CDK4 or CDK4 / 6 dual degrader and use thereof

Abstract

Provided are a compound of Formula (I) or a tautomer, a mesomer, a raceme, an enantiomer, a diastereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a use thereof in the preparation of drugs for diseases mediated by CDK4 or CDK4 / 6.

Description

CDK4 OR CDK4 / 6 DUAL DEGRADER AND USE THEREOFTECHNICAL FIELD

[0001] The present application belongs to the field of chemical medicine and, in particular, to a CDK4 or CDK4 / 6 dual degrader and a use thereof.BACKGROUND

[0002] With the advancements in science and technology, the utilization of new chemical modalities in the realm of human health and disease treatment is garnering increasing attention. Among these technologies, Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) have emerged as valuable tools for novel drug discovery and development and disease treatment. PROTAC stands out as a bifunctional compound that integrates a small-molecule inhibitor as a ligand for the protein of interest (POI) and a covalently attached ligand for an E3 ubiquitin ligase (E3) . Compared to conventional small molecule inhibitors, PROTAC accomplishes protein degradation via an “event-driven” mechanism, which has the potential to enhance the target engagement to achieve deeper pharmacological regulation, reduce effective dose, and improve safety profile. Additionally, PROTAC has the capability to target traditionally undruggable proteins that are not reachable by small molecule inhibitors. Furthermore, given the innovative ternary structure features, they are able to achieve significantly high selectivity for target proteins by optimizing the combinations of POI ligands, E3 ligands, and the covalent linkers, particularly those sharing high homology within protein families. However, PROTACs typically have large molecular weights, which may lead to poor solubility, low oral bioavailability, and limited membrane permeability, especially facing major challenges in crossing the blood-brain barrier. Breast cancer has the highest incidence among female cancers. Hormone receptor-positive (HR+)  / human epidermal growth factor receptor-2 negative (HER2-) breast cancer accounts for approximately 70%of all breast cancer cases. HR+ refers to the positive over expression of estrogen receptor (ER) and / or progesterone receptor (PR) . The combination of hormone therapy with selective CDK4 / 6 inhibitors has emerged as the established standard treatment for hormone receptor-positive / human epidermal growth factor receptor-2 negative breast cancer. CDK4 / 6 refers to cyclin-dependent kinase 4 and 6, which play crucial roles in the cell cycle of human cells, promoting cell entry into the S phase. Abnormal expression of CDKs in tumor cells, particularly overactivation of CDK4 / 6, leads to uncontrolled cell proliferation which is one of the most important hallmarks of cancers. Dysregulated CDK expression in tumor cells, notably the overactivation of CDK4 / 6, results in uncontrolled cell proliferation. Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib are among the CDK4 / 6 inhibitors currently available on the market for treating HR+ / HER2-breast cancers.

[0003] In clinical practice, CDK4 / 6 inhibitors have also encountered some issues, such as adverse reactions like neutropenia and bone marrow suppression which are mainly induced by the inhibition of CDK6. These limitations restrict the maximum dosage of CDK4 / 6 inhibitors for clinical cancer treatment and their efficacy on patients. The development of selective CDK4 inhibitors, while reducing the inhibition of CDK6, has the potential to effectively resolve the present challenges encountered by CDK4 / 6 inhibitors, decrease hematological toxicity, and facilitate the use of higher doses in clinical settings to improve therapeutic outcomes.

[0004] Breast cancer is marked by a high rate of recurrence and metastasis, and it is prone to developing drug resistance. Around 10%to 16%of breast cancer patients with brain metastasis and there are no effective therapeutic methods for those population of patients. Following the onset of brain metastasis, patients typically have a median survival period of only 4 to 6 months. Currently, Ribociclib, and Abemaciclib have limited impact on improving the overall survival rate of patients with brain metastases.

[0005] Utilization of the new PROTAC modality and protein degradation mechanism is a promising strategy to address these current unmet clinical needs, particularly given the poor selectivity of existing small molecule inhibitors and their restricted therapeutic effectiveness in treating patients with brain metastases. Novel and highly selective CDK4 degraders with good brain blood barrier penetration capability can significantly improve the target engagement and pharmacological inhibitions of CDK4 while sparing the inhibition of CDK6, therefore improving the clinical outcomes for HR+ / HER2-breast cancer patients, particularly those with systematic and brain metastasis.SUMMARY

[0006] The present application discloses a compound usable as a CDK4 or CDK4 / 6 dual degrader and a use of the compound for preparing a drug for the prevention or treatment of a CDK4 or CDK4 / 6 -mediated disease.

[0007] In a first aspect, the present application provides a compound represented by general Formula (I) :

[0008] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0009] wherein X is atom C or N;

[0010] Y is atom C, N or S;

[0011] Z is atom C or N;

[0012] E is 5-to 14-membered aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 4 heteroatoms; wherein the aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 3 Ra;

[0013] L is a linker; wherein L is -L1-Cy1-L2-or -L1-Cy1-L2-Cy2-L3-;

[0014] L1 is a bond, -O-, - (CRaRb) m-N (CRaRb) m- (CRaRb) m-or - (CRaRb) m-;

[0015] L2 is selected from a bond, - (CRaRb) m-, - (CRaRb) m-C (O) - (CRaRb) m-, - (CRaRb) m-N (CRaRb) m- (CRaRb) m-, - (CRaRb) m-NH- (CRaRb) m-or - (CRaRb) m-C (O) -NH- (CRaRb) m-;

[0016] L3 is selected from a bond, -O-, - (CRaRb) m-, , - (CRaRb) m-N (CRaRb) m- (CRaRb) m-, -C (O) -or or -S (O) 2;

[0017] Cy1 is 4-to 12-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms; wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 3 Ra;

[0018] Cy2 is 4-to 12-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms; wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 3 Ra;

[0019] R1 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, - (CH2) nOH, or a 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms, wherein the 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 3 Ra;

[0020] R2 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, -SRa, -S (O) R4, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH, or a 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms, wherein the 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 3 Ra;

[0021] R3 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano or nitro;

[0022] RE is

[0023] wherein YE is a bond or -NH-C (O) -;

[0024] Z1 is selected from -C (O) -or - (CH2) -;

[0025] each RE1 is independently hydrogen, deuterium, halogen, halogenated C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkyl;

[0026] each RE2 is independently hydrogen, deuterium or C1 to C6 alkyl;

[0027] each Ra and each Rb are independently selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, halogenated C3 to C6 cycloalkyl, C3 to C6 heterocycloalkyl, halogenated C3 to C6 heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl containing 0 to 2 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 2 Rc; halogen, =O, - (CH2) nC (O) NRcRd, -C (O) Rc, -C (O) ORc, -ORc, -RcORd, -OC (O) Rc, -OC (O) ORc, -OC (O) NRcRd, - (CH2) nNRcRd, -SRc, -S (O) Rc, - (CH2) nS (O) 2Rc, - (CH2) nOH, or - (CH2) nCN, respectively, or Ra and Rb together with adjacent atoms form a 3-to 6-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 2 heteroatoms, wherein the 3-to 6-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 2 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 2 Rc;

[0028] each Rc and each Rd are independently selected from hydrogen, halogen, carbonyl, hydroxyl, cyano, nitro, C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, oxygenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, or halogenated C3 to C6 cycloalkyl, respectively; and

[0029] each n are independently an integer of 0, 1, 2 or 3, respectively;

[0030] each m are independently an integer of 0, 1, 2, 3 or 4, respectively.

[0031] In some embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ia) :

[0032] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0033] wherein U is -C (R5) = or -N=;

[0034] V is -C (R5) = or -N=;

[0035] W is -C (R5) = or -N=;

[0036] R4 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;

[0037] R5 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;

[0038] wherein R1, R2, R3, RE, Ra, Rb, Rc, Rd, L or n are defined as defined above.

[0039] In some other embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ib) :

[0040] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0041] wherein R1, R2, R3, RE, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined above;

[0042] R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.

[0043] In some other embodiments, -NH-E-L-is selected from

[0044] In some other embodiments, RE-L-is selected from

[0045] wherein each RE1 is independently hydrogen, deuterium, halogen, halogenated C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkyl;

[0046] each n are independently an integer of 0, 1, 2 or 3, respectively.

[0047] In some other embodiments, RE1 is selected from hydrogen or halogen.

[0048] In some other embodiments, RE2 is selected from hydrogen or C1 to C6 alkyl.

[0049] In some other embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ic) :

[0050] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0051] wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined above;

[0052] U is -C (R5) = or -N=;

[0053] V is -C (R5) = or -N=;

[0054] W is -C (R5) = or -N=;

[0055] R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl; and

[0056] R5 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.

[0057] In some other embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Id) :

[0058] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0059] wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, Z1, n are defined as defined above;

[0060] R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl; and

[0061] R5 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.

[0062] In some other embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ie) :

[0063] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0064] wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined above;

[0065] R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.

[0066] In some other embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (If) :

[0067] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0068] wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, Z1, n are defined as defined above;

[0069] R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.

[0070] In some other embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ig) :

[0071] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0072] wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined in above;

[0073] R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.

[0074] In some other embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ih) :

[0075] In some other embodiments, the general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ii) :

[0076] or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

[0077] wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined above;

[0078] R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.

[0079] In some other embodiments, L is selected from

[0080] In some other embodiments, R1 is selected from 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms, wherein the 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 3 Ra.

[0081] In some other embodiments, R1 is

[0082] In some other embodiments, R2 is selected from -C (O) NRaRb or 5-to 10-membered heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms.

[0083] In some other embodiments, R2 is

[0084] In some other embodiments, R3 is hydrogen.

[0085] In some other embodiments, R4 is hydrogen or fluorine.

[0086] In some other embodiments, R5 is hydrogen.

[0087] In some other embodiments, the compound represented by general Formula (I) is selected from the following:

[0088] In a second aspect, the present application further provides a use of the preceding compound or an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a drug for a CDK4 or CDK4 / 6 -mediated disease.

[0089] In some other embodiments, the CDK4 or CDK4 / 6 -mediated disease is cancer, a cardiovascular disease, an inflammatory disease, a neurodegenerative disease, or a viral disease.

[0090] In some other embodiments, the CDK4 or CDK4 / 6 -mediated disease is cancer.

[0091] In some other embodiments, the cancer is leukemia, lymphoma, multiple myeloma, lung cancer, prostate cancer, head and neck cancer, breast cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, or melanoma.

[0092] In a third aspect, the present application further provides a pharmaceutical composition including a therapeutically effective amount of the preceding compound or an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0093] Terms

[0094] Unless otherwise stated, the terms used in the specification and claims have the meanings below.

[0095] The term "isomer" includes an enantiomeric form, a diastereomeric form, and a geometric (or conformational) isomeric form of a given structure. For example, the present application includes R and S configurations at each asymmetric center, Z and E double-bond isomers, Z and E conformational isomers, a single stereochemical isomer, and a mixture of an enantiomer, a diastereomer, and a geometric (or conformational) isomer.

[0096] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to, for example, an acid addition salt and / or an alkali salt thereof. Suitable acid addition salts are formed by acids, which form non-toxic salts such as hydrochlorides / chlorides. Suitable alkali salts are formed by bases, which form non-toxic salts such as calcium and sodium salts. Hemi-salts of acids and bases may also be formed, such as hemisulfates and hemicalcium salts.

[0097] The term "therapeutically effective amount" refers to the following amount of the compound of the present application: (i) an amount for the treatment of a specific disease, condition, or disorder; (ii) an amount for the alleviation, relief, or elimination of one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder; or (iii) an amount for the prevention or delay of the onset of one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder in the present application.

[0098] The term "pharmaceutically acceptable carrier or excipient" refers to a non-toxic carrier, adjuvant, or vehicle that does not impair the pharmacological activity of the compound formulated with it.

[0099] The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbyl group, which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably alkyl containing 1 to 12 carbon atoms, more preferably alkyl containing 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, etc.

[0100] The term "alkoxy" refers to -O-alkyl and -O-unsubstituted cycloalkyl, wherein alkyl is defined as defined above. Non-limiting examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, and cyclohexoxy.

[0101] The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent. The cycloalkyl ring includes 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms (e.g. 3, 4, 5, or 6 carbon atoms) , and most preferably 5 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc. Polycyclic cycloalkyl includes spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.

[0102] The term "spirocycloalkyl" refers to a 5-to 20-membered polycyclic group with individual rings sharing one carbon atom (called a spiro atom) , wherein the rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system. The spirocycloalkyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered (e.g., 7-, 8-, 9-, or 10-membered) . According to the number of spiro atoms shared between rings, spirocycloalkyl is divided into mono-spiro cycloalkyl, di-spiro cycloalkyl, or poly-spiro cycloalkyl, preferably mono-spiro cycloalkyl and di-spiro cycloalkyl. More preferably, the spirocycloalkyl is 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro cycloalkyl.

[0103] The term "fused cycloalkyl" refers to a 5-to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system. The fused cycloalkyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of rings, the fused cycloalkyl may be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused cycloalkyl, preferably bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, more preferably 5-membered / 5-membered or 5-membered / 6-membered bicyclic fused cycloalkyl.

[0104] The term "bridged cycloalkyl" refers to a 5-to 20-membered all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, wherein the rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system. The bridged cycloalkyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of rings, the bridged cycloalkyl may be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic bridged cycloalkyl, preferably bicyclic, tricyclic, or tetracyclic bridged cycloalkyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl.

[0105] The term "heterocycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) m (wherein m is an integer from 0 to 2) but exclude -O-O-, -O-S-, or -S-S-in the ring, with the remaining ring atoms being carbon. Preferably, the heterocycloalkyl contains 3 to 12 ring atoms, wherein 1 to 4 ring atoms are heteroatoms; more preferably, the heterocycloalkyl contains 3 to 8 ring atoms, wherein 1 to 3 ring atoms are heteroatoms; most preferably, the heterocycloalkyl contains 5 to 6 ring atoms, wherein 1 to 2 or 1 to 3 ring atoms are heteroatoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, etc., preferably tetrahydropyranyl, piperidinyl, and pyrrolidinyl. Polycyclic heterocycloalkyl includes spiroheterocyclyl, fused heterocyclyl, and bridged heterocyclyl.

[0106] The term "spiroheterocyclyl" refers to a 5-to 20-membered polycyclic heterocyclyl group with individual rings sharing one atom (called a spiro atom) , wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) m (wherein m is an integer from 0 to 2) , with the remaining ring atoms being carbon. The rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system. The spiroheterocyclyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered.

[0107] According to the number of spiro atoms shared between rings, spiroheterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, preferably mono-spiro heterocyclyl and di-spiro heterocyclyl. More preferably, the spiroheterocyclyl is 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro heterocyclyl.

[0108] The term "fused heterocyclyl" refers to a 5-to 20-membered polycyclic heterocyclyl group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system; and one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) m (wherein m is an integer from 0 to 2) , with the remaining ring atoms being carbon. The fused heterocyclyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of rings, the fused heterocyclyl may be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclyl, preferably bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, more preferably 5-membered / 5-membered or 5-membered / 6-membered bicyclic fused heterocyclyl.

[0109] The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5-to 14-membered polycyclic heterocyclyl group in which any two rings share two atoms that are not directly connected, wherein the rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated π-electron system; and one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) m (wherein m is an integer from 0 to 2) , with the remaining ring atoms being carbon. The bridged heterocyclyl is preferably 6-to 14-membered and more preferably 7-to 10-membered. According to the number of rings, the bridged heterocyclyl may be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic bridged heterocyclyl, preferably bicyclic, tricyclic, or tetracyclic bridged heterocyclyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl.

[0110] The term "aryl" refers to a 6-to 14-membered all-carbon monocyclic ring or polycyclic fused ring (i.e., rings sharing an adjacent pair of carbon atoms) group having a conjugated π-electron system and is preferably 6-to 10-membered, such as phenyl and naphthyl.

[0111] The term "heteroaryl" refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen. The heteroaryl is preferably 5-to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms and more preferably 5-or 6-membered heteroaryl containing 1 to 2 heteroatoms. Preferred examples are imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, etc.

[0112] The term "hydroxyalkyl" refers to alkyl substituted with hydroxyl, wherein alkyl is defined as defined above. The term "haloalkyl" refers to alkyl substituted with one or more halogens, wherein alkyl is defined as defined above.

[0113] The term "haloalkoxy" refers to alkoxy substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is defined as defined above.

[0114] The term "deuterated alkyl" refers to alkyl substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkyl is defined as defined above.

[0115] The term "deuterated alkoxy" refers to alkoxy substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkoxy is defined as defined above.

[0116] The term "cycloalkyl alkyl" refers to alkyl substituted with one or more cycloalkyl groups, wherein cycloalkyl and alkyl are defined as defined above.

[0117] The term "cycloalkyl-oxy" refers to -O-cycloalkyl, wherein cycloalkyl is defined as defined above.

[0118] The term "heterocyclyl alkyl" refers to alkyl substituted with one or more heterocyclyl groups, wherein heterocyclyl and alkyl are defined as defined above.

[0119] The term "arylalkyl" refers to alkyl substituted with one or more aryl groups, wherein aryl and alkyl are defined as defined above.

[0120] The term "hydroxyl" refers to an -OH group.

[0121] The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

[0122] The term "amino" refers to -NH2.

[0123] The term "cyano" refers to -CN.

[0124] The term "nitro" refers to -NO2.

[0125] The term "carboxyl" refers to -C (O) OH.DETAILED DESCRIPTION

[0126] Abbreviation AcOH         Acetic acid Boc          tert-butoxy carbonyl CMBP         Cyanomethylenetributylphosphorane DCM          Dichloromethane DMP          Dess-Martin periodina DIPEA        Diisopropyl ethylamine EA           Ethyl acetate eq.          Equivalents LCMS         Liquid chromatography–mass spectrometry MeCN         Acetonitrile MeOH         Methanol rt           room temperature TLC          Thin layer chromatography TFA          Trifluoroacetic acid TFE          2, 2, 2-trifluroroethanol

[0127] General Procedure

[0128] General Procedure-A

[0129] Amines (1.0 eq. ) and aldehydes or ketones (1.0 to 1.5 eq. ) were dissolved in a DCM / MeOH mixture (v: v =1: 1) , Subsequently, AcOH (2.0 eq. ) was added. After 20 min, the resulting solution was treated with NaBH3CN (3-5 eq. ) , further reacted at rt for 12 hr. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EA (3 times) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crudes were purified by either flash chromatography or C-18 reverse phase (MeCN and water as eluent) to yield the desired products.

[0130] General Procedure-B

[0131] A DCM solution of alcohol variants was treated with DMP (1.2 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 hr. After completion (LCMS or TLC monitoring) , it was quenched with water, extracted with EA (3 times) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography to obtain the desired products.

[0132] General Procedure-C

[0133] Boc-protected precursors were dissolved in a DCM / TFA mixture (v: v = 2: 1) . The resulting mixtures were stirred at rt for 1 hr. After completion (LCMS or TLC monitoring) , the volatiles were removed under reduced pressure. The resulting crudes were dissolved in EA, and washed with saturated Na2CO3 aqueous, brine and dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure, which were directly used for the next step.

[0134] Synthesis Scheme

[0135] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-1)

[0136] Step-1: 1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidine-3-carbaldehyde

[0137] The title compound was synthesized following General Procedure B. Starting from 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (3- (hydroxymethyl) azetidin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (4.03 g, 11.7 mmol, 1.0 eq. ) to provide the desired product (3.90 g, 97%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 340.1 [M-H] -.

[0138] Step-2:

[0139] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidin-3-yl) methyl) pipera zin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0140] Followed the General Procedure A. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (40 mg, 92 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidine-3-carbaldehyde (32 mg, 93 μmol, 1.0 eq. ) to provide the desired product (12 mg, 17%yield) as yellow solid.

[0141] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.16 –5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.80 –4.70 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.69 –3.67 (m, 2H) , 3.16 –3.08 (m, 5H) , 3.06 (s, 6H) , 2.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.62 –2.52 (m, 5H) , 2.43 –2.31 (m, 1H) , 2.10 –1.98 (m, 6H) , 1.70 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 758.2 [M-H] -.

[0142] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-2)

[0143] Step-1: 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde

[0144] The title compound was synthesized following General Procedure B, using DMF as the solvent instead of DCM. Starting from 3- (2, 6-difluoro-4- (3- (hydroxymethyl) azetidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (1.20 g, 1.0 eq. ) to yield the desired product (770 mg, 64 %yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 309.1 [M+H] +.

[0145] Step-2: 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0146] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (25 mg, 81 μmol, 1.2 eq. ) , and 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 69 μmol, 1.0 eq. ) to provide the desired product (8 mg, 16%yield) as yellow solid.

[0147] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.80 –4.66 (m, 1H) , 4.04 –4.01 (m, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 3.20 –3.10 (m, 3H) , 3.06 (s, 6H) , 2.86 –2.59 (m, 6H) , 2.49 –2.41 (m, 2H) , 2.10 –2.07 (m, 2H) , 2.05 –1.93 (m, 8H) , 1.70 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 727.3 [M+H] +.

[0148] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrim idine-6-carboxamide (Cpd-3)

[0149] Step-1: tert-butyl 4- ( (6-aminopyridin-3-yl) methyl) piperazine-1-carboxylate

[0150] The title compound was synthesized following General Procedure A. Starting from 6-aminonicotinaldehyde (328 mg, 2.69 mmol, 1.0 eq. ) , and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (500 mg, 2.68 mmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (677 mg, 86%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 293.2 [M+H] +.

[0151] Step-2: tert-butyl 4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) methyl) piperazine-1-carboxylate

[0152] A dioxane (2 mL) solution of tert-butyl 4- ( (6-aminopyridin-3-yl) methyl) piperazine-1-carboxylate (200 mg, 684 μmol, 1.4 eq. ) and 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (150 mg, 512 μmol, 1.0 eq. ) was added Pd (OAc) 2 (20 mg, 89 μmol, 0.2 eq. ) , BINAP (60 mg, 96 μmol, 0.2 eq.) , and Cs2CO3 (470 mg, 1.44 mmol, 3.0 eq. ) . The resulting mixture was purged with nitrogen and then reacted at 115 ℃ for 5 hr. Filtered to remove the insoluble material, and the filtrate was concentrated, the crude was purified by flash chromatography to afforded the desired product (200 mg 75%yield) . LC-MS (m / z) : 549.3 [M+H] +.

[0153] Step-3:

[0154] 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) azetidin-3-yl) methyl) piper azin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0155] tert-butyl 4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) methyl) piperazine-1-carboxylate (200 mg, 364 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a 4.5 mL mixture of DCM / TFA (v: v = 2: 1) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with aqueous NaHCO3 to adjust pH around 6, extracted with EA (3 times) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resultant crude product was used directly in the subsequent step. Starting from the last step, the crude reacted with 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) phenyl) azetidine-3-carbaldehyde (40 mg, 117 μmol, 1.0 eq. ) according to General Procedure A to obtain the desired product (12 mg, 14%) as yellow solid.

[0156] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.30 –8.10 (m, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 6.80 –6.54 (m, 3H) , 5.04 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.16 –2.65 (m, 12H) , 2.30 –1.78 (s, 10H) , 1.66 (s, 3H) , 1.24 (s, 4H) , 0.86 (s, 2H) . LC-MS (m / z) : 774.4 [M+H] +.

[0157] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-4)

[0158] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (44 mg, 142 μmol, 1.3 eq. ) and 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 111 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (15 mg, 18%yield) as pale solid. LC-MS (m / z) : 741.3 [M+H] +.

[0159] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) carbamoyl) -3-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-5)

[0160] Step-1: tert-butyl 4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0161] The title compound was synthesized following General Procedure B. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (150 mg, 345 μmol, 1.0 eq. ) , and tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (75 mg, 351μmol, 1.0 eq. ) to offer the desired produce (180 mg, 82%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 632.4 [M+H] +.

[0162] Step-2:

[0163] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0164] The title compound was synthesized following General Procedure C. Starting from tert-butyl 4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (180 mg, 285 μmol, 1.0 eq. ) to provide the desired product (150 mg, 99%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 532.3 [M+H] +.

[0165] Step-3: methyl 4- (4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-fluorobenzoate

[0166] A 2 mL DMF solution of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (150 mg, 282 μmol , 1.0 eq. ) , and methyl 2, 4-difluorobenzoate (60 mg, 348 μmol, 1.2 eq. ) was added K2CO3 (90 mg, 651 μmol, 2.3 eq. ) . The resulting mixture was heated at 80 ℃ for 16 hr. After completion (monitored by LCMS) , the reaction was poured into water, extracted with EA (three times) . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to provide the desired product (200 mg) as yellow oil without further purification. LC-MS (m / z) : 685.3 [M+H] +.

[0167] Step-4: 4- (4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-fluorobenzoic acid

[0168] Methyl 4- (4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-fluorobenzoate (100 mg, 146 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in MeOH (4 mL) , then a 2 mL water solution of LiOH. H2O (10 mg, 238 μmol, 1.6 eq. ) was added. The reaction mixture was heated at 50 ℃ for 16 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (50 mg, 51%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 670.6 [M+H] +.

[0169] Step-5:

[0170] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) carbamoyl) -3-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0171] A DMF (2 mL) solution of 4- (4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-fluorobenzoic acid (30 mg, 45 μmol, 1.0 eq. ) was treated with 3-aminopiperidine-2, 6-dione (8 mg, 62 μmol, 1.4 eq. ) , HATU (20 mg, 53 μmol, 1.2 eq. ) , DIPEA (20 mg, 154 μmol, 3.5 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (5 mg, 14%yield) as yellow solid.

[0172] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 6.85 –6.71 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.18 –2.98 (m, 11H) , 2.89 –2.65 (m, 5H) , 2.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.08 –1.92 (m, 6H) , 1.84 –1.75 (m, 4H) , 1.65 (s, 3H) , 1.27 –1.13 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 780.4 [M+H] +.

[0173] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-6)

[0174] Step-1: ethyl 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetate

[0175] To a 10 mL THF solution of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (260 mg, 598 μmol, 1.0 eq. ) was added ethyl 2-bromoacetate (150 mg, 898 μmol, 1.5 eq. ) , DIPEA (232 mg, 1.79 mmol, 3.0 eq. ) . The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 24 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum. Subsequently, the crude was redissolved in DCM washed with water, brine, concentrated to yield the desired product (289 mg, 93%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 521.6 [M+H] +.

[0176] Step-2: 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetic acid

[0177] ethyl 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetate was dissolved in THF (5 mL) , then a water solution of LiOH·H2O (93 mg, 2.2 mmol, 4.0 eq. ) was added. The reaction solution was stirred at 30 ℃ for 4 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum. Subsequently, the crude was redissolved in DCM washed with water, brine, dried over Na2SO4, then filtered and concentrated to yield the desired product (315 mg) as crude, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 491.2 [M-H] -. Step-3:

[0178] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) -2-oxoethy l) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0179] To a DMF (1 mL) solution of 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (30 mg, 61 μmol, 1.0 eq. ) and 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (20 mg, 58 μmol, 1.0 eq. ) was added HATU (50 mg, 131 μmol, 2.2 eq. ) and DIPEA (28 mg, 216 μmol, 3.6 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (23 mg, 46%yield) as yellow solid.

[0180] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.57 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.84 –3.76 (m, 4H) , 3.26 –3.18 (m, 4H) , 3.17 –3.11 (m, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.92 –2.67 (m, 4H) , 2.43 –2.28 (m, 4H) , 2.20 –2.11 (m, 4H) , 1.98 (t, J = 12.4 Hz, 4H) , 1.75 –1.57 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 409.3 [M+H] + / 2.

[0181] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-7)

[0182] To a DMF (1 mL) solution of 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (30 mg, 60 μmol, 1.0 eq. ) and 3- (1-oxo-6- (piperazin-1-yl) isoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione (20 mg, 58 μmol, 1.0 eq. ) was added HATU (40 mg, 105 μmol, 1.7 eq. ) and DIPEA (25 mg, 193 μmol, 3.2 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (24 mg, 49%yield) as yellow solid.

[0183] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.83 –3.76 (m, 4H) , 3.25 –3.16 (m, 4H) , 3.13 –3.07 (m, 2H) , 3.04 (s, 6H) , 2.90 –2.65 (m, 4H) , 2.41 –2.26 (m, 4H) , 2.20 –2.10 (m, 4H) , 1.99 (t, J = 12.4 Hz, 4H) , 1.74 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 402.3 [M+H] + / 2.

[0184] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-8)

[0185] Step-1: benzyl 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0186] To a 50 mL toluene solution of 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene (5.00 g, 16.61 mmol, 1.0 eq. ) and benzyl piperazine-1-carboxylate (5.00 g, 16.61mmol, 1.0 eq. ) was added NaOtBu (4.80 g, 49.95 mmol, 3.0 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (800 mg, 873 μmol, 0.05 eq. ) , and XantPhos (960 mg, 1.66 mmol, 0.1 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 80 ℃ for 3 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude was purified by flash chromatography to offer the desired product (3.80 g, 58%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 395.3 [M+H] +.

[0187] Step-2: benzyl 4- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0188] To a 100 mL dioxane solution of benzyl 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (3.80 g, 9.66 mmol, 1 eq. ) and 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (10.00 g, 23.96 mmol, 2.5 eq. ) was added a 30 mL water solution of KOAc (2.85 g, 29.04 mmol, 3.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (710 mg, 970 μmol, 0.1 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 100 ℃ for 14 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, and concentrated. The crude was purified by flash chromatography to offer the desired product (5.00 g, 86%yield) as brown solid. LC-MS (m / z) : 604.3 [M+H] +.

[0189] Step-3: 3- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0190] To a 50 mL TFE solution of benzyl 4- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (2.00 g, 3.31 mmol, 1.0 eq. ) was added Pd / C (300 mg) . The mixture was degassed and refilled with H2 (3 times) , then heat at 45 ℃ for 16 hr (Note: as the reaction advanced, the reaction mixture slowly became clearer. ) . After completion (monitored by LCMS) , the mixture was passed through a pad of Celite, and washed with MeOH. The collected filtrates was concentrated to yield the desired product (750 mg, 78%as brown oil. LC-MS (m / z) : 292.2 [M+H] +.

[0191] Step-4:

[0192] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0193] To a DMF (1 mL) solution of 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (10 mg, 34 μmol, 1.0 eq. ) and 3- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (20 mg, 40 μmol, 1.2 eq. ) was added HATU (13 mg, 34 μmol, 1.0 eq. ) and DIPEA (15 mg, 116 μmol, 3.3 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (10 mg, 38%yield) as yellow solid.

[0194] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.10 –6.90 (m, 3H) , 6.60 (s, 1H) , 4.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.88 –3.55 (m, 4H) , 3.29 –3.24 (m, 4H) , 3.18 –3.11 (m, 5H) , 3.10 –2.99 (m, 9H) , 2.97 (s, 2H) , 2.65 –2.57 (m, 4H) , 1.98 (s, 6H) , 1.69 –1.56 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 383.8 [M+H] + / 2.

[0195] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-methyl-1H-indazol-6-yl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-9)

[0196] To a DMF (1 mL) solution of 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (30 mg, 60 μmol, 1.0 eq. ) and 3- (1-methyl-6- (piperidin-4-yl) -1H-indazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (19 mg, 58 μmol, 1.0 eq. ) was added HATU (20 mg, 105 μmol, 1.7 eq. ) and DIPEA (25 mg, 193 μmol, 3.2 eq. ) . The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 2 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (8 mg, 17%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 401.0 [M+H] + / 2.

[0197] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-10)

[0198] Step-1: 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) pyridine

[0199] To a 100 mL dioxane solution of 5-bromo-1, 3-difluoro-2-iodobenzene (6.00 g, 18.82 mmol, 1.0 eq. ) and 2,6-bis (benzyloxy) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (10.00 g, 23.96 mmol, 1.3 eq. ) was added a 20 mL water solution of K3PO4 (12.00 g, 56.53 mmol, 3.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (1.34 g, 1.88 mmol, 0.1 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 90 ℃ for 16 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, and concentrated. The crude was purified by flash (2 times) to offer the desired product (7.20 g, 79%yield) as brown oil. LC-MS (m / z) : 482.3 [M+H] +.

[0200] Step-2: (1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methanol

[0201] To a 250 mL flash was charged with 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) pyridine (6.00 g, 12.44 mmol, 1.0 eq. ) , piperidin-4-ylmethanol (1.60 g, 13.89 mmol, 1.1 eq. ) , L-proline (580 mg, 5.04 mmol, 0.4 eq. ) , CuI (940 mg, 4.94 mmol, 0.4 eq. ) , and K2CO3 (11.00 g, 79.59 mmol, 6.4 eq. ) , then dissolved with DMSO (50 mL) . The suspension was degassed and refilled with nitrogen 3 times, heated at 130 ℃ for 20 hr. The reaction was diluted with water, then extracted with EA (3 times) . The combined organic phases were washed with water, brine, and concentrated. The crude was further purified by chromatography to offer the titled product (1.50 g, 23%yield) . LC-MS (m / z) : 517.2 [M+H] +.

[0202] Step-3: 3- (2, 6-difluoro-4- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0203] (1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methanol (1.00 g, 1.94 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in a THF / MeOH / TFE mixture (5 mL / 15 mL / 2 mL) , which was then treated with Pd / C (100 mg) and Pd (OH) 2 /  (100 mg) . The resulting suspension was degassed and refilled with hydrogen gas 3 times, and refluxed at 70 ℃ for 20 hr. The reaction was cooled to rt, and passed through a pad of Celite, concentrated to offer crude (620 mg 94%yield) as red solid. LC-MS (m / z) : 339.2 [M+H] +.

[0204] Step-4: 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[0205] The title compound was synthesized following General Procedure B. Starting from 3- (2, 6-difluoro-4- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (620 mg, 1.83 mmol, 1.0 eq.) to provide the desired product (360 mg, 58%yield) as red solid. LC-MS (m / z) : 337.8 [M+H] +.

[0206] Step-5:

[0207] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0208] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 89 μmol, 1.60 eq. ) and, 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (25 mg, 57 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (25 mg, 58%yield) as pale solid.

[0209] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.06 –7.88 (m, 2H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.84 –6.60 (m, 3H) , 4.86 –4.73 (m, 1H) , 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.96 –3.53 (m, 9H) , 3.04 (s, 6H) , 2.83 –2.72 (m, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.17 –1.90 (m, 7H) , 1.85 –1.78 (m, 2H) , 1.66 (s, 2H) , 1.36 –1.20 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 754.9 [M+H] +.

[0210] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-11)

[0211] 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde was prepared according to the procedure as described to synthesize 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (25 mg, 58 μmol, 1.0 eq. ) ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (30 mg, 94 μmol, 1.6 eq. ) to yield the desired product (7 mg, 16%yield) as pale solid.

[0212] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.78 –4.67 (m, 1H) , 3.87 –3.16 (m, 9H) , 3.06 (s, 6H) , 2.74 –2.66 (m, 4H) , 2.33 –2.21 (m, 3H) , 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 2.03 –1.90 (m, 8H) , 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 3H) , 1.64 (s, 3H) . LC-MS (m / z) : 737.4 [M+H] +.

[0213] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-12)

[0214] 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde was prepared according to the procedure to synthesize 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (25 mg, 58 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (30 mg, 94 μmol, 1.6 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 69%yield) as yellow solid.

[0215] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , , 9.75 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 4.84 –4.70 (m, 1H) , 3.87 –3.20 (m, 11H) , 3.06 (s, 6H) , 2.66 –2.38 (m, 5H) , 2.26 –2.18 (m, 2H) , 1.99 (s, 8H) , 1.84 –1.66 (m, 6H) . LC-MS (m / z) : 755.4 [M+H] +.

[0216] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-13)

[0217] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (60 mg, 133 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (53 mg, 157 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 10%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 769.4 [M+H] +.

[0218] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) phenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-14)

[0219] 1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) phenyl) azetidine-3-carbaldehyde was prepared according to the procedure to synthesize 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (25 mg, 55 μmol, 0.7 eq. ) , and 1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) phenyl) azetidine-3-carbaldehyde (20 mg, 73 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (6 mg, 12%yield) as yellow solid.

[0220] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.63 –6.46 (m, 2H) , 6.39 –6.22 (m, 2H) , 4.82 –4.73 (m, 1H) , 3.87 –3.46 (m, 4H) , 3.09 (s, 6H) , 2.74 –2.55 (m, 8H) , 2.56 –2.17 (m, 8H) , 2.03 –1.62 (m, 7H) , 1.65 (s, 3H) . LC-MS (m / z) : 705.4 [M+H] +.

[0221] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-15)

[0222] 1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde was prepared according to the procedure to synthesize 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (30 mg, 67 μmol, 0.6 eq. ) , and 1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 103 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (3 mg, 4%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 723.0 [M+H] +.

[0223] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( (1- (5- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-16)

[0224] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (20 mg, 44 μmol, 0.6 eq. ) , and 1- (5- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (20 mg, 693 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (2 mg, 4%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 723.0 [M+H] +.

[0225] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( ( (3R) -1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-17)

[0226] Step-1: tert-butyl (R) -3- ( (4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[0227] Followed the General Procedure A. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (60 mg, 133 μmol, 1.0 eq. ) , and tert-butyl (S) -3-formylpyrrolidine-1-carboxylate (32 mg, 160 μmol, 1.2 eq. ) to provide the desired product (25 mg, 30%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 632.4 [M+H] +.

[0228] Step-2:

[0229] (S) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- ( (4- (pyrrolidin-3-ylmethyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0230] Followed the General Procedure C. Starting from (R) -3- ( (4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate (25 mg, 40 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (25 mg) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 533.4 [M+H] +.

[0231] Step-3:

[0232] 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( ( (3R) -1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0233] To a DMF (2 mL) solution of (S) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- ( (4- (pyrrolidin-3-ylmethyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (25 mg, 47 μmol, 1.0 eq. ) was treated with K2CO3 (35 mg, 253 μmol, 5.4 eq. ) 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoroisoindoline-1, 3-dione (20 mg, 72 μmol, 1.5 eq. ) . The resulting mixture was heated at 70 ℃ for 16 hr, then concentrated. The resulting crude was purified by C-18 reverse phase (eluent: MeCN / Water) to provide the final product (20 mg, 54%yield) as yellow solid.

[0234] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.31 –8.17 (m, 2H) , 7.70 –7.47 (m, 2H) , 7.17 –7.01 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 5.05 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.69 –3.41 (m, 11H) , 3.20 –2.91 (m, 10H) , 2.21 –1.87 (m, 10H) , 1.66 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . LC-MS (m / z) : 788.4 [M+H] +.

[0235] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( ( (3S) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-18)

[0236] (3R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carbaldehyde was prepared according to the procedure to synthesize 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde. Followed the general procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (30 mg, 69 μmol, 1.0 eq. ) , and (3R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carbaldehyde (20 mg, 66 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (6 mg, 8%yield) as yellow solid.

[0237] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.10 –8.04 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.09 –7.05 (m, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.36 –6.28 (m, 2H) , 4.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.85 –3.45 (m, 9H) , 3.06 (s, 6H) , 2.90 –2.33 (m, 7H) , 2.24 –1.76 (m, 8H) , 1.66 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) . LC-MS (m / z) : 723.4 [M+H] +.

[0238] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( ( (3R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-19)

[0239] (3S) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carbaldehyde was prepared according to the procedure to synthesize 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (30 mg, 69 μmol, 1.0 eq. ) , and (3S) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carbaldehyde (20 mg, 66 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 63%yield) as yellow solid.

[0240] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.86 –7.62 (m, 3H) , 7.25 –6.93 (m, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 6.28 –6.16 (m, 2H) , 4.77 –4.67 (m, 1H) , 4.05 –3.45 (m, 4H) , 3.35 –3.15 (m, 5H) 3.06 (s, 6H) , 2.90 –2.33 (m, 7H) , 2.24 –1.76 (m, 8H) , 1.66 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . LC-MS (m / z) : 723.4 [M+H] +.

[0241] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( ( (3S) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-20)

[0242] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 67 μmol, 1.0 eq. ) , and (3R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carbaldehyde (30 mg, 98 μmol, 1.5 eq. ) to yield the desired product (13 mg, 26%yield) as pink solid.

[0243] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.99 –7.88 (m, 2H) , 7.07 –6.94 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 6.34 –6.25 (m, 2H) , 4.87 –4.75 (m, 1H) , 4.04 –3.40 (m, 4H) , 3.35 –3.17 (m, 5H) , 3.07 (s, 6H) , 2.95 –2.67 (m, 4H) , 2.42 –2.14 (m, 4H) , 2.10 –1.73 (m, 9H) , 1.66 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . LC-MS (m / z) : 737.4 [M+H] +.

[0244] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( ( (3R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-21)

[0245] Followed the general procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (28 mg, 62 μmol, 1.0 eq. ) , and (3S) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carbaldehyde (30 mg, 98 μmol, 1.5 eq. ) to yield the desired product (13 mg, 26%yield) as pink solid.

[0246] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.00 (s, 2H) , 7.10 –6.98 (m, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 6.33 –6.21 (m, 2H) , 4.89 –4.72 (m, 1H) , 4.24 –3.50 (m, 4H) , 3.25 –3.15 (m, 5H) 3.06 (s, 6H) , 2.99 –2.64 (m, 4H) , 2.42 –2.15 (m, 4H) , 2.14 –1.73 (m, 9H) , 1.66 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . LC-MS (m / z) : 737.4 [M+H] +.

[0247] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorobenzyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-22)

[0248] Step-1: (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl) methanol

[0249] To a 100 mL flask was charged with (4-bromo-3-fluorophenyl) methanol (200 mg, 975 μmol, 1.0 eq. ) , 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (406 mg, 973 μmol, 1.0 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (71 mg, 97 μmol, 0.1 eq. ) , and K3PO4 (413 mg, 1.95 mmol, 2.0 eq. ) , dissolved with a dioxiane (5 mL) and H2O (1 mL) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 4 hr, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting crude was purified by column chromatography on silica gel (eluent: EA / hep) to provide the desired product (320 mg, 79%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 416.1 [M+H] +

[0250] Step-2: 3- (2-fluoro-4- (hydroxymethyl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0251] A FTE (3 mL) solution of (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl) methanol (100 mg, 241 μmol, 1.0 eq. ) was treated with Pd (OH) 2 (20 mg, 142 μmol, 0.6 eq. ) , and Pd / C (20 mg) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was heated at 50 ℃ for 6 hr with H2 gas balloon. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (50 mg, 211 μmol, 87%yield) as yellow solid, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 238.1 [M+H] +

[0252] Step-3: 4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorobenzaldehyde

[0253] Followed the General Procedure B, starting from 3- (2-fluoro-4- (hydroxymethyl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (50 mg, 211 μmol, 1 eq. ) to provide the desired product (45 mg, 91%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 236.2 [M+H] +

[0254] Step-4: tert-butyl 4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0255] Followed the General Procedure A, starting from tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (75 mg, 351 μmol, 1.0 eq. ) and 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (150 mg, 345 μmol, 1.0 eq. ) to offer the desired product (180 mg, 82%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 632.4 [M+H] +

[0256] Step-5: tert-butyl 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0257] Followed the general procedure C, starting from 4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (180 mg, 285 μmol, 1.0 eq. ) to offer the desired product (150 mg) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 532.3 [M+H] +

[0258] Step-6:

[0259] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorobenzyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0260] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-fluorobenzaldehyde (20 mg, 85 μmol, 1.1 eq. ) , and 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 75 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (5 mg, 9%yield) as yellow solid.

[0261] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.79 –6.68 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.85 –4.65 (m, 1H) , 3.95 –3.59 (m, 2H) , 3.14 –3.10 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 2.75 –2.63 (m, 3H) , 2.35 –2.06 (m, 6H) , 1.98 –1.74 (m, 8H) , 1.87 –1.50 (m, 8H) , 1.38 –1.13 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 751.7 [M+H] +.

[0262] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-23)

[0263] Step-1: 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) pyridine

[0264] To a 250 mL flask was charged with 5-bromo-1, 3-difluoro-2-iodobenzene (5.00 g, 15.68 mmol, 1.0 eq. ) , 2,6-bis (benzyloxy) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (7.12 g, 17.06 mmol, 1.1 eq. ) , Pd(dppf) Cl2 (1.09 g, 1.49 mmol, 0.1 eq. ) , and K3PO4 (9.97 mg, 47.00 mmol, 3.0 eq. ) , dissolved with a dioxiane (80 mL) and H2O (20 mL) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 12 hr, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting crude was purified by column chromatography on silica gel (eluent: EA / Hep) to provide the desired product (4.39 g, 58%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 482.1 [M+H] +

[0265] Step-2: tert-butyl 1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylate

[0266] To a 2 mL toluene solution of 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) pyridine (100 mg, 207 μmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl piperidine-4-carboxylate was added XantPhos (12 mg, 20 μmol, 0.1 eq. ) , Cs2CO3 (200 mg, 614 μmol, 3.0 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (10 mg, 11 μmol, 0.05 eq. ) . The resulting mixture was purged with nitrogen 3 times, subsequently heated at at 90 ℃ for 16 hr. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The resulting crude was purified by column chromatography on silica gel (eluent: EA / hep) to provide the desired product (90 mg, 74%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 586.6 [M+H] +.

[0267] Step-3: tert-butyl 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylate

[0268] tert-butyl 1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylate (90 mg, 153 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a THF (2 mL) and MeOH (2 mL) mixture, which was treated with Pd / C (10 mg) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was heated at 66 ℃ for 24 hr under H2 atomsphere. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (60 mg) as red oil, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 409.3 [M+H] +

[0269] Step-4: 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid

[0270] tert-butyl 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylate (60 mg, 147 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a DCM (2 mL) and TFA (1 mL) mixture. The resulting mixture was stirred at rt for 3 hr. After completion, the volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (50 mg) as red oil, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 353.2 [M+H] +.

[0271] Step-5:

[0272] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) piperazin-1 -yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0273] A 2 mL DMF solution of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamid (25 mg, 58 μmol, 1.0 eq. ) , 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid (20 mg, 57 μmol, 1.0 eq. ) was added HATU (20 mg, 53 μmol, 1.0 eq. ) , HOBt (8 mg, 59 μmol, 1.0 eq. ) , and DIPEA (30 mg, 232 μmol, 4.1 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 3 hr. After completion, the volatiles were removed under reduced pressure, the resulting crude was purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (8 mg, 18%yield) as red solid.

[0274] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.89 –7.71 (m, 2H) , 7.30 –6.97 (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.68 –6.50 (m, 2H) , 4.85 –4.59 (m, 1H) , 4.12 –3.95 (m, 1H) , 3.87 –3.64 (m, 4H) , 3.22 –3.10 (m, 6H) , 3.06 (s, 6H) , 2.94 –2.58 (m, 4H) , 2.44 –2.21 (m, 3H) , 2.04 –1.88 (m, 4H) , 1.75 –1.51 (m, 5H) , 1.33 –1.06 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 767.0 [M+H] +.

[0275] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-24)

[0276] A 2 mL DMF solution of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (31 mg, 69 μmol, 1.0 eq. ) , 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid (25 mg, 70 μmol, 1.0 eq. ) was added HOBT (9 mg, 68 μmol, 1.0 eq. ) , HATU (25 mg, 66 μmol, 1.0 eq. ) , and DIPEA (30 mg, 232 μmol, 4.1 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 3 hr. After completion, the volatiles were removed under reduced pressure, the resulting crude was purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (8 mg, 14%yield) as yellow solid.

[0277] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.40 –8.29 (m, 1H) , 7.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.46 –6.93 (m, 2H) , 6.77 –6.45 (m, 2H) , 4.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.11 –3.87 (m, 1H) , 3.80 –3.75 (m, 1H) , 3.17 –3.10 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 2.94 –2.64 (m, 7H) , 2.07 –1.93 (m, 8H) , 1.77 –1.54 (m, 8H) , 1.36 –1.05 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 783.8 [M+H] +.

[0278] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-25)

[0279] The title compound was synthesized following the procedure for preparation of Cpd-7. 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperaz in-1-yl) acetic acid (30 mg, 61 μmol, 1.0 eq. ) and 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (piperidin-4-yl) isoindoline-1, 3-dione (20 mg, 58 μmol, 1.0 eq. ) to yield (25 mg, 51%yield) as yellow solid.

[0280] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H) , 4.77 –4.67 (m, 1H) , 4.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 4.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 3.79 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.20 –3.17 (m, 6H) , 3.06 (s, 6H) , 2.87 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 2.77 –2.55 (m, 4H) , 2.44 –2.33 (m, 4H) , 2.06 –1.94 (m, 4H) , 1.88 –1.82 (m, 2H) , 1.69 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 408.8 [M+H] + / 2.

[0281] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-26)

[0282] Step-1: tert-butyl 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate

[0283] To a 100 mL flask was charged with 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene (500 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (610 mg, 1.97 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (122 mg, 166 μmol, 0.1 eq. ) , and K3PO4 (1.06 g, 4.99 mmol, 3.0 eq. ) , dissolved with a dioxiane (20 mL) and H2O (5 mL) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 12 hr, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting crude was purified by column chromatography on silica gel (eluent: EA / hep) to provide the desired product (432 mg, 73%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 356.1 [M+H] +

[0284] Step-2: tert-butyl 4- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -2-fluorophenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate

[0285] To a 100 mL flask was charged with tert-butyl 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (432 mg, 1.21 mmol, 1.0 eq. ) , 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (550 mg, 1.32 mmol, 1.1 eq. ) , Pd(dppf) Cl2 (84 mg, 115 μmol, 0.1 eq. ) , and K3PO4 (770 mg, 3.63 mmol, 3.0 eq. ) , dissolved with a dioxiane (10 mL) and H2O (2 mL) , then degassed and refilled with nitrogen 3 times. The resulting mixture was heated at 100 ℃ for 12 hr, filtered and the filtrate was concentrated. The resulting crude was purified by column chromatography on silica gel (eluent: EA / hep from 0%to 20%) to provide the desired product (326 mg, 47%yield) as pale solid. LC-MS (m / z) : 567.7 [M+H] +.

[0286] Step-3: tert-butyl 4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate

[0287] tert-butyl 4- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -2-fluorophenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (326 mg, 575 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a THF (2 mL) and MeOH (2 mL) mixture, which was treated with Pd / C (22 mg) and Pd (OH) 2 / C (22 mg) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was heated at 66 ℃ for 16 hr under H2 atmosphere. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (198 mg, 88%yield) as pale solid, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 398.2 [M-H] -.

[0288] Step-4: 3- (3-fluoro-4- (piperidin-4-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0289] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate (198 mg, 507 μmol, 1.0 eq. ) to offer the desired product (75 mg, 51%yield) as white solid. LC-MS (m / z) : 291.2 [M+H] +

[0290] Step-5:

[0291] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0292] The title compound was synthesized following the procedure for preparation of Cpd-7. 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (30 mg, 61 μmol, 1.3 eq. ) and 3- (3-fluoro-4- (piperidin-4-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (14 mg, 48 μmol, 1.0 eq. ) to yield (10 mg, 28%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 764.9 [M+H] +.

[0293] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-27)

[0294] Step-1: (1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methanol

[0295] To a 100 mL flash was charged with 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) pyridine (1.50 g, 3.11 mmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (797 mg, 4.28 mmol, 1.4 eq. ) , Pd (OAC) 2 (70 mg, 311 μmol, 0.1 eq. ) , BINAP (194 mg, 311 μmol, 0.1 eq. ) , Cs2CO3 (3.04 g, 9.33 mmol, 3.0 eq. ) , then dissolved with dioxane (50 mL) . The suspension was degassed and refilled with nitrogen 3 times, heated at 110 ℃ for 5 hr. The reaction was diluted with water, then extracted with EA (3 times) . The combined organic phases were washed with water, brine, and concentrated. The crude was further purified by chromatography to offer the titled product (967 mg, 53%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 588.3 [M+H] +.

[0296] Step-2: tert-butyl 4- (4- (2, 6-dioxo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0297] (1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methanol (1.24 g, 2.11 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a THF (10 mL) and MeOH (10 mL) mixture, which was treated with Pd / C (80 mg) and Pd (OH) 2 / C (80 mg) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was heated at 66 ℃ for 16 hr under H2 atmosphere. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (901 mg) as brown solid, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 406.1 [M-H] -.

[0298] Step-3: tert-butyl 4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate

[0299] tert-butyl 4- (4- (2, 6-dioxo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (901 mg, 2.21 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a THF (5 mL) and MeOH (5 mL) mixture, which was treated with Pd / C (84 mg) and Pd (OH) 2 / C (84 mg, 598 μmol, 0.3 eq. ) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was heated at 70 ℃ for 16 hr under H2 atmosphere. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (875 mg) as brown solid, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 408.2 [M-H] -.

[0300] Step-4: 3- (2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0301] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (875 mg, 2.14 mmol, 1.0 eq. ) to offer the desired product (640 mg, 97%yield) as brown oil. LC-MS (m / z) : 310.1 [M+H] +

[0302] Step-5:

[0303] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0304] The title compound was synthesized following the procedure for preparation of Cpd-7. 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperaz in-1-yl) acetic acid (30 mg, 61 μmol, 1.0 eq. ) and 3- (2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (25 mg, 81 μmol, 1.3 eq. ) to yield (11 mg, 30%yield) as white solid.

[0305] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 4.78 –4.67 (m, 1H) , 4.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.27 (s, 4H) , 3.20 –3.09 (m, 6H) , 3.06 (s, 6H) , 2.85 –2.65 (m, 3H) , 2.61 (s, 4H) , 2.45 –2.35 (m, 3H) , 2.02 –1.90 (m, 3H) , 1.68 –1.58 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 783.9 [M+H] +.

[0306] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) ethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-28)

[0307] 2- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) acetaldehyde was prepared according to the procedure to synthesize 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) acetaldehyde (17 mg, 53 μmol, 1.1 eq. ) , and 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbox.

[0308] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 8.22 –8.10 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.80 –4.70 (m, 1H) , 3.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.81 –3.60 (m, 6H) , 3.59 –3.47 (m, 4H) , 3.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.89 –2.70 (m, 2H) , 2.31 –2.20 (m, 1H) , 2.06 –1.90 (m, 6H) , 1.81 –1.61 (m, 4H) , 1.32 –1.19 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 741.8 [M+H] +.

[0309] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-29)

[0310] 2- (4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) methy l) piperazin-1-yl) acetic acid was prepared according to the procedure for synthesis of 2- (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperaz in-1-yl) acetic acid. The procedure for obtaining Cpd-29 processed described as follows: to a DMF (2 mL) solution of 2- (4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin -2-yl) amino) pyridin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) acetic acid (60 mg, 118 μmol, 1.0 eq. ) and 3- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (35 mg, 120 μmol, 1.0 eq. ) was added HATU (67 mg, 176 μmol, 1.5 eq. ) and DIPEA (46 mg, 356 μmol, 3.0 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 4 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the high vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (4 mg, 4%yield) as white solid.

[0311] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.12 –6.90 (m, 3H) , 6.60 (s, 1H) , 4.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.90 –3.55 (m, 3H) , 3.21 (m, 6H) , 3.05 (s, 6H) , 2.97 –2.88 (m, 5H) , 2.57 (m, 4H) , 2.45 –2.10 (m, 2H) , 1.98 –1.89 (m, 6H) , 1.64 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . LC-MS (m / z) : 780.40 [M+H] +.

[0312] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-30)

[0313] Step-1: tert-butyl 2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetate

[0314] To a DMF (3 mL) solution of 3- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (100 mg, 343 μmol, 1.0 eq. ) was added tert-butyl 2-bromoacetate (67 mg, 343 μmol, 1.0 eq. ) and K2CO3 (95 mg, 687 μmol, 2.0 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 4 hr, then poured into water, and extracted with EA 3 times. The combined EA phases were washed with brine, concentrated. The crude was purified by chromatography to offer the titled product (75 mg, 54%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 406.2 [M+H] +.

[0315] Step-2: 2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetic acid

[0316] tert-butyl 2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetate (75 mg, 185 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a DCM (5 mL) and TFA (2 mL) mixture. The resulting mixture was stirred at rt for 12 hr. After completion, the volatiles were removed under reduced pressure. The crude was dissolved with EA, washed with water and brine, then concentrated to yield the desired product (48 mg, 74%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 349.6 [M+H] +.

[0317] Step-3:

[0318] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0319] To a DMF (2 mL) solution of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (48 mg, 137 μmol, 1.0 eq. ) and 2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) acetic acid (59 mg, 135 μmol, 1.0 eq. ) was added HATU (78 mg, 205 μmol, 1.5 eq. ) and DIPEA (53 mg, 410 μmol, 3.0 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 4 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the high vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (19 mg, 18%yield) as white solid.

[0320] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.08 –6.90 (m, 3H) , 6.60 (s, 1H) , 4.77 –4.67 (m, 1H) , 3.82 –3.71 (m, 4H) , 3.64 (s, 3H) , 3.30 –3.25 (m, 3H) , 3.21 –3.13 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 3.05 –2.98 (m, 4H) , 2.71 –2.56 (m, 5H) , 2.24 –2.16 (m, 1H) , 2.02 –1.93 (m, 4H) , 1.68 –1.60 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 766.4 [M+H] +.

[0321] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) acetyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-31)

[0322] Followed the procedure to synthesize the Cpd-30, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carbo xamide (40 mg, 109 μmol, 1.0 eq. ) and 2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) acetic acid (47 mg, 108 μmol, 1.0 eq. ) to offer the titled product (30 mg, 35%yield) as white solid.

[0323] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H) , 6.67 –6.54 (m, 3H) , 4.75 –4.68 (m, 1H) , 4.11 –3.99 (m, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 3.25 –3.20 (m, 4H) , 3.19 –3.13 (m, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 7H) , 2.85 –2.74 (m, 1H) , 2.58 –2.50 (m, 5H) , 2.05 –1.90 (m, 4H) , 1.69 –1.58 (m, 3H) , 1.32 –1.20 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 784.4 [M+H] +.

[0324] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) acetyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-32)

[0325] Followed the procedure to synthesize the Cpd-30, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (49 mg, 109 μmol, 1.0 eq. ) and 2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) acetic acid (40 mg, 108 μmol, 1.0 eq. ) to offer the titled product (12 mg, 14%yield) as white solid.

[0326] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.70 –6.60 (m, 3H) , 4.79 –4.71 (m, 1H) , 4.08 –4.01 (m, 1H) , 3.56 (s, 2H) , 3.52 –3.46 (m, 4H) , 3.19 (s, 6H) , 3.10 –3.02 (m, 6H) , 2.84 –2.72 (m, 1H) , 2.44 –2.39 (m, 4H) , 2.37 –2.30 (m, 3H) , 2.11 –2.05 (m, 2H) , 2.05 –1.88 (m, 6H) , 1.70 –1.59 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 798.4 [M+H] +.dynthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (2- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) acetyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-33)

[0327] Followed the procedure to synthesize the Cpd-30, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (25 mg, 65 μmol, 1.0 eq. ) and 2- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (28 mg, 65 μmol, 1.0 eq. ) to offer the titled product (24 mg, 46%yield) as white solid.

[0328] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.50 –7.41 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.12 –5.04 (m, 1H) , 4.76 –4.66 (m, 1H) , 4.34 –4.30 (m, 1H) , 4.21 –4.18 (m, 1H) , 3.80 –3.71 (m, 2H) , 3.69 –3.61 (m, 2H) , 3.28 –3.15 (m, 8H) , 3.14 –3.10 (m, 3H) , 3.06 (s, 6H) , 2.65 –2.58 (m, 4H) , 2.50 –2.38 (m, 4H) , 2.05 –1.90 (m, 4H) , 1.68 –1.59 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 803.4 [M+H] +.

[0329] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- (2- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) acetyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-34)

[0330] Followed the procedure to synthesize the Cpd-30, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (29 mg, 65 μmol, 1.0 eq. ) and 2- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (25 mg, 65 μmol, 1.0 eq. ) to offer the titled product (10 mg, 19%yield) as white solid.

[0331] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 5.12 –5.08 (m, 1H) , 4.79 –4.70 (m, 1H) , 4.34 –4.30 (m, 1H) , 4.21 –4.15 (m, 1H) , 3.58 –3.46 (m, 6H) , 3.26 –3.18 (m, 6H) , 3.06 (s, 6H) , 2.98 –2.84 (m, 1H) , 2.58 –2.50 (m, 4H) , 2.41 –2.37 (m, 3H) , 2.36 –2.32 (m, 4H) , 1.99 –1.95 (m, 5H) , 1.70 –1.60 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 817.4 [M+H] +.

[0332] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (3- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) acetamido) cyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-35)

[0333] Step-1: tert-butyl (3- ( (6-nitropyridin-3-yl) oxy) cyclobutyl) carbamate

[0334] To a DMF (4 mL) solution of tert-butyl (3-hydroxycyclobutyl) carbamate was treated with NaH (57 mg, 2.38 mmol, 3.0 eq. ) , stirred at rt for 30 min. 5-fluoro-2-nitropyridine (117 mg, 823 μmol, 1.0 eq. ) was subsequently added. The resulting mixture was further reacted at rt for 16 hr. After completion, the mixture was poured into water, then extracted with EA for 3 times. The combined organic phases were washed with brine, concentrated. The crude was purified by chromatography to offer the titled product (87 mg, 35%yield) white solid. LC-MS (m / z) : 309.7 [M+H] +.

[0335] Step-2: tert-butyl (3- ( (6-aminopyridin-3-yl) oxy) cyclobutyl) carbamate

[0336] A MeOH (5 mL) solution of tert-butyl (3- ( (6-nitropyridin-3-yl) oxy) cyclobutyl) carbamate (87 mg, 281 μmol, 1.0 eq. ) was treated with Pd / C (51 mg) , then purged with H2 gas 3 times. The reaction mixture was stirred at rt for 16 hr. After completion, the mixture was passed through a pad of Celite, and washed with EA. The combined organic filtrates were concentrated to provide the desired product (78 mg) as yellow oil, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 280.1 [M+H] +.

[0337] Step-3: tert-butyl (3- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) oxy) cyclobutyl) carbamate

[0338] To a 50 mL flask was charged with tert-butyl (3- ( (6-aminopyridin-3-yl) oxy) cyclobutyl) carbamate (70 mg, 250 μmol, 1.0 eq. ) , 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (73 mg, 249 μmol, 1.0 eq. ) , Pd (OAc) 2 (8 mg, 35 μmol, 0.14 eq. ) , BINAP (28 mg, 45 μmol, 0.17 eq. ) , Cs2CO3 (245 mg, 752 μmol, 3.0 eq. ) , then dissolved with dioxane (4 mL) . The reaction mixture was heated at 115 ℃ for 5 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the titled product (120 mg, 89%yield) yellow solid. LC-MS (m / z) : 535.9 [M+H] +.

[0339] Step-4:

[0340] 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0341] Followed the General Procedure C, starting from (tert-butyl (3- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) oxy) cyclobutyl) carbamate (120 mg, 224 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (100 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 435.7 [M+H] +.

[0342] Step-5:

[0343] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (3- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) acetamido) cyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0344] Followed the procedure to synthesize the Cpd-30, starting from 2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) acetic acid (43 mg, 117 μmol, 1.0 eq. ) and

[0345] 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 114 μmol, 1.0 eq. ) to offer the titled product (45 mg, 50%yield) as white solid.

[0346] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.21 –8.06 (m, 2H) , 7.93 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 12.0, 4.6 Hz, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.95 -4.87 (m, 1H) , 4.78 –4.68 (m, 1H) , 4.54 –4.46 (m, 1H) , 4.42 –4.38 (m, 1H) , 4.08 –4.01 (m, 2H) , 3.30 –3.22 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 2.98 –2.90 (m, 4H) , 2.84 –2.76 (m, 2H) , 2.45 –2.38 (m, 4H) , 2.13 –2.04 (m, 4H) , 2.04 –1.94 (m, 4H) , 1.67 –1.53 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 817.4 [M+H] +.

[0347] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamidee (Cpd-36)

[0348] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (25 mg, 55 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (25 mg, 74 μmol, 1.3 eq. ) to yield the desired product (3 mg, 58%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 385.3 [M+H] + / 2.

[0349] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-37)

[0350] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized in a similar way to prepare the 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6 -carboxamide. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 111 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (47 mg, 152 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (20 mg, 24%yield) as white solid.

[0351] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.13 (t, J = 12.7 Hz, 2H) , 4.79 –4.68 (m, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 4.07 –3.99 (m, 1H) , 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.52 –3.45 (m, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.96 –2.88 (m, 2H) , 2.82 –2.65 (m, 5H) , 2.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.49 –2.38 (m, 4H) , 2.36 –2.28 (m, 2H) , 2.27 –2.21 (m, 1H) , 2.11 –1.95 (m, 5H) , 1.67 –1.56 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 741.9 [M+H] +.

[0352] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-38)

[0353] 2- ( (5- (azetidin-3-yloxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized in a similar way to prepare the 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6 -carboxamide. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- (azetidin-3-yloxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 95 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (40 mg, 130 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 24%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 713.7 [M+H] +.

[0354] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (3- ( ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) amino) cyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-39)

[0355] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 115 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (48 mg, 155 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 12%yield) as yellow solid.

[0356] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.19 –6.10 (m, 2H) , 5.02 –4.96 (m, 1H) , 4.80 –4.70 (m, 2H) , 4.68 –4.62 (m, 1H) , 4.11 –4.94 (m, 4H) , 3.50 –3.36 (m, 4H) , 3.26 –3.20 (m, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.94 –2.88 (m, 2H) , 2.82 –2.65 (m, 2H) , 2.40 –2.30 (m, 3H) , 2.05 –1.95 (m, 4H) , 1.69 –1.61 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 728.8 [M+H] +.

[0357] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-40)

[0358] Step-1: ethyl 6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin -2-yl) amino) nicotinate

[0359] To a 50 mL flask was charged with ethyl 6-aminonicotinate (204 mg, 1.23 mmol, 1.2 eq. ) , 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (300 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.) , RuPhos Pd G3 (82 mg, 98 μmol, 0.1 eq. ) , Ruphos (47 mg, 101 μmol, 0.1eq. ) , and Cs2CO3 (994 mg, 3.05 mmol, 3.0 eq. ) , then dissolved with dioxane (10 mL) . The reaction mixture was heated at 100 ℃ for 12 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the titled product (188 mg, 43%yield) yellow solid. LC-MS (m / z) : 423.3 [M+H] +.

[0360] Step-2: 6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) nicotinic acid

[0361] To a MeOH (3 mL) and H2O (3 mL) mixture of ethyl 6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) nicotinate (188 mg, 445 μmol, 1.0 eq. ) was added LiOH·H2O (64 mg, 1.34 mmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was heated at 50 ℃ for 12 hr. After completion, the reaction was poured into water, adjusted to pH around 4 by 1N HClaq, then extracted with EA for 3 times. The combined organic phases were concentrated to yield the desired product (251 mg) as crude, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 395.2 [M+H] +.

[0362] Step-3: tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) nicotinoyl) piperazine-1-carboxylate

[0363] To a DMF (2 mL) solution of 6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) nicotinic acid (50 mg, 127 μmol, 1 eq. ) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (19 mg, 102 μmol, 0.8 eq. ) was added HATU (72 mg, 189 μmol, 1.5 eq. ) , DIPEA (49 mg, 379 μmol, 3 eq. ) . The reaction mixture was stirred at rt for 12 hr, then poured into water, extracted with EA for 3 times. The combined organic phases were concentrated, and purified by chromatography to offer the titled product (51 mg, 71%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 563.3 [M+H] +.

[0364] Step-4:

[0365] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0366] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) nicotinoyl) piperazine-1-carboxylate (51 mg, 91 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (29 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 463.2 [M+H] +.

[0367] Step-5:

[0368] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0369] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (29 mg, 63 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (23 mg, 75 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (2 mg, 4%yield) as white solid.

[0370] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.90 –7.68 (m, 3H) , 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H) , 4.79 –4.67 (m, 1H) , 4.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 4.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 3.88 –3.65 (m, 1H) , 3.25 –3.10 (m, 5H) , 3.06 (s, 6H) , 2.95 –2.77 (m, 3H) , 2.65 –2.55 (m, 4H) , 2.39 –2.28 (m, 4H) , 2.04 –1.92 (m, 4H) , 1.88 –1.84 (m, 2H) , 1.67 –1.53 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 755.3 [M+H] +.

[0371] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-41)

[0372] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (20 mg, 43 μmol, 1.0 eq. ) , and 1-  (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (18 mg, 53 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 29%yield) as white solid.

[0373] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 4.78 –4.70 (m, 1H) , 4.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.75 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.59 –3.51 (m, 6H) , 3.06 (s, 6H) , 2.80 –2.68 (m, 4H) , 2.44 –2.36 (m, 6H) , 2.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 2.10 –1.90 (m, 6H) , 1.81 –1.60 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 782.5 [M+H] +.

[0374] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-42)

[0375] Step-1:

[0376] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0377] A 2 mL DMF solution of 6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) nicotinic acid was treated with HATU (72 mg, 189 μmol, 1.5 eq. ) , and DIPEA (49 mg, 379 μmol, 3.0 eq. ) , and stirred for 15 min, then piperidin-4-ylmethanol (17 mg, 148 μmol, 1.2 eq. ) was added. The reaction mixture was subsequently stirred at rt for 12 hr, and poured into water, extracted with EA for 3 times. The combined organic phases were concentrated, and purified by chromatography to offer the titled product (50 mg, 80%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 492.3 [M+H] +.

[0378] Step-2:

[0379] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-formylpiperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0380] Followed the General Procedure B, starting from 37-cyclopentyl-2- ( (5- (4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 101 μmol, 1 eq. ) to provide the desired product (45 mg, 90%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 490.4 [M+H] +

[0381] Step-3:

[0382] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0383] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-formylpiperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (45 mg, 91 μmol, 1.2 eq. ) , and 3- (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (22 mg, 75 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (2 mg, 3.4%yield) as white solid.

[0384] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.34 –8.29 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.03 –6.96 (m, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 3.79 (s, 1H) , 3.48 –3.42 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 3.01 (s, 4H) , 2.71 –2.60 (m, 3H) , 2.41 –2.30 (m, 2H) , 2.28 –2.12 (m, 4H) , 2.08 –1.95 (m, 6H) , 1.90 –1.72 (m, 4H) , 1.30 –1.21 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 765.4 [M+H] +.

[0385] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (6- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-43)

[0386] 2- ( (5- ( (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-3. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- ( (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 65 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (28 mg, 90 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (20 mg, 41%yield) as yellow solid.

[0387] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.28 –8.20 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.80 –4.67 (m, 1H) , 4.01 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H) , 3.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.05 (s, 6H) , 2.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 2.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.76 –2.70 (m, 2H) , 2.46 –2.40 (m, 4H) , 2.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.06 –1.92 (m, 7H) , 1.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.70 –1.64 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 751.3 [M-H] -.

[0388] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( ( (5R) -6- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-44)

[0389] 2(R) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- ( (5-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-ylmethyl) pyridin-2-yl) amino)

[0390] -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-3. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2 (R) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- ( (5-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 63 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (27 mg, 88 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (20 mg, 41%yield) as yellow solid.

[0391] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.15 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.80 –4.71 (m, 1H) , 4.36 –4.16 (m, 4H) , 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.99 –3.91 (m, 2H) , 3.60 –3.54 (m, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.98 –2.90 (m, 3H) , 2.91 –2.79 (m, 4H) , 2.36 –2.22 (m, 4H) , 2.08 –1.92 (m, 6H) , 1.72 –1.65 (m, 3H) , 1.52 –1.48 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 765.4 [M-H] -.

[0392] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-45)

[0393] Step-1: tert-butyl 5- (6-nitropyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate

[0394] A 2 mL DMF solution of 5-fluoro-2-nitropyridine (80 mg, 563 μmol, 1.0 eq. ) , tert-butyl 2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (120 mg, 565 μmol, 1.0 eq. ) was treated with DIPEA (160 mg, 1.24 mmol, 2.2 eq. ) , then heated at 100 ℃ for 4 hr. The mixture was poured into water, extracted with EA for 3 times. The combined organic phases were concentrated, and purified by chromatography to offer the titled product (180 mg, 96%yield) yellow solid. LC-MS (m / z) : 335.2 [M+H] +.

[0395] Step-2: tert-butyl 5- (6-aminopyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate

[0396] tert-butyl 5- (6-nitropyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (90 mg, 153 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in MeOH (20 mL) , which was treated with Pd / C (120 mg) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr under H2 atmosphere. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (196 mg) as light-yellow oil, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 305.2 [M+H] +

[0397] Step-3: tert-butyl 5- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate

[0398] To a 50 mL flask was charged with tert-butyl 5- (6-aminopyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (196 mg, 643 μmol, 1.0 eq. ) , 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (190 mg, 649 μmol, 1.0 eq.) , Pd (OAc) 2 (20 mg, 89 μmol, 0.14 eq. ) , BINAP (72 mg, 115 μmol, 0.17 eq. ) , Cs2CO3 (629 mg, 1.93 mmol, 3.0 eq. ) , then dissolved with dioxane (8 mL) . The reaction mixture was heated at 115 ℃ for 5 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the titled product (60 mg, 17%yield) yellow solid. LC-MS (m / z) : 561.5 [M+H] +.

[0399] Step-4: 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0400] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 5- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate (60 mg, 107 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (50 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 461.4 [M+H] +.

[0401] Step-5: 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0402] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 108 μmol, 1.1 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (40 mg, 130 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (25 mg, 30%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 752.9 [M-H] -.

[0403] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-46)

[0404] 22- ( (5- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyr imidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyri midine-6-carboxamide (50 mg, 108 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (38 mg, 123 μmol, 1.1 eq. ) to yield the desired product (11 mg, 13%yield) as white solid.

[0405] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.77 –4.70 (m, 1H) , 4.03 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H) , 3.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.48 –3.42 (m, 4H) , 3.26 –3.10 (m, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.99 –2.89 (m, 4H) , 2.69 –2.60 (m, 2H) , 2.06 –1.91 (m, 6H) , 1.70 –1.58 (m, 5H) , 0.61 (s, 4H) . LC-MS (m / z) : 752.8 [M+H] +.

[0406] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-47)

[0407] 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyr imidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the general procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyr imidine-6-carboxamide (40 mg, 84 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (33 mg, 107 μmol, 1.3 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 46%yield) as yellow solid.

[0408] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.81 –7.77 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 6.16 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 4.83 –4.74 (m, 1H) , 4.10 –4.00 (m, 2H) , 3.98 –3.86 (m, 2H) , 3.67 –3.61 (m, 2H) , 3.57 –3.50 (m, 6H) , 3.22 –3.16 (m, 2H) , 3.12 –3.06 (m, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.97 –2.91 (m, 2H) , 2.82 –2.74 (m, 2H) , 2.40 –2.30 (m, 4H) , 2.06 –1.92 (m, 6H) , 1.70 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 767.1 [M+H] +.

[0409] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-48)

[0410] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 97 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (34 mg, 110 μmol, 1.1 eq. ) to yield the desired product (19 mg, 24%yield) as yellow solid.

[0411] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 10.64 (dr, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.84 (s, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.15 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.51 –4.40 (m, 1H) , 4.25 –4.11 (m, 3H) , 4.05 –4.01 (m, 1H) , 3.96 –3.92 (m, 2H) , 3.68 –3.52 (m, 4H) , 3.35 –3.12 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 2.85 –2.74 (m, 3H) , 2.28 –2.23 (m, 2H) , 2.22 –1.99 (m, 4H) , 1.97 –1.85 (m, 4H) , 1.73 –1.60 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 802.7 [M+H] +.

[0412] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-49)

[0413] 2- ( (5- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- (1-oxa-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 99 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (37 mg, 120 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (20 mg, 25%yield) as yellow solid.

[0414] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.11 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.81 –4.64 (m, 1H) , 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.48 (t, J = 4.2 Hz, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.96 (s, 2H) , 2.86 –2.70 (m, 3H) , 2.61 –2.55 (m, 6H) , 2.45 –2.38 (m, 4H) , 2.35 –2.23 (m, 2H) , 2.08 –1.92 (m, 8H) , 1.66 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 797.8 [M+H] +.

[0415] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-50)

[0416] 2- ( (5- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 79 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 37%yield) as yellow solid.

[0417] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.11 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 4.76 –4.72 (m, 1H) , 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.25 –3.16 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 3.02 –2.88 (m, 5H) , 2.80 –2.76 (m, 2H) , 2.36 –2.28 (m, 4H) , 2.12 –1.82 (m, 8H) , 1.69 –1.61 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 769.8 [M+H] +.

[0418] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-51)

[0419] 2- ( (5- (5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- (5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 84 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 46%yield) as white solid.

[0420] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.80 –4.67 (m, 1H) , 4.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.18 (s, 2H) , 3.06 (s, 8H) , 2.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.85 –2.66 (m, 4H) , 2.46 –2.39 (m, 3H) , 2.11 –1.90 (m, 4H) , 1.69 –1.61 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 385.3 [M+H] + / 2.

[0421] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (8- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-4, 8-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-52)

[0422] 2- ( (5- (1-oxa-4, 8-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- (1-oxa-4, 8-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 79 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (20 mg, 32%yield) as white solid. LC-MS (m / z) : 399.3 [M+H] + / 2.

[0423] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( ( (7R) -2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-53)

[0424] (R) -2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6 -carboxamide in case-35. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from (R) -2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (60 mg, 125 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (39 mg, 126 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (20 mg, 21%yield) as yellow solid.

[0425] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 5.10 (s, 1H) , 4.80 –4.63 (m, 1H) , 4.06 –3.94 (m, 2H) , 3.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.34 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 3.17 –3.10 (m, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.83 –2.71 (m, 2H) , 2.68 –2.60 (m, 2H) , 2.48 –2.39 (m, 4H) , 2.34 (s, 2H) , 2.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 1.99 –1.90 (m, 4H) , 1.66 –1.60 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 770.9 [M+H] +.

[0426] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (8- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-54)

[0427] 2- ( (5- ( (1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-35. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- ( (1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (60 mg, 118 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (37 mg, 120 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 11%yield) as yellow solid.

[0428] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 5.08 (s, 1H) , 4.78 –4.65 (m, 1H) , 4.10 –3.98 (m, 2H) , 3.95 –3.90 (m, 3H) , 3.48 –3.43 (m, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 2.93 –2.87 (m, 1H) , 2.80 –2.74 (m, 2H) , 2.46 –2.31 (m, 6H) , 2.14 –2.03 (m, 4H) , 2.01 –1.87 (m, 7H) , 1.74 –1.70 (m, 1H) , 1.70 –1.55 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 796.2 [M-H] -.

[0429] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-55)

[0430] Step-1: tert-butyl 4- (6-nitropyridin-3-yl) -3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0431] To a 25 mL flask was charged with tert-butyl 3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (68 mg, 251 μmol, 1.0 eq. ) , 5-bromo-2-nitropyridine (50 mg, 246 μmol, 1.0 eq. ) , Pd (OAC) 2 (6 mg, 27 μmol, 0.1 eq. ) , BINAP (15 mg, 24 μmol, 0.1 eq. ) , and Cs2CO3 (241 mg, 740 μmol, 3.0 eq. ) , dissolved with dioxane (5 mL) . The reaction mixture was heated at 90 ℃ for 12 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (82 mg, 84%yield) red solid. LC-MS (m / z) : 393.2 [M+H] +.

[0432] Step-2: tert-butyl 4- (6-aminopyridin-3-yl) -3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0433] tert-butyl 4- (6-nitropyridin-3-yl) -3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (82 mg, 209 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in MeOH (10 mL) , which was treated with Pd / C (8 mg) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr under H2 atmosphere. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (50 mg) as light-yellow oil, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 363.2 [M+H] +.

[0434] Step-3: tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) -3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate

[0435] To a 25 mL flask was charged with tert-butyl 4- (6-aminopyridin-3-yl) -3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (50 mg, 138 μmol, 1.0 eq. ) , 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 137 μmol, 1.0 eq.) , Pd (OAC) 2 (3 mg, 14 μmol, 0.1 eq. ) , BINAP (8 mg, 13 μmol, 0.1 eq. ) , and Cs2CO3 (133 mg, 408 μmol, 3.0 eq. ) , dissolved with dioxane (5 mL) . The reaction mixture was heated at 100 ℃ for 12 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (67 mg, 78%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 618.7 [M+H] +.

[0436] Step-4: 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0437] Followed the General Procedure C. Starting from tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) -3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (67 mg, 108 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (20 mg) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 518.6 [M+H] +.

[0438] Step-5: 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0439] Followed the General Procedure A using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-py rrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (20 mg, 38 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (12 mg, 39 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (2 mg, 6%yield) as light yellow solid. LC-MS (m / z) : 811.4 [M+H] +.

[0440] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (8- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-56)

[0441] 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-35. Followed the General Procedure A using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 101 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (33 mg, 107 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (35 mg, 44%yield) as white solid.

[0442] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.16 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 4.89 (s, 1H) , 4.77 –4.71 (m, 1H) , 4.66 –4.58 (m, 2H) , 4.06 –4.02 (m, 4H) , 3.66 –3.60 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 2.84 –2.65 (m, 3H) , 2.36 –2.28 (m, 6H) , 2.10 –2.02 (m, 2H) , 2.01 – 1.94 (m, 6H) , 1.68 –1.62 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 785.3 [M+H] +.

[0443] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-57)

[0444] 2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (3-aminocyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-35. Followed the general procedure A using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 101 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (33 mg, 107 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (37 mg, 46%yield) as white solid.

[0445] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.16 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 4.84 –4.69 (m, 1H) , 4.49 –4.41 (m, 1H) , 4.30 –4.20 (m, 2H) , 4.05 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 2H) , 3.99 –3.87 (m, 3H) , 3.63 –3.50 (m, 6H) , 3.07 (s, 6H) , 3.00 –2.86 (m, 2H) , 2.84 –2.71 (m, 2H) , 2.70 –2.64 (m, 1H) , 2.40 –2.30 (m, 4H) , 2.15 –1.75 (m, 6H) , 1.68 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 782.2 [M-H] -.

[0446] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (6- ( (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridazin-3-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-58)

[0447] Step-1: 7-cyclopentyl-2- ( (6- (hydroxymethyl) pyridazin-3-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0448] To a 25 mL flask was charged with (6-aminopyridazin-3-yl) methanol (110 mg, 879 μmol, 1.0 eq. ) , 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (250 mg, 853 μmol, 1.0 eq. ) , Pd (OAC) 2 (30 mg, 133 μmol, 0.1 eq. ) , BINAP (81 mg, 129 μmol, 0.1 eq. ) , and Cs2CO3 (818 mg, 2.51 mmol, 3.0 eq. ) , dissolved with dioxane (10 mL) . The reaction mixture was heated at 115 ℃ for 5 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (210 mg, 64%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 382.2 [M+H] +.

[0449] Step-2: 2- ( (6- (chloromethyl) pyridazin-3-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0450] A DCM (4 mL) solution of 7-cyclopentyl-2- ( (6- (hydroxymethyl) pyridazin-3-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (105 mg, 275 μmol, 1.0 eq. ) was cooled in ice-water bath, treated with SOCl2 (32 mg, 269 μmol, 1.0 eq. ) . The mixture was further stirred in ice-water bath for 2 hr. Subsequently, the volatiles were removed under reduce pressure to yield the desired product (105 mg) as yellow solid, which was used directly for the next step.

[0451] Step-3: tert-butyl 4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridazin-3-yl) methyl) piperazine-1-carboxylate

[0452] To a DCM (5 mL) solution of 2- ( (6- (chloromethyl) pyridazin-3-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carb oxamide was added tert-butyl piperazine-1-carboxylate (60 mg, 322 μmol, 1.2 eq. ) and K2CO3 (72 mg, 5201 μmol, 2.0 eq. ) . The reaction mixture was stirred at rt for 2 hr. After completion, the volatiles were removed under reduce pressure and purified by chromatography to offer the derided product (46 mg, 32%yield) yellow solid. LC-MS (m / z) : 550.3 [M+H] +.

[0453] Step-4:

[0454] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (6- (piperazin-1-ylmethyl) pyridazin-3-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0455] Followed the General Procedure C. Starting from tert-butyl 4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridazin-3-yl) methyl) piperazine-1-carboxylate (46 mg, 84 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (21 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 450.3 [M+H] +.

[0456] Step-5: Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (6- ( (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) pyridazin-3-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0457] Followed the General Procedure A using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (6- (piperazin-1-ylmethyl) pyridazin-3-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin e-6-carboxamide (20 mg, 44 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (14 mg, 45 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 30%yield) as white solid.

[0458] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.76 (s, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.50 –3.40 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 2.95 –2.89 (m, 1H) , 2.86 –2.70 (m, 4H) , 2.39 –2.24 (m, 6H) , 2.10 –1.90 (m, 8H) , 1.67 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 742.3 [M+H] +.

[0459] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-59)

[0460] 2- ( (5- (6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- (6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 102 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (31 mg, 100 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 12%yield) as yellow solid.

[0461] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.06 –7.01 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.80 –4.64 (m, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.95 –3.91 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 3.66 –3.60 (m, 1H) , 3.54 –3.47 (m, 1H) , 3.30 –3.20 (m, 1H) , 3.06 (s, 6H) , 3.00 –2.90 (m, 2H) , 2.83 –2.71 (m, 2H) , 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.45 –2.30 (m, 6H) , 2.14 –2.03 (m, 2H) , 1.99 –1.90 (d, J = 6.2 Hz, 8H) , 1.69 –1.61 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 783.3 [M+H] +.

[0462] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-60)

[0463] 2- ( (5- (1, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- (1, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyri midine-6-carboxamide (50 mg, 108 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (34 mg, 110 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 37%yield) as yellow solid.

[0464] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.85 –4.70 (m, 1H) , 4.44 –4.40 (m, 1H) , 4.06 –3.96 (m, 6H) , 3.65 –3.55 (m, 6H) , 3.06 (s, 6H) , 2.95 (s, 2H) , 2.70 –2.52 (m, 4H) , 2.38 –2.30 (m, 2H) , 2.04 –1.96 (m, 5H) , 1.68 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 751.2 [M-H] -.

[0465] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1, 7-diazaspiro [4.4] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-61)

[0466] 2- ( (5- (1, 7-diazaspiro [4.4] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized followed the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- (1, 7-diazaspiro [4.4] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 105 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (33 mg, 107 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 37%yield) as yellow solid.

[0467] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.15 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.78 –4.72 (m, 1H) , 4.06 –3.98 (m, 2H) , 3.85 –3.80 (m, 1H) , 3.65 –3.55 (m, 6H) , 3.25 –3.11 (m, 6H) , 3.06 (s, 6H) , 2.76 –2.68 (m, 3H) , 2.34 (s, 2H) , 2.31 –2.17 (m, 4H) , 2.10 –1.95 (m, 5H) , 1.68 –1.62 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 765.2 [M-H] -.

[0468] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (1- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-62)

[0469] Step-1: tert-butyl 4- (4- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

[0470] To a 25 mL flask was charged with tert-butyl 4- (4-amino-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 751 μmol, 1.4 eq. ) , 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (166 mg, 567 μmol, 1.0 eq. ) , Pd (OAC) 2 (20 mg, 89 μmol, 0.17 eq. ) , BINAP (66 mg, 106 μmol, 0.2 eq. ) , and Cs2CO3 (510 mg, 1.56 mmol, 2.9 eq. ) , dissolved with dioxane (6 mL) . The reaction mixture was heated at 115 ℃ for 5 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (80 mg, 29%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 523.3 [M+H] +.

[0471] Step-2:

[0472] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0473] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 4- (4- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (80 mg, 153 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (60 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 423.3 [M+H] +.

[0474] Step-3:

[0475] 7-cyclopentyl-2- ( (1- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0476] Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 71 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 19%yield) as white solid.

[0477] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.50 –4.40 (m, 1H) , 4.05 –4.07 (m, 2H) , 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 3.68 –3.60 (m, 1H) , 3.54 –3.47 (m, 1H) , 3.30 –3.20 (m, 1H) , 3.06 (s, 6H) , 3.00 –2.90 (m, 2H) , 2.83 –2.71 (m, 3H) , 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.45 –2.30 (m, 6H) , 2.14 –2.03 (m, 2H) , 1.99 –1.85 (m, 5H) , 1.69 –1.61 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 715.4 [M-H] -.

[0478] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (1- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-63)

[0479] Step-1: tert-butyl 4- ( (3-nitro-1H-pyrazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0480] To a DMF (8 mL) solution of 3-nitro-1H-pyrazole (184 mg, 1.63 mmol, 1.1 eq. ) , and tert-butyl 4- (bromomethyl) piperidine-1-carboxylate (420 mg, 1.51 mmol, 1.0 eq. ) was added K2CO3 (420 mg, 3.04 mmol, 2.0 eq. ) , and stirred at rt for 8 hr. After completion, the reaction was concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (430 mg, 92%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 311.3 [M+H] +.

[0481] Step-2: tert-butyl 4- ( (3-amino-1H-pyrazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0482] tert-butyl 4- ( (3-nitro-1H-pyrazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (410 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a mixture of MeOH (5 mL) and THF (5 mL) , which was treated with Pd / C (160 mg) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was stirred at rt for 8 hr under H2 atmosphere. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (310 mg) as light-yellow oil, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 280.2 [M+H] +.

[0483] Step-3: tert-butyl 4- ( (3- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0484] To a 25 mL flask was charged with tert-butyl 4- ( (3-amino-1H-pyrazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (246 mg, 877 μmol, 1.0 eq. ) , 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (250 mg, 854 μmol, 1.0 eq.) , Pd (OAC) 2 (20 mg, 89 μmol, 0.1 eq. ) , BINAP (54 mg, 87 μmol, 0.1 eq. ) , and Cs2CO3 (819 mg, 2.51 mmol, 2.9 eq. ) , dissolved with dioxane (6 mL) . The reaction mixture was heated at 115 ℃ for 5 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (375 mg, 82%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 537.3 [M+H] + .

[0485] Step-4: 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (1- (piperidin-4-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0486] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 4- ( (3- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) met hyl) piperidine-1-carboxylate (375 mg, 699 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (240 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 437.3 [M+H] +.

[0487] Step-5: 7-cyclopentyl-2- ( (1- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0488] Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (1- (piperidin-4-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimid ine-6-carboxamide (43 mg, 98 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 14%yield) as white solid.

[0489] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.50 –4.40 (m, 1H) , 4.03 –4.00 (m, 2H) , 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 3.69 –3.60 (m, 1H) , 3.54 –3.47 (m, 1H) , 3.30 –3.20 (m, 1H) , 3.06 (s, 6H) , 3.00 –2.90 (m, 2H) , 2.83 –2.71 (m, 3H) , 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.45 –2.30 (m, 6H) , 2.14 –2.03 (m, 2H) , 1.99 –1.85 (m, 6H) , 1.69 –1.61 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 730.4 [M+H] +

[0490] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) methyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-64)

[0491] Step-1: tert-butyl 3- ( (2- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) methyl) azetidine-1-carboxylate

[0492] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized according to the procedure to prepare2- ( (5- (2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-45. To a DCM (5 mL) and MeOH (5 mL) solution of tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (169 mg, 912 μmol, 1.0 eq. ) and 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (360 mg , 913 μmol, 1.0 eq. ) was added AcOH (54 mg, 899 μmol, 1.0 eq. ) , and stirred at rt for 20 min. Subsequently, NaBH3CN (291 mg, 4.63 mmol, 5.1 eq. ) was added, the resulting mixture was further stirred at rt for 12 hr. Quenched by aqueous NH4Cl, and extracted with EA 3 times. The combined organic phases were washed with brine and concentrated, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (460 mg, 89%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 564.4 [M+H] +

[0493] Step-2: tert-butyl 3- ( (2- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) methyl) azetidine-1-carboxylate

[0494] Followed the General Procedure C. Starting from tert-butyl 4- ( (3- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (460 mg, 816 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (360 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 464.3 [M+H] +.

[0495] Step-3:

[0496] 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) methyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0497] Followed the General Procedure A, starting from2- ( (5- (azetidin-3-ylmethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 108 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (27 mg, 87 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (4 mg, 6%yield) as yellow solid.

[0498] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 6.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.74 –4.63 (m, 1H) , 4.01 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H) , 3.95 –3.80 (m, 2H) , 3.61 –3.55 (m, 2H) , 3.40 –3.32 (m, 4H) , 3.05 (s, 6H) , 2.87 –2.76 (m, 8H) , 2.65 –2.30 (m, 4H) , 2.20 –2.06 (m, 4H) , 1.98 –1.86 (m, 6H) , 1.76 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 755.8 [M-H] -.

[0499] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (6- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-65)

[0500] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was prepared following the procedure to synthesize tert-butyl 4- (4- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate in case-62 using tert-butyl 2-amino-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate as starting material. Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 123 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (52 mg, 169 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (23 mg, 29%yield) as white solid.

[0501] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.12 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.76 –4.68 (m, 2H) , 4.09 –3.94 (m, 5H) , 3.55 –3.40 (m, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 2.79 –2.55 (m, 8H) , 2.10 –2.06 (m, 2H) , 2.04 –1.92 (m, 4H) , 1.70 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 698.0 [M+H] +.

[0502] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (7- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) methyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2, 7-naphthyridin-3-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-66)

[0503] 2- ( (7- (azetidin-3-ylmethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2, 7-naphthyridin-3-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was prepared following the procedure to synthesize 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (1- (piperidin-4-ylmethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimid ine-6-carboxamide in case-63 using tert-butyl 6-amino-3, 4-dihydro-2, 7-naphthyridine-2 (1H) -carboxylate as starting material. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (7- (azetidin-3-ylmethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2, 7-naphthyridin-3-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (47 mg, 99 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (3 mg, 4%yield) as yellow solid.

[0504] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 6.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.72 –4.63 (m, 1H) , 4.02 –3.98 (m, 1H) , 3.95 –3.80 (m, 2H) , 3.61 –3.55 (m, 4H) , 3.40 –3.32 (m, 4H) , 3.05 (s, 6H) , 2.88 –2.76 (m, 8H) , 2.64 –2.53 (m, 4H) , 2.20 –2.08 (m, 4H) , 2.01 –1.89 (m, 6H) , 1.72 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 767.0 [M+H] +.

[0505] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (4- ( (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) methyl) -3, 5-difluorophenyl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-67)

[0506] 7-cyclopentyl-2- ( (3, 5-difluoro-4- (piperazin-1-ylmethyl) phenyl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was prepared following the procedure to 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde in case-3 using 4-amino-2, 6-difluorobenzaldehyde as starting material. Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-2- ( (3, 5-difluoro-4- (piperazin-1-ylmethyl) phenyl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 83 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (35 mg, 113 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (22 mg, 34%yield) as white solid.

[0507] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.97 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.79 –4.67 (m, 1H) , 4.02 –3.96 (m, 2H) , 3.90 (t, J = 7.7 Hz, 3H) , 3.40 –3.30 (m, 8H) , 3.07 (s, 6H) , 2.91 –2.85 (m, 1H) , 2.78 –2.72 (m, 2H) , 2.39 –2.30 (m, 6H) , 2.06 –1.98 (m, 6H) , 1.72 –1.66 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 775.9 [M+H] +

[0508] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (6- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-68)

[0509] 2- ( (6- (azetidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was prepared following the similar procedure described in case-63 for synthesized Cpd-63 instead of using tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate as starting material. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (7- (azetidin-3-ylmethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2, 7-naphthyridin-3-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 108 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (45 mg, 146 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 37%yield) as yellow solid.

[0510] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.76 –4.65 (m, 1H) , 4.04 –3.97 (m, 2H) , 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 4H) , 3.06 (s, 6H) , 2.90 (d, J = 6.6 Hz, 4H) , 2.83 –2.75 (m, 4H) , 2.68 –2.58 (m, 7H) , 2.01 –1.90 (m, 6H) , 1.68 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 752.5 [M+H] +.

[0511] Synthesis of 7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-69)

[0512] Step-1: 2-chloro-N, N-dimethyl-7- (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0513] To a DMF (5 mL) solution of 2-chloro-7- (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid was added HATU (907 mg, 2.39 mmol, 1.2 eq. ) and DIPEA (467 mg, 3.61 mmol, 1.7 eq. ) , and stirred at rt for 5 min. Dimethylamine hydrochloride (338 mg, 4.14 mmol, 2.0 eq. ) was subsequently added, the resulting mixture was further stirred for 3 hr. After completion, the reaction was concentrated under high vacuum, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (315 mg, 42%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 363.0 [M-H] -.

[0514] Step-2: 2-chloro-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0515] 2-chloro-N, N-dimethyl-7- (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide was dissolved with a EtOH (2 mL) and water (2 mL) mixture, then treated with NaOH (100 mg, 2.50 mmol, 2.9 eq. ) . The reaction solution was heated at 85 ℃ for 3 hr. After completion, the pH of mixture was adjusted to 4 by 1 N HClaq, then extracted with EA 3 times. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and removed the volatiles under reduced pressure to offer the derided product (221 mg) as yellow solid, which was used directly used for the next step. LC-MS (m / z) : 225.1 [M+H] +.

[0516] Step-3: (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanol

[0517] A THF (20 mL) of 4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1.10 g, 4.35 mmol, 1.0 eq. ) was cooled in ice-water bath, then treated with NaBH4 (246 mg, 6.50 mmol, 1.5 eq. ) , and stirred at rt for 2 hr. After completion, mixture was quenched by sat. NH4Claq, then extracted with EA 3 times. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and removed the volatiles under reduced pressure to offer the derided product (1.01 g) as light-yellow oil, which was used directly used for the next step. LC-MS (m / z) : 225.1 [M+H] +.

[0518] Step-4: 4-bromo-1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene

[0519] A THF (20 mL) solution of (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanol (1.30 g, 5.10 mmol, 1.0 eq. ) was treated with CBr4 (2.20 g, 6.63 mmol, 1.3 eq. ) , PPh3 (1.74 g, 6.63 mmol, 1.3 eq. ) and stirred at rt for 3 hr. After completion, mixture was quenched by ice-water, then extracted with EA 3 times. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to offer the crude, which was purified by chromatography to yield the derided product (1.10 g, 68%yield) as colorless oil.

[0520] Step-5: 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) -N, N-dimethylmethanamine

[0521] A ACN (20 mL) solution of (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanol (1.11 g, 3.49 mmol, 1.0 eq. ) and was treated with dimethylamine hydrochloride (569 mg, 6.98 mmol, 2.0 eq. ) , K2CO3 (965 mg, 6.98 mmol, 2.0 eq. ) , and heated at 50 ℃ for 3 hr. After completion, mixture was concentrated purified by chromatography to yield the derided product (850 mg, 86%yield) as light-yellow oil.

[0522] Step-6: (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid

[0523] A THF (10 mL) solution of 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) -N, N-dimethylmethanamine (550 mg, 1.95 mmol, 1.0 eq. ) was cooled in dry ice and EtOH bath, then n-BuLi (2 M, 1.46 mL, 1.5 eq. ) was added slowly, and stirred for 1 hr. Subsequently, B (OCH3) 3 (180 mg, 4.10 mmol, 2.1 eq. ) was added and warmed to rt further react for 1 hr. After completion, the volatiles the removed under reduced pressure, and purified by C-18 reverse phase to provide the desired product (310 mg, 1.25 mmol, 64%yield) as yellow solid.

[0524] Step-7:

[0525] 2-chloro-7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0526] To a 50 ml flash was charged with (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (200 mg, 809 μmol, 1.0 eq. ) , 2-chloro-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (200 mg, 890 μmol, 1.1 eq. ) , Cu (OAc) 2 (132 mg, 807 μmol, 1.0 eq. ) , TEA (244 mg, 2.41 mmol, 3.0 eq. ) , dissolved with dioxane (10 mL) , and pump-refilled with O2 gas 3 times. The resulting mixture was heated at 80 ℃ for 4 hr. Filtered, the filtrate was concentrated, and redissolved with EA, washed by brine, and dried over Na2SO4. Finally, removed the volatiles to provide the desired product (270 mg) as brown solid. LC-MS (m / z) : 426.2 [M+H] +

[0527] Step-8: tert-butyl 4- (6- ( (7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate

[0528] To a 25 mL flask was charged with 2-chloro-7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidi ne-6-carboxamide (280 mg, 657 μmol, 1.1 eq. ) , tert-butyl 4- (6-aminopyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (170 mg, 611 μmol, 1.0 eq. ) , Pd (OAC) 2 (30 mg, 133 μmol, 0.2 eq. ) , BINAP (77 mg, 124 μmol, 0.2 eq. ) , and Cs2CO3 (600 mg, 1.84 mmol, 3.0 eq. ) , dissolved with dioxane (20 mL) . The reaction mixture was heated at 115 ℃ for 5 hr. After completion, the reaction was cooled to rt, then concentration, the resulting crude was purified by chromatography to offer the derided product (110 mg, 27%yield) yellow oil. LC-MS (m / z) : 668.3 [M+H] + .

[0529] Step-9:

[0530] 7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0531] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 4- (6- ( (7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (110 mg, 165 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (80 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 567.6 [M+H] +.

[0532] Step-10:

[0533] 7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0534] Followed the General Procedure A, starting from 7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 52 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.8 eq. ) to yield the desired product (8 mg, 17%yield) as white solid. LC-MS (m / z) : 859.3 [M-H] -.

[0535] Synthesis of 7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-70)

[0536] Step-1: ethyl 2- (4- (6- ( (7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetate

[0537] To a THF (5 mL) solution of 7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 88 μmol, 1.0 eq. ) and DIPEA (35 mg, 271 μmol, 3.1 eq. ) was added ethyl 2-bromoacetate (16 mg, 96 μmol, 1.1 eq. ) . The reaction mixture was stirred at rt for 24 hr. After completion, the volatiles were removed under reduced pressure, and purified by column chromatography to off the product (35 mg, 61%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 654.3 [M-H] -.

[0538] Step-2:

[0539] 2- (4- (6- ( (7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetic acid

[0540] ethyl 2- (4- (6- ( (7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetate (35 mg, 53 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a mixture of MeOH (5 mL) and H2O (1 mL) , and treated with LiOH·H2O (5 mg, 119 μmol, 2.2 eq. ) . The resulting mixture was heated at 40 ℃ for 2 hr. After completion, neutralized the reaction by 1 N HClaq, and removed the volatiles to give the desired product (30 mg) as crude, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 625.5 [M+H] +.

[0541] Step-3:

[0542] 7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (5- (4- (2- (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0543] A DMF (2 mL) solution of 2- (4- (6- ( (7- (4- ( (dimethylamino) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -6- (dimethylcarbamoyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) acetic acid (30 mg, 48 μmol, 1.0 eq. ) , 3-  (3-fluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (30 mg, 45 μmol, 1.0 eq. ) was treated with 3-aminopiperidine-2, 6-dione (15 mg, 51 μmol, 1.1 eq. ) , HATU (18 mg, 47 μmol, 1.0 eq. ) , DIPEA (20 mg, 154 μmol, 3.2 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. After completion (monitored by LCMS) , the volatiles were removed under the vacuum, then purified by C-18 reverse phase to yield the desired product (3 mg, 14%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 899.4 [M+H] +.

[0544] Synthesis of 3- (4- (3- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione (Cpd-71)

[0545] Step-1: 2-chloro-7-cyclopentyl-N- (2-hydroxyethyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0546] To a DMF (6 mL) of 2-chloro-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid (730 mg, 2.748 mmol, 1.0 eq. ) was added ethanolamine (500 mg, 8.186 mmol, 3.0 eq. ) , DIPEA (807 mg, 6.24 mmol, 2.3 eq.) , and HATU (1.16 g, 3.05 mmol, 1.1 eq. ) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 hr, then poured into water, extracted with EA 3 times. The combined organic phases were concentrated, purified by chromatography to yield the desired product (655 mg, 77%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 306.8 [M-H] -.

[0547] Step-2: 2- (2-chloro-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) -4, 5-dihydrooxazole

[0548] 2-chloro-7-cyclopentyl-N- (2-hydroxyethyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (655 mg, 2.12 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in DCM (5 mL) , then treated with TsCl (604 mg, 3.17 mmol, 1.5 eq. ) , TEA (428 mg, 4.24 mmol, 2.0 eq. ) , and stirred at rt for 16 hr. After completion, the reaction was poured into water, extracted with EA 3 times. The combined organic phases were concentrated, purified by chromatography to yield the desired product (430 mg, 69%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 290.8 [M+H] +.

[0549] Step-3: 2- (2-chloro-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) oxazole

[0550] 2- (2-chloro-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) -4, 5-dihydrooxazole (430 mg, 1.48 mmol, 1.0 eq.) was dissolved with DCM (10 mL) and treated with DDQ (804 mg, 3.54 mmol, 2.4 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 36 hr. After completion, the reaction was washed with water, then concentrated. The crude was further purified by chromatography to offer the desired product (113 mg, 26%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 289.0 [M+H] +.

[0551] Step-4: tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate

[0552] A dioxane (2 mL) solution of tert-butyl 4- (6-aminopyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (38 mg, 132 μmol, 1.0 eq. ) and 2-chloro-7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 144 μmol, 1.1 eq. ) was added Pd (OAc) 2 (3 mg, 13 μmol, 0.1 eq. ) , BINAP (8 mg, 26 μmol, 0.1 eq. ) , and Cs2CO3 (470 mg, 1.44 mmol, 3.0 eq. ) . The resulting mixture was purged with nitrogen and then reacted at 115 ℃ for 5 hr. Filtered to remove the insoluble, concentrated, the crude was purified by flash to afforded the desired (42 mg, 62%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 530.9 [M+H] +.

[0553] Step-5:

[0554] 7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -N- (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-amine

[0555] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (42 mg, 79 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (32 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 431.5 [M+H] +.

[0556] Step-6:

[0557] 3- (4- (3- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione

[0558] Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -N- (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-amine (16 mg, 37 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (13 mg, 42 μmol, 1.1 eq. ) to yield the desired product (6 mg, 22%yield) as yellow solid.

[0559] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.60 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 6.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.75 –3.51 (m, 4H) , 3.21–3.12 (m, 6H) , 2.75 –2.56 (m, 4H) , 2.58 –2.50 (m, 2H) , 2.32 –2.16 (m, 2H) , 2.05 –1.95 (m, 4H) , 1.82 –1.68 (m, 3H) , 1.65 –1.55 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 723.3 [M+H] +.

[0560] Synthesis of 3- (4- (4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione (Cpd-72)

[0561] Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -N- (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-amine (16 mg, 37 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (15 mg, 44 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (7 mg, 25%yield) as pale solid.

[0562] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 6.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.06 –4.03 (m, 2H) , 3.77 –3.55 (m, 4H) , 3.20 –3.10 (m, 6H) , 2.77 –2.73 (m, 4H) , 2.60 –2.50 (m, 4H) , 2.34 –2.16 (m, 2H) , 2.10 –1.98 (m, 4H) , 1.86 –1.67 (m, 5H) , 1.66 –1.57 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 751.3 [M+H] +.

[0563] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-73)

[0564] Step-1: 6-bromo-2-chloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine

[0565] 6-bromo-2, 4-dichloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (10.00 g, 37.5 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in THF (200 mL) , then NaBH4 (2.40 g, 63.4 mmol, 1.7 eq. ) and IPA (5 mL) were added. The reaction mixture was stirred 1 hr at ambient temperature. Filtered and washed with DCM, the filtrate was concentrated to remove the volatiles. The resulting material was redissolved in DCM (200 mL) , and DDQ (16.00 g, 70.5 mmol, 1.9 eq. ) was added in several portions. The resulting mixture was stirred for 18 hr, then filtered. The filtrate was washed with saturated NaHCO3 solution, the collected organic phase was then dried over Na2SO4, and concentrated to afford the crude product (7.80 g, 90%yield) , which was used directly in the next step without further purification. LC-MS (m / z) : 233.9 [M+H] +.

[0566] Step-2: 6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine

[0567] To a 250 mL autoclave was charged with 6-bromo-2-chloropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine (10.00 g, 43 mmol, 1.0 eq. ) , dissolved with THF (100 mL) and ammonium hydroxide solution (25-28 wt%) , then sealed. The reaction mixture was heated at 120 ℃ for 16 hr. Cooled the reaction to room temperature, and removed volatiles under reduced pressure, the resulting crude was triturated in MTBE, and filtered to provide the desired product (7.60 g, 83%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 215.0 [M+H] +.

[0568] Step-3: tert-butyl (6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) carbamate

[0569] To a THF (15 mL) solution of 6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (1.74 g, 8.17 mmol, 1.0 eq. ) was added DMAP (997 mg, 8.16 mmol, 1.0 eq. ) and (Boc) 2O (4 mL) . The reaction mixture was heated at 60 ℃ for 1 hr, then removed volatiles under reduced pressure. The crude was purified by chromatography to offer (2.71 g, 80%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 413.2 [M+H] +.

[0570] Step-4: tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (6- (dimethylcarbamoyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) carbamate

[0571] To a toluene (50 mL) solution of tert-butyl (6-bromopyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) carbamate (2.60 g, 6.29 mmol, 1.0 eq. ) was added K3PO4 (2.66 g, 12.53 mmol, 2.0 eq. ) , dimethylamine (276 mg, 6.12 mmol, 1.0 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (585 mg, 639 μmol, 0.1 eq. ) , and XantPhos (390 mg, 674 μmol, 0.1 eq. ) . The reaction mixture was degassed and refilled with CO 3 times, then heated at 110 ℃ for 16 hr. After completion, the reaction was cooled, then removed volatiles under reduced pressure. The crude was purified by chromatography to offer (402 mg, 16%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 407.2 [M+H] +.

[0572] Step-5: tert-butyl (7-bromo-6- (dimethylcarbamoyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) carbamate

[0573] To a DCM (4 mL) and MeOH (2 mL) mixture of tert-butyl (tert-butoxycarbonyl) (6- (dimethylcarbamoyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) carbamate (406 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq. ) was cooled in ice-water bath, then treated with NBS (178 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq. ) . The reaction was warmed to rt and further stirred for 2 hr. After completion, the reaction was quenched by aqueous Na2SO3, and extracted with EA 3 times. The combined organic phases were concentrated, purified by chromatography to yield the desired product (206 mg, 42%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 485.1 [M+H] +.

[0574] Step-6: 2-amino-7-bromo-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0575] To a DCM (4 mL) solution of tert-butyl (7-bromo-6- (dimethylcarbamoyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) carbamate (206 mg, 425 μmol, 1.0 eq. ) was treated with 1 mL of 4 N HCl in dioxane. The reaction stirred at rt for 2 hr. After completion, the reaction was concentrated to yield the desired product (116 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 285.8 [M+H] +.

[0576] Step-7: 2-amino-7- (cyclopent-1-en-1-yl) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0577] To a dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) mixture of 2-amino-7-bromo-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (116 mg, 408 μmol, 1.0 eq. ) was added 2- (cyclopent-1-en-1-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (116 mg, 598 μmol, 1.5 eq.) , Pd (dppf) Cl2 (27 mg, 38 μmol, 0.1 eq. ) , K2CO3 (104 mg, 752 μmol, 1.8 eq. ) , and degassed and refilled with nitrogen 3 times, then heated at 90 ℃ for 16 hr. After completion, the reaction was cooled, then removed volatiles under reduced pressure. The crude was purified by chromatography to offer (103 mg, 93%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 272.2 [M+H] +.

[0578] Step-8: 2-amino-7- (cyclopent-1-en-1-yl) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0579] 2-amino-7- (cyclopent-1-en-1-yl) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (103 mg, 380 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a THF (2 mL) and MeOH (2 mL) mixture, which was treated with Pd / C (30 mg) and Pd (OH) 2 / C (30 mg) , then degassed and refilled with H2 gas 3 times. The resulting mixture was heated at 70 ℃ for 5 hr under H2 atmosphere. After completion, the reaction was passed through a pad of Celite and volatiles were removed under reduced pressure to yield the desired product (90 mg) as brown solid, which was used directly for the next step. LC-MS (m / z) : 276.1 [M+H] +.

[0580] Step-9: 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0581] 2-amino-7- (cyclopent-1-en-1-yl) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (90 mg, 327 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in DCM (4 mL) , then treated with DDQ (75 mg, 330 μmol, 1.0 eq. ) . The rection mixture was purged with nitrogen and stirred at rt for 1 hr. After completion, the rection mixture was poured into water, extracted with EA 3 times. The combined organic phases were concentrated, purified by chromatography to yield the desired product (70 mg, 78%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 274.2 [M+H] +.

[0582] Step-10: tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate

[0583] To a 5 mL dioxane solution of 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (20 mg, 73 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 4- (6-bromopyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (28 mg, 82 μmol, 1.1 eq. ) was added Pd2(dba) 3 (6 mg, 6 μmol, 0.1 eq. ) , XantPhos (5 mg, 8 μmol, 0.11 eq. ) , and Cs2CO3 (68 mg, 209 μmol, 2.8 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 80 ℃ for 3 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude was purified by flash to offer the desired product (18 mg, 46%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 535.3 [M+H] +.

[0584] Step-11:

[0585] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0586] Followed the General Procedure C. Starting from tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (16 mg, 30 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (11 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 435.9 [M+H] +.

[0587] Step-12:

[0588] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-3, 4-dihydropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0589] Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -N- (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-amine (11 mg, 25 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (11 mg, 35 μmol, 1.4 eq. ) to yield the desired product (8 mg, 43%yield) as pale solid. LC-MS (m / z) : 729.8 [M+H] +.

[0590] Step-13: 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-3, 4-dihydropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0591] A DCM (3 mL) of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-3, 4-dihydropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (8 mg, 11 μmol, 1.0 eq. ) was treated with MnO2 (3 mg, 34 μmol, 3.1 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 30 min, then filtered through a pad of Celite and concentrated. The crude was purified by C-18 reverse phase to offer the desired product (3 mg, 37%yield) as yellow solid.

[0592] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.14 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 4.12 –4.02 (m, 6H) , 3.83 (s, 2H) , 3.67 –3.39 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.27 –3.09 (m, 4H) , 3.04 (s, 6H) , 2.76 –2.54 (m, 2H) , 2.10 –2.02 (m, 2H) , 1.96 –1.69 (m, 4H) , 1.69 –1.45 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 726.8 [M+H] +.

[0593] Synthesis of

[0594] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-74)

[0595] Step-1: (5-bromo-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) (cyclopentyl) methanol

[0596] A mixture of 5-bromo-2- (methylthio) pyrimidine-4-carboxylic acid (2.49 g, 1.00 mmol, 1.0 eq. ) and cyclopentanecarbaldehyde (4.23 g, 43.10 mmol, 4.3 eq. ) in anisole (40 mL) was heated at 140 ℃, for16 hr. The reaction was concentrated and purified by chromatography to offer the desired product (1.53 g, 50 %yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 302.2 [M+H] +.

[0597] Step-2: (5-bromo-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) (cyclopentyl) methanone

[0598] A DCM (20 mL) solution of (5-bromo-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) (cyclopentyl) methanol (1.53 g, 5.05 mmol, 1.0 eq. ) and DMP (3.02 g, 7.12 mmol, 1.4 eq. ) wasstirred at rt for 1 hr. The reaction was quenched by aqueous NaHCO3, and extracted with EA 3 times. The combined EA phases were concentrated and purified by chromatography to offer the desired product (1.01 g, 66 %yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 300.8 [M+H] +.

[0599] Step-3: 7-cyclopentyl-2- (methylthio) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxylic acid

[0600] (5-bromo-2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) (cyclopentyl) methanone (1.01 g, 3.35 mmol, 1.0 eq. ) and methyl 2-mercaptoacetate (520 mg, 4.90 mmol, 1.5 eq. ) were dissolved in DMF (25 mL) , then NaH (201 mg, 5.02 mmol, 1.5 eq. ) was added in several portions. The resulting reaction was heated in 60 ℃ oil bath for 3 hr, and cooled to rt. The mixture was quenched by 5 N NaOHaq (2 mL) , and further stirred for 20 min. Subsequently, the pH of resulting solution was adjusted to 4 by 1 N HClaq and light yellow solid precipitated. Filtered, and the solid wasdried to obtain the product (860 mg, 87%yield) . LC-MS (m / z) : 294.9 [M+H] +.

[0601] Step-4: 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- (methylthio) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0602] To a DMF (25 mL) solution of 7-cyclopentyl-2- (methylthio) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxylic acid (860 mg, 2.92 mmol, 1.0 eq. ) was added EDCI (572 mg, 2.96 mmol, 1.0 eq. ) , HOBT (400 mg, 2.96 mmol, 1.0 eq.) , dimethylamine (250 mg, 5.54 mmol, 1.9 eq. ) , and DIPEA (860 mg, 6.65 mmol, 2.3 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. After completion, the mixture was poured into water, extracted with EA 3 times. The combined EA phases were concentrated and purified by chromatography to offer the desired product (280 mg, 30 %yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 322.1 [M+H] +.

[0603] Step-5: 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- (methylsulfinyl) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0604] To a THF (5 mL) and water (5 mL) mixture of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- (methylthio) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (280 mg, 871 μmol, 1.0 eq.) was added Oxone (850 mg) . The resulting mixture was stirred at rt for 16 hr. After completion, the mixture was poured into water, extracted with EA 3 times. The combined EA phases were concentrated and purified by chromatography to offer the desired product (290 mg, 94%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 337.2 [M+H] +.

[0605] Step-6: 2- (benzylamino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0606] To a dioxane (2 mL) solution of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- (methylsulfinyl) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (100 mg, 282 μmol, 1.0 eq. ) and BnNH2 (90 mg, 840 μmol, 3.0 eq. ) was K2CO3 (80 mg, 579 μmol, 2.0 eq. ) . The resulting mixture was heated at 90 ℃ for 16 hr. After completion, the mixture was poured into water, extracted with EA for 3 times. The combined EA phases were concentrated and purified by chromatography to offer the desired product (88 mg, 81 %yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 381.2 [M+H] +.

[0607] Step-7: 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0608] To a MeOH (5 mL) solution of 2- (benzylamino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (80 mg, 210 μmol, 1.0 eq.) was Pd / C (40 mg) . The resulting mixture was heated at 60 ℃ for 16 hr. After completion, the mixture was filtered through a pad of Celite and washed with EA. The combined organic phases were concentrated to offer the desired product (56 mg, 92 %yield) as pale solid. LC-MS (m / z) : 290.2 [M+H] +.

[0609] Step-8: tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate

[0610] To a 5 mL dioxane solution of 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (43 mg, 148 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 4- (6-bromopyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (56 mg, 164 μmol, 1.1 eq. ) was added Pd2 (dba) 3 (12 mg, 13 μmol, 0.09 eq. ) , XantPhos (10 mg, 17. μmol, 0.1 eq. ) , and Cs2CO3 (137 mg, 420 μmol, 2.8 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 115 ℃ for 6 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude was purified by flash to offer the desired product (62 mg, 76%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 552.0 [M+H] +.

[0611] Step-9: 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0612] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazine-1-carboxylate (65 mg, 118 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (43 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 452.3 [M+H] +.

[0613] Step-10:

[0614] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0615] Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (21 mg, 46 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (17 mg, 55 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (15 mg, 43%yield) as white solid.

[0616] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 6.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 4.10 –3.95 (m, 4H) , 3.51 (s, 2H) , 3.20 –3.10 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.90 –2.70 (m, 4H) , 2.68 –2.58 (m, 4H) , 2.25 –2.18 (m, 4H) , 2.12 –2.05 (m, 2H) , 1.99 –1.78 (m, 3H) , 1.70 –1.63 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 743.8 [M+H] +.

[0617] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-75)

[0618] Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (21 mg, 46 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (18 mg, 54 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (14 mg, 39%yield) as pale solid.

[0619] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 4.05 –3.95 (m, 1H) , 3.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.20 –3.10 (m, 8H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.84 –2.62 (m, 4H) , 2.28 –2.16 (m, 7H) , 2.06 –1.88 (m, 3H) , 1.78 (d, J = 11.0 Hz, 5H) , 1.69 –1.57 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 772.8 [M+H] +.

[0620] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (8- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-76)

[0621] Step-1: tert-butyl 2- ( (6-bromopyridin-3-yl) oxy) -5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonane-8-carboxylate

[0622] A toluene (3 mL) solution of 6-bromopyridin-3-ol (150 mg, 862 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 2-hydroxy-5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonane-8-carboxylate (272 mg, 1.12 mmol, 1.3 eq. ) was added CMBP (416 mg, 1.72 mmol, 2.0 eq. ) , then purged with nitrogen. The resulting mixture was heated at 115 ℃ for 4 hr. The volatiles were removed under reduced pressure and purified by chromatography to offer the desired product (305 mg, 88%yield) as white solid. LC-MS (m / z) : 401.1 [M+H] +.

[0623] Step-2: tert-butyl 2- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) oxy) -5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonane-8-carboxylate

[0624] To a 4 mL dioxane solution of 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (45 mg, 154 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 2- ( (6-bromopyridin-3-yl) oxy) -5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonane-8-carboxylate (92 mg, 230 μmol, 1.5 eq. ) was added Pd2 (dba) 3 (15 mg, 16 μmol, 0.1 eq. ) , XantPhos (9 mg, 15 μmol, 0.1 eq. ) , and Cs2CO3 (153 mg, 469 μmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 115 ℃ for 5 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude was purified by flash to offer the desired product (82 mg, 87%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 609.0 [M+H] +.

[0625] Step-3: 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0626] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 2- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) oxy) -5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonane-8-carboxylate (82 mg, 134 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (62 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 509.2 [M+H] +.

[0627] Step-4:

[0628] 3- (4- (4- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (oxazol-2-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione

[0629] Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 59 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (18 mg, 54 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (14 mg, 17%yield) as pale solid.

[0630] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 4.94 –4.80 (m, 3H) , 4.21 –4.01 (m, 6H) , 3.26 –3.08 (m, 4H) , 3.05 (s, 6H) , 2.95 (s, 3H) , 2.83 –2.70 (m, 6H) , 2.15 –2.07 (m, 2H) , 2.05 –1.85 (m, 4H) , 1.65 –1.55 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 802.2 [M+H] +.

[0631] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-77)

[0632] 2- ( (5- (azetidin-3-yloxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxa mide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- (azetidin-3-yloxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxa mide (20 mg, 45 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (16 mg, 51 μmol, 1.1 eq. ) to yield the desired product (5 mg, 15%yield) as pale solid.

[0633] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.42 (s, 1H) , 4.05 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H) , 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.22 –3.12 (m, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 2.84 –2.68 (m, 4H) , 2.64 –2.58 (m, 3H) , 2.35 –2.18 (m, 4H) , 2.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 1.99 –1.84 (m, 3H) , 1.76 –1.58 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 730.8 [M+H] +.

[0634] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-78)

[0635] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxa mide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxa mide (18 mg, 38 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (14 mg, 45 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (6 mg, 20%yield) as pale solid.

[0636] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 4.03 (dd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H) , 3.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.22 –3.10 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.82 –2.65 (m, 4H) , 2.64 –2.55 (m, 2H) , 2.33 –2.15 (m, 4H) , 2.08 –2.05 (m, 2H) , 1.99 –1.82 (m, 7H) , 1.75 –1.57 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 759.8 [M+H] +.

[0637] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( ( (7R) -2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-79)

[0638] (R) -2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from (R) -2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 60 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (19 mg, 61 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (14 mg, 29%yield) as pale solid.

[0639] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 5.20 –5.10 (m, 1H) , 4.28 –4.07 (m, 4H) , 4.05 (d, J = 11.8 Hz, 6H) , 3.98 –3.91 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 2.96 –2.66 (m, 5H) , 2.21 –2.06 (m, 4H) , 1.98 –1.90 (m, 4H) , 1.68 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 787.7 [M+H] +.

[0640] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (7- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-80)

[0641] Step-1: tert-butyl 7- (6- ( (5-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate

[0642] A 4 mL toluene solution of tert-butyl 2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylat (200 mg, 884 μmol, 1.0 eq. ) , and 2-chloro-5-iodopyridine (212 mg, 885 μmol, 1.0 eq. ) was charged with Pd2 (dba) 3 (81 mg, 88 μmol, 0.1 eq.) , Xantphos (52 mg, 90 μmol, 0.1 eq. ) , tBuONa (127 mg, 1.32 mmol, 1.5 eq. ) . The resulting mixture was purged with nitrogen and heated at 100 ℃ for 4 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude was purified by chromatography to offer the desired product (184 mg, 61%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 338.2 [M+H] +.

[0643] Step-2: tert-butyl 7- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate

[0644] 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (45 mg, 155 μmol, 1.0 eq. ) , and tert-butyl 7- (6-chloropyridin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (63 mg, 186 μmol, 1.2 eq. ) were dissolved in dioxane (2 mL) . The mixture was then treated with Pd2 (dba) 3 (15 mg, 16 μmol, 0.1 eq.) , XantPhos (9 mg, 15 μmol, 0.1 eq. ) , and Cs2CO3 (153 mg, 469 μmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 115 ℃ for 5 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. The crude was subsequently redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by chromatography to offer the desired product (58 mg, 63%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 592.3 [M+H] +.

[0645] Step-3: 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0646] Followed the General Procedure C, starting from tert-butyl 7- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (58 mg, 98 μmol, 1.0 eq. ) to provide the crude product (62 mg) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 492.2 [M+H] +.

[0647] Step-4: 7-cyclopentyl-2- ( (5- (7- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro[4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0648] Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (45 mg, 91 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (28 mg, 90 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 14%yield) as pale solid.

[0649] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) 9.27 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 6.16 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.11 –3.95 (m, 4H) , 3.64 –3.52 (m, 4H) , 3.50 –3.35 (m, 6H) , 3.23 –3.15 (m, 4H) , 3.21 –3.06 (m, 5H) , 3.05 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 2.85 –2.66 (m, 4H) , 2.12 –2.08 (m, 2H) , 2.06 –1.85 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 784.8 [M+H] +.

[0650] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (6- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-81)

[0651] 2- ( (5- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 83 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (20 mg, 31%yield) as yellow solid.

[0652] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , , 6.11 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.03 –3.99 (m, 1H) , 3.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.53 –3.47 (m, 2H) , 3.20 –3.07 (m, 5H) , 3.04 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.90 –2.76 (m, 4H) , 2.74 (s, 2H) , 2.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.25 –2.17 (m, 4H) , 2.07 –2.01 (m, 3H) , 1.96 –1.88 (m, 3H) , 1.68 –1.56 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 768.3 [M-H] -.

[0653] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-82)

[0654] 2- ( (5- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide e in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 57 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (17 mg, 57 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (8 mg, 17%yield) as white solid.

[0655] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.10 –3.92 (m, 4H) , 3.64 –3.52 (m, 2H) , 3.20 –3.05 (m, 6H) , 3.04 (s, 6H) , 3.02 –2.93 (m, 4H) , 2.38 –2.20 (m, 6H) , 2.19 –2.03 (m, 5H) , 2.02 –1.84 (m, 6H) , 1.65 –1.53 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 814.3 [M+H] +.

[0656] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1, 6-diazaspiro [3.3] heptan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-83)

[0657] 2- ( (5- (1, 6-diazaspiro [3.3] heptan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (1, 6-diazaspiro [3.3] heptan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (45 mg, 97 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 13%yield) as white solid.

[0658] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.13 –3.94 (m, 4H) , 3.62 –3.55 (m, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 3.06 –2.93 (m, 6H) , 2.80 –2.66 (m, 5H) , 2.28 –2.10 (m, 4H) , 2.02 –1.93 (m, 4H) , 1.72 –1.62 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 756.0 [M+H] +.

[0659] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (5R) -6- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-84)

[0660] (R) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (5-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide e in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from (R) -7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (5-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (45 mg, 94 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (29 mg, 94 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (8 mg, 11%yield) as white solid. LC-MS (m / z) : 770.0 [M+H] +.

[0661] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (8- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-85)

[0662] 2- ( (5- ( (1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- ( (1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 76 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (25 mg, 81 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (20 mg, 32%yield) as white solid.

[0663] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 5.09 (s, 1H) , 4.09 –3.99 (m, 2H) , 3.96 –3.87 (m, 3H) , 3.49 –3.42 (m, 3H) , 3.18 –3.06 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.85 –2.70 (m, 2H) , 2.39 –2.07 (m, 8H) , 1.93 –1.70 (m, 5H) , 1.79 –1.49 (m, 5H) , 1.29 –1.20 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 815.9 [M+H] +.

[0664] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-86)

[0665] 2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 59 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (20 mg, 65 μmol, 1.1 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 21%yield) as light yellow solid.

[0666] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.24 –7.16 (m, 1H) , 6.15 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 5.33 (s, 1H) , 4.33 –4.21 (m, 3H) , 3.68 –3.47 (m, 4H) , 3.14 –3.08 (m, 6H) , 3.03 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.67 –2.27 (m, 6H) , 2.26 –2.09 (m, 4H) , 1.99 –1.70 (m, 6H) , 1.57 –1.39 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 801.8 [M+H] +.

[0667] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-87)

[0668] 2- ( (5- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (25 mg, 52 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (20 mg, 65 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (5 mg, 12%yield) as pale solid. LC-MS (m / z) : 770.1 [M+H] +

[0669] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-88)

[0670] 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 61 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (20 mg, 65 μmol, 1.1 eq. ) to yield the desired product (12 mg, 25%yield) as pale solid.

[0671] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 10.36 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 6.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 5.33 (s, 1H) , 4.09 –3.85 (m, 6H) , 3.66 –3.51 (m, 4H) , 3.16 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.87 –2.62 (m, 5H) , 2.21 –2.05 (m, 6H) , 2.05 –1.83 (m, 7H) , 1.57 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 784.0 [M+H] +.

[0672] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (6- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-89)

[0673] 2- ( (5- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (25 mg, 54 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (20 mg, 65 μmol, 1.1 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 13%yield) as light yellow solid. LC-MS (m / z) : 756.0 [M+H] +

[0674] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-90)

[0675] 2- ( (5- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 84 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (28 mg, 91 μmol, 1.1 eq. ) to afford the targeted product (20 mg, 31%yield) as light yellow solid.

[0676] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.19 –3.83 (m, 6H) , 3.73 –3.56 (m, 4H) , 3.29 –3.20 (m, 4H) , 3.23 –3.10 (m, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.87 –2.74 (m, 2H) , 2.72 –2.60 (m, 2H) , 2.28 –2.03 (m, 4H) , 1.94 (m, 2H) , 1.79 –1.54 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 770.1 [M+H] +

[0677] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-91)

[0678] 2- ( (5- (1, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (1, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidin e-6-carboxamide (45 mg, 94 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.0 eq. ) to afford the targeted product (20 mg, 28%yield) as light yellow solid.

[0679] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.08 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 4.10 –3.95 (m, 6H) , 3.74 –3.60 (m, 4H) , 3.20 –3.06 (m, 7H) , 3.00 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.80 –2.57 (m, 4H) , 2.36 –2.00 (m, 4H) , 1.97 –1.48 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 770.4 [M+H] +

[0680] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-92)

[0681] Step-1:

[0682] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-3, 4-dihydropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0683] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide in case-73. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (16 mg, 31 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (12 mg, 39 μmol, 1.0 eq. ) to afford the targeted product (10 mg, 40%yield) as light yellow solid. LC-MS (m / z) : 805.0 [M+H] +

[0684] Step-2:

[0685] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0686] A DCM (3 mL) of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-3, 4-dihydropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (10 mg, 12 μmol, 1.0 eq. ) was treated with MnO2 (15 mg, 172 μmol, 13.9 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 30 min, then filtered through a pad of Celite and concentrated. The crude was purified by C-18 reverse phase to offer the desired product (9 mg, 90%yield) as yellow solid.

[0687] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.16 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 4.50 –4.42 (m, 1H) , 4.15 –4.08 (m, 2H) , 4.07 –3.88 (m, 2H) , 3.66 –3.60 (m, 4H) , 3.53 –3.46 (m, 4H) , 3.21 (s, 2H) , 3.02 (s, 6H) , 2.76 –2.70 (m, 2H) , 2.21 –2.10 (m, 4H) , 1.99 –1.89 (m, 8H) , 1.72 –1.64 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 801.3 [M-H] -.

[0688] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-93)

[0689] Step-1:

[0690] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-3, 4-dihydropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0691] 2- ( (5- (6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide in case-73. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazine-6-carboxamide (20 mg, 41 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (15 mg, 49 μmol, 1.0 eq. ) to afford the targeted product (12 mg, 37%yield) as light yellow solid. LC-MS (m / z) : 783.3 [M-H] -.

[0692] Step-2:

[0693] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0694] A DCM (3 mL) of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethyl-3, 4-dihydropyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (12 mg, 15 μmol, 1.0 eq. ) was treated with MnO2 (13 mg, 149 μmol, 9.8 eq. ) . The resulting mixture was stirred at rt for 30 min, then filtered through a pad of Celite and concentrated. The crude was purified by C-18 reverse phase to offer the desired product (10 mg, 83%yield) as yellow solid.

[0695] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.15 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.78 –4.72 (m, 1H) , 4.10 –4.01 (m, 4H) , 3.90 –3.82 (m, 2H) , 3.62 –3.54 (m, 4H) , 3.29 –3.13 (m, 4H) , 2.98 (s, 6H) , 2.80 –2.68 (m, 4H) , 2.22 –2.10 (m, 6H) , 1.90 –1.80 (m, 6H) , 1.70 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 781.4 [M-H] -.

[0696] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-94)

[0697] 2- ( (5- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (24 mg, 46 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (15 mg, 48 μmol, 1.0 eq. ) to afford the targeted product (5 mg, 13%yield) as light yellow solid. LC-MS (m / z) : 814.3 [M+H] +.

[0698] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-95)

[0699] 2- ( (5- (5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (5-oxa-2, 8-diazaspiro [3.5] nonan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] py rimidine-6-carboxamide (25 mg, 50 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (17 mg, 55 μmol, 1.1 eq. ) to afford the targeted product (15 mg, 38%yield) as light yellow solid.

[0700] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.06 –3.98 (m, 1H) , 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.72 –3.68 (m, 1H) , 3.52 –3.48 (m, 1H) , 3.37 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.22 –3.11 (m, 4H) , 3.10 –3.06 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 3.00 –2.96 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.83 –2.65 (m, 4H) , 2.25 –2.12 (m, 3H) , 2.10 –2.02 (m, 2H) , 1.99 –1.87 (m, 4H) , 1.72 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 784.5 [M-H] -.

[0701] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (7- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-96)

[0702] 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (23 mg, 47 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (16 mg, 52 μmol, 1.1 eq. ) to afford the targeted product (8 mg, 21%yield) as light yellow solid. LC-MS (m / z) : 784.3 [M+H] +.

[0703] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-97)

[0704] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (49 mg, 93 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (29 mg, 94 μmol, 1.1 eq. ) to afford the targeted product (28 mg, 37%yield) as light yellow solid.

[0705] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 10.77 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.27 –3.89 (m, 4H) , 3.74 –3.44 (m, 7H) , 3.34 –3.14 (m, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.83 –2.72 (m, 2H) , 2.10 –2.02 (m, 4H) , 1.99 –1.89 (m, 6H) 1.67 (s, 2H) , 1.28 –1.22 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 818.6 [M-H] -.

[0706] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (9- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-98)

[0707] 2- ( (5- (6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (6-oxa-2, 9-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 59 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (18 mg, 58 μmol, 1.0 eq. ) to afford the targeted product (12 mg, 25%yield) as light yellow solid.

[0708] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.02 –3.93 (m, 3H) , 3.67 (s, 2H) , 3.57 –3.44 (m, 2H) , 3.20 –3.10 (m, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.85 –2.72 (m, 1H) , 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.45 –2.30 (m, 3H) , 2.22 –1.97 (m, 6H) , 1.97 –1.81 (m, 5H) , 1.72 –1.67 (m, 3H) , 1.29 –1.21 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 800.0 [M+H] +.

[0709] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1, 7-diazaspiro [4.4] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-99)

[0710] 2- ( (5- (1, 7-diazaspiro [4.4] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide as described in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (1, 7-diazaspiro [4.4] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 101 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (35 mg, 113 μmol, 1.1 eq. ) to afford the targeted product (25 mg, 31%yield) as light yellow solid.

[0711] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.05 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.13 –4.08 (m, 1H) , 3.67 –3.55 (m, 4H) , 3.52 –3.41 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.35 –2.28 (m, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.12 –1.94 (m, 4H) , 1.97 –1.85 (m, 7H) , 1.71 –1.64 (m, 3H) , 1.26 –1.20 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 784.4 [M+H] +.

[0712] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (6- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridazin-3-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-100)

[0713] 2- ( (6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridazin-3-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridazin-3-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 60 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (18 mg, 60 μmol, 1.0 eq. ) to afford the targeted product (6 mg, 12%yield) as light yellow solid.

[0714] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.02 (d, J = 10.8, 1H) , 3.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.87 (d, J = 18.5 Hz, 1H) , 3.54 –3.48 (m, 4H) , 3.24 –3.14 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.92 –2.66 (m, 6H) , 2.08 –1.99 (m, 5H) , 1.85 (s, 4H) , 1.74 –1.62 (m, 6H) , 1.34 –1.27 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 785.3 [M+H] +.

[0715] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-101)

[0716] 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. Followed the General Procedure A, using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH, starting from 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamidee (20 mg, 40 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (14 mg, 45 μmol, 1.1 eq. ) to afford the targeted product (10 mg, 31%yield) as pale solid.

[0717] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.34 (s, 2H) , 6.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.05 –4.01 (m, 1H) , 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.52 –3.46 (m, 1H) , 3.10 –3.05 (m, 4H) , 3.01 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.95 –2.90 (m, 3H) , 2.81 –2.70 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.20 –2.01 (m, 3H) , 1.98 –1.90 (m, 4H) , 1.83 –1.75 (m, 6H) , 1.58 –1.50 (m, 2H) , 1.33 –1.25 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 785.3 [M+H] +.

[0718] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (6- (2- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridazin-3-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-102)

[0719] To a (2 mL) DMF solution of 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid (15 mg, 42.6 μmol, 1.1 eq. ) and 2- ( (6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridazin-3-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (20 mg, 41 μmol, 1.0 eq. ) was added DIPEA (20 mg, 154.7 μmol, 3.9 eq. ) and HATU (23 mg, 60.5 μmol, 1.5 eq. ) . The resulting mixture was stirred at 26 ℃ for 3 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. The crude was subsequently redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by C-18 reverse phase (using 0.1%HCOOH in water and MeCN as eluent) to offer the desired product (3 mg, 9%yield) as yellow oil.

[0720] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.10 –3.98 (m, 3H) , 3.80 (s, 2H) , 3.56 –3.48 (m, 6H) , 3.20 –3.11 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.79 (d, J = 6.2 Hz, 4H) , 2.36 –2.25 (m, 2H) , 2.10 (s, 4H) , 1.79 (d, J = 8.2 Hz, 6H) , 1.67 –1.58 (m, 6H) . LC-MS (m / z) : 827.2 [M+H] +.

[0721] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-103)

[0722] To a (2 mL) DMF solution of 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid (15 mg, 42.6 μmol, 1.1 eq. ) and 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (20 mg, 40.6 μmol, 1.0 eq. ) was added DIPEA (22 mg, 170.2 μmol, 3.9 eq. ) and HATU (15 mg, 39.5 μmol, 1.0 eq. ) . The resulting mixture was stirred at 26 ℃ for 3 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. The crude was subsequently redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by C-18 reverse phase (using 0.1%HCOOH in water and MeCN as eluent) to offer the desired product (5 mg, 15%yield) as yellow oil.

[0723] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.36 (s, 2H) , 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.00 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 3H) , 3.85 –3.79 (m, 2H) , 3.60 –3.52 (m, 4H) , 3.40 (s, 2H) , 3.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.79 –2.70 (m, 4H) , 2.58 –2.46 (m, 4H) , 2.15 (s, 2H) , 1.98 –1.83 (m, 4H) , 1.67 –1.55 (m, 6H) , 1.58 –1.46 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 827.3 [M+H] +.

[0724] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrazin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-104)

[0725] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (35 mg, 71 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (25 mg, 81 μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (10 mg, 18%yield) as white solid.

[0726] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 6.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.07 –3.96 (m, 1H) , 3.90 –3.78 (m, 4H) , 3.46 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 3.17 –3.09 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.88 –2.80 (m, 1H) , 2.77 (d, J = 11.4Hz, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 2.19 –2.04 (m, 4H) , 1.89 –1.80 (m, 4H) , 1.76 –1.69 (m, 6H) , 1.62 –1.54 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 785.2 [M+H] +

[0727] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (8- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-4, 8-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-105)

[0728] 2- ( (5- (1-oxa-4, 8-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide in case-73. The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 2- ( (5- (1-oxa-4, 8-diazaspiro [5.5] undecan-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (32 mg, 63 μmol, 1.0 eq. ) , and 11- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (24 mg, 77 μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (25 mg, 49%yield) as white solid.

[0729] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 6.14 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 4.25 -4.05 (m, 3H) , 3.88 -3.80 (m, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.60 –3.51 (m, 2H) , 3.47 –3.37 (m, 2H) , 3.35 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.25 –3.10 (m, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 2.98 (d, J = 12.9 Hz, 6H) , 2.86 –2.71 (m, 2H) , 2.26 –2.16 (m, 2H) , 2.07 –1.97 (m, 3H) , 1.83 –1.69 (m, 6H) , 1.68 –1.58 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 797.4 [M+H] +.

[0730] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrazin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-106)

[0731] To a DMF (2 mL) solution of 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid (15 mg, 42 μmol, 1.1 eq. ) and 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyrazin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (20 mg, 40 μmol, 1.0 eq. ) was added DIPEA (22 mg, 170 μmol, 3.9 eq. ) and HATU (15 mg, 39 μmol, 1.0 eq. ) . The resulting mixture was stirred at 26 ℃ for 3 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. The crude was subsequently redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by C-18 reverse phase (using 0.1%HCOOH in water and MeCN as eluent) to offer the desired product (4 mg, 12%yield) as yellow oil.

[0732] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 6.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 4.10 –4.01 (m, 1H) , 3.97 –3.92 (m, 2H) , 3.80 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.55 –3.40 (m, 6H) , 3.21 –3.08 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.79 (t, J = 9.4 Hz, 4H) , 2.12 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.01 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 4H) , 1.82 –1.70 (m, 8H) , 1.68 –1.51 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 827.0 [M+H] +.

[0733] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-107)

[0734] To a (2 mL) DMF solution of 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid (16 mg, 45 μmol, 1.1 eq. ) and 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (20 mg, 42 μmol, 1.0 eq. ) was added DIPEA (25 mg, 193 μmol, 3.9 eq. ) and HATU (24 mg, 63 μmol, 1.5 eq. ) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. The crude was subsequently redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by C-18 reverse phase (using 0.1%HCOOH in water and MeCN as eluent) to offer the desired product (5 mg, 15%yield) as yellow oil.

[0735] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 4.09 –4.02 (m, 1H) , 3.90 –3.84 (m, 2H) , 3.75 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.65 –3.58 (m, 6H) , 3.21 –3.08 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.72 –2.67 (m, 4H) , 2.36 –2.25 (m, 4H) , 2.10 (d, J = 7.1 Hz, 4H) , 1.79 –1.66 (m, 6H) , 1.67 –1.55 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 809.0 [M+H] +.

[0736] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (8- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-108)

[0737] Compound Cpd-108 was synthesized via reductive amination between 2- ( (5- ( (1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (56 mg, 110 μmol, 1 eq. ) and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (40 mg, 129 μmol, 1.2 eq.) , followed by MnO2 oxidation, employing the procedure described for compound Cpd-93 to afford 15 mg of the product in 16%yield.

[0738] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 5.15 (s, 1H) , 4.15 –4.08 (m, 1H) , 4.05 –3.95 (m, 2H) , 3.88 –3.75 (m, 2H) , 3.52 –3.38 (m, 3H) , 3.17 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 2.89 –2.72 (m, 4H) , 2.49 –2.29 (m, 4H) , 2.19 –2.10 (m, 4H) , 2.08 –1.96 (m, 4H) , 1.93 –1.78 (m, 6H) , 1.68 –1.52 (s, 2H) . LC-MS (m / z) : 798.3 [M+H] +.

[0739] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -5-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-109)

[0740] Compound Cpd-109 was synthesized via reductive amination between 2- ( (5- ( (5-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazine-6-carboxamide (50 mg, 102 μmol, 1 eq. ) and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (36 mg, 117 μmol, 1.1 eq.) , followed by MnO2 oxidation, employing the procedure described for compound Cpd-93 to afford 15 mg of the product in 19%yield.

[0741] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.22 –7.87 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 4.25 –4.18 (m, 1H) , 4.08 –3.96 (m, 2H) , 3.78 –3.64 (m, 2H) , 3.60 –3.48 (m, 3H) , 3.42 –3.28 (m, 4H) , 3.25 –3.10 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.68 –2.50 (m, 4H) , 2.22 –2.02 (m, 4H) , 1.98 –1.75 (m, 6H) , 1.68 –1.48 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 784.8 [M+H] +.

[0742] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-110)

[0743] Compound Cpd-110 was synthesized via reductive amination between 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (30 mg, 63 μmol, 1 eq. ) and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (24 mg, 78 μmol, 1.1 eq.) , according to General Procedure A with TFE / DCM as solvent, to afford 10 mg of the product in 20%yield.

[0744] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.46 –7.35 (m, 1H) , 6.12 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.03 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.25 –3.12 (m, 5H) , 3.05 (s, 3H) , 3.00 –2.96 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.83 –2.72 (m, 2H) , 2.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.54 (d, J = 9.8 Hz, 3H) , 2.21 (s, 2H) , 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.00 –1.82 (m, 6H) , 1.76 –1.58 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 767.5 [M+H] +

[0745] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (6- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-111)

[0746] Step-1:

[0747] 2- ( (6- (azetidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2 -d] pyrimidine-6-carboxamide

[0748] The first step of reduction amination was performed according to General Procedure A. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (110 mg, 260 μmol, 1.0 eq. ) , and tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (89 mg, 519 μmol, 2.0 eq.) , yielding the desired product (128 mg, 85%yield) as white solid. LC-MS (m / z) : 578.2 [M+H] +. The product was then subjected to General Procedure C for Boc deprotection, affording the title compound (128 mg, 85%yield) . LC-MS (m / z) : 478.2 [M+H] +

[0749] Step-2:

[0750] 7-cyclopentyl-2- ( (6- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0751] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 2- ( (6- (azetidin-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 6-naphthyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2 -d] pyrimidine-6-carboxamide (60 mg, 125 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (44 mg, 142 μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (6 mg, 6%yield) as white solid.

[0752] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.03 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H) , 3.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.48 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 3.41 (s, 2H) , 3.19 –3.06 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.82 (t, J = 12.8 Hz, 4H) , 2.65 –2.59 (m, 3H) , 2.24 –2.12 (m, 4H) , 1.96 –1.86 (m, 6H) , 1.69 –1.58 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 770.3 [M+H] +.

[0753] Synthesis of 3- (4- (3- ( (4- (6- ( (6- (azetidine-1-carbonyl) -7-cyclopentylthieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione (Cpd-112)

[0754] Azetidin-1-yl (7-cyclopentyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) methanone was synthesized according to the procedure for preparation of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxami de in case 74 starting from azetidine in place of dimethylamide. The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from azetidin-1-yl (7-cyclopentyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) methanone (20 mg, 43 μmol, 1.0 eq. ) , and 11- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (15 mg, 48 μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (5 mg, 15%yield) as white solid.

[0755] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.14 –4.02 (m, 3H) , 3.97 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 3.57 –3.45 (m, 4H) , 3.18 –3.11 (m, 4H) , 3.07 –2.94 (m, 2H) , 2.85 –2.74 (m, 2H) , 2.66 (t, J = 9.6 Hz, 3H) , 2.36 –2.26 (m, 5H) , 2.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.98 –1.80 (m, 6H) , 1.72 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 756.3 [M+H] +.

[0756] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (3- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydropyrazino [1, 2-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-8-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (Cpd-113)

[0757] Step-1: 7-cyclopentyl-2- ( (1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydropyrazino [1, 2-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-8-yl) amino) -N, N-dimethyl pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0758] To a 2 mL dioxane solution of 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (30 mg, 109 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 8-chloro-1, 2, 4a, 5-tetrahydropyrazino [1, 2-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine-3 (4H) -carboxylate (37 mg, 113 μmol, 1.0 eq. ) was charged with Pd2 (dba) 3 (12 mg, 13 μmol, 0.1 eq. ) Xantphos (6 mg, 10 μmol, 0.1 eq.) and Cs2CO3 (108 mg, 331 μmol, 3 eq. ) under nitrogen atomsphere. The resulting mixture was heated at 110 ℃ for 12 hr, then filtered and concentrated under reduce pressure to produce the crude, which was purified by silic gel chromatography (heptane / THF as eluent) to afford desired product (24 mg, 38%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 563.4 [M+H] +. The product was then subjected to General Procedure C for Boc deprotection, affording the final compound (15 mg, 76%yield) . LC-MS (m / z) : 463.3 [M+H] +

[0759] Step-2: 7-cyclopentyl-2- ( (3- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydropyrazino [1, 2-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-8-yl) amino) -N, N-dimethylpyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide

[0760] Step-3: The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-2- ( (1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydropyrazino [1, 2-d] pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-8-yl) amino) -N, N-dimethyl pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazine-6-carboxamide (20 mg, 43 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (15 mg, 48μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (5 mg, 15%yield) as white solid.

[0761] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 4.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.15 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.12 –4.04 (m, 2H) , 3.96 –3.86 (m, 3H) , 3.71 (s, 2H) , 3.58 –3.44 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 2.85 –2.75 (m, 2H) , 2.72 –2.55 (m, 3H) , 2.43 –2.33 (m, 2H) , 2.24 –2.04 (m, 4H) , 1.99 –1.79 (m, 6H) , 1.68 –1.54 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 755.3 [M+H] +.

[0762] Synthesis of 3- (4- (3- ( (4- (6- ( (6- (azetidine-1-carbonyl) -7-cyclopentylthieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione (Cpd-114)

[0763] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-formylpiperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (80 mg, 158 μmol, 1.0 eq. ) , and 3- (2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (60 mg, 193 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (21 mg, 17%yield) as light-yellow solid.

[0764] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.37 (s, 2H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 4.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.97 –3.89 (m, 2H) , 3.55 –3.42 (m, 3H) , 3.25 –3.10 (m, 6H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.90 –2.80 (m, 2H) , 2.77 –2.67 (m, 2H) , 2.23 –2.12 (m, 4H) , 2.09 –2.01 (m, 2H) , 1.98 –1.79 (m, 6H) , 1.76 –1.70 (m, 3H) , 1.69 –1.59 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 800.3 [M+H] +.

[0765] Synthesis of 3- (4- (3- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (3-methoxy-3-methylazetidine-1-carbonyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione (Cpd-115)

[0766] (7-cyclopentyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) methanone was synthesized according to the procedure for preparation of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case 74 starting from 3-methoxy-3-methylazetidine. The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from (7-cyclopentyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) methanone (30 mg, 59 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (20 mg, 64 μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (15 mg, 31%yield) as light-yellow solid.

[0767] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.10 –3.97 (m, 4H) , 3.94 –3.76 (m, 3H) , 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.29 –3.21 (m, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 3.04 –2.92 (m, 3H) , 2.91 –2.82 (m, 2H) , 2.80 –2.66 (m, 3H) , 2.30 (d, J = 12.6 Hz, 3H) , 2.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.00 –1.92 (m, 3H) , 1.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 1.70 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 1.64 –1.48 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 800.3 [M+H] +.

[0768] Synthesis of 3- (4- (3- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (pyrrolidine-1-carbonyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione (Cpd-116)

[0769] (7-cyclopentyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone was synthesized according to the procedure for preparation of 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case 74 starting from pyrrolidine. The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from (7-cyclopentyl-2- ( (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (30 mg, 62 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (20 mg, 65 μmol, 1.0 eq. ) , yielding the desired product (25 mg, 52%yield) as light-yellow solid.

[0770] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.12 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.12 –4.04 (m, 2H) , 4.01 –3.89 (m, 3H) , 3.68 –3.62 (m, 4H) , 3.55 –3.47 (m, 6H) , 3.31 –3.20 (m, 6H) , 3.17 –3.10 (m, 1H) , 2.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.23 –2.14 (m, 2H) , 2.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 1.92 –1.85 (m, 6H) , 1.67 –1.49 (m, 5H) . LC-MS (m / z) : 770.0 [M+H] +.

[0771] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (2R) -4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2-(methoxymethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-117)

[0772] 2(R) -7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -5-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 2 (R) -7-cyclopentyl-2- ( (5- (2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (35 mg, 70 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (25 mg, 81 μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (15 mg, 27%yield) as light-yellow solid.

[0773] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 4.05 –3.98 (m, 2H) , 3.95 –3.85 (m, 2H) , 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.57 –3.47 (m, 2H) , 3.21 –3.13 (m, 5H) , 3.05 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.66 –2.58 (m, 2H) , 2.36 –2.16 (m, 5H) , 2.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.97 –1.82 (m, 6H) , 1.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H) . LC-MS (m / z) : 788.0 [M+H] +.

[0774] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (3- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-118)

[0775] 2- ( (5- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -5-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80. The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 2- ( (5- (3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 86 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (30 mg, 97 μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (15 mg, 23%yield) as light-yellow solid.

[0776] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.28 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H) , 3.97 –3.80 (m, 2H) , 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.18 –3.09 (m, 5H) , 3.06 –2.96 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.72 (d, J = 10.7 Hz, 4H) , 2.24 –2.10 (m, 3H) , 1.96 –1.78 (m, 6H) , 1.76 –1.58 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 756.0 [M+H] +.

[0777] Synthesis of 3- (4- (3- ( (4- (6- ( (7- (cyclopent-1-en-1-yl) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione (Cpd-119)

[0778] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 7- (cyclopent-1-en-1-yl) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N- (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ]triazin-2-amine (20 mg, 45 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (18 mg, 58 μmol, 1.3 eq. ) , yielding the desired product (2 mg, 6%yield) as light-yellow solid.

[0779] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.75 –7.56 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.17 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 6.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.08 –4.00 (m, 3H) , 3.98 –3.90 (m, 5H) , 3.63 –3.43 (m, 5H) , 3.30 –3.15 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.86 –2.70 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.19 –2.02 (m, 1H) , 1.93 (d, J = 13.0 Hz, 3H) , 1.86 –1.64 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 734.1 [M+H] +.

[0780] Synthesis of 3- (4- (3- ( (4- (6- ( (7-cyclopentyl-6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidin-1-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-2, 6-dione (Cpd-120)

[0781] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N- (5- (piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) pyrrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-amine (80 mg, 180 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (71 mg, 230 μmol, 1.3 eq. ) , yielding the desired product (60 mg, 45%yield) as light-yellow solid.

[0782] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.75 –7.56 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.17 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 4.12 –4.00 (m, 3H) , 3.95 –3.86 (m, 5H) , 3.74 –3.64 (m, 2H) , 3.60 –3.44 (m, 3H) , 3.37 –3.18 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.87 –2.70 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.19 –2.02 (m, 3H) , 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 3H) , 1.89 –1.65 (m, 3H) . LC-MS (m / z) : 736.2 [M+H] +.

[0783] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-121)

[0784] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 3- (2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (20 mg, 64 μmol, 1.0 eq. ) , and 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-formylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-ca rboxamide (30 mg, 62 μmol, 1.0 eq. ) , yielding the desired product (20 mg, 41%yield) as light-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 9.53 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 6.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 4.08 –4.02 (m, 3H) , 3.68 –3.60 (m, 2H) , 3.58 –3.50 (m, 4H) , 3.20 –3.13 (m, 6H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.67 –2.59 (m, 4H) , 2.23 –2.16 (m, 4H) , 2.08 –1.95 (m, 8H) , 1.69 –1.62 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 772.1 [M+H] +.

[0785] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-122)

[0786] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (2-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (55 mg, 118 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (42 mg, 136 μmol, 1.1 eq. ) , yielding the desired product (30 mg, 33%yield) as light-yellow solid.

[0787] 11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.19 –5.93 (s, 1H) , 4.07 –4.01 (m, 1H) , 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.81 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.62 –3.52 (m, 2H) , 3.22 –3.06 (m, 5H) , 3.04 (s, 3H) , 2.98 –2.85 (m, 6H) , 2.79 –2.68 (m, 4H) , 2.35 –2.31 (m, 2H) , 2.25 –2.18 (m, 3H) , 2.07 –1.98 (m, 2H) , 1.90 –1.82 (m, 4H) , 1.67 –1.59 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 758.1 [M+H] +.

[0788] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1R, 6R) -5- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-123)

[0789] 2- ( (5- ( (1R, 6R) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -5-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80 from tert-butyl (1R, 6R) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate. The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 22- ( (5- ( (1R, 6R) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 104 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (38 mg, 123 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (20 mg, 24%yield) as light-yellow solid.

[0790] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 6.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 4.08 –4.01 (m, 1H) , 3.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.58 –3.39 (m, 2H) , 3.19 –3.11 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.80 –2.72 (m, 2H) , 2.69 (s, 2H) , 2.30 –2.19 (m, 6H) , 2.09 –2.00 (m, 2H) , 1.90 –1.76 (m, 8H) , 1.68 –1.55 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 770.3 [M+H] +.

[0791] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1R, 6R) -5- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-124)

[0792] 2- ( (5- ( (1S, 6R) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2 -d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -5-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80 from tert-butyl (1S, 6R) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylate. The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 22-2- ( (5- ( (1S, 6R) -2, 5-diazabicyclo [4.2.0] octan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (45 mg, 94 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (35 mg, 113 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (20 mg, 27%yield) as light-yellow solid.

[0793] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 4.16 –4.10 (m, 1H) , 4.06 –3.91 (m, 4H) , 3.51 (s, 2H) , 3.22 –3.16 (m, 4H) , 3.04 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.81 –2.65 (m, 4H) , 2.38 –2.30 (m, 2H) , 2.20 (s, 2H) , 2.08 –2.02 (m, 2H) , 1.95 –1.82 (m, 6H) , 1.71 –1.60 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 770.0 [M+H] +.

[0794] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidine-3-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-125)

[0795] Step-1: tert-butyl 3- ( (6-chloropyridin-3-yl) (hydroxy) methyl) azetidine-1-carboxylate

[0796] A THF (10 mL) of 2-chloro-5-iodopyridine (600 mg, 2.506 mmol, 1 eq. ) was cooled in ice-water bath then treated with iPrMgCl. LiCl (1.3 M, 3 mL, 1.6 eq. ) . The reaction mixture was stirred for 30 min then added tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (456 mg, 2.46 mmol, 1.0 eq. ) , and reacted for another 1 hr. The mixture was quenched with NH4Cl aq then extracted with EA, the combined EA phases was concentrated, the resulting crude was separated by chromatography (heptane / EA as eluent) to give desired product (326 mg, 43%yield) as light-yellow oil. LC-MS (m / z) : 299.1 [M+H] +

[0797] Step-2: tert-butyl 3- (6-chloronicotinoyl) azetidine-1-carboxylate

[0798] To a THF (15 mL) of tert-butyl 3- ( (6-chloropyridin-3-yl) (hydroxy) methyl) azetidine-1-carboxylate (316 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq. ) was treated with DMP (672 mg, 1.58 mmol, 1.5 eq. ) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 1hr. After completion, the reaction was quenched with water, then extracted with EA, the combined EA phases was concentrated, the resulting crude was separated by chromatography (heptane / EA as eluent) to give desired product (256 mg, 813%yield) as light-yellow solid. LC-MS (m / z) : 297.1 [M+H] +Step-3:

[0799] 2- ( (5- (azetidine-3-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0800] To a 5 mL dioxane solution of ert-butyl 3- (6-chloronicotinoyl) azetidine-1-carboxylate 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 172 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 3- (6-chloronicotinoyl) azetidine-1-carboxylate (56 mg, 188 μmol, 1.1 eq. ) was charged with Pd2(dba) 3 (17 mg, 18 μmol, 0.1 eq. ) Xantphos (10 mg, 17 μmol, 0.1 eq. ) and Cs2CO3 (170 mg, 521 μmol, 3.0 eq.) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated at 110 ℃ for 12 hr, then filtered and concentrated under reduce pressure to produce the crude, which was purified by silic gel chromatography (heptane / THF as eluent) to afford desired product (40 mg, 42%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 551.2 [M+H] +. The product was then subjected to General Procedure C for Boc deprotection, affording the final compound (30 mg, 91%yield) . LC-MS (m / z) : 451.1 [M+H] +

[0801] Step-4: 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidine-3-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0802] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 2- ( (5- (azetidine-3-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 66 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (25 mg, 81 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (10 mg, 20%yield) as off-white solid.

[0803] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 10.58 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 6.09 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 4.24 –4.18 (m, 1H) , 4.05 –3.95 (m, 2H) , 3.96 –3.87 (m, 3H) , 3.21 –3.07 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.44 –2.32 (m, 2H) , 2.24 –2.14 (m, 2H) , 2.10 –1.94 (m, 4H) , 1.90 –1.72 (m, 6H) , 1.68 –1.58 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 743.2 [M+H] +.

[0804] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-126)

[0805] Step-1: tert-butyl 4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

[0806] A THF (30 mL) of 2-chloro-5-iodopyridine (1.00 g, 4.17 mmol, 1 eq. ) was cooled in ice-water bath then treated with iPrMgCl. LiCl (1.3 M, 5 mL, 1.6 eq. ) . The reaction mixture was stirred for 30 min. Then the reaction was added tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (817 mg, 4.10 mmol, 1.0 eq. ) , and reacted for another 1 hr. The mixture was quenched with NH4Cl aq then extracted with EA, the combined EA phases was concentrated, the resulting crude was separated by chromatography (heptane / EA as eluent) to give desired product (923 mg, 70%yield) as light-yellow oil. LC-MS (m / z) : 313.2 [M+H] +.

[0807] Step-2:

[0808] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-hydroxypiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0809] To a 5 mL dioxane solution of tert-butyl 3- (6-chloronicotinoyl) azetidine-1-carboxylate 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (60 mg, 206 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (70 mg, 223 μmol, 1.1 eq. ) was charged with Pd2 (dba) 3 (20 mg, 21 μmol, 0.1 eq. ) , Xantphos (12 mg, 20 μmol, 0.1 eq. ) and Cs2CO3 (204 mg, 626 μmol, 3.0 eq. ) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated at 110 ℃ for 12 hr, then filtered and concentrated under reduce pressure to produce the crude, which was purified by silic gel chromatography (heptane / THF as eluent) to afford desired product (80 mg, 68%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 567.3 [M+H] +. The product was then subjected to General Procedure C for Boc deprotection, affording the final compound (40 mg, 60%yield) . LC-MS (m / z) : 467.3 [M+H] +

[0810] Step-3:

[0811] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0812] The target compound was synthesized according to General Procedure A. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-hydroxypiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 85 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (32 mg, 103 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (6 mg, 9%yield) as off-white solid.

[0813] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.94 (s, 1H) , 4.18 –4.05 (m, 2H) , 3.98 –3.85 (m, 3H) , 3.50 –3.38 (m, 3H) , 3.25 –3.11 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.84 –2.71 (m, 2H) , 2.70 –2.55 (m, 4H) , 2.46 –2.35 (m, 2H) , 2.31 –2.15 (m, 4H) , 2.04 –1.86 (m, 6H) , 1.80 –1.64 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 759.3 [M+H] +.

[0814] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-127)

[0815] Step-1: tert-butyl 4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

[0816] To a DCM (15 mL) of tert-butyl 3- (6-chloronicotinoyl) azetidine-1-carboxylate (50 mg, 168 μmol, 1 eq. ) was treated with BAST (111 mg, 501 μmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was refluxed at 50 ℃ oil bath for 12 hr.The mixture was quenched with NaHCO3 then extracted with EA, the combined EA phases was concentrated, the resulting crude was separated by chromatography (heptane / EA as eluent) to give desired product (35 mg, 65%yield) as light-yellow oil. LC-MS (m / z) : 319.1 [M+H] +

[0817] Step-2:

[0818] 2- ( (5- (azetidin-3-yldifluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0819] To a 5 mL dioxane solution of tert-butyl 3- (6-chloronicotinoyl) azetidine-1-carboxylate 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 103 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylatetert-butyl 3- ( (6-chloropyridin-3-yl) difluoromethyl) azetidine-1-carboxylate (35 mg, 109 μmol, 1.1 eq. ) was charged with Pd2 (dba) 3 (10 mg, 11 μmol, 0.1 eq. ) , Xantphos (6 mg, 10 μmol, 0.1 eq. ) and Cs2CO3 (98 mg, 300 μmol, 3.0 eq. ) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated at 110 ℃ for 12 hr, then filtered and concentrated under reduce pressure to produce the crude, which was purified by silic gel chromatography (heptane / THF as eluent) to afford desired product (50 mg, 87%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 573.3 [M+H] +. The product was then subjected to General Procedure C for Boc deprotection, affording the final compound (30 mg, 72%yield) . LC-MS (m / z) : 473.2 [M+H] +.

[0820] Step-3:

[0821] 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) azetidin-3-yl) difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0822] The target compound was synthesized according to General Procedure A. The reaction commenced from 2- ( (5- (azetidin-3-yldifluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine -6-carboxamide (30 mg, 63 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (24 mg, 78 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (4 mg, 8%yield) as off-white solid.

[0823] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.07 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.01 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.89 –3.78 (m, 2H) , 3.50 –3.42 (m, 2H) , 3.26 –3.10 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.85 –2.70 (m, 1H) , 2.69 –2.55 (m, 4H) , 2.40 –2.25 (m, 3H) , 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.96 –1.78 (m, 6H) , 1.85 –1.65 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 765.3 [M+H] +.

[0824] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (2S, 5S) -4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-128)

[0825] 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (2S, 5S) -2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -5-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80 from tert-butyl (2S, 5S) -2, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate. The target compound was synthesized according to General Procedure A. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (2S, 5S) -2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 84 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (32 mg, 103 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (22 mg, 34%yield) as light-yellow solid.

[0826] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.86 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 6.13 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 4.12 –4.02 (m, 1H) , 3.96 –3.90 (m, 2H) , 3.56 –3.46 (m, 3H) , 3.18 –3.08 (m, 2H) , 3.06 –2.98 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.75 –2.65 (m, 2H) , 2.63 –2.56 (m, 2H) , 2.21 –2.10 (m, 3H) , 2.10 –2.04 (m, 2H) , 1.92 –1.84 (m, 5H) , 1.68 –1.60 (m, 3H) , 1.51 (d, J = 9.8 Hz, 3H) , 1.48 (d, J = 9.0 Hz, 3H) . LC-MS (m / z) : 772.5 [M+H] +.

[0827] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1r, 3r) -3- ( ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) (methyl) amino) cyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-129)

[0828] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- ( (1r, 3r) -3- (methylamino) cyclobutoxy) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- (azetidin-3-yloxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (20 mg, 42 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (16 mg, 51 μmol, 1.1 eq. ) to yield the desired product (10 mg, 31%yield) as pale solid.

[0829] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.09 (t, J = 13.5 Hz, 2H) , 4.57 –4.41 (m, 1H) , 4.10 –3.98 (m, 2H) , 3.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.48 –3.40 (m, 2H) , 3.20 –3.09 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.89 –2.82 (m, 2H) , 2.81 –2.65 (m, 3H) , 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.07 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 1.96 –1.79 (m, 6H) , 1.67 –1.56 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 759.4 [M+H] +.

[0830] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1R, 4R) -5- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-130)

[0831] 2- ( (5- ( (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -5-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80 from tert-butyl (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate. The target compound was synthesized according to General Procedure A. The reaction commenced from 2- ( (5- ( (1R, 4R) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 107 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (40 mg, 129 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (30 mg, 40%yield) as light-yellow solid.

[0832] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.09 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 4.07 –3.97 (m, 2H) , 3.87 –3.81 (m, 2H) , 3.46 –3.38 (m, 2H) , 3.14 (s, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.79 –2.66 (m, 3H) , 2.33 (s, 2H) , 2.22 –2.10 (m, 4H) , 2.09 –1.98 (m, 4H) , 1.88 –1.72 (m, 6H) , 1.66 –1.58 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 756.5 [M+H] +.

[0833] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( ( (2R, 3S) -1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2-methylazetidin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-131)

[0834] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- ( ( (2R, 3S) -2-methylazetidin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- ( ( (2R, 3S) -2-methylazetidin-3-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (16 mg, 35 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (14 mg, 45 μmol, 1.3 eq. ) to yield the desired product (5 mg, 19%yield) as pale solid.

[0835] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 4.06 –3.92 (m, 2H) , 3.88 –3.80 (m, 2H) , 3.44 –3.36 (m, 2H) , 3.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.18 –3.12 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.67 –2.55 (m, 5H) , 2.25 –2.05 (m, 4H) , 1.91 –1.75 (m, 6H) , 1.66 –1.52 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 745.3 [M+H] +.

[0836] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) (methyl) amino) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-132)

[0837] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (methyl (piperidin-4-yl) amino) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- (2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -5-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-80 from tert-butyl 4- (methylamino) piperidine-1-carboxylate. The target compound was synthesized according to General Procedure A. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (methyl (piperidin-4-yl) amino) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (30 mg, 62 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (24 mg, 78 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (4 mg, 8%yield) as light-yellow solid.

[0838] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 4.03 (dd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H) , 3.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.22 –3.10 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.82 –2.65 (m, 4H) , 2.64 –2.55 (m, 2H) , 2.33 –2.15 (m, 4H) , 2.08 –2.05 (m, 2H) , 1.99 –1.82 (m, 7H) , 1.75 –1.57 (m, 4H) . LC-MS (m / z) : 772.4 [M+H] +.

[0839] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -4-fluoropiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-133)

[0840] Step-1: tert-butyl 4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate

[0841] A DCM (10 mL) solution of tert-butyl 4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (120 mg, 383 μmol, 1.0 eq. ) was cooled in ice-water bath, then treated with BAST (254 mg, 1.1 mmol, 3.0 eq. ) under nitrogen atmosphere. The mixture stirred at 0 ℃ for 2 hr. After completion of reaction, the mixture was quenched with NaHCO3 then extracted with EA, the combined organic phases were concentrated then purified with chromatography (using heptane / EA as eluent) to produce the desired product (90 mg, 75%) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 315.2 [M+H] +.

[0842] Step-2:

[0843] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-fluoropiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0844] To a 5 mL dioxane solution of 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (60 mg, 206 μmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-fluoropiperidine-1-carboxylate (85 mg, 207 μmol, 1.3 eq. ) was charged with Pd2 (dba) 3 (20 mg, 21 μmol, 0.1 eq. ) , Xantphos (12 mg, 21 μmol, 0.1 eq. ) and Cs2CO3 (204 mg, 626 μmol, 3.0 eq. ) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated at 110 ℃ for 12 hr, then filtered and concentrated under reduce pressure to produce the crude, which was purified by silic gel chromatography (heptane / THF as eluent) to afford desired product (80 mg, 68%yield) as yellow solid. LC-MS (m / z) : 569.3 [M+H] +. The product was then subjected to General Procedure C for Boc deprotection, affording the final compound (40 mg, 61%yield) . LC-MS (m / z) : 469.2 [M+H] +.

[0845] Step-3:

[0846] 7-cyclopentyl-2- ( (5- (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -4-fluoropiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide

[0847] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-fluoropiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 85 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (32 mg, 103 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (6 mg, 9%yield) as light-yellow solid.

[0848] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 4.07 –4.00 (m, 1H) , 3.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.56 –3.45 (m, 2H) , 3.19 (d, J = 10.9 Hz, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.84 –2.72 (m, 4H) , 2.70 –2.58 (m, 2H) , 2.38 –2.30 (m, 3H) , 2.24 –2.16 (m, 4H) , 2.08 –1.90 (m, 6H) , 1.74 –1.60 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 760.9 [M+H] +.

[0849] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (1'- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -1', 2', 3', 6'-tetrahydro- [3, 4'-bipyridin] -6-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-134)

[0850] The target compound was synthesized according to General Procedure A, employing a mixture of DCM / TFE as the solvent in place of DCM / MeOH. The reaction commenced from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-fluoropiperidin-4-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (40 mg, 85μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (32 mg, 103 μmol, 1.2 eq. ) , yielding the desired product (6 mg, 9%yield) as light-yellow solid.

[0851] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H) , 6.22 –6.16 (m, 1H) , 6.13 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.03 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.56 –3.49 (m, 2H) , 3.22 –3.13 (m, 1H) , 3.11 –3.07 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.84 –2.73 (m, 1H) , 2.68 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 4H) , 2.27 –2.13 (m, 5H) , 2.10 –2.02 (m, 2H) , 1.99 –1.82 (m, 6H) , 1.74 –1.66 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 741.3 [M+H] +.

[0852] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-135)

[0853] 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (2- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] p yrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, starting from 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2- ( (5- (2- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) thieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (45 mg, 87 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (32 mg, 104 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (6 mg, 9%yield) as yellow solid.

[0854] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 4.86 (s, 1H) , 4.17 –4.06 (m, 4H) , 3.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.30 -3.12 (m, 6H) , 3.09 –2.85 (m, 5H) , 2.30 –2.15 (m, 4H) , 1.98 –1.80 (m, 4H) , 1.75 –1.60 (m, 6H) , 1.55 –1.42 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 812.6 [M+H] +.

[0855] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (3- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-136)

[0856] 2- ( (5- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide was synthesized following the procedure to prepare 2- ( (5- ( (5-oxa-8-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) oxy) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide in case-76. Followed the General Procedure A, starting from 2- ( (5- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) pyridin-2-yl) amino) -7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (50 mg, 105 μmol, 1.0 eq. ) , and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidine-3-carbaldehyde (40 mg, 130 μmol, 1.2 eq. ) to yield the desired product (30 mg, 37%yield) as yellow solid.

[0857] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.29 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 4.26 –1.15 (m, 2H) , 4.05 –3.99 (m, 1H) , 3.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.21 –3.10 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.90 –2.80 (m, 2H) , 2.76 –2.61 (m, 4H) , 2.55 –2.47 (m, 2H) , 2.41 –2.35 (m, 2H) , 2.19 –2.11 (m, 2H) , 1.94 –1.83 (m, 8H) , 1.65 –1.58 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 770.3 [M+H] +.

[0858] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4- ( (2- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methyl) piperidin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-137)

[0859] 3- (2, 6-difluoro-4- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione was synthesized following the procedure to prepare 3- (2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione in case-27. Followed the General Procedure A using a mixture of DCM / TFE as the solvent instead of DCM / MeOH. Starting from 7-cyclopentyl-2- ( (5- (4-formylpiperidin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (35 mg, 73 μmol, 1.3 eq. ) , and 3- (2, 6-difluoro-4- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (20 mg, 57 μmol, 1.0 eq. ) to yield the desired product (7 mg, 15%yield) as yellow solid.

[0860] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 9.34 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 6.12 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 4.13 –4.08 (m, 2H) , 3.99 –3.88 (m, 2H) , 3.75 –3.61 (m, 4H) , 3.54 –3.40 (m, 4H) , 3.19 (d, J = 12.7 Hz, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 2.87 –2.68 (m, 4H) , 2.63 –2.51 (m, 3H) , 2.20 –2.07 (m, 4H) , 2.03 –1.89 (m, 6H) , 1.86 –1.72 (m, 4H) , 1.58 –1.50 (m, 2H) . LC-MS (m / z) : 812.5 [M+H] +.

[0861] Synthesis of 7-cyclopentyl-2- ( (5- ( (1- ( (1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) methyl) pyridin-2-yl) amino) -N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (Cpd-138)

[0862] Step-1: tert-butyl 4- ( (6-chloropyridin-3-yl) methylene) piperidine-1-carboxylate

[0863] To a 5 mL dioxane solution of tert-butyl 4-methylenepiperidine-1-carboxylate (500 mg, 2.5 mmol, 1.2 eq. ) and 2-chloro-5-iodopyridine (500 mg, 2.0 mmol, 1.1 eq. ) was added Pd (PPh3) 4 (250 mg, 216 μmol, 0.1 eq. ) , Pd(OAc) 2 (50 mg, 222 μmol, 0.1 eq. ) and K2CO3 (600 mg, 4.3 mmol, 2.0 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 80 ℃ for 16 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude was purified by flash to offer the desired products (200 mg, 31%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 309.5 [M+H] +.

[0864] Step-2: tert-butyl

[0865] 4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) methylene) piperidine-1-carboxylate

[0866] To a 5 mL dioxane solution of tert-butyl 4- ( (6-chloropyridin-3-yl) methylene) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 328 μmol, 1.4 eq. ) and 2-amino-7-cyclopentyl-N, N-dimethylthieno [3, 2-d] pyrimidine-6-carboxamide (100 mg, 344 μmol, 1.1 eq. ) was added Pd2 (dba) 3 (30 mg, 33 μmol, 0.1 eq. ) , xantphos (40 mg, 70 μmol, 0.2 eq.) and Cs2CO3 (300 mg, 921 μmol, 2.8 eq. ) . The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 115 ℃ for 16 hr. After completion, the volatiles were removed under the reduced pressure. Subsequently, the crude was redissolved in EA washed with water, brine, dried over Na2SO4, and concentrated. The crude was purified by flash to offer the desired products (150 mg, 82%yield) as yellow oil. LC-MS (m / z) : 563.5 [M+H] +.

[0867] Step-3: tert-butyl

[0868] 4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0869] tert-butyl 4- ( (6- ( (7-cyclopentyl-6- (dimethylcarbamoyl) thieno [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyridin-3-yl) methylene) piperidine-1-carboxylate (150 mg, 266 μmol, 1.0 eq. ) was dissolved in a MeOH (10 mL) solution, which was then treated with Pd / C (80 mg) . The resulting suspension was degassed and refilled with hydrogen gas 3 ti...

Claims

1.A compound represented by general Formula (I) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein X is atom C or N;Y is atom C, N or S;Z is atom C or N;E is 5-to 14-membered aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 4 heteroatoms; wherein the aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 3 Ra;L is a linker; wherein L is -L1-Cy1-L2-or -L1-Cy1-L2-Cy2-L3-;L1 is a bond, -O-, - (CRaRb) m-N (CRaRb) m- (CRaRb) m-or - (CRaRb) m-;L2 is selected from a bond, - (CRaRb) m-, - (CRaRb) m-C (O) - (CRaRb) m-, - (CRaRb) m-N (CRaRb) m- (CRaRb) m-, - (CRaRb) m-NH- (CRaRb) m-or - (CRaRb) m-C (O) -NH- (CRaRb) m-;L3 is selected from a bond, -O-, - (CRaRb) m-, - (CRaRb) m-N (CRaRb) m- (CRaRb) m-, -C (O) -or -S (O) 2;Cy1 is 4-to 12-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms; wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 3 Ra;Cy2 is 4-to 12-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms; wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 3 Ra;R1 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, - (CH2) nOH, or a 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms, wherein the 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 3 Ra;R2 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, -SRa, -S (O) R4, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH, or a 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms, wherein the 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 3 Ra;R3 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano or nitro;RE iswherein YE is a bond or -NH-C (O) -;Z1 is selected from -C (O) -or - (CH2) -;each RE1 is independently hydrogen, deuterium, halogen, halogenated C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkyl;each RE2 is independently hydrogen, deuterium or C1 to C6 alkyl;each Ra and each Rb are independently selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, halogenated C3 to C6 cycloalkyl, C3 to C6 heterocycloalkyl, halogenated C3 to C6 heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl containing 0 to 2 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 2 Rc; halogen, =O, - (CH2) nC (O) NRcRd, -C (O) Rc, -C (O) ORc, -ORc, -RcORd, -OC (O) Rc, -OC (O) ORc, -OC (O) NRcRd, - (CH2) nNRcRd, -SRc, -S (O) Rc, - (CH2) nS (O) 2Rc, - (CH2) nOH, or - (CH2) nCN, respectively; or Ra and Rb together with adjacent atoms form a 3-to 6-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 2 heteroatoms, wherein the 3-to 6-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 2 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 2 Rc;each Rc and each Rd are independently selected from hydrogen, halogen, carbonyl, hydroxyl, cyano, nitro, C1 to C6 alkyl, halogenated C1 to C6 alkyl, oxygenated C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, or halogenated C3 to C6 cycloalkyl, respectively;each n are independently an integer of 0, 1, 2 or 3, respectively; andeach m are independently an integer of 0, 1 , 2, 3 or 4, respectively.2.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ia) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein U is -C (R5) = or -N=;V is -C (R5) = or -N=;W is -C (R5) = or -N=;R4 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;R5 is selected from hydrogen, C1 to C6 alkyl, C2 to C6 alkenyl, C2 to C6 alkynyl, halogenated C1 to C6 alkyl, halogenated C2 to C6 alkenyl, halogenated C2 to C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C (O) NRaRb, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, - (CH2) nNRaRb, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, or - (CH2) nOH;wherein R1, R2, R3, RE, Ra, Rb, Rc, Rd, L or n are defined as defined in claim 1.3.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ib) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein R1, R2, R3, RE, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined in claim 1;R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.4.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein -NH-E-L-is selected from 5.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein RE-L-is selected from wherein each RE1 is independently hydrogen, deuterium, halogen, halogenated C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkyl;each n are independently an integer of 0, 1, 2 or 3, respectively.6.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein RE1 ishydrogen or halogen.7.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein RE2 ishydrogen or C1 to C6 alkyl.8.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ic) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined in claim 1;U is -C (R5) = or -N=;V is -C (R5) = or -N=;W is -C (R5) = or -N=;R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl; andR5 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.9.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Id) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, Z1, n are defined as defined in claim 1;R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl; andR5 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.10.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ie) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined in claim 1;R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.11.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (If) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, Z1, n are defined as defined in claim 1;R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.12.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ig) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined in claim 1;R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.13.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ih) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined in claim 1;R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.14.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is a compound represented by general Formula (Ii) : or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein R1, R2, R3, RE1, Ra, Rb, Rc, Rd, L, n are defined as defined in claim 1;R4 is selected from hydrogen, halogen or C1 to C6 alkyl.15.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein L is selected from 16.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein R1 is selected from 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms, wherein the 3-to 10-membered saturated or unsaturated ring containing 0 to 3 heteroatoms is optionally substituted with 1 to 3 Ra.17.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein R1 is 18.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein R2 is -C (O) NRaRb or 5-to 10-membered heteroaryl or heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms.19.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein R2 is 20.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein R3 is hydrogen.21.The compound represented by general Formula (I) according to claim 2, wherein R4 is hydrogen or fluorine.22.The compound represented by general Formula (I) according to claim 2, wherein R5 is hydrogen.23.The compound represented by general Formula (I) according to claim 1, wherein the compound represented by general Formula (I) is selected from the following: 24.Use of the compound according to any one of claims 1 to 23, or an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a drug for a CDK4 or CDK4 / 6-mediated disease.25.The use according to claim 24, wherein the CDK4 or CDK4 / 6-mediated disease is cancer, a cardiovascular disease, an inflammatory disease, a neurodegenerative disease, or a viral disease.26.The use according to claim 24, wherein the CDK4 or CDK4 / 6-mediated disease is cancer.27.The use according to claim 26, wherein the cancer is leukemia, lymphoma, multiple myeloma, lung cancer, prostate cancer, head and neck cancer, breast cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, or melanoma.28.A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 23, or an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

Images