Bifunctional compounds for degrading KRAS-12d via ubiquitin proteasome pathway

Abstract

Provided are certain bifunctional compounds that cause degradation of K-ras G12D via ubiquitin proteasome pathway and are therefore useful for the treatment of diseases mediated by K-ras G12D. Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.

Description

BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR DEGRADING KRAS-12D VIA UBIQUITIN PROTEASOME PATHWAY

[0001] Field of the disclosure

[0002] The present disclosure provides certain bifunctional compounds that cause degradation of K-ras G12D via ubiquitin proteasome pathway and are therefore useful for the treatment of diseases mediated by K-ras G12D. Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.Background

[0003] Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homolog (KRAS) gene is a prevalent oncogene that encodes a small GTPase transductor protein called K-Ras. K-Ras can serve as a molecular switch by cyling between active GTP-bound and inactive GDP-bound forms (see Science 2001; 294: 1299–304. ) . K-Ras signaling is activated by RAS guanine nucleotide exchange factors (GEFs) , e.g., Son of Sevenless homologue (SOS) protein, that facilitate the GDP to GTP exchange of K-Ras (see Curr Biol 2005; 15: 563–74. ) . The interaction between K-Ras and GTPase-activating proteins (GAPs) such as p120GAP and neurofibromin, potentiates K-Ras intrinsic GTPase activity and accelerates GTP hydrolysis and diminishing K-Ras signaling (see Curr. Biol. 2005; 15: 563–74. ) .

[0004] K-Ras plays a crucial role in the regulation of cell proliferation, differentiation and survival by signaling through several major downstream pathways, including the MAPK, the PI3K and the Ral-GEFs pathways (see Lung Cancer 2018; 124: 53–64) , among them the MAPK pathway is the best characterized (see Mol. Cell Biol. 1995; 15: 6443–6453. ) . K-Ras-GTP binds to and activates RAF kinases, which phosphorylates MEK and subsequently phosphorylates ERK. Phospho-ERK can further activate downstream cytosolic proteins and which then translocate to the nucleus to drive the expression of diverse genes, propagating the growth signal.

[0005] PI3K pathway is also involved in RAS-mediated tumorigenesis (see Cell 2007; 129: 957–968. ) . Upon activation by K-Ras-GTP, PI3K phosphorylates PIP2 to form PIP3, activates PDK1 and then phosphorylates AKT. pAKT yields phosphorylation of several physiological substrates, e.g., mTOR, FOXO and NF-κB that promote metabolism, cell-cycle progression, resistance to apoptosis, cell survival and migration. The Ral-GEFs signaling pathway plays a key role in RAS-mediated oncogenesis as well (see Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994; 91: 11089–11093. ) . The K-Ras effector, RALGDS, stimulates the RAS family RAL-A / B small GTPases for the subsequent signaling  cascades. RALGDS can also promote the JNK pathway to stimulate transcription of pro-survival and cell-cycle progression genes for cell proliferation and survival.

[0006] KRAS gene is the most frequently mutated oncogene in human cancer. KRAS mutations are associated with poor clinical outcome and found at high frequency in pancreatic cancer (～90%) , colorectal cancer (～44%) and non-small-cell lung cancer (NSCLC) (～29%) (see Cancer Discov. 2021; 11: 1–16) . KRAS mutations are also present in breast cancer, liver cancer, biliary tract malignancies, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer and myeloid leukemia. The most common KRAS mutations are observed at residues G12 (77%) , G13 (10%) , and Q61 (6%) , and the most predominant KRAS variant in human malignancies is G12D (35%) , followed by G12V (29%) , G12C (21%) , G12A (7%) , G12R (5%) , and G12S (3%) (see Cancer Discov. 2021; 11: 1-16) . These mutations perturbate GTP hydrolysis of K-Ras by interfering with GAP binding / stimulation and / or reducing K-Ras intrinsic GTPase activity, resulting in constitutive activation of the protein and K-Ras signaling.

[0007] Targeting KRAS signaling has been a long pursuit in drug discovery. Among KRAS mutants, K-Ras G12C offers special opportunity, because it harbors a non-native cysteine residue, which can act as nucleophile and therefore can be targeted by covelent attachment. Besides AMG510, which is an approved drug for treating K-Ras G12C driven cancers, several other K-Ras G12C covelent inhibitors, including MRTX849, JNJ-74699157 and LY349944631, are in clinical trials for treating cancer patients with KRAS G12C mutation (see ACS Cent. Sci. 2020; 6: 1753-1761) . These compounds ocuppy a dynamic pocket in the switch II region of K-Ras thereby irreversibly locking K-Ras G12C in inactive GDP-bound state. Since KRAS mutations, including G12C, enrich predominantly active-state protein in cancer cells, sufficient residual GTPase activity and nucleotide cycling are required for effective inhibition of K-Ras by inactive state-selective drugs (see Cell 2020; 183(4) : 850-859) . Compared to K-ras G12C mutant, since K-Ras G12D mutant, does not contain non-native cysteine residue and cycle through inactive state at extremely low rate, thus making K-Ras G12D mutant specific drug discovery more challenging.

[0008] As an alternative to inhibition, removal of K-Ras G12D protein would eliminate K-Ras G12D activity as well as any protein interaction or scaffolding function of K-Ras G12D. Accordingly, there is a need for bifunctional molecules that could recruit K-Ras G12D to a ubiquitin ligase and thereby causing ubiquitylation and proteasomal degradation of K-Ras G12D. The present disclosure fulfills this and related needs.Summary

[0009] In a first aspect, provided is a compound of Formula (I) :

[0010] wherein:

[0011] X is CR (where R is H or halo) or N;

[0012] p is 0 or 1;

[0013] R1 is hydrogen, deuterium, or alkyl;

[0014] R2 is hydrogen, deuterium, alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, hydroxy, or cyano;

[0015] R3 is aryl or heteroaryl wherein aryl and heteroaryl are substituted with Ra, Rb, Rc and Rd wherein Ra and Rb are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, amino, and cyano, Rc is hydrogen, alkenyl, alkynyl, cyanoalkenyl, cyanoalkynyl, or halo, and Rd is hydrogen, alkyl, alkylthio, cycloalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxyalkyl, amino, cyano, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, or optionally substituted heterocyclylalkyl;

[0016] R4 and R5 are independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, or alkoxyalkyl; or

[0017] R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached can combine to form cycloalkylene or heterocyclylene;

[0018] L is:

[0019] (i) -cyclylaminylene-Z-where Z is bond, alkylene, alkenylene, alkynylene, -O-, or -alkylene-O-;

[0020] (ii) -cyclylaminylene-Ar1-where Ar1 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0021] (iii) -cyclylaminylene-alkylene-Ar2-where Ar2 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0022] (iv) -cyclylaminylene-alkenylene-Ar3-where Ar3 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0023] (v) -cyclylaminylene-alkynylene-Ar4-where Ar4 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0024] (iv) -cyclylaminylene-O-alkynylene-;

[0025] (vii) -cyclylaminylene-O-Ar5-where Ar5 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0026] (viii) -cyclylaminylene-O-alkylene-Ar6-where Ar6 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0027] (ix) -cyclylaminylene-alkylene-O-Ar7-where Ar7 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0028] (x) -cyclylaminylene-O-Ar8-O-where Ar8 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -phenylene-, or fused cyclylaminylene;

[0029] (xi) -cyclylaminylene-CO-Ar9-where Ar9 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0030] (xii) -cyclylaminylene-alkylene-CO-alkylene-Ar10-where Ar10 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0031] (xiii) -cyclylaminylene-CO-alkylene-Ar11-where Ar11 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0032] (xiv) -cyclylaminylene-OCO-Ar12-where Ar12 is cyclylaminylene, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0033] (xv) -cyclylaminylene-SO2-Ar13-where Ar13 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0034] (xvi) -spiro cyclylaminylene-Za-where Za is bond, alkylene, -O-, -alkylene-O-, or cyclylaminylene;

[0035] (xvii) -spiro cyclylaminylene-Ar14-where Ar14 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0036] (xviii) -spiro cyclylaminylene-alkylene-Ar15-where Ar15 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0037] (xiv) -spiro cyclylaminylene-alkenylene-Ar16-where Ar16 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0038] (xx) -spiro cyclylaminylene-alkynylene-Ar17-where Ar17 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0039] (xxi) -spiro cyclylaminylene-O-alkynylene-;

[0040] (xxii) -spiro cyclylaminylene-O-Ar18-where Ar18 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0041] (xxiii) -spiro cyclylaminylene-O-alkylene-Ar19-where Ar19 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0042] (xxiv) -spiro cyclylaminylene-alkylene-O-Ar20-where Ar20 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0043] (xxv) -spiro cyclylaminylene-O-Ar21-O-where Ar21is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -phenylene-, or fused cyclylaminylene;

[0044] (xxvi) -spiro cyclylaminylene-CO-Ar22-where Ar22 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0045] (xxvii) -spiro cyclylaminylene-alkylene-CO-alkylene-Ar23-where Ar23 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0046] (xxviii) -spiro cyclylaminylene-CO-alkylene-Ar24-where Ar24 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0047] (xxix) -spiro cyclylaminylene-OCO-Ar25-where Ar25 is cyclylaminylene, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0048] (xxx) -spiro cyclylaminylene-SO2-Ar26-where Ar26 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminyl-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0049] (xxxi) -fused cyclylaminylene-;

[0050] (xxxii) -cyclylaminylene-alkylidenylene-Ar27-where Ar27 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; or

[0051] (xxxiii) -fused cyclylaminylene-O-Ar28-where Ar28 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;

[0052] where each cyclylaminylene, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, and 5 or 6-membered heteroarylene of L is substituted with Re, Rf, and Rg independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, or cyano; and

[0053] each alkylene of L is substituted with Rh and Ri independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, or alkoxy;

[0054] Degron is an E3 ubiquitin ligase ligand selected from:

[0055] (a) a group of formula (i) ;

[0056] (b) a group of formula (ii) ; or

[0057] where:

[0058] ring A in the group of formula (i) is a ring of formula (a) , (b) , or (c) :

[0059] where:

[0060] Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen, alkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, haloalkoxy, and cyano;

[0061] R6, R7, and R8 are independently hydrogen or alkyl;

[0062] R7 is hydrogen or alkyl; or

[0063] R6 and R7 together with the carbon to which they are attached form >C=O;

[0064] ring B is phenylene, cyclylaminylene, a 5-or 6-membered heteroarylene, or a 9-or 10-membered fused bicyclic heteroarylene, wherein each heteroarylene ring contains one to three nitrogen ring atoms and further wherein the phenylene, cyclylaminylene, and heteroarylene are independently substituted with Ree and Rff independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, haloalkoxy, and cyano; or

[0065] a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0066] In one embodiment of the first aspect, the compound of Formula (I) is not:

[0067] In a second aspect, provided is a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) (or any of the embodiments thereof described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0068] In a third aspect, provided is a method of inhibiting K-Ras, in particular K-Ras G12D, in a cell, comprising contacting the cell with a compound of Formula (I) (or any of the embodiments  thereof described herein) . In one embodiment of the third aspect, the contacting is in vitro. In another embodiment of the third aspect, the contacting is in vivo.

[0069] In a fourth aspect, provided is a method of inhibiting cell proliferation in vitro or in vivo, comprising contacting a cell with a compound of Formula (I) (or any of the embodiments thereof described herein) or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein. In one embodiment of the fourth aspect, the contacting is in vitro. In another embodiment of the fourth aspect, the contacting is in vivo.

[0070] In a fifth aspect, provided is a method of treating cancer in a patient, preferably the patient is in need of such treatment, which method comprises administering to the patient, preferably a patient in need of such treatment, a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) (or any of the embodiments thereof described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein.

[0071] In a sixth aspect, provided is a method of treating cancer associated with K-Ras, in particular K-Ras G12D, in a patient, preferably the patient is in need of such treatment, which method comprises administering to the patient, preferably a patient in need of such treatment, a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) (or any of the embodiments thereof described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein.

[0072] In a seventh aspect, provided is a compound of Formula (I) , (or any embodiments thereof described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein for use as a medicament. In one embodiment, the medicament is useful for the treatment of cancer.

[0073] In an eighth aspect, provided is a compound of Formula (I) , (or any embodiments thereof described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein for use as a therapy.

[0074] In a ninth aspect, provided is a compound of Formula (I) , (or any embodiments thereof described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein for use in the treatment of cancer.

[0075] In a tenth aspect, provided is a compound of Formula (I) , (or any embodiments thereof described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition  thereof as disclosed herein for use in the treatment of cancers associated with KRas, in particular cancers associated with K-Ras G12D.

[0076] In an eleventh aspect, provided is a compound of Formula (I) , (or any embodiments thereof described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as disclosed herein for use in inhibiting K-Ras, in particular K-Ras G12D.

[0077] In any of the aforementioned aspects involving the treatment of cancer, are further embodiments comprising administering the compound of Formula (I) (or any embodiments thereof disclosed herein) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with at least one additional anticancer agent. When combination therapy is used, the agents can be administered simultaneously or sequentially.Detailed Description

[0078] Definitions:

[0079] Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims are defined for the purposes of this Application and have the following meaning:

[0080] “Alkyl” means a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of one to six carbon atomsunless stated otherwise, e.g., methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, pentyl, and the like.

[0081] “Alkylene” means a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms unless otherwise stated e.g., methylene, ethylene, propylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, butylene, pentylene, and the like.

[0082] “Alkenyl” means a linear or branced monovalent hydrocarbon radical of two to six carbon atoms containing a double bond e.g., ethenyl, propenyl, 2-propenyl, butenyl, pentenyl, and the like. “

[0083] Alkenylene” means a linear or branced divalent hydrocarbon radical of two to six carbon atoms containing a double bond e.g., ethenylene, propenylene, 2-propenylene, butenylene, and the like.

[0084] “Alkylidenylene” means linear or branched unsaturated trivalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms where two hydrogen atoms are removed from the same carbon atom. Examples include, but are not limited to, methylidenylene (=CH-) , ethylidenylene (-CH2CH=) , 2-propylidenylene (=C (CH3) CH2-) , and the like. For example, in the compound below:

[0085] the alkylidenylene group, methylidenylene, is enclosed by the box which is indicated by the arrow.

[0086] “Alkynyl” means a linear or branched monovalent hydrocarbon radical of two to six carbon atoms containing a triple bond e.g., ethynyl, propynyl, 2-propynyl, butynyl, and the like.

[0087] “Alkynylene” means a linear or branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of two to six carbon atoms containing a triple bond, e.g.,  and the like.

[0088] “Alkylamino” means a –NHR radical where R is alkyl as defined above, e.g., methylamino, ethylamino, and the like.

[0089] “Alkylthio” means a -SR radical where R is alkyl as defined above, e.g., methylthio, ethylthio, and the like.

[0090] “Alkylsulfonyl” means a -SO2R radical where R is alkyl as defined above, e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and the like.

[0091] “Alkoxy” means a -OR radical where R is alkyl as defined above, e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, or 2-propoxy, n-, iso-, or tert-butoxy, and the like.

[0092] “Alkoxyalkyl” means a linear monovalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched monovalent hydrocarbon radical of three to six carbons substituted with at least one alkoxy group, such as one or two alkoxy groups, as defined above, e.g., 2-methoxyethyl, 1-, 2-, or 3-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl, and the like.

[0093] “Alkylcarbonyl” means a –C (O) R radical where R is alkyl as defined above e.g., -C (O) CH3, and the like.

[0094] “Alkoxycarbonyl” means a –C (O) OR radical where R is alkyl as defined above, e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and the like.

[0095] “Amino” means a –NH2 radical.

[0096] “Aryl” means a monovalent monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon radical of 6 to 10 ring atoms e.g., phenyl or naphthyl.

[0097] “Cycloalkyl” means a monocyclic saturated monovalent hydrocarbon radical of three to ten carbon atoms. Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.

[0098] “Cycloalkylene” means a monocyclic saturated divalent hydrocarbon radical of three to ten carbon atoms. Examples include, but are not limited to, 1, 1-cyclopropylene, 1, 1-cyclobutylene, 1, 1-cyclopentylene, and the like.

[0099] “Cycloalkylalkyl” means a – (alkylene) -R radical where R is cycloalkyl as defined above. Examples include, but are not limited to, cyclopropylmethyl cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and the like.

[0100] “Cyanoalkyl” means a linear monovalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched monovalent hydrocarbon radical of three to six carbons substituted with cyano e.g., cyanomethyl, cyanoethyl, and the like.

[0101] “Cyanoalkenyl” means an alkenyl radical as defined above where one of the hydrogen atom in the alkenyl chain is replace by a cyano. Examples include, but are not limited to, -C=C (CN) , -CH2C=C (CN) , and the like.

[0102] “Cyanoalkynyl” means an alkynyl radical as defined above where one of the hydrogen atom in the alkynyl chain is replace by a cyano. Examples include, but are not limited to, -C≡C (CN) , -CH2C≡C (CN) , and the like.

[0103] “Cyclylaminylene” means a saturated divalent monocyclic ring of 4 to 8 ring atoms in which one ring atom is nitrogen, the remaining ring atoms being C. More specifically, the term cyclylaminyl includes, but is not limited to, pyrrolidinylene, piperidinylene, homopiperidinylene, and the like.

[0104] “Deuterium” mean refers to 2H or D.

[0105] “Dialkylamino” means a –NRR’ radical where R and R’a re independently alkyl as defined above, e.g., dimethylamino, methylethylamino, and the like.

[0106] “Fused heterocyclylene” as used herein, refers to a divalent bicyclic ring in which two adjacent ring atoms of a saturated monocyclic ring of 4 to 7 ring atoms having one or two heteroatoms independently selected from N, O, and S (O) n (where n is 0, 1, or 2) and the remaining ring atoms being carbon, are fused to two adjacent ring members of a cycloalkylene, phenyl, a five or six membered heteroaryl, or heterocyclylene, each as defined herein, unless stated otherwise. The nitrogen atom is optionally oxidized or quaternized. The fused heterocyclylene can be attached at any two atoms of the ring. When the 4 to 7 membered saturated monocyclic ring contains at least one nitrogen atom, the fused heterocyclylene may be referred to herein as fused cyclylaminylene. When the 4 to 7 membered saturated monocyclic ring contains at least one nitrogen atom, the fused heterocyclylene may be referred to herein as fused cyclylaminylene. Representative examples  include, but are not limited to, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-1, 4-diyl, 3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-5, 8-diyl, and the like.

[0107] “Halo” means fluoro, chloro, bromo, or iodo, preferably fluoro or chloro.

[0108] “Haloalkyl” means alkyl radical as defined above, which is substituted with one or more halogen atoms, e.g., one to five halogen atoms, such as fluorine or chlorine, including those substituted with different halogens, e.g., -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF (CH3) 2, and the like. When the alkyl is substituted with only fluoro, it can be referred to in this Application as fluoroalkyl.

[0109] “Haloalkoxy” means a –OR radical where R is haloalkyl as defined above e.g., -OCF3, -OCHF2, and the like. When R is haloalkyl where the alkyl is substituted with only fluoro, it is referred to in this Application as fluoroalkoxy.

[0110] “Hydroxyalkyl” means a linear monovalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched monovalent hydrocarbon radical of three to six carbons substituted with one or two hydroxy groups, provided that if two hydroxy groups are present they are not both on the same carbon atom. Representative examples include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2, 3-dihydroxypropyl, 1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl, 2, 3-dihydroxybutyl, 3, 4-dihydroxybutyl and 2- (hydroxymethyl) -3-hydroxypropyl, preferably 2-hydroxyethyl, 2, 3-dihydroxypropyl, and 1- (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl.

[0111] “Heteroaryl” means a monovalent monocyclic or fused bicyclic aromatic radical of 5 to 10 ring atoms, unless otherwise stated, where one or more, (in one embodiment, one, two, or three) , ring atoms are heteroatom selected from N, O, and S, the remaining ring atoms being carbon. Representative examples include, but are not limited to, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, furanyl, indolyl, isoindolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl, and the like. As defined herein, the terms “heteroaryl” and “aryl” are mutually exclusive. When the heteroaryl ring contains 5-or 6 ring atoms it is also referred to herein as 5-or 6-membered heteroaryl. When the heteroaryl ring is fused bicyclic aromatic radical 9-or 10 ring atoms it is also referred to herein as fused bicyclic heteroaryl.

[0112] “Heteroarylene” means a divalent heteroaryl radical as defined above, unless stated otherwise. Representative examples include, but are not limited to, benzimidazoldiyl e.g.,  benzimidazole-1, 5-diyl, and the like. When the heteroarylene ring contains 5 or 6 ring atoms and is a monocyclic ring it is also referred to herein as monocyclic heteroarylene or as 5-or 6-membered heteroarylene e.g., pyrazolyl-1.4-diyl. When the heteroarylene ring contains 9 or 10 ring atoms and is a fused bicyclic ring, it is also referred to herein as 9-or 10-membered fused bicyclic heteroarylene.

[0113] “Heterocyclylene” means a saturated divalent monocyclic group of 4 to 6 ring atoms in which one or two ring atoms are heteroatom independently selected from NH, O, and S (O) n, where n is an integer selected from 0 to 2 inclusive, the remaining ring atoms being C, unless stated otherwise. Additionally, one or two ring carbon atoms in the heterocyclylene ring can optionally be replaced by a –CO-group. More specifically, the term heterocyclylene includes, but is not limited to,  piperidin-1, 4-diyl, azetidin-1, 3-diyl, and the like.

[0114] “Oxo, ” as used herein, alone or in combination, refers to = (O) .

[0115] “Optionally substituted aryl” means aryl as defined above, that is optionally substituted with one, two, or three substituents independently selected from alkyl, hydroxyl, cycloalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, halo, haloalkyl, haloalkoxy, and cyano. When aryl is phenyl, optionally substituted aryl is referred to herein as optionally substituted phenyl.

[0116] “Optionally substituted heteroaryl” means heteroaryl as defined above that is optionally substituted with one, two, or three substituents independently selected from alkyl, alkylsulfonyl, hydroxyl, cycloalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxy, alkoxy, halo, haloalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and cyano.

[0117] “Optionally substituted heterocyclyl” means heterocyclyl as defined above that is optionally substituted with one, two, or three substituents independently selected from alkyl, alkylsulfonyl, alkylcarbonyl, hydroxyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, and cyano, unless stated otherwise.

[0118] “Optionally substituted heterocyclylalkyl” means – (alkylene) -R where R is optionally substituted heterocyclyl as defined above.

[0119] “Phenylene” is a divalent phenyl radical.

[0120] “Spiro heterocyclylene" means a saturated bicyclic divalent ring having 6 to 10 ring atoms in which one, two, or three ring atoms are heteroatom selected from NH, N, O, and S (O) n, where n is an integer selected from 0 to 2 inclusive, the remaining ring atoms being C and the rings are connected through only one atom, the connecting atom is also called the spiroatom, most often a quaternary carbon ( “spiro carbon” ) . When the spiro heterocyclylene contains at least one nitrogen atom, the bicyclic heterocyclylene may be referred to herein as spiro cyclylaminylene.

[0121] The present disclosure also includes protected derivatives of compounds of Formula (I) . For example, when compounds of Formula (I) contain groups such as hydroxy, carboxy, or any group containing a nitrogen atom (s) , these groups can be protected with suitable protecting groups. A comprehensive list of suitable protective groups can be found in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley &Sons, Inc. (2014) , the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. The protected derivatives of compounds of the present disclosure can be prepared by methods well known in the art.

[0122] The present disclosure also includes polymorphic forms and deuterated forms of the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0123] The term “prodrug” refers to a compound that is made more active in vivo. Certain compounds Formula (I) may also exist as prodrugs, as described in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) . Prodrugs of the compounds described herein are structurally modified forms of the compound that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the active compound. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the compound, or parent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent drug is not. A wide variety of prodrug derivatives are known in the art, such as those that rely on hydrolytic cleavage or oxidative activation of the prodrug. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound which is administered as an ester (the “prodrug” ) , but then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity. Additional examples include peptidyl derivatives of a compound.

[0124] A “pharmaceutically acceptable salt” of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include:

[0125] acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, and the like; or

[0126] salts formed when an acidic proton present in the parent compound either is replaced by a metal ion, e.g., an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion; or coordinates with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, and the like. It is understood that the pharmaceutically acceptable salts are non-toxic. Additional information on suitable pharmaceutically acceptable salts can be found in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, which is incorporated herein by reference in its entirety.

[0127] The compounds of Formula (I) may have asymmetric centers. Compounds of Formula (I) containing an asymmetrically substituted atom may be isolated in optically active or racemic forms. Individual stereoisomers of compounds can be prepared synthetically from commercially available starting materials which contain chiral centers or by preparation of mixtures of enantiomeric products followed by separation such as conversion to a mixture of diastereomers followed by separation or recrystallization, chromatographic techniques, direct separation of enantiomers on chiral chromatographic columns, or any other appropriate method known in the art. All chiral, diastereomeric, all mixtures of chiral or diastereomeric forms, and racemic forms are within the scope of this disclosure, unless the specific stereochemistry or isomeric form is specifically indicated. It will also be understood by a person of ordinary skill in the art that when a compound is denoted as (R) stereoisomer, it may contain the corresponding (S) stereoisomer as an impurity and vice versa.

[0128] Certain compounds of Formula (I) can exist as tautomers and / or geometric isomers. All possible tautomers and cis and trans isomers, as individual forms and mixtures thereof are within  the scope of this disclosure. Additionally, as used herein the term alkyl includes all the possible isomeric forms of said alkyl group albeit only a few examples are set forth. Furthermore, when the cyclic groups such as aryl is substituted, it includes all the positional isomers albeit only a few examples are set forth. Furthermore, all hydrates of a compound of Formula (I) are within the scope of this disclosure.

[0129] The compounds of Formula (I) may also contain unnatural amounts of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds. Unnatural amounts of an isotope may be defined as ranging from the amount found in nature to an amount 100%of the atom in question. that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. Exemplary isotopes that can be incorporated into compounds of the present invention, such as a compound of Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein including specific compounds) include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, and 1251, respectively. Isotopically labeled compounds (e.g., those labeled with 3H and 14C) can be useful in compound or substrate tissue distribution assays. Tritiated (i.e., 3H) and carbon-14 (i.e., 14C) isotopes can be useful for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2H) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) . In some embodiments, in compounds of Formula (I) , including in Tables 1 and 2 below one or more hydrogen atoms are replaced by 2H or 3H, or one or more carbon atoms are replaced by 13C-or 14C-enriched carbon. Positron emitting isotopes such as 15O, 13N, 11C, and 15F are useful for positron emission tomography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy. Isotopically labeled compounds can generally be prepared by following procedures analogous to those disclosed in the Schemes or in the Examples herein, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.

[0130] A “pharmaceutically acceptable carrier or excipient” means a carrier or an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier or an excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use.

[0131] “Apharmaceutically acceptable carrier / excipient” as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0132] The term “about, ” as used herein, is intended to qualify the numerical values which it modifies, denoting such a value as variable within a margin of error. When no particular margin of error, such as a standard deviation to a mean value given in a chart or table of data, is recited, the term “about” should be understood to mean the recited value ± 10of the recited value, preferably the recited value ± 5%of the recited value, the recited value and the range is included.

[0133] "Optional" or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, optionally substituted aryl substituted with alkyl is intended to cover aryl that is unsubstituted and aryl that is substituted with alkyl.

[0134] The phrase optionally substituted arylR3 in Formula (I) (and any embodiment thereof disclosed herein) (and similar phrases used to define other groups in Formula (I) ) is intended to cover phenyl that is unsubstituted and alkylene that is substituted as defined therein.

[0135] Certain structures provided herein are drawn with one or more floating substituents (i.e., they are not bonded to a particular atom of a ring in the Markush structure) . Unless provided otherwise or otherwise clear from the context, the substituent (s) may be present on any atom of the ring through which they are drawn, where chemically feasible and valency rules permitting. For example, in the structure of Formula (I) :

[0136] R1 group is a floating substituent and can replace any unsubstitued carbon atom of the portion of the depicted ring in the structure of Formula (I) (and any embodinments thereof defined herein) , valency permitting.

[0137] Similarly,

[0138] in the structure the Raa substituent of Raa and Rbb, and similarly the Rbb substituent, can replace hydrogen of any CH that is part of the benzo portion of the bicyclic ring that is not already substituted with Rbb, and similarly Raa substituent with respect to Rbb.

[0139] Additionally, as used throughout the application, including in the embodiments, when a group is drawn out as divalent, the left bond of the divalent group is attached to the group which is to its left in the remainder of the molecule, and the right bond of the divalent group is attached to the group which is to its right in the remainder of the molecule. For example, in the following divalent groups

[0140] the bond on the left of (a) , (b) and (c) is attached to group on the right side of linker L in the following structure:

[0141] and the on the right side of (a) , (b) , and (c) , i.e., bond at N of (a) , (b) , and (c) , is attached to ring i.e., :

[0142] Similarly, for L the left side in L is attached to an atom of an -CR4R5-group as denoted in this Application and right side is attached to bond on the left of (a) , (b) and (c) For example, when L is -cyclylaminylene-Z-where Z is alkylene e.g., a group of formula:  and Degron is a group of formula (a) , i.e.,  the left bond of L (i.e., the nitrogen atom of the piperidine ring) is attached to -CR4R5- and the right hand bond of L (i.e., -*CH2-) is attached to nitrogen of ring (a) as denoted in this Application.

[0143] The term “disease” as used herein is intended to be generally synonymous, and is used interchangeably with, the terms “disorder, ” “syndrome, ” and “condition” (as in medical condition) , in that all reflect an abnormal condition of the human or animal body or of one of its parts that impairs normal functioning, is typically manifested by distinguishing signs and symptoms, and causes the human or animal to have a reduced duration or quality of life.

[0144] The term “combination therapy” means the administration of two or more therapeutic agents to treat a disease or disorder described in the present disclosure. Such administration encompasses co-administration of these therapeutic agents in a substantially simultaneous manner, such as in a single capsule having a fixed ratio of active ingredients or in multiple, separate capsules for each active ingredient. In addition, such administration also encompasses use of each type of therapeutic agent in a sequential manner. In either case, the treatment regimen will provide beneficial effects of the drug combination in treating the conditions or disorders described herein.

[0145] The term “patient” is generally synonymous with the term “subject” and includes all mammals including humans. Examples of patients include humans, livestock such as cows, goats, sheep, pigs, and rabbits, and companion animals such as dogs, cats, rabbits, and horses. Preferably, the patient is a human.

[0146] “Treating” or “treatment” of a disease includes:

[0147] (1) preventing the disease, i.e. causing the clinical symptoms of the disease not to develop in a mammal that may be exposed to or predisposed to the disease but does not yet experience or display symptoms of the disease;

[0148] (2) inhibiting the disease, i.e., delaying, arresting (i.e., stabilizing) , or reducing the development or severity of the disease or its clinical symptoms; or

[0149] (3) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease or its clinical symptoms.

[0150] In one embodiment, treating or treatment of a disease includes inhibiting the disease, i.e., delaying, arresting or reducing the development or severity of the disease or its clinical symptoms; or relieving the disease, i.e., causing regression of the disease or its clinical symptoms.

[0151] A “therapeutically effective amount” means the amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof that, when administered to a patient for treating a disease, is sufficient to affect such treatment for the disease. The “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated. The therapeutically effective amount of a K-ras inhibitor disclosed herein can be administered to the patient in a single dosage form or multiples thereof. For example, 600 mg dose of a K-ras inhibitor can be administered in a single 600 mg tablet or two 300 mg tablets.

[0152] The term “degrading” and “degrade, ” or any variation of these terms in relation of Kras G12D means any measurable decrease in the concentration of G12D, in a sample over time. For example, there may be a decrease of about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, or more, or any range derivable therein, in G12D concentration in a sample containing G12D, and a compound disclosed herein in the Summary and Embodiments as compared to an equivalent sample comprising G12D, in the absence of said compound. The %degradation can be determined as described in Biological Example 2 below. In some embodiments, the decrease in the concentration of G12D is ≥ 40%. In some embodiments, the decrease in the concentration of G12D is ≥ 50%. In some embodiments, the decrease in the concentration of G12D is ≥ 60%. In some embodiments, the decrease in the concentration of G12D is ≥ 70%. In some embodiments, the decrease in the concentration of G12D is ≥ 80%.

[0153] Representative compounds of Formula (I) are provided in Compound Table 1 below:

[0154] Table 1

[0155] Contemplated compounds of Formula (I) are disclosed in Tables A to E below:

[0156] 1. is Degron is and L is as shown in Table A below

[0157] Table A

[0158] 2. is Degron is and L is as shown in Table B below:

[0159] Table B

[0160] 3. is Degron is and L is as shown in Table C below:

[0161] Table C

[0162] 4. is Degron is and L is as shown in Table D below:

[0163] Table D

[0164] 5. is Degron is and L is as shown in Table E below:

[0165] Table E

[0166] Embodiment A:

[0167] In further embodiments 1-below, the present disclosure includes:

[0168] 1. In embodiment 1, provided is a compound of Formula (I) as defined in the first aspect of the Summary, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0169] 2. In embodiment 2, the compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the compound of Formula (I) is according to structure (Ia) :

[0170] 3. In embodiment 3, the compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the compound of Formula (I) is according to structure (Ia1) :

[0171] 4. In embodiment 4, the compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the compound of Formula (I) is according to structure (Ib) :

[0172] 5. In embodiment 5, the compound of embodiment 1 or 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the compound of Formula (I) is according to structure (Ib1) :

[0173] 6. In embodiment 6, the compound of any one of embodiments 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached combine to form cycloalkylene.

[0174] 7. In embodiment 7, the compound of any one of embodiments 1 or 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached combine to form cycloalkylene selected from cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, or cyclohexylene. 8. In embodiment 8, the compound of any one of embodiments 1  to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached combine to form cycloalkylene which is cyclopropylene..

[0175] 9. In embodiment 9, the compound of any one of embodiments 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached combine to form heterocyclylene.

[0176] 10. In embodiment 10, the compound of any one of embodiments 1 to 5 and 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached combine to form heterocyclylene selected from oxetan-3, 3-ylene, 4, 4-tetrahydropyranylene, .

[0177] 11. In embodiment 11, the compound of any one of embodiments 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R4 and R5 are independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, or alkoxyalkyl..

[0178] 12. In embodiment 12, the compound of any one of embodiments 1 to 5 and 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R4 and R5 are independently hydrogen, methyl, trifluoromethyl, difluoroethyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, or ethoxymethyl.

[0179] 13. In embodiment 13, the compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein p is 0.

[0180] 14. In embodiment 14, the compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein p is 1.

[0181] 15. In embodiment 15, the compound of any one of embodiments 1, 13, and 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R1 is hydrogen.

[0182] 16. In embodiment 16, the compound of any one of embodiments 1, 13 and 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the fused heterocyclylalkyl of R1 is alkyl (such as methyl or ethyl) .

[0183] 17. In embodiment 17, the compound of any one of embodiments 1 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein X is N.

[0184] 18. In embodiment 18, the compound of any one of embodiments 1 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein X is CR where R is hydrogen, fluoro or chloor.

[0185] 19. In embodiment 19, the compound of any one of embodiments 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R2 is hydrogen or halo.

[0186] 20. In embodiment 20, the compound of any one of embodiments 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R2 is fluoro.

[0187] 21. In embodiment 21, the compound of any one of embodiments 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R2 is chloro.

[0188] 22. In embodiment 22, the compound of any one of embodiments 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein  R2 is hydrogen.

[0189] 23. In embodiment 23, the compound of any one of embodiments 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R2 is haloalkyl or alkoxy

[0190] 24. In embodiment 24, the compound of any one of embodiments 1 to 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R3 is aryl substituted with Ra, Rb, Rc and Rd.

[0191] 25. In embodiment 25, the compound of any one of embodiments 1 to 23, , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R3 is heteroaryl substituted with Ra, Rb, Rc and Rd.

[0192] 26. In embodiment 26, the compound of any one of embodiments 1 to 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ra and Rb are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, amino, and cyano, Rc is hydrogen, alkenyl, alkynyl, cyanoalkenyl, cyanoalkynyl, or halo, and Rd is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxyalkyl, amino, cyano, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, or optionally substituted heterocyclylalkyl.

[0193] 27. In embodiment 27, the compound of any one of embodiments 1 to 24 and 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ra and Rb are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, fluoro, chloro, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, methyl, ethoxy, cyclopropyl, amino, cyano, and hydroxymethyl, Rc is hydrogen, ethynyl, 2-cyanovinyl, 2-cyanoethyn-1-yl, or fluoro, and Rd is hydrogen, methyl, ethyl, fluoro, amino, or cyclopropyl.

[0194] 28. In embodiment 28, the compound of any one of embodiments 1 to 23, 25, and 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R3 is monocyclic heteroaryl (e.g., pyridyl or pyrimidinyl) substituted with Ra, Rb, Rc and Rd.

[0195] 28a. In embodiment 28a, the compound of any one of embodiments 1 to 23, 25, and 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R3 is bicyclic heteroaryl (e,g, quinolinyl, isoquinolinyl, or indazolyl) substituted with Ra, Rb, Rc and Rd.

[0196] 29. In embodiment 29, the compound of any one of embodiments 1 to 23, 28, and 28a, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the heteroaryl is substituted with Ra, Rb, Rc and Rd wherein Ra and Rb independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, amino, cyano, and hydroxyalkyl and Rd is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxyalkyl, amino, cyano, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, or optionally substituted heterocyclylalkyl.

[0197] 30. In embodiment 30, the compound of any one of embodiments 1 to 23 and 28 to 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ra and Rb are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, fluoro, chloro, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, ethoxy, cyclopropyl, amino, cyano, and hydroxymethyl, Rc is hydrogen or fluoro, and Rd is hydrogen, methyl, fluoro, amino, or cyclopropyl.

[0198] 31. In embodiment 31, the compound of any one of embodiments 1 to 24, 26, and 27, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ra and Rb are independently hydrogen or hydroxy, Rc is hydrogen or alkynyl, and Rd is hydrogen, alkyl, or halo.

[0199] 32. In embodiment 32, the compound of any one of embodiments 1 to 24, 26, 27, and 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ra and Rb are independently hydrogen or hydroxy, Rc is hydrogen or ethynyl, and Rd is hydrogen, ethyl, or fluoro.

[0200] 33. In embodiment 33, the compound of any one of embodiments 1 to 23 and 28 to 30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ra and Rb are independently selected from hydrogen, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, or trifluoromethoxy, Rc is hydrogen or fluoro, and Rd is hydrogen or amino.

[0201] 34. In embodiment 34, the compound of any one of embodiments 1 to 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R3 is:

[0202] 35. In embodiment 35, the compound of any one of embodiments 1 to 34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R3 is:

[0203] 36. In embodiment 36, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-Z-where Z is bond, alkylene, alkenylene, alkynylene, -O-, or -alkylene-O-; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0204] 37. In embodiment 37, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-Ar1-where Ar1 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0205] 38. In embodiment 38, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is-cyclylaminylene-alkylene-Ar2-where Ar2 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0206] 39. In embodiment 39, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-alkenylene-Ar3-where Ar3 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0207] 40. In embodiment 40, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is-cyclylaminylene-alkynylene-Ar4-where Ar4 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0208] 41. In embodiment 41, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-O-alkynylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0209] 41a. In embodiment 41a, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-O-Ar5-where Ar5 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene substituted; with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0210] 42. In embodiment 42, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-O-alkylene-Ar6-where Ar6 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene substituted; with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0211] 43. In embodiment 43, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-alkylene-O-Ar7-where Ar7 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0212] 44. In embodiment 44, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-O-Ar8-O-where Ar8 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -phenylene-, or fused cyclylaminylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0213] 45. In embodiment 45, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-CO-Ar9-where Ar9 is  cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0214] 46. In embodiment 46, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-alkylene-CO-alkylene-Ar10-where Ar10 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0215] 47. In embodiment 47, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-CO-alkylene-Ar11-where Ar11 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0216] 48. In embodiment 48, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-OCO-Ar12-where Ar12 is cyclylaminylene, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0217] 49. In embodiment 49, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-SO2-Ar13-where Ar13 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0218] 50. In embodiment 50, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-Za-where Za is bond, alkylene, -O-, or -alkylene-O-; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0219] 51. In embodiment 51, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-Ar14-where Ar14 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0220] 52. In embodiment 52, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-alkylene-Ar15-where Ar15 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0221] 53. In embodiment 53, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-alkenylene-Ar16-where Ar16 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0222] 54. In embodiment 54, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-alkynylene-Ar17-where Ar17 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0223] 55. In embodiment 55, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-O-Ar18-where Ar18 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0224] 56. In embodiment 56, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-O-alkylene-Ar19-where Ar19 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0225] 57. In embodiment 57, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-alkylene-O-Ar20-where Ar20 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0226] 58. In embodiment 58, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-O-Ar21-O-where Ar21 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -phenylene-, or fused cyclylaminylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0227] 59. In embodiment 59, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-CO-Ar22-where Ar22  is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0228] 60. In embodiment 60, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-alkylene-CO-alkylene-Ar23-where Ar23 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0229] 61. In embodiment 61, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-CO-alkylene-Ar24-where Ar24 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, Rg, Rh, and Ri as defined in the first aspect.

[0230] 62. In embodiment 62, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is-spiro cyclylaminylene-OCO-Ar25-where Ar25 is cyclylaminylene, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0231] 63. In embodiment 63, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -spiro cyclylaminylene-SO2-Ar26-where Ar26 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0232] 64. In embodiment 64, the compound of any one of embodiments 1 to 35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is -cyclylaminylene-alkylidenylene-Ar27-where Ar27 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; substituted with Re, Rf, and Rg as defined in the first aspect.

[0233] 65. In embodiment 65, the compound of any one of embodiments 1 to 36 and 50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Z and Za are a bond.

[0234] 66. In embodiment 66, the compound of any one of embodiments 1 to 36 and 50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Z and Za are alkylene substituted with Rh and Ri.

[0235] 67. In embodiment 67, the compound of any one of embodiments 1 to 36 and 50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Z and Za are alkenylene.

[0236] 68. In embodiment 68, the compound of any one of embodiments 1 to 36 and 50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Z and Za are alkynylene.

[0237] 69 In embodiment 69, the compound of any one of embodiments 1 to 36 and 50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Z and Za are -O-.

[0238] 70. In embodiment 70, the compound of any one of embodiments 1 to 36 and 50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Z and Za are -alkylene-O-; substituted with Rh and Ri.

[0239] 71. In embodiment 71, the compound of any one of embodiments 1 to 36, 38, 42, 43, 46, 47, 50, 52, 56, 57, 60, 61, 66, and 70, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the alkylene of L, by itself or as part of another group (e.g., -alkylene-O-) , is methylene, ethylene, propylene or butylene substituted with Rh and Ri.

[0240] 72. In embodiment 72, the compound of any one of embodiments 1 to 36, 38, 42, 43, 46, 47, 50, 52, 56, 57, 60, 61, 66, 70 and 71, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Rh and Ri are independently hydrogen, fluoro, methoxy, difluoromethyl, or trifluoromethyl.

[0241] 73. In embodiment 73, the compound of any one of embodiments 1 to 36, 39, and 53, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the alkenylene of L is ethenylene, propenylene or butenylene substituted with Rh and Ri.

[0242] 74. In embodiment 74, the compound of any one of embodiments 1 to 36, 39, 53, and 73, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Rh and Ri are independently hydrogen, fluoro, methoxy, difluoromethyl, or trifluoromethyl.

[0243] 75. In embodiment 75, the compound of any one of embodiments 1 to 36, 40, 41, 54, and 68, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the alkynylene of L is ethynylene, propynylene or butynylene substituted with Rh and Ri

[0244] 76. In embodiment 76, the compound of any one of embodiments 1 to 36, 40, 41, 54, 68,and 75, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Rh and Ri are independently hydrogen or fluoro.

[0245] 77. In embodiment 77, the compound of any one of embodiments 1 to 35, 37 to 40, 41a to 44, 46, 47, 51 to 58, 60, A61, and A64 to A76 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ar1 to Ar8, Ar10, Ar11, Ar14 to Ar21, Ar23, Ar24, and Ar27 are, when present, cycloalkylene substituted with Re, Rf, and Rg.

[0246] 78. In embodiment 78, the compound of any one of embodiments 1 to 35, 37 to 40, 41a to 49, 51 to 76, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ar1 to Ar27 are, when present, cyclylaminylene substituted with Re, Rf, and Rg.

[0247] 79. In embodiment 79, the compound of any one of embodiments 1 to 35, 37 to 40, 41a to 43, 45, 48, 49, 51 to 57, 59, 62 to76, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ar1 to Af7, Ar9, Ar12 to Ar20, Ar22, and Af25 to Ar27 are, when present, spiro cyclylaminylene substituted with Re, Rf, and Rg.

[0248] 80. In embodiment 80, the compound of any one of embodiments 1 to 35, 37 to 40, 41a to 49, 51 to 76, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ar1 to Ar27 are, when present, fused cyclylaminylene substituted with Re, Rf, and Rg.

[0249] 81. In embodiment 81, the compound of any one of embodiments 1 to 35, 37 to 40, 41a to 49, 51 to 76, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ar1 to Ar27 are, when present, phenylene substituted with Re, Rf, and Rg.

[0250] 82. In embodiment 82, the compound of any one of embodiments 1 to 35, 37 to 40, 41a to 49, 51 to 76, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ar1 to Ar27 are, when present, 5-or 6-membered heteroarylene substituted with Re, Rf, and Rg.

[0251] 83. In embodiment 83, the compound of any one of embodiments 1 to 82, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein each cyclylaminylene, spiro cyclylaminylene, phenylene, 5-or 6-membered heteroarylene, fused cyclylaminylene, and cycloalkylene of L are, when present, independently selected from:

[0252] each of which is independently substituted with Re, Rf, and Rg as defined therein. In one embodiment, Rg is hydrogen. In another embodiment, Rf and Rg are hydrogen. 84. In embodiment 84, the compound of embodiment 83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein each cyclylaminylene, and spirocyclylaminyl of L are, when present, independently:

[0253] 85. In embodiment 85, the compound of any one of embodiments 1 to 83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is selected from those disclosed in the compounds of Table 1.

[0254] 86. In embodiment 86, the compound of any one of embodiments 1 to 83, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein L is:

[0255] 87. In embodiment 87, the compound of any one of embodiments 1 to 86, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the Degron is an E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) :

[0256] 88. In embodiment 88, the compound of any one of embodiments 1 to 87, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is a group of formula (a) :

[0257] 89. In embodiment 89, the compound of any one of embodiments 1 to 88, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R6 and R7 are independently hydrogen or alkyl.

[0258] 90. In embodiment 90, the compound of any one of embodiments 1 to 89, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R6 and R7 are hydrogen.

[0259] 91. In embodiment 91, the compound of any one of embodiments 1 to 89, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R6 is hydrogen and R7 is methyl.

[0260] 92. In embodiment 92, the compound of any one of embodiments 1 to 88, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R6 and R7 together with the carbon to which they are attached form >C=O.

[0261] 93. In embodiment 93, the compound of any one of embodiments 1 to 87, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is a group of formula (b) :

[0262] 94. In embodiment 94, the compound of any one of embodiments 1 to 87 and 93, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein R8 is hydrogen.

[0263] 95. In embodiment 95, the compound of any one of embodiments 1 to 87 and 93, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is alkyl, preferably methyl.

[0264] 96. In embodiment 96, the compound of any one of embodiments 1 to 95, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is:

[0265] 97. In embodiment 97, the compound of any one of embodiments 1 to 96, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is:

[0266] 98. In embodiment 98, the compound of any one of embodiments 1 to 97, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is:

[0267] 99. In embodiment 99, the compound of any one of embodiments 1 to 88, 92, and 96 to 98, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ligase ubiquitin ligand of formula (i) is:

[0268] 100. In embodiment 100, the compound of any one of embodiments 1 to 88 and 96 to 98, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is:

[0269] 101. In embodiment 101, the compound of any one of embodiments 1 to 88 and 96 to 98, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is:

[0270] 102. In embodiment 102, the compound of any one of embodiments 1 to 88 and 96 to 98, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is:

[0271] 103. In embodiment 103, the compound of any one of embodiments 1 to 98, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is:

[0272] 104. In embodiment 104, the compound of any one of embodiments 1 to 93 and 95 to 98, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is:

[0273] 105. In embodiment 105, the compound of any one of embodiments 1 to 87, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring A of the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (i) is a group of formula (c) :

[0274] 106. In embodiment 106, the compound of any one of embodiments 1 to 101 and 105, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen, alkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, and haloalkoxy.

[0275] 107. In embodiment 107, the compound of any one of embodiments 1 to 101 and 105, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen, alkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, and cyano.

[0276] 108. In embodiment 108, the compound of any one of embodiments 1 to 101, 105, and 106, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen, methyl, methoxy, ethoxy, fluoro, trifluoromethyl, difluoromethyl, and trifluoromethoxy.

[0277] 109. In embodiment 109, the compound of any one of embodiments 1 to 101, 105, and 106 to 108, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen and methyl.

[0278] 110. In embodiment 110, the compound of any one of embodiments 1 to 101, 105, and 106 to 108, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen and methoxy.

[0279] 111. In embodiment 111, the compound of any one of embodiments 1 to 101, 105, and 106 to 108, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen and fluoro.

[0280] 112. In embodiment 112, the compound of any one of embodiments 1 to 101, 105, and 106 to 108, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are hydrogen.

[0281] 113. In embodiment 113, the compound of any one of embodiments 1 to 101, 105, and 106 to 108, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen, trifluoromethyl, and difluoromethyl.

[0282] 114. In embodiment 114, the compound of any one of embodiments 1 to 101, 105, and 106 to 108, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen and trifluoromethoxy.

[0283] 115. In embodiment 115, the compound of any one of embodiments 1 to 101, 105, and 106 to 108, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen, fluoro, and trifluoromethyl.

[0284] 116. In embodiment 116, the compound of any one of embodiments 1 to 86, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the Degron is an E3 ubiquitin ligand of formula (ii) :

[0285] 117. In embodiment 117, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ya is CH.

[0286] 118. In embodiment 118, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ya is N.

[0287] 119. In embodiment 119, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 118, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Za is a bond, -NH-, O, or -NHC (O) -.

[0288] 120. In embodiment 120, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 119, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Za is a bond, -NH-, or -NHC (O) -.

[0289] 121. In embodiment 121, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 119, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Za is a bond.

[0290] 122. In embodiment 122, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 119, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Za is -NH-, or -NHC (O) -.

[0291] 123. In embodiment 123, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116-, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Za is -NH-.

[0292] 124. In embodiment 124, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 119, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Za is -NHC (O) -.

[0293] 125. In embodiment 125, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 124, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring B is phenylene substituted with Ree and Rff.

[0294] 126. In embodiment 126, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 124, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring B is cyclylaminylene substituted with Ree and Rff.

[0295] 127. In embodiment 127, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 124, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring B is 5-or 6-membered monocyclic heteroarylene or a 9-or 10-membered fused bicyclic heteroarylene, wherein each heteroarylene ring contains one to three nitrogen ring atoms and each ring is substituted with Ree and Rff.

[0296] 128. In embodiment 128, the compound of any one of embodiments 1 to 86, 116 to 124, and 127, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring B is 5-or 6-membered monocyclic heteroarylene containing one or two nitrogen ring atoms substituted with Ree and Rff.

[0297] 129. In embodiment 129, the compound of any one of embodiments 1 to 86, 116 to 124, and 127, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring B is a 9-or 10-membered fused bicyclic heteroarylene containing one to three nitrogen ring atoms and substituted with Ree and Rff.

[0298] 130. In embodiment 130, the compound of any one of embodiments 1 to 86, 116 to 124, and 127, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring B is a 9-membered fused bicyclic heteroarylene containing one to three nitrogen ring atoms and substituted with Ree and Rff.

[0299] 131. In embodiment 131, the compound of any one of embodiments 1 to 86, 116 to 124 and 127, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein ring B is a 10-membered fused bicyclic heteroarylene containing two nitrogen ring atoms and substituted with Ree and Rff.

[0300] 132. In embodiment 132, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 131, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the E3 ubiquitin ligand of formula (ii) is:

[0301] 133. In embodiment 133, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 132, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (ii) is:

[0302] where ring B is cyclylaminylene.

[0303] 134. In embodiment 134, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 133, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein the E3 ubiquitin ligase ligand of formula (ii) is:

[0304] 135. In embodiment 135, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 134, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein each Ree and Rff are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, and haloalkoxy.

[0305] 136. In embodiment 136, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 134, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, and cyano.

[0306] 137. In embodiment 137, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 135, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, fluoro, chloro, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, or cyano.

[0307] 138. In embodiment 138, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, or isopropyl.

[0308] 139. In embodiment 139, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are alkyl.

[0309] 140. In embodiment 140, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are methyl.

[0310] 141. In embodiment 141, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are independently selected from hydrogen and methoxy.

[0311] 142. In embodiment 142, the compound of any one of embodiments 1 to 86, and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, chloro, and fluoro.

[0312] 143. In embodiment 143, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein one of Ree and Rff is hydrogen or fluoro and the other of Ree and Rff is selected from hydrogen, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, and difluoromethyl.

[0313] 144. In embodiment 144, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are independently selected from hydrogen, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy.

[0314] 145. In embodiment 145, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are independently selected from hydrogen, chloro, fluoro, and trifluoromethyl.

[0315] 146. In embodiment 146, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are each hydrogen.

[0316] 147. In embodiment 147, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are each chloro or one of Ree and Rff is hydrogen and the other of Ree and Rff is chloro.

[0317] 148. In embodiment 148, the compound of any one of embodiments 1 to 87 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are each fluoro or one of Ree and Rff is hydrogen and the other of Ree and Rff is fluoro.

[0318] 149. In embodiment 149, the compound of any one of embodiments 1 to 86 and 116 to 136, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Ree and Rff are independently trifluoromethyl or 2, 2, 2-trifluoroethyl or one of Ree and Rff is hydrogen and the other of Ree and Rff is trifluoromethyl.

[0319] 150. In embodiment 150, the compound of any one of embodiments 1 to 86, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Degron is the E3 ubiquitin ligase ligand selected from:

[0320] where Ree is hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, or 2, 2, 2-trifluoroethyl and Rff is hydrogen, methyl, cyclopropyl, fluoro, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, or trifluoromethyl.

[0321] 151. In embodiment 151, the compound for use of any one of embodiments 1 to 86, and 150, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Degron is the E3 ubiquitin ligase ligand selected from:

[0322] where Ree is hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, or 2, 2, 2-trifluoroethyl and Rff is hydrogen, methyl, cyclopropyl, fluoro, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, or trifluoromethyl.

[0323] 152. In embodiment 152, the compound for use of any one of embodiments 1 to 86, 151 and 152, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Degron is the E3 ligase ligand selected from:

[0324] 153. In embodiment 153, the compound for use of any one of embodiments 1 to 86 and 150 to 152, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is wherein Degron is the E3 ubiquitin ligase ligand is where each Ree is hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, or 2, 2, 2-trifluoroethyl, preferably methyl and each Rff, when present, is hydrogen, methyl, cyclopropyl, fluoro, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, or trifluoromethyl.

[0325] GENERAL SYNTHESIS

[0326] Compounds Formula (I) can be made by the methods depicted in the reaction schemes shown below.

[0327] The starting materials and reagents used in preparing these compounds are either available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis. ) , Bachem (Torrance, Calif. ) , or Sigma (St. Louis, Mo. ) or are prepared by methods known to those skilled in the art following procedures set forth in references such as Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991) ; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) . These  schemes are merely illustrative of some methods by which the compounds Formula (I) can be synthesized, and various modifications to these schemes can be made and will be suggested to one skilled in the art reading this disclosure. The starting materials and the intermediates, and the final products of the reaction may be isolated and purified if desired using conventional techniques, including but not limited to filtration, distillation, crystallization, chromatography and the like. Such materials may be characterized using conventional means, including physical constants and spectral data.

[0328] Unless specified to the contrary, the reactions described herein take place at atmospheric pressure over a temperature range from about –78 ℃ to about 150 ℃, such as from about 0 ℃ to about 125 ℃ and further such as at about room (or ambient) temperature, e.g., about 20 ℃.

[0329] Compounds of Formula (I) can be prepared by methods known in the art. For example, compound of Formula (I) where X is N and other groups are as defined in the Summary can be prepared as illustrated and described in Scheme 1 below.

[0330] Scheme 1

[0331] Treatment of a compound of formula 1-a where Xa and Xb are halo, with an alcohol of formula 1-b where PG1 is a suitable amine protecting group such as Boc or Teoc, and other groups are as defined in Summary, provides a compound of formula 1-c. Compound 1-c can undergo cyclization in the presence of a suitable coupling reagent such as BOP-Cl to provide compound of formula 1-d. Coupling reaction between compound 1-d and a suitable organometallic reagent of formula R3-M where R3 is as defined in the Summary or a precursor group thereof and M is boronic acid, boronic ester, or stannane, under Suzuki, Negeshi, and Stille reaction conditions respectively, to provide a compound of formula 1-e.

[0332] The sulfide in compound 1-e is oxidized with an oxidation reagent such as m-CPBA, followed by displacement of the sulfone or sulfoxide compound with an alcohol of formula 1-f where R4 and R5 are as defined in the Summary provides a compound of formula 1-g.

[0333] Oxidation of the hydroxy group in compound 1-g with a suitable oxidation reagent such as Dess-Martin periodinane can provide an aldehyde of formulation 1-h, which can undergo reductive amination with an amine of formula 1-i to provide a compound of formula 1-j. Removal of amino protecting group PG1 in 1-j under standard reaction condition provides a compound of Formula (I) .

[0334] Alternatively, compounds of Formula (I) can be prepared by methods known in the art. For example, compound of Formula (I) where X is N and other groups are as defined in the Summary can be prepared as illustrated and described in Scheme 2 below.

[0335] Scheme 2

[0336] Alternatively, the hydroxyl group in the compound of formula 1-g can be converted to a leaving group, such as mesylate, by reacting with MsCl. The leaving group in the resulting compound 1-k can then be displaced with an amine of formula 1-i to provide compound 1-j.

[0337] Utility

[0338] The present disclosure provides treatment of cancer mediated by K-ras, in particular with K-ras G12D mutants. In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, gall bladder cancer, thyroid cancer, and bile duct cancer. In certain embodiments the lung cancer is a non-small cell lung carcinoma (NSCLC) , for example adenocarcinoma, squamous-cell lung carcinoma or large-cell lung carcinoma. In some embodiments, the lung cancer is a small cell lung carcinoma. Other lung cancers treatable with the disclosed compounds include, but are not limited to, glandular tumors, carcinoid tumors and undifferentiated carcinomas.

[0339] K-ras G12D mutations are observed in hematological malignancies that affect blood, bone marrow, and / or lymph nodes. As such the compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myelogenous leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , small lymphocytic lymphoma (SLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , acute monocytic leukemia (AMoL) and / or other leukemias, lymphomas such as all subtypes of Hodgkins lymphoma or non-Hodgkins lymphoma, plasma cell malignancies such as multiple myeloma, mantle cell lymphoma, and Waldenstrom’s macroglubunemia.

[0340] The compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for the treatment of a hyperproliferative disorder or metastasis in human who suffers from a cancer such as acute myeloid leukemia, cancer in adolescents, adrenocortical carcinoma childhood, AIDS related cancers (e.g. Lymphoma and Kaposi's Sarcoma) , anal cancer, appendix cancer, astrocytomas, atypical teratoid, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain stem glioma, brain tumor, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt lymphoma, carcinoid tumor, atypical teratoid, embryonal tumors, germ cell tumor, primary lymphoma, cervical cancer, childhood cancers, chordoma, cardiac tumors, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , chronic myleoproliferative disorders, colon cancer, colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous T-cell lymphoma, extrahepatic ductal carcinoma in situ (DCIS) , embryonal tumors, CNS cancer, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesioneuroblastoma, ewing sarcoma,  extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell tumor, eye cancer, fibrous histiocytoma of bone, gall bladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumors (GIST) , germ cell tumor, gestational trophoblastic tumor, hairy cell leukemia, head and neck cancer, heart cancer, liver cancer, Hodgkin lymphoma, hypopharyngeal cancer, intraocular melanoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, kidney cancer, laryngeal cancer, lip and oral cavity cancer, liver cancer, lobular carcinoma in situ (LCIS) , lung cancer, lymphoma, metastatic squamous neck cancer with occult primary, midline tract carcinoma, mouth cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma / plasma cell neoplasm, mycosis fungoides, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic / myeloproliferative neoplasms, multiple myeloma, merkel cell carcinoma, malignant mesothelioma, malignant fibrous histiocytoma of bone and osteosarcoma, nasal cavity and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-hodgkin lymphoma, non-small cell lung cancer (NSCLC) , oral cancer, lip and oral cavity cancer, oropharyngeal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, prostate cancer, rectal cancer, transitional cell cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer, stomach (gastric) cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, T-Cell lymphoma, testicular cancer, throat cancer, thymoma and thymic carcinoma, thyroid cancer, transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter, trophoblastic tumor, unusual cancers of childhood, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vulvar cancer, or viral-induced cancer. The compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used for the treatment of a non-cancerous hyperproliferative disorder such as benign hyperplasia of the skin (e.g., psoriasis) , restenosis, or prostate (e.g., benign prostatic hypertrophy (BPH) ) .

[0341] Testing

[0342] The K-Ras G12D activity of the compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be tested using the in vitro assay described in Biological Examples 1 below.

[0343] Pharmaceutical Compositions

[0344] In general, the compounds Formula (I) (unless stated otherwise, reference to compound / compounds of Formula (I) herein includes any embodiments thereof described herein or a  pharmaceutically acceptable salt thereof) will be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted modes of administration for agents that serve similar utilities. Therapeutically effective amounts of compounds Formula (I) may range from about 0.01 to about 500 mg per kg patient body weight per day, which can be administered in single or multiple doses. A suitable dosage level may be from about 0.1 to about 250 mg / kg per day; about 0.5 to about 100 mg / kg per day. A suitable dosage level may be about 0.01 to about 250 mg / kg per day, about 0.05 to about 100 mg / kg per day, or about 0.1 to about 50 mg / kg per day. Within this range the dosage can be about 0.05 to about 0.5, about 0.5 to about 5 or about 5 to about 50 mg / kg per day. For oral administration, the compositions can be provided in the form of tablets containing about 1.0 to about 1000 milligrams of the active ingredient, particularly about 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, and 1000 milligrams of the active ingredient. The actual amount of the compound Formula (I) , i.e., the active ingredient, will depend upon numerous factors such as the severity of the disease to be treated, the age and relative health of the patient, the potency of the compound being utilized, the route and form of administration, and other factors.

[0345] In general, compounds Formula (I) will be administered as pharmaceutical compositions by any one of the following routes: oral, systemic (e.g., transdermal, intranasal or by suppository) , or parenteral (e.g., intramuscular, intravenous or subcutaneous) administration. The preferred manner of administration is oral using a convenient daily dosage regimen, which can be adjusted according to the degree of affliction. Compositions can take the form of tablets, pills, capsules, semisolids, powders, sustained release formulations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols, or any other appropriate compositions.

[0346] The choice of formulation depends on various factors such as the mode of drug administration (e.g., for oral administration, formulations in the form of tablets, pills or capsules, including enteric coated or delayed release tablets, pills or capsules are preferred) and the bioavailability of the drug substance.

[0347] The compositions are comprised of in general, a compound of Formula (I) in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. Acceptable excipients are generally non-toxic, aid administration, and do not adversely affect the therapeutic benefit of the compound of Formula (I) . Such excipient may be any solid, liquid, semi-solid or, in the case of an aerosol composition, gaseous excipient that is generally available to one of skill in the art.

[0348] Solid pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried skim milk and the like. Liquid and semisolid excipients may be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, e.g., peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. Preferred liquid carriers, particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose, and glycols.

[0349] The compounds of Formula (I) may be formulated for parenteral administration by injection, e.g., by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, e.g., in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative. The compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. The formulations may be presented in unit-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and may be stored in powder form or in a freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid carrier, for example, saline or sterile pyrogen-free water, immediately prior to use. Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind previously described.

[0350] Formulations for parenteral administration include aqueous and non-aqueous (oily) sterile injection solutions of the active compounds which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents and thickening agents. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances which increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran. Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compounds to allow for the preparation of highly concentrated solutions.

[0351] In addition to the formulations described previously, the compounds of Formula (I) may also be formulated as a depot preparation. Such long -acting formulations may be administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the compounds may be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for  example as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or as sparingly soluble derivatives, for example, as a sparingly soluble salt.

[0352] For buccal or sublingual administration, the compositions may take the form of tablets, lozenges, pastilles, or gels formulated in conventional manner. Such compositions may comprise the active ingredient in a flavored basis such as sucrose and acacia or tragacanth.

[0353] The compounds of Formula (I) may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, e.g., containing conventional suppository bases such as cocoa butter, polyethylene glycol, or other glycerides.

[0354] Certain compounds of Formula (I) may be administered topically, that is by non-systemic administration. This includes the application of a compound of Formula (I) externally to the epidermis or the buccal cavity and the instillation of such a compound into the ear, eye and nose, such that the compound does not significantly enter the blood stream. In contrast, systemic administration refers to oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration.

[0355] Formulations suitable for topical administration include liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin to the site of inflammation such as gels, liniments, lotions, creams, ointments or pastes, and drops suitable for administration to the eye, ear or nose. The active ingredient for topical administration may comprise, for example, from 0.001%to 10%w / w (by weight) of the formulation. In certain embodiments, the active ingredient may comprise as much as 10%w / w. In other embodiments, it may comprise less than 5%w / w. In certain embodiments, the active ingredient may comprise from 2%w / w to 5%w / w. In other embodiments, it may comprise from 0.1%to 1%w / w of the formulation.

[0356] For administration by inhalation, compounds of Formula (I) may be conveniently delivered from an insufflator, nebulizer pressurized packs or other convenient means of delivering an aerosol spray. Pressurized packs may comprise a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit may be determined by providing a valve to deliver a metered amount. Alternatively, for administration by inhalation or insufflation, the compounds of Formula (I) may take the form of a dry powder composition, for example a powder mix of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch. The powder composition may be presented in unit dosage form, in for example, capsules, cartridges, gelatin or blister packs from which the powder may be administered with the aid of an inhalator or insufflator. Other suitable pharmaceutical excipients  and their formulations are described in Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000) .

[0357] The level of the compound of Formula (I) in a formulation can vary within the full range employed by those skilled in the art. Typically, the formulation will contain, on a weight percent (wt. %) basis, from about 0.01-99.99 wt. %of a compound of Formula (I) based on the total formulation, with the balance being one or more suitable pharmaceutical excipients. For example, the compound is present at a level of about 1-80 wt. %.

[0358] Combinations and Combination Therapies

[0359] The compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in combination with one or more other drugs in the treatment of diseases or conditions for which compounds of Formula (I) or the other drugs may have utility. Such other drug (s) may be administered, by a route and in an amount commonly used therefore, contemporaneously or sequentially with a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. When a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used contemporaneously with one or more other drugs, a pharmaceutical composition in unit dosage form containing such other drugs and the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present disclosure also include those that contain one or more other drugs, in addition to a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The combination therapy may also include therapies in which the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other drugs are administered on different overlapping schedules. It is also contemplated that when used in combination with one or more other active ingredients, the compounds of Formula (I) and the other active ingredients may be used in lower doses than when each is used singly. The weight ratio of the compound of this disclosure to the second active ingredient may be varied and will depend upon the effective dose of each ingredient. Generally, an effective dose of each will be used.

[0360] Where the subject in need is suffering from or at risk of suffering from cancer, the patient can be treated with a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in any combination with one or more other anti-cancer agents including but not limited to:

[0361] MAP kinase pathway (RAS / RAF / MEK / ERK) inhibitors including but not limited to: Vemurafanib (PLX4032, CAS No. 918504-65-1) , Dabrafenib (CAS No. 1195765-45-7) , Encorafenib  (LGX818 CAS No. 1269440-17-6) , TQ-B3233, XL-518 (Cas No. 1029872-29-4, available from ACC Corp) ; trametinib (CAS No. 871700-17-3) , selumetinib (AZD6244 CAS No. 606143-52-6) , TQ-B3234, PD184352 (CAS No. 212631-79-3) , PD325901 (CAS No. 391210-10-9) , TAK-733 (CAS No. 1035555-63-5) , pimasertinib (CAS No. 1236699-92-5) , binimetinib (CAS No. 606143-89-9) , refametinib (CAS No. 923032-37-5) , cobimetinib (GDC-0973 CAS No. 934660-93-2) , AZD8330 (CAS No. 869357-68-6) , BVD-523 (CAS No. 869886-67-9) , LTT462 (CAS No. 869886-67-9) , AMG510 (CAS No. 2296729-00-3) , ARS853 (CAS No. 1629268-00-3) , and any RAS inhibitors disclosed in patents WO2016049565, W020l6l64675, W020l6l68540, WO2017015562, WO2017058728, WO2017058768, WO2017058792, W020l7058805, W02017058807, W02017058902, WO2017058915, W02017070256, WO2017087528, W02017100546, WO2017172979, W02017201161, WO2018064510, WO2018068017, and WO2018119183;

[0362] SHP2 inhibitors including but not limited to: SHP099 (CAS No. 2200214-93-1) , TNO155 (CAS No. 1801765-04-7) , RMC4630, JAB-3312, JAB-3068 and ERAS-601;

[0363] SOS1 inhibitors including but not limited to BI1701963 and BAY-293;

[0364] CSF1R inhibitors (PLX3397, LY3022855, ) and CSF1R antibodies (IMC-054, RG7l55) ;

[0365] TGF beta receptor kinase inhibitor such as LY2157299;

[0366] BTK inhibitor such as ibrutinib; BCR-ABL inhibitors: Imatinib (CAS No. 152459-95-5) ; Inilotinib hydrochloride; Nilotinib (CAS No. 923288-95-3) ; Dasatinib (BMS-345825 CAS No. 302962-49-8) ; Bosutinib (SKI-606 CAS No. 380843-75-4) ; Ponatinib (AP24534 CAS No. 943319-70-8) ; Bafetinib (INNO406 CAS No. 859212-16-1) ; Danusertib (PHA-739358 CAS No. 827318-97-8) , AT9283 (CAS No. 896466-04-9) ; Saracatinib (AZD0530 CAS No. 379231-04-6) ; and PF-03814735 (CAS 942487-16-3) ;

[0367] ALK inhibitors: PF-2341066 ( crizotinib) ; 5-chloro-N4- (2- (isopropyl-sulfonyl) phenyl) -N2- (2-methoxy-4- (4- (4-methylpiperazin-l-yl) piperidin-l-yl) phenyl) pyrimidine-2, 4-diamine; GSK1838705A (CAS No. 1116235-97-2) ; CH5424802 (CAS No. 1256580-46-7) ; Ceritinib (ZYKADIA CAS No. 1032900-25-6) ; TQ-B3139, and TQ-B3101;

[0368] PI3K inhibitors: 4- [2- (1H-indazol-4-yl) -6- [ [4- (methylsulfonyl) -piperazin-l-yl]methyl] thieno [3, 2-d] pyrimidin-4-yl] morpholine (also known as GDC 0941 and described in PCT Publication Nos. WO 09 / 036082 and WO 09 / 055730) , BEZ235 or NVP-BEZ235 (CAS No. 915019-65-7) , disclosed in PCT Publication No. WO 06 / 122806) ;

[0369] Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) receptor inhibitors: Bevacizumab (sold under the trademark by Genentech / Roche) , axitinib, (N-methyl-2- [ [3- [ (E) -2-pyridin-2-ylethenyl] -lH-indazol-6-yl] sulfanyl] benzamide, also known as AG013736, and described in PCT Publication No. WO 01 / 002369) , Brivanib Alaninate ( (S) - ( (R) -l- (4- (4-fluoro-2-methyl-4H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [2, l-f] [l, 2, 4] triazin-6-yloxy) propan-2-yl) 2-aminopropanoate, also known as BMS-582664) , motesanib (N- (2, 3-dihydro-3, 3-dimethyl-1H-indol-6-yl) -2- [ (4-pyridinylmethyl) amino] -3-pyridinecarboxamide, and described in PCT Publication No. WO 02 / 066470) , pasireotide (also known as SOM230, and described in PCT Publication No. WO 02 / 010192) , sorafenib (sold under the tradename CAS No. 284461-73-0) ; or AL-2846;

[0370] MET inhibitor such as foretinib (CAS No. 849217-64-7) , cabozantinib (CAS No. 1140909-48-3) , capmatinib (CAS No. 1029712-80-8) , tepotinib (CAS No. 1100598-32-0) , savolitinib (CAS No. 1313725-88-0, or crizotinib (CAS No. 877399-52-5) ;

[0371] FLT3 inhibitors -sunitinib malate (CAS No. 341031-54-7, sold under the tradename by Pfizer) ; PKC412 (CAS No. 120685-11-2, midostaurin) ; tandutinib (CAS No. 387867-13-2) , sorafenib (CAS No. 284461-73-0) , lestaurtinib (CAS No. : 111358-88-4) , KW-2449 (CAS No. 1000669-72-6) , quizartinib (AC220, CAS No. 950769-58-1) , or crenolanib (CAS No. 670220-88-9) ;

[0372] Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors: Gefitnib (sold under the tradename  ) , N- [4- [ (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [ [ (3S) -tetrahydro-3-furanyl] oxy] -6-quinazolinyl] -4 (dimethylamino) -2-butenamide, sold under the tradename by Boehringer Ingelheim) , cetuximab (sold under the tradename by Bristol-Myers Squibb) , or panitumumab (sold under the tradename by Amgen) ;

[0373] HER2 receptor inhibitors: Trastuzumab (sold under the trademark by Genentech / Roche) , neratinib (also known as HKI-272, (2E) -N- [4- [ [3-chloro-4- [ (pyridin-2-yl) methoxy] phenyl] amino] -3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl] -4- (d imethylamino) but-2-enamide, and described PCT Publication No. WO 05 / 028443) , lapatinib (CAS No. 231277-92-2) or lapatinib ditosylate (CAS No: 388082-77-7 ) (sold under the trademark by GlaxoSmithKline) ; or Trastuzumab emtansine (in the United States, ado-trastuzumab emtansine, trade name Kadcyla) -an antibody-drug conjugate consisting of the monoclonal antibody trastuzumab (Herceptin) linked to the cytotoxic agent mertansine (DM1) ;

[0374] HER dimerization inhibitors: Pertuzumab (sold under the trademark by Genentech) ;

[0375] FGFR inhibitors: Erdafitinib (CAS No. 1346242-81-6) , Pemigatinib (CAS No. 1513857-77-6) or Infigratinib (CAS No. 872511-34-7)

[0376] Aurora kinase inhibitors: TAS-119 (CAS No. 1453099-83-6) , LY3295668 (CAS No. 1919888-06-4) , or alisertib (CAS No. 1028486-01-2) ;

[0377] CD20 antibodies: Rituximab (sold under the trademarks and by Genentech / Roche) , tositumomab (sold under the trademarks by GlaxoSmithKline) , or ofatumumab (sold under the trademark by GlaxoSmithKline) ;

[0378] Tyrosine kinase inhibitors: Erlotinib hydrochloride (CAS No. 183319-69-9, sold under the trademark by Genentech / Roche) , Linifanib (N- [4- (3-amino-1H-indazol-4-yl) phenyl] -N'- (2-fluoro-5-methylphenyl) urea, also known as ABT 869, available from Genentech) , sunitinib malate (CAS No. 341031-54-7, sold under the tradename by Pfizer) , bosutinib (4- [ (2, 4-dichloro-5-methoxyphenyl) amino] -6-methoxy-7- [3- (4-methylpiperazin4-yl) propoxy] quinoline-3-carbonitrile, also known as SKI-606, and described in US Patent No. 6,780,996) , dasatinib (CAS No. 302962-49-8, sold under the tradename by Bristol-Myers Squibb) , armala (CAS No. 444731-52-6, also known as pazopanib, sold under the tradename by GlaxoSmithKline) , imatinib (CAS No. 152459-95-5) and imatinib mesylate (CAS No. 220127-57-1) (sold under the tradenames and by Novartis) ;

[0379] DNA Synthesis inhibitors: Capecitabine (CAS No. 154361-50-9) (sold under the trademark  by Roche) , gemcitabine hydrochloride (CAS No. 122111-03-9) (sold under the trademark  by Eli Lilly and Company) , or nelarabine ( (2R3S, 4R, 5R) -2- (2-amino-6-methoxypurin-9-yl) -5- (hydroxymethyl) oxolane-3, 4-diol, sold under the tradenames and by GlaxoSmithKline) ;

[0380] Antineoplastic agents: oxaliplatin (CAS No. 61825-94-3) (sold under the tradename  ay Sanofi-Aventis and described in US Patent No. 4,169,846) ;

[0381] Human Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) modulators: Filgrastim (sold under the tradename by Amgen) ;

[0382] Immunomodulators: Afutuzumab (available from ) , pegfilgrastim (sold under the tradename by Amgen) , lenalidomide (CAS No. 191732-72-6, also known as CC-5013, sold under the tradename ) , or thalidomide (CAS No. 50-35-1, sold under the tradename  );

[0383] CD40 inhibitors: Dacetuzumab (also known as SGN-40 or huS2C6, available from Seattle Genetics, Inc) ;

[0384] Pro-apoptotic receptor agonists (PARAs) : Dulanermin (also known as AMG-951, available from Amgen / Genentech) ;

[0385] Hedgehog antagonists: 2-chloro-N- [4-chloro-3- (2-pyridinyl) phenyl] -4- (methylsulfony 1) -benzamide (also known as GDC-0449, and described in PCT Publication No. WO 06 / 028958) ;

[0386] Phospholipase A2 inhibitors: Anagrelide (CAS No. 58579-51-4, sold under the tradename );

[0387] BCL-2 inhibitors: 4- [4- [ [2- (4-chlorophenyl) -5, 5-dimethyl-l-cyclohexen-l-yl] met hyl] -1-piperazinyl] -N- [ [4- [ [ (lR) -3- (4-morpholinyl) -l- [ (phenylthio) m ethyl] propyl] amino] -3-[(trifluoromethyl) sulfonyl] phenyl] sulfonyl] benzamide (also known as ABT-263 and described in PCT Publication No. WO 09 / 155386) ;

[0388] MCL-1 inhibitors: MIK665 (CAS No. 1799631-75-6, S64315) , AMG 397, and AZD5991 (CAS No. 2143010-83-5) ; Aromatase inhibitors: Exemestane (CAS No. 107868-30-4, sold under the trademark by Pfizer) , letrozole (CAS No. 112809-51-5, sold under the tradename  by Novartis) , or anastrozole (CAS No. 120511-73-1, sold under the tradename ) ;

[0389] Topoisomerase I inhibitors: Irinotecan (CAS No. 97682-44-5, sold under the trademark  by Pfizer) , topotecan hydrochloride (CAS No. 119413-54-6, sold under the tradename  by GlaxoSmithKline) ;

[0390] Topoisomerase II inhibitors: etoposide (CAS No. 33419-42-0, also known as VP-

[0391] 16 and Etoposide phosphate, sold under the tradenames and ) , or teniposide (CAS No. 29767-20-2, also known as VM-26, sold under the tradename  );mTOR inhibitors: Temsirolimus (CAS No. 162635-04-3, sold under the tradename by Pfizer) , ridaforolimus (CAS No. 572924-54-0, formally known as deferolimus, AP23573 and MK8669, and described in PCT Publication No. WO 03 / 064383) , or everolimus (CAS No. 159351-69-6, sold under the tradename by Novartis) ;

[0392] Proteasome inhibitor such as carfilzomib (CAS No. 868540-17-4) , MLN9708 (CAS No. 1201902-80-8) , delanzomib (CAS No. 847499-27-8) , or bortezomib (CAS No. 179324-69-7) ;

[0393] BET inhibitors such as INCB054329 (CAS No. 1628607-64-6) , OTX015 (CAS No. 202590-98-5) , or CPI-0610 (CAS No. 1380087-89-7) ;

[0394] LSD1 inhibitors such as GSK2979552, or INCB059872;

[0395] HIF-2α inhibitors such as PT2977 (1672668-24-4) , NKT2152, or PT2385 (CAS No. 1672665-49-4) ;

[0396] Osteoclastic bone resorption inhibitors: 1-hydroxy-2-imidazol-l-yl-phosphonoethyl) phosphonic acid monohydrate (sold under the tradename by Novartis) ;

[0397] CD33 Antibody Drug Conjugates: Gemtuzumab ozogamicin (sold under the tradename  by Pfizer / Wyeth) ;

[0398] CD22 Antibody Drug Conjugates: Inotuzumab ozogamicin (also referred to as CMC-544 and WAY-207294, available from Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd. ) ;

[0399] CD20 Antibody Drug Conjugates: Ibritumomab tiuxetan (sold under the tradename );

[0400] Somatostain analogs: octreotide (also known as octreotide acetate, sold under the tradenames  and Sandostatin ) ;

[0401] Synthetic Interleukin-11 (IL-l 1) : oprelvekin (sold under the tradename by Pfizer / Wyeth) ;

[0402] Synthetic erythropoietin: Darbepoetin alfa (sold under the tradename by Amgen) ;

[0403] Receptor Activator for Nuclear Factor k B (RANK) inhibitors: Denosumab (sold under the tradename by Amgen) ;

[0404] Thrombopoietin mimetic peptibodies: Romiplostim (sold under the tradename  by Amgen;

[0405] Cell growth stimulators: Palifermin (sold under the tradename by Amgen) ;

[0406] Anti-insulin-like Growth Factor-l receptor (IGF-1R) antibodies: Figitumumab (also known as CP-751, 871, available from ACC Corp) , robatumumab (CAS No. 934235-44-6) ;

[0407] Anti-CSl antibodies: Elotuzumab (HuLuc63, CAS No. 915296-00-3) ;

[0408] CD52 antibodies: Alemtuzumab (sold under the tradename ) ;

[0409] Histone deacetylase inhibitors: Voninostat (sold under the tradename by Merck) ;

[0410] Alkylating agents: Temozolomide (sold under the tradenames and by Schering-Plough / Merck) , dactinomycin (also known as actinomycin-D and sold under the tradename  ) , melphalan (also known as L-PAM, L-sarcolysin, and phenylalanine mustard, sold under the tradename ) , altretamine (also known as hexamethylmelamine (HMM) , sold under the tradename ) , carmustine (sold under the tradename ) , bendamustine  (sold under the tradename ) , busulfan (sold under the tradenames and ) , carboplatin (sold under the tradename ) , lomustine (also known as CCNU, sold under the tradename ) , cisplatin (also known as CDDP, sold under the tradenames  and ) , chlorambucil (sold under the tradename ) , cyclophosphamide (sold under the tradenames and ) , dacarbazine (also known as DTIC, DIC and imidazole carboxamide, sold under the tradename ) , altretamine (also known as hexamethylmelamine (HMM) sold under the tradename ) , ifosfamide (sold under the tradename ) , procarbazine (sold under the tradename ) , mechlorethamine (also known as nitrogen mustard, mustine and mechloroethamine hydrochloride, sold under the tradename  ) , streptozocin (sold under the tradename ) , thiotepa (also known as thiophosphoamide, TESPA and TSPA, sold under the tradename

[0411] Biologic response modifiers: bacillus calmette-guerin (sold under the tradenames and BCG) , or Denileukin diftitox (sold under the tradename ) ;

[0412] Anti-tumor antibiotics: doxorubicin (sold under the tradenames and ) , bleomycin (sold under the tradename ) , daunorubicin (also known as dauorubicin hydrochloride, daunomycin, and rubidomycin hydrochloride, sold under the tradename ) , daunorubicin liposomal (daunorubicin citrate liposome, sold under the tradename ) , mitoxantrone (also known as DHAD, sold under the tradename ) , epirubicin (sold under the tradename EllenceTM) , idarubicin (sold under the tradenames Idamycin ) , or mitomycin C (sold under the tradename ) ;

[0413] Anti -microtubule agents: Estramustine (CAS No. 52205-73-9, sold under the tradename );

[0414] Cathepsin K inhibitors: Odanacatib (CAS No. 603139-19-1, also know as MK-0822 available from Lanzhou Chon Chemicals, ACC Corp., and ChemieTek, and described in PCT Publication no. WO 03 / 075836) ;

[0415] Epothilone B analogs: Ixabepilone (CAS No. 219989-84-1, sold under the tradename  by Bristol-Myers Squibb) ;

[0416] Heat Shock Protein (HSP) inhibitors: Tanespimycin (l7-allylamino-l7-demethoxygeldanamycin, also known as KOS-953 and 17-AAG, available from SIGMA, and described in US Patent No. 4,261,989) , NVP-HSP990 (CAS No. 934343-74-5) , AUY922 (CAS No. 747412-49-3) , AT13387 (CAS No. 912999-49-6) , STA-9090 (CAS No. 888216-25-9) , Debio 0932,  KW-2478 (CAS No. 819812-04-9) , XL888 (CAS No. 1149705-71-4) , CNF2024 (CAS No. 848695-25-0) , and TAS-116 (CAS No. 1260533-36-5) ;

[0417] TpoR agonists: Eltrombopag (sold under the tradenames and by GlaxoSmithKline) ;

[0418] Anti-mitotic agents: Docetaxel (CAS No. 114977-28-5, sold under the tradename by Sanofi-Aventis) ; Adrenal steroid inhibitors: aminoglutethimide (CAS No. 125-84-8, sold under the tradename ) ;

[0419] Anti-androgens: Nilutamide (CAS No. 63612-50-0, sold under the tradenames and ) , bicalutamide (CAS No. 90357-06-5, sold under tradename ) , or flutamide (CAS No. 13311-84-7, sold under the tradename FulexinTM) ;

[0420] Androgens: Fluoxymesterone (CAS No. 76-43-7, sold under the tradename ) ;

[0421] CDK (CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, or CDK9) inhibitors including but not limited to: Alvocidib (CAS No. 146426-40-6, pan-CDK inhibitor, also known as flovopirdol or HMR-1275, 2- (2-chlorophenyl) -5, 7-dihydroxy-8- [ (3S, 4R) -3-hydroxy-l-methyl -4-piperidinyl] -4-chromenone, and described in US Patent No. 5,621,002) ;

[0422] CDK2 inhibitor PF-07104091;

[0423] CDK4 / 6 inhibitors: pabociclib (CAS No. 827022-33-3) , ribociclib (CAS No. 1211441-98-3) , abemaciclib (CAS No. 1231929-97-7) , PF-06873600 (CAS No. 2185857-97-8) , NUV-422 and Trilaciclib (CAS No. 1374743-00-6) ;

[0424] CDK7 inhibitors CT7001 (CAS No. 1805789-54-1) and SY-1365 (CAS No. 1816989-16-8) ;

[0425] CDK9 inhibtiors AZD 4573 (CAS No. 2057509-72-3) , P276-00 (CAS No. 920113-03-7) , AT7519 (CAS No. 844442-38-2) , CYC065 (CAS No. 1070790-89-4) or TP-1287;

[0426] Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor agonists: Leuprolide or leuprolide acetate (sold under the tradenames by Bayer AG,  by Sanofi-Aventis and by Abbott Lab) ;

[0427] Taxane anti-neoplastic agents: Cabazitaxel (l-hydroxy-7, 10 -dimethoxy-9-oxo-5, 20-epoxytax-11-ene-2a, 4, 13a-triyl-4-acetate-2-benzoate-13- [ (2R, 3S) -3- { [ (tert-butoxy) carbonyl] -amino} -2-hydroxy-3-phenylpropanoate) , or larotaxel ( (2a, 3x, 4a, 5b, 7a, 10b, 13a) -4, 10-bis (acetyloxy) -l3- ( { (2R, 3S) -3- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] -2-hydroxy-3-phenylpropanoyl} oxy) -l-hydroxy-9-oxo-5,20-epoxy-7, l9-cyclotax-11-en-2-ylbenzoate) ;

[0428] 5HTla receptor agonists: Xaliproden (also known as SR57746, l- [2- (2-naphthyl) ethyl] -4- [3-(trifluoromethyl) phenyl] -l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, and described in US Patent No. 5,266,573) ;

[0429] HPC vaccines:  sold by GlaxoSmithKline,  sold by Merck;

[0430] Iron Chelating agents: Deferasinox (CAS No. 201530-41-8, sold under the tradename  by Novartis) ;

[0431] Anti-metabolites: Claribine (2-chlorodeoxyadenosine, sold under the tradename ) , 5-fluorouracil (sold under the tradename ) , 6-thioguanine (sold under the tradename ) , pemetrexed (sold under the tradename ) , cytarabine (also known as arabinosylcytosine (Ara-C) , sold under the tradename ) , cytarabine liposomal (also known as Liposomal Ara-C, sold under the tradename DepoCytTM) , decitabine (sold under the tradename ) , hydroxyurea (sold under the tradenames DroxiaTM and MylocelTM) , fludarabine (sold under the tradename ) , floxuridine (sold under the tradename ) , cladribine (also known as 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) sold under the tradename LeustatinTM) , methotrexate (also known as amethopterin, methotrexate sodim (MTX) , sold under the tradenames  and TrexallTM) , or pentostatin (sold under the tradename ) ;

[0432] Bisphosphonates: Pamidronate (CAS No. 57248-88-1, sold under the tradename ) , zoledronic acid CAS No. 118072-93-8 (sold under the tradename ) ;

[0433] Demethylating agents: 5-azacitidine (CAS No. 320-67-2, sold under the tradename ) , decitabine (CAS No. 2353-33-5, sold under the tradename ) ;

[0434] Plant Alkaloids: Paclitaxel protein-bound (sold under the tradename ) , vinblastine (also known as vinblastine sulfate, vincaleukoblastine and VLB, sold under the tradenames Alkaban- and ) , vincristine (also known as vincristine sulfate, LCR, and VCR, sold under the tradenames and Vincasar ) , vinorelbine (sold under the tradename ) , or paclitaxel (sold under the tradenames Taxol and OnxalTM) ;

[0435] Retinoids: Ali tretinoin (sold under the tradename ) , tretinoin (all-trans retinoic acid, also known as ATRA, sold under the tradename ) , Isotretinoin (13-cis-retinoic acid, sold under the tradenames and  ) , or bexarotene (sold under the tradename  ) ;

[0436] Glucocorticosteroids: Hydrocortisone (also known as cortisone, hydrocortisone sodium succinate, hydrocortisone sodium phosphate, and sold under the tradenames  Hydrocortisone Phosphate,  Hydrocort and ) , dexamethazone  ( (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R) -9-fluoro-11, 17-dihydroxy-17- (2-hydroxyacetyl) -10, 13, 16-trimethyl-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-3H-cyclopenta [a] phenanthren-3-one) , prednisolone (sold under the tradenames and ) , prednisone (sold under the tradenames and ) , or methylprednisolone (also known as 6-Methylprednisolone, Methylprednisolone Acetate, Methylprednisolone Sodium Succinate, sold under the tradenames and ) ;

[0437] Cytokines: interleukin-2 (also known as aldesleukin and IL-2, sold under the tradename ) , interleukin-11 (also known as oprevelkin, sold under the tradename ) , alpha interferon alfa (also known as IFN-alpha, sold under the tradenames A, and ) ;

[0438] Estrogen receptor downregulators: Fulvestrant (CAS No. 129453-61-8, sold under the tradename ) ;

[0439] Anti-estrogens: tamoxifen (CAS No. 10540-29-1, sold under the tradename ) ; or Toremifene (CAS No. 89778-27-8, sold under the tradename ) ;

[0440] Selective estrogen receptor modulators (SERMs) : Raloxifene (CAS No. 84449-90-1, sold under the tradename ) ;

[0441] Leutinizing hormone releasing hormone (LFfRH) agonists: Goserelin (CAS No. 145781-92-6, sold under the tradename ) ; Progesterones: megestrol (also known as megestrol acetate, CAS No. 595-33-5, sold under the tradename ) ;

[0442] Miscellaneous cytotoxic agents: Arsenic trioxide (sold under the tradename ) , or asparaginase (also known as L-asparaginase, Erwinia L-asparaginase, sold under the tradenames  and ) ;

[0443] Exemplary immune checkpoint inhibitors include inhibitors (smack molecules or biologies) against immune checkpoint molecules such as CD27, CD28, CD40, CD 122, CD96, CD73, CD39, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM kinase, arginase, CD137 (also known as 4-1BB) , ICOS, A2AR, A2BR, HIF-2a, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-l, PD-L1 and PD-L2. In some embodiments, the immune checkpoint molecule is a stimulatory checkpoint molecule selected from CD27, CD28, CD40, ICOS, 0X40, GITR, CD137 and STING. In some embodiments, the immune checkpoint molecule is an inhibitory checkpoint molecule selected from B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, TDO, Arginase, KIR, LAG3, PD-l, TIM3, CD96, TIGIT and VISTA. In some embodiments, the compounds provided  herein can be used in combination with one or more agents selected from KIR inhibitors, TIGIT inhibitors, LAIR1 inhibitors, CD 160 inhibitors, 2B4 inhibitors and TGFR beta inhibitors.

[0444] In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-l, e.g., an anti-PD-l monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-l monoclonal antibody is nivolumab, pembrolizumab (also known as MK-3475) , pidilizumab, SHR-1210, PDR001, or AMP -224. In some embodiments, the anti-PD-l monoclonal antibody is nivolumab, or pembrolizumab or PDR001. In some embodiments, the anti -PD 1 antibody is pembrolizumab.

[0445] In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-L1, e.g., an anti-PD-Ll monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-Ll monoclonal antibody is BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (also known as RG7446) , or MSB0010718C. In some embodiments, the anti-PD-Ll monoclonal antibody is MPDL3280A (atezolizumab) or MEDI4736 (durvalumab) . In some embodiments, the anti-PD-L1 small molecule inhibitor is INCB86550.

[0446] In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of CTLA-4, e.g., an anti-CTLA-4 antibody. In some embodiments, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab or tremelimumab. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of LAG3, e.g., an anti-LAG3 antibody. In some embodiments, the anti-LAG3 antibody is BMS-986016 or LAG525. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of GITR, e.g., an anti-GITR antibody. In some embodiments, the anti-GITR antibody is TRX518 or, MK-4166, INCAGN01876 or MK-1248. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of 0X40, e.g., an anti-OX40 antibody or OX40L fusion protein. In some embodiments, the anti-OX40 antibody is MED 10562 or, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 or LAG525. In some embodiments, the OX40L fusion protein is MEDI6383.

[0447] Compounds of the invention can also be used to increase or enhance an immune response, including increasing the immune response to an antigen; to improve immunization, including increasing vaccine efficacy; and to increase inflammation. In some embodiments, the compounds of the invention can be sued to enhance the immune response to vaccines including, but not limited, Listeria vaccines, oncolytic viral vaccines, and cancer vaccines such as   (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CF) gene-transfected tumor cell vaccine) . Anti-cancer vaccines include dendritic cells, synthetic peptides, DNA vaccines and recombinant viruses. Other  immune-modulatory agents also include those that block immune cell migration such as antagonists to chemokine receptors, including CCR2 and CCR4; Sting agonists and Toll receptor agonists. Other anti-cancer agents also include those that augment the immune system such as adjuvants or adoptive T cell transfer. Compounds of this application may be effective in combination with CAR (Chimeric antigen receptor) T cell treatment as a booster for T cell activation.

[0448] A compound of the invention can also be used in combination with the following adjunct therapies: Anti-nausea drugs: NK-l receptor antagonists: Casopitant (sold under the tradenames and by GlaxoSmithKline) ; and Cytoprotective agents: Amifostine (sold under the tradename ) , leucovorin (also known as calcium leucovorin, citrovorum factor and folinic acid) . The disclosure of the PCT applications referred to herein above are incorporated herein by reference in their entirety.

[0449] Examples

[0450] The following preparations of intermediates and compounds of of the disclosure (Examples) are given to enable those skilled in the art to more clearly understand and to practice the present disclosure. They should not be considered as limiting the scope of the disclosure, but merely as being illustrative and representative thereof.

[0451] Synthetic Examples

[0452] Intermediate L1

[0453] Synthesis of 2 tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1-( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3,11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0454] Step 1: 2- (trimethylsilyl) ethyl (1S, 2R, 5R) -2- (2- ( (7-chloro-8-fluoro-4-hydroxy-2-(methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) oxy) ethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate

[0455] To a stirred solution of 5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylsulfanyl) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (2 g, 7.2 mmol, 1 equiv) and 2- (trimethylsilyl) ethyl (1S, 2R, 5R) -2- (2-hydroxyethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.6 g, 8.6 mmol, 1.2 equiv) in THF (20 mL) was added NaH (0.86 g, 21.5 mmol, 3 equiv, 60 %in mineral oil) in portions at 0 ℃ under and the resulting mixture was stirred for 3h at room temperature. The reaction was quenched with water, extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (3.8 g, crude) as a brown solid. Step 2: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2-chloro-1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] -naphthalene-15-carboxylate

[0456] To a stirred solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (1S, 2R, 5R) -2- (2- ( (7-chloro-8-fluoro-4-hydroxy-2- (methylthio) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) oxy) ethyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1 g, 1.8 mmol, 1 equiv) in DCM (20 mL) were added DIEA (1.2 g, 9 mmol, 5 equiv) and BOP-Cl (0.56 g, 2.2 mmol, 1.2 equiv) at rt, and the resulting mixture was stirred for 2 hrs at 45 ℃. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in Et2O and stirred for 10 mins. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (700 mg) . Step 3: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) -naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0457] A mixture of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2-chloro-1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta-[4,5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (27 g, 51.1 mmol, 1 equiv) , ( (2-fluoro-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (30.1 g, 66.5 mmol, 1.3 equiv) , cataCXium A Pd G3 (11.2 g, 15.3 mmol, 0.3 equiv) , K2CO3 (21.2 g, 153.4 mmol, 3 equiv) , DME (270 mL) and H2O (90 mL) was stirred for 4 h at 85 ℃ under nitrogen atmosphere. After cooling to rt, the reaction mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA  / PE (0-30 %) to afford the title compound (23 g) .

[0458] Step 4: (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta-[4,5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene

[0459] To a solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8-( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3,11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (30 g, 37 mmol, 1 equiv) in DMF (300 mL) was added CsF (56 g, 368 mmol, 10 equiv) in portions at room temperature and the resulting mixture was stirred at 50℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to provide the title compound (24 g) .

[0460] Step 5: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0461] To a stirred solution of (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13-(methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclo-hepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene (24 g, 47 mmol, 1 equiv) and Et3N (14 g, 140 mmol, 3 equiv) in DCM (240 mL) was added Boc2O (10.2 g, 47 mmol, 1 equiv) in portions at rt and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. To the residue was added a solution of n-hexane  / Et2O (10: 1) and the precipitate was collected by filtration and washed with n-hexane to provide the title compound (25 g) .

[0462] Step 6: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylsulfonyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0463] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methano-cyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (25 g, 40.6 mmol, 1 equiv) in EtOAc (250 mL) was added m-CPBA (20.5 g, 101.5 mmol, 2.5 equiv, 85 %purity) in portions at 0℃ and the resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with Na2S2O3 aq. solution, NaHCO3 aq. solution, and brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide the title compound (27g) .

[0464] Step 7: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1-(hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0465] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylsulfonyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (27 g, 41.7 mmol, 1 equiv) and cyclopropane-1, 1-diyldimethanol (8.52 g, 83.4 mmol, 2 equiv) in 1, 4-dioxane (270 mL) was added t-BuONa (6 g, 62.5 mmol, 1.5 equiv) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then quenched with NH4Cl aq. solution and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc  / PE (0-100%) to afford he title compound (12.2g) .

[0466] Step 8: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1-( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0467] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1- (hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (500 mg, 0.75 mmol, 1 equiv) and TEA (217 mg, 2.2 mmol, 3 equiv) in DCM (5 mL) was added MsCl (122 mg, 1.1 mmol, 1.5 equiv) at 0 ℃ and the mixture was stirred for 30 min at rt. The reaction mixture was diluted with H2O and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. To provide the title compound (510 mg) .

[0468] Intermediate 2

[0469] Synthesis of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- ( (1- ( (tosyloxy) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0470] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate L1, Steps 6-8 using 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) -ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate instead of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate in Step 8.

[0471] Intermediate L3

[0472] Synthesis of tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2-(methylsulfonyl) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0473] Step 1: 5- ( (S) -1- ( (1S, 2S, 5R) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-2-yl) ethoxy) -7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- (methylthio) -1, 6-naphthyridin-4-ol

[0474] To a solution of 5, 7-dichloro-8-fluoro-2- (methylsulfanyl) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (0.105 g, 0.37 mmol) and tert-butyl (1S, 2S, 5R) -1, 5-dihydrogenio-2- [ (1S) -1-hydroxyethyl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (0.095 g, 0.37 mmol) in CH3CN (4 mL) was added sodium tert-butoxide (0.11 g, 1.11 mmol) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. The reaction mixture was then diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.18 g) .

[0475] Step 2: tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5-chloro-4-fluoro-8-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0476] To a stirred solution of 5- ( (S) -1- ( (1S, 2S, 5R) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-2-yl) ethoxy) -7- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- (methylthio) -1, 6-naphthyridin-4-ol (0.17 g, 0.34 mmol) in DCM (3 mL) were added DIEA (0.26 g, 2.04 mmol) and phosphoryl trichloride (0.52 g, 3.40 mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 16 h, the reaction mixture was quenched with sat. aq. Na2CO3 at 0 ℃ and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to give the title compound (0.1 g) .

[0477] Step 3: tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -4-fluoro-5- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -8-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0478] To a solution tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5-chloro-4-fluoro-8-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate (0.10 g, 0.20 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (0.3 mL) were added (2- (2-fluoro-8- (tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) tris (propan-2-yl) silane (0.12 g, 0.26 mmol) , Ruphos Pd G3 (0.017 g, 0.020 mmol) and potassium carbonate (0.083 g, 0.60  mmol) . The resulting mixture was then stirred at 90 ℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (0.15 g) .

[0479] Step 4: tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2-(methylthio) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0480] To a solution tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -4-fluoro-5- (7-fluoro-8-( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -8-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate (0.15 g, 0.19 mmol) in DMF (3 mL) was added CsF (0.29 g, 1.9 mmol) and the resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. After cooling to rt, the reaction mixture was purified by C18 column flash chromatography, eluted with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) (10-100%) to afford the title compound (0.1 g) .

[0481] Step 5: tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2-(methylsulfonyl) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methano-naphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0482] To a solution tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate (0.1 g, 0.16 mmol) in DCM (3 mL) was added 3-chloroperbenzoic acid (0.083 g, 0.48 mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 3 hs, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column flash chromatography to afford the title compound (85 mg) .

[0483] Step 6: tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-2- ( (1-(hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy) -8-methyl-8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0484] To a solution of tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2- (methylsulfonyl) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate (0.085 g, 0.13 mmol) in DMF (3 mL) were added (1- (hydroxymethyl) cyclopropyl) methanol (0.066 g, 0.65 mmol) , cesium carbonate (0.13 g, 0.39 mmol) and triethylenediamine (0.015 g, 0.13 mmol) . The resulting mixture was then stirred at 40 ℃ for 16 hs. After cooling to rt, the reaction mixture was purified by C18 column flash chromatography eluted with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) (10-100%) to afford the title compound (0.067 g) .

[0485] Step 7: tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2-(methylsulfonyl) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0486] To a solution of tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-2-( (1- (hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy) -8-methyl-8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate (0.067 g, 0.10 mmol) in DCM (3 mL) was added Dess-Martin periodinane (0.13 g, 0.30 mmol) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at rt for 3 hrs. The reaction mixture was then concentrated and the residue was purified by C18 column flash chromatography eluted with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) (10-100%) to afford the title compound (40 mg) .

[0487] Intermediate L4

[0488] Synthesis of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0489] Step 1: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0490] To a solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2-chloro-1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (3000 mg, 5.7 mmol) , (5- (bis (4-methoxybenzyl) -amino) -4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (3265.8 mg, 6.84 mmol) and KOH (957.99 mg, 17.11 mmol) in 2-methyl THF (30 mL)  / water (6 mL) was added Ruphos Pd G3 (477.5 mg, 0.57 mmol) at rt and the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 2 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with sat. aq. ammonium chloride solution and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated. The residue was purified with silica gel chromatography, eluted with EtOAc / DCM (0～8%) to afford the title compound (4.9 g) .

[0491] Step 2: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0492] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate L3, Steps 5-7 using 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3- methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate instead of tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2-(methylthio) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate in Step 5.

[0493] Intermediate L5

[0494] Synthesis of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- ( (1- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-

[0495] carboxylate

[0496] Step 1: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0497] To a stirred solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2-chloro-1-fluoro-13-(methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methano-cyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (600 mg, 1.14 mmol) , 3-chloro-5-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) aniline (440.03 mg, 1.37 mmol) and CataCxium A Pd G3 (249.17 mg, 0.34 mmol) in DME (6 mL)  / water (1.2 mL) was added K2CO3 (472.87 mg, 3.42 mmol) at rt and the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 5 hrs. The reaction was quenched by adding with sat. aq. ammonium chloride solution and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and  concentrated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel flash chromatography, eluted with ethyl acetate / petroleum ester (0～30%) to afford the title compound (620 mg) .

[0498] Step 2: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- ( (1- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0499] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate L1, Steps 6-8 using 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate instead of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate in Step 8.

[0500] Intermediate L6

[0501] Synthesis of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0502] To a solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13-( (1- (hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (2.2 g, 3.28 mmol) in DCM (30 mL) was added Dess-Martin periodinane (2.78 g, 6.56 mmol) and the resulting mixture was stirred at rt for 2 hr. The reaction mixture was then cooled at 0℃ and quenched by adding sat. aq. NaHCO3 solution. The mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was  purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM (0-10%) to give the title compound (1.17g) .

[0503] Intermediate L7

[0504] Synthesis of tert-butyl (5S, 5aS, 6R, 9S) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-12- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0505] Step 1: tert-butyl (5S, 5aS, 6R, 9S) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5-methyl-12- (methylthio) -5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0506] To a solution tert-butyl (5S, 5aS, 6R, 9S) -2-chloro-1-fluoro-5-methyl-12- (methylthio) -5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate (0.2 g, 0.41 mmol) in dioxane (6 mL) and H2O (1.5 mL) were added (5- (bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] amino) -4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (0.29 g, 0.61 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.030 g, 0.041 mmol) and K2CO3 (0.17 g, 1.23 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90 ℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column flash chromatography to give the title compound (0.35 g) .

[0507] Step 2: tert-butyl (5S, 5aS, 6R, 9S) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-12- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0508] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate L3, Steps 5-7 using tert-butyl (5S, 5aS, 6R, 9S) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5-methyl-12- (methylthio) -5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate instead of tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2- (methylthio) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate in Step 5.

[0509] Intermediate L8

[0510] Synthesis of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8-( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- ( (1- (hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclo-hepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0511] Step 1: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8-( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0512] To a stirred solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2-chloro-1-fluoro-13-(methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclo- hepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (1.0 g, 1.9 mmol, 1 equiv) and ( (2-fluoro-6-(methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) -triisopropylsilane (1.2 g, 2.3 mmol, 1.2 equiv) in a mixture solution of DME (10 mL) and H2O (2 mL) was added catacxium A Pd G3 (0.4 g, 0.6 mmol, 0.3 equiv) and K2CO3 (0.8 g, 5.7 mmol, 3 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 4 h at 85 ℃ and then concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (0-50%) to afford the title compound (1.2 g) .

[0513] Step 2: a mixture of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylsulfinyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate and 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8-( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylsulfonyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0514] To a stirred solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-3-(methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylthio) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] -naphthalene-15-carboxylate (1.2 g, 1.4 mmol, 1 equiv) in EtOAc (12 mL) was added m-CPBA (0.47 g, 2.8 mmol, 2 equiv) at room temperature, the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was washed with Na2SO3 aq. solition, NaHCO3 aq. solution and brine, then dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compounds (1 g) .

[0515] Step 3: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (tri-isopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- ( (1- (hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy) - 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclo-hepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0516] To a stirred solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2- (7-fluoro-3-(methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylsulfinyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate and 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -1-fluoro-2-(7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- (methylsulfonyl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (1 g, 1.1 mmol, 1 equiv) and [1- (hydroxymethyl) -cyclopropyl] methanol (0.22 g, 2.2 mmol, 2 equiv) in dioxane (10 mL) was added t-BuONa (0.16 g, 1.65 mmol, 1.5 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature. The residue was purified by reversed-phase column to afford the title compound (725 mg) .

[0517] Intermediate 1

[0518] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (6- (piperidin-4-yloxy) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0519] Step 1: tert-butyl 6- (pyridin-4-yloxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate

[0520] To a solution of 4-chloropyridine (1.5 g, 13.2 mmol) , tert-butyl 6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate (3.10 g, 14.5 mmol) in DMSO (40 mL) was added t-BuOK (1.0 M, 52.8 mL) . After stirring at rt for 12 h under N2, the reaction mixture was quenched with water and  extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography eluted with ETOAC / PE (50-80%) to give the title compound (1.6 g) .

[0521] Step 2: tert-butyl 6- (piperidin-4-yloxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate

[0522] To a solution of tert-butyl 6- (pyridin-4-yloxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate (1.5 g, 5.2 mmol) in AcOH (15 mL) was added PtO2 (351 mg, 1.5 mmol) under Ar. The mixture was degassed and purged with hydrogen for 3 times. After stirring at 80 ℃ for 12h under H2 (50 Psi) , the mixture was filtered through a celite pad and the cake was washed with MeOH. The filtrate was concentrated to give the title compound (2.6 g) .

[0523] Step 3: tert-butyl 6- ( (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) oxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate

[0524] To a solution of tert-butyl 6- (piperidin-4-yloxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate (2.6 g, 4.4 mmol) in THF (10 mL) and H2O (15 mL) was added NaHCO3 (1.47 g, 17.5 mmol) and CbzCl (1.50 g, 8.8 mmol) . After stirring at rt for 1 h, the reaction mixture was extracted with EA, the combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography eluted with ETOAC / PE (15-30%) to give the title compound (1.26 g) .

[0525] Step 4: benzyl 4- ( (2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate

[0526] To a solution of tert-butyl 6- ( (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) oxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate (1.2 g, 2.8 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (3.1 g) at 0 ℃. After stirring at rt for 2 h, the mixture was cooled to 0 ℃ and then basified to pH=10 by adding sat. Na2CO3 aq. solution. After stirring at rt for 1 h, the mixture was extracted with CH2Cl2. The  combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (750 mg) .

[0527] Step 5: benzyl 4- ( (2- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate

[0528] A mixture of benzyl 4- ( (2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (650 mg, 2.0 mmol) , 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-1-methyl-1H-indazole (1.00 g, 2.0 mmol) , Cs2CO3 (1.28 g, 3.9 mmol) , XPhos (93.8 mg, 196.7 μmol) and Pd2 (dba) 3 (180.1 mg, 196.7 μmol) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. After stirring at 100 ℃ for 12 h under N2, the mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography eluted with ETOAC / PE (40-50%) to give the title compound (990 mg) .

[0529] Step 6: tert-butyl 4- ( (2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2-azaspiro [3.3] -heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate

[0530] To a solution of benzyl 4- ( (2- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (990 mg, 1.32 mmol) and Boc2O (864.4 mg, 3.96 mmol) in THF (50 mL) and EtOH (50 mL) was added Pd / C (400 mg, 375 μmol, 10%) and Pd (OH) 2 (400 mg, 284 μmol, 10%) under N2. The mixture was degassed and purged with H2 for 3 times. After stirring under H2 (20 Psi) at 30 ℃ for 12 h, the mixture was filtered through a celite pad and the filter cake was washed with THF (500 mL) . The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with ETOAC / PE (80-100%) to give the title compound (540 mg) .

[0531] Step 7: 3- (1-methyl-6- (6- (piperidin-4-yloxy) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0532] To a solution of tert-butyl 4- ( (2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (540 mg, 1.0 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1.54 g, 13.5 mmol) at 0 ℃. After stirring at rt for 1 h, the reaction mixture was concentrated to give the title compound (780 mg) .

[0533] Intermediate 2

[0534] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (3- (piperidin-4-yloxy) pyrrolidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0535] Step 1: tert-butyl 3- (pyridin-4-yloxy) pyrrolidine-1-carboxylate

[0536] To a solution of tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (5 g, 26.7 mmol) and PPh3 (8.41 g, 32.1 mmol) in THF (70 mL) was added DIAD (6.48 g, 32.1 mmol) at 0 ℃ under N2 and the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 30 mins. Then a solution of pyridin-4-ol (2.79 g, 29.3 mmol) in THF (30 mL) was added to the above mixture at 0 ℃ under N2. After stirring at 55 ℃ for 2 h, the reaction mixture was quenched by water and then concentrated. The remaining material was extracted with EA and the organic layers were combined and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography eluted with ETOAC / PE (30-100%) to give the title compound (13 g) .

[0537] Step 2: 3- (1-methyl-6- (3- (piperidin-4-yloxy) pyrrolidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0538] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 1, Step 2-7, using tert-butyl 3- (pyridin-4-yloxy) pyrrolidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 6-(pyridin-4-yloxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate in Step 2.

[0539] Intermediate 3

[0540] Synthesis of 3- (6- (4- ( (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0541] Step 1: tert-butyl 2- (pyridin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0542] To a solution of tert-butyl 2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (5 g, 20.7 mmol) and PPh3 (6.52 g, 24.9 mmol) in THF (70 mL) was added DIAD (5.03 g, 24.9 mmol) and the resulting mixture was stirred at rt for 30 mins. Then a solution of pyridin-4-ol (2.17 g, 22.79 mmol) in THF (30 mL) was added to the above mixture. After stirring at 55 ℃ for 2 hs, the reaction mixture was quenched by water and extracted with EA. The combined organic layers were concentrated and the residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with ETOAC / PE (50-100%) to give the title compound (5.00 g) .

[0543] Step 2: tert-butyl 2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0544] To a solution of tert-butyl 2- (pyridin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (4 g, 12.6 mmol) in AcOH (40 mL) was added PtO2 (570 mg, 2.5 mmol) under N2. The resulting mixture was purged with H2 and then stirred at 80℃ for 12 hs under H2 (50 psi) . After cooled at rt, the reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with MeOH / DCM (10-20%) to give the title compound (2.50 g) .

[0545] Step 3: tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0546] To a solution of tert-butyl 2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (1.0 g, 3.1 mmol) and 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-1-methyl-1H-indazole (1.85 g, 3.7 mmol) in dioxane (30 mL) was added Cs2CO3 (3.01 g, 9.2 mmol) , XPhos (146 mg, 308 μmol) and Pd2 (dba) 3 (282 mg, 308 μmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hs under N2. After cooling to rt, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with ETOAC / PE (20-50%) to give the title compound (650 mg) .

[0547] Step 4: tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0548] To a solution of tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (810 mg, 1.09 mmol) in EtOH (10 mL) and THF (10 mL) was added Pd / C (2.00 g, 1.88 mmol, 10 %) under N2. The mixture was degassed under vacuum and purged with H2. After stirring at 30℃ for 12 hs under H2 (20 psi) , the reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with MeOH / DCM (5-10%) to give the title compound (410 mg) .

[0549] Step 5: 3- (6- (4- ( (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0550] tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (410 mg, 724 μmol) was added to HCl solution in dioxane (2.0 M, 10 mL) and the resulting solution was stirred at rt for 2 hs. The reaction mixture was then concentrated to give the title compound (450 mg) .

[0551] Table 1. The intermediates in the table below were prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 2, Steps 1-2 using the alcohol in the table instead of tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate.

[0552] Table 2. The intermediates in the table below were prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 1-5 using the alcohol in the table instead of tert-butyl 2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate.

[0553] Intermediate 11

[0554] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-ylmethoxy) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0555] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 3-5 using tert-butyl 4- ( (piperidin-4-yloxy) methyl) piperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 3.

[0556] Intermediate 12

[0557] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (4- ( (piperidin-4-yloxy) methyl) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0558] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 1, Steps 5-7 using benzyl 4- (piperidin-4-ylmethoxy) piperidine-1-carboxylate instead of benzyl 4- ( (2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate in Step 5.

[0559] Intermediate 13

[0560] Synthesis of 3- (3-methyl-2-oxo-5- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0561] Step 1: tert-butyl 4- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate

[0562] To a solution of 3- (5-bromo-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-1, 3-benzodiazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (0.05 g, 0.15 mmol) , tert-butyl 4- (piperidin-4-yloxy) piperidine-1-carboxylate (0.055 g, 0.20 mmol) , Ruphos Pd G3 (0.023 g, 0.030 mmol) and 2-Ruphos (0.014 g, 0.030 mmol) in toluene (2 mL) was added Lithium bis (trimethylsilyl) amide (0.69 mL, 1.3 M in THF) under N2. After stirring at 90 ℃ for 16 h under N2, the reaction mixture was cooled at rt and then quenched with H2O, extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by C18 column flash chromatography, eluted with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) (10-100%) to afford the title compound (53 mg) .

[0563] Step 2: 3- (3-methyl-2-oxo-5- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0564] To a solution of tert-butyl 4- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (0.053 g, 0.098 mmol) in DCM (3 mL) was added HCl / Dioxane (2 mL, 4.0 M) . After stirring at rt for 4 hs, the mixture was concentrated to give the title compound (40 mg) .

[0565] Intermediate 14

[0566] Synthesis of tert-butyl 4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate

[0567] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 3-5 using tert-butyl 4- (piperidin-4-yloxy) piperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 2-(piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 3.

[0568] Intermediate 15

[0569] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-yloxy) phenyl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0570] Step 1: benzyl 4- (4-bromophenoxy) piperidine-1-carboxylate

[0571] To a solution of 4-bromophenol (4.00 g, 23.1 mmol) and benzyl 4- (p-tolylsulfonyloxy) piperidine-1-carboxylate (13.5 g, 34.6 mmol) in DMF (40.0 mL) was added Cs2CO3 (15.0 g, 46.2 mmol) and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The mixture was cooled to rt and poured into water. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography eluted with EtOAc / PE (7-15%) to give the title compound (7.55 g) .

[0572] Step 2: benzyl 4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] piperidine-1-carboxylate

[0573] To a mixture of benzyl 4- (4-bromophenoxy) piperidine-1-carboxylate (7.81 g, 20.0 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (6.10 g, 24.0 mmol) , KOAc (5.89 g, 60.0 mmol) in DMSO (78.0 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (1.40 g, 2.00 mmol) at under N2. After stirring at 80 ℃ for 12 h under N2, the mixture was cooled to rt and poured into  water. The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography eluted with EtOAc / PE (12-15%) to give the title compound (5.54 g) .

[0574] Step 3: benzyl 4- [4- [3- (2, 6-dibenzyloxy-3-pyridyl) -1-methyl-indazol-6-yl] phenoxy] piperidine-1-carboxylate

[0575] A mixture of benzyl 4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] piperidine-1-carboxylate (2.00 g, 4.57 mmol) , and 6-bromo-3- (2, 6-dibenzyloxy-3-pyridyl) -1-methyl-indazole (2.40 g, 4.80 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (2.00 mL) was added Cs2CO3 (4.47 g, 13.7 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (334 mg, 457 μmol) under N2. After stirring at 100 ℃ for 12 h under N2, the mixture was cooled to rt and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography eluted with EtOAc / PE (15-25%) to give the title compound (2.61 g) .

[0576] Step 4: 3- [1-methyl-6- [4- (4-piperidyloxy) phenyl] indazol-3-yl] piperidine-2, 6-dione

[0577] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 1, Step 6-7, using benzyl 4- [4- [3- (2, 6-dibenzyloxy-3-pyridyl) -1-methyl-indazol-6-yl] phenoxy] piperidine-1-carboxylate instead of benzyl 4- ( (2- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate in Step 2.

[0578] Intermediate 16

[0579] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-3-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0580] Step 1: 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole

[0581] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-1-methyl-1H-indazole (1 g, 2.0 mmol) in dioxane (15 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (0.15 g, 0.20 mmol) , potassium acetate (0.59 g, 6.0 mmol) and bis (pinacolato) diboron (1.52 g, 6.0 mmol) . After stirring at 90 ℃ for 16 h under N2, the reaction mixture was cooled to rt and concentrated. The residue was purified by column flash chromatography to afford the title compound (1.24 g) .

[0582] Step 2: 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole

[0583] To a stirred solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-6- (tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole (0.25 g, 0.39 mmol, 85%purity) in dioxane (5 mL) and H2O (1.2 mL) was added tert-butyl 4- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (0.17 g, 0.47 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.029 g, 0.039 mmol) and potassium carbonate (0.16 g, 1.17 mmol) . After stirring at 90 ℃ for 16 h under N2, the reaction mixture was cooled to rt and concentrated. The residue was purified by column flash chromatography to afford the title compound (0.26 g) .

[0584] Step 4: 3- (1-methyl-6- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-3-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0585] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 4-5 using tert-butyl 4- ( (5- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) -pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 4.

[0586] Intermediate 17

[0587] Synthesis of 3- (1-methyl-6- ( (1R, 4r) -4- ( ( (R) -pyrrolidin-3-yl) oxy) cyclohexyl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0588] Step 1: 4- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) cyclohexan-1-one

[0589] To a stirred solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-1-methyl-1H-indazole (500 mg, 1 mmol) , 4-iodocyclohexan-1-one (402.95 mg, 1.8 mmol) , NiCl2 (DME) (21.95 mg, 0.1 mmol) and pyridine-2-carboximidamide hydrochloride (15.75 mg, 0.1 mmol) in DMA (5 mL) was added Mn dust (109.79 mg, 2 mmol) at 25 ℃ under argon atmosphere and the resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 16 hs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with ethyl acetate / petroleum ester (0～27 %) to afford the title compound (300 mg) .

[0590] Step 2: 3- (1-methyl-6- (4-oxocyclohexyl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0591] To a stirred solution of 4- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) cyclohexan-1-one (200 mg, 0.39 mmol) in acetic acid (2 mL)  / ethanol (2 mL) was added Pd / C (100 mg) at 25 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was purged with hydrogen and stirred at 45 ℃ for 16 hs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with DCM and filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified with flash chromatography, eluted with ethyl acetate / petroleum ester (0～60 %) to afford the title compound (120 mg) .

[0592] Step 3: benzyl (3R) -3- ( ( (1r, 4R) -4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -cyclohexyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate

[0593] To a stirred solution of 3- (1-methyl-6- (4-oxocyclohexyl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (50 mg, 0.15 mmol) , phenyl silane (31.88 mg, 0.29 mmol) and benzyl (R) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate in acetonitrile (1.4 mL) was added TMSOTf (65.49 mg, 0.29 mmol) at -5 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was gradually warmed to rt and stirred at rt for 4 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. sodium bicarbonate aq. solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with ethyl acetate / petroleum ester (0～65 %) to afford thetitle compound (56 mg) .

[0594] Step 4: 3- (1-methyl-6- ( (1R, 4r) -4- ( ( (R) -pyrrolidin-3-yl) oxy) cyclohexyl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0595] To a stirred solution of benzyl (3R) -3- ( ( (1r, 4R) -4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) cyclohexyl) oxy) pyrrolidine-1-carboxylate (56 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 mL) was added Pd / C (12 mg, 10%on carbon) at rt. The resulting mixture was purged with hydrogen and stirred under hydrogen atmosphere for 5 hrs. The reaction mixture was diluted with methanol and filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (40 mg) .

[0596] Intermediate 18

[0597] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (2- ( (piperidin-4-yloxy) methyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0598] Step 1: benzyl 4- ( (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate

[0599] To a stirred solution of tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (547.35 mg, 2.14 mmol) , Triisopropylsilane (1131.4 mg, 4.29 mmol) and benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (500 mg, 2.14 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added TMSOTf (952.8 mg, 4.29 mmol) at -5 ℃ and the resulting mixture was stirred at this temperature for 14 hrs. The reaction mixture was quenched with sat. sodium bicarbonate aq. solution and then extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～4 %) to afford the title compound (510 mg) .

[0600] Step 2: benzyl 4- ( (7- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate

[0601] A flask was charged with benzyl 4- ( (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate (291.81 mg, 0.78 mmol) , 6-bromo-3- (2, 6-dibenzyloxy-3-pyridyl) -1-methyl-indazole (280 mg, 0.56 mmol) , Pd-PEPPSI-IPentC (48.12 mg, 0.06 mmol) , Cs2CO3 (364.83 mg, 1.12 mmol) and 1, 4-dioxane (3 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃ under argon atmosphere for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulphate and  concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～4%) to afford the title compound (300 mg) .

[0602] Step 3: 3- (1-methyl-6- (2- ( (piperidin-4-yloxy) methyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0603] To a stirred solution of benzyl 4- ( (7- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.38 mmol) in acetic acid (1.5 mL)  / ethanol (1.5 mL) was added Pd / C (300 mg) at 25 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was purged with hydrogen, and stirred at 45 ℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with DCM and filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified reverse column to afford the title compound (110 mg) .

[0604] Intermediate 21

[0605] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (piperidin-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride

[0606] Step 1: tert-butyl 4- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate

[0607] To a stirred solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-1-methyl-1H-indazole (1.1 g, 2.2 mmol) , tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (816 mg, 2.64 mmol) and K3PO4 (1.34 g, 6.59 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (2 mL) was added Xphos Pd G3 (186 mg, 0.22 mmol) at rt and the resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography, eluted with EtOAc  / petroleum ester (0～15%) to afford the title compound (1.3 g) .

[0608] Step 3: tert-butyl 4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidine-1-carboxylate

[0609] To a stirred solution of tert-butyl 4- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (1.3 g, 2.16 mmol) in acetic acid (13 mL) and ethanol (13 mL) was added Pd / C (650 mg, 50%wt. ) at rt. The resulting mixture was purged with hydrogen five times and stirred at 40 ℃ for 40 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～5%) to afford the title compound (680 mg) .

[0610] Step 4: 3- (1-methyl-6- (piperidin-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride

[0611] To a stirred solution of tert-butyl 4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidine-1-carboxylate (680 mg, 1.59 mmol) in DCM (14 mL) was added HCl in dioxane (7 mL, 4.0 M) at rt and the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The solvent was removed under reduced pressure to afford the title compound (570) .

[0612] Intermediate 22

[0613] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (piperidin-4-yloxy) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0614] Step 1: benzyl 4- ( (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate

[0615] To a stirred solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-ol (250 mg, 0.57 mmol, 1 equiv) and benzyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate (1.7 g, 5.7 mmol, 10 equiv) in acetonitrile (15 mL) was added Cs2CO3 (559 mg, 1.7 mmol, 3 equiv) at rt and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc / PE (0-35 %) to afford the title compound (150 mg) .

[0616] Step 2: 3- (1-methyl-6- (piperidin-4-yloxy) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0617] To a solution of benzyl 4- ( (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (150 mg, 0.23 mmol, 1 equiv) in MeOH (3 mL) and AcOH (0.1 mL) was added Pd / C (10 %on carbon, 75 mg) . The reaction mixture was purged with hydrogen and stirred under 1 atm of hydrogen at rt for 16 hrs. The mixture was then filtered through a Celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (60 mg) .

[0618] Intermediate 23

[0619] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride

[0620] Step 1: tert-butyl 9-hydroxy-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate

[0621] To a solution of tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (800 mg, 3.0 mmol) in methanol (8 mL) was added NaBH4 (227.4 mg, 6.0 mmol) at 0 ℃ under argon atmosphere and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (800 mg) .

[0622] Step 2: tert-butyl 9-iodo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate

[0623] To a solution of tert-butyl 9-hydroxy-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (800 mg, 3.0 mmol) , triphenylphosphine (1.17 g, 4.4 mmol) and imidazole (0.61 g, 8.9 mmol) in toluene (8 mL) was added iodine (1.13 g, 4.45 mmol) at 25 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 1 h. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with sat. sodium thiosulfate aq. solution and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to residue and the mixture was stirred for 10 min, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified with flash chromatography, eluted with EtOAc / petroleum ester (0～5 %) to afford the title compound (726 mg) .

[0624] Step 3: tert-butyl 9- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate

[0625] To a stirred solution of tert-butyl 9-iodo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (757.9 mg, 2.0 mmol) , 6-bromo-3- (2, 6-dibenzyloxy-3-pyridyl) -1-methyl-indazole (1000 mg, 2.0 mmol) , NiCl2 (DME) (43.91 mg, 0.2 mmol) and pyridine-2-carboximidamide hydrochloride (31.49 mg, 0.2 mmol) in DMA (10 mL) was added Mn dust (219.58 mg, 4 mmol) at 25 ℃ under argon atmosphere and the resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 16 hs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with EtOAc / petroleum ester (0～20%) to afford the title compound (540 mg) .

[0626] Step 4: 3- (1-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride

[0627] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 4-5, using tert-butyl 9- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate instead of tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 4.

[0628] The intermediates in the table below were prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 23, Steps 1-4, using the ketone in the shown in table 1A below instead of tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate in Step 1.

[0629] Table 1A.

[0630] Intermediate 36

[0631] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride

[0632] Step 1: tert-butyl 8- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate

[0633] To a mixture of tert-butyl 2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (360.24 mg, 1.5 mmol) , 6-bromo-3- (2, 6-dibenzyloxy-3-pyridyl) -1-methyl-indazole (500 mg, 1 mmol) and NaOtBu (192.05 mg, 2 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added Brettphos (107.27 mg, 0.2 mmol) , and Pd2 (dba) 3 (91.5 mg, 0.1 mmol) at 25 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with EtOAc / petroleum ester (0～20 %) to afford the title compound (600 mg) .

[0634] Step 2: Synthesis of 3- (1-methyl-6- (2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride

[0635] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 4-5 using tert-butyl 8- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate instead of tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 4.

[0636] Table 2A. The intermediates in the table below were prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 36, Steps 1-2, using the amine in the table instead of tert-butyl 2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate in Step 1.

[0637] Table 2A

[0638] Intermediate 39

[0639] Synthesis of 1- (1-methyl-6- (2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4(1H, 3H) -dione

[0640] Step 1: tert-butyl 8- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate

[0641] To a stirred solution of tert-butyl 2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (371.89 mg, 1.55 mmol) , 1- (6-bromo-1-methyl-indazol-3-yl) hexahydropyrimidine-2, 4-dione (500 mg, 1.55 mmol) and NaOtBu (446.08 mg, 4.64 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added Brettphos (166.11 mg, 0.31 mmol) and Pd2 (dba) 3 (141.69 mg, 0.15 mmol) at 25 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with EtOAc / petroleum ester (0～100 %) to afford the title compound (650 mg) .

[0642] Step 2: 1- (1-methyl-6- (2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4(1H, 3H) -dione hydrochloride

[0643] To a solution of tert-butyl 8- [3- (2, 4-dioxohexahydropyrimidin-1-yl) -1-methyl-indazol-6-yl] -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (650 mg, 1.35 mmol) in DCM (13 mL) was added HCl in dioxane (6.5 mL, 4.0 M) at 25 ℃ and stirred for 1 h. The solvent was removed under reduced pressure to afford the title compound (560 mg) .

[0644] Intermediate 40

[0645] Synthesis of 1- (1-methyl-6- (3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione hydrogen chloride

[0646] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 39, Steps 1-2, using tert-butyl 3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate instead of tert-butyl 2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate in Step 1.

[0647] Intermediate 41

[0648] Synthesis of 1- (1-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride

[0649] Step 1: tert-butyl 9- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -3-azaspiro [5.5] undec-8-ene-3-carboxylate

[0650] To a solution of tert-butyl 9- (trifluoromethylsulfonyloxy) -3-azaspiro [5.5] undec-9-ene-3-carboxylate (194.2 mg, 0.49 mmol) , 1- [1-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) indazol-3-yl] hexahydropyrimidine-2, 4-dione (150 mg, 0.41 mmol) and K2CO3 (112 mg, 0.81 mmol) in 1, 4-dioxane (1.5 mL)  / water (0.15 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (29.65 mg, 0.04 mmol) at 25 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with ethyl acetate / petroleum ester (0～60 %) to afford the title compound (80 mg) .

[0651] Step 2: tert-butyl 9- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate

[0652] To a stirred solution of tert-butyl 9- [3- (2, 4-dioxohexahydropyrimidin-1-yl) -1-methyl-indazol-6-yl] -3-azaspiro [5.5] undec-9-ene-3-carboxylate (80 mg, 0.16 mmol) in methanol (2 mL) was added Pd / C (16 mg) at 25 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was purged with hydrogen five times and stirred at 25 ℃ for 4 h. The reaction mixture was diluted with methanol and filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～3 %) to afford the title compound (80 mg) .

[0653] Step 5: 1- (1-methyl-6- (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) -1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride

[0654] To a stirred solution of tert-butyl 9- [3- (2, 4-dioxohexahydropyrimidin-1-yl) -1-methyl-indazol-6-yl] -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (80 mg, 0.16 mmol) in DCM (1 mL) was added HCl in dioxane (0.5 mL, 4.0 M) at 25 ℃ and the resulting mixture was stirred for 0.5 h. The solvent was removed under reduced pressure to afford the title compound (40 mg) .

[0655] Intermediate 42

[0656] Synthesis of 3- (6- (1- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidin-4-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0657] Step 1: tert-butyl 2- (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0658] To a stirred solution of 3- (1-methyl-6- (piperidin-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione HCl salt (100 mg, 0.31 mmol, 1 equiv) in DMAc (1 mL) was added TEA (93 mg, 0.92 mmol, 3 equiv) at rt under nitrogen atmosphere. After 10 mins, tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (110 mg, 0.46 mmol, 1.5 equiv) was added to the above mixture, and the resulting mixture was stirred for an additional 1 h at 30℃. NaBH (OAc) 3 (146 mg, 0.69 mmol, 2.25 equiv) was then added to the above mixture, and the resulting mixture was stirred for additional 3 hrs at 30℃. After cooling to rt, the crude material was purified by reverse phase column chromatograph, (TFA in water / ACN: 0-40%) to afford the title compound (100 mg) .

[0659] Step 2: 3- (6- (1- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidin-4-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0660] To a solution of tert-butyl 2- (4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (100 mg, 0.18 mmol, 1 equiv) in DCM (1 mL) was added HCl solution in 1, 4-dioxane (1 mL, 4.0 M) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at rt and then concentrated under vacuum to yield the title compound (83 mg) .

[0661] Intermediate 43

[0662] Synthesis of 3- (1-methyl-6- ( (piperidin-4-yloxy) methyl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0663] Step 1: ethyl 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate

[0664] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-1-methyl-1H-indazole (3.00 g, 6.00 mmol) in EtOH (30.0 mL) were added DIEA (2.32 g, 18.0 mmol, 3.13 mL) and Pd (dppf) Cl2 (439 mg, 599 μmol) under N2. The suspension was degassed and purged with CO three times. The mixture was then stirred under CO (50 psi) at 80 ℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column flash chromatography eluted with EtOAc / PE (10-30%) to give the title compound (2.5 g) .

[0665] Step 2: (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) methanol

[0666] To a solution of methyl 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate (500 mg, 1.04 mmol) in dry THF (5 mL) was added LiAlH4 (78.94 mg, 2.08 mmol) and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was then quenched with H2O carefully at 0 ℃ and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM (0-10%) to give the title compound (400 mg) .

[0667] Step 3: 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6- (bromomethyl) -1-methyl-1H-indazole

[0668] To a solution of (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) methanol (400 mg, 0.89 mmol) in DCM (15 mL ) were added triphenylphosphine (466.88 mg, 1.78 mmol) and tetrabromomethane and the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 16 hrs. The mixture was quenched with sat. aq. NaHCO3 solution and extracted with EtOAc. The combined organic layers washed with brine and dried with Na2SO4 and concentrated. The residue was purified with column chromatography eluting with EtOAc / PE (0-50%) to give the title compound (350 mg) .

[0669] Step 4: tert-butyl 4- ( (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate

[0670] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6- (bromomethyl) -1-methyl-1H-indazole (100 mg, 0.19 mmol) in DMF (3 mL) was added NaH (13.68 mg, 0.57 mmol) , and the mixture was stirred at rt for 0.5 h. Then, tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (57.36 mg, 0.29 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The mixture was concentrated and purified by column chromatography eluted with EtOAc / PE (0-50%) to give the title compound (90 mg) .

[0671] Step 5: 3- (1-methyl-6- ( (piperidin-4-yloxy) methyl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0672] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Step 4-5, using tert-butyl 4- ( (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 4.

[0673] Intermediate 44

[0674] Synthesis of 3- (6- (4- (2-methoxy-7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0675] Step 1: tert-butyl 2- (3-bromopyridin-4-yl) -2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0676] To a stirred solution of 3-bromopyridine (2 g, 12.66 mmol, 1 equiv) in THF (30 mL) was added 1.0M TMPLi in THF (15.2 mL, 15.19 mmol, 1.2 equiv) dropwise at -78 ℃ under nitrogen atmosphere and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 mins. A solution of tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (4.54 g, 18.99 mmol, 1.5 equiv) in THF (15 mL) was added into the above mixture at -78 ℃, and the resulting mixture was stirred for 30 mins. The reaction was quenched with MeOH at -78 ℃, and then concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford the title compound (2 g) .

[0677] Step 2: tert-butyl 2- (3-bromopyridin-4-yl) -2-methoxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0678] To a stirred solution of tert-butyl 2- (3-bromopyridin-4-yl) -2-hydroxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.3 g, 5.79 mmol, 1 equiv) in THF (20 mL) was added NaH (0.69 g, 17.34 mmol, 3 equiv, 60 %) in portions at rt. The resulting mixture was stirred at rt for 10 mins. CH3I (1.93 g, 11.6 mmol, 2 equiv) was added into the above mixture, and the resulting mixture was stirred for 30 mins. The reaction was quenched by adding MeOH and then concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford the title compound (2.1 g) .

[0679] Step 3: tert-butyl 2-methoxy-2- (piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0680] To a solution of tert-butyl 2- (3-bromopyridin-4-yl) -2-methoxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (2.1 g, 5.11 mmol, 1 equiv) in MeOH (21 mL) was added Pd / C (10 %on carbon, 543 mg) and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under 4 MPa of hydrogen atmosphere. After cooling at rt, the reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield the title compound (1.6 g) .

[0681] Step 3: 3- (6- (4- (2-methoxy-7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0682] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 3-5 using tert-butyl 2-methoxy-2- (piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate instead of tert-butyl 2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 3.

[0683] Intermediate 45

[0684] Synthesis of 3- (6- ( (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) oxy) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0685] Step 1: tert-butyl 9- ( (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) oxy) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate

[0686] To a stirred solution of tert-butyl 9- ( (methylsulfonyl) oxy) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (170 mg, 0.49 mmol, 1 equiv) and 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-ol (214 mg, 0.49 mmol, 1 equiv) in ACN (2 mL) was added Cs2CO3 (478 mg, 1.47 mmol, 3 equiv) at rt, and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h under nitrogen atmosphere. After cooling to rt, the reaction mixture was added water and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF  / PE (0-70 %) to afford the title compound (150 mg) .

[0687] Step 2: 3- (6- ( (3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) oxy) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0688] The title compound was prepared analogously as described in Intermediate 41, Steps 4-5, using tert-butyl 9- ( (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) oxy) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate Instead of tert-butyl 9- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate in Step 4.

[0689] Intermediate 46

[0690] Synthesis of 3- (6- ( (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride

[0691] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 45) , Steps 1-2 using tert-butyl 2- ( (methylsulfonyl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate instead of tert-butyl 9- ( (methylsulfonyl) oxy) -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate in Step 1.

[0692] Intermediate 47

[0693] Synthesis of 3- [6- [4- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1-piperidyl] -1-methyl-indazol-3-yl] piperidine-2, 6-dione

[0694] Step 1: tert-butyl 2- (4-pyridyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0695] To a solution of 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (2.25 g, 10.9 mmol) , diiodonickel (85.8 mg, 274 μmol) and (1R, 2R) -2-aminocyclohexanol; hydrochloride (41.6 mg, 274 μmol) in THF (4.00 mL) was dropwise added LiHMDS (1.0 M in hexanes, 10.9 mL) under N2. Then to the mixture was dropwise added a solution of tert-butyl 2-iodo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (1.93 g, 5.50 mmol) in i-PrOH (24.0 mL) under N2. After stirring at 90 ℃ for 12 h under N2, the reaction mixture was cooled at rt, and poured into water at 0 ℃. The mixture was filtered and the filtrate was extracted with EA. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with ETOAC / PE (22-28%) to give the title compound (982 mg) .

[0696] Step 2: 3- [6- [4- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -1-piperidyl] -1-methyl-indazol-3-yl] piperidine-2, 6-dione

[0697] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 2-5 using tert-butyl 2- (4-pyridyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate instead of tert-butyl 2-(pyridin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 2.

[0698] Intermediate 48

[0699] Synthesis of 3- (6- ( (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methyl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0700] Step 1: tert-butyl 2- [ [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -1-methyl-indazol-6-yl] methyl] -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0701] A 100 mL vial equipped with a stir bar were charged with tert-butyl 2- (bromomethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (889 mg, 2.79 mmol) , 3- (6-bromo-1-methyl-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (600 mg, 1.86 mmol) , 4-tert-butyl-2- (4-tert-butyl-2-pyridyl) pyridine; dichloronickel (74.1 mg, 0.186 mmol) , bis [3, 5-difluoro-2- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] iridium (1+) ; 4-tert-butyl-2- (4-tert-butyl-2-pyridyl) pyridine; hexafluorophosphate (41.7 mg, 0.037 mmol) , Na2CO3 (394 mg, 3.72 mmol) , bis (trimethylsilyl) silyl-trimethyl-silane solution (463 mg, 1.86 mmol, 0.574 mL) and DME (30.0 mL) . The reaction mixture was irradiated with a 680 W [395 nm] blue LED lamp with stirring at 30 ℃ for 1 h. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with ETOAC / PE (40-60%) . The isolated material was further purified by Prep-HPLC to give the title compound (436 mg) .

[0702] Step 2: 3- [6- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-ylmethyl) -1-methyl-indazol-3-yl] piperidine-2, 6-dione

[0703] To a solution of tert-butyl 2- [ [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -1-methyl-indazol-6-yl] methyl] -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (436 mg, 907 μmol) in dioxane (2.00 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 10.0 mL) . After stirring at rt for 12 h, the mixture was concentrated to give the title compound (367 mg) .

[0704] Intermediate 49

[0705] Synthesis of 3- (6- (2- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethyl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0706] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 48, Steps 1-2 using tert-butyl 2- (2-bromoethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate instead of tert-butyl 2- (bromomethyl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 1.

[0707] Intermediate 50

[0708] Synthesis of 3- (6- (2-methoxy-2- (piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0709] Step 1: tert-butyl 2- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -2-methoxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate

[0710] To a stirred solution of tert-butyl 2-methoxy-2- (piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (800 mg, 2.36 mmol, 1 equiv) and Et3N (717.5 mg, 7.1 mmol, 3 equiv) in DCM (10 mL) was added CbzCl (605 mg, 3.5 mmol, 1.5 equiv) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere, and the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was quenched with MeOH and then concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford the title compound (700 mg) .

[0711] Step 2: benzyl 4- (2-methoxy-7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidine-1-carboxylate hydrochloride

[0712] To a stirred solution of tert-butyl 2- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -2-methoxy-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (700 mg, 1.5 mmol, 1 equiv) in DCM (10 mL) was added HCl solution in dioxane (3 mL, 4.0 M) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 h, and then concentrated under vacuum to yield the title compound (680 mg) .

[0713] Step 3: 3- (6- (2-methoxy-2- (piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0714] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 18, Step 2-3, using benzyl 4- (2-methoxy-7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidine-1-carboxylate hydrochloride instead of benzyl 4- ( (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate in Step 2.

[0715] Intermediate 51

[0716] Synthesis of 3- (3-methyl-2-oxo-5- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0717] Step 1: tert-butyl 4- (4- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

[0718] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-1-methyl-1H-indazole (0.1 g, 0.20 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (0.4 mL) were added tert-butyl 4- (4- (tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (0.083 g, 0.22 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.015 g, 0.020 mmol) and potassium carbonate (0.083 g, 0.60 mmol) . The resulting mixture was then stirred at 90 ℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue purified by column flash chromatography to afford the title compound (0.11 g) .

[0719] Step 2: 3- (1-methyl-6- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0720] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 4-5 using tert-butyl 4- (4- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 2- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 4.

[0721] Intermediate 52

[0722] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (3- (piperidin-4-yloxy) cyclobutoxy) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0723] Step 2: 6- (3- (benzyloxy) cyclobutoxy) -3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazole

[0724] To a stirred solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-ol (100 mg, 0.23 mmol) and 3- (benzyloxy) cyclobutyl methanesulfonate (117.17 mg, 0.46 mmol) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (94.77 mg, 0.69 mmol) at 20 ℃ under argon atmosphere and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with ethyl acetate / petroleum ester (0～20 %) to afford the title compound (120 mg) .

[0725] Step 3: 3- (6- (3-hydroxycyclobutoxy) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0726] To a stirred solution of 6 6- (3- (benzyloxy) cyclobutoxy) -3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazole (120 mg, 0.2 mmol) in acetic acid (1.2 mL)  / ethanol (1.2 mL) was added Pd / C (60 mg, 10%on carbon) at 25 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was purged with hydrogen five times and stirred at 45 ℃ for 16 hs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with DCM and filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～10%) to afford the title compound (45 mg) .

[0727] Step 3: 3- (1-methyl-6- (3-oxocyclobutoxy) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0728] To a stirred solution of 3- (6- (3-hydroxycyclobutoxy) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (45 mg, 0.14 mmol) in DCM (1 mL) was added DMP (86.92 mg, 0.2 mmol) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was then quenched by adding with sat. sodium bicarbonate aq. solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～3 %) to afford the title compound (40 mg) .

[0729] Step 4: benzyl 4- (3- ( (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) oxy) cyclobutoxy) piperidine-1-carboxylate

[0730] To a stirred solution of benzyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (43.13 mg, 0.18 mmol) , phenyl silane (52.89 mg, 0.49 mmol) and 3- (1-methyl-6- (3-oxocyclobutoxy) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (40 mg, 0.12 mmol) in acetonitrile (1.3 mL) was added TMSOTf (108.64 mg, 0.49 mmol) at -5 ℃ under argon atmosphere. The resulting mixture was gradually warmed to 20 ℃and stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was quenched by adding sat. sodium bicarbonate aq. solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～3 %) to afford the title compound (30 mg) .

[0731] Step 5: 3- (1-methyl-6- (3- (piperidin-4-yloxy) cyclobutoxy) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0732] To a stirred solution of benzyl 4- (3- ( (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) oxy) cyclobutoxy) piperidine-1-carboxylate (30 mg, 0.05 mmol) in methanol (1 mL) was added Pd / C (6 mg, 10%on carbon) at rt. The resulting mixture was purged with hydrogen and stirred at rt under hydrogen atmosphere for 5 hrs. The reaction mixture was diluted with methanol and filtered  through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (20 mg) .

[0733] Intermediate 53

[0734] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-ylsulfonyl) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0735] Step 1: tert-butyl 4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) sulfonyl) piperidine-1-carboxylate

[0736] To a solution of tert-butyl 4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) thio) piperidine-1-carboxylate (300 mg, 553.8 μmol, 1 eq) in DCM (5 mL) was added m-CPBA (382.3 mg, 1.88 mmol, 85%purity) . After stirring at rt for 2 h, the reaction mixture was quenched by PPh3 and the mixture was purified by silica gel column flash chromatographym eluted with ETOAC / PE (70-80%) to give the title compound (200 mg) .

[0737] Step 5: 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-ylsulfonyl) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0738] To a solution of tert-butyl 4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) sulfonyl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 348.6 μmol) in DCM (2 mL) was added HCl / dioxane (2.0 M, 8 mL) . The mixture was stirred at at rt for 2 hs and then concentrated to give the title compound (230 mg) .

[0739] Intermediate 54

[0740] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0741] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 3, Steps 3-5 using tert-butyl 4- (piperidin-4-ylmethyl) piperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 2-(piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 3.

[0742] Intermediate 55

[0743] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-ylthio) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0744] Step 1: benzyl 4- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) thio) piperidine-1-carboxylate

[0745] A mixture of benzyl 4- (piperidin-4-ylthio) piperidine-1-carboxylate (1.3 g, 3.9 mmol) , 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-1-methyl-1H-indazole (1.96 g, 3.9 mmol) , Cs2CO3 (2.53 g, 7.8 mmol) , XPhos (185 mg, 388 μmol) and Pd2 (dba) 3 (355.9 mg, 388.7 μmol) in dioxane (20 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2. After cooling to rt, the mixture was filtered through a celite pad and the cake was washed with EA. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column flash chromatography, eluted with ETOAC / PE (20-30%) to give the title compound (1.8 g) .

[0746] Step 2: 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-ylthio) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0747] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 1, Steps 6-7 using benzyl 4- ( (1- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) thio) piperidine-1-carboxylate instead of benzyl 4- ( (2- (3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate in Step 6.

[0748] Intermediate 56

[0749] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (1- (piperidin-4-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0750] Step 1: benzyl 4- ( (4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) sulfonyl) piperidine-1-carboxylate

[0751] To a solution of 3- (1-methyl-6- (piperidin-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (0.50 g, 1.38 mmol) in DMF (10 mL) were added K2CO3 (571 mg, 4.13 mmol) and benzyl 4-chlorosulfonylpiperidine-1-carboxylate (876 mg, 2.76 mmol) . After stirring at 50 ℃ for 48 h, the reaction mixture was quenched by adding H2O and then extracted with EA. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with ETOAC / PE (0-100%) to give the title compound (0.32 g) .

[0752] Step 2: tert-butyl 4- ( (4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) sulfonyl) piperidine-1-carboxylate

[0753] To a solution of benzyl 4- ( (4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) sulfonyl) piperidine-1-carboxylate (500 mg, 658 μmol) in THF (20 mL) was added Pd / C (0.05 g, 65.8 μmol, 10%purity) , dry Pd (OH) 2 / C (0.05 g, 65.8 μmol, 10%purity) and Boc2O (172 mg, 790 μmol) . After stirring at 50 ℃ for 48 hs under H2 (50 psi) , the mixture was filtered through a pad of Celite and washed with THF. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column flash chromatography, eluted with ETOAC / PE (0-100%) to give the title compound (0.30 g) .

[0754] Step 3: 3- (1-methyl-6- (1- (piperidin-4-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0755] To a solution of tert-butyl 4- ( (4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) sulfonyl) piperidine-1-carboxylate (0.30 g, 523 μmol) in dioxane (1 mL) was added HCl / dioxane (2.0 M, 4 mL) . After stirring at rt for 12 h, the reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.26 g) .

[0756] Intermediate 57

[0757] Synthesis of 3- (1-methyl-6- (1- (piperidin-4-ylmethyl) piperidin-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0758] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Intermediate 42, Steps 1-2 using tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate instead of tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate in Step 1.

[0759] Example 1

[0760] Synthesis of 3- (6- (2- ( (1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0761] Step 1: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -13- ( (1- ( (4- ( (7- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -2- (8-ethynyl-7- fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0762] To a solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13-( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (20 mg, 0.030 mmol) in DCM (3 mL ) were added 3- (1-methyl-6- (2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (27.94 mg, 0.060 mmol) and one drop of acetic acid, and the resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 1 h. Sodium triacetoxyborohydride (25.43 mg, 0.12 mmol) was then added and the mixture was stirred for 16 hrs. The crude material was purified by C18 column chromatography eluted with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) (10-100%) to give the title compound (20 mg) .

[0763] Step 2: 3- (6- (2- ( (1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0764] Tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -13- ( (1- ( (4- ( (7- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (15 mg, 0.013 mmol) was dissolved in formic acid (3 mL ) and the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hr. After cooling to rt, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by C18 column chromatography,  eluted with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) (10-100%) to give the title compound (7.92 mg) . MS (ESI, m / z) : [M+H] +=1017.4.

[0765] Example 2

[0766] Synthesis of 3- (6- (2- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R ) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) -2-azaspiro [4.4] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0767] Step 1: tert-butyl (6aR, 7S, 10R ) -13- ( (1- ( (7- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -2-azaspiro [4.4] nonan-2-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0768] To a stirred solution of tert-butyl (4R, 7S, 8R) -14- (8-ethynyl-7-fluoro-1-naphthyl) -15-fluoro-18- [ [1- (methylsulfonyloxymethyl) cyclopropyl] methoxy] -11-oxa-2, 13, 17, 19, 21-pentazapenta cyclo [10.7.1.14, 7.02, 8.016, 20] henicosa-1 (19) , 12, 14, 16 (20) , 17-pentaene-21-carboxylate (50 mg, 0.07 mmol) , DIPEA (43.21 mg, 0.33 mmol) and sodium iodide (20.04 mg, 0.13 mmol) in acetonitrile (1.5 mL) was added 3- [6- (2-azaspiro [4.4] nonan-8-yl) -1-methyl-indazol-3-yl] piperidine-2, 6-dione hydrochloride (40.41 mg, 0.1 mmol) at rt and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The  combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～5%) to afford the title compound (40 mg) .

[0769] Step 2: 3- (6- (2- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R ) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4,5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) -2-azaspiro [4.4] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0770] To a stirred solution of tert-butyl (4R, 7S, 8R) -18- [ [1- [ [8- [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -1-methyl-indazol-6-yl] -2-azaspiro [4.4] nonan-2-yl] methyl] cyclopropyl] methoxy] -14- (8-ethynyl-7-fluoro-1-naphthyl) -15-fluoro-11-oxa-2, 13, 17, 19, 21-pentazapentacyclo [10.7.1.14, 7.02, 8.016, 20] henicosa-1 (19) , 12, 14, 16 (20) , 17-pentaene-21-carboxylate (40 mg, 0.04 mmol) in DCM (1 mL) was added HCl in dioxane (0.5 mL) at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred for 2 hrs. The solvent was removed under reduced pressure and. the residue was purified by reverse flash chromatography, eluted with (5%～ 47%acetonitrile in water with 0.05%ammonium bicarbonate) to afford the title compound (25.2 mg) . MS (ES, m / z) : [M+H] + = 918.6.

[0771] Example 3

[0772] Synthesis of 1- (6- (1- (7- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R ) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta-[4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidin-4-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0773] Step 3: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R ) -13- ( (1- ( (2- (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) cyclopropyl) -methoxy) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0774] To a stirred solution of 1- (6- (1- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidin-4-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (15 mg, 0.03 mmol, 1 equiv) in ACN (0.3 mL) was added DIEA (20 mg, 0.16 mmol, 5 equiv) at rt, and the resulting mixture was stirred at rt for 10 mins. To the above mixture was added 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R ) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8-( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -13- ( (1- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) cyclopropyl) -methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta-[4,5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (30 mg, 0.03 mmol, 1 equiv) and KI (8 mg, 0.05 mmol, 1.5 equiv) and the resulting mixture was stirred at 50℃ for 16 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water, extracted with EtOAc. The combined organic layers were  washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to provide the title compound (23 mg, crude) .

[0775] Step 4: 1- (6- (1- (7- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R ) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cyclo-octa [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidin-4-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0776] To a stirred solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R ) -13- ( (1- ( (2- (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -1-fluoro-2- (7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (23 mg, 0.02 mmol, 1 equiv) in DMF (0.2 mL) was added CsF (27 mg, 0.18 mmol, 10 equiv) at rt and the resulting mixture was stirred for 1 h at 50℃. After cooling at rt, the reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DMF. The filtrate was concentrated and the residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (1.7 mg) . MS (ES, m / z) : [M+H] + = 1002.6.

[0777] Example 4

[0778] Synthesis of 3- (6- (2- ( (1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0779] Step 1: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -13- ( (1- ( (4- ( (7- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0780] To a stirred solution of 3- (1-methyl-6- (2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (57.3 mg, 0.12 mmol) , 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5-(bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (99 mg, 0.1 mmol) and TEA (31.13 mg, 0.31 mmol) in DMA (2 mL) was added a drop of acetic acid at rt and the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for for 1 h. NaBH (OAc) 3 (54.34 mg, 0.26 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～5%) to afford the title compound (75 mg) .

[0781] Step 2: 3- (6- (2- ( (1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclo-hepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0782] To a solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) -13- ( (1- ( (4- ( (7- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (75 mg, 0.05 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) at rt and the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse flash chromatography, eluted with (5%～ 57%acetonitrile in water with 0.05%ammonium bicarbonate) to afford the title compound (33.49 mg) . MS (ES, m / z) : [M+H] + = 1040.7.

[0783] Example 5

[0784] Synthesis of 3- (6- (4- ( (1- ( (1- ( ( ( (5S, 5aS, 6S, 9R) -2- (5-amino-4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalen-12-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0785] Step 1: tert-butyl (5S, 5aS, 6S, 9R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -12- ( (1- ( (4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -1-fluoro-5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate

[0786] To a solution of tert-butyl (5S, 5aS, 6S, 9R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-12- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate (0.04 g, 0.043 mmol) in DCM (2mL) were added 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (0.056 g, 0.13 mmol) and DIPEA (0.056 g, 0.43 mmol) , and resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 2 hrs. Then to the mixture was added sodium triacetoxyborohydride (0.027 g, 0.13 mmol) . After stirring at 40 ℃ for 16 h, the resulting mixture was concentrated and purified by C18 column flash chromatography eluted with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) (10-100%) to afford the title compound (45 mg) .

[0787] Step 2: 3- (6- (4- ( (1- ( (1- ( ( ( (5S, 5aS, 6S, 9R) -2- (5-amino-4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalen-12-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0788] A solution of tert-butyl (5S, 5aS, 6S, 9R) -2- (5- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -4-fluoro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) phenyl) -12- ( (1- ( (4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -1-fluoro-5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate (0.045 g, 0.034 mmol) in TFA (2 mL) was stirred at 40 ℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated, basified by NH3 / MeOH (7 M) and purified by C18 column flash chromatography eluted with CH3CN / H2O (0.1%NH4HCO3) (10-100%) to afford the title compound (28 mg) . MS (ES, m / z) : [M+H] +=1001.4.

[0789] Example 6

[0790] Synthesis of 3- (6- (4- ( (1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0791] Step 1: 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -13- ( (1-( (4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0792] To a stirred solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-13- ( (1- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (50 mg, 0.06 mmol) , DIPEA (23.72 mg, 0.18 mmol) and NaI (18.34 mg, 0.12 mmol) in MeCN (1 mL) was added 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (31.33 mg, 0.07 mmol) at rt, and the resulting mixture was stirred 60 ℃ for 4 h. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～7%) to afford the title compound (20 mg) .

[0793] Step 2: 3- (6- (4- ( (1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0794] To a stirred solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl (6aR, 7S, 10R) -2- (5-amino-3-chloro-2-(trifluoromethyl) phenyl) -13- ( (1- ( (4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (20 mg, 0.020mmol) in DCM (1 mL) was added HCl in dioxane (0.5 mL, 4.0 M) at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred for 1 h. The solvent was removed under reduced pressure and The residue was purified by reverse flash chromatography, eluted with (5%～55%acetonitrile in water with 0.05%ammonium bicarbonate) to afford the title compound (2.35 mg) . MS (ES, m / z) : [M+H] + = 1002.6.

[0795] Example 7

[0796] Synthesis of 1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) -methyl) piperidin-4-yl 5- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl)hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate

[0797] Step 1: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1- ( (4-hydroxypiperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0798] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (100 mg, 0.134 mmol) , DIPEA (86.4 mg, 0.67 mmol) and sodium iodide (100.2 mg, 0.67 mmol) in acetonitrile (3 mL) was added piperidin-4-ol (135.26 mg, 1.34 mmol) at 25 ℃ under argon atmosphere and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～5%) to afford the title compound (75 mg) .

[0799] Step 2: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1- ( (4- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0800] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1- ( (4-hydroxypiperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (75 mg, 0.099 mmol) , and TEA (100.8 mg, 0.996 mmol) in THF (3 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (120.5 mg, 0.598 mmol) at 25 ℃ and the resulting mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was then quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～5 %) to afford the title compound (55 mg) .

[0801] Step 3: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -13- ( (1- ( (4- ( (5- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2-carbonyl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0802] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1- ( (4- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (25 mg, 0.027 mmol) , and 3- (1-methyl-6-(octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione hydrochloride (19.2 mg, 0.055 mmol) in DCM (2 mL) was added TEA (13.7 mg, 0.136 mmol) at rt and the resulting mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～5 %) to afford the title compound (26 mg) .

[0803] Step 4: 1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl 5- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate

[0804] To a stirred solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -13- ( (1- ( (4- ( (5- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2-carbonyl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (26 mg, 0.023 mmol) in DCM (1 mL) was added HCl solution in dioxane (0.5 mL, 4.0 M) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred for 2 hrs. The solvent was then removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse flash chromatography, eluted with (5%～ 60%acetonitrile in water with 0.05%ammonium bicarbonate) to afford the title compound (4.5 mg) .

[0805] Example 8

[0806] Synthesis of 3- (6- (4- (4- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-

[0807] 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclo-hepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperazine-1-carbonyl) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0808] Step 1: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1- (piperazin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0809] To a solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13-( (1- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (50 mg, 0.07 mmol) in DMF (2 mL) was added piperazine (8 mg, 0.1 mmol) and DIPEA (0.02 mL, 0.13 mmol) . The resulting mixture was then stirred at 40 ℃ for 12 hrs, after which, the crude material  was purified by reverse flash chromatography, eluted with (5～60%acetonitrile in water with 0.05%FA) to afford the title compound (15 mg) .

[0810] Step 2: tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -13- ( (1- ( (4- (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -2- (8-ethynyl-7-fluoro naphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate

[0811] To a solution of 1- [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -1-methyl-indazol-6-yl] piperidine-4-carboxylic acid (7.2 mg, 0.02 mmol) in DMF (1 mL) was added tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1- (piperazin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (12 mg, 0.02 mmol) , DIPEA (0.01 mL, 0.03 mmol) and HATU (7 mg, 0.02 mmol) . After stirred at rt for 2 hrs, the reaction mixture was quenched by water and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated. The residue was purified with flash chromatography, eluted with methanol / dichloromethane (0～6%) to afford the title compound (10 mg) .

[0812] Step 3: 3- (6- (4- (4- ( (1- ( ( ( (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] -cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperazine-1-carbonyl) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0813] To a solution of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -13- ( (1- ( (4- (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy) -2- (8-ethynyl-7-fluoro naphthalen-1-yl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate (10 mg, 0.01 mmol) in ethyl  acetate (1 mL) was added HCl solution in EtOAc (4.0 M, 1 mL) and the resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was then concentrated and the residue was purified by reverse flash chromatography, eluted with (5～40 %acetonitrile in water with 0.05 %FA) to afford the title compound (4.5 mg) .

[0814] Example 9

[0815] Synthesis of 3- (6- (2- ( (1- ( (1- ( ( ( (5S, 5aS, 6R, 9S) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalen-12-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0816] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Example 1, Steps 1-2 using tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2-(methylsulfonyl) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate instead of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate in Step 1. MS (ES, m / z) : [M+H] + = 1017.4.

[0817] Example 10

[0818] Synthesis of 3- (6- (4- ( (1- ( (1- ( ( ( (5S, 5aS, 6R, 9S) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalen-12-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0819] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Example 1, Steps 1-2 using tert-butyl (8S, 8aS, 9S, 12R) -5- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-8-methyl-2-(methylsulfonyl) -8a, 9, 10, 11, 12, 13-hexahydro-8H-7-oxa-1, 3, 6, 13a, 14-pentaaza-9, 12-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalene-14-carboxylate and 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione instead of tert-butyl (6aR, 7S, 10R) -2- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -1-fluoro-13- ( (1-formylcyclopropyl) methoxy) -5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalene-15-carboxylate and 3- (1-methyl-6- (2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione in Step 1. MS (ES, m / z) : [M+H] + = 1017.4.

[0820] Example 11

[0821] Synthesis of 3- (6- (2- ( (1- ( (1- ( ( ( (5S, 5aS, 6R, 9S) -2- (5-amino-4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5-methyl-5a, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-4-oxa-3, 10a, 11, 13, 14-pentaaza-6, 9-methanonaphtho [1, 8-ab] heptalen-12-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0822] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Example 5, Steps 1-2 using 3- (1-methyl-6- (2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione instead of 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione in Step 1. MS (ES, m / z) : [M+H] + = 1041.4.

[0823] Example 12

[0824] Synthesis of 3- (6- (4- ( (1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7R, 10S) -2- (5-amino-4-fluoro-3-methyl-2-(trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) -cyclopropyl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) piperidin-1-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0825] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Example 4, Steps 1-2 using 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione instead of 3- (1-methyl-6- (2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione in Step 1. MS (ES, m / z) : [M+H] + = 1000.6.

[0826] Example 13

[0827] Synthesis of 3- (6- (2- ( (1- ( (1- ( ( ( (6aR, 7R, 10S) -2- (5-amino-3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -1-fluoro-5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11-octahydro-4-oxa-3, 11a, 12, 14, 15-pentaaza-7, 10-methanocyclohepta [4, 5] cycloocta [1, 2, 3-de] naphthalen-13-yl) oxy) methyl) cyclopropyl) -methyl) piperidin-4-yl) oxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione

[0828] The title compound was prepared by proceeding analogously as described in Example 6, Steps 1-2 using 3- (1-methyl-6- (2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione instead of 3- (1-methyl-6- (4- (piperidin-4-yloxy) piperidin-1-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione in Step 1. MS (ES, m / z) : [M+H] + = 1042.7.

[0829] Example 14

[0830] The compounds in the table below were prepared by proceeding analogously as described in Example 1, Steps 1-2 using the amine in the table instead of 3- (1-methyl-6- (2- (piperidin-4-yloxy) -7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione in Step 1.

[0831] Example 15

[0832] The compounds in the table below were prepared by proceeding analogously as described in Example 2, Steps 1-2 using the amine in the table instead of 3- [6- (2-azaspiro [4.4] nonan-8-yl) -1-methylindazol-3-yl] piperidine-2, 6-dione hydrochloride in Step 1.

[0833] The compounds in the table below were prepared by proceeding analogously as described in Example 3, Steps 1-2 using the amine in the table instead of 1- (6- (1- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) piperidin-4-yl) -1-methyl-1H-indazol-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione in Step 1.

[0834] Biological Examples

[0835] Example 1

[0836] AsPC-1 3D Spheroid Cell Proliferation Assays

[0837] AsPC-1 cells were seeded into 96-well round black / clear bottom, ultra-low attachment surface plate in 100 μl cell culture medium (RPMI1640 with 10%FBS) . After 3 days incubation at 37 ℃ and 5%CO2, compounds solubilized in DMSO were added by Tecan D300e dispenser (0.5%DMSO final) . The cells were incubated for 4 days at 37 ℃ and 5%CO2. Cell proliferation was quantitated by  addition of 50 μl / well of  3D reagent (Promega) . The solutions were well mixed by shaking the plate for 10 minutes using an orbital plate shaker and then incubated at room temperature for a total of 30 minutes. After incubation, luminescence was measured on an EnVision multimode plate reader (PerkinElmer) . The results are normalized to percentage inhibition with DMSO control as 0%inhibition. The normalized luminescence results were plotted against compound concentration, and the data fit to 4-Parameter Logistic Model to calculate the EC50 by XLfit 5.5.0.

[0838] Example 2

[0839] KRAS G12D degradation in ASPC-1 HiBiT assay

[0840] Generation of HiBiT-KRAS G12D AsPC-1 cell line

[0841] The HiBiT KRAS G12D AsPC-1 cell line was generated using CRISPR-Cas9 method to knock-in the HiBiT tag onto the N-terminal of the endogenous KRAS allele (ACS Chem. Biol. 13 (2) , 467-474 . 2018) . Individual clones were isolated by limited dilution and screened using the Nano-Glo HiBiT Detection System (Promega #N3050) to identify clones with the highest luminescence signal. The selected clones were verified for the insertion of HiBiT by PCR and subsequent sequencing. Finally, a clone harboring the desired HiBiT-KRAS G12D sequence at one allele and exhibiting high Luminescence signal was chosen for further studies.

[0842] AsPC-1 HiBiT assay

[0843] AsPC-1 HiBiT-KRAS G12D cells were seeded at 10000 cells per well in culture medium into 384 well plates (Greiner, #781098) . The plates were incubated at 37 ℃, 5 %CO2 in a humidified incubator overnight to allow cell adhesion. The test compounds were diluted by Biomek i7 and applied to the plated cells by Mosquito, resulting in a final concentration titration from 3 mM to 150 pM in 0.2%DMSO. Plates were further incubated at 37℃ for 24 hours. Following the incubation, 20 ml per well of Nano-Glo HiBiT lytic detection reagent mix (Promega, Nano-Glo HiBiT lytic detection system cat#N3050) , prepared according to the manufacturer’s instruction, were added. The plates were incubated on an orbital shaker (300 rpm) for 3 minutes and then further incubated for 10 minutes at RT. Upon completion of cell lysis, luminescence was measured using an Envision plate reader (PerkinElmer) . HiBiT signal are used to calculate the %degradation at given compound concentration using the following formula: %Degradation = (1- (Sample HiBiT signal-Ave Min signal)  /  (Ave Max signal-Ave Min signal) ) *100%. For DC50 calculation, the data with the hook effect were removed first and DC50 was reported using a 4-parameter fit of dose response curve using XLfit  5.5. x. Dmax values represent the maximal extent of degradation observed and are stated as percent of control (%Ctrl) treatment.

[0844] Formulation

[0845] Examples

[0846] The following are representative pharmaceutical formulations containing a compound of the present disclosure.

[0847] Tablet Formulation

[0848] The following ingredients are mixed intimately and pressed into single scored tablets.

[0849] Capsule Formulation

[0850] The following ingredients are mixed intimately and loaded into a hard-shell gelatin capsule.

[0851] Injectable Formulation

[0852] Compound of the disclosure (e.g., compound 1) in 2%HPMC, 1%Tween 80 in DI water, pH 2.2 with MSA, q. s. to at least 20 mg / mL

[0853] Inhalation Composition

[0854] To prepare a pharmaceutical composition for inhalation delivery, 20 mg of a compound disclosed herein is mixed with 50 mg of anhydrous citric acid and 100 mL of 0.9%sodium chloride  solution. The mixture is incorporated into an inhalation delivery unit, such as a nebulizer, which is suitable for inhalation administration.

[0855] Topical Gel Composition

[0856] To prepare a pharmaceutical topical gel composition, 100 mg of a compound disclosed herein is mixed with 1.75 g of hydroxypropyl cellulose, 10 mL of propylene glycol, 10 mL of isopropyl myristate and 100 mL of purified alcohol USP. The resulting gel mixture is then ncorporated into containers, such as tubes, which are suitable for topical administration.

[0857] Ophthalmic Solution Composition

[0858] To prepare a pharmaceutical ophthalmic solution composition, 100 mg of a compound disclosed herein is mixed with 0.9 g of NaCl in 100 mL of purified water and filtered using a 0.2 micron filter. The resulting isotonic solution is then incorporated into ophthalmic delivery units, such as eye drop containers, which are suitable for ophthalmic administration.

[0859] Nasal spray solution

[0860] To prepare a pharmaceutical nasal spray solution, 10 g of a compound disclosed herein is mixed with 30 mL of a 0.05M phosphate buffer solution (pH 4.4) . The solution is placed in a nasal administrator designed to deliver 100 ul of spray for each application.

Claims

1.A compound of Formula (I) : wherein:X is CR (where R is H or halo) or N;p is 0 or 1;R1 is hydrogen, deuterium, or alkyl;R2 is hydrogen, deuterium, alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, hydroxy, or cyano;R3 is aryl or heteroaryl wherein aryl and heteroaryl are substituted with Ra, Rb, Rc and Rd wherein Ra and Rb are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, amino, and cyano, Rc is hydrogen, alkenyl, alkynyl, cyanoalkenyl, cyanoalkynyl, or halo, and Rd is hydrogen, alkyl, alkylthio, cycloalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxyalkyl, amino, cyano, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, or optionally substituted heterocyclylalkyl;R4 and R5 are independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, or alkoxyalkyl; orR4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached can combine to form cycloalkylene or heterocyclylene;L is:(i) -cyclylaminylene-Z-where Z is bond, alkylene, alkenylene, alkynylene, -O-, or-alkylene-O-;(ii) -cyclylaminylene-Ar1-where Ar1 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(iii) -cyclylaminylene-alkylene-Ar2-where Ar2 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(iv) -cyclylaminylene-alkenylene-Ar3-where Ar3 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(v) -cyclylaminylene-alkynylene-Ar4-where Ar4 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(iv) -cyclylaminylene-O-alkynylene-;(vii) -cyclylaminylene-O-Ar5-where Ar5 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(viii) -cyclylaminylene-O-alkylene-Ar6-where Ar6 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(ix) -cyclylaminylene-alkylene-O-Ar7-where Ar7 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(x) -cyclylaminylene-O-Ar8-O-where Ar8 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -phenylene-, or fused cyclylaminylene;(xi) -cyclylaminylene-CO-Ar9-where Ar9 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xii) -cyclylaminylene-alkylene-CO-alkylene-Ar10-where Ar10 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xiii) -cyclylaminylene-CO-alkylene-Ar11-where Ar11 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xiv) -cyclylaminylene-OCO-Ar12-where Ar12 is cyclylaminylene, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xv) -cyclylaminylene-SO2-Ar13-where Ar13 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xvi) -spiro cyclylaminylene-Za-where Za is bond, alkylene, -O-, -alkylene-O-, or cyclylaminylene;(xvii) -spiro cyclylaminylene-Ar14-where Ar14 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xviii) -spiro cyclylaminylene-alkylene-Ar15-where Ar15 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xiv) -spiro cyclylaminylene-alkenylene-Ar16-where Ar16 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xx) -spiro cyclylaminylene-alkynylene-Ar17-where Ar17 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxi) -spiro cyclylaminylene-O-alkynylene-;(xxii) -spiro cyclylaminylene-O-Ar18-where Ar18 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxiii) -spiro cyclylaminylene-O-alkylene-Ar19-where Ar19 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxiv) -spiro cyclylaminylene-alkylene-O-Ar20-where Ar20 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxv) -spiro cyclylaminylene-O-Ar21-O-where Ar21is cycloalkylene, cyclylaminylene-, -phenylene-, or fused cyclylaminylene;(xxvi) -spiro cyclylaminylene-CO-Ar22-where Ar22 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxvii) -spiro cyclylaminylene-alkylene-CO-alkylene-Ar23-where Ar23 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxviii) -spiro cyclylaminylene-CO-alkylene-Ar24-where Ar24 is cycloalkylene, cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxix) -spiro cyclylaminylene-OCO-Ar25-where Ar25 is cyclylaminylene, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxx) -spiro cyclylaminylene-SO2-Ar26-where Ar26 is cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminyl-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;(xxxi) -fused cyclylaminylene-;(xxxii) -cyclylaminylene-alkylidenylene-Ar27-where Ar27 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene; or(xxxiii) -fused cyclylaminylene-O-Ar28-where Ar28 is -cycloalkylene-, cyclylaminylene-, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, or 5 or 6-membered heteroarylene;where each cyclylaminylene, -spiro cyclylaminylene-, fused cyclylaminylene, -phenylene-, and 5 or 6-membered heteroarylene of L is substituted with Re, Rf, and Rg independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, or cyano; andeach alkylene of L is substituted with Rh and Ri independently selected from hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, or alkoxy;Degron is an E3 ubiquitin ligase ligand selected from:(a) a group of formula (i) ;(b) a group of formula (ii) ; orwhere:ring A in the group of formula (i) is a ring of formula (a) , (b) , or (c) :where:Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are independently selected from hydrogen, alkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, haloalkoxy, and cyano;R6, R7, and R8 are independently hydrogen or alkyl;R7 is hydrogen or alkyl; orR6 and R7 together with the carbon to which they are attached form >C=O;ring B is phenylene, cyclylaminylene, a 5-or 6-membered heteroarylene, or a 9-or 10-membered fused bicyclic heteroarylene, wherein each heteroarylene ring contains one to three nitrogen ring atoms and further wherein the phenylene, cyclylaminylene, and heteroarylene are independently substituted with Ree and Rff independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, haloalkoxy, and cyano; ora pharmaceutically acceptable salt thereof.2.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.3.A method of treating cancer in a patient comprising administering to the patient, a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a pharmaceutical composition of claim 34.4.The method of claim 3, wherein the cancer is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, or pancreatic cancer.5.The method of claim 3 or 4, wherein the compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or the pharmaceutical composition of claim 2 is administered in combination with at least one additional anticancer agent.

Images