cn-Cm haloalkylsulfinyl and Cn-Cm haloalkylsulfonyl) refers to a straight-chain or branched alkyl group having n to m carbon atoms, e.g. 1 to 10 in particular 1 to 6 carbon atoms (as mentioned above) , where some or all of the hydrogen atoms in these groups may be replaced by halogen atoms as mentioned above, for example C1-C4 haloalkyl, such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2, 2-difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl, pentafluoroethyl and the like. The term C1-C10 haloalkyl in particular comprises C1-C2 fluoroalkyl, which is synonym with methyl or ethyl, wherein 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms are substituted by fluorine atoms, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl and pentafluoromethyl.

[0229] The “alkoxy” represents an alkyl group as described above with a specific number of carbon atoms which is connected by an oxygen bridge. The C1-6 alkoxy includes C1, C2, C3, C4, C5 and C6 alkoxy. Examples of alkoxy include but not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S-pentyloxy.

[0230] “Cycloalkoxy” means a cycloalkyl further consisting of a carbon-oxygen single bond, including, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, norbornyloxy, and bicyclo [2.2.2] octyloxy.

[0231] “Cycloalkenyl” means a monocyclic or polycyclic, unsaturated (at least one carbon-carbon double bond) substituent consisting of carbon and hydrogen, including, for example, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, norbornenyl, bicyclo [2.2.2] octenyl, tetrahydronaphthyl, hexahydronaphthyl, and octahydronaphthyl.

[0232] “Cycloalkenyloxy” means a cycloalkenyl further consisting of a carbon-oxygen single bond, including, for example, cyclobutenyloxy, cyclopentenyloxy, norbornenyloxy, and bicyclo [2.2.2] octenyloxy.

[0233] The term “cycloalkylamino” as used herein, alone or in combination, represents a saturated monocyclic hydrocarbon group having an indicated number of carbon atoms linked through amino having a free valence bond from the nitrogen atom. Representative examples include, but are not limited to, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like.

[0234] As disclosed herein, a bond can be a covalent bond or an ionic bond. In some embodiments, a bond can be a saturated bond or an unsaturated bond. In some embodiments, a bond refers to a single bond. In some embodiments, a bond refers to a double bond. In other embodiments, a bond refers to a triple bond. The term “unsaturated bond” refers to a double or triple bond.

[0235] The term “unsaturated” or “partially unsaturated” refers to a moiety that includes at least one double or triple bond. The term “saturated” refers to a moiety that does not contain a double or triple bond, i.e., the moiety only contains single bonds.

[0236] A group is optionally substituted unless expressly provided otherwise. The term “optionally substituted” refers to a group which may be substituted or unsubstituted as defined herein.

[0237] The term “aliphatic group” refers to a straight-chain, branched-chain, or cyclic non-aromatic saturated or unsaturated hydrocarbon group and includes as alkyl groups, alkenyl groups, and alkynyl groups.

[0238] An “aryloxy” group refers to both an -O-aryl group and an -O-heteroaryl group, as defined herein.

[0239] A “cyano” group refers to a -CN group.

[0240] An “oxo” group refers to a carbonyl moiety such that alkyl substituted by oxo refers to a ketone group.

[0241] Unless otherwise specified, the term “C1-C6 alkyl-C (O) -NH-” refers to a moiety containing an amide group connected to a C1-C6 alkyl, where the C1-C6 alkyl group is optionally substituted, and the substituent is each independently selected from an alkyl, a cycloalkyl, aryl, a heteroaryl (bonded through a ring carbon) , a heteroalkyl, and a heterocyclylalkyl. In some embodiments, the C1-C6 alkyl group may optionally be taken together with the nitrogen to which it is attached to form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring.

[0242] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking two groups in a molecule, which may be saturated or unsaturated (i.e., contains one or more double and / or triple bonds) , and have from one to twelve carbon atoms, preferably one to eight carbon atoms (C1-C8 alkylene) or one to six carbon atoms (C1-C6 alkylene) , e.g., methylene, ethylene, propylene, n-butylene, ethenylene, propenylene, n-butenylene, propynylene, n-butynylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single or double bond. The points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule may be through one carbon, e.g., methylene, or any two carbons within the chain, e.g., -CH2CH (CH3) CH2CH2-. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene chain is optionally substituted.

[0243] “Alkenylene” is an unsaturated alkylene, as defined herein, which comprises one or more carbon-carbon double bonds. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenylene is optionally substituted.

[0244] “Alkynylene” is an unsaturated alkylene, as defined herein, which comprises one or more carbon-carbon triple bonds. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynylene is optionally substituted. Unless otherwise specified, the term “hetero” refers to a heteroatom or a heteroatom group (i.e. a group containing a heteroatom) , including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H) and groups containing these heteroatoms, for example, including oxygen (O) , nitrogen (N) , sulfur (S) , silicon (Si) , germanium (Ge) , aluminum (Al) , boron (B) , -O-, -S-, =O, =S, -C (=O) O-, -C (=O) -, -C (=S) -, -S (=O) , -S (=O) 2, and optionally substituted -C (=O) N (H) -, -N (H) -, -C (=NH) -, -S (=O) 2N (H) -or -S (=O) N (H) -.

[0245] Unless otherwise specified, the “ring” refers to a substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. The so-called ring includes a single ring, a joint ring, a spiro ring, a fused ring or a bridged ring. A number of the atoms on the ring is usually defined as the member of the ring, for example, “5-to 7-membered ring” refers to a ring looped with 5 to 7 atoms. Unless otherwise specified, the ring optionally contains 1-3 of heteroatoms. Therefore, “5-to 7-membered ring” includes, for example, phenyl, pyridine and piperidinyl; on the other hand, the term “5-to 7-membered heterocycloalkyl” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl. The term “ring” also includes a ring system containing at least one ring, wherein each of the “rings” is independently in line with the above definition.

[0246] Unless otherwise specified, the term “heterocyclic group” or “heterocyclyl” refers to a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic group containing a heteroatom or heteroatom group, which can be saturated, partially unsaturated or unsaturated (aromatic) , and contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatom (s) independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein any of the above heterocycle can be fused to a benzene ring to form a bicyclic ring. Nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S (O) p) . The nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e. N or NR, wherein R is H or other substituent defined herein) . The heterocycle can be attached to a side group of any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. If the formed compound is stable, the heterocyclic group described herein can be substituted on its carbon or nitrogen atom. The nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized. As a preferred embodiment, when the total number of S and O atoms contained in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. As another preferred embodiment, the total number of S and O atoms in the heterocycle is no more than 1. As used herein, the term “aromatic heterocyclic group” or “heteroaryl” refers to a stable aromatic ring of a 5-, 6-, 7-membered monocyclic or bicyclic or 7-, 8-, 9-or 10-membered bicyclic heterocyclyl, which contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S. The nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e. N or NR, wherein R is H or other substituent defined herein) . Nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S (O) p) . It is worth noting that the total number of S and O atoms on the heteroaromatic ring is no more than 1. Bridge rings are also included in the definition of the heterocycle. When one or more atoms (i.e. C, O, N, or S) are connected to two nonadjacent carbon atoms or nitrogen atoms, a bridged ring is formed. The preferred bridge ring includes but is not limited to: one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a monocyclic ring into a tricyclic ring. In the bridge ring, the substituent on the ring can also locate on the bridge.

[0247] Examples of heterocyclic group include but are not limited to: acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzomercaptofuranyl, benzomercaptophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzoisoxazolyl, benzoisothiazolyl, benzoimidazolinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromene, cinnolinyl decahydroquinolyl, 2H, 6H-1, 5, 2-dithiazinyl, dihydrofuro [2, 3-b] tetrahydrofuranyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indoalkenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isatino group, isobenzofuranyl, isoindolyl, isoindolinyl isoquinolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolyl, oxadiazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, hydroxyl indyl, pyrimidyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazine, phenothiazine, benzoxanthinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidinonyl, 4-oxopiperidinyl, piperonyl, pteridyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, oxazolopyridine, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolyl , quinolyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrazolyl, 6H-1, 2, 5-thiadiazinyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazyl, isothiazolylthienyl, thienyl, thiophenoxazolyl, thiophenothiazolyl, thiophenoimidazolyl, triazinyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 5-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl and xanthenyl. Fused and spiro cyclic groups are also included.

[0248] Unless otherwise specified, the term “C1-C6 haloalkoxy group” is a C1-C6 haloalkyl group, as defined above, attached via an oxygen atom. C1-C6 haloalkoxy group is, for example, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCl2, OCCl3, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-iodoethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2-fluoroethoxy, 2-chloro-2, 2-difluoroethoxy, 2, 2-dichloro-2-fluoroethoxy, 2, 2, 2-trichloroethoxy, OC2F5, 2-fluoropropoxy, 3-fluoropropoxy, 2, 2-difluoropropoxy, 2, 3-difluoropropoxy, 2-chloropropoxy, 3-chloropropoxy, 2, 3-dichloropropoxy, 2-bromopropoxy, 3-bromopropoxy, 3, 3, 3-trifluoropropoxy, 3, 3, 3-trichloropropoxy, -OCH2-C2F5, -OCF2-C2F5, 1- (CH2F) -2-fluoroethoxy, 1- (CH2Cl) -2-chloroethoxy, 1-(CH2Br) -2-bromoethoxy, 4-fluorobutoxy, 4-chlorobutoxy, 4-bromobutoxy, nonafluorobutoxy, 5-fluoropentoxy, 5-chloropentoxy, 5-brompentoxy, 5-iodopentoxy, undecafluoropentoxy, 6-fluorohexoxy, 6-chlorohexoxy, 6-bromohexoxy, 6-iodohexoxy or dodecafluorohexoxy.

[0249] As used herein, “halogen” will be taken to mean fluorine, chlorine, bromine and iodine.

[0250] As used herein, the term “substituted” refers to any one or more hydrogen atoms on a specific atom being optionally replaced by a substituent, including a deuterium and a variant of hydrogen, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable. When the substituent is a keto group (i.e. =O) , it means that two hydrogen atoms are replaced. A substitution of keto group will not occur on an aryl. The term “optionally substituted” means that it may be substituted or not be substituted, unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary under the premise of being chemically feasible.

[0251] When any parameter (e.g. R) occurs more than once in the composition or structure of the compound, its definition at each occurrence is independent. Therefore, for example, if a group is substituted by 0-2 of R, the group may optionally be substituted by at most two Rs, and R has an independent option at each occurrence. In addition, a combination of substituents and / or their variants is allowed only if such a combination will lead to a stable compound.

[0252] The term “pharmaceutically acceptable” as used herein is directed to those compounds, materials, compositions and / or formulations which are within the scope of reliable medical judgment, suitable for use in contact with human and animal tissues but without too much toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and also commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0253] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound disclosed herein, which is prepared from the compound with specific substituents disclosed herein and a relatively non-toxic acid or alkali. When the compound disclosed herein contains a relatively acidic functional group, an alkali-addition salt can be obtained by contacting the compound in a neutral form with a sufficient amount of alkali in a pure solution or suitable inert solvent. The pharmaceutically acceptable alkali-addition salt includes, for example, the salt of sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammine or magnesium or the like. When the compound disclosed herein contains a relatively alkaline functional group, an acid-addition salt can be obtained by contacting the compound in a neutral form with a sufficient amount of acid in a pure solution or suitable inert solvent. Examples of the pharmaceutically acceptable acid-addition salt include a salt of an inorganic acid, wherein the inorganic acid includes, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, bisulfate, hydriodic acid, phosphorous acid; and a salt of an organic acid, wherein the organic acid includes, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, phenylsulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methylsulfonic acid and the like; and also includes a salt of an amino acid (e.g. arginine etc. ) , and salts of organic acids such as glucuronic acid and the like (see Berge et al., “Pharmaceutical Salts, ” Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) ) . Some specific compounds disclosed herein contain both alkaline and acidic functional groups and thereby may be transformed to any of the alkali-addition or acid-addition salt.

[0254] Further, the “pharmaceutically acceptable salt” used herein belongs to the derivatives of the compounds disclosed herein, wherein the compound disclosed herein is modified by salifying with an acid or an alkali. Examples of the pharmaceutically acceptable salt disclosed herein include but are not limited to: an inorganic acid or organic acid salt of an alkali such as amine, alkali metal or an organic salt of an acid radical such as carboxylic acid. Further, the pharmaceutically acceptable salts disclosed herein include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the compounds disclosed herein, such as a salt formed by a non-toxic inorganic acid or organic acid. The conventional non-toxic salt includes but is not limited to those salts derived from an inorganic acid and an organic acid, the inorganic acid or organic acid is selected, for example, from 2-acetoxybenzoic acid, 2-isethionic acid, acetic acid, ascorbic acid, phenylsulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydriodate, hydroxyl, hydroxynaphthoic, isethionic acid, lactic acid, lactose, dodecanesulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric acid, polygalacturonan, propionic acid, salicylic acid, stearic acid, folinic acid, succinic acid, aminosulfonic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, sulphuric acid, tannic acid, tartaric acid, and p-toluene sulfonic acid.

[0255] The pharmaceutically acceptable salt of the present disclosure can be prepared by a conventional chemical method using the compounds disclosed herein.

[0256] The compounds disclosed herein and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof may be employed alone or in combination with at least one other therapeutic agent for treatment. The compound and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein may be administered with the at least one other therapeutic agent in a single dosage form or as a separate dosage form. When administered as a separate dosage form, the at least one other therapeutic agent may be administered prior to, at the same time as, or following administration of the compound and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein.

[0257] The composition comprising the compound disclosed herein and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in various known manners, such as orally, topically, rectally, parenterally, by inhalation spray, or via an implanted reservoir, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. The compositions disclosed herein may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art.

[0258] The compound disclosed herein and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally in solid dosage forms, such as capsules, tablets, troches, dragées, granules and powders, or in liquid dosage forms, such as elixirs, syrups, emulsions, dispersions, and suspensions.

[0259] Liquid dosage forms for oral administration can further comprise at least one agent selected from coloring and flavoring agents to increase patient acceptance. In general, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose) , and related sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene gycols can be examples of suitable carriers for parenteral solutions.

[0260] A pharmaceutically acceptable carrier disclosed herein is, for example, selected from carriers that are compatible with active ingredients of the composition (and in some embodiments, capable of stabilizing the active ingredients) and not deleterious to the subject to be treated. In some embodiments, solubilizing agents, such as cyclodextrins (which can form specific, more soluble complexes with the at least one compound and / or at least one pharmaceutically acceptable salt disclosed herein) , can be utilized as pharmaceutical excipients for delivery of the active ingredients. Examples of other carriers include colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, cellulose, sodium lauryl sulfate, and pigments such as D&C Yellow #10.Suitable pharmaceutically acceptable carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, A.Osol, a standard reference text in the art.

[0261] Some compounds of the present disclosure may contain an asymmetric carbon atom (optical center) or double bond. The racemic isomers, diastereomers, geometric isomers and single isomers are all included within the scope of the present disclosure. As disclosed herein, the term “stereoisomers” includes enantiomers, diastereomers, racemic isomers, and geometric isomers.

[0262] As used herein, the term “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a quantity of a compound disclosed herein or a composition comprising the compound that is sufficient to achieve desired effects without toxicity. For the oral formulation disclosed herein, “an effective amount” of the compound in the composition disclosed herein refers to the amount that is required to achieve desired effects in combination with another active substance, if any, in the composition. The determination of the therapeutically effective amount varies from person to person, and depends, for example, on the age and the general condition of a recipient. An appropriate therapeutically effective amount can be determined by a person skilled in the art according to conventional tests.

[0263] As used herein, the term “treat, ” “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to delaying the development or progression of the disease or disorder.

[0264] As used herein, a subject is “in need of” a treatment if such subject would be expected to benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.

[0265] A disease associated with lactate dehydrogenase A activity disclosed herein includes a disease selected, for example, from autoimmune disorders, allergic disorders, inflammatory conditions, cancers, metabolic syndrome, and Syndrome X.

[0266] As used herein, the term “immune disorders” or “autoimmune disorders” include those diseases, syndrome, disorders or conditions that have an immune component and those that are substantially or entirely immune system-mediated. Autoimmune disorders are those wherein the animal's (including humans) own immune system mistakenly attacks itself, thereby targeting the cells, tissues, and / or organs of the animal's own body. Specific autoimmune disorders that may be ameliorated using the compounds and methods of this invention include without limitation, autoimmune disorders of the nervous system (e.g., multiple sclerosis, myasthenia gravis, autoimmune neuropathies such as Guillain-Barré, and autoimmune uveitis) , autoimmune disorders of the blood (e.g., autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, and autoimmune thrombocytopenia) , autoimmune disorders of the blood vessels (e.g., temporal arteritis, anti-phospholipid syndrome, vasculitides such as Wegener's granulomatosis, and Behcet's disease) , autoimmune disorders of the skin (e.g., psoriasis, dermatitis herpetiformis, pemphigus vulgaris, and vitiligo) , autoimmune disorders of the gastrointestinal system (e.g., Crohn's disease, ulcerative colitis, primary biliary cirrhosis, and autoimmune hepatitis) , autoimmune disorders of the endocrine glands (e.g., Type 1 or immune-mediated diabetes mellitus, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune oophoritis and orchitis, and autoimmune disorder of the adrenal gland) ; and autoimmune disorders of multiple organs (including connective tissue and musculoskeletal system diseases) (e.g., rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, spondyloarthropathies such as ankylosing spondylitis, and Sjogren's syndrome) . In addition, other immune system mediated diseases, such as graft-versus-host disease and allergic disorders, are also included in the definition of immune disorders herein. Because a number of immune disorders are caused by inflammation, there is some overlap between disorders that are considered immune disorders and inflammatory disorders. For the purpose of this disclosure, in the case of such an overlapping disorder, it may be considered either an immune disorder or an inflammatory disorder.

[0267] As used herein, the term “allergic disorder” means a disease, condition or disorder associated with an allergic response against normally innocuous substances. These substances may be found in the environment (such as indoor air pollutants and aeroallergens) or they may be non-environmental (such as those causing dermatological or food allergies) . Allergens can enter the body through a number of routes, including by inhalation, ingestion, contact with the skin or injection (including by insect sting) . Many allergic disorders are linked to atopy, a predisposition to generate the allergic antibody IgE. Because IgE is able to sensitize masT-cells anywhere in the body, atopic individuals often express disease in more than one organ. For the purpose of this disclosure, allergic disorders include any hypersensitivity that occurs upon re-exposure to the sensitizing allergen, which in turn causes the release of inflammatory mediators. Allergic disorders include without limitation, allergic rhinitis (e.g., hay fever) , sinusitis, rhinosinusitis, chronic or recurrent otitis media, ocular allergy, conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, and vernal conjunctivitis, diseases affecting the nose including allergic rhinitis drug reactions, insect sting reactions, latex reactions, conjunctivitis, urticaria, anaphylaxis and anaphylactoid reactions, atopic dermatitis, asthma, and food allergies.

[0268] As used herein, the term “fibrosis” means the formation of excess fibrous connective tissue in an organ or tissue in a reparative or reactive process, in a pathological situation, as opposed to formation of fibrous tissue as a normal constituent of an organ or tissue. Fibrosis may be the result of chronic inflammatory reactions induced by a variety of stimuli including persistent infections, autoimmune reactions, allergic responses, chemical insults, radiation, and tissue injury. Scarring is confluent fibrosis that obliterates the architecture of the underlying organ or tissue. Different organs can be affected by fibrotic diseases, including: Pulmonary fibrosis (lungs) ; Idiopathic pulmonary fibrosis (where the cause is unknown) , Cystic fibrosis (caused by genetic mutation of CFTR gene [cystic fibrosis transmembrane conductance regulator] ) ; Cirrhosis (liver) ; Endomyocardial fibrosis (heart) ; Progressive kidney disease, Mediastinal fibrosis (soft tissue of the mediastinum) ; Myelofibrosis (bone marrow) , Retroperitoneal fibrosis (soft tissue of the retroperitoneum) ; Progressive massive fibrosis (lungs) ; a complication of coal workers'pneumoconiosis; Nephrogenic systemic fibrosis (skin) , Crohn's Disease (intestine) ; Keloid (skin) ; Old myocardial infarction (heart) ; Scleroderma / systemic sclerosis (skin, lungs) ; Arthrofibrosis (knee, shoulder, other joints) ; and some forms of adhesive capsulitis (shoulder) .

[0269] As used herein, “cancers” is not particularly limited, but in certain aspects, the cancer is characterized as hypoxic and / or highly glycolytic relative to normal tissue of the same type. Examples of cancer include cancers of the head and neck, eye, skin, mouth, throat, esophagus, chest, bone, lung, colon, sigmoid, rectum, stomach, prostate, breast, ovaries, kidney, liver, pancreas, brain, intestine, heart, or adrenals. More particularly, cancers include solid tumor, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendothelio sarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinomas, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonal carcinoma, Wilms'tumor, cervical cancer, testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, Kaposi's sarcoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, a blood-borne tumor, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic B-cell leukemia, acute lymphoblastic T-cell leukemia, acute myeloblastic leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute monoblastic leukemia, acute erythroleukemic leukemia, acute megakaryoblastic leukemia, acute myelomonocytic leukemia, acutenonlymphocyctic leukemia, acute undifferentiated leukemia, chronic myelocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, or multiple myeloma. As used herein, cancer can also be a solid tumor, such as the leukemia, melanoma, liver cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, brain cancer, ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, and renal cancer. In another embodiment, the cancer is liver cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, or renal cancer.

[0270] Unless indicated otherwise, all references herein to the compounds disclosed herein include salts and solvates thereof, including stereoisomers, tautomers, and isotopically labeled versions thereof. For example, compounds of the present disclosure can be pharmaceutically acceptable salts and / or pharmaceutically acceptable solvates.

[0271] The term “stereoisomers” refers to compounds that have identical chemical constitution but differ with regard to the arrangement of their atoms or groups in space. In particular, the term “enantiomers” refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of one another. A pure enantiomer can be contaminated with up to 10%of the opposite enantiomer.

[0272] The terms “racemic” or “racemic mixture, ” as used herein, refer to a 1: 1 mixture of enantiomers of a particular compound. The term “diastereomers” , on the other hand, refers to the relationship between a pair of stereoisomers that comprise two or more asymmetric centers and are not mirror images of one another.

[0273] Where a compound of the present disclosure contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis / trans (or Z / E) isomers are possible. Where the compound contains, for example, a keto or oxime group or an aromatic moiety, tautomeric isomerism ( ‘tautomerism’ ) can occur. Examples of tautomerism include keto and enol tautomers. A single compound may exhibit more than one type of isomerism. Disclosed herein are all stereoisomers, geometric isomers and tautomeric forms of the compounds of the present disclosure, including, for example, compounds exhibiting more than one type of isomerism, and mixtures of one or more thereof. Cis / trans isomers may be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.

[0274] The compounds of the present disclosure may be administered as prodrugs. Thus, certain derivatives of compounds of Formula I, which may have little or no pharmacological activity themselves can, when administered to a mammal, be converted into a compound of Formula I having the desired activity, for example, by hydrolytic cleavage. Such derivatives are referred to as “prodrugs. ” Prodrugs can, for example, be produced by replacing appropriate functionalities present in the compound of Formula I with certain moieties known to those skilled in the art. See, e.g. “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” , Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and “Bioreversible Carriers in Drug Design” , Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) .

[0275] Salts of the present disclosure can be prepared according to methods known to those of skill in the art. Examples of salts include, but are not limited to, acetate, acrylate, benzenesulfonate, benzoate (such as chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, and methoxybenzoate) , bicarbonate, bisulfate, bisulfite, bitartrate, borate, bromide, butyne-1, 4-dioate, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, caproate, caprylate, clavulanate, citrate, decanoate, dihydrochloride, dihydrogenphosphate, edetate, edislyate, estolate, esylate, ethylsuccinate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycollate, glycollylarsanilate, heptanoate, hexyne-1, 6-dioate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, γ-hydroxybutyrate, iodide, isobutyrate, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, metaphosphate, methanesulfonate, methylsulfate, monohydrogenphosphate, mucate, napsylate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, nitrate, oleate, oxalate, pamoate (embonate) , palmitate, pantothenate, phenylacetates, phenylbutyrate, phenylpropionate, phthalate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, propanesulfonate, propionate, propiolate, pyrophosphate, pyrosulfate, salicylate, stearate, subacetate, suberate, succinate, sulfate, sulfonate, sulfite, tannate, tartrate, teoclate, tosylate, triethiodode, and valerate salts.

[0276] The compound disclosed herein can be prepared through various synthetic methods, including the specific embodiments listed below and / or its combination with other chemical synthetic methods and equivalent alternatives known to a person skilled in the art.

[0277] The compounds disclosed herein are named manually or by software  The commercially available compounds are named according to the catalogs of the suppliers.Examples

[0278] Example 1: Synthesis of compound 726

[0279] Step 1: Preparation of compound 319-2: methyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate

[0280] Methyl 5-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate (4.2 g, 20.59 mmol) and bis (pinacolato) diboron (7.84 g, 30.88 mmol) were added to dioxane (60 mL) , followed by addition of dry KOAc (6.06 g, 61.76 mmol) and Pd(dppf) Cl2 (1.51 g, 2.06 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered and concentrated by rotary evaporator to give compound 319-2 (4.2 g) .

[0281] Step 2: Preparation of compound 319-3: methyl 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate

[0282] Methyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate (4.2 g, 16.73 mmol) and 4- (bromomethyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide (8.50 g, 16.73 mmol) were added to a mixture of dioxane (100 mL) and H2O (20 mL) , followed by addition of Cs2CO3 (10.90 g, 33.45 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (1.22 g, 1.67 mmol) in batches, and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) , extracted with EA (100 mL×3) , the organic layers were washed with saturated NaCl solution (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and the crude product was purified by column chromatography (PE / EtOAc (v / v) = 3 / 1) to give compound 319-3 (5.2 g) .

[0283] 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.18 (br s, 1H) , 7.84 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.01 -6.94 (m, 5H) , 6.91 -6.86 (m, 1H) , 6.75 (d, J=8.6 Hz, 4H) , 6.04 (t, J=3.1 Hz, 1H) , 4.33 (s, 4H) , 4.05 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.78 (s, 6H)

[0284] Step 3: Preparation of compound 319-4: methyl 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate

[0285] Methyl 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate (5.2 g, 9.41 mmol) and 1, 3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin (1.35 g, 4.70 mmol) were added to AcOH (40 mL) , and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) , extracted with EA (50 mL×3) , the organic layers were washed with saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and the crude product was purified by column chromatography (PE / EtOAc (v / v) = 2 / 1) to give compound 319-4 (2.6 g) .

[0286] MS (ESI, pos. ion) m / z: 631.1 [M+1] +.

[0287] 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.30 (br s, 1H) , 7.83 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.99 -6.94 (m, 5H) , 6.93 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.77 -6.73 (m, 4H) , 4.33 (s, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.78 (s, 6H)

[0288] Step 4: Preparation of compound 319-5: methyl 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -4-bromo-1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate

[0289] Methyl 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate (2.6 g, 4.12 mmol) , 18-CROWN-6 (2.18 g, 8.23 mmol) and K2CO3 (1.14 g, 8.23 mmol) were added to MeCN (20 mL) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30min. (bromomethyl) cyclopropane (666.98 mg, 4.94 mmol) was added to the reaction mixture, the resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL×3) , the organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and the crude product was purified by column chromatography (PE / EtOAc (v / v) = 6 / 1) to give compound 319-5 (2.57 g) . MS (ESI, pos. ion) m / z: 685.2 [M+1] +.

[0290] 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.84 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.03 -6.99 (m, 1H) , 6.99 -6.94 (m, 4H) , 6.87 (d, J=11.0 Hz, 1H) , 6.75 (d, J=8.8 Hz, 4H) , 4.32 (s, 4H) , 4.20 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 4.17 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.78 (s, 6H) , 1.12 -1.00 (m, 1H) , 0.53 -0.42 (m, 2H) , 0.36 -0.28 (m, 2H) .

[0291] Step 5: Preparation of compound 726-2: methyl 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate

[0292] A mixture of methyl 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -4-bromo-1-(cyclopropylmethyl) pyrrole-2-carboxylate (481 mg, 701.58 μmol, 1 eq) , (4-fluorophenyl) boronic acid (137.43 mg, 982.21 μmol, 1.4 eq) in THF (5 mL) and H2O (1 mL) was added K3PO4 (446.77 mg, 2.10 mmol, 3 eq) and XPhos Pd G3 (59.38 mg, 70.16 μmol, 0.1 eq) , and then the mixture was stirred at 80 ℃for 16h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by addition water 10 mL at 25 ℃, and extracted with EtOAc 15 mL (5 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 16.5%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a yellow solid (406 mg, 515.62 μmol, 73.49%yield, 89%purity) .

[0293] MS (ESI, pos. ion) m / z: 701.3 [M+H] +, Rt = 1.232 / 1.5min.

[0294] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.96 -7.76 (m, 1 H) 7.26 -7.19 (m, 2 H) 7.18 -7.13 (m, 1 H) 7.09 -7.03 (m, 2 H) 7.01 -6.94 (m, 5 H) 6.87 -6.82 (m, 1 H) 6.79 -6.74 (m, 4 H) 4.39 -4.31 (m, 4 H) 4.26 -4.22 (m, 2 H) 4.21 -4.16 (m, 2 H) 3.91 -3.84 (m, 3 H) 3.81 -3.78 (m, 6 H) 1.21 -1.06 (m, 1 H) 0.57 -0.46 (m, 2 H) 0.39 -0.32 (m, 2 H)

[0295] Step 6: Preparation of compound 726-3: 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid

[0296] To a solution of methyl 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1-(cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrole-2-carboxylate (406 mg, 579.35 μmol, 1 eq) in THF (3 mL) , MeOH (3 mL) was added NaOH (347.61 mg, 8.69 mmol, 15 eq) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was quenched by addition H2O 5 mL at 25℃, concentrated under reduced pressure to removed organic solvent, then adjusted to PH=2～4 by HCl (1M) , extracted with EtOAc 15 mL (5mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title product as a yellow oil 238 mg, 346.55 μmol, 59.82%yield.

[0297] MS (ESI, pos. ion) m / z: 687.3 [M+H] +, Rt = 1.102 / 1.5min.

[0298] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 -12.17 (m, 1 H) 7.81 -7.71 (m, 1 H) 7.38 -7.28 (m, 2 H) 7.22 -7.13 (m, 2 H) 7.13 -7.05 (m, 2 H) 7.01 -6.92 (m, 5 H) 6.82 -6.76 (m, 4 H) 4.35 -4.29 (m, 2 H) 4.27 -4.20 (m, 4 H) 4.19 -4.12 (m, 2 H) 3.75 -3.67 (m, 6 H) 1.15 -1.05 (m, 1 H) 0.43 -0.35 (m, 2 H) 0.35 -0.26 (m, 2 H)

[0299] Step 7: Preparation of compound 726-4: 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1-(cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide

[0300] To a solution of 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1-(cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrole-2-carboxylic acid (238 mg, 346.55 μmol, 1 eq) in DMF (2 mL) was added ammonium; 1-oxidobenzotriazole (632.75 mg, 4.16 mmol, 12 eq) , HATU (1.19 g, 3.12 mmol, 9 eq) and DIEA (716.62 mg, 5.54 mmol, 965.79 μL, 16 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was quenched by addition H2O 15 mL and extracted with EtOAc 30 mL (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with 1M NaOH 30 mL (10 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 40.1%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a yellow solid (300 mg, crude) .

[0301] MS (ESI, pos. ion) m / z: 686.3 [M+H] +, Rt = 1.125 / 1.5min.

[0302] Step 8: Preparation of compound 726-5: 4- ( (5-cyano-1- (cyclopropylmethyl) -3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl) methyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0303] To a solution of 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrole-2-carboxamide (300 mg, 437.46 μmol, 1 eq) in THF (3 mL) was added methoxycarbonyl- (triethylammonio) sulfonyl-azanide (312.74 mg, 1.31 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was quenched by addition H2O 10 mL and extracted with EtOAc 15 mL (5 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 21.9%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a yellow oil (278 mg, 416.32 μmol, 95.17%yield) .

[0304] MS (ESI, pos. ion) m / z: 690.3 [M+Na] +, Rt = 1.205 / 1.5min.

[0305] Step 9: Preparation of compound 726-6: (Z) -5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -N'-hydroxy-1H-pyrrole-2-carboximidamide To a solution of 4- [ [5-cyano-1- (cyclopropylmethyl) -3- (4-fluorophenyl) pyrrol-2-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (278 mg, 416.32 μmol, 1 eq) in EtOH (3 mL) was added hydroxylamine; hydrochloride (144.65 mg, 2.08 mmol, 5 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to removed organic solvent to afford the title product as a yellow oil (300 mg, crude) .

[0306] MS (ESI, pos. ion) m / z: 701.3 [M+H] +, Rt = 0.978 / 1.5min.

[0307] Step 10: Preparation of compound 726-7: 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1-(cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrole-2-carboximidamide

[0308] To a solution of 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1-(cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -N'-hydroxy-pyrrole-2-carboxamidine (300 mg, 428.09 μmol, 1 eq) in AcOH (3 mL) was added Ac2O (218.51 mg, 2.14 mmol, 201.03 μL, 5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to removed organic solvent to afford a yellow oil. The yellow oil in AcOH (15 mL) was added Pd / C (50.14 mg, 47.12 μmol, 10%purity, 0.1 eq) . The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (40 Psi. ) at 40 ℃ for 16h.

[0309] MS (ESI, pos. ion) m / z: 685.3 [M+H] +, Rt = 0.978 / 1.5min.

[0310] Step 11: Preparation of compound 726-8: methyl 2- (5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl) pyrimidine-4-carboxylate To a solution of 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrole-2-carboxamidine (397 mg, 579.74 μmol, 1 eq) in MeCN (5 mL) was added methyl (E) -4- (dimethylamino) -2-oxo-but-3-enoate (182.23 mg, 1.16 mmol, 2 eq) and K2CO3 (400.63 mg, 2.90 mmol, 5 eq) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16h. The reaction mixture was diluted with H2O 10 mL and extracted with EtOAc 30 mL (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 17.5%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (20 mg, 25.10 μmol, 6.64%yield) .

[0311] MS (ESI, pos. ion) m / z: 779.4 [M+H] +, Rt = 1.083 / 1.5min.

[0312] Step 12: Preparation of compound 726-9: methyl 2- (1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0313] To a solution of To a solution of methyl 2- [5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrol-2-yl] pyrimidine-4-carboxylate (29 mg, 37.23 μmol, 1 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (1.54 g, 13.46 mmol, 1 mL, 361.56 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent to afford the title product as a yellow oil (30 mg, crude) .

[0314] MS (ESI, pos. ion) m / z: 539.2 [M+H] +, Rt = 1.045 / 1.5min.

[0315] Step 13: Preparation of compound 726: 2- (1- (cyclopropylmethyl) -5- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0316] To a solution of methyl 2- [1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-2-yl] pyrimidine-4-carboxylate (30 mg, 55.70 μmol, 1 eq) in THF (1 mL) , MeOH (1 mL) was added NaOH (33.42 mg, 835.55 μmol, 15 eq) in H2O (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with 1M HCl to adjust the pH=2～3, and extracted with EtOAc 15 mL (5 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 31%-71%B over 10 min) to afford the title product as a yellow solid (4.9 mg, 9.11 μmol, 16.35%yield, 97.5%purity) .

[0317] MS (ESI, pos. ion) m / z: 525.2 [M+H] +, Rt = 0.965 / 1.5min.

[0318] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 -8.63 (m, 1 H) 7.56 -7.49 (m, 1 H) 7.47 -7.43 (m, 1 H) 7.43 -7.37 (m, 2 H) 7.22 -7.10 (m, 3 H) 7.04 –6.95 (m, 2 H) 6.95 -6.89 (m, 1 H) 6.87 -6.80 (m, 1 H) 4.42 -4.23 (m, 2 H) 4.17 -3.98 (m, 2 H) 0.90 -0.76 (m, 1 H) 0.13 -0.04 (m, 2 H) 0.04 --0.07 (m, 2 H) .

[0319] Example 2: Synthesis of compound 727

[0320] Preparation of compound 727-1: 2-amino-1- (4-fluorophenyl) ethan-1-one

[0321] A mixture of 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanone (2 g, 9.22 mmol) in CHCl3 (100 mL) was added 1, 3, 5, 7-tetrazatricyclo [3.3.1.13, 7] decane (1.29 g, 9.22 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The resulting solid was filtered, washed with CHCl3 (50 mL) , and dried under reduced pressure to afford the quaternary salt, which was next placed in a two-necked round-bottomed flask fitted with reflux condenser and EtOH (20 mL) was added to it. Concentrated HCl (12 M, 8.45 mL) was added to it and the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. After cooling to room temperature, the solid was filtered, washed with EtOH (100 mL) , and dried under vacuum to afford the title product as a white solid (3 g, crude) .

[0322] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 -8.37 (m, 3H) , 8.18 -8.02 (m, 2H) , 7.44 (br d, J = 3.2 Hz, 2H) , 4.68 -4.43 (m, 2H) .

[0323] Preparation of compound 727-6: methyl 2-iodopyrimidine-4-carboxylate

[0324] A mixture of methyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate (100 mg, 579.48 μmol) and NaI (130.29 mg, 869.22 μmol) in DCM (3 mL) was added dropwise HI (130.04 mg, 579.48 μmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with sat. NaHCO3 aq (3 mL) and extracted with DCM (3 mL×3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 2 / 10) to afford the title product as a white solid (118 mg, 57 %) .

[0325] MS (ESI, pos. ion) m / z: 264.8 [M+1] +. Rt=0.721 / 1.5min.

[0326] Preparation of compound 727: 2- (2- (cyclopropylmethyl) -3- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0327] Step 1: Preparation of compound 317-2: 4-bromo-2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0328] 4-bromo-2-fluorobenzenesulfonyl chloride (10.0 g, 36.6 mmol) , bis (4-methoxybenzyl) amine (9.4 g, 36.6 mmol) and triethylamine (7.4 g, 73.2 mmol) were added to dichloromethane (100 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction solution was washed with 1N HCl (100 mL) , extracted with dichloromethane (50 ml×3) , washed with saturated NaCl solution (50 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, concentrated under reduced pressure, and the resulting product was separated by column chromatography (PE / EtOAc (v / v) = 1 / 1) to give compound 317-2 (15.0 g) .

[0329] MS (ESI, pos. ion) m / z: 495.2 [M+1] +.

[0330] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 7.41 -7.30 (m, 2H) , 6.99 (d, J=8.6 Hz, 4H) , 6.77 (d, J=8.8 Hz, 4H) , 4.34 (s, 4H) , 3.83 -3.73 (m, 6H) .

[0331] Step 2: Preparation of compound 317-3: 4- (1-ethoxyethylene) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0332] 4-bromo-2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide (15 g, 30.3 mmol) and tributyl (1-ethoxyethylene) tin (13.6 g, 37.6 mmol) were added to toluene (150 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. Then Pd (dppf) Cl2 (1.06 g, 1.5 mmol) was added, stirred at 100℃ under nitrogen protection for 16 h. The crude reaction solution was directly applied to the next step.

[0333] Step 3: Preparation of compound 317-4: 4-acetyl-2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide 1N HCl (200 mL) was added to the reaction solution of the previous step, stirred at room temperature for 1 h. Then filtered, the filtrate was extracted with EA (150 mL×3) , washed with saturated NaCl solution (200 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, concentrated under reduced pressure, and the resulting product was separated by column chromatography (PE / EtOAc (v / v) = 3 / 1) to give compound 317-4 (11.5 g) .

[0334] MS (ESI, pos. ion) m / z: 458.2 [M+1] +.

[0335] 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.98 (dd, J=7.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.79 -7.65 (m, 2H) , 6.98 (d, J=8.7 Hz, 4H) , 6.81 -6.70 (m, 4H) , 4.36 (s, 4H) , 3.82 -3.71 (m, 6H) , 2.71 -2.58 (m, 3H) .

[0336] Step 4: Preparation of compound 317-5: 1- (1H-benzotriazol-1-yl) -2-cyclopropylethanone Benzotriazole (95.2 g, 799 mmol) was added to dichloromethane (150 mL) , and dichlorosulfoxide (23.8 g, 200 mmol) was slowly added dropwise at 0℃ for more than 10 min, stirred at room temperature for 1 h. Cyclopropylacetic acid (20 g, 200 mmol) was added at 0℃, stirred at room temperature for 16 h. Then filtered, washed with dichloromethane for 3 times, concentrated under reduced pressure, and the resulting product was separated by column chromatography (PE / EtOAc (v / v) =10 / 1) to give compound 317-5 (34 g) .

[0337] MS (ESI, pos. ion) m / z: 202.2 [M+1] +.

[0338] 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.66 (ddd, J=1.0, 7.2, 8.2 Hz, 1H) , 7.51 (ddd, J=1.0, 7.2, 8.2 Hz, 1H) , 3.32 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 1.39 -1.26 (m, 1H) , 0.75 -0.59 (m, 2H) , 0.43 -0.26 (m, 2H) .

[0339] Step 5: Preparation of compound 317-6: 4- (4-cyclopropyl-3-oxobutyryl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0340] 4-acetyl-2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide (3 g, 6.8 mmol) and 1- (1H-benzotriazol-1-yl) -2-cyclopropylethanone (1.65 g, 8.2 mmol) were added to dichloromethane (50 mL) , and magnesium bromide ether complex (4.4 g, 17.1 mmol) was added at 0℃, stirred at room temperature for 0.5 h. Then DIEA (2.65 g, 20.5 mmol) was added, stirred at room temperature for 2 h. The reaction solution was washed with 1N HCl (100 mL) , extracted with dichloromethane (50 ml×3) , washed with saturated NaCl solution (50 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, concentrated under reduced pressure, and the resulting product was separated by column chromatography (PE / EtOAc (v / v) = 3 / 1) to give compound 317-6 (1.4 g) .

[0341] MS (ESI, pos. ion) m / z: 540.2 [M+1] +.

[0342] Step 6: Preparation of compound 727-2: 4- (2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-carbonyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0343] A mixture of 4- (4-cyclopropyl-3-oxo-butanoyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (500 mg, 926.59 μmol) in AcOH (5 mL) was added NaOAc (152.02 mg, 1.85 mmol) and 2-amino-1- (4-fluorophenyl) ethenone (212.87 mg, 1.39 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with brine (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 3 / 10) to afford the title product as a brown solid (370 mg, 60.8%) .

[0344] MS (ESI, pos. ion) m / z: 657.2 [M+1] +. Rt=1.202 / 1.5min.

[0345] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.79 (br s, 1H) , 7.71 -7.61 (m, 1H) , 7.46 -7.34 (m, 2H) , 7.07 -6.90 (m, 6H) , 6.83 -6.68 (m, 7H) , 4.36 (br d, J = 11.5 Hz, 4H) , 3.77 (s, 6H) , 2.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.12 -0.97 (m, 1H) , 0.73 -0.57 (m, 2H) , 0.36 -0.21 (m, 2H) .

[0346] Step 7: Preparation of compound 727-3: 4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0347] A mixture of 4- [2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-carbonyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (370 mg, 563.39 μmol) and AlCl3 (75.12 mg, 563.39 μmol) in THF (5 mL) was added dropwise LiAlH4 (1 M, 1.69 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. The mixture was quenched by EtOAc (5 mL) and diluted with H2O (10 mL) and extracted with EA (500 mL×3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 1 / 2) to afford the title product as a yellow solid (280 mg, 77 %) .

[0348] MS (ESI, pos. ion) m / z: 643.2 [M+1] +. Rt=1.224 / 1.5min.

[0349] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.38 -8.24 (m, 1H) , 7.83 -7.73 (m, 1H) , 7.36 -7.29 (m, 1H) , 7.20 -7.13 (m, 2H) , 7.03 -6.85 (m, 9H) , 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.78 -6.68 (m, 4H) , 4.33 -4.23 (m, 4H) , 3.97 -3.92 (m, 2H) , 3.77 -3.76 (m, 6H) , 2.49 -2.38 (m, 2H) , 1.01 -0.88 (m, 1H) , 0.65 -0.50 (m, 2H) , 0.26 -0.14 (m, 2H) .

[0350] Step 8: Preparation of compound 727-4: 4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluorobenzenesulfonamide

[0351] A mixture of 4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (280 mg, 435.63 μmol) in TFA (5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 3 / 10) to afford the title product as a brown oil (105 mg, 60%) .

[0352] MS (ESI, pos. ion) m / z: 403.1 [M+1] +. Rt=0.996 / 1.5min.

[0353] Step 9: Preparation of compound 727-5: (E) -N'- ( (4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluorophenyl) sulfonyl) -N, N-dimethylformimidamide

[0354] A mixture of 4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-benzenesulfonamide (105 mg, 260.90 μmol, 1 eq) in DMF (2 mL) was added DMFDMA (62.18 mg, 521.80 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with brine (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The mixtures were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 2 / 5) to afford the title product as a brown oil (106 mg, 88.8%) .

[0355] MS (ESI, pos. ion) m / z: 458.1 [M+1] +. Rt=1.036 / 1.5min.

[0356] Step 10: Preparation of compound 727-7: methyl (E) -2- (2- (cyclopropylmethyl) -3- (4- (N- ( (dimethylamino) methylene) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0357] A mixture of N'- [4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-phenyl] sulfonyl-N, N-dimethyl-formamidine (48 mg, 104.91 μmol) in Toluene (1.5 mL) and MeCN (1.5 mL) was added methyl 2-iodopyrimidine-4-carboxylate (55.40 mg, 209.82 μmol) , Cs2CO3 (102.55 mg, 314.73 μmol) , quinolin-8-ol (1.52 mg, 10.49 μmol) and CuI (2.00 mg, 10.49 μmol) . The mixture was stirred under air at 85 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with H2O (3 mL) and extracted with EtOAc (3 mL×3) . The mixture was concentrated under vacuum to afford the title product as a brown oil (110 mg, crude) .

[0358] MS (ESI, pos. ion) m / z: 594.2 [M+1] +. Rt=1.112 / 1.5min.

[0359] Step 11: Preparation of compound 727: 2- (2- (cyclopropylmethyl) -3- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0360] A mixture of methyl 2- [2- (cyclopropylmethyl) -3- [ [4- [ (Z) -dimethylaminomethyleneamino] sulfonyl-3-fluoro-phenyl] methyl] -4- (4-fluorophenyl) pyrrol-1-yl] pyrimidine-4-carboxylate (110 mg, crude) in MeOH (2 mL) and THF (2 mL) was added LiOH (44.38 mg, 1.85 mmol) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted with 1N HCl (3 mL) and extracted with EtOAc (3 mL×3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150×30 mm×5 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 45%-65%B over 11 min) to afford the title product as a brown solid (6.34 mg, 6.4%) .

[0361] MS (ESI, pos. ion) m / z: 525.1 [M+1] +. Rt=1.005 / 1.5min.

[0362] Example 3: Synthesis of compound 747

[0363] Preparation of compound 747-1: 2-amino-1- (3, 4-difluorophenyl) ethan-1-one

[0364] A mixture of 2-bromo-1- (3, 4-difluorophenyl) ethanone (2 g, 8.51 mmol, 1 eq) in CHCl3 (150 mL) was added 1, 3, 5, 7-tetrazatricyclo [3.3.1.13, 7] decane (1.19 g, 8.51 mmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hours. The resulting solid was filtered, washed with CHCl3 (100 mL) , and dried under reduced pressure to afford the quaternary salt, which was next placed in a two-necked round-bottomed flask fitted with reflux condenser and EtOH (25 mL) was added to it. Concentrated HCl (12 M, 7.09 mL, 10 eq) was added to it and the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours (solid formed) . After cooling to room temperature, the solid was filtered, washed with EtOH (100 mL) , and dried under vacuum to afford the title product as a brown solid (3.5 g, crude) .

[0365] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 -8.39 (m, 3H) , 8.17 -8.05 (m, 1H) , 8.00 -7.85 (m, 1H) , 7.77 -7.62 (m, 1H) , 4.72 -4.47 (m, 2H) , 4.02 -3.46 (m, 1H) .

[0366] Preparation of compound 747: 2- (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -3- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0367] Step 1: Preparation of compound 747-2: 4- (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrole-3-carbonyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0368] A mixture of 4- (4-cyclopropyl-3-oxo-butanoyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (300 mg, 555.95 μmol, 1 eq) and 2-amino-1- (3, 4-difluorophenyl) ethanone (285.44 mg, 1.67 mmol, 3 eq) in HOAc (4 mL) was added dropwise NaOAc (91.21 mg, 1.11 mmol, 2 eq) at 0 ℃, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The mixture became brown. The reaction mixture was diluted with H2O 30 mL and extracted with EtOAc 30 mL (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 27.9%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a yellow solid (149 mg, 39.98%yield) .

[0369] Step 2: Preparation of compound 747-3: 4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0370] To a solution of 4- [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrole-3-carbonyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (430 mg, 637.29 μmol, 1 eq) in THF (5 mL) was added AlCl3 (84.98 mg, 637.29 μmol, 34.83 μL, 1 eq) and LiAlH4 (2.5 M, 764.75 μL, 3 eq) at 0 ℃, the mixture was stirred at 0-70 ℃ for 2 hours. The mixture was quenched by H2O (5 mL) , 1N NaOH (5 mL) and diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (10 mL*3) . The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 20.1%THF in petroleum ether) to afford the title product as a white solid (259 mg, 61.51%yield) .

[0371] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.28 (br d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.41 -7.33 (m, 1H) , 7.00 (s, 4H) , 6.99 -6.94 (m, 4H) , 6.94 -6.87 (m, 3H) , 6.87 -6.83 (m, 1H) , 6.79 -6.73 (m, 4H) , 4.38 -4.23 (m, 4H) , 4.04 -3.92 (m, 2H) , 3.81 -3.77 (m, 9H) , 2.52 -2.42 (m, 2H) , 1.02 -0.89 (m, 1H) , 0.68 -0.56 (m, 2H) , 0.30 -0.15 (m, 2H)

[0372] Step 3: Preparation of compound 747-4: 4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluorobenzenesulfonamide

[0373] To a solution of 4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis[ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (259 mg, 391.98 μmol, 1 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (3.07 g, 26.92 mmol, 2 mL, 68.69 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 21.1%THF in petroleum ether) to afford the title product as a white solid (124 mg, 75.24%yield) .

[0374] Step 4: Preparation of compound 747-5: (Z) -N'- ( (4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluorophenyl) sulfonyl) -N, N-dimethylformimidamide

[0375] To a solution of 4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-benzenesulfonamide (124 mg, 294.92 μmol, 1 eq) in DMF (2 mL) was added 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethyl-methanamine (35.14 mg, 294.92 μmol, 39.18 μL, 1 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O 10 mL and extracted with EtOAc 30 mL (15 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine 20 mL (10 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 31.3%THF in petroleum ether) to afford the title product as a white solid (110 mg, 78.43%yield) .

[0376] MS (ESI, pos. ion) m / z: 476.1 (M+H) +, Rt = 1.017 / 2min.

[0377] Step 5: Preparation of compound 747-6: methyl (Z) -2- (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -3- (4- (N- ( (dimethylamino) methylene) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0378] To a solution of N'- [4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-phenyl] sulfonyl-N, N-dimethyl-formamidine (110 mg, 231.32 μmol, 1 eq) in toluene (1 mL) and MeCN (1 mL) was added methyl 2-iodopyrimidine-4-carboxylate (122.15 mg, 462.65 μmol, 2 eq) , Cs2CO3 (226.11 mg, 693.97 μmol, 3 eq) , quinolin-8-ol (3.36 mg, 23.13 μmol, 4.00 μL, 0.1 eq) and CuI (4.41 mg, 23.13 μmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O 10 mL and extracted with EtOAc 30 mL (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 32.7%THF in petroleum ether) to afford the title product as a brown solid (64 mg, 36.19%yield)

[0379] MS (ESI, pos. ion) m / z: 612.3 (M+H) +, Rt = 1.103 / 2min.

[0380] Step 6: Preparation of compound 747: 2- (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -3- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0381] To a solution of methyl 2- [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3, 4-difluorophenyl) -3- [ [4- [ (Z) -dimethylaminomethyleneamino] sulfonyl-3-fluoro-phenyl] methyl] pyrrol-1-yl] pyrimidine-4-carboxylate (64 mg, 104.64 μmol, 1 eq) in THF (1 mL) and MeOH (1 mL) was added LiOH. H2O (65.86 mg, 1.57 mmol, 15 eq) in H2O (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O 10 mL and adjusted PH = 3～5 with HCl (aq. ) and extracted with EtOAc 15mL (5mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [Water (NH3H2O-NH4HCO3) -MeCN] ; gradient: 16%-56%B over 10 min) to afford the title product as a white solid (17.76 mg, 31.13%yield) .

[0382] MS (ESI, pos. ion) m / z: 543.1 (M+H) +, Rt = 1.007 / 2min.

[0383] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 -8.82 (m, 1H) , 7.97 -7.78 (m, 1H) , 7.72 -7.62 (m, 2H) , 7.62 -7.49 (m, 2H) , 7.40 -7.30 (m, 2H) , 7.24 -7.12 (m, 2H) , 7.09 -7.02 (m, 2H) , 4.10 -4.03 (m, 2H) , 3.12 -3.07 (m, 2H) , 1.00 -0.79 (m, 1H) , 0.28 -0.17 (m, 2H) , -0.03 (br s, 1H) .

[0384] Example 4: Synthesis of compound 760

[0385] Preparation of compound 760-1: 2-amino-1- (3-fluorophenyl) ethan-1-one

[0386] A mixture of 2-bromo-1- (3-fluorophenyl) ethenone (2.00 g, 9.22 mmol) in CHCl3 (100 mL) was added 1, 3, 5, 7-tetrazatricyclo [3.3.1.13, 7] decane (1.29 g, 9.22 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The resulting solid was filtered, washed with CHCl3 (50 mL) , and dried under reduced pressure to afford the quaternary salt, which was next placed in a two-necked round-bottomed flask fitted with reflux condenser and EtOH (20 mL) was added to it. Concentrated HCl (12 M, 8.45 mL) was added and the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. After cooling to room temperature, the solid was filtered, washed with EtOH (100 mL) , and dried under vacuum to afford the title product as a white solid (3 g, crude) .

[0387] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 -8.29 (m, 3H) , 7.98 -7.77 (m, 2H) , 7.72 -7.56 (m, 2H) , 4.70 -4.48 (m, 2H) .

[0388] Preparation of compound 760: 2- (2- (cyclopropylmethyl) -3- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0389] Step 1: Preparation of compound 760-2: 4- (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-carbonyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0390] A mixture of 4- (4-cyclopropyl-3-oxo-butanoyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (1 g, 1.85 mmol) in AcOH (15 mL) was added NaOAc (304.03 mg, 3.71 mmol) and 2-amino-1- (3-fluorophenyl) ethanone (567.64 mg, 3.71 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with brine (5 mL) and extracted with EtoAc (5 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with THF / PE=0 / 100 to 1 / 3) to afford the title product as a brown solid (800 mg, crude) .

[0391] MS (ESI, pos. ion) m / z: 657.2 [M+1] +. Rt=1.182 / 1.5min.

[0392] Step 2: Preparation of compound 760-3: 4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0393] A mixture of 4- [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-carbonyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (800 mg, 1.22 mmol) and AlCl3 (162.43 mg, 1.22 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise LiAlH4 (1 M, 3.65 mL) at 0 ℃. The mixture was stiired at 70 ℃ for 2 hrs. The mixture was quenched by H2O (5 mL) , 1N NaOH (5 mL) and diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (10 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with THF / PE=0 / 100 to 1 / 1) to afford the title product as a yellow oil (340 mg, 43.4%) . MS (ESI, pos. ion) m / z: 643.3 [M+1] +. Rt=1.220 / 1.5min.

[0394] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.41 -8.33 (m, 1H) , 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.25 -7.18 (m, 1H) , 7.05 -6.84 (m, 11H) , 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 4H) , 4.28 (s, 4H) , 4.00 (s, 2H) , 3.76 (s, 6H) , 2.52 -2.41 (m, 2H) , 1.00 -0.87 (m, 1H) , 0.66 -0.54 (m, 2H) , 0.29 -0.16 (m, 2H) .

[0395] Step 3: Preparation of compound 760-4: 4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluorobenzenesulfonamide

[0396] A mixture of 4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (340 mg, 528.97 μmol) in TFA (3 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with THF / PE=0 / 100 to 1 / 3) to afford the title product as a brown oil (190 mg, 89.3%) .

[0397] MS (ESI, pos. ion) m / z: 403.1 [M+1] +. Rt=1.007 / 1.5min.

[0398] Step 4: Preparation of compound 760-5: (E) -N'- ( (4- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) methyl) -2-fluorophenyl) sulfonyl) -N, N-dimethylformimidamide

[0399] A mixture of 4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-benzenesulfonamide (190 mg, 472.10 μmol) in DMF (2 mL) was added DMFDMA (112.51 mg, 944.20 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with brine (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with THF / PE=0 / 100 to 2 / 5) to afford the title product as a brown oil (195 mg, 90.3%) .

[0400] MS (ESI, pos. ion) m / z: 458.1 [M+1] +, Rt=1.039 / 1.5min.

[0401] Step 5: Preparation of compound 760-7: methyl (E) -2- (2- (cyclopropylmethyl) -3- (4- (N- ( (dimethylamino) methylene) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0402] A mixture of N'- [4- [ [2- (cyclopropylmethyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] methyl] -2-fluoro-phenyl] sulfonyl-N, N-dimethyl-formamidine (195 mg, 426.20 μmol) in MeCN (2 mL) and Toluene (2 mL) was added methyl 2-iodopyrimidine-4-carboxylate (225.05 mg, 852.39 μmol) , Cs2CO3 (416.59 mg, 1.28 mmol) , quinolin-8-ol (6.19 mg, 42.62 μmol) and CuI (8.12 mg, 42.62 μmol) . The mixture was stirred under air at 85 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with H2O (3 mL) and extracted with EtOAc (3 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with THF / PE=0 / 100 to 1 / 3) to afford the title product as a brown oil (200 mg, 79.1%) .

[0403] MS (ESI, pos. ion) m / z: 594.3 [M+1] +, Rt=1.110 / 1.5min.

[0404] Step 6: Preparation of compound 760: 2- (2- (cyclopropylmethyl) -3- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -4- (3-fluorophenyl) -1H-pyrrol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0405] A mixture of methyl 2- [2- (cyclopropylmethyl) -3- [ [4- [ (Z) -dimethylaminomethyleneamino] sulfonyl-3-fluoro-phenyl] methyl] -4- (3-fluorophenyl) pyrrol-1-yl] pyrimidine-4-carboxylate (200 mg, 336.90 μmol) in MeOH (2 mL) and THF (2 mL) was added LiOH (80.68 mg, 3.37 mmol) in H2O (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted with 1N HCl (3 mL) and extracted with EtOAc (3 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 38%-78%B over 10 min) to afford the title product as a white solid (70.48 mg, 39.5%) .

[0406] MS (ESI, pos. ion) m / z: 525.1 [M+1] +, Rt=0.996 / 1.5min.

[0407] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (br d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.68 -7.60 (m, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.39 -7.28 (m, 1H) , 7.20 -7.10 (m, 2H) , 7.09 -7.01 (m, 3H) , 6.95 -6.94 (m, 1H) , 4.14 -4.00 (m, 2H) , 3.15 -3.02 (m, 2H) , 1.04 -0.91 (m, 1H) , 0.28 -0.18 (m, 2H) , 0.01 (q, J = 4.8 Hz, 2H) .

[0408] Example 5: Synthesis of compound 962

[0409] Step 1: Preparation of compound 962-2: methyl 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) pyrrole-2-carboxylate A mixture of (2, 4-difluorophenyl) boronic acid (92.13 mg, 583.43 μmol, 1 eq) , methyl 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -4-bromo-1- (cyclopropylmethyl) pyrrole-2-carboxylate (400.00 mg, 583.43 μmol, 1eq) , K3PO4 (371.54 mg, 1.75 mmol, 3 eq) , [2- (2-aminophenyl) phenyl] palladium (1+) ; dicyclohexyl- [2- (2, 4, 6-triisopropylphenyl) phenyl] phosphane; methanesulfonate (49.38 mg, 58.34 μmol, 0.1 eq) in THF (10 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃for 16h under N2 at mosphere. The reaction mixture was quenched by addition water 10 mL at 25 ℃, and extracted with EtOAc 30 mL (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 30.0%EtOAc in petroleum ether as) to afford the title product as a yellow solid (310 mg, 73.92%yield) .

[0410] MS (ESI, pos. ion) m / z: 719.2 [M+H] +, Rt = 1.260 / 1.5min.

[0411] Step 2: Preparation of compound 962-3: 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) pyrrole-2-carboxylic acid To a solution of methyl 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1-(cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) pyrrole-2-carboxylate (310 mg, 431.29 μmol, 1 eq) in THF (3 mL) , MeOH (3 mL) and H2O (1 mL) was added NaOH (258.75 mg, 6.47 mmol, 15 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 24h. The reaction mixture was quenched by additionH2O 5 mL at 25℃, concentrated under reduced pressure to removed organic solvent, then adjusted to PH=2～4 by HCL (1M) , extracted with EtOAc 15 mL (5mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title product as a white solid (290 mg, 95.41%yield) .

[0412] MS (ESI, pos. ion) m / z: 705.1 [M+H] +, Rt = 1.182 / 1.5min.

[0413] Step 3: Preparation of compound 962-4: 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide

[0414] To a solution of 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) pyrrole-2-carboxylic acid (260 mg, 368.92 μmol, 1 eq) in DMF (3 mL) was added ammonium; 1-oxidobenzotriazole (673.60 mg, 4.43 mmol, 12 eq) , HATU (1.26 g, 3.32 mmol, 9 eq) and DIEA (762.89 mg, 5.90 mmol, 1.03 mL, 16 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was quenched by addition H2O 15 mL and extracted with EtOAc 30 mL (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with 1M NaOH 30 mL (10 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 30.1%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a yellow solid (227 mg, 322.55 μmol, 87.43%yield) .

[0415] MS (ESI, pos. ion) m / z: 704.2 [M+H] +, Rt = 1.132 / 1.5min.

[0416] Step 4: Preparation of compound 962-5: 4- ( (5-cyano-1- (cyclopropylmethyl) -3- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl) methyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0417] To a solution of 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) pyrrole-2-carboxamide (227 mg, 322.55 μmol, 1 eq) in THF (3 mL) was added Burgess Reagent (230.59 mg, 967.65 μmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was quenched by addition H2O 10 mL and extracted with EtOAc 15 mL (5 mL *3) . The combined organic layers were washed with 1M NaOH 30 mL (10 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 15.2%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a yellow solid (168 mg, 244.99 μmol, 75.95%yield)

[0418] MS (ESI, pos. ion) m / z: 686.2 [M+H] +, Rt = 1.192 / 1.5min.

[0419] Step 5: Preparation of compound 962-6: (Z) -5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) -N'-hydroxy-1H-pyrrole-2-carboximidamide To a solution of 4- [ [5-cyano-1- (cyclopropylmethyl) -3- (2, 4-difluorophenyl) pyrrol-2-yl] methyl] -2-fluoro-N,N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (168 mg, 244.99 μmol, 1 eq) in EtOH (2 mL) was added hydroxylamine; hydrochloride (85.12 mg, 1.22 mmol, 5 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to removed organic solvent to afford the title product as a yellow oil (200 mg, crude) .

[0420] MS (ESI, pos. ion) m / z: 719.3 [M+H] +, Rt = 0.985 / 1.5min.

[0421] Step 6: Preparation of compound 962-7: 5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrole-2-carboximidamide

[0422] To a solution of 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) -N'-hydroxy-pyrrole-2-carboxamidine (178.00 mg, 247.64 μmol, 1 eq) in AcOH (3 mL) was added Ac2O (126.41 mg, 1.24 mmol, 116.29 μL, 5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to removed organic solvent to afford a yellow oil. The yellow oil in AcOH (15 mL) was added Pd / C (25.18 mg, 23.66 μmol, 10%purity, 0.1 eq) . The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (40 Psi. ) at 40 ℃ for 16h.

[0423] MS (ESI, pos. ion) m / z: 703.4 [M+H] +, Rt = 0.857 / 1.5min.

[0424] Step 7: Preparation of compound 962-8: methyl 2- (5- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl) pyrimidine-4-carboxylate To a solution of 5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) pyrrole-2-carboxamidine (250 mg, 355.73 μmol, 1 eq) in MeCN (2 mL) was added K2CO3 (245.82 mg, 1.78 mmol, 5 eq) and methyl (E) -4- (dimethylamino) -2-oxo-but-3-enoate (167.73 mg, 1.07 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16h. The reaction mixture was diluted with H2O 10 mL and extracted with EtOAc 30 mL (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 27.5%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a yellow solid (20 mg, 25.10 μmol, 7.06%yield) .

[0425] MS (ESI, pos. ion) m / z: 797.3 [M+H] +, Rt = 1.232 / 1.5min.

[0426] Step 8: Preparation of compound 962-9: methyl 2- (1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) -5- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0427] To a solution of methyl 2- [5- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) pyrrol-2-yl] pyrimidine-4-carboxylate (20 mg, 25.10 μmol, 1 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (1.54 g, 13.46 mmol, 1 mL, 536.37 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent to afford the title product as a yellow oil (30 mg, crude) .

[0428] MS (ESI, pos. ion) m / z: 557.2 [M+H] +, Rt = 1.038 / 1.5min.

[0429] Step 9: Preparation of compound 962: 2- (1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) -5- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0430] To a solution of methyl 2- [1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 4-difluorophenyl) -5- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-2-yl] pyrimidine-4-carboxylate (20 mg, 35.94 μmol, 1 eq) in THF (1 mL) , MeOH (1 mL) was added NaOH (21.56 mg, 539.03 μmol, 15 eq) in H2O (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃for 2h. The reaction mixture was diluted with 1M HCl to adjust the pH=2～3, and extracted with EtOAc 15 mL (5 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 33%-73%B over 10 min) to afford the title product as a yellow solid (2.0 mg, 3.61 μmol, 10.03%yield, 97.8%purity) .

[0431] MS (ESI, pos. ion) m / z: 543.3 [M+H] +, Rt = 0.978 / 1.5min.

[0432] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 -8.75 (m, 1 H) 7.45 -7.54 (m, 1 H) 7.35 -7.43 (m, 3 H) 7.14 -7.22 (m, 1 H) 7.05 -7.13 (m, 1 H) 6.99 -7.04 (m, 1 H) 6.85 -6.93 (m, 2 H) 6.78 -6.83 (m, 1 H) 4.28 -4.39 (m, 2 H) 3.91 -4.11 (m, 2 H) 0.75 -0.89 (m, 1 H) 0.04 -0.14 (m, 2 H) -0.06 -0.02 (m, 2 H) .

[0433] Example 6: Synthesis of compound 729

[0434] Step 1: Preparation of compound 729-10: methyl (E) -4- (dimethylamino) -2-oxobut-3-enoate

[0435] A mixture solution of methyl 2-oxopropanoate (9 g, 88.16 mmol) in 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethyl-methanamine (10.51 g, 88.16 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 1 / 4) to afford the title product as a brown solid (6 g, 43.3%) .

[0436] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (br d, J = 11.0 Hz, 1H) , 5.77 -5.32 (m, 1H) , 3.81 -3.60 (m, 3H) , 3.17 (s, 3H) , 2.89 (br s, 3H) .

[0437] Step 2: Preparation of compound 729-2: 4-cyclopropyl-1-methoxy-1, 3-dioxobutan-2-yl 4-fluorobenzoate

[0438] A mixture of 4-fluorobenzoic acid (3.58 g, 25.52 mmol) in DMF (50 mL) was added DIEA (4.12 g, 31.90 mmol) and methyl 2-bromo-4-cyclopropyl-3-oxo-butanoate (5 g, 21.27 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with brine (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 1 / 3) to afford the title product as a yellow oil (5.2 g, 83.1%) .

[0439] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.22 -8.07 (m, 2H) , 7.20 -7.10 (m, 2H) , 5.86 -5.77 (m, 1H) , 3.89 -3.81 (m, 3H) , 2.69 -2.61 (m, 2H) , 1.14 -1.01 (m, 1H) , 0.66 -0.54 (m, 2H) , 0.24 -0.10 (m, 2H) .

[0440] Step 3: Preparation of compound 729-3: methyl 5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxylate

[0441] A mixture of (3-cyclopropyl-1-methoxycarbonyl-2-oxo-propyl) 4-fluorobenzoate (5.2 g, 17.67 mmol) in AcOH (50 mL) was added NH4OAc (16.35 g, 212.05 mmol) . The mixture was stirred at 130 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with brine (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 1 / 3) to afford the title product as a yellow solid (1.5 g, 31%) .

[0442] MS (ESI, pos. ion) m / z: 276.1 [M+H] +, Rt=1.087 / 1.5 min.

[0443] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 -12.66 (m, 1H) , 8.23 -7.92 (m, 2H) , 7.40 -7.24 (m, 2H) , 3.85 -3.72 (m, 3H) , 2.89 -2.71 (m, 2H) , 1.16 -1.05 (m, 1H) , 0.48 -0.34 (m, 2H) , 0.29 -0.16 (m, 2H) .

[0444] Step 4: Preparation of compound 729-4: methyl 1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxylate

[0445] A mixture of methyl 5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxylate (1.4 g, 5.10 mmol) in MeCN (20 mL) was added K2CO3 (1.41 g, 10.21 mmol) and 18-CROWN-6 (2.70 g, 10.21 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 30 mins. Then 4- (bromomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (5.19 g, 10.21 mmol, 2 eq) was added. The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 1 / 3) to afford the title product as a brown oil (550 mg, 15.3%) .

[0446] MS (ESI, pos. ion) m / z: 702.3 [M+H] +, Rt=1.111 / 1.5 min.

[0447] Step 5: Preparation of compound 729-5: 1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid

[0448] A mixture of methyl 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazole-4-carboxylate (550 mg, 783.72 μmol) in THF (5 mL) and H2O(1 mL) was added NaOH (156.73 mg, 3.92 mmol) . The mixture stirred at 70 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with 1N HCl (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the title product as a brown oil (570 mg, crude) .

[0449] MS (ESI, pos. ion) m / z: 688.3 [M+H] +, Rt=1.021 / 1.5 min.

[0450] Step 6: Preparation of compound 729-6: 1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxamide

[0451] A mixture of 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazole-4-carboxylic acid (570 mg, 828.79 μmol) and ammonium; 1-oxidobenzotriazole (1.51 g, 9.95 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (1.71 g, 13.26 mmol) and HATU (2.84 g, 7.46 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was washed with sat. NaOH aq (20 mL*3) and extracted with EtOAc (20 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the title product as a brown oil (620 mg, crude) .

[0452] MS (ESI, pos. ion) m / z: 687.3 [M+H] +, Rt=1.096 / 1.5 min.

[0453] Step 7: Preparation of compound 729-7: 4- ( (4-cyano-5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl) methyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0454] A mixture of 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazole-4-carboxamide (620 mg, 902.78 μmol) in THF (5 mL) was added methoxycarbonyl- (triethylammonio) sulfonyl-azanide (645.43 mg, 2.71 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 1 / 3) to afford the title product as a brown oil (220 mg, 36.4%) .

[0455] MS (ESI, pos. ion) m / z: 669.3 [M+H] +, Rt=1.155 / 1.5 min.

[0456] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.94 -7.86 (m, 1H) , 7.46 -7.38 (m, 2H) , 7.16 -7.07 (m, 2H) , 7.02 -6.94 (m, 5H) , 6.78 -6.73 (m, 5H) , 5.30 (s, 2H) , 4.38 -4.32 (m, 4H) , 3.79 -3.77 (m, 6H) , 2.62 -2.51 (m, 2H) , 1.06 -0.93 (m, 1H) , 0.71 -0.59 (m, 2H) , 0.37 -0.25 (m, 2H) .

[0457] Step 8: Preparation of compound 729-8: 1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -N-hydroxy-1H-imidazole-4-carboximidamide

[0458] A mixture of 4- [ [4-cyano-5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazol-1-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis[ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (220 mg, 328.97 μmol) in EtOH (3 mL) was NH2OH. HCl (342.91 mg, 4.93 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated under vacuum to afford the title product as a brown oil (220 mg, crude) .

[0459] MS (ESI, pos. ion) m / z: 702.2 [M+H] + , Rt=0.965 / 1.5 min.

[0460] Step 9: Preparation of compound 729-9: N-acetoxy-1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboximidamide A mixture of 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -N-hydroxy-imidazole-4-carboxamidine (220 mg, 313.49 μmol) in AcOH (3 mL) was added acetyl acetate (64.01 mg, 626.98 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The mixture was concentrated under vacuum to afford the title product as a brown oil (200 mg, crude) . MS (ESI, pos. ion) m / z: 744.2 [M+H] +, Rt=1.101 / 1.5 min.

[0461] Step 10: Preparation of compound 729-11: 1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboximidamide

[0462] A mixture of [ [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazole-4-carboximidoyl] amino] acetate (200 mg, 268.88 μmol) in AcOH (15 mL) was added Pd / C (28.61 mg, 26.89 μmol) and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs under H2 (40 PSI) atmosphere. The mixture was filtered and concentrated under vacuum to afford the title product as a yellow oil (310 mg, crude) .

[0463] MS (ESI, pos. ion) m / z: 686.3 [M+H] +, Rt=0.959 / 1.5 min.

[0464] Step 11: Preparation of compound 729-12: methyl 2- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-4-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0465] A mixture of 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazole-4-carboxamidine (310 mg, 452.04 μmol) in MeCN (5 mL) was added K2CO3 (187.42 mg, 1.36 mmol) and methyl (E) -4- (dimethylamino) -2-oxo-but-3-enoate (213.14 mg, 1.36 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with brine (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 1 / 3) to afford the title product as a brown oil (220 mg, 62.4%) .

[0466] MS (ESI, pos. ion) m / z: 780.3 [M+H] +, Rt=1.109 / 1.5 min.

[0467] Step 12: Preparation of compound 729-13: methyl 2- (5- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-4-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0468] A mixture of methyl 2- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5-(cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazol-4-yl] pyrimidine-4-carboxylate (220 mg, 282.11 μmol) in DCM(1 mL) was added TFA (160.83 mg, 1.41 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum to afford the title product as a brown oil (490 mg, crude) .

[0469] MS (ESI, pos. ion) m / z: 540.2 [M+H] +, Rt=0.839 / 1.5 min.

[0470] Step 13: Preparation of compound 729: 2- (5- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -2- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-4-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0471] A mixture of methyl 2- [5- (cyclopropylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] imidazol-4-yl] pyrimidine-4-carboxylate (490 mg, 908.16 μmol) in THF (3 mL) and H2O (1 mL) was added NaOH (363.24 mg, 9.08 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with 1N HCl (3 mL) and extracted with EtOAc (3 mL*3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: [Water (NH3H2O-NH4HCO3) -MeCN] ; gradient: 18%-38%B over 11 min) to afford the title product as a white solid (3.63 mg) .

[0472] MS (ESI, pos. ion) m / z: 526.1 [M+H] +, Rt=0.820 / 1.5 min.

[0473] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 -8.80 (m, 1H) , 7.75 -7.61 (m, 6H) , 7.33 -7.21 (m, 2H) , 7.07 -6.98 (m, 1H) , 6.90 -6.76 (m, 1H) , 5.58 -5.43 (m, 2H) , 3.18 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.01 -0.87 (m, 1H) , 0.35 -0.19 (m, 4H) .

[0474] Example 7: Synthesis of compound 758

[0475] Step 1: Preparation of compound 758-2: methyl 3-cyclopropyl-1-methoxycarbonyl-2-oxo-propyl) 3, 4-difluorobenzoate

[0476] To a solution of methyl 2-bromo-4-cyclopropyl-3-oxo-butanoate (12 g, 35.73 mmol, 1.1 eq) in DMF (100 mL) was added DIEA (6.30 g, 48.73 mmol, 8.49 mL, 1.5 eq) and 3, 4-difluorobenzoic acid (5.14 g, 32.48 mmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was quenched by addition sat. NaCl 500 mL at 25 ℃, and extracted with EtOAC 300 mL (100 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 20.0%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as colorless oil (8.5 g, 83.79%yield) .

[0477] MS (ESI, pos. ion) m / z: 313.0 [M+H] +, Rt = 1.025 / 1.5min.

[0478] Step 2: Preparation of compound 758-3: methyl 5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxylate

[0479] To a solution of (3-cyclopropyl-1-methoxycarbonyl-2-oxo-propyl) 3, 4-difluorobenzoate (8.5 g, 27.22 mmol, 1 eq) in AcOH (300 mL) was added NH4OAc (20.98 g, 272.20 mmol, 10 eq) and. The mixture was stirred at 130 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was quenched by addition H2O 1000 mL at 25 ℃, extracted with EtOAc 450 mL (150 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30.0%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (2.5 g, 31.42%yield) .

[0480] Step 3: Preparation of compound 758-4: methyl 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboxylate To a solution of methyl 5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxylate (2.5 g, 8.55 mmol, 1 eq) in MeCN (50 mL) was added, 4- (bromomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (4.78 g, 9.41 mmol, 1.1 eq) , dipotassium; carbonate (2.36 g, 17.11 mmol, 2 eq) and 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyclooctadecane (4.52 g, 17.11 mmol, 2 eq) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was quenched by addition water 500 mL at 25 ℃, and extracted with EtOAc 450 mL (150 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 40.0%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (560 mg, 9.10%yield)

[0481] MS (ESI, pos. ion) m / z: 720.5 [M+H] +, Rt = 1.225 / 1.5min.

[0482] Step 4: Preparation of compound 758-5: 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboxylic acid To a solution of methyl 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboxylate (550 mg, 764.14 μmol, 1 eq) in THF (55 mL) and H2O (11 mL) was added NaOH (213.94 mg, 5.35 mmol, 7 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove organic solvent, adjusted to PH=2～4, filtered to give a product as a white solid (530 mg, 98.28%yield) .

[0483] MS (ESI, pos. ion) m / z: 706.1 [M+H] +, Rt = 2.700 / 4min.

[0484] Step 5: Preparation of compound 758-6: 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboxamide To a solution of 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboxylic acid (530 mg, 750.98 μmol, 1 eq) in DMF (20 mL) was added ammonium; 1-oxidobenzotriazole (1.37 g, 9.01 mmol, 12 eq) , HATU (2.57 g, 6.76 mmol, 9 eq) and DIEA (1.55 g, 12.02 mmol, 2.09 mL, 16 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was quenched by addition water 80 mL at 25 ℃, extracted with EtOAc 75 mL (25 mL *3) . The combined organic layers were washed with NaOH (1 M) 160 mL (80 mL *2) and sat. NaCl 100 mL, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title product as a yellow solid (530 mg, crude) .

[0485] MS (ESI, pos. ion) m / z: 705.2 [M+H] +, Rt = 1.105 / 1.5min.

[0486] Step 6: Preparation of compound 758-7: 4- [ [4-cyano-5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazol-1-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide To a solution of 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboxamide (530 mg, 752.03 μmol, 1 eq) in THF (10 mL) was added methoxycarbonyl- (triethylammonio) sulfonyl-azanide (537.64 mg, 2.26 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was quenched by addition H2O 20 mL at 25 ℃, extracted with EtOAc 45 mL (15 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 40.0%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (160 mg, 30.98%yield) .

[0487] MS (ESI, pos. ion) m / z: 687.3 [M+H] +, Rt = 1.172 / 1.5min.

[0488] Step 7: Preparation of compound 758-8: 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) -N-hydroxy-imidazole-4-carboxamidine To a solution of 4- [ [4-cyano-5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazol-1-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (240 mg, 349.48 μmol, 1 eq) in EtOH (5 mL) was added hydroxylamine; hydrochloride (242.85 mg, 1.75 mmol, 50%purity, 5 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title product as a yellow solid (250 mg, crude) .

[0489] MS (ESI, pos. ion) m / z: 720.2 [M+H] +, Rt = 0.965 / 1.5min.

[0490] Step 8: Preparation of compound 758-9: 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboxamidine To a solution of 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) -N-hydroxy-imidazole-4-carboxamidine (250 mg, 347.33 μmol, 1 eq) in AcOH (5 mL) was added acetyl acetate (70.92 mg, 694.67 μmol, 65.24 μL, 2 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give [ [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboximidoyl] amino] acetate (300 mg, 393.80 μmol, 1 eq) , Pd / C (41.91 mg, 39.38 μmol, 10%purity, 0.1 eq) in AcOH (20 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered by diatomite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title product as a brown solid (230 mg, crude) .

[0491] MS (ESI, pos. ion) m / z: 704.3 [M+H] +, Rt = 0.968 / 1.5min.

[0492] Step 9: Preparation of compound 758-10: methyl 2- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazol-4-yl] pyrimidine-4-carboxylate

[0493] To a solution of methyl (E) -4- (dimethylamino) -2-oxo-but-3-enoate (44.66 mg, 284.18 μmol, 2 eq) in MeCN (10 mL) was added K2CO3 (150.00 mg, 1.09 mmol, 7.64 eq) and 1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazole-4-carboxamidine (100 mg, 142.09 μmol, 1 eq) . The mixture was stirred at 70 ℃for 16 hr. The reaction mixture was quenched by addition water 20 mL at 25 ℃, extracted with EtOAc 30 mL (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 50.0%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as brown oil (120 mg, crude) .

[0494] MS (ESI, pos. ion) m / z: 798.0 [M+H] +, Rt = 4.870 / 7min.

[0495] Step 10: Preparation of compound 758-11: methyl 2- [5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] imidazol-4-yl] pyrimidine-4-carboxylate

[0496] To a solution of methyl 2- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) imidazol-4-yl] pyrimidine-4-carboxylate (110 mg, 137.87 μmol, 1 eq) in DCM (15 mL) was added TFA (7.68 g, 67.31 mmol, 5.0 mL, 488.21 eq) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 4 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title product as brown solid (150 mg, crude) .

[0497] MS (ESI, pos. ion) m / z: 558.0 [M+H] +, Rt = 2.830 / 7min.

[0498] Step 11: Preparation of compound 758: 2- [5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] imidazol-4-yl] pyrimidine-4-carboxylic acid

[0499] To a solution of methyl 2- [5- (cyclopropylmethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] imidazol-4-yl] pyrimidine-4-carboxylate (150 mg, 269.04 μmol, 1 eq) in THF (8 mL) and H2O (2 mL) was added NaOH (139.89 mg, 3.50 mmol, 13 eq) . The mixture was stirred at 75 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was adjusted to PH=3～5 by HCL (1M) at 25 ℃, extracted with EtOAC 15 mL (5 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by HPLC column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (NH4OAc) -ACN] ; gradient: 13%-33%B over 10 min to afford the title product as a white solid (3.6 mg, 6.62 μmol, 2.46%yield) .

[0500] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20 -0.34 (m, 4 H) , 0.95 (br dd, J=8.93, 3.42 Hz, 1 H) , 3.18 (br d, J=6.36 Hz, 2 H) , 5.54 (br s, 2 H) , 6.82 (br dd, J=6.66, 1.90 Hz, 1 H) , 6.95 -7.10 (m, 1 H) , 7.55 -7.63 (m, 1 H) , 7.64 -7.82 (m, 6 H) , 8.68 -8.95 (m, 1 H) .

[0501] MS (ESI, pos. ion) m / z: 544.0 [M+H] +, Rt = 1.744 / 4min.

[0502] Example 8: Synthesis of compound 728

[0503] Step 1: Preparation of compound 728-1: (E) -4-cyclopropylbut-2-enenitrile

[0504] To a solution of 2-diethoxyphosphorylacetonitrile (14.74 g, 83.22 mmol, 13.46 mL, 1 eq) in MeCN (150 mL) was added LiCl (5.29 g, 124.83 mmol, 2.56 mL, 1.5 eq) and CuCl (1.65 g, 16.64 mmol, 398.00 μL, 0.2 eq) , DBU (15.20 g, 99.86 mmol, 15.05 mL, 1.2 eq) at 0℃. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 15 min, and then 2-cyclopropylacetaldehyde (7 g, 83.22 mmol, 1 eq) in MeCN (20 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16h. The reaction mixture was quenched by addition H2O 200 mL, extracted with EtOAc 300mL (100 mL *3) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 5.3%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (2.9 g, 26.02%yield) .

[0505] Step 2: Preparation of compound 728-2: 4- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile To a solution of NaH (2.16 g, 54.13 mmol, 60%purity, 2 eq) in THF (30 mL) was added dropwise (Z) -4-cyclopropylbut-2-enenitrile (2.9 g, 27.06 mmol, 1 eq) and 1- (isocyanomethylsulfonyl) -4-methyl-benzene (5.28 g, 27.06 mmol, 1 eq) at 0℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl 20 mL at 0℃, and then diluted with H2O 30 mL and extracted with EtOAc 60 mL (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine 40 mL (20 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 8.4%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (2.17 g, 14.84 mmol, 54.85%yield) .

[0506] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.53 -8.19 (m, 1H) , 7.26 -7.23 (m, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 2.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 0.93 -0.78 (m, 1H) , 0.60 -0.46 (m, 2H) , 0.23 (d, J = 5.3 Hz, 2H) .

[0507] Step 3: Preparation of compound 728-3: 5-bromo-4- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile To a solution of 4- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile (2.17 g, 14.84 mmol, 1 eq) in THF (50 mL) was added NBS (2.64 g, 14.84 mmol, 1 eq) and Pyridine (117.41 mg, 1.48 mmol, 119.81 μL, 0.1 eq) . The mixture was stirred at -70-25 ℃ for 3h. The reaction mixture was diluted with H2O 150 mL and extracted with EtOAc 150 mL (50 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 19.7%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (1.5 g, 44.90%yield) .

[0508] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 -11.99 (m, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 2.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 0.83 -0.57 (m, 1H) , 0.32 -0.16 (m, 2H) , 0.00 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 2H) .

[0509] Step 4: Preparation of compound 728-4: 4- (cyclopropylmethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile

[0510] To a solution of 5-bromo-4- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile (500 mg, 2.22 mmol, 1 eq) in dioxane (10 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.13 g, 4.44 mmol, 2 eq) , Pd (dppf) Cl2 (162.54 mg, 222.14 μmol, 0.1 eq) and KOAc (654.04 mg, 6.66 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16h. The mixture was used for next step without further work-up. The crude mixture 4- (cyclopropylmethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile (1.21 g, crude) was obtained as a brown liquid and used for next step directly.

[0511] Step 5: Preparation of compound 728-5: 4- ( (4-cyano-3- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-2-yl) methyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0512] To a solution of 4- (cyclopropylmethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-3-carbonitrile (600 mg, 2.20 mmol, 1 eq) in H2O (1 mL)  / dioxane (10 mL) was added 4- (bromomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (336.26 mg, 661.40 μmol, 0.3 eq) , Cs2CO3 (2.15 g, 6.61 mmol, 3 eq) and Pd (dppf) Cl2 (161.32 mg, 220.47 μmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16h. The reaction mixture of 5 parallel batches was partitioned between H2O 50 mL and EtOAc 60 mL. The organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 21.7%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (917 mg, 36.25%yield) .

[0513] MS (ESI, pos. ion) m / z: 574.2 [M+H] +, Rt = 1.078  / 1.5min.

[0514] Step 6: Preparation of compound 728-6: 4- ( (4-cyano-3- (cyclopropylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl) methyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0515] To a solution of 4- [ [4-cyano-3- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-2-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (917 mg, 1.60 mmol, 1 eq) in toluene (5 mL) and MeCN (5 mL) was added 1-fluoro-4-iodo-benzene (1.06 g, 4.80 mmol, 553.02 μL, 3 eq) , CuI (30.44 mg, 159.85 μmol, 0.1 eq) , Cs2CO3 (1.56 g, 4.80 mmol, 3 eq) and quinolin-8-ol (23.20 mg, 159.85 μmol, 27.62 μL, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16h. The reaction mixture was diluted with H2O 50 mL and extracted with EtOAc 60 mL (20 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 21.6%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (165 mg, 247.09 μmol, 15.46%yield) .

[0516] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.63 -7.53 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.90 -6.82 (m, 4H) , 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 4H) , 6.62 -6.57 (m, 4H) , 6.57 -6.48 (m, 2H) , 4.12 (s, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 3.62 (s, 6H) , 2.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 0.93 -0.77 (m, 1H) , 0.45 -0.33 (m, 2H) , 0.13 -0.05 (m, 2H)

[0517] Step 7: Preparation of compound 728-7: 4- ( (4-cyano-3- (cyclopropylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl) methyl) -2-fluorobenzenesulfonamide

[0518] To a solution of 4- [ [4-cyano-3- (cyclopropylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) pyrrol-2-yl] methyl] -2-fluoro-N, N-bis[ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (165 mg, 247.09 μmol, 1 eq) in DCM (4 mL) was added TFA (767.50 mg, 6.73 mmol, 0.5 mL, 27.24 eq) . The mixture was stirred at 35 ℃ for 16h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent to afford the title product as a yellow oil (105.6 mg, crude) .

[0519] MS (ESI, pos. ion) m / z: 428.1 [M+H] +, Rt = 0.955 / 1.5min.

[0520] Step 8: Preparation of compound 728-8: 4- (cyclopropylmethyl) -5- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) -N-hydroxy-1H-pyrrole-3-carboximidamide

[0521] To a solution of 4- [ [4-cyano-3- (cyclopropylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) pyrrol-2-yl] methyl] -2-fluoro-benzenesulfonamide (105.6 mg, 247.04 μmol, 1 eq) in EtOH (3 mL) was added hydroxylamine; hydrochloride (1.03 g, 7.41 mmol, 50%purity, 30 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent to afford the title product as a yellow oil (113.7 mg, crude) .

[0522] MS (ESI, pos. ion) m / z: 461.1 [M+H] +, Rt = 0.763 / 1.5min.

[0523] Step 9: Preparation of compound 728-9: 4- (cyclopropylmethyl) -5- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrole-3-carboximidamide

[0524] To a solution of 4- (cyclopropylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) -5- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] -N'-hydroxy-pyrrole-3-carboxamidine (113.7 mg, 246.91 μmol, 1 eq) in AcOH (3 mL) was added Ac2O (126.03 mg, 1.23 mmol, 115.95 μL, 5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent to afford a yellow oil. The yellow oil in AcOH (10 mL) was added Pd / C (42.35 mg, 39.80 μmol, 10%purity, 0.1 eq) , then was degassed and purged with N2 for 3 times. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (40 Psi. ) at 40 ℃ for 16h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title product as a yellow oil (200 mg, crude) .

[0525] MS (ESI, pos. ion) m / z: 445.1 [M+H] +, Rt = 0.781 / 1.5min.

[0526] Step 10: Preparation of compound 728-10: 2- (4- (cyclopropylmethyl) -5- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0527] To a solution of 4- (cyclopropylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) -5- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrole-3-carboxamidine (176 mg, 395.95 μmol, 1 eq) in EtOH (5 mL) was added K2CO3 (273.62 mg, 1.98 mmol, 5 eq) and methyl (E) -4- (dimethylamino) -2-oxo-but-3-enoate (186.69 mg, 1.19 mmol, 3 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for16h. The reaction mixture was diluted with H2O 10 mL and extracted with EtOAc 15 mL (5 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 41%-61%B over 10 min) to afford the title product as a yellow solid (5 mg, 70%purity) . The title product was re-purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [Water (NH3H2O-NH4HCO3) -MeCN] ; gradient: 20%-40%B over 10 min) to afford the final product as a yellow solid (2.3 mg, 4.25 μmol, 1.07%yield, 96.9%purity) .

[0528] MS (ESI, pos. ion) m / z: 525.2 [M+H] +, Rt = 3.916 / 7min.

[0529] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 -8.66 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.49 -7.41 (m, 3H) , 7.41 -7.37 (m, 1H) , 7.26 -7.20 (m, 2H) , 7.15 -7.08 (m, 2H) , 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 3.98 -3.92 (m, 2H) , 2.84 -2.78 (m, 2H) , 0.99 -0.82 (m, 1H) , 0.24 -0.07 (m, 2H) , 0.00 (br d, J = 3.9 Hz, 2H) .

[0530] Test Example 1 Enzymatic activity assay against LDHA and LDHB

[0531] The test compounds with an initial concentration of 2 mM (DMSO) were subjected to a 3-fold gradient dilution using DMSO to obtain 10 concentration gradients, in two duplicate wells. 1 μL of the diluted compound solution was transferred to DMSO (49 μL) to make a 4X compound working solution. After sealing, the plate was shaken on an oscillator for 15 min. 5 μL of 4X compound working solution was added into a 384-well plate (784075, Greiner) . 50nM LDHA or LDHB buffer (200 mM Tris HCl, pH 7.4, 100 μM EDTA, and 0.01%Tween-20) was prepared. 5 μL of LDH A or LDHB solution was added into the 384-well plate. After sealing, the plate was incubated in dark at room temperature for 15 min. Preparation of 4X substrate solution: β-NADH and sodium pyruvate were dissolved in 1X buffer (200 mM Tris HCl, pH 7.4, 100 μM EDTA, and 0.01%Tween-20) . 5 μL of 4X substrate solution was added into the 384-well plate. The 384 plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 min, and then incubated at 25 ℃ in an incubator in dark for 30 min. Preparation of 4X test solution: Diaphorase and resazurin were dissolved in 1X buffer (200 mM Tris HCl, pH 7.4, 100 μM EDTA, and 0.01%Tween-20) . 5 μL of the 4X test solution was added into the 384-well plate. The 384 plate was centrifuged at 1000 rpm for 1 min, and then incubated at 25 ℃ in an incubator in dark for 20 min. EX540-EM590 data were read on PHERAstar FSX.

[0532] %inhibition rate was calculated as follows:

[0533] average FLU of positive control group

[0534] average FLU of vehicle control group

[0535] IC50 was calculated by nonlinear regression fitting the logarithm of %inhibition rate and compound concentration by using Graphpad 8.0 software. The LDHA IC50 of the compounds were presented in Table 1.

[0536] Table 1 The LDHA IC50 results of the compounds according to the present disclosure

[0537] In the table above, A<1 nM, 1≤B<10 nM, 10≤C<100 nM, D≥100 nM.

[0538] Test Example 2 Cellular activity of LDH inhibitors in Human T cells

[0539] Cell culture

[0540] (a) Isolation of human Pan T cells from human PBMCs according to the Pan T cell isolation Kit, detailed information seen in below:

[0541] (b) Re-suspend cell pellet in 40 μL of isolation buffer per 107 total cells (eg. 1 X 107 human PBMCs need 40 μL of buffer, 2 X 107 human PBMCs need 80 μL of buffer)

[0542] (c) Add 10 μL of Pan T Cell Biotin-Antibody Cocktail per 107 total cells.

[0543] (d) Mix well and incubate for 5 minutes at 4 ℃

[0544] (e) Add 30 μL of buffer per 107 total cells

[0545] (f) Add 20 μL of Pan T Cell MicroBead Cocktail per 107 total cells.

[0546] (g) Mix well and incubate for 10 minutes at 4 ℃ (mix well per 5 minutes) .

[0547] (h) Proceed to subsequent magnetic cell separation

[0548] (i) Place LS Column in the magnetic field of a suitable MACS Separator

[0549] (j) Prepare column by rinsing with 3 mL of isolation buffer

[0550] (k) Apply cell suspension onto the column. Collect flow-through containing unlabeled cells, representing the enriched T cells

[0551] (l) Wash column with 3 mL of buffer twice. Collect unlabeled cells that pass through, representing the enriched T cells, and combine with the effluent from step k (human Pan T cells)

[0552] (m) Gently mix the cell suspension and stain cells by Trypan Blue and count the cell density on Countess TM II automatically and determine cell number

[0553] Compounds management

[0554] (a) Compounds stock solution: Compounds in DMSO were received following a standard protocol

[0555] (b) Compounds storage: All Compounds in DMSO were store at RT in dessicator for short-term storage (up to 3 months) . Leftover Compounds were store at -20℃ for longer term.

[0556] (c) Culture Condition: 37℃ and air, 95%; carbon dioxide (CO2) , 5%.

[0557] Cell suspension preparation

[0558] (a) Only cells (prepared in step 1.1) with viability greater than 90%are used for assays

[0559] (b) Dispense 100μl of cell suspension at 3w / well into 96 well microplate

[0560] Compound treatment

[0561] (a) MTLD-002 was 3-fold serial diluted from 20mM for 10 doses in DMSO.

[0562] (b) Add 100nl serial dilution (prepare at step b) into 96 cell plate by Echo.

[0563] (c) Cells were incubated for 2h in 37℃, 5%CO2 incubator

[0564] Detection

[0565] (a) Set up Reaction wells: Transfer 10ul sample / well into 384 well plate

[0566] (b) Prepare 1*Reaction Mix containing lactate buffer &probe &Enzyme mix (ratio 23: 1: 1) for each reaction. Mix enough reagents for the number of assays to be performed

[0567] (c) Add 10uL of Reaction Mix containing lactate buffer &probe &Enzyme mix into each well

[0568] (d) Mix and incubate at room temperature for 30 minutes protected from light

[0569] (e) Measure output on microplate reader. measure OD 570 nm

[0570] Data analysis

[0571] %Inhibition is calculated as follow:

[0572] %inhibition=100- (Signalcmpd-SignalAve_PC /  (SignalAve_VC-SignalAve_PC) x100

[0573] Signalave_pc: The average signal for the positive controls across the plate

[0574] Signalave_vc: The average signal for negative controls across the plate

[0575] Calculate IC50 and Plot effect-dose curve of Compounds:

[0576] Calculate IC50 by fitting %inhibition values and log of compound concentrations to nonlinear regression (dose response –variable slope) with Graphpad 8.0

[0577] Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) )

[0578] X: log of inhibitor concentration; Y: %Inhibition

[0579] The Human T Cell IC50 of the compounds were presented in Table 2.

[0580] Table 2 Human T Cell IC50 results of the compounds according to the present disclosure

[0581] In the table above, A<300 nM, 300≤B<1000 nM, 1000≤C<2000 nM, D≥2000 nM.

[0582] Test Example 3 LDH Cellular Assay in Male CD1 Mouse Hepatocytes

[0583] All test compounds were 3-fold serial diluted from 20mM (DMSO) for 10 doses in DMSO. 100nl serial dilution was added into 96 cell plate by Echo. Cells were collected, resuspend and counted (Williams Medium E. Only cells with viability greater than 90%were used) .

[0584] 100μl of cell suspension was dispensed at 2w / well into 96 well microplate. Cells were incubated for 2h in 37℃, 5%CO2 incubator. 10ul sample / well were transferred into 384 well plate.

[0585] Prepare 1*Reaction Mixture containing lactate buffer &probe &Enzyme mix (ratio 23: 1: 1) for each reaction.

[0586] 10uL of Reaction Mixture were added into each well and then mixed and incubated at room temperature for 30 minutes protected from light. Output on microplate reader was measured, at OD 570 nm.

[0587] %Inhibition is calculated as follows:

[0588] %inhibition =100- (Signalcmpd-SignalAve_PC)  /  (SignalAve_VC-SignalAve_PC) ×100

[0589] Signalave_pc: The average signal for the positive controls across the plate.

[0590] Signalave_vc: The average signal for negative controls across the plate.

[0591] Calculating IC50 by fitting %inhibition values and log of compound concentrations to nonlinear regression (dose response –variable slope) with Graphpad 8.0. Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) X: log of inhibitor concentration; Y: %Inhibition. The Primary Mouse Hepatocytes IC50 of the compounds were presented in Table 3.

[0592] Table 3 Primary Mouse Hepatocytes IC50 results of the compounds according to the present disclosure

[0593] In the table above, A<100 nM, 100≤B<500 nM, 500≤C<1000 nM, D≥1000 nM.

[0594] Test Example 4 In vivo pharmacokinetic assay in CD1 mice

[0595] In vivo pharmacokinetic assay in CD1 mice of the compounds disclosed herein

[0596] Taking CD1 mice as test animals, the pharmacokinetics in plasma of mice of the compounds disclosed herein administered by intravenous injection (iv) or oral administration (p. o. ) was studied.

[0597] 1. Experimental protocol

[0598] 1.1 Experimental chemicals

[0599] The compounds disclosed herein.

[0600] 1.2 Experimental animals

[0601] CD1 mice (3 mice / group) , male, Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd

[0602] 1.3 Administration

[0603] CD1 mice, 6, male; After free feeding, the mice were administered by iv and p. o. respectively. The dose administered by iv was 4 mg / kg, and the volume administered was 5 mL / kg. The dose administered by p. o was 20mg / kg, and the volume administered was 10mL / kg.

[0604] 1.4 Experimental equipment

[0605] Centrifuge (5810R) was purchased from Eppendorf, pipette from Eppendorf, and vortex instrument from Scientific Industries.

[0606] 1.5 Sample collection

[0607] After administration, 0.1 mL of blood was collected from saphenous vein at 0.0833 (iv) , 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours, placed in EDTA-K2 tube, centrifuged at 4600 rpm at 4 ℃ for 5 min, and the plasma was isolated and stored at -80 ℃.

[0608] 1.6 Sample handling

[0609] 1) The plasma sample (50 μL) was precipitated by adding methanol / ethyl alcohol (1 / 1) (200 μL) , and centrifuged for 15 minutes after mixing.

[0610] 2) After the treatment, 50 μL of the supernatant solution was dissolved in the diluent (methanol / water=1 / 1 containing 0.1%formic acid) , and the concentration of the compound to be tested was analyzed by LC / MS / MS.

[0611] 1.7 Liquid chromatography analysis

[0612] Liquid chromatography conditions: ShimadzuLC-30AD pump.

[0613] Mass spectrometry conditions: ABSciexAPI5500 mass spectrometer.

[0614] Chromatographic column: PhenomenexKinetex2.6 um C18 50 3.0 mm.

[0615] Mobile phase: Solution A is 0.1%formic acid 50 mmol ammonium acetate solution, and solution B is 0.1%formic acid acetonitrile.

[0616] Flow rate: 0.7 mL / min.

[0617] Elution time: gradient elution 0-3.0 minutes.

[0618] 2. Experimental results and analysis

[0619] The following pharmacokinetic parameters were calculated by using WinNonlin8.0 software. The pharmacokinetic parameters of oral administration (Dosage 20mg / kg) in mice and the pharmacokinetic parameters of IV administration (Dosage 4mg / Kg) in mice are shown in table 4. Compared with the known structure comparative compound 1, the compounds of the invention have better pharmacokinetic properties, particularly half-life, bioavailability, AUClast, CI and Vss,

[0620] Table 4 The pharmacokinetic parameters of oral administration and IV administration in mice

Claims

1.A compound of Formula I, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is partially unsaturated or aromatic, in which:X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl,and wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;wherein when X1 is NR5, X4 is NR5;Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms;wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalko–y groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S;wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;wherein R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;ring B is selected from a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and a substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; wherein ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; wherein Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;L2 is selected from a bond, -CO-, -O-, -NH-, -S-, C1-C6 alkylene groups, C3-C6 cycloalkylene groups, and three-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S; wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.2.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1,wherein ring A has a structure selected from:*is the position connecting Ar1.3.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2,wherein Ar1 has a structure selected from:wherein R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;wherein m is 0, 1 or 2.4.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, 2 or 3,wherein Ar1 iswherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.5.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof any one of claims 1 to 4,wherein L2 is selected from a bond, -O-, -C2H4-, 6.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5,wherein Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, 7.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6,wherein R3 is selected from substituted C1-C6 alkyl groups, C6-10 aryloxy, C3-C6 cycloalkoxy and substituted C1-C6 alkoxyl groups, wherein the substituent group is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, phenyl, and C3-C6 cycloalkyl groups.8.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7,wherein R3 is selected from9.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 8,wherein ring B is selected fromwherein optionally ring B is substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.10.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9,wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, -CF3, -CH2OH, and -NH-COOH.11.A compound of Formula II, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is partially unsaturated or aromatic, in which:X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;wherein when X1 is NR5, X4 is NR5;Y1, Y2, Y3, and Y4 of ring B, are each independently selected from CR7 and NR7;Y5 of ring B is absent, CR7 or NR7;wherein each R7 is independently absent, a hydrogen, oxo, or a halogen;Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms;wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;wherein R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; wherein Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;L2 is selected from a bond, -CO-, -O-, -NH-, -S-, C1-C6 alkylene groups, C3-C6 cycloalkylene groups, and three-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S; wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.12.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein Formula II comprises the following Formula II-1 and II-2: 13.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein Formula II comprises the following Formula II-3, II-4, and II-5 14.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 13,wherein ring A has a structure selected from:*is the position connecting Ar1.15.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 14,wherein Ar1 has a structure selected from:wherein R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;wherein m is 0, 1 or 2.16.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 15,wherein Ar1 iswherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.17.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof any one of claims 11 to 16,wherein L2 is selected from a bond, -O-, -C2H4-, 18.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 17,wherein Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, 19.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 18,wherein R3 is selected from substituted C1-C6 alkyl groups C6-10 aryloxy, C3-C6 cycloalkoxy and substituted C1-C6 alkoxyl groups, wherein the substituent group is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, phenyl, and C3-C6 cycloalkyl groups.20.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 19,wherein R3 is selected from21.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 20,wherein ring B is selected fromwherein optionally ring B is substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.22.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 21,wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, -CF3, -CH2OH, and -NH-COOH.23.A compound of Formula III, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is partially unsaturated or aromatic, in which:X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;wherein when X1 is NR5, X4 is NR5;Y1, Y2, Y3, and Y4 of ring B, are each independently selected from C (R7) 2 and NR7;Y5 and Y6 of ring B are each independently absent, C (R7) 2 or NR7;wherein each R7 is independently absent, a hydrogen, oxo, or a halogen;R5 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms;wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;wherein R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; wherein Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;L2 is selected from a bond, -CO-, -O-, -NH-, -S-, C1-C6 alkylene groups, C3-C6 cycloalkylene groups, and three-to six-membered heterocycloalkyl groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkyl groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S; wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.24.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 23, wherein Formula III comprises the following Formula III-1 and Formula III-2: 25.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 23, wherein Formula III comprises the following Formula III-3, Formula III-4, and Formula III-5: 26.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 23, wherein Formula III comprises the following Formula III-6, Formula III-7, and Formula III-8: 27.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 26,wherein ring A has a structure selected from:*is the position connecting Ar1.28.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 26,wherein Ar1 has a structure selected from:wherein R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;wherein m is 0, 1 or 2.29.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 28,wherein Ar1 iswherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.30.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof any one of claims 23 to 29,wherein L2 is selected from a bond, -O-, -C2H4-, 31.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 30,wherein Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, 32.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 31,wherein R3 is selected from substituted C1-C6 alkyl groups, C6-10 aryloxy, C3-C6 cycloalkoxy and substituted C1-C6 alkoxyl groups, wherein the substituent group is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, phenyl, and C3-C6 cycloalkyl groups.33.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to32,wherein R3 is selected from34.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 33,wherein ring B is selected fromwherein optionally ring B is substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.35.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 34,wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, -CF3, -CH2OH, and -NH-COOH.36.A compound comprising a structure selected from: a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.37.A pharmaceutical composition comprising a compound, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36.38.A method of inhibiting lactate dehydrogenase A activity in a cell, comprising: administering to a subject an effective amount of a compound a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36 or a composition according to claim 37.39.A method of treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity, comprising administering to a subject an effective amount of a compound, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36 or a composition according to claim 37.40.The method of claim 39, wherein the disease associated with lactate dehydrogenase A activity is primary hyperoxaluria.41.The method of claim 39 or 40, wherein the compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt, or the composition is administered once daily, twice daily, or three times daily.42.Use of a compound, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36 to manufacture a medicament in treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity.43.The compound, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36 for use in treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity.

Images