VHL ligands and uses thereof

Abstract

Provided herein are compounds that function as VHL ligands for inhibiting and / or degrading target protein. Also further provided are pharmaceutical compositions comprising them, and their use in the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.

Description

VHL LIGANDS AND USES THEREOFTechnical Field

[0001] The present disclosure relates to compounds that function as VHL ligands for inhibiting and / or degrading target protein. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.Background of the Invention

[0002] E3 ubiquitin ligases (of which over 600 are known in humans) confer substrate specificity for ubiquitination. There are known ligands which bind to these ligases. An E3 ubiquitin ligase binding group (E3LB) is a peptide or small molecule that can bind an E3 ubiquitin ligase.

[0003] A particular E3 ubiquitin ligase is von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor, the substrate recognition subunit of the E3 ligase complex VCB (an important target in cancer, chronic anemia, and ischemia) , which also consists of elongins B and C, Cul2, and Rbxl. The primary substrate of VHL is Hypoxia Inducible Factor la (HIF-la) , a transcription factor that upregulates genes such as the pro-angiogenic growth factor VEGF and the red blood cell inducing cytokine erythropoietin in response to low oxygen levels. While HIF-la is constitutively expressed, its intracellular levels are kept very low under normoxic conditions via its hydroxylation by prolyl hydroxylase domain (PHD) proteins and subsequent VHL-mediated ubiquitination.

[0004] There exists an ongoing need in the art for small molecule VHL ligands that are effective across a broad range of disease indications.

[0005] PROTAC (Proteolytic Targeting Chimera) is a small bivalent molecule containing ligands that recognize target proteins linked to E3 ligands. Such a molecule can bind the target protein to E3 ligase and cause the target protein to degrade.

[0006] Therefore, there is also a need in the power field to develop PROTAC compounds comprising VHL ligands that selectively degrade target protein.Summary of the Invention

[0007] One technical problem to be solved by the present invention involves providing small molecule VHL ligands that are effective across a broad range of disease indications.

[0008] Another technical problem to be solved by the present invention involves providing PROTAC compounds comprising VHL ligands that selectively degrade target protein.

[0009] The present invention solves the above technical problem through the following technical solutions.

[0010] In one aspect, the present disclosure provides compounds represented by Formula I, II, III, IV or V below, and the pharmaceutically acceptable salts and solvates, e.g., hydrates, thereof, collectively referred to as "compounds of the disclosure. " Compounds of the disclosure are VHL ligands and are thus useful in treating or preventing hyperproliferative diseases such as cancers s.

[0011] In another aspect, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising the compound of the disclosure, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0012] In another aspect, the present disclosure provides methods for treating hyperproliferative diseases by degrading target proteins, comprising administrating an effective amount of a compound of the disclosure; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0013] In another aspect, the present disclosure provides methods for binding VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure; or a pharmaceutical composition of the disclosure. Preferably, the disease is cancer.

[0014] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in treating hyperproliferative diseases by degrading target proteins.

[0015] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in treating cancer.

[0016] In another aspect, the present disclosure provides compounds of the disclosure for use in binding VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase.

[0017] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the preparation of a PROTAC for degrading target protein.

[0018] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease mediated by Bcl-2 / Bcl-xl.

[0019] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for treating cancer.

[0020] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds of the disclosure in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading protein.

[0021] Additional embodiments and advantages of the disclosure will be set forth, in part, in the description that follows, and will flow from the description, or can be learned by practice of the disclosure. The embodiments and advantages of the disclosure will be realized and attained by means of the elements and combinations particularly pointed out in the appended claims.

[0022] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention as claimed.Detailed Description of the Invention

[0023] The present disclosure relates to compounds that function as VHL ligands for inhibiting and / or degrading target protein. The present disclosure further relates to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.

[0024] Unless otherwise defined below, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art. References to techniques used herein are intended to refer to techniques that are generally understood in the art, including those obvious changes or equivalent replacements of the techniques for those skilled in the art. While it is believed that the following terms are well understood by those skilled in the art, the following definitions are set forth to better explain the disclosure.

[0025] I. Definitions

[0026] As used herein, the terms "including" , "comprising" , "having" , "containing" or "comprising" , and other variants thereof, are inclusive or open, and do not exclude other unlisted elements or method steps.

[0027] The use of the terms "a" , "an" , "the" , and similar referents in the context of describing the disclosure (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated. Recitation of ranges of values herein merely are intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the specification as if it were individually recited herein. The use of any and all examples, or exemplary language (e.g., "such as" ) provided herein, is intended to better illustrate the disclosure and is not a limitation on the scope of the disclosure unless otherwise claimed. No language in the specification should be construed as indicating any non-claimed element as essential to the practice of the disclosure.

[0028] As used herein, the term “degrader” or “degradation agents” is defined as a heterobifunctional compound that binds to and / or inhibits both a target protein and an E3 ligase with measurable affinity resulting in the ubiquitination and subsequent degradation of the target protein.

[0029] The term “PROTAC” as used herein refers to proteolytic targeting chimera, wherein a small molecule ligand that can bind to the targeting protein is connected with the ligand of E3 ubiquitin ligase through a bridge fragment to form a bifunctional compound.

[0030] As used herein, the term “subject, ” "individual, " or "patient, " used interchangeably, refers to any animal, including mammals such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, swine, cattle, sheep, horses, primates, and humans. In some embodiments, the patient is a human. In some embodiments, the subject has experienced and / or exhibited at least one symptom of the disease or disorder to be treated and / or prevented. In some embodiments, the subject has been identified or diagnosed as having a cancer.

[0031] As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure to a subject in need of such treatment. The treatment can be orientated symptomatically, for example, to suppress symptoms. It can be effected over a short period, be oriented over a medium term, or can be a long-term treatment, for example within the context of a maintenance therapy.

[0032] As used herein, the terms "prevent, " "preventing, " and "prevention" refer to a method of preventing the onset of a disease or condition and / or its attendant symptoms or barring a subject from acquiring a disease. As used herein, "prevent, " "preventing, " and "prevention" also include delaying the onset of a disease and / or its attendant symptoms and reducing a subject's risk of acquiring a disease. The terms "prevent, " "preventing" and "prevention" may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition.

[0033] The term "therapeutically effective amount" or "effective dose" as used herein refers to an amount of the active ingredient (s) that is (are) sufficient, when administered by a method of the disclosure, to efficaciously deliver the active ingredient (s) for the treatment of condition or disease of interest to a subject in need thereof. In the case of a cancer or other proliferation disorder, the therapeutically effective amount of the agent may reduce (i.e., retard to some extent or stop) unwanted cellular proliferation; reduce the number of cancer cells; reduce the tumor size; inhibit (i.e., retard to some extent or stop) cancer cell infiltration into peripheral organs; inhibit (i.e., retard to some extent or stop) tumor metastasis; inhibit, to some extent, tumor growth; and / or relieve, to some extent, one or more of the symptoms associated with the cancer. To the extent the administered compound or composition prevents growth and / or kills existing cancer cells, it may be cytostatic and / or cytotoxic.

[0034] The term "halo" or “halogen” as used herein by itself or as part of another group refers to -Cl, -F, -Br, or -I.

[0035] The term "cyano" as used herein by itself or as part of another group refers to -CN.

[0036] The term "hydroxy" as herein used by itself or as part of another group refers to -OH.

[0037] The term "alkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one to twelve carbon atoms, i.e., a C1-C12 alkyl, or the number of carbon atoms designated, e.g., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, etc. In one embodiment, the alkyl is a C1-C10 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C3 alkyl, i.e., methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. Non-limiting exemplary C1-C12 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, iso-butyl, 3-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. In another embodiment, one or more of the hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by deuterium atoms, i.e., the alkyl group is isotopically-labeled with deuterium. A non-limiting exemplarly deteuterated alkyl group is -CD3. In another embodiment, none of the hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by deuterium atoms, i.e., the alkyl group is isotopically-labeled with deuterium.

[0038] The term "haloalkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group substituted by one or more fluorine, chlorine, bromine, and / or iodine atoms. In one embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine and / or chlorine atoms. In another embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine atoms. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl group is a C1 or C2 or C3 alkyl. Non-limiting exemplary haloalkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 3, 3, 3-trifluoropropyl, 4, 4, 4-trifluorobutyl, and trichloromethyl groups.

[0039] The term "alkoxy" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group attached to a terminal oxygen atom. In one embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl and resulting alkoxy is thus referred to as a "C1-C6 alkoxy. " In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl group and resulting alkoxy is thus referred to as a C1-C4 alkoxy. Non-limiting exemplary alkoxy groups include methoxy, ethoxy, and tert-butoxy.

[0040] The term "carbocyclyl" or "carbocycle" as used herein by itself or as part of another group refers to saturated and partially unsaturated, e.g., containing one or two double bonds, monocyclic, bicyclic, or tricyclic aliphatic hydrocarbons containing three to twelve carbon atoms, i.e., a C3-12 carbocyclic. For example, a C5 carbocyclic or a C6 carbocyclic. When the aliphatic hydrocarbons are saturated, carbocyclic may also be called as cycloalkyl, e.g., a C3 cycloalkyl such a cyclopropyl, a C4 cycloalkyl such as cyclobutyl, etc. In one embodiment, the carbocyclic is cycloalkyl. In one embodiment, the cycloalkyl is bicyclic, i.e., it has two rings. In another embodiment, the cycloalkyl is monocyclic, i.e., it has one ring. In another embodiment, the cycloalkyl is a C3-8 cycloalkyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C3-6 cycloalkyl, i.e., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C5 cycloalkyl, i.e., cyclopentyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C6 cycloalkyl, i.e., cyclohexyl. Non-limiting exemplary C3-12 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclohexenyl, and spiro [3.3] heptane.

[0041] The term "heterocyclo" , heterocyclyl or “heterocyclic” as used herein by itself or as part of another group refers to saturated and partially unsaturated, e.g., containing one, two or three double bonds, monocyclic, bicyclic, or tricyclic groups containing three to fourteen ring members, i.e., a 3-to 14-membered heterocyclo, comprising one, two, three, or four heteroatoms, for example 5-membered, 6-membered, 7-menbered, 8-membered, 9-membered, 10-membered heterocyclo. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. Each sulfur atom is independently oxidized to give a sulfoxide, i.e., S (=O) , or sulfone, i.e., S (=O) 2.

[0042] The term heterocyclo includes groups wherein one or more -CH2-groups is replaced with one or more -C (=O) - (oxo) groups, including cyclic ureido groups such as imidazolidinyl-2-one, cyclic amide groups such as pyrrolidin-2-one or piperidin-2-one, and cyclic carbamate groups such as oxazolidinyl-2-one.

[0043] The term heterocyclo also includes groups having fused optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl groups such as indoline, indolin-2-one, 2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepine, or 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [d] azepin-2-one.

[0044] In one embodiment, the heterocyclo group is a 4-to 8-membered cyclic group containing one ring and one or two oxygen atoms, e.g., tetrahydrofuran or tetrahydropyran, or one or two nitrogen atoms, e.g., pyrrolidine, piperidine, or piperazine, or one oxygen and one nitrogen atom, e.g., morpholine, and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group, e.g., pyrrolidin-2-one or piperazin-2-one. In another embodiment, the heterocyclo group is a 5-to 8-membered cyclic group containing one ring and one or two nitrogen atoms and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group. In another embodiment, the heterocyclo group is a 5-or 6-membered cyclic group containing one ring and one or two nitrogen atoms and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group. In another embodiment, the heterocyclo group is a 8-to 12-membered cyclic group containing two rings and one or two nitrogen atoms. The heterocyclo can be linked to the rest of the molecule through any available carbon or nitrogen atom. Non-limiting exemplary heterocyclo groups include:

[0045] The term "aryl" as used herein by itself or as part of another group refers to an aromatic ring system having six to fourteen carbon atoms, i.e., C6-C14 aryl, C9-C10 aryl. Non-limiting exemplary aryl groups include phenyl (abbreviated as "Ph" ) , naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, biphenyl, biphenylenyl, and fluorenyl groups. In one embodiment, the aryl group is phenyl or naphthyl. In another embodiment, the aryl group is phenyl.

[0046] The term "heteroaryl" as used herein by itself or as part of another group refers to monocyclic and bicyclic aromatic ring systems having five to 14 fourteen ring members, i.e., a 5-to 14-membered heteroaryl, a 5-to 6-membered-heteroaryl, a 9-to 10-membered comprising one, two, three, or four heteroatoms. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. In one embodiment, the heteroaryl has three heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has two heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has one heteroatom. In another embodiment, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In another embodiment, the heteroaryl has 5 ring atoms, e.g., thienyl, a 5-membered heteroaryl having four carbon atoms and one sulfur atom. In another embodiment, the heteroaryl has 6 ring atoms, e.g., pyridyl, a 6-membered heteroaryl having five carbon atoms and one nitrogen atom. Non-limiting exemplary heteroaryl groups include thienyl, benzo [b] thienyl, naphtho [2, 3-b] thienyl, thianthrenyl, furyl, benzofuryl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzooxazonyl, chromenyl, xanthenyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, pyrimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, phenothiazolyl, isoxazolyl, furazanyl, and phenoxazinyl. In one embodiment, the heteroaryl is chosen from thienyl (e.g., thien-2-yl and thien-3-yl) , furyl (e.g., 2-furyl and 3-furyl) , pyrrolyl (e.g., 1H-pyrrol-2-yl and 1H-pyrrol-3-yl) , imidazolyl (e.g., 2H-imidazol-2-yl and 2H-imidazol-4-yl) , pyrazolyl (e.g., 1H-pyrazol-3-yl, 1H-pyrazol-4-yl, and 1H-pyrazol-5-yl) , pyridyl (e.g., pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-4-yl) , pyrimidinyl (e.g., pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, and pyrimidin-5-yl) , thiazolyl (e.g., thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, and thiazol-5-yl) , isothiazolyl (e.g., isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, and isothiazol-5-yl) , oxazolyl (e.g., oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, and oxazol-5-yl) and isoxazolyl (e.g., isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, and isoxazol-5-yl) . The term heteroaryl also includes N-oxides. A non-limiting exemplary N-oxide is pyridyl N-oxide.

[0047] The term "cycloalkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to a cyclic aliphatic hydrocarbon containing three to twelve carbon atoms, i.e., a C3-C12 cycloalkyl, or the number of carbon atoms designated, e.g., a C3 cycloalkyl such as cyclopropyl, a C4 cycloalkyl such as cyclobutyl, etc. In one embodiment, the cycloalkyl is C3-C6 cycloalkyl.

[0048] The term "carboxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula -C (=O) OH.

[0049] The term "amino" as used by itself or as part of another group refers to -NH2.

[0050] As used herein, the wavy line represents the site of attachment to the rest of the compound. For divalent groups linked by two wavy lines, the order / direction of linking is arbitrary. For example,  linking A and B moieties can present both A-X-Y-B and A-Y-X-B.

[0051] The present disclosure encompasses any of the Compounds of the Disclosure being isotopically-labelled (i.e., radiolabeled) by having one or more atoms replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as 2H (or deuterium (D) ) , 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively, e.g., 3H, 11C, and 14C. In one embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the Compound of the Disclosure are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the Compound of the Disclosure are replaced by deuterium atoms, e.g., all of the hydrogen atoms of a -CH3 group are replaced by deuterium atoms to give a -CD3 group. In another embodiment, provided is a compound wherein a portion of the atoms at a position within the Compound of the disclosure are replaced, i.e., the Compound of the Disclosure is enriched at a position with an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein none of the atoms of the Compound of the Disclosure are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Isotopically-labelled Compounds of the Disclosure can be prepared by methods known in the art.

[0052] Compounds of the Disclosure contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms. The present disclosure encompasses the use of all such possible forms, as well as their racemic and resolved forms and mixtures thereof. The individual enantiomers can be separated according to methods known in the art in view of the present disclosure. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that they include both E and Z geometric isomers. All tautomers are also encompassed by the present disclosure.

[0053] As used herein, the term "stereoisomers" is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. It includes enantiomers and isomers of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of one another (diastereomers) .

[0054] The term "chiral center" or "asymmetric carbon atom" refers to a carbon atom to which four different groups are attached.

[0055] The terms "enantiomer" and "enantiomeric" refer to a molecule that cannot be superimposed on its mirror image and hence is optically active wherein the enantiomer rotates the plane of polarized light in one direction and its mirror image compound rotates the plane of polarized light in the opposite direction.

[0056] The term "racemic" refers to a mixture of equal parts of enantiomers and which mixture is optically inactive. In one embodiment, Compounds of the Disclosure are racemic.

[0057] The term "absolute configuration" refers to the spatial arrangement of the atoms of a chiral molecular entity (or group) and its stereochemical description, e.g., R or S.

[0058] The stereochemical terms and conventions used in the specification are meant to be consistent with those described in Pure &Appl. Chem 68: 2193 (1996) , unless otherwise indicated.

[0059] The term "enantiomeric excess" or "ee" refers to a measure for how much of one enantiomer is present compared to the other. For a mixture of R and S enantiomers, the percent enantiomeric excess is defined as │R -S│*100, where R and S are the respective mole or weight fractions of enantiomers in a mixture such that R + S = 1. With knowledge of the optical rotation of a chiral substance, the percent enantiomeric excess is defined as ( [α] obs /  [α] max) *100, where [α] obs is the optical rotation of the mixture of enantiomers and [α] max is the optical rotation of the pure enantiomer. Determination of enantiomeric excess is possible using a variety of analytical techniques, including NMR spectroscopy, chiral column chromatography or optical polarimetry.

[0060] The term "about, " as used herein, includes the recited number ± 10%. Thus, "about 10" means 9 to 11.

[0061] II. Compounds

[0062] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I:

[0063] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:

[0064] R1 is selected from the group consisting of 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, (C1-C6 alkyl) -C (=O) -NH-and (C3-C6 cycloalkyl) -C (=O) -NH-optionally substituted by one, two or three of R5; and each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, deuterium, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, oxo, hydroxy, C3-C6 cycloalkyl, phenyl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen, 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen, and 6-10 membered heterocyclyl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen;

[0065] R2 is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, C3-10 carbocyclyl or or C3-10 heterocyclyl optionally substituted by one, two or three of R6; and each R6 is independently selected from the group consisting of halogen, deuterium, cyano, C1-C6 alkoxy, hydroxy, and C3-C6 cycloalkyl;

[0066] R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and C1-C6 haloalkyl;

[0067] R4 is selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 6-10 membered aryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl and 6-10 membered aryl are optionally substituted by one, two or three of R7; and each R7 is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, and C3-C6 cycloalkyl;

[0068] X, Y and Z are each independently selected from the group consisting of O, N (R8) , and C (R9) (R10) , provided that at least two of X, Y and Z is C (R9) (R10) ;

[0069] R8 is selected from the group consisting of H, deuterium, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, and (C1-C6 alkyl) -C (=O) -;

[0070] and R9 and R10 are each independently selected from the group consisting of H, deuterium, deuterated C1-6 alkyl, halogen, deuterium, cyano, C1-6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, C3-C6 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl comprising one or more heteroatoms selected from N and O; or R9 and R10 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or oxo group.

[0071] In some embodiments, the compound is of Formula II or III:

[0072] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0073] In some embodiments, X, Y and Z are selected from the group consisting of:

[0074] 1) Y and Z are C (R9) (R10) ; and X is O;

[0075] 2) X and Z are C (R9) (R10) ; and Y is O;

[0076] 3) X and Y are C (R9) (R10) ; and Z is O;

[0077] 4) Y and Z are C (R9) (R10) ; and X is N (R8) ;

[0078] 4) X and Z are C (R9) (R10) ; and Y is N (R8) ;

[0079] 5) X and Y are C (R9) (R10) ; and Z is N (R8) ; and

[0080] 6) X, Y and Z are C (R9) (R10) .

[0081] In some embodiments, R1 is a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by one, two or three of R5.

[0082] In some embodiments, the heteroaryl is

[0083] In some embodiments, R1 is a 5-10 membered heterocyclyl optionally substituted by one, two or three of R5, preferably the heterocyclyl is

[0084] In some embodiments, R1 is (C1-C6 alkyl) -C (=O) -NH-or (C3-C6 cycloalkyl) -C (=O) -NH-optionally substituted by one, two or three of R5.

[0085] In some embodiments, each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, deuterium, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, oxo, C3-C6 cycloalkyl, phenyl and 6-10 membered heterocyclyl optionally substituted by C1-C6 alkyl.

[0086] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or C3-10 carbocyclyl optionally substituted by one, two or three of R6.

[0087] In some embodiments, R2 is selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl and adamantly optionally substituted by one, two or three of R6.

[0088] In some embodiments, R3 is H.

[0089] In some embodiments, R4 is selected from 5-10 membered heteroaryl and 6-10 membered aryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl and 6-10 membered aryl are optionally substituted by one, two or three of R7.

[0090] In some embodiments, the 5-10 membered heteroaryl is or the 6-10 membered aryl is phenyl.

[0091] In some embodiments, R8 is H, CD3, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoroethyl or acetyl.

[0092] In some embodiments, R9 and R10 are both H.

[0093] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula IV:

[0094] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:

[0095] Q is selected from the group consisting of 5-10 membered heteroarylene, 5-10 membered heterocyclylene, 6-10 membered arylene, O, S, -N (R11) -, -N (R11) -C (O) -, -C (O) -N (R11) -, -N (R11) -SO2-and -SO2-N (R11) -, wherein the heteroarylene, heterocyclylene and arylene are optionally substituted by one, two or three of halogen, deuterium, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, oxo, hydroxy, C3-C6 cycloalkyl, phenyl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen, and 6-10 membered heterocyclyl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen; and wherein R11 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, and C1-C6 haloalkyl;

[0096] L is a linker moiety;

[0097] D is a target protein binding moiety; and

[0098] the other groups are as defined above.

[0099] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula V:

[0100] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:

[0101] L is a linker moiety;

[0102] D is a target protein binding moiety;

[0103] X, Y and Z are each independently selected from the group consisting of O, N (R8) , N, C (R9) and C (R9) (R10) , provided that at least two of X, Y and Z is C (R9) (R10) or C (R9) ;

[0104] R8 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, and (C1-C6 alkyl) -C (=O) -;

[0105] R9 and R10 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, deuterium, cyano, C1-6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, and C3-C6 cycloalkyl; or R9 and R10 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or oxo group; and

[0106] the other groups are as defined above.

[0107] In some embodiments, one of X, Y and Z is N to which the L connects.

[0108] In some embodiments, the compound is selected from:

[0109] Table A

[0110] Table B

[0111] Table C

[0112] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0113] In some embodiments, the compound is selected from:

[0114] Table D

[0115] Table E

[0116] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0117] In some embodiments, the compound is selected from:

[0118] Table F

[0119] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0120] In some embodiments, the compound is selected from:

[0121] Table G

[0122] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0123] In some embodiments, the compound is selected from:

[0124] Table H

[0125] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0126] The present disclosure encompasses the preparation and use of salts of Compounds of the Disclosure. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts or zwitterionic forms of Compounds of the Disclosure that are suitable for administration to a subject, e.g., a human. Salts of Compounds of the Disclosure can be prepared during the final isolation and purification of the compounds or separately by reacting the compound with a suitable acid. The pharmaceutically acceptable salts of Compounds of the Disclosure can be acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable acids. Examples of acids which can be employed to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as nitric, boric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and phosphoric, and organic acids such as oxalic, maleic, succinic, and citric. Non-limiting examples of salts of Compounds of the Disclosure include, but are not limited to, the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, 2-hydroxyethansulfonate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, glycerolphsphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, formate, succinate, fumarate, maleate, ascorbate, isethionate, salicylate, methanesulfonate, mesitylenesulfonate, naphthylenesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylproprionate, picrate, pivalate, propionate, trichloroacetate, trifluoroacetate, phosphate, glutamate, bicarbonate, paratoluenesulfonate, undecanoate, lactate, citrate, tartrate, gluconate, methanesulfonate, ethanedisulfonate, benzene sulfonate, and p-toluenesulfonate salts. In addition, available amino groups present in the compounds of the disclosure can be quaternized with methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides, and iodides; dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfates; decyl, lauryl, myristyl, and steryl chlorides, bromides, and iodides; and benzyl and phenethyl bromides. In light of the foregoing, any reference Compounds of the Disclosure appearing herein is intended to include compounds of Compounds of the Disclosure as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof.

[0127] The present disclosure encompasses the preparation and use of solvates of Compounds of the Disclosure. Solvates typically do not significantly alter the physiological activity or toxicity of the compounds, and as such may function as pharmacological equivalents. The term "solvate" as used herein is a combination, physical association and / or solvation of a compound of the present disclosure with a solvent molecule such as, e.g. a disolvate, monosolvate or hemisolvate, where the ratio of solvent molecule to compound of the present disclosure is about 2: 1, about 1: 1 or about 1: 2, respectively. This physical association involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain instances, the solvate can be isolated, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid. Thus, "solvate" encompasses both solution-phase and isolatable solvates. Compounds of the Disclosure can be present as solvated forms with a pharmaceutically acceptable solvent, such as water, methanol, and ethanol, and it is intended that the disclosure includes both solvated and unsolvated forms of Compounds of the Disclosure. One type of solvate is a hydrate. A "hydrate" relates to a particular subgroup of solvates where the solvent molecule is water. Solvates typically can function as pharmacological equivalents. Preparation of solvates is known in the art. See, for example, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93 (3) : 601-611 (2004) , which describes the preparation of solvates of fluconazole with ethyl acetate and with water. Similar preparation of solvates, hemisolvates, hydrates, and the like are described by E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5 (1) : Article 12 (2004) , and A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001) . A typical, non-limiting, process of preparing a solvate would involve dissolving a Compound of the Disclosure in a desired solvent (organic, water, or a mixture thereof) at temperatures above 20℃ to about 25℃, then cooling the solution at a rate sufficient to form crystals, and isolating the crystals by known methods, e.g., filtration. Analytical techniques such as infrared spectroscopy can be used to confirm the presence of the solvate in a crystal of the solvate.

[0128] III. Compositions

[0129] In one aspect, the present disclosure provides compositions comprising the compound of the disclsoure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0130] Pharmaceutical compositions for use in accordance with the present disclosure are formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers comprising excipients and / or auxiliaries that facilitate processing of Compound of the Disclosure.

[0131] These pharmaceutical compositions can be manufactured, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, emulsifying, encapsulating, entrapping, or lyophilizing processes. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. When a therapeutically effective amount of the Compound of the Disclosure is administered orally, the composition typically is in the form of a tablet, capsule, powder, solution, or elixir. When administered in tablet form, the composition additionally can contain a solid carrier, such as a gelatin or an adjuvant. The tablet, capsule, and powder contain about 0.01%to about 95%, and preferably from about 1%to about 50%, of a Compound of the Disclosure. When administered in liquid form, a liquid carrier, such as water, petroleum, or oils of animal or plant origin, can be added. The liquid form of the composition can further contain physiological saline solution, dextrose or other saccharide solutions, or glycols. When administered in liquid form, the composition contains about 0.1%to about 90%, and preferably about 1%to about 50%, by weight, of a Compound of the Disclosure.

[0132] When a therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure is administered by intravenous, cutaneous, or subcutaneous injection, the composition is in the form of a pyrogen-free, parenterally acceptable aqueous solution. The preparation of such parenterally acceptable solutions, having due regard to pH, isotonicity, stability, and the like, is within the skill in the art. A preferred composition for intravenous, cutaneous, or subcutaneous injection typically contains, an isotonic vehicle.

[0133] Compounds of the Disclosure can be readily combined with pharmaceutically acceptable carriers well-known in the art. Standard pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Such carriers enable the active agents to be formulated as tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions and the like, for oral ingestion by a subject to be treated. Pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by adding the Compound of the Disclosure to a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, and processing the mixture of granules, after adding suitable auxiliaries, if desired, to obtain tablets or dragee cores. Suitable excipients include, for example, fillers and cellulose preparations. If desired, disintegrating agents can be added.

[0134] Compound of the Disclosure can be formulated for parenteral administration by injection, e.g., by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection can be presented in unit dosage form, e.g., in ampules or in multidose containers, with an added preservative. The compositions can take such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and can contain formulatory agents such as suspending, stabilizing, and / or dispersing agents.

[0135] Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of the active agent in water-soluble form. Additionally, suspensions of a Compound of the Disclosure can be prepared as appropriate oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils or synthetic fatty acid esters. Aqueous injection suspensions can contain substances which increase the viscosity of the suspension. Optionally, the suspension also can contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds and allow for the preparation of highly concentrated solutions. Alternatively, a present composition can be in powder form for constitution with a suitable vehicle, e.g., sterile pyrogen-free water, before use.

[0136] Compounds of the Disclosure also can be formulated in rectal compositions, such as suppositories or retention enemas, e.g., containing conventional suppository bases. In addition to the formulations described previously, the Compound of the Disclosure also can be formulated as a depot preparation. Such long-acting formulations can be administered by implantation (for example, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the Compound of the Disclosure can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example, as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins.

[0137] In particular, the Compounds of the Disclosure can be administered orally, buccally, or sublingually in the form of tablets containing excipients, such as starch or lactose, or in capsules or ovules, either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. Such liquid preparations can be prepared with pharmaceutically acceptable additives, such as suspending agents. Compound of the Disclosure also can be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or intracoronarily. For parenteral administration, the Compound of the Disclosure are typically used in the form of a sterile aqueous solution which can contain other substances, for example, salts or monosaccharides, such as mannitol or glucose, to make the solution isotonic with blood.

[0138] IV. Methods and uses

[0139] In one aspect, the present disclosure provides a method for treating or preventing a hyperproliferative disease by degrading target protein, comprising administrating an effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of the disclosure.

[0140] Hyperproliferative diseases as described above can be cancers.

[0141] Cancers as described above include, but are not limited to:

[0142] (1) cancer including bladder cancer (including accelerated and metastatic bladder cancer) , breast cancer, colon cancer (including colorectal cancer) , kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell and non-small cell lung cancer and lung adenocarcinoma) , ovarian cancer, prostate cancer, testicular cancer, urogenital tract cancer, lymphatic system cancer, rectal cancer, larynx cancer, pancreatic cancer (including exocrine pancreatic cancer) , esophageal cancer, and stomach cancer Carcinoma, gallbladder, cervix, thyroid, kidney and skin cancer (including squamous cell carcinoma) ;

[0143] (2) lymphoid hematopoietic tumors, including chronic lymphocytic leukemia acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair cell lymphoma, histiocytic lymphoma, and Burkitt's lymphoma;

[0144] (3) hematopoietic tumors of the bone marrow line, including acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, myelocytic leukemia, and promyelocytic leukemia;

[0145] (4) tumors of the central and peripheral nervous systems, including astrocytoma, neuroblastoma, glioma, and schwannoma;

[0146] (5) tumors of mesenchymal origin, including fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma and osteosarcoma; and

[0147] (6) other tumors, including melanoma, xenoderma pigmentosum, keratoactanthoma, seminoblastoma, thyroid follicular carcinoma, teratoma, renal cell carcinoma (RCC) , pancreatic cancer, myeloma, lymphoblastic leukemia, and glioblastoma.

[0148] In another aspect, the present disclosure provides a method for inhibiting and / or degrading a protein comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0149] In another aspect, the present disclosure provides a method for binding VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0150] A therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure required for use in therapy varies with the nature of the condition being treated, the length of time that activity is desired, and the age and the condition of the subject, and ultimately is determined by the attendant physician. Dosage amounts and intervals can be adjusted individually to provide plasma levels of the Compound of the Disclosure that are sufficient to maintain the desired therapeutic effects. The desired dose can be administered in a single dose, or as multiple doses administered at appropriate intervals, for example as one, two, three, four or more subdoses per day. Multiple doses often are desired, or required. For example, a Compound of the Disclosure can be administered at a frequency of: four doses delivered as one dose per day at four-day intervals (q4d x 4) ; four doses delivered as one dose per day at three-day intervals (q3d x 4) ; one dose delivered per day at five-day intervals (qd x 5) ; one dose per week for three weeks (qwk3) ; five daily doses, with two days rest, and another five daily doses (5 / 2 / 5) ; or, any dose regimen determined to be appropriate for the circumstance.

[0151] A Compound of the Disclosure used in a method of the present disclosure can be administered in an amount of about 0.005 to about 500 milligrams per dose, about 0.05 to about 250 milligrams per dose, or about 0.5 to about 100 milligrams per dose. For example, a Compound of the Disclosure can be administered, per dose, in an amount of about 0.005, about 0.05, about 0.5, about 5, about 10, about 20, about 30, about 40, about 50, about 100, about 150, about 200, about 250, about 300, about 350, about 400, about 450, or about 500 milligrams, including all doses between 0.005 and 500 milligrams.

[0152] The dosage of a composition containing a Compound of the Disclosure, or a composition containing the same, can be from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 50 mg / kg. The dosage of a composition can be at any dosage including, but not limited to, about 1 μg / kg. The dosage of a composition may be at any dosage including, but not limited to, about 1 μg / kg, about 10 μg / kg, about 25 μg / kg, about 50 μg / kg, about 75 μg / kg, about 100 μg / kg, about 125 μg / kg, about 150 μg / kg, about 175 μg / kg, about 200 μg / kg, about 225 μg / kg, about 250 μg / kg, about 275 μg / kg, about 300 μg / kg, about 325 μg / kg, about 350 μg / kg, about 375 μg / kg, about 400 μg / kg, about 425 μg / kg, about 450 μg / kg, about 475 μg / kg, about 500 μg / kg, about 525 μg / kg, about 550 μg / kg, about 575 μg / kg, about 600 μg / kg, about 625 μg / kg, about 650 μg / kg, about 675 μg / kg, about 700 μg / kg, about 725 μg / kg, about 750 μg / kg, about 775 μg / kg, about 800 μg / kg, about 825 μg / kg, about 850 μg / kg, about 875 μg / kg, about 900 μg / kg, about 925 μg / kg, about 950 μg / kg, about 975 μg / kg, about 1 mg / kg, about 5 mg / kg, about 10 mg / kg, about 15 mg / kg, about 20 mg / kg, about 25 mg / kg, about 30 mg / kg, about 35 mg / kg, about 40 mg / kg, about 45 mg / kg, about 50 mg / kg, about 60 mg / kg, about 70 mg / kg, about 80 mg / kg, about 90 mg / kg, about 100 mg / kg, about 125 mg / kg, about 150 mg / kg, about 175 mg / kg, about 200 mg / kg, or more. The above dosages are exemplary of the average case, but there can be individual instances in which higher or lower dosages are merited, and such are within the scope of this disclosure. In practice, the physician determines the actual dosing regimen that is most suitable for an individual subject, which can vary with the age, weight, and response of the particular subject.

[0153] In certain embodiments, the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 to 100 mg / kg per day.

[0154] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating or preventing a hyperproliferative disease by degrading target protein.

[0155] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating cancer.

[0156] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in binding VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase.

[0157] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in inhibiting and / or degrading a protein.

[0158] In another aspect, the present disclosure provides the use of the VHL ligand compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a PROTAC for degrading target protein.

[0159] In another aspect, the present disclosure provides the use of the compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a medicament for treating or preventing a hyperproliferative disease by degrading target protein.

[0160] In another aspect, the present disclosure provides the use of the compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading target protein.

[0161] Examples

[0162] In order to make the objects and technical solutions of the present disclosure clearer, the present disclosure will be further described below in conjunction with specific example. It should be understood that the examples are not intended to limit the scope of the invention. Further, specific experimental methods not mentioned in the following examples were carried out in accordance with a conventional experimental method.

[0163] The examples below are intended to be purely exemplary and should not be considered to be limiting in any way. Efforts have been made to ensure the accuracy with respect to the numbers used, but some experimental errors and deviations should be accounted for. Unless otherwise specified, temperature is in degrees of Centigrade. The commercially available reagents and chemicals were used directly without further purification. 1H NMR spectrums were recorded on a Bruker instrument operating at 400 MHz using CDCl3, DMSO-d6 or methanol-d4 as the solvent and the tetramethylsilane (0.00 ppm) or residual solvent (CDCl3 7.26 ppm, DMSO-d6 2.50 ppm, methanol-d4 3.31 ppm) as the reference standard. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , q (quartet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , dt (doublet of triplets) . When applicable, coupling constants are reported in Hertz (Hz) .

[0164] EXAMPLE 1.

[0165] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0166] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0167] Step 1: N- (3-bromophenethyl) -4-methylbenzenesulfonamide

[0168] Ts-Cl (137 g, 0.718 mol, 1.15 eqv. ) was added in portions to a solution of 2- (3-bromophenyl) ethan-1-amine (125 g, 0.625mol, 1.0 eqv. ) , TEA (126 g, 1.25 mol, 2.0 eqv. ) in DCM (625 mL) at 0 ℃ at such a rate as to keep the internal reaction temperature below 10 ℃. The reaction mixture was warm to room temperature and stirred overnight. TLC show starting material was consumed. The reaction was quenched with 1N HCl (600 mL) , and the biphasic mixture was separated. The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with saturated NaHCO3 (600 mL) and brine (600 mL) . The DCM solution was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the title compound, which was used for the next step without further purification.

[0169] Step 2: ethyl N- (3-bromophenethyl) -N-tosylglycinate.

[0170] To the solution of above obtained intermediate (1.0 eqv. ) in acetone (1.8 L) were charged with K2CO3 (605 g, 4.38 mol, 7.0 eqv. ) and ethyl bromoacetate (115 g, 0.688 mol, 1.1 eqv. ) . The reaction mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 48 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then was filtered. The filtrate was concentrated to afford the title compound, which was used for the next step without further purification.

[0171] Step 3: N- (3-bromophenethyl) -N-tosylglycine

[0172] To the solution of above obtained intermediate (1.0 eqv. ) in EtOH (1240 mL) and H2O (1240 mL) were charged with NaOH (50 g, 1.25 mol, 2.0 eqv. ) . The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Ethanol was removed. The pH of the remained aqueous solution was adjusted to about 1 with 4 M HCl and then was extracted with EtOAc (600 mL *3) . The combined organics was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to yield the title compound (165 g, 64%yield over three steps) as a yellow solid. Mass: [M+H] + 413.5.

[0173] Steps 4. &5: 7-bromo-3-tosyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-one.

[0174] To the solution of above obtained intermediate (82 g, 0.199 mol, 1.0 eqv. ) in DCM (820 mL) was added SOCl2 (118 g, 0.995 mol, 5.0 eqv. ) and DMF (5 drops) , and then the reaction mixture was refluxed for 2.5 hours. The solvent was completely evaporated under reduced pressure to afford N- (3-bromophenethyl) -N-tosylglycinoyl chloride, which was used for the next step without further purification. The solution of above intermediate (1.0 eqv. ) which was obtained from the previous step in DCM (820 mL) was cooled to 0 ℃, and then AlCl3 (106 g, 0.796 mol, 4.0 eqv. ) was added in portions. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is slowly poured into ice cubes (600 g) to quench the reaction. The layers were separated, and then the organic layer was washed with brine once, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford the title compound (73 g, 93%yield over two steps) as a yellow solid. Mass: [M+H] + 395.3.

[0175] Steps 6. &7: N- (7-bromo-3-tosyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) -2-methylpropane-2-sulfinamide.

[0176] To a solution of above obtained intermediate (73 g, 0.185 mol, 1.0 eqv. ) in 2-methyltetrahydrofuran (511 mL) were successively added tert-butylsulfinamide (34 g, 0.278 mol, 1.5 eqv. ) , titanium tetraisopropoxide (105 g, 0.370 mol, 2.0 eqv. ) , and then refluxed overnight. The reaction mixture was cooled to 0 ℃. To the stirring reaction mixture was charged slowly with 1.5 M DIABL-H (370 mL, 0.555 mol, 3.0 eqv. ) at such a rate as to keep the internal reaction temperature below -5 ℃. After addition, the stirring reaction mixture was naturally raised to room temperature overnight. The reaction mixture is slowly poured into ice cubes (400 g) to quench the reaction. The layers were separated, and then the organic layer was washed with brine once, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica chromatography to afford the title compound (35 g, 38%yield) as a yellow solid. Mass: [M+H] + 500.4.

[0177] Step 8: N- (7-bromo-3-tosyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) -2-methylpropane-2-sulfinamide.

[0178] To a solution of above obtained intermediate (35 g, 0.070 mol, 1.0 eqv. ) in DMAc (560 mL) were successively added 4-methylthiazole (8.3 g, 0.084 mol, 1.2 eqv. ) , K2CO3 (23.6 g, 0.100 mol, 1.5 eqv. ) , pivalic acid (2.1 g, 0.021 mol, 0.3 eqv. ) , PCy3. HBF4 (5.2 g, 0.014 mol, 0.2 eqv. ) , Pd (OAc) 2 (3.2 g, 0.014 mol, 0.2 eqv. ) , and then heated to 105 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, followed by adding brine (450 mL) . The layers were separated, and then the aqueous layer was extracted with EtOAc (300 mL) . The combine organic phase was washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica chromatography to afford the title compound (14.0 g, 96%yield) as a white solid. Mass: [M+H] + 518.8.

[0179] Steps 9. &10: 7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-aminedihydrobromide.

[0180] To the stirring solution of above obtained intermediate (14.0 g, 0.027 mol, 1.0 eqv. ) in MeOH (14 mL) was charged dropwise with HCl in dioxane (70 mL, 5 v / w) at such a rate as to keep the internal reaction temperature below 0 ℃. After addition, the stirring reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The solvent was completely evaporated under reduced pressure to afford the intermediate, which was dissolved in HBr / AcOH (33%) (140 mL, 10 v / w) was heated to 50 ℃ and stirred for 10 hours. The solvent was cooled to room temperature, filtrated, and washed the filter cake with EtOAc (150 mL *2) . The cake was dried to afford the title compound (11.0 g, 96%yield over two steps) as a white solid. Mass: [M+H] + 422.3.

[0181] Step 11. tert-butyl 1-amino-7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepine-3-carboxylate.

[0182] To a solution of above obtained intermediate (11.0 g, 0.026 mol, 1.0 eqv. ) in DCM (330 mL) were successively added Et3N (7.9 g, 0.078 mol, 3.0 eqv. ) , Boc2O (4.8 g, 0.022 mol, 0.9 eqv. ) at 0 ℃ and then was stired 2 hours. The solvent was removed. The residue was dissolved in 1N ice-cold hydrochloric acid (300 mL) and then was extracted with EtOAc (250 mL *2) to remove lipophilic impurities. The pH of the remained aqueous phase was adjusted to 10 with saturated Na2CO3, and then was extracted with EtOAc (250 mL *2) . The combined organics was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash silica chromatography to afford the title compound (4.6 g, 49%yield) as light yellow syrupy. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.69 (s, 1H) , 7.39-7.21 (m, 3H) , 4.26 (s, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 3.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.30 (dd, J = 0.8 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J = 0.8 Hz, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) . Mass: [M+H] + 360.2.

[0183] Step 12: (S) -2-azido-3, 3-dimethylbutanoic acid

[0184] In a flame-dried 100 mL round-bottomed flask, (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutanoic acid (2.62 g, 19.97 mmol, 1.0 eq) , 1H-imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride (4.19 g, 19.97 mmol, 1.0eq) , CuSO4 (0.032 g, 0.200 mmol, 0.01 eq) and K2CO3 (7.45 g, 53.9 mmol, 2.7 eq) were dissolved in MeOH (25 mL) under nitrogen to give a solution. the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. Water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give (S) -2-azido-3, 3-dimethylbutanoic acid (2.7 g, 86 %) as an off-white oil.

[0185] Step 13: benzyl (2S, 4R) -1- ( (S) -2-azido-3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate

[0186] Above obtained intermediate (1.548 g, 7.00 mmol, 1.1 eq) , DIPEA (2.467 g, 19.09 mmol, 3.0 eq) , (S) -2-azido-3, 3-dimethylbutanoic acid (1 g, 6.36 mmol, 1.0 eq) and HATU (2.66 g, 7.00 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DMF (10 ml) . The reaction was stirred for 14 h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (2 g, 87 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 361.3 [M + H] +

[0187] Step 14: benzyl (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate

[0188] In a 100 mL round-bottomed flask ethynylcyclopropane (0.514 g, 7.77 mmol, 1.4 eq) , above obtained intermediate (2 g, 5.55 mmol, 1.0 eq) , copper (II) sulfate pentahydrate (0.277 g, 1.110 mmol, 0.2 eq) and sodium (R) -2- ( (S) -1, 2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3-olate (0.440 g, 2.220 mmol, 0.4 eq) were dissolved in 2-propanol (10 ml) . The reaction was stirred for 4 h and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～3 %to give the title compound (1.4 g, 59.2 %) as a colorless oil. MS (ESI) m / z 427.4 [M + H] +

[0189] Step 15: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid

[0190] In a 100 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (1.4 g, 3.28 mmol, 1.0 eq) and Pd-C (0.349 g, 3.28 mmol, 1.0 eq) were dissolved in MeOH (10 ml) under H2. The reaction mixture was stirred for 4 h. The reaction mixture was filtered through a celite and organic layer was concentrated to give the title compound (1 g, 91 %) as a light brown solid, which was used directly without further purification. MS (ESI) m / z 337.4 [M + H] +

[0191] Step 16: tert-butyl 1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamido) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepine-3-carboxylate

[0192] In a 100 mL round-bottomed flask, above obtained carboxylic acid (250 mg, 0.743 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (288 mg, 2.230 mmol, 3.0 eq) , tert-butyl 1-amino-7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepine-3-carboxylate 1-12 (294 mg, 0.817 mmol, 1.1 eq) and HATU (311 mg, 0.817 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (10 ml) . The reaction was stirred for 2 h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (460 mg, 91 %) as a white solid. MS (ESI) m / z 678.5 [M + H] +

[0193] Step 17: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0194] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0195] In a 50 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (460 mg, 0.679 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10 ml) and 4M HCl in dioxane (6 ml) . The result mixture was stirred for 2 h and concentrated. The reaction mixture was diluted with dichloromethane. The organic layer was adjusted to pH 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated. The crude product was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) to give the first eluting isomer (1a, 27.8 mg) as a white solid and the second eluting isomer (1b, 44.5 mg) as a white solid. The absolute stereochemistry of the diastereomers were assigned arbitrarily.

[0196] 1a: LC-MS (ESI) m / z 578.7 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.35 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.50 –7.40 (m, 3H) , 5.48 (s, 1H) , 5.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 4.58 –4.50 (m, 1H) , 4.41 (s, 1H) , 3.80 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H) , 3.72 –3.62 (m, 3H) , 3.58 –3.44 (m, 2H) , 3.29 –3.17 (m, 2H) , 3.16 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.26 –2.17 (m, 1H) , 2.07 –1.91 (m, 2H) , 1.02 (s, 9H) , 0.96 –0.86 (m, 2H) , 0.82 –0.72 (m, 2H) .

[0197] 1b: LC-MS (ESI) m / z 578.5 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 9.04 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.46 –7.38 (m, 2H) , 5.46 (s, 1H) , 5.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.44 (s, 1H) , 3.89 –3.75 (m, 1H) , 3.60 –3.44 (m, 2H) , 3.67 (d, J = 10.9 Hz, 3H) , 3.29 –3.12 (m, 2H) , 3.11 –3.03 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.19 –2.09 (m, 1H) , 2.08 –1.95 (m, 2H) , 0.95 (s, 9H) , 0.94 –0.90 (m, 2H) , 0.85 –0.72 (m, 2H) .

[0198] EXAMPLE 2:

[0199] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -3-methyl-7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0200] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -3-methyl-7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0201] In a 100 mL round-bottomed flask, above indicated starting material from EXAMPLE 1 (240 mg, 0.415 mmol, 1.0 eq) , formaldehyde (14.97 mg, 0.498 mmol, 1.2 eq) , and sodium cyanotrihydroborate (39.2 mg, 0.623 mmol, 1.5 eq) were dissolved in MeOH (5 ml) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) to give the first eluting isomer (2a, 42.5 mg) as a white solid and the second eluting isomer as a white solid (2b, 41.4 mg) . The absolute stereochemistry of the diastereomers were assigned arbitrarily.

[0202] 2a: LC-MS (ESI) m / z 592.5 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.00 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.43 (s, 1H) , 5.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.98 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.77 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H) , 3.63 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.03 –2.97 (m, 2H) , 2.87 –2.72 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.49 –2.41 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.31 –2.24 (m, 1H) , 2.16 –2.07 (m, 1H) , 2.10 –1.96 (m, 2H) , 0.93 (s, 9H) , 0.91 –0.88 (m, 2H) , 0.85 –0.70 (m, 2H) .

[0203] 2b: LC-MS (ESI) m / z 592.5 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.00 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.36 –7.19 (m, 3H) , 5.46 (s, 1H) , 5.24 –5.16 (m, 1H) , 5.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.35 (s, 1H) , 3.75 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H) , 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.02 –2.97 (m, 2H) , 2.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.19 (s, 1H) , 2.16 –2.10 (m, 1H) , 2.00 –1.95 (m, 1H) , 1.93 –1.85 (m, 1H) , 1.01 (s, 9H) , 0.94 –0.88 (m, 2H) , 0.83 –0.71 (m, 2H) .

[0204] EXAMPLE 3.

[0205] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0206] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0207] Step 1: 2- (2, 5-dibromophenyl) ethan-1-ol

[0208] A solution of 2- (2, 5-dibromophenyl) acetic acid (1.0 eq, 100 g) in 680 mL of THF was pumped by Pump 1 (S1, P1, 6.806 mL / min) to flow reactor 1 {FLR1, 10 mins} . A solution of BH3. THF (2.00 eq., 58.5 g) was pumped by Pump 2 (S2, P2, 6.806 mL / min) to flow reactor 1 (FLR1, PFA, Coils reactor, 3.18 (1 / 8) mm, 136 mL, 55 ℃) . The residence time of flow reactor 1 was (FLR1, 10 mins) . The Pump1 and Pump 2 was started at the same time. The reaction mixture was collected after running 10 mins. Stop collecting the reaction mixture after 110 mins. The whole process under N2 atmosphere. TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate = 3: 1, Rf = 0.3) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was quenched by MeOH 300 mL at 0 ℃ under N2 and the solution was stirred for 10 mins. After concentration, the title compound was obtained as a brown oil (100 g, 90.0%yield, 90.0%purity) . 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.28-7.37 (m, 2 H) , 7.07-7.13 (m, 1 H) , 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) , 2.75-2.83 (m, 2 H)

[0209] Step 2: 2- (2- (allyloxy) ethyl) -1, 4-dibromobenzene

[0210] To a solution of above obtained intermediate (60.0 g, 214 mmol, 1.00 eq. ) in THF (250 mL) was added NaH (9.43 g, 236 mmol, 60.0%purity, 1.10 eq. ) under N2 atmosphere at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Then 3-bromoprop-1-ene (38.9 g, 321 mmol, 1.50 eq. ) in THF (250 mL) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 10 hrs. TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate = 50: 1, Product, Rf = 0.13) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was diluted with ice water (500 mL) and extracted with ethyl acetate 1500 mL (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with NaCl 1500 mL (500 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g Silica Flash Column, Eluent of 0%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound (62.4 g, 81.9%yield, 90.0%purity) as a brown oil. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.48 (m, 2 H) , 7.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H) , 5.84-5.98 (m, 1 H) , 5.11-5.34 (m, 2 H) , 4.01 (dt, J = 5.5, 1.3 Hz, 2 H) , 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) .

[0211] Step 3: 7-bromo-1-methylene-1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepine

[0212] To above obtained intermediate (63.0 g, 197 mmol, 1.00 eq. ) in toluene (1500 mL) were added Ag2CO3 (108 g, 394 mmol, 17.9 mL, 2.00 eq. ) and Pd (PPh3) 4 (22.8 g, 19.7 mmol, 0.100 eq. ) . Under nitrogen protection, the reaction was carried out at 80 ℃ for 20 hours. TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 20 : 1, product, Rf = 0.27) indicated starting material was remained and many new spots formed. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, Eluent of 0～2%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound (8.50 g, 16.2%yield, 90.0%purity) as a yellow oil.

[0213] Step 4: 7-bromo-4, 5-dihydrobenzo [d] oxepin-1 (2H) -one

[0214] To a solution of above obtained intermediate (19.0 g, 79.5 mmol, 1.00 eq. ) in DCM (500 mL) at -70 ℃, O3 was bubbled for about 30 minutes until the reaction solution was saturated with O3. Nitrogen was then bubbled in for about 30 minutes until the reaction was saturated with nitrogen. PPh3 (25.0 g, 95.3 mmol, 1.20 eq. ) was added, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate = 10 : 1, Product: Rf = 0.17) indicated of starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～8%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to give the title compound (11.2 g, 52.4%yield, 90.0%purity) as a white solid. LCMS: m / z 241.1, 243.0 [M+H] +. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.48 (m, 2 H) , 7.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H) , 5.84-5.98 (m, 1 H) , 5.11-5.34 (m, 2 H) , 4.01 (dt, J = 5.5, 1.3 Hz, 2 H) , 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2 H)

[0215] Step 5: 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5-dihydrobenzo [d] oxepin-1 (2H) -one

[0216] A mixture of above obtained intermediate (11.5 g, 47.7 mmol, 1.00 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborola ne (18.2 g, 71.6 mmol, 1.50 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (2.62 g, 3.58 mmol, 0.0750 eq. ) , KOAc (11.7 g, 119 mmol, 2.50 eq. ) in dioxane (40.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed starting material was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. After concentration, the crude title compound (14.0 g, crude) as a brown oil was obtained, which was used into the next step without further purification.

[0217] LCMS: m / z 289.1 [M+H] +.

[0218] Step 6: 7- (4-methylthiazol-5-yl) -4, 5-dihydrobenzo [d] oxepin-1 (2H) -one

[0219] A mixture of above obtained intermediate (14.0 g, 48.6 mmol, 1.00 eq. ) , 5-bromo-4-methylthiazole (13.0 g, 72.9 mmol, 1.50 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (2.67 g, 3.64 mmol, 0.0750 eq. ) , K2CO3 (20.2 g, 146 mmol, 3.00 eq. ) in dioxane (150 mL) and H2O (30.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 3: 1, Product: Rf = 0.14) indicated starting material was consumed completely and many new spots formed. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to give the title compound (11.0 g, 78.6%yield, 90.0%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z 260.0 [M+H] +. 1HNMR: EC24863-83-P1N1 (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.75 (s, 1 H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 4.39 (s, 2 H) , 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) , 3.11-3.21 (m, 2 H) , 2.59 (s, 3 H) .

[0220] Step 7: 7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-amine

[0221] In a 250-mL round bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, above obtained intermediate (10.1 g, 39.0 mmol, 1.00 eq. ) , NH4OAc (60.0 g, 779mmol, 20.0 eq. ) and NaBH3CN (12.4 g, 197 mmol, 5.07 eq. ) in i-PrOH (150 mL) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred 6 hrs at 80 ℃. TLC (Dichloromethane : Methanol = 10 : 1, Et3N, Product: Rf = 0.17) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. The reaction mixture was then cooled down to room temperature and poured into cold H2O (50.0 ml) . The pH value of the resulting mixture was adjusted to 12 with sodium hydroxide solution (1 N) and the mixture were extracted with DCM (3 x 60.0 mL) . The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～6%Methanol / Dichloromethane ether gradient @50 mL / min) . The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10um; mobile phase: [Hexane-EtOH (0.1%IPAm) ] ; gradient: 5%-45%B over 15 min) to give the title compound (5.20 g, 46.2%yield, 95.0%purity) as a brown oil. LCMS: (Product : Rt = 1.186 mins) , m / z 261.0 [M+H] +.

[0222] btep 8: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0223] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0224] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the target compounds were obtained after preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) to give the first eluting isomer (3a, 21.5 mg) as a white solid and the second eluting isomer (3b, 21.4 mg) as a white solid. The absolute stereochemistry of the diastereomers were assigned arbitrarily.

[0225] 3a: LC-MS (ESI) m / z 579.9 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.02 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.37 –7.30 (m, 2H) , 5.42 (s, 1H) , 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 5.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.41 (s, 1H) , 3.90 –3.83 (m, 1H) , 3.82 –3.74 (m, 2H) , 3.73 –3.66 (m, 2H) , 3.65 –3.59 (m, 1H) , 3.22 –3.14 (m, 1H) , 3.12 –3.03 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.15 –2.06 (m, 1H) , 2.03 –1.95 (m, 2H) , 0.94 (s, 9H) , 0.97 –0.85 (m, 2H) , 0.83 –0.71 (m, 2H) .

[0226] 3b: LC-MS (ESI) m / z 579.9 [M + H] +. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.02 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.40 –7.31 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 5.21 –5.14 (m, 1H) , 5.12 –5.04 (m, 1H) , 4.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 3.89 –3.78 (m, 2H) , 3.78 –3.68 (m, 3H) , 3.66 –3.59 (m, 1H) , 3.27 –3.17 (m, 1H) , 3.12 –2.94 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.16 –2.06 (m, 1H) , 2.04 –1.95 (m, 1H) , 1.89 –1.79 (m, 1H) , 1.01 (d, J = 8.6 Hz, 9H) , 0.96 –0.84 (m, 2H) , 0.84 –0.71 (m, 2H) .

[0227] EXAMPLE 4.

[0228] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0229] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0230] Step 1: 1, 4-dibromo-2- ( (but-3-en-1-yloxy) methyl) benzene

[0231] To a solution of compound but-3-en-1-ol (15.7 g, 217 mmol, 18.7 mL, 1.10 eq. ) in THF (250 mL) was added NaH (9.49 g, 237 mmol, 60.0%purity, 1.20 eq. ) under N2 atmosphere at 0 ℃, The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Then 1, 4-dibromo-2- (bromomethyl) benzene (65.0 g, 198 mmol, 1.00 eq. ) in THF (250 mL) was added at 0 ℃, then the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 50 : 1, Product, Rf = 0.34) indicated compound 1 was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. The mixture was poured into ice water under N2 atmosphere, then extracted with Ethyl acetate (1000 mL X 3) . The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330g Silica Flash Column, Eluent of 0%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound (64.0 g, 91.0%yield, 90.0%purity) as a brown oil.

[0232] 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.26-7.37 (m, 1 H) , 7.12-7.23 (m, 1 H) , 5.81 (ddt, J = 17.1, 10.3, 6.8 Hz, 1 H) , 4.96-5.17 (m, 2 H) , 4.45 (s, 2 H) , 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) , 2.36 (q, J = 6.6 Hz, 2 H)

[0233] Step 2: 8-bromo-5-methylene-1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] oxepine

[0234] A mixture of above obtained intermediate (95.0 g, 297 mmol, 1.00 eq. ) , Ag2CO3 (123 g, 445 mmol, 20.2 mL, 1.50 eq. ) , Pd (PPh3) 4 (34.3 g, 29.7 mmol, 0.100 eq. ) in toluene (2000 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 24 hrs under N2 atmosphere. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 50 : 1, Rf = 0.39) indicated the starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate 2700 mL (900 mL X 3) . The combined organic layers were washed with brine 2700 mL (900 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g  Silica Flash Column, Eluent of 0%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound (10.0 g, 7.33%yield, 52.0%purity) as a colorless oil. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.50-7.58 (m, 1 H) , 7.39-7.47 (m, 1 H) , 4.88 (s, 2 H) , 4.03-4.11 (m, 2 H) , 3.02-3.10 (m, 2 H)

[0235] Step 3: 8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [c] oxepin-5 (1H) -one

[0236] O3 was bubbled into a solution of above obtained intermediate (20.0 g, 83.6 mmol, 1.00 eq. ) in DCM (1000 mL) at -78 ℃ for 3 hrs. After excess O3 was purged by O2, PPh3 (26.3 g, 100 mmol, 1.20 eq. ) was added at 20 ℃ for 1 hrs. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 10 : 1, Rf = 0.30) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～10%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (7.10 g, 28.2%yield, 80.0%purity) as a red oil. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.52 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.39-7.45 (m, 1 H) , 4.87 (s, 2 H) , 4.00-4.10 (m, 2 H) , 2.95-3.16 (m, 2 H) . LCMS: (Product : Rt =1.558 mins) , m / z 241.0, 243.0 [M+H] +

[0237] Step 4: 8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydrobenzo [c] oxepin-5 (1H) -one

[0238] To a solution of above obtained intermediate (7.10 g, 29.4 mmol, 1.00 eq. ) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxabor olane (11.2 g, 44.2 mmol, 1.50 eq. ) in dioxane (140 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (1.62 g, 2.21 mmol, 0.0750 eq. ) and KOAc (7.23 g, 73.6 mmol, 2.50 eq. ) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 hrs under N2. LC-MS (Product: Rt = 1.805 mins) indicated starting material was consumed completely. Several new peaks were shown on LC-MS and desired compound was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue as a yellow oil, which was used directly without further purification (8.49 g, 60.0%yield, 60.0%purity) . LCMS: (Product : Rt = 1.805 mins) , m / z 289.2 [M+H] +.

[0239] Step 5: 8- (4-methylthiazol-5-yl) -3, 4-dihydrobenzo [c] oxepin-5 (1H) -one

[0240] To a solution of above obtained intermediate (8.49 g, 29.5 mmol, 1.00 eq. ) and 5-bromo-4-methylthiazole (7.87 g, 44.2 mmol, 1.50 eq. ) in dioxane (150 mL) and H2O (30.0 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (1.62 g, 2.21 mmol, 0.0750 eq. ) and K2CO3 (12.2 g, 88.4 mmol, 3.00 eq. ) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hrs under N2. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 3 : 1, Rf = 0.20) indicated starting material was consumed completely and many new spots formed. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) to give the title compound (5.80 g, 68.3%yield, 90.0%purity) as a yellow solid. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.67 (s, 1 H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.41 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 4.89 (s, 2 H) , 4.03 (br t, J = 6.3 Hz, 2 H) , 3.04 (br t, J = 6.3 Hz, 2 H) , 2.50 (s, 3 H) . LCMS: (Product : Rt = 1.391 mins) , m / z 260.2 [M+H] +.

[0241] Step 6: 8- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] oxepin-5-amine

[0242] To a solution of above obtained intermediate (5.80 g, 22.4 mmol, 1.00 eq. ) in i-PrOH (60.0 mL) was added NH4OAc (34.5 g, 447 mmol, 20.0 eq. ) and NaBH3CN (7.13 g, 113 mmol, 5.07 eq. ) at 25 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. TLC (Dichloromethane : Methanol = 10 : 1, 0.03%NH3. H2O, Product: Rf = 0.35) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was then cooled down to room temperature and poured into cold H20 (60.0 ml) . The pH value of the resulting mixture was adjusted to 12 with sodium hydroxide solution (1 N) and the mixture were extracted with DCM (3 x 60 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～4%Methanol / Dichloromethane ether gradient @50 mL / min) to give the title compound (3.28 g, 55.2%yield, 96.0%purity) as a brown gum. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.52 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.41 (br d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.27-7.33 (m, 1 H) , 4.90 (br d, J = 13.8 Hz, 1 H) , 4.71 (br d, J = 13.8 Hz, 1 H) , 4.46 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 4.27-4.38 (m, 1 H) , 4.00-4.12 (m, 1 H) , 2.57 (d, J = 1.8 Hz, 3 H) , 1.98-2.15 (m, 2 H) . LCMS: (Product : Rt = 1.446 mins) , m / z 261.0 [M+H] +.

[0243] Step 7: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0244] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0245] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the target compounds were obtained after preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) to give the first eluting isomer (4a, 33.2 mg) as a white solid and the second eluting isomer (4b, 34.6 mg) as a white solid. The absolute stereochemistry of the diastereomers were assigned arbitrarily.

[0246] 4a: LC-MS (ESI) m / z 579.9 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.02 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.43 –7.34 (m, 2H) , 5.45 (s, 1H) , 5.23 –5.09 (m, 2H) , 4.82 –4.66 (m, 2H) , 4.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 4.14 –4.06 (m, 1H) , 3.97 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.81 –3.74 (m, 1H) , 3.69 –3.62 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.16 –2.08 (m, 1H) , 2.06 –1.94 (m, 3H) , 1.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 0.97 (s, 9H) , 0.93 –0.89 (m, 2H) , 0.85 –0.73 (m, 2H) .

[0247] 4b: LC-MS (ESI) m / z 579.9 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.02 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.46 –7.37 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 5.31 –5.18 (m, 2H) , 4.87 –4.66 (m, 2H) , 4.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 4.25 –4.13 (m, 1H) , 4.06 –3.94 (m, 1H) , 3.78 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.24 –2.15 (m, 1H) , 2.14 –1.86 (m, 4H) , 1.01 (s, 9H) , 0.95 –0.86 (m, 2H) , 0.85 –0.71 (m, 2H) .

[0248] EXAMPLE 5:

[0249] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0250] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0251] Step 1: (Z) -3- ( (3-bromobenzyl) imino) propanoic acid

[0252] To a solution of 3-bromobenzaldehyde (50.0 g, 270 mmol, 31.5 mL, 1.00 eq. ) in MeOH (50.0 mL) and EtOH (200 mL) , 3-aminopropanoic acid (24.1 g, 270 mmol, 1.00 eq. ) , TEA (41.0 g, 405 mmol, 56.42 mL, 1.50 eq. ) , and MS (25.0 g, 270 mmol, 1.00 eq. ) were added at 25 ℃. The mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 2 hrs. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 20 : 1, Rf = 0.00) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. After filtration, the solution was concentrated to give the crude product (70.0 g, crude) as a brown oil, which was used into the next step without further purification.

[0253] Step 2: 3- ( (3-bromobenzyl) amino) propanoic acid

[0254] To a solution of above obtained intermediate (68.0 g, 266 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (50.0 mL) and EtOH (200 mL) , NaBH4 (12.3 g, 324 mmol, 1.22 eq. ) were added at 0 ℃. The mixture was heated to 25 ℃ and stirred for 1 hr. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 1 : 1, Rf = 0.06) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. After concentration, the crude product (69.0 g, crude) as a brown oil was obtained and used into the next step without further purification.

[0255] Step 3: 3- (N- (3-bromobenzyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamido) propanoic acid

[0256] To a solution of above obtained intermeediate (69.0 g, 267 mmol, 1.00 eq. ) in MeOH (50.0 mL) and EtOH (200 mL) , TEA (81.2 g, 802 mmol, 112 mL, 3.00 eq. ) and ethyl 2, 2, 2-trifluoroacetate (152 g, 1.07 mol, 147 mL, 4.00 eq. ) were added to the mixture at 0 ℃, and then the reaction mass was heated to 40 ℃ and stirred for 12 hrs. LC-MS showed starting materrial was consumed completely and desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl 100 mL at 0 ℃, and then extracted with ethyl acetate 300 mL (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine 300 mL (100 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude title product (100 g, crude) as a brown oil was obtained and used into the next step without further purification.

[0257] LCMS: m / z 353.9, 355.9 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.47-7.56 (m, 2 H) , 7.36 (dt, J = 12.3, 7.8 Hz, 1 H) , 7.21-7.29 (m, 1 H) , 4.58-4.77 (m, 2 H) , 3.01-3.11 (m, 2 H) , 2.59-2.74 (m, 2 H) .

[0258] Step 4: 3- (N- (3-bromobenzyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamido) propanoyl chloride

[0259] To a solution of above obtained intermediate (94.0 g, 265 mmol, 1.00 eq. ) in DCM (1000 mL) and (COCl) 2 (40.4 g, 318 mmol, 27.9 mL, 1.20 eq. ) and DMF (194 mg, 2.65 mmol, 204 μL, 0.0100 eq. ) were added to the mixture at 0 ℃, and then the reaction mass was heated to 25 ℃ and stirred for 2 hrs. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 10 : 1, Rf = 0.72) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. After concentration, the crude title compound (100 g, crude) as a brown oil was obtained and used into the next step without further purification.

[0260] Step 5: 8-bromo-2- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-5H-benzo [c] azepin-5-one

[0261] To a solution of above obtained intermediate (10.0 g, 26.8 mmol, 1.00 eq. ) in DCM (100 mL) and AlCl3 (8.95 g, 67.1 mmol, 3.67 mL, 2.50 eq. ) were added to the mixture at 25 ℃, and then the reaction mass was heated to 25 ℃ and stirred for 12 hrs. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 3 : 1, Product, Rf = 0.40) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. The reaction mixture was quenched by addition 1 M HCl 50.0 mL at 25 ℃, and then extracted with DCM 300 mL (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @40 mL / min) to give the title compound (60.0 g, 59.9%yield, 90.0%purity) as a brown oil. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.76-7.87 (m, 1 H) , 7.62-7.75 (m, 2 H) , 4.94-5.07 (m, 2 H) , 3.73-3.92 (m, 2 H) , 3.13-3.25 (m, 2 H) .

[0262] Step 6: tert-butyl 8-bromo-5-oxo-1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [c] azepine-2-carboxylate

[0263] To a solution of above obtained intermediate (86.5 g, 257 mmol, 1.00 eq. ) in DCM (800 mL) and MeOH (400 mL) , Boc2O (140 g, 643 mmol, 148 mL, 2.50 eq. ) was added at 25 ℃. After portion-wise addition of Na2SO3 (48.7 g, 386 mmol, 1.50 eq. ) followed by slow charge of a solution of NaOH (51.5 g, 1.29 mol, 5.00 eq. ) in H2O (500 mL) at 0 ℃, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 4 : 1, Product, Rf = 0.42) indicated starting materia was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (500 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound (28.0 g, 28.8%yield, 90.0%purity) as a brown solid. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.76-7.87 (m, 1 H) , 7.62-7.75 (m, 2 H) , 4.94-5.07 (m, 2 H) , 3.73-3.92 (m, 2 H) , 3.13-3.25 (m, 2 H) . LCMS: m / z 284.1, 286.0 [M+H] +.

[0264] Step 7: tert-butyl 5-oxo-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [c] azepine-2-carboxylate

[0265] A mixture of above obtained intermediate (28.0 g, 82.3 mmol, 1.00 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborola ne (31.3 g, 123 mmol, 1.50 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (4.51 g, 6.17 mmol, 0.075 eq) , KOAc (20.2 g, 206 mmol, 2.50 eq) in dioxane (300 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 6 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed starting material was consumed completely and desired mass was detected. After filtration and concentration, the crude title product (31.9 g, crude) as a brown oil was obtained and used into the next step without further purification. LCMS: , m / z 332.1 [M+H-Bu] +.

[0266] Step 8: tert-butyl 8- (4-methylthiazol-5-yl) -5-oxo-1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [c] azepine-2-carboxylate

[0267] A mixture of above obtained intermediate (31.9 g, 82.3 mmol, 1.00 eq. ) , 5-bromo-4-methylthiazole (22.0 g, 123 mmol, 1.50 eq. ) , K2CO3 (34.1 g, 247 mmol, 3.00 eq. ) , cyclopentyl (diphenyl) phosphane; dichloropalladium; iron (4.51 g, 6.17 mmol, 0.0750 eq. ) in dioxane (400 mL) and H2O (80.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. TLC (Petroleum ether : Ethyl acetate = 3 : 1, Product: Rf = 0.14) indicated starting material was consumed completely and many new spots formed. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @50 mL / min) . Then the residue was purified by preparative HPLC (column: Welch Ultimate XB-CN 250*70*10um; mobile phase: [Hexane-EtOH] ; gradient: 5%-45%B over 20 min) to give the title compound (21.0 g, 64.1%yield, 90.0%purity) as a yellow solid. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.76 (br s, 1 H) , 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.29-7.60 (m, 2 H) , 4.61-4.96 (m, 2 H) , 3.66-3.92 (m, 2 H) , 3.07 (br d, J = 5.9 Hz, 2 H) , 2.59 (s, 3 H) , 1.30-1.58 (m, 9 H) . LCMS: (Product : Rt = 2.306 mins) , m / z 359.1 [M+H] +.

[0268] Step 9. tert-butyl 5-amino-8- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [c] azepine-2-carboxylate

[0269] In a 500-mL round bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of above obtained intermediate (10.0 g, 27.9 mmol, 1.00 eq. ) , NH4OAc (43.0 g, 558 mmol, 20.0 eq. ) and NaBH3CN (8.89 g, 141 mmol, 5.07 eq. ) were mixed in i-PrOH (100 mL) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred 2 hrs at 80 ℃. TLC (Dichloromethane : Methanol = 10 : 1, Et3N, Product: Rf = 0.17) indicated starting material was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC. The reaction mixture was then cooled down to room temperature and poured into cold water (50 ml) . The pH value of the resulting mixture was adjusted to 12 with sodium hydroxide solution (1 N) and the mixture were extracted with DCM (3 x 50mL) . The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～6%Methanol / Dichloromethane ether gradient @50 mL / min) to give the title compound (5.90 g, 58.9%yield, 98.9%purity) as a brown oil. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.69 (br s, 1 H) , 7.48 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.27-7.42 (m, 2 H) , 4.72 (br d, J = 14.9 Hz, 1 H) , 4.25-4.47 (m, 2 H) , 3.76-4.08 (m, 1 H) , 3.65 (br d, J = 4.9 Hz, 1 H) , 2.55 (s, 3 H) , 1.81-2.09 (m, 2 H) , 1.37-1.45 (m, 9 H) . LCMS: , m / z 360.1 [M+H] +.

[0270] Step 10: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0271] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0272] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) to afford the first eluting isomer as a white solid (5a, 22.1 mg) and the second eluting isomer as a white solid (5b, 29.7 mg) . The absolute stereochemistry of the diastereomers were assigned arbitrarily.

[0273] 5a: MS (ESI) m / z 592.5 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.06 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.65 –7.61 (m, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 –7.00 (m, 1H) , 5.46 (s, 1H) , 5.33 –5.16 (m, 1H) , 4.66 –4.44 (m, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 3.81 –3.71 (m, 1H) , 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 3.47 –3.40 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.26 –2.16 (m, 2H) , 2.12 –1.88 (m, 3H) , 1.01 (s, 9H) , 0.95 –0.89 (m, 2H) , 0.79 –0.72 (m, 2H) , .

[0274] 5b: MS (ESI) m / z 578.5 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.07 (s, 1H) , 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 5.46 (s, 1H) , 5.26 –5.18 (m, 1H) , 4.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.52 –4.45 (m, 2H) , 4.43 (s, 1H) , 3.78 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 3.62 –3.45 (m, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.19 –2.04 (m, 4H) , 2.04 –1.92 (m, 1H) , 0.96 (s, 9H) , 0.97 –0.87 (m, 2H) , 0.83 –0.75 (m, 2H) .

[0275] EXAMPLE 6:

[0276] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -2-methyl-8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide and

[0277] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (S) -2-methyl-8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0278] Following the synthesis of EXAMPLE 2, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) to give the first eluting isomer as a white solid (6a, 60.8 mg) and the second eluting isomer as a white solid (6b, 73.4 mg) . The absolute stereochemistry of the diastereomers were assigned arbitrarily.

[0279] 6a: LC-MS (ESI) m / z 592.5 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.07 (s, 1H) , 8.86 –8.73 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.67 –7.63 (m, 1H) , 7.62 –7.56 (m, 1H) , 7.48 –7.40 (m, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 4.87 –4.73 (m, 1H) , 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 3.77 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 3.00 –2.83 (m, 2H) , 2.75 (s, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.29 –2.11 (m, 2H) , 2.05 –1.92 (m, 2H) , 1.01 (s, 9H) , 0.95 –0.87 (m, 2H) , 0.81 –0.71 (m, 2H) .

[0280] 6b: LC-MS (ESI) m / z 592.5 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.08 (s, 1H) , 9.00 –8.86 (m, 1H) , 8.10 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66 –7.63 (m, 1H) , 7.61 –7.55 (m, 1H) , 5.46 (s, 1H) , 5.21 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.86 –4.70 (m, 1H) , 4.63 –4.49 (m, 2H) , 4.44 (s, 1H) , 3.79 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 2.99 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.64 (s, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.21 –2.11 (m, 2H) , 2.09 –1.91 (m, 2H) , 0.97 (s, 9H) , 0.95 –0.90 (m, 2H) , 0.83 –0.75 (m, 2H) .

[0281] EXAMPLE 7:

[0282] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -2- (4-methy lthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0283] Step1: (S, E) -N- (2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-ylidene) -2-methylpropane-2-sulfin amide

[0284] To a solution of 2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-one (63.3 g, 0.26 mol, 1.0 eq) in THF (1.6L) were added (S) - (-) -2-methyl-2-propane-sulfonamide (38.5 g, 0.32 mol, 1.2 eq) , and tetraethoxytitanium (90.6 g, 0.4 mol, 1.5 eq) , and the solution was heated to reflux for 18 hours. The reaction mixture was diluted with 2L of ice water and extracted with EtOAc (500mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100mL) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was purified by silica gel flash column chromatography to give the title compound (59 g, 65.6%yield) . LC-MS (ESI) [M+1] + =342.1 / 344.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.52 –7.31 (3 H, m) , 3.30 (1 H, dd) , 3.02 –2.71 (3 H, m) , 1.94 –1.70 (4 H, m) , 1.32 (9 H, s) .

[0285] Step 2: (S) -N- ( (S) -2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0286] To a cold (0℃) solution of above obtained intermediate (59 g, 0.17 mol, 1 eq) in MeOH (800 mL) were added sodium borohydride (7.86 g, 0.206 mol, 1.2eq) in portions, and the solution was stirred at RT for 18 hours. The reaction progress was monitored by TLC. The reaction was diluted with 2L of ice water and extracted with EtOAc (1L *3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (26 g, 59%) . LC-MS (ESI) [M+1] + =344.1 / 346.1.

[0287] Step 3: (S) -2-methyl-N- ( (S) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) propane-2-sulfinamide

[0288] To a solution of above obtained intermediate (24 g, 0.07 mol, 1 eq) in DMA (120 mL) was added 4-methylthiazole (13.8 g, 0.14 mol, 2 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (2.4 g) and potassium acetate (15 g, 0.15 mol, 2.2 eq) , and the solution was kept for 2 hours at 120℃. The reaction progress was monitored by TLC. The reaction was diluted with 700 mL of water and extracted with EtOAc (200mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (500mL*5) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (15 g, 60%) . LC-MS (ESI) [M+1] + = 363.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.73 –7.42 (1 H, m) , 7.37 –7.21 (2 H, m) , 4.67 (1 H, d) , 4.12 (1 H, q) , 3.42 (1 H, s) , 3.17 –3.01 (1 H, m) , 2.74 (1 H, dd) , 2.55 (3 H, s) , 2.19 (1 H, d) , 2.06 (2 H, d) , 1.95 –1.76 (3 H, m) , 1.58 (1 H, d) , 1.28 (9 H, s)

[0289] Step 4: (S) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-amine

[0290] To a cold (10 ℃) solution of above obtained intermediate (15.00 g, 0.05 mol, 1.00 eq. ) in 1L of DCM was added HCl (g)  / EtOH (75 ml) dropwise. And the mixture was kept for 18 hours at RT. The reaction was monitored by TLC. After evaporation of the solvent, the resulting residue was crystallized in DCM to give the title compound (17.50 g, 100%yield) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 242.1.

[0291] Step 5: tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0292] To a cold (10 ℃) solution of above obtained intermediate (17.50 g, 0.06 mol, 1.00 eq. ) in DMF (170 ml) was added N-Boc trans-4-hydroxy-L-proline (14.40 g, 0.06 mol, 1.05 eq. ) , HATU (27.00 g, 0.07 mol, 1.20 eq. ) , and DIPEA (38.40 g, 0.30 mol, 5.00 eq. ) . And the reaction mixture was kept for 18 hours at RT. The reaction was monitored by TLC. The reaction mixture was quenched with ice water (500 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml *4) . The combined organic layers were washed with brine (300 ml *4) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed and then crystallized in MTBE to give the title compound (32.00 g, 60.0%yield) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 472.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.97 (s, 1H) , 8.45 (dd, J = 30.7, 7.8 Hz, 1H) , 7.33 –7.17 (m, 3H) , 5.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.36 –4.21 (m, 2H) , 3.47 –3.35 (m, 1H) , 2.87 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 1.86 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 4H) , 1.79 –1.55 (m, 2H) , 1.40 (d, J = 19.0 Hz, 9H) , 1.35 –1.24 (m, 1H) .

[0293] Step 6: (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (S) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0294] To a cold (10 ℃) solution of above obtained intermediate (32.00 g, 0.08 mol, 1.00 eq. ) in DCM (450 mL) were added dropwise HCl (g)  / dioxane 175.00 ml, and the solution was kept for 18 hours at RT. The resulting white precipitate was collected by filtration and wash with DCM. The filter cake was charged water (450 ml) and adjusted to pH=12 by K2CO3. The mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml *9) . The combined organic layers dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to afford the title compound (15.20 g, 52.0%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 372.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.30 –7.15 (m, 4H) , 5.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.98 –2.79 (m, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.30 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H) , 2.11 –1.99 (m, 2H) , 1.98 –1.73 (m, 6H) , 1.65 (s, 1H) .

[0295] Step 7: (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0296] In a flame-dried 100 mL round-bottomed flask, above obtained intermediate (100 mg, 0.269 mmol, 1.0 eq) , 2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoic acid (59.0 mg, 0.296 mmol, 1.1 eq) , DIPEA (104 mg, 0.808 mmol, 3.0 eq) and 2, 4, 6-tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphinane 2, 4, 6-trioxide (128 mg, 0.404 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DMF (15 mL) under nitrogen. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. Water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) , followed by chiral SFC to give the title compound (second eluting isomer, 31.3 mg, 21%) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 553.8 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.34 –7.21 (m, 3H) , 6.11 (s, 1H) , 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.04 –4.92 (m, 1H) , 4.55 –4.45 (m, 1H) , 4.41 –4.26 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79 –3.63 (m, 2H) , 3.56 –3.43 (m, 1H) , 2.98 –2.82 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.34 –2.20 (m, 1H) , 2.07 –1.74 (m, 6H) , 1.74 –1.58 (m, 1H) , 1.39 –1.28 (m, 1H) , 1.01 –0.95 (m, 3H) , 0.85 –0.76 (m, 3H) .

[0297] EXAMPLE 8:

[0298] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (R) -2- (4-methy lthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0299] Step 1: (R,E) -N- (2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-ylidene) -2-methylpropane-2-sulfin amide

[0300] To a solution of 2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-one (50.00 g, 0.21 mol, 1.00 eq. ) in THF (1.00 L) was added (R) - (+) -2-Methyl-2-propanesulfinamide (25.34 g, 0.21 mol, 1.00 eq. ) and tetraethoxy titanium (141.90 g, 0.62 mol, 1.50 eq. ) . The reaction mixture was kept for two days at reflux. To the reaction mixture was charged ice water (1 L) and then extracted with ethyl acetate (2L + 500ml) . The combined organic layers were washed with brine (500 ml) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to give the title compound (82.00 g) as a yellow oil. LC-MS (ESI) [M+1] + = 342.1 / 344.1.

[0301] Step 2: (R) -N- ( (R) -2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0302] To a solution of above obtained intermediate (82.00 g, 0.24 mol, 1.00 eq. ) in MeOH (1.20 L) was added sodium borohydride (18.12 g, 0.48 mol, 2.00 eq. ) in portions at room temperature, and the reaction mixture was kept for 12 hours at 12 ℃. The reaction was quenched with ice water (2.00 L) and extracted with ethyl acetate (1.00 L *3) . The combined organic layers washed with brine water (1 L) , dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was chromatographed to afford the title compound (34.50 g, 42.0%yield) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 344.1 / 346.1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.27 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.32 (s, 1H) , 3.11 –2.97 (m, 1H) , 2.66 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H) , 2.14 (s, 1H) , 2.00 (dd, J = 20.6, 10.6 Hz, 1H) , 1.83 (dd, J = 26.1, 11.5 Hz, 3H) , 1.58 –1.48 (m, 1H) , 1.27 (s, 9H)

[0303] Step 3: (R) -2-methyl-N- ( (R) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) propane-2-sulfinamide

[0304] To a solution of above obtained intermediate (33.00 g, 0.10 mol, 1.00 eq. ) in DMA (231 ml) was added 4-methylthiazole (19.00 g, 0.19 mol, 2.00 eq. ) , Pd (PPh3) 2Cl2 (2.40 g) , and potassium acetate (20.60 g, 0.21 mol, 2.20 eq. ) . And the reaction mixture was kept for 2 hours at 120 ℃. The reaction was monitored by TLC, diluted with water (700 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml *3) . The combined organic layers were washed with brine (500 ml *5) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to the title compound (22.00 g, 63.9%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 363.2.

[0305] Step 4: (R) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-amine

[0306] To a solution of above obtained intermediate (22.00 g, 0.06 mol, 1.00 eq. ) in DCM (400.00 mL) was added HCl / EtOH (30-40wt. %, 200.00 mL) at 0℃. And the mixture was kept for 12 hours at RT. The reaction was monitored by TLC. The slurry was filtered, and the filter cake was dried under vacuum to afford the title compound (18.80 g, 100%yield) as a grey-white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 242.1 1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm) 9.63 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 2.87 –2.78 (m, 2H) , 2.47 (d, J = 11.0 Hz, 3H) , 2.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.94 –1.73 (m, 3H) , 1.65 (dd, J = 22.9, 11.5 Hz, 1H) , 1.26 (dd, J = 15.8, 8.7 Hz, 1H) .

[0307] Step 5: tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0308] To a cold (10 ℃) solution of above obtained intermediate (18.00 g, 0.06 mol, 1.00 eq. ) in DMF (170 ml) was added N-Boc trans-4-hydroxy-L-proline (15.26 g, 0.07 mol, 1.05 eq. ) , HATU (27.70 g, 0.07 mol, 1.20 eq. ) , and DIPEA (40.60 g, 0.35 mol, 5.00 eq. ) . The reaction mixture was kept at RT overnight. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction mixture was quenched with ice water (600 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 ml *4) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed and then crystallized in MTBE to give the title compound (19.00 g, 66.6%) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 472.2

[0309] Step 6: (2S, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0310] To a cold (10 ℃) solution of above obtained intermediate (24.00 g, 0.05 mol, 1.00 eq. ) in DCM (450 mL) were added dropwise HCl (g)  / dioxane 100 ml, and the solution was kept for 18 hours at RT. The resulting white precipitate was collected by filtration and wash with DCM. The filter cake was charged water (450 ml) and adjusted to pH=12 by K2CO3. The mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml *9) . The combined organic layers dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to afford the title compound (12.50 g, 67.4%) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 372.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.97 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.23 (q, J = 7.8 Hz, 3H) , 4.98 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.21 (s, 1H) , 3.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 2.94 –2.76 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 2.06 –1.51 (m, 8H) , 1.38 (s, 1H) .

[0311] Step 7: (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (R) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0312] Following the synthesis of EXAMPLE 7, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) , followed by chiral SFC to give the title compound (second eluting isomer, 34.3 mg, 23 %) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 553.8 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.98 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.26 –7.18 (m, 2H) , 6.11 (s, 1H) , 5.12 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.92 –4.82 (m, 1H) , 4.59 –4.48 (m, 1H) , 4.42 –4.34 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.80 –3.71 (m, 1H) , 3.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 2.91 –2.80 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.33 –2.18 (m, 1H) , 2.07 –1.77 (m, 6H) , 1.67 –1.55 (m, 1H) , 1.38 –1.27 (m, 1H) , 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0313] EXAMPLE 9:

[0314] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -3-methyl-2- (3-methylisoxazol-5-yl) butanoyl) -N- ( (S) -2- (4-methylt hiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0315] Following the synthesis of EXAMPLE 7, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) , followed by chiral SFC to give the title compound (second eluting isomer, 46.6 mg, 32 %) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 537.8 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.30 –7.21 (m, 3H) , 6.24 (s, 1H) , 5.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.03 –4.93 (m, 1H) , 4.55 –4.42 (m, 1H) , 4.39 –4.28 (m, 1H) , 3.80 –3.71 (m, 2H) , 3.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.96 –2.85 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.33 –2.21 (m, 4H) , 2.04 –1.76 (m, 6H) , 1.73 –1.55 (m, 1H) , 1.40 –1.29 (m, 1H) , 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.80 (d, J = 5.5 Hz, 3H) .

[0316] EXAMPLE 10:

[0317] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -3-methyl-2- (3-methylisoxazol-5-yl) butanoyl) -N- ( (R) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0318] Following the synthesis of EXAMPLE 8, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) , followed by chiral SFC to give the title compound (second eluting isomer, 35.9 mg, 25%) as a white solid.

[0319] 10: MS (ESI) m / z 537.8 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.97 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.28 –7.19 (m, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 5.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.92 –4.82 (m, 1H) , 4.59 –4.46 (m, 1H) , 4.42 –4.35 (m, 1H) , 3.82 –3.72 (m, 2H) , 3.50 –3.41 (m, 1H) , 2.91 –2.79 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 –2.18 (m, 4H) , 2.02 –1.73 (m, 6H) , 1.70 –1.55 (m, 1H) , 1.34 –1.27 (m, 1H) , 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0320] EXAMPLE 11:

[0321] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0322] Step 1: ethyl 4- (3-bromophenoxy) butanoate

[0323] To a solution of 3-bromophenol (250.00 g, 1.45 mol, 1.00 eq. ) in DMF (2.00 L) was added cesium carbonate (947.50 g, 2.91 mol, 2.00 eq. ) and ethyl 4-bromobutanoate (311.94 g, 1.60 mol, 1.10 eq. ) at room temperature. The reaction mixture was stirred at RT for 3 hours. To the reaction mixture was charged ice water (5.00 L) and then extracted with ethyl acetate (2.00 L) . The organic layer was washed with brine (500 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford the title compound (417.50 g, 99.0%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI) [M+1] + = 287.0 / 289.0.

[0324] Step 2: 4- (3-bromophenoxy) butanoic acid

[0325] To a solution of above obtained intermediate (417.50 g, 1.45 mol, 1.00 eq. ) in THF (1.20 L) and water (1.20 L) was added LiOH. H2O (122.00 g, 2.90 mol, 2.00 eq. ) at RT. The reaction mixture was kept for 15 hours at RT. The reaction mixture was concentrated. The residue was adjusted to pH=3 with 6 N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (1 L*2) . The organic layer was washed with brine (500 mL*2) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford the title compound (344.00 g, 91.3%yield) as an yellow oil. LC-MS (ESI) [M-1] -= 257.0 / 259.0

[0326] Step 3: 8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [b] oxepin-5 (2H) -one

[0327] To the mixture of polyphosphoric acid (700.00 g) , Celite (700.00 g) , and toluene (2.60 L) was added above obtained intermediate (260.00 g, 1.00 mol, 1.00 eq. ) at RT. The reaction mixture was refluxed for 3 h, and then cooled to room temperature. The reaction mixture was filtered, and the Celite / PPA residue was washed with ethyl acetate (1.00 L) . The organic layer was washed with 1 N NaOH (500 ml *2) , water (1 L) , brine, and dried over Na2SO4 and concentrated to afford the title compound (190.00 g, yield 79.1%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 241.0 / 243.0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.31 –7.23 (m, 2H) , 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.23 (p, J = 6.8 Hz, 2H)

[0328] Step 4: (R, E) -N- (8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [b] oxepin-5 (2H) -ylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0329] To a solution of above obtained intermediate (100.00 g, 0.41 mol, 1.00 eq. ) in THF (2.40 L) was added (S) - (-) -2-methyl-2-propane-sulfonamide (60.30 g, 0.498 mol, 1.20 eq. ) and (141.90 g, 0.62 mol, 1.50 eq. ) at RT. The reaction mixture was kept for 40 hours at reflux. To the reaction mixture was charged ice water (3.00 L) and then extracted with ethyl acetate (1000 ml *3) . The combined organic layers were washed with brine (1000 ml) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to give the title compound (112.00 g, 75.3%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI) [M+1] + = 344.1 / 346.1

[0330] Step 5: (R) -N- ( (S) -8-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0331] To a cold (10-20 ℃) solution of above obtained intermediate (112.00 g, 0.33 mol, 1.00 eq. ) in MeOH (1.30 L) was added sodium borohydride (14.70 g, 0.39 mol, 1.20 eq. ) in portions, and the reaction mixture was kept at RT overnight. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction was quenched with ice water (2.00 L) and extracted with ethyl acetate (1.00 L *3) . The combined organic layers were washed with brine (1 L *1) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to afford the title compound (63.00 g, 55.9%yield) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 346.1 / 348.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.22 –7.03 (m, 3H) , 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.35 –4.09 (m, 1H) , 3.83 (dd, J = 13.1, 10.7 Hz, 2H) , 2.32 (dt, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H) , 2.21 –2.10 (m, 1H) , 2.06 –1.84 (m, 2H) , 1.18 (s, 9H)

[0332] Step 6: (S) -2-methyl-N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) propane-2-sulfinamide

[0333] To a solution of above obtained intermediate (73.00 g, 0.21 mol, 1.00 eq. ) in DMA (511 ml) was added 4-methylthiazole (41.80 g, 0.42 mol, 2.00 eq. ) , Pd (PPh3) 2Cl2 (5.00 g) , and potassium acetate (45.30 g, 0.46 mol, 2.20 eq. ) . And the reaction mixture was kept at 130 ℃ overnight. The reaction was monitored by TLC, diluted with water (1.00 L) and extracted with ethyl acetate (1.00 L *3) . The combined organic layers were washed with brine (500 ml *4) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to afford the title compound (76.85 g, 100.0%yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 365.2.

[0334] Step 7: (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-amine

[0335] To a cold (0 ℃) solution of above obtained intermediate (76.85 g, 0.21 mmol, 1.00 eq. ) in DCM (500 ml) was added dropwise HCl / dioxane solution (4 M, 200.00 ml) . And the mixture was kept for at 10 ℃ overnight. The reaction was monitored by LC-MS. After evaporation of the solvent, the resulting residue was crystallized in MeOH (1.00 L) and MTBE (1.00 L) to afford the solid. The solid was dissolved in 4.00 L of ethanol with some insoluble material. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford the title compound (46.00 g, yield 73.5%) as a white solid. LC-MS (ESI) [M-HCl-NH2+1] + = 244.1

[0336] Step 8: tert-butyl (2R, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0337] To a cold (0 ℃) solution of above obtained intermediate (46.00 g, 0.16 mol, 1.00 eq. ) in DCM (600 ml) was added N-Boc trans-4-hydroxy-L-proline (37.60 g, 0.16 mol, 1.05 eq. ) , HATU (70.70 g, 0.19 mol, 1.20 eq. ) , and DIPEA (100.20 g, 0.78 mol, 5.00 eq. ) . And the reaction mixture was kept for 4 hours at RT. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction mixture was quenched with ice water (500 ml) and extracted with ethyl acetate (500 ml *4) . The combined organic layers were washed with brine (300 ml *1) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to afford the title compound (45.00 g, 61.4%) . LC-MS (ESI) [M+1] + = 474.2.

[0338] Step 9: (2R, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0339] To a cold (0 ℃) solution of above obtained intermediate (45.00 g, 95.00 mmol, 1.00 eq. ) in DCM (100 mL) were added dropwise HCl / dioxane solution (4 M, 200.00 ml) , and the solution was kept for 24 hours at RT. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved 500 ml of water and the pH value adjusted to 10-11 with potassium carbonate in order to precipitate a large amount of white solid. After filtration, the solid was chromatographed to afford the title compound (22.60 g, 63.7%yield) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 374.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 4.06 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H) , 3.99 –3.88 (m, 1H) , 3.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 2.81 –2.73 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.05 –1.73 (m, 5H) , 1.67 (td, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H) .

[0340] Step 10. (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0341] Following the synthesis of EXAMPLE 7, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) , followed by chiral SFC to give the title compound (second eluting isomer, 29.3 mg, 19.7 %) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 555.7 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.99 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.16 –7.02 (m, 2H) , 6.11 (s, 1H) , 5.12 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.98 –4.85 (m, 1H) , 4.54 –4.46 (m, 1H) , 4.42 –4.22 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.81 –3.65 (m, 3H) , 3.48 –3.40 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.33 –2.21 (m, 1H) , 2.03 –1.72 (m, 6H) , 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0342] EXAMPLE 12:

[0343] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0344] Step 1: ethyl 4- (3-bromophenoxy) butanoate

[0345] To a solution of 3-bromophenol (250.00 g, 1.45 mol, 1.00 eq. ) in DMF (2.00 L) was added cesium carbonate (947.50 g, 2.91 mol, 2.00 eq. ) and ethyl 4-bromobutanoate (311.94 g, 1.60 mol, 1.10 eq. ) at room temperature. The reaction mixture was stirred at RT for 3 hours. To the reaction mixture was charged ice water (5.00 L) and then extracted with ethyl acetate (2.00L) . The organic layer was washed with brine (500 mL *3) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford the title compound (417.50 g, 99.0%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI) [M+1] + = 287.0 / 289.0.

[0346] Step 2: 4- (3-bromophenoxy) butanoic acid

[0347] To a solution of the above obtained intermediate (417.50 g, 1.45 mol, 1.00 eq. ) in THF (1.20 L) and water (1.20 L) was added LiOH. H2O (122.00 g, 2.90 mol, 2.00 eq. ) at RT and the reaction mixture was kept for 15 hours at RT. The reaction mixture was concentrated. The residue was adjusted to pH=3 with 6 N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (1 L*2) . The organic layer was washed with brine (500 mL*2) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford the title compound (344.00 g, 91.3%yield) as a yellow oil. LC-MS (ESI) [M-1] -= 257.0 / 259.0

[0348] Step 3: 8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [b] oxepin-5 (2H) -one

[0349] To the mixture of polyphosphoric acid (700.00 g) , Celite (700.00 g) , and toluene (2.60 L) was added above obtained intermediate (260.00 g, 1.00 mol, 1.00 eq. ) at RT. The reaction mixture was refluxed for 3 h, and then cooled to room temperature. The reaction mixture was filtered, and the Celite / PPA residue was washed with ethyl acetate (1.00 L) . The organic layer was washed with 1 N NaOH (500 ml *2) , water (1 L) , brine, and dried over Na2SO4 and concentrated to afford the title compound (190.00 g, yield 79.1%) as a yellow solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 241.0 / 243.0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.31 –7.23 (m, 2H) , 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.23 (p, J = 6.8 Hz, 2H)

[0350] Step 4: (R, E) -N- (8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [b] oxepin-5 (2H) -ylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0351] To a solution of above obtained intermediate (100.00 g, 0.41 mol, 1.00 eq. ) in THF (2.00 L) was added (R) - (+) -2-methyl-2-propanesulfinamide (60.30 g, 0.50 mol, 1.20 eq. ) and (141.90 g, 0.62 mol, 1.50 eq. ) at RT. The reaction mixture was kept for 2 days at reflux. To the reaction mixture was charged ice water (1.00 L) and then extracted with ethyl acetate (1.00 L*3) . The combined organic layers were washed with brine (800 ml) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to afford the title compound (145.50 g, 100%) as a yellow oil. LC-MS (ESI) [M+1] + = 344.1 / 346.1

[0352] Step 5: (R) -N- ( (R) -8-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) -2-methylpropane-2-sulfinamide

[0353] To a solution of above obtained intermediate (145.04 g, 0.41 mol, 1.00 eq. ) in MeOH (1.50 L) was added sodium borohydride (19.20 g, 0.51 mol, 1.20 eq. ) in portions at RT, and the reaction mixture was kept for 12 hours at 12 ℃. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction was quenched with ice water (2.00 L) and extracted with ethyl acetate (1.00 L *3) . The combined organic layers were washed with brine (1 L *1) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to afford the title compound (71.58 g, 49.8%yield) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 346.1 / 348.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.21 –7.15 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.23 –4.15 (m, 1H) , 3.83 (dd, J = 12.3, 9.6 Hz, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.21 –2.10 (m, 1H) , 2.05 –1.86 (m, 2H) , 1.18 (s, 9H) .

[0354] Step 6: (R) -2-methyl-N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) propane-2-sulfinamide

[0355] To a solution of above obtained intermediate (29.48 g, 0.09 mol, 1.00 eq. ) in DMA (206 ml) was added 4-methylthiazole (16.90 g, 0.17 mol, 2.00 eq. ) , Pd (PPh3) 2Cl2 (3.00 g) , and potassium acetate (18.40 g, 0.19 mol, 2.20 eq. ) . And the reaction mixture was kept at 130 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was chromatographed with ethyl acetate to afford crude title compound (99.6g) . LC-MS (ESI) [M+1] + = 365.2

[0356] Step 7: (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-amine

[0357] To a cold (0 ℃) solution of above obtained intermediate (99.60 g, crude) in DCM (400 ml) was added dropwise HCl / dioxane solution (4 M, 200.00 ml) . And the mixture was kept for at 10 ℃ for 12h. The slurry was filtered, and the filter cake was dried under vacuum to afford the title compound (18.8 g, 73.5%for two steps) as a grey white solid. LC-MS (ESI) [M-HCl-NH2+1] + = 244.1.

[0358] Step 8: tert-butyl (2R, 4R) -4-hydroxy-2- ( ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) carbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0359] To a cold (0 ℃) solution of above obtained intermediate (18.80 g, 0.06 mol, 1.00 eq. ) in DCM (282 ml) was added N-Boc trans-4-hydroxy-L-proline (15.40 g, 0.07 mol, 1.05 eq. ) , HATU (28.90 g, 0.08 mol, 1.33 eq. ) , and DIPEA (41.00 g, 0.32 mol, 5.00 eq. ) . And the reaction mixture was kept for 12 hours at RT. The reaction mixture was quenched with ice water (500 ml) and extracted with DCM (250 ml *3) . The combined organic layers were washed with brine (300 ml *1) , dried over Na2SO4 and concentrated to afford crude product, which was chromatographed to afford the title compound (19.00 g, 63.4%) as a brown solid. LC-MS (ESI) [M+1] + = 474.2.

[0360] Step 9: (2R, 4R) -4-hydroxy-N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0361] To a cold (0 ℃) solution of above obtained intermediate (19.00 g, 0.04 mol, 1.00 eq. ) in DCM (70 mL) were added dropwise HCl / dioxane solution (4 M, 42.00 ml) , and the solution was kept for 12 hours at RT. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was dissolved with 200 ml water and the pH value adjusted to 10-11 with potassium carbonate in order to precipitate a large amount of white solid. After filtration, the solid was chromatographed to afford the title compound (15.70 g, 81.4%) as a white solid. LC-MS (ESI) [M+1] + =: 374.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 4.08 –3.94 (m, 2H) , 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 2.85 –2.76 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.02 –1.84 (m, 4H) , 1.74 (m, J = 13.1, 10.9, 6.9 Hz, 2H) .

[0362] Step 10: (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0363] Following the synthesis of EXAMPLE 7, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) , followed by chiral SFC to give the title compound (second eluting isomer, 38.2 mg, 25.6 %) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 555.7 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.28 –7.13 (m, 2H) , 7.12 –7.05 (m, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.18 –5.07 (m, 1H) , 5.06 –4.92 (m, 1H) , 4.52 –4.39 (m, 1H) , 4.37 –4.17 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.82 –3.71 (m, 2H) , 3.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.50 –3.43 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.31 –2.17 (m, 1H) , 2.09 –1.78 (m, 6H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.81 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .

[0364] EXAMPLE 13:

[0365] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -3-methyl-2- (3-methylisoxazol-5-yl) butanoyl) -N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0366] Following the synthesis of EXAMPLE 7, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) , followed by chiral SFC to give the title compound (second eluting isomer, 27.2 mg, 18.9 %) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 539.7 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 –7.03 (m, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 5.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.99 –4.85 (m, 1H) , 4.54 –4.44 (m, 1H) , 4.44 –4.23 (m, 2H) , 3.83 –3.64 (m, 3H) , 3.50 –3.38 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.33 –2.24 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 2.03 –1.74 (m, 6H) , 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0367] EXAMPLE 14:

[0368] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -3-methyl-2- (3-methylisoxazol-5-yl) butanoyl) -N- ( (R) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0369] Following the synthesis of EXAMPLE 7, the title compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile / water (0.075%TFA) , followed by chiral SFC to give the title compound (second eluting isomer, 35.9 mg, 24.9 %) as a white solid. LC-MS (ESI) m / z 539.7 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.99 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 –7.13 (m, 1H) , 7.12 –7.03 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.08 –4.90 (m, 1H) , 4.49 –4.40 (m, 1H) , 4.38 –4.19 (m, 2H) , 3.90 –3.70 (m, 3H) , 3.49 –3.40 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.32 –2.23 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 2.07 –1.78 (m, 6H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0370] EXAMPLE 15:

[0371] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -N- ( (S) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0372] Following the synthesis of EXAMPLE 1, EXAMPLE 15 was obtained by preparative HPLC, followed by chiral resolution under condition B to give the title compound as a white solid. MS (ESI) m / z 567.6 [M + H] +.

[0373] EXAMPLE 16:

[0374] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -N- ( (S) -8- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0375] Following the synthesis of EXAMPLE 1, EXAMPLE 16 was obtained by preparative HPLC, followed by chiral resolution under condition B to give the title compound as a white solid. MS (ESI) m / z 569.4 [M + H] +.

[0376] EXAMPLE 17:

[0377] (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3-methoxyisoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -N- ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0378] Following the synthesis of EXAMPLE 1, EXAMPLE 17 was obtained by preparative HPLC, followed by chiral resolution under condition A to give the title compound as a white solid. MS (ESI) m / z 569.4 [M + H] +.

[0379] Representative BCL-XL degraders

[0380] EXAMPLE A1:

[0381] (2S, 4R) -1- ( (R) -2- (3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- ( (R) - (4'-chloro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) (hydroxy) methyl) piperidin-1-yl) benzoyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propoxy) isoxazol-5-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- ( (R) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] oxepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxa mide

[0382] Step 1: tert-butyl 4- ( (4'-chloro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) (hydroxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0383] 2-bromo-4'-chloro-1, 1'-biphenyl (2.5 g, 9.34 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (8 mL) under N2 to give a solution. 2.5 N n-butyllithium (0.599 g, 9.34 mmol, 1.0 eq) was added stirred at -78 ℃ for 1 h, tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (2.192 g, 10.28 mmol, 1.1 eq) was added at -78 ℃, the mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h, SatNH4Claq (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA = 5: 1 to give the title compound (3.05 g, 81 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 402.5 [M + H] +.

[0384] Step 2: (4'-chloro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) (piperidin-4-yl) methanol

[0385] A solution of above obtained intermediate (1.0 g, 2.488 mmol, 1.0 eq) in CH2Cl2 (3 mL) was added HCl / dioxane (5mL) at rt. The mixture was stirred at 25℃ for 30 mins, the reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.751 g, 100 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 302.5 [M + H] +.

[0386] Step 3: ethyl 4- (4- ( (4'-chloro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) (hydroxy) methyl) piperidin-1-yl) benzoate

[0387] Above obtained intermediate (0.75 g, 2.485 mmol, 1.0 eq) , ethyl 4-fluorobenzoate (1.672 g, 9.94 mmol, 4 eq) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (4.82 g, 37.3 mmol, 15 eq) were dissolved in DMSO (2 mL) under nitrogen to give a solution. the mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h, water (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA = 5: 1 to give the title compound (756 mg, 67.6 %) as a yellow solid. MS (ESI) m / z 450.3 [M + H] +.

[0388] Steps 4-10:

[0389] Following the synthesis of similar compounds in the literature and patent. EXAMPLE A1 was obtained as a white solid (chiral compound) . MS (ESI) m / z 1550.3 [M + H] +.

[0390] EXAMPLE A2:

[0391] (2S, 4R) -N- ( (R) -3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propyl) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide

[0392] Step 1: tert-butyl 1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamido) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepine-3-carboxylate

[0393] (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (0.9 g, 2.68 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 1-amino-7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepine-3-carboxylate (1.154 g, 3.21 mmol, 1.2 eq) , DIEA (1.037 g, 8.03 mmol, 3.0 eq) , and HATU (1.526 g, 4.01 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (30 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (1.8 g, 99 %) as a solid. MS (ESI) m / z 678.5 [M + H] +.

[0394] Step 2: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0395] Above obtained intermediate (1.8 g, 2.66 mmol, 1.0 eq) was dissolved in HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (1.53 g, 100 %) . MS (ESI) m / z 578.5 [M +H] +.

[0396] Step 3: tert-butyl 4- (3- (1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamido) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepin-3-yl) propyl) piperazine-1-carboxylate

[0397] Above obtained intermediate (1.5 g, 2.60 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 4- (3-bromopropyl) piperazine-1-carboxylate (1.595 g, 5.19 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (1.794 g, 12.98 mmol, 5 eq) , and KI (0.862 g, 5.19 mmol, 2.0 eq) were dissolved in acetonitrile (30 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (2 g, 96 %) as a solid. MS (ESI) m / z 804.6 [M + H] +.

[0398] Step 4: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (7- (4-methylthiazol-5-yl) -3- (3- (piperazin-1-yl) propyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0399] Above obtained intermediate (1 g, 1.244 mmol, 1.0 eq) was dissolved in HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.875 g, 100 %) . MS (ESI) m / z 704.6 [M + H] +.

[0400] Step 5: tert-butyl ( (2R) -4- (4- (3- (1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamido) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepin-3-yl) propyl) piperazin-1-yl) -1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate

[0401] Above obtained intermediate (0.875 g, 1.243 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (R) - (4-oxo-1- (phenylthio) butan-2-yl) carbamate (0.441 g, 1.492 mmol, 1.2 eq) , TEA (0.629 g, 6.21 mmol, 5 eq) , and sodium triacetoxyborohydride (0.527 g, 2.486 mmol, 2.0 eq) were dissolved in DCM (30 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (0.63 g, 51.5 %) as a solid. MS (ESI) m / z 983.7 [M + H] +.

[0402] Step 6: (2S, 4R) -N- (3- (3- (4- ( (R) -3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propyl) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide

[0403] Above obtained intermediate (0.63 g, 0.641 mmol, 1.0 eq) was dissolved in HCl / dioxane (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 1h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.566 g, 100 %) . MS (ESI) m / z 883.7 [M + H] +.

[0404] Step 7: (2S, 4R) -N- ( (R) -3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (meth ylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propyl) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide

[0405] Above obtained intermediate (0.1 g, 0.113 mmol, 1.0 eq) , N- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-5-methyl-4- (methylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -5-fluo rophenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide (0.099 g, 0.113 mmol, 1.0 eq) , and DIEA (0.015 g, 0.113 mmol, 1.0 eq) were dissolved in acetonitrile (15 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by pre-HPLC, followed by chiral resolution under condition D to give the title compound (0.03 g, 15.28 %) . MS (ESI) m / z 1733.8 [M + H] +.

[0406] EXAMPLE A3:

[0407] 2- (5- (1- ( ( (1R, 3R, 5S) -adamantan-1-yl) methyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (4- (3- ( (R) -1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamido) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-benzo [d] azepin-3-yl) propyl) piperazine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) -N- (benzo [d] thiazol-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-8-carboxamide

[0408] 3- (1- ( ( (1S, 3R, 5S) -adamantan-1-yl) methyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (8- (benzo [d] thiazo l-2-ylcarbamoyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) picolinic acid (0.15 g, 0.228 mmol, 1.0 eq) , (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (7- (4-methylthiazol-5-yl) -3- (3- (piperazin-1-yl) propyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) p yrrolidine-2-carboxamide (0.160 g, 0.228 mmol, 1.0 eq) , DIEA (0.147 g, 1.138 mmol, 5 eq) , and HATU (0.173 g, 0.455 mmol, 2.0 eq) were dissolved in DMF (10 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by pre-HPLC, followed by chiral resolution under condition D to give the title compound (0.012 g, 3.92 %) . MS (ESI) m / z 1344.8 [M + H] +.

[0409] EXAMPLE A4:

[0410] (2S, 4R) -N- ( (R) -3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- ( (4'-chloro-4, 4-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) methyl) piperazin-1-yl) benzoyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propyl) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide

[0411] Step 1: (2S, 4R) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxy-N- (7- (4-methylthiazol-5-yl) -3- (3- (4- ( (R) -4- (phenylthio) -3- ( (4-sulfamoyl-2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) butyl) piperazin-1-yl) propyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0412] (2S, 4R) -N- (3- (3- (4- ( (R) -3-amino-4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propyl) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-1-yl) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide (0.566 g, 0.641 mmol, 1.0 eq) , 4-fluoro-3- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) benzenesulfonamide (0.295 g, 0.961 mmol, 1.5 eq) , and DIEA (0.414 g, 3.20 mmol, 5.0 eq) were dissolved in acetonitrile (15 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (0.4 g, 53.3 %) as a solid. MS (ESI) m / z 1170.7 [M + H] +.

[0413] Step 2: (2S, 4R) -N- ( (R) -3- (3- (4- ( (R) -3- ( (4- (N- (4- (4- ( (4'-chloro-4, 4-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) methyl) piperazin-1-yl) benzoyl) sulfamoyl) -2- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) amino) -4- (phenylthio) butyl) piperazin-1-yl) propyl) -7- (4-methylthiazol-5-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo[d] azepin-1-yl) -1- ( (S) -2- (4-cyclopropyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -3, 3-dimethylbutanoyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide

[0414] Above obtained intermediate (0.15 g, 0.128 mmol, 1.0 eq) , 4- (4- ( (4'-chloro-4, 4-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) methyl) piperazin-1-yl) benzoic acid (0.084 g, 0.192 mmol, 1.5 eq) , EDC (0.049 g, 0.256 mmol, 2.0 eq) , and DMAP (0.047 g, 0.384 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (15 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by pre-HPLC, followed by chiral resolution under condition E to give the title compound (0.013 g, 6.37 %) . MS (ESI) m / z 1590.8 [M + H] +.

[0415] Following the synthesis of above EXAMPLEs, the following examples listed in the table were obtained in a similar manner with the appropriate substrates.

[0416] The preparative high pressure chromatography (RP HPLC) of the example compounds according to the invention is carried out on Agilent or Gilson systems with columns made by Waters (names: SunFire Prep C18, OBDTM 10 μm, 50 x 150 mm or SunFireTM Prep C18 OBDTM 5 μm, 30 x 50 mm or XBridgeTm Prep C18, OBDTM 10 μm, 50 x 150 mm or XBridgeTm Prep C18, OBDTM 5 μm, 30 x 150 mm or XBridgeTM Prep C18, OBDTMm 5 μm, 30 x 50 mm) . Different gradients of H2O / acetonitrile are used to elute the compounds, while for Agilent systems 5 %acidic modifier (20 mL HCOOH to 1 L H2O / acetonitrile (1 / 1) ) is added to the water (acidic conditions) . For Gilson systems the water is added 0.1 %HCOOH.

[0417] For the chromatography under basic conditions for Agilent systems H2O / acetonitrile gradients are used as well, while the water is made alkaline by addition of 5 %basic modifier (50 g NH4HCO3 + 50 mL NH3 (25 %in H2O) to 1 L with H2O) . For Gilson systems the water is made alkaline as follows: 5 mL NH4HCO3 solution (158 g in 1 L H2O) and 2 mL NH3 (28 %in H2O) are replenished to 1 L with H2O.

[0418] The supercritical fluid chromatography (SFC) of the intermediates and example compounds according to the invention is carried out on a Agilent 1260 SFC-system, JASCO SFC-system or Sepiatec SFC-system or Waters Thar SFC-System or Waters UPC2-MS SFC-System with the following colums: CHIRALPAK IE (2 cm x 25 cm, 5 μm) , CHIRALPAK IA (2 cm x 25 cm, 5 μm) , (S, S) -Whelk-O1 (3 cm x 25 cm, 5 μm) , CHIRALPAK IA (5 cm x 25 cm, 10 μm) , CHIRALPAK IG (3 cm x 25 cm, 10 μm) , (S, S) -Whelk-O1 (7 cm x 25 cm, 10 μm) , CHIRAL Cellulose‐SB (2 cm x 25 cm, 5 μm) , CHIRALPAK IG (2 cm x 25 cm, 5 μm) .

[0419] Detailed conditions are listed as below.

[0420] Condition A

[0421] Condition B

[0422] Condition C

[0423] Condition D

[0424] Condition E

[0425] EXAMPLE 18: Biological evaluation

[0426] VHL biochemical assay using HTRF methodology

[0427] VHL Binding Assay was performed using HTRF Human VHL Binding Kit (64BDVHLPEG, Revvity PerkinElmer) . All reagents are configured according to the kit. The compounds (three-fold dilutions, ranging from 1 μM to 0.05 nM) were prepared into a predilution plate and added (5 μL) to the incubation plate as well as the solution (1×) of the HTRF VHL Binding Kit -Standard and Human VHL 6His-tagged protein complex. Incubation (1 h, RT) was started after the addition (10 μL) of the premixed HTRF VHL-Red Ligand and 6His Eu Cryptate antibody gold working solution. Detection was carried out with a PHERAstar FSX (BMG) by measuring the emissions at both 620 and 665 nm. The reading speed was set according to the manufacturer’s instructions. Experiments were conducted at least in triplicate. Data were plotted with XLfit (4 parameter logistic model or sigmoidal dose-response model) and reported as the average ± SD of the ratio between the fluorescence values at both emissions. Percent inhibition of the compounds was calculated with respect to control samples.

[0428] The assay results are shown in Table 1 below. As can be seen from Table 1, all the compounds of the present disclosure can effectively bind to VHL with a IC50 in a nM level. VH032 was used as a positive control (J. Med. Chem. 2014, 57, 8657-8663) . Chemical structure for VH032 was shown below.

[0429] Table 1: assay result

[0430] Cell viability assays

[0431] Human T-ALL cell MOLT-4 or SCLC NCI-H146 was cultured using standard cell culture conditions in RPMI-1640 supplemented with 10%FBS in humidified incubator at 37 ℃, 5%CO2. To assess the effect of BCL-XL PROTAC degraders on cell viability, exponentially growing cells were seeded at a density of 10,000 cells / well in 96-well plates. After cell seeding, serially-diluted compound or DMSO was added to the cells (in concentration ranging from 0 to 1.0 μM, 3-fold dilution) , and plates were incubated for 72 hours. Cell viability was measured using a CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega) according to the manufacturer’s protocol. The luminescence signal of treated cells was normalized to DMSO control. The dose response curves and IC50 values were generated using Prism. DT-2216 was used as positive control (Nature Medicine, 2019, 25, 1938-1947) . Chemical structure for DT-2216 is shown below.

[0432] The results are shown in Table 2 below.

[0433] Table 2

[0434] Note: “-” means not tested.

[0435] Having now fully described the methods, compounds, and compositions herein, it will be understood by those of skill in the art that the same can be performed within a wide and equivalent range of conditions, formulations, and other parameters without affecting the scope of the methods, compounds, and compositions provided herein or any embodiment thereof.

[0436] All patents, patent applications, and publications cited herein are fully incorporated by reference herein in their entirety.

Claims

A compound of Formula I:or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:R1 is selected from the group consisting of 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, (C1-C6 alkyl) -C (=O) -NH-and (C3-C6 cycloalkyl) -C (=O) -NH-optionally substituted by one, two or three of R5; and each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, deuterium, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, oxo, hydroxy, C3-C6 cycloalkyl, phenyl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen, 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen, and 6-10 membered heterocyclyl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen;R2 is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, C3-10 carbocyclyl or or C3-10 heterocyclyl optionally substituted by one, two or three of R6; and each R6 is independently selected from the group consisting of halogen, deuterium, cyano, C1-C6 alkoxy, hydroxy, and C3-C6 cycloalkyl;R3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and C1-C6 haloalkyl;R4 is selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 6-10 membered aryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl and 6-10 membered aryl are optionally substituted by one, two or three of R7; and each R7 is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, and C3-C6 cycloalkyl;X, Y and Z are each independently selected from the group consisting of O, N (R8) , and C (R9) (R10) , provided that at least two of X, Y and Z is C (R9) (R10) ;R8 is selected from the group consisting of H, deuterium, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, and (C1-C6 alkyl) -C (=O) -;and R9 and R10 are each independently selected from the group consisting of H, deuterium, deuterated C1-6 alkyl, halogen, deuterium, cyano, C1-6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, C3-C6 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl comprising one or more heteroatoms selected from N and O; or R9 and R10 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or oxo group.The compound of claim 1, wherein the compound of Formula II or III:or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.The compound of claim 1 or 2, wherein X, Y and Z are selected from the group consisting of:1) Y and Z are C (R9) (R10) ; and X is O;2) X and Z are C (R9) (R10) ; and Y is O;3) X and Y are C (R9) (R10) ; and Z is O;4) Y and Z are C (R9) (R10) ; and X is N (R8) ;4) X and Z are C (R9) (R10) ; and Y is N (R8) ;5) X and Y are C (R9) (R10) ; and Z is N (R8) ; and6) X, Y and Z are C (R9) (R10) .The compound of any one of claims 1-3, wherein R1 is a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by one, two or three of R5.The compound of claim 4, wherein the heteroaryl isThe compound of any one of claims 1-3, wherein R1 is a 5-10 membered heterocyclyl optionally substituted by one, two or three of R5, preferably the heterocyclyl isThe compound of any one of claims 1-3, wherein R1 is (C1-C6 alkyl) -C (=O) -NH-or (C3-C6 cycloalkyl) -C (=O) -NH-optionally substituted by one, two or three of R5.The compound of any one of claims 1-7, wherein each R5 is independently selected from the group consisting of halogen, deuterium, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, oxo, C3-C6 cycloalkyl, phenyl and 6-10 membered heterocyclyl optionally substituted by C1-C6 alkyl.The compound of any one of claims 1-8, wherein R2 is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or C3-10 carbocyclyl optionally substituted by one, two or three of R6.The compound of any one of claims 1-9, wherein R2 is selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl and adamantly optionally substituted by one, two or three of R6.The compound of any one of claims 1-10, wherein R3 is H.The compound of any one of claims 1-11, wherein R4 is selected from 5-10 membered heteroaryl and 6-10 membered aryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl and 6-10 membered aryl are optionally substituted by one, two or three of R7.The compound of claim 12, wherein the 5-10 membered heteroaryl isor the 6-10 membered aryl is phenyl.The compound of any one of claims 1-13, wherein R8 is H, CD3, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoroethyl or acetyl.The compound of any one of claims 1-14, wherein R9 and R10 are both H.A compound of Formula IV:or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:Q is selected from the group consisting of 5-10 membered heteroarylene, 5-10 membered heterocyclylene, 6-10 membered arylene, O, S, -N (R11) -, -N (R11) -C (O) -, -C (O) -N (R11) -, -N (R11) -SO2-and -SO2-N (R11) -, wherein the heteroarylene, heterocyclylene and arylene are optionally substituted by one, two or three of halogen, deuterium, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, oxo, hydroxy, C3-C6 cycloalkyl, phenyl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen, and 6-10 membered heterocyclyl optionally substituted by C1-C6 alkyl or halogen; and wherein R11 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, and C1-C6 haloalkyl;L is a linker moiety;D is a target protein binding moiety; andthe other groups are as defined in any one of claims 1 to 15.A compound of Formula V:or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:L is a linker moiety;D is a target protein binding moiety;X, Y and Z are each independently selected from the group consisting of O, N (R8) , N, C (R9) and C (R9) (R10) , provided that at least two of X, Y and Z is C (R9) (R10) or C (R9) ;R8 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, and (C1-C6 alkyl) -C (=O) -;R9 and R10 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, deuterium, cyano, C1-6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, and C3-C6 cycloalkyl; or R9 and R10 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or oxo group; andthe other groups are as defined in any one of claims 1 to 15.The compound of claim 16 or 17, wherein the protein binding moiety is a moiety binding to a BCL-XL protein.The claim of claim 17, wherein one of X, Y and Z is N to which the L connects.A compound selected from the group consisting of:Table ATable BTable Cor a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.A compound selected from the group consisting of:Table Gor a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.A compound selected from the group consisting of:Table DTable Eor a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein L is a linker moiety; and D is a target protein binding moiety.A compound selected from the group consisting of:Table For a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein L is a linker moiety; and D is a target protein binding moiety.A compound selected from the group consisting of:Table Hor a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.A method for treating a hyperproliferative disease by degrading target protein comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of claim 25.The method of claim 26, wherein the hyperproliferative disease is cancer.A method for binding VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of claim 25.The method of any one of claims 26-28, wherein the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 and about 100 mg / kg per day.A compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating a hyperproliferative disease by degrading target protein.A compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in binding VHL (Von Hippel–Lindau) E3 ubiquitin ligase.Use of a compound of any one of claims 1-15 in the preparation of a PROTAC for degrading target protein.Use of a compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition of claim 25, in the manufacture of a medicament for treating a hyperproliferative disease.Use of a compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition of claim 25, in the manufacture of a medicament for inhibiting and / or degrading target protein.

Images