Multi-membered macrocyclic compounds, preparation methods and medicinal uses thereof

Abstract

Multi-membered macrocyclic compounds, the preparation method thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the pharmaceutical uses for the treatment cancer or tumor are disclosed.

Description

MULTI-MEMBERED MACROCYCLIC COMPOUNDS, PREPARATION METHODS AND MEDICINAL USES THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention belongs to the field of medicine, and relates to multi-membered macrocyclic compounds, preparation methods thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and medical uses thereof.

[0002] BACKGROUD OF THE INVENTION

[0003] In existing technologies, remarkable progress has been made in the research on KRAS G12C. Through extensive experiments and clinical data, researchers have gained a deep understanding of the structure, function, and role of KRAS G12C mutation in cancer development. These findings have provided important theoretical bases for the development of specific inhibitors targeting KRAS G12C.

[0004] Structurally, the KRAS G12C mutation leads to changes in protein conformation, resulting in specific binding sites and functional characteristics. Functionally, the activated state (ON STATE) of KRAS G12C can activate downstream signaling pathways, promoting tumor cell proliferation, migration, and invasion. These discoveries have provided crucial information for the development of drugs that can specifically inhibit the activity of KRAS G12C ON STATE.

[0005] In terms of inhibitor development, researchers have already discovered some inhibitors targeting KRAS G12C and verified their effectiveness through clinical trials. These inhibitors interact with key binding sites of KRAS G12C, blocking its signal transduction pathway and thereby inhibiting tumor growth. However, most existing inhibitors have issues such as low specificity and significant side effects, requiring further improvement and optimization.

[0006] Additionally, researchers have attempted to utilize structural biology, computational modeling, and medicinal chemistry techniques to design and develop novel specific inhibitors targeting the KRAS G12C ON STATE. These inhibitors possess higher specificity and selectivity, enabling more precise inhibition of the KRAS G12C ON STATE, thus enhancing treatment effectiveness and reducing side effects.

[0007] Despite the progress made in KRAS G12C research, challenges remain. For instance, KRAS G12C mutations may vary across different types of cancer, necessitating inhibitors that can stably suppress the mutation in various cancer backgrounds. Furthermore, considerations must be given to the safety, pharmacokinetics, and immunogenicity of these inhibitors.

[0008] Therefore, the present invention aims to design and develop a novel inhibitor that specifically inhibits the activity of KRAS G12C ON STATE through an in-depth study of its structural and functional characteristics, combined with the advantages of existing technologies. This inhibitor will leverage structural analysis and drug design techniques from existing technologies to precisely interact with the key binding sites of KRAS G12C ON STATE, effectively blocking its signal transduction pathway and inhibiting tumor growth.

[0009] In summary, significant progress has been made in the research on KRAS G12C, yet further advancements are still needed. By combining existing technologies and continuously developing new inhibitors, it is believed that future contributions to the field of cancer therapy will be made.SUMMARY OF THE INVENTION

[0010] The present invention, in one aspect, provides a compound of formulas (I) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0011] are each independently single bond or double bond;

[0012] are each independently single bond or double bond;

[0013] linking X1 and C atom with #is single bond or double bond,  are each independently single bond or double bond;

[0014] are each independently single bond or double bond;

[0015] are each independently single bond or double bond;

[0016] with the proviso that adjacent are not double bond simultaneously;

[0017] each A1, A2, A3, A4 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S;

[0018] each B1, B2, B3, B4, B5, B6 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S;

[0019] each X1, X2, X3, X4 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S;

[0020] each D1, D2, D3, D4 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S;

[0021] each Y1, Y2, Y3, Y4 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, CH2CH2, N, NH, O, Sand N;

[0022] L1 is selected from the group consisting of bond, -C (O) -, -C (R8R9) n5-, -C (=CR10R11) -, -C (=NR12) -, -O-, -S-, -S (O) 2-, #-S (O) 2N (R13) -*, *-S (O) 2N (R13) -#, -N (R14) -, -P (=O) (OR15) -, #-C (O) N (R16) -*, *-C (O) N (R16) -#, #-C (R17) =C (R18) -*, *-C (R17) =C (R18) -#, -C≡C-or the combination of 1, 2, 3, 4 or more of the group, wherein #represents the position linking to D1, *represents the position linking to ring A;

[0023] L2 is selected from the group consisting of bond, -C (O) -, -C (R19R20) n6-, -C (=CR21R22) -, -C (=NR23) -, -O-, -S-, -S (O) 2-, #-S (O) 2N (R24) -*, *-S (O) 2N (R24) -#, -N (R25) -, -P (=O) (OR26) -, #-C (O) N (R27) -*, *-C (O) N (R27) -#, #-C (R28) =C (R29) -*, *-C (R28) =C (R29) -#, -C≡C-, cycloalkylene, heterocyclylene or the combination of 1, 2, 3, 4 or more of the group, wherein #represents the position linking to ring A, *represents the position linking to W1;

[0024] L3 is selected from the group consisting of bond, -C (O) -, -C (R30R31) n7-, -C (=CR32R33) -, -C (=NR34) -, -O-, -S-, -S (O) 2-, #-S (O) 2N (R35) -*, *-S (O) 2N (R35) -#, -N (R36) -, #-C (R30R31) n7-N (R36) -*, *-C (R30R31) n7-N (R36) -#, -P (=O) (OR37) -, #-C (O) N (R38) -*, *-C (O) N (R38) -#, #-C (R39) =C (R40) -*, *-C (R39) =C (R40) -#, -C≡C-or the combination of 1, 2, 3, 4 or more of the group, wherein #represents the position linking to W2, *represents the position linking to R7;

[0025] W1 is -C (O) -or -S (O) 2-;

[0026] W2 is or -C≡C-, wherein #represents the position linking to W1, *represents the position linking to L3;

[0027] ring A is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl;

[0028] each R1 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl; each R1 can be attached to A1, A2, A3, A4, B1, B2, B3, B4, B5 or B6.

[0029] each R2 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1b: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl; each R2 can be attached to X1, X2, X3, X4, D1, D2, D3 or D4.

[0030] each R3 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1c: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0031] each R4 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1d: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0032] each R5 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1e: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0033] each R6 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1f: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0034] each R7 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1g: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0035] alternatively, two of R1 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1h;

[0036] alternatively, two of R2 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1i;

[0037] alternatively, two of R3 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1j;

[0038] each R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, and R40 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1k: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0039] alternatively, R8 and R9 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1L;

[0040] alternatively, R19 and R20 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1m;

[0041] alternatively, R30 and R31 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1n;

[0042] each R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1i, R1j, R1k, R1L, R1m and R1n are identical or different, and are independently selected from H, deuterium, halogen, OH, deuterated hydroxy, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R41, -C (O) OR42, -OC (O) R43, -S (O) 2R44, -S (O) 2OR45, -OS (O) 2R46, -B (OR47) (OR48) , -P (O) (OR49) (OR50) ;

[0043] each Rp is identical or different, and is independently selected from H, deuterium, halogen, OH, deuterated hydroxy, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R51, -C (O) OR52, -OC (O) R53, -S (O) 2R54, -S (O) 2OR55, -OS (O) 2R56, -B (OR57) (OR58) , -P (O) (OR59) (OR60) and –S (O) (NH) -R61;

[0044] each Rq is identical or different, and is independently selected from H, deuterium, halogen, OH, deuterated hydroxy, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P(O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;

[0045] R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 and R61 are identical or different, and are each independently selected from H, deuterium, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2;

[0046] n1 is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0047] n2 is 0, 1, 2 or 3;

[0048] n3 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;

[0049] n4 is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0050] n5 is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6,

[0051] n6 is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0052] n7 is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.

[0053] In an embodiment, the compound is of formula (II) - (III) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof,

[0054] In an embodiment, L3 is bond, # (CR28R29) n7-N (R33) - (CR28’ R29’ ) n7’ *, #- (CR28R29) n7-O- (CR28’ R29’ ) n7’ -*, # (CR28R29) n7-S- (CR28’ R29’ ) n7’ *, # (CR28R29) n7-C (O) - (CR28’ R29’ ) n7’ *, # (CR28R29) n7-N (R35) C (O) - (CR28’ R29’ ) n7’ *, # (CR28R29) n7-C (O) N (R35) - (CR28’ R29’ ) n7’ *, # (CR28R29) n7-S (O) 2- (CR28’ R29’ ) n7’ *, # (CR28R29) n7-S (O) 2N (R32) - (CR28’ R29’ ) n7’ *, # (CR28R29) n7-N (R32) S (O) 2- (CR28’ R29’ ) n7’ *,

[0055] * (CR28R29) n7-N (R33) - (CR28’ R29’ ) n7’ #, *- (CR28R29) n7-O- (CR28’ R29’ ) n7’ -#, * (CR28R29) n7-S- (CR28’ R29’ ) n7’ #, * (CR28R29) n7-C (O) - (CR28’ R29’ ) n7’ #, * (CR28R29) n7-N (R35) C (O) - (CR28’ R29’ ) n7’ #, * (CR28R29) n7-C (O) N (R35) - (CR28’ R29’ ) n7’ #, * (CR28R29) n7-S (O) 2- (CR28’ R29’ ) n7’ #, * (CR28R29) n7-S (O) 2N (R32) - (CR28’ R29’ ) n7’ #, * (CR28R29) n7-N (R32) S (O) 2- (CR28’ R29’ ) n7’ #; wherein #represents the position linking to W2, *represents the position linking to R7;

[0056] R28’ R29’ , n7’ have respectively the same defination with the R28, R29 and n7 above, but they are independently selected, they can be same or different with R28, R29 and n7, respectively;

[0057] perferably, L3 is # (CH2) n7-N (R33) *, more perferably, L3 is #–CH2-NH-*or #–CH2-N (Me) -*.

[0058] In an embodiment, ring A is wherein #represents the position linking to L1, *represents the position linking to L2;

[0059] each Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, N, NH, O, S; the ring A are optionally substituted by (R4) n;

[0060] preferably is more preferably,

[0061] In an embodiment, L1 links to the D1.

[0062] In an embodiment, each R1 is independently alkyloxy-alkyl, alkyl, cycloalkyl or haloalkyl, perferably, each R1 is independently alkyloxy-alkyl, alkyl or haloalkyl, perferably, each R1 is independently MeOCH2-or CH3, CF3 or cyclopropyl, perferably, each R1 is independently MeOCH2-or CH3, CF3.

[0063] In an embodiment, the n1 is 3, R1 is substituted on the A2 and A3 and B3.

[0064] In an embodiment, R7 is the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1g: C3-8 heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, C1-6 alkyl, perferably, R7 is or C1-6 alkyl, E1, E2, E3, E4, E5, E6 is independently selected from the group consisting of bond, CH, CH2, N, NH, O, S; perferably t-Bu,

[0065] more perferably t-Bu, more perferably

[0066] In an embodiment, R1g is selected from halogen, CN, or the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: C3-8 heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, C1-6 alkyl, 5-to 6-membered heteroaryl, C1-6 alkyloxy; wherein, Rp is selected from C1-C6 alkyl-OH or C1-C6 alkyl-C1-6 alkyloxy; perferably R1g is CN,  -OMe, cyclopropyl,

[0067] In an embodiment,  is

[0068] perferably,  is

[0069] more perferably,  is

[0070] wherein #represents the position linking to B5;

[0071] n3 is 0, 1, 2 or 3.

[0072] In an embodiment,  is preferably,  more preferably,  wherein #represents the position linking to Y4.

[0073] In an embodiment,  is wherein #represents the position linking to Y1, *represents the position linking to L1.

[0074] The present invention, in another aspect, provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound above, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluents or excipients.

[0075] In some embodiments, in above stated pharmaceutical composition, the amount of the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is about 0.1-95%by weight of free base; preferably, is about 5-70%, e.g. 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%.

[0076] In some embodiment, above stated pharmaceutical composition is formulated as a tablet, capsule, liquid form or injection form.

[0077] In some embodiment, in above stated pharmaceutical composition, the amount of the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is about 1-1000mg; preferably, is about 1-500mg, more preferably, is about 1mg, 2mg, 3mg, 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 50mg, 60mg, 80mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400m or 500mg.

[0078] In some embodiment, the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is can be administered by any suitable route of administration, e.g. oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, intrathecal or transdermal administration, and the pharmaceutical compositions adapted accordingly.

[0079] In some embodiment, the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts is formulated as a soild or liquid form, e.g. syrups, suspension, emulsion, tablets, capsules, powders, granules or lozenges.

[0080] The present invention, in another aspect, provides a method for treating disease mediated by KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound above, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, or the pharmaceutical composition above.

[0081] In an embodiment, the KRAS mutation contain KRAS G12C, KRAS G12V or KRAS G13D mutation.

[0082] The present invention, in another aspect, provides a method for treating cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound above, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, or the pharmaceutical composition above.

[0083] In an embodiment, the cancer is selected from the group consisting of Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma.

[0084] The present invention described and requested herein is intended to include all suitable isotopic variations of compounds of formulas and embodiments thereof.

[0085] For example, different isotopic forms of hydrogen (H) include protium (1H) and deuterium (2H, also denoted here as D) .

[0086] Where used as a medicament, the compound of the present disclosure can be administered in the form of a pharmaceutical composition. Said composition can be prepared using methods well known in the art of pharmacy and can be administered through a variety of routes, depending on whether topical or systemic treatment is needed and on the area to be treated. The administration may be topical administration (e.g., transdermal, dermal, ocular and mucosal administration, including intranasal, vaginal and rectal delivery) , pulmonary administration (e.g., inhalation or insufflation of powders or aerosols, including using a nebulizer; intratracheal or intranasal administration) , oral administration or parenteral administration. Parenteral administration comprises intravenous administration, intraarterial administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration or intramuscular injection or infusion; or intracranial administration, e.g., intrathecal or intraventricular administration. Parenteral administration may be performed at a single large dose, or may be performed using, for example, a continuous infusion pump. Pharmaceutical compositions and formulations for topical administration may comprise transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders. Conventional pharmaceutical carriers, water, powdered or oily bases and thickeners and the like may be necessary or desirable.

[0087] In preparing the composition of the present disclosure, the active ingredient is typically mixed with an excipient, diluted with an excipient or enclosed within such a carrier as capsules, sachets, paper or other container forms. Where the excipient serves as a diluent, it may be a solid, semi-solid, or liquid substance used as a vehicle, carrier, or medium for the active ingredient. Thus, the composition may be in the following forms: tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (solid or dissolved in a liquid vehicle) ; ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile solutions for injection and sterile packaged powders comprising, for example, up to 10%by weight of active compound.

[0088] The composition may be formulated in unit dosage form. Each dose comprises about 5-1000 mg, more typically about 100-500 mg, of the active ingredient. The term “unit dosage form” refers to physically isolated, single dosage units suitable for human patients and other mammals, each unit comprising a predetermined amount of active substance that can produce the desired therapeutic effects according to calculation and is mixed with a suitable pharmaceutical excipient.

[0089] Dosage Forms: the pharmaceutical composition or combination of the present invention may, for example, be in unit dosage of about 1-1000 mg of active ingredient (s) for a subject of about 50-70 kg.

[0090] The effective dose of the active compound may range widely. The active compound is generally administered in a pharmaceutically effective amount. It will be understood, however, that the amount of compound actually administered is generally determined by a physician in light of the relevant circumstances, including the condition to be treated, the chosen route of administration, the actual compound administered; the age, weight and response of the individual patient; the severity of symptoms in the patient, etc.

[0091] In preparing solid compositions such as tablets, the main active ingredient is mixed with pharmaceutical excipients to form a solid preformulation composition of a homogeneous mixture comprising the compound of the present disclosure. Where referring to these preformulation compositions as being homogeneous, it is meant that the active ingredient is generally distributed evenly throughout the composition so the compositions may be readily divided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. The solid preformulation is then divided into unit dosage forms of the type described above comprising, for example, about 0.1-1000 mg of the active ingredient of the present disclosure.

[0092] The tablets or pills of the present disclosure may be coated or compounded to give a dosage form affording the advantage of prolonged action. For example, a tablet or pill comprises an inner dosage component and an outer dosage component, the latter being the coated form of the former. The two components can be separated by an enteric coating layer, which serves to resist disintegration in the stomach so that the inner component passes through the duodenum intact or that release is delayed. A variety of substances may be used for such enteric coating layers or coating agents. Such substances comprise various polymeric acids and mixtures of polymeric acids and such substances as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.

[0093] Liquid forms for oral administration or injection administration in which the compound and composition of the present disclosure may be incorporated comprise aqueous solutions, a suitable flavoring syrup, aqueous or oil suspensions; and emulsions flavored with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil: as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.

[0094] Compositions for inhalation or insufflation comprise solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable water or organic solvents or mixtures thereof, and powders. Liquid or solid compositions may comprise suitable pharmaceutically acceptable excipients as described above. In certain embodiments, the composition is administered through the oral or nasal respiratory route to achieve topical or systemic effects. The composition may be nebulized using an inert gas. Nebulized solution can be inhaled directly via a nebulizing device, or the nebulizing device can be connected to a mask or an intermittent positive pressure ventilator. Solution, suspension or powder compositions can be administered orally, or nasally via a device that delivers a formulation in a suitable manner.

[0095] The amount of the compound or composition administered to a patient is not fixed and depends on the drug administered, the purpose of the administration such as prevention or treatment; the condition of the patient, the route of administration, etc. In therapeutic applications, the composition may be administered to a patient that is suffering from a disease in an amount sufficient to cure or at least partially suppress the symptoms of the disease and its complications. The effective dosage should depend on the state of the disease to be treated and the judgment of the attending clinician, and the judgment depends on factors such as the severity of the disease, the age, weight and general condition of the patient, etc.

[0096] The composition administered to the patient may be in the form of the pharmaceutical composition described above. These compositions can be sterilized by using conventional sterilization techniques or by filtration. Aqueous solutions can be packaged for use as is, or lyophilized. The lyophilized formulation is mixed with a sterile aqueous carrier prior to administration. The pH of the compound formulation is usually 3-11, more preferably 5-9, and most preferably 7-8. It can be understood that the use of a certain excipient, carrier or stabilizer described above may result in the formation of a pharmaceutical salt.

[0097] The therapeutic dosage of the compound of the present disclosure can be determined, for example, according to: the specific use of the treatment, the route of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescriber. The proportion or concentration of the compound of the present disclosure in the pharmaceutical composition may vary and depends on a variety of factors including the dosage, the chemical properties (e.g., hydrophobicity) , and the route of administration. For example, the compound of the present disclosure can be provided by a physiological buffered aqueous solution comprising about 0.1-10%w / v of the compound parenteral administration. Certain typical dosage ranges are from about 1 μg / kg to about 1 g / kg of body weight / day. In certain embodiments, the dosage range is from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg of body weight / day. The dosage is likely to depend upon such variables as the type and extent of progression of the disease or condition, the general health of the particular patient, the relative biological potency of the compound selected, the excipient formulation and its route of administration. The effective dosage can be extrapolated from a dose-response curve derived from an in vitro or animal model test system.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0098] Given below are definitions of terms used in this application. Any term not defined herein takes the normal meaning as the skilled person would understand the term.

[0099] “Alkyl” refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including C1-C20 straight chain and branched chain groups. Preferably an alkyl group is an alkyl having 1 to 12, sometimes preferably 1 to 6, sometimes more preferably 1 to 4, carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 2, 2-dimethyl propyl, 1-ethyl propyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylpentyl, 2, 4-dimethylpentyl, 2, 2-dimethylpentyl, 3, 3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2, 3-dimethylhexyl, 2, 4-dimethylhexyl, 2, 5-dimethylhexyl, 2, 2-dimethylhexyl, 3, 3-dimethylhexyl, 4, 4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n-nonyl, 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2, 2-diethylpentyl, n-decyl, 3, 3-diethylhexyl, 2, 2-diethylhexyl, and the isomers of branched chain thereof. More preferably an alkyl group is a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, etc. The alkyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) can be substituted at any available connection point, preferably the substituent group (s) is one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0100] “Alkenyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl, etc., preferably C2-20 alkenyl, more preferably C2-12 alkenyl, and most preferably C2-6 alkenyl. The alkenyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0101] “Alkynyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl etc., preferably C2-20 alkynyl, more preferably C2-12 alkynyl, and most preferably C2-6 alkynyl. The alkynyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0102] “Alkylene” refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, wherein having 2 residues derived by removing two hydrogen atoms from the same carbon atom of the parent alkane or two different carbon atoms. The straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably has 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , 1, 1-ethylene (-CH (CH3) -) , 1, 2-ethylene (-CH2CH2) -, 1, 1-propylene (-CH (CH2CH3) -) , 1, 2-propylene (-CH2CH (CH3) -) , 1, 3-propylene (-CH2CH2CH2-) , 1, 4-butylidene (-CH2CH2CH2CH2-) etc. The alkylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0103] “Alkenylene” refers to an alkylene defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably C2-20 alkenylene, more preferably C2-12 alkenylene, and most preferably C2-6 alkenylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-etc. The alkenylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0104] “Alkynylene” refers to an alkynyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably C2-20 alkynylene, more preferably C2-12 alkynylene, and most preferably C2-6 alkynylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH≡CH-, -CH≡CHCH2-, -CH≡CHCH2CH2-, -CH2CH≡CHCH2-etc. The alkynylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0105] “Cycloalkyl” refers to a saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 10 carbon atoms, and most preferably 3 to 8 carbon atoms or 3 to 6 carbon atoms. Representative examples of monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc. Polycyclic cycloalkyl includes a cycloalkyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring.

[0106] “Spiro Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic group with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro cycloalkyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro cycloalkyl is divided into mono-spiro cycloalkyl, di-spiro cycloalkyl, or poly-spiro cycloalkyl, and preferably refers to a mono-spiro cycloalkyl or di-spiro cycloalkyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro cycloalkyl. Representative examples of spiro cycloalkyl include, but are not limited to the following substituents:

[0107] “Fused Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic hydrocarbon group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring, wherein one or more rings can contain one or more double bonds. Preferably, a fused cycloalkyl group is 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, fused cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused cycloalkyl. Representative examples of fused cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0108] “Bridged Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic hydrocarbon group, wherein every two rings in the system share two disconnected carbon atoms. The rings can have one or more double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system. Preferably, a bridged cycloalkyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, bridged cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl, more preferably a bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Representative examples of bridged cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0109] The cycloalkyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or heterocyclic alkyl, wherein the ring bound to the parent structure is cycloalkyl. Representative examples include, but are not limited to indanylacetic, tetrahydronaphthalene, benzocycloheptyl and so on. The cycloalkyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0110] “Heterocyclyl” refers to a 3 to 20 membered saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, but excluding -O-O-, -O-S-or -S-S-in the ring, the remaining ring atoms being C. Preferably, heterocyclyl is a 3 to 12 membered having 1 to 4 heteroatoms; more preferably a 3 to 10 membered having 1 to 3 heteroatoms; more preferably a 4 to 8 membered having 1 to 3 heteroatoms; most preferably a 5 to 6 membered having 1 to 2 heteroatoms. Representative examples of monocyclic heterocyclyls include, but are not limited to, oxetanyl, azabutyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, sulfo-morpholinyl, homopiperazinyl, and so on. Polycyclic heterocyclyl includes the heterocyclyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring.

[0111] “Spiro heterocyclyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1 or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of common spiro atoms, spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to the following substituents:

[0112] “Fused Heterocyclyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with the other ring, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, and wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) p (wherein p is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a fused heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, fused heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, preferably refers to bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Representative examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0113] “Bridged Heterocyclyl” refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, the rings can have one or more double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system, and the rings have one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a bridged heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0114] The ring of said heterocyclyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or cycloalkyl, wherein the ring bound to the parent structure is heterocyclyl. Representative examples include, but are not limited to the following substituents: etc.

[0115] The heterocyclyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio.

[0116] “Aryl” refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic ring or a polycyclic fused ring (a"fused" ring system means that each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system) group, and has a completely conjugated pi-electron system. Preferably aryl is 6 to 10 membered, such as phenyl and naphthyl, most preferably phenyl. The aryl can be fused to the ring of heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is aryl. Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0117] The aryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0118] “Heteroaryl” refers to an aryl system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N as ring atoms and having 5 to 14 annular atoms. Preferably a heteroaryl is 5-to 10-membered, more preferably 5-or 6-membered, for example, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like. The heteroaryl can be fused with the ring of an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is heteroaryl. Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0119] The heteroaryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and -NR9R10.

[0120] “Alkoxy” refers to both an -O- (alkyl) and an -O- (unsubstituted cycloalkyl) group, wherein the alkyl is defined as above. Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like. The alkoxyl can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0121] “Bond” refers to a covalent bond using a sign of “-” .

[0122] "Hydroxyalkyl" refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.

[0123] “Hydroxy” refers to an -OH group.

[0124] “Halogen” refers to fluoro, chloro, bromo or iodo atoms.

[0125] “Amino” refers to a -NH2 group.

[0126] “Cyano” refers to a -CN group.

[0127] “Nitro” refers to a -NO2 group.

[0128] “Oxo group” refers to a =O group.

[0129] “Carboxyl” refers to a -C (O) OH group.

[0130] “Alkoxycarbonyl” refers to a -C (O) O (alkyl) or (cycloalkyl) group, wherein the alkyl and cycloalkyl are defined as above.

[0131] “Optional” or “optionally” means that the event or circumstance described subsequently can, but need not, occur, and the description includes the instances in which the event or circumstance may or may not occur. For example, “the heterocyclic group optionally substituted by an alkyl” means that an alkyl group can be, but need not be, present, and the description includes the case of the heterocyclic group being substituted with an alkyl and the heterocyclic group being not substituted with an alkyl.

[0132] “Substituted” refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents exist in their only possible chemical position. The person skilled in the art is able to determine if the substitution is possible or impossible without paying excessive efforts by experiment or theory. For example, the combination of amino or hydroxyl group having free hydrogen and carbon atoms having unsaturated bonds (such as olefinic) may be unstable.

[0133] The meaning of “one or more” in “substituted by one or more substituents” is that it can be 1, 2, 3, 4, 5, etc., but it cannot exceed the maximum value of its replaceable stably sites, which can be determined by a person skilled in the art for a specific structure.

[0134] As used herein, “deuterated derivative” refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” or “2H” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. Notwithstanding this variation, the concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivatives described herein. Thus, unless otherwise stated, when a reference is made to a “deuterated derivative” of a compound of the disclosure, at least one hydrogen is replaced with deuterium at a level that is well above its natural isotopic abundance, which is typically about 0.015%. In some embodiments, the deuterated derivatives disclosed herein have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 4500 (67.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 5000 (75%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 5500 (82.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6000 (90%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6333.3 (95%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6466.7 (97%deuterium incorporation at each designated deuterium) , or at least 6600 (99%deuterium incorporation at each designated deuterium) . The term “isotopic enrichment factor” as used herein means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope.

[0135] A “pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more of the compounds described in the present invention or physiologically / pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof and other chemical components such as physiologically / pharmaceutically acceptable carriers and excipients. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound to an organism, which is conducive to the absorption of the active ingredient and thus displaying biological activity.

[0136] “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the invention, such salts being safe and effective when used in a mammal and have corresponding biological activity.

[0137] SYNTHETIC PROCEDURES

[0138] Synthesis of Example 1

[0139] Step 1: Synthesis of 1- (carboxymethyl) pyridin-1-ium (1-1)

[0140] To a solution of pyridine (30 g, 379 mmol) in EtOAc (75 mL) was added 2-chloroacetic acid (36 g, 381 mmol) . The mixture was stirred at 65℃ overnight under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered. The wet cake was washed with EtOAc (10 mL) , and dried under reduced pressure to afford compound 1-1 (38 g, 219 mmol, 57%yield) as yellow solid. The residue was used into next step without further purification. LCMS: m / z 138.14 [M] +

[0141] Step 2: Synthesis of ethyl indolizine-1-carboxylate (1-2)

[0142] To a solution of compound 1-1 (15 g, 86 mmol) and ethyl prop-2-enoate (33 g, 330 mmol) in toluene (75 mL) was added TEA (11 g, 109 mmol) and MnO2 (33 g, 380 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90℃ overnight. The reaction was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 100: 1 to 20:1) to afford compound 1-2 (10 g, 53 mmol, 48%yield) as colorless oil. LCMS: m / z 190.11 [M+H] +

[0143] Step 3: Synthesis of ethyl 5- (tributylstannyl) indolizine-1-carboxylate (1-3)

[0144] To a solution of compound 1-2 (10 g, 53 mmol) in THF (100 mL) was added LDA (2 M, 40 mL) at -78 ℃ under nitrogen atmophere. The resulting mixture was stirred at -78℃ for 30 min, then followed by adding tributyltin chloride (21 g, 65 mmol) . The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 100: 1 to 50: 1) to afford compound 1-3 (18 g, 37.64 mmol, 71.21%yield) as brown oil. LCMS: m / z 480.18 [M+H] +

[0145] Step 4: Synthesis of N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (1-4)

[0146] To a solution of 2-fluoro-1-nitro-4- (trifluoromethyl) benzene (cas: 402-12-0, 10.0 g, 47.8 mmol) in THF (120 mL) was added 25%aqueous methylamine (18 g, 145.2 mmol) . The solution was stirred at room temperature for 1h. The mixture was evaporated under reduced pressure to afford crude compound 1-4 (12 g) as red solid, which was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.07 (br s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.85-6.83 (m, 1H) , 3.08 (d, J = 5.2 Hz, 3H) .

[0147] Step 5: Synthesis of 4-bromo-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (1-5)

[0148] To a solution of compound 1-4 (12 g) in AcOH (60 mL) was added NBS (11.1 g, 62.1 mmol) . The reaction was stirred at 110 ℃ for 1 h. After cooling to room temperature, the mixture was added to H2O (180 mL) , precipitate was formed, filtered and washed with H2O (50 mL) . The wet cake was dried under reduced pressure to give compound 1-5 (13.2 g, 44.1 mmol, 92%yield of two steps) as red solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H) , 8.04 (br s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 3.08 (d, J = 5.2 Hz, 3H) .

[0149] Step 6: Synthesis of 4-bromo-N1-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene-1, 2-diamine (1-6)

[0150] To a suspension of compound 1-5 (13.2 g, 44.1 mmol) and iron powder (12.4 g, 222.0 mmol) in THF (220 mL) and MeOH (220 mL) was added 2 M aqueous NH4Cl (110 mL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 3 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered. After evaporating to remove most organic solvent, the resulting mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 4: 1 to 2: 1) to afford compound 1-6 (7.2 g, 26.8 mmol, 60%yield) as brown solid. LCMS: m / z 269.00 [M+H] +.

[0151] Step 7: Synthesis of 5-bromo-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (1-7)

[0152] To a solution of compound 1-6 (3.0 g, 11.2 mmol) and 2-methoxyacetic acid (1.1 g, 12.2 mmol) in DMF (10 mL) was added 50%T3P in EtOAc (15.7 g, 24.6 mmol) . After stirring at room temperature for 15 minutes, triethylamine (6.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO3 (50 mL) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in AcOH (15 mL) and stirred at 50 ℃ for 2 h. After evaporation, the residue was treated with EtOAc (100 mL) and washed with washed with saturated aqueous NaHCO3 (50 mL) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 5: 1 to 1: 1) to afford compound 1-7 (2.3 g, 7.1 mmol, 63%yield) as white solid. LCMS: m / z 323.02 [M+H] +.

[0153] Step 8: Synthesis of 5-bromo-4-iodo-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (1-8)

[0154] To a solution of compound 1-7 (2.3 g, 7.1 mmol) in concentrated H2SO4 (20 mL) was added NIS (1.9 g, 8.5 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was added to ice water (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL) . The organic layer was washed with 1M sodium sulfite (100 mL) , saturated aqueous NaHCO3 (100 mL) and brine (100 mL) , followed by dying over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 5: 1 to 1: 1) to afford compound 1-8 (2.3 g, 5.1 mmol, 72%yield) as white solid. LCMS: m / z 448.91 [M+H] +.

[0155] Step 9: Synthesis of (E) -5-bromo-4- (2-ethoxyvinyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6-(trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (1-9)

[0156] A mixture of compound 1-8 (10 g, 22.27 mmol) , 2- [ (E) -2-ethoxyvinyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (cas: 1201905-61-4, 4.85 g, 24.50 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.63 g, 2.23 mmol) , Na2CO3 (4.72 g, 44.54 mmol) in dioxane (300 mL) and H2O (100 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and washed with EtOAc (50 ml) . The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =10: 1 to 3: 1) to afford compound 1-9 (5.7 g, 14.50 mmol, 65%yield) as a white solid. LCMS: m / z 393.05 [M+H] +.

[0157] Step 10: Synthesis of 2- (5-bromo-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) acetaldehyde (1-10)

[0158] A mixture of compound 1-9 (5.7 g, 15.0 mmol) and HCl (3 M, 60 mL) in THF (60 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction was adjusted pH to 7-8 with 0.5 N NaHCO3 and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 1-10 (5.5 g, 15.1 mmol, 100%yield) as a white solid. LCMS: m / z 365.02 [M+H] +.

[0159] Step 11: Synthesis of 2- (5-bromo-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) ethan-1-ol (1-11)

[0160] To a solution of compound 1-10 (5.5 g, 15.1 mmol) in MeOH (60 mL) was added NaBH4 (1.7 g, 45.2 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with saturated aqueous NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 1-11 (5.5 g, 15.0 mmol, 99%yield) as a white solid. LCMS: m / z 367.03 [M+H] +.

[0161] Step 12: Synthesis of 5-bromo-4- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (1-12)

[0162] A mixture of compound 1-11 (5.5 g, 15.0 mmol) , tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (3.4 g, 22.5 mmol) , imidazole (2.0 g, 30.0 mmol) in DMF (60 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with brine (150 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =10: 1 to 3: 1) to afford compound 1-12 (4.5 g, 9.4 mmol, 62%yield) as a colorless oil. LCMS: m / z 481.14 [M+H] +.

[0163] Step 13: Synthesis of ethyl 5- (4- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (1-13)

[0164] A mixture of compound 1-12 (1.50 g, 3.12 mmol) , compound 1-3 (1.79 g, 3.74 mmol) , Sphos Pd G3 (121 mg, 0.16 μmol) and CsF (412 mg, 6.23 mmol) in toluene (15 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the wet cake was washed with EtOAc (5 mL) . The combined filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 1-13 (1.20 g, 2.03 mmol, 65%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 590.2 [M+H] +.

[0165] Step 14: Synthesis of ethyl 5- (4- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-iodoindolizine-1-carboxylate (1-14)

[0166] To a solution of compound 1-13 (4.8 g, 6.8 mmol) in DMF (50 mL) was added NIS (1.7 g, 7.5 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction was quenched with brine (250 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organics were washed with brine (50 mL × 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 1-14 (4.9 g, 6.8 mmol, 100%yield) as brown oil. The residue was used into next step without further purification. LCMS: m / z 716.33 [M+H] +

[0167] Step 15: Synthesis of ethyl 5- (4- (2-hydroxyethyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-iodoindolizine-1-carboxylate (1-15)

[0168] To a solution of compound 1-14 (4.8 g, 6.7 mmol) in THF (50 mL) was added 1M TBAF in THF (6.7 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was quenched with brine (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford compound 1-15 (3.6 g, 6.0 mmol, 89%yield) as brown solid. LCMS: m / z 602.18 [M+H] +

[0169] Step 16: Synthesis of ethyl 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carboxylate (1-16)

[0170] A mixture of compound 1-15 (3.6 g, 6.0 mmol) , CuI (342 mg, 1.8 mmol) , N, N-dimethylglycine (370 mg, 3.6 mmol) and cesium carbonate (3.9 g, 11.9 mmol) in DMF (36 mL) was stirred at 85 ℃ overnight. The reaction was quenched with brine (150 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organics were washed with brine (30 mL × 2) . The reside was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 1-16 (600 mg, 1.3 mmol, 21%yield) as yellow oil. LCMS: m / z 474.20 [M+H] +

[0171] Step 17: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carboxylic acid (1-17)

[0172] To a solution of compound 1-16 (850 mg, 1.80 mmol) in EtOH (10 mL) and H2O (3 mL) was added LiOH (129 mg, 5.39 mmol) . The resulting mixture was stirred at 75 ℃ for 17 h. After cooling to room temperature, the pH of the mixture was adjusted to 4-5 with HCl (1M) . The mixture was diluted with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 1-17 (700 mg, 1.57 mmol, 87%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 446.31 [M+H] +

[0173] Step 18: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carboxylic acid (1-18)

[0174] A mixture of compound 1-17 (650 mg, 1.46 mmol) , HATU (826 mg, 2.19 mmol) , N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (427 mg, 4.38 mmol) and DIEA (1.20 g, 8.76 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with brine (20 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford compound 1-18 (680 mg, 1.39 mmol, 95.39%yield) as brown oil. LCMS: m / z 489.16 [M+H] +

[0175] Step 19: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carbaldehyde (1-19)

[0176] To a solution of compound 1-18 (650 mg, 1.33 mmol) in THF (10 mL) was added 2.5M LiAlH4 in THF (1.60 mL, 4.00 mmol) at -40 ℃ under nitrogen atmosphere. Then the resulting mixture was stirred at 0 ℃for 30 min. The reaction was quenched with H2O (0.2 mL) , 15%aqueous NaOH (0.2 mL) and H2O (0.6 mL) at 0 ℃, followed by adding EtOAc (20 mL) . After filteration, the filtrate was dried over Na2SO4, concentrated under reduce pressure. The reside was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc ) to afford compound 1-19 (480 mg, 1.12 mmol, 84%yield) as brown oil. LCMS: m / z 430.06 [M+H] +

[0177] Step 20: Synthesis of (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanol (1-20)

[0178] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (cas: 170112-66-0, 721 mg, 2.79 mmol) in DCM (5 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 1.2 mL) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, followed by adding a solution of compound 1-19 (400 mg, 0.93 mmol) in DCM (2 mL) . After stirring at -78 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (20 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 1-20 (500 mg, 0.89 mmol, 95%) as brown oil. LCMS: m / z 562.05 [M+H] +

[0179] Step 21: Synthesis of (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (1-21)

[0180] To a solution of compound 1-20 (500 mg, 0.89 mmol) in DMSO (5 mL) was added IBX (274 mg, 0.98 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with brine (20 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 1-21 (450 mg, 0.80 mmol, 90%yield) as brown oil. LCMS: m / z 560.09 [M+H] +

[0181] Step 22: Synthesis of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizin-2-yl) methanone (1-22)

[0182] To a sealed tube was added compound 1-21 (450 mg, 804.35 μmol) , 28%aqueous NH4OH (15 mL) and dioxane (7 mL) . The resulting mixture was stirred at 115℃ for 2 days. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =2: 1 to 1: 2) to afford compound 1-22 (70 mg, 0.13 mmol, 15%yield) as yellow oil. LCMS: m / z 557.14 [M+H] +

[0183] Step 23: Synthesis of (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (1-23)

[0184] To a solution of compound 1-22 (40 mg, 72 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (cas: 26340-58-9, 26 mg, 216 μmol) in pyridine (1 mL) was added POCl3 (33 mg, 216 μmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 1-23 (46 mg, 70 μmol, 97%yield) as a black oil. LCMS: m / z 658.83 [M+H] +.

[0185] Step 24: Synthesis of (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 1)

[0186] A mixture of compound 1-23 (46 mg, 70 μmol) , trans-4-Cyanocyclohexylamine hydrochloride (cas: 873537-33-8, 26 mg, 161 μmol) , K3PO4 (74 mg, 349 μmol) and KI (23 mg, 139 μmol) in DMF (2 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. The mixture was purified to afford compound Example 1 (6 mg, 8 μmol, 11%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 747.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O) δ8.51-8.49 (m, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 6.85-6.78 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.55-6.50 (m, 1H) , 4.84-4.77 (m, 2H) , 4.26-4.22 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90-3.79 (m, 4H) , 3.38 (s, 3H) , 3.14-3.08 (m, 1H) , 2.82-2.71 (m, 2H) , 2.14-1.96 (m, 4H) , 1.69-1.55 (m, 3H) , 1.40-1.32 (m, 1H) . Examples in the table below were synthesized from appropriate starting material by applying similar methods described in the examples above.

[0187] Synthesis of Example 4

[0188] Step 1: Synthesis of ethyl 3-bromo-5- (4- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (4-1)

[0189] A mixture of compound 1-13 (7.3 g, 12.4 mmol) and NBS (2.0 g, 11.1 mmol) in DMF (150 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with brine (150 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford crude compound 4-1 (9.8 g) as a black oil. LCMS: m / z 668.24 [M+H] +.

[0190] Step 2: Synthesis of ethyl 3-bromo-5- (4- (2-hydroxyethyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (4-2)

[0191] To a solution of compound 4-1 (9.8 g, 14.7 mmol) in THF (200 mL) was added 1 M TBAF in THF (37 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with brine (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 1: 0 to 20: 1) to afford compound 4-2 (6 g, 10.8 mmol, 74%yield) as a black oil. LCMS: m / z 554.11 [M+H] +.

[0192] Step 3: Synthesis of ethyl 3-bromo-5- (4- (2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) ethyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (4-3)

[0193] To a solution of compound 4-2 (3.00 g, 5.41 mmol) , PPh3 (2.13 g, 8.12 mmol) and isoindoline-1, 3-dione (1.19 g, 8.12 mmol) in THF (40 mL) was added a solution of DIAD (1.64 g, 8.12 mmol) in THF (10 mL) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. After stirring at room temperature for 1 h, the reaction was treated with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =1: 1 to 0: 1) to afford compound 4-3 (3.60 g, 5.27 mmol, 97%yield) as a grey solid. LCMS: m / z 683.16 [M+H] +.

[0194] Step 4: Synthesis of ethyl 5- (4- (2-aminoethyl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-bromoindolizine-1-carboxylate (4-4)

[0195] A mixture of compound 4-3 (3.70 g, 5.41 mmol) and 85%hydrazine hydrate (1.27 g, 21.65 mmol) in EtOH (40 mL) was stirred at 75℃ for 2 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and washed with DCM. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was treated with DCM (15 mL) and filtered. After filtration, the residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 0 to 10: 1) to afford compound 4-4 (2.1 g, 3.79 mmol, 70 %yield) as yellow oil. LCMS: m / z 553.10 [M+H] +.

[0196] Step 5: Synthesis of ethyl 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (4-5)

[0197] A mixture of compound 4-4 (2.10 g, 3.79 mmol) , Cs2CO3 (2.47 g, 7.59 mmol) , CuI (217 mg, 1.14 mmol) and N, N-Diethylsalicylamide (cas: 19311-91-2, 440 mg, 2.28 mmol) in DMF (45 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with brine (50 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =1: 0 to 20: 1) to afford compound 4-5 (1.40 g, 2.96 mmol, 78%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 473.26 [M+H] +.

[0198] Step 6: Synthesis of ethyl 9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (4-6)

[0199] A mixture of compound 4-5 (1.10 g, 2.33 mmol) , iodomethane (1.65 g, 11.64 mmol) and Cs2CO3 (1.53 g, 4.66 mmol) in DMF (20 mL) was stirred at 70 ℃ for 4 h. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with EtOAc (30 mL) and washed with brine (30 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =1: 0 to 20: 1) to afford compound 4-6 (960 mg, 1.62 mmol, 69%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 486.95 [M+H] +.

[0200] Step 7: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylic acid (4-6)

[0201] A mixture of compound 4-6 (543 mg, 1.12 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (80 mg, 3.35 mmol) in EtOH (10 mL) and H2O (5 mL) was stirred at 70 ℃ for 20 h. After cooling to room temperature, the reaction was concentrated to about 5 mL under reduced pressure. The resulting mixture was adjusted pH to 4-5 with 1 M HCl and extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give compound 4-7 (460 mg, 1.00 mmol, 90%yield) as a yellow solid, which was used in the next step without further purification. LCMS: m / z 459.13 [M+H] +.

[0202] Step 8: Synthesis of N-methoxy-9- (methoxymethyl) -N, 8, 13-trimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxamide (4-8)

[0203] A mixture of compound 4-7 (750 mg, 1.38 mmol) , HATU (779 mg, 2.07 mmol) , DIEA (1.07 g, 8.26 mmol, 1.44 mL) and N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (537 mg, 5.51 mmol) in DMF (15 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with brine (150 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =1: 0 to 20: 1) to afford compound 4-8 (460 mg, 782.86 μmol, 57%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 502.23 [M+H] +.

[0204] Step 9: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbaldehyde (4-9)

[0205] To a solution of compound 4-8 (320 mg, 0.64 mmol) in THF (8 mL) was added 2.5 M LiAlH4 in THF (0.8 mL, 2 mmol) at -40 ℃ under nitrogen atmosphere. Then the resulting mixture was stirred at 0 ℃for 1 h. The reaction was quenched with H2O (0.3 mL) , 15%aqueous NaOH (0.3 mL) and H2O (1 mL) at 0 ℃, followed by adding EtOAc (20 mL) . After filteration, the filtrate was dried over Na2SO4, concentrated under reduce pressure. The reside was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc ) to afford compound 4-9 (250 mg, 0.56 mmol, 89%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 443.14 [M+H] +.

[0206] Step 10: Synthesis of (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanol (4-10)

[0207] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (521 mg, 2.02 mmol) in DCM (4 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 0.8 mL) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, followed by adding a solution of compound 4-9 (298 mg, 0.67 mmol) in DCM (2 mL) . After stirring at -78 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (20 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 4-10 (250 mg, 0.44 mmol, 65%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 557.28 [M+H-H2O] +.

[0208] Step 11: Synthesis of (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (4-11)

[0209] A mixture of compound 4-10 (250 mg, 0.44 mmol) and IBX (134 mg, 0.48 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was diluted with EtOAc (30 mL) and washed with brine (15 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 4-11 (220 mg, 0.38 mmol, 88%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 573.21 [M+H] +.

[0210] Step 12: Synthesis of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) methanone (4-12)

[0211] To a sealed tube was added compound 4-11 (225 mg, 0.39 mmol) , 28%aqueous NH4OH (5 mL) and dioxane (5 mL) . The resulting mixture was stirred at 115℃ for 2 days. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 4-12 (160 mg, 0.28 mmol, 71 %yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 570.24 [M+H] +.

[0212] Step 13: Synthesis of (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (4-13)

[0213] To a solution of compound 4-12 (153 mg, 0.27 mmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (97 mg, 0.81 mmol) in pyridine (1 mL) was added POCl3 (124 mg, 0.81 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 4-13 (110 mg, 0.16 mmol, 61%yield) as a black oil. LCMS: m / z 672.17 [M+H] +.

[0214] Step 14: Synthesis of (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 4)

[0215] A mixture of compound 4-13 (56 mg, 83 μmol) , trans-4-CyanocyclohexylaMine hydrochloride (31 mg, 193 μmol) , K3PO4 (88 mg, 417 μmol) and KI (28 mg, 167 μmol) in DMF (2 mL) was stirred at 50 ℃overnight. The mixture was purified by preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10 μm, 30*250 mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 30%B in 2 min, 30 to 98%B in 25 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford Example 4 (9 mg, 12 μmol, 14%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 381.18 [ (M+2H)  / 2] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O) δ 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37-7.33 (m, 1H) , 6.84-6.76 (m, 2H) , 6.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.54-6.49 (m, 1H) , 4.82-4.73 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.88-3.84 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.16-3.10 (m, 2H) , 2.97-2.92 (m, 1H) , 2.70-2.66 (m, 1H) , 2.64-2.60 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.46-2.42 (m, 1H) , 2.13-2.03 (m, 2H) , 2.01-1.94 (m, 2H) , 1.68-1.53 (m, 2H) , 1.38-1.28 (m, 2H) .

[0216] Synthesis of Example 5

[0217] Step 1: (E) -4- (tert-butyl (methyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 5)

[0218] A mixture of compound 4-13 (55 mg, 81 μmol) , N, 2-dimethylpropan-2-amine (cas: 14610-37-8, 21 mg, 246 μmol) , K3PO4 (87 mg, 409 μmol) and KI (27 mg, 164 μmol) in DMF (1 mL) was stirred at 50 ℃ for 5 h. The mixture was purified by preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10μm, 30*250mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 40%B in 3 min, 40 to 98%B in 25 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford Example 5 (4.7 mg, 6 μmol, 8%yield) . LCMS: m / z 362.27 [ (M+2H)  / 2] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O) δ 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37-7.33 (m, 1H) , 6.89-6.80 (m, 2H) , 6.66-6.57 (m, 2H) , 4.82-4.74 (m, 2H) , 4.24-4.20 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 3.33-3.25 (m, 1H) , 2.96-2.92 (m, 1H) , 2.72-2.60 (m, 5H) , 2.51-2.42 (m, 4H) , 1.36 (d, J =7.5 Hz, 9H) .

[0219] Examples in the table below were synthesized from appropriate starting material by applying similar methods described in the examples above.

[0220] Synthesis of Example 8

[0221] Step 1: Synthesis of 5-bromo-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -4-vinyl-1H-benzo [d] imidazole (8-1)

[0222] A mixture of compound 1-8 (15 g, 33.4 mmol) , potassium vinyltrifluoroborate (4.9 g, 36.7 mmol) , Pd(dppf) Cl2 (2.5 g, 3.3 mmol) and potassium carbonate (13.8 g, 100.2 mmol) in H2O (100 mL) and dioxane (300 mL) was stirred at 100℃ for 12 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organics were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 20: 1) to afford compound 8-1 (8.5 g, 24.3 mmol, 72 %yield) as colorless oil. LCMS: m / z 349.11 [M+H] +.

[0223] Step 2: Synthesis of ethyl 5- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -4-vinyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (compound 8-2)

[0224] A mixture of compound 8-1 (8.5 g, 24.3 mmol) , compound 1-3 (12.5 g, 26.8 mmol) , Sphos Pd G3 (1.2 g, 1.5 mmol) and CsF (8.5 g, 24.3 mmol) in toluene (150 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the wet cake was washed with EtOAc (150 mL) . The combined filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =100: 1 to 3: 1) to afford compound 8-2 (4.1 g, 8.9 mmol, 36%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 458.20 [M+H] +.

[0225] Step 3: Synthesis of ethyl 3-formyl-5- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -4-vinyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (8-3)

[0226] A mixture of compound 8-2 (4.1 g, 8.9 mmol) in DMF (40 mL) was added POCl3 (6.8 g, 44.8 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction was quenched with brine (150 mL) . The resulting mixture was adjusted pH to 7-8 with 0.5 N NaHCO3 and extracted with EtOAc (150 mL×3) . The combined organics were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =100: 1 to 3: 1) to afford compound 8-3 (3.8 g, 7.8 mmol, 87%yield) as a white solid. LCMS: m / z 486.20 [M+H] +.

[0227] Step 4: Synthesis of ethyl 3- (1-hydroxyethyl) -5- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -4-vinyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (8-4)

[0228] To a solution of compound 8-3 (3.8 g, 7.8 mmol) in THF (60 mL) was added methyl-magnesium bromide (3 M in THF, 5.3 mL, 15.9 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h.The reaction was treated with saturated aqueous NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =100: 1 to 2: 1) to afford compound 8-4 (3 g, 5.9 mmol, 76%yield) as a white solid. LCMS: m / z 502.16 [M+H] +.

[0229] Step 5: Synthesis of ethyl 3-acetyl-5- (2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -4-vinyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (8-5)

[0230] A mixture of compound 8-4 (3 g, 5.9 mmol) , TPAP (cas: 114615-82-6, 420 mg, 1.2 mmol) and NMO (cas: 7529-22-8, 1.4 g, 11.9 mmol) in MeCN (30 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was diluted with EtOAc (30 mL) and washed with brine (30 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 40: 1) to afford compound 8-5 (3 g, 5.9 mmol, 76%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 500.26 [M+H] +.

[0231] Step 6: Synthesis of ethyl 3-acetyl-5- (4-formyl-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (compound 8-6)

[0232] To a solution of compound 8-5 (5.5 g, 15.1 mmol) in H2O (5 mL) and dioxane (15 mL mL) was added K2OsO4 (90 mg, 288 μmol) , NaIO4 (3.7 g, 17.3 mmol) and 2, 6-Lutidine (1.2 g, 11.5 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction was treated with saturated aqueous Na2S2O3 (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 40:1) to afford compound 8-6 (2.2 g, 4.5 mmol, 78%yield) as a white solid. LCMS: m / z 501.97 [M+H] +. Step 7: Synthesis of ethyl 11-hydroxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-13-oxo-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (8-7)

[0233] To a solution of compound 8-6 (2.2 g, 4.5 mmol) in EtOH (20 mL) was added 2.5 M EtONa in EtOH (2.2 mL, 5.5 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was treated with saturated aqueous NH4Cl (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 30: 1) to afford compound 8-7 (1.5 g, 3.1 mmol, 68%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 502.25 [M+H] +.

[0234] Step 8: Synthesis of ethyl 9- (methoxymethyl) -8-methyl-13-oxo-11- ( (phenoxycarbonothioyl) oxy) -6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (8-8)

[0235] To a solution of 8-7 (1.5 g, 3.0 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (180 mg, 7.29 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. After phenyl chlorothioformate (775 mg, 4.5 mmol) was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was diluted with EtOAc (30 mL) and washed with brine (30 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 40: 1) to afford compound 8-8 (1 g, 1.5 mmol, 52%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 638.23 [M+H] +.

[0236] Step 9: Synthesis of ethyl 9- (methoxymethyl) -8-methyl-13-oxo-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (8-9)

[0237] A mixture of compound 8-8 (1 g, 1.6 mmol) , AIBN (78 mg, 470 μmol) and n-Bu3SnH (1.8 g, 6.3 mmol) in toluene (20 mL) was stirred at 110 ℃ for 3 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction was quenched with saturated aqueous KF (30 mL) and EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL×2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 20: 1) to afford compound 8-9 (700 mg, 1.4 mmol, 88%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 486.20 [M+H] +

[0238] Step 10: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8-methyl-13-oxo-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylic acid (compound 8-10)

[0239] To a solution of compound 8-9 (240 mg, 494 μmol) in EtOH (6 mL) and H2O (3 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate (62 mg, 1.4 mmol) , the mixture was stirred at 80℃ for 1 hr. The mixture was adjusted pH = 2-3 with 1N HCl aq. and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 8-10 (230 mg, crude) was obtained as yellow oil.

[0240] LCMS: m / z 458.12 [M+H] +.

[0241] Step 11: Synthesis of N-methoxy-9- (methoxymethyl) -N, 8-dimethyl-13-oxo-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxamide (8-11)

[0242] A mixture of compound 8-10 (230 mg, 502 μmol) , N, O-Dimethylhydroxylamine hydrochloride (98 mg, 1.0 mmol) , HATU (284 mg, 754 μmol) and DIEA (259 mg, 2.0 mmol) in DMF (4 mL) was stirred at 60℃ for 1.5 hr. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: DCM / MeOH = 20: 1) to afford the compound 8-11 (240 mg, 479 μmol, 95%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 501.21 [M+H] +.

[0243] Step 12: Synthesis of 13-hydroxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbaldehyde (8-12)

[0244] To a solution of compound 8-11 (240 mg, 479 μmol) in THF (5 mL) was added LiAlH4 (383 μL, 2.5 M in THF) at -40℃ under N2 atmosphere, The mixture was stirred at 0℃ for 0.5 hr. The mixture was quenched with H2O (0.04 mL) , 15%NaOH aq. (0.04 mL) and H2O (0.12 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 0: 1) to afford the compound 8-12 (160 mg, 360 μmol, 75%yield) as yellow oil. LCMS: m / z 444.15 [M+H] +.

[0245] Step 13: Synthesis of 2- (hydroxy (3, 4, 5-trifluorophenyl) methyl) -9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-13-ol (8-13)

[0246] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (279 mg, 1.0 mmol) in DCM (2 mL) was added n-BuLi (433 μL, 2.5 M in hexane) at -78℃ under N2 atmosphere, after 30 min, a solution of compound 8-12 (160 mg, 360 μmol) in DCM (0.5 mL) was added, the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hr. The reaction was quenched with NH4Cl aq. (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 8-13 (160 mg, crude) was obtained as yellow oil. LCMS: m / z 576.16 [M+H] +.

[0247] Step 14: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8-methyl-2- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) -6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-13 (8H) -one (compound 8-14)

[0248] To a solution of compound 8-13 (160 mg, 278 μmol) in DMSO (5 mL) was added IBX (311 mg, 1.1 mmol) at 0℃ , the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The rection was qunched with Na2SO3 aq. (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (SiO2, eluent: EtOAc) to afford the compound 8-14 (70 mg, 122 μmol, 44%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 572.12 [M+H] +.

[0249] Step 15: Synthesis of 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-13 (8H) -one (8-15)

[0250] To a solution of compound 8-14 (70 mg, 122 μmol) in dioxane (3 mL) was added NH4OH (6 mL) , the mixture was stirred at 110℃ for 16 hr in sealed tube. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 8-15 (70 mg, crude) was obtained as yellow oil. LCMS: m / z 569.21 [M+H] +.

[0251] Step 16: Synthesis of (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-13-oxo-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (8-16)

[0252] A mixture of compound 8-15 (60 mg, 105 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (76 mg, 633 μmol) in pyridine (5 mL) was stirred at 0℃ for 10 min, POCl3 (194 mg, 1.2 mmol) was added, then the mixture was stirred at 50℃ for 0.5 hr. The mixture was adjusted pH=8-9 with NaHCO3 aq., extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (SiO2, eluent: EtOAc) to afford the compound 8-16 (20 mg, 29 μmol, 28%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 671.20 [M+H] +.

[0253] Step 17: Synthesis of (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 8)

[0254] A mixture of compound 8-16 (20 mg, 29 μmol) , trans-4-CyanocyclohexylaMine hydrochloride (14 mg, 89 μmol) , Potassium phosphate (31 mg, 149 μmol) and KI (9 mg, 59 μmol) in DMF (1 mL) was stirred at 50℃ for 12 hr. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with prep-HPLC (Morphling Triart-C18, 10μm, 30*250mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 60%B in 20 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford Example 8 (2.2 mg, 3 μmol, 9 %yield) as yellow solid. LCMS: m / z 759.36 [M+H] +

[0255] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.96-6.90 (m, 1H) , 6.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.80-3.75 (m, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 3.35 (s, 1H) , 3.30 –3.18 (m, 2H) , 3.02-2.88 (m, 1H) , 2.73-2.66 (m, 1H) , 2.30-2.21 (m, 3H) , 1.81-1.58 (m, 3H) , 1.51-1.42 (m, 2H) .

[0256] Synthesis of Example 9

[0257] Step 1: Synthesis of benzyl ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) carbamate (9-1)

[0258] To a solution of (1R, 4R) -4-aminocyclohexane-1-carbonitrile hydrochloride (4.9 g, 30.4 mmol) and K2CO3 (12.6 g, 91.3 mmol) in THF (15 mL) and H2O (15 mL) were added in CbzCl (7.8 g, 45.7 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was added to petroleum ester (50 mL) , and then stirred for 1 h. After filtration, the wet cake was dried under reduced pressure to afford compound 9-1 (7.6 g, 29.5 mmol, 97%yield) as white solid. LCMS: m / z 259.32 [M+H] +.

[0259] Step 2: Synthesis of benzyl ( (1r, 4r) -4- (2H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) carbamate (9-2)

[0260] To a sealed tube was added compound 9-1 (7.4 g, 28.7 mmol) , NaN3 (5.6 g, 86.1 mmol) , NH4Cl (4.6 g, 86.1 mmol) and DMF (80 mL) . The mixture was stirred at 120 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the reaction was filtered. The filtrate was treated with H2O (200 mL) , and the resulting suspension was filtered. The wet cake was dried under reduced pressure to afford compound 9-2 (6.8 g, 22.6 mmol, 79%yield) as white solid. LCMS: m / z 302.35 [M+H] +.

[0261] Step 3: Synthesis of benzyl ( (1r, 4r) -4- (2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) carbamate &benzyl ( (1r, 4r) -4- (1- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) carbamate (compounds 9-3 and 9-4)

[0262] To a solution of compound 9-2 (6.8 g, 22.6 mmol) in DMF (70 mL) was added (2-bromoethoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (10.8 g, 45.1 mmol) , K2CO3 (9.3 g, 67.7 mmol) and NaI (10.2 g, 67.7 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 3 h. After filtration, the filtrate was concnetrated by freeze-drying. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: MeOH / DCM = 1: 100 to 1: 20) to afford two separated regioisomers.

[0263] Compound 9-3 (4.2 g, 9.1 mol, 40%yield) , yellow oil. LCMS: m / z 460.67 [M+H] +, tR = 3.48 min.

[0264] Compound 9-4 (2.9 g, 6.4 mol, 28%yield) , white solid. LCMS: m / z 460.67 [M+H] +, tR = 3.28 min.

[0265] Step 4: Synthesis of benzyl ( (1r, 4r) -4- (2- (2-hydroxyethyl) -2H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) carbamate (9-5)

[0266] To a solution of compound 9-3 (4.2 g, 9.0 mmol) in THF (20 mL) was added in TBAF (36.2 mL, 1 M in THF, 36.2 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was quenched with water (50 mL) , and the resulting suspension was filtered. The wet cake was dried under reduced pressure to afford compound 9-5 (2.3 g, 6.7 mmol, 74%yield) as white solid. LCMS: m / z 346.40 [M+H] +.

[0267] Step 5: Synthesis of 2- (5- ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) -2H-tetrazol-2-yl) ethan-1-ol (9-6)

[0268] To a solution of compound 9-5 (2.3 g, 6.7 mmol) in THF (30 mL) was added Pd / C (5%, 1.4 g) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h under H2 atmosphere. The mixture was filtrated and concentrated directly to afford compound 9-6 (1.2 g, 5.7 mmol, 85%yield) as white solid. LCMS: m / z 212.27 [M+H] +.

[0269] Step 6: ethyl 13-methoxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (compound 9-8)

[0270] A mixture of 9-7 (1 g, 2.05 mmol) in anhydrous DMF (10 mL) at 0℃ under N2 atmosphere was added NaH (164 mg, 4.1 mmol) , the mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h. CH3I (582 mg, 4.1 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 h. the reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution, extracted with EtOAc (50 mL×3) , the combined organic layer was washed with brine (50 mL×2) , dried over Na2SO4 concentrated in vacuo and purified by flash column (0-2%MeOH in DCM) to afford compound 9-8 (720 mg, 1.44 mmol, 69%yield) as yellow oil. LCMS: m / z 502.26 [M+H] +.

[0271] Step 7: 13-methoxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylic acid (9-9)

[0272] A mixture of compound 9-8 (720 mg, 1.44 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (180 mg, 4.31 mmol) in EtOH (6 mL) and H2O (3 mL) was stirred at 70 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, the reaction was concentrated to about 3 mL under reduced pressure. The resulting mixture was adjusted pH to 4-5 with 1 M HCl and extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 9-9 (630 mg, 1.33 mmol, 92%yield) as a yellow solid, which was used in the next step without further purification. LCMS: m / z 474.34 [M+H] +.

[0273] Step 8: Synthesis of N, 13-dimethoxy-9- (methoxymethyl) -N, 8-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxamide (9-10)

[0274] A mixture of compound 9-9 (630 mg, 1.33 mmol) , HATU (753 mg, 2.0 mmol) , DIEA (1.03 g, 7.98 mmol) and N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (593 mg, 5.32 mmol) in NMP (10 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with brine (50 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 20: 1) to afford compound 9-10 (380 mg, 735 μmol, 55%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 517.27 [M+H] +.

[0275] Step 9: 13-methoxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbaldehyde (9-11)

[0276] To a solution of compound 9-10 (350 mg, 677 μmol) in THF (8 mL) was added 2.5 M LiAlH4 in THF (0.8 mL, 2.03 mmol) at -40 ℃ under nitrogen atmosphere. Then the resulting mixture was stirred at 0 ℃for 1 h. The reaction was quenched with H2O (0.3 mL) , 15%aqueous NaOH (0.3 mL) and H2O (1 mL) at 0 ℃, followed by adding EtOAc (20 mL) . After filteration, the filtrate was dried over Na2SO4 and concentrated under reduce pressure. The reside was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc ) to afford compound 9-11 (260 mg, 568 μmol, 83%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 458.15 [M+H] +.

[0277] Step 10: (13-methoxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanol (9-12)

[0278] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (406 mg, 1.57 mmol) in DCM (4 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 0.63 mL) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, followed by adding a solution of compound 9-11 (240 mg, 542 μmol) in DCM (2 mL) . After stirring at -78 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (20 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 9-12 (370 mg, 627 μmol, 119%yield) as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. LCMS: m / z 590.24 [M+H] +.

[0279] Step 11: (13-methoxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (9-13)

[0280] A mixture of compound 9-12 (350 mg, 593 μmol) and IBX (182 mg, 653 μmol) in DMSO (5 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was diluted with EtOAc (30 mL) and washed with brine (15 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 9-13 (170 mg, 289 μmol, 48%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 588.14 [M+H] +.

[0281] Step 12: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (13-methoxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) methanone (9-14)

[0282] To a sealed tube was added compound 9-13 (170 mg, 289 μmol) , 28%aqueous NH4OH (5 mL) and dioxane (5 mL) . The resulting mixture was stirred at 115℃ for 2 days. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 9-14 (110 mg, 188 μmol, 65%yield ) as a yellow oil. LCMS: m / z 585.23 [M+H] +

[0283] Step 13: (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (13-methoxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) -N-methylbut-2-enamide (9-15)

[0284] To a solution of compound 9-14 (110 mg, 188 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (68 mg, 564 μmol) in pyridine (1 mL) was added POCl3 (86 mg, 5641 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 9-15 (129 mg, 187 μmol, 99%yield) as a black oil. LCMS: m / z 701.26 [M+H] +.

[0285] Step 14: (E) -N- (2, 6-difluoro-4- (13-methoxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) -4- ( ( (1r, 4r) -4- (2- (2-hydroxyethyl) -2H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) amino) but-2-enamide (Example 9)

[0286] A mixture of compound 9-15 (129 mg, 187 μmol) , 2- (5- ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) -2H-tetrazol-2-yl) ethan-1-ol (9-6) (107 mg, 431 μmol) , K3PO4 (200 mg, 938 μmol) and KI (62 mg, 375 μmol) in DMF (2 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. The mixture was purified by preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10 μm, 30*250 mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 30%B in 2 min, 30 to 98%B in 25 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford Example 9 (100 mg, 116 μmol, 61%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 862.41 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.00-6.95 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.08 –4.01 (m, 9H) , 3.87 –3.74 (m, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 3.51-3.49 (m, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 2.34 (d, J = 12.0 Hz, 4H) , 2.28 –2.19 (m, 2H) , 1.79 –1.72 (m, 2H) , 1.67 –1.58 (m, 2H) .

[0287] Synthesis of Example 10

[0288] Step 1: methyl 3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propanoate (10-2)

[0289] Imidazole (3.92 g, 57.63 mmol) and Diphenyl-tert-butylchlorosilane (13.86 g, 50.43 mmol, 13.11 mL) were added to a solution of methyl 3-hydroxypropanoate (10-1, 5 g, 48.03 mmol) in DCM (36.89 mL) . The mixture was stirred at r. t of 5 h. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was extracted with DCM and washed with water and brine, and dried over Na2SO4. The crude after concentration was purified by silica gel column to afford methyl 3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propanoate (174-1A, 15.5 g, 45.26 mmol, 94.22%yield) .

[0290] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.67-7.59 (m, 4H) , 7.52-7.43 (m, 3H) , 7.43-7.36 (m, 1H) , 3.89 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 2.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 0.97 (s, 9H) .

[0291] Step 2: 3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propanoic acid (10-3)

[0292] Methyl 3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propanoate (10-2, 15 g, 43.80 mmol) was dissolved in THF (120 mL) , MeOH (30 mL) and H2O (30 mL) . LiOH (3.68 g, 87.59 mmol) was added in an ice bath. The reaction was stirred at RT overnight. The mixture was adjusted to pH=5～6 with hydrochloric acid solution (1 N) , and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propanoic acid (12 g, 36.53 mmol, 83.42%yield) .

[0293] Mass calc C19H24O3Si for 328.15 found: 327.1 (M-H) -ESI.

[0294] Step 3: 6- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) picolinonitrile (10-5)

[0295] S Phos Pd G3 (1.15 g, 1.48 mmol) and K3PO4 (6.28 g, 29.58 mmol) were added to a solution of 5-bromo-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-amine (10-4, 5 g, 14.79 mmol) and 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) picolinonitrile (4.08 g, 17.75 mmol) in the mixture of water (6 mL) and 1'4-Dioxane (30 mL) . The mixture was stirred at 90 ℃ overnight. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was extracted with EA and the organic layers were washed with water and brine, dried over Na2SO4, and the crude after concentration was purified by silica gel column to afford 6- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl)picolinonitrile (10-5, 5.2 g, 14.39 mmol, 97.32%yield) .

[0296] Mass calc C17H14N5OF3 for 361.1 found: 362.1 (M+H) + ESI.

[0297] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.24-8.07 (m, 1H) , 8.07-8.01 (m, 1H) , 7.70-7.63 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) .

[0298] Step 4: 5- (6- (aminomethyl) pyridin-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-amine (10-6)

[0299] Rany Ni (1.69 g, 28.78 mmol) was added to a solution of 6- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) picolinonitrile (10-5, 5.2 g, 14.39 mmol) in the mixture of MeOH (5 mL) and NH3·H2O (5 mL) . The mixture was stirred at r. t overnight under H2 atmosphere.

[0300] The mixture was filtrated through celite and the filtration was concentrated in vacuum to afford 5- (6- (aminomethyl) pyridin-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-amine (10-6, 5.2 g, 14.23 mmol, 98.90%yield) .

[0301] Mass calc C17H18N5OF3 for 365.15 found: 366.2 (M+H) + ESI.

[0302] Step 5: N- ( (6- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) pyridin-2-yl) methyl) -3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propenamide (10-7)

[0303] HATU (13.63 g, 36.13 mmol) and DIEA (11.67 g, 90.32 mmol, 15.73 mL) were added to a solution of 5- (6- (aminomethyl) pyridin-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-amine (10-6, 11 g, 30.11 mmol) and 3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propanoic acid (10-3, 11.87 g, 36.13 mmol) in DMF. The mixture was stirred at r. t for 2 h. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was extracted with EA and washed with water, brine dried over Na2SO4. The crude after concentration was purified by silica gel column to afford N- ( (6- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) pyridin-2-yl) methyl) -3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propanamide (10-7, 17 g, 25.15 mmol, 83.55%yield) .

[0304] Mass calc C36H40N5O3F3Si for 675.29 found: 676.3 (M+H) + ESI.

[0305] Step 6: N- (5- (3- (2- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (10-8)

[0306] After cooled to -15 ℃, a solution of TFAA (31.33 g, 149.15 mmol, 20.73 mL) in DCM (200.39 mL) was added dropwise to a solution of N- ( (6- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) pyridin-2-yl) methyl) -3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propanamide (10-7, 16.8 g, 24.86 mmol) and PY (11.80 g, 149.15 mmol, 12.02 mL) in DCM (200.39 mL) . The reaction mixture was stirred overnight in the bath, and then it was washed with saturated solution of NaHCO3, dried over Na2SO4 and evaporated. The crude was purified by silica gel column to afford N- (5- (3- (2- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (10-8, 14.5 g, 17.06 mmol, 68.64%yield) .

[0307] Mass calc C40H36N5O4F9Si for 849.24 found: 850.2 (M+H) + ESI.

[0308] Step 7: 1- (5- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (10-9)

[0309] Na2CO3 (200 mL) was added to a solution of N- (5- (3- (2- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl) -1- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (10-8, 14.5 g, 17.06 mmol) in dioxane (200 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 48 h. LC-MS showed that the major peak was TM. The mixture was extracted with EA and the organic layers were washed with water, brine, dried over Na2SO4. The crude after concentration was use directly in the next step.

[0310] Mass calc C38H37N5O3F6Si for 753.26 found: 754.2 (M+H) + ESI.

[0311] Step 8: 1- (5- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2-hydroxyethyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (10-10) TBAF (1 M, 25.87 mL) was added to a solution of 1- (5- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) ethyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (10-9, 13 g, 17.25 mmol) in THF (150 mL) . The reaction was stirred at RT for 2 h. The mixture was diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography to give 1- (5- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2-hydroxyethyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (10-10, 7.39 g, 14.34 mmol, 83.14%yield) .

[0312] Mass calc C22H19N5O3F6 for 515.14 found: 516.1 (M+H) + ESI.

[0313] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42-8.35 (m, 1H) , 7.72-7.64 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.07-7.00 (m, 1H) , 5.88 (s, 2H) , 4.84-4.77 (m, 1H) , 4.75-4.67 (m, 1H) , 4.52-4.45 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.78-3.64 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 2.49-2.42 (m, 1H) , 2.34-2.22 (m, 1H) .

[0314] Step 9: 1- (5- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2-iodoethyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (10-11)

[0315] Ph3P (5.09 g, 19.40 mmol) and imidazole (1.32 g, 19.40 mmol) were added to a solution of 1- (5- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2-hydroxyethyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (10-10, 2 g, 3.88 mmol) in the mixture of THF (4 mL) and DCM (20 mL) . The mixture was stirred at r. t for 5 min and I2 (4.92 g, 19.40 mmol) was added. The mixture was stirred at r. t for 2 h. The mixture was extracted with DCM and the organic layers were washed with water, brine, and dired over Na2SO4. The crude after concentraction was purifeid by silica gel column to afford 1- (5- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2-iodoethyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (10-11, 3 g, 3.84 mmol, 98.91%yield, 80%purity) .

[0316] Mass calc C22H18N5O2F6I for 625.04 found: 626.1 (M+H) + ESI.

[0317] Step 10: 2, 2, 2-trifluoro-1- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) ethan-1-one (10-12)

[0318] A solution of 1- (5- (4-amino-2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2-iodoethyl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (10-11, 500.00 mg, 799.61 μmol) in NMP (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 4 h. LC-MS showed major peak was TM (2.8 min) . The reaction was cooled to ambient temperature, diluted with water (400 mL) and extracted with ethyl acetate (400 mL) . The organic layer was washed with water (2 *400 mL) , 5%aqueous lithium chloride (3*400 mL) and brine (400 mL) successively, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by prep-HPLC to afford 2, 2, 2-trifluoro-1- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) ethan-1-one (10-12, 0.285 g, 572.99 μmol, 71.66%yield) .

[0319] Mass calc C22H17N5O2F6 for 497.13 found: 498.2 (M+H) + ESI.

[0320] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38-8.31 (m, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.72-7.63 (m, 1H) , 6.94-6.87 (m, 1H) , 5.21-5.15 (m, 1H) , 4.88-4.75 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 3.28-3.14 (m, 2H) , 3.14-3.05 (m, 1H) , 2.72-2.59 (m, 1H) .

[0321] Step 11: 2, 2, 2-trifluoro-1- (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) ethan-1-one (10-13)

[0322] K2CO3 (916.94 mg, 6.63 mmol) and iodomethane (408.07 mg, 2.87 mmol) were added to a solution of 2, 2, 2-trifluoro-1- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) ethan-1-one (1.1 g, 2.21 mmol) in DMF (10 mL) . The mixture was stirred at r. t overnight. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was extracted with EA and washed with water and brine, and dried over Na2SO4. The crude after concentration was purified by silica gel column to afford 2, 2, 2-trifluoro-1- (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) ethan-1-on (174-7, 1 g, 1.96 mmol, 88.42%yield) .

[0323] Mass calc C23H19N5O2F6 for 511.14 found: 512.2 (M+H) + ESI.

[0324] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36-8.29 (m, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.73-7.64 (m, 1H) , 7.00-6.93 (m, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) , 3.24-3.16 (m, 1H) , 3.16-3.05 (m, 5H) , 2.47-2.34 (m, 1H) .

[0325] Step 12: 9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carboxylic acid (10-14)

[0326] NaOH (70.39 mg, 1.76 mmol) was added to a solution of 2, 2, 2-trifluoro-1- (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) ethan-1-one (174-7, 0.18 g, 351.96 μmol) in the mixture of MeOH (2 mL) and water (2 mL) . The mixture was stirred at reflux for 2 h. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was concentrated and extracted with EA. The organic layers were concentrated in vacuo and used directly in the next step.

[0327] Mass calc C22H20N5O3F3 for 459.15 found: 460.2 (M+H) + ESI.

[0328] Step 13: N-methoxy-9- (methoxymethyl) -N, 8, 11-trimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carboxamide (10-15)

[0329] HATU (152.74 mg, 404.86 μmol) and DIEA (130.81 mg, 1.01 mmol, 176.29 μL) was added to a solution of 9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carboxylic acid (10-14, 0.155 g, 337.38 μmol) in DMF (12.79 mL) . The mixture was stirred at r. t for 3 h. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was extracted with EA and washed with water, brine, dried over Na2SO4. The crude after concentration was purified by silica gel column to afford N-methoxy-9- (methoxymethyl) -N, 8, 11-trimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carboxamide (10-15, 0.13 g, 258.71 μmol, 76.68%yield) .

[0330] Mass calc C24H25N6O3F3 for 502.19 found: 503.2 (M+H) + ESI.

[0331] Step 14: (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (10-16)

[0332] A solution of N-methoxy-9- (methoxymethyl) -N, 8, 11-trimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carboxamide (10-15, 100.00 mg, 199.01 μmol) in THF (2 mL) was cooled to -40 ℃ and Isopropylmagnesium chloride lithium chloride (1.3 M, 459.25 μL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 30 min at -40 ℃ prior to the dropwise addition of a solution of 5-bromo-1, 2, 3-trifluoro-benzene (125.96 mg, 597.03 μmol) in THF (0.5 mL) and the reaction stirred at -40 ℃ for 45 min. The reaction has not occurred after stir at -40 ℃for 45 min. Then the reaction was warmed to rt and stirred for 2 h. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was extracted with EA and the organic layers were washed with water brine, dried over Na2SO4. The crude after concentration was purified by silica gel column to afford (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (10-16, 50 mg, 87.19 μmol, 43.81%yield) .

[0333] Mass calc C28H21N5O2F6 for 573.16 found: 574.2 (M+H) + ESI.

[0334] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48-8.41 (m, 1H) , 8.40-8.30 (m, 2H) , 8.22 (s, 1H) , 7.54-7.46 (m, 1H) , 6.84-6.78 (m, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) , 3.22-3.07 (m, 6H) , 2.47-2.34 (m, 1H) .

[0335] Step 15: tert-butyl ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) ( (E) -4- ( (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carbonyl) phenyl) amino) -4-oxobut-2-en-1-yl) carbamate (10-17)

[0336] In a glove box, NaH (10.46 mg, 435.95 μmol) was added to a solution of (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diinden-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (10-16, 50 mg, 87.19 μmol) in DMA (2 mL) . The mixture was stirred at r. t for 20 min, and then tert-butyl ( (E) -4-amino-4-oxobut-2-en-1-yl) ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) carbamate (26.80 mg, 87.19 μmol) was added. The mixture was stirred at r.t for 1 h. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was extracted with EA three times, and the organic layers were washed with water brine dried over Na2SO4. The crude after concentration was used directly in the next step.

[0337] Mass calc C44H45N8O5F5 for 860.34 found: 861.3 (M+H) + ESI.

[0338] Step 16: (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 10)

[0339] TFA (1 mL) was added to a solution of tert-butyl ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) ( (E) -4- ( (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carbonyl) phenyl) amino) -4-oxobut-2-en-1-yl) carbamate (10-17, 55.00 mg, 63.89 μmol) in DCM (1 mL) . The mixture was stirred at r.t for 1 h. LC-MS showed major peak was TM. The mixture was adjusted pH to ～7 by addition of a saturated NaHCO3 solution and extracted with DCM. The organic layers were washed with water and brine successively, and dried over Na2SO4. The crude after concentration was purified by silica gel column to afford (E) -4- ( ( (1r, 4r) -4-cyanocyclohexyl) amino) -N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8, 11-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydro-1, 2a1, 8, 10, 11-pentaazacycloocta [1, 2, 3-cd: 5, 4-e'] diindene-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (Example 10, 11.62 mg, 15.27 μmol, 23.91%yield) .

[0340] Mass calc C39H37N8O3F5 for 760.29 found: 761.42 (M+H) + ESI.

[0341] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H) , 8.60-8.34 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.19-8.10 (m, 2H) , 7.53-7.45 (m, 1H) , 6.92-6.83 (m, 1H) , 6.83-6.77 (m, 1H) , 6.40-6.31 (m, 1H) , 4.83-4.75 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.44-3.37 (m, 5H) , 3.21-3.08 (m, 6H) , 2.74-2.57 (m, 1H) , 2.48-2.29 (m, 2H) , 2.07-1.98 (m, 2H) , 1.94-1.86 (m, 2H) , 1.59-1.44 (m, 2H) , 1.19-1.06 (m, 2H) .

[0342] Examples in the table below were synthesized from appropriate starting material by applying similar methods described in the examples above.

[0343] Synthesis of Example 17

[0344] Step 1: Synthesis of ethyl 13-hydroxy-9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (17-1)

[0345] To a solution of compound 8-9 (700 mg, 1.4 mmol) in MeOH (10 mL) was added NaBH4 (100 mg, 2.9 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with saturated aqueous NH4Cl (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 17-1 (700 mg, 1.4 mmol, 100%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 488.26 [M+H] +.

[0346] Step 2: Synthesis of ethyl 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (17-2)

[0347] A mixture of 17-1 (700 mg, 1.4 mmol) in DCM (20 mL) was added SiEt3H (500 mg, 4.3 mmol) , BF3Et2O (8 M, 0.3 mL, 2.4 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was diluted with EtOAc (30 mL) and washed with brine (30 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 40: 1) to afford compound 17-2 (450 mg, 954 μmol, 66%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 472.22 [M+H] +.

[0348] Step 3: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylic acid (17-3)

[0349] A mixture of compound 17-2 (450 mg, 954 μmol) and lithium hydroxide monohydrate (115 mg, 2.86 mmol) in EtOH (10 mL) and H2O (5 mL) was stirred at 70 ℃ for 48 h. After cooling to room temperature, the reaction was concentrated to about 5 mL under reduced pressure. The resulting mixture was adjusted pH to 4-5 with 1 M HCl and extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 17-3 (350 mg, 789 μmol, 82%yield) as a yellow solid, which was used in the next step without further purification. LCMS: m / z 444.15 [M+H] +.

[0350] Step 4: Synthesis of N-methoxy-9- (methoxymethyl) -N, 8-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxamide (17-4)

[0351] A mixture of compound 17-3 (350 mg, 789 μmol) , HATU (440 mg, 1.18 mmol) , DIEA (610 mg, 4.74 mmol) and N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (307 mg, 3.16 mmol) in DMAc (8 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with brine (50 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =100: 1 to 20: 1) to afford compound 17-4 (230 mg, 472 μmol, 59%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 487.20 [M+H] +.

[0352] Step 5: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbaldehyde (17-5)

[0353] To a solution of compound 17-4 (230 mg, 472 μmol) in THF (8 mL) was added 2.5 M LiAlH4 in THF (0.2 mL, 500 μmol) at -40 ℃ under nitrogen atmosphere. Then the resulting mixture was stirred at 0 ℃for 1 h. The reaction was quenched with H2O (0.3 mL) , 15%aqueous NaOH (0.3 mL) and H2O (1 mL) at 0 ℃, followed by adding EtOAc (20 mL) . After filteration, the filtrate was dried over Na2SO4 and concentrated under reduce pressure. The reside was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc ) to afford compound 17-5 (180 mg, 421 μmol, 89%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 428.18 [M+H] +.

[0354] Step 6: Synthesis of (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanol (compound 17-6)

[0355] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (255 mg, 982 μmol) in DCM (4 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 0.6 mL) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, followed by adding a solution of compound 17-5 (140 mg, 327 μmol) in DCM (2 mL) . After stirring at -78 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (20 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 17-6 (100 mg, 178 μmol, 54%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 560.21 [M+H] +.

[0356] Step 7: Synthesis of (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (compound 17-7)

[0357] A mixture of compound 17-6 (100 mg, 178 μmol) and IBX (60 mg, 214 μmol) in DMSO (3 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was diluted with EtOAc (30 mL) and washed with brine (15 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 17-7 (70 mg, 125 μmol, 70%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 558.22 [M+H] +.

[0358] Step 8: Synthesis of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) methanone (17-8)

[0359] To a sealed tube was added compound 17-7 (70 mg, 125 μmol) , 28%aqueous NH4OH (1 mL) and dioxane (2 mL) . The resulting mixture was stirred at 115℃ for 2 days. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 17-8 (30 mg, 54 μmol, 30%yield ) as a yellow oil. LCMS: m / z 555.26 [M+H] +

[0360] Step 9: Synthesis of (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (17-9)

[0361] To a solution of compound 17-8 (30 mg, 54 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (20 mg, 162 μmol) in pyridine (1 mL) was added POCl3 (124 mg, 0.81 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 17-9 (20 mg, 30 μmol, 56%yield) as a black oil. LCMS: m / z 657.22 [M+H] +.

[0362] Step 10: Synthesis of (E) -N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) -4- ( ( (1r, 4r) -4- (2- (2-hydroxyethyl) -2H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) amino) but-2-enamide (Example 17)

[0363] A mixture of compound 17-9 (56 mg, 83 μmol) , compound 9-6 (13 mg, 60 μmol) ) , K3PO4 (33 mg, 152 μmol) and KI (10 mg, 60 μmol) in DMF (2 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. The mixture was purified by preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10 μm, 30*250 mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 30%B in 2 min, 30 to 98%B in 25 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford Example 17 (2.5 mg, 3 μmol, 9%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 416.87 [ (M+2H)  / 2] +.

[0364] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.56 –7.48 (m, 2H) , 7.38 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H) , 7.04 –6.93 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 4.88 –4.87 (m, 2H) , 4.75 –4.69 (m, 2H) , 4.12 –4.05 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 4.03 –3.99 (m, 2H) , 3.86 –3.76 (m, 1H) , 3.54 –3.49 (m, 3H) , 3.35 –3.34 (m, 2H) , 3.10 –2.98 (m, 1H) , 2.86 –2.77 (m, 1H) , 2.63 –2.51 (m, 1H) , 2.41 –2.25 (m, 4H) , 2.24 –2.11 (m, 1H) , 2.09 –1.94 (m, 1H) , 1.84 –1.72 (m, 2H) , 1.69 –1.57 (m, 2H) .

[0365] Synthesis of Example 18

[0366] Step 1: Synthesis of 5-bromo-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (18-1)

[0367] To a solution of compound 1-6 (60 g, 0.22 mol) in triethyl orthoacetate (362 g, 2.2 mol) was dropped concentrated hydrochloric acid (w / w: 36%, 24 g, 0.23 mol) at 0℃. The mixture was stirred at R. T. for 1h.The pH of the reaction mixture was adjusted to 7～8 with Sat. NaHCO3 aqueous. The resulting mixture was diluted with H2O (1 L) and extracted with EtOAc (1.5 L) . The organic layer was washed with brine (900 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound 18-1 (56 g, 0.19 mol, 85%yield) as light brown solid. The crude was used into next step without further purification. LCMS: m / z 292.95 [M+H] +

[0368] Step 2: Synthesis of 5-bromo-4-iodo-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (18-2)

[0369] To a solution of compound 18-1 (56 g, 0.19 mol) in concentrated H2SO4 (450 mL) was added NIS (56 g, 0.25 mol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was added to ice water (900 mL) and extracted with EtOAc (1 L) . The organic layer was washed with 1M sodium sulfite (500 mL) , saturated aqueous NaHCO3 (500 mL) and brine (500 mL) , followed by dying over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 5: 1 to 1: 1) to afford compound 18-2 (59 g, 0.14 mmol, 72%yield) as white solid. LCMS: m / z 419.00 [M+H] +.

[0370] Step 3: Synthesis of (E) -5-bromo-4- (2-ethoxyvinyl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (18-3)

[0371] A mixture of compound 18-2 (15.5 g, 37.0 mmol) , 2- [ (E) -2-ethoxyvinyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (cas: 1201905-61-4, 8.1 g, 40.7 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (3.0 g, 3.7 mmol) , Na2CO3 (7.8 g, 74.0 mmol) in dioxane (465 mL) and H2O (155 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and washed with EtOAc (600 mL) . The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =10: 1 to 3: 1) to afford compound 18-3 (8.2 g, 22.6 mmol, 61%yield) as a white solid. LCMS: m / z 363.05 [M+H] +.

[0372] Step 4: Synthesis of 2- (5-bromo-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) acetaldehyde (compound 18-4)

[0373] A mixture of compound 18-3 (41.2 g, 0.11 mol) and HCl (3 M, 410 mL) in THF (410 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction was adjusted pH to 7-8 with 0.5 N NaHCO3 and extracted with EtOAc (200 mL×3) . The organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 18-4 (36.6 g, 0.11 mol, 100%yield) as a white solid. LCMS: m / z 335.00 [M+H] +.

[0374] Step 5: Synthesis of 2- (5-bromo-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) ethan-1-ol (compound 18-5)

[0375] To a solution of compound 18-4 (36.6 g, 0.11 mol) in MeOH (390 mL) was added NaBH4 (4.9 g, 0.13 mol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with saturated aqueous NH4Cl (150 mL) and extracted with EtOAc (150 mL×3) . The organic layer was washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 18-5 (37.0 g, 0.11 mol, 100%yield) as a white solid. LCMS: m / z 337.00 [M+H] +.

[0376] Step 6: Synthesis of 5-bromo-4- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (compound 18-6)

[0377] A mixture of compound 18-5 (37 g, 0.11 mol) , tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (24.8 g, 0.17 mol) , imidazole (14.9 g, 0.22 mol) in DMF (450 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with H2O (2L)  / EtOAc (500 mL) and washed with brine (150 mL×3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =10: 1 to 3: 1) to afford compound 18-6 (44.8 g, 0.10 mmol, 90%yield) as a white solid. LCMS: m / z 451.06 [M+H] +.

[0378] Step 7: Synthesis of ethyl 5- (4- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (compound 18-7)

[0379] A mixture of compound 18-6 (10 g, 22.2 mmol) , compound 1-3 (11.3 g, 24.4 mmol) , Sphos Pd G3 (864 mg, 1.1 mmol) and CsF (6.7 g, 44.3 mmol) in toluene (150 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the wet cake was washed with EtOAc (50 mL) . The combined filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 18-7 (5.8 g, 10.4 mmol, 46%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 560.3 [M+H] +.

[0380] Step 8: Synthesis of ethyl 5- (4- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-iodoindolizine-1-carboxylate (compound 18-8)

[0381] To a solution of compound 18-7 (21.7 g, 38.8 mmol) in DMF (160 mL) was added NIS (10.5 g, 46.6 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction was quenched with brine (1 L) and extracted with EtOAc (250 mL × 3) . The combined organics were washed with brine (200 mL × 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 18-8 (26.6 g, 38.8 mmol, 100%yield) as brown oil. The residue was used into next step without further purification. LCMS: m / z 686.11 [M+H] +

[0382] Step 9: Synthesis of ethyl 5- (4- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-iodoindolizine-1-carboxylate (compound 18-9)

[0383] To a solution of compound 18-8 (26.6 g, 38.8 mmol) in THF (180 mL) was added 1M TBAF in THF (80 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was quenched with brine (500 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford compound 18-9 (16.6 g, 29.1 mmol, 75%yield) as brown solid. LCMS: m / z 572.06 [M+H] +

[0384] Step 10: Synthesis of ethyl 8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carboxylate (compound 18-10)

[0385] A mixture of compound 18-9 (16.6 g, 29.1 mmol) , CuI (1.7 g, 8.7 mmol) , N, N-dimethylglycine (1.8 g, 17.5 mmol) and cesium carbonate (18.9 g, 58.2 mmol) in DMF (330 mL) was stirred at 85 ℃ overnight. The reaction was quenched with brine (2 L) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The combined organics were washed with brine (300 mL × 2) . The reside was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 18-10 (3.2 g, 7.2 mmol, 24%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 444.17 [M+H] +

[0386] Step 11: Synthesis of 8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carboxylic acid (compound 18-11)

[0387] To a solution of compound 18-10 (2.8 g, 6.3 mmol) in EtOH (30 mL) and H2O (10 mL) was added LiOH. H2O (793 mg, 18.9 mmol) . The resulting mixture was stirred at 75 ℃ for 17 h. After cooling to room temperature, the pH of the mixture was adjusted to 4-5 with HCl (1M) . The mixture was diluted with brine (150 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 18-11 (2.6 g, 6.3 mmol, 100%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 416.11 [M+H] +

[0388] Step 12: Synthesis of N-methoxy-N, 8, 9-trimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carboxamide (compound 18-12)

[0389] A mixture of compound 18-11 (4.2 g, 10.1 mmol) , HATU (5.7 g, 15.2 mmol) , N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (4.0 g, 40.5 mmol) and DIEA (7.8 g, 60.7 mmol) in NMP (50 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with EtOAc (200 mL) and washed with brine (50 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford compound 18-12 (3.9 g, 8.5 mmol, 84%yield) as light green solid. LCMS: m / z 459.15 [M+H] +

[0390] Step 13: Synthesis of 8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carbaldehyde (compound 18-13)

[0391] To a solution of compound 18-12 (3.3 g, 7.3 mmol) in THF (76 mL) was added 2.5M LiAlH4 in THF (3.5 mL, 8.8 mmol) at -40 ℃ under nitrogen atmosphere. Then the resulting mixture was stirred at 0 ℃for 30 min. The reaction was quenched with H2O (7.6 mL) , 15%aqueous NaOH (7.6 mL) and H2O (22.8 mL) at 0 ℃, followed by adding EtOAc (300 mL) . After filteration, the filtrate was dried over Na2SO4, concentrated under reduce pressure. The reside was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc ) to afford compound 18-13 (2.4 g, 6.0 mmol, 83%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 400.12 [M+H] +

[0392] Step 14: Synthesis of (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanol (compound 18-14)

[0393] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (cas: 170112-66-0, 5.0 g, 19.3 mmol) in DCM (48 mL) was added n-BuLi (1.6 M, 12 mL) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, followed by adding a solution of compound 18-13 (2.2 g, 5.5 mmol) in DCM (22 mL) . After stirring at -78 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 18-14 (2.9 g, 5.5 mmol, 100%) as brown oil. LCMS: m / z 532.14 [M+H] +

[0394] Step 15: Synthesis of (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (compound 18-15)

[0395] To a solution of compound 18-14 (2.9 g, 5.5 mmol) in DMSO (40 mL) was added IBX (1.7 g, 6.1 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with brine (300 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 18-15 (1.5 g, 2.8 mmol, 51%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 530.12 [M+H] +

[0396] Step 16: Synthesis of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizin-2-yl) methanone (compound 18-16)

[0397] To a sealed tube was added compound 18-15 (1.5 g, 2.8 mmol) , 28%aqueous NH4OH (25 mL) and dioxane (25 mL) . The resulting mixture was stirred at 115℃ for 2 days. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =2: 1 to 1: 2) to afford racemic compound 18-16 (1.2 g, 2.3 mmol, 80 %yield) as a light yellow solid. LCMS: m / z 527.14 [M+H] +

[0398] The racemate was separated by SFC (ChiralPak IG, 250×30mm I. D., 10μm, CO2 / MeOH 60: 40, 38 ℃, flow rate: 120 mL / min) , and the first elution was the title compound (580 mg) .

[0399] Step 17: Synthesis of (E) -4-chloro-N- (4- (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (compound 18-17)

[0400] To a solution of compound 18-16 (40 mg, 80 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (cas: 26340-58-9, 29 mg, 240 μmol) in pyridine (2 mL) was added POCl3 (61 mg, 400 μmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 18-17 (46 mg, 73 μmol, 92%yield) as a black oil. LCMS: m / z 629.12 [M+H] +.

[0401] Step 18: Synthesis of (E) -N- (4- (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 5, 6] [1, 3] oxazocino [2, 3, 4-cd] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) -4- ( ( (1r, 4r) -4- (2- (2-hydroxyethyl) -2H-tetrazol-5-yl) cyclohexyl) amino) but-2-enamide (Example 18)

[0402] A mixture of compound 18-17 (46 mg, 73 μmol) , compound 1-7 (39 mg, 183 μmol) , K3PO4 (77 mg, 365 μmol) and KI (36 mg, 219 μmol) in DMF (2 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. The mixture was purified by preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10μm, 30*250mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 40%B in 5 min, 40 to 98%B in 20 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford compound Example 18 (1.5 mg, 1.87 μmol, 3%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 804.45 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58-8.56 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.39-7.35 (m, 1H) , 7.10-7.00 (m, 1H) , 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.43-6.39 (m, 1H) , 5.38-5.33 (m, 2H) , 4.73-4.68 (m, 1H) , 4.27-4.19 (m, 1H) , 4.09 –4.05 (m, 2H) , 3.99-3.90 (m, 4H) , 3.83-3.78 (m, 1H) , 3.62-3.58 (m, 2H) , 3.00-2.87 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.26-2.16 (m, 4H) , 2.11-2.01 (m, 4H) .

[0403] Synthesis of Example 26

[0404] Step 1: Synthesis of (3-iodo-5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (26-2)

[0405] To a solution of compound 26-1 (5.6 g, 10.8 mmol) in DMF (60 mL) was added NIS (3.6 g, 16.2 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. The mixture was diluted with H2O (300 mL) and extracted with EtOAc (300 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (1000 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 1: 1) to afford the compound 26-2 (5.8 g, 9.0 mmol, 83 %yield) as yellow solid.

[0406] LCMS: m / z 644.10 [M+H] +.

[0407] Step 2: Synthesis of (E) - (3- (2-ethoxyvinyl) -5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (26-3)

[0408] To a solutiom of compound 26-2 (5.8 g, 9.0 mmol) , 2- [ (E) -2-ethoxyvinyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (5.3 g, 27.0 mmol) in dioxane (60 mL) was added a solution of Sodium carbonate (4.3 g, 40.5 mmol) in H2O (30 mL) and Pd (dppf) Cl2. DCM (736 mg, 901 μmol) under N2 atmosphere, the mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hr. The mixture was diluted with H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 1: 1) to afford the compound 26-3 (5.0 g, 8.5 mmol, 94%yield) as yellow solid.

[0409] LCMS: m / z 588.23 [M+H] +.

[0410] Step 3: Synthesis of 2- (5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-3-yl) acetaldehyde (26-4)

[0411] To a solutiom of compound 26-3 (5.0 g, 8.51 mmol) in THF (50 mL) was added HCl (21.2 mL, 6 M in H2O) , the mixture was stirred at 50 ℃ for 0.5 hr. The mixture was quenched with NaHCO3 aq. (150 mL) and extracted with EtOAc (150 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 26-4 (5.0 g, crude) was obtianed as yellow solid.

[0412] LCMS: m / z 560.21 [M+H] +.

[0413] Step 4: Synthesis of (3- (2-hydroxyethyl) -5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (26-5)

[0414] To a solutiom of compound 26-4 (5.0 g, 8.9 mmol) and Acetic acid (1.0 g, 17.8 mmol) in THF (50 mL) was added NaBH (OAc) 3 (3.7 g, 17.8 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The mixture was quenched with NH4Cl aq. (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 1: 4) to afford the compound 26-5 (2.6 g, 4.6 mmol, 51%yield) as yellow solid.

[0415] LCMS: m / z 562.23 [M+H] +.

[0416] Step 5: Synthesis of (5- (4-hydroxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3- (2-hydroxyethyl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (26-6)

[0417] To a solution of compound 26-5 (2.6 g, 4.6 mmol) in DCM (50 mL) was added BBr3 (23.15 mL, 2 M in DCM) at 0℃, the mixture was stirred at room temperature for 16 hr. The mixture was quenched with DCM / MeOH 10: 1 (50 mL) and adjusted pH=8-9 with NaHCO3 aq. and extracted with DCM (50 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 26-6 (2.4 g, crude) was obtained as brown solid.

[0418] LCMS: m / z 548.21 [M+H] +.

[0419] Step 6: Synthesis of (3- (2-bromoethyl) -5- (4-hydroxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (26-7)

[0420] To a solution of compound 26-6 (2.3 g, 4.2 mmol) and CBr4 (4.1 g, 12.6 mmol) in DCM (50 mL) was added PPh3 (3.3 g, 12.6 mmol) at 0℃ under N2 atmosphere, the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with DCM (100 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 26-7 (2.6 g, crude) was obtained as brown oil.

[0421] LCMS: m / z 610.05 [M+H] +.

[0422] Step 7: Synthesis of (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 7, 8] [1, 5] oxazocino [4, 5, 6-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (26-8)

[0423] To a solution of compound 26-7 (2.6 g, 4.2 mmol) in DMSO (30 mL) was added potassium carbonate (2.6 g, 19.1 mmol) , the mixture was stirred at 50℃ for 1 hr. The mixture was diluted with H2O (300 mL) and extracted with EtOAc (200 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: DCM / MeOH = 20: 1) to afford the compound 26-8 (2.5 g, crude) as yellow solid.

[0424] LCMS: m / z 530.20 [M+H] +.

[0425] Step 8: Synthesis of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 7, 8] [1, 5] oxazocino [4, 5, 6-cd] indolizin-2-yl) methanone (26-9)

[0426] To a solution of compound 26-8 (2.5 g, 4.7 mmol) in dioxane (50 mL) was added Ammonium hydroxide (100 mL) , the mixture was stirred at 110℃ for 48 hr in sealed tube. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the racemate 26-9.

[0427] The racemate was separated by SFC (ChiralPak AS, 250×30mm I. D., 10μm, CO2 / MeOH 60: 40, 38 ℃, flow rate: 120 mL / min) , and the first elution was the title compound (660 mg, 1.2 mmol, 26%yield) .

[0428] LCMS: m / z 527.20 [M+H] +.

[0429] Step 9: Synthesis of (E) -4-chloro-N- (4- (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 7, 8] [1, 5] oxazocino [4, 5, 6-cd] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (26-10)

[0430] A mixture of compound 26-9 (30 mg, 56 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (20 mg, 170 μmol) in pyridine (2 mL) was stirred at 0℃ for 10 min, POCl3 (43 mg, 284 μmol) was added, then the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The mixture was adjusted pH=8-9 with NaHCO3 aq., extracted with DCM: MeOH=10: 1 (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 26-10 (80 mg, crude) was obtained as brown solid.

[0431] LCMS: m / z 629.17 [M+H] +

[0432] Step 10: Synthesis of (E) -N- (4- (8, 9-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -12, 13-dihydro-8H-imidazo [4” , 5” : 3', 4'] benzo [1', 2': 7, 8] [1, 5] oxazocino [4, 5, 6-cd] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) -4- ( ( (1-fluorocyclopropyl) methyl) amino) but-2-enamide (Example 26)

[0433] A mixture of compound 26-10 (80 mg, 127 μmol) , (1-fluorocyclopropyl) methanamine hydrochloride (34 mg, 381 μmol) , Potassium phosphate (134 mg, 635 μmol) and KI (42 mg, 254 μmol) in DMF (5 mL) was stirred at 50℃ for 2 hr. The mixture was purified with prep-HPLC (Morphling Triart-C18, 10μm, 30*250mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 60%B in 20 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford Example 26 (6.8 mg, 9 μmol, 7 %yield) as yellow solid.

[0434] LCMS: m / z 682.24 [M+H] +.

[0435] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.55 –7.48 (m, 2H) , 7.38 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.08 –6.98 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.49-4.46 (m, 1H) , 4.36-4.27 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.08 (d, J = 21.6 Hz, 2H) , 2.91-2.90 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 1.13-1.05 (m, 2H) , 0.82 –0.73 (m, 2H) .

[0436] Synthesis of Example 33

[0437] Step 1: Synthesis of 5-bromo-4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (33-1)

[0438] A mixture of compound 1-8 (1.2 g, 2.67 mmol) , tert-butyl (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) allyl) carbamate (cas: 1202794-01-1, 955 mg, 3.20 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (197 mg, 0.27 mmol) , Na2CO3 (566 mg, 5.34 mmol) in dioxane (30 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and extracted with EtOAc (30 ml) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =10: 1 to 3: 1) to afford compound 33-1 (500 mg, 1.02 mmol, 38%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 493.05 [M+H] +.

[0439] Step 2: Synthesis of ethyl 5- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (33-2)

[0440] A mixture of compound 33-1 (1 g, 2.03 mmol) , compound 1-3 (1.16 g, 2.44 mmol) , Ruphos Pd G3 (84 mg, 0.1 mmol) and CsF (617 mg, 4.06 mmol) in toluene (15 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the wet cake was washed with EtOAc (5 mL) . The combined filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 33-2 (430 mg, 0.72 mmol, 35%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 602.2 [M+H] +.

[0441] Step 3: Synthesis of ethyl 3-bromo-5- (4- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) prop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (33-3)

[0442] To a solution of compound 33-2 (14 g, 23.27 mmol) in DMF (140 mL) was added NBS (6.2 g, 34.9 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. The mixture was diluted with H2O (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 33-3 (15 g, crude) was obtained as brown oil.

[0443] LCMS: m / z 680.23 [M+H] +.

[0444] Step 4: Synthesis of ethyl 3-bromo-5- (4- (3-hydroxyprop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (33-4)

[0445] To a solution of compound 33-3 (15 g, 22.0 mmol) in THF (100 mL) was added TBAF (220.3 mL, 220.3 mmol, 1 M in THF) , the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was diluted with H2O (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (1000 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 1: 4) to afford the compound 33-4 (4.7 g, 8.3 mmol, 37%yield) as brown solid.

[0446] LCMS: m / z 566.12 [M+H] +.

[0447] Step 5: Synthesis of ethyl 3-bromo-5- (4- (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) prop-1-en-2-yl) -2-(methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (33-5)

[0448] To a solution of compound 33-4 (4.6 g, 8.1 mmol) , isoindoline-1, 3-dione (2.3 g, 16.2 mmol) and PPh3 (4.2 g, 16.2 mmol) in THF (100 mL) was added DIAD (3.2 g, 16.2 mmol) at 0℃, the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 1: 1) to afford the compound 33-5 (6 g, crude) as yellow solid.

[0449] LCMS: m / z 695.21 [M+H] +.

[0450] Step 6: Synthesis of ethyl 5- (4- (3-aminoprop-1-en-2-yl) -2- (methoxymethyl) -1-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-bromoindolizine-1-carboxylate (33-6)

[0451] A mixture of compound 33-5 (5.5 g, 7.9 mmol) and hydrazine hydrate (1.5 g, 31.6 mmol) in EtOH (110 mL) was stirred at 80℃ for 2 hr. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: DCM / MeOH = 10: 1) to afford the compound 33-6 (3.1 g, 5.4 mmol, 69%yield) as yellow solid.

[0452] LCMS: m / z 565.22 [M+H] +.

[0453] Step 5: Synthesis of ethyl 9- (methoxymethyl) -8-methyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (33-7)

[0454] To a solution of compound 33-6 (2.3 g, 4.0 mmol) , N, N-Diethyl-2-hydroxybenzamide (471 mg, 2.4 mmol) and Cesium carbonate (2.6 g, 8.1 mmol) in DMF (30 mL) was added CuI (387 mg, 2.0 mmol) , the mixture was stirred at 120℃ for 12 hr under N2 atmosphere in glovebox. The mixture was diluted with H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: DCM / MeOH = 20: 1) to afford the compound compound 33-7 (1.5 g, 3.1 mmol, 76%yield) as yellow solid.

[0455] LCMS: m / z 485.23 [M+H] +.

[0456] Step 8: Synthesis of ethyl 9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylate (33-8)

[0457] A mixture of compound 33-7 (1.4 g, 2.89 mmol) , Formaldehyde (433 mg, 4.3 mmol, 30%purity) and HOAc (173 mg, 2.8 mmol) in MeOH (70 mL) was stirred at room temperature for 2 hr, Sodium cyanoborohydride (363 mg, 5.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: DCM / MeOH = 20: 1) to afford the compound 33-8 (1.1 g, 2.2 mmol, 76%yield) as yellow oil.

[0458] LCMS: m / z 499.20 [M+H] +.

[0459] Step 9: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxylic acid (33-9)

[0460] A mixture of compound 33-8 (1.1 g, 2.2 mmol) and Lithium hydroxide monohydrate (462 mg, 11.0 mmol) in EtOH (20 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 80℃ for 12 hr. The solvent was removed, then diluted with H2O (50 mL) , adjusted pH=3-4 with 1 N HCl aq. and extracted with DCM: MeOH = 20: 1 (50 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 33-9 (1 g, crude) was obtained as yellow solid.

[0461] LCMS: m / z 471.25 [M+H] +.

[0462] Step 10: Synthesis of N-methoxy-9- (methoxymethyl) -N, 8, 13-trimethyl-11-methylene-6-(trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carboxamide (33-10)

[0463] A mixture of compound 33-9 (1.1 g, 2.3 mmol) , N, O-Dimethylhydroxylamine hydrochloride (456 mg, 4.6 mmol) , HATU (1.3 g, 3.5 mmol) and DIEA (1.2 g, 9.3 mmol) in NMP (15 mL) was stirred at 50℃for 12 hr. The mixture was diluted with H2O (150 mL) and extracted with EtOAc (150 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 1: 2) to afford the compound 33-10 (1.0 g, 1.9 mmol, 83%yield) as yellow solid.

[0464] LCMS: m / z 514.22 [M+H] +.

[0465] Step 11: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbaldehyde (33-11)

[0466] To a solution of compound 33-10 (1.0 g, 2.0 mmol) in THF (30 mL) was added LiAlH4 (981 μL, 2.4 mmol, 2.5 M in THF) at -40℃ under N2 atmosphere, the mixture was stirred at 0℃ for 0.5 hr. The reaction was quenched with H2O (0.085 mL) , 15%NaOH (0.085 mL) and H2O (0.255 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 0: 1) to afford the compound 33-11 (800 mg, 1.7 mmol, 86 %yield) as yellow solid.

[0467] LCMS: m / z 455.17 [M+H] +

[0468] Step 12: Synthesis of (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanol (compound 33-12)

[0469] To a solution of compound 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (1.2 g, 4.9 mmol) in DCM (16 mL) was added n-BuLi (1.9 mL, 4.9 mmol, 2.5 M in hexane) at -78℃ under N2 atmosphere, after stirred for 30 min, a solution of compound 33-11 (800 mg, 1.7 mmol) in DCM (4 mL) was added, then the mixture was stirred at -78℃ for 0.5 hr. The reaction was quenched with NH4Cl aq. (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 33-12 (1.2 g, crude) was obtained as brown oil.

[0470] LCMS: m / z 587.18 [M+H] +.

[0471] Step 13: Synthesis of (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (33-13)

[0472] To a solution of compound 33-12 (1.2 g, 2.0 mmol) in DMSO (15 mL) was added IBX (2.2 g, 8.1 mmol) , the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction was diluted with H2O (150 mL) and extracted with EtOAc (150 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified with silica gel column (eluent: petroleum ether / EtOAc = 1: 1) to afford the compound 33-13 (240 mg, 410 μmol, 20 %yield) as yellow solid.

[0473] LCMS: m / z 585.20 [M+H] +.

[0474] Step 14: Synthesis of (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) methanone (33-14)

[0475] To a solution of compound 33-13 (200 mg, 342 μmol) in dioxane (2 mL) was added NH4OH (4 mL) , the mixture was stirred at 110℃ for 36 hr. The reaction was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford racemate 33-14.

[0476] The racemate was separated by SFC (ChiralPak AD, 250×30mm I. D., 10μm, CO2 / EtOH 65: 35, 30 ℃, flow rate: 120 mL / min) , and the first elution was the title compound (60 mg, 103 μmol, 30 %yield) . LCMS: m / z 582.21 [M+H] +.

[0477] Step 15: Synthesis of (E) -4-chloro-N- (2, 6-difluoro-4- (9- (methoxymethyl) -8, 13-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) phenyl) but-2-enamide (33-15)

[0478] A mixture of compound 33-14 (60 mg, 103 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (37 mg, 309 μmol) in pyridine (3 mL) was stirred at 0℃ for 10 min, POCl3 (79 mg, 515 μmol) was added, then the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The mixture was adjusted pH=8-9 with NaHCO3 aq., extracted with DCM: MeOH=10: 1 (20 mL X 3) , The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The crude product was used into next step without further purification. Compound 33-15 (120 mg, crude) was obtained as brown solid.

[0479] LCMS: m / z 684.18 [M+H] +.

[0480] Step 16: Synthesis of 9- (methoxymethyl) -8-methyl-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] azocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbaldehyde (Example 33)

[0481] A mixture of compound 23-15 (120 mg, 175 μmol) , (2S) -2- (methoxymethyl) azetidine (53 mg, 526 μmol) , Potassium phosphate (186 mg, 877 μmol) and KI (58 mg, 350 μmol) in DMF (5 mL) was stirred at 50℃ for 2 hr. The mixture was purified with prep-HPLC (Morphling Triart-C18, 10μm, 30*250mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 60%B in 20 min, 25℃, flow rate: 30 mL / min) to afford the compound HBP-138-CZ-TP-023D-ISO1 (24 mg, 32 μmol, 18%yield) as yellow solid.

[0482] LCMS: m / z 749.30 [M+H] +.

[0483] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.30 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H) , 6.93 –6.78 (m, 2H) , 6.68-6.60 (m, 2H) , 5.39 (s, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 4.90-4.87 (m, 3H) , 4.22 –3.99 (m, 7H) , 3.71 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.57-3.46 (m, 8H) , 2.64 (s, 3H) , 2.58-2.51 (m, 2H) .

[0484] Synthesis of Example 34

[0485] Step 1: Synthesis of 3-chloro-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (34-1)

[0486] To a solution of 1-chloro-3-fluoro-2-nitro-5- (trifluoromethyl) benzene (30 g, 123.18 mmol) in THF (300 mL) was added Methylamine hydrochloride (24.95 g, 369.54 mmol) and saturated aqueous NaHCO3 solution (50 mL) . Then the reaction was stirred at 60℃ overnight. EA (100 mL) was added and washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 9: 1) to afford 34-1 (13.8 g, 54.20 mmol, 44%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H) .

[0487] Step 2: Synthesis of 3-methoxy-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (34-2)

[0488] A mixture of compound 34-1 (13.8 g, 54.20 mmol) in MeOH (180 mL) was added Sodium Methoxide (29.28 g, 542.04 mmol) stirred at 80℃ overnight. The mixture was diluted with EA, washed with saturated aqueous NH4Cl and brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 9: 1) to afford compound 34-2 (12.5 g, 49.97 mmol, 92%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 251.12 [M+H] +

[0489] Step 3: Synthesis of 4-iodo-3-methoxy-N-methyl-2-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (34-3)

[0490] To a solution of compound 34-2 (18.4 g, 73.6 mmol) in AcOH (180 mL) was added NIS (18.2 g, 81.0 mmol) . Then the mixture was stirred at 40 ℃ overnight. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7～8 with saturated aqueous NaHCO3 solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (1 L) . The organic layer was washed with brine (900 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound 34-3 (25.6 g, 68.1 mmol, 92%yield) as a brown solid. The crude was used into next step without further purification.

[0491] Step 4: Synthesis of 4-iodo-3-methoxy-N1-methyl-5- (trifluoromethyl) benzene-1, 2-diamine (34-4)

[0492] A mixture of compound 34-3 (20.6 g, 54.8 mmol) , ammonium chloride (7.3 g, 137 mmol) , iron dust (15.3 g, 274 mmol) in MeOH (78 mL) , THF (78 mL) and H2O (39 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 h. The reaction mixture was added EtOAc (300 mL) and filtered. The filtrate was washed with saturated NaHCO3 aqueous solution (200 mL) . The organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound 34-4 (14.3 g, 41.3 mmol, 75%yield) as brown oil. LCMS: m / z 346.99 [M+H] +

[0493] Step 5: Synthesis of 5-iodo-4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (34-5)

[0494] To a solution of 34-4 (13.3 g, 38.4 mmol) in triethyl orthoacetate (62 g, 382.2 mmol) was dropped concentrated hydrochloric acid (w / w: 36%, 4.1 g, 40.7 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 1h. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7～8 with Sat. NaHCO3 aqueous. The resulting mixture was diluted with H2O (225 mL) and extracted with EtOAc (280 mL) . The organic layer was washed with brine (168 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound 34-5 (10.2 g, 27.6 mmol, 72%yield) as a white solid. The crude was used into next step without further purification. LCMS: m / z 370.96 [M+H] +

[0495] Step 6: Synthesis of ethyl 5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (34-6)

[0496] A mixture of compound 34-5 (9.7 g, 26.2 mmol) , 1-3 (13.4 g, 28.8 mmol) , Sphos Pd G3 (1.0 g, 1.3 mmol) and CsF (8.0 g, 52.4 mmol) in toluene (150 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the wet cake was washed with EtOAc (50 mL) . The combined filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 34-6 (9.3 g, 21.6 mmol, 82%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 432.13 [M+H] +.

[0497] Step 7: Synthesis of 5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylic acid (compound 34-7)

[0498] To a solution of compound 34-6 (8.3 g, 19.2 mmol) in EtOH (200 mL) and H2O (100 mL) was added LiOH. H2O (6.5 g, 154 mmol) . The resulting mixture was stirred at 75 ℃ for 17 h. After cooling to room temperature, the pH of the mixture was adjusted to 4-5 with HCl (1M) . The mixture was diluted with brine (150 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 34-7 (4.7 g, 11.7 mmol, 61%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 404.11 [M+H] +

[0499] Step 8: Synthesis of N-methoxy-5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -N-methylindolizine-1-carboxamide (compound 34-8)

[0500] A mixture of compound 34-7 (4.2 g, 10.4 mmol) , HATU (7.9 g, 20.8 mmol) , N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (4.1 g, 41.6 mmol) and DIEA (8.1 g, 62.5 mmol) in NMP (40 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with EtOAc (200 mL) and washed with brine (50 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford compound 34-8 (4.4 g, 9.9 mmol, 95%yield) as light green solid. LCMS: m / z 447.15 [M+H] +

[0501] Step 9: Synthesis of 5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carbaldehyde (compound 34-9)

[0502] To a solution of compound 34-8 (4.2 g, 9.4 mmol) in THF (105 mL) was added 2.5M LiAlH4 in THF (3.8 mL, 9.5 mmol) at -40 ℃ under nitrogen atmosphere. Then the resulting mixture was stirred at 0 ℃for 30 min. The reaction was quenched with H2O (10.5 mL) , 15%aqueous NaOH (10.5 mL) and H2O (31.5 mL) at 0 ℃, followed by adding EtOAc (300 mL) . After filteration, the filtrate was dried over Na2SO4, concentrated under reduce pressure. The reside was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc ) to afford compound 34-9 (3.3 g, 8.4 mmol, 89%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 388.12 [M+H] +

[0503] Step 10: Synthesis of (5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanol (34-10)

[0504] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (cas: 170112-66-0, 7.6 g, 29.4 mmol) in DCM (82 mL) was added n-BuLi (1.6 M, 18.4 mL) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, followed by adding a solution of compound 34-9 (3.3 g, 8.4 mmol) in DCM (41 mL) . After stirring at -78 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 34-10 (5.4 g, 10.4 mmol, 35%yield) as brown oil. LCMS: m / z 520.13 [M+H] +

[0505] Step 11: Synthesis of (5- (4-methoxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (34-11)

[0506] To a solution of compound 34-10 (5.4 g, 10.4 mmol) in DMSO (30 mL) was added IBX (3.2 g, 11.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with brine (300 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 34-11 (870 mg, 1.7 mmol, 16%yield) as brown oil. LCMS: m / z 518.11 [M+H] +

[0507] Step 12: Synthesis of (5- (4-hydroxy-1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (34-12)

[0508] To a solution of compound 34-11 (870 mg, 1.7 mmol) in DCM (50 mL) was added BBr3 (2M in DCM, 8.4 mL, 17 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7～8 with Sat. NaHCO3 aqueous. The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL) . The organic layer was washed with brine (900 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford crude compound 34-12 (680 mg, 1.3 mmol, 76%yield) as brown oil. The crude was used into next step without further purification. LCMS: m / z 504.11 [M+H] +

[0509] Step 13: Synthesis of 1, 2-dimethyl-5- (1- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-5-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl trifluoromethanesulfonate (4-13)

[0510] To a solution of compound 34-12 (680 mg, 1.3 mmol) , Trifluoromethanesulfonic anhydride (554 mg, 2.0 mmol) in DCM (24 mL) was added pyridine (259 mg, 3.3 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1h. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7～8 with Sat. NaHCO3 aqueous. The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered . The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 5: 1 to 4: 1) to afford compound 34-13 (464 mg, 0.73 mmol, 56%yield) . LCMS: m / z 636.05 [M+H] +.

[0511] Step 14: Synthesis of tert-butyl (2- (1, 2-dimethyl-5- (1- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-5-yl) -6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (34-14)

[0512] A mixture of compound 34-13 (464 mg, 0.73 mmol) , tert-butyl (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) allyl) carbamate (cas: 1202794-01-1, 249 mg, 0.88 mmol) , PdCl2 (DCypf) (53 mg, 0.07 mmol) , Cs2CO3 (476 mg, 1.5 mmol) in Tol (1.5 mL) and H2O (0.15 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and washed with EtOAc (50 mL) . The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =10: 1 to 1: 1) to afford compound 34-14 (416 mg, 0.65 mmol, 89%yield) as a white solid. LCMS: m / z 643.20 [M+H] +.

[0513] Step 15: Synthesis of tert-butyl (2- (5- (3-bromo-1- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-5-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (34-15)

[0514] To a solution of compound 34-14 (416 mg, 0.65 mmol) in DMF (5 mL) was added NBS (127 mg, 0.72 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1h. The reaction was added to ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , followed by dying over Na2SO4. After filtration and concentrated under reduced pressure to afford crude compound 34-15 (467 mg, 0.65 mmol, 100%yield) as brown oil. The crude was used into next step without further purification. LCMS: m / z 721.15 [M+H] +

[0515] Step 16: Synthesis of tert-butyl (2- (5- (1- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -3-bromoindolizin-5-yl) -1, 2-dimethyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (34-16)

[0516] To a sealed tube was added compound 34-15 (467 mg, 0.65 mmol) , 28%aqueous NH4OH (10 mL) and dioxane (10 mL) . The resulting mixture was stirred at 115℃ for 2 days. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =1～4%) to afford compound 34-16 (320 mg, 0.45 mmol, 69 %yield) as a light yellow solid. LCMS: m / z 718.13 [M+H] +

[0517] Step 17: Synthesis of tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -8, 9-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-13 (8H) -carboxylate (compound 34-17)

[0518] A mixture of compound 34-16 (300 mg, 0.42 mmol) , CuI (23 mg, 0.12 mmol) , L-proline (28 mg, 0.24 mmol) and cesium carbonate (267 mg, 0.82 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at 120 ℃ overnight. The reaction was quenched with brine (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organics were washed with brine (50 mL × 2) . The reside was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH =1～4%) to afford racemic compound 34-17 (150 mg, 0.24 mmol, 57%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 638.20 [M+H] +

[0519] The racemate was separated by SFC (ChiralPak AD, 250×30mm I. D., 10μm, CO2 / EtOH 70: 30, 38 ℃, flow rate: 120 mL / min) , and the second elution was the title compound (35 mg) .

[0520] Step 18: Synthesis of tert-butyl (E) -2- (4- (4-chlorobut-2-enamido) -3, 5-difluorobenzoyl) -8, 9-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-13 (8H) -carboxylate (34-18)

[0521] To a solution of compound 34-17 (35 mg, 55 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (cas: 26340-58-9, 20 mg, 166 μmol) in pyridine (0.5 mL) was added POCl3 (25 mg, 163 μmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with brine (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 34-18 (40 mg, 54 μmol, 98%yield) as a black oil. LCMS: m / z 740.16 [M+H] +.

[0522] Step 19: Synthesis of tert-butyl (E) -2- (4- (4- (tert-butyl (methyl) amino) but-2-enamido) -3, 5-difluorobenzoyl) -8, 9-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -11, 12-dihydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-13 (8H) -carboxylate (compound 34-19)

[0523] A mixture of compound 34-18 (40 mg, 54 μmol) , N, 2-dimethylpropan-2-amine (cas: 14610-37-8, 11 mg, 126 μmol) , K3PO4 (57 mg, 269 μmol) and KI (18 mg, 108 μmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 50 ℃overnight. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with brine (20 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 34-19 (42 mg, 53 μmol, 98%yield) as brown oil. LCMS: m / z 790.93 [M+H] +

[0524] Step 20: Synthesis of (E) -4- (tert-butyl (methyl) amino) -N- (4- (8, 9-dimethyl-11-methylene-6- (trifluoromethyl) -8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (Example 34)

[0525] To a solution of compound 34-19 (42 mg, 53 μmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was purified by preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10μm, 30*250mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 40%B in 3 min, 40 to 98%B in 25 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford compound Example 34 (5 mg, 7 μmol, 13%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 691.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.54 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.55 -7.50 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.02 -6.95 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.70 -6.67 (m, 2H) , 5.50 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 4.40 -4.33 (m, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.85 -3.80 (m, 1H) , 3.71 -3.62 (m, 2H) , 2.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.51 (s, 9H) .

[0526] Synthesis of Example 35

[0527] Step 1: Synthesis of 5-bromo-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (35-1)

[0528] To a solution of 5-bromo-1, 3-difluoro-2-nitrobenzene (cas: 147808-42-2, 30.0 g, 126.1 mmol) in THF (150 mL) was added 30%methylamine in methanol (13.7 g, 132.36 mmol) at 0℃, then stirred at 0 ℃for 1 h and at room temperature for 16 h. The reaction was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =100: 1 to 3: 1) to afford compound 35-1 (29.3 g, 117.77 mmol, 93 %yield) as a brown solid.

[0529] Step 2: Synthesis of 5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (35-2)

[0530] To a solution of compound 35-1 (2.7 g, 10.92 mmol) and cyclopropylboronic acid (1.4 g, 16.38 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) and water (5 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (0.9 g, 1.09 mmol) and K3PO4 (6.9 g, 32.76 mmol) , then stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 5 h. The reaction was treated with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford compound 35-2 (2.65 g, 12.61 mmol, 115 %yield) as a brown oil. LCMS: m / z 211.13 [M+H] +.

[0531] Step 3: Synthesis of 4-bromo-5-cyclopropyl-3-fluoro-N-methyl-2-nitroaniline (35-3)

[0532] To a solution of compound 35-2 (34.0 g, 111.23 mmol) in DMF (170 mL) was added NBS (23.7 g, 133.47 mmol) at 0 ℃ and then stirred at room temperature for 16 h. The reaction was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with brine (250 mL×3) . The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford compound 35-3 (32.3 g, 111.73 mmol, 100 %yield) as a brown solid. LCMS: m / z 289.03 [M+H] +.

[0533] Step 4: Synthesis of 4-bromo-5-cyclopropyl-3-methoxy-N-methyl-2-nitroaniline (35-4)

[0534] To a solution of 35-3 (12.7 g, 43.93 mmol) in CH3OH (250 mL) was added CH3ONa (23.7 g, 438.89 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 70℃ for 2 h. the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc =1: 0 to 5: 1) to afford 35-4 (13 g, 43.17 mmol, 98%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 2.92 (d, J = 5.0 Hz, 3H) , 2.25 –2.18 (m, 1H) , 1.36 –1.27 (m, 2H) , 1.13 –1.09 (m, 6.4, 4.7 Hz, 2H) , 0.77 –0.73 (m, 2H) .

[0535] Step 5: Synthesis of 4-bromo-5-cyclopropyl-3-methoxy-N1-methylbenzene-1, 2-diamine (35-5)

[0536] To a suspension of compound 35-4 (16 g, 53.13 mmol) and iron powder (14.8 g, 265.02 mmol) in THF (100 mL) and MeOH (100 mL) was added 2 M aqueous NH4Cl (50 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered. After evaporating to remove most organic solvent, the resulting mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 35-5 (16.3 g, 60.11 mmol, 113%yield) as brown solid. LCMS: m / z 270.98 [M+H] +.

[0537] Step 6: Synthesis of 5-bromo-6-cyclopropyl-4-methoxy-2-methyl-1H-benzo [d] imidazole (35-6)

[0538] To a solution of 35-5 (16.3 g, 60.11 mmol) in CH3C (OEt) 3 (89 g, 601.35 mmol) was added dropwise HCl (11 M, 5.83 mL, 36%purity) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at r. t. for 0.5 h. The reaction was adjusted pH to 7-8 with 0.5 N NaHCO3 and extracted with EtOAc (200 mL×3) . The organic layer was washed with brine (400 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: petroleum ether / EtOAc = 1: 0 to 5: 1) to afford compound 35-6 (14.5 g, 51.57 mmol, 86%yield) as a white solid. LCMS: m / z 295.08 [M+H] +.

[0539] Step 7: Synthesis of Synthesis of ethyl 5- (6-cyclopropyl-4-methoxy-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylate (35-7)

[0540] A mixture of compound 35-6 (9 g, 32.01 mmol) , compound 1-3 (21.4 g, 44.75 mmol) , Sphos Pd G3 (1.3 g, 1.67 mmol) and CsF (4.2 g, 63.54 mmol) in toluene (100 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the wet cake was washed with EtOAc (5 mL) . The combined filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 35-7 (15 g, 37.18 mmol, 116%yield) as a yellow oil. LCMS: m / z 404.15 [M+H] +.

[0541] Step 8: Synthesis of 5- (6-cyclopropyl-4-methoxy-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizine-1-carboxylic acid (35-8)

[0542] To a solution of compound 35-7 (24.5 g, 60.72 mmol) in EtOH (400 mL) and H2O (200 mL) was added LiOH (12.8 g, 304.76 mmol) . The resulting mixture was stirred at 75 ℃ for 17 h. After cooling to room temperature, the pH of the mixture was adjusted to 4-5 with HCl (1M) . The mixture was diluted with brine (800 mL) and extracted with EtOAc (500 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to afford compound 35-8 (11 g, 29.30 mmol, 48%yield) as yellow solid. LCMS: m / z 376.16 [M+H] +

[0543] Step 9: Synthesis of 5- (6-cyclopropyl-4-methoxy-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -N-methoxy-N-methylindolizine-1-carboxamide (35-9)

[0544] A mixture of compound 35-8 (11 g, 29.30 mmol) , HATU (16.6 g, 44.00 mmol) , N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (8.6 g, 88.17 mmol, HCl) and DIEA (22.7 g, 175.64 mmol, 30.59 mL) in NMP (250 mL) was stirred at 50 ℃ overnight. After cooling to room temperature, the reaction was diluted with EtOAc (500 mL) and washed with brine (500 mL × 3) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford compound 35-9 (14 g, 33.45 mmol, 114%yield) as brown oil. LCMS: m / z 419.25 [M+H] +

[0545] Step 10: Synthesis of (5- (6-cyclopropyl-4-methoxy-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (35-10)

[0546] To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-iodo-benzene (cas: 170112-66-0, 7.9 g, 30.62 mmol) in toluene (100 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 11.5 mL) at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, followed by adding a solution of compound 35-9 (4 g, 9.56 mmol) in DCM (10 mL) . After stirring at -78 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 35-10 (2.4 g, 4.90 mmol, 51%yield) as brown oil. LCMS: m / z 490.14 [M+H] +

[0547] Step 11: Synthesis of (5- (6-cyclopropyl-4-hydroxy-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) indolizin-1-yl) (3, 4, 5-trifluorophenyl) methanone (35-11)

[0548] To a solution of compound 35-10 (5.5 g, 11.24 mmol) in DCM (45 mL) was added BBr3 (2 M, 56.2 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction was adjusted pH to 7-8 with 0.5 N NaHCO3 and extracted with DCM (50 mL×3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 20: 1) to afford compound 35-11 (4.8 g, 10.10 mmol, 90%yield) as a white solid. LCMS: m / z 476.15 [M+H] +

[0549] Step 12: Synthesis of 6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-5- (1- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-5-yl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl trifluoromethanesulfonate (35-12)

[0550] To a solution of compound 35-11 (4.4 g, 9.25 mmol) and pyridine (1.5 g, 18.96 mmol, 1.53 mL) in DCM (66 mL) was added Tf2O (3.1 g, 10.99 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction was adjusted pH to 7-8 with 0.5 N NaHCO3 and extracted with DCM (50 mL×3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 35-12 (4.5 g, 7.41 mmol, 80%yield) as brown oil. LCMS: m / z 607.87 [M+H] +

[0551] Step 13: tert-butyl (2- (6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-5- (1- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-5-yl) -1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (35-13)

[0552] A mixture of compound 35-12 (5.5 g, 9.05 mmol) , tert-butyl (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) allyl) carbamate (cas: 1202794-01-1, 3.1 g, 10.95 mmol) , Pd (DCyPF) Cl2 (684 mg, 904.88 μmol) and Cs2CO3 (5.9 g, 18.10 mmol) in toluene (60 mL) and H2O (12 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the wet cake was washed with EtOAc (5 mL) . The combined filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 35-13 (2.7 g, 4.39 mmol, 49%yield) as a yellow solid. LCMS: m / z 615.24 [M+H] +.

[0553] Step 14: tert-butyl (2- (5- (3-bromo-1- (3, 4, 5-trifluorobenzoyl) indolizin-5-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (35-14)

[0554] To a solution of compound 35-13 (2.6 g, 4.23 mmol) in DMF (50 mL) was added NBS (828 mg, 4.65 mmol) , and the mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and brine (50 mL) , and extracted by EtOAc (100 mLx1, 50mLx2) . The combined organic layer was washed by brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 35-14 (2.9 g, 4.18 mmol, 99%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 693.26 [M+H] +.

[0555] Step 15: tert-butyl (2- (5- (1- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -3-bromoindolizin-5-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) allyl) carbamate (35-15)

[0556] To a solution of compound 35-14 (3.6 g, 5.19 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) was added 25%ammonia solution (150 mL) , and the mixture was stirred at 120℃ in a sealed tube for 2 days. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and brine (100 mL) , and extracted by EtOAc (200 mL) . The organic layer was washed by brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound compound 35-15 (2 g, 2.90 mmol, 56%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 690.21 [M+H] +.

[0557] Step 16: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (5- (4- (3-aminoprop-1-en-2-yl) -6-cyclopropyl-1, 2-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3-bromoindolizin-1-yl) methanone (35-16)

[0558] To a solution of compound 35-15 (2 g, 2.90 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (29.17 g, 255.81 mmol, 20 mL) at 0 ℃, and the mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with DCM  / MeOH (20: 1, 100 mL) and water (50 mL) , and adjusted pH to 9 by sat. Na2CO3 solution. The organic layer was washed by brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford compound 35-16 (1.9 g, 3.22 mmol, 111%yield) as a brown solid. LCMS: m / z 590.13 [M+H] +.

[0559] Step 17: (4-amino-3, 5-difluorophenyl) (6-cyclopropyl-8, 9-dimethyl-11-methylene-8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizin-2-yl) methanone (35-17)

[0560] To a solution of compound 35-16 (2.2 g, 3.73 mmol) in DMF (60 mL) was added CuI (213 mg, 1.12 mmo) , diethylsalicylamide (432.00 mg, 2.24 mmol) and Cs2CO3 (2.4 g, 7.36 mmol) in a glove-box, and the mixture was stirred in a sealed tube at 120℃ for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and brine (50 mL) , and extracted by EtOAc (150 mLx1, 50 mLx2) . The combined organic layer was washed by brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford compound 35-17 (900 mg, 1.77 mmol, 47%yield) as an orange solid. LCMS: m / z 510.15 [M+H] +.

[0561] Step 18: tert-butyl 2- (4-amino-3, 5-difluorobenzoyl) -6-cyclopropyl-8, 9-dimethyl-11-methylene-11, 12-dihydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-13 (8H) -carboxylate (35-18)

[0562] A mixture of compound 35-17 (400 mg, 785.01 μmol) and Boc2O (4 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction was purified by column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford racemic compound 35-18 (220 mg, 360.85 μmol, 46%yield) as an orange solid. LCMS: m / z 610.2 [M+H] +

[0563] The racemate was separated by SFC (ChiralPak IG, 250×30mm I. D., 10μm, CO2 / EtOH 60: 40, 38 ℃, flow rate: 120 mL / min) , and the second elution was the title compound (80 mg) .

[0564] Step 19: tert-butyl (E) -2- (4- (4-chlorobut-2-enamido) -3, 5-difluorobenzoyl) -6-cyclopropyl-8, 9-dimethyl-11-methylene-11, 12-dihydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-13 (8H) -carboxylate (35-19)

[0565] To a solution of compound 35-18 (160 mg, 256.54 μmol) and (E) -4-chlorobut-2-enoic acid (cas: 26340-58-9, 93 mg, 771.57 μmol) in pyridine (8 mL) was added POCl3 (118 mg, 769.61 μmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was treated with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford compound 35-19 (150 mg, 206.55 μmol, 81%yield) as a black oil. LCMS: m / z 712.25 [M+H] +.

[0566] Step 20: (E) -4-chloro-N- (4- (6-cyclopropyl-8, 9-dimethyl-11-methylene-8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (35-20)

[0567] To a solution of compound 35-19 (160 mg, 224.66 μmol) in DCM (4 mL) was added TFA (2 mL) at 0 ℃, and the mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with DCM  / MeOH (20: 1, 10 mL) and water (5 mL) , and adjusted pH to 9 by sat. Na2CO3 solution. The organic layer was washed by brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO2, eluent: DCM / MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford compound 35-20 (125 mg, 204.23 μmol, 91%yield) as an orange solid. LCMS: m / z 612.17 [M+H] +.

[0568] Step 21: (E) -4-chloro-N- (4- (6-cyclopropyl-8, 9, 13-trimethyl-11-methylene-8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) but-2-enamide (35-21)

[0569] To a solution of 35-20 (125 mg, 204.23 μmol) and AcOH (82 mg, 2.05 mmol) in MeOH (2 mL) was added HCHO (40 mg, 411.07 μmol, 35%purity) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 30 min, followed by adding NaBH3CN (13 mg, 206.35 μmol) . After stirring at r. t. for 1 h, the reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by short column chromatography (SiO2, eluent: EtOAc) to afford compound 35-21 (85 mg, 135.76 μmol, 66%yield) as an orange solid. LCMS: m / z 626.19 [M+H] +

[0570] Step 22: (R, E) -N- (4- (6-cyclopropyl-8, 9, 13-trimethyl-11-methylene-8, 11, 12, 13-tetrahydroimidazo [4” , 5” : 5', 6'] benzo [1', 2': 6, 7] [1, 3] diazocino [2, 1, 8-cd] indolizine-2-carbonyl) -2, 6-difluorophenyl) -4- ( ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) amino) but-2-enamide (Example 35)

[0571] A mixture of compound 35-21 (85 mg, 135.76 μmol) , (R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methanamine (cas: 7202-43-9, 41 mg, 405.35 μmol) , K3PO4 (144 mg, 678.39 μmol) and KI (45 mg, 271.08 μmol) in DMF (2 mL) was stirred at 50 ℃ for 5 h. The mixture was purified by preparative HPLC (Morphling Triart-C18, 10μm, 30*250mm, eluent A: 0.1%TFA in H2O, eluent B: MeCN, gradient: 10 to 40%B in 4 min, 40 to 98%B in 24 min, 25 ℃, flow rate: 30 mL / min) to afford Example 35 (49 mg, 70.93 μmol, 52%yield) . LCMS: m / z 691.32 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 –7.33 (m, 1H) , 7.00 –6.93 (m, 1H) , 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.61 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.23 –4.16 (m, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 4.00 –3.94 (m, 3H) , 3.88 –3.83 (m, 1H) , 3.58 –3.50 (m, 2H) , 3.34 (s, 1H) , 3.27 –3.23 (m, 1H) , 3.09 –3.03 (m, 1H) , 2.87 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.23 –2.13 (m, 1H) , 2.07 –1.95 (m, 3H) , 1.71 –1.63 (m, 1H) , 1.32 (s, 1H) , 1.12 –1.05 (m, 1H) , 0.90 –0.83 (s, 1H) , 0.81 –0.72 (s, 2H) .

[0572] Examples in the table below were synthesized from appropriate starting material by applying similar methods described in the examples above.

[0573] Biological Test

[0574] Growth inhibition activity on KRAS-G12C mutant cell line (H358) (in vitro)

[0575] H358 cell which are a KRAS-G12C mutant human cancer cell line, were suspended in a 10%fetal bovine serum-containing RPMI1640 medium (manufactured by Gibco. ) . 103 cells were seeded into each well of PerkinElmer ViewPlate-384 microplate and cultured in an incubator containing 5%CO2 gas at 37℃for 1 day. The compounds obtained in the “Preparation of Compounds” section were used as test compounds and were dissolved in DMSO, respectively. 1mM and 10uM of compound DMSO stocks were used with Tecan D300 digital dispenser to dispense compounds directly into each well of the 384 plates. Compounds were tested ranging from 3 uM to 3 pM. The cells were cultured in an incubator containing 5%CO2 gas at 37℃ for another 3 days. The cell count after 3-day culture in the presence of the test compound was measured using CellTiter-Glo 2.0 Reagent (manufactured by Promega Corporation) . All wells were added with CellTiter-Glo 2.0 Reagent and mixed for 2 minutes. After mixing, luminescence was measured by a plate reader. The dose response curves and the concentration of the test compound at which 50%inhibition was achieved (IC50 (nM) ) were calculated with Prism 10.

[0576] Table: The results of H358 cell growth inhibition:

[0577] Conclusion

[0578] The compounds of the present invention prevent cell proliferation driven by oncogenic KRAS G12C.

Claims

1.A compound of formulas (I) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, are each independently single bond or double bond;are each independently single bond or double bond;linking X1 and C atom with #is single bond or double bond, are each independently single bond or double bond;are each independently single bond or double bond;are each independently single bond or double bond;with the proviso that adjacentare not double bond simultaneously;each A1, A2, A3, A4 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S;each B1, B2, B3, B4, B5, B6 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S;each X1, X2, X3, X4 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S;each D1, D2, D3, D4 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S;each Y1, Y2, Y3, Y4 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, CH2, CH2CH2, N, NH, O, S and N;L1 is selected from the group consisting of bond, -C (O) -, -C (R8R9) n5-, -C (=CR10R11) -, -C (=NR12) -, -O-, -S-, -S (O) 2-, #-S (O) 2N (R13) -*, *-S (O) 2N (R13) -#, -N (R14) -, -P (=O) (OR15) -, #-C (O) N (R16) -*, *-C (O) N (R16) -#, #-C (R17) =C (R18) -*, *-C (R17) =C (R18) -#, -C≡C-or the combination of 1, 2, 3, 4 or more of the group, wherein #represents the position linking to D1, *represents the position linking to ring A;L2 is selected from the group consisting of bond, -C (O) -, -C (R19R20) n6-, -C (=CR21R22) -, -C (=NR23) -, -O-, -S-, -S (O) 2-, #-S (O) 2N (R24) -*, *-S (O) 2N (R24) -#, -N (R25) -, -P (=O) (OR26) -, #-C (O) N (R27) -*, *-C (O) N (R27) -#, #-C (R28) =C (R29) -*, *-C (R28) =C (R29) -#, -C≡C-, cycloalkylene, heterocyclylene or the combination of 1, 2, 3, 4 or more of the group, wherein #represents the position linking to ring A, *represents the position linking to W1;L3 is selected from the group consisting of bond, -C (O) -, -C (R30R31) n7-, -C (=CR32R33) -, -C (=NR34) -, -O-, -S-, -S (O) 2-, #-S (O) 2N (R35) -*, *-S (O) 2N (R35) -#, -N (R36) -, #-C (R30R31) n7-N (R36) -*, *-C (R30R31) n7-N (R36) -#, -P (=O) (OR37) -, #-C (O) N (R38) -*, *-C (O) N (R38) -#, #-C (R39) =C (R40) -*, *-C (R39) =C (R40) -#, -C≡C-or the combination of 1, 2, 3, 4 or more of the group, wherein #represents the position linking to W2, *represents the position linking to R7;W1 is -C (O) -or -S (O) 2-;W2 isor -C≡C-, wherein #represents the position linking to W1, *represents the position linking to L3;ring A is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl;each R1 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;each R2 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1b: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;each R3 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1c: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;each R4 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1d: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;each R5 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1e: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;each R6 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1f: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;each R7 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1g: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;alternatively, two of R1 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1h;alternatively, two of R2 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1i;alternatively, two of R3 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1j;each R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, and R40 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, deuterated hydroxy, cyano, NO2, oxo and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1k: amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, =CH2, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;alternatively, R8 and R9 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1L;alternatively, R19 and R20 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1m;alternatively, R30 and R31 together with atom (s) to which they are attached form C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C5-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1n;each R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1i, R1j, R1k, R1L, R1m and R1n are identical or different, and are independently selected from H, deuterium, halogen, OH, deuterated hydroxy, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R41, -C (O) OR42, -OC (O) R43, -S (O) 2R44, -S (O) 2OR45, -OS (O) 2R46, -B (OR47) (OR48) , -P (O) (OR49) (OR50) ;each Rp is identical or different, and is independently selected from H, deuterium, halogen, OH, deuterated hydroxy, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R51, -C (O) OR52, -OC (O) R53, -S (O) 2R54, -S (O) 2OR55, -OS (O) 2R56, -B (OR57) (OR58) , -P (O) (OR59) (OR60) and –S (O) (NH) -R61;each Rq is identical or different, and is independently selected from H, deuterium, halogen, OH, deuterated hydroxy, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 and R61 are identical or different, and are each independently selected from H, deuterium, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2;n1 is 0, 1, 2, 3 or 4;n2 is 0, 1, 2 or 3;n3 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;n4 is 0, 1, 2, 3 or 4;n5 is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6,n6 is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;n7 is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.2.The compound of any one of claims 1, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, having a structure selected from Formula (II) - (III) 3.The compound of any one of claims 1-2, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,L3 is bond, # (CR28R29) n7-N (R33) - (CR28’R29’) n7’*, #- (CR28R29) n7-O- (CR28’R29’) n7’-*, # (CR28R29) n7-S- (CR28’R29’) n7’*, # (CR28R29) n7-C (O) - (CR28’R29’) n7’*, # (CR28R29) n7-N (R35) C (O) - (CR28’R29’) n7’*, # (CR28R29) n7-C (O) N (R35) - (CR28’R29’) n7’*, # (CR28R29) n7-S (O) 2- (CR28’R29’) n7’*, # (CR28R29) n7-S (O) 2N (R32) - (CR28’R29’) n7’*, # (CR28R29) n7-N (R32) S (O) 2- (CR28’R29’) n7’*, * (CR28R29) n7-N (R33) - (CR28’R29’) n7’ #, *- (CR28R29) n7-O- (CR28’R29’) n7’-#, * (CR28R29) n7-S- (CR28’R29’) n7’ #, * (CR28R29) n7-C (O) - (CR28’R29’) n7’ #, * (CR28R29) n7-N (R35) C (O) - (CR28’R29’) n7’ #, * (CR28R29) n7-C (O) N (R35) - (CR28’R29’) n7’ #, * (CR28R29) n7-S (O) 2- (CR28’R29’) n7’ #, * (CR28R29) n7-S (O) 2N (R32) - (CR28’R29’) n7’ #, * (CR28R29) n7-N (R32) S (O) 2- (CR28’R29’) n7’ #; wherein #represents the position linking to W2, *represents the position linking to R7;R28’R29’, n7’ have respectively the same defination with the R28, R29 and n7 in claim 1, but they are independently selected, they can be same or different with R28, R29 and n7, respectively;perferably, L3 is # (CH2) n7-N (R33) *, more perferably, L3 is #–CH2-NH-*or #–CH2-N (Me) -*.4.The compound of any one of claims 1-3, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,ring A iswherein #represents the position linking to L1, *represents the position linking to L2;each Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 is independently selected from the group consisting of bond, C, CH, N, NH, O, S; the ring A are optionally substituted by (R4) n;preferablyismore preferably, 5.The compound of any one of claims 1-4, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, L1 links to the D1.6.The compound of any one of claims 1-5, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, each R1 is independently alkyloxy-alkyl, alkyl, cycloalkyl or haloalkyl, perferably, each R1 is independently alkyloxy-alkyl, alkyl or haloalkyl, perferably, each R1 is independently MeOCH2-or CH3, CF3 or cyclopropyl, perferably, each R1 is independently MeOCH2-or CH3, CF3.7.The compound of any one of claims 1-6, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, the n1 is 3, R1 is substituted on the A2 and A3 and B3.8.The compound of any one of claims 1-7, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, R7 is the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1g: C3-8 heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, C1-6 alkyl, perferably,R7 isor C1-6 alkyl, E1, E2, E3, E4, E5, E6 is independently selected from the group consisting of bond, CH, CH2, N, NH, O, S; perferablyt-Bu, more perferablyt-Bu.9.The compound of any one of claim 7, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, R1g is selected from halogen, CN, or the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: C3-8 heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, C1-6 alkyl, 5-to 6-membered heteroaryl, C1-6 alkyloxy; wherein, Rp is selected from C1-C6 alkyl-OH or C1-C6 alkyl-C1-6 alkyloxy; perferably R1g is CN,  -OMe, cyclopropyl,  10.The compound of any one of claims 1-9, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,  is perferably, ismore perferably, iswherein #represents the position linking to B5;n3 is 0, 1, 2 or 3.11.The compound of any one of claims 1-10, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,  is preferably,  more preferably,  wherein #represents the position linking to Y4.12.The compound of any one of claims 1-11, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein,iswherein #represents the position linking to Y1, *represents the position linking to L1.13.The compound of claim 1 or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, deuterated derivative or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein, the compound is selected from the group consisting of: 14.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of claims 1 to 13, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.15.A method for treating disease mediated by KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 13, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, or the pharmaceutical composition of claim 14.16.The method of claim 15, wherein the KRAS mutation contain KRAS G12C, KRAS G12V or KRAS G13D mutation.17.A method for treating cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 13, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt solvate, or prodrug thereof, or the pharmaceutical composition of claim 14.18.The method of claim 15 to 17, wherein the cancer is selected from the group consisting of Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma.

Images