Pt (IV) chemotherapeutic prodrug and controlled release thereof for treatment of tumors

Abstract

Provided is a Pt (IV) complex. As a prodrug, the Pt (IV) complex is activated by irradiation to release a Pt (II) complex for the treatment of tumors. Also provided is a pharmaceutical composition including the Pt (IV) complex, and the use of the Pt (IV) complex in the preparation of a drug for treating tumors by means of irradiation activation.

Description

PT (IV) CHEMOTHERAPEUTIC PRODRUG AND CONTROLLED RELEASE THEREOF FOR TREATMENT OF TUMORSTechnical Field

[0001] The present disclosure belongs to the field of medicinal chemistry. Specifically, the present disclosure relates to a Pt (IV) chemotherapeutic prodrug and its controlled release for treating tumors.Background of the invention

[0002] Cancer is one of the most serious contemporary diseases that threaten human life and health. Surgery, radiotherapy and chemotherapy are collectively referred to as the three major methods for treating tumors.

[0003] Radiation therapy is a local treatment method that uses radiation to treat tumors. The curative effect of radiotherapy depends on radiosensitivity, and different tissues and organs and various tumor tissues have different responses of changes after being irradiated. For example, fibrosarcoma, osteosarcoma, and melanoma are radiation-insensitive (resistant) tumors. Radiation therapy is still limited by challenges inherent to radiation, including toxicity to surrounding healthy tissues and limited efficacy against radioresistant tumors. Radiotherapy is also constrained by tumor heterogeneity, encompassing factors such as variability in individual patient and tissue tolerance to radiation, differences in tumor distribution, and cumulative radiation doses across multiple sessions. These limitations collectively undermine the effectiveness and safety of radiotherapy in specific clinical contexts, ultimately leading to recurrence and metastasis in a significant proportion of patients.

[0004] Chemotherapy uses chemical drugs to kill cancer cells for treatment purposes. Divalent platinum-based drugs have high-efficiency and broad-spectrum anticancer activity, and have become clinically important first-line chemotherapy drugs. Divalent platinum-based drugs are widely used in the treatment of common malignant tumors such as lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer, cervical cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colorectal cancer and head and neck tumors. The first generation of platinum-based anticancer drugs is represented by Cisplatin, the second generation of platinum-based anticancer drugs is represented by Carboplatin and Nedaplatin. and the third generation of platinum-based anticancer drugs is represented by Oxaliplatin and Lobaplatin. The side effects of divalent platinum-based drugs, such as nephrotoxicity, gastrointestinal toxicity, hematological system toxicity, nervous system toxicity and ototoxicity, limit their application, and the drug resistance of tumors also limits their therapeutic effect. In order to expand platinum-based drugs, studies on tetravalent platinum drugs have also been carried out. Tetravalent platinum complexes function as prodrugs of cytotoxic divalent platinum-based species and generally exhibit greater chemical stability in plasma compared to their divalent platinum counterparts. These compounds are designed to be selectively activated within the reductive microenvironment characteristic of tumor tissues, thereby enabling localized release of the active agent and reducing systemic toxicity. In addition, the octahedral coordination geometry of tetravalent platinum complexes allows for axial ligand modifications, offering a flexible platform for optimizing pharmacokinetic behavior, improving tumor selectivity, and incorporating synergistic therapeutic functionalities. Despite these advantages, the bioreductive activation of tetravalent platinum complexes depends on endogenous reducing agents within tumors, a process that can be compromised by tumor heterogeneity, resulting in inefficient drug release and suboptimal therapeutic outcomes. Furthermore, undesired reduction in non-tumor tissues may lead to premature activation and off-target toxicity.

[0005] WO2022111541 discloses a platinum drug and / or a platinum drug-based treatment regimen with lower toxicity and higher efficacy.

[0006] Accordingly, there remains an urgent need to develop advanced tetravalent platinum prodrug systems with enhanced chemical and biological stability in non-tumor environments and improved tumor-specific activation efficiency, in order to fully realize their clinical potential and therapeutic efficacy.Summary of the invention

[0007] After in-depth research and creative work, the present inventors found that Pt (IV) complexes can be used as prodrugs, and the prodrugs release divalent platinum drugs through irradiation to realize the combination therapy of tumors. If radiotherapy is efficiently combined with Pt (IV) prodrugs-where radiation activation triggers the localized release of active chemotherapeutic Pt(II) species and simultaneously enhances radiosensitization, the therapeutic efficacy can be significantly improved.. This selective activation provides dual benefits: enhancing the localized chemotherapy effects of radiotherapy region while sparing non-target tissues from systemic toxicity. Pt (IV) complexes, by harnessing the spatiotemporal precision of radiotherapy, have the potential to enhance the therapeutic index of Pt (II) -based chemotherapy and to overcome both chemoresistance and radioresistance in certain tumor types.

[0008] In one aspect, the present disclosure provides compounds having the following structure:

[0009] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein Y, L1, n, Ra, Rb, Rc1, Rc2, Rd1 and Rd2 are as defined herein.

[0010] In other aspect, the present disclosure provides compounds having the following structure:

[0011] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein L1, n, Ra, and Rb are as defined herein.

[0012] In another aspect, the present disclosure provides compounds having the following structure:

[0013] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein m, n, Ra, and Rb are as defined herein.

[0014] In another aspect, the present disclosure provides compounds having the following structure:

[0015] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein m, n, Ra, and Rb are as defined herein.

[0016] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compounds.

[0017] In another aspect, the present disclosure also provides the use of the above-mentioned compounds in the manufacture of a medicament for treating a tumor by radiation activation.

[0018] Optionally, the radiation is from radiotherapy.

[0019] Optionally, the radiotherapy is performed 0.2-96 h after the administration.

[0020] In one embodiment, the radiation dose is less than 60 Gy.

[0021] In some embodiments, the tumor is advanced epithelial-derived ovarian cancer, small cell lung cancer and head and neck squamous cell carcinoma; other germline tumors, esophageal cancer, etc., for patients who are intolerant to cisplatin for renal damage, vomiting, hearing damage, etc.

[0022] In other embodiments, the tumor is coloretal cancer, advanced and metastatic hepatocellular carcinoma, gastric cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, melanoma, non-small cell lung cancer, testicular cancer and lymphoma.

[0023] In another aspect, the present disclosure provides a method for preparing an intermediate 5 of compound (V) or (VI) . Brief description of the drawings

[0024] In order to illustrate the technical solutions of the examples of the present disclosure more clearly, the drawings of the examples will be briefly introduced below. Apparently, the drawings in the following description only relate to some examples of the present disclosure, rather than limiting the present disclosure.

[0025] Fig. 1depicts the synthesis process of OPH15.

[0026] Fig. 2 depicts the synthesis process of OPH45.

[0027] Fig. 3 depicts the synthesis process of OPH69.

[0028] Fig. 4 depicts the treatment scheme and the results in tumor-bearing mice.Detailed description of the invention

[0029] In order to make the purpose, technical solutions and advantages of the examples of the present disclosure clearer, the technical solutions of the examples of the present disclosure will be clearly and completely described below in conjunction with the drawings of the examples of the present disclosure. Apparently, the described examples are a part of the examples of the present disclosure, not all of the examples of the present disclosure. Based on the described examples of the present disclosure, all other examples obtained by those of ordinary skill in the art without creative effort shall fall within the protection scope of the present invention.

[0030] The present disclosure may be embodied in other specific forms without departing from essential attributes of the present disclosure. It should be understood that any and all embodiments of the present disclosure can be combined with technical features in any other embodiment or multiple other embodiments to obtain additional embodiments under the premise of no conflict. Additional embodiments resulting from such combinations are also included by the present disclosure.

[0031] All publications and patents mentioned in this disclosure are hereby incorporated by reference into this disclosure in their entirety. If usage or terminology used in any publications and patents incorporated by reference conflicts with usage or terminology used in the present disclosure, the usage and terminology in the present disclosure shall control.

[0032] The section headings used herein are for the purpose of organizing the article only and should not be construed as limitations on the subject matter described.

[0033] Compounds

[0034] In an aspect, the invention provides compounds having the following structure:

[0035] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein:

[0036] Ra has the structure of  wherein X is selected from the group consisting of C, CH, N, O and S; bond  represents absent, a single bond or a double bond; Ra1 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl and cyano; Ra2 is selected from the group consisting of absent, oxygen, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl, C1-6alkylcarboxyl, cyano, optionally substituted heterocyclyl; Ra1 and Ra2 attached together optionally form a saturated or unsaturated 3-10 member ring, which is optionally replaced by -SO2-or optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and the 3-10 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, -SO2NH2, -SO2Me, =O, hydroxyC1-6alkyl, amino C1-6alkyl, C1-6alkoxy, cycloC3-10alkyl, cycloC3-10alkylcarbonyl, or heterocyclyl, and the cycloC3-10alkyl, cycloC3-10alkylcarbonyl or heterocyclyl is optionally unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6fluoroalkyl, C1-6chloroalkyl or C1-6bromoalkyl;

[0037] q is an integer ranging from 0 to 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

[0038] L1 has the structure of  unless otherwise defined, L1 with  bonds is connected from left to right at the corresponding positions of formula (I) , (II) , (III) (V) or (VI) ;

[0039] wherein m and p are each independently integers ranging from 0 to 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; and A represents C1-6alkylene, arylene, heteroarylene, heterocyclylene, -NH-,  wherein w is an integer ranging from 0 to 20 (such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20) , or any combination thereof; preferably, A represents C1-6alkylene,  -NH-,  wherein w is an integer ranging from 0 to 20 (such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20) , or any combination thereof; optionally, the hydrogen of each -NH-in the L1 is independently substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, cycloC3-6alkyl or hydroxyC1-6alkyl;

[0040] n is an integer ranging from 0 to 30, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30;

[0041] Rb is selected from the group consisting of hydrogen, carboxyl, cyano, amino, hydroxyl, aldehyde, thiol, unsubstituted or substituted phenyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine; wherein each substitute of phenyl is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, hydroxyC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6fluoroalkyl, C1-6chloroalkyl and C1-6bromoalkyl; two of them attached together optionally form a saturated or unsaturated 3-10 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and the 3-10 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, hydroxyC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl or C1-6alkoxy;

[0042] Y is absent or carbon;

[0043] Rc1 and Rc2 are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl and amino; optionally Rc1 and Rc2 attached together form a saturated or unsaturated 3-6 member ring, preferably a 4 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and is unsubstituted or substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl and amino;

[0044] Rd1 and Rd2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl and amino; optionally Rd1 and Rd2 attached together form a saturated or unsaturated 3-6 member ring, preferably saturated or unsaturated 5 member ring, which is unsubstituted or substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl and amino, and when present, optionally two adjacent substituents on the 3-6 member ring form a saturated or unsaturated 4-8 member ring, preferably a saturated or unsaturated 6 member ring.

[0045] In other embodiments, the invention provides compounds having the following structure:

[0046] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein L1, n, Ra, and Rb are as defined herein.

[0047] In other embodiments, Ra is selected from the group consisting of

[0048] In another aspect, the invention provides compounds having the following structure:

[0049] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein:

[0050] Ra has the structure of  wherein X is selected from the group consisting of C, CH, N, O and S; bond  represents absent, a single bond or a double bond; Ra1 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl and cyano; Ra2 is selected from the group consisting of absent, oxygen, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl, C1-6alkylcarboxyl, cyano and optionally substituted heterocyclyl; Ra1 and Ra2 attached together optionally form a saturated or unsaturated 3-10 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and the 3-10 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, hydroxyC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl, C1-6alkoxy, cycloalkyl or heterocyclyl;

[0051] q is an integer ranging from 0 to 6, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; and preferably 0 to 4, such as 0, 1, 2, 3, 4;

[0052] m is an integer ranging from 0 to 6, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; and preferably 0 to 4, such as 0, 1, 2, 3, 4;

[0053] n is an integer ranging from 10 to 20, such as 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20; and preferably 12 to 18, such as 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18; and

[0054] Rb is selected from the group consisting of hydrogen, carboxyl, cyano, amino, hydroxyl, aldehyde, thiol, phenyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

[0055] In another embodiment, wherein X in formula (I) , (II) or (III) is selected from the group consisting of C, CH, N and O; Ra1 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, hydroxyl and hydroxyC1-6alkyl; Ra2 is selected from the group consisting of absent, oxygen, hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkylcarboxyl and optionally substituted heterocyclyl; Ra1 and Ra2 attached together optionally form a saturated or unsaturated 5-8 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and the 5-8 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, hydroxyl, amino, cycloalkyl or heterocyclyl.

[0056] In yet another embodiment, Ra1 and Ra2 in formula (I) , (II) or (III) attached together optionally form a saturated or unsaturated 6-member ring, which is optionally replaced by zero, one or two heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and the 6-member ring is unsubstituted or substituted with C1-6alkyl, hydroxyl, amino, cycloalkyl or heterocyclyl.

[0057] In yet embodiments, Rb in formula (I) , (II) or (III) is selected from the group consisting of hydrogen, carboxyl, cyano, amino, hydroxyl, aldehyde, thiol and phenyl. Preferably, Rb is selected from the group consisting of hydrogen, CH3 or COOH.

[0058] In some embodiments, Ra in formula (I) , (II) or (III) is selected from the group consisting of

[0059] In some embodiments, m in formula (I) , (II) , (III) is 2.

[0060] In some embodiments, n in formula (I) , (II) , (III) is 13, 14, 15 or 16.

[0061] In some embodiments, q in formula (I) , (II) , (III) is 0, 1 or 2.

[0062] In another aspect, the invention provides compounds having the following structure

[0063] or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein:

[0064] Ra has the structure of  wherein X is selected from the group consisting of C, CH, N, O and S; bond  represents absent, a single bond or a double bond; Ra1 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl and cyano; Ra2 is selected from the group consisting of absent, oxygen, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl, C1-6alkylcarboxyl, cyano and optionally substituted heterocyclyl; Ra1 and Ra2 attached together optionally form a saturated or unsaturated 3-10 member ring, which is optionally replaced by -SO2-or optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and the 3-10 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, -SO2NH2, -SO2Me, =O, hydroxyC1-6alkyl, amino C1-6alkyl, C1-6alkoxy, cycloC3-10alkyl, cycloC3-10alkylcarbonyl, or heterocyclyl, and the cycloC3-10alkyl, cycloC3-10alkylcarbonyl or heterocyclyl is optionally unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6fluoroalkyl, C1-6chloroalkyl or C1-6bromoalkyl;

[0065] q and n are each independently integers ranging from 0 to 10;

[0066] wherein L1 has the structure of  optionally, the hydrogen of each -NH-in the L1 is independently substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, cycloC3-6alkyl or hydroxyC1-6alkyl; wherein m and p are each independently integers ranging from 0 to 10, and A represents   (wherein w is an integer ranging from 0 to 20, preferably w is 2) , arylene, cycloC3-12alkylene, polycycloC4-12alkylene, a linear or branched C2-20alkenylene or C2-20alkynylene, preferably A is  optionally, the hydrogen of each -NH-in the L1 is independently substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, cycloC3-6alkyl or hydroxyC1-6alkyl;

[0067] Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, and Rb5 are selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, hydroxyC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6fluoroalkyl, C1-6chloroalkyl and C1-6bromoalkyl; two of them attached together optionally form a saturated or unsaturated 3-10 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and the 3-10 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, hydroxyC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl or C1-6alkoxy.

[0068] In some embodiments, wherein Rb1, Rb2, Rb3, Rb4 and Rb5 are selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6fluoroalkyl, C1-6chloroalkyl and C1-6bromoalkyl; two of them attached together optionally form a saturated or unsaturated 5-8 member ring, preferably a saturated or unsaturated 6 member ring.

[0069] In some embodiments, L1 has the structure of  wherein m and p are each independently integers ranging 0 to 6; optionally, the hydrogen of each -NH-in the L1 is independently substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, cycloC3-6alkyl or hydroxyC1-6alkyl.

[0070] In some embodiments, n is integers ranging from 0 to 6, m is 2, 3 or 4; and p is 4.

[0071] In some embodiments, Ra is selected from the group consisting of

[0072] In some embodiments, m is 2, 3 or 4; p is 4; n is 3 and q is 0, 1 or 2.

[0073] Table 1 Representative compounds

[0074] It is believed that the tetravalent platinum complexes of the present disclosure treat tumors primarily by being reduced to divalent platinum in vivo. Although the administration of tetravalent platinum complexes (oral, intravenous and body cavity administration, etc. ) will cause the drug to spread throughout most of the organs and tissues of the body along with the blood circulation, they exhibit excellent metabolic and reductive stability, and are rarely reduced to active divalent platinum species in physiological environment.. However, with subsequent radiotherapy, the tumor can be precisely irradiated, delivering high doses of radiation locally, thereby locally increasing the reduction of tetravalent platinum to bivalent platinum in tumor.

[0075] In some embodiments, the tetravalent platinum complex prodrug of the present disclosure can be used in the treatment of a broad spectrum of solid tumors and hematological malignancies. These include, but are not limited to, advanced epithelial-derived ovarian cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, germ cell tumors, esophageal cancer, colorectal cancer, advanced and metastatic hepatocellular carcinoma, gastric cancer, breast cancer, pancreatic cancer, melanoma, non-small cell lung cancer, testicular cancer, and lymphoma.

[0076] In certain embodiments, the prodrug may also be applied to cancers that are typically treated with platinum-based chemotherapy regimens, particularly in patients who are intolerant to conventional platinum agents such as cisplatin due to renal toxicity, severe emesis, ototoxicity, or neurotoxicity. Furthermore, the prodrug may be applicable in tumors exhibiting resistance to cisplatin, carboplatin or oxaliplatin, as well as in combination therapies with radiotherapy or immunotherapy for synergistic effects.

[0077] In additional embodiments, the tetravalent platinum complex may be used in the neoadjuvant, adjuvant, or maintenance treatment settings across various cancer types, including rare or refractory tumors such as thymic carcinoma, cholangiocarcinoma, glioblastoma, cervical cancer, uterine cancer, and sarcomas.

[0078] Another aspect of the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned Pt (IV) complex and a pharmaceutically acceptable adjuvant.

[0079] The term “pharmaceutically acceptable” in this application means that a compound or composition is chemically and / or toxicologically compatible with other ingredients making up the formulation and / or with the human or mammal in which it is used to prevent or treat a disease or condition.

[0080] The term “adjuvant” in this application refers to an excipient or vehicle used to administer a compound, including but not limited to diluents, disintegrants, precipitation inhibitors, surfactants, glidants, binders, lubricants, coating materials, etc. Adjuvants are generally described in “Remington's Pharmaceutical Sciences” by E.W. Martin. Examples of adjuvants include, but are not limited to, vegetable oils, cyclodextrins, aluminum monostearate, aluminum stearate, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crospovidone, glyceryl isostearate, glyceryl monostearate, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxvoctacosvl hydroxystearate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, lactose, lactose monohydrate, magnesium stearate, mannitol, and microcrystalline cellulose, etc.

[0081] At least one embodiment of the present disclosure provides a method of preparing a pharmaceutical composition, comprising mixing at least one Pt (IV) complex of the present disclosure with a pharmaceutically acceptable adjuvant.

[0082] The Pt (IV) complex of the present disclosure can be formulated into injections and powder injections, diluted with physiological saline or 5%glucose solution, and then administered by intravenous infusion.

[0083] Divalent platinum drugs are usually administered parenterally and are not suitable for oral administration. However, the Pt (IV) complex of the present disclosure can also be formulated into a pharmaceutical composition for oral administration.

[0084] For example, a pharmaceutical composition for oral administration comprises a suspension of the Pt (IV) complex in at least one pharmaceutically acceptable vegetable oil, animal oil, mineral oil, synthetic oil or semi-synthetic oil. In one embodiment, the pharmaceutical composition may be enclosed in hard gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose capsules or in soft gelatin capsules, and the capsules contain 50 to 350 mg of the Pt (IV) complex.

[0085] For example, a pharmaceutical composition for oral administration may comprise a form of inclusion of cyclodextrin and the Pt (IV) complex, which is obtained by dissolving a Pt (IV) complex in an organic solvent such as acetone, then reacting it with a cyclodextrin such as a C1-4 hydroxyalkyl-substituted D or γ cyclodextrin, and then removing the solvent by low-pressure sublimation drying.

[0086] The present disclosure also provides the use of the above-mentioned Pt (IV) complex in the manufacture of a medicament for treating a tumor by radiation activation.

[0087] In yet another aspect, the present disclosure also provides a method for treating a tumor, which includes: administering the above-mentioned Pt (IV) complex to a subject, and irradiating the subject.

[0088] In one embodiment, the irradiation is from radiotherapy.

[0089] Radiation therapy includes: external beam radiation therapy (including conventional external beam radiation therapy; stereotactic body radiation; 3D conformal radiation therapy; intensity-modulated radiation therapy; image-guided radiation; adaptive radiation; Flash radiation) , particle therapy, Auger therapy, contact X-rays, brachytherapy (particle interventional therapy) , and radionuclide therapy.

[0090] The equipment that can be used includes: deep X-ray therapy machine, cobalt-60 therapy machine, medical electron linear accelerator, medical proton accelerator, medical heavy ion accelerator, and gamma knife, etc.

[0091] Please note that radiotherapy in this disclosure is different from concurrent chemoradiotherapy: concurrent chemoradiotherapy uses low-doses of chemotherapy to enhance tumor tissue sensitivity to radiation and often leads to systemic side effects; while the radiotherapy of the present disclosure employs irradiation to locally reduce a prodrug into a divalent platinum drug at the tumor site, enabling simultaneous chemotherapy with minimal or no systemic toxicity.. Please note that radiotherapy in this disclosure is also different from sequential chemoradiotherapy: sequential chemoradiotherapy is a group of chemotherapy followed by a group of radiation therapy or a group of radiation therapy followed by a group of chemotherapy; however, radiotherapy in the present disclosure is performed after chemotherapy, for example, 0.2-96 hours later.

[0092] In one embodiment, the radiotherapy is performed 0.2-96 hours after administration of the Pt (IV) complex.

[0093] For example, the radiotherapy is carried out at 0.2h, 0.5, 1 h, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, 3 h, 5h, 10h, 15h, 20h, 25h, 30h, 35h, 40h, 45h, 50h, 55h, 60h, 65h, 70h, 75h, 80h, 85h, 90h, 95h, 96h after administration of the Pt (IV) complex, and the radiotherapy is irradiated for 1-10 minutes (for example, 1, 2, 3, 4, 5 minutes) .

[0094] For example, the radiotherapy equipment is a linear accelerator (such as Clinac iX of Varian Medical System) , which generates X-rays with an energy of 6 MeV. The total local irradiation dose of a tumor is 4 Gy, and the dose rate is 2 Gy / min. The treatment regimen is as follows: the treatment is performed twice a week (drug+radiotherapy is one treatment) , the radiotherapy is given 0.5-24 hours after the administration of the Pt (IV) complex, the radiotherapy time is about 2 minutes, and the interval is 1 days; the treatment needs to be repeated for a total of four weeks.

[0095] The Pt (IV) complex of the present disclosure combined with radiotherapy can achieve the treatment of hypoxic tumors that cannot be treated by conventional radiotherapy, such as pancreatic cancer and prostate cancer.

[0096] The radiotherapy scheme of the present disclosure can be carried out by conventional radiotherapy methods, and can also be carried out by using a lower dose than conventional radiotherapy methods. The side effects of radiotherapy can be reduced when the lower doses are used.

[0097] In one embodiment, the radiation dose is less than 60 Gy.

[0098] In some embodiments, the Pt (IV) complex of the present disclosure can be used to treat solid tumor and / or hematological malignancy.

[0099] In some embodiments, the Pt (IV) complex of the present disclosure can be used to treat advanced epithelial-derived ovarian cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, germ cell tumors, esophageal cancer, colorectal cancer, advanced and metastatic hepatocellular carcinoma, gastric cancer, breast cancer, pancreatic cancer, melanoma, non-small cell lung cancer, testicular cancer, lymphoma, thymic carcinoma, cholangiocarcinoma, glioblastoma, cervical cancer, uterine cancer, and sarcomas.

[0100] In some embodiments, the Pt (IV) complex of the present disclosure can be administrated to patients who are intolerant to conventional platinum agent, or administrated to patients with tumor exhibiting resistance to conventional platinum agent; preferably the conventional platinum agent is selected from cisplatin, carboplatin and oxaliplatin.

[0101] In some embodiments, the Pt (IV) complex of the present disclosure can be combined with radiotherapy and / or immunotherapy.

[0102] In some embodiments, the Pt (IV) complex of the present disclosure can be used in the neoadjuvant, adjuvant, or maintenance treatment settings across various cancer types.

[0103] In some embodiments, the Pt (IV) complex of the present disclosure can be used in combination with radiotherapy for the treatment of advanced epithelial-derived ovarian cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, germ cell tumors, esophageal cancer, colorectal cancer, advanced and metastatic hepatocellular carcinoma, gastric cancer, breast cancer, pancreatic cancer, melanoma, non-small cell lung cancer, testicular cancer, lymphoma, thymic carcinoma, cholangiocarcinoma, glioblastoma, cervical cancer, uterine cancer, and sarcomas, etc.

[0104] In some embodiments, the Pt (IV) complex of the present disclosure can be used in combination with radiotherapy and immunotherapy for the treatment of advanced epithelial-derived ovarian cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, germ cell tumors, esophageal cancer, colorectal cancer, advanced and metastatic hepatocellular carcinoma, gastric cancer, breast cancer, pancreatic cancer, melanoma, non-small cell lung cancer, testicular cancer, lymphoma, thymic carcinoma, cholangiocarcinoma, glioblastoma, cervical cancer, uterine cancer, and sarcomas, etc..

[0105] In yet another aspect, the present disclosure provides a kit, which comprises the above-mentioned Pt (IV) complex or the above-mentioned pharmaceutical composition comprising the Pt (IV) complex, and also includes description, which indicates that radiotherapy is performed after administration to treat a tumor.

[0106] In another aspect, the present disclosure provides a method for preparing an intermediate 5 of compound (V) or (VI) is as follows,

[0107] wherein under stirring, compound 4 and   (TSTU) are reacted in a solvent to prepare compound 5; the reaction temperature is 0-40℃, preferably 0-30℃, and more preferably 25℃; the reaction time is 0.5-2h, preferably 1h; and the preferred solvent is DMF, Et3N or the combination thereof; and

[0108] L1, n, Rb1, Rb2, Rb3, Rb4 and Rb5 are defined as compound (V) or (VI) .

[0109] Example 1. Synthesis and structural data of representative compounds

[0110] The starting materials for the examples are commercially available and / or can be prepared in a variety of ways well known to those skilled in the art of organic synthesis. Those skilled in the art of organic synthesis will appropriately select reaction conditions (including solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of test, and workup) in the synthetic methods described below. Those skilled in the art of organic synthesis will understand that the functional groups present on each part of the molecule should be compatible with the proposed reagents and reactions.

[0111] OPH15:

[0112] To a solution of (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; 1, 3-dioxa-2platinacyclopentane-4, 5-dione (20 g, 50.34 mmol, 1 eq) in H2O (70 mL) was added H2O2 (114.14 g, 1.01 mol, 96.73 mL, 30%purity, 20 eq) . Then the mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 2 hours. Then the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 10 hours. The reaction mixture was poured into ice water (50 mL) . The resultant precipitate solid was collected by filtration and dried in vacuo to afford (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; 2, 2-dihydroxy-1, 3-dioxa-2platinacyclopentane-4, 5-dione Pt (IV) -oxaliplatin (17.8 g, 41.27 mmol, 81.98%yield) as a white solid.

[0113] To a mixture of 4- (4-iodophenyl) butanoic acid 1 (72.00 g, 248.19 mmol) and TSTU (74.74 g, 248.19 mmol) in CH2Cl2 (1.5 L) was added Et3N (25.10 g, 248.19 mmol) at 25 ℃. The resultant mixture was stirred at 25 ℃ for 24 hours. TLC (petroleum ether / ethyl acetate = 3 / 1) showed the starting material was consumed completely and some new spots were formed. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH3CN (200 mL) and then water (1 L) was added. The mixture was concentrated in vacuo to remove CH3CN. Then the resultant precipitate solid was collected, washed with water (200 mL x 3) and dried in vacuo to give the desired product (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4- (4-iodophenyl) butanoate 2 (94.5 g, 244 mmol, 98%yield) as a white solid.

[0114] To a solution of tert-butyl N6- ( (benzyloxy) carbonyl) -L-lysinate 3 (50.00 g, 134.09 mmol, HCl) and dihydro-2H-pyran-2, 6 (3H) -dione (22.95 g, 201.13 mmol) in CH2Cl2 (700 mL) was added Et3N (40.71 g, 402.27 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. LCMS showed desired product was detected. The mixture reaction was concentrated in vacuo. The reaction mixture was diluted with water (300 mL) and acidified with 1N HCl to pH = 5～6. The mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL*3) . The combined organic layer was washed with brine (300 mL*2) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give a crude product (S) -5- ( (6- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -1- (tert-butoxy) -1-oxohexan-2-yl) amino) -5-oxopentanoic acid 4 (60.00 g, crude) as yellow oil.

[0115] To a solution of (S) -5- ( (6- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -1- (tert-butoxy) -1-oxohexan-2-yl) amino) -5-oxopentanoic acid 4 (60.00 g, 133.18 mmol) in THF (600 mL) was added Pd / C (20.00 g, 18.79 mmol, 10%purity) under N2 atmosphere. The mixture was degassed and purged with H2 for three times. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours under H2 (50 psi) . HNMR showed desired product was detected. The reaction mixture was filtered and washed with MeOH (1 L) through a pad of celite. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product (S) -5- ( (6-amino-1- (tert-butoxy) -1-oxohexan-2-yl) amino) -5-oxopentanoic acid 5 (42.00 g, crude) as a white solid.

[0116] To a solution of 5- [ [ (1S) -5-amino-1-tert-butoxycarbonyl-pentyl] amino] -5-oxo-pentanoic acid 5 (42.00 g, 132.75 mmol) and Et3N (13.43 g, 132.75 mmol) in CH2Cl2 (700 mL) was added a solution of (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4- (4-iodophenyl) butanoate 2 (53.97 g, 139.98 mmol) in CH2Cl2 (200 mL) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. LCMS showed it was completed. The reaction mixture was diluted with saturated citric acid aqueous solution (1 L) and the mixture was extracted with CH2Cl2 (1 L*3) . The combined organic phase was washed with brine (1 L) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH3CN (0.5 L) and then water (1.5 L) . The mixture was concentrated in vacuo to remove CH3CN, and then 1 M HCl aqueous solution (10 mL) was added. Then the yellow gum was collected, dried in vacuo to give the desired product 5- [ [ (1S) -1-tert-butoxycarbonyl-5- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] pentyl] amino] -5-oxo-pentanoic acid 6 (82.00 g, crude) as a yellow gum.

[0117] To a mixture of 5- [ [ (1S) -1-tert-butoxycarbonyl-5- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] pentyl] amino] -5-oxo-pentanoic acid 6 (65.00 g, 110.46 mmol) and TSTU (33.25 g, 110.46 mmol) in CH2Cl2 (1.5 L) was added Et3N (11.18 g, 110.46 mmol, ) at 25 ℃. The resultant mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. TLC showed it was completed. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH3CN (500 mL) and then water (1500 mL) was added. The mixture was concentrated in vacuo to remove CH3CN. Then the yellow gum was collected, dried in vacuo, and then purified by column chromatography on silica gel ( 330 g  Silica Flash Column, Eluent of 50～95%Ethylacetate / Petroleum ethergradient @ 100 mL / min) to give the desired product tert-butyl (2S) -2- [ [5- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) oxy-5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoate 5 (66.0 g, 96.3 mmol, 87%yield) as a white solid.

[0118] A mixture of tert-butyl (2S) -2- [ [5- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) oxy-5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoate 7 (32.90 g, 47.99 mmol) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; 2, 2-dihydroxy-1, 3-dioxa-2platinacyclopentane-4, 5-dione 8 (20.70 g, 47.99 mmol) in DMSO (500 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hours under N2 atmosphere. LCMS showed it was completed. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g  Silica Flash Column, Eluent of 5～12%Dichloromethane / Methanol @100 mL / min) to give the desired product tert-butyl (2S) -2- [ [5- [ (2-hydroxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl) oxy] -5-oxopentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoate; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine 6A (40.0 g, 39.9 mmol, 83%yield) as a white solid.

[0119] To a solution of tert-butyl (2S) -2- [ [5- [ (2-hydroxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl) oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoate; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine 6A (2.00 g, 2.00 mmol) , 3-morpholinopropanoic acid 1a (286 mg, 1.80 mmol) in DMF (20 mL) were added TBTU (705 mg, 2.20 mmol) and DIEA (387 mg, 2.99 mmol, 521 μL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. LCMS showed the desired product. The reaction mixture was filtered to give a filtrate. The filtrate was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 250*80mm*10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 25%-45%B over 20 min) and further purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 250*80mm*10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 25%-45%B over 20 min) to give the desired product tert-butyl (2S) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoate; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine 9 (1.10 g, 962 μmol, 24%yield) as a yellow solid.

[0120] To a solution of tert-butyl (2S) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoate; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine 1 (1.40 g, 1.18 mmol) in CH2Cl2 (30 mL) was added TFA (15 mL) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LCMS showed the desired product. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 4%-34%B over 20 min) to give the desired product (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoic acid OPH15 (1.10 g, 0.97 mmol, 82%yield, contained formic acid) as a yellow solid.

[0121] LCMS: RT = 1.548 min, m / z 1087.2 [M+H] +.

[0122] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 11.78 -12.88 (m, 1H) , 8.27 -8.52 (m, 3H) , 8.17 -8.25 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.91 -8.06 (m, 1H) , 7.72 -7.83 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.06 -4.17 (m, 1H) , 3.45 -3.57 (m, 4H) , 2.96 -3.04 (m, 2H) , 2.53 -2.64 (m, 4H) , 2.39 -2.44 (m, 2H) , 2.30 -2.38 (m, 4H) , 2.23 -2.29 (m, 2H) , 1.95 -2.22 (m, 7H) , 1.62 -1.79 (m, 5H) , 1.44 -1.61 (m, 4H) , 1.30 -1.44 (m, 4H) , 1.20 -1.30 (m, 2H) , 1.05 -1.20 (m, 2H) .

[0123] OPH45:

[0124] To a solution of 18- (tert-butoxy) -18-oxooctadecanoic acid 1 (4.40 g, 11.9 mmol) in DMF (45 mL) was added TEA (1.80 g, 17.8 mmol, 2.48 mL) at 0 ℃. After addition, the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hour, and then to the mixture was added 2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate 2 (3.57 g, 11.9 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. TLC indicated starting material was consumed completely and two new spot were formed. The residue was diluted with water 200 mL and extracted with ethyl acetate (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL*3) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (Petroleum ether / Ethyl acetate = 85 / 15 to 80 / 20) to afford 1- (tert-butyl) 18- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanedioate 3 (5.00 g, 10.7 mmol, 90%yield) as a white solid.

[0125] To a solution of 1- (tert-butyl) 18- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanedioate 3 (3.00 g, 6.42 mmol) in DMF (30 mL) was added DIEA (1.24 g, 9.62 mmol, 1.68 mL) and (S) -4-amino-5- (tert-butoxy) -5-oxopentanoic acid 4 (1.43 g, 7.06 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. TLC indicated starting material was consumed completely and two new spot were formed. The residue was diluted with water 100 mL and extracted with ethyl acetate (40 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL*5) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford (S) -5- (tert-butoxy) -4- (18- (tert-butoxy) -18-oxooctadecanamido) -5-oxopentanoic acid 5 (3.10 g, crude) as a yellow oil.

[0126] To a solution of (S) -5- (tert-butoxy) -4- (18- (tert-butoxy) -18-oxooctadecanamido) -5-oxopentanoic acid 5 (1.00 g, 1.80 mmol) in DMF (10 mL) was added TEA (0.27 g, 2.70 mmol, 0.38 mL) at 0 ℃. After addition, the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hour, and to the mixture was added 2- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate 2 (0.54 g, 1.80 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours. TLC indicated starting material was consumed completely and two new spots were formed. The residue was diluted with water 20 mL and extracted with ethyl acetate (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL*6) , dried with Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to afford 1- (tert-butyl) 5- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) (18- (tert-butoxy) -18-oxooctadecanoyl) -L-glutamate 6 (1.17 g, crude) as a yellow oil.

[0127] To a solution of 1- (tert-butyl) 5- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) (18- (tert-butoxy) -18-oxooctadecanoyl) -L-glutamate 6 (1.17 g, 1.79 mmol) in DMSO (10 mL) was added (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; 2, 2-dihydroxy-1, 3-dioxa-2platinacyclopentane-4, 5-dione 7 (0.62 g, 1.43 mmol) at 25 ℃. The mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hours. LCMS showed the reaction was completed and the desired mass was detected. The reaction was filtered and the filtration was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL*3) . The combined organic phase was washed with brine (10 mL*3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (Dichloromethane / Methanol = 96 / 4 to 95 / 5) to afford O1-tert-butyl O5- (2-hydroxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl) (2S) -2- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] pentanedioate; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine 8 (0.60 g, 0.62 mmol, 35%yield for 3 steps) as a yellow oil.

[0128] To a solution of 3-morpholinopropanoic acid 9 (82.1 mg, 0.52 mmol) and O1-tert-butyl O5- (2-hydroxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl) (2S) -2- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] pentanedioate; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine 8 (500 mg, 0.52 mmol) in DMF (5 mL) was added TBTU (331 mg, 1.03 mmol) and DIEA (200 mg, 1.55 mmol, 0.27 mL) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. LCMS showed the reaction was completed and the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by prep-phase HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 49%-79%B over 10 min) to afford O1-tert-butyl O5- [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] (2S) -2- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] pentanedioate; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine 10 (325 mg, 0.29 mmol, 57%yield) as a white solid.

[0129] To a solution of O1-tert-butyl O5- [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] (2S) -2- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] pentanedioate; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine 10 (325 mg, 0.29 mmol) in TFA (1.5 mL) and CH2Cl2 (4.5 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 hour. LCMS showed the reaction was completed and the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 10 min) to afford 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH45 (258 mg, 0.25 mmol, 85%yield, 96%purity) as a white solid.

[0130] LCMS: OPH45, RT = 1.928 min, m / z 998.4 [M+1] +.

[0131] 1H NMR: OPH45, CD3OD, 400 MHz. δ4.45 -4.36 (m, 1H) , 3.80 -3.72 (m, 4H) , 3.01 -2.90 (m, 3H) , 2.85 -2.74 (m, 5H) , 2.73 -2.65 (m, 2H) , 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.33 -2.20 (m, 6H) , 1.86 -1.57 (m, 8H) , 1.41 -1.22 (m, 28H) .

[0132] OPH69:

[0133] To a solution of piperidine-4-carboxylic acid (384 mg, 2.97 mmol, 1 eq) and Et3N (330.93 mg, 3.27 mmol, 455.20 μL, 1.1 eq) in DMF (20 mL) was added O1-tert-butyl O5- (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2R) -2- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] pentanedioate (2.00 g, 3.06 mmol, 1.03 eq) in DCM (20 mL) dropwise at 25 ℃ . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. LCMS showed the reaction was completed. The reaction was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH3CN (10 mL) and then water (20 mL) . The mixture was concentrated in vacuo to remove CH3CN, and adjusted pH 1～2 with 1 M HCl aqueous solution. Then the yellow gum was collected and washed with water (10 mL x 2) , then dried in vacuo to afford 1- [ (4R) -5-tert-butoxy-4- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] -5-oxo-pentanoyl] piperidine-4-carboxylic acid (1.98 g, 100%yield) as a yellow gum.

[0134] To a solution of 1- [ (4R) -5-tert-butoxy-4- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] -5-oxo-pentanoyl] piperidine-4-carboxylic acid (1.98 g, 2.97 mmol, 1 eq) in CH2Cl2 (20 mL) was added TSTU (938.45 mg, 3.12 mmol, 1.05 eq) in portion and TEA (330.46 mg, 3.27 mmol, 454.55 μL, 1.1 eq) dropwise at 25 ℃ . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. LCMS EW56531-11-P1A showed desired m / z. The reaction was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH3CN (10 mL) and then water (20 mL) . The mixture was concentrated in vacuo to remove CH3CN. Then the yellow gum was collected and washed with water (5 mL x 2) , dried in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (Ethyl acetate / Petroleum ether =3 / 1 ～0 / 1) to afford (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1- [ (4R) -5-tert-butoxy-4- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] -5-oxo-pentanoyl] piperidine-4-carboxylate (2.05 g, 2.68 mmol, 90.38%yield) as a yellow gum.

[0135] To a solution of (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1- [ (4R) -5-tert-butoxy-4- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] -5-oxo-pentanoyl] piperidine-4-carboxylate (1.25 g, 1.64 mmol, 1 eq) in DMSO (12 mL) was added (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; 2, 2-dihydroxy-1, 3-dioxa-2platinacyclopentane-4, 5-dione (677.44 mg, 1.57 mmol, 0.96 eq) in portions. The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hours under N2 atmosphere. LCMS EW56531-12-P1A showed desired m / z. The reaction was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 50 / 1 ～20 / 1) to afford (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2-hydroxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl) 1- [ (4R) -5-tert-butoxy-4- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] -5-oxo-pentanoyl] piperidine-4-carboxylate (1.35 g, 76%yield) as a yellow solid.

[0136] To a mixture of (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2-hydroxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl) 1- [ (4R) -5-tert-butoxy-4- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] -5-oxo-pentanoyl] piperidine-4-carboxylate (550 mg, 509.16 μmol, 1 eq) , 3-morpholinopropanoic acid (81.05 mg, 509.16 μmol, 1 eq) and TBTU (196.18 mg, 610.99 μmol, 1.2 eq) in DMF (5 mL) was added DIEA (98.71 mg, 763.74 μmol, 133.03 μL, 1.5 eq) in portions at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours under N2 atmosphere. LCMS EW56531-16-P1A showed desired m / z. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 37%-67%B over 10 min) to afford (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] 1- [ (4R) -5-tert-butoxy-4- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] -5-oxo-pentanoyl] piperidine-4-carboxylate formate (360 mg, 55%yield) as a yellow solid.

[0137] To a solution of (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] 1- [ (4R) -5-tert-butoxy-4- [ (18-tert-butoxy-18-oxo-octadecanoyl) amino] -5-oxo-pentanoyl] piperidine-4-carboxylate formate (360 mg, 284.05 μmol, 1 eq) in DCM (4 mL) was added TFA (2.01 g, 17.64 mmol, 1.31 mL, 62.09 eq) at 25 ℃ . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hours under N2 atmosphere. LCMS showed desired m / z. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 10 min) to afford 18- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] -1-piperidyl] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (200.85 mg, 64%yield) as a white solid.

[0138] LCMS: OPH69, RT = 0.873 min, m / z 1110.6 [M+H] +.

[0139] 1H NMR: OPH69, DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.26 (s, 1H) , 8.58 -8.16 (m, 4H) , 8.14 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.21 -4.07 (m, 2H) , 3.67 (br d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.51 (br t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.03 (br t, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.74 -2.66 (m, 1H) , 2.48 -2.37 (m, 5H) , 2.31 (br d, J = 3.9 Hz, 6H) , 2.21 -2.05 (m, 6H) , 1.97 -1.85 (m, 1H) , 1.75 (br t, J = 10.1 Hz, 3H) , 1.67 -1.31 (m, 11H) , 1.23 (s, 27H) .

[0140] OPH01:

[0141] Following the synthetic route used for compound OPH45, rac- (2S) -5- [ (2-acetoxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl) oxy] -2- (hexadecanoylamino) -5-oxo-pentanoic acid; rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH01 (99.12%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR. "

[0142] LCMS: OPH01, RT = 2.017 min, m / z 841.6 [M+1] +.

[0143] HNMR: OPH01, DMSO-d6, 400MHz. δ 12.66 -12.39 (m, 1H) , 8.57 -7.88 (m, 5H) , 4.28 -4.15 (m, 1H) , 2.68 -2.57 (m, 2H) , 2.37 -2.26 (m, 2H) , 2.13 -2.04 (m, 4H) , 1.95 (s, 3H) , 1.93 -1.87 (m, 1H) , 1.78 -1.60 (m, 1H) , 1.55 -1.35 (m, 6H) , 1.26 -1.21 (m, 26H) , 0.86 -0.83 (m, 3H) .

[0144] OPH02:

[0145] Following the synthetic route used for compound OPH15, rac- (2S) -2- [ [5- [ (2-acetoxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl) oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid; rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH02 (61.59%yield, 100%purity) was obtained as a off-white solid and characterized by LCMS and 1HNMR. "

[0146] LCMS: OPH02, RT = 1.691 min, m / z 988.2 [M+1] +.

[0147] HNMR: OPH02, DMSO-d6, 400MHz. δ 12.47 (brs, 1H) , 8.47 -8.17 (m, 4H) , 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.17 -4.05 (m, 1H) , 3.04 -2.94 (m, 2H) , 2.64 -2.52 (m, 3H) , 2.48 -2.50 (m, 1H) , 2.31 -2.21 (m, 2H) , 2.15 -2.06 (m, 4H) , 2.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.80 -1.71 (m, 2H) , 1.71 -1.60 (m, 3H) , 1.58 -1.45 (m, 3H) 11.45 -1.31 (m, 4H) , 1.31 -1.21 (m, 2H) , 1.19 -1.09 (m, 2H) .

[0148] OPH05:

[0149] Following the synthetic route used for compound OPH45, rac- (2S) -5- [ [2- (3-carboxypropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -2- (hexadecanoylamino) -5-oxo-pentanoic acid; rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH05 (99.83%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR. "

[0150] 1H NMR: OPH05 MeOD-d4, 400MHz. δ 4.47 -4.35 (m, 1H) , 2.98 -2.81 (m, 2H) , 2.67 -2.49 (m, 4H) , 2.45 -2.38 (m, 2H) , 2.33 -2.11 (m, 5H) , 1.88 -1.75 (m, 1H) , 1.70 -1.50 (m, 6H) , 1.36 -1.26 (m, 26H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS: OPH05 RT = 1.952 min, m / z 899.6 [M+H] +.

[0151] OPH07:

[0152] Following the synthetic route used for compound OPH15, rac- (2S) -2- [ [5- [ [2- (3-carboxypropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid; rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH07 (100%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0153] 1H NMR: OPH07, METHANOL-d4, 400MHz. δ 8.20-7.84 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.17 -6.87 (m, 1H) , 4.42 -4.21 (m, 1H) , 3.22 -3.09 (m, 2H) , 2.95 -2.72 (m, 2H) , 2.67 -2.46 (m, 6H) , 2.44 -2.33 (m, 2H) , 2.31 -2.15 (m, 6H) , 1.95 -1.78 (m, 5H) , 1.74 -1.26 (m, 11H) .

[0154] LCMS: OPH07 RT = 1.651 min, m / z 1046.2 [M+H] +.

[0155] OPH09

[0156] Following the synthetic route used for compound OPH45, rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; rac- (2S) -5- [ [2- [2- (dimethylamino) acetyl] oxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -2- (hexadecanoylamino) -5-oxo-pentanoic acid OPH09 (98.12%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0157] 1H NMR: OPH09, DMSO-d6, 400MHz. δ 8.60 -8.06 (m, 4H) , 8.05 -7.89 (m, 1H) , 4.28 -4.10 (m, 1H) , 3.20 (s, 2H) , 2.80 -2.54 (m, 2H) , 2.40 -2.19 (m, 8H) , 2.18 -2.04 (m, 4H) , 2.00 -1.64 (m, 2H) , 1.64 -1.32 (m, 6H) , 1.31 -0.98 (m, 26H) , 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0158] LCMS: OPH09. RT = 1.720 min, m / z 884.6 [M+H] +.

[0159] OPH11:

[0160] Following the synthetic route used for compound OPH15, rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; rac- (2S) -2- [ [5- [ [2- [2- (dimethylamino) acetyl] oxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4- iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH11 (98.37%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0161] 1H NMR: OPH11, DMSO-d6, 400MHz. δ 8.59 -8.04 (m, 4H) , 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.80 -7.70 (m, 1H) , 7.68 -7.54 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.19 -4.03 (m, 1H) , 3.28 -3.22 (m, 2H) , 3.05 -2.94 (m, 2H) , 2.63 -2.52 (m, 2H) , 2.35 -2.21 (m, 8H) , 2.16 -2.06 (m, 4H) , 2.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.89 -0.89 (m, 18H) .

[0162] LCMS: OPH11. RT = 1.688 min, m / z 1031.3 [M+H] +.

[0163] OPH13:

[0164] Following the synthetic route used for compound OPH45, rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; rac- (2S) -2- (hexadecanoylamino) -5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoic acid OPH13 (96.86%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0165] 1H NMR: OPH13, MeOD-d4, 400MHz. δ 4.47 -4.37 (m, 1H) , 3.81 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.04 -2.87 (m, 5H) , 2.86 -2.80 (m, 1H) , 2.80 -2.74 (m, 2H) , 2.50 -2.38 (m, 2H) , 2.37 -2.12 (m, 5H) , 1.88 -1.77 (m, 1H) , 1.75 -1.52 (m, 6H) , 1.39 -1.25 (m, 26H) , 0.95 -0.85 (m, 3H) .

[0166] LCMS: OPH13. RT = 1.736 min, m / z 940.6 [M+H] +.

[0167] OPH17

[0168] Following the synthetic route used for compound OPH45, rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; rac- (2S) -2- (hexadecanoylamino) -5- [ [2- [3- (2-hydroxyethoxy) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoic acid OPH17 (98.52%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0169] LCMS: OPH17, RT = 1.942 min, m / z 915.6 [M+1] +.

[0170] HNMR: OPH17, MeOD-d4, 400MHz. δ 4.51 -4.44 (m, 1H) , 3.71 -3.63 (m, 4H) , 3.54 -3.49 (m, 2H) , 2.95 -2.75 (m, 2H) , 2.64 -2.57 (m, 2H) , 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.34 -2.22 (m, 4H) , 2.22 -2.12 (m, 1H) , 1.89 -1.75 (m, 1H) , 1.71 -1.55 (m, 6H) , 1.33 -1.24 (m, 26H) , 0.93 -0.87 (m, 3H) .

[0171] OPH18:

[0172] Following the synthetic route used for compound OPH45, rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; rac- (2S) -5- [ [4, 5-dioxo-2- (3-piperazin-1-ylpropanoyloxy) -1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -2- (hexadecanoylamino) -5-oxo-pentanoic acid OPH18 (98.26%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0173] 1H NMR: OPH18, DMSO-d6, 400MHz. δ 9.45 -8.93 (m, 1H) , 8.85 -7.77 (m, 3H) , 7.61 -7.29 (m, 1H) , 4.13 -3.70 (m, 1H) , 3.20 -3.09 (m, 2H) , 2.97 -2.85 (m, 4H) , 2.47 -2.34 (m, 8H) , 2.28 -2.19 (m, 2H) , 2.18 -1.80 (m, 8H) , 1.54 -1.38 (m, 4H) , 1.26 -1.21 (m, 26H) , 0.93 -0.77 (m, 3H) .

[0174] LCMS: OPH18. RT = 1.963 min, m / z 939.4 [M+H] +.

[0175] OPH19:

[0176] Following the synthetic route used for compound OPH15, rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; rac- (2S) -2- [ [5- [ [2- [3- (2-hydroxyethoxy) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH19 (98.242%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0177] 1H NMR: OPH19, MeOD-d4, 400MHz. δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.62 -4.57 (m, 1H) , 3.71 -3.61 (m, 4H) , 3.54 -3.48 (m, 2H) , 3.19 -3.15 (m, 2H) , 2.83 -2.75 (m, 2H) , 2.64 -2.53 (m, 4H) , 2.46 -2.34 (m, 2H) , 2.30 -2.16 (m, 7H) , 1.91 -1.73 (m, 5H) , 1.71 -1.25 (m, 11H) .

[0178] LCMS: OPH19. RT = 1.963 min, m / z 939.4 [M+H] +.

[0179] OPH20:

[0180] Following the synthetic route used for compound OPH15, rac- (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; rac- (2S) -2- [ [5- [ [4, 5-dioxo-2- (3-piperazin-1-ylpropanoyloxy) -1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH20 (96.83%purity) was obtained as a off-white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0181] 1H NMR: OPH20, MeOD-d4, 400MHz. δ 8.29 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.36 -4.23 (m, 1H) , 3.25 -3.08 (m, 6H) , 2.86 -2.69 (m, 2H) , 2.68 -2.45 (m, 10H) , 2.44 -2.35 (m, 2H) , 2.34 -2.13 (m, 6H) , 1.96 -1.79 (m, 5H) , 1.76 -1.45 (m, 7H) , 1.45 -1.24 (m, 4H) .

[0182] LCMS: OPH20. RT = 1.747 min, m / z 1086.4 [M+H] +.

[0183] OPH21:

[0184] Following the synthetic route used for compound OPH45, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- (hexadecanoylamino) -5- [ [2- (3-hydroxypropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoic acid OPH21 (98.11%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0185] 1H NMR: OPH21, METHANOL-d4, 400MHz. δ 4.71 -4.55 (m, 1H) , 3.84-3.68 (m, 2H) , 3.03 -2.76 (m, 2H) , 2.61 -2.51 (m, 2H) , 2.49 -2.38 (m, 2H) , 2.35 -2.11 (m, 5H) , 1.93 -1.77 (m, 1H) , 1.73 -1.53 (m, 6H) , 1.40 -1.27 (m, 26H) , 0.97-0.87 (m, 3H) .

[0186] LCMS: OPH21. RT = 1.908 min, m / z 871.6 [M+H] +.

[0187] OPH22:

[0188] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- [ [5- [ [2- (3-hydroxypropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH22 (98.91%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0189] 1H NMR: METHANOL-d4, 400MHz, δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.38 -4.29 (m, 1H) , 3.77 -3.73 (m, 2H) , 3.21 -3.14 (m, 2H) , 2.89 -2.74 (m, 2H) , 2.64 -2.51 (m, 4H) , 2.45 -2.33 (m, 2H) , 2.31 -2.16 (m, 6H) , 1.94 -1.79 (m, 5H) , 1.77 -1.61 (m, 3H) , 1.60 -1.48 (m, 4H) , 1.47 -1.36 (m, 2H) , 1.34 -1.23 (m, 2H) .

[0190] LCMS: OPH22, RT = 2.305 min, m / z 1018.5 [M+1] +.

[0191] OPH23:

[0192] Following the synthetic route used for compound OPH45, (2S) -5- [ [2- (3-aminopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -2- (hexadecanoylamino) -5-oxo-pentanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH23 (99.54%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0193] 1H NMR DMSO-d6, 400MHz, δ 8.93 -7.77 (m, 5H) , 7.56 -7.25 (m, 1H) , 4.19 -3.89 (m, 1H) , 3.25 -3.13 (m, 2H) , 3.01 -2.79 (m, 2H) , 2.61 -2.53 (m, 2H) , 2.29 -2.19 (m, 2H) , 2.17 -1.98 (m, 4H) , 1.96 -1.36 (m, 8H) , 1.34 -0.96 (m, 26H) , 0.92 -0.77 (m, 3H) .

[0194] LCMS: OPH23. RT = 2.08 min, m / z 870.4 [M+H] +.

[0195] OPH24:

[0196] Following the synthetic route used for compound OPH15, (2S) -2- [ [5- [ [2- (3-aminopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH24 (97.99%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0197] 1H NMR: DMSO-d6, 400MHz, δ 8.76 -7.90 (m, 4H) , 7.78 -7.72 (m, 1H) , 7.67 -7.56 (m, 3H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.04 -3.93 (m, 1H) , 3.03 -2.94 (m, 2H) , 2.92 -2.84 (m, 2H) , 2.69 -2.52 (m, 4H) , 2.31 -2.22 (m, 2H) , 2.16 -1.99 (m, 6H) , 1.86 -0.95 (m, 18H) .

[0198] LCMS: OPH24. RT = 1.81 min, m / z 1017.2 [M+H] +.

[0199] OPH25:

[0200] Following the synthetic route used for compound OPH45, (1S, 2S) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- (hexadecanoylamino) -5- [ [2- [3- (2-hydroxyethylamino) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoic acid OPH25 (99.65%purity) was obtained as a off-white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0201] 1H NMR: OPH25_HNMR_EW51453-42, DMSO-d6, 400MHz. δ8.42 -8.26 (m, 2H) , 8.16 -7.88 (m, 3H) , 5.28 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.23 (dt, J = 5.2, 8.6 Hz, 1H) , 3.63 (br d, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.09 (s, 2H) , 3.00 (br s, 2H) , 2.74 -2.55 (m, 4H) , 2.39 -2.28 (m, 2H) , 2.11 (br t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.01 -1.88 (m, 1H) , 1.71 (br s, 1H) , 1.48 (br dd, J = 6.4, 13.6 Hz, 6H) , 1.24 (s, 26H) , 0.92 -0.79 (m, 3H) .

[0202] LCMS: OPH25_LCMS_EW51453-42. RT = 2.08 min, m / z 914.4 [M+H] +.

[0203] OPH26:

[0204] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- [ [5- [ [2- [3- (2-hydroxyethylamino) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH26 (99.03%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0205] 1H NMR: OPH26, DMSO-d6, 400MHz. δ = 8.83 -7.93 (m, 4H) , 7.88 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.79 -7.72 (m, 1H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.08 (dt, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H) , 3.56 (br t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.04 -2.90 (m, 4H) , 2.84 (br t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.60 -2.57 (m, 2H) , 2.50 -2.46 (m, 2H) , 2.31 -2.23 (m, 2H) , 2.16 -2.00 (m, 6H) , 1.89 -1.05 (m, 18H)

[0206] LCMS: OPH25. RT = 2.08 min, m / z 914.4 [M+H] +.

[0207] OPH27:

[0208] Following the synthetic route used for compound OPH45, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -5- [ [4, 5-dioxo-2- [4- (1-piperidyl) piperidine-1-carbonyl] oxy-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -2- (hexadecanoylamino) -5-oxo-pentanoic acid OPH27 (98.57%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0209] 1H NMR: OPH27, DMSO-d6, 400MHz. δ 9.65 -8.88 (m, 1H) , 8.75 -8.39 (m, 1H) , 8.36 -8.19 (m, 1H) , 8.14 -7.84 (m, 2H) , 4.30 -4.16 (m, 1H) , 4.12 -3.91 (m, 2H) , 3.25 -2.82 (m, 5H) , 2.76 -2.53 (m, 4H) , 2.40 -2.27 (m, 2H) , 2.22 -2.04 (m, 4H) , 1.98 -1.61 (m, 8H) , 1.56 -1.08 (m, 36H) , 0.91 -0.80 (m, 3H)

[0210] LCMS: OPH27. RT = 1.852 min, m / z 993.6 [M+H] +.

[0211] OPH28:

[0212] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- [ [5- [ [4, 5-dioxo-2- [4- (1-piperidyl) piperidine-1-carbonyl] oxy-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH28 (97.73%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0213] 1H NMR: MeOD-d4, 400 MHz. δ 8.26 (1H, s) , 7.57-7.64 (m, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.35 -4.16 (m, 3H) , 3.60 -3.34 (m, 2H) , 3.36 -2.92 (m, 5H) , 2.88 -2.73 (m, 4H) , 2.64 -2.55 (m, 2H) , 2.48 -2.37 (m, 2H) , 2.34 -2.18 (m, 4H) , 2.17 -2.15 (m, 2H) , 2.01 -1.76 (m, 11H) , 1.75 -1.47 (m, 10H) , 1.46 -136 (m, 3H) , 1.31-1.17 (m, 2H) .

[0214] LCMS: RT = 1.616 min, m / z 1140.2 [M+1] +.

[0215] OPH29:

[0216] Following the synthetic route used for compound OPH45, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -5- [ [2- [3- (3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -2- (hexadecanoylamino) -5-oxo-pentanoic acid OPH29 (97%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0217] 1H NMR: OPH29, METHANOL-d4, 400MHz. δ = 4.38 (m, 1H) , 3.48-3.37 (m, 2H) , 3.11-2.86 (m, 3H) , 2.77-2.66 (m, 1H) , 2.65-2.56 (m, 2H) , 2.54-2.46 (m, 2H) , 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.36-2.28 (m, 1H) , 2.28-2.12 (m, 4H) , 1.91-1.79 (m, 3H) , 1.78-1.69 (m, 1H) , 1.68-1.56 (m, 4H) , 1.55-1.45 (m, 1H) , 1.35-1.23 (m, 32H) , 0.95-0.87 (m, 3H) .

[0218] LCMS: OPH29. RT = 1.63 min, m / z 967.7 [M+H] +.

[0219] OPH30:

[0220] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- [ [5- [ [2- [3- (3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH30 (98%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0221] 1H NMR: OPH30, METHANOL-d4, 400MHz. δ7.93 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 3.48-3.36 (m, 2H) , 3.22-3.12 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 2.87-2.77 (m, 1H) , 2.76-2.67 (m, 1H) , 2.65-2.55 (m, 4H) , 2.54-2.43 (m, 2H) , 2.43-2.33 (m, 2H) , 2.32-2.11 (m, 6H) , 1.95-1.77 (m, 7H) , 1.75-1.58 (m, 4H) , 1.57-1.45 (m, 3H) , 1.43-1.35 (m, 2H) , 1.33-1.21 (m, 8H) .

[0222] LCMS: OPH30. RT = 1.794 min, m / z 1114.4 [M+H] +.

[0223] OPH48:

[0224] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -2- [ [5- [ [4, 5-dioxo-2- [3- [4- [1- (trifluoromethyl) cyclobutanecarbonyl] piperazin-1-yl] propanoyloxy] -1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH48 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0225] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.48 (brs, 1H) , 8.26 -8.54 (m, 3H) , 8.15 -8.25 (m, 1H) , 8.05 -7.94 (m, 1H) , 7.81 -7.71 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.03 -4.17 (m, 1H) , 3.41 -3.59 (m, 2H) , 3.27 -3.16 (m, 2H) , 3.06 -2.94 (m, 2H) , 2.53 -2.70 (m, 6H) , 2.37 -2.49 (m, 7H) , 2.21 -2.36 (m, 5H) , 2.07 -2.17 (m, 4H) , 2.05 -2.00 (m, 2H) , 1.89 -1.98 (m, 1H) , 1.62 -1.81 (m, 6H) , 1.42 -1.60 (m, 4H) , 1.22 -1.41 (m, 5H) , 1.02 -1.20 (m, 2H) .

[0226] LCMS: RT = 0.529 min, m / z 1236.4 [M+H] +.

[0227] OPH49:

[0228] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -2- [ [5- [ [2- [3- (4, 4-difluoro-1-piperidyl) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid formate OPH49 (99%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0229] LCMS: OPH49, RT = 0.803 min, m / z 1121.3 [M+1] +.

[0230] HPLC: OPH49, RT = 2.142 min, 99%purity.

[0231] 1H NMR: OPH49, DMSO-d6, 400 MHz. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 –8.28 (m, 2H) , 8.27 –8.17 (m, 0H) , 8.14 (s, 0H) , 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.63 (d, J =8.2 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.12 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H) , 3.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.60 –2.53 (m, 1H) , 2.49 –2.39 (m, 3H) , 2.32 –2.22 (m, 1H) , 2.18 –2.08 (m, 2H) , 2.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 1.99 –1.83 (m, 2H) , 1.76 (p, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.68 (p, J = 7.0, 6.6 Hz, 1H) , 1.61 –1.43 (m, 2H) , 1.43 –1.33 (m, 1H) , 1.32 –1.25 (m, 0H) , 1.21 –1.08 (m, 1H) .

[0232] OPH50:

[0233] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- [3- (4-methoxy-1-piperidyl) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoic acid OPH50 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0234] LCMS: OPH50, RT = 0.787 min, m / z 1115.4 [M+H] +.

[0235] 1H NMR: CD3OD, 400 MHz. δ 8.32 (br s, 1H) , 7.92 (br t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.24 (br dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H) , 3.52 (br s, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 3.29 -3.21 (m, 3H) , 3.20 -3.07 (m, 4H) , 2.85 (br dd, J = 7.0, 14.1 Hz, 4H) , 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.45 -2.15 (m, 8H) , 2.07 -1.79 (m, 9H) , 1.75 -1.20 (m, 12H) .

[0236] OPH51:

[0237] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -2- [ [5- [ [2- [3- (1, 1-dioxo-1, 4-thiazinan-4-yl) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH51 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0238] LCMS: OPH51, RT = 0.802 min, m / z 1135.3 [M+H] +.

[0239] HPLC: OPH51, RT = 2.124 min.

[0240] 1H NMR: OPH51, DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.46 (br s, 1H) , 8.56 -8.16 (m, 4H) , 8.15 (s, 1H) , 7.97 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.75 (br t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.10 (dt, J = 5.1, 8.2 Hz, 1H) , 3.08 -2.95 (m, 6H) , 2.83 (br d, J = 4.9 Hz, 4H) , 2.66 (br t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.60 -2.54 (m, 2H) , 2.48 (br s, 2H) , 2.44 -2.38 (m, 2H) , 2.27 (dt, J = 3.1, 7.5 Hz, 2H) , 2.19 -2.07 (m, 4H) , 2.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.80 -1.71 (m, 2H) , 1.71 -1.61 (m, 3H) , 1.60 -1.43 (m, 4H) , 1.43 -1.31 (m, 3H) , 1.27 (br d, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.13 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) .

[0241] OPH52:

[0242] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- [3- (4- methylsulfonylpiperazin-1-yl) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxopentanoyl] amino] hexanoic acid OPH52 (99.29%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0243] 1H NMR: CD3OD, 400 MHz. δ 8.11 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.34-4.27 (m, 1H) , 3.27-3.20 (m, 4H) , 3.19-3.14 (m, 2H) , 2.90-2.86 (m, 3H) , 2.85 -2.73 (m, 4H) , 2.70 -2.56 (m, 8H) , 2.44 -2.34 (m, 2H) , 2.30 -2.16 (m, 6H) , 1.93 -1.82 (m, 5H) , 1.73 -1.63 (m, 3H) , 1.61 -1.47 (m, 4H) , 1.46 -1.38 (m, 2H) , 1.34 -1.27 (m, 2H) .

[0244] The signals of six active protons were not observed.

[0245] LCMS: RT = 0.702 min, m / z 1164.3 [M+H] +.

[0246] OPH53:

[0247] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -2- [ [5- [ [4, 5-dioxo-2- [3- (4-sulfamoylpiperazin-1-yl) propanoyloxy] -1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH53 (99.66%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0248] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 8.47 -8.17 (m, 4H) , 8.13 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.75 (s, 2H) , 4.15 -4.07 (m, 1H) , 3.02 -2.98 (m, 2H) , 2.95 -2.88 (m, 4H) , 2.60 -2.53 (m, 5H) , 2.45 -2.38 (m, 5H) , 2.30 -2.23 (m, 2H) , 2.15 -2.01 (m, 6H) , 1.84 -1.61 (m, 6H) , 1.60 -1.23 (m, 10H) , 1.21 -1.08 (m, 2H) .

[0249] The signals of one active proton was not observed.

[0250] LCMS: RT = 0.810 min, m / z 1164.2 [M+H] +.

[0251] OPH54:

[0252] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -2- [ [5- [ [4, 5-dioxo-2- [3- [ (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl] propanoyloxy] -1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH54 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0253] LCMS: RT = 0.791 min, m / z 1128.4 [M+H] +.

[0254] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ = 8.54 -8.16 (m, 4H) , 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.75 (br t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.10 (t, J = 5.2, 8.4 Hz, 1H) , 2.98-3.04 (m, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.80 -2.70 (m, 2H) , 2.68 -2.53 (m, 4H) , 2.48 -2.43 (m, 4H) , 2.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.36 -2.31 (m, 2H) , 2.26 (t, J = 3.2, 7.6 Hz, 2H) , 2.15 -2.00 (m, 6H) , 1.86 -1.62 (m, 7H) , 1.61 -1.20 (m, 10H) , 1.19 -1.10 (m, 2H) , 1.05 (d, J = 5.6 Hz, 6H) .

[0255] (note: NMR Formic acid residue and The signals of one active protons were not observed)

[0256] OPH64:

[0257] Following the synthetic route used for compound OPH45, 18- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [ [2- [3- [ (3S, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH64 (98.939%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0258] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 8.75 -8.17 (m, 4H) , 7.72 -7.46 (m, 1H) , 4.11 -3.94 (m, 1H) , 3.12 -3.01 (m, 2H) , 3.00 -2.68 (m, 3H) , 2.43 -2.36 (m, 2H) , 2.29 -2.21 (m, 2H) , 2.20 -2.04 (m, 6H) , 1.94 -1.84 (m, 1H) , 1.84 -1.57 (m, 4H) , 1.56 -1.41 (m, 6H) , 1.23 (s, 24H) , 1.13 -0.87 (m, 8H) .

[0259] LCMS: RT = 0.767 min, m / z 1025.5 [M+H] +.

[0260] The signals of three active protons were not observed.

[0261] OPH-T1

[0262] Following the synthetic route used for compound OPH45, 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [ [2- (5-fluoro-2, 4-dioxo-pyrimidine-1-carbonyl) oxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH-T1 (99.79%purity) was obtained as a pink solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0263] LCMS: OPH-T1, RT = 0.623 min, m / z 1013.4 [M+H] +.

[0264] HPLC: OPH-T1, RT = 3.255 min.

[0265] 1H NMR: OPH-T1, DMSO-d6, 400 MHz. δ 11.97 -12.59 (m, 2 H) 11.84 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 8.31 -8.51 (m, 2 H) 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.81 -8.00 (m, 1 H) 7.43 -7.66 (m, 1 H) 4.24 (td, J = 8.8, 4.8 Hz, 1 H) 2.86 -3.01 (m, 1 H) 2.53 -2.59 (m, 1 H) 2.35 -2.39 (m, 1 H) 2.14 -2.21 (m, 3 H) 2.05 -2.13 (m, 3 H) 1.90 -1.99 (m, 1 H) 1.65 -1.75 (m, 1 H) 1.43 -1.54 (m, 8 H) 1.23 (s, 28 H) .

[0266] OPH-T2

[0267] Following the synthetic route used for compound OPH45, 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [4- [ [2- (5-fluoro-2, 4-dioxo-pyrimidine-1-carbonyl) oxy-4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] -1-piperidyl] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (98.84%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0268] LCMS: OPH-T2, RT = 0.529 min, m / z 1125.6 [M+H] +.

[0269] HPLC: OPH-T2, RT = 3.182 min.

[0270] 1H NMR: OPH-T2, DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.03 -12.41 (m, 2 H) 11.84 (br d, J = 4.8 Hz, 1 H) 8.24 -8.56 (m, 3 H) 7.94 -8.16 (m, 2 H) 7.48 -7.70 (m, 1 H) 4.10 -4.21 (m, 2 H) 3.61 -3.72 (m, 1 H) 2.88 -3.09 (m, 2 H) 2.54 -2.76 (m, 3 H) 2.28 -2.36 (m, 2 H) 2.06 -2.20 (m, 6 H) 1.86 -1.96 (m, 1 H) 1.69 -1.81 (m, 3 H) 1.43 -1.54 (m, 8 H) 1.14-1.23 (s, 28 H) .

[0271] OPH38:

[0272] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (p-tolyl) butanoylamino] hexanoic acid OPH38 (97.39%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0273] LCMS: OPH38. RT = 1.778 min, m / z 975.4 [M+H] +

[0274] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 10.97 -10.85 (brs, 1H) , 8.53 -8.31 (m, 2H) , 8.30 -8.15 (m, 1H) , 8.10 -7.92 (m, 2H) , 7.76 (m, 1H) , 7.12 -7.01 (m, 4H) , 4.12 -4.09 (m, 1H) , 3.98 -3.90 (m, 2H) , 3.81 -3.74 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.29 -3.21 (m, 2H) , 3.10 -2.97 (m, 4H) , 2.88 -2.80 (m, 2H) , 2.69 -2.52 (m, 3H) , 2.47 (m, 1H) , 2.32 -2.22 (m, 5H) , 2.16 -2.07 (m, 4H) , 2.06 -2.02 (m, 2H) , 1.80 -1.70 (m, 2H) , 1.68 -1.62 (m, 3H) , 1.59 -1.41 (m, 5H) , 1.39 -1.32 (m, 2H) , 1.31 -1.23 (m, 2H) , 1.20 -1.07 (m, 2H) .

[0275] OPH39:

[0276] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -6- [4- (2, 5-dimethylphenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- (3- morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoic acid OPH39 (99%purity) was obtained as a yellow solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0277] 1H NMR: OPH39_HNMR_EW53402-38, DMSO-d4, 400 MHz. δ 8.59 -8.18 (m, 4H) , 8.13 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.78 (br t, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.95 -6.82 (m, 2H) , 4.17 -4.05 (m, 1H) , 3.53 (br t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.05 -2.97 (m, 2H) , 2.62 -2.52 (m, 4H) , 2.49 -2.46 (m, 2H) , 2.45 -2.40 (m, 2H) , 2.40 -2.31 (m, 4H) , 2.29 -2.24 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.16 -2.05 (m, 6H) , 1.76 -1.62 (m, 5H) , 1.58 -1.24 (m, 9H) , 1.23 -1.06 (m, 2H) .

[0278] LCMS: OPH39_LCMS_EW53402-38, RT = 0.503 min, m / z 989.5 [M+H] +.

[0279] OPH40:

[0280] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- (4-tetralin-6-ylbutanoylamino) hexanoic acid OPH40 (97%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0281] LCMS: RT = 1.943 min, m / z 1015.4 [M+H] +.

[0282] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.49 (brs, 1H) , 8.19 -8.54 (m, 4H) , 8.17 (brs, 1H) , 7.93 -8.03 (m, 1H) , 7.66 -7.79 (m, 1H) , 6.90 -6.96 (m, 1H) , 6.80 -6.90 (m, 2H) , 4.05 -4.16 (m, 1H) , 3.47 -3.57 (m, 4H) , 2.93 -3.05 (m, 2H) , 2.63 -2.69 (m, 4H) , 2.54 -2.59 (m, 2H) , 2.40 -2.47 (m, 4H) , 2.23 -2.35 (m, 6H) , 2.07 -2.15 (m, 4H) , 2.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.42 -1.79 (m, 14H) , 1.20 -1.42 (m, 6H) , 1.07 -1.20 (m, 2H) .

[0283] OPH41:

[0284] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- (4-phenylbutanoylamino) hexanoic acid OPH41 was obtained as a off-white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0285] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.06 -12.83 (m, 1H) , 9.51 -9.88 (m, 1H) , 8.12 -8.53 (m, 3H) , 7.88 -8.05 (m, 2H) , 7.70 -7.82 (m, 1H) , 7.23 -7.31 (m, 2H) , 7.13 -7.21 (m, 3H) , 4.08 -4.14 (m, 1H) , 3.90 -4.01 (m, 2H) , 3.53 -3.69 (m, 2H) , 3.34 -3.46 (m, 2H) , 3.22 -3.33 (m, 2H) , 2.93 -3.16 (m, 4H) , 2.72 -2.83 (m, 2H) , 2.51 -2.58 (m, 4H) , 2.22 -2.30 (m, 2H) , 2.03 -2.15 (m, 6H) , 1.73 -1.81 (m, 2H) , 1.61 -1.70 (m, 3H) , 1.44 -1.59 (m, 4H) , 1.32 -1.42 (m, 3H) , 1.24 -1.31 (m, 2H) , 1.08 -1.19 (m, 2H) .

[0286] LCMS: RT = 1.684 min, m / z 961.4 [M+H] +.

[0287] OPH42:

[0288] Following the synthetic route used for compound OPH15, (2S) -6- [4- (4-bromophenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH42 (96.79%purity) was obtained as a yellow solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0289] 1H NMR: OPH42, DMSO-d6, 400MHz. δ 8.67 -8.12 (m, 4H) , 7.82 -7.63 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.11 -3.92 (m, 1H) , 3.62 -3.45 (m, 4H) , 3.03 -2.89 (m, 2H) , 2.49 -2.45 (m, 4H) , 2.43 -2.38 (m, 2H) , 2.36 -2.22 (m, 6H) , 2.20 -1.94 (m, 7H) , 1.82 -1.60 (m, 5H) , 1.59 -1.01 (m, 12H)

[0290] LCMS: OPH42, RT = 1.818 min, m / z 1040.2 [M+1] +.

[0291] OPH43:

[0292] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -6- [4- (4-methoxyphenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoic acid OPH43 (96.12%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0293] LCMS: RT = 1.694 min, m / z 991.2 [M+1] +.

[0294] 1H NMR: MeOD-d4, 400 MHz. δ 7.96 -7.86 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.39 -4.24 (m, 1H) , 3.88 -3.77 (m, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 3.20 -3.06 (m, 4H) , 3.03 -2.92 (m, 4H) , 2.86 -2.73 (m, 4H) , 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.45 -2.34 (m, 2H) , 2.32 -2.13 (m, 6H) , 1.93 -1.79 (m, 5H) , 1.77 -1.47 (m, 7H) , 1.45 -1.35 (m, 2H) , 1.30 -1.17 (m, 2H) .

[0295] OPH44:

[0296] Following the synthetic route used for compound OPH45, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -2- (hexadecanoylamino) -5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoic acid OPH44 (97.0%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0297] 1H NMR: DMSO-d6, 400MHz. δ 12.11 -12.99 (m, 1H) , 9.37 -10.29 (m, 1H) , 8.37 (s, 2H) , 7.69 -8.24 (m, 3H) , 4.28 -4.22 (m, 1H) , 3.75 -4.08 (m, 2H) , 3.57 -3.75 (m, 2H) , 3.35 -3.41 (m, 1H) , 3.26 -3.24 (m, 1H) , 2.90 -3.12 (m, 2H) , 2.75 -2.73 (m, 2H) , 2.54 -2.67 (m, 2H) , 2.35 -2.32 (m, 2H) , 2.12 -2.08 (m, 4H) , 1.86 -2.00 (m, 1H) , 1.62 -1.75 (m, 1H) , 1.40 -1.61 (m, 6H) , 1.23 (s, 28H) , 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0298] LCMS: RT = 1.755 min, m / z 940.6 [M+H] +.

[0299] OPH46:

[0300] Following the synthetic route used for compound OPH45, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2S) -5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-2- (tetradecanoylamino) pentanoic acid OPH46 (98.19%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0301] 1H NMR: DMSO, 400 MHz. δ 13.12 -12.00 (m, 1H) , 10.25 -9.38 (m, 1H) , 8.47 -8.25 (m, 2H) , 8.23 -7.87 (m, 3H) , 4.26 -4.20 (m, 1H) , 3.99 -3.39 (m, 6H) , 3.12 -2.94 (m, 2H) , 2.72 -2.55 (m, 4H) , 2.36 -2.29 (m, 2H) , 2.16 -2.07 (m, 4H) , 1.98 -1.88 (m, 1H) , 1.74 -1.64 (m, 1H) , 1.54 -1.38 (m, 6H) , 1.23 (s, 22H) , 1.18 -1.06 (m, 2H) , 0.87 -0.83 (m, 3H) .

[0302] LCMS: RT = 3.002 min, m / z 912.7 [M+1] +

[0303] OPH66:

[0304] Following the synthetic route used for compound OPH45, 16- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -4-oxobutyl] amino] -16-oxo-hexadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH66 (98.2%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0305] LCMS: OPH66, RT = 2.08 min, m / z 970.5 [M+1] +.

[0306] 1H NMR: OPH66, CD3OD, 400 MHz. δ 4.44 -4.36 (m, 1H) , 3.91 -3.72 (m, 4H) , 3.18 -3.07 (m, 2H) , 3.00 -2.88 (m, 5H) , 2.87 -2.71 (m, 3H) , 2.51 -2.42 (m, 2H) , 2.35 -2.23 (m, 6H) , 2.21 -2.11 (m, 1H) , 1.89 -1.78 (m, 1H) , 1.76 -1.51 (m, 8H) , 1.39 -1.27 (m, 22H) .

[0307] OPH67:

[0308] Following the synthetic route used for compound OPH45, 12- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2- yl] oxy] -4-oxo-butyl] amino] -12-oxo-dodecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (98.36%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0309] LCMS: OPH67, RT = 1.757 min, m / z 915.5 [M+1] +.

[0310] 1H NMR: OPH67, MeOD, 400 MHz. δ 4.42 -4.28 (m, 1H) , 3.96 -3.72 (m, 4H) , 3.25 -3.12 (m, 2H) , 3.09 -2.71 (m, 8H) , 2.53 -2.42 (m, 2H) , 2.37 -2.21 (m, 6H) , 2.19 -2.07 (m, 1H) , 1.92 -1.77 (m, 1H) , 1.75 -1.50 (m, 8H) , 1.44 -1.23 (m, 14H) .

[0311] OPH47:

[0312] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoic acid OPH47 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0313] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.46 (s, 1H) , 8.24 -8.51 (m, 3H) , 8.16 -8.24 (m, 1H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 -7.72 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.04 -4.15 (m, 1H) , 3.45 -3.66 (m, 4H) , 3.37 -3.44 (m, 2H) , 3.04 -2.97 (m, 2H) , 2.62 -2.52 (m, 5H) , 2.24 -2.46 (m, 7H) , 2.16 -2.08 (m, 4H) , 2.06 -2.00 (m, 2H) , 1.72 -1.80 (m, 2H) , 1.71 -1.62 (m, 3H) , 1.48 -1.60 (m, 3H) , 1.23 -1.46 (m, 6H) , 1.07 -1.21 (m, 2H) .

[0314] LCMS: RT = 0.517 min, m / z 1087.3 [M+H] +.

[0315] OPH56:

[0316] Following the synthetic route used for compound OPH15, (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [4- [ (1R, 6R) -8- (3-morpholinopropanoyloxy) -4', 5'-dioxo-spiro [BLAHbicyclo [4.3.0] nonane-8, 2'-BLAHcyclopentane] -8-yl] oxy-4-oxo-butanoyl] amino] hexanoic acid OPH56 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0317] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.92 -12.25 (m, 1H) , 8.43 -8.10 (m, 5H) , 7.80 -7.70 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.15 -4.03 (m, 1H) , 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.03 -2.95 (m, 2H) , 2.80 -2.61 (m, 2H) , 2.48 -2.25 (m, 13H) , 2.15 -2.08 (m, 2H) , 2.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.81 -1.72 (m, 2H) , 1.69 -1.61 (m, 1H) , 1.59 -1.08 (m, 12H)

[0318] LCMS: RT = 0.471 min, m / z 1073.4 [M+H] +.

[0319] OPH57:

[0320] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [6- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -6-oxo-hexanoyl] amino] hexanoic acid formate OPH57 (98%purity) was obtained as a yellow solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0321] LCMS: OPH57, RT = 0.800 min, m / z 1101.3 [M+1] +.

[0322] HPLC: OPH57, RT = 2.061 min, 99%purity.

[0323] 1H NMR: OPH57, DMSO-d6, 400 MHz. δ 8.54 -8.16 (m, 4H) , 8.13 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J =8.4 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.16 -4.06 (m, 1H) , 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.03 -2.96 (m, 2H) , 2.70 -2.53 (m, 4H) , 2.47 -2.38 (m, 4H) , 2.35 -2.23 (m, 6H) , 2.16 -2.00 (m, 6H) , 1.79 -1.49 (m, 6H) , 1.47 -1.31 (m, 8H) , 1.30 -1.22 (m, 2H) , 1.21 -1.06 (m, 2H) .

[0324] OPH58:

[0325] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [3- [2- [3- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -3-oxo-propoxy] ethoxy] propanoylamino] hexanoic acid OPH58 (98.94%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0326] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 8.29 -8.53 (3 H, m) , 8.17 -8.28 (1 H, m) , 8.08 (1 H, d, J=7.6 Hz) , 7.72 -7.80 (1 H, m) , 7.63 (2 H, d, J=8.0 Hz) , 7.02 (2 H, d, J=8.0 Hz) , 4.09 -4.22 (1 H, m) , 3.51 -3.65 (10 H, m) , 3.44 (7 H, s) , 2.09-3.04 (2 H, m) , 2.54 -2.61 (3 H, m) , 2.42-246 (2 H, m) , 2.28 -2.40 (6 H, m) , 2.09-2.14 (2 H, m) , 2.01-2.08 (2 H, m) , 1.72-1.81 (2 H, m) , 1.63 -1.71 (1 H, m) , 1.48 -1.60 (3 H, m) , 1.33-1.46 (4 H, m) , 1.22 -1.32 (2 H, m) , 1.05 -1.21 (2 H, m) . The signal of one active proton was not observed.

[0327] LCMS: RT = 0.474 min, m / z 1161.5 [M+H] +.

[0328] OPH59:

[0329] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [2- [4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] phenyl] acetyl] amino] hexanoic acid was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0330] 1H NMR: MeOH-d4, 400 MHz. δ 8.24 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.35 -4.25 (m, 1H) , 3.83 -3.68 (m, 4H) , 3.60 (s, 2H) , 3.13 -3.05 (m, 2H) , 3.00 -2.85 (m, 4H) , 2.78 (s, 4H) , 2.73 -2.63 (m, 2H) , 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.39 -2.23 (m, 2H) , 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.95 -1.80 (m, 3H) , 1.77 -1.52 (m, 5H) , 1.51 -1.40 (m, 2H) , 1.39 -1.23 (m, 4H) .

[0331] LCMS: RT = 0.519 min, m / z 1135.4 [M+H] +.

[0332] OPH60:

[0333] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [2- [4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] cyclohexyl] acetyl] amino] hexanoic acid OPH60 (99.87%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0334] 1H NMR: DMSO, 400 MHz. δ 12.27 (s, 1H) , 8.57 -8.21 (m, 4H) , 8.14-8.12 (m, 1H) , 8.02 -7.92 (m, 1H) , 7.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.16 -4.06 (m, 1H) , 3.58 -3.51 (m, 4H) , 3.03 -2.96 (m, 2H) , 2.61 -2.53 (m, 3H) , 2.49 -2.27 (m, 8H) , 2.24 -2.08 (m, 3H) , 2.06 -1.95 (m, 4H) , 1.85 -1.48 (m, 11H) , 1.44 -1.04 (m, 12H) , 0.94 -0.85 (m, 1H) .

[0335] LCMS: RT = 0.809 min, m / z 1141.4 [M+H] +.

[0336] OPH61:

[0337] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] -2- [ [3- [ [2- (3- morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] adamantane-1- carbonyl] amino] hexanoic acid OPH61 (96%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0338] LCMS: OPH61, RT = 0.742 min, m / z 1178.6 [M+H] +.

[0339] 1H NMR: OPH61, DMSO-d6, 400 MHz. δ = 13.10 -11.75 (m, 1H) , 9.00 -8.17 (m, 4H) , 7.83 -7.72 (m, 1H) , 7.70 -7.53 (m, 2H) , 7.51 -7.22 (m, 1H) , 7.12 -6.93 (m, 2H) , 4.22 -4.04 (m, 1H) , 3.53 (s, 5H) , 3.00 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.47 -2.23 (m, 7H) , 2.19 -1.99 (m, 6H) , 1.91 -1.08 (m, 26H) .

[0340] OPH63:

[0341] Following the synthetic route used for compound OPH45, 18- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH63 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0342] 1H NMR: CD3OD, 400 MHz. δ 4.38 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H) , 3.83 -3.75 (m, 4H) , 3.11 -2.65 (m, 10H) , 2.51 -2.36 (m, 2H) , 2.35 -2.21 (m, 6H) , 2.21 -2.10 (m, 1H) , 1.89 -1.47 (m, 9H) , 1.46 -1.18 (m, 26H)

[0343] LCMS: RT = 0.566 min, m / z 998.4 [M+H] +.

[0344] HPLC: RT = 2.669 min, 99.56%purity

[0345] OPH68:

[0346] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [2- [2- [3- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -3-oxo-propoxy] ethoxy] ethylamino] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine formate OPH68 (100%purity) was obtained as a blue solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0347] LCMS: OPH68, RT = 0.798 min, m / z 1157.6 [M+1] +.

[0348] HPLC: OPH68, RT = 2.638 min, 100%purity

[0349] 1H NMR: OPH68, CD3OD, 400 MHz. δ 8.22 (s, 1H) , 4.36 -4.26 (m, 1H) , 3.89 -3.74 (m, 4H) , 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.62 -3.47 (m, 6H) , 3.40 -3.35 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.05 -2.89 (m, 4H) , 2.88 -2.74 (m, 4H) , 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.41 -2.22 (m, 8H) , 2.21 -2.10 (m, 1H) , 2.03 -1.89 (m, 1H) , 1.73 -1.51 (m, 8H) , 1.40 -1.24 (m, 26H) .

[0350] The signals of eight active protons were not observed.

[0351] OPH71:

[0352] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [2- [ [4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] phenyl] methoxy] ethylamino] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH71 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0353] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.80 -11.74 (m, 2H) , 8.57 -8.33 (m, 2H) , 8.27 -8.17 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.85 -7.75 (m, 2H) , 7.43 -7.32 (m, 2H) , 4.57 -4.47 (m, 2H) , 4.19 -4.06 (m, 1H) , 3.67 -3.51 (m, 3H) , 3.44 -3.40 (m, 2H) , 3.26 -3.23 (m, 2H) , 2.80 -2.69 (m, 2H) , 2.64 -2.58 (m, 2H) , 2.23 -2.02 (m, 9H) , 1.99 -1.87 (m, 1H) , 1.79 -1.69 (m, 1H) , 1.60 -1.38 (m, 9H) , 1.23 (s, 30H)

[0354] LCMS: RT = 0.542 min, m / z 1175.7 [M+H] +.

[0355] OPH73:

[0356] Following the synthetic route used for compound OPH15, (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine; (2R) -6- [4- (4-iodophenyl) butanoyl-methyl-amino] -2- [ [5- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] hexanoic acid OPH73 was obtained as a off-white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0357] LCMS: RT = 0.519 min, m / z 1101.3 [M+H] +.

[0358] HPLC: RT = 2.175 min, 99.96%purity.

[0359] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.50 (s, 1H) , 8.27 -8.52 (m, 3H) , 8.17 -8.26 (m, 1H) , 7.96 -8.05 (m, 1H) , 7.67 -7.55 (m, 2H) , 7.07 -6.96 (m, 2H) , 4.05 -4.22 (m, 1H) , 3.56 -3.49 (m, 4H) , 3.15 -3.28 (m, 4H) , 2.73 -2.88 (m, 3H) , 2.52 -2.56 (m, 4H) , 2.43 -2.37 (m, 2H) , 2.23 -2.36 (m, 8H) , 2.06 -2.17 (m, 4H) , 1.63 -1.79 (m, 5H) , 1.32 -1.59 (m, 7H) , 1.08 -1.29 (m, 4H) .

[0360] CPH07:

[0361] Following the synthetic route used for compound OPH15, ammonia; rac- (2S) -2- [ [5- [ [7- (3-carboxypropanoyloxy) -5, 9-dioxo-6, 8-dioxa-7platinaspiro [3.5] nonan-7-yl] oxy] -5-oxo-pentanoyl] amino] -6- [4- (4-iodophenyl) butanoylamino] hexanoic acid CPH07 (100%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0362] 1H NMR: METHANOL-d4, 400MHz. δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.33 (m, 1H) , 3.21 -3.13 (m, 2H) , 2.76 -2.48 (m, 10H) , 2.42 -2.31 (m, 2H) , 2.29 -2.13 (m, 4H) , 2.07 -1.95 (m, 2H) , 1.94 -1.80 (m, 5H) , 1.75 -1.66 (m, 1H) , 1.54 -1.36 (m, 4H) .

[0363] LCMS: RT = 1.61 min, m / z 1020.2 [M+H] +

[0364] OPH75

[0365] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [ [2- [3- [ (3S, 5R) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH75 was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0366] LCMS: RT = 0.491 min, m / z 1025.4 [M+H] +.

[0367] LCMS: RT = 0.488 min, m / z 1025.5 [M+H] +.

[0368] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 9.04 -8.76 (m, 1H) , 8.66 -8.50 (m, 1H) , 8.47 -8.31 (m, 1H) , 8.19 -7.99 (m, 1H) , 7.58 (d, J =6.4 Hz, 1H) , 4.05 -3.94 (m, 1H) , 3.19 -2.89 (m, 4H) , 2.79 (t, J = 10.0 Hz, 2H) , 2.42 -2.35 (m, 2H) , 2.28 -1.97 (m, 9H) , 1.90 -1.68 (m, 5H) , 1.52 -1.41 (m, 6H) , 1.23 (s, 27H) , 1.16 -1.03 (m, 8H) .

[0369] The signals of three active protons were not observed.

[0370] OPH76

[0371] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [2- [2- [3- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -3-oxo-propoxy] ethoxy] ethylamino] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH76 (99.423%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0372] LCMS: RT = 2.687 min, m / z 1157.6 [M+H] +.

[0373] HPLC: RT = 2.640 min, 99.423%purity.

[0374] 1H NMR: OPH76, DMSO-d6, 400 MHz. δ 8.53 -8.13 (m, 4H) , 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.16 -4.08 (m, 1H) , 3.55 -3.51 (m, 4H) , 3.45 (s, 4H) , 3.40 -3.32 (m, 4H) , 3.19 -3.14 (m, 2H) , 2.64 –2.52 (m, 2H) , 2.48 -2.44 (m, 2H) , 2.44 -2.38 (m, 2H) , 2.37-2.26 (m, 4H) , 2.22 -2.05 (m, 8H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.80 -1.68 (m, 1H) , 1.60 -1.33 (m, 8H) , 1.32 -1.01 (m, 28H) .

[0375] The signals of two active protons were not observed.

[0376] OPH77

[0377] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] -1-piperidyl] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH77 (99.61%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0378] HPLC: RT = 2.644 min.

[0379] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 12.47 -11.90 (m, 2H) , 8.57 -8.14 (m, 2H) , 8.14 -8.12 (m, 1H) , 8.04 -7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.21 -4.08 (m, 2H) , 3.72 -3.63 (m, 2H) , 3.62 -3.49 (m, 3H) , 3.10 -2.97 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.76 -2.64 (m, 2H) , 2.39 -2.27 (m, 4H) , 2.21 -2.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.14 -2.06 (m, 4H) , 1.96 -1.87 (m, 1H) , 1.80 -1.70 (m, 3H) , 1.58 -1.36 (m, 10H) , 1.23 (s, 28H) , 1.17 -1.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H) OPH78

[0380] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [2- [ [4- [ [2- (3-morpholinopropanoyloxy) -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] phenyl] methoxy] ethylamino] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH78 (99.20%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0381] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 8.69 -8.16 (m, 4H) , 8.14 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 4.16 -4.10 (m, 1H) , 3.57 -3.51 (m, 6H) , 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.79 -2.58 (m, 3H) , 2.35 (s, 4H) , 2.22 -2.04 (m, 8H) , 1.99 -1.87 (m, 1H) , 1.81 -1.68 (m, 1H) , 1.66 -1.41 (m, 8H) , 1.23 (s, 24H)

[0382] LCMS: RT = 0.898 min, m / z 1175.5 [M+H] +.

[0383] LCMS: RT = 0.906 min, m / z 1176.6 [M+H] +.

[0384] OPH79

[0385] Following the synthetic route used for compound OPH69, 8- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [2- [2- [3- [ [2- [3- [ (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -3-oxo-propoxy] ethoxy] ethylamino] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH79 (98.89%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0386] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz δ = 8.80 -8.12 (m, 4H) , 7.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.06 -3.95 (m, 1H) , 3.75 -3.53 (m, 4H) , 3.53 -3.42 (m, 4H) , 3.42 -3.31 (m, 2H) , 3.25 -3.09 (m, 2H) , 3.08 -2.93 (m, 2H) , 2.84 -2.71 (m, 2H) , 2.65 -2.53 (m, 2H) , 2.43 -2.35 (m, 2H) , 2.31 –1.97 (m, 9H) , 1.94 -1.82 (m, 1H) , 1.82 -1.64 (m, 3H) , 1.57 -1.32 (m, 8H) , 1.23 (s, 28H) , 1.16 -1.04 (m, 6H) .

[0387] The signals of two active protons were not observed.

[0388] LCMS: Rt = 2.135 min, m / z 1183.8 [M+H] +.

[0389] HPLC: Rt = 2.444 min, 98.89%purity.

[0390] OPH80

[0391] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [4- [ [2- [3- [ (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] -1-piperidyl] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH80 (99.56%purity) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0392] LCMS: RT = 0.862 min, m / z 1137.5 [M+H] +.

[0393] HPLC: RT = 2.476 min.

[0394] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 8.56 -8.29 (m, 3H) , 8.26 (s, 1H) , 8.24 -7.99 (m, 1H) , 7.86 -7.77 (m, 1H) , 4.16 -4.04 (m, 3H) , 3.73 -3.62 (m, 3H) , 3.12 -2.95 (m, 4H) , 2.85 -2.75 (m, 2H) , 2.74 -2.64 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.44 -2.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.36 -2.22 (m, 2H) , 2.21 -2.13 (m, 3H) , 2.12 -2.04 (m, 3H) , 1.96 -1.84 (m, 1H) , 1.83 -1.67 (m, 5H) , 1.57 -1.28 (m, 10H) , 1.23 (s, 27H) , 1.15 -1.05 (m, 9H)

[0395] OPH81

[0396] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1S) -1-carboxy-4- [2- [ [4- [ [2- [3- [ (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] phenyl] methoxy] ethylamino] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH81 (58.87%yield) was obtained as a white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0397] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 9.12 -8.31 (m, 4H) , 8.29 (s, 1H) , 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.88 -7.80 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.03 -3.97 (m, 2H) , 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 3H) , 3.22 (dd, J = 2.4, 5.2 Hz, 3H) , 3.00 (dd, J = 3.6, 6.0 Hz, 3H) , 2.84 -2.74 (m, 3H) , 2.58 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 2H) , 2.47 -2.37 (m, 2H) , 2.21 -2.14 (m, 3H) , 2.11 -2.03 (m, 4H) , 1.93 -1.83 (m, 1H) , 1.79 -1.65 (m, 3H) , 1.61 -1.38 (m, 8H) , 1.22 (s, 25H) , 1.07 (d, J = 5.6 Hz, 6H)

[0398] LCMS: RT = 0.881 min, m / z 1202.5 [M+H] +.

[0399] OPH82

[0400] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [2- [2- [3- [ [2- [3- [ (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxy] -3-oxo-propoxy] ethoxy] ethylamino] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH82 (99.332%purity) was obtained as a off-white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0401] LCMS: RT = 2.200 min, m / z 1184.5 [M+H] +.

[0402] HPLC: RT = 2.458 min, 99.332%purity.

[0403] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ = 8.65 -8.27 (m, 4H) , 7.85 -7.76 (m, 1H) , 7.68 -7.59 (m, 1H) , 4.04 -3.98 (m, 1H) , 3.62 -3.49 (m, 4H) , 3.44 (s, 4H) , 3.40 –3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.24 -3.10 (m, 2H) , 3.03 -2.96 (m, 2H) , 2.79 -2.70 (m, 2H) , 2.62 -2.52 (m, 2H) , 2.43 -2.36 (m, 2H) , 2.24 -2.01 (m, 9H) , 1.94 -1.84 (m, 1H) , 1.81 -1.69 (m, 3H) , 1.55 -1.42 (m, 7H) , 1.32 -1.11 (m, 29H) , 1.09 -1.00 (m, 6H) .

[0404] The signals of two active protons were not observed.

[0405] OPH83

[0406] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [4- [ [2- [3- [ (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl] propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] -1-piperidyl] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH83 (99.53%purity) was obtained as a off-white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0407] LCMS: RT = 0.534 min, m / z 1136.7 [M+H] +.

[0408] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 8.32 -8.62 (m, 3 H) 8.32 (s, 1 H) 8.08 -8.29 (m, 1 H) 7.71 (br d, J = 7.2 Hz, 1 H) 4.00 -4.17 (m, 2 H) 3.67 (br d, J = 13.2 Hz, 1 H) 2.90 -3.10 (m, 3 H) 2.62 -2.82 (m, 3 H) 2.37 -2.43 (m, 2 H) 2.21 -2.35 (m, 2 H) 2.01 -2.20 (m, 7 H) 1.83 -1.94 (m, 1 H) 1.75 (br t, J = 10.4 Hz, 5 H) 1.30 -1.58 (m, 11 H) 1.23 (s, 30 H) 1.07 (br d, J = 6.4 Hz, 6 H) .

[0409] OPH84

[0410] Following the synthetic route used for compound OPH69, 18- [ [ (1R) -1-carboxy-4- [2- [ [4- [ [2- [3- (3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) propanoyloxy] -4, 5-dioxo-1, 3-dioxa-2platinacyclopent-2-yl] oxycarbonyl] phenyl] methoxy] ethylamino] -4-oxo-butyl] amino] -18-oxo-octadecanoic acid; (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine OPH84 (99.34%purity) was obtained as a off-white solid and characterized by LCMS and 1HNMR.

[0411] 1H NMR: DMSO-d6, 400 MHz. δ 9.20 -8.40 (m, 3H) , 8.01 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.71 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.48 (m, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.08 (m, 2H) , 2.89 -2.60 (m, 5H) , 2.43 (s, 2H) , 2.30 –2.07 (m, 8H) , 1.92 (m, 1H) , 1.71 (m, 3H) , 1.51 (m, 7H) , 1.31 (m, 28H) , 1.12 (m, 6H) .

[0412] LCMS: RT = 0.556 min, m / z 1202.7 [M+H] +.

[0413] Example 2 Plasma Stability of representative compounds

[0414] Method

[0415] The plasma stability was performed to detect the stability of Ab-Pt (IV) incubated with human plasma. Briefly, the plasma, oxaliplatin-spiking solutions, non-albumin-binding platinum (AcPt) -spiking solutions, and Ab-Pt (IV) -spiking solutions were pre-warmed at 37℃ for 5 min. Then, the pre-warmed plasma and Ab-Pt (IV) -spiking solutions were added into the wells designated for all the time points (0, 60, 120, 240, 480, 1440, 2880 min) . At different time points, 1000 μL of MEOH: ACN (1: 1) containing internal standard (IS) was added to the wells of corresponding plates, respectively, to stop the reaction. After quenching, the plates were shaken for 5 min, centrifugated at 600 rpm for 10 min, and analyzed by LC / MS / MS.

[0416] The liver microsomes metabolic stability of OPH45 and OPH45C in human liver microsomes, both compounds were incubated at a final concentration of 1.00 μM with human liver microsomes at a concentration of 0.500 mg / mL. Incubation was performed at various time points: 0, 5, 15, 30, and 60 minutes. At each time point, the reaction was quenched by 400 μL pre-cooled precipitant with internal standard (IS) . Testosterone (final concentration: 1.00 μM) was used as a positive control. After quenching, the samples were shaken for 10 min, centrifugated at 4000 rpm for 10 min, and analyzed by LC / MS / MS. All incubations were conducted in duplicate for each time point.

[0417] Based on the peak area ratios obtained from the analysis, the percentage of the parent compound remaining was calculated. The natural logarithm of the percentage of parent compound remaining versus incubation time was plotted, and the slope of the linear regression was used to calculate the in vitro half-life (T1 / 2) of the compound.

[0418] Result

[0419] The results showed that Ab-Pt (IV) modified with albumin-binding groups exhibited a several-fold increase in plasma stability compared to oxaliplatin and non-albumin-binding Pt (IV) (Table 2) . This indicates that the Ab-Pt (IV) prodrug possesses better stability and safety compared to oxaliplatin. Furthermore, compared to non-albumin-binding Pt (IV) , it can remain in tumors for a longer period, providing a wider therapeutic window for radiation therapy. In addition, as shown in Table 3, the carboxylic acid group of the L1 domain in the molecular structure plays an important role in the plasma stability and liver microsomal stability of the compound.

[0420] Table 2. Human plasma stability T1 / 2 of compounds

[0421] Table 3. The effects of key structural groups on the stability of human plasma and liver microsomes

[0422] Table 4. Inter-species Comparison of Plasma and Whole Blood Stability of a Representative Compound

[0423] Table 5. Inter-species Comparison of Liver Microsomal Stability of a Representative Compound

[0424] Method

[0425] The stability assay of the representative compound across multiple species was conducted using the same method as that used for the single-species study.

[0426] Example 3 Cytotoxicity Assay of Representative Compounds

[0427] Methods

[0428] The cytotoxicity assay was performed to detect the cell viability of cancer cells in the presence of Ab-Pt (IV) . Briefly, cancer cells (5000 cells per well) were seeded in 96-well culture plates and pre-incubated the plate for 24 hours. Then various concentrations of Ab-Pt (IV) were treated for 72 h in a humidified incubator (e.g., at 37℃, 5%CO2) . Then, 10 μL of CCK-8 solution was added to each well of the plate, and the cells were incubated for an additional 1-4 h at 37 ℃.

[0429] The absorbance was measured at 450 nm using a microplate reader.

[0430] Result

[0431] The Albumin-bound platinum (Ab-Pt (IV) ) prodrugs were screened for their ability to significantly reduce the toxicity of the prototype drug (Pt II) in HCT116 cells through cell viability assays.

[0432] Table 4. IC50 of representative compounds in various tumor cells

[0433] From the above description, one skilled in the art can easily ascertain the essential characteristics of the present disclosure, and without departing from the spirit and scope of the present disclosure, they can make various changes and modifications to the present disclosure to adapt it to various usages and conditions. Accordingly, other examples are also within the scope of the attached claims.

[0434] Example 4 Radiotherapy-Activated Platinum Prodrugs of Representative Compounds for the Treatment of Tumor-Bearing Mice

[0435] Method:

[0436] Six-week-old female Nu / Nu nude mice were ordered from Shanghai Model Organisms (Shanghai, China) and kept under specific pathogen-free condition with free access to standard food and water. Approximately 2×106 HCT116 cells suspended in 100 μL of PBS were implanted subcutaneously into the right shoulder of Nu / Nu mice. Tumor volumes were calculated with the formula: the volume = 1 / 2×length×width2. When the volume of tumor reached ～100 mm 3 (about 10 days after inoculation) , tumor-bearing mice were then randomly divided, intravenous Compound was followed by X-ray irradiation twice a week for two consecutive weeks. If the volume of tumors exceeds 1500 mm3 , mice are sacrificed.

[0437] Result:

[0438] As illustrated by the treatment scheme (Fig 4a) , the treatment was given twice on Day 1 and Day 3, and then was repeated on Day 8 and Day 10. As shown in Fig 4b, 4d, 4f, the tumor volumes of the mice in Control group were over 1500 mm3 about 3 weeks. In comparison, the group treated by OPH15 (30 μmol / kg) +X-ray or OPH45 (30 μmol / kg) +X-ray showed remarkable growth delay of over 30 days without impact on mice weight (Fig 4b, 4c) . In the dose escalation experiment, OPH69 (0.1 μmol / kg) +X-ray delay tumor growth, and OPH69 (0.3, 1 μmol / kg) +X-ray exhibited significantly efficacy that the tumor volume almost no longer increased after treatment (Fig 4d) . As shown in Fig 4f, OPH71 (3, 10, 30 μmol / kg) +X-ray group inhibited tumor growth in a dose-dependent way.The weight loss in all groups of mice is almost negligible (Fig 4e, 4g) .

Claims

1.Compounds are provided having the following structure: or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein:Ra has the structure of wherein X is selected from the group consisting of C, CH, N, O and S; bondrepresents absent, a single bond or a double bond; Ra1 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl and cyano; Ra2 is selected from the group consisting of absent, oxygen, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl, C1-6alkylcarboxyl, cyano and optionally substituted heterocyclyl; Ra1 and Ra2 attached together optionally form a saturated or unsaturated 3-10 member ring, which is optionally replaced by -SO2-or optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and the 3-10 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, -SO2NH2, -SO2Me, =O, hydroxyC1-6alkyl, amino C1-6alkyl, C1-6alkoxy, cycloC3-10alkyl, cycloC3-10alkylcarbonyl, or heterocyclyl, and the cycloC3-10alkyl, cycloC3-10alkylcarbonyl or heterocyclyl is optionally unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6fluoroalkyl, C1-6chloroalkyl or C1-6bromoalkyl;q is an integer ranging from 0 to 10;L1 has the structure ofwherein m and p are each independently integers ranging from 0 to 10, and A represents C1-6alkylene, arylene, heteroarylene, heterocyclylene, -NH-, wherein w is an integer ranging from 0 to 20, or any combination thereof, preferably, A represents C1-6alkylene, -NH-, wherein w is an integer ranging from 0 to 20, or any combination thereof; optionally, the hydrogen of each -NH-in the L1 is independently substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, cycloC3-6alkyl or hydroxyC1-6alkyl;n is an integer ranging from 0 to 30;Rb is selected from the group consisting of hydrogen, carboxyl, cyano, amino, hydroxyl, aldehyde, thiol, unsubstituted or substituted phenyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine; wherein each substitute of phenyl is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, hydroxyC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6fluoroalkyl, C1-6chloroalkyl and C1-6bromoalkyl; two of them attached together optionally form a saturated or unsaturated 3-10 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and the 3-10 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, hydroxyC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl or C1-6alkoxy;Y is absent or carbon;Rc1 and Rc2 are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl and amino; optionally Rc1 and Rc2 attached together form a saturated or unsaturated 3-6 member ring, preferably a 4 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and is unsubstituted or substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl and amino;Rd1 and Rd2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl and amino; optionally Rd1 and Rd2 attached together form a saturated or unsaturated 3-6 member ring, preferably saturated or unsaturated 5 member ring, which is unsubstituted or substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl and amino, and when present, optionally two adjacent substituents on the 3-6 member ring form a saturated or unsaturated 4-8 member ring, preferably a saturated or unsaturated 6 member ring.2.The compound of claim 1, having the following structure: or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof.3.The compound of claim 1, having the following structure: or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein:Ra has the structure of wherein X is selected from the group consisting of C, CH, N, O and S; bondrepresents absent, a single bond or a double bond; Ra1 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl and cyano; Ra2 is selected from the group consisting of absent, oxygen, hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, hydroxyC1-6alkyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, phenyl, thiol, carboxyl, C1-6alkylcarboxyl, cyano and optionally substituted heterocyclyl; Ra1 and Ra2 attached together optionally form a saturated or unsaturated 3-10 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and the 3-10 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, hydroxyl, amino, hydroxyC1-6alkyl, aminoC1-6alkyl, C1-6alkoxy, cycloalkyl or heterocyclyl;q is an integer ranging from 0 to 6, and preferably 0 to 4;m is an integer ranging from 0 to 6, and preferably 0 to 4;n is an integer ranging from 10 to 20, and preferably 12 to 18; andRb is selected from the group consisting of hydrogen, carboxyl, cyano, amino, hydroxyl, aldehyde, thiol, phenyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein X is selected from the group consisting of C, CH, N and O; Ra1 is selected from the group consisting of absent, hydrogen, C1-6alkyl, hydroxyl and hydroxyC1-6alkyl; Ra2 is selected from the group consisting of absent, oxygen, hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkylcarboxyl and optionally substituted heterocyclyl; Ra1 and Ra2 attached together optionally form a saturated or unsaturated 5-8 member ring, which is optionally replaced by zero, one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and the 5-8 member ring is unsubstituted or substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, hydroxyl, amino, cycloalkyl or heterocyclyl.5.The compound of any one of claims 1-4, wherein Ra1 and Ra2 attached together optionally form a saturated or unsaturated 6-member ring, which is optionally replaced by zero, one or two heteroatoms selected from the group consisting of N and O, and the 6-member ring is unsubstituted or substituted with C1-6alkyl, hydroxyl, amino, cycloalkyl or heterocyclyl.6.The compound of any one of claims 1-5, wherein Rb is selected from the group consisting of hydrogen, carboxyl, cyano, amino, hydroxyl, aldehyde, thiol and phenyl.7.The compound of any one of claims 1-6, wherein Ra is selected from the group consisting of 8.The compound of any one of claims 1-7, wherein m is 2.9.The compound of any one of claims 1-8, wherein n is 13, 15 or 16.10.The compound of any one of claims 1-9, wherein q is 0, 1 or 2.11.The compound of claim 1, having the following structure: or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof, wherein:wherein L1 has the structure of the m and p are each independently integers ranging 0 to 6; optionally, the hydrogen of each -NH-in the L1 is independently substituted with C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, cycloC3-6alkyl or hydroxyC1-6alkyl;wherein Rb1, Rb2, Rb3, Rb4 and Rb5 are selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6fluoroalkyl, C1-6chloroalkyl and C1-6bromoalkyl; two of them attached together optionally form a saturated or unsaturated 5-8 member ring, preferably a saturated or unsaturated 6 member ring;n is integers ranging from 0 to 6;wherein Ra is selected from the group consisting of12.The compound of claim 11, wherein m is 2, 3 or 4; and p is 4, n is 3, and q is 0, 1 or 2.13.The compound of claim 1, wherein the compound is selected from or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof.14.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-13.15.A method for treating a tumor by irradiation activation, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof according to any one of claims 1-13 or the pharmaceutical composition of claim 14; orthe compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof according to anyone of claims 1-13 or the pharmaceutical composition of claim 14, for use as a medicament for treating a tumor by irradiation activation; oruse of the compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof according to any one of claims 1-13 or the pharmaceutical composition of claim 14 in the manufacture of a medicament for treating a tumor by irradiation activation,preferably, the irradiation is from radiotherapy.16.The method of claim 15, wherein the radiotherapy is performed 0.2-96 h, preferably 0.5-3 h after administration.17.The method of claim 15 or claim 16, wherein the radiation dose is less than 60Gy.18.The method of any one of claims 15-17, wherein the tumor is solid tumor and / or hematological malignancy.19.The method of any one of claims 15-17, wherein the tumor is selected from advanced epithelial-derived ovarian cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, germ cell tumors, esophageal cancer, colorectal cancer, advanced and metastatic hepatocellular carcinoma, gastric cancer, breast cancer, pancreatic cancer, melanoma, non-small cell lung cancer, testicular cancer, lymphoma, thymic carcinoma, cholangiocarcinoma, glioblastoma, cervical cancer, uterine cancer, and sarcomas.20.The method of any one of claims 15-19, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof is administrated to patients who are intolerant to conventional platinum agent, or administrated to patients with tumor exhibiting resistance to conventional platinum agent; preferably the conventional platinum agent is selected from cisplatin, carboplatin and oxaliplatin.21.The method of any one of claims 15-20, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof is combined with radiotherapy and / or immunotherapy.22.The method of any one of claims 15-21, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or stereoisomer thereof is used in the neoadjuvant, adjuvant, or maintenance treatment settings across various cancer types.

Images