Compounds, conjugates, and pharmaceutical compositions

Abstract

It relates to a compound and its conjugate for enhancing the targeted treatment of prostate cancers and other tumors. Pharmaceutical compositions and methods for treating cancers are provided.

Description

COMPOUNDS, CONJUGATES, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONSDESCRIPTIONFIELD

[0001] Provided herein are compounds, and conjugates and pharmaceutical compositions thereof.BACKGROUND

[0002] Prostate cancer is the second most common cancerous tumor worldwide and the most frequently diagnosed cancer among men in 84 more developed countries, with roughly 1.414 million new cases and 375, 304 deaths in in 2020 (Sung H, 2021, CA Cancer J Clin. 71: 209–49) . And occurring rates have also been increasing in the developing world (Baade PD, et al 2009 Molecular Nutrition &Food Research 53 (2) : 171–184. doi: 10.1002 / mnfr. 200700511) .

[0003] Prostate cancer is treated with both surgical and nonsurgical therapies as well the combinations. In general, treatment by external beam radiation therapy, brachytherapy, cryosurgery, high-intensity focused ultrasound, and prostatectomy are applied to men whose cancer remains within the prostate ("Prostate cancer -Diagnosis and treatment -Mayo Clinic" . www. mayoclinic. org) . Hormonal therapy and chemotherapy are often offered for metastatic prostate cancer. Exceptions include local or metastasis-directed therapy with radiation may be used for advanced tumors with limited metastasis (Dhondt B, et al 2019 World Journal of Urology. 37 (12) : 2557–2564. doi: 10.1007 / s00345-018-2609-8) . Hormonal therapy is used for some early-stage tumors. Cryotherapy (the process of freezing the tumor) , hormonal therapy, and chemotherapy may be offered if initial treatment fails and the cancer progresses.

[0004] SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0005] Due to the heterogeneity seen in receptor expression in prostate tumors, targeting more than one receptor may have an advantage over single receptor targeting. Here, we disclose compound and an antibody-drug conjugate with the compound that complement the affinity of the ADC to the tumor cell, thus resulting in the enhancement of targeted treatment of prostate cancers and other tumors. Further disclosed are preparations of the conjugate, pharmaceutical compositions, screening, and medical treatment methods.

[0006] In one aspect, the present application provides a compound of Formula (I) , which is represented as:

[0007] wherein,

[0008] Drug is a cytotoxic agent;

[0009] L1, L3, L4 are a linker component, which are independently selected from absent, C1-8 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, C6-14 heteroaryl, or C3-C14 heterocycyl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, oxy, alkylcycloalkylene, heterocycloalkylene, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkylene, carboxyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl, 1-8 natural or unnatural amino acids, phosphino, phosphoryl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit,

[0010] wherein, the L1, L3, L4 are the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl;

[0011] R3 is independently selected from H or C1-C8 of alkyl;

[0012] Lv is a function group that link to an amino acid of a antibody or an antibody-like protein independently; Lv having the following structures:

[0013] wherein

[0014] is a site that links L4; “#” is a site that links a S (thiol) , O (phenol) , NH (amino) , CHO (aldehyde) , C (=O) (ketone) , C (O) (NH) (amide) and C (O) (OH) (carboxylate) of an antibody;

[0015] wherein R1, X1’ and X2’ are independently H, C (=O) H, C (=O) CH3, C1-C8 of alkyl; or combination above thereof;

[0016] X is O, NH, S, CH2; the connecting bond “-” in the middle of the two atoms means it can link either one of the two atoms, Ar is an aromatic group.

[0017] In another aspect, the present application provides a conjugate of a cell binding molecule with a cytotoxic agent having a structure of Formula (II) :

[0018] wherein mAb is an antibody or antibody like protein; Drug is a cytotoxic agent;

[0019] the definition of the L1, R3, L3, L4 and Lv are the same as Formula (II) .

[0020] In a preferred embodiment, in Formula (I) and Formula (II) , L1, L3, L4 are a linker component, which are independently selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, alkylcarbonyl, 1-8 natural or unnatural amino acids, carbonyl, or polyethyleneoxy unit,

[0021] wherein, the L1, L3, L4 are the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl, carboxyl or the combination of C1-8 alkylene, C6-14 aryl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit,

[0022] R3 is independently selected from H or C1-C4 of alkyl.

[0023] In a preferred embodiment, in Formula (I) and Formula (II) , L1, L3, L4 are a linker component, which are independently selected from C1-6 alkylene (preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, or pentylene) , C6-8 arylene (preferably phenylene) , C7-10 aralkylene (preferably benzylidene) , 1-6 carbon atoms of amide (preferably R1NHC (O) -R1, R1 is independently selected from absent, methylene, propylene, butylene, or pentylene) , amino, 1-6 carbon atoms of ether, carboxyl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit,

[0024] wherein, the L1, L3, L4 are the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C3-alkyl (preferably methyl or isopropyl) , carboxyl, or the combination of C1-6 alkylene (preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, or pentylene) , C6-8 arylene (preferably phenylene) , 1-6 carbon atoms of amide (preferably R1NHC (O) -R1, R1 is independently selected from absent, methylene, ethylene, propylene, butylene, or pentylene) , amino, 1-6 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, R3 is H.

[0025] In a preferred embodiment, in Formula (I) and Formula (II) , Drug is independently selected from a cytotoxic agent or chemotherapeutic agent.

[0026] In a preferred embodiment, in Formula (I) and Formula (II) , Drug is the camptothecin and its derivatives have the following formula:

[0027] In a preferred embodiment, in Formula (I) and Formula (II) , L1 has the following formula:

[0028] In a preferred embodiment, in Formula (I) and Formula (II) , R3-L3 has the following formula:

[0029] R3 is H.

[0030] In a preferred embodiment, in Formula (I) and Formula (II) , Lv has the following formula:

[0031] In a preferred embodiment, in Formula (II) , the antibody or antibody like protein is selected from: one or several of a dAb, Fab, Fab', F (ab') 2, Fv, nanobody, diabody, triabody, tetrabody, miniantibody, a minibody, a full-length antibody (polyclonal antibody, monoclonal antibody, antibody dimer, antibody multimer) , multispecific antibody (selected from, bispecific antibody, trispecific antibody, or tetraspecific antibody) ; a single chain antibody, an antibody fragment that binds to the target cell, a monoclonal antibody, a single chain monoclonal antibody, a monoclonal antibody fragment that binds the target cell, a chimeric antibody, a chimeric antibody fragment that binds to the target cell, a domain antibody, a domain antibody fragment that binds to the target cell, a resurfaced antibody, a resurfaced single chain antibody, or a resurfaced antibody fragment that binds to the target cell, a humanized antibody or a resurfaced antibody, a humanized single chain antibody, or a humanized antibody fragment that binds to the target cell, anti-idiotypic antibodies, CDR's , a probody, a probody fragment, small immune protein, a lymphokine, a hormone, a vitamin, a growth factor, a colony stimulating factor, a nutrient-transport molecule, large molecular weight proteins, fusion proteins, kinase inhibitors, gene-targeting agents, nanopar-ticles or polymers modified with antibodies or large molecular weight proteins; a vitamin; or large molecular peptides, a polymeric micelle, a liposome, a lipoprotein-based drug carrier, a nano-particle drug carrier, a dendrimer, and a particle said above coating or linking with a cell-binding ligand or a protein.

[0032] In a preferred embodiment, in Formula (II) , the conjugate targets to a prostate tumor or the other tumor having an antigen of either PSMA, STEAP1, B7H3, CD46, TROP2, CEACAM5, TF or DLL3.

[0033] In a preferred embodiment, in Formula (II) , the tumor cell is selected from the group consisting of lymphoma cells, myeloma cells, renal cells, breast cancer cells, prostate cancer cells, ovarian cancer cells, colorectal cancer cells, gastric cancer cells, squamous cancer cells, small-cell lung cancer cells, none small-cell lung cancer cells, testicular cancer cells, malignant cells, or any cells that grow and divide at an unregulated, quickened pace to cause cancers.

[0034] In a preferred embodiment, the compound has the following formula:

[0035] In a preferred embodiment, the conjugate has the following formula:

[0036] wherein mAb is an antibody, n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.

[0037] In a further aspect, the present application provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the conjugate of Formula (II) and a pharmaceutically acceptable salt, carrier, diluent, or excipient therefore, or a combination of the conjugates thereof, for use in the treatment or prevention of a cancer.

[0038] In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is either in the liquid formula or in the formulated lyophilized solid, comprising by weight of: 0.01%-99%of one or more conjugates; 0.0%-20.0%of one or more polyols; 0.0%-2.0%of one or more surfactants; 0.0%-5.0%of one or more preservatives; 0.0%-30%of one or more amino acids; 0.0%-5.0%of one or more antioxidants; 0.0%-0.3%of one or more metal chelating agents; 0.0%-30.0%of one or more buffer salts for adjusting pH of the formulation to pH 4.5 to 7.5; and 0.0%-30.0%of one or more of isotonic agent for adjusting osmotic pressure between about 250 to 350 mOsm when reconstituted for administration to a patient;

[0039] wherein the polyol is selected from fructose, mannose, maltose, lactose, arabinose, xylose, ribose, rhamnose, galactose, glucose, sucrose, trehalose, sorbose, melezitose, raffinose, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, lactitol, erythritol, threitol, sorbitol, glycerol, or L-gluconate and its metallic salts;

[0040] wherein the surfactant is selected from polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81, or polysorbate 85, poloxamer, poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) , polyethylene-polypropylene, Triton; sodium dodecyl sulfate, sodium laurel sulfate; sodium octyl glycoside; lauryl-, myristyl-, linoleyl-, or stearyl-sulfobetaine; lauryl-, myristyl-, linoleylor stearyl-sarcosine; linoleyl-, myristyl-, or cetyl-betaine; lauroamidopropyl-, cocamido-propyl-, linoleamidopropyl-, myristamidopropyl-, palmidopropyl-, or isostearamidopropyl-betaine; myristamidopropyl-, palmidopropyl-, or isostearamidopropyl-dimethylamine; sodium methyl cocoyl-, or disodium methyl oleyl-taurate; dodecyl betaine, dodecyl dimethylamine oxide, cocamidopropyl betaine and coco ampho glycinate; or isostearyl ethylimidonium ethosulfate; polyethyl glycol, polypropyl glycol, and copolymers of ethylene and propylene glycol;

[0041] wherein the preservative is selected from benzyl alcohol, octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride, hexamethonium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, phenol, butyl and benzyl alcohol, alkyl parabens such as methyl or propyl paraben, catechol, resorcinol, cyclohexanol, 3-pentanol, or mcresol;

[0042] wherein the amino acid is selected from arginine, cystine, glycine, lysine, histidine, ornithine, isoleucine, leucine, alanine, glycine glutamic acid or aspartic acid;

[0043] wherein the antioxidant is selected from ascorbic acid, glutathione, cystine or and methionine;

[0044] wherein the chelating agent is selected from EDTA or EGTA;

[0045] wherein the buffer salt is selected from sodium, potassium, ammonium, or trihydroxyethyla-mino salts of citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic acid or phthalic acid; Tris or tromethamine hydrochloride, phosphate or sulfate; arginine, glycine, glycylglycine, or histidine with anionic acetate, chloride, phosphate, sulfate, or succinate salts;

[0046] wherein the tonicity agent is selected from mannitol, sorbitol, sodium acetate, potassium chloride, sodium phosphate, potassium phosphate, trisodium citrate, or sodium chloride.

[0047] In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is packed in a vial, bottle, pre-filled syringe, or pre-filled auto-injector syringe, in a form of a liquid or lyophilized solid.

[0048] In a preferred embodiment, the conjugate or the pharmaceutical composition has in vitro, in vivo or ex vivo cell killing activity.

[0049] In a preferred embodiment, wherein the pharmaceutical composition is administered concurrently with a chemotherapeutic agent, a radiation therapy, an immunotherapy agent, an autoimmune disorder agent, an anti-infectious agents or the other compounds for use in the synergistical treatment or prevention of a cancer.

[0050] BRIEF DESCRIPTION OF THE SEVERAL VIEWS OF THE DRAWING (S)

[0051] FIG. l shows the Extracted Ion Chromatograms (EIC) and MS / MS Spectra of the Drug-Conjugated Peptide [SC (227) DK] in Steap1-A002 ADC _GLP DP_2401B101 batch (signature fragments of Steap1-A002 ADC at DAR = 4.0) . Figure a is Extracted Ion Chromatogram (EIC) of the precursor ion of the drug-conjugated peptide; Figures b and c are the MS / MS spectrum of the drug-conjugated peptide at a retention time (RT) of 53.28 min, and the zoomed-in MS / MS spectrum in the m / z range of 140 to 810, respectively.

[0052] FIG. 2 shows The Extracted Ion Chromatograms (EIC) and MS / MS Spectra of the Drug-Conjugated Peptide [GEC (220) ] in Steap1-A002 ADC _GLP DP_2401B101 batch (signature fragments of Steap1-A002 ADC at DAR =4.0) . Figure a is Extracted Ion Chromatogram (EIC) of the precursor ion of the drug-conjugated peptide; Figures b and c are the MS / MS spectrum of the drug-conjugated peptide at a retention time (RT) of 58.34 min, and the zoomed-in MS / MS spectrum in the m / z range of 140 to 800, respectively.

[0053] FIG. 3 shows The Extracted Ion Chromatograms (EIC) and MS / MS Spectra of the Drug-Conjugated Peptide [SC (227) DK] in Steap1-A002 ADC 008B24016-240418, (signature fragments of Steap1-A002 ADC at DAR=5.95) . Figure a is Extracted Ion Chromatogram (EIC) of the precursor ion of the drug-conjugated peptide; Figures b and c are the MS / MS spectrum of the drug-conjugated peptide at a retention time (RT) of 53.28 min, and the zoomed-in MS / MS spectrum in the m / z range of 140 to 810, respectively

[0054] FIG. 4 shows The Extracted Ion Chromatograms (EIC) and MS / MS Spectra of the Drug-Conjugated Peptide [GEC (220) ] in Steap1-A002 ADC-008B24016-240418 (signature fragments of Steap1-A002 ADC at DAR=5.95) . Figure a is Extracted Ion Chromatogram (EIC) of the precursor ion of the drug-conjugated peptide; Figures b and c are the MS / MS spectrum of the drug-conjugated peptide at a retention time (RT) of 58.97 min, and the zoomed-in MS / MS spectrum in the m / z range of 140 to 800, respectively.

[0055] FIG. 5 shows in vivo activity over time with one time administration of ADCs along with Steap1-GGFG-Dxd at 6.0 mg / Kg dose over 60 days.

[0056] FIG. 6 shows body weight changes in CD-1 mice over time with one time administration of ADCs along with Steap1-GGFG-Dxd at 400 mg / Kg dose over 12 days.

[0057] It demonstrated that the compounds in the payload / linker complexes of the present application can improve the antitumor activity in vivo and the conjugates containing the compound in the payload / linker complexes of the present application had better antitumor activity than the regular GGFG-Dxd conjugate.

[0058] FIG. 7 shows the HIC-HPLC analysis of the Steap1-C002 conjugate at DAR= 4.1 by the specific conjugation of the present invention, wherein the distributions of Ds (drugs / antibody) were D0 =2.02%, D2 =5.58%, D4 = 86.78%, D6 = 2.91%and D8 = 2.71%; and D4 was over 85%.

[0059] FIG. 8 shows the HIC-HPLC analysis of the Steap1-C002 conjugate at DAR= 6.0 by the specific conjugation of the present invention, wherein the distributions of Ds (drugs / antibody) were D0 =0.00%, D2 =0.81%, D4 = 8.78%, D6 = 80.90%and D8 = 9.51%; and D6 was over 80%.

[0060] FIG. 9 shows the affinities of the prepared vandortuzumab, vandortuzumab containing LALA sequence (Seq ID No. 6) , a more soluble vandortuzumab (Steap1 mAb, containing Seq ID Nos. 1 and 5) , vandortuzumab-C002 ADC and an isotype (an anti-HIV antibody) against C4-2B cells. Since C4-2B cells highly express both Steap1 and PSMA antigens, thus the vandortuzumab-C002, which only contained PSMA binders (DUPA function groups) , demonstrated better affinity for the C4-2B cells than the naked (unconjugated) antibodies. It also demonstrated that the prepared vandortuzumab and vandortuzumab containing LALA sequence had the similar affinities and the prepared vandortuzumab (Steap1 mAb, containing Seq ID Nos. 1 and 5) had a little bit lower affinity than the its original format. The isotype antibody has no affinity at all against C4-2B cells.

[0061] FIG. 10 shows the affinities of the prepared vandortuzumab, vandortuzumab-C002 ADC and an isotype (an anti-HIV antibody) against PC-3-4B9 cells. Since PC-3-4B9 only express highly PSMA antigens, thus the vandortuzumab-C002, which only contained PSMA binders (DUPA function groups) had the affinity for PC-3-4B9 cells. In contrast, both vandortuzumab and the isotype antibody had no PSMA binders (no DUPA groups) and therefore could not show the affinity.

[0062] FIG. 11 shows the affinities of the prepared vandortuzumab, vandortuzumab-C002 ADC and an isotype (an anti-HIV antibody) against PC-3-4G5 cells. Since PC-3-4G5 only express highly Steap1 antigens, thus both prepared vandortuzumab and the vandortuzumab-C002 had the good affinity for PC-3-4G5 cells. The the isotype antibody had no Steap1 binders and therefore was not able to show the affinity.

[0063] FIG. 13 shows in vivo activity over time with one time administration of anti B7H3 antibody drug conjugates (C046, C047, C044, C040, C045) along with anti B7H3 antibody -GGFG-Dxd conjugate (all of them with DAR = 4.0 ～4.2) at 4.0 mg / Kg dose over 15 days against C4-2B prostate cancer cells. It demonstrated that almost the conjugates containing topoisomerase inhibitor (CPT) compound and a DUPA ligand compound of the present application had better antitumor activity than the regular GGFG-Dxd conjugate.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0064] DEFINITIONS

[0065] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of terms are defined below.

[0066] Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in organic chemistry, medicinal chemistry, biochemistry, biology, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0067] The term “alkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical. For example, C1-6 alkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 alkyl groups are also referred as “lower alkyl. ” Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .

[0068] The term “alkylene” is used herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical. For example, C1-8 alkylene refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 8 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 8carbon atoms. In certain embodiments, the alkylene is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 8 (C1-8) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 8 (C3-8) carbon atoms. As used herein, linear C1-8 and branched C3-8 alkylene groups are also referred as “lower alkylene. ” Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene (including all isomeric forms, e.g., ethane-1, 1-diyl and ethane-1, 2-diyl) , propylene (including all isomeric forms, e.g., propane-1, 1-diyl, propane-1, 2-diyl, and propane-1, 3-diyl) , butylene (including all isomeric forms, e.g., butane-1, 1-diyl, butane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl, and butane-1, 4-diyl) , pentylene (including all isomeric forms, e.g., pentane-1, 1-diyl, pentane-1, 2-diyl, pentane-1, 3-diyl, and pentane-1, 5-diyl) , hexylidene (including all isomeric forms, e.g., hexane-1, 1-diyl, hexane-1, 2-diyl, hexane-1, 3-diyl, and hexane-1, 6-diyl) , heptylene (including all isomeric forms, e.g., heptane-1, 1-diyl, heptane-1, 2-diyl, heptane-1, 3-diyl, heptane-1, 6-diyl, heptane-1, 7-diyl) , and octyl (including all isomeric forms, e.g., octane-1, 1-diyl, octane-1, 2-diyl, ocptane-1, 3-diyl, octane-1, 6-diyl, octane-1, 7-diyl, octane-1, 8-diyl, ) . Examples of alkylene include, but are not limited to, –CH2–, – (CH2) 2–, – (CH2) 3–, – (CH2) 4–, – (CH2) 5–, – (CH2) 6–, – (CH2) 7–, – (CH2) 8–, etc.

[0069] The terms “heteroalkylene” is used herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms in its main chain, each independently selected from O, S, and N. For example, C1-6 heteroalkylene refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkylene is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 heteroalkylene groups are also referred as “lower heteroalkylene. ” Examples of heteroalkylene groups include, but are not limited to, –CH2O–, – (CH2) 2O–, – (CH2) 3O–, – (CH2) 4O–, – (CH2) 5O–, – (CH2) 6O–, –CH2OCH2–, –CH2CH2O–, – (CH2CH2O) 2–, – (CH2CH2O) 3–, –CH2NH–, –CH2NHCH2–, –CH2CH2NH–, –CH2S–, –CH2SCH2–, and –CH2CH2S–.

[0070] The terms “alkenylene” is used herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) . The term “alkenylene” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 alkenylene refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenylene is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of alkenylene include, but are not limited to, ethenylene (including all isomeric forms, e.g., ethene-1, 1-diyl and ethene-1, 2-diyl) , propenylene (including all isomeric forms, e.g., 1-propene-1, 1-diyl, 1-propene-1, 2-diyl, and 1-propene-1, 3-diyl) , butenylene (including all isomeric forms, e.g., 1-butene-1, 1-diyl, 1-butene-1, 2-diyl, and 1-butene-1, 4-diyl) , pentylidene (including all isomeric forms, e.g., 1-pentene-1, 1-diyl, 1-pentene-1, 2-diyl, and 1-pentene-1, 5-diyl) , and hexenylene (including all isomeric forms, e.g., 1-hexene-1, 1-diyl, 1-hexene-1, 2-diyl, 1-hexene-1, 3-diyl, 1-hexene-1, 4-diyl, 1-hexene-1, 5-diyl, and 1-hexene-1, 6-diyl) .

[0071] The terms “alkynylene” is used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) . An alkynylene group does not contain a carbon-carbon double bond. For example, C2-6 alkynylene refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkynylene is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of alkynylene include, but are not limited to, ethynylene, propynylene (including all isomeric forms, e.g., 1-propyne-1, 3-diyl and 1-propyne-3, 3-diyl) , butynelene (including all isomeric forms, e.g., 1-butyne-1, 3-diyl, 1-butyne-1, 4-diyl, and 2-butyne-1, 1-diyl) , pentynylene (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyne-1, 3-diyl, 1-pentyne-1, 4-diyl, and 2-pentyne-1, 1-diyl) , and hexyneylene (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyne-1, 3-diyl, 1-hexyne-1, 4-diyl, and 2-hexyne-1, 1-diyl) .

[0072] The term “cycloalkylene” refers to a cyclic divalent hydrocarbon radical. In one embodiment, cycloalkylene groups may be saturated or unsaturated but non-aromatic, and / or bridged, and / or non-bridged, and / or fused bicyclic groups. In certain embodiments, the cycloalkylene has from 3 to 10 (C3-10) , or from 3 to 7 (C3-7) carbon atoms. Examples of cycloalkylene groups include, but are not limited to, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclopentenylene, cyclohexylene, cyclohexenylene, cyclohexadienylene, cycloheptylene, and cycloheptenylene.

[0073] The term “aryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic hydrocarbon radical and / or monovalent polycyclic aromatic hydrocarbon radical that contain at least one aromatic carbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 14 (C6-14) ring carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, and biphenyl. The aryl also refers to bicyclic or tricyclic carbon rings, where one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) . In one embodiment, the aryl is monocyclic. In another embodiment, the aryl is bicyclic. In yet another embodiment, the aryl is tricyclic. In still another embodiment, the aryl is polycyclic.

[0074] The term “aralkylene” or “arylalkylene” refers to a divalent alkylene group substituted with one or more aryl groups. In certain embodiments, the aralkylene has from 7 to 15 (C7-15) carbon atoms. Examples of aralkylene groups include, but are not limited to, benzylene, 2-phenylethylene, and 3-phenylpropylene.

[0075] The term “heteroaryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic group or monovalent polycyclic aromatic group that contain at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms, each independently selected from O, S, and N, in the ring. For a heteroaryl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heteroaryl group is not bonded to the rest of a molecule through its nonaromatic heterocyclic ring. Each ring of a heteroaryl group can contain one or two O atoms, one or two S atoms, and / or one to four N atoms; provided that the total number of heteroatoms in each ring is four or less and each ring contains at least one carbon atom. In certain embodiments, the heteroaryl has from 6 to 14 ring atoms. In one embodiment, the heteroaryl is monocyclic. In another embodiment, the heteroaryl is bicyclic. In yet another embodiment, the heteroaryl is tricyclic.

[0076] The term “heterocyclyl” or “heterocyclic” refers to a monovalent monocyclic non-aromatic ring system or monovalent polycyclic ring system that contains at least one non-aromatic ring, wherein one or more of the non-aromatic ring atoms are heteroatoms, each independently selected from O, S, and N; and the remaining ring atoms are carbon atoms. For a heterocycyl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heterocyclyl group is not bonded to the rest of a molecule through the heteroaromatic ring. In certain embodiments, the heterocyclyl or heterocyclic group has from from 3 to 14, from 3 to 10, from 3 to 8, from 4 to 7, or from 5 to 6 ring atoms. In certain embodiments, the heterocyclyl or heterocyclic group is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be fused or bridged, and in which nitrogen or sulfur atoms may be optionally oxidized, nitrogen atoms may be optionally quaternized, and some rings may be partially or fully saturated, or aromatic. The heterocyclyl or heterocyclic group may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom which results in the creation of a stable compound.

[0077] The term “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo, and / or iodo.

[0078] The term “optionally substituted” is intended to mean that a group or substituent, such as an alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl group, may be substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, each of which is independently selected from, e.g., (a) deuterium (–D) , cyano (–CN) , halo, imino (=NH) , nitro (–NO2) , and oxo (=O) ; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OP (O) (ORb) ORc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl. As used herein, all groups that can be substituted are “optionally substituted. ”

[0079] For a divalent group described herein, no orientation is implied by the direction in which the divalent group is presented. For example, unless a particular orientation is specified, the formula –C (O) O–represents both –C (O) O–and –OC (O) –.

[0080] The term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a human.

[0081] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or alleviating or eradicating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself.

[0082] The terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” are meant to include a method of delaying and / or precluding the onset of a disorder, disease, or condition, and / or its attendant symptoms; barring a subject from acquiring a disorder, disease, or condition; or reducing a subject’s risk of acquiring a disorder, disease, or condition.

[0083] The terms “alleviate” and “alleviating” refer to easing or reducing one or more symptoms (e.g., pain) of a disorder, disease, or condition. The terms can also refer to reducing adverse effects associated with an active ingredient. Sometimes, the beneficial effects that a subject derives from a prophylactic or therapeutic agent do not result in a cure of the disorder, disease, or condition.

[0084] The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit a biological or medical response of a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0085] The term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of a subject (e.g., a human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 23rd ed. ; Adejare Ed. ; Academic Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th ed. ; Sheskey et al., Eds. ; Pharmaceutical Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed. ; Ash and Ash Eds. ; Synapse Information Resources, 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 1st ed. ; Gibson Ed. ; CRC Press, 2015.

[0086] The term “antibody” is used herein in the broadest sense and encompasses various antibody structures, including but not limited to monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) , and antibody fragments so long as they exhibit the desired antigen-binding activity and fusion proteins comprising an antibody, and any other modified configuration of the immunoglobulin molecule that comprises an antigen recognition site. An antibody includes an antibody of any class, such as IgG, IgA, or IgM (or sub-class thereof) , and the antibody need not be of any particular class. Depending on the antibody amino acid sequence of the constant region of its heavy chains, immunoglobulins can be assigned to different classes. There are five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, and several of these may be further divided into subclasses (isotypes) , e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2. The heavy-chain constant regions that correspond to the different classes of immunoglobulins are called alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, respectively. The subunit structures and three-dimensional configurations of different classes of immunoglobulins are well known. An “antibody fragment” refers to a molecule other than an intact antibody that comprises a portion of an intact antibody and that binds the antigen to which the intact antibody binds. Examples of antibody fragments include but are not limited to Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F (ab') 2; diabodies; linear antibodies; single-chain antibody molecules (e.g. scFv) ; and multispecific antibodies formed from antibody fragments. A “humanized” antibody refers to a chimeric antibody comprising amino acid residues from non-human HVRs and amino acid residues from human FRs. In certain embodiments, a humanized antibody will comprise substantially all of at least one, and typically two, variable domains, in which all or substantially all of the HVRs (e.g., CDRs) correspond to those of a non-human antibody, and all or substantially all of the FRs correspond to those of a human antibody. A humanized antibody optionally may comprise at least a portion of an antibody constant region derived from a human antibody. A “humanized form” of an antibody, e.g., a non-human antibody, refers to an antibody that has undergone humanization. The term “variable region” or “variable domain” refers to the domain of an antibody heavy or light chain that is involved in binding the antibody to antigen. The variable domains of the heavy chain and light chain (VH and VL, respectively) of a native antibody generally have similar structures, with each domain comprising four conserved framework regions (FRs) and three hypervariable regions (HVRs) . (See, e.g., Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W. H. Freeman and Co., page 91 (2007) . ) A single VH or VL domain may be sufficient to confer antigen-binding specificity. Furthermore, antibodies that bind a particular antigen may be isolated using a VH or VL domain from an antibody that binds the antigen to screen a library of complementary VL or VH domains, respectively. See, e.g., Portolano et al., J. Immunol. 150: 880-887 (1993) ; Clarkson et al., Nature 352: 624-628 (1991) .

[0087] As used herein, “monoclonal antibody” refers to an antibody obtained from a population of substantially homogeneous antibodies, i.e., the individual antibodies comprising the population are identical except for possible naturally-occurring mutations that may be present in minor amounts. Monoclonal antibodies are highly specific, being directed against a single antigenic site. Furthermore, in contrast to polyclonal antibody preparations, which typically include different antibodies directed against different determinants (epitopes) , each monoclonal antibody is directed against a single determinant on the antigen. The modifier “monoclonal” indicates the character of the antibody as being obtained from a substantially homogeneous population of antibodies, and is not to be construed as requiring production of the antibody by any particular method. For example, the monoclonal antibodies to be used in accordance with the present invention may be made by the hybridoma method first described by Kohler and Milstein, Nature 256: 495, 1975, or may be made by recombinant DNA methods such as described in U.S. Pat. No. 4,816,567. The monoclonal antibodies may also be isolated from phage libraries generated using the techniques described in McCafferty et al., Nature 348: 552-554, 1990, for example.

[0088] As used herein, “humanized” antibody refers to forms of non-human (e.g. murine) antibodies that are chimeric immunoglobulins, immunoglobulin chains, or fragments thereof (such as Fv, Fab, Fab', F (ab') 2 or other antigen binding subsequences of antibodies) that contain minimal sequence derived from non-human immunoglobulin. Preferably, humanized antibodies are human immunoglobulins (recipient antibody) in which residues from a complementarity determining region (CDR) of the recipient are replaced by residues from a CDR of a non-human species (donor antibody) such as mouse, rat, or rabbit having the desired specificity, affinity, and capacity. In some instances, Fv framework region (FR) residues of the human immunoglobulin are replaced by corresponding non-human residues. Furthermore, the humanized antibody may comprise residues that are found neither in the recipient antibody nor in the imported CDR or framework sequences, but are included to further refine and optimize antibody performance. In general, the humanized antibody will comprise substantially all of at least one, and typically two, variable domains, in which all or substantially all of the CDR regions correspond to those of a non-human immunoglobulin and all or substantially all of the FR regions are those of a human immunoglobulin consensus sequence. The humanized antibody optimally also will comprise at least a portion of an immunoglobulin constant region or domain (Fc) , typically that of a human immunoglobulin. Preferred are antibodies having Fc regions modified as described in WO 99 / 58572. Other forms of humanized antibodies have one or more CDRs (CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, or CDR H3) which are altered with respect to the original antibody, which are also termed one or more CDRs “derived from” one or more CDRs from the original antibody.

[0089] The term “chimeric antibody” is intended to refer to antibodies in which the variable region sequences are derived from one species and the constant region sequences are derived from another species, such as an antibody in which the variable region sequences are derived from a mouse antibody and the constant region sequences are derived from a human antibody.

[0090] The terms “polypeptide” , “oligopeptide” , “peptide” and “protein” are used interchangeably herein to refer to chains of amino acids of any length, preferably, relatively short (e.g., 10-100 amino acids) . The chain may be linear or branched, it may comprise modified amino acids, and / or may be interrupted by non-amino acids. The terms also encompass an amino acid chain that has been modified naturally or by intervention; for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification, such as conjugation with a labeling component. Also included within the definition are, for example, polypeptides containing one or more analogs of an amino acid (including, for example, unnatural amino acids, etc. ) , as well as other modifications known in the art. It is understood that the polypeptides can occur as single chains or associated chains.

[0091] A “bispecific” or “dual-specific” is a hybrid antibody having two different antigen binding sites. The two antigen binding sites of a bispecific antibody bind to two different epitopes, which may reside on the same or different protein targets.

[0092] Antibodies of the present application can be produced using techniques well known in the art, e.g., recombinant technologies, phage display technologies, synthetic technologies or combinations of such technologies or other technologies readily known in the art (see, for example, Jayasena, S.D., Clin. Chem., 45: 1628-50, 1999 and Fellouse, F.A., et al, J. Mol. Biol., 373 (4) : 924-40, 2007) .

[0093] The term “cytotoxic agent” as used herein refers to a substance that inhibits or prevents a cellular function and / or causes cell death or destruction. Cytotoxic agents include, but are not limited to, radioactive isotopes (e.g., At211, I131, I125, Y90, In111, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212, Zr89, F18, and radioactive isotopes of Lu, e.g. Lu177) ; chemotherapeutic agents or drugs (e.g., tubulysin, maytansin, auristatin, DNA minor groove binders (such as PBD dimers) , duocarmycin, topoisomerase inhibitor I or II (such as camptothecins or etoposides) , RNA polymerase inhibitors, DNA alkylators, methotrexate, adriamicin, vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, etoposide) , doxorubicin, melphalan, mitomycin C, chlorambucil, daunorubicin or other intercalating agents) ; growth inhibitory agents; enzymes and fragments thereof such as nucleolytic enzymes; antibiotics; toxins such as small molecule toxins or enzymatically active toxins of bacterial, fungal, plant or animal origin, including fragments and / or variants thereof; and the various antitumor or anticancer agents disclosed throughout the application.

[0094] “Linker” refers to a chemical moiety comprising a covalent bond or a chain of atoms that covalently attaches an antibody to a drug moiety. In various embodiments, linkers include a divalent radical such as an alkyldiyl, an aryldiyl, a heteroaryldiyl, moieties such as: - (CR2) nO (CR2) n-, repeating units of alkyloxy (e.g. polyethylenoxy, PEG, polymethyleneoxy) and alkylamino (e.g. polyethyleneamino) ; and diacid ester and amides including succinate, succinamide, diglycolate, malonate, and caproamide. In various embodiments, linkers can comprise one or more amino acid residues, such as valine, phenylalanine, lysine, and homolysine.

[0095] The term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, or 3 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0096] The term “a” or “an, ” as used herein in the specification may mean one or more. The term “a” or “an” as used herein in the claim (s) , when used in conjunction with the term “comprising, ” may mean one or more.

[0097] Compounds

[0098] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) , which is represented as:

[0099] wherein,

[0100] Drug is a cytotoxic agent;

[0101] L1, L3, L4 are a linker component, which are independently selected from absent, C1-8 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, C6-14 heteroaryl, or C3-C14 heterocycyl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, oxy, alkylcycloalkylene, heterocycloalkylene, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkylene, carboxyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl, 1-8 natural or unnatural amino acids, phosphino, phosphoryl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit,

[0102] wherein, the L1, L3, L4 are the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl;

[0103] R3 is independently selected from H or C1-C8 of alkyl;

[0104] Lv is a function group that link to an amino acid of a antibody or an antibody-like protein independently; Lv having the following structures:

[0105] wherein

[0106] is a site that links L4; “#” is a site that links a S (thiol) , O (phenol) , NH (amino) , CHO (aldehyde) , C (=O) (ketone) , C (O) (NH) (amide) and C (O) (OH) (carboxylate) of an antibody;

[0107] wherein R1, X1’ and X2’ are independently H, C (=O) H, C (=O) CH3, C1-C8 of alkyl; or combination above thereof;

[0108] X is O, NH, S, CH2; the connecting bond “-” in the middle of the two atoms means it can link either one of the two atoms, Ar is an aromatic group.

[0109] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0110] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0111] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, 1-6 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0112] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from methylene, phenylene, benzylidene, 1-2 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0113] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0114] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

[0115] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl, or isopropyl.

[0116] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, 1-6 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0117] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, 1-6 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

[0118] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, 1-6 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl, or isopropyl.

[0119] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 3 or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, or 1-2 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0120] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is a linker component, which is combination of 3 or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, 1-2 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0121] In certain embodiments, in Formula (I) , L1 has the following formula:

[0122] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, C6-14 heteroaryl, or C3-C14 heterocycyl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, oxy, alkylcycloalkylene, heterocycloalkylene, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkylene, carboxyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl, 1-8 natural or unnatural amino acids, phosphino, phosphoryl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0123] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, or 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0124] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of C1-8 alkylene, and 1-8 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0125] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-8 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, methylene, propylene, butylene, or pentylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0126] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-3 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, or propylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0127] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, or 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0128] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, or 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C3-alkyl.

[0129] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, or 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl or propyl.

[0130] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the C1-8 alkylene, and 1-8 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0131] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the C1-8 alkylene, and 1-8 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C3-alkyl.

[0132] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the C1-8 alkylene, and 1-8 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl or propyl.

[0133] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-3 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, or propylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0134] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-3 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, or propylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C3-alkyl.

[0135] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-3 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, or propylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl or propyl.

[0136] In certain embodiments, in Formula (I) , L4 has the following formula:

[0137] In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is a linker component, which is independently selected from absent, C1-8 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, C6-14 heteroaryl, or C3-C14 heterocycyl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, oxy, alkylcycloalkylene, heterocycloalkylene, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkylene, carboxyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl, 1-8 natural or unnatural amino acids, phosphino, phosphoryl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0138] In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0139] In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is a linker component, which is independently selected from C2-6 alkylene, C6-10 aryl, 1-6 carbon atoms of amide, amino, 1-2 carbon atoms of esters, 1-2 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0140] In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from carboxyl or the combination of C1-8 alkylene, C6-14 aryl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit.

[0141] In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is a linker component, which is independently selected from C2-6 alkylene, C6-10 aryl, 1-6 carbon atoms of amide, amino, 1-2 carbon atoms of esters, 1-2 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from carboxyl or the combination of C1-8 alkylene, C6-14 aryl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit.

[0142] In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is a linker component, which is independently selected from C2-6 alkylene, C6-10 aryl, 1-6 carbon atoms of amide, amino, 1-2 carbon atoms of esters, 1-2 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from carboxyl or the combination of or the combination of C1-6 alkylene (preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, or pentylene) , C6-8 arylene (preferably phenylene) , 1-6 carbon atoms of amide (preferably R1NHC (O) -R1, R1 is independently selected from absent, methylene, ethylene, propylene, butylene, or pentylene) , amino, 1-6 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit.

[0143] In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is independently selected from H or C1-C8 of alkyl. In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is independently selected from H or C1-C4 of alkyl.

[0144] In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is independently selected from H or methyl. In certain embodiments, in Formula (I) , R3 is H.

[0145] In certain embodiments, in Formula (I) , R3-L3 has the following formula:

[0146] R3 is H.

[0147] In certain embodiments, in Formula (I) , Lv is a function group that link to an amino acid of a antibody or an antibody-like protein independently; Lv having the following structures:

[0148] wherein

[0149] is a site that links L4; “#” is a site that links a S (thiol) , O (phenol) , NH (amino) , CHO (aldehyde) , C (=O) (ketone) , C (O) (NH) (amide) and C (O) (OH) (carboxylate) of an antibody;

[0150] wherein R1, X1’ and X2’ are independently H, C (=O) H, C (=O) CH3, C1-C8 of alkyl; or combination above thereof;

[0151] X is O, NH, S, CH2; the connecting bond “-” in the middle of the two atoms means it can link either one of the two atoms, Ar is an aromatic group.

[0152] In certain embodiments, in Formula (I) , Lv has the following structures:

[0153] In certain embodiments, in Formula (I) , Drug is a cytotoxic agent. In certain embodiments, in Formula (I) , Drug is independently selected from:

[0154] (1) Chemotherapeutic agents:

[0155] a) An alkylating agent: selected from the group consisting of nitrogen mustards: chlorambucil, chlornaphazine, cyclophosphamide, dacarbazine, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, mannomustine, mitobronitol, melphalan, mitolactol, pipobroman, novembichin, phenesterine, prednimustine, thiotepa, trofosfamide, uracil mustard; CC-1065 and adozelesin, carzelesin, bizelesin or their synthetic analogues; duocarmycin and its synthetic analogues, KW-2189, CBI-TMI, or CBI dimers; benzodiazepine dimers or pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimers, tomaymycin dimers, indolinobenzodiazepine dimers, imidazobenzothiadiazepine dimers, or oxazolidinobenzodiazepine dimers; Nitrosoureas: comprising carmustine, lomus-tine, chlorozotocin, fotemustine, nimustine, ranimustine; Alkylsulphonates: comprising busulfan, treosulfan, improsulfan and piposulfan) ; Triazenes or dacarbazine; Platinum containing compounds: comprising carboplatin, cisplatin, and oxaliplatin; aziridines, benzodopa, carboquone, meturedopa, or uredopa; ethylenimines and methylamelamines including altretamine, triethylenemelamine, trietylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide and trimethylolomelamine;

[0156] b) A plant alkaloid: selected from the group consisting of Vinca alkaloids: comprising vincristine, vinblastine, vindesine, vinorelbine, and navelbin; Taxoids: comprising paclitaxel, docetaxol and their analogs, Maytansinoids comprising DM1, DM2, DM3, DM4, DM5, DM6, DM7, maytansine, ansamitocins and their analogs, cryptophycins (including the group consisting of cryptophycin 1 and cryptophycin 8) ; epothilones, eleutherobin, discodermolide, bryostatins, dolostatins, auristatins, tubulysins, cephalostatins; pancratistatin; erbulins, a sarcodictyin; spongistatin;

[0157] c) A DNA Topoisomerase Inhibitor: selected from the groups of Epipodophyllins: comprising camptothecin and its derivatives, crisnatol, daunomycin, etoposide, etoposide phosphate, irinotecan, mitoxantrone, novantrone, retinoic acids, teniposide, topotecan, or RFS 2000; and mitomycins and their analogs;

[0158] d) An antimetabolite: selected from the group consisting of { [Anti-folate: (DHFR inhibitors: comprising methotrexate, trimetrexate, denopterin, pteropterin, aminopterin (4-aminopteroic acid) or folic acid analogues) ; IMP dehydrogenase Inhibitors: (comprising mycophenolic acid, tiazofurin, ribavirin, EICAR) Ribonucleotide reductase Inhibitors: (comprising hydroxyurea, deferoxamine) ] ; [pyrimidine analogs: Uracil analogs: (comprising ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, capecitabine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocitabine, fluorouracil, floxuridine, ratitrexed) ; Cytosine analogs: (comprising cytarabine, cytosine arabinoside, fludarabine) ; Purine analogs: (comprising azathioprine, fludarabine, mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine) ] ; folic acid replenisher, frolinic acid} ; and Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyl-transferase (NAMPT) ;

[0159] e) A hormonal therapy: selected from the group consisting of {Receptor antagonists: [Anti-estrogen: (comprising megestrol, raloxifene, tamoxifen) ; LHRH agonists: (comprising goscrclin, leuprolide acetate) ; Anti-androgens: (comprising bicalutamide, flutamide, calusterone, dromosta-nolone propionate, epitiostanol, goserelin, leuprolide, mepitiostane, nilutamide, testolactone, trilos-tane and other androgens inhibitors) ] ; Retinoids / Deltoids: [Vitamin D3 analogs: (comprising CB 1093, EB 1089 KH 1060, cholecalciferol, ergocalciferol) ; Photodynamic therapies: (comprising verteporfin, phthalocyanine, photosensitizer Pc4, demethoxyhypocrellin A) ; Cytokines: (compris-ing Interferon-alpha, Interferon-gamma, tumor necrosis factor , human proteins containing a TNF domain) ] } ;

[0160] f) A kinase inhibitor, selected from the group consisting of BIBW 2992, imatinib, gefitinib, pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, axitinib, pazopanib, vandetanib, E7080, mubritinib, ponatinib, bafetinib, bosutinib , cabozantinib, vismodegib, iniparib, ruxolitinib, CYT387, axitinib, nera-tinib, tivozanib, sorafenib, bevacizumab, cetuximab, Trastuzumab, Ranibizumab, Panitumumab, ispinesib;

[0161] g) A poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors selected from the group consisting of olaparib, niraparib, iniparib, talazoparib, veliparib, CEP 9722, E7016, BGB-290, or 3-aminobenzamide;

[0162] h) An antibiotic, selected from the group consisting of an enediyne antibiotic (selected from the group consisting of calicheamicin, calicheamicin γ1, δ1, α1 or β1; dynemicin, including dynemicin A and deoxydynemicin; esperamicin, kedarcidin, C-1027, maduropeptin, or neocarzinostatin chromophore and related chromoprotein enediyne antibiotic chromomophores) , aclacinomycins, actinomycin, authramycin, azaserine, bleomycins, cactinomycin, carabicin, carminomycin, carzi-nophilin; chromomycins, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin, morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin, epirubicin, eribulin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, nitomycins, myco-phenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, potfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin;

[0163] i) A polyketide, bullatacin and bullatacinone; gemcitabine, epoxomicins andcar-filzomib, bortezomib, thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, tosedostat, zybrestat, PLX4032, STA-9090, Stimuvax, allovectin-7, Xegeva, Provenge, Yervoy, Isoprenylation inhibitors and Lo-vastatin, Dopaminergic neurotoxins and1-methyl-4-phenylpyridinium ion, Cell cycle inhibitors, Actinomycins, amani-tins, Bleomycins, Anthracyclines (comprising daunorubicin, doxorubicin (adriamycin) , idarubicin, epirubicin, pirarubicin, zorubicin, mtoxantrone, MDR inhibitors or verapamil, Ca2+ATPase inhibitors or thapsigargin, Histone deace-tylase inhibitors ( (comprising Vorinostat, Romidepsin, Panobinostat, Valproic acid, Mocetinostat (MGCD0103) , Belinostat, PCI-24781, Entinostat, SB939, Resminostat, Givinostat, AR-42, CUDC-101, sulforaphane, Trichostatin A) ; Thapsigargin, Celecoxib, glitazones, epigallocatechin gallate, Disulfiram, Salinosporamide A; Anti-adrenals, selected from the group consisting of aminoglute-thimide, mitotane, trilostane; aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; amsa-crine; arabinoside, bestrabucil; bisantrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diaziquone; eflor-nithine, elfomithine; elliptinium acetate, etoglucid; gallium nitrate; gacytosine, hydroxyu-rea; ibandronate, lentinan; lonidamine; mitoguazone; mitoxantrone; mopidamol; nitracrine; pentos-tatin; phenamet; pirarubicin; podophyllinic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine; razoxane; rhizox-in; sizofiran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquone; 2, 2', 2”-trichlorotriethylamine; tri-chothecenes; urethane, siRNA, antisense drugs;

[0164] (2) An anti-autoimmune disease agent: cyclosporine, cyclosporine A, aminocaproic acid, azathioprine, bromocriptine, chlorambucil, chloroquine, cyclophosphamide, corticosteroids, DHEA, enanercept, hydroxychloroquine, infliximab, meloxicam, methotrexate, mofetil, mycophenylate, prednisone, sirolimus, tacrolimus;

[0165] (3) An anti-infectious disease agents comprising:

[0166] a) Aminoglycosides: amikacin, astromicin, gentamicin, hygromycin B, kanamycin, neomycin, netilmicin, spectinomycin, streptomycin, tobramycin, verdamicin;

[0167] b) Amphenicols: azidamfenicol, chloramphenicol, florfenicol, thiamphenicol;

[0168] c) Ansamycins: geldanamycin, herbimycin;

[0169] d) Carbapenems: biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, pani-penem;

[0170] e) Cephems: carbacephem, cefacetrile, cefaclor, cefradine, cefadroxil, cefalo-nium, cefaloridine, cefalotin or cefalothin, cefalexin, cefaloglycin, cefamandole, cefapirin, cefatri-zine, cefazaflur, cefazedone, cefazolin, cefbuperazone, cefcapene, cefdaloxime, cefepime, cefmi-nox, cefoxitin, cefprozil, cefroxadine, ceftezole, cefuroxime, cefixime, cefdinir, cefditoren, cefe-pime, cefetamet, cefmenoxime, cefodizime, cefonicid, cefoperazone, ceforanide, cefotaxime, cefo-tiam, cefozopran, cephalexin, cefpimizole, cefpiramide, cefpirome, cefpodoxime, cefprozil, cef-quinome, cefsulodin, ceftazidime, cefteram, ceftibuten, ceftiolene, ceftizoxime, ceftobiprole, cef-triaxone, cefuroxime, cefuzonam, cephamycin, oxacephem;

[0171] f) Glycopeptides: bleomycin, vancomycin, teicoplanin, ramoplanin;

[0172] g) Glycylcyclines: tigecycline;

[0173] h) β-Lactamase inhibitors: penam, clavam;

[0174] i) Lincosamides: clindamycin, lincomycin;

[0175] j) Lipopeptides: daptomycin, A54145, calcium-dependent antibiotics (CDA) ;

[0176] k) Macrolides: azithromycin, cethromycin, clarithromycin, dirithromycin, erythromycin, flurithromycin, josamycin, ketolide, midecamycin, miocamycin, olean-domycin, rifamycins, rokitamycin, roxithromycin, spectinomycin, spiramycin, tacrolimus, troleandomycin, telithromycin;

[0177] l) Monobactams: aztreonam, tigemonam;

[0178] m) Oxazolidinones: linezolid;

[0179] n) Penicillins: amoxicillin, ampicillin, pivampicillin, hetacillin, bacampicillin, metampicillin, talampicillin, azidocillin, azlocillin, benzylpenicillin, benzathine benzylpenicillin, benzathine phenoxymethylpenicillin, clometocillin, procaine benzylpenicillin, carbenicillin, cloxacillin, dicloxacillin, epicillin, flucloxacillin, mecillinam, mezlocillin, meticillin, nafcillin, oxacillin, penamecillin, penicillin, pheneticillin, phenoxymethylpenicillin, piperacillin, propicillin, sulbenicillin, temocillin, ticarcillin;

[0180] o) Polypeptides: bacitracin, colistin, polymyxin B;

[0181] p) Quinolones: alatrofloxacin, balofloxacin, ciprofloxacin, clinafloxacin, danofloxacin, difloxacin, enoxacin, enrofloxacin, floxin, garenoxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, grepafloxacin, kano trovafloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, marbofloxacin, moxifloxacin, nadifloxacin, norfloxacin, orbifloxacin, ofloxacin, pefloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, sitafloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, trovafloxacin;

[0182] q) Streptogramins: pristinamycin, quinupristin / dalfopristin;

[0183] r) Sulfonamides: mafenide, prontosil, sulfacetamide, sulfamethizole, sulfanilimide, sulfasa-lazine, sulfisoxazole, trimethoprim, trimethoprim-sulfamethoxazole;

[0184] s) Steroid antibacterials: selected from fusidic acid;

[0185] t) Tetracyclines: doxycycline, chlortetracycline, clomocycline, demeclocycline, lymecycline, meclocycline, metacycline, minocycline, oxytetracycline, penimepicycline, rolitetracycline, tetra-cycline, glycylcyclines ;

[0186] u) Other antibiotics: selected from the group consisting of annonacin, arsphenamine, bactoprenol inhibitors, DADAL / AR inhibitors, dictyostatin, discodermolide, eleutherobin, epothilone, ethambutol, etoposide, faropenem, fusidic acid, furazolidone, isoniazid, laulimalide, metronidazole, mupirocin, mycolactone, NAM synthesis inhibitors, nitrofurantoin, paclitaxel, platensimycin, pyrazinamide, quinupristin / dalfopristin, rifampicin, tazobactam tinidazole, uvaricin;

[0187] (4) Anti-viral drugs comprising:

[0188] a) Entry / fusion inhibitors: aplaviroc, maraviroc, vicriviroc, gp41, PRO 140, CD4;

[0189] b) Integrase inhibitors: raltegravir, elvitegravir, globoidnan A;

[0190] c) Maturation inhibitors: bevirimat, vivecon;

[0191] d) Neuraminidase inhibitors: oseltamivir, zanamivir, peramivir;

[0192] e) Nucleosides &_nucleotides: abacavir, aciclovir, adefovir, amdoxovir, apricitabine, brivudine, cidofovir, clevudine, dexelvucitabine, didanosine, elvucitabine, emtricitabine, entecavir, famciclovir, fluorouracil, 3’ -fluoro-substituted 2’ , 3’ -dideoxynucleoside analo-gues (including the group consisting of 3’ -fluoro-2’ , 3’ -dideoxythymidine and 3’ -fluoro-2’ , 3’ -dideoxyguanosine, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridine, lamivudine, l-nucleosides (including the group consisting of β-l-thymidine and β-l-2’ -deoxycytidine) , penciclovir, racivir, ribavirin, stampidine, stavudine, taribavirin, telbivudine, tenofovir, trifluridine valaciclovir, valganciclovir, zalcitabine, zidovudine;

[0193] f) Non-nucleosides: amantadine, ateviridine, capravirine, diarylpyrimidines, delavirdine, docosanol, emivirine, efavirenz, foscarnet, imiquimod, interferon alfa, loviride, lodenosine, methisazone, nevirapine, NOV-205, peginterferon alfa, podo-phyllotoxin, rifampicin, rimantadine, resiquimod, tromantadine;

[0194] g) Protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, pleconaril, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir;

[0195] h) Other types of anti-virus drugs: abzyme, arbidol, calanolide a, ceragenin, cyanovirinn, diarylpyrimidines, epigallocatechin gallate, foscarnet, griffithsin, taribavirin, hydroxyurea, KP-1461, miltefosine, pleconaril, portmanteau inhibitors, ribavirin, seliciclib;

[0196] (5) A radioisotope that can be selected from the group consisting of (radionuclides) 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 64Cu, 68Ga, 86Y, 99Tc, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 133Xe, 177Lu, 211At, or 213Bi;

[0197] (6) A chromophore molecule, which is capable of absorbing UV light, florescent light, IR light, near IR light, visual light; A class or subclass of xanthophores, erythrophores, iridophores, leucophores, melanophores, cyanophores, fluorophore molecules which are fluorescent chemical compounds reemitting light upon light, visual phototransduction molecules, photophore molecules, luminescence molecules, luciferin compounds; Non-protein organic fluorophores, selected from: Xanthene derivatives; Cyanine derivatives; Squaraine derivatives and ring-substituted squaraines, including Seta, SeTau, and Square dyes; Naphthalene derivatives; Coumarin derivatives; Oxadiazole derivatives; Anthracene derivatives; Pyrene derivatives; Oxazine derivatives; Acridine derivatives; Arylmethine derivatives; Tetrapyrrole derivatives; Any analogs and derivatives of the following fluorophore compounds comprising CF dye, DRAQ and CyTRAK probes, BODIPY, Alexa Fluor, DyLight Fluor, Atto and Tracy, FluoProbes, Abberior Dyes, DY and MegaStokes Dyes, Sulfo Cy dyes , HiLyte Fluor, Seta, SeTau and Square Dyes, Quasar and Cal Fluor dyes, SureLight Dyes, APC, APCXL, RPE, BPE, Allophyco-cyanin, Aminocoumarin, APC-Cy7 conjugates, BODIPY-FL, Cascade Blue, Cy2, Cy3, Cy3.5, Cy3B, Cy5, Cy5.5, Cy7, Fluorescein, FluorX, Hydroxycoumarin, Lissamine Rhodamine B, Lucifer yellow, Methoxycoumarin, NBD, Pacific Blue, Pacific Orange, PE-Cy5 conjugates, PE-Cy7 conjugates, PerCP, R-Phycoerythrin, Red 613, Seta-555-Azide, Seta-555-DBCO, Seta-555-NHS, Seta-580-NHS, Seta-680-NHS, Seta-780-NHS, Seta-APC-780, Seta-PerCP-680, Seta-R-PE-670, SeTau-380-NHS, SeTau-405-Maleimide, SeTau-405-NHS, SeTau-425-NHS, SeTau-647-NHS, Texas Red, TRITC, TruRed, X-Rhodamine, 7-AAD, Acridine Orange, Chromomycin A3, CyTRAK Orange, DAPI, DRAQ5, DRAQ7, Ethidium Bromide, Hoechst33258, Hoechst33342, LDS 751, Mithramycin, PropidiumI-odide, SYTOX Blue, SYTOX Green, SYTOX Orange, Thiazole Orange, TO-PRO: Cyanine Monomer, TOTO-1, TO-PRO-1, TOTO-3, TO-PRO-3, YOSeta-1, YOYO-1; A fluorophore com-pound: comprising DCFH, DHR, Fluo-3, Fluo-4, Indo-1, SNARF, Allophycocyanin, AmCyan1, AsRed2, Azami Green, Azurite, B-phycoerythrin, Cerulean, CyPet, DsRed monomer, DsRed2, EBFP, EBFP2, ECFP, EGFP, Emerald, EYFP, GFP (S65A mutation) , GFP (S65C mutation) , GFP (S65L mutation) , GFP (S65T mutation) , GFP (Y66F mutation) , GFP (Y66H mutation) , GFP (Y66W mutation) , GFPuv, HcRed1, J-Red, Katusha, Kusabira Orange (monomer, MBL) , mCFP, mCherry, mCitrine, Midoriishi Cyan (dimer, MBL) , mKate (TagFP635, monomer) , mKeima-Red (monomer) , mKO, mOrange, mPlum, mRaspberry, mRFP1 (monomer) , mStrawberry, mTFP1, mTurquoise2, P3 (phycobilisome complex) , Peridinin Chloro-phyll (PerCP) , R-phycoerythrin (RPE) , T-Sapphire, TagCFP (dimer) , TagGFP (dimer) , TagRFP (dimer) , TagYFP (dimer) , tdTomato (tandem dimer) , Topaz, TurboFP602 (dimer) , TurboFP635 (dimer) , TurboGFP (dimer) , TurboRFP (dimer) , TurboYFP (dimer) , Venus, Wild Type GFP, YPet, ZsGreen1 (tetramer) , ZsYellow1 (tetramer) and their derivatives;

[0198] (7) The cell-binding ligands or receptor agonists, which can be selected from: Folate derivatives; Glutamic acid urea derivatives; Somatostatin and its analogs (selected from the group con-sisting of octreotide (Sandostatin) and lanreotide (Somatuline) ) ; Aromatic sulfonamides; Pituitary adenylate cyclase activating peptides (PACAP) (PAC1) ; Vasoactive intestinal peptides; Melanocyte-stimulating hormones; Cholecystokinins / gastrin receptor agonists; Bombesins / gastrin-releasing peptide; Neuro-tensin receptor ligands; Substance P ligands; Neuropeptide Y; Homing Peptides include RGD, NGR, the dimeric and multimeric cyclic RGD peptides, TAASGVRSMH and LTLRWVGLMS and F3 peptides; Cell Penetrating Peptides; Peptide Hormones, selected from the group consisting of luteinizing hormone-releasing hormone agonists and antagonists, and gonadotropin-releasing hormone agonist, acts by targeting follicle stimulating hormone and luteinising hormone, as well as testosterone production, selected from the group consisting of buserelin, Gonadorelin, Goserelin, Histrelin, leuprolide, Nafarelin, Triptorelin, Nafarelin, Deslorelin, Abarelix, Cetrorelix, Degarelix, and Ganirelix; Pattern Recognition Recept, selected from the group consist-ing of Toll-like receptors’ ligands, C-type lectins and Nodlike Receptors’ ligands; Calcitonin receptor agonists; integrin receptors’ and their receptor subtypes’ agonists and its derives; Nanobody; Domain antibodies; Bispecific T cell Engager; Dual Affinity ReTargeting; Tetravalent tandem antibodies; Anticalin; Adnectins; Designed Ankyrin Repeat Proteins; Avimers; EGF receptors and VEGF receptors’ agonists; an immunotherapeutical short antibody-like protein, siRNA or DNA molecule;

[0199] (8) The pharmaceutically acceptable salts, acids, derivatives, hydrate or hydrated salt; or a crystalline structure; or an optical isomer, racemate, diastereomer or enantiomer of any of the above drugs.

[0200] In certain embodiments, in Formula (I) , Drug is the camptothecin and its derivatives have the following formula:

[0201] In certain embodiments, in Formula (II) , the compound has the following formula:

[0202] Conjugates

[0203] In one embodiment, provided herein is a conjugate of a cell binding molecule with a cytotoxic agent having a structure of Formula (II) :

[0204] wherein mAb is an antibody or antibody like protein; Drug is a cytotoxic agent;

[0205] L1, L3, L4 are a linker component, which are independently selected from absent, C1-8 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, C6-14 heteroaryl, or C3-C14 heterocycyl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, oxy, alkylcycloalkylene, heterocycloalkylene, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkylene, carboxyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl, 1-8 natural or unnatural amino acids, phosphino, phosphoryl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit,

[0206] wherein, the L1, L3, L4 are the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl;

[0207] R3 is independently selected from H or C1-C8 of alkyl;

[0208] Lv is a function group that link to an amino acid of a antibody or an antibody-like protein independently; Lv having the following structures:

[0209] wherein

[0210] is a site that links L4; “#” is a site that links a S (thiol) , O (phenol) , NH (amino) , CHO (aldehyde) , C (=O) (ketone) , C (O) (NH) (amide) and C (O) (OH) (carboxylate) of an antibody;

[0211] wherein R1, X1’ and X2’ are independently H, C (=O) H, C (=O) CH3, C1-C8 of alkyl; or combination above thereof;

[0212] X is O, NH, S, CH2; the connecting bond “-” in the middle of the two atoms means it can link either one of the two atoms, Ar is an aromatic group.

[0213] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0214] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0215] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, 1-6 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0216] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from methylene, phenylene, benzylidene, 1-2 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0217] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0218] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

[0219] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl, or isopropyl.

[0220] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, 1-6 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0221] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, 1-6 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

[0222] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 2, 3, or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, 1-6 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl, or isopropyl.

[0223] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 3 or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, C6-8 aryl, C7-10 aralkylene, or 1-2 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0224] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 is a linker component, which is combination of 3 or 4 linker components selected from C1-4 alkylene, 1-2 carbon atoms of amide, or carbonyl; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0225] In certain embodiments, in Formula (II) , L1 has the following formula:

[0226] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, C6-14 heteroaryl, or C3-C14 heterocycyl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, oxy, alkylcycloalkylene, heterocycloalkylene, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkylene, carboxyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl, 1-8 natural or unnatural amino acids, phosphino, phosphoryl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0227] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, or 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0228] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of C1-8 alkylene, and 1-8 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0229] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-8 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, methylene, propylene, butylene, or pentylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0230] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-3 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, or propylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0231] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, or 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0232] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, or 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C3-alkyl.

[0233] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, or 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the 2 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl or propyl.

[0234] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the C1-8 alkylene, and 1-8 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0235] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the C1-8 alkylene, and 1-8 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C3-alkyl.

[0236] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently 1-8 carbon atoms of amide; or L4 is the combination of the C1-8 alkylene, and 1-8 carbon atoms of amide; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl or propyl.

[0237] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-3 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, or propylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl.

[0238] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independently R1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-3 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, or propylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C3-alkyl.

[0239] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 is a linker component, which is independentlyR1NHC (O) -R1, or the combination of R1NHC (O) -R1 and C1-3 alkylene, wherein R1 is independently selected from present, or propylene; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from methyl or propyl.

[0240] In certain embodiments, in Formula (II) , L4 has the following formula:

[0241] In certain embodiments, in Formula (II) , L3 is a linker component, which is independently selected from absent, C1-8 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, C6-14 heteroaryl, or C3-C14 heterocycyl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, oxy, alkylcycloalkylene, heterocycloalkylene, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkylene, carboxyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl, 1-8 natural or unnatural amino acids, phosphino, phosphoryl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0242] In certain embodiments, in Formula (II) , L3 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0243] In certain embodiments, in Formula (II) , L3 is a linker component, which is independently selected from C2-6 alkylene, C6-10 aryl, 1-6 carbon atoms of amide, amino, 1-2 carbon atoms of esters, 1-2 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl.

[0244] In certain embodiments, in Formula (II) , L3 is a linker component, which is independently selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from carboxyl.

[0245] In certain embodiments, in Formula (II) , L3 is a linker component, which is independently selected from C2-6 alkylene, C6-10 aryl, 1-6 carbon atoms of amide, amino, 1-2 carbon atoms of esters, 1-2 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L3 is the combination of the 5, 6, 7, or 8 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from carboxyl.

[0246] In certain embodiments, in Formula (II) , R3 is independently selected from H or C1-C8 of alkyl.

[0247] In certain embodiments, in Formula (II) , R3 is independently selected from H or C1-C4 of alkyl.

[0248] In certain embodiments, in Formula (II) , R3 is independently selected from H or methyl. In certain embodiments, in Formula (II) , R3 is H.

[0249] In certain embodiments, in Formula (II) , R3-L3 has the following formula:

[0250] R3 is H In certain embodiments, in Formula (II) , Lv is a function group that link to an amino acid of a antibody or an antibody-like protein independently; Lv having the following structures:

[0251] wherein

[0252] is a site that links L4; “#” is a site that links a S (thiol) , O (phenol) , NH (amino) , CHO (aldehyde) , C (=O) (ketone) , C (O) (NH) (amide) and C (O) (OH) (carboxylate) of an antibody;

[0253] wherein R1, X1’ and X2’ are independently H, C (=O) H, C (=O) CH3, C1-C8 of alkyl; or combination above thereof;

[0254] X is O, NH, S, CH2; the connecting bond “-” in the middle of the two atoms means it can link either one of the two atoms, Ar is an aromatic group.

[0255] In certain embodiments, in Formula (II) , Lv has the following structures:

[0256] In certain embodiments, in Formula (II) , Drug is a cytotoxic agent. In certain embodiments, in Formula (II) , Drug is independently selected from:

[0257] (1) Chemotherapeutic agents:

[0258] a) An alkylating agent: selected from the group consisting of nitrogen mustards: chlorambucil, chlornaphazine, cyclophosphamide, dacarbazine, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, mannomustine, mitobronitol, melphalan, mitolactol, pipobroman, novembichin, phenesterine, prednimustine, thiotepa, trofosfamide, uracil mustard; CC-1065 and adozelesin, carzelesin, bizelesin or their synthetic analogues; duocarmycin and its synthetic analogues, KW-2189, CBI-TMI, or CBI dimers; benzodiazepine dimers or pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimers, tomaymycin dimers, indolinobenzodiazepine dimers, imidazobenzothiadiazepine dimers, or oxazolidinobenzodiazepine dimers; Nitrosoureas: comprising carmustine, lomus-tine, chlorozotocin, fotemustine, nimustine, ranimustine; Alkylsulphonates: comprising busulfan, treosulfan, improsulfan and piposulfan) ; Triazenes or dacarbazine; Platinum containing compounds: comprising carboplatin, cisplatin, and oxaliplatin; aziridines, benzodopa, carboquone, meturedopa, or uredopa; ethylenimines and methylamelamines including altretamine, triethylenemelamine, trietylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide and trimethylolomelamine;

[0259] b) A plant alkaloid: selected from the group consisting of Vinca alkaloids: comprising vincristine, vinblastine, vindesine, vinorelbine, and navelbin; Taxoids: comprising paclitaxel, docetaxol and their analogs, Maytansinoids comprising DM1, DM2, DM3, DM4, DM5, DM6, DM7, maytansine, ansamitocins and their analogs, cryptophycins (including the group consisting of cryptophycin 1 and cryptophycin 8) ; epothilones, eleutherobin, discodermolide, bryostatins, dolostatins, auristatins, tubulysins, cephalostatins; pancratistatin; erbulins, a sarcodictyin; spongistatin;

[0260] c )A DNA Topoisomerase Inhibitor: selected from the groups of Epipodophyllins: comprising camptothecin and its derivatives, crisnatol, daunomycin, etoposide, etoposide phosphate, irinotecan, mitoxantrone, novantrone, retinoic acids, teniposide, topotecan, or RFS 2000; and mitomycins and their analogs;

[0261] d) An antimetabolite: selected from the group consisting of { [Anti-folate: (DHFR inhibitors: comprising methotrexate, trimetrexate, denopterin, pteropterin, aminopterin (4-aminopteroic acid) or folic acid analogues) ; IMP dehydrogenase Inhibitors: (comprising mycophenolic acid, tiazofurin, ribavirin, EICAR) Ribonucleotide reductase Inhibitors: (comprising hydroxyurea, deferoxamine) ] ; [pyrimidine analogs: Uracil analogs: (comprising ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, capecitabine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocitabine, fluorouracil, floxuridine, ratitrexed) ; Cytosine analogs: (comprising cytarabine, cytosine arabinoside, fludarabine) ; Purine analogs: (comprising azathioprine, fludarabine, mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine) ] ; folic acid replenisher, frolinic acid} ; and Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyl-transferase (NAMPT) ;

[0262] e) A hormonal therapy: selected from the group consisting of {Receptor antagonists: [Anti-estrogen: (comprising megestrol, raloxifene, tamoxifen) ; LHRH agonists: (comprising goscrclin, leuprolide acetate) ; Anti-androgens: (comprising bicalutamide, flutamide, calusterone, dromosta-nolone propionate, epitiostanol, goserelin, leuprolide, mepitiostane, nilutamide, testolactone, trilos-tane and other androgens inhibitors) ] ; Retinoids / Deltoids: [Vitamin D3 analogs: (comprising CB 1093, EB 1089 KH 1060, cholecalciferol, ergocalciferol) ; Photodynamic therapies: (comprising verteporfin, phthalocyanine, photosensitizer Pc4, demethoxyhypocrellin A) ; Cytokines: (compris-ing Interferon-alpha, Interferon-gamma, tumor necrosis factor , human proteins containing a TNF domain) ] } ;

[0263] f) A kinase inhibitor, selected from the group consisting of BIBW 2992, imatinib, gefitinib, pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, axitinib, pazopanib, vandetanib, E7080, mubritinib, ponatinib, bafetinib, bosutinib , cabozantinib, vismodegib, iniparib, ruxolitinib, CYT387, axitinib, nera-tinib, tivozanib, sorafenib, bevacizumab, cetuximab, Trastuzumab, Ranibizumab, Panitumumab, ispinesib;

[0264] g) A poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors selected from the group consisting of olaparib, niraparib, iniparib, talazoparib, veliparib, CEP 9722, E7016, BGB-290, or 3-aminobenzamide;

[0265] h) An antibiotic, selected from the group consisting of an enediyne antibiotic (selected from the group consisting of calicheamicin, calicheamicin γ1, δ1, α1 or β1; dynemicin, including dynemicin A and deoxydynemicin; esperamicin, kedarcidin, C-1027, maduropeptin, or neocarzinostatin chromophore and related chromoprotein enediyne antibiotic chromomophores) , aclacinomycins, actinomycin, authramycin, azaserine, bleomycins, cactinomycin, carabicin, carminomycin, carzi-nophilin; chromomycins, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin, morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin, epirubicin, eribulin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, nitomycins, myco-phenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, potfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin;

[0266] i) A polyketide, bullatacin and bullatacinone; gemcitabine, epoxomicins andcar-filzomib, bortezomib, thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, tosedostat, zybrestat, PLX4032, STA-9090, Stimuvax, allovectin-7, Xegeva, Provenge, Yervoy, Isoprenylation inhibitors and Lo-vastatin, Dopaminergic neurotoxins and1-methyl-4-phenylpyridinium ion, Cell cycle inhibitors, Actinomycins, amani-tins, Bleomycins, Anthracyclines (comprising daunorubicin, doxorubicin (adriamycin) , idarubicin, epirubicin, pirarubicin, zorubicin, mtoxantrone, MDR inhibitors or verapamil, Ca2+ATPase inhibitors or thapsigargin, Histone deace-tylase inhibitors ( (comprising Vorinostat, Romidepsin, Panobinostat, Valproic acid, Mocetinostat (MGCD0103) , Belinostat, PCI-24781, Entinostat, SB939, Resminostat, Givinostat, AR-42, CUDC-101, sulforaphane, Trichostatin A) ; Thapsigargin, Celecoxib, glitazones, epigallocatechin gallate, Disulfiram, Salinosporamide A; Anti-adrenals, selected from the group consisting of aminoglute-thimide, mitotane, trilostane; aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; amsa-crine; arabinoside, bestrabucil; bisantrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diaziquone; eflor-nithine, elfomithine; elliptinium acetate, etoglucid; gallium nitrate; gacytosine, hydroxyu-rea; ibandronate, lentinan; lonidamine; mitoguazone; mitoxantrone; mopidamol; nitracrine; pentos-tatin; phenamet; pirarubicin; podophyllinic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine; razoxane; rhizox-in; sizofiran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquone; 2, 2', 2”-trichlorotriethylamine; tri-chothecenes; urethane, siRNA, antisense drugs;

[0267] (2) An anti-autoimmune disease agent: cyclosporine, cyclosporine A, aminocaproic acid, azathioprine, bromocriptine, chlorambucil, chloroquine, cyclophosphamide, corticosteroids, DHEA, enanercept, hydroxychloroquine, infliximab, meloxicam, methotrexate, mofetil, mycophenylate, prednisone, sirolimus, tacrolimus;

[0268] (3) An anti-infectious disease agents comprising:

[0269] a) Aminoglycosides: amikacin, astromicin, gentamicin, hygromycin B, kanamycin, neomycin, netilmicin, spectinomycin, streptomycin, tobramycin, verdamicin;

[0270] b) Amphenicols: azidamfenicol, chloramphenicol, florfenicol, thiamphenicol;

[0271] c) Ansamycins: geldanamycin, herbimycin;

[0272] d) Carbapenems: biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, pani-penem;

[0273] e) Cephems: carbacephem, cefacetrile, cefaclor, cefradine, cefadroxil, cefalo-nium, cefaloridine, cefalotin or cefalothin, cefalexin, cefaloglycin, cefamandole, cefapirin, cefatri-zine, cefazaflur, cefazedone, cefazolin, cefbuperazone, cefcapene, cefdaloxime, cefepime, cefmi-nox, cefoxitin, cefprozil, cefroxadine, ceftezole, cefuroxime, cefixime, cefdinir, cefditoren, cefe-pime, cefetamet, cefmenoxime, cefodizime, cefonicid, cefoperazone, ceforanide, cefotaxime, cefo-tiam, cefozopran, cephalexin, cefpimizole, cefpiramide, cefpirome, cefpodoxime, cefprozil, cef-quinome, cefsulodin, ceftazidime, cefteram, ceftibuten, ceftiolene, ceftizoxime, ceftobiprole, cef-triaxone, cefuroxime, cefuzonam, cephamycin, oxacephem;

[0274] f) Glycopeptides: bleomycin, vancomycin, teicoplanin, ramoplanin;

[0275] g) Glycylcyclines: tigecycline;

[0276] h) β-Lactamase inhibitors: penam, clavam;

[0277] i) Lincosamides: clindamycin, lincomycin;

[0278] j) Lipopeptides: daptomycin, A54145, calcium-dependent antibiotics (CDA) ;

[0279] k) Macrolides: azithromycin, cethromycin, clarithromycin, dirithromycin, erythromycin, flurithromycin, josamycin, ketolide, midecamycin, miocamycin, olean-domycin, rifamycins, rokitamycin, roxithromycin, spectinomycin, spiramycin, tacrolimus, troleandomycin, telithromycin;

[0280] l) Monobactams: aztreonam, tigemonam;

[0281] m) Oxazolidinones: linezolid;

[0282] n) Penicillins: amoxicillin, ampicillin, pivampicillin, hetacillin, bacampicillin, metampicillin, talampicillin, azidocillin, azlocillin, benzylpenicillin, benzathine benzylpenicillin, benzathine phenoxymethylpenicillin, clometocillin, procaine benzylpenicillin, carbenicillin, cloxacillin, dicloxacillin, epicillin, flucloxacillin, mecillinam, mezlocillin, meticillin, nafcillin, oxacillin, penamecillin, penicillin, pheneticillin, phenoxymethylpenicillin, piperacillin, propicillin, sulbenicillin, temocillin, ticarcillin;

[0283] o) Polypeptides: bacitracin, colistin, polymyxin B;

[0284] p) Quinolones: alatrofloxacin, balofloxacin, ciprofloxacin, clinafloxacin, danofloxacin, difloxacin, enoxacin, enrofloxacin, floxin, garenoxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, grepafloxacin, kano trovafloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, marbofloxacin, moxifloxacin, nadifloxacin, norfloxacin, orbifloxacin, ofloxacin, pefloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, sitafloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, trovafloxacin;

[0285] q) Streptogramins: pristinamycin, quinupristin / dalfopristin;

[0286] r) Sulfonamides: mafenide, prontosil, sulfacetamide, sulfamethizole, sulfanilimide, sulfasa-lazine, sulfisoxazole, trimethoprim, trimethoprim-sulfamethoxazole;

[0287] s) Steroid antibacterials: selected from fusidic acid;

[0288] t) Tetracyclines: doxycycline, chlortetracycline, clomocycline, demeclocycline, lymecycline, meclocycline, metacycline, minocycline, oxytetracycline, penimepicycline, rolitetracycline, tetra-cycline, glycylcyclines ;

[0289] u) Other antibiotics: selected from the group consisting of annonacin, arsphenamine, bactoprenol inhibitors, DADAL / AR inhibitors, dictyostatin, discodermolide, eleutherobin, epothilone, ethambutol, etoposide, faropenem, fusidic acid, furazolidone, isoniazid, laulimalide, metronidazole, mupirocin, mycolactone, NAM synthesis inhibitors, nitrofurantoin, paclitaxel, platensimycin, pyrazinamide, quinupristin / dalfopristin, rifampicin, tazobactam tinidazole, uvaricin;

[0290] (4) Anti-viral drugs comprising:

[0291] a) Entry / fusion inhibitors: aplaviroc, maraviroc, vicriviroc, gp41, PRO 140, CD4;

[0292] b) Integrase inhibitors: raltegravir, elvitegravir, globoidnan A;

[0293] c) Maturation inhibitors: bevirimat, vivecon;

[0294] d) Neuraminidase inhibitors: oseltamivir, zanamivir, peramivir;

[0295] e) Nucleosides &_nucleotides: abacavir, aciclovir, adefovir, amdoxovir, apricitabine, brivudine, cidofovir, clevudine, dexelvucitabine, didanosine, elvucitabine, emtricitabine, entecavir, famciclovir, fluorouracil, 3’ -fluoro-substituted 2’ , 3’ -dideoxynucleoside analo-gues (including thegroup consisting of 3’ -fluoro-2’ , 3’ -dideoxythymidine and 3’ -fluoro-2’ , 3’ -dideoxyguanosine, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridine, lamivudine, l-nucleosides (including the group consisting of β-l-thymidine and β-l-2’ -deoxycytidine) , penciclovir, racivir, ribavirin, stampidine, stavudine, taribavirin, telbivudine, tenofovir, trifluridine valaciclovir, valganciclovir, zalcitabine, zidovudine;

[0296] f) Non-nucleosides: amantadine, ateviridine, capravirine, diarylpyrimidines, delavirdine, docosanol, emivirine, efavirenz, foscarnet, imiquimod, interferon alfa, loviride, lodenosine, methisazone, nevirapine, NOV-205, peginterferon alfa, podo-phyllotoxin, rifampicin, rimantadine, resiquimod, tromantadine;

[0297] g) Protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, pleconaril, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir;

[0298] h) Other types of anti-virus drugs: abzyme, arbidol, calanolide a, ceragenin, cyanovirinn, diarylpyrimidines, epigallocatechin gallate, foscarnet, griffithsin, taribavirin, hydroxyurea, KP-1461, miltefosine, pleconaril, portmanteau inhibitors, ribavirin, seliciclib;

[0299] (5) A radioisotope that can be selected from the group consisting of (radionuclides) 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 64Cu, 68Ga, 86Y, 99Tc, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 133Xe, 177Lu, 211At, or 213Bi;

[0300] (6) A chromophore molecule, which is capable of absorbing UV light, florescent light, IR light, near IR light, visual light; A class or subclass of xanthophores, erythrophores, iridophores, leucophores, melanophores, cyanophores, fluorophore molecules which are fluorescent chemical compounds reemitting light upon light, visual phototransduction molecules, photophore molecules, luminescence molecules, luciferin compounds; Non-protein organic fluorophores, selected from: Xanthene derivatives; Cyanine derivatives; Squaraine derivatives and ring-substituted squaraines, including Seta, SeTau, and Square dyes; Naphthalene derivatives; Coumarin derivatives; Oxadiazole derivatives; Anthracene derivatives; Pyrene derivatives; Oxazine derivatives; Acridine derivatives; Arylmethine derivatives; Tetrapyrrole derivatives; Any analogs and derivatives of the following fluorophore compounds comprising CF dye, DRAQ and CyTRAK probes, BODIPY, Alexa Fluor, DyLight Fluor, Atto and Tracy, FluoProbes, Abberior Dyes, DY and MegaStokes Dyes, Sulfo Cy dyes , HiLyte Fluor, Seta, SeTau and Square Dyes, Quasar and Cal Fluor dyes, SureLight Dyes, APC, APCXL, RPE, BPE, Allophyco-cyanin, Aminocoumarin, APC-Cy7 conjugates, BODIPY-FL, Cascade Blue, Cy2, Cy3, Cy3.5, Cy3B, Cy5, Cy5.5, Cy7, Fluorescein, FluorX, Hydroxycoumarin, Lissamine Rhodamine B, Lucifer yellow, Methoxycoumarin, NBD, Pacific Blue, Pacific Orange, PE-Cy5 conjugates, PE-Cy7 conjugates, PerCP, R-Phycoerythrin, Red 613, Seta-555-Azide, Seta-555-DBCO, Seta-555-NHS, Seta-580-NHS, Seta-680-NHS, Seta-780-NHS, Seta-APC-780, Seta-PerCP-680, Seta-R-PE-670, SeTau-380-NHS, SeTau-405-Maleimide, SeTau-405-NHS, SeTau-425-NHS, SeTau-647-NHS, Texas Red, TRITC, TruRed, X-Rhodamine, 7-AAD, Acridine Orange, Chromomycin A3, CyTRAK Orange, DAPI, DRAQ5, DRAQ7, Ethidium Bromide, Hoechst33258, Hoechst33342, LDS 751, Mithramycin, PropidiumI-odide, SYTOX Blue, SYTOX Green, SYTOX Orange, Thiazole Orange, TO-PRO: Cyanine Monomer, TOTO-1, TO-PRO-1, TOTO-3, TO-PRO-3, YOSeta-1, YOYO-1; A fluorophore com-pound: comprising DCFH, DHR, Fluo-3, Fluo-4, Indo-1, SNARF, Allophycocyanin, AmCyan1, AsRed2, Azami Green, Azurite, B-phycoerythrin, Cerulean, CyPet, DsRed monomer, DsRed2, EBFP, EBFP2, ECFP, EGFP, Emerald, EYFP, GFP (S65A mutation) , GFP (S65C mutation) , GFP (S65L mutation) , GFP (S65T mutation) , GFP (Y66F mutation) , GFP (Y66H mutation) , GFP (Y66W mutation) , GFPuv, HcRed1, J-Red, Katusha, Kusabira Orange (monomer, MBL) , mCFP, mCherry, mCitrine, Midoriishi Cyan (dimer, MBL) , mKate (TagFP635, monomer) , mKeima-Red (monomer) , mKO, mOrange, mPlum, mRaspberry, mRFP1 (monomer) , mStrawberry, mTFP1, mTurquoise2, P3 (phycobilisome complex) , Peridinin Chloro-phyll (PerCP) , R-phycoerythrin (RPE) , T-Sapphire, TagCFP (dimer) , TagGFP (dimer) , TagRFP (dimer) , TagYFP (dimer) , tdTomato (tandem dimer) , Topaz, TurboFP602 (dimer) , TurboFP635 (dimer) , TurboGFP (dimer) , TurboRFP (dimer) , TurboYFP (dimer) , Venus, Wild Type GFP, YPet, ZsGreen1 (tetramer) , ZsYellow1 (tetramer) and their derivatives;

[0301] (7) The cell-binding ligands or receptor agonists, which can be selected from: Folate derivatives; Glutamic acid urea derivatives; Somatostatin and its analogs (selected from the group con-sisting of octreotide (Sandostatin) and lanreotide (Somatuline) ) ; Aromatic sulfonamides; Pituitary adenylate cyclase activating peptides (PACAP) (PAC1) ; Vasoactive intestinal peptides; Melanocyte-stimulating hormones; Cholecystokinins / gastrin receptor agonists; Bombesins / gastrin-releasing peptide; Neuro-tensin receptor ligands; Substance P ligands; Neuropeptide Y; Homing Peptides include RGD, NGR, the dimeric and multimeric cyclic RGD peptides, TAASGVRSMH and LTLRWVGLMS and F3 peptides; Cell Penetrating Peptides; Peptide Hormones, selected from the group consisting of luteinizing hormone-releasing hormone agonists and antagonists, and gonadotropin-releasing hormone agonist, acts by targeting follicle stimulating hormone and luteinising hormone, as well as testosterone production, selected from the group consisting of buserelin, Gonadorelin, Goserelin, Histrelin, leuprolide, Nafarelin, Triptorelin, Nafarelin, Deslorelin, Abarelix, Cetrorelix, Degarelix, and Ganirelix; Pattern Recognition Recept, selected from the group consist-ing of Toll-like receptors’ ligands, C-type lectins and Nodlike Receptors’ ligands; Calcitonin receptor agonists; integrin receptors’ and their receptor subtypes’ agonists and its derives; Nanobody; Domain antibodies; Bispecific T cell Engager; Dual Affinity ReTargeting; Tetravalent tandem antibodies; Anticalin; Adnectins; Designed Ankyrin Repeat Proteins; Avimers; EGF receptors and VEGF receptors’ agonists; an immunotherapeutical short antibody-like protein, siRNA or DNA molecule;

[0302] (8) The pharmaceutically acceptable salts, acids, derivatives, hydrate or hydrated salt; or a crystalline structure; or an optical isomer, racemate, diastereomer or enantiomer of any of the above drugs.

[0303] In certain embodiments, in Formula (II) , Drug is the camptothecin and its derivatives have the following formula:

[0304] In some embodiments, the term “antibody” that is used in the conjugate has broadest sense and includes polyclonal and monoclonal antibodies, including intact antibodies and functional (antigen-binding) antibody fragments thereof, including fragment antigen binding (Fab) fragments, F (ab') 2 fragments, Fab'fragments, Fv fragments, recombinant IgG (rIgG) fragments, single chain antibody fragments, including single chain variable fragments (sFv or scFv) , and single domain antibodies (for example, sdAb, sdFv, nanobody) fragments. The term encompasses genetically engineered and / or otherwise modified forms of immunoglobulins, such as intrabodies, peptibodies, chimeric antibodies, fully human antibodies, humanized antibodies, and heteroconjugate antibodies, multispecific, for example, bispecific, antibodies, diabodies, triabodies, and tetrabodies, tandem di-scFv, tandem tri-scFv. Unless otherwise stated, the term “antibody” should be understood to encompass functional antibody fragments thereof. The term also encompasses intact or full-length antibodies, including antibodies of any class or sub-class, including IgG and sub-classes thereof, IgM, IgE, IgA, and IgD. The antibody can comprise a human IgG1 constant region. The antibody can comprise a human IgG4 constant region.

[0305] The terms “complementarity determining region, ” and “CDR, ” which are synonymous with “hypervariable region” or “HVR, ” are known in the art to refer to non-contiguous sequences of amino acids within antibody variable regions, which confer antigen specificity and / or binding affinity. In general, there are three CDRs in each heavy chain variable region (HCDR1, HCDR2, or HCDR3) and three CDRs in each light chain variable region (LCDR1, LCDR2, or LCDR3) . “Framework regions” and “FR” are known in the art to refer to the non-CDR portions of the variable regions of the heavy and light chains. In general, there are four FRs in each full-length heavy chain variable region (FR-H1, FR-H2, FR-H3, and FR-H4) , and four FRs in each full-length light chain variable region (FR-L1, FR-L2, FR-L3, and FR-L4) . The precise amino acid sequence boundaries of a given CDR or FR can be readily determined using any of a number of well-known schemes, including those described by Kabat et al. (1991) , “Sequences of Proteins of Immunological Interest, ” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ( “Kabat” numbering scheme) , Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948 ( “Chothia” numbering scheme) ; MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996) , “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography, ” J. Mol. Biol. 262, 732-745. ( “Contact” numbering scheme) ; Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains, ” Dev Comp Immunol, 2003 Jan; 27 (1) : 55-77 ( “IMGT” numbering scheme) ; Honegger A and Plückthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool, ” J Mol Biol, 2001 Jun 8; 309 (3) : 657-70, ( “Aho” numbering scheme) ; and Whitelegg NR and Rees AR, “WAM: an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB, ” Protein Eng. 2000 Dec; 13 (12) : 819-24 ( “AbM” numbering scheme) . The CDRs of the antibodies described herein may be defined by the Kabat, IMGT, Chothia, AbM, Aho, contact numbering scheme, or any combination thereof.

[0306] The term “variable region” or “variable domain” refers to the domain of an antibody heavy or light chain that is involved in binding the antibody to antigen. The variable domains of the heavy chain and light chain (VH and VL, respectively) of a native antibody generally have similar structures, with each domain comprising four conserved framework regions (FRs) and three CDRs (See for example, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W. H. Freeman and Co., page 91 (2007) ) . A single VH or VL domain may be sufficient to confer antigen-binding specificity. Furthermore, antibodies that bind a particular antigen may be isolated using a VH or VL domain from an antibody that binds the antigen to screen a library of complementary VL or VH domains, respectively (See for example, Portolano et al., J. Immunol. 150: 880-887 (1993) ; Clarkson et al., Nature 352: 624-628 (1991) ) .

[0307] The term “heavy chain” when used in reference to an antibody refers to a polypeptide chain of about 50-70 kDa, wherein the amino-terminal portion includes a variable region of about 120 to 130 or more amino acids, and a carboxy-terminal portion includes a constant region. The constant region can be one of five distinct types, (e.g., isotypes) referred to as alpha (α) , delta (δ) , epsilon (ε) , gamma (γ) , and mu (μ) , based on the amino acid sequence of the heavy chain constant region. The distinct heavy chains differ in size: α, δ, and γ contain approximately 450 amino acids, while μ and ε contain approximately 550 amino acids. When combined with a light chain, these distinct types of heavy chains give rise to five well known classes (e.g., isotypes) of antibodies, IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, respectively, including four subclasses of IgG, namely IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4. A heavy chain can be a human heavy chain.

[0308] The term “light chain” when used in reference to an antibody refers to a polypeptide chain of about 25 kDa, wherein the amino-terminal portion includes a variable region of about 100 to about 110 or more amino acids, and a carboxy-terminal portion includes a constant region. The approximate length of a light chain is 211 to 217 amino acids. There are two distinct types, referred to as kappa (κ) or lambda (λ) based on the amino acid sequence of the constant domains. Light chain amino acid sequences are well known in the art. A light chain can be a human light chain.

[0309] Among the provided antibodies are antibody fragments. An “antibody fragment, ” “antigen-binding fragment, ” “antigen-binding domain, ” “antigen-binding region, ” “antigen binding fragment, ” “antigen binding domain, ” “antigen binding region, ” and similar terms refer to a molecule other than an intact antibody that comprises a portion of an intact antibody that binds the antigen to which the intact antibody binds. Examples of antibody fragments include, but are not limited to, Fv, Fab, Fab', Fab’ -SH, F (ab') 2; diabodies; linear antibodies; single-chain antibody molecules (for example, scFv or sFv) ; and multispecific antibodies formed from antibody fragments. In particular embodiments, the antibodies are single-chain antibody fragments comprising a variable heavy chain region and / or a variable light chain region, such as scFvs. Generally, an antibody fragment or antigen-binding fragment will comprise one or more CDRs from a parental antibody that are sufficient to confer binding specificity.

[0310] Generally, a humanized antibody is an antibody in which all or substantially all CDR amino acid residues are derived from non-human CDRs and all or substantially all FR amino acid residues are derived from human FRs. A humanized antibody optionally may include at least a portion of an antibody constant region derived from a human antibody. A “humanized form” of a non-human antibody refers to a variant of the non-human antibody that has undergone humanization, typically to reduce immunogenicity to humans, while retaining the specificity and affinity of the parental non-human antibody. In some embodiments, some FR residues in a humanized antibody are substituted with corresponding residues from a non-human antibody (for example, the antibody from which the CDR residues are derived) , for example, to restore or improve antibody specificity or affinity. In some embodiments, a humanized antibody refers to forms of non-human (for example, murine) or not fully humanized antibodies having specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof that contain minimal non-human (for example, murine) sequences.

[0311] In some embodiments, an antibody, antigen binding fragment thereof, or polypeptide provided herein has a dissociation constant (KD) of about 1 μM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 0.01 nM or less (e.g., 10-8 M or less, e.g., from 10-8 M to 10-13 M, e.g., from 10-9 M to 10-13 M) for the antibody target. In some embodiments, an antibody provided herein has a dissociation constant (KD) of about 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 0.01 nM, or 0.001 nM or greater (e.g., 10-8 M or less, e.g., from 10-8 M to 10-13 M, e.g., from 10-9 M to 10-13 M) for the antibody target. KD can be measured, for example, using surface plasmon resonance assays (e.g., using a a or Octet) .

[0312] Among the provided antibodies are human antibodies. A “human antibody” is an antibody with an amino acid sequence corresponding to that of an antibody produced by a human or a human cell, or non-human source that utilizes human antibody repertoires or other human antibody-encoding sequences, including human antibody libraries. The term excludes humanized forms of non-human antibodies comprising non-human antigen-binding regions, such as those in which all or substantially all CDRs are non-human.

[0313] Human antibodies may be prepared by administering an immunogen to a transgenic animal that has been modified to produce intact human antibodies or intact antibodies with human variable regions in response to antigenic challenge. Such animals typically contain all or a portion of the human immunoglobulin loci, which replace the endogenous immunoglobulin loci, or which are present extrachromosomally or integrated randomly into the animal’s chromosomes. In such transgenic animals, the endogenous immunoglobulin loci have generally been inactivated. Human antibodies also may be derived or selected from human antibody libraries, including phage display and cell-free libraries, containing antibody-encoding sequences derived from a human repertoire. In certain embodiments, a human antibody can have sequence liabilities removed or its affinity increased by successive rounds of selection by a method such as phage display.

[0314] The antibodies, antigen binding fragments thereof, or polypeptides described herein can be encoded by a nucleic acid. A nucleic acid is a type of polynucleotide comprising two or more nucleotide bases. In certain embodiments, the nucleic acid is a component of a vector that can be used to transfer the polypeptide encoding polynucleotide into a cell. As used herein, the term “vector” refers to a nucleic acid molecule capable of transporting another nucleic acid to which it has been linked. One type of vector is a genomic integrated vector, or “integrated vector, ” which can become integrated into the chromosomal DNA of the host cell. Another type of vector is an “episomal” vector, e.g., a nucleic acid capable of extra-chromosomal replication. Vectors capable of directing the expression of genes to which they are operatively linked are referred to herein as “expression vectors. ” Suitable vectors comprise plasmids, bacterial artificial chromosomes, yeast artificial chromosomes, viral vectors and the like. In the expression vectors regulatory elements such as promoters, enhancers, polyadenylation signals for use in controlling transcription can be derived from mammalian, microbial, viral or insect genes. The ability to replicate in a host, usually conferred by an origin of replication, and a selection gene to facilitate recognition of transformants may additionally be incorporated. Vectors derived from viruses, such as lentiviruses, retroviruses, adenoviruses, adeno-associated viruses, and the like, may be employed. Plasmid vectors can be linearized for integration into a genomic region. In certain embodiments, the expression vector is a plasmid. In certain embodiments, the expression vector is a lentivirus, adenovirus, or adeno-associated virus. In certain embodiments, the expression vector is an adenovirus. In certain embodiments, the expression vector is an adeno-associated virus. In certain embodiments, the expression vector is a lentivirus.

[0315] In further embodiments, the antibody or antibody like protein is selected from: one or several of a dAb, Fab, Fab', F (ab') 2, Fv, nanobody, diabody, triabody, tetrabody, miniantibody, a minibody, a full-length antibody (polyclonal antibody, monoclonal antibody, antibody dimer, antibody multimer) , multispecific antibody (selected from, bispecific antibody, trispecific antibody, or tetraspecific antibody) ; a single chain antibody, an antibody fragment that binds to the target cell, a monoclonal antibody, a single chain monoclonal antibody, a monoclonal antibody fragment that binds the target cell, a chimeric antibody, a chimeric antibody fragment that binds to the target cell, a domain antibody, a domain antibody fragment that binds to the target cell, a resurfaced antibody, a resurfaced single chain antibody, or a resurfaced antibody fragment that binds to the target cell, a humanized antibody or a resurfaced antibody, a humanized single chain antibody, or a humanized antibody fragment that binds to the target cell, anti-idiotypic antibodies, CDR's , a probody, a probody fragment, small immune protein, a lymphokine, a hormone, a vitamin, a growth factor, a colony stimulating factor, a nutrient-transport molecule, large molecular weight proteins, fusion proteins, kinase inhibitors, gene-targeting agents, nanopar-ticles or polymers modified with antibodies or large molecular weight proteins; a vitamin; or large molecular peptides, a polymeric micelle, a liposome, a lipoprotein-based drug carrier, a nano-particle drug carrier, a dendrimer, and a particle said above coating or linking with a cell-binding ligand or a protein.

[0316] In certain further embodiments, the antibody and the conjugate of this invention targets to a prostate tumor or the other tumor having an antigen of PSMA and STEAP1.

[0317] In some embodiments, the polypeptide (e.g., antibody or antigen binding fragment thereof described herein) comprises the polypeptide comprises an amino acid sequence with at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, or at least 99%homology to SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, or 6 as listed below.

[0318] In certain embodiments, the conjugate is capable of targeting against a tumor cell, a virus infected cell, a microorganism infected cell, a parasite infected cell, an autoimmune disease cell, an activated tumor cells, a myeloid cell, an activated T-cell, an affecting B cell, or a melanocyte, or any malfunctioned cells expressing any one of the following antigens or receptors: CD1, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e, CD2, CD3, CD3d, CD3e, CD3g, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD8a, CD8b, CD9, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD12w, CD13, CD14, CD15, CD16, CD16a, CD16b, CDw17, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD30, CD31, CD32, CD32a, CD32b, CD33, CD34, CD35, CD36, CD37, CD38, CD39, CD40, CD41, CD42, CD42a, CD42b, CD42c, CD42d, CD43, CD44, CD45, CD46, CD47, CD48, CD49b, CD49c, CD49c, CD49d, CD49f, CD50, CD51, CD52, CD53, CD54, CD55, CD56, CD57, CD58, CD59, CD60, CD60a, CD60b, CD60c, CD61, CD62E, CD62L, CD62P, CD63, CD64, CD65, CD65s, CD66, CD66a, CD66b, CD66c, CD66d, CD66e, CD66f, CD67, CD68, CD69, CD70, CD71, CD72, CD73, CD74, CD75, CD75s, CD76, CD77, CD78, CD79, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85, CD85a, CD85b, CD85c, CD85d, CD85e, CD85f, CD85g, CD85g, CD85i, CD85j, CD85k, CD85m, CD86, CD87, CD88, CD89, CD90, CD91, CD92, CD93, CD94, CD95, CD96, CD97, CD98, CD99, CD100, CD101, CD102, CD103, CD104, CD105, CD106, CD107, CD107a, CD107b, CD108, CD109, CD110, CD111, CD112, CD113, CD114, CD115, CD116, CD117, CD118, CD119, CD120, CD120a, CD120b, CD121, CD121a, CD121b, CD122, CD123, CD123a, CD124, CD125, CD126, CD127, CD128, CD129, CD130, CD131, CD132, CD133, CD134, CD135, CD136, CD137, CD138, CD139, CD140, CD140a, CD140b, CD141, CD142, CD143, CD144, CD145, CDw145, CD146, CD147, CD148, CD149, CD150, CD151, CD152, CD153, CD154, CD155, CD156, CD156a, CD156b, CD156c, CD156d, CD157, CD158, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD158c, CD158d, CD158e1, CD158e2, CD158f2, CD158g, CD158h, CD158i, CD158j, CD158k, CD159, CD159a, CD159b, CD159c, CD160, CD161, CD162, CD163, CD164, CD165, CD166, CD167, CD167a, CD167b, CD168, CD169, CD170, CD171, CD172, CD172a, CD172b, CD172g, CD173, CD174, CD175, CD175s, CD176, CD177, CD178, CD179, CD179a, CD179b, CD180, CD181, CD182, CD183, CD184, CD185, CD186, CDw186, CD187, CD188, CD189, CD190, CD191, CD192, CD193, CD194, CD195, CD196, CD197, CD198, CD199, CDw198, CDw199, CD200, CD201, CD202, CD202 (a, b) , CD203, CD203c, CD204, CD205, CD206, CD207, CD208, CD209, CD210, CDw210a, CDw210b, CD211, CD212, CD213, CD213a1, CD213a2, CD214, CD215, CD216, CD217, CD218, CD218a, CD218, CD21b9, CD220, CD221, CD222, CD223, CD224, CD225, CD226, CD227, CD228, CD229, CD230, CD231, CD232, CD233, CD234, CD235, CD235a, CD235b, CD236, CD237, CD238, CD239, CD240, CD240ce, CD240d, CD241, CD242, CD243, CD244, CD245, CD246, CD247, CD248, CD249, CD250, CD251, CD252, CD253, CD254, CD255, CD256, CD257, CD258, CD259, CD260, CD261, CD262, CD263, CD264, CD265, CD266, CD267, CD268, CD269, CD270, CD271, CD272, CD273, CD274, CD275, CD276, CD277, CD278, CD279, CD281, CD282, CD283, CD284, CD285, CD286, CD287, CD288, CD289, CD290, CD291, CD292, CD293, CD294, CD295, CD296, CD297, CD298, CD299, CD300, CD300a, CD300b, CD300c, CD301, CD302, CD303, CD304, CD305, CD306, CD307, CD307a, CD307b, CD307c, CD307d, CD307e, CD307f, CD308, CD309, CD310, CD311, CD312, CD313, CD314, CD315, CD316, CD317, CD318, CD319, CD320, CD321, CD322, CD323, CD324, CD325, CD326, CD327, CD328, CD329, CD330, CD331, CD332, CD333, CD334, CD335, CD336, CD337, CD338, CD339, CD340, CD341, CD342, CD343, CD344, CD345, CD346, CD347, CD348, CD349, CD350, CD351, CD352, CD353, CD354, CD355, CD356, CD357, CD358, CD359, CD360, CD361, CD362, CD363, CD364, CD365, CD366, CD367, CD368, CD369, CD370, CD371, CD372, CD373, CD374, CD375, CD376, CD377, CD378, CD379, CD381, CD382, CD383, CD384, CD385, CD386, CD387, CD388, CD389, CRIPTO, CRIPTO, CR, CR1, CRGF, CRIPTO, CXCR5, LY64, TDGF1, 4-1BB, APO2, ASLG659, BMPR1B, 4-1BB, 5AC, 5T4, adenocarcinoma antigen, AGS-5, AGS-22M6, activin receptor-like kinase 1, AFP, AKAP-4, ALK, alpha integrin, alpha v beta6, amino-peptidase N, Amyloid beta, androgen receptor, angiopoietin 2, angiopoietin 3, annexin A1, anthrax toxin protective antigen, anti-transferrin receptor, AOC3, B7-H3, Bacillus anthracis anthrax, BAFF, BCMA, B-lymphoma cell, bcr-abl, Bombesin, BORIS, C5, C242 antigen, CA125, CA-IX, CALLA, CanAg, Canis lupus familiaris IL31, carbonic anhydrase IX, cardiac myosin, CCL11, CCR4, CCR5, CD3E, CEA, CEACAM3, CEACAM5, CFD, Ch4D5, cholecystokinin 2, CLDN18.0, CLDN18.2, clumping factor A, cMet, CRIPTO, FCSF1R, CSF2, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, CSP4, CTLA4, CTAA16.88 tumor antigen, CXCR4, C-X-C chemokine receptor type 4, cyclic ADP ribose hydrolase, cyclin B1, CYP1B1, cytomegalovirus, cytomegalovirus glycoprotein B, Dabigatran, DLL3, DLL4, DPP4, DR5, E. coli shiga toxin type-1, E. coli shiga toxin type-2, ED-B, EGFL7, EGFR, EGFRII, EGFRvIII, endoglin, endothelin B receptor, endotoxin, EpCAM, EphA2, Episialin, ERBB2, ERBB3, ERG, Escherichia coli, ETV6-AML, FAP, FCGR1, alpha-Fetoprotein, Fibrin II, beta chain, fibronectin extra domain-B, FOLR, folate receptor alpha, folate hydrolase, Fos-related antigen 1F protein of respiratory syncytial virus, frizzled receptor, fucosyl GM1, GD2 ganglioside, G-28, GD3 idiotype, GloboH, glypican 3, N-glycolylneuraminic acid, GM3, GMCSF receptor α-chain, growth differentiation factor 8, GP100, GPNMB, GUCY2C, guanylyl cyclase C, intestinal fuanylate cyclase, fuanylate cyclase-C receptor, heat-stable enterotoxin receptor, heat shock proteins, hemagglutinin, hepatitis B surface antigen, hepatitis B virus, HER1, HER2, HER2 / neu, HER3, IgG4, HGF / SF, HHGFR, HIV-1, histone complex, HLA-DR, HLA-DR10, HLA-DRB, HMWMAA, human chorionic gonadotropin, HNGF, human scatter factor receptor kinase, HPVE6 / E7, Hsp90, hTERT, ICAM-1, idiotype, IGF1R, IGHE, IFN-γ, Influenza hemagglutinin, IgE, IgE Fc region, IGHE, interleukins (comprising IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-6R, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-17A, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-27, or IL-28) , IL31RA, ILGF2, Integrins (α4, αIIbβ3, αvβ3, α4β7, α5β1, α6β4, α7β7, αllβ3, α5β5, αvβ5) , interferon gamma-induced protein, ITGA2, ITGB2, KIR2D, Kappa Ig, LCK, Le, Legumain, Lewis-Y antigen, LFA-1, LHRH, LINGO-1, lipoteichoic acid, LIV1A, LMP2, LTA, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE A1, MAGE A3, MAGE 4, MART1, MCP-1, MIF, or glycosylation-inhibiting factor, MS4A1, MSLN, MUC1 or polymorphic epithelial mucin, MUC1-KLH, MUC16, MCP1, Mela-nA / MART1, ML-IAP, MPG, MS4A1, MYCN, myelin-associated glycoprotein, myostatin, NA17, NARP-1, NCA-90, Nec-tin-4, NGF, neural apoptosis-regulated proteinase 1, NOGO-A, Notch receptor, nucleolin, neu oncogene product, NY-BR-1, NY-ESO-1, OX-40, OxLDL, OY-TES1, P21, p53 nonmutant, P97, Page4, PAP, paratope of anti- (N-glycolylneuraminic acid) , PAX3, PAX5, PCSK9, PDCD1 (PD-1, programmed cell death protein 1) , PDGF-Rα, PDGFR-β, PDL-1, PLAC1, PLAP-like testicular alkaline phosphatase, platelet-derived growth factor receptor beta, phosphate-sodium co-transporter, PMEL 17, polysialic acid, proteinase3, prostatic carcinoma, PS (Phosphati-dylserine) , prostatic carcinoma cells, pseudomonas aeruginosa, PSMA, PSA, PSCA, rabies virus glycoprotein, RHD (Rh polypeptide 1 (RhPI) ) , Rhesus factor, RANKL, RhoC, Ras mutant, RGS5, ROBO4, respiratory syncytial virus, RON, ROR1, Sarcoma translocation breakpoints, SART3, sclerostin, SLAMF7, Selectin P, SDC1, sLe (a) , Somato-medin C, SIP (Sphingosine-1-phosphate) , Somatostatin, sperm protein 17, SSX2, STEAP1 (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1) , STEAP2, STn, TAG-72 (tumor associated glycoprotein 72) , Survivin, T-cell receptor, T cell transmembrane protein, TEM1, TENB2, Tenascin C, TGF-α, TGF-β, TGF-β1, TGF-β2, Tie (CD202b) , Tie2, TIM-1 (CDX-014) , Tn, TNF, TNF-α, TNFRSF8, TNFRSF10B (tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B) , TNFRSF-13B, TPBG, TRAIL-R1, TRAILR2, tumor-associated calcium signal transducer 2, tumor specific glycosylation of MUC1, TWEAK receptor, TYRP1, TRP-1, TRP-2, tyrosinase, VCAM-1, VEGF, VEGF-A, VEGF-2, VEGFR-1, VEGFR2, or vimentin, WT1, XAGE 1, or cells expressing any insulin growth factor receptors, or any epidermal growth factor receptors.

[0319] In certain embodiments, the tumor cell is selected from the group consisting of lymphoma cells, myeloma cells, renal cells, breast cancer cells, prostate cancer cells, ovarian cancer cells, colorectal cancer cells, gastric cancer cells, squamous cancer cells, small-cell lung cancer cells, none small-cell lung cancer cells, testicular cancer cells, malignant cells, or any cells that grow and divide at an unregulated, quickened pace to cause cancers.

[0320] In certain embodiments, the conjugate has the following formula:

[0321] wherein mAb is an antibody, n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.

[0322] In some embodiments, the antibody drug conjugates are preferably prepared via a homogenous conjugation process, which comprises the following three key steps:

[0323] (a) incubating the antibody in the presence of an effective zinc cation-amino chelate / complex (Zn(NR1R2R3) m12+) and a reductant (e.g. Tris (2-carboxyethyl) phosphine (TCEP) ) in a buffer system (e.g. PBS, Mes, Bis-Tris, Bis-Tris Propane, Acetates, Histidine, Citrates, MES, or Borates, etc. ) at pH 4.5 ～ 8.5, 1～ 10 ℃ for 1 ～24 h to selectively reduce interchain disulfide bonds within the antibody, to generate thiols;

[0324] (b) . introducing an effective amount of a cytotoxic drug-linker complex of formula (I) , bearing thiol reactive groups (e.g., a drug containing maleimide terminal) to react with the thiol groups resulted from step (a) ; and

[0325] (c) . adding an effective amount of oxidant (e.g. dehydroascorbic acid (DHAA) ) to re-oxidize unreacted thiol groups and then purifying the resulted conjugates;

[0326] (d) . the step (c) can be replaced by: adding an effective amount of cystine to quench the excessive conjugation linker or linker / payload complex containing thiol reactive groups (e.g. maleimide) ; and simultaneously or sequentially adding an azido compound (e.g. 4- (azidomethyl) -benzoic acid) or a disulfide compound (e.g. cystine) to quench the unreacted reductant (e.g. TCEP or Tris (hydroxypropyl) phosphine) . The addition of cystine to quench the unreacted reductant (e.g. TCEP) can form a cysteine which can simultaneously quench the excessive conjugation linker or linker / payload complex of formula (V) , (VI) , (VII) or (VIII) , containing thiol reactive groups (e.g. maleimide) .

[0327] wherein R1, R2 and R3 in the formula of Zn (NR1R2R3) m12+ are independently selected from C1-C8 of alkyl; C2-C8 of heteroalkyl, alkylcycloalkyl, heterocycloalkyl; C3-C8 of heterocyclic, carbocyclic, cycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl; m1 is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; Proferably m1 is 1, 2, 3 or 4.

[0328] In addition, (NR1R2R3) m1 can be form a dimer, trimer, tetramer, pentamer, or hexamer wherein these polymers are covalently linked among N, R1, R2 and R3; and N, R1, R2 or R3 themselve or jointly (together) can form heterocyclic, carbocyclic, diheterocyclic, or dicarbocyclic rings.

[0329] The Zinc cation-amino chelate / complex, Zn (NR1R2R3) m12+, used in step (a) is 0.01 mM –1.0 mM in concentration, or 0.5 ～ 20 equivalents in moles of the protein used, and it can be added to the reaction solution with a water-soluble organic solvent, selected from, ethanol, methanol, propanol, propandiol, DMA, DMF, DMSO, THF, CH3CN.

[0330] The reductant is an organic phosphine, preferably selected from Tris (2-carboxyethyl) -phosphine (TECP) or Tris (hydroxypropyl) phosphine and its use in the reaction solution is 0.02 mM –1.0 mM in concentration, or 1.0 –20 equivalents in moles of the protein used. The oxidant to be added in step (c) may be DHAA, Fe3+, I2, or mixture of Fe3+ / I-. The oxidant used in the reaction solution is 0.02 mM -1.0 mM in concentration, or 0.2 -100 equivalents in moles of the protein used. The optimum pH in the conjugation reaction is typically between about 5.0 to 8.0, and preferably, about 5.5 to 7.5. The optimum temperature in the conjugation reaction is typically between about -5 to about 40 ℃ , and preferably, about 0 to 37 ℃; more preferably about 2 to 8 ℃; further preferably about 2 to 6 ℃. The optimum time of the conjugation reaction is typically between about 15 min to about 48 hours and preferably, about 30 min to overnight (10 ～16 h) , more preferably about 2 h ～ 6 h. The optimal reaction conditions (e.g. pH, temperature, buffer, concentrations of the reactants) of course are depended upon specifically an antibody-like protein, a payload / linker complex, areductant and / or Zn (NR1R2R3) m12+ used.

[0331] In further embodiments, Zn (NR1R2R3) m12+ is preferably selected from: Zn (NH2CH3) 22+, Zn (NH2CH2CH3) 22+, Zn (NH2CH2CH2CH3) 22+, Zn (NH2CH (CH3) 2) 22+, Zn (NH2C (CH3) 3) 22+, Zn (NH2CH2C (CH3) 3) 22+, Zn (NH (CH3) 2) 22+, Zn (NH (CH2CH3) 2) 22+, Zn (NH (CH (CH3) 2) 2) 22+, Zn (NH (C (CH3) 3) 2) 22+, Zn (NH (CH (CH2CH3) 2) 2) 22+, Zn (NH (CH2C (CH3) 3) 2) 22+, Zn (NH (CH2C (CH2CH3) 3) 2) 22+, Zn (NH (CH2CH2C (CH3) 3) 2) 22+, Zn (NH2CH2CH2OH) 22+, Zn (NH (CH2CH2OH) 2) 22+, Zn (N (CH2CH2OH) 3) 22+, Zn (NH2CH2COOH) 22+, Zn (NH2CH2CONH2) 22+, Zn (NH2CH2COOCH3) 22+, Zn (NH2CH2COOCH2CH3) 22+, Zn (NH2CH2COOC (CH3) 3) 22+, Zn (NH2CH2COOCH (CH3) 2) 22+, Zn (NH2CH2CH2COOH) 22+, Zn (NH (CH2COOH) 2) 22+, Zn (N (CH2CH2COOH) 3) 22+, Zn (NH2CH3) 42+, Zn (NH2CH2CH3) 42+, Zn (NH2CH2CH2CH3) 42+, Zn (NH2CH (CH3) 2) 42+, Zn (NH2C (CH3) 3) 42+, Zn (NH2CH2C (CH3) 3) 42+, Zn (NH (CH3) 2) 42+, Zn (NH (CH2CH3) 2) 42+, Zn (NH (CH (CH3) 2) 2) 42+, Zn (NH (C (CH3) 3) 2) 42+, Zn (NH (CH (CH2CH3) 2) 2) 42+, Zn (NH (CH2C (CH3) 3) 2) 42+, Zn (NH (CH2C (CH2CH3) 3) 2) 42+, Zn (NH (CH2CH2C (CH3) 3) 2) 42+, Zn (NH2CH2CH2OH) 42+, Zn (NH (CH2CH2OH) 2) 42+, Zn (N (CH2CH2OH) 3) 42+, Zn (NH2CH2COOH) 42+, Zn (NH2CH2CONH2) 42+, Zn (NH2CH2COOCH3) 42+, Zn (NH2CH2COOCH2CH3) 42+, Zn (NH2CH2COOC (CH3) 3) 42+, Zn (NH2CH2COOCH (CH3) 2) 42+, Zn (NH2CH2CH2COOH) 42+, Zn (NH (CH2COOH) 2) 42+, Zn (N (CH2CH2COOH) 3) 42+,

[0332] All the complex cations above can be formed with an anion, selected from, but not limited, Cl-, Br-, I-, SO42-, HSO4-, NO3-, PO43-, HPO42-, H2PO4-, CO32-, HCO3-, HCOO-, CH3COO-, F3CCOO-, Cl3CCOO-, FCH2COO-, ClCH2COO-, F2CHCOO-, Cl2CHCOO-, BF4-, SO32-, HSO3-, CH3SO3-, C6H5CH2SO3-, C6H5SO3-, C6H5COO-, C6H5CH2COO-, C6F5O-, C6H4 (OH) COO-, C6H2F3O-, C6 H4(NO2) O-, C6 H2 (NO2) 3O-, etc.

[0333] In further embodiments, under the homogenous conjugation process, the resulted conjugates of formula (II) , or the conjugates described in the invention are over 75%linked to the cysteine sites between heavy-light chains of an antibody, and are less than 15%linked to the cysteine sites between heavy-heavy chains (hinge region) of an antibody. Typically, for formula (II) , when drug / antibody ratio (DAR) is set to be 4 and a drug linked to the linker is at one to one ratio, the distributions in percentage of the numbers of drugs in the antibody (Ds) are: D0 <5%, D2<10%, D4>65%, D6<10%, D8<10%; preferably D0 <5%, D2<10%, D4>70%, D6<10%, D8<6%; more preferably D0 <5%, D2<8%, D4>75%, D6<8%, D8<6%; more further preferably D0 <5%, D2<6%, D4>80%, D6<8%, D8<5%; most preferably D0 <5%, D2<6%, D4>85%, D6<7%, D8<5%. when drug / antibody ratio (DAR) is set to be 6 and a drug linked to the linker is at one to one ratio, the distributions in percentage of the numbers of drugs in the antibody (Ds) are: D0 <2%, D2<5%, D4<15%, D6>60%, D8<15%; preferably D0 <1%, D2<5%, D4<12%, D6>65%, D8<12%; more preferably D0 <1%, D2<5%, D4<10%, D6>70%, D8<10%; more further preferably D0 <1%, D2<5%, D4<8%, D6>75%, D8<8%; most preferably D0 <1%, D2<5%, D4<8%, D6>75%, D8<8%. If the drug to linker ratio is above to 1, such as, 2, 3, 4, 5, or 6 drugs per linker (when a side chain or a multiple branched linker is used) , the distributions in percentages of numbers of drugs in the antibody or antibody-like protein are increased by timing the ratios of drug / linker accordingly. The DAR can also be set up to around 6, with majority D6 >65%, using both more equivalents of reducing agents, such as TCEP and more equivalents of one drug per linker payload / linker complex of the invention, wherein the drugs are mainly conjugated to the sites of disulfide bonds between heavy-light chains and the disulfide bonds of the upper hinge region of IgG antibodies.

[0334] In further more embodiments, when the payload / linker complexes of the invention are conjugated to the vandortuzumab and its analogs, when DAR is set at about 4.0, the cytotoxic drug / linker complexs are mainly (at least 75%or at least 80%) conjugated to C227 (cysteine 227) of the heavy chain and C (220) (cysteine 220) of the light chain of the vandortuzumab, leaving the dual disulfide bonds in the hinge region almost intact. DAR is set at about 6.0, the cytotoxic drug / linker complex is mainly (at least 70%or at least 75%) conjugated to C227 (cysteine 227) and C233 (cysteine 233) of the heavy chain, C (220) (cysteine 220) of the light chain of the of the vandortuzumab, leaving the low level of the disulfide bond in the hinge region almost intact.

[0335] The resulted conjugates may be purified by standard biochemical means, such as gel filtration on a Sephadex G25 or Sephacryl S300 column, adsorption chromatography, ion (cation or anion) exchange chromatography, affinity chromatography (e.g. protein A column) or by dialysis (ultrafiltration or hyperfiltration (UF) and diafiltration (DF) ) . In some cases, a small size molecule of antibody (e.g. < 100 KD) conjugated with a small molecular drugs can be purified by a chromatography such as by (reverse phase) HPLC or FPLC, size-exclusion chromatography, medium pressure column chromatography, ion exchange chromatography, or hydroxylapatite chromatography.

[0336] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

[0337] In one embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound provided herein, the conjugate provided herein; and a pharmaceutically acceptable salt, carrier, diluent, or excipient therefore, or a combination of the conjugates thereof, for use in the treatment or prevention of a cancer.

[0338] In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is either in the liquid formula or in the formulated lyophilized solid, comprising by weight of: 0.01%-99%of one or more conjugates; 0.0%-20.0%of one or more polyols; 0.0%-2.0%of one or more surfactants; 0.0%-5.0%of one or more preservatives; 0.0%-30%of one or more amino acids; 0.0%-5.0%of one or more antioxidants; 0.0%-0.3%of one or more metal chelating agents; 0.0%-30.0%of one or more buffer salts for adjusting pH of the formulation to pH 4.5 to 7.5; and 0.0%-30.0%of one or more of isotonic agent for adjusting osmotic pressure between about 250 to 350 mOsm when reconstituted for administration to a patient;

[0339] wherein the polyol is selected from fructose, mannose, maltose, lactose, arabinose, xylose, ribose, rhamnose, galactose, glucose, sucrose, trehalose, sorbose, melezitose, raffinose, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, lactitol, erythritol, threitol, sorbitol, glycerol, or L-gluconate and its metal-lic salts;

[0340] wherein the surfactant is selected from polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81, or polysorbate 85, poloxamer, poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) , polyethylene-polypropylene, Triton; sodium dodecyl sulfate, sodium laurel sulfate; sodium octyl glycoside; lauryl-, myristyl-, linoleyl-, or stearyl-sulfobetaine; lauryl-, myristyl-, linoleylor stearyl-sarcosine; linoleyl-, myristyl-, or cetyl-betaine; lauroamidopropyl-, cocamido-propyl-, linoleamidopropyl-, myristamidopropyl-, palmidopropyl-, or isostearamidopropyl-betaine; myristamidopropyl-, palmidopropyl-, or isostearamidopropyl-dimethylamine; sodium methyl cocoyl-, or disodium methyl oleyl-taurate; dodecyl betaine, dodecyl dimethylamine oxide, cocamidopropyl betaine and coco ampho glycinate; or isostearyl ethylimidonium ethosulfate; polyethyl glycol, polypropyl glycol, and copolymers of ethylene and propylene glycol;

[0341] wherein the preservative is selected from benzyl alcohol, octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride, hexamethonium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, phenol, but-yl and benzyl alcohol, alkyl parabens such as methyl or propyl paraben, catechol, resorcinol, cyclohexanol, 3-pentanol, or mcresol;

[0342] wherein the amino acid is selected from arginine, cystine, glycine, lysine, histidine, ornithine, isoleucine, leucine, alanine, glycine glutamic acid or aspartic acid;

[0343] wherein the antioxidant is selected from ascorbic acid, glutathione, cystine or / and methionine;

[0344] wherein the chelating agent is selected from EDTA or EGTA;

[0345] wherein the buffer salt is selected from sodium, potassium, ammonium, or trihydroxyethylamino salts of citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic acid or phthalic acid; Tris or tromethamine hydrochloride, phosphate or sulfate; arginine, glycine, glycylglycine, or histidine with anionic acetate, chloride, phosphate, sulfate, or succinate salts;

[0346] wherein the tonicity agent is selected from mannitol, sorbitol, sodium acetate, potassium chloride, sodium phosphate, potassium phosphate, trisodium citrate, or sodium chloride.

[0347] In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises by weight of: 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99%of one or more conjugates;

[0348] 0, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, or 2.0%of one or more polyols;

[0349] 0, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, or 2.0%of one or more surfactants;

[0350] 0, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, or 5.0%of one or more preservatives;

[0351] 0, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, or 30%of one or more amino acids;

[0352] 0, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%or 5.0%of one or more antioxidants;

[0353] 0, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.11%, 0.12%, 0.12%, 0.14%, 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19%, 0.20%, 0.21%, 0.22%, 0.23%, 0.24%, 0.26%, 0.27%, 0.28%, 0.29%, or 0.3%of one or more metal chelating agents;

[0354] 0, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, or 30.0%of one or more buffer salts for adjusting pH of the formulation to pH 4.5 to 7.5; and

[0355] 0, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, or 30.0%of one or more of isotonic agent for adjusting osmotic pressure between about 250 to 350 mOsm.

[0356] In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is administered concurrently with a chemotherapeutic agent, a radiation therapy, an immunothera-py agent, an autoimmune disorder agent, an anti-infectious agents or the other compounds for use in the synergistical treatment or prevention of a cancer. In certain embodiments, the compounds for use in the synergistical treatment or prevention of a cancer are selected from one or several of the following drugs: Abatacept, Abiraterone acetate, Abraxane, Acetaminophen / hydrocodone, Acalabrutinib, aducanumab, Adalimumab, ADXS31-142, ADXS-HER2, Afatinib dimaleate, Aldesleukin, Alectinib, Alemtuzumab, Alitretinoin, ado-trastuzumab emtansine, Amphetamine / dextroamphetamine, Anastrozole, Aripiprazole, anthracyclines, Aripiprazole, Atazanavir, Atezolizumab, Atorvastatin, Avelumab, Axicabtagene ciloleucel, Axitinib, Belinostat, BCG Live, Bevacizumab, Bexarotene, Blinatumomab, Bortezomib, Bosutinib, Brentuximab vedotin, Brigatinib, Budesonide, Budesonide / formoterol, Buprenorphine, Cabazitaxel, Cabozantinib, Capmatinib, Capecitabine, Carfilzomib, chimeric antigen receptor-engineered T (CAR-T) cells, Celecoxib, Ceritinib, Cetuximab, Chidamide, Ciclosporin, Cinacalcet, Crizotinib, Cobimetinib, Cosentyx, Crizotinib, CTL019, Dabigatran, Dabrafenib, Dacarbazine, Daclizumab, Dacomotinib, Daptomycin, Daratumumab, Darbepoetin alfa, Darunavir, Dasatinib, Denileukin diftitox, Denosumab, Depakote, Dexlansoprazole, Dexmethylphenidate, Dexamethasone, Dinutuximab, Doxycycline, Duloxetine, Duvelisib, Durvalumab, Elotuzumab, Emtricitabine / Rilpivirine / Tenofovir, Disoproxil fumarate, Emtricitbine / tenofovir / efavirenz, Enoxaparin, Ensartinib, Enzalutamide, Epoetin alfa, erlotinib, Esomeprazole, Eszopiclone, Etanercept, Everolimus, Exemestane, Everolimus, Exenatide ER, Ezetimibe, Ezetimibe / simvastatin, Fenofibrate, Filgrastim, Fingolimod, Fluticasone propionate, Fluticasone / salmeterol, Fulvestrant, Gazyva, Gefitinib, Glatiramer, Goserelin acetate, Icotinib, Imatinib, Ibritumomab tiuxetan, Ibrutinib, Idelalisib, Ifosfamide, Infliximab, Imiquimod, ImmuCyst, Immuno BCG, Iniparib, Insulin aspart, Insulin detemir, Insulin glargine, Insulin lispro, Interferon alfa, Interferon alfa-1b, Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b, Interferon beta, Interferon beta 1a, Interferon beta 1b, Interferon gamma-1a, Iapatinib, Ipilimumab, Ipratropium bromide / salbutamol, Ixazomib, Kanuma, Lanreotide acetate, Lenalidomide, Lenaliomide, Lenvatinib mesylate, Letrozole, Levothyroxine, Levothyroxine, Lidocaine, Linezolid, Liraglutide, Lisdexamfetamine, LN-144, Lorlatinib, Memantine, Methylphenidate, Metoprolol, Mekinist, Mericitabine / Rilpivirine / Tenofovir, Modafinil, Mometasone, Mycidac-C, Necitumumab, neratinib, Nilotinib, Niraparib, Nivolumab, Ofatumumab, Obinutuzumab, Olaparib, Olmesartan, Olmesartan / hydrochlorothiazide, Omalizumab, Omega-3 fatty acid ethyl esters, Oncorine, Oseltamivir, Osimertinib, Oxycodone, Palbociclib, Palivizumab, Panitumumab, Panobinostat, Pazopanib, Pembrolizumab, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, Pemetrexed, Pertuzumab, Pneumococcal conjugate vaccine, Pomalidomide, Poziotinib, Pregabalin, ProscaVax, Propranolol, Quetiapine, Rabeprazole, Radium 223 chloride, Raloxifene, Raltegravir, Ramucirumab, Ranibizumab, Regorafenib, Rituximab, Rivaroxaban, Romidepsin, Rosuvastatin, Ruxolitinib phosphate, Salbutamol, Savolitinib, Semaglutide, Sevelamer, Sildenafil, Siltuximab, Sipuleucel-T, Sitagliptin, Sitagliptin / metformin, Solifenacin, Solanezumab, Sonidegib, Sorafenib, Sunitinib, Tacrolimus, Tacrimus, Tadalafil, Tamoxifen, Tafinlar, Talimogene laherparepvec, Talazoparib, Telaprevir, Talazoparib, Temozolomide, Temsirolimus, Tenofovir / emtricitabine, Tenofovir disoproxil fumarate, Testosterone gel, Thalidomide, TICE BCG, Tiotropium bromide, Tisagenlecleucel, Toremifene, Trametinib, Trastuzumab, Trastuzumab deruxtecan, Trabectedin (ecteinascidin 743) , Trametinib, Tremelimumab, Trifluridine / tipiracil, Tretinoin, Uro-BCG, Ustekinumab, Valsartan, Veliparib, Vandetanib, Vemurafenib, Venetoclax, Vorinostat, Ziv-aflibercept, Zostavax, and their analogs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts, carriers, diluents or excipients thereof or a combination above thereof.

[0357] In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for oral administration. In another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for parenteral administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intravenous administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intramuscular administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for subcutaneous administration. In still another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for topical administration.

[0358] The pharmaceutical composition provided herein can be provided in a unit-dosage form or multiple-dosage form. A unit-dosage form, as used herein, refers to physically discrete a unit suitable for administration to a patient, and packaged individually as is known in the art. Each unit-dose contains a predetermined quantity of an active ingredient (s) (e.g., a compound provided herein) sufficient to produce the desired therapeutic effect, in association with the required pharmaceutical excipient (s) . Examples of a unit-dosage form include, but are not limited to, an ampoule, syringe, and individually packaged tablet and capsule. A unit-dosage form may be administered in fractions or multiples thereof. A multiple-dosage form is a plurality of identical unit-dosage forms packaged in a single container to be administered in a segregated unit-dosage form. Examples of a multiple-dosage form include, are not limited to, a vial, bottle of tablets or capsules, or bottle of pints or gallons.

[0359] The pharmaceutical composition provided herein can be administered at once or multiple times at intervals of time. It is understood that the precise dosage and duration of treatment may vary with the age, weight, and condition of the patient being treated, and may be determined empirically using known testing protocols or by extrapolation from in vivo or in vitro test or diagnostic data. It is further understood that for any particular individual, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the patient’s need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the pharmaceutical composition.

[0360] The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided in solid, semisolid, or liquid dosage forms for oral administration. As used herein, oral administration also includes buccal, lingual, and sublingual administration. Suitable oral dosage forms include, but are not limited to, tablets, fastmelts, chewable tablets, capsules, pills, strips, troches, lozenges, pastilles, cachets, pellets, medicated chewing gum, bulk powders, effervescent or non-effervescent powders or granules, oral mists, solutions, emulsions, suspensions, wafers, sprinkles, elixirs, and syrups. In addition to the active ingredient (s) , the pharmaceutical composition can contain one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, including, but not limited to, binders, fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, coloring agents, dye-migration inhibitors, sweetening agents, flavoring agents, emulsifying agents, suspending and dispersing agents, preservatives, solvents, non-aqueous liquids, organic acids, and sources of carbon dioxide.

[0361] Binders or granulators impart cohesiveness to a tablet to ensure the tablet remaining intact after compression. Suitable binders or granulators include, but are not limited to, starches, such as corn starch, potato starch, and pre-gelatinized starch (e.g., STARCH ) ; gelatin; sugars, such as sucrose, glucose, dextrose, molasses, and lactose; natural and synthetic gums, such as acacia, alginic acid, alginates, extract of Irish moss, Panwar gum, Ghatti gum, mucilage of isabgol husks, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP) ,  larch arabinogalactan, powdered tragacanth, and guar gum; celluloses, such as ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethylcellulose (HEC) , hydroxypropylcellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) ; and microcrystalline celluloses, such as PH-101,  PH-103,  PH-105, and RC-581. Suitable fillers include, but are not limited to, talc, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, and pre-gelatinized starch. The amount of a binder or filler in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.

[0362] Suitable diluents include, but are not limited to, dicalcium phosphate, calcium sulfate, lactose, sorbitol, sucrose, inositol, cellulose, kaolin, mannitol, sodium chloride, dry starch, and powdered sugar. Certain diluents, such as mannitol, lactose, sorbitol, sucrose, and inositol, when present in sufficient quantity, can impart properties to some compressed tablets that permit disintegration in the mouth by chewing. Such compressed tablets can be used as chewable tablets. The amount of a diluent in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.

[0363] Suitable disintegrants include, but are not limited to, agar; bentonite; celluloses, such as methylcellulose and carboxymethylcellulose; wood products; natural sponge; cation-exchange resins; alginic acid; gums, such as guar gum and HV; citrus pulp; cross-linked celluloses, such as croscarmellose; cross-linked polymers, such as crospovidone; cross-linked starches; calcium carbonate; microcrystalline cellulose, such as sodium starch glycolate; polacrilin potassium; starches, such as corn starch, potato starch, tapioca starch, and pre-gelatinized starch; clays; and algins. The amount of a disintegrant in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.

[0364] Suitable lubricants include, but are not limited to, calcium stearate; magnesium stearate; mineral oil; light mineral oil; glycerin; sorbitol; mannitol; glycols, such as glycerol behenate and polyethylene glycol (PEG) ; stearic acid; sodium lauryl sulfate; talc; hydrogenated vegetable oil, such as peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; zinc stearate; ethyl oleate; ethyl laureate; agar; starch; lycopodium; and silica or silica gels, such as  200 and The amount of a lubricant in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.

[0365] Suitable glidants include, but are not limited to, colloidal silicon dioxide,  and asbestos-free talc. Suitable coloring agents include, but are not limited to, any of the approved, certified, water soluble FD&C dyes, and water insoluble FD&C dyes suspended on alumina hydrate, and color lakes. A color lake is a combination by adsorption of a water-soluble dye to a hydrous oxide of a heavy metal, resulting in an insoluble form of the dye. Suitable flavoring agents include, but are not limited to, natural flavors extracted from plants, such as fruits, and synthetic blends of compounds which produce a pleasant taste sensation, such as peppermint and methyl salicylate. Suitable sweetening agents include, but are not limited to, sucrose, lactose, mannitol, syrups, glycerin, and artificial sweeteners, such as saccharin and aspartame. Suitable emulsifying agents include, but are not limited to, gelatin, acacia, tragacanth, bentonite, and surfactants, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate ( 20) , polyoxyethylene sorbitan monooleate 80 ( 80) , and triethanolamine oleate. Suitable suspending and dispersing agents include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, pectin, tragacanth,  acacia, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Suitable preservatives include, but are not limited to, glycerin, methyl and propylparaben, benzoic add, and sodium benzoate and alcohol. Suitable wetting agents include, but are not limited to, propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether. Suitable solvents include, but are not limited to, glycerin, sorbitol, ethyl alcohol, and syrup. Suitable non-aqueous liquids utilized in emulsions include, but are not limited to, mineral oil and cottonseed oil. Suitable organic acids include, but are not limited to, citric and tartaric acid. Suitable sources of carbon dioxide include, but are not limited to, sodium bicarbonate and sodium carbonate.

[0366] It should be understood that many carriers and excipients may serve several functions, even within the same formulation.

[0367] The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as compressed tablets, tablet triturates, chewable lozenges, rapidly dissolving tablets, multiple compressed tablets, or enteric-coating tablets, sugar-coated, or film-coated tablets. Enteric-coated tablets are compressed tablets coated with substances that resist the action of stomach acid but dissolve or disintegrate in the intestine, thus protecting the active ingredient (s) from the acidic environment of the stomach. Enteric-coatings include, but are not limited to, fatty acids, fats, phenyl salicylate, waxes, shellac, ammoniated shellac, and cellulose acetate phthalates. Sugar-coated tablets are compressed tablets surrounded by a sugar coating, which may be beneficial in covering up objectionable tastes or odors and in protecting the tablets from oxidation. Film-coated tablets are compressed tablets that are covered with a thin layer or film of a water-soluble material. Film coatings include, but are not limited to, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol 4000, and cellulose acetate phthalate. Film coating imparts the same general characteristics as sugar coating. Multiple compressed tablets are compressed tablets made by more than one compression cycle, including layered tablets, and press-coated or dry-coated tablets.

[0368] The tablet dosage forms can be prepared from an active ingredient (s) in powdered, crystalline, or granular forms, alone or in combination with one or more carriers or excipients described herein, including binders, disintegrants, controlled-release polymers, lubricants, diluents, and / or colorants. Flavoring and sweetening agents are especially useful in the formation of chewable tablets and lozenges.

[0369] The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as soft or hard capsules, which can be made from gelatin, methylcellulose, starch, or calcium alginate. The hard gelatin capsule, also known as the dry-filled capsule (DFC) , consists of two sections, one slipping over the other, thus completely enclosing the active ingredient (s) . The soft elastic capsule (SEC) is a soft, globular shell, such as a gelatin shell, which is plasticized by the addition of glycerin, sorbitol, or a similar polyol. The soft gelatin shells may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. Suitable preservatives are those as described herein, including methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid. The liquid, semisolid, and solid dosage forms provided herein may be encapsulated in a capsule. Suitable liquid and semisolid dosage forms include solutions and suspensions in propylene carbonate, vegetable oils, or triglycerides. Capsules containing such solutions can be prepared as described in U.S. Pat. Nos. 4,328,245; 4,409,239; and 4,410,545. The capsules may also be coated as known by those of skill in the art in order to modify or sustain dissolution of the active ingredient (s) .

[0370] The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided in liquid and semisolid dosage forms, including emulsions, solutions, suspensions, elixirs, and syrups. An emulsion is a two-phase system, in which one liquid is dispersed in the form of small globules throughout another liquid, which can be oil-in-water or water-in-oil. Emulsions may include a pharmaceutically acceptable non-aqueous liquid or solvent, emulsifying agent, and preservative. Suspensions may include a pharmaceutically acceptable suspending agent and preservative. Aqueous alcoholic solutions may include a pharmaceutically acceptable acetal, such as a di (lower alkyl) acetal of a lower alkyl aldehyde, e.g., acetaldehyde diethyl acetal; and a water-miscible solvent having one or more hydroxyl groups, such as propylene glycol and ethanol. Elixirs are clear, sweetened, and hydroalcoholic solutions. Syrups are concentrated aqueous solutions of a sugar, for example, sucrose, and may also contain a preservative. For a liquid dosage form, for example, a solution in a polyethylene glycol may be diluted with a sufficient quantity of a pharmaceutically acceptable liquid carrier, e.g., water, to be measured conveniently for administration.

[0371] Other useful liquid and semisolid dosage forms include, but are not limited to, those containing an active ingredient (s) , and a dialkylated mono-or poly-alkylene glycol, including, 1,2-dimethoxymethane, diglyme, triglyme, tetraglyme, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550, and 750 refer to the approximate average molecular weight of the polyethylene glycol. These dosage forms can further comprise one or more antioxidants, such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , propyl gallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid, sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarbamates.

[0372] The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as non-effervescent or effervescent, granules and powders, to be reconstituted into a liquid dosage form. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the non-effervescent granules or powders may include diluents, sweeteners, and wetting agents. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the effervescent granules or powders may include organic acids and a source of carbon dioxide.

[0373] Coloring and flavoring agents can be used in all of the dosage forms described herein.

[0374] The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained, pulsed-, controlled, targeted-, and programmed-release forms.

[0375] The pharmaceutical composition provided herein can be administered parenterally by injection, infusion, or implantation, for local or systemic administration. Parenteral administration, as used herein, include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial, intravesical, and subcutaneous administration.

[0376] The pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can be formulated in any dosage forms that are suitable for parenteral administration, including, but not limited to, solutions, suspensions, emulsions, micelles, liposomes, microspheres, nanosystems, and solid forms suitable for solutions or suspensions in liquid prior to injection. Such dosage forms can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art of pharmaceutical science. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

[0377] The pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can include one or more pharmaceutically acceptable carriers and excipients, including, but not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents, pH adjusting agents, and inert gases.

[0378] Suitable aqueous vehicles include, but are not limited to, water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS) , sodium chloride injection, Ringer’s injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection, dextrose and lactated Ringer’s injection. Suitable non-aqueous vehicles include, but are not limited to, fixed oils of vegetable origin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, safflower oil, sesame oil, soybean oil, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated soybean oil, and medium-chain triglycerides of coconut oil, and palm seed oil. Suitable water-miscible vehicles include, but are not limited to, ethanol, 1, 3-butanediol, liquid polyethylene glycol (e.g., polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400) , propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[0379] Suitable antimicrobial agents or preservatives include, but are not limited to, phenols, cresols, mercurials, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl and propyl p-hydroxybenzoates, thimerosal, benzalkonium chloride (e.g., benzethonium chloride) , methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid. Suitable isotonic agents include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin, and dextrose. Suitable buffering agents include, but are not limited to, phosphate and citrate. Suitable antioxidants include those described herein, such as bisulfite and sodium metabisulfite. Suitable local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride. Suitable suspending and dispersing agents include those described herein, such as sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Suitable emulsifying agents include those described herein, such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80, and triethanolamine oleate. Suitable sequestering or chelating agents include, but are not limited to, EDTA. Suitable pH adjusting agents include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, and lactic acid. Suitable complexing agents include, but are not limited to, cyclodextrins, including α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfobutylether-β-cyclodextrin, and sulfobutylether 7-β-cyclodextrin

[0380] When the pharmaceutical composition provided herein is formulated for multiple dosage administration, multiple dosage parenteral formulations must contain an antimicrobial agent at bacteriostatic or fungistatic concentrations. All parenteral formulations must be sterile, as known and practiced in the art.

[0381] In one embodiment, the pharmaceutical composition for parenteral administration is provided as a ready-to-use sterile solution. In another embodiment, the pharmaceutical composition is provided as a sterile dry soluble product, including a lyophilized powder and hypodermic tablet, to be reconstituted with a vehicle prior to use. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition is provided as a ready-to-use sterile suspension. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition is provided as a sterile dry insoluble product to be reconstituted with a vehicle prior to use. In still another embodiment, the pharmaceutical composition is provided as a ready-to-use sterile emulsion.

[0382] The pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained, pulsed-, controlled, targeted-, and programmed-release forms.

[0383] The pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can be formulated as a suspension, solid, semi-solid, or thixotropic liquid, for administration as an implanted depot. In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein are dispersed in a solid inner matrix, which is surrounded by an outer polymeric membrane that is insoluble in body fluids but allows the active ingredient (s) in the pharmaceutical composition to diffuse through.

[0384] Suitable inner matrixes include, but are not limited to, polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, plasticized or unplasticized polyvinylchloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, silicone carbonate copolymers, hydrophilic polymers (such as hydrogels of esters of acrylic and methacrylic acid) , collagen, cross-linked polyvinyl alcohol, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate.

[0385] Suitable outer polymeric membranes include, but are not limited to, polyethylene, polypropylene, ethylene / propylene copolymers, ethylene / ethyl acrylate copolymers, ethylene / vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, neoprene rubber, chlorinated polyethylene, polyvinylchloride, vinyl chloride copolymers with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubber epichlorohydrin rubbers, ethylene / vinyl alcohol copolymer, ethylene / vinyl acetate / vinyl alcohol terpolymer, and ethylene / vinyloxyethanol copolymer.

[0386] The pharmaceutical composition provided herein can be administered topically to the skin, orifices, or mucosa. The topical administration, as used herein, includes (intra) dermal, conjunctival, intracorneal, intraocular, ophthalmic, auricular, transdermal, nasal, vaginal, urethral, respiratory, and rectal administration.

[0387] The pharmaceutical composition provided herein can be formulated in any dosage forms that are suitable for topical administration for local or systemic effect, including, but not limited to, emulsions, solutions, suspensions, creams, gels, hydrogels, ointments, dusting powders, dressings, elixirs, lotions, suspensions, tinctures, pastes, foams, films, aerosols, irrigations, sprays, suppositories, bandages, and dermal patches. The topical formulations of the pharmaceutical composition provided herein can also comprise liposomes, micelles, microspheres, and nanosystems.

[0388] Pharmaceutically acceptable carriers and excipients suitable for use in the topical formulations include, but are not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, penetration enhancers, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents, and inert gases.

[0389] The pharmaceutical composition can also be administered topically by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, or microneedle or needle-free injection, such as POWDERJECTTM and BIOJECTTM.

[0390] The pharmaceutical composition provided herein can be provided in the forms of ointments, creams, and gels. Suitable ointment vehicles include oleaginous or hydrocarbon vehicles, including lard, benzoinated lard, olive oil, cottonseed oil, and other oils, white petrolatum; emulsifiable or absorption vehicles, such as hydrophilic petrolatum, hydroxystearin sulfate, and anhydrous lanolin; water-removable vehicles, such as hydrophilic ointment; water-soluble ointment vehicles, including polyethylene glycols of varying molecular weight; emulsion vehicles, either water-in-oil (W / O) emulsions or oil-in-water (O / W) emulsions, including cetyl alcohol, glyceryl monostearate, lanolin, and stearic acid. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra. These vehicles are emollient but generally require addition of antioxidants and preservatives.

[0391] Suitable cream base can be oil-in-water or water-in-oil. Suitable cream vehicles may be water-washable, and contain an oil phase, an emulsifier, and an aqueous phase. The oil phase is also called the “internal” phase, which is generally comprised of petrolatum and a fatty alcohol such as cetyl or stearyl alcohol. The aqueous phase usually, although not necessarily, exceeds the oil phase in volume, and generally contains a humectant. The emulsifier in a cream formulation may be a nonionic, anionic, cationic, or amphoteric surfactant.

[0392] Gels are semisolid, suspension-type systems. Single-phase gels contain organic macromolecules distributed substantially uniformly throughout the liquid carrier. Suitable gelling agents include, but are not limited to, crosslinked acrylic acid polymers, such as carbomers, carboxypolyalkylenes, and hydrophilic polymers, such as polyethylene oxides, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, and polyvinylalcohol; cellulosic polymers, such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, and methylcellulose; gums, such as tragacanth and xanthan gum; sodium alginate; and gelatin. In order to prepare a uniform gel, dispersing agents such as alcohol or glycerin can be added, or the gelling agent can be dispersed by trituration, mechanical mixing, and / or stirring.

[0393] The pharmaceutical composition provided herein can be administered rectally, urethrally, vaginally, or perivaginally in the forms of suppositories, pessaries, bougies, poultices or cataplasm, pastes, powders, dressings, creams, plasters, contraceptives, ointments, solutions, emulsions, suspensions, tampons, gels, foams, sprays, or enemas. These dosage forms can be manufactured using conventional processes as described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

[0394] Rectal, urethral, and vaginal suppositories are solid bodies for insertion into body orifices, which are solid at ordinary temperatures but melt or soften at body temperature to release the active ingredient (s) inside the orifices. Pharmaceutically acceptable carriers utilized in rectal and vaginal suppositories include bases or vehicles, such as stiffening agents, which produce a melting point in the proximity of body temperature, when formulated with an active ingredient (s) ; and antioxidants as described herein, including bisulfite and sodium metabisulfite. Suitable vehicles include, but are not limited to, cocoa butter (theobroma oil) , glycerin-gelatin, carbowax (polyoxyethylene glycol) , spermaceti, paraffin, white and yellow wax, and appropriate mixtures of mono-, di-and triglycerides of fatty acids, and hydrogels, such as polyvinyl alcohol, hydroxyethyl methacrylate, and polyacrylic acid. Combinations of the various vehicles can also be used. Rectal and vaginal suppositories may be prepared by compressing or molding. The typical weight of a rectal and vaginal suppository is about 2 to about 3 g.

[0395] The pharmaceutical composition provided herein can be administered ophthalmically in the forms of solutions, suspensions, ointments, emulsions, gel-forming solutions, powders for solutions, gels, ocular inserts, and implants.

[0396] The pharmaceutical composition provided herein can be administered intranasally or by inhalation to the respiratory tract. The pharmaceutical composition can be provided in the form of an aerosol or solution for delivery using a pressurized container, pump, spray, atomizer, such as an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist, or nebulizer, alone or in combination with a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane. The pharmaceutical composition can also be provided as a dry powder for insufflation, alone or in combination with an inert carrier such as lactose or phospholipids; and nasal drops. For intranasal use, the powder can comprise a bioadhesive agent, including chitosan or cyclodextrin.

[0397] Solutions or suspensions for use in a pressurized container, pump, spray, atomizer, or nebulizer can be formulated to contain ethanol, aqueous ethanol, or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing, or extending release of an active ingredient (s) ; a propellant as solvent; and / or a surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.

[0398] The pharmaceutical composition provided herein can be micronized to a size suitable for delivery by inhalation, such as about 50 micrometers or less, or about 10 micrometers or less. Particles of such sizes can be prepared using a comminuting method known to those skilled in the art, such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.

[0399] Capsules, blisters, and cartridges for use in an inhaler or insufflator can be formulated to contain a powder mix of the pharmaceutical composition provided herein; a suitable powder base, such as lactose or starch; and a performance modifier, such as l-leucine, mannitol, or magnesium stearate. The lactose may be anhydrous or in the form of the monohydrate. Other suitable excipients or carriers include, but are not limited to, dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose, and trehalose. The pharmaceutical composition provided herein for inhaled / intranasal administration can further comprise a suitable flavor, such as menthol and levomenthol; and / or sweeteners, such as saccharin and saccharin sodium.

[0400] The pharmaceutical composition provided herein for topical administration can be formulated to be immediate release or modified release, including delayed-, sustained-, pulsed-, controlled-, targeted, and programmed release.

[0401] The pharmaceutical composition provided herein can be formulated as a modified release dosage form. As used herein, the term “modified release” refers to a dosage form in which the rate or place of release of an active ingredient (s) is different from that of an immediate dosage form when administered by the same route. Modified release dosage forms include, but are not limited to, delayed-, extended-, prolonged-, sustained-, pulsatile-, controlled-, accelerated-and fast-, targeted-, programmed-release, and gastric retention dosage forms. The pharmaceutical composition in modified release dosage forms can be prepared using a variety of modified release devices and methods known to those skilled in the art, including, but not limited to, matrix-controlled release devices, osmotic controlled release devices, multiparticulate controlled release devices, ion-exchange resins, enteric coatings, multilayered coatings, microspheres, liposomes, and combinations thereof. The release rate of the active ingredient (s) can also be modified by varying the particle sizes and polymorphism of the active ingredient (s) .

[0402] The pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form can be fabricated using a matrix-controlled release device known to those skilled in the art. See, e.g., Takada et al. in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz Ed. ; Wiley, 1999; Vol. 2.

[0403] In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form is formulated using an erodible matrix device, which is water-swellable, erodible, or soluble polymers, including, but not limited to, synthetic polymers, and naturally occurring polymers and derivatives, such as polysaccharides and proteins.

[0404] Materials useful in forming an erodible matrix include, but are not limited to, chitin, chitosan, dextran, and pullulan; gum agar, gum arabic, gum karaya, locust bean gum, gum tragacanth, carrageenans, gum Ghatti, guar gum, xanthan gum, and scleroglucan; starches, such as dextrin and maltodextrin; hydrophilic colloids, such as pectin; phosphatides, such as lecithin; alginates; propylene glycol alginate; gelatin; collagen; cellulosics, such as ethyl cellulose (EC) , methylethyl cellulose (MEC) , carboxymethyl cellulose (CMC) , CMEC, hydroxyethyl cellulose (HEC) , hydroxypropyl cellulose (HPC) , cellulose acetate (CA) , cellulose propionate (CP) , cellulose butyrate (CB) , cellulose acetate butyrate (CAB) , CAP, CAT, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) , HPMCP, HPMCAS, hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate (HPMCAT) , and ethyl hydroxyethyl cellulose (EHEC) ; polyvinyl pyrrolidone; polyvinyl alcohol; polyvinyl acetate; glycerol fatty acid esters; polyacrylamide; polyacrylic acid; copolymers of ethacrylic acid or methacrylic acid  poly (2-hydroxyethyl-methacrylate) ; polylactides; copolymers of L-glutamic acid and ethyl-L-glutamate; degradable lactic acid-glycolic acid copolymers; poly-D- (-) -3-hydroxybutyric acid; and other acrylic acid derivatives, such as homopolymers and copolymers of butylmethacrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, ethylacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, and (trimethylaminoethyl) methacrylate chloride.

[0405] In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is formulated with a non-erodible matrix device. The active ingredient (s) is dissolved or dispersed in an inert matrix and is released primarily by diffusion through the inert matrix once administered. Materials suitable for use as a non-erodible matrix device include, but are not limited to, insoluble plastics, such as polyethylene, polypropylene, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, chlorinated polyethylene, polyvinylchloride, methyl acrylate-methyl methacrylate copolymers, ethylene-vinyl acetate copolymers, ethylene / propylene copolymers, ethylene / ethyl acrylate copolymers, vinyl chloride copolymers with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubbers, epichlorohydrin rubbers, ethylene / vinyl alcohol copolymer, ethylene / vinyl acetate / vinyl alcohol terpolymer, ethylene / vinyloxyethanol copolymer, polyvinyl chloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, and silicone carbonate copolymers; hydrophilic polymers, such as ethyl cellulose, cellulose acetate, crospovidone, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate; and fatty compounds, such as carnauba wax, microcrystalline wax, and triglycerides.

[0406] In a matrix-controlled release system, the desired release kinetics can be controlled, for example, via the polymer type employed, the polymer viscosity, the particle sizes of the polymer and / or the active ingredient (s) , the ratio of the active ingredient (s) versus the polymer, and other excipients or carriers in the compositions.

[0407] The pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form can be prepared by methods known to those skilled in the art, including direct compression, dry or wet granulation followed by compression, and melt-granulation followed by compression.

[0408] The pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form can be fabricated using an osmotic controlled release device, including, but not limited to, one-chamber system, two-chamber system, asymmetric membrane technology (AMT) , and extruding core system (ECS) . In general, such devices have at least two components: (a) a core which contains an active ingredient; and (b) a semipermeable membrane with at least one delivery port, which encapsulates the core. The semipermeable membrane controls the influx of water to the core from an aqueous environment of use so as to cause drug release by extrusion through the delivery port (s) .

[0409] In addition to the active ingredient (s) , the core of the osmotic device optionally includes an osmotic agent, which creates a driving force for transport of water from the environment of use into the core of the device. One class of osmotic agents is water-swellable hydrophilic polymers, which are also referred to as “osmopolymers” and “hydrogels. ” Suitable water-swellable hydrophilic polymers as osmotic agents include, but are not limited to, hydrophilic vinyl and acrylic polymers, polysaccharides such as calcium alginate, polyethylene oxide (PEO) , polyethylene glycol (PEG) , polypropylene glycol (PPG) , poly (2-hydroxyethyl methacrylate) , poly (acrylic) acid, poly (methacrylic) acid, polyvinylpyrrolidone (PVP) , crosslinked PVP, polyvinyl alcohol (PVA) , PVA / PVP copolymers, PVA / PVP copolymers with hydrophobic monomers such as methyl methacrylate and vinyl acetate, hydrophilic polyurethanes containing large PEO blocks, sodium croscarmellose, carrageenan, hydroxyethyl cellulose (HEC) , hydroxypropyl cellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) , carboxymethyl cellulose (CMC) and carboxyethyl, cellulose (CEC) , sodium alginate, polycarbophil, gelatin, xanthan gum, and sodium starch glycolate.

[0410] The other class of osmotic agents is osmogens, which are capable of imbibing water to affect an osmotic pressure gradient across the barrier of the surrounding coating. Suitable osmogens include, but are not limited to, inorganic salts, such as magnesium sulfate, magnesium chloride, calcium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, potassium phosphates, sodium carbonate, sodium sulfite, lithium sulfate, potassium chloride, and sodium sulfate; sugars, such as dextrose, fructose, glucose, inositol, lactose, maltose, mannitol, raffinose, sorbitol, sucrose, trehalose, and xylitol; organic acids, such as ascorbic acid, benzoic acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, sebacic acid, sorbic acid, adipic acid, edetic acid, glutamic acid, p-toluenesulfonic acid, succinic acid, and tartaric acid; urea; and mixtures thereof.

[0411] Osmotic agents of different dissolution rates can be employed to influence how rapidly the active ingredient (s) is initially delivered from the dosage form. For example, amorphous sugars, such as MANNOGEMTM EZ can be used to provide faster delivery during the first couple of hours to promptly produce the desired therapeutic effect, and gradually and continually release of the remaining amount to maintain the desired level of therapeutic or prophylactic effect over an extended period of time. In this case, the active ingredient (s) is released at such a rate to replace the amount of the active ingredient metabolized and excreted.

[0412] The core can also include a wide variety of other excipients and carriers as described herein to enhance the performance of the dosage form or to promote stability or processing.

[0413] Materials useful in forming the semipermeable membrane include various grades of acrylics, vinyls, ethers, polyamides, polyesters, and cellulosic derivatives that are water-permeable and water-insoluble at physiologically relevant pHs or are susceptible to being rendered water-insoluble by chemical alteration, such as crosslinking. Examples of suitable polymers useful in forming the coating, include plasticized, unplasticized, and reinforced cellulose acetate (CA) , cellulose diacetate, cellulose triacetate, CA propionate, cellulose nitrate, cellulose acetate butyrate (CAB) , CA ethyl carbamate, CAP, CA methyl carbamate, CA succinate, cellulose acetate trimellitate (CAT) , CA dimethylaminoacetate, CA ethyl carbonate, CA chloroacetate, CA ethyl oxalate, CA methyl sulfonate, CA butyl sulfonate, CA p-toluene sulfonate, agar acetate, amylose triacetate, beta glucan acetate, beta glucan triacetate, acetaldehyde dimethyl acetate, triacetate of locust bean gum, hydroxylated ethylene-vinylacetate, EC, PEG, PPG, PEG / PPG copolymers, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, poly (acrylic) acids and esters and poly- (methacrylic) acids and esters and copolymers thereof, starch, dextran, dextrin, chitosan, collagen, gelatin, polyalkenes, polyethers, polysulfones, polyethersulfones, polystyrenes, polyvinyl halides, polyvinyl esters and ethers, natural waxes, and synthetic waxes.

[0414] Semipermeable membrane can also be a hydrophobic microporous membrane, wherein the pores are substantially filled with a gas and are not wetted by the aqueous medium but are permeable to water vapor, as disclosed in U.S. Pat. No. 5,798,119. Such hydrophobic but water-vapor permeable membrane are typically composed of hydrophobic polymers such as polyalkenes, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyacrylic acid derivatives, polyethers, polysulfones, polyethersulfones, polystyrenes, polyvinyl halides, polyvinylidene fluoride, polyvinyl esters and ethers, natural waxes, and synthetic waxes.

[0415] The delivery port (s) on the semipermeable membrane can be formed post-coating by mechanical or laser drilling. Delivery port (s) can also be formed in situ by erosion of a plug of water-soluble material or by rupture of a thinner portion of the membrane over an indentation in the core. In addition, delivery ports can be formed during coating process, as in the case of asymmetric membrane coatings of the type disclosed in U.S. Pat. Nos. 5,612,059 and 5,698,220.

[0416] The total amount of the active ingredient (s) released and the release rate can substantially by modulated via the thickness and porosity of the semipermeable membrane, the composition of the core, and the number, size, and position of the delivery ports.

[0417] The pharmaceutical composition in an osmotic controlled-release dosage form can further comprise additional conventional excipients or carriers as described herein to promote performance or processing of the formulation.

[0418] The osmotic controlled-release dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release, 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release, 2002, 79, 7-27.

[0419] In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is formulated as an AMT controlled-release dosage form, which comprises an asymmetric osmotic membrane that coats a core comprising the active ingredient (s) and other pharmaceutically acceptable excipients or carriers. See, e.g., U.S. Pat. No. 5,612,059 and WO 2002 / 17918. The AMT controlled-release dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art, including direct compression, dry granulation, wet granulation, and a dip-coating method.

[0420] In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is formulated as an ESC controlled-release dosage form, which comprises an osmotic membrane that coats a core comprising the active ingredient (s) , a hydroxyethyl cellulose, and other pharmaceutically acceptable excipients or carriers.

[0421] The pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form can be fabricated as a multiparticulate controlled release device, which comprises a multiplicity of particles, granules, or pellets, ranging from about 10 μm to about 3 mm, about 50 μm to about 2.5 mm, or from about 100 μm to about 1 mm in diameter. Such multiparticulates can be made by the processes known to those skilled in the art, including wet-and dry-granulation, extrusion / spheronization, roller-compaction, melt-congealing, and by spray-coating seed cores. See, e.g., Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie Eds. ; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 65; CRC Press: 1994; and Pharmaceutical Palletization Technology; Ghebre-Sellassie Eds. ; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 37; CRC Press: 1989.

[0422] Other excipients or carriers as described herein can be blended with the pharmaceutical composition to aid in processing and forming the multiparticulates. The resulting particles can themselves constitute the multiparticulate device or can be coated by various film-forming materials, such as enteric polymers, water-swellable, and water-soluble polymers. The multiparticulates can be further processed as a capsule or a tablet.

[0423] A pharmaceutical composition provided herein can also be provided as an article of manufacture using packaging materials well known to those of skill in the art. See, e.g., U.S. Pat. Nos. 5,525,907; 5,052,558; and 5,055,252. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, tubes, inhalers, pumps, bags, vials, containers, syringes, and any packaging material suitable for a selected formulation and intended mode of administration and treatment.

[0424] In certain embodiments, provided herein is a kit which, when used by a medical practitioner, can simplify the administration of an appropriate amount of a pharmaceutical composition provided herein as an active ingredient to a subject. In certain embodiments, the kit provided herein includes a container and a dosage form of a pharmaceutical composition provided herein.

[0425] Kits provided herein can further include devices that are used to administer the active ingredients. Examples of such devices include, but are not limited to, syringes, needle-less injectors drip bags, patches, and inhalers. The kits provided herein can also include condoms for administration of the active ingredients.

[0426] Kits provided herein can further include pharmaceutically acceptable vehicles that can be used to administer one or more active ingredients. For example, if an active ingredient is provided in a solid form that must be reconstituted for parenteral administration, the kit can comprise a sealed container of a suitable vehicle in which the active ingredient can be dissolved to form a particulate-free sterile solution that is suitable for parenteral administration. Examples of pharmaceutically acceptable vehicles include, but are not limited to: aqueous vehicles, including, but not limited to, water for injection USP, sodium chloride injection, Ringer’s injection, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, and lactated Ringer’s injection; water-miscible vehicles, including, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; and non-aqueous vehicles, including, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzyl benzoate.

[0427] Example 1: Synthesis of A001

[0428] STEP 1:

[0429] To a stirring solution of triphosgene (33.43 g, 112.677 mmol) in CH2Cl2 (300 mL) at -78℃were added a solution of 2 (100.00 g, 338.066 mmol) in CH2Cl2 (400 mL) and a solution of DIPEA (235.55 mL, 1352.265 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) in sequence. The resulting mixture was stirred at -78℃ for 2 h before a mixture solution of 1 (126.06 g, 338.066 mmol) and DIPEA (58.89 mL, 338.066 mmol) in CH2Cl2 (400 mL) were added. The resulting mixture was naturally warmed to room temperature and stirred for 5 h before it was quenched with water (1 L) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 × 250 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 3 was obtained as a colorless oil (207.86 g, 99%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C32H52N3O9+ [M + H] + 622.3698, found 622.3704.

[0430] STEP 2:

[0431] To a stirring solution of 3 (311.80 g, 501.472 mmol) in MeOH (2 L) at room temperature was added Pd / C (31.20 g, 10 wt%) . The resulting mixture was stirred at room temperature under H2 atmosphere for 12 h before it was filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 4 was obtained as a yellow oil (244.54 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C24H46N3O7+ [M + H] + 488.3330, found 488.3331.

[0432] STEP 3:

[0433] To a stirring solution of 4 (244.54 g, 501.472 mmol) and 5 (189.02 g, 752.215 mmol) in CH2Cl2 (2.5 L) at 0 ℃ was added EDCI (144.20 g, 752.215 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 h before it was quenched with citric acid (10%w / w, aq., 500 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was washed with NaCl (sat. aq., 200 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 6 was obtained as a white solid (240.20 g, 66%) after recrystallization (CH2Cl2: hexane = 1: 1, room temperature) . HRMS (ESI) : calcd for C37H61N4O10+ [M + H] + 721.4382, found 721.4385.

[0434] STEP 4:

[0435] To a stirring solution of 6 (80.27 g, 111.347 mmol) in MeOH (800 mL) at room temperature was added Pd / C (8.03 g, 10 wt%) . The resulting mixture was stirred at room temperature under H2 atmosphere for 3 h before it was filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 7 was obtained as a yellow oil (65.34 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C29H55N4O8+ [M + H] + 587.4014, found 587.4022.

[0436] STEP 5:

[0437] To a stirring solution of 8 (100.00 g, 262.854 mmol) in CH2Cl2 (1.6 L) at 0 ℃ were added HATU (104.94 g, 275.996 mmol) , 9 (67.27g, 275.996 mmol) and DIPEA (84.93 g, 657.134 mmol) in sequence. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 h before it was quenched with citric acid (10%w / w, aq., 500 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was washed with NaCl (sat. aq., 200 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 10 was obtained as a white solid (135.00 g, 90%) after recrystallization (CH2Cl2: hexane = 1: 20, room temperature) . HRMS (ESI) : calcd for C31H44N3O7+ [M + H] + 570.3174, found 570.3175.

[0438] STEP 6:

[0439] To a stirring solution of 10 (151.50 g, 265.929 mmol) in CH2Cl2 (1 L) at room temperature was added TFA (330 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 11 was obtained as a yellow oil (124.88 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C26H36N3O5+ [M + H] + 470.2649, found 470.2653.

[0440] STEP 7:

[0441] To a stirring solution of 12 (73.75 g, 265.940 mmol) in THF (1 L) at 0 ℃ was added HATU (106.18 g, 279.2374 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min before addition of a solution of 11 (124.88 g, 265.929 mmol) in THF (500 mL) and DIPEA (103.12 g, 797.820 mmol) in sequence. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for further 2 h before it was quenched with citric acid (10%w / w, aq., 1 L) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 × 300 mL) . The combined organic layers were washed with NaCl (sat. aq., 500 mL) , dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 13 was obtained as a yellow oil (193.84 g, 100%) after flash column chromatography (silica gel, CH2Cl2: hexane = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C38H57N4O10+ [M + H] + 729.4069, found 729.4074.

[0442] STEP 8:

[0443] To a stirring solution of 13 (193.84 g, 265.929 mmol) in CH2Cl2 (1 L) at room temperature was added TFA (500 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 14 was obtained as a yellow oil (167.22 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C33H49N4O8+ [M + H] + 629.3545, found 629.3545.

[0444] STEP 9:

[0445] To a stirring solution of 14 (167.22 g, 265.948 mmol) in CH2Cl2 (1.5 L) at 0 ℃ were added 15 (59.10 g, 265.948 mmol) and EDCI (76.47 g, 398.922 mmol) in sequence. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 h before it was quenched with citric acid (10%w / w, aq., 500 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was washed with Na2CO3 (5%w / w, aq., 200 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 16 was obtained as a yellow oil (221.53, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C45H61N4O11+ [M + H] + 833.4331, found 833.4333.

[0446] STEP 10:

[0447] To a stirring solution of 16 (221.53 g, 265.948 mmol) in CH2Cl2 (600 mL) at 40 ℃ was added HCO2H (1.2 L) . The resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 12 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dissolved with water (1 L) and extracted with EtOAc (1 L×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 17 was obtained as a white solid (162.00 g, 78%over 5 steps) after recrystallization (hexane: EtOAc = 1: 1, room temperature) . HRMS (ESI) : calcd for C41H53N4O11+ [M + H] + 777.3705, found 777.3706.

[0448] STEP 11:

[0449] To a stirring solution of 17 (49.20 g, 63.330 mmol) in CH2Cl2 (500 mL) at room temperature were added HATU (28.90 g, 75.996 mmol) and DIPEA (12.28 g, 94.995 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h before addition of a solution of 7 (37.16 g, 63.330 mmol) in CH2Cl2 (200 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was quenched with HCl (1 M aq, 200 mL) . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 × 100 mL) . The combined organic layers were washed with NaCl (sat. aq., 500 mL) , dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 18 was obtained as a yellow oil (75.23 g, 88%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C70H105N8O18+ [M + H] + 1345.7541, found 1345.7543.

[0450] STEP 12:

[0451] To a stirring solution of 18 (100.00 g, 74.314 mmol) in MeOH (1 L) at room temperature was added Pd / C (10.00 g, 10 wt%) . The resulting mixture was stirred at room temperature under H2 atmosphere for 12 h before it was filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 19 was obtained as a yellow solid (79.89 g, 96%) after trituration with EtOAc (500 mL) . HRMS (ESI) : calcd for C55H93N8O16+ [M + H] + 1121.6704, found 1121.6704.

[0452] STEP 13:

[0453] To a stirring solution of 19 (208.10 g, 185.575 mmol) in DMF (3 L) at room temperature were added 20 (77.77 g, 222.690 mmol) and DIPEA (59.96 g, 463.937 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 21 was obtained as a light yellow solid (165.00 g, 69%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C63H100N9O19+ [M + H] + 1286.7130, found 1286.7136.

[0454] STEP 14:

[0455] To a stirring solution of 22 (22.00 g, 178.629 mmol) and 23 (33.80 g, 178.629 mmol) in THF (200 mL) at room temperature was added EEDQ (48.59 g, 196.492 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 24 was obtained as a light yellow solid (39.13 g, 74%) after trituration with hexane / EtOAc (50%V / V) . HRMS (ESI) : calcd for C15H23N2O4+ [M + H] + 295.1652, found 295.1654.

[0456] STEP 15:

[0457] To a stirring solution of 24 (20 g, 67.946 mmol) in THF (300 mL) at 0 ℃ were added PPh3 (35.64 g, 135.893 mmol) and NBS (24.19 g, 135.893 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h before it was quenched with water (100 mL) . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 25 was obtained as a white solid (17.23 g, 72%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc= 2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C15H22BrN2O3+ [M + H] + 357.0808, found 357.0806.

[0458] STEP 16:

[0459] To a stirring solution of 26 (30 g, 163.773 mmol) and 27 (43 g, 163.773 mmol) in toluene (600 mL) at room temperature was added PPTS (2.06 g, 8.189 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in toluene at reflux for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 28 was obtained as a dark yellow solid (61 g, 91%) . HRMS (ESI) : calcd for C22H20FN2O5+ [M + H] + 411.1351, found 411.1355.

[0460] STEP 17:

[0461] To a stirring solution of 28 (4.14 g, 10.088 mmol) and 29 (7.56 g, 60.526 mmol) in acetone (150 mL) at room temperature were added K2CO3 (4.18 g, 30.263 mmol) and KI (1.51 g, 10.088 mmol) in sequence. The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 20 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 30 was obtained as a dark yellow solid (2.6 g, 57%) after flash column chromatography purification (silica gel, DCM: MeOH = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C24H24FN2O6+ [M + H] + 455.1613, found 455.1614.

[0462] STEP 18:

[0463] To a stirring solution of 30 (2.00 g, 4.401 mmol) in THF (50 mL) at 0 ℃ was added NaH (264 mg, 6.601 mmol, 60%dispersion in mineral oil) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h before addition of 25 (1.57 g, 4.401 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h before it was quenched with NH4Cl (sat. aq., 30 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 31 was obtained after prep-HPLC purification and lyophilization as a yellow solid (2.88 g, 89%) . HRMS (ESI) : calcd for C39H44FN4O9+ [M + H] +731.3087, found 731.3090.

[0464] STEP 19:

[0465] To a stirring solution of 31 (2.00 g, 2.737 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) at 0 ℃ was added HCl (3.42 mL, 13.684 mmol, 4.0 M in 1, 4-dioxane) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 32 was obtained as a yellow oil (1.92 g, 105%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C34H36FN4O7+ [M + H] +631.2563, found 631.2565.

[0466] STEP 20:

[0467] To a stirring solution of 21 (4.22 g, 3.284 mmol) in DMF (50 mL) at room temperature was added HATU (1.25 g, 3.284 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 32 (1.92 g, 2.737 mmol) and DIPEA (1.06 g, 3.284 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 33 was obtained as a yellow oil (8.08 g, 284%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C97H133FN13O25+ [M + H] + 1898.9514, found 1898.9514.

[0468] STEP 21:

[0469] To a stirring solution of 33 (8.08 g, 2.737 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at room temperature was added TFA (50 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h before it was concentrated in vacuo. The product A001 was obtained as a yellow solid (1.02 g, 21%over 3 steps) after prep-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C85H109FN13O25+ [M + H] +1730.7636, found 1730.7636.

[0470] Example 2: Synthesis of A002

[0471] STEP 1:

[0472] To a stirring solution of 23 (7.84 g, 41.420 mmol) in DMF (400 mL) at room temperature were added HATU (15.75 g, 41.420 mmol) and DIPEA (12.17 g, 94.135 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before addition of 34 (20.00 g, 37.654 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was quenched with EtOAc (2 L) and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 35 was obtained as a yellow solid (22.80 g, 99%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C32H36FN4O7+ [M + H] + 607.2563, found 607.2568.

[0473] STEP 2:

[0474] To a stirring solution of 35 (10.00 g, 16.484 mmol) in CH2Cl2 (150 mL) at room temperature was added TFA (75 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 36 was obtained as a yellow solid (9.22 g, 91%) after trituration with MTBE (1 L) . HRMS (ESI) : calcd for C27H28FN4O5+ [M + H] + 507.2038, found 507.2044.

[0475] STEP 3:

[0476] To a stirring solution of 21 (8.18 g, 6.358 mmol) in DMF (150 mL) at room temperature was added HATU (2.54 g, 6.676 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 min before addition of 36 (4.14 g, 6.676 mmol) and DIPEA (2.05 g, 15.895 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 37 was obtained as a dark yellow oil (11.29 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C90H125FN13O23+ [M + H] + 1774.8990, found 1774.8990. STEP 4:

[0477] To a stirring solution of 37 (11.29 g, 6.360 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at room temperature was added TFA (100 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A002 was obtained as a yellow solid (5.68 g, 55%over 3 steps) after prep-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C78H101FN13O23+ [M +H] + 1606.7112, found 1606.7113.

[0478] Example 3: Synthesis of A003

[0479] STEP 1:

[0480] To a stirring solution of 30 (700 mg, 1.540 mmol) and 23 (292 mg, 1.540 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) at room temperature were added DCC (636 mg, 3.081 mmol) and DMAP (188.18 mg, 1.540 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 38 was obtained as a yellow solid (840 mg, 87%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: MeOH = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C32H37FN3O9+ [M + H] + 626.2508, found 626.2516.

[0481] STEP 2:

[0482] To a stirring solution of 38 (150 mg, 0.240 mmol) in CH2Cl2 (4 mL) at room temperature was added TFA (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 39 was obtained as a yellow oil (153 mg, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C27H29FN3O7+ [M + H] + 526.1984, found 526.1983.

[0483] STEP 3:

[0484] To a stirring solution of 21 (280 mg, 0.218 mmol) in DMF (3 mL) at room temperature was added HATU (87 mg, 0.229 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 min before addition of 39 (153 mg, 0.240 mmol) and DIPEA (70 mg, 0.545 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 40 was obtained as a yellow oil (391 mg, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C90H126FN12O25+ [M + H] + 1793.8936, found 1794.2627.

[0485] STEP 4:

[0486] To a stirring solution of 40 (391 mg, 0.218 mmol) in CH2Cl2 (3 mL) at room temperature was added TFA (3 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A003 was obtained as a yellow solid (38.0 mg, 10%over 3 steps) after prep-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C78H102FN12O25+ [M + H] + 1625.7058, found 1625.7060.

[0487] Example 4: Synthesis of A004

[0488] STEP 1:

[0489] To a stirring solution of 41 (3.00 g, 9.305 mmol) in MeCN (30 mL) at room temperature was added 25 (3.32 g, 9.305 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h, diluted with henane / EtOAc (1: 1) and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 42 was obtained as a yellow solid (4.20 g, 75%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C35H43N4O5+ M+ 599.3228, found 599.3226.

[0490] STEP 2:

[0491] To a stirring solution of 42 (4.10 g, 6.836 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature was added piperidine (3 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 43 was obtained as a white solid (2.58 g, 100%) after trituration with hexane (100 mL) . HRMS (ESI) : calcd for C20H33N4O3+ M+ 377.2547, found 377.2548.

[0492] STEP 3:

[0493] To a stirring solution of 34 (500 mg, 0.941 mmol) in DMF (10 mL) at 0 ℃ were added 44 (190 mg, 0.941 mmol) and DIPEA (486 mg, 0.941 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min before addition of 43 (355 mg, 0.941 mmol) . After stirring at 0 ℃ for 1 h, it was quenched with EtOAc (50 mL) and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 45 was obtained as a yellow solid (790 mg, 100%) without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C45H53FN7O8+ M+ 838.3934, found 838.3942.

[0494] STEP 4:

[0495] To a stirring solution of 45 (790 mg, 0.941 mmol) in CH2Cl2 (6 mL) at room temperature was added TFA (3 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 46 was obtained as a yellow oil (787 mg, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C40H45FN7O6+ M+ 738.3410, found 738.3416.

[0496] STEP 5:

[0497] To a stirring solution of 21 (1.00 g, 0.784 mmol) in DMF (15 mL) at room temperature was added HATU (358 mg, 0.941 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 46 (787 mg, 0.941 mmol) and DIPEA (304 mg, 2.353 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 47 was obtained as a dark yellow oil (1.57 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C103H142FN16O24+ [M + H] + 2006.0361, found 2006.0364. STEP 6:

[0498] To a stirring solution of 47 (1.57 g, 0.784 mmol) in CH2Cl2 (20 mL) at room temperature was added TFA (10 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A004 was obtained as a yellow solid (350 mg, 20%over 4 steps) after prep-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C91H118FN16O24+ [M + H] + 1837.8483, found 1837.8482.

[0499] Example 5: Synthesis of A005

[0500] STEP 1:

[0501] To a stirring solution of 48 (2.00 g, 9.847 mmol) and HNMe (OMe) ·HCl (1.15 g, 11.817 mmol) in CH2Cl2 (20 mL) at room temperature were added HATU (4.49 g, 11.817 mmol) and DIPEA (3.82 g, 29.541 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was quenched with Na2CO3 (5%w / w aq., 10 mL) . The layers were separated, and the organic layer was washed with HCl (1 M aq., 10 mL) and water (10 mL) . The organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 49 was obtained as a yellow solid (2.42 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C9H9F2N2O4+ [M + H] + 247.0525, found 247.0528.

[0502] STEP 2:

[0503] To a stirring solution of 49 (2.42 g, 9.847 mmol) and 50 (2.47 g, 14.746 mmol) in MeCN (20 mL) at room temperature was added K2CO3 (4.08 g, 29.492 mmol) . The resulting mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 2 h before it was cooled to room temperature and quenched with water (50 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 51 was obtained as a yellow solid (3.87 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C18H21FN3O6+ [M + H] + 394.1409, found 394.1414.

[0504] STEP 3:

[0505] To a stirring solution of 51 (3.87 g, 9.847 mmol) in EtOH / H2O (30 mL, 50%V / V) at room temperature were added NH4Cl (5.26 g, 98.381 mmol) and Fe powder (3.85 g, 68.866 mmol) . The resulting mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 2 h before it was cooled to room temperature and filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 52 was obtained as a yellow solid (3.58 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C18H23FN3O4+ [M + H] + 364.1667, found 364.1672.

[0506] STEP 4:

[0507] To a stirring solution of 52 (3.58 g, 9.847 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (100 mL, 70%v / v) at 0 ℃ were added Na2CO3 (2.09 g, 19.694 mmol) and FmocCl (6.37 g, 24.618 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 h before it was concentrated in vacuo. The residual aqueous solution was extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 53 was obtained as a white solid (5.00 g, 87%over 4 steps) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 3: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C33H33FN3O6+ [M + H] + 586.2348, found 586.2351.

[0508] STEP 5:

[0509] To a stirring solution of 53 (53.00 g, 65.604 mmol) in THF (500 mL) at 0 ℃ was added EtMgBr (154.4 mL, 3.4 mol / L in 2-Me-THF, 524.831 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 6 h before it was quenched with NH4Cl (sat. aq., 800 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (500 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 54 was obtained as a yellow oil (50.19 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C33H32FN2O5+ [M + H] + 555.2290, found 555.2298.

[0510] STEP 6:

[0511] To a stirring solution of 54 (50.19 g, 65.604 mmol) in DMF (500 mL) at room temperature was added piperidine (50 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 55 was obtained as a yellow solid (21.48 g, 71%over 2 steps) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 8: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C18H22FN2O3+ [M + H] + 333.1609, found 333.1618.

[0512] STEP 7:

[0513] To a stirring solution of 55 (25.30 g, 76.118 mmol) and 27 (20.04 g, 76.118 mmol) in toluene (500 mL) at room temperature was added PPTS (1.91 g, 7.612 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in refluxing toluene for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 56 was obtained as a dark yellow solid (35.54 g, 88%) . HRMS (ESI) : calcd for C31H31FN3O6+ [M + H] + 560.2191, found 560.2200.

[0514] STEP 8:

[0515] To a stirring solution of 56 (21 g, 37.527 mmol) in CH2Cl2 (40 mL) at room temperature was added TFA (20 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 57 was obtained as a yellow solid (10.20 g, 66%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C22H21FN3O4+ [M + H] + 410.1511, found 410.1512.

[0516] STEP 9:

[0517] To a stirring solution of 58 (1.00 g, 4.061 mmol) in DMF (20 mL) at room temperature were added HATU (1.70 g, 4.467 mmol) and DIPEA (1.57 g, 12.183 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 57 (1.83 g, 4.467 mmol) . After stirring at room temperature for further 1 h, it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 59 was obtained as a dark yellow oil (1.31 g, 92%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C32H37FN5O8+ [M + H] + 638.2621, found 638.2626.

[0518] STEP 10:

[0519] To a stirring solution of 59 (1.31 g, 2.054 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) at room temperature was added TFA (5 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 60 was obtained as a yellow solid (1.31 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C27H29FN5O6+ [M + H] + 538.2096, found 538.2100.

[0520] STEP 11:

[0521] To a stirring solution of 21 (2.64 g, 2.054 mmol) in DMF (50 mL) at room temperature was added HATU (781 mg, 2.054 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 60 (1.31 g, 2.054 mmol) and DIPEA (797 mg, 6.162 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 61 was obtained as a dark yellow oil (3.71 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C90H126FN14O24+ [M + H] + 1805.9048, found 1805.9057. STEP 12:

[0522] To a stirring solution of 61 (3.71 g, 2.054 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at room temperature was added TFA (25 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A005 was obtained as a yellow solid (1.51 g, 45%over 3 steps) after prep-HPLC purification. HRMS (ESI) : calcd for C78H102FN14O24+ [M + H] + 1637.7170, found 1637.7172.

[0523] Example 6: Synthesis of A006

[0524] STEP 1:

[0525] To a stirring solution of 62 (300 mg, 2.605 mmol) in MeCN (10 mL) at room temperature was added 25 (930 mg, 2.605 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 63 was obtained as a white solid (1.19 g, 97%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C21H34N3O4+ M+ 392.2544, found 392.2547.

[0526] STEP 2:

[0527] To a stirring solution of 63 (1.19 g, 2.514 mmol) in MeCN (30 mL) at 0 ℃ were added 44 (608 mg, 3.016 mmol) and DIPEA (975 mg, 7.541 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo The intermediate 64 was obtained as a white solid (1.41 g, 90%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C28H37N4O7+ M+ 541.2657, found 541.2660.

[0528] STEP 3:

[0529] To a stirring solution of 64 (1.41 g, 2.265 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature were added 34 (1.20 g, 2.265 mmol) and DIPEA (879 mg, 6.795 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The intermediate 65 was obtained as a yellow solid (2.11 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C46H54FN6O9+ M+ 853.3931, found 853.3935.

[0530] STEP 4:

[0531] To a stirring solution of 65 (2.11 g, 2.259 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at room temperature was added TFA (25 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 66 was obtained as a yellow solid (2.10 g, 99%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C41H46FN6O7+ M+ 753.3407, found 753.3407.

[0532] STEP 5:

[0533] To a stirring solution of 21 (2.90 g, 2.256 mmol) in DMF (50 mL) at room temperature was added HATU (858 mg, 2.256 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 66 (2.10 g, 2.256 mmol) and DIPEA (875 mg, 6.768 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 67 was obtained as a dark yellow oil (4.74 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C104H143FN15O25+ M+ 2021.0358, found 2021.0360.

[0534] STEP 6:

[0535] To a stirring solution of 67 (4.74 g, 2.256 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at room temperature was added TFA (25 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A006 was obtained as a yellow solid (1.95 g, 46%over 2 steps) after prep-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C92H119FN15O25+ [M +H] + 1852.8480, found 1852.8484.

[0536] Example 7: Synthesis of A007

[0537] STEP 1:

[0538] To a stirring solution of 68 (300 mg, 2.908 mmol) in MeCN (10 mL) at room temperature was added 25 (1.04 g, 2.908 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 69 was obtained as a white solid (1.33 g, 99%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C20H34N3O4+ M+ 380.2544, found 380.2549.

[0539] STEP 2:

[0540] To a stirring solution of 69 (1.33 g, 2.889 mmol) in MeCN (30 mL) at 0 ℃ were added 44 (699 mg, 3.466 mmol) and DIPEA (1.17 g, 8.666 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 70 was obtained as a white solid (1.68 g, 95%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C27H37N4O7+ M+ 529.2657, found 529.2658.

[0541] STEP 3:

[0542] To a stirring solution of 70 (1.68 g, 2.756 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature were added 34 (1.46 g, 2.756 mmol) and DIPEA (1.07 g, 8.269 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The intermediate 71 was obtained as a yellow solid (2.20 g, 88%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C44H52FN6O9+ M+ 827.3774, found 827.3778.

[0543] STEP 4:

[0544] To a stirring solution of 71 (2.20 g, 2.423 mmol) in CH2Cl2 (40 mL) at room temperature was added TFA (20 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed in MTBE (50 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 72 was obtained as a yellow solid (2.19 g, 99%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C39H45BrFN6O7+ M+ 807.2512, found 807.2514.

[0545] STEP 5:

[0546] To a stirring solution of 21 (3.11 g, 2.418 mmol) in DMF (50 mL) at room temperature was added HATU (920 mg, 2.418 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 72 (2.19 g, 2.418 mmol) and DIPEA (938 mg, 7.254 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 73 was obtained as a dark yellow oil (5.02 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C102H141FN15O25+ M+ 1995.0202, found 1995.0208.

[0547] STEP 6:

[0548] To a stirring solution of 73 (5.02 g, 2.418 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at room temperature was added TFA (25 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A007 was obtained as a yellow solid (2.52 g, 55%over 2 steps) after prep-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C89H119FN15O25+ [M +H] + 1816.8480, found 1816.8487.

[0549] Example 8: Synthesis of A018

[0550] STEP 1:

[0551] To a stirring solution of 74 (1.50 g, 7.386 mmol) in THF (50 mL) at 0 ℃ was added NaH (650 mg, 16.248 mmol, 60%dispersion in mineral oil) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h before addition of BnOH (2.00 g, 18.4638 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h before it was quenched with NH4Cl (sat. aq., 30 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 75 was obtained as a yellow solid (1.45 g, 67%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: MeOH= 20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C14H11FNO5+ [M + H] + 292.0616, found 292.0620.

[0552] STEP 2:

[0553] To a stirring solution of 75 (1.45 g, 4.977 mmol) and HNMe (OMe) ·HCl (583 mg, 5.972 mmol) in CH2Cl2 (20 mL) at room temperature were added HATU (2.27 g, 5.972 mmol) and DIPEA (1.93 g, 14.931 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was quenched with Na2CO3 (5%wt / wt aq., 10 mL) . The layers were separated, and the organic layer was washed with HCl (1 M aq., 10 mL) and water (10 mL) . The organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 76 was obtained as a yellow solid (1.60 g, 96%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C16H16FN2O5+ [M + H] + 335.1038, found 335.1039.

[0554] STEP 3:

[0555] To a stirring solution of 76 (1.60 g, 4.786 mmol) in EtOH / H2O (30 mL, 50%V / V) at room temperature were added NH4Cl (2.56 g, 47.861 mmol) and Fe powder (1.87 g, 33.503 mmol) . The resulting mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 2 h before it was cooled to room temperature and filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 77 was obtained as a yellow solid (1.45 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C16H18FN2O3+ [M + H] + 305.1296, found 305.1300.

[0556] STEP 4:

[0557] To a stirring solution of 77 (1.45 g, 4.765 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (50 mL, 70%V / V) at 0 ℃ were added Na2CO3 (1.51 g, 14.294 mmol) and FmocCl (3.08 g, 11.9118 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 h before it was concentrated in vacuo. The residual aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 78 was obtained as a white solid (2.50 g, 100%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C31H28FN2O5+ [M + H] + 527.1977, found 527.1982.

[0558] STEP 5:

[0559] To a stirring solution of 78 (2.50 g, 65.604 mmol) in THF (30 mL) at 0 ℃ was added 79 (9.50 mL, 1.0 M in THF, 9.496 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 6 h before it was quenched with NH4Cl (sat. aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 80 was obtained as a yellow oil (2.00 g, 78%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C33H31FNO5+ [M + H] + 540.2181, found 540.2182.

[0560] STEP 6:

[0561] To a stirring solution of 80 (2.00 g, 3.706 mmol) in DMF (20 mL) at room temperature was added piperidine (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 81 was obtained as a yellow solid (1.10 g, 94%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C18H21FNO3+ [M + H] + 318.1500, found 318.1500.

[0562] STEP 7:

[0563] To a stirring solution of 81 (1.10 g, 3.466 mmol) and 27 (913 mg, 3.466 mmol) in toluene (30 mL) at room temperature was added PPTS (87 mg, 0.347 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in toluene at reflux for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 82 was obtained as a yellow solid (1.45 g, 77%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C31H30FN2O6+ [M + H] + 545.2082, found 545.2088.

[0564] STEP 8:

[0565] To a stirring solution of 82 (3.00 g, 5.509 mmol) in CH2Cl2 (40 mL) at room temperature was added TFA (20 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 83 was obtained as a yellow solid (2.20 g, 87%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C24H24FN2O6+ [M + H] + 455.1613, found 455.1614.

[0566] STEP 9:

[0567] To a stirring solution of 83 (2.20 g, 4.841 mmol) and 29 (3.63 g, 29.046 mmol) in acetone (50 mL) at room temperature were added K2CO3 (2.01 g, 14.523 mmol) and KI (804 mg, 4.841 mmol) in sequence. The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 20 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 84 was obtained as a dark yellow solid (1.33 g, 55%) after flash column chromatography purification (silica gel, DCM: MeOH = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C26H28FN2O7+ [M + H] + 499.1875, found 499.1875.

[0568] STEP 10:

[0569] To a stirring solution of 84 (1.00 g, 2.006 mmol) and 85 (1.53 g, 4.012 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature was added p-TsOH·H2O (191 mg, 1.003 mmol) . The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 2 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 86 was obtained as a white solid (1.22 g, 74%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C45H46FN4O10+ [M + H] + 821.3192, found 821.3195.

[0570] STEP 11:

[0571] To a stirring solution of 86 (1.22 g, 1.486 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added piperidine (1 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 87 was obtained as a yellow solid (823 mg, 92%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C30H36FN4O8+ [M + H] +599.2512, found 599.2513.

[0572] STEP 12:

[0573] To a stirring solution of 21 (1.77 g, 1.375 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature was added HATU (523 mg, 1.375 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 86 (823 mg, 1.375 mmol) and DIPEA (533 mg, 4.124 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 87 was obtained as a dark yellow oil (2.57 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C93H133FN13O26+ [M + H] + 1866.9463, found 1866.9464. STEP 13:

[0574] To a stirring solution of 87 (2.57 g, 1.375 mmol) in CH2Cl2 (30 mL) at room temperature was added TFA (15 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A018 was obtained as a yellow solid (880 mg, 38%over 2 steps) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C81H109FN13O26+ [M + H] + 1698.7585, found 1698.7592.

[0575] Example 9: Synthesis of A019

[0576] STEP 1:

[0577] To a stirring solution of 78 (2.00 g, 3.800 mmol) in THF (30 mL) at 0 ℃ was added 88 (5.70 mL, 1.0 M in THF, 5.697 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 6 h before it was quenched with NH4Cl (sat. aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 89 was obtained as a yellow oil (1.46 g, 60%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C38H43FNO5Si+ [M + H] + 640.2889, found 640.2896.

[0578] STEP 2:

[0579] To a stirring solution of 89 (1.46 g, 2.282 mmol) and 27 (601 mg, 2.282 mmol) in toluene (30 mL) at room temperature was added PPTS (58 mg, 0.228 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in toluene at reflux for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 90 was obtained as a yellow solid (1.09 g, 74%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C36H42FN2O6Si+ [M + H] +645.2791, found 645.2793.

[0580] STEP 3:

[0581] To a stirring solution of 90 (1.09 g, 1.690 mmol) in THF (30 mL) at room temperature was added TBAF (2.54 mL, 1.0 M in THF, 2.536 mmol) . The resulting mixture was stirred at temperature and for 30 min before it was quenched with NH4Cl (sat. aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 91 was obtained as a yellow solid (724 mg, 80%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 1: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C30H28FN2O6+ [M + H] + 531.1926, found 531.1934.

[0582] STEP 4:

[0583] To a stirring solution of 91 (724 mg, 1.365 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) at room temperature were added Et3N (553 mg, 5.460 mmol) and Ac2O (279 mg, 2.730 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 5 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (10 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 92 was obtained as a yellow oil (655 mg, 84%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 1: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C32H30FN2O7+ [M + H] + 573.2032, found 573.2035.

[0584] STEP 5:

[0585] To a stirring solution of 92 (665 mg, 1.144 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) at room temperature was added TFA (5 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 93 was obtained as a yellow solid (550 mg, 100%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C25H24FN2O7+ [M + H] + 483.1562, found 483.1563.

[0586] STEP 6:

[0587] To a stirring solution of 84 (1.00 g, 5.230 mmol) and 94 (650 mg, 10.460 mmol) in THF (30 mL) at room temperature was added p-TsOH·H2O (498 mg, 2.615 mmol) . The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 2 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 95 was obtained as a colorless oil (1.20 g, 60%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 5: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C21H25N2O5+ [M + H] + 385.1758, found 385.1765.

[0588] STEP 7:

[0589] To a stirring solution of 95 (439 mg, 1.144 mmol) in THF (10 mL) at 0 ℃ was added PPh3 (359 mg, 1.373 mmol) and DEAD (240 mg, 1.373 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃for 15 min before addition of 93 (550 mg, 1.144 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for further 1 h before it was with NaCl (sat. aq., 5 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 96 was obtained as a yellow oil (760 mg, 78%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C46H46FN4O11+ [M + H] + 849.3142, found 849.3144.

[0590] STEP 8:

[0591] To a stirring solution of 96 (760 mg, 0.895 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added piperidine (1 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 97 was obtained as a yellow solid (400 mg, 71%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C31H36FN4O9+ [M + H] +627.2461, found 627.2461.

[0592] STEP 9:

[0593] To a stirring solution of 21 (820 mg, 0.638 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added HATU (243 mg, 0.638 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 97 (400 mg, 0.638 mmol) and DIPEA (248 mg, 1.914 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 98 was obtained as a dark yellow oil (1.20 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C94H133FN13O27+ [M + H] + 1894.9412, found 1894.9418. STEP 10:

[0594] To a stirring solution of 87 (1.20 g, 0.638 mmol) in CH2Cl2 (20 mL) at room temperature was added TFA (10 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A019 was obtained as a yellow solid (330 mg, 30%over 2 steps) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C82H109FN13O27+ [M + H] + 1726.7534, found 1726.7534.

[0595] Example 10: Synthesis of A020

[0596] STEP 1:

[0597] To a stirring solution of 78 (5.00 g, 9.496 mmol) in THF (50 mL) at 0 ℃ was added MeMgBr (4.75 mL, 3.0 mol / L in Et2O, 14.243 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h before it was quenched with NH4Cl (sat. aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 99 was obtained as a yellow solid (4.23 g, 93%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =5: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C30H25FNO4+ [M + H] + 482.1762, found 482.1765.

[0598] STEP 2:

[0599] To a stirring solution of 99 (4.00 g, 8.307 mmol) and i-Pr2NH·HCl (3.97g, 41.535 mmol) and (HCHO) n (1.25 g, 41.535 mmol) in i-PrOH (100 mL) at room temperature was added conc. HCl (1.20 mL) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred for 12 h before it was cooled to room temperature and quenched with MTBE (200 mL) . The resulting mixture was filtered and the filter cake was collected, stirred in refluxing MTBE (50 mL) for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 100 was obtained as a yellow solid (2.50 g, 51%) . HRMS (ESI) : calcd for C34H34FN2O4+ [M + H] + 553.2497, found 553.2501.

[0600] STEP 3:

[0601] To a stirring solution of 100 (2.50 g, 4.244 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at 0 ℃ were added Et3N (1.72 g, 16.975 mmol) and MsCl (973 mg, 8.488 mmol) in sequence. The resulting mixture stirred at 0 ℃ for 1 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 10 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (10 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 101 was obtained as a yellow solid (2.65 g, 99%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =4: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C35H36FN2O6S+ [M + H] + 631.2273, found 631.2276.

[0602] STEP 4:

[0603] To a stirring solution of 101 (2.65 g, 4.201 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature was added piperidine (3 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 102 was obtained as a yellow solid (1.69 g, 98%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C20H26FN2O4S+ [M + H] + 409.1592, found 409.1595.

[0604] STEP 5:

[0605] To a stirring solution of 102 (1.50 g, 3.672 mmol) and 27 (967 mg, 3.672 mmol) in toluene (30 mL) at room temperature was added PPTS (185 mg, 0.734 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in refluxing toluene for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 103 was obtained as a yellow solid (1.05 g, 45%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C33H35FN3O7S+ [M + H] +636.2174, found 636.2172.

[0606] STEP 6:

[0607] To a stirring solution of 103 (1.00 g, 1.573 mmol) in CH2Cl2 (20 mL) at room temperature was added TFA (10 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 104 was obtained as a yellow solid (858 mg, 100%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C26H29FN3O7S+ [M + H] + 546.1705, found 546.1706.

[0608] STEP 7:

[0609] To a stirring solution of 95 (353 mg, 0.917 mmol) in THF (10 mL) at 0 ℃ was added PPh3 (289 mg, 1.100 mmol) and DEAD (192 mg, 1.100 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃for 15 min before addition of 104 (500 mg, 0.917 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for further 1 h before it was with NaCl (sat. aq., 5 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 105 was obtained as a yellow solid (433 mg, 52%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C47H51FN5O11S+ [M + H] +912.3284, found 912.3285.

[0610] STEP 8:

[0611] To a stirring solution of 105 (433 mg, 0.475 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added piperidine (1 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 106 was obtained as a yellow solid (300 mg, 92%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C32H41FN5O9S+ [M +H] + 690.2604, found 690.2609.

[0612] STEP 9:

[0613] To a stirring solution of 21 (466 mg, 0.362 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added HATU (138 mg, 0.362 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 107 (250 mg, 0.362 mmol) and DIPEA (141 mg, 1.087 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 108 was obtained as a dark yellow oil (709 mg, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C95H138FN14O27S+ [M + H] + 1957.9555, found 1957.9561.

[0614] STEP 10:

[0615] To a stirring solution of 108 (709 mg, 0.362 mmol) in CH2Cl2 (3 mL) at room temperature was added TFA (1.5 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A020 was obtained as a yellow solid (250 mg, 39%over 2 steps) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C83H114FN14O27S+ [M + H] + 1789.7677, found 1789.7686.

[0616] Example 11: Synthesis of A021

[0617] STEP 1～STEP 8:

[0618] Intermediate 108～114 and product A021 were prepared according to the procedures in A020.

[0619] A021: HRMS (ESI) : calcd for C82H113FN15O27S+ [M + H] + 1790.7630, found 1790.7638.

[0620] Example 12: Synthesis of A023

[0621] STEP 1:

[0622] To a stirring solution of 100 (5.00 g, 8.488 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) at 0 ℃ were added Et3N (1.72 g, 16.975 mmol) and CbzCl (2.17 g, 12.731 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 115 was obtained as a yellow solid (5.80 g, 99%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =5: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C42H40FN2O6+ [M + H] + 687.2865, found 687.2870.

[0623] STEP 2:

[0624] To a stirring solution of 115 (5.80 g, 8.445 mmol) in DMF (30 mL) at room temperature was added piperidine (3 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 116 was obtained as a yellow solid (3.90 g, 99%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C27H30FN2O4+ [M + H] + 465.2184, found 465.2185.

[0625] STEP 3:

[0626] To a stirring solution of 116 (3.90 g, 8.395 mmol) and 27 (2.21 g, 8.395 mmol) in toluene (100 mL) at room temperature was added PPTS (422 mg, 1.679 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in refluxing toluene for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 117 was obtained as a yellow solid (4.17 g, 72%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C40H39FN3O7+ [M + H] +692.2767, found 692.2767.

[0627] STEP 4:

[0628] To a stirring solution of 117 (4.17 g, 6.08 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at room temperature was added TFA (25 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 118 was obtained as a yellow solid (3.50 g, 97%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C33H33FN3O7+ [M + H] + 602.2297, found 602.2298.

[0629] STEP 5:

[0630] To a stirring solution of 118 (3.50 g, 5.818 mmol) and 119 (4.85 g, 34.908 mmol) in acetone (50 mL) at room temperature were added K2CO3 (2.41 g, 17.44 mmol) and KI (966 mg, 5.818 mmol) in sequence. The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 20 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 120 was obtained as a dark yellow solid (3.20 g, 83%) after flash column chromatography purification (silica gel, DCM: MeOH = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C36H39FN3O8+ [M + H] + 660.2716, found 660.2723.

[0631] STEP 6:

[0632] To a stirring solution of 121 (3.00 g, 4.547 mmol) in MeOH (30 mL) at room temperature was added Pd / C (3.00 g, 10%wt / wt) . The resulting mixture was stirred at room temperature under H2 atmosphere for 1 h before it was filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 121 was obtained as a yellow oil (2.39 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C28H33FN3O6+ [M + H] + 526.2348, found 526.2348.

[0633] STEP 7:

[0634] To a stirring solution of 24 (5.00 g, 16.987 mmol) in MeCN (100 mL) at 0 ℃ were added DIPEA (3.29 g, 25.480 mmol) and 44 (4.11 g, 20.384 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 3 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 122 was obtained as a yellow solid (6.33 g, 81%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 1: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C22H26N3O8+ [M + H] + 460.1714, found 460.1720.

[0635] STEP 8:

[0636] To a stirring solution of 121 (2.39 g, 4.547 mmol) in DMF (50 mL) at room temperature were added DIPEA (882 mg, 6.821 mmol) and 122 (2.51 g, 5.547 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 123 was obtained as a dark yellow solid (3.45 g, 89%) after flash column chromatography purification (silica gel, DCM: MeOH = 20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C44H53FN5O11+ [M + H] + 846.3720, found 846.3721.

[0637] STEP 9:

[0638] To a stirring solution of 123 (3.45 g, 4.078 mmol) in CH2Cl2 (40 mL) at room temperature was added TFA (20 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 124 was obtained as a yellow solid (3.50 g, 100%) after trituration with MTBE (100 mL) . HRMS (ESI) : calcd for C39H45FN5O9+ [M + H] + 746.3196, found 746.3196.

[0639] STEP 10:

[0640] To a stirring solution of 21 (5.24 g, 4.071 mmol) in DMF (100 mL) at room temperature was added HATU (1.55 g, 4.071 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 124 (3.50 g, 4.071 mmol) and DIPEA (1.58 g, 12.212 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 125 was obtained as a dark yellow oil (8.20 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C102H142FN14O27+ [M + H] + 2014.0147, found 2014.0152.

[0641] STEP 11:

[0642] To a stirring solution of 125 (8.20 g, 4.071 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) at room temperature was added TFA (50 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A023 was obtained as a yellow solid (3.36 g, 45%over 2 steps) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C89H116FN14O27+ [M +H] + 1831.8113, found 1831.8120.

[0643] Example 13: Synthesis of A022

[0644] STEP 1:

[0645] To a stirring solution of 126 (5.00 g, 25.616 mmol) and 27 (6.74 g, 25.616 mmol) in toluene (100 mL) at room temperature was added PPTS (3.22 g, 12.808 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in refluxing toluene for 3 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 127 was obtained as a yellow solid (7.11 g, 66%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C23H20FN2O5+ [M + H] +423.1351, found 423.1355.

[0646] STEP 2:

[0647] To a stirring solution of 128 (10.00 g, 111.012 mmol) and 94 (84.91 g, 222.025 mmol) in THF (500 mL) at room temperature was added p-TsOH·H2O (10.56 g, 55.506 mmol) . The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 2 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 95 was obtained as a colorless oil (12.12 g, 24%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 5: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C22H25N2O6+ [M + H] + 413.1707, found 413.1713.

[0648] STEP 3:

[0649] To a stirring solution of 129 (1.95 g, 4.735 mmol) in THF (50 mL) at 0 ℃ was added PPh3 (1.49 g, 5.682 mmol) and DEAD (990 mg, 5.682 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 15 min before addition of 127 (2.00 g, 4.735 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for further 1 h before it was with NaCl (sat. aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 130 was obtained as a yellow oil (1.45 g, 38%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C44H42FN4O10+ [M + H] + 805.2879, found 805.2880.

[0650] STEP 4:

[0651] To a stirring solution of 130 (1.45 g, 1.802 mmol) in DMF (20 mL) at room temperature was added piperidine (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 131 was obtained as a yellow solid (620 mg, 59%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C29H32FN4O8+ [M +H] + 583.2199, found 583.2204.

[0652] STEP 5:

[0653] To a stirring solution of 21 (1.37 g, 1.064 mmol) in DMF (20 mL) at room temperature was added HATU (405 mg, 1.064 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 131 (620 mg, 1.064 mmol) and DIPEA (413 mg, 3.192 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 132 was obtained as a dark yellow oil (1.97 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C92H129FN13O26+ [M + H] + 1850.9150, found 1850.9151.

[0654] STEP 6:

[0655] To a stirring solution of 131 (1.97 g, 1.064 mmol) in CH2Cl2 (30 mL) at room temperature was added TFA (15 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A022 was obtained as a yellow solid (448 mg, 25%over 2 steps) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C80H105FN13O26+ [M + H] + 1682.7272, found 1682.7277.

[0656] Example 14: Synthesis of A026

[0657] STEP 1:

[0658] To a stirring solution of 99 (5.00 g, 10.384 mmol) and 133 (8.32 g, 51.919 mmol) and (HCHO) n (1.56 g, 51.919 mmol) in i-PrOH (120 mL) at room temperature was added conc. HCl (1.50 mL) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred for 12 h before it was cooled to room temperature and quenched with MTBE (200 mL) . The resulting mixture was filtered and the filter cake was collected, stirred in refluxing MTBE (50 mL) for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 134 was obtained as a yellow solid (1.56 g, 22%) . HRMS (ESI) : calcd for C38H41FN3O6+ [M + H] + 654.2974, found 654.2975.

[0659] STEP 2:

[0660] To a stirring solution of 134 (1.56 g, 2.260 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at 0 ℃ were added Et3N (915 mg, 9.041 mmol) and MsCl (518 mg, 4.520 mmol) in sequence. The resulting mixture stirred at 0 ℃ for 1 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 10 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (10 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 135 was obtained as a yellow solid (1.11 g, 67%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C39H43FN3O8S+ [M + H] + 732.2749, found 732.2755.

[0661] STEP 3:

[0662] To a stirring solution of 135 (1.11 g, 1.517 mmol) in CH2Cl2 (40 mL) at room temperature was added TFA (20 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dispersed with MTBE (100 mL) and stirred for 30 min before it was filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 136 was obtained as a yellow solid (1.12 g, 99%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C34H35FN3O6S+ [M + H] + 632.2225, found 632.2228.

[0663] STEP 4:

[0664] To a stirring solution of 23 (341 mg, 1.802 mmol) in DMF (15 mL) at room temperature were added HATU (686 mg, 1.802 mmol) and DIPEA (583 mg, 4.506 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before addition of 136 (1.12 g, 1.502 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 10 mL) . The mixture layers was extracted with CH2Cl2 (20 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 137 was obtained as a yellow oil (1.02 mg, 85%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 1: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C42H48FN4O9S+ [M + H] + 803.3121, found 803.3122.

[0665] STEP 5:

[0666] To a stirring solution of 137 (1.02 g, 1.270 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added piperidine (1 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 138 was obtained as a yellow solid (688 mg, 93%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C27H38FN4O7S+ [M +H] + 581.2440, found 581.2440.

[0667] STEP 6:

[0668] To a stirring solution of 138 (680 mg, 1.171 mmol) and 27 (309 mg, 1.171 mmol) in toluene (10 mL) at room temperature was added PPTS (69 mg, 0.234 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in refluxing toluene for 3 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 139 was obtained as a white solid (500 mg, 52%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C40H47FN5O10S+ [M +H] + 808.3022, found 808.3026.

[0669] STEP 7:

[0670] To a stirring solution of 139 (500 mg, 0.619 mmol) in MeOH (10 mL) at room temperature was added Pd / C (50 mg, 10%wt / wt) . The resulting mixture was stirred at room temperature under H2 atmosphere for 5 h before it was filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 140 was obtained as a yellow solid (383 mg, 86%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C33H41FN5O10S+ [M + H] + 718.2553, found 718.2554.

[0671] STEP 8:

[0672] To a stirring solution of 140 (380 mg, 0.529 mmol) and 119 (442 mg, 3.177 mmol) in acetone (10 mL) at room temperature were added K2CO3 (220 mg, 1.588 mmol) and KI (88 mg, 0.529 mmol) in sequence. The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 20 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 141 was obtained as a yellow solid (190 mg, 46%) after flash column chromatography purification (silica gel, DCM: MeOH = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C36H47FN5O11S+ [M + H] + 776.2971, found 776.2978.

[0673] STEP 9:

[0674] To a stirring solution of 141 (190 mg, 0.245 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) at room temperature was added TFA (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 142 was obtained as a yellow solid (150 mg, 78%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C31H39FN5O9S+ [M + H] +676.2447, found 676.2455.

[0675] STEP 10:

[0676] To a stirring solution of 21 (244 mg, 0.190 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added HATU (72 mg, 0.190 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 142 (150 mg, 0.190 mmol) and DIPEA (74 mg, 0.570 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 143 was obtained as a dark yellow oil (369 mg, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C94H136FN14O27S+ [M + H] + 1943.9399, found 1943.9402.

[0677] STEP 11:

[0678] To a stirring solution of 143 (369 mg, 0.190 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) at room temperature was added TFA (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A026 was obtained as a yellow solid (124 mg, 36%over 2 steps) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C82H112FN14O27S+ [M + H] + 1775.7521, found 1775.7530.

[0679] Example 15: Synthesis of A027

[0680] STEP 1:

[0681] To a stirring solution of 99 (10.00 g, 20.768 mmol) and 144 (12.17 g, 103.838 mmol) and (HCHO) n (3.12 g, 103.838 mmol) in i-PrOH (250 mL) at room temperature was added conc. HCl (3 mL) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred for 12 h before it was cooled to room temperature and quenched with MTBE (200 mL) . The resulting mixture was filtered and the filter cake was collected, stirred in refluxing MTBE (100 mL) for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 145 was obtained as a yellow solid (2.09 g, 15%) . HRMS (ESI) : calcd for C37H40FN2O5+ [M + H] + 611.2916, found 611.2917.

[0682] STEP 2:

[0683] To a stirring solution of 145 (2.00 g, 3.090 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at 0 ℃ were added Et3N (1.25 g, 12.361 mmol) and MsCl (708 mg, 6.181 mmol) in sequence. The resulting mixture stirred at 0 ℃ for 1 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 10 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (10 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 135 was obtained as a yellow solid (1.74 g, 81%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =1: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C38H42FN2O7S+ [M + H] + 689.2691, found 689.2693.

[0684] STEP 3:

[0685] To a stirring solution of 146 (1.50 g, 2.178 mmol) in DMF (15 mL) at room temperature was added piperidine (1.5 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 147 was obtained as a yellow solid (980 mg, 87%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C23H32FN2O5S+ [M +H] + 467.2010, found 467.2012.

[0686] STEP 4:

[0687] To a stirring solution of 147 (890 mg, 1.908 mmol) and 27 (503 mg, 1.908 mmol) in toluene (20 mL) at room temperature was added PPTS (96 mg, 0.382 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in refluxing toluene for 3 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 148 was obtained as a white solid (650 mg, 49%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C36H41FN3O8S+ [M +H] + 694.2593, found 694.2600.

[0688] STEP 5:

[0689] To a stirring solution of 148 (650 mg, 0.619 mmol) in MeOH (10 mL) at room temperature was added Pd / C (65 mg, 10%wt / wt) . The resulting mixture was stirred at room temperature under H2 atmosphere for 6 h before it was filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 149 was obtained as a yellow solid (535 mg, 95%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C29H35FN3O8S+ [M + H] + 604.2123, found 604.2130.

[0690] STEP 6:

[0691] To a stirring solution of 149 (500 mg, 0.828 mmol) and 119 (576 mg, 0.828 mmol) in acetone (10 mL) at room temperature were added K2CO3 (573 mg, 4.141 mmol) and KI (138 mg, 4.141 mmol) in sequence. The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 20 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 150 was obtained as a yellow solid (230 mg, 42%) after flash column chromatography purification (silica gel, DCM: MeOH = 10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C32H41FN3O9S+ [M + H] + 662.2542, found 662.2546.

[0692] STEP 7:

[0693] To a stirring solution of 150 (230 mg, 0.348 mmol) in CH2Cl2 (4 mL) at room temperature was added TFA (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product intermediate 151 was obtained as a yellow solid (152 mg, 72%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C28H33FN3O9S+ [M +H] + 606.1916, found 606.1918.

[0694] STEP 8:

[0695] To a stirring solution of 151 (152 mg, 0.251 mmol) and 85 (228 mg, 0.753 mmol) in DMF (5 mL) at room temperature was added p-TsOH·H2O (24 mg, 0.125 mmol) . The resulting mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 2 h before it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo directly. The intermediate 152 was obtained as a white solid (89 mg, 38%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C47H51FN5O12S+ [M + H] + 928.3233, found 928.3237.

[0696] STEP 9:

[0697] To a stirring solution of 152 (150 mg, 0.162 mmol) in DMF (2 mL) at room temperature was added piperidine (0.2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 153 was obtained as a yellow oil (74 mg, 65%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C32H41FN5O10S+ [M + H] +706.2553, found 706.2555.

[0698] STEP 10:

[0699] To a stirring solution of 21 (135 mg, 0.105 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added HATU (40 mg, 0.105 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 153 (74 mg, 0.105 mmol) and DIPEA (41 mg, 0.315 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 154 was obtained as a dark yellow oil (207 mg, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C95H138FN14O28S+ [M + H] + 1973.9504, found 1973.9505.

[0700] STEP 11:

[0701] To a stirring solution of 154 (207 mg, 0.105 mmol) in CH2Cl2 (4 mL) at room temperature was added TFA (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A027 was obtained as a yellow solid (99 mg, 52%over 2 steps) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C83H114FN14O28S+ [M +H] + 1805.7626, found 1805.7630.

[0702] Example 16: Synthesis of A024

[0703] STEP 1:

[0704] To a stirring solution of 155 (20.00 g, 96.530 mmol) and HNMe (OMe) ·HCl (11.30 g, 115.836 mmol) in CH2Cl2 (250 mL) at room temperature were added HATU (44.05 g, 115.836 mmol) and DIPEA (37.43 g, 289.589 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was quenched with Na2CO3 (5%wt / wt aq., 100 mL) . The layers were separated, and the organic layer was washed with HCl (1 M aq., 50 mL) and water (100 mL) . The organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 156 was obtained as a yellow solid (22.00 g, 91%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc= 2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C12H15N2O4+ [M + H] + 251.1026, found 251.1033.

[0705] STEP 2:

[0706] To a stirring solution of 156 (20.00 g, 79.920 mmol) in EtOH / H2O (300 mL, 50%V / V) at room temperature were added NH4Cl (42.75 g, 799.200 mmol) and Fe powder (31.24 g, 159.840 mmol) . The resulting mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 2 h before it was cooled to room temperature and filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 157 was obtained as a yellow solid (13.40 g, 71%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc= 2: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C12H17N2O2+ [M + H] + 221.1285, found 221.1290.

[0707] STEP 3:

[0708] To a stirring solution of 157 (13.00 g, 59.018 mmol) in 1, 4-dioxane / H2O (500 mL, 70%V / V) at 0 ℃ were added Na2CO3 (18.77 g, 177.092 mmol) and FmocCl (38.17 g, 147.545 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 h before it was concentrated in vacuo. The residual aqueous layer was extracted with EtOAc (200 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 158 was obtained as a white solid (25.12 g, 96%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc = 4: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C27H27N2O4+ [M + H] + 443.1965, found 443.1966.

[0709] STEP 4:

[0710] To a stirring solution of 158 (20.00 g, 45.196 mmol) in THF (300 mL) at 0 ℃ was added MeMgBr (22.60 mL, 3.0 mol / L in Et2O, 67.794 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h before it was quenched with NH4Cl (sat. aq., 100 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 159 was obtained as a yellow solid (19.52 g, 86%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =5: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C26H24NO3+ [M + H] + 398.1751, found 398.1760.

[0711] STEP 5:

[0712] To a stirring solution of 159 (15.00 g, 37.739 mmol) and i-Pr2NH·HCl (18.03 g, 188.693 mmol) and (HCHO) n (5.67 g, 188.693 mmol) in i-PrOH (300 mL) at room temperature was added conc. HCl (3 mL) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred for 12 h before it was cooled to room temperature and quenched with MTBE (500 mL) . The resulting mixture was filtered and the filter cake was collected, stirred in refluxing MTBE (50 mL) for 2 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 160 was obtained as a yellow solid (9.85 g, 51%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C30H33N2O3+ [M + H] + 469.2486, found 469.2486.

[0713] STEP 6:

[0714] To a stirring solution of 160 (9.00 g, 17.820 mmol) in CH2Cl2 (150 mL) at 0 ℃ were added Et3N (7.21 g, 71.279 mmol) and MsCl (4.08 mg, 35.639 mmol) in sequence. The resulting mixture stirred at 0 ℃ for 1 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (30 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 161 was obtained as a yellow solid (8.33 g, 85%) after flash column chromatography purification (silica gel, hexane: EtOAc =1: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C31H35N2O5S + [M + H] + 547.2261, found 547.2263.

[0715] STEP 7:

[0716] To a stirring solution of 161 (8.00 g, 14.634 mmol) in DMF (100 mL) at room temperature was added piperidine (10 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 162 was obtained as a yellow solid (3.78 g, 79%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: hexane =10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C16H25N2O3S + [M + H] + 325.1580, found 325.1581.

[0717] STEP 8:

[0718] To a stirring solution of 162 (3.50 g, 10.788 mmol) and 27 (3.41 g, 12.945 mmol) in toluene (200 mL) at room temperature was added PPTS (1.36 g, 5.394 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux and stirred overnight before it was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was collected and stirred in refluxing toluene for 3 h before it was cooled and filtered. The filter cake was collected and dried in vacuo. The intermediate 163 was obtained as a white solid (1.60 g, 26%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C29H34N3O6S+ [M + H] +552.2163, found 552.2166.

[0719] STEP 9:

[0720] To a stirring solution of 163 (1.50 g, 2.719 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) at room temperature were added triphosgene (275 mg, 0.924 mmol) The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before addition of 24 (881 mg, 2.991 mmol) and DIPEA (1.05 g, 8.157 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 2 h before it was quenched with NaHCO3 (sat. aq., 10 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (10 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 164 was obtained as a yellow solid (1.02 g, 43%) after flash column chromatography purification (CH2Cl2: hexane =20: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C45H54N5O11S+ [M +H] + 872.3535, found 872.3539.

[0721] STEP 10:

[0722] To a stirring solution of 164 (200 mg, 0.229 mmol) in CH2Cl2 (4 mL) at room temperature was added TFA (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 165 was obtained as a yellow solid (130 mg, 64%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C40H46N5O9S+ [M + H] +772.3011, found 772.3012.

[0723] STEP 11:

[0724] To a stirring solution of 21 (189 mg, 0.147 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added HATU (56 mg, 0.147 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 165 (130 mg, 0.147 mmol) and DIPEA (57 mg, 0.440 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 166 was obtained as a dark yellow oil (299 mg, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C103H143N14O27S+ [M + H] + 2039.9962, found 2039.9969. STEP 12:

[0725] To a stirring solution of 166 (299 mg, 0.147 mmol) in CH2Cl2 (4 mL) at room temperature was added TFA (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The product A024 was obtained as a yellow solid (100 mg, 36%over 2 steps) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C91H119N14O27S+ [M + H] + 1871.8084, found 1871.8088.

[0726] Example 17: Synthesis of A025

[0727] STEP 1～STEP 7:

[0728] Intermediate 167～172 and product A025 were prepared according to the procedures in A024.

[0729] A025: HRMS (ESI) : calcd for C90H118N15O27S+ [M + H] + 1872.8037, found 1872.8037.

[0730] Example 18: Synthesis of A037

[0731] STEP 1:

[0732] To a stirring solution of 195 (5.00 g, 14.821 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) at 0 ℃ were added HATU (5.92 g, 15.562 mmol) , 9 (3.79 g, 15.562 mmol) and DIPEA (4.79 g, 37.053 mmol) in sequence. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 h before it was quenched with citric acid (10%wt / wt, aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was washed with NaCl (sat. aq., 20 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 196 was obtained as a white solid (7.70 g, 98%) by recrystallization (hexane: CH2Cl2= 20: 1, room temperature) . HRMS (ESI) : calcd for C29H39N2O7+ [M + H] + 527.2752, found 527.2755.

[0733] STEP 2:

[0734] To a stirring solution of 196 (7.50 g, 14.241 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) at room temperature was added TFA (33 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 197 was obtained as a yellow oil (6.70 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C25H31N2O7+ [M + H] + 471.2126, found 471.2131.

[0735] STEP 3:

[0736] To a stirring solution of 198 (5.00 g, 21.079 mmol) and 12 (12.85 g, 46.374 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) at 0 ℃ was added EDCI (8.89 g, 46.374 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 h before it quenched with citric acid (10%wt / wt, aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was washed with NaCl (sat. aq., 20 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 199 was obtained as a white solid (15.20 g, 95%) by recrystallization (hexane: CH2Cl2= 5: 1, room temperature) . HRMS (ESI) : calcd for C36H62N5O12+ [M + H] + 756.4389, found 756.4396.

[0737] STEP 4:

[0738] To a stirring solution of 199 (7.50 g, 19.844 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) at room temperature was added TFA (50 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 200 was obtained as a yellow solid (14.60 g, 94%) with stirred with MTBE (100 mL) . HRMS (ESI) : calcd for C26H46N5O8+ [M + H] + 556.3341, found 556.3342.

[0739] STEP 5:

[0740] To a stirring solution of 200 (10.00 g, 12.760 mmol) and 15 (6.24 g, 28.071 mmol) in CH2Cl2 (150 mL) at 0 ℃ was added EDCI (5.38 g, 28.071 mmol) . The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 h before it quenched with citric acid (10%wt / wt, aq., 20 mL) . The layers were separated, and the aqueous layer was washed with NaCl (sat. aq., 20 mL) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 201 was obtained as a yellow oil (11.30 g, 92%) after flash column chromatography purification (CH2Cl2: MeOH =10: 1) . HRMS (ESI) : calcd for C50H70N5O14+ [M + H] + 964.4914, found 964.4918.

[0741] STEP 6:

[0742] To a stirring solution of 201 (11.30 g, 11.721 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) at 40 ℃ was added HCO2H (200 mL) . The resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 12 h before it was concentrated in vacuo directly. The residue was dissolved with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The combined organic layers were dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 202 was obtained as a white solid (7.65 g, 76%) by recrystallization (hexane: EtOAc =1: 1, room temperature) . HRMS (ESI) : calcd for C42H54N5O14+ [M + H] + 852.3662, found 852.3663.

[0743] STEP 7:

[0744] To a stirring solution of 202 (5.00 g, 5.869 mmol) in CH2Cl2 (150 mL) at room temperature were added HATU (4.69 g, 12.325 mmol) and DIPEA (2.28 g, 17.607 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h before addition of a solution of 7 (7.23 g, 12.325 mmol) in CH2Cl2 (80 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was quenched with HCl (1 M aq, 50 mL) . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with NaCl (sat. aq., 50 mL) , dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The intermediate 203 was obtained as a yellow oil (7.77 g, 67%) after flash column chromatography purification (silica gel, CH2Cl2: MeOH =10:1) . HRMS (ESI) : calcd for C100H158N13O28+ [M + H] + 1989.1334, found 1989.1335.

[0745] STEP 8:

[0746] To a stirring solution of 203 (7.77 g, 3.906 mmol) in MeOH (150 mL) at room temperature was added Pd / C (0.77 g, 10%wt / wt) . The resulting mixture was stirred at room temperature under H2 atmosphere for 5 h before it was filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 204 was obtained as a yellow solid (5.15 g, 71%) after RP-HPLC purification and lyophilization. HRMS (ESI) : calcd for C92H152N13O26+ [M + H] +1855.0966, found 1855.0970.

[0747] STEP 9:

[0748] To a stirring solution of 197 (500 mg, 1.063 mmol) in DMF (10 mL) at room temperature was added HATU (425 mg, 1.116 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min before addition of 204 (2.07 g, 1.116 mmol) in DMF (10 mL) and DIPEA (344 mg, 2.657 mmol) in sequence. The resulting mixture was stirred at room temperature for further 1 h before it was concentrated in vacuo directly. The intermediate 205 was obtained as a dark yellow oil (2.45 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C117H180N15O32+ [M + H] + 2307.2913, found 2307.2914.

[0749] STEP 10:

[0750] To a stirring solution of 204 (2.45 g, 1.062 mmol) in MeOH (100 mL) at room temperature was added Pd / C (245 mg, 10%wt / wt) . The resulting mixture was stirred at room temperature under H2 atmosphere for 2 h before it was filtered through a pad of celite. The filtrate was collected and concentrated in vacuo. The intermediate 205 was obtained as a dark yellow oil (2.21 g, 100%) and used without further purification. HRMS (ESI) : calcd for C102H168N15O30+ [M + H] + 2083.2076, found 2083.2077....

Claims

A compound of Formula (I) represented as:wherein,Drug is a cytotoxic agent;L1, L3, L4 are a linker component, which are independently selected from absent, C1-8 alkylene, C1-6 heteroalkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, C6-14 heteroaryl, or C3-C14 heterocycyl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, oxy, alkylcycloalkylene, heterocycloalkylene, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkylene, carboxyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl, 1-8 natural or unnatural amino acids, phosphino, phosphoryl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit,wherein, the L1, L3, L4 are the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from halogen atoms, C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Fluoroalkoxy, cyano, nitro, carboxyl, C1=C6-sulfanyl, -S (O) -C1-C6-Alkyl, -S (O) 2-C1-C6-alkyl, or aryl;R3 is independently selected from H or C1-C8 of alkyl;Lv is a function group that link to an amino acid of an antibody or an antibody-like protein independently; Lv having the following structures:whereinis a site that links L4; “#” is a site that links a S (thiol) , O (phenol) , NH (amino) , CHO(aldehyde) , C (=O) (ketone) , C (O) (NH) (amide) and C (O) (OH) (carboxylate) of an antibody;Wherein R1, X1’ and X2’ are independently H, C (=O) H, C (=O) CH3, C1-C8 of alkyl; or combination above thereof;X is O, NH, S, CH2; the connecting bond “-” in the middle of the two atoms means it can link either one of the two atoms, Ar is an aromatic group.A conjugate of a cell binding molecule with a cytotoxic agent having a structure of Formula (II) :wherein mAb is an antibody or antibody like protein; Drug is a cytotoxic agent;the definition of the L1, R3, L3, L4 and Lv are the same as the Claim 1.The compound according to Claim 1 or the conjugate according to Claim 2, wherein L1, L3, L4 are a linker component, which are independently selected from C1-8 alkylene, C6-14 aryl, C7-15 aralkylene, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, alkylcarbonyl, 1-8 natural or unnatural amino acids, carbonyl, or polyethyleneoxy unit, wherein, the L1, L3, L4 are the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C6-alkyl, carboxyl, or the combination of C1-8 alkylene, C6-14 aryl, 1-8 carbon atoms of amide, amino, 1-8 carbon atoms of esters, 1-8 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit,R3 is independently selected from H or C1-C4 of alkyl.The compound according to Claim 1 or the conjugate according to Claim 2, wherein L1, L3, L4 are a linker component, which are independently selected from C1-6 alkylene (preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, or pentylene) , C6-8 arylene (preferably phenylene) , C7-10 aralkylene (preferably benzylidene) , 1-6 carbon atoms of amide (preferably R1NHC (O) -R1, R1 is independently selected from absent, methylene, propylene, butylene, or pentylene) , amino, 1-6 carbon atoms of ether, carboxyl, carbonyl, or polyethyleneoxy unit,wherein, the L1, L3, L4 are the combination of the 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 linker components; and the linker component is optionally substituted with one or more substituents, and the substituent may be the same or different from each other, selected from C1-C3-alkyl (preferably methyl or isopropyl) , carboxyl, or the combination of C1-6 alkylene (preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, or pentylene) , C6-8 arylene (preferably phenylene) , 1-6 carbon atoms of amide (preferably R1NHC (O) -R1, R1 is independently selected from absent, methylene, ethylene, propylene, butylene, or pentylene) , amino, 1-6 carbon atoms of ether, carboxyl, or polyethyleneoxy unit, R3 is H.The compound according to Claim 1 or the conjugate according to Claim 2, wherein Drug is independently selected from a cytotoxic agent or chemotherapeutic agent.The compound according to Claim 1 or the conjugate according to Claim 2, wherein Drug is the camptothecin and its derivatives have the following formula:The compound according to Claim 1 or the conjugate according to Claim 2, wherein L1 has the following formula:The compound according to Claim 1 or the conjugate according to Claim 2, where in L4 has the following formula:The compound according to Claim 1 or the conjugate according to Claim 2, wherein R3-L3 has the following formula:R3 is H.The compound according to Claim 1 or the conjugate according to Claim 2, wherein Lv has the following formula:The conjugate according to Claim 2, wherein the antibody or antibody like protein is selected from: one or several of a dAb, Fab, Fab', F (ab') 2, Fv, nanobody, diabody, triabody, tetrabody, miniantibody, a minibody, a full-length antibody (polyclonal antibody, monoclonal antibody, antibody dimer, antibody multimer) , multispecific antibody (selected from, bispecific antibody, trispecific antibody, or tetraspecific antibody) ; a single chain antibody, an antibody fragment that binds to the target cell, a monoclonal antibody, a single chain monoclonal antibody, a monoclonal antibody fragment that binds the target cell, a chimeric antibody, a chimeric antibody fragment that binds to the target cell, a domain antibody, a domain antibody fragment that binds to the target cell, a resurfaced antibody, a resurfaced single chain antibody, or a resurfaced antibody fragment that binds to the target cell, a humanized antibody or a resurfaced antibody, a humanized single chain antibody, or a humanized antibody fragment that binds to the target cell, anti-idiotypic (anti-Id) antibodies, CDR's, a probody, a probody fragment, small immune proteins (SIP) , a lymphokine, a hormone, a vitamin, a growth factor, a colony stimulating factor, a nutrient-transport molecule, large molecular weight proteins, fusion proteins, kinase inhibitors, gene-targeting agents, nanoparticles or polymers modified with antibodies or large molecular weight proteins; a vitamin (including folate) ; or large molecular peptides, a polymeric micelle, a liposome, a lipoprotein-based drug carrier, a nano-particle drug carrier, a dendrimer, and a particle said above coating or linking with a cell-binding ligand or a protein.The conjugate according to Claim 2, which targets to a prostate tumor or the other tumor having an antigen of PSMA, and / or STEAP1.The conjugate according to Claim 2, which is capable of targeting against a tumor cell, a virus infected cell, a microorganism infected cell, a parasite infected cell, an autoimmune disease cell, an activated tumor cells, a myeloid cell, an activated T-cell, an affecting B cell, or a melanocyte.The conjugate according to Claim 13, wherein the tumor cell is selected from the group consisting of lymphoma cells, myeloma cells, renal cells, breast cancer cells, prostate cancer cells, ovarian cancer cells, colorectal cancer cells, gastric cancer cells, squamous cancer cells, small-cell lung cancer cells, none small-cell lung cancer cells, testicular cancer cells, malignant cells, or any cells that grow and divide at an unregulated, quickened pace to cause cancers.The compound according to Claim 1, having the following formula:The conjugate according to Claim 2, having the following formula:wherein mAb is an antibody, n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.The ADC conjugate according to claim 16, is prepared homogenously via the following three key steps:(1) incubating the antibody or antibody-like protein in the presence of an effective zinc (II) cation (such as ZnCl2) or zinc (II) cation-amino chelate / complex (Zn (NR1R2R3) m12+) and a reductant (Tris (2-carboxyethyl) phosphine (TCEP) ) in a buffer system (including PBS, Mes, Bis-Tris, Bis-Tris Propane, Acetates, Histidine, Citrates, MES, or Borates) at pH 4.5 ～ 8.5, 1～ 10 ℃ for 1 ～24 h to selectively reduce interchain disulfide bonds within the antibody, to generate thiols; wherein R1, R2 and R3 are independently selected from C1-C8 of alkyl; C2-C8 of heteroalkyl, alkylcycloalkyl, heterocycloalkyl; C3-C8 of aryl, Ar-alkyl, heterocyclic, carbocyclic, cycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, alkylcarbonyl, heteroaryl; m1 is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; And (NR1R2R3) m1 in Zn (NR1R2R3) m12+can be form a dimer, trimer, tetramer, pentamer, or hexamer; and N, R1, R2 or R3 groups can themselve or jointly form (or join together to form) 3 ～ 10 member rings of heterocyclic, carbocyclic, diheterocyclic, or dicarbocyclic groups; Pro(2) . introducing an effective amount of a cytotoxic drug-linker complex of claim 15 sequentially, to react with the thiol groups resulted from step (a) for 15 minutes to 4 hours; and(3) . adding effective amount of 4- (azidomethyl) -benzoic acid or p-azido-benzoic acid to quench excess reductants, and dehydroascorbic acid (DHAA) to re-oxidize unreacted thiol groups, and then purifying the resulted conjugates;the step (3) can be replaced by: adding an effective amount of cystine to quench the excessive conjugation linker or linker / payload complex containing thiol reactive groups (maleimide) ; and adding 4- (azidomethyl) -benzoic acid or p-azido-benzoic acid or a disulfide compound (cystine) to quench the unreacted reductant (TCEP) , simultaneously or sequentially. The addition of cystine to quench the unreacted reductant (TCEP) can yield a cysteine which can simultaneously quench the excessive linker / payload complex of claim 15. At this step, the yielded conjugates of claim 16 can be optionally isolated by chromatography or UF / DF.The mAb according to Claim 16 is preferably vandortuzumab, having at least 95%, or at least 99%homology to SEQ ID NO: 1, NO: 2, NO: 3, NO: 4, No: 5, and NO: 6.The conjugate according to Claim 16, wherein n is about 4.0, the cytotoxic drug / linker complexs are mainly (at least 75%or at least 80%) conjugated to C227 (cysteine 227) of the heavy chain and C (220) (cysteine 220) of the light chain of the vandortuzumab, leaving the dual disulfide bonds in the hinge region almost intact.The conjugate according to Claim 16, wherein n is about 6.0, the cytotoxic drug / linker complex is mainly (at least 70%or at least 75%) conjugated to C227 (cysteine 227) and C233 (cysteine 233) of the heavy chain, C (220) (cysteine 220) of the light chain of the of the vandortuzumab, leaving the low level of the disulfide bond in the hinge region almost intact.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the conjugate according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable salt, carrier, diluent, or excipient therefore, or a combination of the conjugates thereof, for use in the treatment or prevention of a cancer.The pharmaceutical composition according to claim 17 is either in the liquid formula or in the formulated lyophilized solid, comprising by weight of: 0.01%-99%of one or more conjugates of any one of claim 1, or 9; 0.0%-20.0%of one or more polyols; 0.0%-2.0%of one or more surfactants; 0.0%-5.0%of one or more preservatives; 0.0%-30%of one or more amino acids; 0.0%-5.0%of one or more antioxidants; 0.0%-0.3%of one or more metal chelating agents; 0.0%-0.5%of hyaluronidase with activity of >500 u / mg; 0.0%-30.0%of one or more buffer salts for adjusting pH of the formulation to pH 4.5 to 7.5; and 0.0%-30.0%of one or more of isotonic agent for adjusting osmotic pressure between about 250 to 350 mOsm when reconstituted for administration to a patient;wherein the polyol is selected from fructose, mannose, maltose, lactose, arabinose, xylose, ribose, rhamnose, galactose, glucose, sucrose, trehalose, sorbose, melezitose, raffinose, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, lactitol, erythritol, threitol, sorbitol, glycerol, or L-gluconate and its metallic salts) ;wherein the surfactant is selected from polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81, or polysorbate 85, poloxamer, poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) , polyethylene-polypropylene, Triton; sodium dodecyl sulfate (SDS) , sodium laurel sulfate; sodium octyl glycoside; lauryl-, myristyl-, linoleyl-, or stearyl-sulfobetaine; lauryl-, myristyl-, linoleyl-or stearyl-sarcosine; linoleyl-, myristyl-, or cetyl-betaine; lauroamidopropyl-, cocamidopropyl-, linoleamidopropyl-, myristamidopropyl-, palmidopropyl-, or isostearamidopropyl-betaine (lauroamidopropyl) ; myristamidopropyl-, palmidopropyl-, or isostearamidopropyl-dimethylamine; sodium methyl cocoyl-, or disodium methyl oleyl-taurate; dodecyl betaine, dodecyl dimethylamine oxide, cocamidopropyl betaine and coco ampho glycinate; or isostearyl ethylimidonium ethosulfate; polyethyl glycol, polypropyl glycol, and copolymers of ethylene and propylene glycol;wherein the preservative is selected from benzyl alcohol, octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride, hexamethonium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, phenol, butyl and benzyl alcohol, alkyl parabens such as methyl or propyl paraben, catechol, resorcinol, cyclohexanol, 3-pentanol, or m-cresol;wherein the amino acid is selected from arginine, cystine, glycine, lysine, histidine, ornithine, isoleucine, leucine, alanine, glycine glutamic acid or aspartic acid;wherein the antioxidant is selected from ascorbic acid, glutathione, cystine or and methionine;wherein the chelating agent is selected from EDTA or EGTA;wherein the buffer salt is selected from sodium, potassium, ammonium, or trihydroxyethylamino salts of citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic acid or phthalic acid; Tris or tromethamine hydrochloride, phosphate or sulfate; arginine, glycine, glycylglycine, or histidine with anionic acetate, chloride, phosphate, sulfate, or succinate salts;wherein the tonicity agent is selected from mannitol, sorbitol, sodium acetate, potassium chloride, sodium phosphate, potassium phosphate, trisodium citrate, or sodium chloride.The pharmaceutical composition according to Claim 16, is packed in a vial, bottle, pre-filled syringe, or pre-filled auto-injector syringe, in a form of a liquid or lyophilized solid.The conjugate according to Claim 2, or in the form of the pharmaceutical composition of Claim 16, having in vitro, in vivo or ex vivo cell killing activity.A pharmaceutical composition according to Claim 16, wherein the pharmaceutical composition is administered concurrently with a chemotherapeutic agent, a radiation therapy, an immunotherapy agent, an autoimmune disorder agent, an anti-infectious agents or the other compounds for use in the synergistical treatment or prevention of a cancer.A pharmaceutical composition according to Claim 25, wherein the compounds for use in the synergistical treatment or prevention of a cancer are selected from one or several of the following drugs: Abatacept, Abiraterone acetate, Abraxane, Acetaminophen / hydrocodone, Acalabrutinib, aducanumab, Adalimumab, ADXS31-142, ADXS-HER2, Afatinib dimaleate, Aldesleukin, Alectinib, Alemtuzumab, Alitretinoin, ado-trastuzumab emtansine, Amphetamine / dextroamphetamine, Anastrozole, Aripiprazole, anthracyclines, Aripiprazole, Atazanavir, Atezolizumab, Atorvastatin, Avelumab, Axicabtagene ciloleucel, Axitinib, Belinostat, BCG Live, Bevacizumab, Bexarotene, Blinatumomab, Bortezomib, Bosutinib, Brentuximab vedotin, Brigatinib, Budesonide, Budesonide / formoterol, Buprenorphine, Cabazitaxel, Cabozantinib, Capmatinib, Capecitabine, Carfilzomib, chimeric antigen receptor-engineered T (CAR-T) cells, Celecoxib, Ceritinib, Cetuximab, Chidamide, Ciclosporin, Cinacalcet, Crizotinib, Cobimetinib, Cosentyx, Crizotinib, CTL019, Dabigatran, Dabrafenib, Dacarbazine, Daclizumab, Dacomotinib, Daptomycin, Daratumumab, Darbepoetin alfa, Darunavir, Dasatinib, Denileukin diftitox, Denosumab, Depakote, Dexlansoprazole, Dexmethylphenidate, Dexamethasone, Dinutuximab, Doxycycline, Duloxetine, Duvelisib, Durvalumab, Elotuzumab, Emtricitabine / Rilpivirine / Tenofovir, Disoproxil fumarate, Emtricitbine / tenofovir / efavirenz, Enoxaparin, Ensartinib, Enzalutamide, Epoetin alfa, erlotinib, Esomeprazole, Eszopiclone, Etanercept, Everolimus, Exemestane, Everolimus, Exenatide ER, Ezetimibe, Ezetimibe / simvastatin, Fenofibrate, Filgrastim, Fingolimod, Fluticasone propionate, Fluticasone / salmeterol, Fulvestrant, Gazyva, Gefitinib, Glatiramer, Goserelin acetate, Icotinib, Imatinib, Ibritumomab tiuxetan, Ibrutinib, Idelalisib, Ifosfamide, Infliximab, Imiquimod, ImmuCyst, Immuno BCG, Iniparib, Insulin aspart, Insulin detemir, Insulin glargine, Insulin lispro, Interferon alfa, Interferon alfa-1b, Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b, Interferon beta, Interferon beta 1a, Interferon beta 1b, Interferon gamma-1a, Iapatinib, Ipilimumab, Ipratropium bromide / salbutamol, Ixazomib, Kanuma, Lanreotide acetate, Lenalidomide, Lenaliomide, Lenvatinib mesylate, Letrozole, Levothyroxine, Levothyroxine, Lidocaine, Linezolid, Liraglutide, Lisdexamfetamine, LN-144, Lorlatinib, Memantine, Methylphenidate, Metoprolol, Mekinist, Mericitabine / Rilpivirine / Tenofovir, Modafinil, Mometasone, Mycidac-C, Necitumumab, neratinib, Nilotinib, Niraparib, Nivolumab, Ofatumumab, Obinutuzumab, Olaparib, Olmesartan, Olmesartan / hydrochlorothiazide, Omalizumab, Omega-3 fatty acid ethyl esters, Oncorine, Oseltamivir, Osimertinib, Oxycodone, Palbociclib, Palivizumab, Panitumumab, Panobinostat, Pazopanib, Pembrolizumab, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, Pemetrexed, Pertuzumab, Pneumococcal conjugate vaccine, Pomalidomide, Poziotinib, Pregabalin, ProscaVax, Propranolol, Quetiapine, Rabeprazole, Radium 223 chloride, Raloxifene, Raltegravir, Ramucirumab, Ranibizumab, Regorafenib, Rituximab, Rivaroxaban, Romidepsin, Rosuvastatin, Ruxolitinib phosphate, Salbutamol, Savolitinib, Semaglutide, Sevelamer, Sildenafil, Siltuximab, Sipuleucel-T, Sitagliptin, Sitagliptin / metformin, Solifenacin, Solanezumab, Sonidegib, Sorafenib, Sunitinib, Tacrolimus, Tacrimus, Tadalafil, Tamoxifen, Tafinlar, Talimogene laherparepvec, Talazoparib, Telaprevir, Talazoparib, Temozolomide, Temsirolimus, Tenofovir / emtricitabine, Tenofovir disoproxil fumarate, Testosterone gel, Thalidomide, TICE BCG, Tiotropium bromide, Tisagenlecleucel, Toremifene, Trametinib, Trastuzumab, Trastuzumab deruxtecan, Trabectedin (ecteinascidin 743) , Trametinib, Tremelimumab, Trifluridine / tipiracil, Tretinoin, Uro-BCG, Ustekinumab, Valsartan, Veliparib, Vandetanib, Vemurafenib, Venetoclax, Vorinostat, Ziv-aflibercept, Zostavax, and their analogs, derivatives, pharmaceutically acceptable salts, carriers, diluents or excipients thereof or a combination above thereof.

Images