Compounds containing lactam, preparation methods and medicinal uses thereof

Abstract

Compounds containing lactam, the preparation method thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the pharmaceutical uses for the treatment of related diseases or disorders are disclosed.

Description

COMPOUNDS CONTAINING LACTAM, PREPARATION METHODS AND MEDICINAL USES THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention belongs to the field of medicine, and relates to compounds containing lactam, preparation methods thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and medical uses thereof.

[0002] BACKGROUD OF THE INVENTION

[0003] Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a genetic disorder prevalent in approximately 1 in 500 individuals. Patients with HCM typically exhibit an enlarged left ventricle that cannot be attributed to other underlying conditions. Microscopic examination reveals an abnormal enlargement and disorganization of heart muscle cells, accompanied by an increase in myocardial fibrosis. HCM is characterized by forceful contractions and impaired relaxation of the heart muscle.

[0004] Patients with HCM, whether due to familial or somatic mutations, may experience symptoms such as chest pain, shortness of breath, fatigue, palpitations, and, in severe cases, sudden cardiac death. Despite the prevalence and severity of HCM, targeted therapies that address the root cause of the disease and alter its progression are limited. Current off-label use of medications like beta-blockers or calcium channel blockers can reduce heart muscle contractility, providing some symptom relief, but they do not prevent disease progression. There is a critical need for pharmaceutical agents that can inhibit the development of ventricular hypertrophy, cardiomyocyte disarray, and myocardial fibrosis.

[0005] Modulation of the hypercontractility of cardiac sarcomere is a promising targeted approach for HCM. The new mechanisms of action may offer therapeutical advantages in terms of relief of symptoms, improved therapeutical window, and reduction of patient mortality. The present disclosure provides such agents and methods for their use.SUMMARY OF THE INVENTION

[0006] The present invention, in one aspect, provides a compound of formula (I) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0007] wherein,

[0008] X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0009] X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0010] X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0011] X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0012] each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0013] alternatively, R3 and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0014] alternatively, R5 and R6 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1c;

[0015] each R1a, R1b, R1c are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;

[0016] each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;

[0017] each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;

[0018] R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.

[0019] In an embodiment,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.

[0020] In an embodiment, each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O (C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;

[0021] preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2,

[0022] In an embodiment, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0023] In an embodiment, R3 and R4 are each independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl;

[0024] or R3 together with R4 form a ring selected from In an embodiment, R5, R6 are each independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl;

[0025] or R5 together with R6 form a 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle, wherein the 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle is optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0026] In an embodiment, R7 is selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: C1-6 alkyl.

[0027] In an embodiment, R8 is wherein Y is -CR1a1R1a2-, -CH2-C (=CH2) -or absent, ring B is selected from the group consisting of C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring; preferably,

[0028] R8 is

[0029] X5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0030] X6 is bond, CH, NH, O, S;

[0031] X7 is bond, CH2, NH, O, S;

[0032] X8 is bond, CH2, NH, O, S;

[0033] X9 is bond, CH2, NH, O, S;

[0034] each R1a1, R1a2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;

[0035] each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

[0036] preferably, R8 is or  each Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;

[0037] more preferably R8 is

[0038] The present invention, in another aspect, provides a compound of formula (Ⅱ) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0039] wherein,

[0040] X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0041] X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0042] X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0043] X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0044] each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0045] ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

[0046] y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0047] alternatively, R3 and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0048] alternatively, R5 and R6 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1c;

[0049] each R1a, R1b, R1c are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC(O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;

[0050] each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;

[0051] each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;

[0052] R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.

[0053] In an embodiment,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.

[0054] In an embodiment, each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O (C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;

[0055] preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2,

[0056] In an embodiment, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0057] In an embodiment, R3 and R4 are each independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl;

[0058] or R3 together with R4 form a ring selected from In an embodiment, R5, R6 are each independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl;

[0059] or R5 together with R6 form a 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle, wherein the 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle is optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0060] In an embodiment, ring A is selected from the group consisting of C3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl; preferably 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered heterocyclyl containing 1-4 atoms selected from the group consisting of N, O and S; more preferably each Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are independently bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S, each are independently single bond or double bond; further preferably further preferably phenyl,  more preferably

[0061] *represents the position linking to the carbon atom substituted with R5 and R6.

[0062] In an embodiment, y is 1, and is preferably  each Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are independently bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S, each are independently single bond or double bond; *represents the position linking to the carbon atom substituted with R5 and R6.

[0063] In an embodiment, R7 is selected from the group consisting of -C1-6 alkyl, -C (=O) CH3, C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring, or wherein Y is -CR1a1R1a2-, -CH2-C (=CH2) -, -C (=CH2) -or absent, ring B is selected from the group consisting of C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring; preferably, R7 is

[0064] preferably, R7 is

[0065] X5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0066] X6 is bond, CH, N, NH, O, S;

[0067] X7 is bond, CH2, NH, O, S;

[0068] X8 is bond, CH2, NH, O, S;

[0069] X9 is bond, CH2, NH, O, S;

[0070] each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

[0071] preferably, R7 is

[0072] each R1a1, R1a2, Rp1, Rp2are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ; more preferably R7 is -CH3, -C (=O) CH3,

[0073] more preferably R7 is

[0074] The present invention, in another aspect, provides a compound of formula (Ⅱ) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0075] wherein,

[0076] X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0077] X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0078] X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0079] X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0080] each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0081] R4 and R5 together with atoms to which they are attached form a C3-C12 heterocyclyl or C5-C14 heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0082] each R1a, R1b are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;

[0083] each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;

[0084] each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;

[0085] R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.

[0086] In an embodiment,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.

[0087] In an embodiment, each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O (C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;

[0088] preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O) NH2,

[0089] In an embodiment, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0090] In an embodiment, R3 is independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl.

[0091] In an embodiment, R6 is independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl.

[0092] In an embodiment, R4 and R5 together with atoms to which they are attached form a 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered heterocyclyl containing 1-4 atoms selected from the group consisting of N, O and S; more preferably,  is  wherein Y1 is bond, C (R1b) 2, N, N (R1b) , O, S or N+ (-O-) , Y2 is bond, C (R1b) 2, N, N (R1b) , O, S or N+ (-O-) , and Y3 is bond, C (R1b) 2, N, N (R1b) , O, S or N+ (-O-) ; more preferably,  is

[0093] In an embodiment, R7 is selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: C1-6 alkyl.

[0094] In an embodiment, R8 is

[0095] X5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0096] X6 is bond, CH, N, NH, O, S;

[0097] X7 is bond, CH2, NH, O, S;

[0098] X8 is bond, CH2, NH, O, S;

[0099] X9 is bond, CH2, NH, O, S;

[0100] each R1a1, R1a2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;

[0101] each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

[0102] preferably, R8 is each Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;

[0103] more preferably R8 is more preferably R8 is The present invention, in another aspect, provides a compound of formula (Ia) ～ (Ie) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0104] wherein,

[0105] Z is O or S;

[0106] X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0107] X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0108] X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0109] X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0110] each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0111] alternatively, R3 and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0112] alternatively, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0113] alternatively, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0114] alternatively, R5 and R6 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1c;

[0115] R4 and R5 together with atoms to which they are attached form a C3-C12 heterocyclyl or C5-C14 heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0116] each R1a, R1b, R1c are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;

[0117] each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;

[0118] each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;

[0119] R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.

[0120] In an embodiment,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.

[0121] In an embodiment, each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O (C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;

[0122] preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2,

[0123] In an embodiment, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0124] In an embodiment, R3 and R4 are each independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl;

[0125] or R3 together with R4 form a ring selected from In an embodiment, R5, R6 are each independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl;

[0126] or R5 together with R6 form a 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle, wherein the 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle is optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0127] In an embodiment, R7 is selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: C1-6 alkyl.

[0128] In an embodiment, R8 is

[0129] X5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0130] X6 is bond, CH, N, NH, O, S;

[0131] X7 is bond, CH2, NH, O, S;

[0132] X8 is bond, CH2, NH, O, S;

[0133] X9 is bond, CH2, NH, O, S;

[0134] each R1a1, R1a2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;

[0135] each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

[0136] preferably,

[0137] R8 is wherein Y is -CR1a1R1a2-, -CH2-C (=CH2) -or absent, ring B is selected from the group consisting of C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring; preferably,

[0138] R8 is each Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;

[0139] more preferably R8 is

[0140] more preferably R8 is

[0141] In an embodiment, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b; preferably, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C8 cycloalkyl; more preferably, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl; further preferably, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a cyclopropyl.

[0142] In an embodiment, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b; preferably, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C8 cycloalkyl; more preferably, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl; further preferably, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a cyclopropyl.

[0143] In an embodiment, Ra is C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0144] The present invention, in another aspect, provides a compound of formula (IV) , (IVa) or (IVb) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0145] wherein,

[0146] Z is O or S;

[0147] X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0148] X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0149] X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0150] X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0151] each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;

[0152] ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and

[0153] heteroaryl;

[0154] y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

[0155] alternatively, R3 and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0156] alternatively, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0157] alternatively, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;

[0158] alternatively, R5 and R6 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1c;

[0159] each R1a, R1b, R1c are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;

[0160] each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;

[0161] each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;

[0162] R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.

[0163] In an embodiment,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.

[0164] In an embodiment, each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O (C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;

[0165] preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2,

[0166] In an embodiment, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0167] In an embodiment, R3 and R4 are each independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl;

[0168] or R3 together with R4 form a ring selected from In an embodiment, R5, R6 are each independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl;

[0169] or R5 together with R6 form a 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle, wherein the 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle is optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.

[0170] In an embodiment, ring A is selected from the group consisting of C3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl; preferably 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered heterocyclyl containing 1-4 atoms selected from the group consisting of N, O and S; more preferably each Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are independently bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S, each are independently single bond or double bond; further preferably further preferably phenyl,  more preferably

[0171] *represents the position linking to the carbon atom substituted with R5 and R6.

[0172] In an embodiment, y is 1, and is preferably  each Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are independently bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S, each are independently single bond or double bond; *represents the position linking to the carbon atom substituted with R5 and R6.

[0173] In an embodiment,

[0174] R7 is selected from the group consisting of -C1-6 alkyl, -C (=O) CH3, C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring, or wherein Y is -CR1a1R1a2-, -CH2-C (=CH2) -, -C (=CH2) -or absent, ring B is selected from the group consisting of C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring; preferably,

[0175] R7 is

[0176] X5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;

[0177] X6 is bond, CH, N, NH, O, S;

[0178] X7 is bond, CH2, NH, O, S;

[0179] X8 is bond, CH2, NH, O, S;

[0180] X9 is bond, CH2, NH, O, S;

[0181] each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

[0182] preferably, R7 is

[0183] each R1a1, R1a2 , Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ; more preferably R7 is -CH3, -C (=O) CH3,  more preferably R7 is The present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of a compound of any of formulas or specific compounds in present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

[0184] In some embodiments, in above stated pharmaceutical composition, the amount of the compound, tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof is about 0.1-95%by weight of free base; preferably, is about 5-70%, more preferably, 1-50%, e. g.70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%.

[0185] In some embodiment, above stated pharmaceutical composition is formulated as a tablet, capsule, liquid form or injection form. Preferably, it also includes a filler, optionally a disintegrating agent, or further one or more of the glidants or lubricants.

[0186] In some embodiment, in above stated pharmaceutical composition, the amount of the compound, or pharmaceutically acceptable salts thereof is about 1-1000mg; preferably, is about 1-500mg, more preferably, is about 1mg, 2mg, 3mg, 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 50mg, 60mg, 80mg, 100mg, 105mg, 110mg, 120mg, 130mg, 140mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 650mg, 700mg, 750mg, 800mg, 850mg, 900mg, 950mg or 1000mg.

[0187] In some embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salts thereof is can be administered by any suitable route of administration, e.g. oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, intrathecal or transdermal administration, and the pharmaceutical compositions adapted accordingly.

[0188] In some embodiment, the compound, or pharmaceutically acceptable salts thereof is formulated as a soild or liquid form, e.g. syrups, suspension, emulsion, tablets, capsules, powders, granules or lozenges.

[0189] In another aspect, the present invention relates to a method of treating heart disease in a subject in need thereof, comprising

[0190] administering to the subject a compound of any formulas above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same;

[0191] preferably, the heart disease is hypertrophic cardiomyopathy (HCM) ;

[0192] or, the heart disease is heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) ;

[0193] or, the heart disease is selected from the group consisting of diastolic dysfunction, primary or secondary restrictive cardiomyopathy, myocardial infarction and angina pectoris, left ventricular outflow tract obstruction, hypertensive heart disease, congenital heart disease, ischemic heart disease, coronary heart disease, diabetic heart disease, congestive heart failure, right heart failure, cardiorenal syndrome, and infiltrative cardiomyopathy;

[0194] or, the heart disease is related to one or more conditions selected from the group consisting of cardiac senescence, diastolic dysfunction due to aging, left ventricular hypertrophy and concentric left ventricular remodeling;

[0195] more preferably, the HCM is obstructive or nonobstructive or is associated with a sarcomeric and / or non-sarcomeric mutation.

[0196] In another aspect, the present invention relates to a method of treating a disease or condition associated with HCM in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of any formulas above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same; preferably, the disease or condition is selected from the group consisting of Fabry’s Disease, Danon Disease, mitochondrial cardiomyopathies, and Noonan Syndrome.

[0197] In another aspect, the present invention relates to a method of treating a disease or condition that is associated with secondary left ventricular wall thickening in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of any formulas above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.

[0198] preferably, the disease or condition is selected from the group consisting of hypertension, valvular heart diseases (aortic stenosis, Mitral valve regurgitation) , metabolic syndromes (diabetes, obesity) , end stage renal disease, scleroderma, sleep apnea, amyloidosis, Fabry’s disease, Friedreich Ataxia, Danon disease, Noonan syndrome, and Pompe disease.

[0199] In another aspect, the present invention relates to a method of treating a disease or condition that is associated with small left ventricular cavity and cavity obliteration, hyperdynamic left ventricular contraction, myocardial ischemia, or cardiac fibrosis in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of any formulas above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of comprising the same.

[0200] In another aspect, the present invention relates to a method of treating a disease or condition selected from muscular dystrophies and glycogen storage diseases in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of any formulas above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of comprising the same.

[0201] In another aspect, the present invention relates to a method of inhibiting the cardiac sarcomere, comprising contacting the cardiac sarcomere with a compound of any one of any formulas above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of comprising the same.

[0202] The present invention described and requested herein is intended to include all suitable isotopic variations of compounds of formulas and embodiments thereof.

[0203] For example, different isotopic forms of hydrogen (H) include protium (1H) and deuterium (2H, also denoted here as D) .

[0204] Where used as a medicament, the compound of the present disclosure can be administered in the form of a pharmaceutical composition. Said composition can be prepared using methods well known in the art of pharmacy and can be administered through a variety of routes, depending on whether topical or systemic treatment is needed and on the area to be treated. The administration may be topical administration (e.g., transdermal, dermal, ocular and mucosal administration, including intranasal, vaginal and rectal delivery) , pulmonary administration (e.g., inhalation or insufflation of powders or aerosols, including using a nebulizer; intratracheal or intranasal administration) , oral administration or parenteral administration. Parenteral administration comprises intravenous administration, intraarterial administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration or intramuscular injection or infusion; or intracranial administration, e.g., intrathecal or intraventricular administration. Parenteral administration may be performed at a single large dose, or may be performed using, for example, a continuous infusion pump. Pharmaceutical compositions and formulations for topical administration may comprise transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders. Conventional pharmaceutical carriers, water, powdered or oily bases and thickeners and the like may be necessary or desirable.

[0205] In preparing the composition of the present disclosure, the active ingredient is typically mixed with an excipient, diluted with an excipient or enclosed within such a carrier as capsules, sachets, paper or other container forms. Where the excipient serves as a diluent, it may be a solid, semi-solid, or liquid substance used as a vehicle, carrier, or medium for the active ingredient. Thus, the composition may be in the following forms: tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (solid or dissolved in a liquid vehicle) ; ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile solutions for injection and sterile packaged powders comprising, for example, up to 10%by weight of active compound.

[0206] Some examples of suitable excipients comprise lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, and methylcellulose. Formulations may also comprise: lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil, humectants; emulsifiers and suspending agents; preservatives such as methyl benzoate and hydroxypropyl benzoate; sweeteners and flavoring agents. The composition of the present disclosure can be formulated using known methods in the art so as to provide immediate release, sustained release or delayed release of the active ingredient upon being administered to patients.

[0207] The composition may be formulated in unit dosage form. Each dose comprises about 5-1000 mg, more typically about 100-500 mg, of the active ingredient. The term “unit dosage form” refers to physically isolated, single dosage units suitable for human patients and other mammals, each unit comprising a predetermined amount of active substance that can produce the desired therapeutic effects according to calculation and is mixed with a suitable pharmaceutical excipient.

[0208] Dosage Forms: the pharmaceutical composition or combination of the present invention may, for example, be in unit dosage of about 1-1000 mg of active ingredient (s) for a subject of about 50-70 kg.

[0209] The effective dose of the active compound may range widely. The active compound is generally administered in a pharmaceutically effective amount. It will be understood, however, that the amount of compound actually administered is generally determined by a physician in light of the relevant circumstances, including the condition to be treated, the chosen route of administration, the actual compound administered; the age, weight and response of the individual patient; the severity of symptoms in the patient, etc.

[0210] In preparing solid compositions such as tablets, the main active ingredient is mixed with pharmaceutical excipients to form a solid preformulation composition of a homogeneous mixture comprising the compound of the present disclosure. Where referring to these preformulation compositions as being homogeneous, it is meant that the active ingredient is generally distributed evenly throughout the composition so the compositions may be readily divided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. The solid preformulation is then divided into unit dosage forms of the type described above comprising, for example, about 0.1-1000 mg of the active ingredient of the present disclosure.

[0211] The tablets or pills of the present disclosure may be coated or compounded to give a dosage form affording the advantage of prolonged action. For example, a tablet or pill comprises an inner dosage component and an outer dosage component, the latter being the coated form of the former. The two components can be separated by an enteric coating layer, which serves to resist disintegration in the stomach so that the inner component passes through the duodenum intact or that release is delayed. A variety of substances may be used for such enteric coating layers or coating agents. Such substances comprise various polymeric acids and mixtures of polymeric acids and such substances as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.

[0212] Liquid forms for oral administration or injection administration in which the compound and composition of the present disclosure may be incorporated comprise aqueous solutions, a suitable flavoring syrup, aqueous or oil suspensions; and emulsions flavored with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil: as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.

[0213] Compositions for inhalation or insufflation comprise solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable water or organic solvents or mixtures thereof, and powders. Liquid or solid compositions may comprise suitable pharmaceutically acceptable excipients as described above. In certain embodiments, the composition is administered through the oral or nasal respiratory route to achieve topical or systemic effects. The composition may be nebulized using an inert gas. Nebulized solution can be inhaled directly via a nebulizing device, or the nebulizing device can be connected to a mask or an intermittent positive pressure ventilator. Solution, suspension or powder compositions can be administered orally, or nasally via a device that delivers a formulation in a suitable manner.

[0214] The amount of the compound or composition administered to a patient is not fixed and depends on the drug administered, the purpose of the administration such as prevention or treatment; the condition of the patient, the route of administration, etc. In therapeutic applications, the composition may be administered to a patient that is suffering from a disease in an amount sufficient to cure or at least partially suppress the symptoms of the disease and its complications. The effective dosage should depend on the state of the disease to be treated and the judgment of the attending clinician, and the judgment depends on factors such as the severity of the disease, the age, weight and general condition of the patient, etc.

[0215] The composition administered to the patient may be in the form of the pharmaceutical composition described above. These compositions can be sterilized by using conventional sterilization techniques or by filtration. Aqueous solutions can be packaged for use as is, or lyophilized. The lyophilized formulation is mixed with a sterile aqueous carrier prior to administration. The pH of the compound formulation is usually 3-11, more preferably 5-9, and most preferably 7-8. It can be understood that the use of a certain excipient, carrier or stabilizer described above may result in the formation of a pharmaceutical salt.

[0216] The therapeutic dosage of the compound of the present disclosure can be determined, for example, according to: the specific use of the treatment, the route of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescriber. The proportion or concentration of the compound of the present disclosure in the pharmaceutical composition may vary and depends on a variety of factors including the dosage, the chemical properties (e.g., hydrophobicity) , and the route of administration. For example, the compound of the present disclosure can be provided by a physiological buffered aqueous solution comprising about 0.1-10%w / v of the compound parenteral administration. Certain typical dosage ranges are from about 1 μg / kg to about 1 g / kg of body weight / day. In certain embodiments, the dosage range is from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg of body weight / day. The dosage is likely to depend upon such variables as the type and extent of progression of the disease or condition, the general health of the particular patient, the relative biological potency of the compound selected, the excipient formulation and its route of administration. The effective dosage can be extrapolated from a dose-response curve derived from an in vitro or animal model test system.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0217] Given below are definitions of terms used in this application. Any term not defined herein takes the normal meaning as the skilled person would understand the term.

[0218] “Alkyl” refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including C1-C20 straight chain and branched chain groups. Preferably an alkyl group is an alkyl having 1 to 12, sometimes preferably 1 to 6, sometimes more preferably 1 to 4, carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1, 2-dimethyl propyl, 2, 2-dimethyl propyl, 1-ethyl propyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylpentyl, 2, 4-dimethylpentyl, 2, 2-dimethylpentyl, 3, 3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2, 3-dimethylhexyl, 2, 4-dimethylhexyl, 2, 5-dimethylhexyl, 2, 2-dimethylhexyl, 3, 3-dimethylhexyl, 4, 4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n-nonyl, 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2, 2-diethylpentyl, n-decyl, 3, 3-diethylhexyl, 2, 2-diethylhexyl, and the isomers of branched chain thereof. More preferably an alkyl group is a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, etc. The alkyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) can be substituted at any available connection point, preferably the substituent group (s) is one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0219] “Alkenyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl, etc., preferably C2-20 alkenyl, more preferably C2-12 alkenyl, and most preferably C2-6 alkenyl. The alkenyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0220] “Alkynyl” refers to an alkyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl etc., preferably C2-20 alkynyl, more preferably C2-12 alkynyl, and most preferably C2-6 alkynyl. The alkynyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0221] “Alkylene” refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, wherein having 2 residues derived by removing two hydrogen atoms from the same carbon atom of the parent alkane or two different carbon atoms. The straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably has 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , 1, 1-ethylene (-CH (CH3) -) , 1, 2-ethylene (-CH2CH2) -, 1, 1-propylene (-CH (CH2CH3) -) , 1, 2-propylene (-CH2CH (CH3) -) , 1, 3-propylene (-CH2CH2CH2-) , 1, 4-butylidene (-CH2CH2CH2CH2-) etc. The alkylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0222] “Alkenylene” refers to an alkylene defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably C2-20 alkenylene, more preferably C2-12 alkenylene, and most preferably C2-6 alkenylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-etc. The alkenylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0223] “Alkynylene” refers to an alkynyl defined as above that has at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably C2-20 alkynylene, more preferably C2-12 alkynylene, and most preferably C2-6 alkynylene. Non-limiting examples of alkenylene groups include, but are not limited to, -CH≡CH-, -CH≡CHCH2-, -CH≡CHCH2CH2-, -CH2CH≡CHCH2-etc. The alkynylene group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0224] “Cycloalkyl” refers to a saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 10 carbon atoms, and most preferably 3 to 8 carbon atoms or 3 to 6 carbon atoms. Representative examples of monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc. Polycyclic cycloalkyl includes a cycloalkyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring.

[0225] “Spiro Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic group with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro cycloalkyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro cycloalkyl is divided into mono-spiro cycloalkyl, di-spiro cycloalkyl, or poly-spiro cycloalkyl, and preferably refers to a mono-spiro cycloalkyl or di-spiro cycloalkyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro cycloalkyl. Representative examples of spiro cycloalkyl include, but are not limited to the following substituents:

[0226] “Fused Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic hydrocarbon group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring, wherein one or more rings can contain one or more double bonds. Preferably, a fused cycloalkyl group is 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, fused cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused cycloalkyl. Representative examples of fused cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0227] “Bridged Cycloalkyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic hydrocarbon group, wherein every two rings in the system share two disconnected carbon atoms. The rings can have one or more double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system. Preferably, a bridged cycloalkyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, bridged cycloalkyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, and preferably refers to a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl, more preferably a bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Representative examples of bridged cycloalkyls include, but are not limited to, the following substituents:

[0228] The cycloalkyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or heterocyclic alkyl, wherein the ring bound to the parent structure is cycloalkyl. Representative examples include, but are not limited to indanylacetic, tetrahydronaphthalene, benzocycloheptyl and so on. The cycloalkyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfo, alkylamino, thiol, hydroxy, nitro, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and oxo group.

[0229] “Heterocyclyl” refers to a 3 to 20 membered saturated and / or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, but excluding -O-O-, -O-S-or -S-S-in the ring, the remaining ring atoms being C. Preferably, heterocyclyl is a 3 to 12 membered having 1 to 4 heteroatoms; more preferably a 3 to 10 membered having 1 to 3 heteroatoms; more preferably a 4 to 8 membered having 1 to 3 heteroatoms; most preferably a 5 to 6 membered having 1 to 2 heteroatoms. Representative examples of monocyclic heterocyclyls include, but are not limited to, oxetanyl, azabutyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, sulfo-morpholinyl, homopiperazinyl, and so on. Polycyclic heterocyclyl includes the heterocyclyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring.

[0230] “Spiro heterocyclyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1 or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of common spiro atoms, spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, more preferably 4-membered / 4-membered, 4-membered / 5-membered, 4-membered / 6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to the following substituents:

[0231] “Fused Heterocyclyl” refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with the other ring, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, and wherein said rings have one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) p (wherein p is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a fused heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, fused heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, preferably refers to bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, more preferably 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Representative examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0232] “Bridged Heterocyclyl” refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, the rings can have one or more double bonds, but have no completely conjugated pi-electron system, and the rings have one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S (O) m (wherein m is 0, 1, or 2) as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Preferably a bridged heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered. According to the number of membered rings, bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, the following substituents:

[0233] The ring of said heterocyclyl can be fused to the ring of an aryl, heteroaryl or cycloalkyl, wherein the ring bound to the parent structure is heterocyclyl. Representative examples include, but are not limited to the following substituents:

[0234] etc.

[0235] The heterocyclyl is optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, group (s) independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio.

[0236] “Aryl” refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic ring or a polycyclic fused ring (a "fused" ring system means that each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system) group, and has a completely conjugated pi-electron system. Preferably aryl is 6 to 10 membered, such as phenyl and naphthyl, most preferably phenyl. The aryl can be fused to the ring of heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is aryl.

[0237] Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0238] The aryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0239] “Heteroaryl” refers to an aryl system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N as ring atoms and having 5 to 14 annular atoms. Preferably a heteroaryl is 5-to 10-membered, more preferably 5-or 6-membered, for example, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like. The heteroaryl can be fused with the ring of an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl, wherein the ring bound to parent structure is heteroaryl. Representative examples include, but are not limited to, the following substituents:

[0240] The heteroaryl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group (s) is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio, heterocylic alkylthio and -NR9R10.

[0241] “Alkoxy” refers to both an -O- (alkyl) and an -O- (unsubstituted cycloalkyl) group, wherein the alkyl is defined as above. Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like. The alkoxyl can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent is preferably one or more, sometimes preferably one to five, sometimes more preferably one to three, substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxyl, heterocylic alkoxyl, cycloalkylthio and heterocylic alkylthio.

[0242] “Bond” refers to a covalent bond using a sign of “-” .

[0243] The term "hydrogen" includes proton (1H) , deuterium (2H or D) , tritium (3H) , and / or mixtures thereof. In particular embodiments, one or more sites occupied by hydrogen in a compound may be enriched by deuterium and / or tritium. The isotopically enriched analogue may be prepared from a suitable isotopically labeled starting material obtained from a commercial source or by a known literature step, and the hydrogen or hydrogen atoms described in this patent include their isotopes (1H) , deuterium (2H) , tritium (3H) and / or mixtures thereof.

[0244] "Hydroxyalkyl" refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.

[0245] “Hydroxy” refers to an -OH group.

[0246] “Halogen” refers to fluoro, chloro, bromo or iodo atoms.

[0247] “Amino” refers to a -NH2 group.

[0248] “Cyano” refers to a -CN group.

[0249] “Nitro” refers to a -NO2 group.

[0250] “Oxo group” refers to a =O group.

[0251] “Carboxyl” refers to a -C (O) OH group.

[0252] “Alkoxycarbonyl” refers to a -C (O) O (alkyl) or (cycloalkyl) group, wherein the alkyl and cycloalkyl are defined as above.

[0253] “Optional” or “optionally” means that the event or circumstance described subsequently can, but need not, occur, and the description includes the instances in which the event or circumstance may or may not occur. For example, “the heterocyclic group optionally substituted by an alkyl” means that an alkyl group can be, but need not be, present, and the description includes the case of the heterocyclic group being substituted with an alkyl and the heterocyclic group being not substituted with an alkyl.

[0254] “Substituted” refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents exist in their only possible chemical position. The person skilled in the art is able to determine if the substitution is possible or impossible without paying excessive efforts by experiment or theory. For example, the combination of amino or hydroxyl group having free hydrogen and carbon atoms having unsaturated bonds (such as olefinic) may be unstable.

[0255] The meaning of “one or more” in “substituted by one or more substituents” is that it can be 1, 2, 3, 4, 5, etc., but it cannot exceed the maximum value of its replaceable stably sites, which can be determined by a person skilled in the art for a specific structure.

[0256] A “pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more of the compounds described in the present invention or physiologically / pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof and other chemical components such as physiologically / pharmaceutically acceptable carriers and excipients. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound to an organism, which is conducive to the absorption of the active ingredient and thus displaying biological activity.

[0257] “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the invention, such salts being safe and effective when used in a mammal and have corresponding biological activity.

[0258] The compound of the present invention includes all its "stereoisomers" , "stereoisomers pure" , "stereoisomers enriched" , "enantiomerically pure" , "optical activity" , "enantiomer activity" and its "optical isomers" .

[0259] The term 's tereoisomers'encompasses all compounds that are enantiomeric / diastereoisomeric / stereoisomeric pure and enantiomeric / diastereoisomeric  / stereoisomeric enriched.

[0260] "Stereoisomeric pure" refers to a composition that contains one stereoisomer of a certain compound and has little to no other stereoisomer of the compound. For example, a stereoisomeric pure composition of a compound with one chiral center will have almost no relative enantiomers of the compound. A stereoisomeric pure composition of a compound with two chiral centers will contain essentially no other diastereomers of the compound. A typical stereoisomeric pure compound includes one stereoisomer of the compound with a mass content greater than about 80%and another stereoisomer of the compound with a mass content less than about 20%, one stereoisomer of the compound with a mass content greater than about 90%and another stereoisomer of the compound with a mass content less than about 10%, one stereoisomer of the compound with a mass content greater than about 95%and another stereoisomer of the compound with a mass content less than about 5%, one stereoisomer of the compound with a mass content greater than about 97%and another stereoisomer of the compound with a mass content less than about 3%or one stereoisomer of the compound with a mass content greater than about 99%and another stereoisomer of the compound with a mass content less than about 1%. isomers.

[0261] "Stereoisomeric enriched" refers to a combination of stereoisomers of a compound containing a mass content greater than about 55%, a mass content greater than about 60%, a mass content greater than about 70%, or a mass content greater than about 80%.

[0262] Enantiomerically pure "refers to a stereoisomeric composition of a compound with one chiral center. Similarly, the term 'enantiomeric enriched'refers to a stereoisomeric enrichment composition of a compound with one chiral center.

[0263] Optical activity "and" enantiomeric activity "refer to a molecular combination that has an enantiomeric excess or diastereomeric excess of not less than about 50%, not less than about 70%, not less than about 80%, not less than about 90%, not less than about 91%, not less than about 92%, not less than about 93%, not less than about 94%, not less than about 95%, not less than about 96%, not less than about 97%, not less than about 98%, not less than about 99%, not less than about 99.5%, or not less than about 99.8%. In specific embodiments, the compound comprises about 95%or more of the desired enantiomer or diastereomer and about 5%or less of the less preferred enantiomer or diastereomer, based on the total weight of the racemate.

[0264] When describing optically active compounds, the prefixes R and S are used to represent the absolute configuration of the molecule relative to its chiral center. (+) and (-) are used to represent the optical rotation of the compound, i.e., the direction of the plane of polarized light rotated by the optically active compound. The prefix (-) indicates that the compound is left-handed, meaning that it rotates the plane of polarized light to the left or counterclockwise. The prefix (+) indicates that the compound is right-handed, meaning that it rotates the plane of polarized light to the right or clockwise. However, the signs of optical rotation (+) and (-) are independent of the absolute configurations R and S of the molecule.

[0265] PREPARATION EXAMPLE 1

[0266] N- ( (S) -1- (5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide and N- ( (S) -1- (5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -2- ( (R) -5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide (Compound 1B and 1C)

[0267] Step 1: ethyl (E) -3- (6-amino-2, 3-difluorophenyl) acrylate

[0268] Into a 50 mL schelenk tube were added 2-bromo-3, 4-difluoroaniline (1.0 g, 4.81 mmol) , ethyl acrylate (721.98 mg, 7.21 mmol) , DMF (10 mL) , Pd (OAc) 2 (215.38 mg, 961.52 μmol) , tris- (o-tolyl) phosphine (292.65 mg, 961.52 μmol) and TEA (2.43 g, 24.04 mmol, 3.35 mL) . The resulting solution was stirred for 16 hours at 130 ℃ under the protection of argon. The mixture was was quenched with water, diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (EA: PE=41%) to give ethyl (E) -3- (6-amino-2, 3-difluorophenyl) acrylate (645 mg, 2.84 mmol, 59.05%yield) as a yellow solid.

[0269] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.20-7.12 (m, 1H) , 6.54-6.43 (m, 2H) , 5.73 (s, 2H) , 1.28-1.25 (m, 3H) .

[0270] Step 2: 5, 6-difluoro-3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one

[0271] Into a 50 mL round bottom flask were added ethyl (E) -3- (6-amino-2, 3-difluorophenyl) acrylate (645 mg, 2.84 mmol) , MeOH (8 mL) and Pd / C (689.57 mg, 5.68 mmol) . The resulting mixture was stirred for 16 hours at room temperature under the protection of hydrogen. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (EA: PE=41%) to give 5, 6-difluoro-3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (197 mg, 1.08 mmol, 37.89%yield) as a white solid.

[0272] Mass calc C9H7F2NO for 183.06 found: 184.0 (M+H) + ESI.

[0273] Step 3: 5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one

[0274] Into a 50 mL schelenk tube were added 5, 6-difluoro-3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (197 mg, 1.08 mmol) , DMF (5 mL) and NaH (51.62 mg, 2.15 mmol) . The resulting solution was stirred for 30 min at 0 ℃ under the protection of argon. Then 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (218.98 mg, 1.40 mmol) in 2 mL DMF was added dropwise at 0 ℃, and the resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was quenched with ice, diluted with EA and water, and extracted with EA. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (EA: PE=20%) to give 5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (370 mg, crude) as a white solid.

[0275] Mass calc C17H15F2NO2 for 303.11 found: (M+H) + ESI.

[0276] Step 4: tert-butyl 2- (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetate

[0277] Into a 50 mL schelenk tube were added 5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (40 mg, 131.88 μmol) and THF (5 mL) . The resulting solution was stirred for 5 min at -78 ℃ under the protection of argon. Then LDA (84.76 mg, 791.29 μmol) was dropwise added at -78 ℃, and the resulting mixture was stirred for 1 hour at -78 ℃ to -60 ℃. Then tert-butyl 2-bromoacetate (38.59 mg, 197.82 μmol) in 2 mL THF was dropwise added at -78 ℃, and the resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was was quenched with water and extracted with DCM. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by Thin layer chromatography to give tert-butyl 2- (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetate (36 mg, 86.24 μmol, 65.39%yield) as a light brown oil.

[0278] Mass calc C23H25F2NO4 for 417.18 found: 362.31 (M-56+H) + ESI.

[0279] Step 5: 2- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetic acid

[0280] Into a 50 mL round bottom flask were added tert-butyl 2- (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetate (36 mg, 86.24 μmol) and TFA (4 mL) and the resulting solution was stirred for 2 hours at 70 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure and used for next step without purification.

[0281] Mass calc C11H9F2NO3 for 241.06 found: 242.1 (M+H) + ESI.

[0282] Step 6: N- ( (S) -1- (5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide and N- ( (S) -1- (5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -2- ( (R) -5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide

[0283] Into a 50 mL round bottom flask were added 2- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetic acid (30 mg, 124.38 μmol) , MeCN (5 mL) , (S) -6- (1-aminoethyl) -5-fluoronicotinonitrile hydrochloride (25.08 mg, 124.38 μmol) , 1-Methylimidazole (51.62 mg, 621.92 μmol) and Chloro-N, N, N', N'-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate NMI: 1-Methylimidazole (52.24 mg, 186.57 μmol) . The resulting solution was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was diluted with DCM and water, and extracted with DCM. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reverse phase column (C18 column) to give N- ( (S) -1- (5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -2- ( (S) -5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide (18 mg, 46.35 μmol, 37.26%yield) and N- ( (S) -1- (5-cyano-3-fluoropyridin-2-yl) ethyl) -2- ( (R) -5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide (20 mg, 51.50 μmol, 41.41%yield) .

[0284] 1B or 1C:

[0285] Mass calc C19H15N4F3O2 for 388.11 found: 389.27 (M+H) + ESI.

[0286] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.61-8.60 (m, 1H) , 8.40-8.37 (m, 1H) , 7.23-7.21 (m, 1H) , 6.68-6.65 (m, 1H) , 5.28-5.25 (m, 1H) , 3.06-3.01 (m, 1H) , 2.79-2.72 (m, 1H) , 2.69-2.59 (m, 2H) , 2.51-2.50 (m, 1H) , 1.40-1.38 (m, 3H) .

[0287] 1C or 1B:

[0288] Mass calc C19H15N4F3O2 for 388.11 found: 389.31 (M+H) + ESI.

[0289] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.64-8.63 (m, 1H) , 8.42-8.39 (m, 1H) , 7.23-7.20 (m, 1H) , 6.67-6.65 (m, 1H) , 5.26-5.23 (m, 1H) , 2.99-2.94 (m, 1H) , 2.76-2.68 (m, 1H) , 2.61-2.51 (m, 2H) , 2.34-2.23 (m, 1H) , 1.40-1.38 (m, 3H) .

[0290] PREPARATION EXAMPLES 194～195

[0291] Example 194: N- [ (1S) -1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethyl] -2- (7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4H-1, 4-benzothiazin-2-yl) acetamide

[0292] Example 195: N- [ (1R) -1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethyl] -2- (7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4H-1, 4-benzothiazin-2-yl) acetamide

[0293] Step 1: 2- (1-ethoxyvinyl) -3, 5-difluoro-pyridine 194a-2

[0294] 2-bromo-3, 5-difluoro-pyridine (15 g, 77.33 mmol) , Pd (PPh3) 2Cl2 (2.71 g, 3.87 mmol) , 1-Ethoxy-1- (tributylstannyl) ethene (41.89 g, 115.99 mmol, 39.19 mL) and TEA (19.56 g, 193.32 mmol, 26.96 mL) were mixed in dioxane (200 mL) . The mixture was degassed and back filled with nitrogen for 3 times. The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 3 h under N2 protection. TLC showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was washed with saturated KF solution and filtered. The filtrate was extracted with EA. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by silica gel chromatography (EA: PE=0～10%) to give a product 2- (1-ethoxyvinyl) -3, 5-difluoro-pyridine (14 g, crude) as a colorless oil.

[0295] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.96 (ddd, J=11.1, 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 4.73 (dd, J=2.6, 1.0 Hz, 1H) , 4.59 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 3.90 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H) .

[0296] Step 2: 1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethanone 194a-3

[0297] To a solution of 2- (1-ethoxyvinyl) -3, 5-difluoro-pyridine (14 g, 75.61 mmol) in dioxane (50 mL) was added HCl / H2O (25 mL) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was concentrated and extracted with EA. The organic layers were combined to give a crude. The crude was purified by silica gel chromatography (MEA: PE=0～20%) to give a product 1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethanone (8.6 g, 54.74 mmol, 72.40%yield) as a light-yellow solid.

[0298] Mass calc C7H5F2NO for 157.03 found: 158.00 (M+H) + ESI.

[0299] Step 3: 1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethanamine 194a-4

[0300] 1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethanone (500 mg, 3.18 mmol) , Ammonium acetate (1.23 g, 15.91 mmol) and Sodium cyanoborohydride (999.89 mg, 15.91 mmol) were mixed in MeOH (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was concentrated and extracted with EA. The organic layers were combined. Then HCl / dioxane (5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. The mixture was concentrated, washed with DCM and filtered to give a crude. The crude 1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethanamine (180 mg, crude, white solid) was used for the next step without further purification.

[0301] Mass calc C7H8F2N2 for 158.07 found: 159.05 (M+H) + ESI.

[0302] Step 4: methyl 2- (2, 3-difluoro-6-nitro-phenyl) sulfanylacetate 194-2

[0303] To a cooled (0 ℃) solution of methyl 2-sulfanylacetate (8.99 g, 84.71 mmol) and 1, 2, 3-trifluoro-4-nitro-benzene (15 g, 84.71 mmol) in DCM (200 mL) was portion wise added TEA (17.14 g, 169.41 mmol, 23.63 mL) . The reaction mixture was stirred at RT overnight. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was extracted with EA. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by silica gel chromatography (EA: PE=0～10%) to give a product methyl 2- (2, 3-difluoro-6-nitro-phenyl) sulfanylacetate (13.5 g, 51.29 mmol, 60.55%yield) as a colorless oil.

[0304] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (ddd, J=9.2, 4.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.73 (td, J=9.3, 7.8 Hz, 1H) , 3.95 (d, J=0.9 Hz, 2H) , 3.58 (s, 3H) .

[0305] Step 5: 7, 8-difluoro-4H-1, 4-benzothiazin-3-one 194-3

[0306] To a solution of methyl 2- (2, 3-difluoro-6-nitro-phenyl) sulfanylacetate (12.5 g, 47.49 mmol) in AcOH (5 mL) was added Fe (7.96 g, 142.47 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. TLC showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was cooled to RT and adjusted pH to 7 with NaHCO3 aq. The mixture was extracted with EA. The organic layers were combined and concentrated. Then EA (30 mL) and PE (20 mL) was added. The mixture was stirred for 1 h. The mixture was filtered to give a product 7, 8-difluoro-4H-1, 4-benzothiazin-3-one (7.1 g, 35.29 mmol, 74.31%yield) as a white solid.

[0307] Mass calc C8H5ONF2S for 201.01 found: 199.93 (M-H) -ESI.

[0308] Step 6: 7, 8-difluoro-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-3-one 194-4

[0309] To a solution of 7, 8-difluoro-4H-1, 4-benzothiazin-3-one (6.6 g, 32.80 mmol) in THF (70 mL) was added NaH (3.94 g, 98.41 mmol, 60%purity) . The mixture was stirred for 10 min. Then 2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (10.94 g, 65.61 mmol, 11.61 mL) was added at 0 ℃. The reaction mixture was warmed to RT and stirred at RT for 2 h. TLC showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. Then water was portion wise added. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined to give a crude. The crude 7, 8-difluoro-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-3-one (15.9 g, crude, light-yellow oil) was used for the next step without further purification.

[0310] Step 7: 7, 8-difluoro-1, 1-dioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-3-one 194-5

[0311] To a cooled (0 ℃) solution of 7, 8-difluoro-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-3-one (9.87 g, 29.78 mmol) in DCM (20 mL) was added mCPBA (15.42 g, 89.33 mmol) . The mixture was stirred at RT for 36 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was filtered and washed with brine. The organic layes were combined and purified by silica gel chromatography (EA: PE=0～30%) to give a product 7, 8-difluoro-1, 1-dioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-3-one (8 g, 22.01 mmol, 73.92%yield) as a light-orange solid.

[0312] Mass calc C14H19O4SNF2Si for 363.08 found: 362.07 (M-H) -ESI.

[0313] Step 8: tert-butyl 2- [7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-2-yl] acetate 194-6

[0314] To a cooled (0 ℃) solution of 7, 8-difluoro-1, 1-dioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-3-one (7.5 g, 20.64 mmol) in THF (70 mL) was added NaH (1.65 g, 41.27 mmol, 60%purity) . The mixture was stirred for 5 min. Then tert-butyl 2-bromoacetate (6.04 g, 30.95 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. Then water was portion wise added. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined to give a crude. The crude was purified by silica gel chromatography (EA: PE=0～30%) to give a product tert-butyl 2- [7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-2-yl] acetate (7.6 g, 15.91 mmol, 77.12%yield) as a light-orange solid.

[0315] Mass calc C20H29O6F2NSSi for 477.15 found: 476.09 (M-H) -ESI.

[0316] Step 9: 2- [7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-2-yl] acetic acid 194-7

[0317] Tert-butyl 2- [7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-2-yl] acetate (500 mg, 1.05 mmol) was dissolved in HCl / dioxane (10 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude 2- [7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-2-yl] acetic acid (192 mg, crude) as a white solid was used for the next step without further purification.

[0318] Mass calc C16H21O6NF2SSi for 421.08 found: 420.00 (M-H) -ESI.

[0319] Step 10: 2- (7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4H-1, 4-benzothiazin-2-yl) acetic acid 194-8

[0320] To a solution of 2- [7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1, 4-benzothiazin-2-yl] acetic acid (480 mg, 1.14 mmol) in TFA (4 mL) was added DCM (4 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was adjusted pH to 7 with saturated NaHCO3 solution. The mixture was extracted with EA. The water layers were combined and adjusted pH to 3 with saturated citric acid solution. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude 2- (7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4H-1, 4-benzothiazin-2-yl) acetic acid (300 mg, crude, as a white solid) was used for the next step without further purification.

[0321] Mass calc C10H7O5NF2S for 291.00 found: 289.95 (M-H) -ESI.

[0322] Step 11:

[0323] To a solution of 2- (7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4H-1, 4-benzothiazin-2-yl) acetic acid (240 mg, 824.10 μmol) , 1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethanamine (130.33 mg, 824.10 μmol) and HATU (466.36 mg, 1.24 mmol) in MeCN (5 mL) was added DIPEA (213.01 mg, 1.65 mmol, 287.08 μL) . The mixture was stirred at RT for 1 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was extracted with EA. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by reverse phase column (C18 column) to give a racemate.

[0324] The racemate was separated by Prep-HPLC to afford: N- [ (1S) -1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethyl] -2- (7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4H-1, 4-benzothiazin-2-yl) acetamide (3.5 mg, 8.11 μmol, 9.85e-1%yield, Example 194-201-P1) and N- [ (1R) -1- (3, 5-difluoro-2-pyridyl) ethyl] -2- (7, 8-difluoro-1, 1, 3-trioxo-4H-1, 4-benzothiazin-2-yl) acetamide (3.5 mg, 8.11 μmol, 9.85e-1%yield, Example 195-P2) .

[0325] Preparative separation method:

[0326] Instrument: HANBON Prep-HPLC

[0327] Column: CHIRALPAK IB 250×50 mm I. D., 10 μm

[0328] Mobile phase: A for 0.01M NH4HCO3 and B for ACE

[0329] Gradient: B: 0min (10 %) -25min (80%) -30min (95%) -30.1min (10%) -35min (10%)

[0330] Flow rate: 70 mL / min

[0331] Column temperature: RT

[0332] Wavelength: 210 nm  / 254 nm

[0333] Sample preparation: Compound was dissolved in 10 mL ACE

[0334] Injection: 2 mL per injection.

[0335] Example 194-P1 (RT=16.7 min) :

[0336] Mass calc C17H13F4N3O4S for 431.06 found: 432.21 (M+H) + ESI.

[0337] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H) , 8.73 (dd, J=7.6, 3.2 Hz, 1H) , 8.51 (dd, J=2.5, 1.2 Hz, 1H) , 7.91 (dddd, J=10.0, 9.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H) , 7.80 (dtd, J=10.2, 8.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.02 (tdd, J=9.0, 3.8, 1.7 Hz, 1H) , 5.32 –5.20 (m, 1H) , 5.19 –5.13 (m, 1H) , 3.11 –2.69 (m, 2H) , 1.39 (dd, J=7.0, 1.4 Hz, 3H) .

[0338] Example 195-P2 (RT=17.1 min) :

[0339] Mass calc C17H13F4N3O4S for 431.06 found: 432.14 (M+H) + ESI.

[0340] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H) , 8.74 (dd, J=7.6, 3.3 Hz, 1H) , 8.50 (dd, J=2.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.91 (dddd, J=10.0, 9.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H) , 7.80 (q, J=8.6 Hz, 1H) , 7.02 (tdd, J=8.9, 3.8, 1.7 Hz, 1H) , 5.25 (h, J=7.1 Hz, 1H) , 5.16 (dt, J=7.2, 3.8 Hz, 1H) , 3.16 –2.70 (m, 2H) , 1.39 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 3H) .

[0341] PREPARATION EXAMPLES 196～198

[0342] 6- (4- ( (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile

[0343] Step 1: tert-butyl 3- ( (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate, 196-1

[0344] To a solution of 5, 6-difluoro-1- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -3, 4-dihydroquinolin-2-one (1 g, 3.30 mmol) in THF (20 mL) was added LDA (2 M, 2.47 mL) at 0 ℃ under N2 protection. After stirred at 0 ℃ for 20 min, a solution of tert-butyl 3- (bromomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2.61 g, 9.89 mmol) in THF (4 mL) was portion wise added. The reaction mixutre was stirred at RT for 3 h under N2 protection. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was quenched with water. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by column chromatography (DCM: EA=5%) to give a product tert-butyl 3- ( (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate (960 mg, 59.84%yield) .

[0345] Mass calc C27H32F2N2O4 for 486.23 found: 387.2 (M-Boc+H) + ESI.

[0346] Step 2: 5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -3- (pyrrolidin-3-ylmethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one, 196-2

[0347] A solution of tert-butyl 3- [ [5, 6-difluoro-1- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-3-yl] methyl] pyrrolidine-1-carboxylate (960 mg, 1.97 mmol) in 5 mL 4 M HCl (71.94 mg, 1.97 mmol) was stirred at RT for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and used for next step directly.

[0348] Mass calc C22H24O2N2F2 for 386.18 found: 387.2 (M+H) + ESI.

[0349] Step 3: 6- (3- ( (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) pyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile, 196-3

[0350] 5, 6-difluoro-1- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -3- (pyrrolidin-3-ylmethyl) -3, 4-dihydroquinolin-2-one (960 mg, 2.48 mmol) , 6-chloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonitrile (777.79 mg, 4.97 mmol) and DIEA (963.19 mg, 7.45 mmol, 1.30 mL) were mixed in MeCN (10 mL) . The reaction mixutre was raised to 70 ℃ for 3 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by column chromatography (PE: EA=15%) to give a product 6- (3- ( (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) pyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile (460 mg, 36.56%yield) .

[0351] Mass calc C28H25O2N4F3 for 506.19 found: 507.2 (M+H) + ESI.

[0352] Step 4: 6- (4- ( (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile, 196-4

[0353] To a solution of 6- [3- [ [5, 6-difluoro-1- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2-oxo-3, 4-dihydroquinolin-3-yl] methyl] pyrrolidin-1-yl] -5-fluoro-pyridine-3-carbonitrile (400 mg, 789.71 μmol) in MeCN (6 mL) was portion wise added a mixture of RuCl3 (32.76 mg, 157.94 μmol) and NaIO4 (506.73 mg, 2.37 mmol) in H2O (3 mL) at RT. The reaction mixutre was stirred at RT overnight. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was quenched with NaHSO3 aq. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, and purified by column chromatography (DCM: MeOH=2%) to give 2 products 6- (4- ( (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile (P1: 50 mg) and 6- (3- ( (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile (P2: 60 mg, 26.76%yield) .

[0354] Mass calc C28H23O3N4F3 for 520.17 found: 521.2 (M+H) + ESI.

[0355] Step 5: 6- (4- ( (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile

[0356] 6- (4- ( (5, 6-difluoro-1- (4-methoxybenzyl) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile (50 mg, 96.06 μmol) and TFAOH (10.28 mg) were mixed in DCM (3 mL) . The reaction mixutre was stirred at RT for 3 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was adjused pH to 8 by additional of a saturated NaHCO3 aqueous solution. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were purified by reverse phase column (C18 column) to give a racemate 6- (4- ( (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile (20 mg, 43.34%yield) .

[0357] Mass calc C20H15O2N4F3 for 400.11 found: 401.21 (M+H) + ESI.

[0358] 6- (3- ( (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl) -2-oxopyrrolidin-1-yl) -5-fluoronicotinonitrile (20 mg) was separated by SFC to afford P1: 5.45 mg, P2 (Example 196) : 3.78 mg, P3 (Example 198) : 5.12 mg, P4 (Example 197) : 5.11mg.

[0359] Preparation and Separation Method:

[0360] Instrument: Waters 150 preparative SFC (SFC-26)

[0361] Column: ChiralPak AD, 250×30mm I. D., 10μm

[0362] Mobile phase: A for CO2 and B for Ethanol (0.1%NH3H2O)

[0363] Gradient: B 50 %

[0364] Flow rate: 120 mL / min

[0365] Back pressure: 100 bar

[0366] Column temperature: 38℃

[0367] Wavelength: 220 nm

[0368] Cycle time: ～9 min

[0369] Sample preparation: Compound was dissolved in ～30 ml ethanol

[0370] Injection: 2 ml per injection.

[0371] Work up: After separation, the fractions were dried off via rotary evaporator at bath temperature 40℃ to get the isomers.

[0372] P1 (RT=1.504 min) :

[0373] Mass calc C20H15O2N4F3 for 400.11 found: 401.21 (M+H) + ESI.

[0374] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.48 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (dt, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H) , 6.67 (ddd, J = 9.1, 4.1, 1.6 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.14 (dd, J = 16.1, 6.0 Hz, 1H) , 2.82-2.63 (m, 3H) , 2.58-2.54 (m, 1H) , 2.38-2.20 (m, 1H) , 1.97 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H) , 1.60 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H) .

[0375] P2 (RT=1.749 min) :

[0376] Mass calc C20H15O2N4F3 for 400.11 found: 399.15 (M-H) -ESI.

[0377] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.48 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (q, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.67 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.14 (dd, J = 16.1, 6.0 Hz, 1H) , 2.79-2.67 (m, 3H) , 2.61-2.55 (m, 1H) , 2.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 1.99 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 1.58 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H) .

[0378] P3 (RT=2.787 min) :

[0379] Mass calc C20H15O2N4F3 for 400.11 found: 399.08 (M-H) -ESI.

[0380] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.48 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (q, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.71-6.63 (m, 1H) , 4.02 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.14 (dd, J = 16.1, 6.1 Hz, 1H) , 2.79-2.66 (m, 3H) , 2.57-2.53 (m, 1H) , 2.45-2.35 (m, 1H) , 1.99 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H) , 1.58 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H) .

[0381] P4 (RT=2.926 min) :

[0382] Mass calc C20H15O2N4F3 for 400.11 found: 399.12 (M-H) -ESI.

[0383] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1H) , 8.82-8.77 (m, 1H) , 8.48 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (q, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.67 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.14 (dd, J = 16.0, 6.1 Hz, 1H) , 2.78-2.68 (m, 2H) , 2.63-2.54 (m, 2H) , 2.32-2.23 (m, 1H) , 1.97 (dt, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H) , 1.61 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H) .

[0384] PREPARATION EXAMPLES 199 &200

[0385] Step 1: tert-butyl (3, 4-difluoro-2-formylphenyl) carbamate, 199-2

[0386] Tert-butyl N- (2-bromo-3, 4-difluoro-phenyl) carbamate (7 g, 22.72 mmol) was mixed in THF (80 mL) . After cooled to 0 ℃, the mixture was degassed and back filled with nitrogen for 3 times. Sodium hydride (654.29 mg, 27.26 mmol) was added and stirred for 0.5 h. After cooled to -78 ℃, n-Butyllithium (2.5 M, 10.90 mL) was added and stirred for 0.5 h. DMF (6.64 g, 90.87 mmol, 7.04 mL) was portionwise added. The reaction mixtre was stirred at RT for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. After cooled to 0 ℃, the mixture was quenched with a saturated NH4Cl solution partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by column chromatography (PE: EA=10: 1) to give a product tert-butyl (3, 4-difluoro-2-formylphenyl) carbamate (4.1 g, 70.16%yield) .

[0387] Mass calc C12H13F2NO3 for 257.09 found: 256.1 (M-H) -ESI.

[0388] Step 2: methyl (Z) -2- (3-bromophenyl) -3- (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-difluorophenyl) acrylate, 199-3

[0389] Methyl 2- (3-bromophenyl) acetate (890.52 mg, 3.89 mmol) was dissolved in THF (20 mL) . The mixture was degassed and back filled with nitrogen for 3 times. After cooled to 0 ℃, sodium hydride (186.60 mg, 7.78 mmol) was added and the mixture was warmed to RT for 0.5 h. After cooled to 0 ℃, tert-butyl N- (3, 4-difluoro-2-formyl-phenyl) carbamate (1 g, 3.89 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to RT overnight. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The pH of mixture was adjusted to 7 by addition of hydrochloric acid solution. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by column chromatography to give a product methyl (Z) -2- (3-bromophenyl) -3- (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-difluorophenyl) acrylate (920 mg, 50.54%yield) .

[0390] Mass calc C21H20BrO4NF2 for 467.05 found: 465.84 (M-H) -ESI.

[0391] Step 3: (Z) -2- (3-bromophenyl) -3- (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-difluorophenyl) acrylic acid, 199-4

[0392] Methyl (Z) -2- (3-bromophenyl) -3- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -2, 3-difluoro-phenyl] prop-2-enoate (920 mg, 1.96 mmol) and Potassium trimethylsilanolate (0.1 M, 39.29 mL) were mixed in MeCN (20 mL) . To a solution of in was added . The mixture was degassed and back filled with nitrogen for 3 times. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The pH of mixture was adjusted to 6 by addition of hydrochloric acid solution. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by reverse phase column (C18 column) to give a product (Z) -2- (3-bromophenyl) -3- (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-difluorophenyl) acrylic acid (750 mg, 84.04%yield) .

[0393] Mass calc C20H18BrO4NF2 for 453.04 found: 451.81 (M-H) -ESI.

[0394] Step 4: 2- (3-bromophenyl) -3- (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-difluorophenyl) propanoic acid, 199-5

[0395] I2Sm (0.1 M, 66.04 mL) was added under N2 atmosphere. (Z) -2- (3-bromophenyl) -3- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -2, 3-difluoro-phenyl] prop-2-enoic acid (750 mg, 1.65 mmol) in THF (10 mL) was portionwise added. MeOH (10 mL) was added. The reaction mixture was stirred at RT for 5 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between EA and a saturated NaHCO3 aqueous solution. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by reverse phase column (C18 column) to give a product 2- (3-bromophenyl) -3- (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-difluorophenyl) propanoic acid (550 mg, 73.01%yield) .

[0396] Mass calc C20H20BrO4NF2 for 455.05 found: 453.82 (M-H) -ESI.

[0397] Step 5: 3- (3-bromophenyl) -5, 6-difluoro-3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one, 199-6

[0398] 2- (3-bromophenyl) -3- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -2, 3-difluoro-phenyl] propanoic acid (550 mg, 1.21 mmol) was dissolved in HCl (4 M, 6.03 mL) . The reaction mixture was stirred at RT for 6 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between DCM and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure and used for next step.

[0399] Mass calc C15H10BrNF2O for 336.99 found: 335.68 (M+H) + ESI.

[0400] Step 6: 5, 6-difluoro-3- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one, 199-7

[0401] 3- (3-bromophenyl) -5, 6-difluoro-3, 4-dihydro-1H-quinolin-2-one (400 mg, 1.18 mmol) , B2pin2 (450.59 mg, 1.77 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (103.87 mg, 141.95 μmol) and KOAc (290.24 mg, 2.96 mmol) were mixed in dioxane (10 mL) . The mixture was degassed and back filled with nitrogen for 3 times. The reaction mixture was raised to 90 ℃ for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by column chromatography to give a product 5, 6-difluoro-3- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one (400 mg, 87.78%yield) . Mass calc C21H22F2NO3B for 385.17 found: 385.88 (M+H) + ESI.

[0402] Step 7: 6- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) -5-fluoronicotinonitrile, 199&200

[0403] 6- (1-bromovinyl) -5-fluoro-pyridine-3-carbonitrile (310 mg, 1.37 mmol) , 5, 6-difluoro-3- [3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -3, 4-dihydro-1H-quinolin-2-one (552.28 mg, 1.43 mmol) , Sphos-Pd-G3 (127.85 mg, 163.85 μmol) , and K3PO4 (637.64 mg, 3.00 mmol) were mixed in THF (15 mL) and Water (2.5 mL) . The mixture was degassed and back filled with nitrogen for 3 times. The reaction mixture was raised to 75 ℃ for 2 h. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by reverse phase column (C18 column) to give a product 6- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) -5-fluoronicotinonitrile (400 mg, 72.27%yield) .

[0404] 199&200 was separated by SFC to afford Example 199 (P2) and Example 200 (P1) Preparative separation method

[0405] Instrument: HANBON Prep-HPLC

[0406] Column: CHIRALPAK IH, 250×50mm I. D., 10μm

[0407] Mobile phase: A for 0.01M NH4HCO3 and B for ACE

[0408] Gradient: B: 0min (40 %) -30min (70%) -40min (70%) -40.1min (40%) -45min (40%)

[0409] Flow rate: 70 mL / min

[0410] Column temperature: RT

[0411] Wavelength: 210nm  / 254nm

[0412] Sample preparation: Compound was dissolved in 5 ml methanol

[0413] Injection: 5 ml per injection.

[0414] P1:

[0415] Mass calc C23H14ON3F3 for 405.11 found: 404.21 (M-H) -ESI.

[0416] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.49 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.48-8.45 (m, 1H) , 7.35-7.31 (m, 1H) , 7.26-7.21 (m, 3H) , 7.05 (s, 1H) , 6.68-6.65 (m, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 5.73 (s, 1H) , 3.89-3.85 (m, 1H) , 3.24-3.12 (m, 2H) .

[0417] P2:

[0418] Mass calc C23H14ON3F3 for 405.11 found: 404.25 (M-H) -ESI.

[0419] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.49 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.48-8.45 (m, 1H) , 7.35-7.31 (m, 1H) , 7.26-7.19 (m, 3H) , 7.05 (s, 1H) , 6.68-6.65 (m, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 5.73 (s, 1H) , 3.89-3.85 (m, 1H) , 3.24-3.12 (m, 2H) .

[0420] PREPARATION EXAMPLES 201&202

[0421] (R) -4- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) benzonitrile and (S) -4- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) benzonitrile

[0422] Step 1: 4- (1, 2-dibromoethyl) benzonitrile, 201-1b

[0423] Br2 (1.28 g, 8.01 mmol) was added to the solution of 4-vinylbenzonitrile (900 mg, 6.97 mmol) in CHCl3 at 0 ℃ and stirred for 1 h. TLC showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to to obtain the 4- (1, 2-dibromoethyl) benzonitrile (1.2 g, crude) used for the next step without further purification.

[0424] Step 2: 4- (1-bromovinyl) benzonitrile, 201-1c

[0425] K2CO3 (1.15 g, 8.31 mmol) was added to the solution of 4- (1, 2-dibromoethyl) benzonitrile (1.2 g, 4.15 mmol) in THF (10 mL) and MeOH (10 mL) , and the mixture solution was stirred at rt for 20 min. TLC showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction solution was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, concentrated and purified by silica gel chromatography eluted with EA: PE=0～10%to afford 4- (1-bromovinyl) benzonitrile (500 mg, 1.20 mmol, 28.94%yield, 50%purity) as a white solid.

[0426] Step 3: (R) -4- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) benzonitrile and (S) -4- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) benzonitrile

[0427] 4- (1-bromovinyl) benzonitrile (59.72 mg, 287.02 μmol) , 5, 6-difluoro-3- [3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -3, 4-dihydro-1H-quinolin-2-one (265.35 mg, 344.43 μmol) , Sphos-Pd-G3 (44.79 mg, 57.40 μmol) and K3PO4 (91.39 mg, 430.53 μmol) were dissolved in THF (4 mL) and Water (0.4 mL) . The mixture solution was stirred at 75 ℃ for 2 h with N2 protection. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to purified by prep-HPLC and then c-HPLC (Instrument: HANBON Prep-HPLC. Column: CHIRALPAK IG, 250×50mm I. D., 10μm. Mobile phase: A for 0.01M NH4HCO3 and B for ACE. Gradient: B: 0min (20%) -5 min (50%) -20 min (60%) -40 min (60%) -40.1 min (95%) -50 min (95%) . Flow rate: 70 mL  / min. Column temperature: RT. Wavelength: 210nm  / 254nm. Sample preparation: Compound was dissolved in ～6 ml Ace. Injection: 6 ml per injection. ) to get the (S) -4- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) benzonitrile (4.5 mg, 11.65 μmol, 4.06%yield) and (R) -4- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) benzonitrile (5.4 mg, 13.98 μmol, 4.87%yield) .

[0428] Example 201-P1 (RT=24.356 min) :

[0429] Mass calc C24H16N2F2O for 386.12 found: 385.17 (M-H) -ESI.

[0430] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.60-10.46 (m, 1H) , 7.85-7.78 (m, 2H) , 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.33-7.25 (m, 1H) , 7.25-7.17 (m, 2H) , 7.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.67 (ddd, J = 8.9, 4.1, 1.6 Hz, 1H) , 5.65-5.59 (m, 2H) , 3.91 (dd, J = 8.7, 6.6, Hz, 1H) , 3.29-3.10 (m, 2H) .

[0431] Example 201-P2 (RT=25.479 min) :

[0432] Mass calc C24H16N2F2O for 386.12 found: 385.17 (M-H) -ESI.

[0433] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.51 (s, 1H) , 7.85-7.78 (m, 2H) , 7.47-7.40 (m, 2H) , 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.29 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.26-7.18 (m, 2H) , 7.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.67 (ddd, J = 8.9, 4.1, 1.6 Hz, 1H) , 5.65-5.59 (m, 2H) , 3.91 (dd, J = 8.7, 6.6, Hz, 1H) , 3.29-3.10 (m, 2H) .

[0434] PREPARATION EXAMPLES 203

[0435] 6- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) nicotinonitrile

[0436] Step 1: 6-vinylnicotinonitrile, 203-1b

[0437] trifluoro (vinyl) boranuide (2.01 g, 21.18 mmol) , 6-chloropyridine-3-carbonitrile (1.5 g, 10.83 mmol) , Sphos-Pd-G3 (1.69 g, 2.17 mmol) and K3PO4 (4.60 g, 21.65 mmol) were disolved in dioxane and Water. The mixture was degassed and back filled with nitrogen for 3 times. The mixture solution was stirred at 90 ℃ for 3 hr with N2 protection. TLC showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by silica gel chromatography eluted with EA: PE=0～10% to afford 6-vinylpyridine-3-carbonitrile (740 mg, 5.69 mmol, 52.52%yield) as a white solid.

[0438] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (ddt, J= 3.2, 2.1, 0.9 Hz, 1H) , 8.28 (t, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.75-7.66 (m, 1H) , 6.96-6.84 (m, 1H) , 6.48-6.37 (m, 1H) , 5.74-5.65 (m, 1H) .

[0439] Step 2: 6- (1, 2-dibromoethyl) nicotinonitrile, 203-1c

[0440] Br2 (903.75 mg, 5.66 mmol, 289.76 μL) was added to the solution of 6-vinylpyridine-3-carbonitrile (640 mg, 4.92 mmol) in CHCl3 (6 mL) at rt and stirred for 1 hr. TLC showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by silica gel chromatography eluted with EA: PE=0～10% to afford the 6- (1, 2-dibromoethyl) pyridine-3-carbonitrile (1.2 g, 4.14 mmol, 84.16%yield) as a white solid.

[0441] Step 3: 6- (1-bromovinyl) nicotinonitrile, 203-1d

[0442] K2CO3 (1.14 g, 8.28 mmol) was added to the solution of 6- (1, 2-dibromoethyl) pyridine-3-carbonitrile (1.2 g, 4.14 mmol) in MeOH (10 mL) and THF (10 mL) , and the mixture solution was stirred at 0 ℃ for 20 min . TLC showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by silica gel chromatography eluted with EA: PE=0～10% to afford the 6- (1-bromovinyl) pyridine-3-carbonitrile (600 mg, 2.87 mmol, 69.35%yield) as a white solid .

[0443] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (dd, J= 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H) , 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 6.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H) .

[0444] Step 4: 6- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) nicotinonitrile

[0445] 6- (1-bromovinyl) pyridine-3-carbonitrile (80.00 mg, 382.70 μmol) , 5, 6-difluoro-3- [3- (4,4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -3, 4-dihydro-1H-quinolin-2-one (147.42 mg, 382.70 μmol) , Sphos-Pd-G3 (88.45 mg, 113.35 μmol) and K3PO4 (162.47 mg, 765.39 μmol) were mixed in THF (2 mL) and Water (0.2 mL) . The mixture was degassed and back filled with nitrogen for 3 times. The reaction mixutre was raised to 100 ℃ for 3 h under N2 protection. LC-MS showed full consumption of the starting materials and formation of the titled compound. The reaction mixture was partitioned between EA and water. The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was purified by reverse phase column (C18 column) and SFC to give a product 6- (1- (3- (5, 6-difluoro-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) phenyl) vinyl) nicotinonitrile P1 (5 mg, 5%yield) and Example 203 (P2, 7 mg, 7 yield) .

[0446] Preparation and Separation Method:

[0447] Preparative separation method

[0448] Instrument: HANBON Prep-HPLC

[0449] Column: CHIRALPAK IH, 250×50mm I.D., 10μm

[0450] Mobile phase: A for 0.01M NH4HCO3 and B for ACE

[0451] Gradient: B: 0min (20 %) -20min (80%) -25min (95%) -25.1min (20%) -35min (20%)

[0452] Flow rate: 70 mL / min

[0453] Column temperature: RT

[0454] Wavelength: 210nm  / 254nm

[0455] Sample preparation: Compound was dissolved in ～10 ml DMSO

[0456] Injection: 5 ml per injection.

[0457] P1 (RT=22.642 min) :

[0458] Mass calc C23H15N3F2O for 387.12 found: 388.1 (M+H) + ESI.

[0459] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (s, 1H) , 8.98 (dd, J= 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H) , 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.28 (dt, J= 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.27-7.18 (m, 2H) , 7.16-7.07 (m, 1H) , 6.69 (ddd, J= 0.9, 4.2, 1.6 Hz, 1H) , 6.09 (d, J= 1.1 Hz, 1H) , 5.76 (d, J= 1.1 Hz, 1H) , 3.91 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1H) , 3.22 (m, 2H) .

[0460] P2 (RT= 23.804 min) :

[0461] Mass calc C23H15N3F2O for 387.12 found: 388.1 (M+H) + ESI.

[0462] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (s, 1H) , 8.98 (dd, J= 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H) , 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.28 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.27-7.19 (m, 2H) , 7.14 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 6.69 (ddd, J= 9.9, 4.1, 1.6 Hz, 1H) , 6.09 (d, J= 1.1 Hz, 1H) , 5.76 (d, J= 1.1 Hz, 1H) , 3.91 (dd, J=8.7, 6.7 Hz, 1H) , 3.22 (m, 2H) .

[0463] The compounds in the table below were synthesized with the same or similar route as Examples described above.

[0464] Table 1

[0465] BIOLOGICAL ASSAYS

[0466] Myosin ADP-Glo ATPase Assay

[0467] To assess the inhibition properties of the invented compounds on ATPase activity of myosin, ATPase assays using ADP-Glo assay kit (Promega, Madison, WI) were performed. In the ATPase assay, the full length bovine cardiac muscle myosin purchased from Cytoskeleton (Denver, CO) was used. Initial experiments were conducted to establish the optimal enzymatic assay conditions (including buffer conditions, reaction time and concentrations of protein and ATP) through time course studies. In a standard reaction, 100nM myosin and 50μM ATP are combined in an assay buffer containing 12 mM Pipes, pH 6.8, 2 mM MgCl2 and 1 mM DTT. Serial dilutions of the invented compounds were prepared with DMSO, and then 2 μl of each concentration were added to 38 μl of assay buffer for further dilution. 1 μl of each diluted compound solution was transferred to a 384-well assay plate and pre-incubated with 2 μl of myosin at room temperature for 30 minutes. Subsequently, 2 μl of assay buffer containing ATP were added to each well and incubated for 60 minutes. All the test wells were set as triplicate, protein-free control (maximal inhibition) and no-compound control (no inhibition) were included in the test. The reaction was stopped and excess ATP was depleted by adding 5 μl of the ADP-GloTM Reagent from the assay kit, followed by a 40-minute incubation. Afterwards, 10 μl of the ATP detection reagent was added and allowed to incubate for an additional 30 minutes prior to measurement. The luminescence signal was measured using Victor Nivo multimode plate reader (Perkin Elmer, Waltham, MA) . Dose-response curves, spanning IC50s, were generated by GraphPad Prism 9 (GraphPad Software, San Diego, CA) .

[0468] Table 2

Claims

1.A compound of formulas (I) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;alternatively, R3 and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;alternatively, R5 and R6 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1c;each R1a, R1b, R1c are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.2.The compound of claim 1, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.3.The compound of claims 1-2, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O (C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2, 4.The compound of anyone of claims 1-3, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.5.The compound of anyone of claims 1-4, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R3 and R4 are each independently selected from:hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl;or R3 together with R4 form a ring selected from6.The compound of anyone of claims 1-5, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R5, R6 are each independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl;or R5 together with R6 form a 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle, wherein the 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle is optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.7.The compound of anyone of claims 1-6, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R7 is selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: C1-6 alkyl.8.The compound of anyone of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinR8 iswherein Y is -CR1a1R1a2-, -CH2-C (=CH2) -or absent, ring B is selected from the group consisting of C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring; preferably,R8 isX5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X6 is bond, CH, N, NH, O, S;X7 is bond, CH2, NH, O, S;X8 is bond, CH2, NH, O, S;X9 is bond, CH2, NH, O, S;each R1a1, R1a2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;preferably, R8 iseach Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;more preferably R8 is9.A compound of formula (Ⅱ) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;alternatively, R3 and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;alternatively, R5 and R6 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1c;each R1a, R1b, R1c are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41; each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.10.The compound of claim 9, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.11.The compound of claim 9 or 10, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O(C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2, 12.The compound of anyone of claims 9-11, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.13.The compound of anyone of claim 9-12, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R3 and R4 are each independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl;or R3 together with R4 form a ring selected from14.The compound of anyone of claims 9-13, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R5, R6 are each independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl; or R5 together with R6 form a 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle, wherein the 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle is optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.15.The compound of anyone of claim 9-14, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, ring A is selected from the group consisting of C3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl; preferably 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered heterocyclyl containing 1-4 atoms selected from the group consisting of N, O and S; more preferably  each Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are independently bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S, each are independently single bond or double bond; further preferably  further preferably phenyl,  more preferably *represents the position linking to the carbon atom substituted with R5 and R6.16.The compound of anyone of claims 9-15, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereiny is 1, andispreferablyeach Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are independently bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S, eachare independently single bond or double bond; *represents the position linking to the carbon atom substituted with R5 and R6.17.The compound of anyone of claims 9-16, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinR7 is selected from the group consisting of -C1-6 alkyl, -C (=O) CH3, C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring, orwherein Y is -CR1a1R1a2-, -CH2-C (=CH2) -, -C (=CH2) -or absent, ring B is selected from the group consisting of C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring;preferably,R7 ispreferably, R7 isX5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X6 is bond, CH, N, NH, O, S;X7 is bond, CH2, NH, O, S;X8 is bond, CH2, NH, O, S;X9 is bond, CH2, NH, O, S;each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;preferably, R7 iseach R1a1, R1a2, Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;more preferably R7 is -CH3, -C (=O) CH3, more preferably R7 is18.A compound of formulas (III) , or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;R4 and R5 together with atoms to which they are attached form a C3-C12 heterocyclyl or C5-C14 heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;each R1a, R1b are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ; each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.19.The compound of claim 18, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.20.The compound of claim 18 or 19, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O (C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2, 21. The compound of anyone of claim 18-20, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.22.The compound of anyone of claims 18-21, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R3 is independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl.23.The compound of anyone of claims 18-22, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R6 is independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl.24.The compound of anyone of claims 18-23, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R4 and R5 together with atoms to which they are attached form a 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered heterocyclyl containing 1-4 atoms selected from the group consisting of N, O and S; more preferably,  is wherein Y1 is bond, C (R1b) 2, N, N (R1b) , O, S or N+ (-O-) , Y2 is bond, C (R1b) 2, N, N (R1b) , O, S or N+ (-O-) , and Y3 is bond, C (R1b) 2, N, N (R1b) , O, S or N+ (-O-) ; more preferably,  is 25.The compound of anyone of claims 18-24, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R7 is selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: C1-6 alkyl.26.The compound of anyone of claims 18-25, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is or X5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X6 is bond, CH, N, NH, O, S;X7 is bond, CH2, NH, O, S;X8 is bond, CH2, NH, O, S;X9 is bond, CH2, NH, O, S;each R1a1, R1a2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ; each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;preferably, R8 iseach Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B(OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;more preferably R8 ismore preferably R8 is27.A compound of formulas (Ia) ～ (Ie) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,Z is O or S;X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;alternatively, R3 and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;alternatively, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;alternatively, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;alternatively, R5 and R6 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1c;R4 and R5 together with atoms to which they are attached form a C3-C12 heterocyclyl or C5-C14 heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;each R1a, R1b, R1c are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.28.The compound of claim 27, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.29.The compound of claim 27 or 28, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O(C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2, 30.The compound of anyone of claims 27-29, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.31.The compound of anyone of claims 27-30, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R3 and R4 are each independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl;or R3 together with R4 form a ring selected from32.The compound of anyone of claims 27-31, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R5, R6 are each independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6 alkyl; or R5 together with R6 form a 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle, wherein the 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle is optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.33.The compound of anyone of claims 27-32, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R7 is selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: C1-6 alkyl.34.The compound of anyone of claims 27-33, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinR8 iswherein Y is -CR1a1R1a2-, -CH2-C (=CH2) -or absent, ring B is selected from the group consisting of C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring; preferably,R8 isX5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X6 is bond, CH, N, NH, O, S;X7 is bond, CH2, NH, O, S;X8 is bond, CH2, NH, O, S;X9 is bond, CH2, NH, O, S;each R1a1, R1a2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;preferably, R8 iseach Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: OH, SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;more preferably R8 ismore preferably R8 is35.The compound of anyone of claims 27-34, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b; preferably, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C8 cycloalkyl; more preferably, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl; further preferably, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a cyclopropyl; alternatively, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b; preferably, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C8 cycloalkyl; more preferably, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl; further preferably, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a cyclopropyl.36.The compound of anyone of claims 27-35, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, Ra is C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.37.A compound of formula (IV) , (IVa) or (IVb) or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,Z is O or S;X1 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X2 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X3 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X4 is bond, C (R1) , N, NH, O, S or N+ (-O-) ;each R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra are identical or different, and are independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, halogen, cyano, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;y is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;alternatively, R3 and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;alternatively, Ra and R4 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;alternatively, Ra and R5 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1b;alternatively, R5 and R6 together with atom (s) to which they are attached form a C3-C10 cycloalkyl or C1-C10 heterocyclyl or C6-C10 aryl or C1-C9 heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or more R1c;each R1a, R1b, R1c are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ;each Rp is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rq: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C3-40 cycloalkenyl, C3-40 cycloalkynyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C3-40 cycloalkenyloxy, C3-40 cycloalkynyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C3-40 cycloalkenylthio, C3-40 cycloalkynylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R31, -C (O) OR32, -OC (O) R33, -S (O) 2R34, -S (O) 2OR35, -OS (O) 2R36, -B (OR37) (OR38) , -P (O) (OR39) (OR40) and –S (O) (NH) -R41;each Rq is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , =NH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) C1-40 alkyl, -C (O) NH2, -C (O) NHC1-40 alkyl, -C (O) -NH-OH, -COOC1-40 alkyl, -COOH, -OC (O) C1-40 alkyl, -OC (O) H, -S (O) 2C1-40 alkyl, S (O) 2H, -S (O) 2OC1-40 alkyl, -OS (O) 2C1-40 alkyl, -P (O) (OH) 2, -B (OH) 2, and –S (O) (NH) C1-40alkyl;R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 and R41 are identical or different, and are each independently selected from H, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, and NH2.38.The compound of claim 37, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,  is each R111, R112, R113 are identical or different, and are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, NO2 and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: OH, SH, amino, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) H, -C (O) NH2, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -OC (O) NH2, -NHC (O) OH, -COOH, -OC (O) H, -S (O) H, -S (O) 2H, and cycloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, -O-haloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.39.The compound of claim 37 or 38 or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R1, R111, R112, R113 are independently selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, -CN, -OH, -O (C1-6alkyl) , -O (C1-6haloalkyl) , -O (C3-10carbocycle) , -O (3-to 10-membered heterocycle) , -C (O) NH2, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C3-10carbocycle, wherein the C3-10carbocycle is optionally substituted with one or more halogen;preferably, R1, R111, R112, R113 are independently selected from hydrogen, -CN, -OH, -OMe, -OEt, -OiPr, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C (O) NH2, 40.The compound of anyone of claims 37-39, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R2 is H, C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.41.The compound of anyone of claims 37-40, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R3 and R4 are each independently selected from: hydrogen and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: –OH, and C1-6 alkyl;or R3 together with R4 form a ring selected from42.The compound of anyone of claims 37-41, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, R5, R6 are each independently selected from: hydrogen, halogen, -NO2, -CN and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a: -OH, -SH, -NH2 and C1-6alkyl; or R5 together with R6 form a 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle, wherein the 3-to 10-membered heterocycle or C3-10 carbocycle is optionally substituted with 1, 2, 3 or more R1a.43.The compound of anyone of claims 37-42, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, ring A is selected from the group consisting of C3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl; preferably 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered heterocyclyl containing 1-4 atoms selected from the group consisting of N, O and S; more preferably  each Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are independently bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S, each are independently single bond or double bond; further preferably  further preferably phenyl,  more preferably *represents the position linking to the carbon atom substituted with R5 and R6.44.The compound of anyone of claims 37-43, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereiny is 1, andispreferablyeach Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are independently bond, C, CH, CH2, N, NH, O, S, eachare independently single bond or double bond; *represents the position linking to the carbon atom substituted with R5 and R6.45.The compound of anyone of claims 37-44, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinR7 is selected from the group consisting of -C1-6 alkyl, -C (=O) CH3, C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring, orwherein Y is -CR1a1R1a2-, -CH2-C (=CH2) -, -C (=CH2) -or absent, ring B is selected from the group consisting of C5-6 heteroaryl, phenyl, 8-to 12-membered bicyclic ring; preferably,R7 ispreferably, R7 isX5 is bond, CH, N, NH, O, S or N+ (-O-) ;X6 is bond, CH, N, NH, O, S;X7 is bond, CH2, NH, O, S;X8 is bond, CH2, NH, O, S;X9 is bond, CH2, NH, O, S;each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;preferably, R7 iseach R1a1, R1a2 , Rp1, Rp2 are identical or different, and are independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (═O) , thio (═S) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3 or more Rp: -OH, -SH, -NHC (O) H, -NHC (O) NH2, -NHC (O) OH, -S (O) H, =NH, C1-40 alkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-40 cycloalkyl, C6-20 aryl, 5-to 20-membered heteroaryl, 3-to 20-membered heterocyclyl, C1-40 alkyloxy, C2-40 alkenyloxy, C2-40 alkynyloxy, C3-40 cycloalkyloxy, C6-20 aryloxy, 5-to 20-membered heteroaryloxy, 3-to 20-membered heterocyclyloxy, C1-40 alkylthio, C2-40 alkenylthio, C2-40 alkynylthio, C3-40 cycloalkylthio, C6-20 arylthio, 5-to 20-membered heteroarylthio, 3-to 20-membered heterocyclylthio, NH2, -C (O) R21, -C (O) OR22, -OC (O) R23, -S (O) 2R24, -S (O) 2OR25, -OS (O) 2R26, -B (OR27) (OR28) , -P (O) (OR29) (OR30) ; more preferably R7 is -CH3, -C (=O) CH3, more preferably R7 is46.A compound, or a tautomer, cis-or trans-isomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, wherein the compound is: 47.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 46 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.48.A method of treating heart disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 47; preferably, the heart disease is hypertrophic cardiomyopathy (HCM) ;or, the heart disease is heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) ;or, the heart disease is selected from the group consisting of diastolic dysfunction, primary or secondary restrictive cardiomyopathy, myocardial infarction and angina pectoris, left ventricular outflow tract obstruction, hypertensive heart disease, congenital heart disease, ischemic heart disease, coronary heart disease, diabetic heart disease, congestive heart failure, right hear t failure, cardiorenal syndrome, and infiltrative cardiomyopathy;or, the heart disease is related to one or more conditions selected from the group consisting of cardiac senescence, diastolic dysfunction due to aging, left ventricular hypertrophy and concentric left ventricular remodeling;more preferably, the HCM is obstructive or nonobstructive or is associated with a sarcomeric and / or non-sarcomeric mutation.48.A method of treating a disease or condition associated with HCM in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 47;preferably, the disease or condition is selected from the group consisting of Fabry’s Disease, Danon Disease, mitochondrial cardiomyopathies, and Noonan Syndrome.49.A method of treating a disease or condition that is associated with secondary left ventricular wall thickening in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 47;preferably, the disease or condition is selected from the group consisting of hypertension, valvular heart diseases (aortic stenosis, Mitral valve regurgitation) , metabolic syndromes (diabetes, obesity) , end stage renal disease, scleroderma, sleep apnea, amyloidosis, Fabry’s disease, Friedreich Ataxia, Danon disease, Noonan syndrome, and Pompe disease.50.A method of treating a disease or condition that is associated with small left ventricular cavity and cavity obliteration, hyperdynamic left ventricular contraction, myocardial ischemia, or cardiac fibrosis in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 47.51.A method of treating a disease or condition selected from muscular dystrophies and glycogen storage diseases in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of any one of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 47.52.A method of inhibiting the cardiac sarcomere, comprising contacting the cardiac sarcomere with a compound of any one of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 47.

Images