Inhibitors of KIF18a and uses thereof

Abstract

Described herein are KIF18A inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said inhibitors. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of a disease or disorder associated with KIF18A.

Description

INHIBITORS OF KIF18A AND USES THEREOF

[0001] This application claims the benefit of PCT application PCT / CN2024 / 107037, filed on July 23, 2024, which is incorporated by reference in its entirey.BACKGROUND

[0002] The KIF18A gene belongs to the kinesin-8 subfamily and is a plus-end-directed motor. KIF18A is believed to influence dynamics at the plus end of kinetochore microtubules to control correct chromosome positioning and spindle tension. Depletion of human KIF18A leads to longer spindles, increased chromosome oscillation at metaphase, and activation of the mitotic spindle assembly checkpoint in HeLa cervical cancer cells (MI Mayr et al, Current Biology 17, 488-98, 2007) . KIF18A is a viable target for the treatment of cancer. KIF18A is overexpressed in various types of cancers, including but not limited to colon, breast, lung, pancreas, prostate, bladder, head, neck, cervix, and ovarian cancers. Further, genetic deletion or knockdown, or inhibition of KIF18A affects mitotic spindle apparatus in cancer cell lines. Particularly, inhibition of KIF18A has been found to induce mitotic cell arrest, a known vulnerability that can promotes cell death in mitosis via apoptosis, mitotic catastrophe, or multipolarity driven lethality or death after mitotic slippage in interphase. Accordingly, there has been a strong interest in finding inhibitors of KIF18A proteins.

[0003] Thus, the inhibition of KIF18A activity is a promising approach for the development of novel anti-cancer agents.SUMMARY

[0004] One embodiment provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof: Formula (I) as described herein.

[0005] In some embodiments, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0006] In some embodiments, disclosed herein is a method of modulating kinase-like protein 18A (KIF18A) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments, disclosed herein is a method of inhibiting kinase-like protein 18A (KIF18A) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. INCORPORATION BY REFERENCE

[0007] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0008] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0009] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0010] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0011] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0012] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups which may connect to two or more other groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group. For example, the term “alkyl” may connect to one, two or three other group (s) , as required by Markush structures.

[0013] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0014] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0015] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0016] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0017] “Oxo” refers to =O.

[0018] “Cyano” refers to -CN.

[0019] “Nitro” refers to -NO2.

[0020] “Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.

[0021] “Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.

[0022] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0023] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen. As used here, “alkenylene” refers to a divalent alkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenylene group may be optionally substituted.

[0024] “Heteroalkenylene” refers to an alkenylene group in which one or more skeletal atoms of the alkenylene are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkenylene group may be optionally substituted.

[0025] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen. As used here, “alkynylene” refers to a divalent alkynyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynylene group may be optionally substituted.

[0026] “Heteroalkynylene” refers to an alkynylene group in which one or more skeletal atoms of the alkynylene are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkynylene group may be optionally substituted.

[0027] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0028] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0029] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0030] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0031] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0032] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0033] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0034] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0035] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen. As used herein, “heteroalkylene” refers to a divalent heteroalkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkylene is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.

[0036] “Heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocycloalkyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocycloalkyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocycloalkyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocycloalkyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocycloalkyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocycloalkyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocycloalkyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocycloalkyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0037] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocycloalkyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocycloalkyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocycloalkyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocycloalkyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0038] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0039] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0040] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0041] “Treatment” of an individual (e.g. a mammal, such as a human) or a cell is any type of intervention used in an attempt to alter the natural course of the individual or cell. In some embodiments, treatment includes administration of a pharmaceutical composition, subsequent to the initiation of a pathologic event or contact with an etiologic agent and includes stabilization of the condition (e.g., condition does not worsen) or alleviation of the condition.

[0042] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition. Compounds

[0043] In one aspect, provided herein are inhibitors of kinase-like protein 18A (KIF18A) .

[0044] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof: wherein, ring A is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 10-membered  heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Ra; ring B is aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 7-to 12-membered heteroaryl, 13-to 14-membered  heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, or 5-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb; ring D is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; L1 is a bond or a linker moiety connecting ring A and ring B, wherein the linker moiety comprises a  linear sequence ranging from 1 to 20 non-hydrogen atoms, optionally substituted with one or more Rc; L2 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) -, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, C1-C6alkylene, or C1-C6heteroalkylene,  wherein the alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R; L3 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, -N (R8) -, C1-C6alkylene, C1-C6heteroalkylene,  cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3; or one of Ra and one of RL3 are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl,  heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; each R2 is independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6alkyl,  C1-C6alkoxyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl and C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R6; each R6 is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -OR7, -OC (=O) R7, - OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R8, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, and C2-C6alkynyl; k2 is 0, 1, 2, or 3; R3 is -CN or a group -Z-R5; k1 is 0, 1, 2, or 3; Z is a bond, C1-C8alkylene, C1-C8heteroalkylene, -NR8-, -S (=O) C0-C6alkylene-, -NR8SO2- (C0- C6alkylene) -, -SO2NR8- (C0-C6alkylene) -, -NR8SO2NR8-, -NR8SO2NR8C (=O) O-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -NR8-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -S-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (OR8) -, - (C=O) -, - (C=O) NR8-, or -NR8 (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more Re; or the group -Z-R5 is -N=S (=O) - (R5) 2, wherein the two R5 can alternatively combine with the sulfur  atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Re; Ra, Rb, Rc, Rd, and Rf are each independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, - OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;  or two Rc are taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R; each Re is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl,  C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl -OR7, -OC1-C4haloalkyl, -CN, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) N (R8) 2, -C (=NR8) N (R8) 2, -OC (=O) R7, -OC (=O) N (R8) 2, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -OC2-C6alkylene) N (R8) 2, -OC2-C6alkyleneOR8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2N (R8) 2, -N (R8) C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -N (R8) C (=O) N (R8) 2, -N (R8) C (=NR8) N (R8) 2, -N=S (=O) (R7) 2, -N (R8) S (=O) 2R7, -N (R8) S (=O) 2N (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneN (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) 2, -C1-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) C (=O) R7, -C1-C6alkyleneOC (=O) R8, -C1-C6alkyleneC (=O) N (R8) 2, and -C1-C6alkyleneC (=O) OR7, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; R7 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R; each R8 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, or alkylene is optionally substituted with one or more R; or two R8 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a  heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and each R and RL3 is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1- C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl.

[0045] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof: wherein, ring A is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 10-membered  heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Ra; ring B is aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 7-to 12-membered heteroaryl, 13-to 14-membered  heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, or 5-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb; ring D is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; L1 is a bond or a linker moiety connecting ring A and ring B, wherein the linker moiety comprises a  linear sequence ranging from 1 to 20 non-hydrogen atoms, optionally substituted with one or more Rc; L2 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) -, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, C1-C6alkylene, or C1-C6heteroalkylene,  wherein the alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R; L3 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, -N (R8) -, C1-C6alkylene, C1-C6heteroalkylene,  cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3; or one of Ra and one of RL3 are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl,  heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; each R2 is independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6alkyl,  C1-C6alkoxyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl and C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R6; each R6 is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -OR7, -OC (=O) R7, - OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R8, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, and C2-C6alkynyl; k2 is 0, 1, 2, or 3; R3 is -CN or a group -Z-R5; k1 is 0, 1, 2, or 3; Z is a bond, C1-C8alkylene, C1-C8heteroalkylene, -NR8-, -S (=O) C0-C6alkylene-, -NR8SO2- (C0- C6alkylene) -, -SO2NR8- (C0-C6alkylene) -, -NR8SO2NR8-, -NR8SO2NR8C (=O) O-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -NR8-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -S-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (OR8) -, - (C=O) -, - (C=O) NR8-, or -NR8 (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more Re; or the group -Z-R5 is -N=S (=O) - (R5) 2, wherein the two R5 can alternatively combine with the sulfur  atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Re; Ra, Rb, Rc, Rd, and Rf are each independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, - OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; or two Rc are taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl,  each of which is optionally substituted with one or more R; each Re is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl,  C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl -OR7, -OC1-C4haloalkyl, -CN, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) N (R8) 2, -C (=NR8) N (R8) 2, -OC (=O) R7, -OC (=O) N (R8) 2, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -OC2-C6alkylene) N (R8) 2, -OC2-C6alkyleneOR8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2N (R8) 2, -N (R8) C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -N (R8) C (=O) N (R8) 2, -N (R8) C (=NR8) N (R8) 2, -N=S (=O) (R7) 2, -N (R8) S (=O) 2R7, -N (R8) S (=O) 2N (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneN (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) 2, -C1-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) C (=O) R7, -C1-C6alkyleneOC (=O) R8, -C1-C6alkyleneC (=O) N (R8) 2, and -C1-C6alkyleneC (=O) OR7, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; R7 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R; each R8 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, or alkylene is optionally substituted with one or more R; or two R8 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a  heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; and each R and RL3 is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1- C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; provided that wherein the compound is characterized as having at least one of the following  properties: (1) L3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl,  aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3; or (2) one of Ra and R8, or one of Ra and one of RL3, are taken together with the atoms they attached to  form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; or (3) when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 4-to 12-membered  heterocycloalkyl comprises at least one silicon atom, each of which is optionally substituted with one or more Ra; or (4) when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 7-to 12-membered bicyclic  heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra, and the compound is not or (5) when ring B is 13-to 14-membered heteroaryl, then ring B is a 13-to 14-membered tricyclic  heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb; or (6) when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B is a 9-to 12 membered bicyclic  heteroaryl, wherein the bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb and the compound is not or (7) when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B is Rb1 is independently  selected from -CN, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkylor aryl is optionally substituted with one or more R and the compound is not or (8) L1 comprises a one cycloalkyl or one heterocycloalkyl, and R3 is -NHC (CH3) 2CH2OH; or (9) R3 is -NHS (=O) 2C (CH3) CH2OH; or (10) L1 comprises at least one heteroatom and a piperidinyl; or (11) L1 is wherein *indicates the attachment point to ring B; or (12) L1 is wherein *indicates the  attachment point to ring B; or (13) combiantions thereof.

[0046] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , L3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3.

[0047] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , one of Ra and R8, or one of Ra and one of RL3, are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R.

[0048] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 4-to 12-membered heterocycloalkyl comprises at least one silicon atom, each of which is optionally substituted with one or more Ra.

[0049] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 7-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , compound is not

[0050] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , when ring B is 13-to 14-membered heteroaryl, then ring B is a 13-to 14-membered tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb.

[0051] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B is a 9-to 12 membered bicyclic heteroaryl, wherein the bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , the compound is not

[0052] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B is Rb1 is independently selected from -CN, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkylor aryl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , the compound is not

[0053] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , L1 comprises one cycloalkyl or one heterocycloalkyl, and R3 is -NHC (CH3) 2CH2OH.

[0054] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , R3 is -NHS (=O) 2C (CH3) CH2OH.

[0055] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , L1 comprises at least one heteroatom and a piperidinyl.

[0056] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , L1 is wherein *indicates the attachment point to ring B.

[0057] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , L1 is wherein *indicates the attachment point to ring B; or (13) combiantions thereof.

[0058] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , L1 comprieses one or more deuterium. In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , the abundance of deuterium in L1 is at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (V) or (I) , the abundance of deuterium in the compound is at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, k1 is 0. In some embodiments, k1 is 1. In some embodiments, k1 is 2. In some embodiments, k1 is 3. In some embodiments, k2 is 0. In some embodiments, k2 is 1. In some embodiments, k2 is 2. In some embodiments, k2 is 3. In some embodiment, R3 is in a para position to the attachment point of L3. In some embodiment, R3 is in a meta position to the attachment point of L2. In some embodiment, R3 is in an ortho position to the attachment point of L2.

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring D is aryl. In some embodiments, ring D is phenyl. In some embodiments, ring D is phenyl fused with a cycloalkyl. In some embodiments, ring D is phenyl fused with a 5-6 membered cycloalkyl. In some embodiments,   (or ) is In some embodiments, ring D is phenyl fused with a heterocycloalkyl. In some embodiments, ring D is phenyl fused with a 5-6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments,   (or ) is  In some embodiments,   (or ) is

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring D is naphthyl. In some embodiments,   (or ) is

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring D is heterocycloalkyl. In some embodiments, ring D is 4-7 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring D is 9-10 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring D is 5-6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring D is a bicyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, ring D is cycloalkyl. In some embodiments, ring D is C3-C8 cycloalkyl. In some embodiments, ring D is cycloalkyl. In some embodiments, ring D is C9-C10 cycloalkyl. In some embodiments, ring D is C5-C6 cycloalkyl. In some embodiments, ring D is a bicyclic cycloalkyl.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring D is heteroaryl. In some embodiments, ring D is monocyclic heteroaryl. In some embodiments, ring D is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, ring D is 5-6, 6-6, or 6-5 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, ring D is 6-5 fused bicyclic heteroaryl. In some embodiments, ring D contains 1-3 nitrogen, 0-1 sulfur and 0-1 oxgen. In some embodiments, ring D contains 1-3 nitrogen. In some embodiments, ring D contains 0-2 nitrogen and 1 oxgen. In some embodiments,  (or ) is In some embodiments,   (or ) is In some embodiments,   (or ) is In some embodiment, R3 is in a para position to the attachment point of L3. In some embodiment, R3 is in a meta position to the attachment point of L2. In some embodiments,  (or ) is In some embodiments, ring D comprises a 5-6 membered heteroaryl fused with a cycloalkyl. In some embodiments, ring D comprises a 5-6 membered heteroaryl fused with a C3-C8 cycloalkyl. In some embodiments, ring D comprises a 5-6 membered heteroaryl fused with a C5-C6 cycloalkyl. In some embodiments, ring D comprises a 5-6 membered heteroaryl fused with a 4-7 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring D comprises a 5-6 membered heteroaryl fused with a 5-6 membered heterocycloalkyl.

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring D is a tricyclic ring. In some embodiments, ring D comprises a spirocyclic ring.

[0066] In some embodiments,  is wherein X1, X2, X3, and X4 are defined in Formula (I) .

[0067] In some embodiments, provided herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof: wherein, ring A is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 10-membered  heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Ra; ring B isaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 7-to 12-membered heteroaryl, 13-to 14-membered  heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, or 5-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb; L1 is a bond or a linker moiety connecting ring A and ring B, wherein the linker moiety comprises a  linear sequence ranging from 1 to 20 non-hydrogen atoms, optionally substituted with one or more Rc; L2 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) -, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, C1-C6alkylene, or C1-C6heteroalkylene,  wherein the alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R; L3 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, -N (R8) -, C1-C6alkylene, C1-C6heteroalkylene,  cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3; or one of Ra and one of RL3 are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl,  heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; X1 is N or CR1; X2 is N or CR2; X3 is N or CR3; X4 is N or CR4; R1, R2 and R4 are each independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -SH, halogen, amino,  C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl and C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R6; each R6 is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -OR7, -OC (=O) R7, - OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R8, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, and C2-C6alkynyl; R3 is -CN or a group -Z-R5; or R4 and R3 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of  which is optionally substituted with -Z-R5 and one or more Rd; or R3 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of  which is optionally substituted with -Z-R5 and one or more Rd; or R2 and R1 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of  which is optionally substituted with one or more Rd; Z is a bond, C1-C8alkylene, C1-C8heteroalkylene, -NR8-, -S (=O) C0-C6alkylene-, -NR8SO2- (C0- C6alkylene) -, -SO2NR8- (C0-C6alkylene) -, -NR8SO2NR8-, -NR8SO2NR8C (=O) O-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -NR8-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -S-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (OR8) -, - (C=O) -, - (C=O) NR8-, or -NR8 (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more Re; or the group -Z-R5 is -N=S (=O) - (R5) 2, wherein the two R5 can alternatively combine with the sulfur  atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Re; Ra, Rb, Rc, and Rd are each independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, - OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more R; or two Rc are taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl,  each of which is optionally substituted with one or more R; each Re is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl,  C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl -OR7, -OC1-C4haloalkyl, -CN, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) N (R8) 2, -C (=NR8) N (R8) 2, -OC (=O) R7, -OC (=O) N (R8) 2, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -OC2-C6alkylene) N (R8) 2, -OC2-C6alkyleneOR8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2N (R8) 2, -N (R8) C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -N (R8) C (=O) N (R8) 2, -N (R8) C (=NR8) N (R8) 2, -N=S (=O) (R7) 2, -N (R8) S (=O) 2R7, -N (R8) S (=O) 2N (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneN (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) 2, -C1-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) C (=O) R7, -C1-C6alkyleneOC (=O) R8, -C1-C6alkyleneC (=O) N (R8) 2, and -C1-C6alkyleneC (=O) OR7, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; R7 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R; each R8 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, or alkylene is optionally substituted with one or more R; or two R8 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a  heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; each R and RL3 is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1- C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and provided that wherein the compound is characterized as having at least one of the following  properties: (1) L3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl,  aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3; or (2) one of Ra and R8, or one of Ra and one of RL3, are taken together with the atoms they attached to  form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; or (3) when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 4-to 12-membered  heterocycloalkyl comprises at least one silicon atom, each of which is optionally substituted with one or more Ra; or (4) when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 7-to 12-membered bicyclic  heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra, and the compound is not or (5) when ring B is 13-to 14-membered heteroaryl, then ring B is a 13-to 14-membered tricyclic  heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb; or (6) when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B is a 9-to 12 membered bicyclic  heteroaryl, wherein the bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb and the compound is not or (7) when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B is Rb1 is independently  selected from -CN, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkylor aryl is optionally substituted with one or more R and the compound is not or (8) L1 comprises a one cycloalkyl or one heterocycloalkyl, and R3 is -NHC (CH3) 2CH2OH; or (9) R3 is -NHS (=O) 2C (CH3) CH2OH; or (10) L1 comprises at least one heteroatom and a piperidinyl; or (11) L1 is wherein *indicates the attachment point to ring B; or (12) L1 is wherein *indicates the  attachment point to ring B; or (13) combiantions thereof.

[0068] In some embodiments, a compound of Formula (I) or (V) , L3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3.

[0069] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ia) : wherein ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl,  heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3.

[0070] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ia-1) :

[0071] In some embodiments, a compound of Formula (Ia) or (Ia-1) , ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-C12 aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3.

[0072] In some embodiments, a compound of Formula (Ia) or (Ia-1) , ring C is heteroaryl, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, or 12-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, RL3 is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, RL3 is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, RL3 is independently halogen, -CN, -OH, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, or C3-C6cycloalkyl.

[0073] In some embodiments, a compound of Formula (Ia) or (Ia-1) , ring C is a 6-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is a 6-membered heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, S, and N, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is pyridyl or pyrimidinyl, wherein the pyridyl and pyrimidinyl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is a 5-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is a 5-membered heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, S, and N, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is triazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furanyl, thienyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, thiazolyl, or 1, 3, 4-thiadiazolyl, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3. In some embodiments, ring C is wherein *indicates the attachment point to ring B.

[0074] In some embodiments, a compound of Formula (I) or (V) , L3 is ring C.

[0075] In some embodiments, a compound of Formula (I) or (V) , one of Ra and R8, or one of Ra and one of RL3, are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R.

[0076] In some embodiments, a compound of Formula (I) or (V) , L3 is -N (R8) CO-, -CON (R8) -, or -N (R8) -. In some embodiments, L3 is -N (R8) CO-or -CON (R8) -.

[0077] In some embodiments, a compound of Formula (I) or (V) , one of Ra and R8 are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R.

[0078] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ib) ; wherein, L4 is L1.

[0079] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ib-1) or (Ib-2) : wherein, L4 is L1.

[0080] In some embodiments, a compound of Formula (V) , (I) , (Ib-1) or (Ib-2) , L2 is a bond.

[0081] In some embodiments, a compound of Formula (V) , (I) , (Ib-1) or (Ib-2) , ring A is C3-C12 cycloalkyl, 4-to 12-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is C3-C12 cycloalkyl, C3-C11 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl C3-C9 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C3-C4 cycloalkyl, C5-C6 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, or C7 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra.

[0082] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ib-1-1) or (Ib-2-1) : wherein, L4 is L1, Y1 is N, CH, or CRb; Y2 is N, CH, or CRb; Y5 is N or CRb2; Y4 is N or CRb1; Rb2 is H or Rb; Rb1 is H or Rb; and Ra1 is H or Ra.

[0083] In some embodiments, a compound of Formula (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , or (Ib-2-1) , L4 is L1. In some embodiments, L4 is C1-C6alkylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, L4 is C1-C6alkylene, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, L4 is –CH2-, – (CH2) 2-, – (CH2) 3-, - (CH2) 4-, - (CH2) 5-, or - (CH2) 6-, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, L4 is –CH2-, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, L4 is –CH2CH2-, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, L4 is C1-C6heteroalkylene, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 N. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 2 N atoms. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 O atom. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 2 O atoms. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 N and 1 O. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 N and 2 O atoms. In some embodiments, Rc is halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR7, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rc is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl or C1-C6hydroxyalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, or hydroxyalkyl is optionally substituted with one or more R.

[0084] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , ring A is a 4-to 12-membered heterocycloalkyl comprises at least one silicon atom, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which comprises at least one heteroatom, and the heteroatom is silicon, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, the heterocycloalkyl further compirises 1 or 2 heteroatoms selected from N and O. In some embodiments, the heterocycloalkyl further compirises 1 heteroatom selected from N and O. In some embodiments, the heterocycloalkyl further compirises 1 N atom. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1 silicon atom and 1 N atom.

[0085] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ic) : wherein, Ra1 is Ra, s is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0086] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ic-1) : wherein, Ra1 is Ra.

[0087] In some embodiments, a compound of Formula (I) , (Ic) or (Ic-1) , L2 is a bond.

[0088] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ic-1-1) : wherein, Y1 is N, CH, or CRb; Y2 is N, CH, or CRb; Y5 is N or CRb2; Y4 is N or CRb1; Rb2 is H or Rb; Rb1 is H or Rb; and Ra1 is Ra.

[0089] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , ring A is a 7-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra, and the compound is not In some embodiments, ring A is a 7-to 12-membered bicyclic fused heterocycloalkyl, 7-to 12-membered bicyclic spiro heterocycloalkyl, 7-to 12-membered bicyclic bridged heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1or 2 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1 N atom.

[0090] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Id-1) , or (Id-2) : wherein, ring A1 and ring A2 are each independently C3-C6 cycloalkyl, or 3-to 6-membered  heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra.

[0091] In some embodiments, a compound of Formula (Id-1) , or (Id-2) , ring A1 and ring A2 are each independently C3-C6 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C3-C4 cycloalkyl, C4-C6 cycloalkyl, C5-C6 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, or C6 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A1 and ring A2 are each independently 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1or 2 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1 N atom.

[0092] In some embodiments, a compound of Formula (Id-1) ,  is each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments,  is wherein *indicates the attachment point to L1.

[0093] In some embodiments, a compound of Formula (Id-2) ,  is each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, a compound of Formula (Id-2) ,  is wherein *indicates the attachment point to L1.

[0094] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , ring B is a 13-to 14-membered tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B is a 13-membered tricyclic heteroaryl, or 14-membered tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb.

[0095] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (Ie) : wherein ring B1, ring B2 and ring B3 are each independently C3-C9cycloalkyl, 3-to 9-membered  heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.

[0096] In some embodiments, a compound of Formula (Ie) , ring B1, ring B2 and ring B3 are each independently C3-C9cycloalkyl, C3-C8cycloalkyl, C3-C7cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C4-C9cycloalkyl, C4-C8cycloalkyl, C4-C7cycloalkyl, C4-C6cycloalkyl, C5-C9cycloalkyl, C5-C8cycloalkyl, C5-C7cycloalkyl, C5-C6cycloalkyl, C6-C7cycloalkyl, C6-C8cycloalkyl, C6-C9cycloalkyl, C7-C8cycloalkyl, C7-C9cycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 9-membered heterocycloalkyl, 4-to 8-membered heterocycloalkyl, 4-to 7-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-to 9-membered heterocycloalkyl, 6-to 8-membered heterocycloalkyl, 6-to 7-membered heterocycloalkyl, 7-to 9-membered heterocycloalkyl, 7-to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.

[0097] In some embodiments, a compound of Formula (Ie) , ring B1 is C5-C6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B1 is C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, or 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1or 2 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1 N atom.

[0098] In some embodiments, a compound of Formula (Ie) , ring B2 is C5-C6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B2 is C5-C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1or 2 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises 1 N atom and 1 O atom. In some embodiments, the heteroaryl comprises 2 N atoms. In some embodiments, the heteroaryl comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heteroaryl comprises 1or 2 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heteroaryl comprises 1 N atom and 1 O atom. In some embodiments, the heteroaryl comprises 2 N atoms.

[0099] In some embodiments, a compound of Formula (Ie) , ring B3 is phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B3 is phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, the heteroaryl comprises 2 N atoms. In some embodiments, the heteroaryl comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heteroaryl comprises 1or 2 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heteroaryl comprises 1 N atom and 1 O atom. In some embodiments, the heteroaryl comprises 2 N atoms. In some embodiments, a compound of Formula (Ie) , ring B3 is phenyl, wherein the phenyl is optionally substituted with one or more Rb.

[0100] In some embodiments, a compound of Formula (Ie) ,  is each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some  embodiments,  is wherein *indicates the attachment point to L1.

[0101] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , ring B is a 9-to 12 membered bicyclic heteroaryl, wherein the bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb, and the compound is not In some embodiments, ring B is a 9-to 12 membered bicyclic heteroaryl, 9-to 11 membered bicyclic heteroaryl, 9-to 10 membered bicyclic heteroaryl, 9-membered bicyclic heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, the heteroaryl comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, the heteroaryl comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, and O. In some embodiments, the heteroaryl comprises 3 N atoms. In some embodiments, the heteroaryl comprises 2 N atoms. In some embodiments, ring B is each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B is wherein *indicates the attachment point to L1.

[0102] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , ring B is Rb1 is independently selected from -CN, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkylor aryl is optionally substituted with one or more R and the compound is not In some embodiments, Rb1 is independently selected from -CN, -OH, -OR7, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkylor aryl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rb1 is independently selected from -CN, -OH, -OR7, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl or heteroalkyl is optionally substituted with one or more R.In some embodiments, Rb1 is independently selected from -CN, -OR7, -C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein the alkyl, or haloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rb1 is independently selected from -CN, -OCH3, or -OCH2CH3. In some embodiments, ring B is wherein *indicates the attachment point to L1.

[0103] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , R3 is -NHS (=O) 2C (CH3) CH2OH.

[0104] In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, has the structure of Formula (If) :

[0105] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , L1 comprises at least one heteroatom and a piperidinyl. In some embodiments, L1 is

[0106] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , L1 comprises a one cycloalkyl or one heterocycloalkyl and R3 is -NHC (CH3) 2CH2OH.

[0107] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , L1 is ,wherein *indicates the attachment point to ring B. In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is

[0108] In some embodiments, a compound of Formula (V) or (I) , L1 is wherein *indicates the attachment point to ring B. In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1is In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is  In some embodiments, L1 comprises one or more deuterium. In some embodiments, L1 comprises 2-5 deuterium atoms. In some embodiments, L1 comprises 3-4 deuterium atoms.

[0109] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, X1 is N.

[0110] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, X1 is CR1. In some embodiments of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R1 is hydrogen or C1-C3alkyl. In some embodiments of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R1 is hydrogen.

[0111] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, X3 is N.

[0112] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, X3 is CR3.

[0113] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , R3 is CN.

[0114] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , R3 is -Z-R5. In some embodiments, Z is selected from the group consisting of a bond, C1-C8alkylene, -NR8-, -NR8SO2- (C0-C6alkylene) -, -SO2NR8- (C0-C6alkylene) -, -NR8SO2NR8-, and - (C0-C6alkylene) -SO2-. In some embodiments, Z is -NHSO2-, -CH2SO2-, -NH-, or -SO2NH-. In some embodiments, Z is -NHSO2-. In some embodiments, Z is -CH2SO2-. In some embodiments, Z is -NH-. In some embodiments, Z is -SO2NH-. In some embodiments, Z is -NR8SO2-. In some embodiments, Z is -NR8SO2- (C0-C6alkylene) -. In some embodiments, Z is C1-C8heteroalkylene, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, the C1-C8heteroalkylene is

[0115] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, the group -Z-R5 is -N=S (=O) - (R5) 2, wherein the two R5 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a saturated or partially-saturated 3-, 4-, 5-, or 6-membered monocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S.

[0116] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C4haloalkyl, and C1-C6hydroxyalkyl.

[0117] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, -Z-R5 is selected from the group consisting of: -NHSO2CH2CH2OH, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH3, -NHC (CH3) 2CH2OH, and

[0118] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, -Z-R5 is selected from the group consisting of: -SO2NHCH2CH2OH, -SO2NHC (CH3) 3, -SO2NHCH3, and -SO2NH2.

[0119] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, -Z-R5 is -CH2SO2CH2CH2OH.

[0120] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R3 is In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is  In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is In some embodiments, R3 is

[0121] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof,  is

[0122] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, X2 is N.

[0123] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, X2 is CR2.

[0124] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R2 is hydrogen or C1-C3alkyl. In some embodiments, R2 is hydrogen. In some embodiments, R2 is halogen. In some embodiments, R2 is F.

[0125] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, X4 is N.

[0126] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, X4 is CR4. In some embodiments of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R4 is hydrogen or C1-C3alkyl. In some embodiments of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R4 is hydrogen.

[0127] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R4 and R3 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, R4 and R3 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is substituted with -Z-R5 and optionally one or more Rd. In some embodiments, R4 and R3 are taken together to form an optionally substituted heteroaryl. In some embodiments,  is which is substituted with -Z-R5 and optionally one or more Rd. In some embodiments,  is

[0128] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R3 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rd.

[0129] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R4 and R3 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rd.

[0130] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R3 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rd.

[0131] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R3 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R5 and one or more Rd. In some embodimentsor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R3 and R2 are taken together to form a heterocycloalkyl or heteroaryl, each of which is substituted with -Z-R5 and optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, R3 and R2 are taken together to form a 5-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl, each of which is substituted with -Z-R5 and optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments,  is each of which is substituted with -Z-R5 and optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0132] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, R2 and R1 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, R2 and R1 are taken together to form a cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, R2 and R1 are taken together to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, R2 and R1 are taken together to form a 5 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, R2 and R1 are taken together to form a 5 membered heterocycloalkyl comprising one oxygen, which is optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, R2 and R1 are taken together to form an aryl, which is optionally substituted with one or more Rd. In some embodiments, R2 and R1 are taken together to form a heteroaryl, which is optionally substituted with one or more Rd.

[0133] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , ring B is

[0134] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Y1 is N, CH, or CRb. In some embodiments, Y1 is N. In some embodiments, Y1 is CH. In some embodiments, Y1 is CRb.

[0135] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Y2 is N, CH, or CRb. In some embodiments, Y2 is N. In some embodiments, Y2 is CH.In some embodiments, Y2 is CRb.

[0136] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Y3 is N, CH, or CRb. In some embodiments, Y3 is N. In some embodiments, Y3 is CH.In some embodiments, Y3 is CRb.

[0137] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Y4 is N or CRb1. In some embodiments, Y4 is N. In some embodiments, Y4 is CRb1. In some embodiments of a compound of Formula (Ia-1) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Y5 is N or CRb2. In some embodiments, Y5 is N. In some embodiments, Y5 is CRb2.

[0138] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Y4 is N, CH, or CRb. In some embodiments, Y4 is N. In some embodiments, Y4 is CH. In some embodiments, Y4 is CRb.

[0139] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (Ie) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Y5 is N, CH, or CRb. In some embodiments, Y5 is N. In some embodiments, Y5 is CH.In some embodiments, Y5 is CRb.

[0140] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof,  is ring C is phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, C5-C6cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rf. In some embodimentsor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring C is phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, C5-C6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, ring C is optionally substituted phenyl. In some embodiments, ring C is optionally substituted C5-C6cycloalkyl or 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring C is optionally substituted 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring C is optionally substituted heteroaryl. In some embodiments, ring C is optionally substituted 5-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring C is optionally substituted 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring C is optionally substituted 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring C is optionally substituted 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, ring C is 6-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rf. In some embodiments, ring C is 7-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rf.

[0141] In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring C is a 6 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more Rf. In some embodiments,  is In some embodimentsor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring C is a 5 membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more Rf. In some embodiments,  is  In some embodiments,  is In some embodiments,  wherein represents a double bond or a single bond. In some embodiments,  represents a double bond. In some embodiments,  represents a single bond. In some embodiments,  is In some embodiments,  is  In some embodiments,  is

[0142] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 comprises the structure of Formula (II) : wherein, each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from substituted or unsubstituted C1-C20alkylene,  substituted or unsubstituted C1-C19heteroalkylene, substituted or unsubstituted C2-C20heteroalkenylene, substituted or unsubstituted C2-C20heteroalkynylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkynylene, substituted or unsubstituted cycloalkylene, substituted or unsubstituted heterocycloalkylene, substituted or unsubstituted arylene, substituted or unsubstituted heteroarylene, - (CH2CH2O) p-, - (OCH2CH2) p-, -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) (=NRLK) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) C (=O) -, -C (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) -, -OC (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) O-, -NRLKC (=O) NRLK-, -C (=O) NRLKC (=O) -, -S (=O) 2NRLK-, -NRLKS (=O) 2-, -NRLK-, -N (ORLK) -, and a bond; each RLK is independently hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl; and p is an integer selected from 1 to 6.

[0143] In some embodiments, each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from substituted or unsubstituted C1-C20alkylene, substituted or unsubstituted C1-C19heteroalkylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkynylene, substituted or unsubstituted cycloalkylene, substituted or unsubstituted heterocycloalkylene, substituted or unsubstituted arylene, substituted or unsubstituted heteroarylene, - (CH2CH2O) p-, - (OCH2CH2) p-, -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) (=NRLK) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) C (=O) -, -C (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) -, -OC (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) O-, -NRLKC (=O) NRLK-, -C (=O) NRLKC (=O) -, -S (=O) 2NRLK-, -NRLKS (=O) 2-, -NRLK-, -N (ORLK) -, and a bond.

[0144] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 comprises the structure of Formula (II) : wherein, each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from substituted or unsubstituted C1-C20alkylene,  substituted or unsubstituted C1-C19heteroalkylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkynylene, substituted or unsubstituted cycloalkylene, substituted or unsubstituted heterocycloalkylene, substituted or unsubstituted arylene, substituted or unsubstituted heteroarylene, - (CH2CH2O) p-, - (OCH2CH2) p-, -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) (=NRLK) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) C (=O) -, -C (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) -, -OC (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) O-, -NRLKC (=O) NRLK-, -C (=O) NRLKC (=O) -, -S (=O) 2NRLK-, -NRLKS (=O) 2-, -NRLK-, -N (ORLK) -, and a bond, wherein if the alkylene, heteroalkylene, alkenylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, arylene, and heteroarylene are substituted, then they are substituted with one or more Rc; each Rc is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORb, -SRb, C1-C6alkyl,  C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, C2-C9heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl; each RLK is independently hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl; and p is an integer selected from 1 to 6.

[0145] In some embodiments, RLK is substituted with one or more Rc.

[0146] In some embodiments, the linker L1 comprises the structure of Formula (II) : wherein, each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from substituted or unsubstituted C1-C20alkylene,  substituted or unsubstituted C1-C19heteroalkylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkynylene, substituted or unsubstituted cycloalkylene, substituted or unsubstituted heterocycloalkylene, substituted or unsubstituted arylene, substituted or unsubstituted heteroarylene, - (CH2CH2O) p-, - (OCH2CH2) p-, -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) (=NRLK) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) C (=O) -, -C (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) -, -OC (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) O-, -NRLKC (=O) NRLK-, -C (=O) NRLKC (=O) -, -S (=O) 2NRLK-, -NRLKS (=O) 2-, -NRLK-, -N (ORLK) -, and a bond; each RLK is independently hydrogen, -CN, -C (=O) R7, -C (=O) OR7, -C (=O) NR8R8 C1-C6alkyl, C1- C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted; p is an integer selected from 1 to 6.

[0147] In some embodiments, L11 is attaching to Ring B. In some embodiments, L11 is attaching to Ring A.In some embodiments, at least one of L11, L12, L13, L14, and L15 is not a bond. In some embodiments, one of L11, L12, L13, L14, and L15 is a bond. In some embodiments, two of L11, L12, L13, L14, and L15 are bonds. In some embodiments, three of L11, L12, L13, L14, and L15 are bonds. In some embodiments, four of L11, L12, L13, L14, and L15 are bonds. In some embodiments, the linker L1 has a structure of -L11-L12-, -L11-L12-L13-, -L11-L12-L13-L14-, -L11-L12-L13-L14-L15-, -L13-L14-L15-, or -L11-L15-. In some embodiments, the linker L1 has a structure of -L11-L12-.

[0148] In some embodiments, L11 is selected from a bond, -O-, -NRLK-, -C (=O) NRLK-, C1-C20alkylene, C2-C19heteroalkylene, and heterocycloalkylene. In some embodiments, L11 is -NH-. In some embodiments, L11 is substituted or unsubstituted heterocycloalkylene. In some embodiments, the heterocycloalkylene is a 4-6 membered ring. In some embodiments, the heterocycloalkylene is a 6 membered ring.

[0149] In some embodiments, L12 is selected from a bond, -O-, C1-C20alkylene, C1-C19heteroalkylene, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , and cycloalkylene. In some embodiments, L12 is C3-C6 cycloalkylene. In some embodiments, L12 is substituted or unsubstituted C1-C20alkylene. In some embodiments, L12 is substituted or unsubstituted C1-C6alkylene. In some embodiments, L12 is substituted or unsubstituted C1-C19heteroalkylene. In some embodiments, L12 is substituted or unsubstituted C1-C6heteroalkylene. In some embodiments, L12 is substituted or unsubstituted C1-C3heteroalkylene.

[0150] In some embodiments, L13 is selected from a bond, -O-, C1-C20alkylene, C1-C19heteroalkylene, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , and cycloalkylene. In some embodiments, L13 is C1-C6alkylene or C1-C6heteroalkylene. In some embodiments, L13 is C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene.

[0151] In some embodiments, L14 is selected from a bond, -O-, C1-C20alkylene, and C1-C19heteroalkylene. In some embodiments, L14 is a bond.

[0152] In some embodiments, L15 is selected from a bond, O-, and C1-C20alkylene. In some embodiments, L15 is a bond.

[0153] In some embodiments, each of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from a bond, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -NH-, -C (=O) -,  wherein each of the -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NH-,  is optionally substituted with one or two or three CH3 (eg., CD3) , halogen, -CH2CF3, -OCH3, -CF3, -OH or

[0154] In some embodiments, each RLK is independently C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more R, wherein each R is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -OCH3, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl; or two R are taken together to form an oxo.

[0155] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (IVa) , (III) , (IIIa) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Id) , (Ie) , or (Ic) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is -heterocycloalkyl-C1-C6alkylene-, -heterocycloalkyl-C1-C6heteroalkylene-, -cycloalkyl-C1-C6alkylene-, -cycloalkyl-C1-C6heteroalkylene, -C1-C6alkylene-heterocycloalkyl-, -C1-C6heteroalkylene-heterocycloalkyl-, -C1-C6alkylene-cycloalkyl-, -C1-C6heteroalkylene-cycloalkyl-, -C1-C6heteroalkylene-cycloalkyl-C1-C6heteroalkylene, -C1-C6alkylene-cycloalkyl-C1-C6alkylene, C1-C6heteroalkylene-cycloalkyl-C1-C6alkylene, C1-C6alkylene-cycloalkyl-C1-C6heteroalkylene, -C1-C6heteroalkylene-heterocycloalkyl -C1-C6heteroalkylene, -C1-C6heteroalkylene-heterocycloalkyl -C1-C6alkylene, -C1-C6alkylene-heterocycloalkyl -C1-C6heteroalkylene, or -C1-C6alkylene-heterocycloalkyl -C1-C6alkylene, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more Rc.

[0156] In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (IVa) , (III) , (IIIa) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Id) , (Ie) , or (Ic) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is -heterocycloalkyl-C1-C6heteroalkylene-, wherein each of the heterocycloalkyl and heteroalkylene is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene contains 1-2 oxygen. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene is C1-C4heteroalkylene. In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is

[0157] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is a linker moiety comprising cyclic moieties, wherein each cyclic moiety is optionally substituted with one or more Rc.

[0158] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is a linker moiety comprising noncyclic moieties, wherein each noncyclic moiety is optionally substituted with one or more Rc.

[0159] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is a linker moiety comprising aromatic moieties, wherein each aromatic moiety is optionally substituted with one or more Rc.

[0160] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is a linker moiety comprising non-aromatic moieties, wherein each non-aromatic moiety is optionally substituted with one or more Rc.

[0161] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is a linker moiety consisting of a linear sequence ranging from 1 to 20 non-hydrogen atoms.

[0162] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is a linker moiety consisting of a linear sequence ranging from 1 to 8 non-hydrogen atoms.

[0163] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is C1-C6alkylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, L1 is C1-C8alkylene or C1-C8heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more Rc.

[0164] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is C1-C6alkylene, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, L1 is – (CH2) 3-, - (CH2) 4-, - (CH2) 5-, or - (CH2) 6-. In some embodiments, L1 is – (CH2) 3-. In some embodiments, L1 is - (CH2) 4-. In some embodiments, L1 is_- (CH2) 5-. In some embodiments, L1 is -(CH2) 6-.

[0165] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is C1-C6heteroalkylene, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, and S, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 N. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 2 N atoms. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 O atom. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 2 O atoms. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 N and 1 O. In some embodiments, the C1-C6heteroalkylene compirises 1 N and 2 O atoms.

[0166] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , each Rc is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; or two Rc are taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together to form or  wherein R is defined herein. In some embodiments, two Rc are taken together to form wherein each R is independently halogen, -C1-C3alkyl, -C1-C3haloalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, two Rc are taken together to form

[0167] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , each Rc is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORb, -SRb, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, C2-C9heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl. In some embodiments, each Rc is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, and C1-C6heteroalkyl.

[0168] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , each Rc is independently selected from halogen, oxo, -OH, -OR7, C1-C6haloalkyl, C1-C6alkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl or cycloalkyl is optionally substituted with one or more R.

[0169] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , Rc is halogen. In some embodiments, Rc is F.

[0170] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , Rc is oxo.

[0171] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , Rc is -OH.

[0172] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , Rc is -OR7. In some embodiemtns, Rc is -OCH3.

[0173] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , Rc is C1-C6haloalkyl. In some embodiemtns, Rc is -CF3. In some embodiemtns, Rc is -CH2CF3,

[0174] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , Rc is C1-C6alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiemtns, Rc is -CH3. In some embodiemtns, Rc is -CD3.

[0175] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , at least one Rc is cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiemtns, Rc is C3-C6cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiemtns, Rc is which is optionally substituted with one or more R.

[0176] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , L1 is selected from the group consisting of: -OCH2CH2OCH2-, -OCH2CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2CH2CH2CH2-, -OCH (CH3) CH2CH2OCH2-, -OCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -OCH2CH (CH3) OCH2CH2-, -OCH (CH3) CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2CH2OCH2-, -CH2OCH (CH3) CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -N (CH3) CH2CH2OCH2-, -N (cyclopropyl) CH2CH2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH2CH2OCH2-, -NHCH2CH2OCH2-, -NHCH2CH2CH2OCH2-, -NHCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH2OCH2CH2-, -NHCH2CH2OCH2CH2-, -NH (CH2) 4-, -NH (CH2) 5-, -NHCH2CH (CH3) (CH2) 3-, -N (CH3) (CH2) 4-, -N (CH3) (CH2) 5-, -NHCH2CH2CH2CH2O-, -NHCH2C (=O) N (CH3) CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2NHCH2-, -NHCH (CH3) CH2OCH2CH2-, -NHCH2CH (CH3) OCH2CH2-, -N (CH3) CH2CH (CH3) OCH2CH2-, -NHCH2CF2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CF2CH2OCH2-, -NHCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CH3) CH2OCH2-, -NHCH (CH3) CH2CH2OCH2-, -NHCH2CH2CH (CH3) OCH2-, -NHCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -NHCH2CHFCH2OCH2-, -NHCH2CH (OCH3) CH2OCH2-, -NHCH2CH (CF3) CH2OCH2-, -NHCH2CF2CH2OCH2-, -NHCH2CH (OH) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CHFCH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (OCH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CF3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CF2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (OH) CH2OCH2-, -C (=O) N (CH3) CH2CH2OCH2-, -C (=O) N (CH3) CH2CH2CH2OCH2-, and -C (=O) N (CH3) CH2CH2CH2CH2-. In some embodiments, L1 is -N (CH3) (CH2) 5-or -N (CH3) (CH2) 6-. In some embodiments, -N (CH3) (CH2) 5-is -N (CD3) (CH2) 5-. In some embodiments, -N (CH3) (CH2) 6-is -N (CD3) (CH2) 6-.

[0177] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is selected from the group consisting of: -OCH2CH2OCH2-, -OCH2CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2CH2CH2CH2-, -OCH (CH3) CH2CH2OCH2-, -OCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -OCH2CH (CH3) OCH2CH2-, and -OCH (CH3) CH2OCH2CH2-.

[0178] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is selected from the group consisting of: -CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2CH2OCH2-, and -CH2OCH2CH2-.

[0179] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is selected from the group consisting of: -N (CH3) CH2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH2CH2OCH2-, -NHCH2CH2OCH2-, or -NHCH2CH2CH2OCH2-.

[0180] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is selected from the group consisting of: -N (CH3) CH2CH2OCH2CH2-, -NHCH2CH2OCH2CH2-, -NH (CH2) 4-, -NH (CH2) 5-, -NHCH2CH2CH2CH2O-, and -NHCH2CH2CH2NHCH2-.

[0181] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is selected from the group consisting of: -NHCH (CH3) CH2OCH2CH2-, -NHCH2CH (CH3) OCH2CH2-, and -N (CH3) CH2CH (CH3) OCH2CH2-.

[0182] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is selected from the group consisting of: -NHCH2CF2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CF2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CH3) CH2OCH2-, -NHCH (CH3) CH2CH2OCH2-, and -NHCH2CH2CH (CH3) OCH2-.

[0183] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is selected from the group consisting of: -NHCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -NHCH2CHFCH2OCH2-, -NHCH2CH (OCH3) CH2OCH2-, -NHCH2CH (CF3) CH2OCH2-, -NHCH2CF2CH2OCH2-, -NHCH2CH (OH) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CHFCH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (OCH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CF3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CF2CH2OCH2-, and -N (CH3) CH2CH (OH) CH2OCH2-.

[0184] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L1 is selected from the group consisting of: -C (=O) N (CH3) CH2CH2OCH2-, -C (=O) N (CH3) CH2CH2CH2OCH2-, and -C (=O) N (CH3) CH2CH2CH2CH2-.

[0185] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , two Rc are taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R.

[0186] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, two Rc are taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the atom they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the atom they are attached to form a which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is

[0187] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, two Rc are taken together with the atom they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R (e.g., L1 is ) .

[0188] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , two Rc are taken together with the intervening atoms to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, the intervening atoms comprise two or more carbons. In some embodiments, the intervening atoms comprise two carbons. In some embodiments, the intervening atoms comprise three carbons. In some embodiments, the intervening atoms comprise at least one carbon and at least one heteroatom. In some embodiments, the hteroatom is nitrogen. In some emobodiments, the intervening atoms comprise one carbon and one nitrogen. In some emobodiments, the intervening atoms comprise two carbons and one nitrogen.

[0189] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , L1 is C1-C6heteroalkylene, which is optionally substituted with one or more Rc, wherein two Rc are taken together with the intervening atoms to form a ring (e.g., L1 is  ) . In some embodiments, L1 is C1-C6heteroalkylene, which is optionally substituted with one or more Rc, wherein two Rc attached to adjacent atoms are taken together to form a bond (e.g., L1 is  ) .

[0190] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , two Rc are taken together with the intervening atoms to form a cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form a C3-C6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is  In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is

[0191] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , two Rc are taken together with the intervening atoms to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form a 4-to 6-membered heterocycloalkyl comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two Rc are taken together with the intervening atoms to form which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is  In some embodiments, L1 is  In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is In some embodiments,

[0192] In some embodiments of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , two Rc attached to adjacent atoms are taken together to form a bond. In some embodiments, L1 is selected from the group consisting of:  In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is In some embodiments, L1 is

[0193] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is selected from the group consisting of:

[0194] In some embodiments, L1 is connecting ring B and ring A from left to right, for example, when L1 is -OCH2CH2OCH2-, the motiey of is In some embodiments, L1 is connecting ring B and ring A from right to left, for example, when L1 is -OCH2CH2OCH2-, the motiey of is

[0195] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L2 is a bond, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, C1-C6alkylene, or C1-C6heteroalkylene, wherein the alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L2 is a C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, each of which is optionally substituted. In some embodimentsor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L2 is selected from a bond, -OCH2-, or -CH2O-. In some embodiments, L2 is a bond. In some embodiments, L2 is -OCH2-. In some embodiments, L2 is CH2O-. In some embodiments, L2 comprises one or more deuterium. In some embodiments, L2 comprises 2-5 deuterium atoms. In some embodiments, L2 comprises 3-4 deuterium atoms.

[0196] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L3 is a bond, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, C1-C6alkylene, or C1-C6heteroalkylene, wherein the alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R. In some embodimentsor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L3 is -NHCO-. In some embodiments, L3 is -NHCO-or -C (=O) O-. In some embodiments, L3 is C1-C3heteroalkylene (e.g., -C (=O) O-) . In some embodiments, L3 is -N (R8) CO-, wherein the -N (R8) -is attached to ring B and the -CO-is attached to In some embodiments, L3 is -N (R8) CO-, wherein the -CO-is attached to ring B and the -N (R8) -is attached to In some embodiments, L3 is -NHCO-, wherein the -NH-is attached to ring B. In some embodiments, L3 is -NHCO-, wherein the -CO-is attached to ring B. In some embodiments, L3 is -N (R8) -. In some embodiments, L3 is -NH-. In some embodiments, L3 comprises one or more deuterium. In some embodiments, L3 comprises 2-5 deuterium atoms. In some embodiments, L3 comprises 3-4 deuterium atoms.

[0197] In some embodiments of the compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring A is C4-C7cycloalkyl, monocyclic 4-to 7-membered heterocycloalkyl, or bicyclic 6-to 10-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is C3-C6cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is 4-to 6-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Ra, and wherein the heterocycloalkyl contains 1-3 nitrogens, 0-1 oxygen, and 0-1 sulfur. In some embodiments, ring A is 6-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Ra, and wherein the heterocycloalkyl contains 1-3 nitrogens, 0-1 oxygen, and 0-1 sulfur.

[0198] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring A is wherein *indicates the attachment point to L2, and **indicates the attachment point to L1, and wherein each Ra1, Ra2, and Ra3 are each independently selected from hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, 3-to 9-membered cycloalkyl, and 3-to 9-membered heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R.

[0199] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Ra1, Ra2, and Ra3 are each independently selected from hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, C1-C3alkyl, C1-C3haloalkyl, 3-to 6-membered cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodimens, Ra1, Ra2, and Ra3 are each independently selected from hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, C1-C3alkyl, and C1-C3haloalkyl.

[0200] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring A is monocyclic 4-to 7-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is monocyclic 5-to 6-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 nitrogens, which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is optionally substituted piperidine. In some embodiments, ring A is selected from the group consisting of:  In some embodiments, the hetero ring atom of ring A is attached to L2. In some embodiments, ring A is optionally substituted piperidine, wherein the nitrogen of the piperidine is directly attached to L2. In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is

[0201] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring A is bicyclic 6-to 10-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Ra. The bicyclic ring can be a fused, bridged or spirocyclic ring. In some embodiments, the bicyclic ring is a spirocyclic ring. In some embodiments, ring A is

[0202] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, each of Ra is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S(=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of Ra is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of Ra is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, amino, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6haloalkoxyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, and C3-C6cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of Ra is independently selected from halogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, or cycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of Ra is independently selected from -CN, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, or cycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Ra is -CN. In some embodiments, Ra is -C1-C6alkyl. In some embodiments, Ra is -C1-C3alkyl. In some embodiments, Ra is -CH3. In some embodiments, Ra is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, Ra is C1-C3haloalkyl. In some embodiments, Ra is -CF3. In some embodiments, Ra is -CF2H. In some embodiments, Ra is cycloalkyl. In some embodiments, Ra is C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, Ra is

[0203] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring A is selected from the group consisting of:  In some embodiments, ring A is connecting L1 and L2 from top to bottom, for example, when ring A is the motiey of is

[0204] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring A is C4-C7cycloalkyl which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is C5-C6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Ra. In some embodiments, ring A is optionally substituted cyclopentyl or cyclohexyl. In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is  In some embodiments, ring A is

[0205] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B is phenyl, 5-to 10-membered heteroaryl, or 5-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.

[0206] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B is 5-to 12-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B is optionally substituted monocyclic heterocycloalkyl. In some embodiments, ring B is optionally substituted bicyclic heterocycloalkyl. In some embodimentsor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B is C3-C12cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B is optionally substituted C5-C6cycloalkyl. In some embodiments, ring B is optionally substituted bicyclic cycloalkyl.

[0207] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B is phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, or 9-to 10-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.

[0208] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B is phenyl or 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B is optionally substituted phenyl. In some embodiments, Ring B is

[0209] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B is 5 or 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B is optionally substituted 6-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is optionally substituted 5-membered heteroaryl. In some embodiments, ring B is pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, or triazine, each of which is optionally substituted. In some embodiments, ring B is pyridine, which is optionally substituted. In some embodiments, ring B is pyrimidine, which is optionally substituted. In some embodiments, ring B is optionally substituted imidazole, optionally substituted pyrazole, or optionally substituted triazole. In some embodiments, ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, ring B is In some embodiments, ring B is In some embodiments, ring B is  In some embodiments, ring B is In some embodiments, ring B is In some embodiments, Ring B is

[0210] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B (or ) is In some embodiments, ring B is connecting L1 and L3 from top to bottom, for example, when ring B is the motiey of is In some embodiments, ring B is connecting L1 and L3 from top to bottom, for example, when ring B is then *represents the attachment point to L1 and **represents the attachment point to L3.

[0211] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B is 9-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, ring B is 9-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more Rb, and wherein the heteroaryl contains 1-3 nitrogens, 0-1 oxygen, and 0-1 sulfur. In some embodiments, ring B is  In some embodiments, ring B is In some embodiments, ring B is  In some embodiments, ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is In some embodiments, ring B is optionally substituted 9-to 10-membered heteroaryl, comprising a heteroaryl fused with a heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring B is In some embodiments, Ring B is

[0212] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Ring B is 9-to 10-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, Ring B is 5-to 6-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Rb. In some embodiments, the heterocycloalkyl is

[0213] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic) , (Ic-1) , (Id-1) , (Id-2) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring B (or ) is selected from the group consisting of:

[0214] In some embodiments of a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, each of Rb is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S(=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of Ra, Rb, Rc, Rd, and Rf are each independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R.

[0215] In some embodiments, each of Rb is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of Rb is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of Rb is independently selected from halogen, -OH, oxo, -CN, C1-C6alkyl, and C1-C6haloalkyl. In some embodiments, Rb is halogen (e.g., F and Cl) . In some embodiments, Rb is OH or oxo. In some embodiments, Rb is OH. In some embodiments, Rb is oxo. In some embodiments, Rb is -NR8R8. In some embodiments, Rb is NH2, -NH (C1-C6alkyl) , or -N (C1-C6alkyl) 2. In some embodiments, Rb is -CN. In some embodiments, Rb is C1-C6alkyl. In some embodiments, Rb is C1-C3alkyl. In some embodiments, Rb is -CH3. In some embodiments, Rb is C1-C6haloalkyl. In some embodiments, Rb is C1-C3haloalkyl. In some embodiments, Rb is -CF3. In some embodiments, Rb is 5-6 membered heteroaryl.

[0216] In any of the above embodiments, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereofRb1 is hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, Rb1 is hydrogen. In some embodiments, Rb1 is C1-C3alkyl or C1-C3haloalkyl. In some embodiments, Rb1 is methyl. In some embodiments, Rb1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl. C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rb1 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -SH, NH2, -NH (C1-C6alkyl) , -N (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkyl, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl. C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rb1 is hydrogen, halogen, -CN, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl. In some embodiments, Rb1 is heteroaryl. In some embodiments, Rb1 is 5-6 membered heteroaryl.

[0217] In any of the above embodiments, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof Rb2 is hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, Rb2 is hydrogen. In some embodiments, Rb2 is C1-C3alkyl or C1-C3haloalkyl. In some embodiments, Rb2 is methyl. In some embodimentsor a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, Rb2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl. C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rb2 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -SH, NH2, -NH (C1-C6alkyl) , -N (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkyl, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl. C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rb2 is hydrogen, halogen, -CN, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl. In some embodiments, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof wherein X1 is CH, X2 is CH, X3 is -Z-R5, X4 is CH, Y1 is N, Y2 is N, and ring A is a optionally substituted 6 membered heteroalkyl. In some embodiments, L1 is C1-C6alkylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more Rc. In some embodiments, each Rc is independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -ORb, -SRb, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8cycloalkyl, C2-C9heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl; or wo Rc are taken together with the intervening atoms to form a heterocycloalkyl or cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R.

[0218] In any of the above embodiments, each R6 is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R8, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, and C2-C6alkynyl. In some embodiments, R6 is selected from halogen, C1-C6alkyl, and C1-C6haloalkyl.

[0219] In any of the above embodiments, each Rd is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rd is selected from halogen, C1-C6alkyl, and C1-C6haloalkyl.

[0220] In any of the above embodiments, each Re is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl -OR7, -OC1-C4haloalkyl, -CN, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) N (R8) 2, -C (=NR8) N (R8) 2, -OC (=O) R7, -OC (=O) N (R8) 2, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -OC2-C6alkylene) N (R8) 2, -OC2-C6alkyleneOR8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2N (R8) 2, -N (R8) C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -N (R8) C (=O) N (R8) 2, -N (R8) C (=NR8) N (R8) 2, -N=S (=O) (R7) 2, -N (R8) S (=O) 2R7, -N (R8) S (=O) 2N (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneN (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) 2, -C1-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) C (=O) R7, -C1-C6alkyleneOC (=O) R8, -C1-C6alkyleneC (=O) N (R8) 2, and -C1-C6alkyleneC (=O) OR7, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Re is selected from halogen, C1-C6alkyl, and C1-C6haloalkyl.

[0221] In any of the above embodiments, each Rf is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, Rf is selected from halogen, C1-C6alkyl, and C1-C6haloalkyl.

[0222] In any of the above embodiments, R7 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, and cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R7 is C1-C6alkyl. In some embodiments, R7 is C1-C3alkyl.

[0223] In any of the above embodiments, each R8 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, or alkylene is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R8 is hydrogen or C1-C6alkyl. Alternatively, in any of the above embodiments, two R8 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0224] In any of the above embodiments, each R is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, R is halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, R is halogen, -CN, -OH, oxo, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, R is halogen, -CN, C1-C3alkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, R is halogen, C1-C3alkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, R is halogen or -C1-C3alkyl.

[0225] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0226] In some embodiments, disclosed herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, selected from the compound provided in Table 1. Table 1

[0227] In some embodiments, disclosed herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, selected from the compound provided in Table 2. Table 2 Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0228] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. Labeled compounds

[0229] In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine and chloride, such as 2H (D) , 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.

[0230] In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.

[0231] In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels. Pharmaceutically acceptable salts

[0232] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0233] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0234] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylateundeconate and xylenesulfonate.

[0235] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0236] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0237] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Solvates

[0238] In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering the compounds in the form of such solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering a composition comprising the compounds in the form of such solvates. Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents. Tautomers

[0239] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Method of Treatment

[0240] Disclosed herein is a method of treating a disease in which inhibition of KIF18A is beneficial, the method comprising administering a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

[0241] Disclosed herein is a method of treating a disease or disorder associated with KIF18A, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

[0242] Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments of a method of treating cancer in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the cancer is selected from the group consisting of (a) a solid or hematologically derived tumor selected from cancer of the bladder, endometrial, lung squamous cell, breast, colon, kidney, liver, lung, small cell lung cancer, esophagus, gallbladder, brain, head and neck, ovary, pancreas, stomach, cervix, thyroid, prostate, and skin; (b) a hematopoietic tumor of lymphoid lineage selected from leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, hairy cell lymphoma, and Burkett’s lymphoma; (c) a hematopoietic tumor of myeloid lineage selected from acute and chronic myelogenous leukemias, myelodysplastic syndrome and promyelocytic leukemia; (d) a tumor of mesenchymal origin selected from fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma; (e) a tumor of the central and peripheral nervous system selected from astrocytoma, neuroblastoma, glioma, and schwannoma; and (f) a melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthoma, thyroid follicular cancer or Karposi’s sarcoma. In some embodiments of a method of treating a solid or hematologically derived tumor selected from cancer of the bladder, endometrial, lung squamous cell, breast, colon, kidney, liver, lung, small cell lung cancer, esophagus, gallbladder, brain, head and neck, ovary, pancreas, stomach, cervix, thyroid, prostate, and skin in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments of a method of treating a hematopoietic tumor of lymphoid lineage selected from leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, hairy cell lymphoma, and Burkett’s lymphoma in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments of a method of treating a hematopoietic tumor of myeloid lineage selected from acute and chronic myelogenous leukemias, myelodysplastic syndrome and promyelocytic leukemia in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments of a method of treating a tumor of mesenchymal origin selected from fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments of a method of treating a tumor of the central and peripheral nervous system selected from astrocytoma, neuroblastoma, glioma, and schwannoma in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1), (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments of a method of treating a melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthoma, thyroid follicular cancer or Karposi’s sarcoma in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (V) , (I) , (Ia) , (Ia-1) , (Ib) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ib-1-1) , (Ib-2-1) , (Ic) , (Ic-1) , (Ic-1-1) , (Id-1) , (Id-2) , (Ie) , or (If) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. Dosing In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered  for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0243] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition.

[0244] Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. EXAMPLES

[0245] The following examples are provided for illustrative purposes only and not to limit the scope of the claims provided herein. I. Chemical Synthesis

[0246] As used above, and throughout the description of the invention, the following abbreviations, unless otherwise indicated, shall be understood to have the following meanings: ACN or MeCN              acetonitrile AcOH                     acetic acid Ac                       acetyl Bn                       benzyl BOC or Boc               tert-butyl carbamate i-Bu                    iso-butyl t-Bu                    tert-butyl CDI                     1, 1-carbonyldiimidazole DBU                     1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DCE                     dichloroethane (ClCH2CH2Cl) DCM                     dichloromethane (CH2Cl2) DIBAL-H                 diisobutylaluminum hydride DIPEA or DIEA           diisopropylethylamine DMAP                    4- (N, N-dimethylamino) pyridine DME                     1, 2-dimethoxyethane DMF                     N, N-dimethylformamide DMA                     N, N-dimethylacetamide DMPU                    N, N′-dimethylpropyleneurea DMSO                    dimethylsulfoxide DPPA                    diphenyl phosphoryl azide Dppf or dppf            1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene EDC or EDCI             N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride eq                       equivalent (s) Et                       ethyl Et2O                     diethyl ether EtOH                     ethanol EA or EtOAc              ethyl acetate HATU                     1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5- b] pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate HOBt                    1-hydroxybenzotriazole HPLC                    high performance liquid chromatography KOAc                    potassium acetate KOtBu                   potassium tert-butoxide KHMDS                   potassium bis (trimethylsilyl) amide NaHMDS                  sodium bis (trimethylsilyl) amide LiHMDS                  lithium bis (trimethylsilyl) amide LAH / LiAlH4              lithium aluminum anhydride LCMS                    liquid chromatography mass spectrometry Me                      methyl MeOH                    methanol MS                      mass spectroscopy MTBE                    methyl tert-butyl ether NBS                     N-bromosuccinimide NMP                     N-methyl-pyrrolidin-2-one NMR                     nuclear magnetic resonance PE                      petroleum ether Ph                      phenyl iPr / i-Pr                iso-propyl PyAOP                   7-azabenzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium  hexafluorophosphate RP-HPLC                 reverse-phase high-pressure liquid chromatography rt                      room temperature SEM                     2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl TBS                     tert-butyldimethylsilyl TEA                     triethylamine TFA                     trifluoroacetic acid THF                     tetrahydrofuran TLC                     thin layer chromatography TMS                     trimethylsilyl EX01-A&B:

[0247] To a solution of 1- (tert-butyl) 4-methyl piperidine-1, 4-dicarboxylate (10 g, 41.1 mmol) in THF (350 mL) was added LDA (2 M, 41.1 mL, 82.20 mmol) under N2 atmosphere at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h, followed by the slow addition of 5- (trifluoromethyl) dibenzothiophenium trifluoromethanesulfonate (33.1 g, 82.20 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl (600 mL) and extracted with EtOAc (600 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (500 mL) , dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-1. LCMS [M-tBu+H] +: 256.0.

[0248] To a solution of EX01-1 (3.8 g, 12.21 mmol) in THF (50 mL) was added LiBHEt3 (36.6 mL, 36.62 mmol) dropwise under N2 atmosphere at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with MeOH (50 mL) and concentrated under reduced pressure, followed by the addition of saturated aq. NH4Cl (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-2. LCMS [M-tBu+H] +: 228.0.

[0249] To a solution of EX01-2 (11.4 g, 40.24 mmol) in MeOH (50 mL) was added HCl / dioxane (151 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was concentrated via nitrogen blowing and the obtained residue was neutralized by DIEA (pH = 7) to afford EX01-3. LCMS [M+H] +: 184.1.

[0250] To a solution of EX01-4 (7.37 g, 40.2 mmol) and CbzCl (6.24 mL, 44.25 mmol) in THF (85 mL) was added NaOH (5 M, 32 mL, 160.9 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-4. LCMS [M+H] +: 318.1.

[0251] To a stirred solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 4-oxopiperidine-1, 3-dicarboxylate (15 g, 58.3 mmol) in MeOH (300 mL) was added NaBH4 (8.82 g, 233 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 20 min and then heated to 60 ℃ for 18 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was treated with HCl (1 M, 30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-5. LCMS [M-tBu+H] +: 176.3.

[0252] To a solution of EX01-5 (12.6 g, 54.5 mmol) in DCM (200 mL) were added TEA (15.2 mL, 109 mmol) and TosCl (12.5 g, 65.4 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-6. LCMS [M-Boc+H] +: 286.0.

[0253] To a solution of EX01-6 (6.0 g, 15.6 mmol) and EX01-4 (4.94 g, 15.6 mmol) in toluene (72 mL) and water (1.1 mL) were added KOH (4.37 g, 78 mmol) and TBAB (5.02 g, 15.6 mmol) . The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 18 h. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-7. LCMS [M-Boc+H] +: 431.2.

[0254] To a solution of EX01-7 (1.5 g, 2.83 mmol) in DCM (30 mL) was added DMP (1.44 g, 3.39 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. The mixture was extracted with saturated aq. Na2CO3 (50 mL) and DCM (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-8. LCMS [M-Boc+H] +: 429.2.

[0255] To a solution of EX01-8 (1.4 g, 2.65 mmol) in DCM (15 mL) was added DAST (3.5 mL, 26.5 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with cold aq. NaHCO3 (50 mL) and extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-9. LCMS [M-Boc+H] +: 451.2.

[0256] To a solution of EX01-9 (900 mg, 1.64 mmol) in MeOH (10 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 8.2 mL, 16.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was neutralized by DIEA (pH = 7) to afford EX01-10. LCMS [M+H] +: 451.2.

[0257] To a solution of EX01-10 (700 mg, 1.68 mmol) and 2-chloro-6-methylpyrimidin-4-amine (362 mg, 2.52 mmol) in NMP (8 mL) was added DIEA (0.88 mL, 5.04 mmol) . The reaction was stirred at 120 ℃ for 6 h. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-11. LCMS [M+H] +: 558.2.

[0258] To a solution of EX01-11 (400 mg, 0.72 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd-C (10%, 382 mg, 0.36 mmol) . The mixture was purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h under H2 (15 Psi) atmosphere. The reaction mixture was filtrated through a pad of celite and washed with MeOH (10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford EX01-12. LCMS [M+H] +: 424.2.

[0259] To a solution of EX01-12 (300 mg, 0.71 mmol) and ethyl 2-fluoro-4-iodobenzoate (313 mg, 1.06 mmol) in DMA (3 mL) was added K2CO3 (294 mg, 2.13 mmol) under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 120 ℃ for 18 h. The reaction was quenched with water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-13. LCMS [M+H] +: 698.3.

[0260] To a solution of EX01-13 (250 mg, 0.358 mmol) in MeOH (3 mL) was added NaOH (1 M, 3.6 mL, 3.6 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. The reaction was concentrated under reduced pressure, followed by the neutralization (pH = 7) with aq. HCl (1 M) . The mixture was extracted with EtOAc (1 mL×3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure to afford EX01-14. LCMS [M+H] +: 670.2.

[0261] To a solution of EX01-14 (150 mg, 0.224 mmol) in DCM (5 mL) were added POCl3 (0.063 mL, 0.672 mmol) and pyridine (0.906 mL, 11.2 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with aq. Na2CO3 (10 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-15. LCMS [M+H] +: 652.2.

[0262] To a solution of EX01-15 (100 mg, 0.154 mmol) and 2-hydroxyethane-1-sulfonamide (96 mg, 0.768 mmol) in DMA (2 mL) were added Cs2CO3 (150 mg, 0.461 mmol) , CuI (14.6 mg, 0.077 mmol) and DMEDA (13.5 mg, 0.154 mmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 110 ℃ for 18 h. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl (5 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX01-16. LCMS [M+H] +: 649.3.

[0263] EX01-A (18.9 mg) and EX01-B (21.1 mg) was separated from EX01-16 via SFC. Analytical condition: Column: (S, S) Whelk-01 100×4.6 mm I. D., 5.0 um; Mobile phase: A: CO2 B: IPA (0.05%DEA) ; Isocratic: 40%B; Flow rate: 2.5 mL / min; Column temp.: 40 ℃; ABPR: 100 bar. EX01-A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ,  7.14 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 4.41 –4.18 (m, 2H) , 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.90 –3.68 (m, 2H) , 3.64 –3.51 (m, 3H) , 3.40 –3.34 (m, 4H) , 3.18 –3.03 (m, 4H) , 2.70 –2.47 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.05 –1.84 (m, 4H) . LCMS [M+H] +: 649.2. Retention time @SFC: 2.650 min. EX01-B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ,  7.14 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 4.38 –4.17 (m, 2H) , 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.90 –3.68 (m, 2H) , 3.64 –3.51 (m, 3H) , 3.42 –3.34 (m, 4H) , 3.20 –3.04 (m, 4H) , 2.70 –2.48 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.05 –1.84 (m, 4H) . LCMS [M+H] +: 649.2. Retention time @SFC: 2.895 min. EX02-A&B:

[0264] To a solution of 1- (tert-butyl) 4-methyl piperidine-1, 4-dicarboxylate (50 g, 205.51 mmol) in THF (800 mL) was added LDA (123.3 mL, 246.61 mmol) under N2 protection at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h, followed by the addition of formaldehyde (11.3 mL, 411 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h, quenched by saturated aq. NH4Cl (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX02-1.

[0265] To a solution of DMSO (26.0 mL, 365.9 mmol) in DCM (170 mL) was added (COCl) 2 (15.5 mL, 182.9 mmol) in DCM (170 mL) over 20 min at -78 ℃. The reaction mixture was slowly warmed to -60 ℃, followed by the slow addition of EX02-1 (25 g, 91.5 mmol) in DCM (300 mL) . The reaction mixture was warmed to -45 ℃. and stirred at -45 ℃ for 1 h. TEA (101.4 mL, 731.8 mmol) was added, and the reaction mixture was slowly warmed to 0 ℃. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NaHCO3 (100 mL) and extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to give EX02-2. LCMS [M-Boc+H] +: 172.1.

[0266] To a solution of EX02-2 (18 g, 66.34 mmol) in DCM (400 mL) was added DAST (21.4 g, 132.7 mmol) at 0 ℃ and the reaction was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction was quenched with saturated aq. NaHCO3 (200 mL) and extracted with DCM (200 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to give EX02-3.

[0267] Compound EX02-4 was prepared in a way similar as Compound EX01-A&B. LCMS [M+H] +: 631.3.

[0268] EX02-A (20.2 mg) and EX02-B (16.4 mg) was separated from EX02-4 via SFC. Analytical condition: Column: ChiralPakIK-3 50×4.6 mm I. D., 3 um; Mobile phase: A: CO2 B: IPA (0.05%DEA) ; Gradient: from 5%to 40%of B in 2 min, then 40%for 1 min; Flow rate: 3.5 mL / min; Column temp.: 40 ℃; ABPR: 100 bar. EX02-A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ,  7.12 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H) , 6.19 (t, J = 55.3 Hz, 1H) , 4.43 –4.18 (m, 2H) , 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.91 –3.68 (m, 2H) , 3.63 –3.50 (m, 3H) , 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 3H) , 3.18 –3.11 (m, 2H) , 3.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 2.62 –2.41 (m, 2H) , 2.35 (s, 4H) , 2.08 –1.91 (m, 2H) , 1.89 –1.69 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 631.3. Retention time @SFC: 1.891 min. EX02-B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ,  7.12 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.19 (t, J = 55.3 Hz, 1H) , 4.41 –4.16 (m, 2H) , 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.90 –3.68 (m, 2H) , 3.63 –3.49 (m, 3H) , 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 3H) , 3.19 –3.10 (m, 2H) , 3.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 2.61 –2.42 (m, 2H) , 2.35 (s, 4H) , 2.07 –1.92 (m, 2H) , 1.89 –1.68 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 631.4. Retention time @SFC: 1.943 min. EX03:

[0269] 2, 6-difluoropyridine-3-carboxylic acid (10.6 g, 66.63 mmol) was dissolved in SOCl2 (35 mL, 482.35 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h under N2 atmosphere and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted in toluene (100 mL) and the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in DCM (50 mL) and cooled to 0 ℃, followed by the slow addition of a solution of TEA (25 mL, 180.34 mmol) and phenyl methanol (7.25 mL, 69.75 mmol) in DCM (50 mL) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 30 min. The reaction was concentrated under reduced pressure and extracted with water (200 mL) and DCM (3 × 200 mL) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX03-1. LCMS [M+H] +: 250.0.

[0270] To a solution of 4, 4-dimethyl-1, 3-oxazolidin-2-one (0.8 g, 6.95 mmol) in THF (15 mL) was added tBuOK (0.75 g, 6.42 mmol) and the reaction stirred at 25 ℃ for 5 min, followed by the addition of a solution of EX03-1 (1.6 g, 6.42 mmol) in DMA (40 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 25 min. The mixture was quenched with water (70 mL) and extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX03-2. LCMS [M+H] +: 345.0.

[0271] To a solution of EX03-3 (400 mg, 1.16 mmol) in EtOAc (9 mL) and EtOH (18 mL) was added Pd / C (400 mg, 3.76 mmol) . The reaction was purged with H2 for 3 times. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ under H2 (40 psi) for 3 h. The mixture was filtered through a pad of celite and the solid was washed with EtOAc (15 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford EX03-3. LCMS [M+H] +: 255.0.

[0272] To a solution of EX01-2 (2.6 g, 9.18 mmol) in DMA (20 mL) was added NaH (0.7 g, 18.36 mmol, 60%in oil) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 15 min, followed by the addition of 3-bromoprop-1-ene (5.6 g, 45.888 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for another 3 h. The reaction mixture was quenched with water (60 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (50 mL ×3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX03-4. LCMS [M-tBu+H] +: 268.0.

[0273] To a solution of EX03-4 (2 g, 6.18 mmol) in DMSO (20 mL) and H2O (5 mL) was added NBS (3.3 g, 18.6 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX03-5. LCMS [M-tBu+H] +: 364.0, 366.0.

[0274] To a solution of EX03-5 (1.7 g, 4.05 mmol) and (4-methoxyphenyl) methanamine (1.1 g, 8.09 mmol) in DMSO (20 mL) were added CsF (1.2 g, 8.09 mmol) and DIEA (2.0 mL, 12.13 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX03-6. LCMS [M+H] +: 477.4.

[0275] To a mixture of EX03-6 (5 g, 10.49 mmol) and TEA (2.9 mL, 20.99 mmol) in DCM (85 mL) was added dropwise chloroacetyl chloride (1.8 g, 15.74 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure to afford EX03-7. LCMS [M-Boc+H] +: 453.2.

[0276] To a solution of EX03-7 (5 g, 9.04 mmol) in MeOH (85 mL) and H2O (8.5 mL) was added K2CO3 (1.9 g, 13.56 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 18 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX03-8. LCMS [M-Boc+H] +: 417.3.

[0277] To a solution of EX03-8 (2.9 g, 5.61 mmol) in THF (145 mL) was added borane tetrahydrofuran (11 mL, 11.23 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere, and the reaction was stirred at 70 ℃ for 18 h. The reaction was quenched with MeOH (50 mL) , and the resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX03-9. LCMS [M+H] +: 503.4.

[0278] To a solution of EX03-9 (2.65 g, 5.27 mmol) in EtOAc (30 mL) was added Pd / C (10%, 2.8 g, 2.64 mmol) . The mixture was purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h under H2 (15 Psi) atmosphere. The reaction mixture was filtrated and the solid was washed with EtOAc (50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford EX03-10. LCMS [M+H] +: 383.2.

[0279] To a solution of EX3-10 (1.8 g, 4.71 mmol) and 2-chloro-6-methylpyrimidin-4-amine (1.0 g, 7.06 mmol) in NMP (18 mL) was added DIEA (2.3 mL, 14.1 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 140 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography to afford EX3-11. LCMS [M+H] +: 490.3.

[0280] To a solution of EX3-11 (1.9 g, 3.88 mmol) in MeOH (20 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 38.8 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was neutralized by DIEA (pH = 7) to afford EX3-12. LCMS [M+H] +: 390.2.

[0281] To a solution of EX3-12 (600 mg, 1.54 mmol) and EX03-3 (783 mg, 3.1 mmol) in DMA (10 mL) was added K2CO3 (639 mg, 4.62 mmol) . The reaction was stirred at 120 ℃ for 18 h. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX03-13. LCMS [M+H] +: 624.4.

[0282] To a solution of EX03-13 (200 mg, 0.32 mmol) in DCM (60 mL) were added POCl3 (148 mg, 0.96 mmol) and pyridine (1522 mg, 19.24 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 30 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with saturated aq. Na2CO3 (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX03-14.LCMS [M+H] +: 606.4.

[0283] To a solution of EX03-14 (90 mg, 0.15 mmol) in MeOH (3 mL) was added NaOH (5 M, 0.3 ml, 1.5 mmol) . The resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 1 hr. The reaction was concentrated under reduced pressure, followed by the neutralization (pH = 7) with aq. HCl (1 M) . The mixture was extracted with DCM (8 mL×3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 40%-60%, 11 min) to afford EX03.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.73 (s, 1 H) , 7.95 (d, J = 8.58 Hz, 1 H) , 7.36 (s, 1 H) , 6.36 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) , 4.31 (d, J = 11.44 Hz, 1 H) , 3.96 –4.09 (m, 1 H) , 3.73 –3.85 (m, 4 H) , 3.57 –3.70 (m, 4 H) , 3.51 (s, 2 H) , 3.32 –3.46 (m, 2 H) , 3.09 –3.22 (m, 3 H) , 2.40 –2.58 (m, 2 H) , 2.32 (s, 3 H) , 1.92 (dd, J = 11.88, 9.24 Hz, 2 H) , 1.42 (s, 6 H) . LCMS [M+H] +: 580.4. EX04:

[0284] To a solution of EX03-12 (3 g, 7.7 mmol) in DMA (40 mL) were added methyl 4, 6-dichloronicotinate (3.17 g, 15.41 mmol) and K2CO3 (3.19 g, 23.11 mmol) . The reaction was stirred at 120 ℃ for 18 h. The reaction was quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX04-1. LCMS [M+H] +: 559.2.

[0285] To a solution of EX04-1 (1.4 g, 2.5 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaOH (1 M, 25 mL, 25 mmol) . The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated under reduced pressure, followed by the neutralization (pH = 7) with aq. HCl (1 M) . The mixture was extracted with DCM (20 mL×3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure to afford EX04-2. LCMS [M+H] +: 545.2.

[0286] To a solution of EX04-2 (900 mg, 1.65 mmol) in DCM (270 mL) was added POCl3 (760 mg, 4.95 mmol) and pyridine (7838 mg, 99 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 30 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with saturated aq. Na2CO3 (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX04-3. LCMS [M+H] +: 527.2.

[0287] To a solution of EX04-3 (260 mg, 0.5 mmol) and 4, 4-dimethyloxazolidin-2-one (114 mg, 1 mmol) in dioxane (5 ml) were added K2CO3 (136 mg, 1 mmol) , DMDACH (70 mg, 0.5 mmol) and CuI (47 mg, 0.25 mmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 120 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX04-4. LCMS [M+H] +: 606.2.

[0288] To a solution of EX04-4 (160 mg, 0.26 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaOH (1 M, 0.5 mL, 2.5 mmol) . The reaction was stirred at 70 ℃ for 1 h. The reaction was concentrated under reduced pressure, followed by the neutralization (pH = 7) with aq. HCl (1 M) . The mixture was extracted with DCM (8 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [Water (NH3H2O-NH4HCO3) -MeCN] ; B%: 53%-73%, 11 min) to afford EX04. LCMS [M+H] +: 580.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 6.33 (s, 1 H) , 3.91 –4.12 (m, 3 H) , 3.69 –3.82 (m, 4 H) , 3.53 –3.68 (m, 4 H) , 3.38 –3.45 (m, 2 H) , 3.08 –3.24 (m, 2 H) , 2.89 –3.03 (m, 2 H) , 2.36 –2.57 (m, 2 H) , 2.33 (s, 3 H) , 1.79 –1.98 (m, 2 H) , 1.36 (s, 6 H) . EX05:

[0289] To a solution of EX03-10 (2 g, 5.2 mmol) and 6-bromo-2-fluoro-3-methoxypyridine (1.3 g, 6.3 mmol) in NMP (20 mL) was added DIEA (2.7 mL, 15.6 mmol) . The mixture was stirred at 140 ℃ under N2 atmosphere for 3 h. The reaction was diluted with water (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX05-1. LCMS [M+H] +: 568.2, 570.1.

[0290] To a solution of EX05-1 (2.4 g, 4.2 mmol) and tert-butyl carbamate (1 g, 8.5 mmol) in toluene (30 mL) were added xantphos (0.5 g, 0.85 mmol) , Cs2CO3 (6.8 g, 21 mmol) and Pd2 (dba) 3 (0.39 g, 0.4 mmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 100 ℃ for 3 h. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX05-2. LCMS [M+H] +: 605.4.

[0291] To a solution of EX05-2 (2.4 g, 4 mmol) in MeOH (25 mL) was added HCl / dioxane (1 M, 59.5 mL, 119 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 5 h. The reaction was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was neutralized by DIEA (pH = 7) to afford EX05-3. LCMS [M+H] +: 405.3.

[0292] Compound EX05 was prepared in a way similar as Compound EX01-A&B. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) , 7.35 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.13 –7.26 (m, 2 H) , 4.71 (d, J = 13.87 Hz, 1 H) , 4.38 –4.49 (m, 1 H) , 3.94 (t, J = 6.16 Hz, 2 H) , 3.84 –3.89 (m, 1 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.64 –3.78 (m, 2 H) , 3.44 –3.58 (m, 5 H) , 3.35 –3.38 (m, 2 H) , 3.03 –3.22 (m, 4 H) , 2.94 (dd, J = 13.53, 9.35 Hz, 1 H) , 2.48 –2.72 (m, 2 H) , 2.00 (br d, J = 14.08 Hz, 2 H) . LCMS [M+H] +: 630.2. EX06:

[0293] To a solution of EX03-10 (2 g, 5.23 mmol) and 6-amino-2-fluoronicotinonitrile (0.86 g, 6.28 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (2.74 mL, 15.69 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 120 ℃ for 6 h. The mixture was diluted with water (100 mL) , extracted with EtOAc (30 mL) and washed with saturated aq. NH4Cl (20 mL) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX06-1. LCMS [M+H] +: 500.3.

[0294] To a solution of EX06-1 (500 mg, 1 mmol) in MeOH (2 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 2 mL, 4 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was concentrated via nitrogen blowing and the obtained residue was neutralized by DIEA (pH = 7) to afford EX06-2. LCMS [M+H] +: 400.3.

[0295] Compound EX06 was prepared in a way similar as Compound EX01-A&B. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.90 –7.82 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J =2.1, 8.7 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.92 –3.77 (m, 3H) , 3.69 –3.59 (m, 3H) , 3.57 –3.49 (m, 2H) , 3.45 –3.36 (m, 4H) , 3.23 –3.08 (m, 4H) , 2.63 –2.50 (m, 2H) , 2.01 (d, J = 14.7 Hz, 2H) . LCMS [M+H] +: 625.3. EX07-A&B:

[0296] To a solution of 2, 4-dichloro-6-methylpyrimidine (20 g, 123 mmol) in THF (200 mL) were added ethynyltriisopropylsilane (83 mL, 368 mmol) , TEA (51.3 mL, 368 mmol) , CuI (2.34 g, 12.27 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (4.31 g, 6.13 mmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 50 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl (400 mL) and extracted with EtOAc (400 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX07-1. LCMS [M+H] +: 309.1.

[0297] To a solution of EX03-10 (4.6 g, 12.03 mmol) and EX07-1 (3.72 g, 12.03 mmol) in DMF (46 mL) was added DIEA (6.3 mL 36.1 mmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 120 ℃ for 2 h. The reaction was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to give EX07-2. LCMS [M+H] +: 655.4.

[0298] To a solution of EX07-2 (4.2 g, 6.41 mmol) in MeOH (10 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 12.83 mL, 25.7 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was concentrated via nitrogen blowing and the obtained residue was neutralized by DIEA (pH = 7) to afford EX07-3. LCMS [M+H] +: 555.3.

[0299] To a solution of EX07-3 (3.5 g, 6.31 mmol) and 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (2.78 g, 12.62 mmol) in DMF (40 mL) was added K2CO3 (2.62 g, 18.93 mmol) under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h. The reaction was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX07-4. LCMS [M+H] +: 598.2, 600.0.

[0300] To a solution of EX07-4 (2.4 g, 4.01 mmol) in EtOH (120 mL) were added NH4Cl (2.15 g, 40.1 mmol) , Fe (1.79 g, 32.1 mmol) and H2O (24 mL) . The reaction was stirred at 90 ℃ for 2 h. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with water (20 mL) and brine (20 mL) . The organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX07-5. LCMS [M+H] +: 568.2, 570.1.

[0301] To a solution of EX07-5 (1 g, 1.76 mmol) in MeCN (20 mL) was added a solution of TMSN3 (0.41 mL, 3.52 mmol) in MeCN (10 mL) at 0 ℃ under N2 atmosphere, followed by the dropwise addition of a solution of t-BuONO (0.47 mL, 3.52 mmol) in MeCN (10 mL) . The reaction gradually warmed to 20 ℃ and the reaction was stirred at 20 ℃ for 2 h. The reaction was poured into ice water (150 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX07-6. LCMS [M+H] +: 594.1, 596.0.

[0302] To a solution of EX07-6 (1 g, 1.68 mmol) in DCM (20 mL) and water (20 mL) were added sodium ascorbate (0.3 g, 1.68 mmol) and CuSO4.5H2O (0.04 g, 0.17 mmol) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 18 h. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl (60 mL) and extracted with EtOAc (60 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX07-7. LCMS [M+H] +: 594.2, 596.0.

[0303] To a solution of EX07-7 (150 mg, 0.25 mmol) and 2-hydroxyethane-1-sulfonamide (158 mg, 1.26 mmol) in DMSO (5 mL) was added K3PO4 (268 mg, 1.262 mmol) , CuI (48 mg, 0.25 mmol) and DMDACH (36 mg, 0.25 mmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 140 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX07-8. LCMS [M+H] +: 639.3.

[0304] EX07-A (23.8 mg) and EX02-B (29.0 mg) was separated from EX07-8 via SFC. Analytical condition: Column: (S, S) Whelk-01 100×4.6mm I. D., 5.0um; Mobile phase: A: CO2 B: Methanol (0.05%DEA) ; Isocratic: 40%B; Flow rate: 2.5 mL / min; Column temp.: 40 ℃; ABPR: 100 bar. EX07-A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ,  7.19 –7.12 (m, 2H) , 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.89 –3.81 (m, 1H) , 3.66 –3.47 (m, 5H) , 3.46 –3.42 (m, 3H) , 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.13 –3.03 (m, 1H) , 2.93 –2.78 (m, 2H) , 2.73 –2.64 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.40 –2.24 (m, 2H) , 1.90 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 1.75 (d, J = 14.7 Hz, 1H) . LCMS [M+H] +: 639.3. Retention time @SFC: 3.576 min. EX07-B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ,  7.19 –7.13 (m, 2H) , 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.85 (td, J = 2.9, 10.9 Hz, 1H) , 3.65 –3.48 (m, 5H) , 3.46 –3.42 (m, 3H) , 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 3H) , 3.14 –3.03 (m, 1H) , 2.94 –2.79 (m, 2H), 2.74 –2.65 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.38 –2.25 (m, 2H) , 1.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 1.75 (dd, J = 2.2, 14.7 Hz, 1H) . LCMS [M+H] +: 639.3. Retention time @SFC: 3.985 min. EX08-A&B:

[0305] Compound EX08-1 was prepared in a way similar as Compound EX01-A&B.

[0306] To a solution of EX08-1 (550 mg, 0.89 mmol) and ethyl 2-sulfamoylpropanoate (242 mg, 1.34 mmol) in DMA (5 mL) were added Cs2CO3 (871 mg, 2.67 mmol) , CuI (85 mg, 0.445 mmol) and DMEDA (0.14 mL, 1.34 mmol) under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 100 ℃ for 2 h. The reaction was quenched with saturated aq. NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX08-2. LCMS [M+H] +: 671.2.

[0307] To a solution of EX08-2 (500 mg, 0.75 mmol) in THF (14 mL) was added dropwise LiBH4 (2 M, 0.52 mL, 1.04 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was warmed to 25 ℃ slowly and stirred for 2 h. The reaction mixture was quenched by saturated aq. NH4Cl (30 mL) at 0 ℃ under N2 atmosphere, then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was dried over MgSO4, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to afford EX08-3. LCMS [M+H] +: 629.3.

[0308] EX08-A&B was separated from EX08-3 via reverse phase chromatography. EX08-A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ,  7.15 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H) , 4.00 –3.87 (m, 4H) , 3.86 –3.78 (m, 1H) , 3.76 –3.69 (m, 2H) , 3.69 –3.59 (m, 2H) , 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.50 –3.42 (m, 2H) , 3.38 –3.33 (m, 1H), 3.19 –3.05 (m, 4H) , 2.62 –2.43 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.01 –1.88 (m, 2H) , 1.40 –1.37 (m, 3H) . LCMS [M+H] +: 629.3. EX08-B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ,  7.15 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J = 2.1, 13.3 Hz, 1H) , 4.00 –3.87 (m, 4H) , 3.84 –3.77 (m, 1H) , 3.77 –3.69 (m, 2H) , 3.68 –3.59 (m, 2H) , 3.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.49 –3.42 (m, 2H) , 3.38 –3.33 (m, 1H) , 3.19 –3.04 (m, 4H) , 2.62 –2.44 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.01 –1.88 (m, 2H) , 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 629.3. Biological Evaluation Example B1: KIF18A Assay

[0309] The KIF18A assay was performed as follows: 1.1. Prepared 1x kinase Buffer 1.2. Compound screening: a) Added 40 μL test compound to 384-well dilution plate b) Diluted compound 1: 3 in succession in DMSO for each column for 10 pts c) Transferred 0.1 μL diluted compound solution to 384 assay plate using Echo, each column containing  2 replicates d) Added 5 μL enzyme working solution to 384-well assay plate, centrifuge 1000 RPM for 1 min e)  Incubated at 25 ℃ for 15 min f) Added 5 μL ATP working solution to initiate reaction g) Incubated at 25 ℃ for 60 min h) Added 10 μL ADP Glo reagent, centrifuge 1000 RPM for 1 min i) Incubated at 25 ℃ for 60 min j) Added 20 μL kinase detection reagent, centrifuge 1000 RPM for 1 min k) Incubated at 25 ℃ for 60 min l) Read Luminescence Signal on Envision 2104 plate reader. 1.3. Data analysis -Calculated IC50 and plot dose-response curve of compounds: Calculated IC50 by fitting %Inhibition values and log of compound concentrations to nonlinear  regression (dose response –variable slope) with GraphPad 6.0. Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) X: log of inhibitor concentration; Y: %Inhibition

[0310] The data for selected compounds disclosed herein is shown in Table 3. Table 3 Note: Biochemical assay IC50 data are designated within the following ranges: 0< A ≤ 0.100 μM 0.100 μM < B ≤ 1.0 μM 1.0 μM < C ≤ 10.0 μM 10.0 μM < D

[0311] Compounds in this disclourse show good Kif18A inhibitiory activity. Example B2: OVCAR3 CTG Assay

[0312] Assay condition Table 4 Method 1) Cell Seeding: a) Preparation of complete medium: Added FBS and appropriate additives according to the  information sheet provided by the vendor. Mix gently. b) Checked the cell name and complete medium and passage number marked on the flask. For  adherent cell lines, refer to c to k. For suspension cell lines, refer to g to k. c) Removed and discarded culture medium using a vacuum pump. d) Briefly rinsed the cell layer with 0.25% (w / v) Trypsin-0.038% (w / v) EDTA solution to remove  all traces of serum that contains trypsin inhibitor. e) Added 3.0 ml of Trypsin-EDTA solution to flask and observed cells under an inverted  microscope until cell layer is dispersed. f) Added 9.0 ml of complete growth medium and aspirated cells by gently pipetting. g) Transfered the cell suspension to a centrifuge tube and centrifuged at 1000 rpm for 4 minutes. h) Discarded the supernatant using a vacuum pump. i) Added appropriate volume of complete medium. Suspended the cell pellet by gently pipetting. j) Counted the cell numbers with Vi-cell XR and adjusted cells to appropriate density. k) Added 190 μL of cell suspension to 96-well opaque-walled clear bottom plates according to the  planned plate layout and placed the plates in the CO2 incubator overnight. 2) Compound stock preparation: a) Plate preparation of testing articles: The compounds were dissolved in DMSO to prepare 10 mM stock solution. The start working  concentration (2 mM) was prepared with DMSO. b) Staurosporine plate preparation: 0.4 mM Staurosporine was prepared in DMSO at working concentration. c) Compound addition: The 20× compound containing medium was prepared according to the plate map. 10 μL of 20× compound containing medium was added into each well of the assay plates. Centrifuged at 1000 rpm for 1 minute. The total dilution was 200-fold. 3) Cells were incubated with the compounds for 6 days at 5%CO2, 37℃. Assay measurement for CTG assay 1) Preparation of reagents: a) Thawed the CellTiter-Glo buffer and equilibrated to room temperature prior to use. b) Equilibrated the lyophilized CellTiter-Glo substrate to room temperature prior to use. c) Transfered the appropriate volume of CellTiter-Glo buffer into the amber bottle containing  CellTiter-Glo substrate to reconstitute the lyophilized enzyme / substrate mixture. This formed the CellTiter-Glo reagent. d) Mixed by gently vortexing, swirling or by inverting the contents to obtain a homogeneous  solution. The CellTiter-Glo substrate went into solution easily in less than one minute. 2) Assay measurement: a) Observed the cell morphology under an inverted microscope after corresponding treatment. b) Equilibrated the plate and its contents to room temperature for approximately 30 minutes. c) Added 100 μL of CellTiter-Glo reagent to the assay plate by Multidrop Combi instrument. d) Mixed contents for 10 minutes on an orbital shaker to induce cell lysis. e) Allowed the plate to incubate at room temperature for 10 minutes to stabilize luminescent signal. f) Pasted the clear bottom with white back seal and record luminescence with Envision. The  settings should be: Luminescence, measurement time 0.1 s. Assay result: The data for selected compounds disclosed herein is shown in Table 5. Note: Cellular assay IC50 data are designated within the following ranges: 0< A ≤ 0.010 μM 0.010 μM < B ≤ 0.100 μM 0.100 μM < C ≤ 1 μM 1.0 μM < D ≤ 10 μM.

Claims

1.A compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof: wherein,ring A is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Ra;ring B is aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 7-to 12-membered heteroaryl, 13-to 14-membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, or 5-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb;ring D is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;L1 is a bond or a linker moiety connecting ring A and ring B, wherein the linker moiety comprises a linear sequence ranging from 1 to 20 non-hydrogen atoms, optionally substituted with one or more Rc;L2 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) -, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, C1-C6alkylene, or C1-C6heteroalkylene, wherein the alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;L3 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, -N (R8) -, C1-C6alkylene, C1-C6heteroalkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3;or one of Ra and one of RL3 are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;each R2 is independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl and C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R6;each R6 is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R8, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, and C2-C6alkynyl;k2 is 0, 1, 2, or 3;R3 is -CN or a group -Z-R5;k1 is 0, 1, 2, or 3;Z is a bond, C1-C8alkylene, C1-C8heteroalkylene, -NR8-, -S (=O) C0-C6alkylene-, -NR8SO2- (C0-C6alkylene) -, -SO2NR8- (C0-C6alkylene) -, -NR8SO2NR8-, -NR8SO2NR8C (=O) O-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -NR8-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -S-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (OR8) -, - (C=O) -, -(C=O) NR8-, or -NR8 (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more Re; orthe group -Z-R5 is -N=S (=O) - (R5) 2, wherein the two R5 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Re;Ra, Rb, Rc, Rd, and Rf are each independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;or two Rc are taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;each Re is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl -OR7, -OC1-C4haloalkyl, -CN, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) N (R8) 2, -C (=NR8) N (R8) 2, -OC (=O) R7, -OC (=O) N (R8) 2, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -OC2-C6alkylene) N (R8) 2, -OC2-C6alkyleneOR8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2N (R8) 2, -N (R8) C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -N (R8) C (=O) N (R8) 2, -N (R8) C (=NR8) N (R8) 2, -N=S (=O) (R7) 2, -N (R8) S (=O) 2R7, -N (R8) S (=O) 2N (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneN (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) 2, -C1-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) C (=O) R7, -C1-C6alkyleneOC (=O) R8, -C1-C6alkyleneC (=O) N (R8) 2, and -C1-C6alkyleneC (=O) OR7, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;R7 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;each R8 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, or alkylene is optionally substituted with one or more R; ortwo R8 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R and RL3 is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;provided that wherein the compound is characterized as having at least one of the following properties:(1) L3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3; or(2) one of Ra and R8, or one of Ra and one of RL3, are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; or(3) when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 4-to 12-membered heterocycloalkyl comprises at least one silicon atom, each of which is optionally substituted with one or more Ra; or(4) when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 7-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra, and the compound is notor(5) when ring B is 13-to 14-membered heteroaryl, then ring B is a 13-to 14-membered tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb; or(6) when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B is a 9-to 12 membered bicyclic heteroaryl, wherein the bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb and the compound is notor(7) when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B isRb1 is independently selected from -CN, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkylor aryl is optionally substituted with one or more R and the compound is notor(8) L1 comprises a one cycloalkyl or one heterocycloalkyl, and R3 is -NHC (CH3) 2CH2OH; or(9) R3 is -NHS (=O) 2C (CH3) CH2OH; or(10) L1 comprises at least one heteroatom and a piperidinyl; or(11) L1 iswherein *indicates the attachment point to ring B; or(12) L1 iswherein *indicates the attachment point to ring B; or(13) combiantions thereof.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound has a structure of Formula (I) , wherein,X1 is N or CR1;X2 is N or CR2;X3 is N or CR3;X4 is N or CR4;R1, R2 and R4 are each independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl and C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R6.3.A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof: wherein,ring A is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Ra;ring B is aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 7-to 12-membered heteroaryl, 13-to 14-membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, or 5-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb;L1 is a bond or a linker moiety connecting ring A and ring B, wherein the linker moiety comprises a linear sequence ranging from 1 to 20 non-hydrogen atoms, optionally substituted with one or more Rc;L2 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) -, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, C1-C6alkylene, or C1-C6heteroalkylene, wherein the alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;L3 is a bond, -O-, -S-, -N (R8) CO-, -CON (R8) -, -N (R8) -, C1-C6alkylene, C1-C6heteroalkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkylene, heteroalkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3;or one of Ra and one of RL3 are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;X1 is N or CR1;X2 is N or CR2;X3 is N or CR3;X4 is N or CR4;R1, R2 and R4 are each independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -SH, halogen, amino, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl and C2-C6alkynyl, wherein the alkyl, alkoxyl, heteroalkyl, alkenyl and alkynyl are each optionally substituted with one or more R6;each R6 is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -OH, oxo, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R8, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, and C2-C6alkynyl;R3 is -CN or a group -Z-R5;or R4 and R3 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R5 and one or more Rd;or R3 and R2 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -Z-R5 and one or more Rd;or R2 and R1 are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rd;Z is a bond, C1-C8alkylene, C1-C8heteroalkylene, -NR8-, -S (=O) C0-C6alkylene-, -NR8SO2- (C0-C6alkylene) -, -SO2NR8- (C0-C6alkylene) -, -NR8SO2NR8-, -NR8SO2NR8C (=O) O-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -NR8-S (=O) (=NH) -, - (C0-C6alkylene) -S-, - (C0-C6alkylene) -S (=O) -, - (C0-C6alkylene) -SO2-, -O-, -P (=O) -, -P (=O) 2-, -P (=O) (OR8) -, - (C=O) -, - (C=O) NR8-, or -NR8 (C=O) -, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with one or more R;R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with one or more Re; orthe group -Z-R5 is -N=S (=O) - (R5) 2, wherein the two R5 can alternatively combine with the sulfur atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one or more Re;Ra, Rb, Rc, and Rd are each independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;or two Rc are taken together with the atom they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;or two Rc are taken together with the intervening atoms to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;or two Rc attached to adjacent atoms are taken together to form a bond;each Re is independently selected from halogen, oxo, -CN, -NO2, OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -OR7, -OC1-C4haloalkyl, -CN, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) N (R8) 2, -C (=NR8) N (R8) 2, -OC (=O) R7, -OC (=O) N (R8) 2, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -OC2-C6alkylene) N (R8) 2, -OC2-C6alkyleneOR8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2N (R8) 2, -N (R8) C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -N (R8) C (=O) N (R8) 2, -N (R8) C (=NR8) N (R8) 2, -N=S (=O) (R7) 2, -N (R8) S (=O) 2R7, -N (R8) S (=O) 2N (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneN (R8) 2, -NR8C2-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) 2, -C1-C6alkyleneOR8, -C1-C6alkyleneN (R8) C (=O) R7, -C1-C6alkyleneOC (=O) R8, -C1-C6alkyleneC (=O) N (R8) 2, and -C1-C6alkyleneC (=O) OR7, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R;R7 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R;each R8 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, or alkylene is optionally substituted with one or more R; ortwo R8 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;each R and RL3 is independently halogen, -CN, -OH, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; andprovided that wherein the compound is characterized as having at least one of the following properties:(1) L3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3; or(2) one of Ra and R8, or one of Ra and one of RL3, are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R; or(3) when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 4-to 12-membered heterocycloalkyl comprises at least one silicon atom, each of which is optionally substituted with one or more Ra; or(4) when ring A is 4-to 12-membered heterocycloalkyl, then ring A is a 7-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra, and the compound is notor(5) when ring B is 13-to 14-membered heteroaryl, then ring B is a 13-to 14-membered tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb; or(6) when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B is a 9-to 12 membered bicyclic heteroaryl, wherein the bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb and the compound is notor(7) when ring B is 5-to 12-membered heteroaryl, then ring B isRb1 is independently selected from -CN, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and aryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkylor aryl is optionally substituted with one or more R and the compound is notor(8) L1 comprises a one cycloalkyl or one heterocycloalkyl, and R3 is -NHC (CH3) 2CH2OH; or(9) R3 is -NHS (=O) 2C (CH3) CH2OH; or(10) L1 comprises at least one heteroatom and a piperidinyl; or(11) L1 iswherein *indicates the attachment point to ring B;(12) L1 iswherein *indicates the attachment point to ring B;(13) combiantions thereof.4.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, L3 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3.5.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound has the structure of Formula (Ia) : wherein ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more RL3.6.The compound of claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring C is wherein *indicates the attachment point to ring B.7.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein one of Ra and R8, or one of Ra and one of RL3, are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R.8.The compound of any one of claims 1-3 or 7, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound has the structure of Formula (Ib) : wherein, L4 is L1.9.The compound of any one of claims 1-3 or 7-8, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L3 is -N (R8) CO-or -CON (R8) -.10.The compound of any one of claims 1-3 or 7-9, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein one of Ra and R8 are taken together with the atoms they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R.11.The compound of any one of claims 1-3 or 7-10, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound has the structure of Formula (Ib-1) or (Ib-2) : wherein, L4 is L1.12.The compound of any one of claims 8-10, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L4 is C1-C6alkylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more Rc.13.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring A is a 4-to 12-membered heterocycloalkyl comprises at least one silicon atom, each of which is optionally substituted with one or more Ra.14.The compound of any one of claims 1-3 or 13, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound has the structure of Formula (Ic) : wherein, Ra1 is H or Ra, s is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.15.The compound of any one of claims 1-3 or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, ring A is a 7-to 12-membered bicyclic fused heterocycloalkyl, 7-to 12-membered bicyclic spiro heterocycloalkyl, 7-to 12-membered bicyclic bridged heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra.16.The compound of any one of claims 1-3 or 15, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound has the structure of Formula (Id-1) , or (Id-2) : wherein, ring A1 and ring A2 are each independently C3-C6 cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra.17.The compound of claim 16, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is each of which is optionally substituted with one or more Ra.18.The compound of claim 16, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is each of which is optionally substituted with one or more Ra.19.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B is a 13-to 14-membered tricyclic heteroaryl, wherein the tricyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb.20.The compound of any one of claims 1-3 or 19, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound has the structure of Formula (Ie) : wherein ring B1, ring B2 and ring B3 are each independently C3-C9cycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.21.The compound of claim 20, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B1 is C5-C6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.22.The compound of claim 20 or 21, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B2 is C5-C6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.23.The compound of any one of claims 20-22, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B3 is phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.24.The compound of any one of claims 20-23, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein is each of which is optionally substituted with one or more Rb.25.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B is a 9-to 12 membered bicyclic heteroaryl, wherein the bicyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more Rb.26.The compound of any one of claims 1-3 or 25, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B is or each of which is optionally substituted with one or more Rb.27.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B is Rb1 is -CN, -OH, -OR7, -C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl or heteroalkyl is optionally substituted with one or more R.28.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R3 is -NHS (=O) 2C (CH3) CH2OH.29.The compound of any one of claims 1-3 or 28, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound has the structure of Formula (If) : 30.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 comprises at least one heteroatom and a piperidinyl.31.The compound of any one of claims 1-3 or 30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is 32.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 comprises a one cycloalkyl or one heterocycloalkyl and R3 is -NHC (CH3) 2CH2OH.33.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is wherein *indicates the attachment point to ring B.34.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is wherein *indicates the attachment point to ring B.35.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is C1-C6alkylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more Rc.36.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is -heterocycloalkyl-C1-C6alkylene-, -heterocycloalkyl-C1-C6heteroalkylene-, -cycloalkyl-C1-C6alkylene-, -cycloalkyl-C1-C6heteroalkylene, -C1-C6alkylene-heterocycloalkyl-, -C1-C6heteroalkylene-heterocycloalkyl-, -C1-C6alkylene-cycloalkyl-, -C1-C6heteroalkylene-cycloalkyl-, -C1-C6heteroalkylene-cycloalkyl-C1-C6heteroalkylene, -C1-C6alkylene-cycloalkyl-C1-C6alkylene, C1-C6heteroalkylene-cycloalkyl-C1-C6alkylene, C1-C6alkylene-cycloalkyl-C1-C6heteroalkylene, -C1-C6heteroalkylene-heterocycloalkyl -C1-C6heteroalkylene, -C1-C6heteroalkylene-heterocycloalkyl -C1-C6alkylene, -C1-C6alkylene-heterocycloalkyl -C1-C6heteroalkylene, or -C1-C6alkylene-heterocycloalkyl -C1-C6alkylene, -O-, -S-, -N (R8) -, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more Rc.37.The compound of any one of claims 1-30, wherein each Rc is independently selected from halogen, oxo, -OH, -OR7, C1-C6haloalkyl, C1-C6alkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl or cycloalkyl is optionally substituted with one or more R.38.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is selected from the group consisting of: -OCH2CH2OCH2-, -OCH2CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2CH2CH2CH2-, -OCH (CH3) CH2CH2OCH2-, -OCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -OCH2CH (CH3) OCH2CH2-, -OCH (CH3) CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2CH2OCH2-, -CH2OCH (CH3) CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -N (CH3) CH2CH2OCH2-, -N (cyclopropyl) CH2CH2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH2CH2OCH2-, -NHCH2CH2OCH2-, -NHCH2CH2CH2OCH2-, -NHCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH2OCH2CH2-, -NHCH2CH2OCH2CH2-, -NH (CH2) 4-, -NH (CH2) 5-, -NHCH2CH (CH3) (CH2) 3-, -N (CH3) (CH2) 4-, -N (CH3) (CH2) 5-, -NHCH2CH2CH2CH2O-, -NHCH2C (=O) N (CH3) CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2NHCH2-, -NHCH (CH3) CH2OCH2CH2-, -NHCH2CH (CH3) OCH2CH2-, -N (CH3) CH2CH (CH3) OCH2CH2-, -NHCH2CF2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CF2CH2OCH2-, -NHCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CH3) CH2OCH2-, -NHCH (CH3) CH2CH2OCH2-, -NHCH2CH2CH (CH3) OCH2-, -NHCH2CH (CH3) CH2OCH2-, -NHCH2CHFCH2OCH2-, -NHCH2CH (OCH3) CH2OCH2-, -NHCH2CH (CF3) CH2OCH2-, -NHCH2CF2CH2OCH2-, -NHCH2CH (OH) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CHFCH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (OCH3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (CF3) CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CF2CH2OCH2-, -N (CH3) CH2CH (OH) CH2OCH2-, -C (=O) N (CH3) CH2CH2OCH2-, -C (=O) N (CH3) CH2CH2CH2OCH2-, and -C (=O) N (CH3) CH2CH2CH2CH2-.39.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein two Rc are taken together with the atom they are attached to form a C3-C6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R.40.The compound of any one of claims 1-30, or 34-35 or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein two Rc are taken together with the atom they are attached to form a which is optionally substituted with one or more R.41.The compound of any one claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is 42.The compound of any one of claims 1-30, or 34-35, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein two Rc are taken together with the intervening atoms to form a C3-C6 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R.43.The compound of claim 42, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein two Rc are taken together with the intervening atoms to form each of which is optionally substituted with one or more R.44.The compound of claim 42, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is 45.The compound of any one of claims 1-30 or 34-35, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein two Rc are taken together with the intervening atoms to form a 4-to 6-membered heterocycloalkyl comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, which is optionally substituted with one or more R.46.The compound of claim 45, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein two Rc are taken together with the intervening atoms to form each of which is optionally substituted with one or more R.47.The compound of claim 45, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is 48.The compound of any one of claims 1-30, or 34-35, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein two Rc attached to adjacent atoms are taken together to form a bond.49.The compound of claim 48, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 is selected from the group consisting of: 50.The compound of any one of claims 1-30 or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L1 comprises the structure of Formula (II) : whereineach of L11, L12, L13, L14, and L15 is independently selected from substituted or unsubstituted C1-C20alkylene, substituted or unsubstituted C1-C19heteroalkylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C20alkynylene, substituted or unsubstituted cycloalkylene, substituted or unsubstituted heterocycloalkylene, substituted or unsubstituted arylene, substituted or unsubstituted heteroarylene, - (CH2CH2O) p-, - (OCH2CH2) p-, -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) (=NRLK) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) C (=O) -, -C (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) -, -OC (=O) NRLK-, -NRLKC (=O) O-, -NRLKC (=O) NRLK-, -C (=O) NRLKC (=O) -, -S (=O) 2NRLK-, -NRLKS (=O) 2-, -NRLK-, -N (ORLK) -, and a bond;each RLK is independently hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl; andp is an integer selected from 1 to 6.51.The compound of any one of claims 1-50, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L2 is selected from a bond, -OCH2-, or -CH2O-.52.The compound of any one of claims 1-3, 8, or 13-51 or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L3 is -NHC (=O) -.53.The compound of any one of claims 1-12, or 19-52, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is C4-C7cycloalkyl, monocyclic 4-to 7-membered heterocycloalkyl, or bicyclic 6-to 10-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Ra.54.The compound of any one of claims 1-12 or 19-53, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is from the group consisting of: wherein *indicates the attachment point to L2, and ** indicates the attachment point to L1, and wherein,Ra1, Ra2, and Ra3 are each independently selected from hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC (=O) R7, -OC (=O) OR7, -OC (=O) NR8R8, -SH, -SR7, -S (=O) R7, -S (=O) 2R7, -S (=O) 2NR8R8, -S (=O) (=NR8) R7, -NR8R8, -NR8C (=O) NR8R8, -NR8C (=O) R7, -NR8C (=O) OR7, -NR8S (=O) 2R7, -N=S (=O) (R7) 2, -C (=O) R7, -C (=O) OR8, -C (=O) NR8R8, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, 3-to 9-membered cycloalkyl, and 3-to 9-membered heterocycloalkyl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more R.55.The compound of claim 54, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Ra1, Ra2, and Ra3 are each independently selected from hydrogen, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, C1-C3alkyl, C1-C3haloalkyl, 3-to 6-membered cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocycloalkyl.56.The compound of any one of claims 1-12, or 19-55, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring A is selected from the group consisting of: 57.The compound of any one of claims 1-18, or 28-56, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B is a phenyl, a 5-to 6-membered heteroaryl, or a 9-to 10-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more Rb.58.The compound of any one of claims 1-18, or 28-57, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein ring B is selected from the group consisting of:  59.The compound of any one of claims 1-27 or 30-58, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the group -Z-R5 is -NHSO2-R5.60.The compound of any one of claims 1-27 or 30-59, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Z is selected from the group consisting of a bond, C1-C8alkylene, -NR8-, -NR8SO2- (C0-C6alkylene) -, -SO2NR8- (C0-C6alkylene) -, -NR8SO2NR8-, and - (C0-C6alkylene) -SO2-.61.The compound of any one of claims 1-27 or 30-60, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R5 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C4haloalkyl, and C1-C6hydroxyalkyl.62.The compound of any one of claims 1-27 or 30-61, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein -Z-R5 is selected from the group consisting of: -NHSO2CH2CH2OH, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH3, -NHC (CH3) 2CH2OH, and orwherein -Z-R5 is selected from the group consisting of: -SO2NHCH2CH2OH, -SO2NHC (CH3) 3, -SO2NHCH3, and -SO2NH2.63.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein the compound is selected from compounds disclosed in Table 1 or Table 2.64.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-63, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.65.A method of modulating or inhibiting kinase-like protein 18A (KIF18A) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1-63, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 64.66.A method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal the compound of any one of claims 1-63, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, or the pharmaceutical composition of claim 64.

Images