Heteroaryl compounds as RNA helicase DHX9 inhibitors and use thereof

Abstract

Disclosed are heteroaryl compounds having the structure shown in the following formula (I), and stereoisomers, reciprocal isomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotopically labeled compounds or pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, which could be used as inhibitors of nucleic acid deconjugating enzyme DHX9 for the treatment or prevention of DHX9-related diseases, such as cancer.

Description

HETEROARYL COMPOUNDS AS RNA HELICASE DHX9 INHIBITORS AND USE THEREOFTechnical Field

[0001] The disclosure relates to heteroaryl compounds as RNA helicase inhibitors and the use thereof. Technical Background

[0002] DHX9, fully known as DExH-box helicase 9, is also called RNA helicase A (RHA) . It belongs to the DExH-Box superfamily II helicases and contains two double-stranded RNA-binding domains, a DExH core domain, and an RGG (arginine-glycine-glycine) box. The RNA-binding domains and the RGG box affect and regulate the RNA helicase activity. DHX9 is involved in many cellular processes related to altering the secondary structure of RNA, such as translation initiation, nuclear and mitochondrial splicing, and the assembly of ribosomes and spliceosomes. It can unwind RNA-DNA duplexes and complex nucleic acid structures. Moreover, it participates in biological processes including RNA transcription, processing, transport, and the maintenance of genomic stability (Prasun Chakraborty et al., 2011, DNA repair, 10 (6) : 645 -665; Teresa Lee et al., 2016, Oncotarget, 7 (27) : 42716 -42739) . DHX9 is widely distributed in both the nucleus and cytoplasm and interacts with various RNA-binding proteins.

[0003] Overexpression of DHX9 can lead to genomic instability and molecular dysregulation, which may cause serious pathological consequences. It is a characteristic of many types of cancer. Its role in tumor development is multifaceted, as follows: 1) DHX9 can enhance the transcription of oncogenes by interacting with EGFR or CBP / p300, thus promoting tumorigenesis and cancer metastasis; 2) DHX9 can participate in regulating the self-renewal of cancer stem cells by binding to long non-coding RNA HIF1A-AS2 or protein L1TD1; 3) The knockout of DHX9 induces the accumulation of cytoplasmic dsRNA and triggers the innate immunity inherent in tumors; 4) The depletion of DHX9 also induces the abnormal accumulation of R-loops, leading to an increase in DNA damage and DNA replication stress; 5) DHX9 interacts with p65 and RNA polymerase II (RNA Pol II) to enhance the expression of NF-κB downstream targets, thereby enhancing the malignant phenotype of tumors, etc.

[0004] DHX9 is overexpressed in multiple tumors, such as breast cancer, osteosarcoma, lung cancer, and colorectal cancer. It shows a strong dependence on DHX9 especially in tumors with defective mismatch repair (dMMR) and microsatellite instability (MSI) , making this helicase a potential target for tumor treatment. The disclosed DHX9 inhibitors include WO2023154519 and WO2023158795 from Accent Therapeutics, and their developed DHX9 inhibitor, ATX-559, is currently in a Phase 1 clinical trial. Summary of the Disclosure

[0005] The disclosure provides compounds and analogues thereof as represented by Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) . The compounds can be used as DHX9 inhibitors.

[0006] The disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising an effective amount of the compound of Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) . The pharmaceutical compositions can be used for the treatment of cancer.

[0007] In a specific embodiment, the pharmaceutical composition may further contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents. The pharmaceutical composition can be used for the treatment of cancer.

[0008] In a specific embodiment, the pharmaceutical composition may further contain at least one known anticancer drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition can be used for the treatment of cancer.

[0009] The disclosure is also directed to methods for the preparation of novel compounds of Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) . Detailed Description of the Disclosure

[0010] It should be understood that the characteristics of the embodiments described herein can be arbitrarily combined to form the technical solution of this disclosure. The definition of each group herein can apply to any of the embodiments described herein. For example, the definitions of the substituents of alkyl herein apply to any of the embodiments described herein unless the substituents of alkyl are clearly defined in the embodiment.

[0011] The term “hydrogen (H) ” as employed herein includes its isotopes deuterium (D) and tritium (T) .

[0012] The term “heteroatoms” as employed herein includes oxygen (O) , sulfur (S) and nitrogen (N) .

[0013] The term “alkyl” as used herein refers to alkyl itself or a straight or branched chain radical of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbons. Useful alkyl groups include straight-chain or branched C1-10 alkyl, preferably C1-6 alkyl. In some embodiments, alkyl is C1-4 alkyl. In some embodiments, alkyl is C1-3 alkyl. In some embodiments, alkyl is deuterated C1-3 alkyl. Typical C1-10 alkyl groups include methyl, trideuteromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (such as 3-pentyl) , hexyl and octyl groups, which may be optionally substituted.

[0014] The term “alkenyl” as used herein refers to a straight or branched chain radical of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, unless the chain length is limited thereto, where is at least one double bond between two of the carbon atoms in the chain; preferably, the alkenyl is a C2-6 alkenyl, more preferably a C2-4 alkenyl. Typical alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl and 2-butenyl.

[0015] The term “alkynyl” as used herein refers to a straight or branched chain containing 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, unless the chain length is limited thereto, where at least two carbon atoms in the chain have a triple bond; preferably, the alkynyl is a C2-6 alkynyl. Typical alkynyl groups include acetylenyl, 1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl.

[0016] Useful alkoxy groups include oxygen substituted by the above mentioned C1-10 alkyl groups, preferred C1-6 alkyl groups or C1-4 alkyl groups or C1-3 alkyl groups, e.g., methoxy, ethoxy, etc. The alkyl in the alkoxy groups may be optionally substituted. Substituents of alkoxy groups include, without limitation, halogen, morpholino, amino (including alkylamino and dialkylamino) , and carboxy (including esters thereof) .

[0017] Useful amino and optionally substituted amino groups are -NR'R”, wherein R' and R” each are independently hydrogen, an optionally substituted C1-10 alkyl, an optionally substituted C3-8 cycloalkyl, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl. Preferably, R' and R” each are independently hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 3-6 membered heterocyclic group or an optionally substituted 5 membered heteroaryl, or R' and R” together with the N to which they are attached form an optionally substituted 4-7 membered cyclic amino group, which optionally comprises one or more (such as 2, 3) additional heteroatoms selected from a group consisting of O, N and S. Preferably, the amino groups include -NH2, -NHR' and -NR'R”, wherein R' and R” are each independently selected from a group consisting of an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or an optionally substituted 3-6 membered heterocyclic group.

[0018] The term “oxo” as used herein refers to =O.

[0019] The term “aryl” as used herein by itself or as part of another group refers to monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic groups containing 6 to 14 carbon atoms. Aryl may be substituted by one or more substituents as described herein.

[0020] Useful aryl groups include C6-14 aryl groups, preferably C6-10 aryl groups. Typical C6-14 aryl groups include phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indenyl, azulyl, biphenyl, biphenylene and fluorenyl. In some embodiments, the aryl group also includes tetrahydronaphthyl, such as 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl.

[0021] The term “carbocyclic group” as used herein include cycloalkyl and partially saturated carbocyclic groups. The number of carbon atoms in the carbocyclic group can be 3 to 15, for example, 3 to 10 or 3 to 8. Useful cycloalkyl groups are C3-10 cycloalkyl, such as C3-8 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl. Typical cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl. Useful partially saturated carbocyclic groups are cycloalkenyl, such as C3-8 cycloalkenyl, C3-6 cycloalkenyl or C3-4 cycloalkenyl, which include cyclopentenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl. Carbocyclic group may be substituted by one or more substituents as described herein. Carbocyclic groups can be saturated or partially saturated spirocyclic groups and bridged cyclic groups, such as C5-10 bisbridged cyclic alkyl and C6-10 bisspirocyclic alkyl.

[0022] Useful halo or halogen groups include fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .

[0023] An acyl group is a functional group containing a carbonyl group (a carbon-oxygen double bond) . Useful acyl groups include C1-6 acyl or C1-3 acyl groups, such as acetyl. Acyl may be optionally substituted by group selected from halo, amino and aryl, wherein the amino and aryl may be optionally substituted. When acyl is substituted by halo, the number of halogen substituents may be in the range of 1-5. Examples of substituted acyls include chloroacetyl and pentafluorobenzoyl. When acyl is substituted by amino, amino group may be substituted by one or two substituents as described herein. In some embodiments, aminoacyl is -C (O) -NR'R”, wherein R' and R” each are independently hydrogen, an optionally substituted C1-10 alkyl, an optionally substituted C3-8 cycloalkyl, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl. Preferably, R' and R” each are independently hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or an optionally substituted 3-6 membered heterocyclic group.

[0024] The sulfonyl group as used herein refers to R-S (=O) 2-, where R can be an alkyl group, as described herein. The C1-4 sulfonyl group herein refers to the sulfonyl group with R as the C1-4 alkyl group.

[0025] The term “heteroaryl” as used herein refers to a group having 5 to 18 ring atoms, preferably 5 to 14 ring atoms, 5 to 10 ring atoms, 12 to 18 ring atoms, 12 to 16 ring atoms or 12 to 14 ring atoms, with 6, 10 or 14 electrons shared in a cyclic array. Ring atoms are carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from a group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. Heteroaryl may be optionally substituted by one or more substituents as described herein.

[0026] Useful heteroaryl groups include thienyl (thiophenyl) , benzo [d] isothiazol-3-yl, benzo [b] thienyl, naphtho [2, 3-b] thienyl, thianthrenyl, furyl (furanyl) , pyranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxanthiinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl (pyridinyl, including without limitation 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl) , pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4H-quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalzinyl, naphthyridinyl, quinozalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl, isoxazolyl, furazanyl, phenoxazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl, benzoisoxazolyl such as 1, 2-benzoisoxazol-3-yl, benzimidazolyl, 2-oxindolyl, thiadiazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, imidazopyridazinyl, imidazopyridyl, triazolopyridazinyl, tetrahydropyridopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrrolopyridyl, pyrrolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, thiophenoquinolinyl, furanoquinolinyl, thiazoloquinolinyl, pyrazoquinolinyl, pyrroquinolinyl, imidazoquinolinyl, oxazoquinolinyl, etc. Where the heteroaryl group contains a nitrogen atom in a ring, such nitrogen atom may be in the form of an N-oxide, e.g., a pyridyl N-oxide, pyrazinyl N-oxide and pyrimidinyl N-oxide.

[0027] The term “heterocyclic group” or “heterocyclyl” as used herein refers to a saturated or partially saturated 3-20 membered cyclic, including 3-7 membered monocyclic, 7-10 membered bicyclic ring, 11-14 membered tricyclic ring, spirocyclic ring and bridged ring system, which consists of carbon atoms and one to four heteroatoms independently selected from a group consisting of O, N, and S, wherein the nitrogen and / or sulfur heteroatoms can be optionally oxidized and the nitrogen can be optionally quaternized, and the term also includes any bicyclic ring system in which any of the above-defined heterocyclic rings is fused to a benzene ring. The heterocyclic group can be substituted on carbon atom or nitrogen atom if the resulting compound is stable. The heterocyclic group may be substituted by one or more substituents as described herein.

[0028] Useful saturated or partially saturated heterocyclic groups include tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, 1, 4-diazepanyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indoline, isoindoline, quinuclidinyl, morpholinyl, isochromanyl, chromanyl, pyrazolidine, pyrazolinyl, tetrahydroisoquinolyl, tetronoyl and tetramoyl, which may be optionally substituted by one or more substituents as described herein.

[0029] In this disclosure, when the said carbocyclic groups (such as cycloalkyl) , aryl, heteroaryl and heterocyclic group are divalent groups, they are respectively called carbocyclylene, arylene, heteroarylene and heterocyclylene.

[0030] In this disclosure, unless otherwise described, when substituted, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, amino, carbocyclic group, heterocyclic group, aryl or heteroaryl as described in any embodiment herein may be substituted by one or more (such as 1, 2, 3, or 4) substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, nitro, cyano, C1-6 amido, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 acyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, heterocyclic, heteroaryl, oxo and carbonyl, etc. The substituent itself may also be optionally substituted. More preferred substituents include without limitation halogen, hydroxyl, cyano, amino, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, and C1-6 acyl.

[0031] It should be understood that in each embodiment, when the substituent is a heterocyclic group, aryl or heteroaryl, the number thereof is usually 1.

[0032] Specifically, the disclosure provides compounds represented by Formula I and the stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein: the A ring is an optionally substituted C3-6 cycloalkylene, an optionally substituted  heterocyclylene, an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene; L is a bond, -NH-, an optionally substituted heteroarylene,  wherein *2 and *3 indicate the positions at which L is attached to the A ring and the B ring, respectively; R3 and R4 are each independently H or optionally substituted C1-3 alkyl, or R3 and R4 together with the C atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group; Ra is H or C1-4 alkyl; and L'is C1-4 alkylene optionally substituted with 1-3 halogens; the B ring is an optionally substituted carbocyclylene, an optionally substituted  heterocyclylene, an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene; R1 is H, oxo (=O) , halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, -NR'R”, an optionally  substituted C1-4 alkoxy, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl-O-, an optionally substituted heterocyclyl-O-, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl; R2 is: -NH-C (O) -R5, -NH-S (O) -R5,  an optionally  substituted 5-10 membered heteroaryl groups,  wherein *4 indicates the position at which R2 is connected to the B ring; R5, R6 and R7 are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally  substituted C3-6 alkyl; Y is O or NR8, wherein R8 is H or C1-4 alkyl; R9 and R9' are each independently an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted  C3-6 alkyl, or R9 and R9' together with the attached N atom form an optionally substituted 4-6-membered heterocyclic group; and R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl.

[0033] In one or more embodiments of a compound of Formula I: the A ring is an optionally substituted C3-6 cycloalkylene, an optionally substituted  heterocyclylene, an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene; L is a bond, -NH-, an optionally substituted heteroarylene,  wherein *2 and *3 indicate the positions at which L is attached to the A ring and the B ring, respectively; R3 and R4 are each independently H or optionally substituted C1-3 alkyl, or R3 and R4 together with the C atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group; the B ring is an optionally substituted heterocyclylene, an optionally substituted arylene or an  optionally substituted heteroarylene; R1 is an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted heterocyclic group, an  optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl; R2 is: -NH-C (O) -R5, -NH-S (O) -R5,  an optionally substituted  5-10 membered heteroaryl groups, or wherein *4 indicates the position at which R2 connects to the B ring; R5, R6 and R7 are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally  substituted C3-6 alkyl; and Y is O or NR8, wherein R8 is H or C1-4 alkyl; wherein in some embodiments, the compounds of Formula I fulfill the following conditions:  the B ring is not and R2 is not when L is wherein X is H or halogen.

[0034] In one or more embodiments of a compound of Formula I: the A ring is an optionally substituted C3-6 cycloalkylene, an optionally substituted  heterocyclylene, an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene; L is a bond, -NH-, an optionally substituted heteroarylene,  wherein *2 and *3 indicate the positions at which L is attached to the A ring and the B ring, respectively; R3 and R4 are each independently H or optionally substituted C1-3 alkyl, or R3 and R4 together with the C atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group; Ra is H or C1-4 alkyl; and L'is C1-4 alkylene optionally substituted with 1-3 halogens; the B ring is an optionally substituted carbocyclylene, an optionally substituted  heterocyclylene, an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene; R1 is H, oxo (=O) , halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, -NR'R”, an optionally  substituted C1-4 alkoxy, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl-O-, an optionally substituted heterocyclyl-O-, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl; R2 is: -NH-C (O) -R5, -NH-S (O) -R5,  an optionally substituted  5-10 membered heteroaryl groups, or wherein *4 indicates the position at which R2 is connected to the B ring; R5, R6 and R7 are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally  substituted C3-6 alkyl; Y is O or NR8, wherein R8 is H or C1-4 alkyl; and R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl; wherein in some embodiments, the compounds of Formula I fulfill the following conditions: the B ring is not and R2 is not when L is wherein X is  H or halogen.

[0035] In one or more embodiments of a compound of Formula I, the A ring is an optionally substituted phenylene, an optionally substituted 5-6 membered monocyclic heteroarylene, an optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroarylene, or an optionally substituted 12-18 membered tricyclic heteroarylene. In some embodiments, the A ring is an optionally substituted 5-10 membered heteroarylene, preferably the heteroatom of the heteroarylene comprises at least one sulfur atom or one N atom, optionally further comprising 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, and O. In some embodiments, the A ring is an optionally substituted 5-membered heteroarylene; preferably, the 5-membered heteroarylene is a pyrrolylene, pyrazolene, or thienylene.

[0036] In some embodiments, the A ring is an optionally substituted 5-6 membered monocyclic heteroarylene or an optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroarylene, wherein the said 5-6 membered monocyclic heteroarylene and 9-10 membered bicyclic heteroarylene comprise at least a sulfur atom or a N atom, and optionally further contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, S, and O. In some embodiments, the A ring is an optionally substituted pyrrolylene, pyrazolene, thienylene, thienopyrimidylene, or thienopyridylene.

[0037] In some embodiments, the A ring is an optionally substituted 12-18 membered tricyclic heteroarylene, preferably an optionally substituted 12-16 membered tricyclic heteroarylene or 12-14 membered tricyclic heteroarylene. In some embodiments, the said 12-18 membered tricyclic heteroarylene comprises at least a sulfur atom and optionally further contains 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, S, and O. In some embodiments, the A ring has the structure shown in Formula A-1 below: wherein: X1 and X3 are each independently selected from CR10, N, O and S; X2, X4 and X5 are each independently selected from C or N; X6 is selected from: - (CRx1Rx2) n-Y1- (CRx3Rx4) m-Y2- (CRx5Rx6) o-, wherein n, m, and o are each  independently an integer of 0, 1, 2, 3, or 4, and Y1 and Y2 are each independently a bond, O, S, or NRxa, and m is not 0 when Y1 and Y2 are O, S, or NRxa; -N=CRx7-; C1-6 alkylene; and -N=N-; each Rxa is independently selected from: H, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally  substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; the said C1-4 alkyl is optionally substituted by 5-10 membered heteroaryl, the said 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1-3 groups selected from halo, C1-4 alkyl, hydroxyl and -NR'R”, preferably the 5-10 membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably a nitrogen-containing 5-or 6-membered heteroaryl such as pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, and imidazolyl, and the like; the C3-6 cycloalkyl, the 4-10 membered heterocyclic, and the 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl and halo-C1-4 alkyl; X7 and X8 are each independently C or N; X9, X10, X11 and X12 are each independently CR11 or N; each R10 is independently H, halogen or C1-4 alkyl; each R11 is independently H, oxo (=O) , halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, -NR'R”,  an optionally substituted C1-4 alkoxy, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl-O-, an optionally substituted heterocyclyl-O-, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl; Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 and Rx6 are each independently H, halogen, C1-3 alkyl, or oxo (=O) ; Rx7 is H, halogen or C1-3 alkyl; R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl; wherein *2 indicates the position where ring A connects to L, and the circle indicated by the  dashed line indicates that the ring optionally has a double bond.

[0038] In some embodiments, the A ring has a structure as shown in the following Formula A-1-1, A-1-2, A-1-3, or A-1-4: wherein in each formula, *1 and *2 indicate the position where the A ring connects to R1 or R11  and L, respectively; X1, X2, X3, X4, X5, X7, X8, X9, X10, X12, Rxa, Rx7, m, n and o are as defined in any of the foregoing embodiments.

[0039] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4, one of X1 and X3 is S; preferably, X1 is CR10 and X3 is N.

[0040] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4, X2 is C.

[0041] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4, X4 and / or X5 is C.

[0042] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4, X9 is N.

[0043] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, and A-1-3, X7 is N.

[0044] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, and A-1-3, X7 and X9 are N.

[0045] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-3, and A-1-4, X8 is C.

[0046] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4, the ring containing X1-X5 is a thiophene ring or a pyrrole ring.

[0047] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4, the ring containing X7-X12 is a pyridine ring or a pyrimidine ring.

[0048] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4, the ring containing X1-X5 is a thiophene ring or a pyrrole ring, and the ring containing X7-X12 is a pyridine ring or a pyrimidine ring.

[0049] In some embodiments of Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, X3 is S and X9 is N; preferably, X2, X4-X5 are C and X10 and X12 are CR11; preferably, each of X1, X7, X8, and X11 is as described in any of the foregoing embodiments.

[0050] In some embodiments of Formula A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3, and A-1-4, X9, X10, or X12 are each independently CH or N.

[0051] In some embodiments of Formula A-1, X9, X10, or X12 is each independently CH or N, and X11 is CR11, wherein R11 is H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, -NR'R”, an optionally substituted C1-4 alkoxy, an optionally substituted C1-4 alkynyl, an optionally substituted 5-12 membered heterocyclyl-O-, or an optionally substituted 5-12 membered heterocyclyl-O-, wherein R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0052] In some embodiments of Formula A-1, X3 is S, X7 and X9 are N; preferably, X2, X4-X5 are C, X10, and X12 are CH, and X11 is CR11; preferably, X1, X3, X7-X9 are as described in any of the foregoing embodiments.

[0053] In some embodiments, the A ring is selected from: wherein *1 and *2 indicate the position at which the A ring attaches to R1 or R11 and L, respectively;  and Rxa is as defined in any of the foregoing embodiments. Preferably, Rxa is a C1-4 alkyl.

[0054] In one or more embodiments of a compound of Formula I, when the A ring is substituted, it is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from: hydroxyl; cyano; halogen; C1-4 alkyl; C1-4 alkoxy; oxo; C1-4 alkyl optionally substituted with 1-5 halogens, 1-3 hydroxyls, or a 5-10-membered heteroaryl; C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-5 halogens, a 4-12 membered heterocyclic group, or a 5-10 membered heteroaryl; 5-12 membered heterocyclic group optionally substituted with 1-3 halogens, cyano, hydroxy, or C1-3 alkyl; and 5-6 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 halogen, cyano, hydroxy, or C1-3 alkyl; wherein the said 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-3 substitutents selected from the group consisting of halogen, C1-4 alkyl, hydroxy, and -NR'R”, R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl. In some embodiments, the A ring is unsubstituted or substituted with an oxo or a C1-4 alkyl substituent. In some embodiments, the said 5-10 membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, such as pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, and imidazolyl. In some embodiments, the said 4-12 membered heterocyclic group is a nitrogen-containing and / or oxygen-containing heterocyclic group, more preferably a nitrogen-containing 4-, 5-, or 6-membered heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl, etc., and the said 5-6 membered heterocyclyl-O-is an N-containing or / and O-containing heterocyclyl-O-such as pyrrolidine and pyridine-alkoxy group. In some embodiments, the A ring is substituted with a C1-4 alkyl group; preferably, the said C1-4 alkyl group is located adjacent to the position where R1 attaches to the A ring.

[0055] In one or more embodiments of a compound of Formula I, L is a bond, -NH-, an optionally substituted heteroarylene group,  wherein *2 and *3 denote the attachment positions of L to the A ring and the B ring, respectively, and R3 and R4 are each independently H, an optionally substituted C1-3 alkyl, or R3 and R4 together with the attached C atom form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group.

[0056] In some embodiments, L is wherein Ra is selected from H or C1-4 alkyl; preferably, Ra is H.

[0057] In some embodiments, L is -NH-, an optionally substituted 5-6 membered heteroarylene containing 1, 2, or 3 nitrogen atoms,  wherein *2 and *3 denote the attachment positions of L to the A ring and the B ring, respectively, and R3 and R4 are each independently H, an optionally substituted C1-3 alkyl, or R3 and R4 together with the attached C atom form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group.

[0058] In one or more embodiments of a compound of Formula I, the said heteroarylene group in L is preferably a heteroarylene group containing 1, 2, or 3 nitrogen atoms. In some embodiments, the heteroarylene is a 5-6 membered heteroarylene, preferably a 5-6 membered heteroarylene containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms. More preferably, the heteroarylene is triazolylene or imidazolylene. Preferably, the heteroarylene is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl and halo C1-4 alkyl. In some embodiments, the heteroarylene is unsubstituted.

[0059] In one or more embodiments of a compound of Formula I, in R3 and R4, the said optionally substituted C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from halogen and hydroxyl. In some embodiments, the said optionally substituted C1-3 alkyl is a halogenated C1-3 alkyl, such as trifluoromethyl. In some embodiments, the said R3 and R4 together with the attached C atoms form a C3-6 cycloalkyl group, such as cyclopropyl; or form a 4-6 membered heterocyclic group, preferably whose heteroatom comprises at least an oxygen atom, such as oxetidized cyclobutanes, tetrahydrofurans, tetrahydropyrans, morpholino groups and the like.

[0060] In one or more embodiments of a compound of Formula I, the B ring is an optionally substituted heterocyclylene group, an optionally substituted arylene group, or an optionally substituted heteroarylene group. In some embodiments, the B ring is an optionally substituted 4-10 membered heterocyclylene group, an optionally substituted 6-14 membered arylene, or an optionally substituted 5-10 membered heteroarylene. In some embodiments, the B ring is an optionally substituted 3-10 membered carbocyclylene group, such as C3-10 cycloalkylene, such as adamantylene.

[0061] In some embodiments, the B ring is an optionally substituted phenylene, an optionally substituted 5-6 membered monocyclic heteroarylene, an optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroarylene, an optionally substituted C3-10 cycloalkyl, or an optionally substituted 9-10-membered bicyclic heteroaryl.

[0062] In some embodiments, the B ring is wherein B1, B2, B3, and B4 are each independently N or CRB1, CRB2, CRB1, and CRB4, wherein RB1, RB2, RB3, and RB4 are each independently H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C1-3 alkoxy, or wherein RB2 and RB3 together with the attached C atoms form a 4-6 membered carbocyclyl, a phenyl group, a 5 or 6-membered heteroaryl, or a 4-6 membered heterocyclyl; wherein *3 denotes a position attached to L and *4 denotes a position attached to R2. In some embodiments, B1 and B3 are both CH, B2 is CRB2, and B4 is CRB4 or N; wherein RB2 and RB4 are each independently H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C1-3 alkoxy, and preferably RB2 is H, halogen, or halo C1-4 alkyl; and RB4 is H or C1-4 alkyl. In some embodiments, B1, B2, B3, and B4 are CRB1, CRB2, CRB3, and CRB4, respectively, wherein RB1, RB2, RB3, and RB4 are each independently H, halogen, or an optionally substituted C1-4 alkyl, preferably each independently H, halogen, C1-4 alkyl, or halogenated C1-4 alkyl; and, preferably, B1, B2, B3, and B4 are each CH, CRB2, CH and CRB4, wherein RB2 is halogen or an optionally substituted C1-4 alkyl, preferably halogen or halogenated C1-4 alkyl, and RB4 is H, halogen or an optionally substituted C1-4 alkyl, preferably H, halogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, B1, B3, and B4 are all CH and B2 is CRB2, wherein RB2 is H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C1-3 alkoxy, and preferably, RB2 is H, halogen, or halo C1-4 alkyl.

[0063] In one or more embodiments of a compound of Formula I, the B ring is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from halogen, oxo, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl (e.g., trifluoromethyl) , hydroxy-substituted C1-4 alkyl, and oxo; preferably, when the B ring is substituted, the substituents comprise at least a halogen, such as Cl.

[0064] In some embodiments, the B ring is phenylene, which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, and halo-C1-4 alkyl.

[0065] In some embodiments, the B ring is a heteroarylene, and preferably, the heteroatoms in the said heteroarylene include at least nitrogen and / or oxygen atoms. Exemplary heteroarylene groups include pyridinylene, quinazolinylene and benzofuranylene, among others. The said heteroarylene is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl and halo C1-4 alkyl.

[0066] In some embodiments, in the B ring, the said optionally substituted C3-10 cycloalkyl is an adamantyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, and halo C1-4 alkyl.

[0067] In one or more embodiments of a compound of Formula I, R1 is H, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted heterocyclyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl.

[0068] In one or more embodiments of a compound of Formula I, R1 is an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-12 (such as 5-12) membered heterocyclic group, an optionally substituted 6-14 membered aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, R1 is an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, R1 is an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic group or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl group. The heteroatom of the said heterocyclic group preferably comprises at least a nitrogen atom. In some embodiments, the said heterocyclic group is a nitrogen-containing 4-6 membered heteroaryl group including, but is not limited to, azetidinyl, tetrahydrofuryl, or tetrahydrofuryl, and the like. The said aryl group is preferably phenyl. The said heteroaryl group is preferably a nitrogen-containing heteroaryl group, such as a nitrogen-containing 5-6 membered heteroaryl group, such as pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl and the like.

[0069] In one or more embodiments of a compound of Formula I, R1 is H, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, or an optionally substituted C2-4 alkynyl. In some embodiments, R1 is an optionally substituted C2-4 alkynyl.

[0070] In one or more embodiments of a compound of Formula I, R1 is an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 alkoxy, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl-O-, an optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl-O-, an optionally substituted 5-12 membered heterocyclic group, an optionally substituted aryl or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl.

[0071] In one or more embodiments of a compound of Formula I, R1 is an optionally substituted 12-18, preferably 12-16, more preferably 13-15 tricyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 has a structure as shown in the following Formula R1-1 or R1-2: wherein: Y3, Y4 and Y5 are each independently CR12 or N; Y6, Y7, Y8, Y9, and Y10 are each independently a bond, -NRb-, -NRbC (=O) -, O, S, or -CR13R14-,  and Y6 together with Y7, Y7 together with Y8, Y8 together with Y9, or Y9 together with Y10 form an optionally substituted 6-14 membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group; R12 is selected from H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted  C1-4 alkoxy; Rb is selected from: H, C1-4 alkyl or C3-8 cycloalkyl, the C1-4 alkyl being optionally substituted  with a 5-10 membered heteroaryl, the 5-10 membered heteroaryl being optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, hydroxyl, and -NR'R”, and preferably the 5-10 membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably a nitrogen-containing 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, imidazolyl and the like; R13 and R14 are each independently selected from: H, halogen, C1-4 alkyl or haloC1-4 alkyl; or  C13 and R14 form a carbocyclic or heterocyclic group with the C to which they are attached; wherein *1 denotes the position of R1 attached to the A ring.

[0072] In some embodiments of Formula R1-1, Y3 is N, and Y3 and Y4 are CR12. In some embodiments, Y4 is N, and Y3 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y5 is N, and Y3 and Y4 are CR12. In some embodiments, Y3 and Y4 are N, and Y5 is CR12. In some embodiments, Y3 and Y4 are N, and Y5 is CR12. In some embodiments, Y3 and Y4 are N, and Y5 is CR12.

[0073] In some embodiments of Formula R1-2, Y3 is N, Y4 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y4 is N, Y3 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y5 is N, Y3 and Y4 are CR12. In some embodiments, Y3 and Y5 are N, Y4 is CR12. In some embodiments, Y3 and Y5 are N, Y4 is CR12. In some embodiments, Y5 is N, and Y4 is CR12.

[0074] In some embodiments of Formulae R1-1 and R1-2, Rb is H, C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl, preferably, Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl.

[0075] In some embodiments of Formulae R1-1 and R1-2, Rb is C1-4 alkyl substituted with the said 5-10-membered heteroaryl.

[0076] In some embodiments of Formulae R1-1 and R1-2, Y8 is -NRb-, O, or -CH2-, wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, and preferably, Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl.

[0077] In some embodiments of formulae R1-1 and R1-2, Y9 is -NRb-, O, or -CH2-wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, and preferably, Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl.

[0078] In some embodiments of Formulae R1-1 and R1-2, Y10 is -NRb-, O, or -CH2-wherein Rb is H, C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl, preferably, Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl.

[0079] In some embodiments of Formulae R1-1 and R1-2, Y6 together with Y7 form an optionally substituted 6-14 membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group. The said optionally substituted 6-14 membered aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl or optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group may each be optionally substituted with 1, 2 or 3 substitutents selected from halogen, C1-4 alkyl, oxo, halo-C1-4 alkyl and an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic groups (e.g., nitrogen-containing heterocyclic groups, preferably 5-or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyrrolidino, piperidino, piperazinyl and the like which are optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl substituents) . In some embodiments, the said 4-10 membered heterocyclic group contains at least one nitrogen atom. In some embodiments, the said 4-10 membered heterocyclic group contains a nitrogen atom and an oxygen atom. In some embodiments, the said 4-10 membered heterocyclic group is a 5-or 6-membered heterocyclic group, including but is not limited to, piperidinyl, piperazinyl, and hexahydrooxazinyl, among others. In some embodiments, the said 6-14 membered aryl group is phenyl. In some embodiments, the said 5-10 membered heteroaryl is a nitrogen-containing and / or oxygen-containing heteroaryl, preferably a 5-or 6-membered heteroaryl, such as a 5-or 6-membered nitrogen-containing and / or oxygen-containing heteroaryl, such as pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, and pyrazinyl.

[0080] In some embodiments of Formula R1-1, Y6 is -NRb-, and Y6 together with Y7 form an optionally substituted 4-10-membered heterocyclic group.

[0081] In some embodiments of Formula R1-1, Y8 is -NRb-, O, or -CH2-, or Y9 is -NRb-, O, or -CH2-, or Y10 is -NRb-, O, or -CH2-, and Y6, together with Y7, form an optionally substituted 6-to 14-membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, wherein Rb is H, C1-4 alkyl or C3-8 cycloalkyl, preferably Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl or C3-6 cycloalkyl.

[0082] In some embodiments, R1 has a structure shown in the following formula R1-1-1, R1-1-2, or R1-1-3: wherein Y3-Y5, Y8-Y10 are each as defined in any of the preceding embodiments; Z is O or -NRc-;  Z4, Z5, and Z6 are each independently N or CRe; Rc is H, C1-3 alkyl, or C3-8 cycloalkyl; Re is selected from hydrogen, halogen, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, and an optionally substituted 5-10-membered heterocyclic groups, which are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl.

[0083] In some embodiments of Formulae R1-1-1, R1-1-2, and R1-1-3, Y3 is N, Y4 and Y5 are CR12, or Y4 is N, Y3 and Y5 are CR12, or Y5 is N, Y3 and Y4 are CR12; Y8 is -NRb-or O, Y9 and Y10 are -CR13R14-, or Y9 is -NRb-or O, Y8 and Y10 are -CR13R14-, or Y10 is -NRb-or O, Y8, and Y9 are -CR13R14-, wherein R12 is H, halogen, or C1-3 alkyl, and Rb is as described in any preceding embodiment, and R13 and R14 are each independently H, halogen, or C1-3 alkyl.

[0084] In some embodiments of Formulae R1-1, R1-1-1, R1-1-2, and R1-1-3, one of Y8, Y9, and Y10 is a bond, one is NRb, and the remaining one is -CR13R14-, wherein Rb is as defined in any of the preceding embodiments, R12 is H, halo, or C1-3 alkyl, and R13 and R14 are each independently H, halo, or C1-3 alkyl.

[0085] In one or more embodiments of Formula R1-2, Y6 together with Y7 form an optionally substituted 6-14 membered aryl group.

[0086] In some embodiments of Formulae R1-1-2 and R1-1-3, Z4, Z5, and Z6 are all CRe. In some embodiments, Z4 and Z6 are CRe, and Z5 is N. In some embodiments, Z4 and Z5 are each independently CRe, and Z6 is CH, wherein Re is H, halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, and an optionally substituted 5-10-membered heterocyclic group, the 5-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl.

[0087] In some embodiments, Re is selected from H and a 5-10 membered heterocyclic group (preferably a nitrogen-containing heterocyclic group, more preferably a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclic group) substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl.

[0088] In some embodiments of Formulae R1-1-2 and R1-1-3, one of Z4 and Z5 is CH, the other is CRe, and Z6 is CH, wherein Re is an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl.

[0089] In one or more embodiments of a compound of Formula I, R1 has the structure shown in the following formula R1-3 or R1-4: wherein: Y3, Y4 and Y5 are each independently CR12 or N; Z1, Z2 and Z3 are each independently -N-, -NRd-, O, -CR15-or -CR16R17-and Z1 and Z2 or Z2  and Z3 together form an optionally substituted 6-14-membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl or an optionally substituted 4-10-membered heterocyclic group; R12 is selected from H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted  C1-4 alkoxy; Rd is selected from: H, C1-4 alkyl or C3-8 cycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl group is optionally  substituted with a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the 5-10 membered heteroaryl group is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, hydroxyl, and -NR'R”, and preferably, the 5-10 membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably a nitrogen-containing 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, imidazolyl and the like; R15 is selected from H, halogen, optionally substituted C1-4 alkyl or oxo (=O) ; R16 and R17 are each independently selected from: H, halogen or optionally substituted C1-4  alkyl; R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl; wherein *1 denotes the position where R1 attaches to the A ring, and the circle indicated by the  dashed line indicates that the ring optionally has a double bond.

[0090] In some embodiments of Formula R1-3, Y3 is N, Y4 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y4 is N, Y3 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y5 is N, Y3 and Y4 are CR12. In some embodiments, Y3 and Y4 are N, Y5 is CR12.

[0091] In some embodiments of Formula R1-4, Y3 is N and Y4 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y4 is N and Y3 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y5 is N and Y3 and Y4 are CR12. In some embodiments, Y3 and Y5 are N and Y4 are CR12.

[0092] In some embodiments of Formulae R1-3 and R1-4, the said optionally substituted 6-14-membered aryl, optionally substituted 5-10-membered heteroaryl, or optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-4 alkyl, oxo, halogenated C1-4 alkyl, and 5-10-membered heteroaryl (e.g., nitrogen-containing heteroaryl, preferably a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, etc. ) substituents.

[0093] In some embodiments of Formulae R1-3 and R1-4, Z1 together with Z2 form an optionally substituted 6-14 membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic, preferably forming an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic such as a 5-6 membered heterocyclic, preferably nitrogen-containing heterocyclic such as piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, and the like.

[0094] In one or more embodiments of a compound of Formula I, R1 may be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from: (1) a halogen; (2) a C1-4 alkyl group, which is optionally substituted with a substituent selected from halogen, hydroxyl, or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with a C1-4 alkyl group or halogen, such as halogenated C1-4 alkyl (e.g., trifluoromethyl) or hydroxyl-substituted C1-4 alkyl; (3) C3-10 carbocyclic groups, such as C3-8 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl or C6-10 bispirocycloalkyl, which are optionally substituted with 1-3 substituents selected from a group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxyl, C3-8 cycloalkyl substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, C3-8 cycloalkyl-O-, CN, -NR’R”, C1-4 alkyl substituted by 1-6 deuterium atoms, or hydroxyl-substituted C3-8 carbocyclic groups (e.g., C3-8 cycloalkyl) ; and (4) 4-10 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl, or 6-14 membered aryl, each of which may be optionally substituted with 1-3 groups of substituents selected from the group consisting of a halogen, a hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo-C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R”-substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkyl-O-, dimethylphosphoryl and C3-6 cycloalkyl; and (5) a C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with a halogen, -NR'R”, 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl or 6-14 membered aryl, wherein each of the said 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl or 6-14 membered aryl may be optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, -NR'R”, C1-4 alkoxyl, and C1-4 alkyl; (6) 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl; and (7) 4-10 membered heterocyclyl-NR'-optionally substituted with 1-3 substituents selected from C1-4 alkyl; wherein R' and R” are each independently selected from hydrogen, C1-4 alkyl and C1-4 alkyl substituted by 1-6 deuterium atoms.

[0095] In one or more embodiments, when R1 is a 6-membered ring and is substituted by one or more substituents, preferably, at least one substituent is located at the para-position in relative to the position at which R1 connects to the A ring.

[0096] In some embodiments, the substituent of R1 is selected from: halogen; C1-4 alkyl; C3-6 cycloalkyl; C1-4 alkoxy optionally substituted with a 4-10 heterocyclyl substituted by 1-3 halogen atoms; 4-10 heterocyclyl-O-optionally substituted by 1-3 alkyl groups; 4-10 heterocyclyl substituted by C2-4 alkenyl-S (O) 2; 6-14 membered aryl-C1-4 alkoxy optionally substituted by 1-5 halogen atoms; and 5-10 membered heteroaryl substituted C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 halogen atoms.

[0097] In some embodiments, the 4-10 membered heterocyclic group in the substituent of R1 is preferably a 4-6 membered heterocyclic group, more preferably a nitrogen-containing heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and piperazinyl; the 6-14 membered aryl group in the substituent described above is preferably a phenyl group; and the 5-10 membered heteroaryl group described above is preferably a 5-or 6-membered heteroaryl group, more preferably a nitrogen-containing heteroaryl group such as pyrrolizidinyl, pyridinyl, and the like.

[0098] In some embodiments, R1 is a 4-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2, or 3 halogen atoms, such as F, more preferably a 4-6 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2, or 3 halogen atoms, such as F. In some embodiments, R1 is a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2, or 3 C1-4 alkyls such as methyl, more preferably a 5 or 6-membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2, or 3 C1-4 alkyls such as methyl.

[0099] In some embodiments, R1 is a 5-10 membered heteroaryl (preferably a 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyridinyl, pyrimidinyl, etc. ) optionally substituted with 1 substituent selected from: halogen; C1-4 alkyl; C3-6 cycloalkyl; C1-4 alkoxy optionally substituted with a substituent selected from NR'R” and 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with 1-3 halogen, wherein R' and R” are each independently H or C1-4 alkyl; a 4-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C2-4 alkenyl-S (O) 2-and halogenated C1-4 alkyl; a 4-10 membered heterocyclyl-O-group optionally substituted with 1-3 C1-4 alkyl groups; a 6-14 membered aryl-C1-4 alkoxy group optionally substituted with 1-5 halogen atoms; and a C1-4 alkoxy group substituted with a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with 1-3 halogen atoms.

[0100] In some embodiments, R1 is a 5-10 membered heteroaryl (preferably a 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyridinyl, pyrimidinyl, etc. ) optionally substituted with 1 substituent selected from: (1) a halogen; (2) a C1-4 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen, a hydroxyl, or a 5-10 membered heteroaryl group optionally substituted with a C1-4 alkyl group or a halogen, such as a halogenated C1-4 alkyl (e.g., trifluoro fluoromethyl) or hydroxy-substituted C1-4 alkyl; (3) a C3-8 carbocyclic group (e.g., C3-8 cycloalkyl) , which is optionally substituted with halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halo-C1-4 alkoxy, halo-C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl or hydroxyl; (4) 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl or 6-14 membered aryl, each of which is optionally substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R” substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy and C3-6 cycloalkyl; (5) C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with halogen, NR'R”, 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl or 6-14 membered aryl, wherein the 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl and 6-14 membered aryl are each optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano and C1-4 alkyl; (6) a 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; and (7) a 4-10 membered heterocyclyl-NR'-optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C1-4 alkyl; wherein R' and R ” are each independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl.

[0101] In one or more embodiments of Formula I, R1 is a 5-10 membered heteroaryl (preferably a 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyridinyl, pyrimidinyl, etc. ) optionally substituted with 1 substituent selected from: (1) C1-4 alkyl group; (2) C3-10 carbocyclic groups, such as C3-8 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl or C6-10 bispirocycloalkyl, which are optionally substituted with 1-3 substituents selected from a group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxyl, C3-8 cycloalkyl substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, C3-8 cycloalkyl-O-, CN, -NR’R”, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxyl substituted by 1-6 deuterium atoms, or hydroxyl-substituted C3-8 carbocyclic groups (e.g., C3-8 cycloalkyl) ; (3) 4-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1-3 groups of substituents selected from the group consisting of C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, and C3-8 cycloalkyl-O-and C3-6 cycloalkyl; and (4) C1-4 alkoxy, which is substituted with a C3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, -NR'R”, and C1-4 alkoxyl; wherein R' and R” are each independently selected from hydrogen, C1-4 alkyl and C1-4 alkyl substituted by 1-6 deuterium atoms.

[0102] In one or more embodiments of Formula I, R1 is a 5-10 membered heteroaryl (preferably a 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyridinyl, pyrimidinyl, etc. ) optionally substituted with 1 substituent selected from: (1) C3-10 carbocyclic groups, such as C3-8 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl or C6-10 bispirocycloalkyl, which are optionally substituted with 1-3 substituents selected from a group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxyl, C3-8 cycloalkyl substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, C3-8 cycloalkyl-O-, CN, -NR’R”, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxyl substituted by 1-6 deuterium atoms, or hydroxyl-substituted C3-8 carbocyclic groups (e.g., C3-8 cycloalkyl) ; (2) 4-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1-3 groups of substituents selected from the group consisting of C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, and C3-8 cycloalkyl-O-and C3-6 cycloalkyl; and (3) C1-4 alkoxy, which is substituted with a C3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, -NR'R”, and C1-4 alkoxyl; wherein R' and R” are each independently selected from hydrogen, C1-4 alkyl and C1-4 alkyl substituted by 1-6 deuterium atoms. Preferably, when R1 is a 6-member heteroaryl, the substituent is located at para-position of R1 in relative to the position at which R1 connects to the A ring.

[0103] In one or more embodiments of the compound of Formula I, the optionally substituted 5-10 membered heteroaryl described by R2 is preferably an optionally substituted 5-10 membered nitrogen-containing heteroaryl, and more preferably an optionally substituted 5 or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl. Exemplary heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, pyridyl, pyrazinyl, triazolyl, and tetrazolyl, among others. In some embodiments, the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl (e.g., trifluoromethyl) , and hydroxyl. In one or more embodiments of the compound of Formula I, R2 is wherein Y is preferably O and R5 is preferably C1-4 alkyl. In one or more embodiments of the compound of Formula I, R2 is wherein R7 is H or C1-3 alkyl, R9 and R9' are each independently a C1-3 alkyl optionally substituted with deuterium, or R9 and R9' form a 4-5 membered heterocyclic group with the attached N atom.

[0104] In one or more embodiments of a compound of Formula I, R5, R6, and R7 are each independently H or C1-4 alkyl.

[0105] In one or more embodiments of a compound of Formula I, Y is O.

[0106] In some embodiments of a compound of Formula I: the A ring is a 5-or 6-membered sulfur-containing or nitrogen-containing heteroarylene,  preferably a sulfur-containing heteroarylene, more preferably a thienylene; wherein the A ring is optionally substituted with 1 to 3 C1-4 alkyl groups; L is *-CO-NH-, wherein *indicates the position where L attaches to the A ring and the other  end attaches to the B ring; the ring B is 6-14-membered arylene, preferably phenylene; wherein the B ring is optionally  substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen; R1 is a 5-10 membered heteroaryl, preferably a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably  a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, and more preferably a pyridyl or pyrimidyl; R1 is preferably substituted with 1 to 3 substituents selected from: (1) halogen; (2) a C1-4 alkyl group, which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen, hydroxyl, and an 5-10 membered heteroaryl group optionally substituted by C1-4 alkyl or halogen, such as halogenated C1-4 alkyl (e.g., trifluoromethyl) or hydroxyl-substituted C1-4 alkyl; (3) a C3-8 carbocyclic group (e.g., C3-8 cycloalkyl) , which is optionally substituted with halogen, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl or hydroxy; (4) 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, or 6-14 membered aryl, each of which is optionally substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R” substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy and C3-6 cycloalkyl; (5) a C1-4 alkoxy which is optionally substituted with a halogen, NR'R”, a 4-10 membered heterocyclic group, a 5-10 membered heteroaryl, a C3-8 cycloalkyl, or a 6-14 membered aryl group, wherein the 4-10 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl and 6-14 membered aryl are each optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl; (6) 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl; and (7) 4-10 membered heterocyclyl-NR’-optionally substituted with 1-3 C1-4 alkyl groups ; wherein R' and R” are each independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl; R2 is: wherein Y is O, R5 is C1-4 alkyl, R7 is H or C1-3 alkyl, R9 and R9' are each independently C1-3 alkyl  optionally substituted with deuterium, or R9 and R9' form a 4-5 membered heterocyclic group together with the attached N atom; preferably, Y is O, R5 is methyl or ethyl, R7 is H or methyl, and R9 and R9' are each independently methyl or deuteromethyl.

[0107] One of the groups of preferred compounds of Formula I of the present invention is represented as the compounds shown in Formula II (including Formulae IIa and IIb) or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein: R1, B4, RB2 and the A ring are as defined in any embodiment of Formula I; the E ring is an optionally substituted tricyclic heteroaryl; the Q ring is an optionally substituted tricyclic heteroaryl; W is a bond, NH or NR19; R18 is H, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; R19 is an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; or R18 and R19 together with the attached N atom form an optionally substituted 4-6 membered  heterocyclic group.

[0108] In one or more embodiments of a compound of Formula IIa, the E ring is the A ring as described in any embodiment herein, preferably having a structure as shown in any embodiment of Formula A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 or A-1-4 herein.

[0109] In one or more embodiments of a compound of Formula IIb, the Q ring is R1 as described in any embodiment herein, preferably having a structure as shown in any embodiment of Formula R1-1, R1-2, R1-3 or R1-4 herein.

[0110] In one or more embodiments of the compounds of formulae IIa and IIb, in R18 and R19, said C1-4 alkyl is an optionally substituted with 1-5 substituents selected from halogen, hydroxyl, and NR'R”, and the said C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with 1-5 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, hydroxyl, and NR'R”; wherein the said each R' and R” are independently H and C1-4 alkyl. In some embodiments, R18 is H or unsubstituted C1-4 alkyl. In some embodiments, R19 is unsubstituted C1-4 alkyl.

[0111] In some embodiments, the compound of Formula I has a structure as shown in Formula III below (including formulae IIIa, IIIb and IIIc) or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein: U is N or CRu; V is N or CRv; RB2 is H, halogen or halo C1-4 alkyl; T is C1-4 alkyl, -NHR7 or -NR9R9', wherein R7 is H or C1-3 alkyl and R9 and R9' are each  independently a C1-3 alkyl optionally substituted with deuterium; R20 is: (1) halogen; (2) a 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3  substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; (3) a 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R”-substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl-O-, and C3-6 cycloalkyl; (4) C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with halogen, NR'R”, 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl, or 6-14 membered aryl, wherein the 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl, and 6-14 membered aryl are each optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, -NR’R”, C1-4 alkoxyl, and C1-4 alkyl; (5) a C3-10 carbocyclic group such as a C3-10 cycloalkyl group or a C3-8 cycloalkenyl (including C3-6 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, and C6-10 bis-spirocycloalkyl) optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxyl, C3-8 cycloalkyl substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, C3-8 cycloalkyl-O-, CN, -NR’R”, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxyl substituted by 1-6 deuterium atoms, or hydroxyl-substituted C3-8 carbocyclic groups (e.g., C3-8 cycloalkyl) ; (6) 4-10 membered heterocyclyl-NR'-, which is optionally substituted with 1 to 3 C1-4 alkyl; and (7) C1-4 alkyl, which is optionally substituted with a substituent selected from halogen, hydroxyl, and a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with C1-4 alkyl or halogen, such as halogenated C1-4 alkyl (e.g., trifluoromethyl) or hydroxyl-substituted C1-4 alkyl Ru is hydrogen, halogen or C1-3 alkyl; Rv is C1-3 alkyl; R' and R” are each independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl.

[0112] In one or more embodiments of Formula III (including Formulae IIIa, IIIb, and IIIc) , U is N, CRu, wherein Ru is H, F, or methyl. In one or more preferred embodiments, U is N.

[0113] In one or more embodiments of Formula III (including Formulae IIIa, IIIb, and IIIc) , T is methyl, ethyl, -NHR7, or -NR9R9', wherein R7 is H, methyl, or ethyl, and R9 and R9' are each independently methyl or deuteromethyl.

[0114] In one or more embodiments of Formula IIIc, V is N or CRv, wherein Rv is methyl.

[0115] In one or more embodiments of Formula III (including Formulae IIIa, IIIb, and IIIc) , RB2 is H, halogen, or trichloromethyl, preferably halogen, more preferably chlorine.

[0116] In one or more embodiments of Formula III (including Formulae IIIa, IIIb, and IIIc) , R20 is: (1) halogen; (2) a 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; (3) a 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R”-substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, and C3-6 cycloalkyl substituents; (4) C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with halogen, NR'R”, 4-10 carbocyclyl, 5-10 heteroaryl, C3-8 cycloalkyl, or 6-14 aryl, which 4-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl, or 6-14 membered aryl each optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl; (5) a C3-10 carbocyclic group such as a C3-10 cycloalkyl group (including C3-6 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, and C6-10 bis-spirocycloalkyl) optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, or hydroxyl; (6) 4-10 membered heterocyclyl-NR'-, which is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C1-4 alkyl; and (7) C1-4 alkyl, which is optionally substituted with a substituent selected from halogen, hydroxyl, or a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with C1-4 alkyl or halogen, such as halogenated C1-4 alkyl (e.g., trifluoromethyl) or hydroxyl-substituted C1-4 alkyl.

[0117] In one or more embodiments of Formula III (including Formulae IIIa, IIIb, and IIIc) , R20 is: (1) a halogen; (2) a 4-10 membered heterocyclyl-O-, which is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halogenated C1-3 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; (3) a 4-10 membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkyl, halogenated C1-3 alkyl, hydroxyl-substituted C1-3 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-3 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-3 alkyl, amino-substituted C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, halogenated C1-3 alkoxy-substituted C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkoxy, C3-6 cycloalkyl substituted C1-3 alkoxy, and C3-6 cycloalkyl, (4) C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with halogen or C3-6 cycloalkyl, wherein the C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl; (5) C3-10 cycloalkyl (including C3-6 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, and C6-10 bis-spiral cycloalkyl) , which is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, halogenated C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkoxy-substituted C1-3 alkyl, C1-3 acyl, and hydroxy; and (6) 4-10 membered heterocyclyl-NR'-, which is optionally substituted with 1-3 C1-3 alkyl.

[0118] In one or more embodiments of Formulae IIIa, U is N; RB2 is halogen; T is C1-4 alkyl; R20 is: (1) a 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, and C3-6 cycloalkyl-O-; (2) C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with C3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, -NR'R”, C1-4 alkoxyl, and C1-4 alkyl; (3) a C3-10 carbocyclic group such as a C3-10 cycloalkyl group or a C3-8 cycloalkenyl (including C3-6 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, and C6-10 bis-spirocycloalkyl) optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxyl, C3-8 cycloalkyl substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, C3-8 cycloalkyl-O-, CN, -NR'R”, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxyl substituted by 1-6 deuterium atoms, or hydroxyl-substituted C3-8 carbocyclic groups (e.g., C3-8 cycloalkyl) . Preferably, R20 is: (1) C3-10 carbocyclic groups, such as C3-8 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl or C6-10 bis-spirocycloalkyl, which are optionally substituted with 1-3 substituents selected from a group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxyl, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, C3-8 cycloalkyl-O-, CN, -NR'R”, or C1-4 alkoxyl substituted by 1-6 deuterium atoms; (2) 4-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1-3 groups of substituents selected from the group consisting of C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, and C3-8 cycloalkyl-O-and C3-6 cycloalkyl; and (3) C1-4 alkoxy, which is substituted with a C3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, -NR′R″, and C1-4 alkoxyl; wherein R' and R” are each independently selected from hydrogen, C1-4 alkyl and C1-4 alkyl substituted by 1-6 deuterium atoms.

[0119] The preferred embodiments of compounds of Formula I include those, without limitation, described in Examples 1-298 or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof.

[0120] More preferably, the compounds of this disclosure are selected from the follow compounds or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof:

[0121] Some of the compounds of the present invention may exist as stereoisomers, including racemic isomers. The present invention includes all stereoisomers and racemic mixtures of such stereoisomers, as well as individual enantiomer that can be isolated according to methods well known to those skilled in the art.

[0122] Examples of pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic acid salts, such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate, and oxalate; as well as inorganic and organic base salts formed with bases such as sodium hydroxide, tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS, aminobutanetriol) , and N-methylglucosamine.

[0123] Embodiments of the prodrugs of the compounds of the present disclosure include simple esters of compounds containing carboxylic acids (e.g., esters obtained by condensation with C1-4 alcohols according to methods known in the art) ; esters of hydroxyl-containing compounds (e.g., esters obtained by condensation with C1-4 carboxylic acids, C3-6 dicarboxylic acids, or the anhydrides thereof, such as succinic anhydride and fumaric anhydride, according to methods known in the art) ; imides of aminic-containing compounds (e.g. imines obtained by condensation with C1-4 aldehydes or ketones according to methods known in the art) ; carbamate esters of compounds containing an amino group, such as those described by Leu et al. (J. Med. Chem. 42: 3623-3628 (1999) ) and Greenwald et al. (J. Med. Chem. 42: 3657-3667 (1999) ) Those esters; aldol or ketol acetals of compounds containing alcohols (e.g., those acetals obtained by condensation with chloromethyl methyl ethers or chloromethylethyl ethers according to methods known in the art) .

[0124] The compounds of the present disclosure may be prepared using methods known to those skilled in the art or the methods described in the present disclosure. Specifically, compounds of the present disclosure having Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) can be prepared as shown in the reaction embodiment in Reaction Scheme 1. 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid and 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline were reacted under the conditions of N, N, N', N'-tetramethylchloroformamide hexafluorophosphate (TCFH) and N-methylimidazole (NMI) to obtain 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamide. 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamide under the conditions of tetrahydroxydiborane (B2 (OH) 4) and 4, 4'-bipyridine to obtain N- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide. N- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide and methanesulfonyl chloride react under alkaline conditions, such as triethylamine (TEA) , to obtain the target compound 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamide. Scheme 1

[0125] The compounds of the present invention may be produced using methods known to those skilled in the art or new methods of the present invention. Specifically, the compounds of the present invention having Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) can be obtained synthetically using a reaction scheme 2 similar to the one shown below. 3- (3- ( (Bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) morpholino) -6-bromopicolinaldehyde is first reacted with trifluoroacetic acid and then reduced to obtain 9-bromo-6- (4-methoxybenzyl) -1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine. 9-Bromo-6- (4-methoxybenzyl) -1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine is first reacted with trifluoroacetic acid and then reacted with Boc anhydride to obtain tert-butyl 9-bromo-1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate. Tert-butyl 9-bromo-1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate was reacted with ethyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate in the presence of palladium catalysts (such as methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphon-2', 6'-diisopropoxy-1, 1'-biphenyl) (2-amino-1, 1'-biphenyl-2-yl) palladium (II) , RuPhos-Pd-G3) ) to give tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate. Tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate was exchanged with N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide to obtain the target compound N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide. Scheme 2

[0126] The compounds of the present invention may be produced using methods known to those skilled in the art or new methods of the present invention. Specifically, the compounds of the present invention having Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) can be obtained synthetically using a reaction scheme 3 similar to that shown below. 3-Chloro-6- (2, 4-dimethoxybenzyl) -5, 6-dihydro-7H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-7-one reacts with borane-methyl sulfide to obtain 3-chloro-6- (2, 4-dimethoxybenzyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepine. 3-chloro-6- (2, 4-dimethoxybenzyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepine first react with trifluoroacetic acid and then react with Boc anhydride to obtain tert-butyl 3-chloro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate. Tert-butyl 3-chloro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate was reacted with ethyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate in the presence of palladium catalyst (such as RuPhos-Pd-G3) to obtain tert-butyl 3- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate. Tert-butyl 3- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate hydrolyzed under LiOH conditions to obtain 1- (6- (tert-butoxycarbonyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid. 1- (6- (Tert-butoxycarbonyl) -6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid reacts with N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide to obtain tert-butyl 3- (4- ( (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) carbamoyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate. Tert-butyl 3- (4- ( (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) carbamoyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate was deprotected under acidic conditions to obtain the target compound N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide. Scheme 3

[0127] The compounds of the present invention may be produced using methods known to those skilled in the art or new methods of the present invention. Specifically, the compounds of the present invention having Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) can be obtained synthetically using a reaction scheme 4 similar to that shown below. Methyl 6-bromo-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate and iodomethane was reacted under alkaline conditions to obtain methyl 6-bromo-8-methyl-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate. Methyl 6-bromo-8-methyl-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate and 3-fluoroazetidine hydrochloride were coupled under palladium catalyst (such as tris (dibenzylacetone) bipalladium, Pd2 (dba) 3) to obtain methyl 6- (3-fluoroazetidin-1-yl) -8-methyl-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate. Methyl 6- (3-fluoroazetidin-1-yl) -8-methyl-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate hydrolyzed under LiOH conditions to obtain 6- (3-fluoroazetidin-1-yl) -8-methyl-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid. 6- (3-Fluoroazetidin-1-yl) -8-methyl-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid was reacted with N- (3-amino-5-chlorophenyl) ethanesulfonamide to obtain the target compound N- (3-chloro-5- (ethylsulfonamido) phenyl) -6- (3-fluoroazetidin-1-yl) -8-methyl-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamide. Scheme 4

[0128] The compounds of the present invention may be prepared using methods known to those skilled in the art or new methods of the present invention. Specifically, the compounds of the present invention having Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) can be obtained synthetically using a reaction scheme 5 similar to the one shown below. 3, 6-Dibromo-2-methylpyridine reacts with tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate to obtain tert-butyl 3- ( ( (3, 6-dibromopyridin-2-yl) methoxy) methyl) piperazine-1-carboxylate. Tert-butyl 3- ( ( (3, 6-dibromopyridin-2-yl) methoxy) methyl) piperazine-1-carboxylate and ethyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate were coupled under palladium catalyst (such as RuPhos-Pd-G3) to obtain tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate. Tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate was hydrolyzed under alkaline conditions with NaOH to obtain 1- (3- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid. 1- (3- (Tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid and N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide were condensed to obtain tert-butyl 9- (4- ( (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) carbamoyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate. Tert-butyl 9- (4- ( (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) carbamoyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate was deprotonated under acidic conditions to obtain the target compound N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide. Scheme 5

[0129] The compounds of this disclosure may be prepared using methods known to those skilled in the art, or the novel methods of this disclosure. Specifically, the compounds of this disclosure with Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) can be prepared as illustrated by the exemplary reaction in Scheme 6. Wherein R20 is as defined in any embodiment of Formula III. Compound 1 was reacted with methyl 5-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate in the presence of Pd catalyst to produce Compound 2. Compound 2 was hydrolyzed to give Compound 3. Compound 3 was coupled with N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide to produce the target compound. Scheme 6

[0130] An important aspect of the present invention is the discovery that compounds of Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) are DHX9 inhibitors. The compounds have good oral obsporption and high exposure in vivo, and low hERG inhibition. Accordingly, the compounds of Formula I, or stereoisomers, metathesis, N-oxides, hydrates, solvates, isotopically labeled compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, may be used in the treatment or prevention of DHX9-related diseases or in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of DHX9-related diseases. As used herein, a "DHX9-related disease" refers to a DHX9-mediated disease, such as cancer. As used herein, a DHX9-mediated disease refers to a disease in which DHX9 is involved in its onset and progression. As used herein, said DHX9-mediated disease includes solid tumors and hematologic tumors, including, but not limited to, hepatocellular carcinoma, melanoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, adult neuronal neoplasia, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer (e.g., small-cell lung cancer) , Wilms' tumor, cervical cancer, testicular cancer, soft-tissue sarcoma, primary megakaryocyte hemorrhagic disease, bladder cancer, primary megaloblastoma, primary megaloblastoma, bladder cancer, chronic granulocytic leukemia, primary brain cancer, gastric cancer, colon cancer, malignant pancreatic islet tumor, malignant carcinoid cancer, choriocarcinoma, mycosis fungoides, head and neck cancer, bone progenitor sarcoma, pancreatic cancer, acute granulocytic leukemia, hairy cell leukemia, rhabdomyosarcoma, kaposi's sarcoma, genitourinary oncology disease, thyroid cancer, esophageal cancer, uterine cervical hyperplasia, renal cell carcinoma, endometrial cancer, true erythrocytosis, idiopathic thrombocytosis, adrenocortical carcinoma, skin cancer and prostate cancer.

[0131] Therefore, the present invention provides a method for treating or preventing a disease or condition caused by abnormal DHX9 activity, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb, and IIIc) , or a stereoisomer, a mutant isomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, an isotopically-labeled compound, or a pharmaceutically-available salt thereof, or a mixtures thereof, or a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of Formula I or a stereoisomer, mutant isomer, N-oxide, hydrate, solvent compound, isotope-labeled compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or mixtures thereof. In the present disclosure, said objects include mammals, such as humans.

[0132] In practicing the therapeutic methods, effective amounts of pharmaceutical preparations are administered to an individual exhibiting the symptoms of one or more of these disorders. The pharmaceutical preparations comprise a therapeutically effective amount of the compound of Formula I (including Formulae Ia, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) , formulated for oral, intravenous, local or topical application, for the treatment of cancer and other diseases. The amount is effective to ameliorate or eliminate one or more symptoms of the disorders. An effective amount of a compound for treating a particular disease is an amount that is sufficient to ameliorate or in some manner reduces the symptoms associated with the disease. Such amount may be administered as a single dosage or may be administered according to an effective regimen. The amount may cure the disease but, typically, is administered in order to ameliorate the symptoms of the disease. Typically, repeated administration is required to achieve a desired amelioration of symptom.

[0133] In another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb, and IIIc) described in any embodiment herein, or a stereoisomer, tautomers, isomer, N-oxide, hydrate, solvate, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof, as an active ingredient.

[0134] Another embodiment of the present disclosure relates to a medicinal composition effective to treat or prevent cancer comprising a compound of Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb and IIIc) as described in any embodiment herein, or a stereoisomer, reciprocal isomer, N-oxide, hydrate, solvate, isotopically-labeled compound, or a medicinally-available salt thereof, or a mixture thereof, in combination with at least one known anticancer drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As used herein, said at least one known anticancer drug includes (1) anticancer drugs related to DNA damage and repair mechanisms, including but not limited to the PARP inhibitors olaparib, Niraparib, Rucaparib, Talazoparib, Senaparib and Saruparib; the HDAC inhibitors vorinostat, romidepsin, Pabinostat and Belistat; (2) anti-cancer drugs related to cytokinesis detection sites, including but not limited to Chk1 / 2 inhibitors, CDK4 / 6 inhibitors such as pabocinib, WEE1 inhibitors, ATM inhibitors, ATR inhibitors; (3) alkylating agents, such as leucovorin, marfaniline, azelnidazole phenylbutyrate, cyclophosphamide, isocyclophosphamide, temozolomide, benzdemostatine, cisplatin, mitomycin C, bleomycin and carboplatin; (4) topoisomerase I inhibitors such as camptothecin, irinotecan, and topotecan; and topoisomerase II inhibitors such as adriamycin, epimedicarbamycin, aclarubicin, mitoxantrone, methyloxyrosine, and mitochondriacin; (5) RNA / DNA antimetabolites, e.g., 5-azacytidine, gemcitabine, 5-fluorouracil, and methotrexate; (6) DNA antimetabolites, e.g., 5-fluoro-2′-deoxyuridine, fludarabine, nelarabine, cytarabine, pralatrexate, pemetrexed, hydroxyurea, and thioguanine; (7) antimitotic agents, e.g., colchicine, perphenazine, perphenazine, vinorelbine Paclitaxel, Ixabepilone, Cabazitaxel, and Docetaxel; (8) antibodies, such as monoclonal antibodies, Panitumumab, Nesutumumab, Navumumab, Pembrolizumab, Ranibizumab, Bevacizumab, Pertuzumab, Trastuzumab, Cetuximab, Obtinutumab, Ofatumumab, Rituximab, Alemtumab, Teimtumab, Tocilumab, Bentoximab, Daltolimus monoclonal antibody, erlotuzumab, Ofatumumab, Dinutuximab, Blinatumomab, Epilimus, Avastin, Herceptin, and Merova; (9) antibody-drug conjugates (ADCs) , such as trastuzumab-metanosine coupling T-DM1, humanized anti-HER2 antibody-drug coupling Trastuzumab Deruxtecan, Trastuzumab Emtansine, humanized anti-TROP2 monoclonal antibody-drug coupling Datopotamab Deruxtecan, Gemtuzumab Ozogamicin, CD30-directed antibody-drug coupling Brentuximab Vedotin, Inotuzumab Ozogamicin, Sacituzumab govitecan, Enfortumab Vedotin and Belantamab Mafodotin; (10) kinase inhibitors, such as imatinib, gefitinib, erlotinib, ositinib, afatinib, ceritinib, erlotinib, crizotinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, regorafenib, vilofenib, darafenib, abciximab, sunitinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, prasugrel tilotinib, ibrutinib, cabozantinib, levatinib, vandetanib, trametinib, cabritinib, axitinib, temsirolimus, Idelalisib, pazopanib, terazosan, and everolimus; and (11) other known anticancer drugs that may be used in anticancer combination therapy, including tamoxifen, letrozole, fulvestrant, mitoguanidine, octreotide, retinoic acid, arsenopyrrolate, zoledronic acid, bortezomib, carfilzomib, Ixazomib, vimodegib, sonidegib, dinosemide, salidomide, lenalidomide, Venetoclax, Aldesleukin (recombinant human interleukin-2) and Sipueucel-T (prostate cancer treatment vaccine) .

[0135] In practicing the methods of the present disclosure, the compound of the disclosure may be administered together with at least one known anticancer agent in a unitary pharmaceutical composition. Alternatively, the compound of the disclosure may be administered separately from the at least one known anticancer agent. In one embodiment, the compound of the disclosure and the at least one known anticancer agent are administered substantially simultaneously, i.e. all agents are administered at the same time or one after another, provided that compounds reach therapeutic levels in the blood at the same time. In another embodiment, the compound of the disclosure and the at least one known anticancer agent are administered according to individual dose schedule, provided that the compounds reach therapeutic levels in the blood.

[0136] Another embodiment of the present disclosure is directed to a bioconjugate comprising the compounds of the present disclosure for use as an inhibitor to effectively inhibit tumor. The bioconjugate is consisted of the compound described herein and at least one known therapeutically useful antibody, such as trastuzumab or rituximab, or growth factor, such as EGF or FGF, or cytokine, such as IL-2 or IL-4, or any molecule that can bind to cell surface. The antibodies and other molecules could deliver the compound described herein to its targets, making it an effective anticancer agent. The bioconjugates could also enhance the anticancer effect of the therapeutically useful antibodies, such as trastuzumab or rituximab.

[0137] Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition effective to inhibit tumors comprising a DHX9 inhibitor shown in Formula I (including Formulae IIa, IIb, IIIa, IIIb, and IIIc) , or a stereoisomer, reciprocal isomer, N-oxide, hydrate, solvate, isotopically-labeled compound, or pharmaceutically-administrable salt thereof, or a mixture thereof, for treatment in combination with radiation therapy. In this embodiment, the compound of the disclosure may be administered at the same time as the radiation therapy or at a different time.

[0138] Another embodiment of the present disclosure relates to a medicinal composition effective for post-surgical treatment of cancer comprising a DHX9 inhibitor shown in Formula I, or a stereoisomer, mutant isomer, N-oxide, hydrate, solvate, isotopically labeled compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or mixtures thereof. The disclosure also relates to a method of treating cancer by surgically removing tumor and then treating the mammal with the pharmaceutical composition described herein.

[0139] Pharmaceutical compositions of this disclosure include all pharmaceutical preparations which contain the compounds of the present disclosure in an amount that is effective to achieve its intended purpose. While individual needs vary, determination of optimal amounts of each component in the pharmaceutical preparations is within the skill of the art. Typically, the compounds or the pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered to mammals, orally at a dose of about 0.0025 to 50 mg per kg body weight per day. Preferably, from approximately 0.01 mg / kg to approximately 10 mg / kg body weight is orally administered. If a known anticancer agent is also administered, it is administered in an amount that is effective to achieve its intended purpose. The optimal amounts of such known anticancer agents are well known to those skilled in the art.

[0140] The unit oral dose may comprise from approximately 0.01 to approximately 50 mg, preferably approximately 0.1 to approximately 10 mg of the compound of the disclosure. The unit dose may be administered one or more times, with one or more tablets daily, each containing from approximately 0.1 to approximately 50 mg, conveniently approximately 0.25 to 10 mg of the compound of the disclosure or its solvates.

[0141] In a topical formulation, the compound of the disclosure may be present at a concentration of approximately 0.01 to 100 mg per gram of carrier.

[0142] The compound of the disclosure may be administered as a raw chemical. The compounds of the disclosure may also be administered as part of a suitable pharmaceutical preparation containing pharmaceutically acceptable carriers (comprising excipients and auxiliaries) , which facilitate the processing of the compounds into pharmaceutically acceptable preparations. Preferably, the pharmaceutical preparations, particularly oral preparations and those used for the preferred administration, such as tablets, draggers, and capsules, as well as solutions suitable for injection or oral administration, contain from approximately 0.01%to 99%, preferably from approximately 0.25%to 75%of active compound (s) , together with excipient (s) .

[0143] Also included within the scope of the present disclosure are the non-toxic pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present disclosure. Acid addition salts are formed by mixing a solution of the compounds of the present disclosure with a solution of a pharmaceutically acceptable non-toxic acid, such as hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, phosphoric acid, oxalic acid, and the like. Base addition salts are formed by mixing a solution of the compounds of the present disclosure with a solution of a pharmaceutically acceptable non-toxic base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N-methyl-glucamine and the like.

[0144] The pharmaceutical preparations of the disclosure may be administered to any mammal, so long as they may experience the therapeutic effects of the compounds of the disclosure. Foremost among such mammals are humans and veterinary animals, although the disclosure is not intended to be so limited.

[0145] The pharmaceutical preparations of the present disclosure may be administered by any means that achieve their intended purpose. For example, administration may be by parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, buccal, intrathecal, intracranial, intranasal or topical routes. Alternatively or concurrently, administration may be by oral route. The dosage administered will be dependent upon the age, health, and weight of the recipient, type of concurrent treatment, frequency of treatment, and the nature of the effect desired.

[0146] The pharmaceutical preparations of the present disclosure are manufactured in a known manner, e.g., by means of conventional mixing, granulating, dragee-making, dissolving, or lyophilizing processes. Pharmaceutical preparations for oral use may be obtained by combining the active compounds with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture, processing the mixture of granules after adding suitable auxiliaries if desired or necessary, thereby obtaining tablets or dragee cores.

[0147] Suitable excipients are, in particular, fillers, such as saccharides, e.g. lactose or sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate; as well as binders, such as starch paste, including, e.g., maize starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and / or polyvinyl pyrrolidone. If desired, disintegrating agents may be added, such as the above-mentioned starches and also carboxymethyl-starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Auxiliaries are, in particular, flow-regulating agents and lubricants, e.g., silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable coatings which, if desired, are resistant to gastric juices. For this purpose, concentrated saccharide solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. In order to produce coatings resistant to gastric juices, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate, are used. Dyes or pigments may be added to the tablets or dragee coatings, e.g., for identification or in order to characterize combinations of active compound doses.

[0148] Other pharmaceutical preparations, which may be used orally, include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active compounds in the form of granules, which may be mixed with fillers, such as lactose; binders, such as starches; and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate and stabilizers. In soft capsules, the active compounds are preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, or liquid paraffin. In addition, stabilizers may be added.

[0149] Suitable formulations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds, e.g., aqueous solutions and alkaline solutions of water-soluble salts. In addition, suspensions of the active compounds as appropriate oily injection suspensions may be administered. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils, e.g., sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g., ethyl oleate or triglycerides or polyethylene glycol-400, or cremophor, or cyclodextrins. Aqueous injection suspensions may contain substances which increase the viscosity of the suspension, e.g., sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, and / or dextran. Optionally, suspension stabilizers may also be contained.

[0150] In accordance with one aspect of the present disclosure, compounds of the disclosure are employed in topical and parenteral formulations and are used for the treatment of skin cancer.

[0151] The topical formulations of this disclosure are formulated preferably as oils, creams, lotions, ointments and the like by choice of appropriate carriers. Suitable carriers include vegetable or mineral oils, white petrolatum (white soft paraffin) , branched chain fats or oils, animal fats and high molecular weight alcohol (greater than C12) . The preferred carriers are those in which the active ingredient is soluble. Emulsifiers, stabilizers, humectants and antioxidants may also be included, as well as agents imparting color or fragrance, if desired. Additionally, transdermal penetration enhancers may be employed in these topical formulations. Examples of such enhancers are found in U.S. Patent Nos. 3,989,816 and 4,444,762.

[0152] Creams are preferably formulated from a mixture of mineral oil, self-emulsifying beeswax and water in which the active ingredient, dissolved in a small amount of an oil, such as almond oil, is admixed. A typical example of such a cream is one which includes approximately 40 parts of water, approximately 20 parts of beeswax, approximately 40 parts of mineral oil and approximately 1 part of almond oil.

[0153] Ointments may be formulated by mixing a solution of the active ingredient in a vegetable oil, such as almond oil, with warm soft paraffin and allowing the mixture to cool. A typical example of such an ointment is one which includes approximately 30%almond oil and approximately 70%white soft paraffin by weight.

[0154] The present disclosure also involves use of the compounds of the disclosure for the manufacture of a medicament for the treatment of clinical symptoms in response to inhibition of the activity of DHX9. The medicament may include the above-mentioned pharmaceutical compositions.

[0155] The following examples are illustrative, but not limiting, of the method and compositions of the present disclosure. Other suitable modifications and adaptations of the variety of conditions and parameters normally encountered in clinical therapy and which are obvious to those skilled in the art are within the spirit and scope of the disclosure.EXAMPLESGeneral remarksAll reagents were of commercial quality. Solvents were dried and purified by standard methods. Mass spectrometry samples were analyzed using a single quadrupole mass spectrometer with electrospray (Shimadzu 2020) . 1H NMR spectra was recorded using a Varian 400MHz nuclear magnetic resonance spectrometer. Chemical shifts were recorded with TMS as the internal standard (0.00ppm) starting from the low field in ppm units, and the coupling constant J value was recorded in Hz units.Example 1N- (3-chloro-5- ( (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) amino) phenyl) methanesulfonamidea) Preparation of 2- (3-chloro-5-nitrophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane: A mixture of 1-bromo-3-chloro-5-nitrobenzene (1.0 g, 4.23 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (155 mg, 0.21 mmol) , KOAc (1.04 g, 10.58 mmol) and bis (pinacolato) -diboron (1.61 g, 6.34 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was heated at 80℃ for 5 h. The mixture was diluted with EtOAc and washed once with water. The organic layer was dried over Na2SO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (7%) to afford 2- (3-chloro-5-nitrophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (720 mg, 60%yield) as a white solid.b) Preparation of 1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropan-1-amine: Ethylmagnesium bromide (1.0 M in THF, 36 mL, 35.95 mmol) was added to a mixture of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbonitrile (3 g, 14.98 mmol) and Ti (i-PrO) 4 (5.11 g, 17.98 mmol) in THF (20 mL) at -10℃ and stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added boron trifluoride diethyl etherate (5.1 g, 35.95 mmol) and after further stirring at room temperature for 2 hours, HCl (1 N, 30 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the reaction was terminated by stirring for 5 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na2SO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (80%) to give 1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropan-1-amine (206 mg, 6%) as a yellow oil.c) Preparation of 3-chloro-N- (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) -5-nitroaniline: A mixture of 1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropan-1-amine (160 mg, 0.69 mmol) , 2- (3-chloro-5-nitrophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (587 mg, 2.07 mmol) , CuOAc (125 mg, 0.69 mmol) , TEA (349 mg, 3.45 mmol) and Molecular sieve (200 mg) in MeCN (10 mL) under O2 at r.t. for 16 h. The mixture was directly concentrated under reduce pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (10%) to give 3-chloro-N- (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) -5-nitroaniline (35 mg, 13%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 2.15 min) , m / z 386.0 [M+H] +.d) Preparation of 5-chloro-N1- (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) benzene-1, 3-diamine: To a mixture of 3-chloro-N- (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) -5-nitroaniline (30 mg, 0.078 mmol) and hypodiboric acid (35 mg, 0.39 mmol) in DMF (1 mL) was added 4, 4'-bipyridine (12 mg, 0.013 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 20 min. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc (10 mL × 3) , the commbined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-HPLC on a C18 column eluting with MeCN / H2O (30%-50%, with 0.1%FA) to give 5-chloro-N1- (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) benzene-1, 3-diamine (10 mg, 36.1%yield) as a white solid. LCMS: (RT 2.834 min) , m / z 356.0 [M+H] +.e) Preparation of N- (3-chloro-5- (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) amino) phenyl) methanesulfonamide: To a mixture of 5-chloro-N1- (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) benzene-1, 3-diamine (10 mg, 0.028 mmol) and TEA (32 mg, 0.28 mmol) in DCM (1 mL) was added dropwise MsCl (32 mg, 0.28 mmol) at r.t. over 20 min. The reaction mixture was stirred at r.t. for 4 h. Then NaOH (1 N, 0.56 mL, 0.56 mmol) in MeOH (1 mL) was added and the mixture was at r.t. for 1 h. The resulting mixture was directly concentrated and purified by Prep-HPLC on a C18 column eluting with MeCN / H2O (30%-50%, with 0.1%FA) to give N- (3-chloro-5- ( (1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) cyclopropyl) amino) phenyl) methanesulfonamide (3.27 mg, 27.3%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.655 min) , m / z 434.1 [M+H] +.Example 2N- (3-chloro-5- (N-methylsulfamoyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of benzyl (3-chloro-5-nitrophenyl) sulfane: To a solution of 1-chloro-3-fluoro-5-nitrobenzene (1.0 g, 5.7 mmol) in dioxane (15 mL) was added BnSH (849 mg, 6.84 mmol) , K2CO3 (1.57 g, 11.4 mmol) was stirred at rt under N2 for 6 hr. The mixture was treated with H2O (30 mL) and extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 10 / 1) to afford benzyl (3-chloro-5-nitrophenyl) sulfane (600 mg, 2.14 mmol, 37.65%yield, 85%purity) as a yellow solid.b) Preparation of 3-chloro-N-methyl-5-nitrobenzenesulfonamide: To a solution of benzyl (3-chloro-5-nitrophenyl) sulfane (200 mg, 0.71 mmol) , AcOH (0.2 mL) , H2O (0.1 mL) in ACN (3 mL) was stirred at 0℃, then NCS (191 mg, 1.43 mmol) was added in the mixture and stirred at 0 ℃ for 1 hr. The mixture was treated with H2O (15 mL) , extracted with EA (15 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was dissolved in THF (5 mL) at RT, then methanamine (1 mL, 1 M in THF) was added to the mixture and stirred at RT for 1 hr. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 3 / 1) to afford 3-chloro-N-methyl-5-nitrobenzenesulfonamide (100 mg, 0.40 mmol, 55.8%yield, 90%purity) as a yellow solid.c) Preparation of 3-amino-5-chloro-N-methylbenzenesulfonamide: To a solution of 3-chloro-N-methyl-5-nitrobenzenesulfonamide (100 mg, 0.40 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at RT, then B2 (OH) 4 (358 mg, 3.99 mmol) , 4-4-bipyridine (62 mg, 0.40 mmol) was added in the mixture and stirred at RT for 10 min. LCMS showed the starting material was consumed and produced the desired compound. The reaction mixture was added H2O (15 mL) , extracted with EA (15 mL×4) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 1) to afford 3-amino-5-chloro-N-methylbenzenesulfonamide (50 mg, 0.23 mmol, 56.79%yield, 90%purity) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.30 min) , m / z = 221.1 [M+H] +.d) Preparation of N- (3-chloro-5- (N-methylaminosulfonyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 3-amino-5-chloro-N-methylbenzenesulfonamide (50 mg, 0.23 mmol) , 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (50 mg, 0.23 mmol) , TCFH (95 mg, 0.34 mmol) , NMI (37 mg, 0.45 mmol) in ACN (2 mL) was stirred at RT for 1 hr. The reaction mixture was added H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford N- (3-chloro-5- (N-methylsulfamoyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (37.27 mg, 0.09 mol, 38.99%yield, 98.8%purity) as a white solid. LCMS : (RT 1.68 min) , m / z = 422.4 [M+H] +.Example 3N- (4-chloro-6- (methylsulfonamido) pyridin-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of N- (4, 6-dichloropyridin-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl] thiophene-2-carboxamide: To a stirred solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (219 mg, 1 mmol) and 4, 6-dichloropyridin-2-amine in Pyridine (5 mL) was added POCl3 (765 mg, 5.0 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 2 hr. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with DCM (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM  / MeOH = 10 / 1) to afford N- (4, 6-dichloropyridin-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (280 mg, 0.77 mmol, 77%yield, 96%purity) as a light-yellow solid. LCMS: m / z = 364.1 [M+H] +.b) Preparation of N- (4-chloro-6- (methylsulfonamido) pyridin-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl] thiophene-2-carboxamide: A stirred solution of N- (4, 6-dichloropyridin-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (280 mg, 0.77 mmol) , methanesulfonamide (293 mg, 3.08 mmol) , Pd (OAc) 2 (17 mg, 77 μmol) , xantphos (44 mg, 77 μmol) and Cs2CO3 (753 mg, 2.31 mmol) in dioxane (15 mL) was stirred at 100℃ for 24 h under N2. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 0.08%NH4HCO3] to give N- (4-chloro-6- (methylsulfonamido) pyridin-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (27.45 mg, 0.06 mmol, 8%yield, 98%purity) and N- (6-chloro-4- (methylsulfonamido) pyridin-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (2.03 mg, 5 μmol, 1%yield, 98%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 423.3 [M+H] +.Example 4N- (3-chloro-5- ( (7- (3-methylpyridin-2-yl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) methanesulfonamidea) Preparation of N- (3- ( (7-bromothieno [3, 2-d] pyrimidin-4-yl) amino) -5-chlorophenyl) methanesulfonamide: To a stirred solution of 7-bromo-4-chlorothieno [3, 2-d] pyrimidine (300 mg, 1.2 mmol) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (318 mg, 1.44 mmol) in i-PrOH (6 mL) was stirred at 100℃ for 4 h. The mixture was treated with H2O (20 mL) , extracted with DCM (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford N- (3- ( (7-bromothieno [3, 2-d] pyrimidin-4-yl) amino) -5-chlorophenyl) methanesulfonamide (400 mg, 0.77 mmol, 77%yield, 96%purity) as a light-yellow solid. LCMS: m / z = 432.8 [M+H] +.b) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (7- (3-methylpyridin-2-yl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) methanesulfonamide: To a stirred solution of N- (3- ( (7-bromothieno [3, 2-d] pyrimidin-4-yl) amino) -5-chlorophenyl) methanesulfonamide (150 mg, 0.34 mmol) , 3-methyl-2- (tributylstannyl) pyridine (198 mg, 0.51 mmol) , Pd (PPh3) 4 (39 mg, 34 μmol) , LiCl (43 mg, 1.02 mmol) and CuI (65 mg, 34 μmol) in dioxane (10 mL) was stirred at 110℃ for 2 h under N2. The mixture was treated with H2O (20 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 0.08%NH4HCO3] to give the target compound (76.01 mg, 0.17 mmol, 50%yield, 98%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 446.0 [M+H] +.Example 5N- (3-chloro-5- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) methanesulfonamidea) Preparation of 1-azido-3-chloro-5-nitrobenzene: A solution of 3-chloro-5-nitroaniline (500 mg, 3.0 mmol) was dissolved with HCl (6mol / L, 3.0mL) in an ice bath. NaNO2 (300 mg, 4.5 mmol) dissolved in H2O (3.0 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 30 min. NaN3 (754 mg, 12 mmol) dissolved in H2O (7.0 mL) was added dropwise. After this addition, the system was stirred for another 2h at room temperature. The mixture was treated with H2O (20 mL) , extracted with DCM (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford 1-azido-3-chloro-5-nitrobenzene (500 mg, 2.52 mmol, 86%yield, 92%purity) as a light-yellow solid.b ) Preparation of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbaldehyde: To a stirred solution of (5-formylthiophen-3-yl) boronic acid (500 mg, 3.20 mmol) , 2-bromo-3-methylpyridine (516 mg, 3.20 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (120 mg, 0.16 mmol) and K2CO3 (1.32 g, 9.60 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) and H2O (4 mL) was stirred at 90℃ for 4 h under N2. The mixture was quenched with H2O (20 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / PE (0 -20%) to afford 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbaldehyde (388 mg, 60%yield, 78%purity) as a light yellow solid. LCMS: m / z = 204.2 [M+H] +.c) Preparation of 2- (5-ethynylthiophen-3-yl) -3-methylpyridine: To a stirred solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbaldehyde (388 mg, 1.91 mmol) , dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (513 mg, 2.67 mmol) and K2CO3 (530 mg, 3.82 mmol) in MeOH (10 mL) was stirred at rt for 24 h. The mixture was treated with H2O (20 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with MeOH / DCM (0 -10%) to afford 2- (5-ethynylthiophen-3-yl) -3-methylpyridine (250 mg, 66%yield, 98%purity) as a light yellow solid. LCMS: m / z=200.2 [M+H] +.d) Preparation of 2- (5- (1- (3-chloro-5-nitrophenyl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) thiophen-3-yl) -3-methylpyridine: To a stirred solution of 2- (5-ethynylthiophen-3-yl) -3-methylpyridine (199 mg, 1.0 mmol ) and CuSO4 (325 mg, 1.3 mmol) in t-BuOH (5 mL) and H2O (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 5 min before a solution of sodium ascorbate (800 mg, 4.0 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for another 15 min before AcOH (1.2 g, 20.0 mmol) was added and stirring was continued for 30 min. The mixture was treated with H2O (20 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / PE (0 -20%) to afford 2- (5- (1- (3-chloro-5-nitrophenyl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) thiophen-3-yl) -3-methylpyridine (360 mg, 72%yield, 96%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z=398.1 [M+H] +.e) Preparation of chloro-5- (4- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) aniline: To a stirred solution of 2- (5- (1- (3-chloro-5-nitrophenyl) -1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) thiophen-3-yl) -3-methylpyridine (360 mg, 0.9 mmol ) , Fe (504 mg, 9.0 mmol ) and NH4Cl (477 mg, 9.0 mmol) in EtOH (10 mL) and H2O (10 mL) . The mixture was stirred at 90℃ for 4 h. The mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with MeOH / DCM (0 -10%) to afford 3-chloro-5- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) aniline (150 mg, 45%yield, 93%purity) as a yellow soild. LCMS: m / z=368.0 [M+H] +.f) Preparation of N- (3-chloro-5- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -N- (methylsulfonyl) methanesulfonamide: To a stirred solution of 3-chloro-5- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) aniline (150 mg, 0.41 mmol) and DIPEA (159 mg, 1.23 mmol) in DCM (10 mL) was added MsCl (71 mg, 0.62 mmol) . The mixture was stirred at rt for 2 h. The mixture was treated with H2O (20 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with MeOH / DCM (0 -10%) to afford N- (3-chloro-5- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -N- (methylsulfonyl) methanesulfonamide (70 mg, 33%yield, 96%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z = 524.0 [M+H] +.h) Preparation of N- (3-chloro-5- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) methanesulfonamide: To a stirred solution of N- (3-chloro-5- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -N- (methylsulfonyl) methanesulfonamide (70 mg, 0.13 mmol) and NaOH (11 mg, 0.26 mmol) in THF (15 mL) was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was adjusted pH to 6-7 with aqueous HCl (1 N) and the solid was precipitated. The filter cake was washed with DCM (20 mL) and dried under vacuum to afford N- (3-chloro-5- (4- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) methanesulfonamide (27.07mg, 47%yield, 96%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z=446.1 [M+H] +.Example 6N- (5-chloro-2- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -4-oxo-1, 4-dihydroquinazolin-7-yl) methanesulfonamidea) Preparation of 4-bromo-2-chloro-6-fluorobenzamide: To a solution of 4-bromo-2-chloro-6-fluorobenzoic acid (1.2 g, 4.78 mmol) in SOCl2 (1.45 g, 11.95 mmol, 2.5 eq) at rt. The reaction mixture was stirred for 3 h at 70℃. The reaction mixture was evaporation to remove solvent and obtain transparent oily substance. Dissolve the transparent oily substance in anhydrous dichloromethane and add it dropwise to ammonia water (20 ml) at 0℃. The mixture was poured into water (40 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) , the combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to dryness to give 4-bromo-2-chloro-6-fluorobenzamide (1 g, Yield: 83%) as a white solid. LCMS: (RT 1.594 min) , m / z 252.2 [M+H] +.b) Preparation of 4-bromo-2-chloro-6- ( (4-methoxybenzyl) amino) benzamide: A mixture of 4-bromo-2-chloro-6-fluorobenzamide (800 mg, 3.98 mmol) , (4-methoxyphenyl) methanamine (600 mg, 4.38 mmol, 1.1 eq) and K2CO3 (1.65 g, 11.94 mmol, 3.0 eq) in DMF (10 mL) was stirred for 2 h at 100℃. The reaction mixture was added water (20 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The organic layer was washed with water (20 mL × 2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to give crude product, which was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH = 98 / 2) to give 4-bromo-2-chloro-6- ( (4-methoxybenzyl) amino) benzamide (600 mg, Yield: 46%) as a white solid.c) Preparation of 2-amino-4-bromo-6-chlorobenzamide: To a solution of 4-bromo-2-chloro-6- ( (4-methoxybenzyl) amino) benzamide (500 mg, 1.35 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) at rt. The reaction mixture was stirred for 1 h at rt. The reaction mixture was added water (100 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The organic layer was washed with water (50 mL × 2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to give 2-amino-4-bromo-6-chlorobenzamide (240 mg, yield: 73%) as a brown solid. LCMS: (RT 1.670 min) , m / z 250.9 [M+H+2] +.d) Preparation of 7-bromo-5-chloro-2- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) quinazolin-4 (1H) -one: A mixture of 2-amino-4-bromo-6-chlorobenzamide (200 mg, 0.88 mmol) , 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbaldehyde (179 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq) and CuO (350 mg, 4.4 mmol, 5.0 eq) in DMSO (7 mL) was heated to 100℃ for 24 hours. The reaction mixture was added water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer was washed with water (10 mL × 2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to give crude product, which was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 3 / 7) to give 7-bromo-5-chloro-2- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) quinazolin-4 (1H) -one (75 mg, Y=23%) as a yellow solid. MS: m / z 433.8 [M+H] +.e) Preparation of N- (5-chloro-2- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -4-oxo-1, 4-dihydroquinazolin-7-yl) methanesulfonamide: A mixture of 7-bromo-5-chloro-2- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) quinazolin-4 (1H) -one (65 mg, 0.15 mmol ) , methanesulfonamide (22 mg, 0.22 mmol, 1.5 eq) , Cs2CO3 (146 mg, 0.45 mmol, 3.0 eq) , Pd2 (dba) 3 (26 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) and xantphos (16 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) in dioxane (5 mL) under N2 was stirred at 100℃ for 2 h. The reaction mixture was added water (10 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The organic layer was washed with water (10 mL × 2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated to give crude product, which was purified by flash silica gel chromatography (DCM / MeOH = 20 / 1) to give N- (5-chloro-2- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -4-oxo-1, 4-dihydroquinazolin-7-yl) methanesulfonamide (2.23 mg) as a white solid. LCMS: (RT 1.476 min) , m / z 447.0 [M+H] +.Example 7N- (3-chloro-5- ( (methylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 3-chloro-5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamido) benzoate: To a solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (66 mg, 0.30 mmol) , methyl 3-amino-5-chlorobenzoate (56 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq) in pyridine (3.0 mL) was added POCl3 (230 mg, 1.5 mmol, 5.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred for 10 min at rt. The reaction mixture was reduced pressure rotary evaporation to remove solvent and obtain crude product, which was purified by flash silica gel chromatography (MeOH / DCM = 1 / 10) to give methyl 3-chloro-5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamido) benzoate (102 mg, Yield: 88%) as a white solid. LCMS: (RT 1.995 min) , m / z 387.1 [M+H] +.b) Preparation of 3-chloro-5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamido) benzoic acid: To a solution of 3-chloro-5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamido) benzoate (102 mg, 0.26 mmol) in THF (2.0 mL) , MeOH (2.0 mL) and H2O (2.0 mL) was added LiOH (31 mg, 1.3 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 2h at rt. Most solvents were removed in vacuo. The pH value was adjusted to 6.0 with HCl (2 mol / L) and solid precipitated. The solid was collected and purified by reverse phase chromatography (Biotage, 12 g Agela C18, MeCN / H2O (0.5%FA) ) to give 3-chloro-5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamido) benzoic acid (75 mg, Yield: 77%) as a white solid. LCMS: (RT 1.845 min) , m / z 373.0 [M+H] +.c) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (methylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 3-chloro-5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamido) benzoic acid (55 mg, 0.12 mmol) and methanesulfonamide (15 mg, 0.16 mmol) in DMF (1.0 mL) was added 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium iodide (46 mg, 0.18 mmol) , TEA (36 mg, 0.36 mmol) and DMAP (16 mg, 0.13 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 2 h at rt. 20 mL of H2O was added and solid precipitated. The solid was collected and purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 0.08%FA] to give N- (3-chloro-5- ( (methylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (25.12 mg, 0.05 mmol, 47%yield, 99%purity) as a white solid. LCMS: (RT 1.544 min) , m / z 450.0 [M+H] +.Example 8N- (3-chloro-5- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of N- (3-chloro-5-cyanophenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (100 mg, 0.46 mmol) , 3-amino-5-chlorobenzonitrile (106 mg, 0.69 mmol, 1.5 eq) in pyridine (2.0 ml) was added POCl3 (71 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred for 20 min at 70 ℃. The reaction mixture was reduced pressure rotary evaporation to remove solvent and obtain crude product, which was purified by flash silica gel chromatography (MeOH / DCM = 8 / 92) to give N- (3-chloro-5-cyanophenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (110 mg, Yield: 70%) as a white solid. LCMS: m / z 354.2 [M+H] +.b) Preparation of N- (3-chloro-5- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of N- (3-chloro-5-cyanophenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (110 mg, 0.31 mmol) in DMF (1.5 mL) was added NaN3 (100 mg) and NH4Cl (83 mg) at rt. The reaction mixture was stirred for 16 h at 100 ℃. 20 mL of H2O was added. The solid was collected and purified by reverse phase chromatography (Biotage, 12 g Agela C18, MeCN / H2O (0.5%NH4HCO3) to give N- (3-chloro-5- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (46.91 mg, Yield: 38%) as a grey solid. LCMS: m / z 397.6 [M+H] +.Example 9N- (7-chloro-1- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbonyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-5-yl) methanesulfonamideExample 10N- (3-chloro-5- (2- (3-methylpyridin-2-yl) -7-oxothieno [2, 3-c] pyridin-6 (7H) -yl) phenyl) methanesulfonamideExample 11N- (3-chloro-5- ( (3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-yl) amino) phenyl) methanesulfonamidea) Preparation of 3- (4-bromothiophen-2-yl) oxetan-3-ol: To a solution of 2, 4-dibromothiophene (2.0 g, 8.27 mmol) in THF (30 mL) was added dropwise isopropyl magnesium chloride (2.0 M in THF, 8.68 mmol, 4.4 mL) at 0℃. After stirring for 30 min, the mixture was cooled to -70℃, oxetan-3-one (596 mg, 8.27 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at -70℃ for 10 min and allowed to warm to r.t. for 4 h. Saturated aqueous NH4Cl solution was added to quench the reaction and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL × 2) , and then the combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (10%) to give 3- (4-bromothiophen-2-yl) oxetan-3-ol (1.05 g, 54%yield) as a colorless oil.b) Preparation of 3- (4-bromothiophen-2-yl) oxetan-3-yl 2, 2, 2-trichloroacetimidate: To a mixture of 3- (4-bromothiophen-2-yl) oxetan-3-ol (1.15 g, 4.89 mmol) and Cl3CCN (2.83 g, 19.57 mmol) in DCM (20 mL) was added DBU (149 mg, 0.98 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 1 h. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc (50 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (5%) to give 3- (4-bromothiophen-2-yl) oxetan-3-yl 2, 2, 2-trichloroacetimidate (1.0 g, 54%yield) as a white solid.c) Preparation of 3- (4-bromothiophen-2-yl) -N- (3-chloro-5-nitrophenyl) oxetan-3-amine: A mixture of 3- (4-bromothiophen-2-yl) oxetan-3-yl 2, 2, 2-trichloroacetimidate (850 mg, 2.24 mmol) , 3-chloro-5-nitroaniline (773 mg, 4.48 mmol) , Cu (OTf) 2 (162 mg, 0.448 mmol) and 4 A M. S. (500 mg) in DCM (20 mL) was stirred at 40℃ for 14 h. The crude mixture was filtered through a plug of Celite. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (10%) to give 3- (4-bromothiophen-2-yl) -N- (3-chloro-5-nitrophenyl) oxetan-3-amine (620 mg, 71%yield) as a yellow solid. LCMS : (RT 1.91 min) , m / z 389.2 / 387.2 [M-H] -.d) Preparation of N- (3-chloro-5-nitrophenyl) -3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-amine: A mixture of 3- (4-bromothiophen-2-yl) -N- (3-chloro-5-nitrophenyl) oxetan-3-amine (400 mg, 1.03 mmol) , 3-methyl-2- (tributylstannyl) pyridine (588 mg, 1.54 mmol) , Pd (PPh3) 4 (238 mg, 0.206 mmol) , LiCl (131 mg, 3.09 mmol) and CuI (39 mg, 0.206 mmol) in dioxane (10 mL) was heated to 110℃ by M. W. for 2 h. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc (20 mL × 3) , the combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (20%) to give N- (3-chloro-5-nitrophenyl) -3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-amine (190 mg, 46%yield) as a yellow solid. LCMS : (RT 1.21 min) , m / z400.3 [M-H] -.e) Preparation of 5-chloro-N1- (3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-yl) benzene-1, 3-diamine: To a mixture of N- (3-chloro-5-nitrophenyl) -3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-amine (170 mg, 0.42 mmol) and 4, 4'-bipyridine (7 mg, 0.042 mmol) in DMF was added hypodiboric acid (190 mg, 2.11 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 20 min. The mixture was poured to water and extracted with EtOAc (10 mL × 2) , the combined organic layer was washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (30%) to give 5-chloro-N1- (3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-yl) benzene-1, 3-diamine (138 mg, 88.5%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.675min) , m / z372.0 [M+H] +.f) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-yl) amino) phenyl) methanesulfonamide: To a mixture of 5-chloro-N1- (3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-yl) benzene-1, 3-diamine (50 mg, 0.13 mmol) and TEA (53 mg, 0.52 mmol) in DCM (2 mL) was added MsCl (31 mg, 0.27 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product, the crude compound and K2CO3 (78 mg, 290 mmol) was dissolved in MeOH (3 mL) and water (3 mL) . The mixture was stirred at r.t. for 16 h. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (10 mL × 3) , the combined organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC on a C18 column eluting with MeCN / H2O (30%-55%, with 0.1%NH4HCO3) to give N- (3-chloro-5- ( (3- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) oxetan-3-yl) amino) phenyl) methanesulfonamide (37.95 mg, 65%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.61 min) , m / z 450.5 [M+H] +.Example 124- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (150 mg, 0.68 mmol) , 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline (141 mg, 0.68 mmol) , TCFH (288 mg, 1.03 mmol) , NMI (112 mg, 1.37 mmol) in ACN (5 mL) was stirred at RT for 2 hr. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 2 / 1) to afford 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamide (150 mg, 0.36 mmol, 53.82%yield, 90%purity) as a yellow solid.b) Preparation of N- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamide (150 mg, 0.37 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at RT, then B2 (OH) 4 (165 mg, 1.84 mmol) , 4-4-bipyridine (58 mg, 0.37 mmol) was added in the mixture and stirred at RT for 10 min. The reaction mixture was added H2O (15 mL) , extracted with EA (15 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 1) to give N- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (110 mg, 0.29 mmol, 79.16%yield, 90%purity) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.66 min) , m / z = 378.4 [M+H] +.c) Preparation of 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of N- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (100 mg, 0.26 mmol) , TEA (80 mg, 0.79 mmol) in DCM (3 mL) was stirred at 0℃, then MsCl (61 mg, 0.53 mmol) was added slowly in the mixture and stirred at 0℃ under N2 for 3 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude in THF (5 mL) was stirred at RT, then NaOH (2 mL, 1.0 mol / L) was added in the mixture and stirred at RT for 3 hr. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 2) to afford TM was 100 mg (80%purity) . Then the crude was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamide (73.88 mg, 0.07 mol, 61.21%yield, 97.43%purity) as a white solid. LCMS: (RT 1.68 min) , m / z = 456.5 [M+H] +. m / z = 456.5 [M+H] +.Example 13N- (2-chloro-6- (methylsulfonamido) pyridin-4-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 2, 6-dichloropyridin-4-amine to give N- (2-chloro-6- (methylsulfonamido) pyridin-4-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide.Example 14N- (3-acetamido-5-chlorophenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 3-chloro-5-nitroaniline, and acetic anhydride with methanesulfonyl chloride, to give the target compound.Example 15N- (3-chloro-5- ( (methylsulfinyl) amino) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 3-chloro-5-nitroaniline and methanesulfinyl chloride with methanesulfonyl chloride to give the target compound.Example 164- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (4- (methylsulfonamido) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene-1, 3-diamine to give the target compound.Example 174- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (4- (methylsulfonamido) naphthalen-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of N- (4-bromonaphthalen-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (100 mg, 0.46 mmol) , 4-bromonaphthalen-2-amine (101 mg, 0.23 mmol) , TCFH (192 mg, 0.68 mmol) , NMI (75 mg, 0.91 mmol) in ACN (3 mL) was stirred at RT for 1 hr. The reaction mixture was added H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 2 / 1) to afford N- (4-bromonaphthalen-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (120 mg, 0.28 mmol, 62%yield, 90%purity) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.97 min) , m / z = 423.4 [M+H] +.b) Preparation of 4- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (4- (methylsulfonamido) naphthalen-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of N- (4-bromonaphthalen-2-yl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (120 mg, 0.28 mmol) , methanesulfonamide (108 mg, 1.13 mmol) , Pd2 (dba) 3 (26 mg, 0.03 mmol) , Xantphos (82 mg, 0.14 mmol) , Cs2CO3 (185 mg, 0.57 mmol) in dioxane (3 mL) was stirred at 100℃ under N2 for 12 hr. The mixture was added H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 4) to afford TM was 80 mg (85%purity) . Then the crude was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford the target compound (50 mg, 0.11 mol, 40.3%yield, 96%purity) as a white solid. MS: m / z = 438.6 [M+H] +.Example 184- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (7- (methylsulfonamido) benzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with tert-butyl (7-aminobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) carbamate to give the target compound.Example 194- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (4- (methylsulfonamido) benzofuran-6-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with N- (6-aminobenzofuran-4-yl) methanesulfonamide to give the target compound.Example 204- (3-methylpyridin-2-yl) -N- (4- (methylsulfonamido) -1H-indol-6-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with N- (6-bromo-1H-indol-4-yl) methanesulfonamide to give the target compound.Example 21N- (3-chloro-5- (5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) phenyl) methanesulfonamidea) Preparation of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbamoylhydrazide: To a solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbonitrile (400 mg, 2.00 mmol) in EtOH (5 mL) was stirred at RT, then N2H4 H2O (800 mg, 20 mmol, 80 %) was added in the mixture and stirred at 80℃ for 6 hr. The mixture was added H2O (30 mL) , extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboximidhydrazide (350 mg, 1.51 mmol, 75.43%yield, 90%purity) as a white solid.b) Preparation of 3-chloro-5-nitrobenzoyl chloride: To a solution of 3-chloro-5-nitrobenzoic acid (300 mg, 1.49 mmol) , DMF (11 mg, 0.15 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0℃, then (COCl) 2 (283 mg, 2.23 mmol) was added slowly in the mixture and stirred at 0℃ for 2 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-chloro-5-nitrobenzoyl chloride (350 mg, crude) as a yellow oil. The crude without further purification and used in the next step.c) Preparation of 2- (5- (5- (5- (3-chloro-5-nitrophenyl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) thiophene-3-yl) -3-methylpyridine: To a solution of 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboximidhydrazide (350 mg, 1.51 mmol) , 3-chloro-5-nitrobenzoyl chloride (350 mg, crude) , Cs2CO3 (982 mg, 3.01 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at 80℃ for 3 hr. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 1) to afford 2- (5- (5- (3-chloro-5-nitrophenyl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) thiophen-3-yl) -3-methylpyridine (150 mg, 0.38 mmol, 25%yield, 90%purity) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.75 min) , m / z = 398.4 m / z = 398.4 [M+H] +.d) Preparation of 3-chloro-5- (5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) aniline: To a solution of 2- (5- (5- (3-chloro-5-nitrophenyl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) thiophen-3-yl) -3-methylpyridine (150 mg, 0.38 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at RT, then B2 (OH) 4 (338 mg, 3.77 mmol) , 4-4-bipyridine (59 mg, 0.38 mmol) was added in the mixture and stirred at RT for 10 min. The reaction mixture was added H2O (15 mL) , extracted with EA (15 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 1) to afford 3-chloro-5- (5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) aniline (100 mg, 0.27 mmol, 72.1%yield, 90%purity) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.56 min) . m / z=368.4 [M+H] +.e) Preparation of N- (3-chloro-5- (5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) phenyl) methanesulfonamide: To a solution of 3-chloro-5- (5- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) aniline (100 mg, 0.27 mmol) , TEA (83 mg, 0.82 mmol) in DCM (3 mL) was stirred at 0℃, then MsCl (62 mg, 0.54 mmol) was added slowly in the mixture and stirred at 0℃ under N2 for 3 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude in THF (5 mL) was stirred at RT, then NaOH (2 mL, 1.0 mol / L) was added in the mixture and stirred at RT for 3 hr. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 2) to afford the crude target compound was 85 mg (86%purity) . Then the crude was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford the target compound (31.5 mg, 0.07 mol, 25.98%yield, 97.37%purity) as a white solid. LCMS: (RT 1.55min) , m / z=446.5 [M+H] +.Example 22N- (3-chloro-5- (2- (4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophen-2-yl) -1H-imidazol-5-yl) phenyl) methanesulfonamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 21, replacing 3-chloro-5-nitrobenzoyl chloride with 2-bromo-1- (3-chloro-5-nitrophenyl) ethan-1-one, and 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxyimide with 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxyimidic hydrazide, which can be prepared to give the target compound.Example 23N- (4-chloro-6- (methylsulfonamido) pyridin-2-yl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate: To a stirred solution of methyl 4-bromothiophene-2-carboxylate (14.0 g, 63.35 mmol) , B2Pin2 (19.31 g, 76.02 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (4.63 g, 6.33 mmol) and K2CO3 (26.22 g, 0.19 mol) in Dioxane (100 mL) was stirred at 90 ℃ for 24 h. under N2. The mixture was added H2O (50 mL) , extracted with EA (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified byaphy (EA / PE = 1 / 10) to give methyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (13.4 g, Yield: 79%) as a white solid. LCMS: (RT 2.06min) , m / z 269.2 [M+H] +.b) Preparation of methyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate: To a stirred solution of methyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (1.3 g, 4.35 mmol) , 5-bromo-2-iodopyrimidine (3.72 g, 13.05 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (322 mg, 0.44 mmol) and K2CO3 (1.80 g, 13.05 mol) in Dioxane (20 mL) and H2O (2 mL) was stirred at 80℃ for 2 h. under N2. The mixture was added H2O (50 mL) and solid precipitated. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 1 / 10) to give methyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (0.8 g, Yield: 62%) as a yellow solid.c) Preparation of methyl 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate: To a stirred solution of methyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (0.82 g, 2.80 mmol) , 3-fluoroazetidine (0.63 g, 8.4 mmol) , Pd2 (dba) 3 (256 mg, 0.28 mmol) , XantPhos (268 mg, 0.56 mmol) and Cs2CO3 (2.74 g, 8.4 mol) in toluene (20 mL) was stirred at 110℃ for 2 h under N2. The mixture was added H2O (50 mL) and extracted with EA (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 2 / 10) to give methyl 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (0.82 g, Yield: 85%) as a yellow solid.d) Preparation of 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid: To a solution of methyl 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (820 mg, 2.8 mmol) in THF (3.0 mL) , MeOH (3.0 mL) and H2O (3.0 mL) was added LiOH (672 mg, 28 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 2h at rt. Most solvents were removed in vacuo. The pH value was adjusted to 6.0 with HCl (2 mol / L) and solid precipitated. The solid was collected and purified by reverse phase chromatography (Biotage, 12 g Agela C18, MeCN / H2O (0.5%FA) to give 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (670 mg, Yield: 86%) as a white solid. LCMS: (RT 1.72 min) , m / z 280.0 [M+H] +.e) Preparation of N- (4, 6-dichloropyridin-2-yl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (100 mg, 0.36 mmol) , 4, 6-dichloropyridin-2-amine (59 mg, 0.36 mmol) in pyridine (3.0 mL) was added POCl3 (275 mg, 1.8 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 10 min at rt. The reaction mixture was reduced pressure rotary evaporation to remove solvent and obtain crude product, which was purified by flash silica gel chromatography (MeOH / DCM = 1 / 10) to give N- (4, 6-dichloropyridin-2-yl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (80 mg, Yield: 65%) as a white solid. LCMS: (RT 2.26 min) , m / z 423.8 [M+H] +.f) Preparation of N- (4-chloro-6- (methylsulfonamido) pyridin-2-yl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a stirred solution of N- (4, 6-dichloropyridin-2-yl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (80 mg, 0.19 mmol) , methanesulfonamide (18 mg, 0.19 mmol) , Pd2 (dba) 3 (17 mg, 19 μmol) , xantphos (11 mg, 19 μmol) and Cs2CO3 (186 mg, 0.57 mmol) in dioxane (15 mL) was stirred at 100℃ for 24 h under N2. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 0.08%FA] to give the target compound (4.01 mg, 5%yield, 99%purity) as a white solid. LCMS: (RT 1.598 min) , m / z=483.0 [M+H] +.Example 24N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -N-methyl-4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 3-chloro-5-nitroaniline to give the target compound.Example 25N- (3-chloro-5- ( (N-methylsulfamoyl) amino) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N-methylaminosulfonyl) amino) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: Under a nitrogen atmosphere, the compound N- (3-amino-5-chlorophenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (60 mg, 0.17 mmol) was suspended in DMF (1.5 mL) . Pyridine (38 mg, 0.43 mmol, 2.5 eq) was added, the mixture was cooled to 0℃, and a solution of N-methylsulfamoyl chloride (44 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq) in acetonitrile (1.5 mL) was added dropwise while maintaining an internal temperature of 15℃ or lower. The mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes, acetonitrile (3.4 mL) was then added, and water (50 mL) was further added dropwise while maintaining an internal temperature of 20℃ or lower. The mixture was stirred for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water (2 mL) , and dried to obtain the target compound (26.16 mg, Y=35%) as a white solid. LCMS: (RT 1.810 min) , m / z 437.1 [M+H] +.Example 26N- (3-chloro-2-methyl-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with N- (3-amino-5-chloro-4-methylphenyl) methanesulfonamide to give the target compound.Example 27N- (5-chloro-2-methyl-3- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 5-chloro-2-methyl-3-nitroaniline to give the target compound.Example 28N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carbothioamideExample 29N- (4-chloro-3- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, wherein 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline is replaced by N- (5-amino-2-chlorophenyl) methanesulfonamide, and replacing 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-ylpyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid, which can be prepared to give the target compound.Example 30N- (2-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with N- (3-amino-4-chlorophenyl) methanesulfonamide, and 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with N- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid, which can be prepared to give the target compound.Example 31N- (3-chloro-5- ( (2, 2, 2-trifluoro-1- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) phenyl) methanesulfonamidea) Preparation of (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) methanol: To a stirred solution of methyl 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (1.3 g, 4.4 mmol) in THF (20 mL) at 0℃ was added LiBH4 (293 mg, 13.3 mmol) , then MeOH (0.2 mL) was added. The reaction mixture was then stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was then quenched with MeOH (2 mL) and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 5) to give (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) methanol (0.84 g, Yield: 76%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.673 min) , m / z 266.0 [M+H] +.b) Preparation of 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxaldehyde: A mixture of (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) methanol (840 mg, 3.17 mmol) and MnO2 (2.76 g, 31.7 mmol) in DCM (20 mL) was stirred at rt for 2 h. The reaction solution was filtered, the filtrate was collected and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 2) to give 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carbaldehyde (0.75 g, Yield: 94%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.860 min) , m / z 264.0 [M+H] +.c) Preparation of (E) -N- ( (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) methylene) -2-methylpropane-2-sulfonamide: To a solution of 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carbaldehyde (0.75 g, 2.85 mmol) and 2-methylpropane-2-sulfinamide (414 mg, 3.42 mmol) in THF (10.0 mL) was Cs2CO3 (1.1 g, 3.42 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 16h at 70 ℃. The mixture was added H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 2) to give (E) -N- ( (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) methylene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (520 mg, Yield: 72%) as a yellow solid. LCMS: (RT 2.093 min) , m / z 367.0 [M+H] +.d) Preparation of 2-methyl-N- (2, 2, 2-trifluoro-1- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) ethyl) propane-2-sulfonamide: To a solution of (E) -N- ( (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) methylene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (0.56 g, 1.53 mmol) and TBAT (1.24 g, 2.29 mmol) in THF (6.0 mL) at -78 ℃ under N2 was added TMSCF3 (325 mg, 2.29 mmol) . The reaction mixture was stirred for 7h at -78℃. The mixture was added H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 2) to give 2-methyl-N- (2, 2, 2-trifluoro-1- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) ethyl) propane-2-sulfinamide (120 mg, Yield: 26%) as a yellow solid.e) Preparation of 2, 2, 2-trifluoro-1- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) ethan-1-amine: To a solution of 2-methyl-N- (2, 2, 2-trifluoro-1- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) ethyl) propane-2-sulfinamide (0.12 g, 0.27mmol) in MeOH (10.0 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 2.7 mmol, 1.4 mL) . The reaction mixture was stirred for 2h at rt. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (20 mL) . The reaction mixture was extracted with DCM (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 5) to give 2, 2, 2-trifluoro-1- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) ethan-1-amine (72 mg, Yield: 79%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.703 min) , m / z 333.1 [M+H] +.f) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (2, 2, 2-trifluoro-1- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) phenyl) methanesulfonamide: A mixture of 2, 2, 2-trifluoro-1- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) ethan-1-amine (40 mg, 0.12 mmol) , N- (3-bromo-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (34 mg, 0.12 mmol) , Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0.01 mmol) and K3PO4 (76 mg, 0.36 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at 110℃ for 16 h under N2. The mixture was added H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Biotage, 12 g Agela C18, MeCN / H2O (0.5%NH4HCO3) ) to give the target compound (14.62 mg, Yield: 21%) as a white solid.Example 324- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid, and replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 4- (5- (3- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid, and replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with N- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) methyl sulfonamide to give the target compound.Example 33N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3- (pyridin-3-ylmethoxy) pyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, 4- (3- (pyridin-3-ylmethoxy) pyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid, and N- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) methanesulfonamide replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 344- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -N- (3- (methylsulfonamido) adamantan-1-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid, and adamantane-1, 3-diamine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 35(R) -5- (3-fluoro-5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1-methyl-N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with (R) -5- (3-fluoro-5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid to give the target compound.Example 36N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5, 6, 7, 9-tetrahydropyrido [3, 2-e] thieno [3, 2-g] [1, 4] oxazonine-11-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5, 6, 7, 9-tetrahydropyrido [3, 2-e] thieno [3, 2-g] [1, 4] oxazolidine-11-carboxylic acid, and replacing 3-chloro-5-nitroaniline with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 37N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5, 6, 7, 8, 9, 11-hexahydropyrido [3, 2-g] thieno [3, 2-i] [1] oxa [6] azacycloundecine-13-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5, 6, 7, 8, 9, 11-hexahydropyrido [3, 2-g] thieno [3, 2-i] [1] oxa [6] azacyclicundecane-13-carboxylic acid, and replacing 3-chloro-5-nitroaniline with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) benzenamine to give the target compound.Example 38N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (3- (3-fluoroazetidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12 by replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 4- (3- (3-fluoroazetidin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) thiophene-2-carboxylic acid, and 3-chloro-5-nitroaniline with 3-nitro-5-(trifluoromethyl) aniline to afford the target compound.Example 39N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, 3-chloro-5-nitrophenyl amine substituted for 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 40N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 8- (tert-butoxycarbonyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid to give the target compound.Example 41N- (5-chloro-2-fluoro-3- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 5-chloro-2-methyl-3-nitroaniline with 5-chloro-2-fluoro-3-nitroaniline to afford the target compound.Example 42N- (3-chloro-5- (1, 1-difluoro-2- (4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophen-2-yl) -2-oxoethyl) phenyl) methanesulfonamideExample 43N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (4- ( (2-hydroxyethyl) sulfonyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamideExample 44N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carbothioamideExample 454- (3- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methoxy) pyridin-2-yl) -5-methyl-N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) thiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12 by replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 4- (3- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methoxy) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid to give the target compound.Example 465- (5- ( (3, 5-difluorobenzyl) oxy) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5- (5- (3, 5-difluorobenzyl) oxy) -2-methylpyrimidin-4-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid to give the target compound.Example 47N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H, 7H- [1, 4] oxazino [3, 4-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H, 7H- [1, 4] oxazino [3, 4-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 3-chloro-5-nitroaniline with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 48(R) -N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with (R) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid, and 3-chloro-5-nitroaniline with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to afford the target compound.Example 49N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -8- (pyridin-3-ylmethyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 8- (pyridin-3-ylmethyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid, and replacing 3-chloro-5-nitroaniline with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to prepare the target compound.Example 50N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) thieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with thieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylic acid, and replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 3-chloro-5-nitroaniline to give the target compound.Example 51(R) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with (R) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid to afford the target compound.Example 52N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -8- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 8- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid, and replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 3-chloro-5-nitroaniline to give the target compound.Example 53N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4-oxo-6, 7-dihydro-4H-thieno [3', 2': 3, 4] pyrido [1, 2-a] pyrimidine-9-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 4-oxo-6, 7-dihydro-4H-thieno [3', 2': 3, 4] pyrido [1, 2-a] pyrimidine-9-carboxylic acid, and replacing 3-chloro-5-nitroaniline with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 54N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylic acid, and replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 3-chloro-5-nitroaniline to give the target compound.Example 55N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylic acid, and 3-chloro-5-nitroaniline with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 56N- (3-chloro-5- ( (N-methylsulfamoyl) amino) phenyl) -4- (3- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methoxy) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 25, replacing N- (3-amino-5-chlorophenyl) -4- (3- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methoxy) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide with N- (3-amino-5-chlorophenyl) -4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxamide to give the target compound.Example 57N- (5-chloro-2-methyl-3- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (3- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methoxy) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 4- (3- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methoxy) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid, and replacing 5-chloro-2-methyl-3-nitroaniline with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 58N- (4-chloro-6- (methylsulfonamido) pyridin-2-yl) -4- (3- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methoxy) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12 by replacing 4- (3- ( (5-fluoropyridin-3-yl) methoxy) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid with 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitro-pyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 591- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid to yield the target compound.Example 605-methyl-N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H, 7H- [1, 4] oxazino [3, 4-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H, 7H- [1, 4] oxazino [3, 4-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid to give the target compound.Example 61N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (5-oxo-1, 2, 4-, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine substituted for 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline was prepared to give the target compound.Example 62N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (6-methyl-1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (6-methyl-1, 2, 4-, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to afford the target compound.Example 63N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydropyrido [2', 3': 5, 6] pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydropyrido [2', 3': 5, 6] pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 64N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12 by replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and replacing 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to obtain the target compound.Example 65N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (8-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (8-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitro-pyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to afford the target compound.Example 66N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4, 4a, 6, 7-hexahydro- [1, 4] oxazino [3, 4-b] pyrido [3, 2-d] [1, 3] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (1, 2, 4, 4a, 6, 7-hexahydro- [1, 4] oxazino [3, 4-b] pyrido [3, 2-d] [1, 3] oxazin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to afforded the target compound.Example 67N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro- [1, 4] oxazino [4, 3-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-[1, 4] oxazino [4, 3-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and replacing 4-chloro-6-nitro-pyridine -2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to prepare the target compound.Example 68N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 3] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 3] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitro pyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to afford the target compound.Example 69N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to afford the target compound.Example 705-methyl-1- (6-methyl-1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -N- (3- (methylsulfonamido) -5- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (6-methyl-1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid to give the target compound.Example 71N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (9- (pyrrolidin-1-yl) -6, 7-dihydro-5H-benzo [b] pyrimido [4, 5-d] azepin-4-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (9- (pyrrolidin-1-yl) -6, 7-dihydro-5H-benzo [b] pyrimido [4, 5-d] azepin-4-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro -5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 72N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (10-oxo-9, 10-dihydro-4H-furo [3, 2-e] pyrido [3, 4-b] [1, 4] diazepin-6-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (10-oxo-9, 10-dihydro-4H-furo [3, 2-e] pyrido [3, 4-b] [1, 4] diazepin-6-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and replacing 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to afford the target compound.Example 73N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (6, 7-dihydro-5H-benzo [c] pyrido [3, 2-e] azepin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (6, 7-dihydro-5H-benzo [c] pyrido [3, 2-e] azepan-3-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and replacing 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline with 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine to give the target compound.Example 74N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (2-methyl-6, 7-dihydro-5H-benzo [b] pyrimido [4, 5-d] azepin-4-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (2-methyl-6, 7-dihydro-5H-benzo [b] pyrimido [4, 5-d] azepan-4-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 3-nitro-5-(trifluoromethyl) aniline with 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine to give the target compound.Example 75N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (6-oxo-6, 7-dihydro-5H-dipyrido [4, 3-b: 3', 4'-d] azepin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (6-oxo-6, 7-dihydro-5H-bipyrido [4, 3-b: 3', 4'-d] azepin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to give the target compound.Example 76N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (6, 7-dihydro-5H-imidazo [1, 2-d] pyrido [3, 4-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12 by replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (6, 7-dihydro-5H-imidazo [1, 2-d] pyrido [3, 4-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and replacing 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to obtain the target compound.Example 77N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4', 3': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12 by replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4', 3': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitropyridin-2-yl-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to obtain the target compound.Example 78N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (2-oxo-2, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-pyrazolo [1, 5-d] pyrido [3, 2-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 5-methyl-1- (2-oxo-2, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-pyrazolo [1, 5-d] pyrido [3, 2-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine with 3-nitro-5- (trifluoromethyl) aniline to afford the target compound.Example 79N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (6, 7-dihydro-5H-imidazo [1, 2-d] pyrido [4, 3-f] [1, 4] diazepin-10-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, replacing 4- (3-methylpyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid with 1- (6, 7-dihydro-5H-imidazo [1, 2-d] pyrido [4, 3-f] [1, 4] diazepin-10-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid, and 3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenylamine with 4-chloro-6-nitropyridin-2-amine to give the target compound.Examples 1-79 compounds are as follows:Example 80N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (6-methyl-6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamideTo a solution of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (50 mg, 0.098 mmol, 1.0 eq) and (HCHO) n (44 mg, 0.489 mmol, 5.0 eq) in DCM (1.0 mL) was added AcOH (29 mg, 0.489 mmol, 5.0 eq) at 30℃. After 0.5 h, the reaction mixture was added NaBH (OAc) 3 (104 mg, 0.489 mmol, 5.0 eq) . After 16 h, NaHCO3 (20 mL, aq) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by reverse column with CH3OH / H2O (1‰NH4HCO3) (0-75%) to afford the target compound (34.29 mg, yield: 68%) as a white solid. LCMS: (RT 1.65 min) , m / z 525.0 [M+H] +.Examples 81-83 were prepared by using a synthesis similar to that described in Example 80, and the compounds were as follows:Example 84N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (6-isopropyl-1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamidea) Preparation of tert-butyl 3-formylmorpholine-4-carboxylate: To a stirred solution of oxalyl chloride (648 mg, 5.1 mmol) in DCM (20 mL) at -78℃ was added DMSO (860 mg, 11.0 mmol) and after 15 minutes, a solution of tert-butyl 3- (hydroxymethyl) morpholine-4-carboxylate (1.0 g, 4.6 mmol) in DCM (10 mL) was added. The reaction mixture was then stirred at -78℃ for a further 2 h. TEA (2.32 g , 23.0 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78℃ for 30 minutes, warmed to r.t. and stirred for a further 1 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue partitioned between was added H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 3-formylmorpholine-4-carboxylate (985 mg, Yield: 90%) as a pale yellow solid that was used crude.b) Preparation of tert-butyl 3- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) morpholine-4-carboxylate: To a stirred solution of tert-butyl 3-formylmorpholine-4-carboxylate (985 mg, 4.58 mmol) , bis (4-methoxybenzyl) amine (1.18 g, 4.58 mmol) and AcOH (275 mg, 4.58 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at rt for 1 h. under N2. NaBH (OAc) 3 (1.46 g, 6.87 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 16 h at rt. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL) , extracted with DCM (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 5) to give tert-butyl 3- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) morpholine-4-carboxylate (1.45 g, Yield: 69%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.918 min) , m / z 457.0 [M+H] +.c) Preparation of N, N-bis (4-methoxybenzyl) -1- (morpholin-3-yl) methanamine: To a solution of tert-butyl 3- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) morpholine-4-carboxylate (1.45 g, 3.18 mmol) in DCM (20.0 mL) was added HCl / EtOH (2.0 M, 16 mL, 31.8 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 16h at rt. Most solvents were removed in vacuo, DCM (20 mL) and ammonia water (30 mL) were added. The reaction mixture was extracted with DCM (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 5) to give N, N-bis (4-methoxybenzyl) -1- (morpholin-3-yl) methanamine (1.1 g, Yield: 88%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.89 min) , m / z 357.3 [M+H] +.d) Preparation of 3- (3- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) morpholino) -6-bromopyridinecarboxaldehyde: To a solution of N, N-bis (4-methoxybenzyl) -1- (morpholin-3-yl) methanamine (1.1 g, 3.08 mmol) and 6-bromo-3-fluoropicolinaldehyde (754mg, 3.70 mmol) in DMF (10.0 mL) , and DIPEA (1.2 g, 9.24 mmol) was added at rt. The reaction mixture was stirred for 16h at 100 ℃. The mixture was added H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 2) to give 3- (3- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) morpholino) -6-bromopicolinaldehyde (970 mg, Yield: 58%) as a yellow solid. LCMS: (RT 2.147 min) , m / z 540.0 [M+H] +.e) Preparation of 9-bromo-6- (4-methoxybenzyl) -1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine: A solution of 3- (3- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) morpholino) -6-bromopicolinaldehyde (0.97 g, 1.80mmol) in TFA (20.0 mL) was stirred for 16h at 60℃. Most solvents were removed in vacuo, DCM (20 mL) and NaBH (OAc) 3 (1.14 g, 5.40mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 2h at rt. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (30 mL) , extracted with DCM (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 2) to give 9-bromo-6- (4-methoxybenzyl) -1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine (610 mg, Yield: 81%) as a yellow solid.f) Preparation of tert-butyl 9-bromo-1, 2, 4-, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate: A solution of 9-bromo-6- (4-methoxybenzyl) -1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine (277 mg, 0.68 mmol) in TFA (20.0 mL) was stirred for 16h at 80℃. Most of the solvent was removed in vacuo. The mixture was adjusted pH with saturated sodium bicarbonate solution (15 mL) and a solution of Boc2O (741 mg, 3.4mmol) in THF (10 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 2h at rt. The reaction was added H2O (20 mL) , extracted with DCM (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 2) to give tert-butyl 9-bromo-1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate (120 mg, Yield: 46%) as a yellow solid.g) Preparation of tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate: A mixture of tert-butyl 9-bromo-1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate (120 mg, 0.31 mmol) , ethyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (52 mg, 0.34 mmol) , RuPhos-Pd-G3 (25 mg, 0.03 mmol) , RuPhos (14 mg, 0.03 mmol) and Cs2CO3 (202 mg, 0.62 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was stirred at 100℃ for 16 h under N2. The mixture was added H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / PE (0 -50%) to afford tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate (80 mg, Yield: 56%) as a light yellow solid. LCMS: (RT 2.004 min) , m / z 457.3 [M+H] +.h) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide: To a stirred solution of tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepine-6 (7H) -carboxylate (23 mg, 0.05 mmol) and N-(3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (22mg, 0.1 mmol) in PhMe (1 mL) was added Al(Me) 3 (2 M in toluene, 0.1 mL) at 0℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at 80℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched by the addition of H2O (10 mL) at 0℃ and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Biotage, 12 g Agela C18, MeCN / H2O (0.5%NH4HCO3) to give N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (5.66 mg, Yield: 21%) as a white solid. LCMS: (RT 1.617 min) , m / z 531.2 [M+H] +.i) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (6-isopropyl-1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide: To a solution of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 4a, 5, 6, 7-hexahydro-4H- [1, 4] oxazino [4, 3-a] pyrido [2, 3-f] [1, 4] diazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (21 mg, 0.040 mmol, 1.0 eq) and acetone (23 mg, 0.395 mmol, 10.0 eq) in DCM (1.0 mL) was added AcOH (24 mg, 0.395 mmol, 10.0 eq) at 30℃. After 0.5 h, the reaction mixture was added NaBH (OAc) 3 (84 mg, 0.395 mmol, 10.0 eq) . After 2 h, the reaction mixture was added NaHCO3 (10 mL, aq) , and the mixture was extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by reverse column with CH3OH / H2O (1‰NH4HCO3) (25-85%) to afford the target compound (9.79 mg, yield: 43%) as a white solid. LCMS: (RT 1.43 min) , m / z 573.2 [M+H] +. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 10.01 (s, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.89 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 3.83 -3.73 (m, 3H) , 3.72 -3.67 (m, 1H) , 3.54 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.32 -3.23 (m, 3H) , 3.15 -3.07 (m, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 2.93 -2.83 (m, 1H) , 2.79 -2.70 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.02 (dd, J = 15.9, 6.2 Hz, 6H) .Examples 85-92 were prepared using a synthesis similar to that described in Example 84, and the compounds were as follows:Example 93N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamidea) Preparation of tert-butyl 3- ( ( (3, 6-dibromopyridin-2-yl) methoxy) methyl) piperazine-1-carboxylate: To a mixture of tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate (4.33 g, 20.01 mmol) and 3, 6-dibromo-2- (bromomethyl) pyridine (6 g, 18.19 mmol) in THF (100 mL) at 0℃ was added NaH (60%, 1.6 g, 40.02 mmol) in portions. After addition, the reaction mixture was stirred at r.t. for 3 h. The mixture was poured into brine and extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (80%) to give tert-butyl 3- ( ( (3, 6-dibromopyridin-2-yl) methoxy) methyl) piperazine-1-carboxylate (4.1g, 48%yield) as a yellow oil. LCMS: (RT 1.88 min) , m / z 467.9 [M+H] +.b) Preparation of tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate: A mixture of tert-butyl 3- ( ( (3, 6-dibromopyridin-2-yl) methoxy) methyl) piperazine-1-carboxylate (1.0 g, 2.15 mmol) , ethyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (659 mg, 4.3 mmol) , RuPhos-Pd-G3 (180 mg, 0.215 mmol) , RuPhos (100 mg, 0.215 mmol) and Cs2CO3 (4.2 g, 12.9 mmol) in dioxane (25 mL) was stirred at 115℃ for 20 h. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc (50 mL × 3) , the combined layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (40%) to give tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate (650 mg, 66%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.94 min) , m / z 457.1 [M+H] +.c) Preparation of 1- (3- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid: A mixture of tert-butyl 9- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate (650 mg, 1.42 mmol) in NaOH (4 N, 7 mL, 20 mmol) , THF (10 mL) and MeOH (10 mL) was stirred at 60℃ for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved into water and adjusted to pH =3 with 1 N HCl, lots of solid formed, filtered, washed with water and dried to give 1- (3- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (549 mg, 90%yield) as an off-white solid. LCMS: (RT 1.40 min) , m / z 429.5 [M+H] +.d) Preparation of tert-butyl 9- (4- ( (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) carbamoyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazolidine-3 (4H) -carboxylate: A mixture of 1- (3- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (300 mg, 0.7 mmol) , N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (310 mg, 1.4mmol) , TCFH (393 mg, 1.4 mmol) and NMI (287 mg, 3.5 mmol) in MeCN (10 mL) was stirred at 60℃ for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (70%) to give tert-butyl 9- (4- ( (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) carbamoyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate (310 mg, 70%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.95 min) , m / z 631.4 [M+H] + .e) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -1- (1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazolidin-9-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide: To a solution of tert-butyl 9- (4- ( (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) carbamoyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1, 2, 4a, 5-tetrahydro-7H-pyrazino [2, 1-c] pyrido [3, 2-e] [1, 4] oxazepine-3 (4H) -carboxylate (128 mg, 020 mmol) in DCM (3 mL) was added HCl / dioxane (4 N, 3 mL) at r.t. The reaction mixture was stirred at r.t. for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse column with MeCN / NH4HCO3 (1‰in H2O) (40-60%) to afford the target compound (87 mg, 81%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.64 min) , m / z 532.3 [M+H] +. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 9.77 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.61 -7.53 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.86 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.06 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H) , 3.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.93 -2.79 (m, 3H) , 2.71 -2.65 (m, 1H) , 2.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.31 (d, J = 1.0 Hz, 3H) .Examples 94-98 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 93, and the compounds were as follows:Example 99N- (3-chloro-5- (ethylsulfonamido) phenyl) -4- (3, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of 4- (benzyloxy) carbonyl) -1- (2-nitropyridin-3-yl) piperazine-2-carboxylic acid: To a solution of 4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazine-2-carboxylic acid (4 g, 15.15 mmol, 1 eq) and 3-fluoro-2-nitropyridine (2.6 g, 18.18 mmol, 1.2 eq) in DMSO (2 mL) was added TEA (4.6 g, 45.45 mmol, 3.0 eq) at r.t. The reaction mixture was stirred for 16 h at 30℃. The reaction mixture was quenched with H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (2-nitropyridin-3-yl) piperazine-2-carboxylic acid (6.6 g, crude) as a yellow oil. LCMS: (RT 1.90 min) , m / z 387.2 [M+H] +.b) Preparation of 1-benzyl 3-methyl 4- (2-nitropyridin-3-yl) piperazine-1, 3-dicarboxylate: To a solution of 4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (2-nitropyridin-3-yl) piperazine-2-carboxylic acid (6.6 g, crude) in CH3OH (60 mL) was added H2SO4 (98%, 3 mL) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 70℃ for 3 h. After cooling to r.t, the pH value of the reaction mixture was adjusted to 9 with NaHCO3. The solvent was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (100 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0 -40%) to afford 1-benzyl 3-methyl 4- (2-nitropyridin-3-yl) piperazine-1, 3-dicarboxylate (3.9 g, 2 step yield: 64%) as a yellow solid. LCMS: (RT 2.02 min) , m / z 401.2 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H) , 7.41 -7.29 (m, 5H) , 5.34 -4.98 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 4.27 -4.00 (m, 2H) , 3.82 (t, J = 10.3 Hz, 1H) , 3.63 (s, 1H) , 3.57 -3.34 (m, 3H) , 3.16 (s, 1H) , 2.96 (s, 1H) .c) Preparation of 1-benzyl 3-methyl 4- (2-aminopyridin-3-yl) piperazine-1, 3-dicarboxylate: To a solution of 1-benzyl 3-methyl 4- (2-nitropyridin-3-yl) piperazine-1, 3-dicarboxylate (3.3 g, 8.25 mmol, 1.0 eq) in DMF (30.0 mL) was added (dihydroxyboranyl) boronic acid (3.7 g, 41.25 mmol, 5.0 eq) and 4-4-bipyridine (129 mg, 0825 mmol, 0.1 eq) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 5 min. H2O (100 mL) was added and the reaction mixture was extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1-benzyl 3-methyl 4- (2-aminopyridin-3-yl) piperazine-1, 3-dicarboxylate (3.0 g, crude) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.80 min) , m / z 371.4 [M+H] +.d) Preparation of benzyl 5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate: To a solution of 1-benzyl 3-methyl 4- (2-aminopyridin-3-yl) piperazine-1, 3-dicarboxylate (3.0 g, 8.1 mmol, 1.0 eq) in toluene (30.0 mL) was added LiHMDS (16.2 mL, 1 M, 2.0 eq) at 0℃. The mixture was stirred at r.t for 3 h. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted DCM (100 mL × 2) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure to get a residue. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with CH3OH / DCM (0 -2%) to afford benzyl 5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate (2.4 g, 2 step yield: 75%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.76 min) , m / z 339.2 [M+H] +.e) Preparation of benzyl 6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate: To a solution of benzyl 5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate (1.2 g, 3.55 mmol, 1.0 eq) in THF (20.0 mL) was added NaH (213 mg, 5.33 mmol, 1.5 eq) at 0℃. The reaction mixture was stirred in ice bath for 0.5 h. Add CH3I (1.5 g, 10.65 mmol, 3.0 eq) to the reaction solution. The reaction solution was stirred for 16 hour at r.t. The reaction mixture was quenched with H2O (50 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with CH3OH / DCM (0 -2%) to afford benzyl 6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate (650 mg, 52%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.94 min) , m / z 353.3 [M+H] +.f) Preparation of benzyl 8-bromo-6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate: To a solution of benzyl 6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate (650 mg, 1.85 mmol, 1.0 eq) in DCM (7.0 mL) was added NBS (394 mg, 2.22 mmol, 1.0 eq) . The reaction was stirred at 0℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0 -40%) to afford benzyl 8-bromo-6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate (340 mg, 41%yield) as a yellowish solid. LCMS: (RT 2.11 min) , m / z 431.2 [M+H] +.g) Preparation of benzyl 8- (5- (methoxycarbonyl) -2-methylthiophen-3-yl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate: To a solution of benzyl 8-bromo-6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate (35 mg, 0.081 mmol, 1.0 eq) and methyl 5-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (25 mg, 0.089 mmol, 1.1 eq) in dioxane / H2O (1 / 0.2 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (5 mg, 0.008 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (34 mg, 0.243 mmol, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / DCM (0 -20%) to afford benzyl 8- (5- (methoxycarbonyl) -2-methylthiophen-3-yl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate (330 mg, 82.5%yield) as a yellowish solid. LCMS: (RT 2.23 min) , m / z 507.2 [M+H] +.h) Preparation of methyl 5-methyl-4- (6-methyl-5-oxo-2, 3, 4-4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) thiophene-2-carboxylate: To a solution of benzyl 8- (5- (methoxycarbonyl) -2-methylthiophen-3-yl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-3H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazine-3-carboxylate (330 mg, 0.065 mmol, 1.0 eq) in CH3OH (3.0 mL) at r.t was added Pd / C (165 mg) . The reaction mixture was stirred at 40℃ for 6 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give methyl 5-methyl-4- (6-methyl-5-oxo-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) thiophene-2-carboxylate (220 mg, yield 91%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.66 min) , m / z 373.0 [M+H] +.i) Preparation of methyl 4- (3, 6-dimethyl-5-oxo-2, 3, 4-4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 5-methyl-4- (6-methyl-5-oxo-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) thiophene-2-carboxylate (70 mg, 0.188 mmol, 1.0 eq) and (HCHO) n (56 mg, 1.882 mmol, 10.0 eq) in DCM (2.0 mL) was added AcOH (113 mg, 1.882 mmol, 10 eq) at 30℃. After stirring for 0.5 h, the reaction mixture was added NaBH (OAc) 3 (399 mg, 1.882 mmol, 10.0 eq) . After stirring for another 6 h, the reaction mixture was quenched with NaHCO3aq (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with CH3OH / DCM (0 -5%) to afford methyl 4- (3, 6-dimethyl-5-oxo-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (51 mg, 70%yield) as a yellow solid.j) Preparation of methyl 4- (3, 6-dimethyl-2, 3, 4-4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4- (3, 6-dimethyl-5-oxo-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (51 mg, 0.132 mmol, 1.0 eq) in THF (1.0 mL) was added BH3·THF (0.4 mL, 3.0 eq, 1 M) at rt. The reaction mixture was stirred for 2 h at 50℃. The reaction mixture was added MeOH (1.0 mL) . After stirring for 6 h, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give methyl 4- (3, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (60 mg, crude) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.67 min) , m / z 373.2 [M+H] +.k) Preparation of 4- (3, 6-dimethyl-2, 3, 4-4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid: To a solution of methyl 4- (3, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (60 mg, crude) in CH3OH / THF / H2O (0.5 / 0.5 / 0.5 mL) was added LiOH (39 mg, 1.613 mmol, 10.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 30℃ for 16 h. The mixture was adjusted to pH = 2 by HCl (1 M) , the mixture was purified by reverse column with CH3OH / HCl (1‰in H2O) (0-30%) to afford 4- (3, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (18 mg, 2 step yield: 38%) as a white solid. LCMS: (RT 1.56 min) , m / z 359.0 [M+H] +.l) Preparation of N- (3-chloro-5- (ethylsulfamoyl) phenyl) -4- (3, 6-dimethyl-2, 3, 4-4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (3, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahydro-1H-pyrazino [1, 2-a] pyrido [2, 3-e] pyrazin-8-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (18 mg, 0.050 mmol, 1.0 eq) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) ethanesulfonamide (12 mg, 0.053 mmol, 1.05 eq) in CH3CN (0.5 mL) were added TCFH (21 mg, 0.075 mmol, 1.5 eq) and NMI (25 mg, 0.3 mmol, 6.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 30℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with CH3OH / DCM (0 -10%) and reverse column CH3OH / NH4HCO3 (1‰in H2O) (0-90%) to afford the target compound (12.17 mg, 41%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.72 min) , m / z 575.0 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.33 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.67 –7.58 (m, 2H) , 6.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.40 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 2H) , 3.26 –3.13 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 2.91 –2.86 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.68 –2.63 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .Examples 100-105 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, and the compounds were as follows:Example 106(R) -N- (3-chloro-5- ( (N-methylsulfamoyl) amino) phenyl) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamidea) Preparation of (R) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid: To a solution of methyl (R) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (40 mg, 0.12 mmol) in MeOH (1 mL) was added NaOH (1 mL, 4 M) . The mixture was stirred at 50℃ for 12 hr. The mixture was adjusted pH to 6 with hydrochloric acid (1.0 mol / L) . The mixture was purified by reversed-phase column [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford (R) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid (30 mg, 78.3%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 0.48 min) , m  / z = 318.3 [M+H] +.b) Preparation of (R) -8- (tert-butoxycarbonyl) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid: A solution of (R) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid (30 mg, 0.09 mmol) , Boc2O (31 mg, 0.14 mmol) and TEA (29 mg, 0.28 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at RT for 3 hr. The mixture was added H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 2) to afford the target product (20 mg, 0.05 mmol, 50.7%yield, 90%purity) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.31 min) , m / z = 418.3 [M+H] +.c) Preparation of tert-butyl (R) -2- ( (3-chloro-5- ( (N-methylsulfamoyl) amino) phenyl) carbamoyl) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-8-carboxylate: A mixture of (R) -8- (tert-butoxycarbonyl) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid (20 mg, 0.05 mmol) , N- (3-amino-5-chlorophenyl) aminomethylsulfonamide (12 mg, 0.05 mmol) , TCFH (20 mg, 0.07 mmol) and NMI (12 mg, 0.14 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at RT for 3 hr. The mixture was added H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 1) to afford the product as a yellow solid.d) Preparation of (R) -N- (3-chloro-5- ( (N-methylaminosulfonyl) amino) phenyl) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamide: To a solution of tert-butyl (R) -2- ( (3-chloro-5- ( (N-methylsulfamoyl) amino) phenyl) carbamoyl) -6- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-8-carboxylate (5 mg, 0.56 mmol) in DMSO (0.5 mL) was added NaOH (0.5 mL, 1M) was added. The mixture was stirred at RT for 1 hr. The mixture was purified by reversed-phase column [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford the target compound (1.30 mg, 2.43 μmol, 31%yield, 96.39%purity) as a white solid. LCMS: (RT 1.45 min) , m / z = 534.7 [M+H] +. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 2.80 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H) , 2.73 –2.68 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.41 –2.34 (m, 2H) , 2.31 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.85 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H) .Examples 107-111 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 106, and the compounds were as follows:Example 112N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxamidea) Preparation of methyl 4-bromo-5- ( ( (2-chloropyridin-3-yl) amino) methyl) thiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4-bromo-5-formylthiophene-2-carboxylate (1.3 g, 5.22 mmol) and 2-chloropyridin-3-amine (671 mg, 5.22 mmol) in THF (15 mL) was added TFA (1.19 g, 10.44 mmol) , the mixture and stirred at RT for 1hr, then NaBH4 (296 mg, 7.83 mmol) was added, the mixture was stirred at RT for 1hr. The mixture was added H2O (20 mL) , extracted with DCM (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 1 / 1) to afford the product (980 mg, 52%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.88 min) , m / z = 361.1 [M+H] +.b) Preparation of methyl 4-bromo-5- ( ( (2-chloropyridin-3-yl) (methyl) amino) methyl) thiophene-2-carboxylate: A mixture of methyl 4-bromo-5- ( ( (2-chloropyridin-3-yl) amino) methyl) thiophene-2-carboxylate (400 mg, 1.11 mmol) , (HCHO) n (166 mg, 5.53 mmol) , NaBH3CN (105 mg, 1.66 mmol) and TFA (253 mg, 2.21 mmol) was stirred at RT for 2h. The mixture was added H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 3 / 1) to afford the product (250 mg, 60.2%yield) as a yellow solid.c) Preparation of methyl 5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylate: A mixture of methyl 4-bromo-5- ( ( (2-chloropyridin-3-yl) (methyl) amino) methyl) thiophene-2-carboxylate (300 mg, 0.80 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (243 mg, 0.96 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (58 mg, 0.08 mmol) , AcOK (235 mg, 2.4 mmol) in Dioxane (5 mL) was stirred at 80℃ for 12 hr under N2. The mixture was added H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Pet. Ether / EA = 3 / 1) to afford methyl 5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylate (30 mg, 14%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.57 min) , m / z = 275.2 [M+H] +.d) Preparation of 5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylic acid: To a solution of methyl 5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylate (30 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) and MeOH (1 mL) was added LiOH (26 mg, 1.1 mmol) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 3 hr. The mixture was adjusted pH to 5 with hydrochloric acid (1.0 mol / L) , then concentrated under reduced pressure to give a water residue. The residue was purified by reversed-phase column [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford 5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylic acid (20 mg, 70.3%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.26 min) , m / z = 261.2 [M+H] +.e) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxamide: A mixture of 5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] [1, 5] naphthyridine-8-carboxylic acid (20 mg, 0.08 mmol) , N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (17 mg, 0.08 mmol) , TCFH (33 mg, 0.12 mmol) and NMI (13 mg, 0.15 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at RT for 3 hr. The mixture was added H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude was dissolved in MeOH (1 mL) , then NaOH (1 mL, 1.0 mol / L) was added and stirred at RT for 1 hr. The mixture was added H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford the target compound (14.75 mg, 41.46%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.54 min) , m / z = 462.8 [M+H] +. 1HNMR (DMSO-d6) : δ 10.90 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H) , 8.14 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H) , 7.72 (ddd, J = 10.7, 6.2, 3.1 Hz, 3H) , 7.00 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) .Examples 113-125 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 130, and the compounds were as follows:Examples 126-127 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 86, and Examples 128-129 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, and the compounds were as follows:Example 130N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5-methyl-4- (6-methyl-6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) thiophene-2-carboxamideTo a solution of 5-methyl-4- (6-methyl-6, 7-dihydro-5H-pyrido [2, 3-f] pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-3-yl) thiophene-2-carboxylic acid (20 mg, 0.06 mmol) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) - (N, N-dimethylsulfonamide) -amino (22 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq) in pyridine (1 ml) was added POCl3 (10 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred for 40 min at rt. The reaction mixture was quenched with water (1 ml) and concentrated under reduced pressure to obtain crude product, which was purified by prep-HPLC (MeCN / H2O (0.5%NH4HCO3) ) to give the target compound (11.59 mg, P=100%, Y=34.5 %) as a white solid. LCMS: (RT 2.000 min) , m / z 571.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.44 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.31 –7.25 (m, 1H) , 6.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.30 –6.23 (m, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.75 (s, 6H) , 2.40 (s, 3H) .Example 131N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamidea) Preparation of 2-bromo-5-iodopyridin-4-amine: A mixture of 2-bromopyridin-4-amine (8.0 g, 46.24 mmol) and NIS (9.6 g, 55.49 mmol) in ACN (50 mL) and AcOH (10 mL) was stirred at 80℃ for 16 h. The mixture was quenched with H2O (40 mL) and extracted with EA (40 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 10) to give 2-bromo-5-iodopyridin-4-amine (5.0 g, Yield: 36%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.80 min) , m / z 299.0 [M+H] +.b) Preparation of 6-bromo-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylic acid: A mixture of 2-bromo-5-iodopyridin-4-amine (5.0 g, 16.7 mmol) , pyruvic acid (4.4 g, 50.1 mmol) , Pd (OAc) 2 (376 mg, 1.67 mmol) and DABCO (5.61 g, 50.1 mmol) in DMF (50 mL) was stirred at 110℃ for 2 h under M. W. . The reaction mixture was quenched with Methanol (100 mL) , filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (5-30%MeOH+2%AcOH in DCM) to give 6-bromo-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylic acid (5.0 g crude ) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.50 min) , m / z 241.0 [M+H] +.c) Preparation of methyl 6-bromo-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate: To a solution of 6-bromo-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylic acid (5.0 g, 20.75 mmol) in MeOH (50 mL) was added dropwise SOCl2 (40 mL) at rt. The reaction mixture was stirred for 4h at 60℃. Most of the solvent was removed in vacuo. The pH value was adjusted to 7.0 with saturated sodium bicarbonate solution and the mixture was extracted with EA (40 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 3) to give methyl 6-bromo-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate (1.09 g, Yield: 21%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.77 min) , m / z 255.0 [M+H] +.d) Preparation of methyl 6-bromo-1- (cyanomethyl) -1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate: To a solution of methyl 6-bromo-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate (530 mg, 2.08mmol) and 2-bromoacetonitrile (499 mg, 4.16 mmol) in DMF (10.0 mL) was Cs2CO3 (2.03 g, 6.24 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 2h at 80℃. The mixture was quenched with H2O (30 mL) and extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (MeOH / DCM = 1 / 10) to give methyl 6-bromo-1- (cyanomethyl) -1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate (410 mg, Yield: 67%) as a yellow solid. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.85 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.57 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.75 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) .e) Preparation of methyl 1- (cyanomethyl) -6- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate: A mixture of methyl 1- (cyanomethyl) -6- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate (410 mg, 1.39 mmol) , ethyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (234 mg, 1.53 mmol) , CuI (53 mg, 0.28 mmol) , K3PO4 (884 mg, 4.17 mmol) and (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (80 mg, 0.56 mmol) in dioxane (5.0 mL) was stirred at 110℃ for 2 h under N2. The mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 3) to give methyl 1- (cyanomethyl) -6- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate (110 mg, Yield: 34%) as a white solid. LCMS: (RT 2.04 min) , m / z 367.2 [M+H] +.f) Preparation of ethyl 5-methyl-1- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylate: To a solution of methyl 1- (cyanomethyl) -6- (4- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1H-pyrrol-1-yl) -1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine-2-carboxylate (100 mg, 0.27 mmol) and raney Ni in EtOH (5.0 mL) was added NH3 in MeOH (1 mL) at rt. The reaction mixture was stirred for 2 h at rt under H2. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (MeOH / DCM = 1 / 10) to give ethyl 5-methyl-1- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylate (70 mg, Yield: 76%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.73 min) , m / z = 339.2 [M+H] +.g) Preparation of 5-methyl-1- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid: To a solution of ethyl 5-methyl-1- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylate (70 mg, 0.21 mmol) in THF (2.0 mL) , MeOH (2.0 mL) and H2O (2.0 mL) was added LiOH (88 mg, 2.1 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 2h at rt. Most of the solvent was removed in vacuo. The pH value was adjusted to 6.0 with HCl (2 mol / L) and solid precipitated. The solid was collected by filtered and purified by reverse phase chromatography (Biotage, 12 g Agela C18, MeCN / H2O (0.5%FA) to give 5-methyl-1- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid (30 mg, Yield: 44%) as a white solid. LCMS: (RT 1.51 min) , m / z 311.2 [M+H] +.h) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-1- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamide: To a solution of 5-methyl-1- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid (30 mg, 0.1 mmol) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (26 mg, 0.12 mmol) in ACN (5.0 mL) was added TCFH (42 mg, 0.15 mmol) and NMI (40 mg, 0.5 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 16 h at rt. The mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (Biotage, 12 g Agela C18, MeCN / H2O (0.5%NH4HCO3) to give the target compound (13.44 mg, Yield: 26%) as a white solid. LCMS: (RT 1.61 min) , m / z 513.3 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.97 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 4.42 –4.36 (m, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) .Examples 132-133 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 93, and the compounds were as follows:Example 134N- (3-chloro-5- (ethylsulfonamido) phenyl) -5-methyl-4- (8-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 5-methyl-4- (6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) thiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 5-methyl-4- (9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) thiophene-2-carboxylate (170 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) in THF (3 mL) was added Me2S-BH3 (155 mg, 2.49 mmol, 5.0 eq, 2.0 mol / L) . The reaction mixture was stirred at 80℃ under N2 for 3 h. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with DCM / MeOH (0 -10%) to afford the product (28 mg, 17.2%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.72 min) , m / z = 328.2 [M+H] +.b) Preparation of methyl 5-methyl-4- (8-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) thiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 5-methyl-4- (6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) thiophene-2-carboxylate (25 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) in DCM (1 mL) and MeOH (0.5 mL) were added HCHO (51 mg, 0.61 mmol, 8.0 eq, 36 %in H2O) and NaBH (OAc) 3 (97 mg, 0.46 mmol, 6.0 eq) . The reaction mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with DCM / MeOH (0 -10%) to afford methyl 5-methyl-4- (8-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) thiophene-2-carboxylate (13 mg, 49.9%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 0.87 min) , m / z = 342.2 [M+H] +.c) Preparation of N- (3-chloro-5- (ethylsulfamoyl) phenyl) -5-methyl-4- (8-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) thiophene-2-carboxylic acid: To a solution of methyl 5-methyl-4- (8-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-3-yl) thiophene-2-carboxylate (13 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) in toluene (1 mL) were added N- (3-amino-5-chlorophenyl) ethanesulfonamide (9 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) and LiHMDS (19 mg, 0.11 mmol, 3.0 eq, 1.0 mol / L in THF) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 3 h. The mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (6 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford the target compound (3.07 mg, 5.64 μmol, 12.8%yield, 98.4%purity) as a white solid. LCMS: (RT 1.69 min) , m / z 543.6 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.46 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.72 –7.62 (m, 3H) , 6.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 135(R) -N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5-methyl-4- (5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of (R) -2-bromo-5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidine: A mixture of 2-bromopyrimidin-5-ol (1.0 g, 5.71 mmol, 1.0 eq) in dry-THF (30 mL) was added (S) -1-methylpyrrolidin-3-ol (635.3 mg, 6.28 mmol, 1.1 eq) and DIAD (1.73 g, 8.57 mmol, 1.5 eq) was stirred at 75 ℃ for 16 hours. After completed, the mixture was poured into water and extracted with EtOAc (20 mL ×3) , the combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the target compound (1.5 g, crude) as yellow solid. LCMS: 258.10 [M+H] +.b) Preparation of methyl (R) -5-methyl-4- (5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate: A mixture of (R) -2-bromo-5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidine (3, 500.0 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq) , methyl 5-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (1.09 g, 3.88 mmol, 2.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (138.9 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (804.4 mg, 5.82 mmol, 3.0 eq) in water (4 mL) and dioxane (20 mL) was heated to 85℃ in a sealed tube for 16 hours. After completed, the mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4 and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (3%) to give the target compound (300.0 mg, 47%) as white solid. LCMS: 334.20 [M+H] +.c) Preparation of (R) -5-methyl-4- (5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid: A mixture of methyl (R) -methyl 5-methyl-4- (5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (5, 100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq) and LiOH (2 N, 1.2 mL, 2.4 mmol, 8.0 eq) in THF (20 mL) and EtOH (10 mL) was stirred at room temperature for 4 hours. After completed, the solvents were removed and the solid was dissolved in water, adjusted pH = 3 with 2 N HCl. Lots of solid formed, filtered and the solid was dried to give the target compound (40.0 mg, 42%) as whited solid. LCMS: 320.10 [M+H] +.d) Preparation of (R) -N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -5-methyl-4- (5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: A mixture of (R) -5-methyl-4- (5- ( (1-methylpyrrolidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (6, 150.0 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq) , compound a (117.0 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq) , TCFH (197.4 mg, 0.71 mmol, 1.5 eq) and NMI (94.4 mg, 1.18 mmol, 2.5 eq) in DMF (10 mL) was stirred at r.t. for 20 min. After completed, the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4 and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC on a C18 column eluting with MeCN / H2O (35%-55%, with 0.1%FA) to give the target compound (17.0 mg, yield: 7%) as a white solid. LCMS: 552.55 [M+H] +, 548.70 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.55 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.64 (s, 3H) , 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 3.20-3.01 (m, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.75 (s, 6H) , 2.59-2.53 (m, 3H) , 2.41-2.47 (m, 2H) , 2.05-1.95 (m, 1H) .Examples 136-137 and 139-140 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 135, and Example 138 was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, with each compound as follows:Example 141N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5-methyl-4- (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of 5-bromo-2-iodopyrimidine (1.10 g, 3.86 mmol, 1.0 eq) in dioxane / water (10 mL / 3 mL) , was added methyl 5-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (1.09 g, 3.8 6 mmol, 1 eq) , Pd (dppf) Cl2 (282 mg, 0.386 mmol, 0.1 eq) and K3PO4 (2.05 g, 9.65 mmol, 2.5 eq) . The reaction was stirred under nitrogen and 110℃ for 16 hours. After completion of the reaction, water (20 mL) was added to the reaction mixture and extracted with EtOAc (30 mL× 3) . The organic layer was washed with brine, dried with Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA=15: 1) to give a yellow solid target product (0.6 g, 50%yield) as a yellow solid. LC-MS: 313.05 [M+H] +.b) Preparation of methyl 5-methyl-4- (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (100.0 mg, 0.319 mmol, 1.0 eq) in toluene (3 mL) , 1-methylpiperazine (64.0 mg, 0.64 mmol , 2.0 eq) , Pd2 (dba) 3 (15 mg, 0.016 mmol, 0.05 eq) , 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-diisopropoxy-1, 1'-biphenyl (Ruphos, 15.0 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) and Cs2CO3 (260.0 mg, 0.8 mmol, 2.5 eq) . The mixture was stirred at 95 ℃ for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by preparative TLC (DCM: MeOH=15: 1) to give the target product (80.0 mg, 76%yield) as a yellow solid. LC-MS: 333.20 [M+H] +.c) Preparation of 5-methyl-4- (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid: To a solution of methyl 5-methyl-4- (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (80.0 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) in MeOH / H2O (3 mL / 1 mL) was added NaOH (96.0 mg, 2.4 mmol, 10.0 eq) . The mixture was stirred at 80℃ for 1 hour. After the completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (2 mL) was added and added 2.0 M HCl to adjust the pH = 5. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the target compound (80.0 mg, crude) as a yellow solid which was used for the next step directly. LC-MS: 319.20 [M+H] +.d) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -5-methyl-4- (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 5-methyl-4- (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid (80.0 mg, crude) in DMF (3 mL) N- (3-amino-5-chlorophenyl) - (N, N-dimethylsulfonamido) -amino (90.0 mg, 0.36 mmol, 1.5 eq) and NMI (119.0 mg, 1.45 mmol, 6.0 eq) were added. The mixture was stirred at room temperature for 5 min and TCFH (202 mg, 0.723 mmol, 3.0 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature for 20 min under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was purified by Prep-HPLC to give the target compound (63.1 mg, 48%yield) as a yellow solid. LCMS: 549.85 [M+H] +, 547.70 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.53 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 3H) , 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.90 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.80 (s, 3H) , 2.73 (s, 6H) , 2.47-2.43 (m, 8H) , 2.22 (s, 3H) .Example 142N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -1- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamidea) Preparation of methyl 1- (5-bromopyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate: To a solution of 5-bromo-2-chloropyrimidine (500.0 mg, 5.59 mmol, 1.0 eq) in DMSO (8 mL) was added methyl 5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (360 mg, 2.59 mmol, 1.0 eq) and K2CO3 (1.07 g, 7.76 mmol, 3.0 eq) . The mixture was stirred at 80℃ for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by chromatography over silica gel (PE : EA = 5 : 1) to give the target product (0.67 g, yield: 88%) as a white solid. LC-MS: 296.05 [M+H] +, 298.05 [M+H+2] +.b) Preparation of methyl 1- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate: To a solution of 1- (5-bromopyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (320.0 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq) in toluene (13 mL) was added 3-fluoroazetidine hydrochloride (180.9 mg, 1.62 mmol, 1.5 eq) , Pd2 (dba) 3 (100.7 mg, 0.11 mmol, 0.11 eq) , Xantphos (125 mg, 0.22 mmol, 0.2 eq) and Cs2CO3 (880.2 mg, 2.7 mmol, 2.5 eq) . The mixture was stirred at 100℃ under N2 with sealed tube for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by chromatography over silica gel (PE : EA = 5 : 1 ～2 : 1) to give the target product (308.0 mg, yield: 98%) as a white solid. LC-MS: 291.15 [M+H] +.c) Preparation of 1- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid: To a solution of methyl 1- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (308.0 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq) in MeOH / H2O (6 mL / 2 mL) was added NaOH (424 mg, 10.6 mmol, 10.0 eq) . The mixture was stirred at 80℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (10 mL) was added and added 2.0 M HCl to adjust the pH = 5. Solid was precipitated and then flitered to give the target product (290.0 mg, yield: 99%) as a white solid. LC-MS: 277.15 [M+H] + .d) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -1- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide: To a solution of 1- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (100.0 mg, 0.36mmol, 1.0 eq) in DMF (3 mL) was added 3-chloro-5- (N, N-dimethylsulfonamide) aminoaniline (106.4 mg, 0.4 mmol, 1.5 eq) and NMI (178.6 mg, 2.18 mmol, 6.0 eq) . The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and TCFH (153 mg, 0.545 mmol, 1.5 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature for another 20 minutes under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was purified by Prep-HPLC to give the target compound (106.1 mg, yield: 58%) as a white solid. LCMS: 508.30 [M+H] +, 505.95 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.18 (s, 2H) , 7.66 (dt, J = 15.8, 1.9 Hz, 2H) , 6.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 5.54 (ddt, J = 57.3, 5.8, 2.8 Hz, 1H) , 4.40 –4.27 (m, 2H) , 4.09 (ddd, J = 24.1, 10.8, 2.9 Hz, 2H) , 2.74 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) .Example 143N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5- (5- ( (1-isopropylazetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamidea) Preparation of tert-butyl 3- ( (2-bromopyrimidin-5-yl) oxy) azetidine-1-carboxylate: To a solution of 2-bromopyrimidin-5-ol (1.0 g, 5.75 mmol, 1.0 eq) in DMF (10 mL) was added tert-butyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate (1.95 g, 6.90 mmol, 1.2 eq) and K2CO3 (2.3 g, 17.3 mmol, 3.0 eq) . The mixture was stirred at rt for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by chromatography over silica gel to give the target product (1.0 g, yield: 53%) as a white solid.b) Preparation of methyl 5- (5- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate: To a solution of tert-butyl 3- ( (2-bromopyrimidin-5-yl) oxy) azetidine-1-carboxylate (0.3 g, 0.9 mmol, 1.0 eq) in dioxane (5 mL) was added methyl 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylate (357.7 mg, 1.35 mmol, 1.5 eq) , Pd (dppf) Cl2 (66.2 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq) and Cs2CO3 (731.2 mg, 2.3 mmol, 2.5 eq) . The mixture was stirred at 85℃ under N2 with sealed tube for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by chromatography over silica gel to give the target product (200.0 mg, yield: 57%) as a white solid. LC-MS: 389 [M+H] +.c) Preparation of methyl 5- (5- (5- (azetidin-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate: A solution of methyl 5- (5- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (200.0 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq) in HCl / EA (4 M, 5 mL) was stirred at rt for 1 hour. After the completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used for next without purification. LC-MS: 289 [M+H] +.d) Preparation of methyl 5- (5- ( (1-isopropylazetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate: To a solution of methyl 5- (5- (azetidin-3-yloxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (160.0 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq) in DCM (3 mL) was acetone (31.9 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq) and AcOH (0.1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 14 hours under N2 atmosphere. Then NaBH (OAc) 3 (97.9 mg, 1.1 mmol, 2.0 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (C18, acetonitrile in H2O, 5-55%, 0.1%HCOOH) to give the target compound (110.0 mg, yield: 64%) as a white solid. LC-MS: 331 [M+H] +.e) Preparation of 5- (5- ( (1-isopropylazetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid: A solution of methyl 5- (5- ( (1-isopropylazetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (110.0 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) in MeOH / THF (2 mL / 2 mL) was added NaOH (2 N, 1.5 mL, 3.3 mmol, 10.0 eq) was stirred at rt for 16 hour. After the completion of the reaction, the mixture was concentrated and adjusted pH=2 with HCl (2 N) . The mixture was filtered and dried to afford crude target compound (80.0 mg) . The crude product was used for next without purification.f) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -5- (5- ( (1-isopropylazetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide: To a solution of 5- (5- ( (1-isopropylazetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (80.0 mg, 0.25mmol, 1.0 eq) in DMF (5 mL) was added 3-chloro-5- (N, N-dimethylsulfonamide) aminoaniline (94.6 mg, 0.38 mmol, 1.5 eq) and NMI (150.1 mg, 1.5 mmol, 6.0 eq) . The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and TCFH (123.0 mg, 0.38 mmol, 1.5 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature for another 20 minutes under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was purified by Prep-HPLC to give the target compound (4.6 mg, yield: 3%over 2 steps) as a white solid. LCMS: 548.30 [M+H] +, 546.25 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 2H) , 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.85 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.96-3.83 (m, 2H) , 2.73 (s, 6H) , 2.08 –1.87 (m, 1H) , 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6H) .Examples 144-151 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 141, and the compounds were as follows:Example 152N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5-methyl-4- (5- (1-methylpiperidin-4-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamidea) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino_phenyl) -5-methyl-4- (5- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5-methylthiophene-2-carboxamide (120 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) in 1, 4-dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (61 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq) , Pd (dppf) Cl2 (17 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (94 mg, 0.68 mmol, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 90℃ under N2 for 4 h. The mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with DCM / MeOH (0 -10%) to afford the target product (120 mg, 97%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.79 min) , m / z 547.3 [M+H] +.b) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -5-methyl-4- (5- (1-methylpiperidin-4-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide: To a solution of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5-methyl-4- (5- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxamide (60 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) in MeOH (3 mL) was added Pt2O (45 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) at RT. The reaction mixture was stirred at RT under H2 for 3 h. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford the target compound (21.95 mg, 40 μmol, 36.5%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: (RT 1.71 min) , m / z 549.3 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 8.83 (s, 2H) , 8.70 (s, 1H) , 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.94 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.75 (s, 6H) , 2.66 –2.55 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.06 (s, 2H) , 1.88 –1.72 (m, 4H) .Example 153N- (3- (azetidine-1-sulfonamido) -5-chlorophenyl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of N- (3-chloro-5-nitrophenyl) azetidine-1-sulfonamide: To a solution of 3-chloro-5-nitroaniline (345 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq) in pyridine (2.0 mL) was added azetidine hydrochloride (244 mg, 2.60 mmol, 1.3 eq) and DMAP (61 mg, 0.50 mmol, 0.25 eq) under N2. The reaction mixture was cooled to -30℃ and stirred for 10 min, sulfuryl dichloride (405 mg, 4.03 mmol, 1.5 eq) was added slowly to the reaction mixture. After 20 min, the mixture was allowed to warm to r.t and stirred for l h. The mixture quenched with HCl (2M, 5 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford N- (3-chloro-5-nitrophenyl) azetidine-1-sulfonamide (584 mg, crude) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.40 min) , m / z 290.0 [M+H] +.b) Preparation of N- (3-amino-5-chlorophenyl) azetidine-1-sulfonamide: To a solution of N- (3-chloro-5-nitrophenyl) azetidine-1-sulfonamide (331 mg, 0.568 mmol, 1.0 eq) in DMF (5 mL) were added B2 (OH) 4 (331 mg, 0.568 mmol, 5.0 eq) and 4, 4'-bipyridine (331 mg, 0.568 mmol, 5.0 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 10 min at rt. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0-50%) to afford N- (3-amino-5-chlorophenyl) azetidine-1-sulfonamide (200 mg, 2 Step yield: 39%) as a white solid. LCMS: (RT 1.647 min) , m / z 262.2. [M+H] +.c) Preparation of N- (3- (azetidin-1-sulfonamido) -5-chlorophenyl) -4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: To a solution of N- (3-amino-5-chlorophenyl) azetidine-1-sulfonamide (45 mg, 0.171 mmol, 1.0 eq) and 4- (5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (50 mg, 0.171 mmol, 1.0 eq) in ACN (5 mL) was added TCFH (72 mg, 0.256 mmol, 1.5 eq) and NMI (85 mg, 0.853 mmol, 6.0 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 4 ℃ for 10 min. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL× 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC with CH3OH / FA (10-80%) to afford the target compound. LCMS: (RT 1.888 min) , m / z 537.0 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.50 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.21 (s, 2H) , 7.57 (s, 2H) , 7.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 5.66 –5.43 (m, 1H) , 4.60 –4.31 (m, 2H) , 4.17 –4.04 (m, 2H) , 3.77 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.80 (s, 3H) , 2.18 –2.04 (m, 2H) .Example 154N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -4- (3-fluoro-5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 4- (5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: A mixture of methyl 5-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (282 mg, 1.0 mmol) , 2-bromo-5-chloro-3-fluoropyridine (210 mg, 1.0 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (73 mg, 0.01 mmol) and K2CO3 (414 mg, 3.0 mol) in Dioxane (8 mL) and H2O (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 3 h under N2. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 5) to give methyl 4- (5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (253 mg, Yield: 89%) as a yellow solid. LCMS: (RT 2.23 min) , m / z 286.0 [M+H] +.b) Preparation of methyl 4- (3-fluoro-5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: A mixture of methyl 4- (5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (100 mg, 0.35 mmol) , 3-fluoroazetidine (29 mg, 0.38 mmol) , RuPhos-Pd-G3 (58 mg, 0.07 mmol) , RuPhos (65 mg, 0.14 mmol) and Cs2CO3 (342 mg, 1.05 mmol) in Dioxane (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 4 h under N2. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography (EA / PE = 1 / 10) to give methyl 4- (3-fluoro-5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (90 mg, Yield: 80%) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.97 min) , m / z 325.1 [M+H] +.c) Preparation of 4- (3-fluoro-5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid: To a solution of methyl 4- (3-fluoro-5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (90 mg, 0.28 mmol) in THF (3.0 mL) , MeOH (3.0 mL) and H2O (3.0 mL) was added LiOH (118 mg, 2.8 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 2h at 20 ℃. Most of the solvent was removed in vacuo. The pH value was adjusted to 6.0 with HCl (2 mol / L) and solid precipitated. The solid was collected and purified by reverse phase chromatography (Biotage, 12 g Agela C18, MeCN / H2O (0.5%FA) to give 4- (3-fluoro-5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (80 mg, Yield: 93%) as a white solid. LCMS: (RT 1.85 min) , m / z 311.2 [M+H] +.d) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -4- (3-fluoro-5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: A mixture of 4- (3-fluoro-5- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (80 mg, 0.26 mmol) and 3-chloro-5-nitroaniline (77 mg, 0.31 mmol) in ACN (5.0 mL) were added TCFH (109 mg, 0.39 mmol) and NMI (104 mg, 1.3 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 2h at 75℃. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 0.08%FA] to give the target compound (90.24 mg, 64%yield) as a white solid. LCMS: (RT 2.09 min) , m / z 542.0 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.38 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.84 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 12.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.64 –5.44 (m, 1H) , 4.36 –4.27 (m, 2H) , 4.12 –4.02 (m, 2H) , 2.74 (s, 6H) , 2.48 (d, J = 1.2 Hz, 3H) .Examples 155-157 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 141, and Examples 158-159 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, and the compounds are as follows:Example 160N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamidea) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -5- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide: A mixture of methyl 5- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (50 mg, 0.198 mmol, 1.0 eq) and 3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl (49 mg, 0.198 mmol, 1.0 eq) in Toluene (1.0 mL) was added AlMe3 (2 M in toluene, 0.20 mL, 0.396 mmol, 2.0 eq) at 0 ℃ under Ar. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. After cooling to rt, the mixture was quenched with aq. NaOH (2M, 2mL) and filtered. The filter cake was washed with H2O (10 mL) and filtered to afford N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (20.65 mg, 21%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.661 min) , m / z 470.0 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.14 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.12 -8.07 (m, 1H) , 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 10.0 Hz, 2H) , 7.20 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H) , 6.87 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 3.89 (d, J = 4.2 Hz, 3H) , 2.74 (s, 6H) .Example 161 was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 153, and Examples 162-163 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 141, and the compounds were as follows:Example 164N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -4- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -4- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: At room temperature, a mixture of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -4- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (N- (N, N-dimethylamino) amino) phenyl) -3-chloro-5- (N, N-dimethylsulfonyl) amino) phenyl) -5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid (2, 4-dioxaborolane-2-yl) methyl ester (2, 4-dioxaborolan-2-carboxyl) (349 mg, 1.237 mmol, 1.2 eq. -dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (349 mg, 1.237 mmol, 1.2 eq) to a mixture of dioxane (2.0 mL) and H2O (0.2 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (84 mg, 0.103 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (427 mg, 3.108 mmol, 3.0 eq) . The reaction solution was stirred at 100 ℃ for 4 h under N2 atmosphere . It was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue that was purified by fast chromatography on a silica gel column, eluting with EA / PE (0-20%) to give the target product (250 mg, 89%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.732 min) , m / z 270.0 [M+H] +.b) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl) -4- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: Methyl 4- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (50 mg, 0.186 mmol, 1.0 eq) was prepared by the addition of methyl 4- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (46 mg, 0.186 mmol, 1.0 eq) to 3-chloro -5- ( (N, N-dimethylaminosulfonyl) amino) phenyl (46 mg, 0.18 6 mmol, 1.0 eq) in toluene (1.0 mL) was added AlMe3 (2 M toluene solution, 0.18 mL, 0.360 mmol, 2.0 eq) . The reaction solution was stirred at 80 ℃ for 2 hours. An aqueous solution. of NaOH (2 M, 2 mL) was added to the reaction solution and filtered. The filter cake was purified by fast chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0-25%) to afford the target compound (65.91 mg, 73%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.896 min) , m / z 489.0 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.43 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.18 -8.15 (m, 2H) , 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.93 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.74 (s, 6H) , 2.52 (s, 3H) .Examples 165-168 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 141, Example 169 was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 134, and Examples 170-171 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 135, and the compounds were as follows:Example 172N- (3-chloro-5- (ethylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) azetidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamideTo a solution of 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -N- (3-chloro-5- (ethylsulfonamido) phenyl) -5-methylthiophene-2-carboxamide (70 mg, 0.136 mmol, 1.0 eq) and 2- (azetidin-3-yl) propan-2-ol hydrochloride (24.7 mg, 0.163 mmol, 1.2 eq) in 1, 4-dioxane (1.5 mL) were added RuPhos-Pd-G3 (35 mg, 0.013 mol, 0.1 eq) , Ru-Phos (12.7 mg, 0.027 mol, 0.2 eq) and Cs2CO3 (177.5 mg, 0.545 mol, 4.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ under N2 for 3 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0 -40%) and prep-HPLC with MeOH / H2O (0.5%NH4HCO3) to afford the target compound (16.14 mg, 21%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.64 min) , m / z 550.0 [M+H] +. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.54 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.12 (s, 2H) , 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 6.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 3.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.86 –2.81 (m, 1H) , 2.80 (s, 3H) , 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.08 (s, 6H) .Example 173N- (3-chloro-5- (ethylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 5-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate: A mixture of methyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (2 g, 6.41 mmol) , B2Pin2 (1.63 g, 6.41 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (469 mg, 0.641 mmol) and KOAc (1.26 g, 12.82 mmol) in Dioxane (20 mL) was heated to 100 ℃ for 6 h. The reaction was diluted with water (40 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organics were dried over Na2SO4 and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc / Pet. ether (0-30%) and washed with Pet. ether to give methyl 5-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (1.7 g, 73.7%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.40 min) , m / z 279.0 [M+H] + (molecular ion of 360 was not observed, displayed M. W. of boric acid) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 8.99 (s, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 1.34 (s, 12H) .b) Preparation of methyl 4- (5- (3- (benzyloxy) cyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 5-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (1.8 g, 5.0 mmol, 1.0 eq) and N'- (3- (benzyloxy) cyclobutylidene) -4-methylbenzenesulfonohydrazide (1.7 g, 5.0 mmol, 1.0 eq) in dioxane (15 mL) was added Cs2CO3 (4.9 g, 15.0 mmol, 3.0 eq) at r.t. The reaction mixture was stirred at 120℃ for 8 h under seal. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with DCM / PE (0 -100%) to afford methyl 4- (5- (3- (benzyloxy) cyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (957 mg, purity: 65%) as a yellow solid. LCMS: (RT 2.35 min) , m / z 395.2 [M+H] +.c) Preparation of methyl 4- (5- (3-hydroxycyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4- (5- (3- (benzyloxy) cyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (880 mg, 2.23 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was added BCl3 (11.2 mL, 1 mol / L in THF, 5.0 eq) at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was quenched with aq NaHCO3 (50 mL) and the mixture was extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with CH3OH / DCM (0 -5%) to afford methyl 4- (5- (3-hydroxycyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (371 mg, 84%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.80 min) , m / z 305.2 [M+H] +.d) Preparation of methyl 4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4- (5- (3-hydroxycyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (97 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq) in 2 mL of DCM was added DAST (154 mg, 0.96 mmol, 3.0 eq) at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was quenched with aq NaHCO3 (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0 -12%) to afford methyl 4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (30 mg, 31%yield) as a yellow oil. LCMS: (RT 2.11 min) , m / z 307.2 [M+H] +.e) Preparation of 4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid: A mixture of methyl 4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (30 mg, 0.098 mmol, 1.0 eq) and LiOH (24 mg, 0.980 mmol, 10.0 eq) in MeOH / THF / H2O (0.5 / 0.5 / 0.5 mL) was stirred at r.t for 16 h. The reaction mixture was adjusted pH to 2 with aq HCl (1 M in H2O) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (31 mg, crude) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.64 min) , m / z 293.1 [M+H] +.f) Preparation of N- (3-chloro-5- (ethylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (31 mg, 0.106 mmol, 1.0 eq) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) ethanesulfonamide (25 mg, 0.106 mmol, 1.0 eq) in CH3CN (1.0 mL) were added TCFH (45 mg, 0.159 mmol, 1.5 eq) and NMI (52 mg, 0.636 mmol, 6.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 30℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0 -40%) and prep-HPLC with CH3CN / FA (1‰in H2O) (20-70%) to afford N- (3-chloro-5-(ethylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3-fluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide (4.95 mg, 2 steps yield: 10%) as a white solid. LCMS: (RT 1.92 min) , m / z 509.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 8.87 (s, 2H) , 8.70 (s, 1H) , 7.67 (s, 2H) , 6.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.53 –5.22 (m, 1H) , 3.83 –3.68 (m, 1H) , 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.72 –2.63 (m, 4H) , 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .Examples 174-176, 180 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 141, Examples 177-179, 181 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 143, Examples 182-184 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 134, Example 185 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, and the compounds were as follows:Example 186N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3, 3-difluorocyclobutyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 4- (5- ( (2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: tert-butyl 6- ( (2- (5- (methoxycarbonyl) -2-methylthiophen-3-yl) pyrimidin-5-yl) oxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate (920 mg, 2.07 mmol) was added dropwise to a solution of DCM (10 mL) with TFA (2 mL) in a solution of DCM (10 mL) was added TFA (2 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Most of the solvent was removed under vacuum. The residue (800 mg) was used directly without further purification. LCMS: (RT 1.65 min) , m / z 346.1 [M+H] +.b) Preparation of 4- (5- ( (2-isopropyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid: methyl 4- (5- ( (2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (420 mg, 1.21 mmol) , 2-iodopropane (411 mg, 2.42 mmol) and K2CO3 (835 mg, 6.05 mmol) were placed in ACN (5 mL) and stirred at 75℃ for 1 h. The reaction was purified with H2O (20 mL) . The mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by fast silica gel chromatography (MeOH / DCM=0～50%) to afford methyl 4- (5- ( (2-isopropyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (150 mg, 32%yield) as a yellow solid and 4- (5- ( (2-isopropyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (38 mg, 8%yield) . LCMS: (RT 1.83 min) , m / z 388.2 [M+H] +; LCMS: (RT 1.37 min) , m / z 374.2 [M+H] +.c) Preparation of N- (3-chloro-5- (ethylsulfamoyl) phenyl) -4- (5- ( (2-isopropyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: TCFH (42 mg, 0.10 mmol) and NMI (40 mg, 0.5 mmol) were added to a solution of 4- (5- ( (2-isopropyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (38 mg, 0.10 mmol) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) ethanesulfonamide (23 mg, 0.10 mmol) in ACN (3.0 mL) at room temperature. mg, 0.15 mmol) and NMI (40 mg, 0.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 2 hours. The mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative high performance liquid chromatography [mobile phase: ACN / water / 0.08%FA] to afford the target compound (FA salt, 19.82 mg, 34%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.94 min) , m / z 590.2 [M+H] +.Examples 186-199 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 143, Examples 200-203 and 210-213 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 142, Examples 204-209 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 186, and the compounds were as follows:Example 214N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 4- (5- (4, 4-difluorocyclohex-1-en-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (300 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq) in dioxane / H2O (2.4 / 0.6 mL) were added K3PO4 (611 mg, 2.88 mmol, 3.0 eq) and Pd (dppf) Cl2·DCM (78.4 mg, 0.096 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2. The reaction mixture was quenched with H2O (40 mL) and extracted with EA (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0 -20%) to afford methyl 4- (5- (4, 4-difluorocyclohex-1-en-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (315 mg, 94%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.918 min) , m / z 351.0 [M+H] +.b) Preparation of methyl 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4- (5- (4, 4-difluorocyclohex-1-en-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (120 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq) in EtOH (2.0 mL) was added Pd / C (42.6 mg, 0.034 mmol, 0.1 eq) at r.t. The reaction mixture was stirred at r.t for 16 h under H2. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford methyl 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (100 mg, 84%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.911 min) , m / z 353.0 [M+H] +.c) Preparation of 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid: To a solution of methyl 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (80 mg, 0.227 mmol, 1.0 eq) in THF / H2O (0.2 / 0.1 mL) was added LiOH (10.89 mg, 0.455 mmol, 2.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at r t for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF. The crude was added H2O (20 mL) and adjusted pH to 5 with 2M HCl. The mixture was filtered to afford 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (50 mg, 65%yield) as a white solid. LCMS: (RT 2.00 min) , m / z 339.2 [M+H] +.d) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (60 mg, 0.177 mmol, 1.0 eq) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (42 mg, 0.177 mmol, 1.0 eq) in CH3CN (1 mL) were added N, N, N', N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorphosphate (74 mg, 0.266 mmol, 1.5 eq) and N-methylimidazole (87 mg, 1.062 mmol, 6.0 eq) at r t. The reaction mixture was stirred at 30℃ for 2 h. The mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0 -50%) to afford the crude product, which was triturated with CH3OH (3 mL) to give the target compound (42.87 mg, 45%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.83 min) , m / z 541.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.60 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 8.85 (s, 2H) , 8.71 (s, 1H) , 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 2.85 –2.79 (m, 1H) , 2.18 –2.11 (m, 2H) , 2.04 –1.94 (m, 4H) , 1.85 –1.77 (m, 2H) .Example 215N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamideThe compound was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 214. MS: m / z 546.9 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.61 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 8.78 (s, 2H) , 8.69 (s, 1H) , 7.69 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H) , 6.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.26 (s, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 1.98 (s, 6H) , 1.10 (s, 6H) .Example 216N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 4- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of 2-bromo-5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidine (160 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq) , methyl 5-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (219 mg, 0.77 mmol, 1.2 eq) , Pd (dppf) Cl2 (52 mg, 0.064 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (265 mg, 1.92 mmol, 13.0 eq) in dioxane / H2O (3.0 / 0.3 mL) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 h in sealed tube under N2. The mixture was quenched with H2O (5 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0 -25%) to afford methyl 4- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (100 mg, 48%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.89 min) , m / z 323.2 [M+H] +.b) Preparation of 4- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid: A mixture of 4- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (100 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) and LiOH (37 mg, 1.55 mmol, 5.0 eq) in THF / H2O / MeOH (1.5 / 1.5 / 0.5 mL) was stirred at r t for 5 h. The mixture was concentrated to remove THF and MeOH. The crude was added H2O (5 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford methyl 4- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (100 mg, crude) as a white solid. LCMS: (RT 1.46 min) , m / z 309.1 [M+H] +.c) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (5- ( (1-fluorocyclopropyl) methoxy) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (100 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (70.4 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq) in CH3CN (2 mL) were added N, N, N', N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorphosphate (134.6 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq) and N-methylimidazole (157.65 mg, 1.92 mmol, 6.0 eq) at r t. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with H2O (5 mL) and extracted with EA (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse column with CH3OH / H2O (NH4HCO3 1‰in H2O) (0-80%) to afford the target compound (69.64 mg, 42%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.98 min) , m / z 511.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.58 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 8.72 (s, 2H) , 8.66 (s, 1H) , 7.70 –7.68 (m, 2H) , 6.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 1.20 –1.16 (m, 2H) , 1.00 –0.81 (m, 2H) .Example 217 was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 154, Example 218 was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, and each compound was as follows:Example 219(R) -N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamideExample 220(S) -N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of methyl 5-methyl-4- (5-vinylpyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate: A mixture of methyl 4- (5-bromopyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (900 mg, 2.88 mmol, 1.0 eq) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2-vinyl-1, 3, 2-dioxaborolane (531 mg, 3.45 mmol, 1.2 eq) , K2CO3 (1.19 g, 8.64 mmol, 3.0 eq) and Pd (dppf) Cl2. DCM (235 mg, 0.29 mmol, 0.1 eq) in dioxane / H2O (10 / 2 mL) was stirred at 100℃ for 3 h under N2. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0 -10%) to afford methyl 5-methyl-4- (5-vinylpyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (610 mg, 81%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.945 min) , m / z 261.2 [M+H] +.b) Preparation of methyl 4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 5-methyl-4- (5-vinylpyrimidin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (510 mg, 1.96 mmol, 1.0 eq) in THF (5 mL) were added TMSCF3 (2.23 g, 15.69 mmol, 8.0 eq) and NaI (294 mg, 1.96 mmol, 1.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h under seal. The mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with EA (50 mL × 2) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EA / PE (0 -10%) to afford methyl 4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (500 mg, 82%yield) as a white solid. LCMS: (RT 2.09 min) , m / z 311.2 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.65 (s, 2H) , 8.46 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.78 –2.66 (m, 1H) , 2.07 –1.95 (m, 1H) , 1.75 –1.64 (m, 1H) .c) Preparation of 4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid: A mixture of methyl 4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (90 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq) and LiOH (70 mg, 2.90 mmol, 10.0 eq) in MeOH / THF / H2O (1.0 / 1.0 / 1.0 mL) was stirred at r.t for 16 h. The reaction mixture was adjusted pH to 2 with HCl (1 M in H2O) and filtered to give 4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (76 mg, 88%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.90 min) , m / z 297.1 [M+H] +.d) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: To a solution of 4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (118 mg, 0.399 mmol, 1.0 eq) and N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (88 mg, 0.399 mmol, 1.0 eq) in CH3CN (2.0 mL) were added TCFH (168 mg, 0.599 mmol, 1.5 eq) and NMI (196 mg, 2.394 mmol, 6.0 eq) at rt. The reaction mixture was stirred at 30℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC with CH3CN / H2O (1‰NH4HCO3 in H2O) (30-80%) to afford N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide (94 mg, 2 steps yield 49%) as a white solid. LCMS: (RT 1.73 min) , m / z 498.9 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.60 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H) , 8.71 (s, 1H) , 7.73 –7.62 (m, 2H) , 6.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 3.19 –3.09 (m, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 2.34 –2.26 (m, 1H) , 2.19 –2.08 (m, 1H) .e) Preparation of (R) -N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide and (S) -N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide (94 mg, 0.188 mmol) was chiral by SFC [Instrument: SFC-150 mgm (waters) ; Column: Daicel IG-3 (25*250 mm, 10 um) ; Temperature: 30 ℃; Mobile phase: CO2 / MeOH: ACN =1: 1 [0.2%NH3 (7M in MeOH) ] =45 / 55; Flow rate: 120 ml / min; Back pressure: 100 bar; Detection wavelength: 214 nm; Cycle time: 10 min; Sample solution: 94 mg dissolved in 17 ml MeOH and DCM; Injection volume: 7 mL] to get (R) -N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide (38.6 mg, 41%yield) and (S) -N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (2, 2-difluorocyclopropyl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide (39.18 mg, 42%yield) as white solid.Examples 221 was prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 186, Examples 223-231 were prepared by using a synthetic method similar to that described in that of Example 142, Examples 232-235 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, Examples 236-242 were prepared by using a synthetic method similar to that described in that of Example 173, and the compounds were as follows:Example 243N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3- (difluoromethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamidea) Preparation of 1- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) 3-methyl bicyclo [1.1.1] pentane-1, 3-dicarboxylate: A mixture of 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid (3 g, 17.65 mmol) , 2-hydroxyisoindoline-1, 3-dione (3.17 g, 19.42 mmol) , DCC (4 g, 19.42 mmol) and DMPA (216 mg, 1.77 mmol) in DCM (150 mL) was stirred at rt for 16 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0～40%) to afford 1- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) 3-methyl bicyclo [1.1.1] pentane-1, 3-dicarboxylate (4 g, 72%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.74 min) , m / z 316.2 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.02 –7.92 (m, 4H) , 3.66 (s, 3H) , 2.52 (s, 6H) .b) Preparation of methyl 3- (2-chloropyrimidin-5-yl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylate: A mixture of 5-bromo-2-chloropyrimidine (1.15 g, 5.99 mmol) , 1- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) 3-methyl bicyclo [1.1.1] pentane-1, 3-dicarboxylate (2.83 g, 8.99 mmol) , NiBr (dtbbpy) (583 mg, 1.20 mmol) , Diethyl 1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridinedicarboxylate (3.03 g, 11.98 mmol) and NaHCO3 (2.01 g, 23.96 mmol) in DMA (60 mL) was stirred at rt under 390 nm LED lamp for 16 h. The mixture was quenched with H2O (100 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0～10%) to afford methyl 3- (2-chloropyrimidin-5-yl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylate (320 mg, 22%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.37 min) , m / z 239.0 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.75 –8.68 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 2.37 (s, 6H) .c) Preparation of (3- (2-chloropyrimidin-5-yl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) methanol: To a solution of methyl 3- (2-chloropyrimidin-5-yl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylate (320 mg, 1.34 mmol) in THF (10 mL) was added DIBAL-H (6.70 mL, 6.70 mmol, 1 M in hexane) at -78℃ under N2. The mixture was stirred at -78℃ for 0.5 h. Na2SO4·10H2O was added until no gas was generated. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0～45%) to afford (3- (2-chloropyrimidin-5-yl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) methanol (103 mg, 35%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.30 min) , m / z 211.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.98 (s, 6H) .d) Preparation of methyl 4- (5- (3- (hydroxymethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: A mixture of (3- (2-chloropyrimidin-5-yl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) methanol (103 mg, 0.49 mmol) , methyl 5-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (166 mg, 0.59 mmol) , 1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloridedichloromethanecomplex (40 mg, 0.05 mmol) and K2CO3 (203 mg, 1.47 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under N2. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0～45%) to afford methyl 4- (5- (3-(hydroxymethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (120 mg, 74%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.76 min) , m / z 331.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.77 (s, 2H) , 8.29 (d, 1H) , 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.00 (s, 6H) .e) Preparation of methyl 4- (5- (3-formylbicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4- (5- (3-(hydroxymethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (120 mg, 0.36 mmol) in DCM (5 mL) was added Dess-Martin (229 mg, 0.54 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at r t for 1 h. The mixture was filtered. The filtrate was washed with aq NaHCO3 (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0～35%) to afford methyl 4- (5- (3-formylbicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (110 mg, 91%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.89 min) , m / z 329.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.62 (s, 1H) , 8.84 (s, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.38 (s, 6H) .f) Preparation of methyl 4- (5- (3- (difluoromethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate: To a solution of methyl 4- (5- (3-formylbicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (120 mg, 0.37 mmol) in DCM (5 mL) was DAST (179 mg, 1.11 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at r t for 1h. The mixture was quenched with aq NaHCO3 (10 mL) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with PE / EA (0～15%) to afford methyl 4- (5- (3- (difluoromethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (80 mg, 62%yield) as a white solid. LCMS: (RT 2.06 min) , m / z 351.2 [M+H] +.g) Preparation of 4- (5- (3- (difluoromethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid: To a solution of methyl 4- (5- (3- (difluoromethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylate (80 mg, 0.23 mmol) in THF (3 mL) , MeOH (3 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH (28 mg, 1.15 mmol) . The mixture was stirred at 40℃ for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove organic solvent. The crude was added H2O (3 mL) and acidified pH to 5 by 1N HCl. The mixture was filtered and the filter residue was dried in vacuum to give 4- (5- (3- (difluoromethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (75 mg, 97%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.78 min) , m / z 337.2 [M+H] +.h) Preparation of N- (3-chloro-5- (methylsulfonamido) phenyl) -4- (5- (3- (difluoromethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxamide: A mixture of 4- (5- (3- (difluoromethyl) bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) pyrimidin-2-yl) -5-methylthiophene-2-carboxylic acid (35 mg, 0.11 mmol, N- (3-amino-5-chlorophenyl) methanesulfonamide (24 mg, 0.11 mmol) , TCFH (46 mg, 0.17 mmol) and NMI (54 mg, 0.66 mmol) in DMF (2 mL) was stirred r t for 1h. The mixture was quenched with H2O (6 mL) and filtered. The filter cake was purified by prep-HPLC with CH3OH / H2O (0.1%NH4HCO3 in H2O) (0-65%) to afford the target compound (34.34 mg, 61%yield) as a white solid. LCMS: (RT 1.97 min) , m / z 539.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ10.61 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 8.84 (s, 2H) , 8.69 (s, 1H) , 7.70 -7.67 (m, 2H) , 6.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.17 (t, J = 56.3 Hz, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) .Examples 244, 248, 265-266, 270-272 were prepared by using a synthetic method similar to that described in that of Example 173, Example 253 was prepared using by a synthetic method similar to that described in that of Example 143, Examples 245-257, 260-261, 267-269 were prepared by using a synthetic method similar to that described in that of Example 142, Examples 250-259, 262-264 were prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 12, and the compounds were as follows:Example 299The inhibition of DHX9 enzyme activity assayRecombinant human DHX9 (150-1150) protein produced by SF9 Insect Expression System was used for this experiment. First, 100 × assay stock solution of compounds was prepared, and 40 nL of compound stock solution was transferred into a 384 reaction plate using the I. DOT Liquid Handling System (DISPENDIX GmbH) , and 40 nL of DMSO was transferred to the positive and negative control wells. Then, 2 μL of DHX9 protein solution was added to the positive control and compound wells, and 2 μL of buffer solution to the negative control wells. Incubation was performed for 15 min at room temperature. Subsequently, 2 μL of substrate solution containing double-stranded RNA and ATP was added to all wells to initiate the reaction and incubated for 60 min at room temperature. Finally, the ADP produced was detected by adding ADP-Glo Reagent (Promega, #V9102) . The chemiluminescent signal was read with an Envision 2105 (PerkinElmer) Multi-mode Plate Reader. Compound inhibition was calculated by the following equation: %Inh = 100 – [ (SC -SNC)  /  (SPC -SNC) ] × 100, and the data were analyzed using the software GraphPad Prism 10 to analyze the data with the curve equation Y = Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (Log IC50 -X) *HillSlope) ) was fitted to obtain IC50 values.The inhibitory effect of the compounds of the present application on the enzymatic activity of DHX9 was determined by the above test method and the measured IC50 values are shown in Table 1 below. Where ++++++ means IC50 ≤ 10nM; +++++ means 10nM <IC50 ≤ 100 nM; ++++ means 100 nM < IC50 ≤ 500 nM; +++ means 500 nM < IC50 ≤ 1 μM; ++ means 1 μM < IC50 ≤ 5 μM.Table 1: IC50 for inhibition of DHX9 enzyme activity by Example compoundsThe compounds of this application have a good inhibitory effect on DHX9 enzyme activity.Example 300Growth inhibition assays against human colon cancer LS411N cell lineResuscitated human colon cancer cells LS411N were cultured and passaged until reaching optimal growth condition, when the confluency reached about 90%. The cells were digested with trypsin, centrifuged at 800 rpm for 5 min, the supernatant was discarded, resuspended with fresh medium (RPMI1640 medium + 10%FBS) and counted, and inoculated with 100 μL at a certain cell density into a 96-well cell culture plate, and placed in a 37℃ 5%CO2 incubator overnight. The mother liquor of the compounds to be tested was serially diluted to 8 concentrations with DMSO at a ratio of 1: 3, and 5 μL of each concentration was added to 120 μL of medium (25-fold dilution) , and mixed. The cells were cultured overnight, and 95 μL of complete medium was added to each well, and then 5 μL of diluted medium containing the corresponding concentration of compounds (the final concentration of DMSO was 1‰) was added to each well, and 200 μL of complete medium was added to the background wells. The plates were incubated at 37℃ in a 5%CO2 incubator for 5 days, then 100μL of supernatant was removed from each well, and 100μL of Cell Activity Assay Reagent (Transgen, #FC401-02) was added and shaken for 15 minutes, then 50μL of the supernatant was transferred to a white 384-well plate, and a multifunctional readout device was used to read fluorescence values. %Inh = 100 – [ (Scmpd -Sbg)  /  (SDMSO –Sbg) ] × 100. The data were analyzed with the software Xlfit 5.5.0 and the IC50 values were obtained by fitting with the curve equation Y =Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (Log IC50 -X) *HillSlope) ) .The compounds of the present invention have an inhibitory effect on the growth of LS411N cells, wherein +++++ denotes IC50 < 100 nM; ++++ denotes 100nM <IC50 ≤ 500 nM; +++denotes 500 nM < IC50 ≤ 1 μM; ++ denotes 1 μM < IC50 ≤ 5 μM; and + denotes IC50 > 5 μM.Table 2: IC50 for proliferation inhibition of LS411N cells by Example compoundsThe compounds of the present application have a good inhibitory effect on the proliferation of human colon cancer cells LS411N cells.Example 301Growth inhibit...

Claims

A compound of Formula I, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof:wherein:the A ring is an optionally substituted C3-6 cycloalkylene, an optionally substituted heterocyclylene, an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;L is a bond, -NH-, an optionally substituted heteroarylene, wherein *2 and *3 indicate the positions at which L is attached to the A ring and the B ring, respectively; R3 and R4 are each independently H or optionally substituted C1-3 alkyl, or R3 and R4 together with the C atom to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group; Ra is H or C1-4 alkyl; and L' is C1-4 alkylene optionally substituted with 1-3 halogens;the B ring is an optionally substituted carbocyclylene, an optionally substituted heterocyclylene, an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;R1 is H, oxo (=O) , halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, -NR'R”, an optionally substituted C1-4 alkoxy, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl-O-, an optionally substituted heterocyclyl-O-, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl;R2 is:-NH-C (O) -R5, -NH-S (O) -R5, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl groups, wherein *4 indicates the position at which R2 is connected to the B ring;R5, R6 and R7 are each independently H, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted C3-6 alkyl; preferably, R5, R6, and R7 are each independently H or C1-4 alkyl;Y is O or NR8, wherein R8 is H or C1-4 alkyl; preferably, Y is O;R9 and R9' are each independently an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 alkyl, or R9 and R9' together with the attached N atom form an optionally substituted 4-6-membered heterocyclic group; andR' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl.The compound according to claim 1, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein the A ring is:(1) an optionally substituted phenylene;(2) an optionally substituted 5-10 membered heteroarylene, such as an optionally substituted 5-6 membered monocyclic heteroarylene or an optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroarylene; preferably, the heteroatom of the heteroarylene comprises at least one sulfur atom or one N atom, optionally further comprising 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, and O; preferably, the A ring is an optionally substituted pyrrolylene, pyrazolene, thienylene, thienopyrimidylene, or thienopyridylene; or(3) an optionally substituted 12-18 membered tricyclic heteroarylene, preferably an optionally substituted 12-16 membered tricyclic heteroarylene or 12-14 membered tricyclic heteroarylene; preferably, the said 12-18 membered tricyclic heteroarylene comprises at least a sulfur atom and optionally further contains 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, S, and O, preferably, the A ring has the structure shown in Formula A-1 below:wherein:X1 and X3 are each independently selected from CR10, N, O and S;X2, X4 and X5 are each independently selected from C or N;X6 is selected from: - (CRx1Rx2) n-Y1- (CRx3Rx4) m-Y2- (CRx5Rx6) o-, wherein n, m, and o are each independently an integer of 0, 1, 2, 3, or 4, and Y1 and Y2 are each independently a bond, O, S, or NRxa, and m is not 0 when Y1 and Y2 are O, S, or NRxa; -N=CRx7-; C1-6 alkylene; and -N=N-;each Rxa is independently selected from: H, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; the said C1-4 alkyl is optionally substituted by 5-10 membered heteroaryl, the said 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by 1-3 groups selected from halo, C1-4 alkyl, hydroxyl and -NR'R”, preferably the 5-10 membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably a nitrogen-containing 5-or 6-membered heteroaryl such as pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, and imidazolyl, and the like; the C3-6 cycloalkyl, the 4-10 membered heterocyclic, and the 5-10 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl and halo-C1-4 alkyl;X7 and X8 are each independently C or N;X9, X10, X11 and X12 are each independently CR11 or N;each R10 is independently H, halogen or C1-4 alkyl;each R11 is independently H, oxo (=O) , halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, -NR'R”, an optionally substituted C1-4 alkoxy, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl-O-, an optionally substituted heterocyclyl-O-, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl;Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 and Rx6 are each independently H, halogen, C1-3 alkyl, or oxo (=O) ;Rx7 is H, halogen or C1-3 alkyl;R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl;wherein *2 indicates the position where ring A connects to L, and the circle indicated by the dashed line indicates that the ring optionally has a double bond.The compound according to claim 2, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein the A ring has a structure as shown in the following Formula A-1-1, A-1-2, A-1-3 or A-1-4:wherein in each formula, *1 and *2 indicate the position where the A ring connects to R1 or R11 and L, respectively; X1, X2, X3, X4, X5, X7, X8, X9, X10, X12, Rxa, Rx7, m, n and o are as defined in claim 2;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, one of X1 and X3 is S; preferably, X1 is CR10 and X3 is N;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, X2 is C;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, X4 and / or X5 is C;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, X9 is N;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2 and A-1-3, X7 is N;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2 and A-1-3, X7 and X9 are N;preferably, in Formulae A-1, A-1-3 and A-1-4, X8 is C;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, the ring containing X1-X5 is a thiophene ring or a pyrrole ring;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, the ring containing X7-X12 is a pyridine ring or a pyrimidine ring;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, the ring containing X1-X5 is a thiophene ring or a pyrrole ring, and the ring containing X7-X12 is a pyridine ring or a pyrimidine ring;preferably, in Formulae A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, X3 is S and X9 is N; preferably, X2, X4-X5 are C and X10 and X12 are CR11; preferably, each of X1, X7, X8, and X11 is as described in any of the foregoing embodiments;preferably, in Formula A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 and A-1-4, X9, X10, or X12 are each independently CH or N;preferably, in Formula A-1, X9, X10, or X12 is each independently CH or N, and X11 is CR11, wherein R11 is H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, -NR'R”, an optionally substituted C1-4 alkoxy, an optionally substituted C1-4 alkynyl, an optionally substituted 5-12 membered heterocyclyl-O-, or an optionally substituted 5-12 membered heterocyclyl-O-, wherein R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl, and C3-6 cycloalkyl;preferably, in Formula A-1, X3 is S, X7 and X9 are N; preferably, X2, X4-X5 are C, X10, and X12 are CH, and X11 is CR11; preferably, X1, X3, X7-X9 are as described in any of the foregoing embodiments;preferably, the A ring is selected from:wherein *1 and *2 indicate the position at which the A ring attaches to R1 or R11 and L, respectively; and Rxa is as defined in any of the foregoing embodiments. Preferably, Rxa is a C1-4 alkyl.The compound according to any one of claims 1-3, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein:L is a bond, -NH-, an optionally substituted heteroarylene group, wherein *2 and *3 denote the attachment positions of L to the A ring and the B ring, respectively, and R3 and R4 are each independently H, an optionally substituted C1-3 alkyl, or R3 and R4 together with the attached C atom form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group; orL is -NH-, an optionally substituted 5-6 membered heteroarylene containing 1, 2, or 3 nitrogen atoms, wherein *2 and *3 denote the attachment positions of L to the A ring and the B ring, respectively, and R3 and R4 are each independently H, an optionally substituted C1-3 alkyl, or R3 and R4 together with the attached C atom form a C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group;preferably, the said heteroarylene group in L is a heteroarylene group containing 1, 2, or 3 nitrogen atoms, preferably the heteroarylene is a 5-6 membered heteroarylene, preferably a 5-6 membered heteroarylene containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms; more preferably, the heteroarylene is triazolylene or imidazolylene.The compound according to any one of claims 1-4, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein the B ring is an optionally substituted 3-10 membered carbocyclylene group, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclylene group, an optionally substituted 6-14 membered arylene, or an optionally substituted 5-10 membered heteroarylene;preferably, the B ring is an optionally substituted phenylene, an optionally substituted 5-6 membered monocyclic heteroarylene, an optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroarylene, an optionally substituted C3-10 cycloalkyl, or an optionally substituted 9-10-membered bicyclic heteroaryl;more preferably, the B ring iswherein B1, B2, B3, and B4 are each independently N or CRB1, CRB2, CRB1, and CRB4, wherein RB1, RB2, RB3, and RB4 are each independently H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C1-3 alkoxy, or wherein RB2 and RB3 together with the attached C atoms form a 4-6 membered carbocyclyl, a phenyl group, a 5 or 6-membered heteroaryl, or a 4-6 membered heterocyclyl; wherein *3 denotes a position attached to L and *4 denotes a position attached to R2; preferably, B1 and B3 are both CH, B2 is CRB2, and B4 is CRB4 or N, wherein RB2 and RB4 are each independently H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C1-3 alkoxy, and preferably RB2 is H, halogen, or halo C1-4 alkyl; and RB4 is H or C1-4 alkyl; or preferably, B1, B2, B3, and B4 are CRB1, CRB2, CRB3, and CRB4, respectively, wherein RB1, RB2, RB3, and RB4 are each independently H, halogen, or an optionally substituted C1-4 alkyl, preferably each independently H, halogen, C1-4 alkyl, or halogenated C1-4 alkyl; or preferably, B1, B2, B3, and B4 are each CH, CRB2, CH and CRB4, wherein RB2 is halogen or an optionally substituted C1-4 alkyl, preferably halogen or halogenated C1-4 alkyl, and RB4 is H, halogen or an optionally substituted C1-4 alkyl, preferably H, halogen or C1-4 alkyl; or preferably B1, B3, and B4 are all CH and B2 is CRB2, wherein RB2 is H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, or an optionally substituted C1-3 alkoxy, and preferably, RB2 is H, halogen, or halo C1-4 alkyl;preferably, the B ring is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from halogen, oxo, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, and oxo; preferably, when the B ring is substituted, the substituents comprise at least a halogen, such as Cl.more preferably, the B ring is (1) a phenylene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, and halo-C1-4 alkyl, or (2) a heteroarylene including at least nitrogen and / or oxygen atoms, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl and halo C1-4 alkyl; or (3) an adamantyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, and halo C1-4 alkyl.The compound according to any one of claims 1-5, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein R1 is an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 alkoxyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl-O-, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group, an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl-O-, an optionally substituted 6-14 membered aryl, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;preferably, R1 is an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 alkoxyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl-O-, an optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl-O-, an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic group, an optionally substituted 6-14 membered aryl or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; or R1 is an optionally substituted 12-18, preferably 12-16, more preferably 13-15 tricyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 has a structure as shown in the following Formula R1-1, R1-2, R1-3 or R1-4:(1) wherein in Formulae R1-1 and R-12:Y3, Y4 and Y5 are each independently CR12 or N;Y6, Y7, Y8, Y9, and Y10 are each independently a bond, -NRb-, -NRbC (=O) -, O, S, or -CR13R14-, and Y6 together with Y7, Y7 together with Y8, Y8 together with Y9, or Y9 together with Y10 form an optionally substituted 6-14 membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group;R12 is selected from H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted C1-4 alkoxy;Rb is selected from: H, C1-4 alkyl or C3-8 cycloalkyl, the C1-4 alkyl being optionally substituted with a 5-10 membered heteroaryl, the 5-10 membered heteroaryl being optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, hydroxyl, and -NR'R”, and preferably the 5-10 membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably a nitrogen-containing 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, imidazolyl and the like;R13 and R14 are each independently selected from: H, halogen, C1-4 alkyl or haloC1-4 alkyl; or C13 and R14 form a carbocyclic or heterocyclic group with the C to which they are attached;wherein *1 denotes the position of R1 attached to the A ring;(2) wherein in Formulae R1-3 and R1-4:Y3, Y4 and Y5 are each independently CR12 or N;Z1, Z2 and Z3 are each independently -N-, -NRd-, O, -CR15-or -CR16R17-and Z1 and Z2 or Z2 and Z3 together form an optionally substituted 6-14 membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group;R12 is selected from H, halogen, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted C1-4 alkoxy;Rd is selected from: H, C1-4 alkyl or C3-8 cycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl group is optionally substituted with a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the 5-10 membered heteroaryl group is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, hydroxyl, and -NR'R”, and preferably, the 5-10 membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably a nitrogen-containing 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, imidazolyl and the like;R15 is selected from H, halogen, optionally substituted C1-4 alkyl or oxo (=O) ;R16 and R17 are each independently selected from: H, halogen or optionally substituted C1-4 alkyl;R' and R” are each independently selected from H, C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl;wherein *1 denotes the position where R1 attaches to the A ring, and the circle indicated by the dashed line indicates that the ring optionally has a double bond.The compound according to claim 6, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein:in Formula R1-1, Y3 is N, and Y3 and Y4 are CR12; or Y4 is N, and Y3 and Y5 are CR12; or Y5 is N, and Y3 and Y4 are CR12; or Y3 and Y4 are N, and Y5 is CR12; or Y3 and Y4 are N, and Y5 is CR12; or Y3 and Y4 are N, and Y5 is CR12;in Formula R1-2, Y3 is N, Y4 and Y5 are CR12; or Y4 is N, Y3 and Y5 are CR12; or Y5 is N, Y3 and Y4 are CR12; or Y3 and Y5 are N, Y4 is CR12; or Y3 and Y5 are N, Y4 is CR12; or Y5 is N, and Y4 is CR12;in Formula R1-3, Y3 is N, Y4 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y4 is N, Y3 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y5 is N, Y3 and Y4 are CR12. In some embodiments, Y3 and Y4 are N, Y5 is CR12;in Formula R1-4, Y3 is N and Y4 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y4 is N and Y3 and Y5 are CR12. In some embodiments, Y5 is N and Y3 and Y4 are CR12. In some embodiments, Y3 and Y5 are N and Y4 are CR12;preferably, in Formulae R1-1 and R1-2, Rb is H, C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl, preferably, Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl; or Rb is C1-4 alkyl substituted with the said 5-10-membered heteroaryl;preferably, in Formulae R1-1 and R1-2, Y8 is -NRb-, O, or -CH2-, wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, and preferably, Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl;preferably, in Formulae R1-1 and R1-2, Y9 is -NRb-, O, or -CH2-wherein Rb is H, C1-4 alkyl, or C3-6 cycloalkyl, and preferably, Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl;preferably, in Formulae R1-1 and R1-2, Y10 is -NRb-, O, or -CH2-wherein Rb is H, C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl, preferably, Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl;preferably, in Formulae R1-1 and R1-2, Y6 together with Y7 form an optionally substituted 6-14 membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group, wherein the said optionally substituted 6-14 membered aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl and optionally substituted 4-10 membered heterocyclic group are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substitutents selected from halogen, C1-4 alkyl, oxo, halo-C1-4 alkyl and an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic groups. preferably, in Formula R1-1, Y6 is -NRb-, and Y6 together with Y7 form an optionally substituted 4-10-membered heterocyclic group;preferably, in Formula R1-1, Y8 is -NRb-, O, or -CH2-, or Y9 is -NRb-, O, or -CH2-, or Y10 is -NRb-, O, or -CH2-, and Y6, together with Y7, form an optionally substituted 6-to 14-membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or an optionally substituted 4-10 membered heterocyclyl, wherein Rb is H, C1-4 alkyl or C3-8 cycloalkyl, preferably Rb is H, methyl, ethyl, isopropyl or C3-6 cycloalkyl.The compound according to claim 6, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein R1 has a structure shown in the following formula R1-1-1, R1-1-2, or R1-1-3:wherein Y3-Y5, Y8-Y10 are each as defined in any of the preceding embodiments; Z is O or -NRc-; Z4, Z5, and Z6 are each independently N or CRe; Rc is H, C1-3 alkyl, or C3-8 cycloalkyl; Re is selected from hydrogen, halogen, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, and an optionally substituted 5-10-membered heterocyclic groups, which are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl;preferably, in Formulae R1-1-1, R1-1-2, and R1-1-3, Y3 is N, Y4 and Y5 are CR12, or Y4 is N, Y3 and Y5 are CR12, or Y5 is N, Y3 and Y4 are CR12; Y8 is -NRb-or O, Y9 and Y10 are -CR13R14-, or Y9 is -NRb-or O, Y8 and Y10 are -CR13R14-, or Y10 is -NRb-or O, Y8, and Y9 are -CR13R14-, wherein R12 is H, halogen, or C1-3 alkyl, and Rb is as described in any preceding embodiment, and R13 and R14 are each independently H, halogen, or C1-3 alkyl; orpreferably, in Formulae R1-1, R1-1-1, R1-1-2, and R1-1-3, one of Y8, Y9, and Y10 is a bond, one is NRb, and the remaining one is -CR13R14-, wherein Rb is as defined in any of the preceding embodiments, R12 is H, halo, or C1-3 alkyl, and R13 and R14 are each independently H, halo, or C1-3 alkyl.preferably, in Formulae R1-1-2 and R1-1-3, Z4, Z5, and Z6 are all CRe; or Z4 and Z6 are CRe, and Z5 is N; or Z4 and Z5 are each independently CRe, and Z6 is CH, wherein Re is H, halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, and an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic group, the 5-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl; preferably, Re is selected from H and a 5-10 membered heterocyclic group substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl;preferably, in Formulae R1-1-2 and R1-1-3, one of Z4 and Z5 is CH, the other is CRe, and Z6 is CH, wherein Re is an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic group, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-4 alkyl.The compound according to any one of claims 1-8, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein R1 is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from:(1) a halogen;(2) a C1-4 alkyl group, which is optionally substituted with a substituent selected from halogen, hydroxyl, or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with a C1-4 alkyl group or halogen, such as halogenated C1-4 alkyl or hydroxyl-substituted C1-4 alkyl;(3) C3-10 carbocyclic groups, such as C3-8 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl or C6-10 bispirocycloalkyl, which are optionally substituted with 1-3 substituents selected from a group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxyl, C3-8 cycloalkyl substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, C3-8 cycloalkyl-O-, CN, -NR’R”, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxyl substituted by 1-6 deuterium atoms, or hydroxyl-substituted C3-8 carbocyclic groups (e.g., C3-8 cycloalkyl) ;(4) 4-10 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl, or 6-14 membered aryl, each of which may be optionally substituted with 1-3 groups of substituents selected from the group consisting of a halogen, a hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo-C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R”-substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkyl-O-, dimethylphosphoryl and C3-6 cycloalkyl;(5) a C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with a halogen, -NR'R”, 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl or 6-14 membered aryl, wherein each of the said 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl or 6-14 membered aryl may be optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, -NR’R”, C1-4 alkoxyl, and C1-4 alkyl;(6) 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl; and(7) 4-10 membered heterocyclyl-NR'-optionally substituted with 1-3 substituents selected from C1-4 alkyl; wherein R' and R” are each independently selected from hydrogen, C1-4 alkyl and C1-4 alkyl substituted by 1-6 deuterium atoms;preferably, the substituent of R1 is selected from: halogen; C1-4 alkyl; C3-6 cycloalkyl; C1-4 alkoxy optionally substituted with a 4-10 heterocyclyl substituted by 1-3 halogen atoms; 4-10 heterocyclyl-O-optionally substituted by 1-3 alkyl groups; 4-10 heterocyclyl substituted by C2-4 alkenyl-S (O) 2; 6-14 membered aryl-C1-4 alkoxy optionally substituted by 1-5 halogen atoms; and 5-10 membered heteroaryl substituted C1-4 alkoxy optionally substituted with 1-3 halogen atoms;preferably, (a) R1 is a 4-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2, or 3 halogen atoms, such as F, more preferably a 4-6 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2, or 3 halogen atoms, such as F; (b) R1 is a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2, or 3 C1-4 alkyls such as methyl, more preferably a 5 or 6-membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2, or 3 C1-4 alkyls such as methyl; or (c) R1 is a 5-10 membered heteroaryl (preferably a 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyridinyl, pyrimidinyl, etc. ) optionally substituted with 1 substituent selected from: halogen; C1-4 alkyl; C3-6 cycloalkyl; C1-4 alkoxy optionally substituted with a substituent selected from NR'R” and 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with 1-3 halogen, wherein R' and R” are each independently H or C1-4 alkyl; a 4-10 membered heterocyclic group optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C2-4 alkenyl-S (O) 2-and halogenated C1-4 alkyl; a 4-10 membered heterocyclyl-O-group optionally substituted with 1-3 C1-4 alkyl groups; a 6-14 membered aryl-C1-4 alkoxy group optionally substituted with 1-5 halogen atoms; and a C1-4 alkoxy group substituted with a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with 1-3 halogen atoms; or (d) R1 is a 5-10 membered heteroaryl (preferably a 5-or 6-membered heteroaryl, such as pyridinyl, pyrimidinyl, etc. ) optionally substituted with 1 substituent selected from: (1) a halogen; (2) a C1-4 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen, a hydroxyl, or a 5-10 membered heteroaryl group optionally substituted with a C1-4 alkyl group or a halogen, such as a halogenated C1-4 alkyl (e.g., trifluoro fluoromethyl) or hydroxy-substituted C1-4 alkyl; (3) a C3-8 carbocyclic group (e.g., C3-8 cycloalkyl) , which is optionally substituted with halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halo-C1-4 alkoxy, halo-C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl or hydroxyl; (4) 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl or 6-14 membered aryl, each of which is optionally substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R” substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy and C3-6 cycloalkyl; (5) C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with halogen, NR'R”, 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl or 6-14 membered aryl, wherein the 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl and 6-14 membered aryl are each optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano and C1-4 alkyl; (6) a 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; and (7) a 4-10 membered heterocyclyl-NR'-optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C1-4 alkyl; wherein R' and R ” are each independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl.The compound according to any one of claims 1-9, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein:(1) R2 is an optionally substituted 5-10 membered nitrogen-containing heteroaryl, preferably an optionally substituted 5 or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl; preferably, the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl, and hydroxyl; or(2) R2 iswherein Y is preferably O and R5 is preferably C1-4 alkyl; or(3) R2 iswherein R7 is H or C1-3 alkyl, R9 and R9' are each independently a C1-3 alkyl optionally substituted with deuterium, or R9 and R9' form a 4-5 membered heterocyclic group with the attached N atom.The compound according to claim 1, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein:the A ring is a 5-or 6-membered sulfur-containing or nitrogen-containing heteroarylene, preferably a sulfur-containing heteroarylene, more preferably a thienylene; wherein the A ring is optionally substituted with 1 to 3 C1-4 alkyl groups;L is *-CO-NH-, wherein *indicates the position where L attaches to the A ring and the other end attaches to the B ring;the ring B is 6-14-membered arylene, preferably phenylene; wherein the B ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen;R1 is a 5-10 membered heteroaryl, preferably a nitrogen-containing heteroaryl, more preferably a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, and more preferably a pyridyl or pyrimidyl; R1 is preferably substituted with 1 to 3 substituents selected from: (1) halogen; (2) a C1-4 alkyl group, which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen, hydroxyl, and an 5-10 membered heteroaryl group optionally substituted by C1-4 alkyl or halogen, such as halogenated C1-4 alkyl (e.g., trifluoromethyl) or hydroxyl-substituted C1-4 alkyl; (3) a C3-8 carbocyclic group (e.g., C3-8 cycloalkyl) , which is optionally substituted with halogen, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl or hydroxy; (4) 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, or 6-14 membered aryl, each of which is optionally substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl-substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R” substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy and C3-6 cycloalkyl; (5) a C1-4 alkoxy which is optionally substituted with a halogen, NR'R”, a 4-10 membered heterocyclic group, a 5-10 membered heteroaryl, a C3-8 cycloalkyl, or a 6-14 membered aryl group, wherein the 4-10 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl and 6-14 membered aryl are each optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl; (6) 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo-C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl; and (7) 4-10 membered heterocyclyl-NR’-optionally substituted with 1-3 C1-4 alkyl groups ; wherein R' and R” are each independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl;R2 is:wherein Y is O, R5 is C1-4 alkyl, R7 is H or C1-3 alkyl, R9 and R9' are each independently C1-3 alkyl optionally substituted with deuterium, or R9 and R9' form a 4-5 membered heterocyclic group together with the attached N atom; preferably, Y is O, R5 is methyl or ethyl, R7 is H or methyl, and R9 and R9' are each independently methyl or deuteromethyl.The compound according to claim 1, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein the compound of the compound is as shown in Formula IIa, IIb, IIIa, IIIb or IIIc:(1) wherein in formulae IIa and IIb:R1 is as defined in any one of claims 1 and 6-9;B4 and RB2 are as defined in claim 5, respectively;the A ring is as defined in any one of claims 1-3;the E ring is an optionally substituted tricyclic heteroaryl; preferably, the E ring is the A ring, more preferably has a structure as shown in Formula A-1, A-1-1, A-1-2, A-1-3 or A-1-4 in claim 2 or 3;the Q ring is an optionally substituted tricyclic heteroaryl; preferably, the Q ring is the R1, more preferably, is the Formula R1-1, R1-2, R1-3 or R1-4;W is a bond, NH or NR19;R18 is H, an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; preferably, R18 is H or unsubstituted C1-4 alkyl;R19 is an optionally substituted C1-4 alkyl or an optionally substituted C3-6 cycloalkyl; or R18 and R19 together with the attached N atom form an optionally substituted 4-6 membered heterocyclic group; preferably, R19 is unsubstituted C1-4 alkyl;(2) wherein in Formulae IIIa, IIIb and IIIc:U is N or CRu;V is N or CRv;RB2 is H, halogen or halo C1-4 alkyl;T is C1-4 alkyl, -NHR7 or -NR9R9', wherein R7 is H or C1-3 alkyl and R9 and R9' are each independently a C1-3 alkyl optionally substituted with deuterium; preferably, T is methyl, ethyl, -NHR7, or -NR9R9', wherein R7 is H, methyl, or ethyl, and R9 and R9' are each independently methyl or deuteromethyl;R20 is: (1) halogen; (2) a 4-10 membered heterocyclyl-O-optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, and C3-6 cycloalkyl; (3) a 4-10 membered heterocyclyl optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkyl, hydroxyl substituted C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl-S (O) 2-, C1-4 alkyl-S (O) 2-, NR'R”-substituted C1-4 alkyl, cyano-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl-O-, and C3-6 cycloalkyl; (4) C1-4 alkoxy, which is optionally substituted with halogen, NR'R”, 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl, or 6-14 membered aryl, wherein the 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C3-8 cycloalkyl, and 6-14 membered aryl are each optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, -NR’R”, C1-4 alkoxyl, and C1-4 alkyl; (5) a C3-10 carbocyclic group such as a C3-10 cycloalkyl group or a C3-8 cycloalkenyl (including C3-6 monocycloalkyl, C5-10 dibridged cycloalkyl, and C6-10 bis-spiralocycloalkyl) optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, C1-4 alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl-O-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxyl, C3-8 cycloalkyl substituted C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 acyl, C3-8 cycloalkyl-O-, CN, -NR’R”, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxyl substituted by 1-6 deuterium atoms, or hydroxyl-substituted C3-8 carbocyclic groups (e.g., C3-8 cycloalkyl) ; (6) 4-10 membered heterocyclyl-NR'-, which is optionally substituted with 1 to 3 C1-4 alkyl; and (7) C1-4 alkyl, which is optionally substituted with a substituent selected from halogen, hydroxyl, and a 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with C1-4 alkyl or halogen, such as halogenated C1-4 alkyl (e.g., trifluoromethyl) or hydroxyl-substituted C1-4 alkyl;Ru is hydrogen, halogen or C1-3 alkyl; preferably, Ru is H, F, or methyl;Rv is C1-3 alkyl; preferably, Rv is methyl;R' and R” are each independently selected from hydrogen and C1-4 alkyl.The compound according to claim 1, a stereoisomer, an interconvertible isomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, an isotopically labeled compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof, wherein the compound is selected from:A pharmaceutical composition comprising: (1) the compound according to any one of claims 1 to 13, a stereoisomer, an interconvertible isomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, an isotopically labeled compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof, and (2) a pharmaceutically acceptable carrier;preferably, said pharmaceutical composition further comprises at least one known anticancer drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof; preferably, said at least one known anticancer drug comprises:(1) anti-cancer drugs related to DNA damage and repair mechanisms, including but not limited to PARP inhibitors Olaparib, Niraparib, Rucaparib, Talazoparib, Senaparib, and Saruparib; and HDAC inhibitors vorinostat, romidepsin, pabilostat, and belistat;(2) anti-cancer agents associated with cell division detection sites, including but not limited to Chk1 / 2 inhibitors, CDK4 / 6 inhibitors such as pabocinib, WEE1 inhibitors, ATM inhibitors, ATR inhibitors;(3) alkylating agents such as leucovorin, marfan, nitrogen mustard phenylbutyrate, cyclophosphamide, isocyclophosphamide, temozolomide, bendamustine, cisplatin, mitomycin C, bleomycin, and carboplatin;(4) topoisomerase I inhibitors such as camptothecin, irinotecan, and topotecan; and topoisomerase II inhibitors such as adriamycin, epimedicarbamycin, aclarubicin, mitoxantrone, methylhydroxyrosebaceous, and mitochondroplatin;(5) RNA / DNA antimetabolites such as 5-azacytidine, gemcitabine, 5-fluorouracil and methotrexate;(6) DNA antimetabolites such as 5-fluoro-2′-deoxyuridine, fludarabine, nelarabine, cytarabine, pralatrexate, pemetrexed, hydroxyurea and thioguanine;(7) anti-mitotic agents, such as colchicine, vincristine, vincristine, vincristine, paclitaxel, isabepilone, cabazitaxel and docetaxel;(8) antibodies, such as monoclonal antibodies, e.g., panitumumab, neztuzumab, navumumab, pembrolizumab, ramelimumab, bevacizumab, patuximab, trastuzumab, cetuximab, obinutumab, orfatumumab, rituximab, alemtuzumab, teicoplanin, tocilimumab, bendoclaximab, dalimumab, erlotuzumab, Ofatumumab, Dinutuximab, Blinatumomab, Epilimus, Avastin, Herceptin, and Merova;(9) antibody coupled drugs (ADCs) , such as Trastuzumab-Metanosine coupling T-DM1, humanized anti-HER2 antibody-drug coupling Trastuzumab Deruxtecan, Trastuzumab Emtansine, humanized anti-TROP2 monoclonal antibody-drug coupling Datopotamab Deruxtecan, Gemtuzumab Ozogamicin, CD30-directed antibody-drug coupling Brentuximab Vedotin, Inotuzumab Ozogamicin, Sacituzumab govitecan, Enfortumab Vedotin and Belantamab Mafodotin;(10) kinase inhibitors, such as imatinib, gefitinib, erlotinib, ostinib, afatinib, ceritinib, erlotinib, crizotinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, regrafenib, verofenib, dabrafenib, abciximab, sunitinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, pratinib, erlotinib, cabozantinib, lovatinib, vandetanib, trimetinib, capitinib, axitinib, tesirolimus, Idelalisib, pazopanib, tercosan and everolimus; and nib, trametinib, capitinib, axitinib, temsirolimus, idelalisib, pazopanib, terazosin and everolimus; and(11) other known anticancer drugs that may be used in anticancer combination therapy, including tamoxifen, letrozole, fulvestrant, mitoguanidine, octreotide, retinoic acid, arsenic, zoledronic acid, bortezomib, carfilzomib, Ixazomib, vimodegib, sonidegib, dinosemide, salidomide, lenalidomide, Venetoclax, Aldesleukin (recombinant human interleukin-2) and Sipueucel-T (prostate cancer treatment vaccine) .Use of the compound according to any one of claims 1 to 13, a stereoisomer, an interconvertible isomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, an isotopically labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or mixtures thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 14 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a DHX9-associated disease;preferably, said DHX9-mediated disease is a cancer, including solid tumors and hematological neoplasms; preferably, said DHX9-associated diseases include, but are not limited to, hepatocellular carcinoma, melanoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, acute lymphatic leukemia, chronic lymphatic leukemia, multiple myeloma, adult neuronal neoplasms, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer (e.g., small-cell lung cancer) , Wilms' tumors, cervical cancer, testicular cancer, soft-tissue sarcoma, primary megakaryoblastic anemia, bladder cancer, chronic granulocytic leukemia, primary brain cancer, stomach cancer, colon cancer, malignant pancreatic insulinoma, malignant carcinoid cancer, choriocarcinoma, mycosis fungoides, head and neck cancer, osteogenic sarcoma, pancreatic cancer, acute granulocytic leukemia, hairy cell leukemia, rhabdomyosarcoma, Kaposi's sarcoma, genitourinary oncology disease, thyroid cancer, esophageal cancer, uterine cervical hyperplasia, renal cell carcinoma, endometrial carcinoma, true erythrocytosis, idiopathic thrombocytosis, adrenocortical carcinoma, skin cancer, and prostate cancer.

Images