A pharmaceutical formulation comprising solid dispersion of sonrotoclax and a process of preparation thereof

Abstract

Provided herein are solid dispersions comprising Sonrotoclax, pharmaceutical formulations comprising such dispersions, processes for preparing such solid dispersions and pharmaceutical formulations. The pharmaceutical formulations provided herein exhibit a desirable dissolution performance and bioavailability.

Description

A PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING SOLID DISPERSION OF SONROTOCLAX AND A PROCESS OF PREPARATION THEREOFFIELDThis disclosure herein relates to solid dispersions comprising Sonrotoclax, pharmaceutical formulations comprising such dispersions, process for preparing such solid dispersions and pharmaceutical formulations, and methods of using such solid dispersions and pharmaceutical formulations in the treatment of diseases or conditions that benefit from inhibition of Bcl-2 activity.BACKGROUNDInternational publication WO2019 / 210828, the entire content of which is incorporated herein by reference, disclosed a series of Bcl-2 inhibitors, in particularly, 2- ( (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) oxy) -N- ( (4- ( ( ( (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) methyl) amino) -3-nitrophenyl) sulfonyl) -4- (2- ( (S) -2- (2-isopropylphenyl) pyrrolidin-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) benzamide (hereinafter Sonrotoclax) , having the following chemical structure:which selectively inhibits Bcl-2 proteins and is useful in treating dysregulated apoptotic diseases such as cancers, autoimmune diseases, and pro-thrombotic conditions. International publication WO2023 / 030363, the entire content of which is incorporated herein by reference, disclosed a series of crystalline forms of Sonrotoclax.Sonrotoclax, including salts thereof, has very low solubility in water, being classed as essentially insoluble, i.e., having a solubility of less than about 1 μg / mL. Examples of such active ingredients are Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class IV drug substances that are characterized by low solubility and low permeability (see “Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system” , U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) , August 2000) .Accordingly, there is a need to develop a formulation that imparts more desirable dissolution performance and bioavailability of Sonrotoclax.Citation or identification of any reference in this application is not to be construed as an admission that the reference is prior art to the present application.SUMMARYDisclosed herein is a solid dispersion comprising (a) about 10%by weight to about 30%by weight of Sonrotoclax, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) about 70%by weight to about 90%by weight of a pharmaceutically acceptable polymer.Disclosed herein is also a process for preparing a solid dispersion described herein, comprising:(1) mixing the pharmaceutically acceptable polymer and Sonrotoclax or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solvent to prepare a solution; and(2) spray drying the solution to provide the solid dispersion.Further provided is a pharmaceutical composition comprising intragranular and extragranular ingredients, wherein the intragranular ingredients comprise a solid dispersion described herein; and the extragranular ingredients comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients.Even further provided is a process for preparing a pharmaceutical composition, particularly a tablet described herein, wherein the process comprises a dry granulation method.It was surprisingly found that the solid dispersion and the pharmaceutical composition disclosed herein provide improved dissolution performance and / or bioavailability of Sonrotoclax.BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGSFigure 1 illustrates the dissolution profiles of SDPs and Sonrotoclax in FaSSIF at 37℃ in Example 3-5.Figure 2 depicts the XRPD pattern of SDP with HPMCAS and 20%drug load as obtained in Example 4-2.Figure 3 depicts the XRPD pattern of SDP with HPMCAS and 20%drug load after being placed in the condition of 40℃, 75%relative humidity (RH) for 6 months in Example 4-7.Figure 4 illustrates the manufacture process flow diagram for Sonrotoclax spray dry powder.Figure 5 illustrates the manufacture process flow diagram for Sonrotoclax film-coated tablets, 1mg, and 5mg.Figure 6 illustrates the manufacture process flow diagram for Sonrotoclax film-coated tablets, 20mg, and 80mg.Figure 7 illustrates the dissolution profiles of formulation study.DETAILED DESCRIPTIONDefinitionsUnless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art.As used herein, and in the specification and the accompanying claims, the indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.As used herein, and unless otherwise specified, the terms “about” and “approximately, ” when used in connection with doses, amounts, or weight percents of ingredients of a composition or a dosage form, mean a dose, amount, or weight percent that is recognized by one of ordinary skill in the art to provide a pharmacological effect equivalent to that obtained from the specified dose, amount, or weight percent. In certain embodiments, the terms “about” and “approximately, ” when used in this context, contemplate a dose, amount, or weight percent within 30%, within 20%, within 15%, within 10%, or within 5%, of the specified dose, amount, or weight percent, particularly within 10%of the specified dose, amount, or weight percent, and even more particularly within 5%of the specified dose, amount, or weight percent.Unless otherwise specified, the term “amorphous” or “amorphous form” means that the substance, component, or product in question is not substantially crystalline as determined by X-ray diffraction. In particular, the term “amorphous form” describes a disordered solid form, i.e., a solid form lacking long range crystalline order. In certain embodiments, an amorphous form of a substance may be substantially free of other amorphous forms and / or crystal forms. In certain embodiments, an amorphous form of a substance may contain less than about 1%, less than about 2%, less than about 3%, less than about 4%, less than about 5%, less than about 10%, less than about 15%, less than about 20%, less than about 25%, less than about 30%, less than about 35%, less than about 40%, less than about 45%, or less than about 50%by weight of one or more other amorphous forms and / or crystal forms on a weight basis.The term “essentially non-crystalline” as herein used means that no more than about 5%, particularly no more than about 2%or even more particularly no more than about 1%crystallinity, is observed by X-ray diffraction analysis. In a particular embodiment, no detectable crystallinity is observed by one or both of X-ray diffraction analysis or polarization microscopy. In this regard it is to be noted that, when no detectable crystallinity is observed, the solid dispersion referenced herein may additionally or alternatively be described as a solid solution.The term “Opadry II Purple” as herein used refers to a composition of film-coating powder shown in the table below:The term “or” is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” unless the context clearly dictates otherwise.The term “pharmaceutically acceptable “means generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable.The term “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein refers to an inert additive used to prepare a solid formulation, e.g., a powder, a granule, a capsule, a pellet, and a tablet, to increase the bulk of the desired formulation containing the spray-dried solid dispersion described above. The pharmaceutically acceptable excipients can be added during or after the preparation of spray-dried form of the solid dispersion. Examples of the pharmaceutically acceptable ingredients include diluents, fillers, bulking agents, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, glidants, sweeteners, taste masking agents, colorants, and flavors.The term “solid dispersion” as herein used encompasses a system having small solid-state particles (e.g., essentially non-crystalline or amorphous particles, which is usually more soluble than the crystalline form) of one phase dispersed in another solid-state phase. More particularly, the present solid dispersions comprise particles of one or more active ingredients dispersed in an inert carrier or matrix in solid state, and can be prepared by hot-melt extrusion (HME) , microprecipitation bulk powder, fast solvent evaporation, spray-drying methods, or a combination of hot-melt extrusion (HME) , fast solvent evaporation, and spray-drying methods, particularly a combination of fast solvent evaporation and spray-drying methods, more particularly a spray-drying method as described herein.Aspects and EmbodimentsThe following aspects and embodiments are not intended to be an explicit or implicit admission that these aspects or embodiments are independent or distinct nor should it be interpreted as such. Rather, it is intended to convey information so that the present disclosure can be understood. Furthermore, the following aspects and embodiments are not meant to be limiting on the full breadth of the disclosure as recited herein.Aspect 1:Provided herein is a solid dispersion comprising (a) about 10%by weight to about 30%by weight of Sonrotoclax, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) about 70%by weight to about 90%by weight of a pharmaceutically acceptable polymer.In one embodiment, the pharmaceutically acceptable polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) , hypromellose acetate succinate (HPMCAS) , polymethacrylates, cellulose acetate phthalate (CAP) , starch, sodium carboxymethyl cellulose, sodium alginate, polyethylene glycol (PEG) , polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft co-polymers, polyvinyl pyrrolidone (PVP) , Copovidone, hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) , polyvinyl alcohol (PVA) , β-cyclodextrin, mannitol, chitosan, carrageenan, polyethylene oxides (PEO)  / polypropylene glycol (PPG) copolymers, PEG-modified starches, vinyl acetate / vinylpyrrolidone random copolymers, polyacrylic acid, or polyacrylates.In one embodiment, the pharmaceutically acceptable polymer is PVP K30, PVP VA64, HPMC E5, HPMCAS, Eudragit EPO, Eudragit L100, or Soluplus. In one embodiment, Eudragit EPO is a cationic copolymer based on methyl methacrylate, N-N-dimethyl aminoethyl methacrylate and butyl methacrylate monomers in the ratio of 1: 2: 1. In one embodiment, Eudragit L100 is methacrylic acid-Methyl methacrylate copolymer (1: 1) . In one embodiment, Soluplus is polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol (6000) graft copolymer. In one embodiment, Soluplus is polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol (6000) graft copolymer (57 / 30 / 13) .In one embodiment, the polymer is HPMCAS.In one embodiment, the solid dispersion comprises about 15%by weight to about 25%by weight of Sonrotoclax or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and about 75%by weight to about 85%by weight of the pharmaceutically acceptable polymer.In one embodiment, the solid dispersion comprises about 20%by weight of Sonrotoclax, and about 80%by weight of the pharmaceutically acceptable polymer.In one embodiment, the solid dispersion comprises about 1 mg, about 5 mg, about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax.In one embodiment, Sonrotoclax is in essentially a non-crystalline or amorphous form.In another embodiment, the solid dispersion is prepared by solvent evaporation, spray drying, fusion, kneading, co-grinding, lyophilization technique, hot-melt extrusion, or supercritical fluid (SCF) technology. In another embodiment, the solid dispersion is prepared by spray drying.Aspect 2:Provided herein is a process for preparing a solid dispersion as described herein, comprising:(1) mixing the pharmaceutically acceptable polymer and Sonrotoclax or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solvent to prepare a solution; and(2) spray drying the solution to provide the solid dispersion.In one embodiment, the pharmaceutically acceptable polymer and Sonrotoclax or a pharmaceutically acceptable salt thereof are in total no more than 30%by weight of the solution in step (1) .In another embodiment, the process further comprises drying the solid dispersion to remove the residual solvent.In another embodiment, the process for preparing the solid dispersion comprises the following steps:a) dissolving polymer and Sonrotoclax in the solvent to prepare the solution for spray-drying at a solid content of no more than 30%w / w;b) spray drying the solution using a spray drier with an outlet temperature of 40-70℃ to remove the solvents;c) collecting the spray dried powder; andd) optionally drying the spray dried powder to remove the residual solvents.In certain embodiments, provided herein are hot-melt extrusion (HME) methods for preparing a solid dispersion, comprising mixing Compound 1 and a polymer in an elevated temperature. In certain embodiments, the elevated temperature is about 100℃, about 130℃, about 180℃, or about 185℃. In one embodiment, the polymer is PVP K30, PVP VA64, HPMC E5, HPMCAS, Eudragit EPO, Eudragit L100, or Soluplus.In certain embodiments, provided herein are microprecipitation bulk powder (MBP) methods for preparing a solid dispersion, comprising 1) obtaining a solution of Compound 1 and a polymer in a solvent; 2) adding the solution into an antisolvent at a temperature (e.g., from about 0 ℃ to about 5 ℃ or from about -25℃ to -20℃) ; and 3) collecting the solid dispersion. In one embodiment, the solvent is dimethylacetamide (DMA) , or THF. In one embodiment, the antisolvent is 0.01 N HCl aqueous solution or methyl tert-butyl ether (MTBE) . In one embodiment, the polymer is PVP K30, PVP VA64, HPMC E5, HPMCAS, Eudragit EPO, Eudragit L100, or Soluplus.In certain embodiments, provided herein are spray-drying methods for preparing a solid dispersion, comprising 1) obtaining a solution of Compound 1 and a polymer in a solvent; 2) rapidly drying the solvent with a hot gas. In certain embodiments, provided herein are spray-drying methods for preparing a solid dispersion, comprising 1) obtaining a solution of Compound 1 and a polymer in a solvent; 2) dispersing the solution into controlled drop-size sprays, and 3) rapidly drying the sprays with a hot gas. In one embodiment, the polymer is PVP K30, PVP VA64, HPMC E5, HPMCAS, Eudragit EPO, Eudragit L100, or Soluplus. In one embodiment, the solvent is acetone and ethanol at a ratio of 9: 1 (v / v) . In one embodiment, the gas is air, nitrogen, or carbon dioxide.In certain embodiments, provided herein are fast solvent evaporation methods for preparing a solid dispersion, comprising 1) obtaining a solution of Compound 1 and a polymer in a solvent; 2) evaporating the solution at a temperature (e.g., about 80 ℃) ; 3) collecting the solid dispersion if there is precipitation; and 4) evaporating the solvent to collect the solid dispersion if there is no precipitation after step 2.In one embodiment, the solvent is methanol (MeOH) , ethyl alcohol (EtOH) , acetone, ethyl acetate (EtOAc) , tetrahydrofuran (THF) , dimethylacetamide (DMA) , dichloromethane (DCM) , acetone / H2O, acetone / EtOH, or a mixture thereof.In one embodiment, the solvent comprises acetone and ethanol at a ratio of from about 7: 1 (v / v) to about 11: 1 (v / v) , preferably at a ratio of from about 8: 1 (v / v) to about 10: 1 (v / v) , and more preferably at a ratio of about 9: 1 (v / v) .In one embodiment, the solvent comprises MeOH and DCM at a ratio of from about 0.2: 1 (v / v) to about 1.8: 1 (v / v) , preferably at a ratio of from about 0.5: 1 (v / v) to about 1.5: 1 (v / v) , and more preferably at a ratio of about 1: 1 (v / v) .Aspect 3:Provided herein is a pharmaceutical composition comprising intragranular and extragranular ingredients, wherein the intragranular ingredients comprise the solid dispersion described above; and the extragranular ingredients comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients.In one embodiment, the pharmaceutical composition is a tablet.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise microparticles.In one embodiment, the microparticles have a particle size distribution with a D50 value of from about 25 μm to about 45 μm, or a D90 value of from about 170 μm to about 250 μm.In one embodiment, the microparticles have a particle size distribution having a D50 value of from about 28 μm to about 40 μm, or a D90 value of from about 185 μm to about 235 μm.In one embodiment, the microparticles are prepared by granulation.In one embodiment, the microparticles are prepared by granulation in a roller compactor.In one embodiment, one intragranular ingredient and one extragranular ingredient are disintegrants; the ratio of the disintegrant in the intragranular ingredients to the disintegrant in the extragranular ingredients is from about 1 to about 4 by weight, from about 2 to about 4 by weight, from about 2.1 to about 4 by weight, from about 2.2 to about 4 by weight, from about 2.3 to about 4 by weight, from about 2.4 to about 4 by weight, from about 2.5 to about 4 by weight, from about 2.6 to about 4 by weight, from about 2.7 to about 4 by weight, from about 2.8 to about 4 by weight, from about 2.9 to about 4 by weight, from about 3 to about 4 by weight, from about 3.1 to about 4 by weight, from about 3.2 to about 4 by weight, from about 3.3 to about 4 by weight, from about 3.4 to about 4 by weight, or from about 3.5 to about 4 by weight; particularly from about 2.3 to about 4 by weight.In one embodiment, the ratio of the disintegrant in the intragranular ingredients to the disintegrant in the extragranular ingredients is about 1 by weight, about 2 by weight, about 2.1 by weight, about 2.2 by weight, about 2.3 by weight, about 2.4 by weight, about 2.5 by weight, about 2.6 by weight, about 2.7 by weight, about 2.8 by weight, about 2.9 by weight, about 3.0 by weight, about 3.1 by weight, about 3.2 by weight, about 3.3 by weight, about 3.4 by weight, about 3.5 by weight, about 3.6 by weight, about 3.7 by weight, about 3.8 by weight, about 3.9 by weight, or about 4 by weight; particularly about 1 by weight, about 2.3 by weight or about 4 by weight; more particularly about 1 by weight or about 2.3 by weight.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise one or more excipients selected from microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and talc.In one embodiment, the extragranular ingredients comprise one or more excipients selected from microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and colloidal silicon dioxide.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise microcrystalline cellulose and dibasic calcium phosphate.In one embodiment, the intragranular ingredients comprises about 1 mg, about 5 mg, about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount from about 11%to about 31%by weight, or from about 16%to about 26%by weight or about 20.5%by weight; and(c) dibasic calcium phosphate in an amount from about 1%to about 11%by weight, or from about 4%to about 8%by weight or about 6%by weight.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount from about 38%to about 58%by weight, or from about 43%to about 53%by weight or about 47.50%by weight; and(c) dibasic calcium phosphate in an amount from about 14%to about 34%by weight, or from about 19%to about 29%by weight or about 24%by weight.In one embodiment, the intragranular ingredients and extragranular ingredients comprise croscarmellose sodium.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 1%to about 7%by weight, from about 2%to about 5%by weight, from about 3%to about 4%by weight, or about 3.5%by weight; andthe extragranular ingredients comprise croscarmellose sodium in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 1%to about 1.8%by weight, or about 1.5%by weight.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight; andthe extragranular ingredients comprise croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight.In one embodiment, the intragranular ingredients and extragranular ingredients comprise magnesium stearate.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg, about 5 mg, about 20 mg, or about 80 mg Sonrotoclax;(b) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; andthe extragranular ingredients comprise magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise talc and the extragranular ingredients comprise colloidal silicon dioxide.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) talc in an amount from about 0.5%to about 5%by weight, from about 1%to about 3%by weight, from about 1.5%to about 2.5%by weight, or about 2%by weight; andthe extragranular ingredients comprise colloidal silicon dioxide in an amount from about 0.1%to about 2%by weight, from about 0.3%to about 1%by weight, from about 0.4%to about 0.8%by weight, or about 0.5%by weight.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise(a) the solid dispersion comprising about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount of from about 10%to about 30%by weight, from about 16%to about 25%by weight, from about 18%to about 23%by weight, or about 20.5%by weight;(c) dibasic calcium phosphate in an amount of from about 2%to about 10%by weight, from about 4%to about 8%by weight, from about 5%to about 7%by weight, or about 6%by weight;(d) croscarmellose sodium in an amount from about 1%to about 7%by weight, from about 2%to about 5%by weight, from about 3%to about 4%by weight, or about 3.5%by weight;(e) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; and(f) talc in an amount from about 0.5%to about 5%by weight, from about 1%to about 3%by weight, from about 1.5%to about 2.5%by weight, or about 2%by weight.In one embodiment, the extragranular ingredients comprise(a) microcrystalline cellulose in an amount of from about 4%to about 24%by weight, from about 10%to about 19%by weight, from about 12%to about 17%by weight, or about 14%by weight;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 1%to about 1.8%by weight, or about 1.5%by weight;(c) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; and(d) colloidal silicon dioxide in an amount from about 0.1%to about 2%by weight, from about 0.3%to about 1%by weight, from about 0.4%to about 0.8%by weight, or about 0.5%by weight.In one embodiment, the intragranular ingredients comprise(a) the solid dispersion comprising about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount of from about 38%to about 58%by weight, from about 43%to about 53%by weight, from about 45%to about 51%by weight, or about 47.5%by weight;(c) dibasic calcium phosphate in an amount of from about 14%to about 34%by weight, from about 19%to about 29%by weight, from about 21%to about 27%by weight, or about 24%by weight;(d) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight;(e) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.In one embodiment, the extragranular ingredients comprise(a) microcrystalline cellulose in an amount of from about 7%to about 27%by weight, from about 12%to about 22%by weight, from about 14%to about 20%by weight, or about 16.5%by weight;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight; and(c) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.In one embodiment, the tablet further comprises afilm coating.In one embodiment of the above aspect, Sonrotoclax is in an amount of about 1 mg, about 5 mg, about 20 mg, or about 80 mg.In another embodiment, the tablet is prepared by a process comprising a dry granulation method.Aspect 4:Provided herein is a process for preparing the pharmaceutical composition, particularly the tablet described above, wherein the process comprises a dry granulation method.In one embodiment, the process for preparing the tablet described herein comprising (1) blending the solid dispersion described above with intragranular excipients; (2) granulating by a roller compactor; (3) blending granules with extragranular excipients; (4) tableting and coating to form the tablet.In another embodiment of the above aspect, wherein the roller compactor granulates under the pressure from about 40 bar to about 45 bar in step (2) .Numbered Embodiments1. A solid dispersion, comprising:(a) about 10%by weight to about 30%by weight of Sonrotoclax, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) about 70%by weight to about 90%by weight of a pharmaceutically acceptable polymer.2. The solid dispersion of embodiment 1, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) , hypromellose acetate succinate (HPMCAS) , polymethacrylates, cellulose acetate phthalate (CAP) , starch, sodium carboxymethyl cellulose, sodium alginate, polyethylene glycol (PEG) , polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft co-polymers, polyvinyl pyrrolidone (PVP) , Copovidone, hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) , polyvinyl alcohol (PVA) , β-cyclodextrin, mannitol, chitosan, carrageenan, polyethylene oxides (PEO)  / polypropylene glycol (PPG) copolymers, PEG-modified starches, vinyl acetate / vinylpyrrolidone random copolymers, polyacrylic acid, or polyacrylates.3. The solid dispersion of any one of embodiments 1-2, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is PVP K30, PVP VA64, HPMC E5, HPMCAS, Eudragit EPO, Eudragit L100, or Soluplus.4. The solid dispersion of any one of embodiments 1-3, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is HPMCAS.5. The solid dispersion of any one of embodiments 1-4, wherein the solid dispersion comprises about 15%by weight to about 25%by weight of Sonrotoclax or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and about 75%by weight to about 85%by weight of the pharmaceutically acceptable polymer.6. The solid dispersion of any one of embodiments 1-5, wherein the solid dispersion comprises about 20%by weight of Sonrotoclax, and about 80%by weight of the pharmaceutically acceptable polymer.7. The solid dispersion of any one of embodiments 1-6, wherein Sonrotoclax is in essentially a non-crystalline or amorphous form.8. A method of preparing the solid dispersion of any one of embodiments 1-7, comprising(1) mixing the pharmaceutically acceptable polymer and Sonrotoclax or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solvent to prepare a solution; and(2) spray drying the solution.9. The method of embodiment 8, wherein the pharmaceutically acceptable polymer and Sonrotoclax or a pharmaceutically acceptable salt thereof are in total no more than 30%by weight of the solution in step (1) .10. The method of embodiment 9, further comprising drying the solid dispersion.11. A pharmaceutical composition comprising intragranular and extragranular ingredients, wherein the intragranular ingredients comprise the solid dispersion according to any one of embodiments 1-7; and the extragranular ingredients comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients.12. The pharmaceutical composition of embodiment 11, where the pharmaceutical composition is a tablet.13. The pharmaceutical composition of embodiment 12, wherein the intragranular ingredients comprise microparticles. In one embodiment, the microparticles comprise the solid dispersion.14. The pharmaceutical composition of embodiment 13, wherein the microparticles have a particle size distribution with a D50 value of from about 25 μm to about 45 μm, or a D90 value of from about 170 μm to about 250 μm.15. The pharmaceutical composition of embodiment 14, wherein the microparticles have a particle size distribution having a D50 value of from about 28 μm to about 40 μm, or a D90 value of from about 185 μm to about 235 μm.16. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-15, wherein the microparticles are prepared by granulation.17. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-16, wherein the microparticles are prepared by granulation in a roller compactor.18. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-17, wherein one intragranular ingredient and one extragranular ingredient are disintegrants; the ratio of the disintegrant in the intragranular ingredients to the disintegrant in the extragranular ingredients is from about 1 to about 4 by weight, from about 2 to about 4 by weight, from about 2.1 to about 4 by weight, from about 2.2 to about 4 by weight, from about 2.3 to about 4 by weight, from about 2.4 to about 4 by weight, from about 2.5 to about 4 by weight, from about 2.6 to about 4 by weight, from about 2.7 to about 4 by weight, from about 2.8 to about 4 by weight, from about 2.9 to about 4 by weight, from about 3 to about 4 by weight, from about 3.1 to about 4 by weight, from about 3.2 to about 4 by weight, from about 3.3 to about 4 by weight, from about 3.4 to about 4 by weight, or from about 3.5 to about 4 by weight.19. The pharmaceutical composition of embodiment 18, wherein the ratio of the disintegrant in the intragranular ingredients to the disintegrant in the extragranular ingredients is about 1 by weight, about 2 by weight, about 2.1 by weight, about 2.2 by weight, about 2.3 by weight, about 2.4 by weight, about 2.5 by weight, about 2.6 by weight, about 2.7 by weight, about 2.8 by weight, about 2.9 by weight, about 3.0 by weight, about 3.1 by weight, about 3.2 by weight, about 3.3 by weight, about 3.4 by weight, about 3.5 by weight, about 3.6 by weight, about 3.7 by weight, about 3.8 by weight, about 3.9 by weight, or about 4 by weight. In one embodiment, the ratio is about 3.5 by weight. In one embodiment, the ratio is about 4 by weight.20. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-19, wherein the intragranular ingredients comprise one or more exceipents selected from microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and talc.21. The pharmaceutical composition of embodiment 20, wherein the extragranular ingredients comprise one or more excipents selected from microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and colloidal silicon dioxide.22. The pharmaceutical composition of embodiment 21, wherein the intragranular ingredients comprise microcrystalline cellulose and dibasic calcium phosphate.23. The pharmaceutical composition of embodiment 22, wherein the intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount from about 11%to about 31%by weight, or from about 16%to about 26%by weight or about 20.5%by weight; and(c) dibasic calcium phosphate in an amount from about 1%to about 11%by weight, or from about 4%to about 8%by weight or about 6%by weight.24. The pharmaceutical composition of embodiment 22, wherein the intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount from about 38%to about 58%by weight, or from about 43%to about 53%by weight or about 47.50%by weight; and(c) dibasic calcium phosphate in an amount from about 14%to about 34%by weight, or from about 19%to about 29%by weight or about 24%by weight.25. The pharmaceutical composition of embodiment 21, wherein the intragranular ingredients and extragranular ingredients comprise croscarmellose sodium.26. The pharmaceutical composition of embodiment 25, whereinthe intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 1%to about 7%by weight, from about 2%to about 5%by weight, from about 3%to about 4%by weight, or about 3.5%by weight; andthe extragranular ingredients comprise croscarmellose sodium in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 1%to about 1.8%by weight, or about 1.5%by weight.27. The pharmaceutical composition of embodiment 25, whereinthe intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5 %by weight; andthe extragranular ingredients comprise croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight.28. The pharmaceutical composition of embodiment 21, wherein the intragranular ingredients and extragranular ingredients comprise magnesium stearate.29. The pharmaceutical composition of embodiment 28, whereinthe intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg, about 5 mg, about 20 mg, or about 80 mg Sonrotoclax;(b) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; andthe extragranular ingredients comprise magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.30. The pharmaceutical composition of embodiment 21, wherein the intragranular ingredients comprise talc and the extragranular ingredients comprise colloidal silicon dioxide.31. The pharmaceutical composition of embodiment 30, whereinthe intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) talc in an amount from about 0.5%to about 5%by weight, from about 1%to about 3%by weight, from about 1.5%to about 2.5%by weight, or about 2%by weight; and the extragranular ingredients comprise colloidal silicon dioxide in an amount from about 0.1%to about 2%by weight, from about 0.3%to about 1%by weight, from about 0.4%to about 0.8%by weight, or about 0.5%by weight.32. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-19, wherein the intragranular ingredients comprise(a) the solid dispersion comprising about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount of from about 10%to about 30%by weight, from about 16%to about 25%by weight, from about 18%to about 23%by weight, or about 20.5%by weight;(c) dibasic calcium phosphate in an amount of from about 2%to about 10%by weight, from about 4%to about 8%by weight, from about 5%to about 7%by weight, or about 6%by weight;(d) croscarmellose sodium in an amount from about 1%to about 7%by weight, from about 2%to about 5%by weight, from about 3%to about 4%by weight, or about 3.5%by weight;(e) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; and(f) talc in an amount from about 0.5%to about 5%by weight, from about 1%to about 3%by weight, from about 1.5%to about 2.5%by weight, or about 2%by weight.33. The pharmaceutical composition of embodiment 32, wherein the extragranular ingredients comprise(a) microcrystalline cellulose in an amount of from about 4%to about 24%by weight, from about 10%to about 19%by weight, from about 12%to about 17%by weight, or about 14%by weight;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 1%to about 1.8%by weight, or about 1.5%by weight;(c) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; and(d) colloidal silicon dioxide in an amount from about 0.1%to about 2%by weight, from about 0.3%to about 1%by weight, from about 0.4%to about 0.8%by weight, or about 0.5%by weight.34. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-19, wherein the intragranular ingredients comprise(a) the solid dispersion comprising about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount of from about 38%to about 58%by weight, from about 43%to about 53%by weight, from about 45%to about 51%by weight, or about 47.5%by weight;(c) dibasic calcium phosphate in an amount of from about 14%to about 34%by weight, from about 19%to about 29%by weight, from about 21%to about 27%by weight, or about 24%by weight;(d) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight;(e) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.35. The pharmaceutical composition of embodiment 34, wherein the extragranular ingredients comprise(a) microcrystalline cellulose in an amount of from about 7%to about 27%by weight, from about 12%to about 22%by weight, from about 14%to about 20%by weight, or about 16.5%by weight;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight; and(c) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.36. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-35, wherein the tablet further comprises a Opadry film coating.37. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-36, wherein Sonrotoclax is in an amount of about 1 mg, about 5 mg, about 20 mg, or about 80 mg.38. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-37, wherein the tablet is prepared by a process comprising a dry granulation method.39. A process for preparing the pharmaceutical composition of any one of embodiments 12-38, wherein the process comprises a dry granulation method.40. The process of embodiment 39, comprising (1) blending the solid dispersion according to any one of embodiments 1-7 with intragranular excipients; (2) granulating by a roller compactor; (3) blending granules with extragranular excipients; (4) tableting and coating to form the tablet.41. The process of embodiment 40, wherein the roller compactor granulates under the pressure from about 40 bar to about 45 bar in step (2) .EXAMPLESThe present invention is further exemplified, but not limited to, by the following examples that illustrate the invention.AbbreviationsExample 1. Preparation of Amorphous Solid Dispersion of Sonrotoclax using hot-melt extrusion (HME) TechnologyFormulation 1-1: Preparation of Amorphous Solid Dispersion (ASD) of Sonrotoclax using HME Technology (12%Sonrotoclax by weight, 78%PVP VA64 by weight, 7%Tween 80 by weight, and 3%Aerosil by weight)The Sonrotoclax, PVP VA64, Tween 80 and Aerosil were weighed at proportions of 12.0%, 78.0%, 7.0%and 3.0% (w / w) , respectively and then blended, and the batch size is 40g. The blend was fed through the feeder and melt-extruded in a twin-screw extruder (Pharma 11, Thermal Fisher) . The heating temperature for zone 2 was 100℃; zone 3 was 130℃; zone 4 was 180℃; zone 5-7 was 185℃; zone 8 was 180℃, respectively. The screw speed was 150 rpm. The resulted extrudate was cooled to room temperature and then milled into granules using a grinder. The milled granules were passed through a 60-mesh sieve.A physical mixture of Sonrotoclax, PVP VA64, Tween 80, and Aerosil without HME process (12.0%, 78.0%, 7.0%and 3.0% (w / w) ) was used as a control experiment. PK data are illustrated in Table 1.Pharmacokinetic studies of Sonrotoclax were conducted in male CD-1 mouse (Vital River, 8 weeks, 3 animals per group) . Oral administration was formulated as 1.0 mg / mL in water. Blood samples were collected over a 24-h period post-dose. The animals were controlled at the designated time points (at 0.25 hr, 0.5 hr, 1 hr, 2 hr, 4hr, 8 hr, and 24 hr post-dose) , approximately 30 μL of blood sample was collected at each time point via facial vein into EDTA-2K tubes. Plasma was isolated and processed with the below protocol: To an aliquot of 10 μL plasma, added with 200 μL of acetonitrile containing 5 ng / mL terfenadine as internal standard. The mixture was vortexed for 1 min and centrifuged at 4000 rpm for 10 min. An aliquot of 80 μL supernatant was diluted with 80 μL water. The concentration of Sonrotoclax was determined by LC-MS-MS. Non-compartmental pharmacokinetic analysis was performed on the concentration-time data.Table 1. PK Data of ASD Sonrotoclax (12%Sonrotoclax, 78%PVP VA64, 7%Tween 80, and 3%Aerosil)Example 2. Preparation of Amorphous Solid Dispersion of Sonrotoclax using microprecipitation bulk powder (MBP) TechnologyFormulation 2-1: Preparation of Amorphous Solid Dispersion of Sonrotoclax using MBP Technology (20%Sonrotoclax and 80%HPMCAS)Sonrotoclax (1.5 g) and HMPCAS (6.0 g) at a ratio 1: 4 (w / w) were dissolved in dimethylacetamide (DMA, 50 mL) by stirring at room temperature to prepare a solution. The solution was added to the temperature-controlled anti-solvent aqueous media (0.01 N HCl aqueous solution, 500 mL, at the temperature of 0 ℃ to 5 ℃) to allow rapid co-precipitation of Sonrotoclax and HPMCAS. The mixture was stirred at 0～5 ℃ for about 30 min. The resulting precipitate was filtered out, and washed with cold 0.01 N HCl, followed by washing with cold water. The wet precipitate was dried under reduced pressure from ambient temperature to 50 ℃ overnight to give the dry solid dispersion (5.5 g) Formulation 2-1.Formulation 2-2: Preparation of Amorphous Solid Dispersion of Sonrotoclax using MBP Technology (20%Sonrotoclax and 80%Copovidone (S630) )Sonrotoclax (3.0 g) and Copovidone (S630, 12 g) at a ratio 1: 4 (w / w) were dissolved in tetrahydrofuran (THF, 60 mL) by stirring at room temperature to prepare a solution at a concentration of 250 mg / mL. The solution was added to the temperature-controlled anti-solvent (methyl tert-butyl ether (MTBE, 1.2 L) , at the temperature of -25℃ to -20℃) to allow rapid co-precipitation of Sonrotoclax and Copovidone (S630) . The resulting precipitate was filtered out, and washed with cold MTBE. The precipitate was dried under reduced pressure at from ambient temperature to 50℃ overnight to give the dry solid dispersion (12 g) Formulation 2-2.Formulation 2-1 and Formulation 2-2 were tested in an animal pharmacokinetics study by using dogs and mouse. The results are shown in Table 2 below.Pharmacokinetic studies of Sonrotoclax were conducted in male beagle dog (Beijing Marshall Biotechnology Co. LTD, 7-9 kg, 3 animals per group) . Oral administration was formulated as 1.0 mg / mL. Blood samples were collected over a 24-h period post-dose. The animals were controlled at the designated time points (at 0.25 hr, 0.5 hr, 1 hr, 2 hr, 4hr, 8 hr, and 24 hr post-dose) , approximately 500 μL of blood sample was collected at each time point via cephalic vein. Plasma was isolated and processed with the below protocol: To an aliquot of 30 μL plasma, added with 200 μL of acetonitrile containing 20 ng / mL Glipizide as internal standard. The mixture was vortexed for 1 min and centrifuged at 4000 rpm for 10 min. An aliquot of 100 μL supernatant was injected for LC-MS / MS analysis. Non-compartmental pharmacokinetic analysis was performed on the concentration-time data.Table 2. PK Data of Formulation 2-1 and Formulation 2-2Example 3. Preparation of Amorphous Solid Dispersion of Sonrotoclax using spray drying TechnologyExample 3-1. Polymer Selection by using Fast Solvent EvaporationEach one of the seven polymers, PVP K30, PVP VA64, HPMC E5, HPMCAS, Eudragit EPO, Eudragit L100 (an anionic copolymerization product of methacrylic acid and methyl methacrylate) , and Soluplus, was combined with Sonrotoclax to prepare an amorphous solid dispersion (ASD) , respectively, at a drug load of 20%by the weight of Sonrotoclax.Briefly, about 10 mg of Sonrotoclax and 40 mg of the selected polymer were dissolved in 1 mL of MeOH / dichloromethane (DCM) (1: 1, v / v) to prepare a stock solution. Then amorphous ASDs were obtained by evaporating the solvents in an oven at 80℃. About 10 mg of Sonrotoclax was dissolved in 1 mL of MeOH / dichloromethane (DCM) (1: 1, v / v) to prepare a stock solution and pure Sonrotoclax was obtained by evaporating the solvent in an oven at 80℃. To investigate the difference in dissolution behavior between different ASDs, the ASDs (and pure Sonrotoclax as a control) were suspended in 3 mL of FaSSIF (commercially available from Biorelevant) to a target concentration of 2 mg / mL (calculated based on Sonrotoclax) and stirred at 600 rpm under 37℃. At each time point, 300 μL of the suspension was sampled and centrifuged at 14,000 rpm for 5 mins. The concentration of Sonrotoclax was determined by HPLC after dilution by ten folds with a diluent of MeOH: Water (4: 1, v / v) .Table 3. Dissolution of ASDs in FaSSIF at 37℃As shown in Table 3, HPMC E5, HPMCAS, and PVP VA64 increased the dissolution rate of Sonrotoclax in FaSSIF compared with Sonrotoclax alone, indicating stronger capability of dissolution enhancement and supersaturation maintenance.Example 3-2. (Formulation 3-2) Preparation of SDP with PVP VA64 by using spray drying technology.Sonrotoclax (2.0 g) and PVP VA64 at a ratio of 1: 4 (w / w) were dissolved in the mixed organic solvent (100 mL) composed of acetone and ethanol at a ratio of 9: 1 (v / v) to prepare the solution for spray-drying at a concentration of 20 mg / mL of Sonrotoclax. The resultant solution was spray dried using a spray drier (B290 Buchi) with parameters shown in Table 4. The resultant spray-dried powder was collected and dried using an oven at 30℃overnight to remove residual solvents to give Formulation 3-2 (Yield: 58.56%) . The drug loading of the SDP was determined to be 19.87% (w / w) .Table 4. The Parameters of Spray DryingExample 3-3. (Formulation 3-3) Preparation of SDP with HPMC E5 by using spray drying technologySonrotoclax (2.0 g) and HPMC E5 at a ratio of 1: 4 (w / w) were dissolved in the mixed organic solvent (100 mL) composed of MeOH and dichloromethane (DCM) at a ratio of 1: 1 (v / v) to prepare the solution for spray-drying at a concentration of 20 mg / mL of Sonrotoclax. The resultant solution was spray dried using a spray drier (B290 Buchi) with parameters shown in Table 4. The resultant spray-dried powder was collected and dried using an oven at 30℃ overnight to remove residual solvents to give formulation 3-3 (Yield: 54.74%) . The drug loading of the SDP was determined to be 20.18% (w / w) .Example 3-4. (Formulation 3-4) Preparation of SDP with HPMCAS by using spray drying technologySonrotoclax (2.0 g) and HPMCAS at a ratio of 1: 4 (w / w) were dissolved in the mixed organic solvent (100 mL) composed of acetone and ethanol at a ratio of 9: 1 (v / v) to prepare the solution for spray drying at a concentration of 20 mg / mL of Sonrotoclax. The resultant solution was spray dried using a spray drier (B290 Buchi) with parameters shown in Table 4. The resultant spray-dried powder was collected and dried using an oven at 30℃overnight to remove residual solvents to give formulation 3-4 (Yield: 56.58%) . The drug loading of the SDP was determined to be 19.15% (w / w) .Example 3-5. Evaluation of the SDPs with different PolymersDissolution in FaSSIFA non-sink condition was used to differentiate the dissolution behaviors of SDPs. In this study, each one of Sonrotoclax (6 mg) and SDPs (Formulation 3-2, 3-3, and 3-4, 30 mg each, each containing about 6 mg of Sonrotoclax) was suspended separately in 3 mL of FaSSIF at a target concentration of 2 mg / mL and stirred at 37℃ under 600 rpm in a 4 ml glass vial. At each time point in Figure 1, 300 μL of the suspension was sampled and then centrifuged at 14,000 rpm for 5 min. The concentration was determined by HPLC after dilution by ten folds with the diluent MeOH: Water (4: 1) .As shown in Figure 1, the SDP with HPMCAS (Formulation 3-4) as the polymer has an enhanced dissolution rate and a relatively long-time supersaturation status within 180 mins, compared with Sonrotoclax alone.Example 4. Preparation and Evaluation of Spray Dried Powder of Sonrotoclax with Different Drug LoadingExample 4-1. Preparation of SDPs with HPMCAS and 10%Drug LoadingSonrotoclax (60 g) and HPMCAS (540 g) at a ratio of 1: 9 (w / w) were dissolved in the mixed organic solvent of acetone and ethanol at a ratio of 9: 1 (v / v) (30 L) to prepare the solution at a concentration of 20 mg / mL for spray-drying. The resultant solution was spray dried using a spray drier (B290 Buchi) with parameters shown in Table 4 and an outlet temperature of 72℃ to remove the organic solvent. The resultant spray-dried powder was collected and dried to remove residual solvents to give the product (220 g, Yield: 36.67%) . The drug loading of the SDP was determined to be 11.87% (w / w) .Example 4-2. Preparation of SDPs with HPMCAS and 20%Drug LoadingSonrotoclax (18.40 g) and HPMCAS (73.6 g) at a ratio of 1: 4 (w / w) were dissolved in the mixed organic solvent of acetone and ethanol at a ratio of 9: 1 (v / v) (4.6 L) to prepare the solution at a concentration of 20 mg / mL for spray-drying. The resultant solution was spray dried using a spray drier (B290 Buchi) with parameters shown in Table 4. The resultant spray-dried powder was collected and dried to remove residual solvents to give the product (71.4 g, Yield: 40.57%) . The drug loading of the SDP was determined to be 20.50% (w / w) . The resultant SDP is in an amorphous form as confirmed by XRPD (Figure 2) .Example 4-3. Preparation of SDPs with HPMCAS and 30%Drug LoadingSonrotoclax (3.0 g) and HPMCAS (7 g) at a ratio of 3: 7 (w / w) were dissolved in the mixed organic solvent of acetone and ethanol at a ratio of 9: 1 (v / v) (440 mL) to prepare the solution at a concentration of 20 mg / mL for spray-drying. The resultant solution was spray dried using a spray drier (B290 Buchi) with parameters shown in Table 4 and an outlet temperature of 65℃ to remove the organic solvent. The resultant spray-dried powder was collected and dried using an oven at 30℃ overnight to remove residual solvents to give the product (6.3 g, Yield: 71.59%) . The drug loading of the SDP was determined to be 31.23% (w / w) .Example 4-4. Preparation of SDPs with HPMCAS and 40%Drug LoadingSonrotoclax (3.0 g) and HPMCAS (4.5 g) at a ratio of 2: 3 (w / w) were dissolved in the mixed organic solvent of acetone and ethanol at a ratio of 9: 1 (v / v) (330 mL) to prepare the solution at a concentration of 20 mg / mL for spray-drying. The resultant solution was spray dried using a spray drier (B290 Buchi) with parameters shown in Table 4 and an outlet temperature of 64℃ to remove the organic solvent. The resultant spray-dried powder was collected and dried using an oven at 30℃ overnight to remove residual solvents to give the product (3.9 g, Yield: 59.09%) . The drug loading of the SDP was determined to be 42.23% (w / w) .Example 4-5. Preparation of SDPs with HPMCAS and 50%Drug LoadingSonrotoclax (3.0 g) and HPMCAS at a ratio of 1: 1 (w / w) were dissolved in the mixed organic solvent composed of acetone and ethanol at a ratio of 9: 1 (v / v) ( (300 mL) to prepare the solution for spray-drying at a concentration of 20 mg / mL of Sonrotoclax. The resultant solution was spray dried using a spray drier (B290 Buchi) with parameters shown in Table 4 and an outlet temperature of 66℃ to remove the organic solvent. The resultant spray-dried powder was collected and dried using an oven at 30℃ overnight to remove residual solvents to give the product (4.7 g, Yield: 78.3%) . The drug loading of the SDP was determined to be 49.63% (w / w) .Example 4-6. Evaluation of SDPs with different Drug LoadingPharmacokinetics parameters of SDPs with drug loads of 10 w / w%, 20 w / w%, 30 w / w%, 40 w / w%, and 50 w / w% (obtained in Examples 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, and 4-5, separately) were investigated in mouse.Pharmacokinetic studies of Sonrotoclax were conducted in male CD-1 mouse (Vital River, 8 weeks, 3 animals per group) . Oral administration was formulated as 1.0 mg / mL in 0.5%methyl cellulose (in citrate buffer, pH 4) . Blood samples were collected over a 24-h period post-dose. The animals were controlled at the designated time points (at 0.25 hr, 0.5 hr, 1 hr, 2 hr, 4hr, 8 hr, and 24 hr post-dose) . Approximately 30 μL of blood sample was collected at each time point via facial vein into EDTA-2K tubes. Plasma was isolated and processed with the below protocol: To an aliquot of 10 μL plasma, added with 200 μL of acetonitrile containing 5 ng / mL terfenadine as internal standard. The mixture was vortexed for 1 min and centrifuged at 4000 rpm for 10 min. An aliquot of 80 μL supernatant was diluted with 80 μL water. The concentration of Sonrotoclax was determined by LC-MS-MS. Non-compartmental pharmacokinetic analysis was performed on the concentration-time data. The results are shown in Table 5 below.Table 5. Comparison of Mouse PK Parameters between SDPs at 5 Drug LoadingsExample 4-7. Stability Data (XRPD and impurity) for the SDP with HPMCAS and 20%drug loadSDP with HPMCAS and 20%drug load obtained in Example 4-2 was placed inthe condition of 40 ℃, 75%relative humidity (RH) for 6 months, the XRPD (Figure 3) demonstrating that no crystalline was detected. The total impurity increased only from 0.44 increased to 1.0%, no single impurity was over 0.5%. The data demonstrated that solid dispersion produced by spray drying had good stability.Example 5. Dry Granulation Method for the Preparation of Tablet FormulationsSonrotoclax SDP was prepared by dissolving Sonrotoclax drug substance and HPMCAS (20: 80, w / w) in batch sizes of 215kg in a mixed solvent consisting of acetone: ethanol (9: 1, v / v) in a 3000L Tank mixer. Solid content of the solution was 10% (w / w) . Then the solution was spray-dried in a PSD-3 Spray dryer and then secondary dried in a 2000L cone dryer to obtain Sonrotoclax SDP. During secondary drying, the residual solvent was monitored. Manufacture process for Sonrotoclax SDP is shown in Figure 4.Manufacture process of Sonrotoclax Film-Coated Tablets, 1 mg, and 5 mg is shown in Figure 5. Manufacture process of Sonrotoclax Film-Coated Tablets, 20 mg, and 80 mg is shown in Figure 6.The YC-LSM-800 bin blender was used to mix the Sonrotoclax SDP, MCC112, anhydrous dibasic calcium phosphate, and croscarmellose sodium, talc (only for 20mg and 80mg) , then a coniwitt-200 comil was used to delump the mixture. After that, pass the magnesium stearate through a 30-mesh sieve by hand and charge them to mixture above, and then mix them using the YC-LSM-800 bin blender again.The Alexanderwerk WP120 roller compactor was used to slug the pre-blend to obtain ribbon, which was then milled to pass the 0.8mm (1mg and 5mg) , or 1.0mm (20mg and 80mg) screen to obtain intra-granule.The YC-LSM-800 bin blender was used to mix the intra-granule with MCC200, colloidal silicon dioxide (only for 20mg and 80mg) , croscarmellose sodium first. Then pass the magnesium stearate through a 30-mesh screen by hand and charge them to mixture above, followed by mixing again using the YC-LSM-800 bin blender, to obtain final blend. After the step of Blending IV in Figure 5 and Figure 6, the Blend Uniformity was confirmed.The tablet press (Manesty TPR200) was used to perform tablet compression. The dwell time is ～29ms. During tableting, the appearance, weight, hardness, and friability were monitored.YC-SC-125F coater was used to coating Opadry II suspension onto the core tablets, with target weight gain 3.0%. During coating, the appearance, and weight gain were monitored.Dry granulation tablet formulations 1 mg and 5 mg shown below in Table 6 were prepared as described above.Dry granulation tablet formulations 20 mg and 80 mg shown below in Table 7 were prepared as described above.Example 6. Effects of Disintegrants on the Dissolution of Tablet FormulationsThe formulation 80 mg was scaled up to confirm the optimal disintegrant ratio. The manufacture process was as follows: weighed SDP and other materials and put it into PE bag, blended by hand, dry granulation by the roller compactor (Alexanderwerk WP120) , added the extra materials, manually blended and compression by the tablet press (Beijing Longlitech ZP10A) . The dry granulation process was carried out in the production workshop, and the rest of the processes were carried out in the laboratory. The formulation screening table was shown in Table 8.Sample for dissolution analysis was prepared using the USP dissolution Apparatus 2 (paddle) . A rotation speed of 75rpm was set. 900 mL of de-aerated pH5.5 buffer solution with 0.2%SLS as the dissolution medium was used. Temperature of the dissolution fluid was 37±0.5℃. Six tablets were taken randomly, and each tablet was transferred into each vessel. About 5mL of solution was sampled at required timepoint. A 10um filter was installed at the first level, then filtrated with dual-step filter (0.45um PTFE filter or 0.22um PES filter) manually, discarded the first about 3 mL of filtrate and took the subsequent filter for analysis.The dissolution testing was analyzed using an HPLC with the following parameters:Column: Agilent Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50mm, 4μm;Mobile phase: Mobile Phase A (10mM ammonium acetate in water, PH=6.5) : Mobile Phase B (ACN) =45: 55 (v / v)Flow rate: 0.8 ml / min;Injection volume: 10 μL;Column temperature: 30 ℃;UV detector wavelength: 284 nm.The dissolution results were shown in Table 9 and Figure 7.Table 9. Dissolution Results of Formulation StudyAs shown in Table 9, when the total content of disintegrant in the formulation remained unchanged and the proportion of internal disintegrants was increased, the dissolution rate of the tablet became faster as shown in Table 9 and Figure 7, until the ratio of internal and external disintegrants in the formulation was 3.5: 1.5. When the proportion of internal and external disintegrants in the formulation was 3.5: 1.5 or 4.0: 1.0, The dissolution rates of the tablets were comparable.Example 7. Dissolution Stability Evaluation of Tablet FormulationsTablets from Example 5 (1mg, 5mg, 20mg, 80mg) were evaluated for dissolution stability using the USP dissolution Apparatus 2 (paddle) . Data were collected for 6 months (40℃ / 75%RH) , 24 months (25℃ / 60%RH) and 24 months (2～8℃) .Method: A rotation speed of 75rpm was set. 900 mL of de-aerated pH5.5 buffer solution with 0.2%SLS as the dissolution medium was used. Temperature of the dissolution fluid was 37±0.5℃. Six tablets were taken randomly, and each tablet was transferred into each vessel. About 5mL of solution was sampled at required timepoint. A 10um filter was installed at the first level, then filtrated with dual-step filter (0.45um PTFE filter or 0.22um PES filter) manually, discarded the first about 3 mL of filtrate and took the subsequent filter for analysis.The dissolution testing was analyzed using an HPLC with the following parameters:Column: Agilent Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50mm, 4μm;Mobile phase: Mobile Phase A (10mM ammonium acetate in water, PH=6.5) : Mobile Phase B (ACN) =45: 55 (v / v)Flow rate: 0.8 ml / min;Injection volume: 10 μL;Column temperature: 30℃;UV detector wavelength: 284 nm.The dissolution results of tablets 1mg, 5mg, 20mg, 80mg were examined on stability as shown in Table 10. No less than 80%label claim at 60minutes, meet the current requirement in ChP. Q=75%label claim amount at 60 minutes, meets current requirement in USP and EP.Table 10. Dissolution Stability of Tablet 1 mg, 5mg, 20mg, 80mgAs shown in Table 10, under the conditions of 40℃ / 75%RH at 6 months, and 25℃ / 60%RH, 2～8℃ at 24 months, the minimum dissolution in 60 minutes of the tablets 1mg, 5mg, 20mg, 80mg were all higher than 80%, which met the requirements of the current ChP, the current USP and EP. The present formulation showed good dissolution stability.Example 8. Chemical Stability Evaluation of Tablet FormulationsTablets from Example 5 (1mg, 5mg, 20mg, 80mg) were evaluated for chemical stability. Data were collected for 6 months (40℃ / 75%RH) , 24 months (25℃ / 60%RH) and 24 months (2～8℃) .Method: The Sonrotoclax and impurity assay were analyzed versus an assay working standard Sonrotoclax solution prepared at 0.5 mg / mL using an HPLC with the following parameters:Column: ACE Excel 120 C18-AR, 4.6×150mm, 3μm;Mobile phase: 10mM ammonium acetate in water, PH=6.5 (mobile phase A) ; ACN: MeOH=90: 10 (v / v, mobile phase B) ; mobile phase A: mobile phase B=80: 20 to 10: 90, ratio expressed in volume, gradient over 58 minutes;Flow rate: 1.0 ml / min;Injection volume: 10 μL;Column temperature: 45℃;UV detector wavelength: 284 nm.Ten tablets were randomly taken, recorded the total weight and transferred to a volumetric flask, and then water was added. The volumetric flask was put on the orbit shaker and shaked at 200 rpm for about 20 minutes till fully disintegrated. Diluted to about 2 / 3 to 3 / 4 of the flask volume with ACN. Closed the cap and sonicated for about 40 minutes. Cooled to room temperature, diluted to volume with ACN, and mixed well. About 10-20 mL of solution was transferred to a centrifuge tube, centrifuged at about 2576 x g for 20 minutes at room temperature. The clear liquid was used as the sample solution.Multiple impurities of tablets 1mg, 5mg, 20mg, 80mg were examined on stability as shown in Table 11-14.Table 11. Chemical Stability of Tablet 1 mgNote: RRT: relative retention timeTable 12. Chemical Stability of Tablet 5 mgNote: RRT: relative retention timeTable 13. Chemical Stability of Tablet 20 mgNote: RRT: relative retention timeTable 14. Chemical Stability of Tablet 80 mgNote: RRT: relative retention timeAs shown in Table 11-14, under the conditions of 40℃ / 75%RH at 6 months and 25℃ / 60%RH, 2～8℃ at 24 months, the specified impurity and total impurities of Sonrotoclax Film-Coated Tablets 1mg, 5mg, 20mg and 80 mg

[0183] showed good chemical stability.A number of references have been cited, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Claims

1.A solid dispersion, comprising:(a) about 10%by weight to about 30%by weight of Sonrotoclax, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) about 70%by weight to about 90%by weight of a pharmaceutically acceptable polymer.2.The solid dispersion of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is PVP K30, PVP VA64, HPMC E5, HPMCAS, Eudragit EPO, Eudragit L100, or Soluplus.3.The solid dispersion of any one of claims 1-2, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is HPMCAS.4.The solid dispersion of any one of claims 1-3, wherein the solid dispersion comprises about 15%by weight to about 25%by weight of Sonrotoclax or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and about 75%by weight to about 85%by weight of the pharmaceutically acceptable polymer.5.The solid dispersion of any one of claims 1-4, wherein the solid dispersion comprises about 20%by weight of Sonrotoclax, and about 80%by weight of the pharmaceutically acceptable polymer.6.A pharmaceutical composition comprising intragranular and extragranular ingredients, wherein the intragranular ingredients comprise the solid dispersion according to any one of claims 1-5; and the extragranular ingredients comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients.7.The pharmaceutical composition of claim 6, where the pharmaceutical composition is a tablet.8.The pharmaceutical composition of claim 7, wherein one intragranular ingredient and one extragranular ingredient are disintegrants; the ratio of the disintegrant in the intragranular ingredients to the disintegrant in the extragranular ingredients is from about 1 to about 4 by weight, from about 2 to about 4 by weight, from about 2.1 to about 4 by weight, from about 2.2 to about 4 by weight, from about 2.3 to about 4 by weight, from about 2.4 to about 4 by weight, from about 2.5 to about 4 by weight, from about 2.6 to about 4 by weight, from about 2.7 to about 4 by weight, from about 2.8 to about 4 by weight, from about 2.9 to about 4 by weight, from about 3 to about 4 by weight, from about 3.1 to about 4 by weight, from about 3.2 to about 4 by weight, from about 3.3 to about 4 by weight, from about 3.4 to about 4 by weight, or from about 3.5 to about 4 by weight.9.The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the ratio of the disintegrant in the intragranular ingredients to the disintegrant in the extragranular ingredients is about 1 by weight, about 2 by weight, about 2.1 by weight, about 2.2 by weight, about 2.3 by weight, about 2.4 by weight, about 2.5 by weight, about 2.6 by weight, about 2.7 by weight, about 2.8 by weight, about 2.9 by weight, about 3.0 by weight, about 3.1 by weight, about 3.2 by weight, about 3.3 by weight, about 3.4 by weight, about 3.5 by weight, about 3.6 by weight, about 3.7 by weight, about 3.8 by weight, about 3.9 by weight, or about 4 by weight.10.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-9, wherein the intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount from about 11%to about 31%by weight, or from about 16%to about 26%by weight or about 20.5%by weight; and(c) dibasic calcium phosphate in an amount from about 1%to about 11%by weight, or from about 4%to about 8%by weight or about 6%by weight.11.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-9, wherein the intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount from about 38%to about 58%by weight, or from about 43%to about 53%by weight or about 47.50%by weight; and(c) dibasic calcium phosphate in an amount from about 14%to about 34%by weight, or from about 19%to about 29%by weight or about 24%by weight.12.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-9, whereinthe intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 1%to about 7%by weight, from about 2%to about 5%by weight, from about 3%to about 4%by weight, or about 3.5%by weight; and the extragranular ingredients comprise croscarmellose sodium in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 1%to about 1.8%by weight, or about 1.5%by weight.13.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-9, whereinthe intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight; andthe extragranular ingredients comprise croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight.14.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-9, whereinthe intragranular ingredients comprise(a) about 1 mg, about 5 mg, about 20 mg, or about 80 mg Sonrotoclax;(b) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; and the extragranular ingredients comprise magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.15.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-9, whereinthe intragranular ingredients comprise(a) about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) talc in an amount from about 0.5%to about 5%by weight, from about 1%to about 3%by weight, from about 1.5%to about 2.5%by weight, or about 2%by weight; andthe extragranular ingredients comprise colloidal silicon dioxide in an amount from about 0.1%to about 2%by weight, from about 0.3%to about 1%by weight, from about 0.4%to about 0.8%by weight, or about 0.5%by weight.16.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-9, wherein the intragranular ingredients comprise(a) the solid dispersion comprising about 20 mg or about 80 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount of from about 10%to about 30%by weight, from about 16%to about 25%by weight, from about 18%to about 23%by weight, or about 20.5%by weight;(c) dibasic calcium phosphate in an amount of from about 2%to about 10%by weight, from about 4%to about 8%by weight, from about 5%to about 7%by weight, or about 6%by weight;(d) croscarmellose sodium in an amount from about 1%to about 7%by weight, from about 2%to about 5%by weight, from about 3%to about 4%by weight, or about 3.5%by weight;(e) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; and(f) talc in an amount from about 0.5%to about 5%by weight, from about 1%to about 3%by weight, from about 1.5%to about 2.5%by weight, or about 2%by weight.17.The pharmaceutical composition of claim 16, wherein the extragranular ingredients comprise(a) microcrystalline cellulose in an amount of from about 4%to about 24%by weight, from about 10%to about 19%by weight, from about 12%to about 17%by weight, or about 14%by weight;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 1%to about 1.8%by weight, or about 1.5%by weight;(c) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight; and(d) colloidal silicon dioxide in an amount from about 0.1%to about 2%by weight, from about 0.3%to about 1%by weight, from about 0.4%to about 0.8%by weight, or about 0.5%by weight.18.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-9, wherein the intragranular ingredients comprise(a) the solid dispersion comprising about 1 mg or about 5 mg Sonrotoclax;(b) microcrystalline cellulose in an amount of from about 38%to about 58%by weight, from about 43%to about 53%by weight, from about 45%to about 51%by weight, or about 47.5%by weight;(c) dibasic calcium phosphate in an amount of from about 14%to about 34%by weight, from about 19%to about 29%by weight, from about 21%to about 27%by weight, or about 24%by weight;(d) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight;(e) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.19.The pharmaceutical composition of claim 18, wherein the extragranular ingredients comprise(a) microcrystalline cellulose in an amount of from about 7%to about 27%by weight, from about 12%to about 22%by weight, from about 14%to about 20%by weight, or about 16.5%by weight;(b) croscarmellose sodium in an amount from about 0.5%to about 4.5%by weight, from about 1.5%to about 3.5%by weight, from about 2%to about 3%by weight, or about 2.5%by weight; and(c) magnesium stearate in an amount from about 0.1%to about 3%by weight, from about 0.5%to about 2%by weight, from about 0.8%to about 1.2%by weight, or about 1%by weight.20.The pharmaceutical composition of any one of claims 7-19, wherein the tablet further comprises a Opadry film coating.

Images