Methods and compositions of prophylactic therapy for preventing crs

Abstract

Provided herein are the methods of using an anti-inflammatory agent for prophylactic therapy to prevent or alleviate CRS and / or NE associated with therapeutic interventions, such as the administration of a nucleic acid encoding a CAR.

Description

METHODS AND COMPOSITIONS OF PROPHYLACTIC THERAPY FOR PREVENTING CRSCROSS-REFERENCE

[0001] This application claims the benefit of CN Application Serial No. 202411522787.8, filed on October 29, 2024, and CN Application Serial No. 202411596153.7, filed on November 11, 2024, each of which is incorporated by reference herein in its entirety. SEQUENCE LISTING

[0002] The instant application contains a Sequence Listing which has been submitted electronically and is hereby incorporated by reference in its entirety. Said copy, created on October 28, 2025, is named GC 71668-704.601. xml and is 55900 bytes in size.BACKGROUND

[0003] One of the main side effects of CAR-T cell therapy is Cytokine Release Syndrome (CRS) . CRS can be triggered by many different stimuli, not only from drugs but also from bacterial and viral infections. CRS is also described as a "cytokine storm, " which originates from the excessive production of cytokines. CRS arises not only from T cell stimulation but also from the stimulation of bystander immune cells such as monocytes and macrophages, as well as non-immune cells like endothelial cells. Elevated cytokines in CRS may include IL-6, TNFα, IFNγ, IL-8, IL-10, MCP-1, MIR-Iβ, and GM-CSF. The result of CRS is a massive systemic inflammatory response that can extend to the central nervous system, leading to fatal neurotoxicity. Furthermore, a serious complication of CRS is the development of neurotoxicity, which may lead to mental disorders and death. CRS-induced neurotoxicity is associated with the activation of endothelial cells, leading to the entry of CAR-T cells and elevated levels of cytokines into the brain, thereby disrupting the blood-brain barrier. Therefore, there is a need for an effective method for preventive treatment of patients at risk of developing CRS and / or immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) due to therapeutic interventions, such as ex vivo CAR-T cell infusion or in vivo CAR-T cell preparation.SUMMARY

[0004] Provided herein, in some embodiments, is method of prophylactic therapy of a subject who is at risk of a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) due to a therapeutic intervention. Administering anti-inflammatory agents, including dexamethasone, to the subject at risk of CRS and / or ICANS due to therapeutic intervention before or after the intervention, especially before the intervention, effectively prevent, or reduce the risk of CRS / NE occurrence. The therapeutic intervention comprises administering pseudotyped LVV or RVV containing transgenes such as CAR genes and activation molecules involved in T-cell activation.

[0005] Provided herein, in one aspect is a method of prophylactic therapy of a subject who is at risk of a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) due to a therapeutic intervention, the method comprising: administering an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject before the subject is at risk for developing the CRS and / or NE. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, introducing the nucleic acid encoding the engineered receptor comprises administering a carrier comprising the nucleic acid into the subject. In some embodiments, the nucleic acid is a deoxyribonucleic acid or a ribonucleic acid. In some embodiments, the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) . In some embodiments, the carrier comprises a lipid-based nanoparticle. In some embodiments, the lipid-based nanoparticle is a lipid nanoparticle, a liposome, a micelle, or a lipoplex. In some embodiments, the method further comprises administering the carrier comprising the nucleic acid into the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, concurrently, or subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, concurrently, or subsequent to administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered at most 5 days, at most 4 days, at most 3 days, at most 2 days, at most 1 day, at most 23 hours, at most 22 hours, at most 21 hours, at most 20 hours, at most 19 hours, at most 18 hours, at most 17 hours, at most 16 hours, at most 15 hours, at most 14 hours, at most 13 hours, at most 12 hours, at most 11 hours, at most 10 hours, at most 9 hours, at most 8 hours, at most 7 hours, at most 6 hours, at most 5 hours, at most 4 hours, at most 3 hours, at most 2 hours, at most 1 hour, at most 30 min prior to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 5 days, within 4 days, within 3 days, within 2 days, within 1 day, within 23 hours, within 22 hours, within 21 hours, within 20 hours, within 19 hours, within 18 hours, within 17 hours, within 16 hours, within 15 hours, within 14 hours, within 13 hours, within 12 hours, within 11 hours, within 10 hours, within 9 hours, within 8 hours, within 7 hours, within 6 hours, within 5 hours, within 4 hours, within 3 hours, within 2 hours, within 1 hour, within 30 min prior to or subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 day prior to or within 16 hours subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid comprises a synthetic glucocorticoid comprising Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta--methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene (fluprednylidene) acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, Fluoromethalone, or a combination thereof. In some embodiments, the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, and / or Prednisone. In some embodiments, administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof to the subject is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV comprises a T cell-activation molecule. In some embodiments, the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to a TCR-CD3 complex. In some embodiments, the binding molecule which binds to TCR-CD3 complex comprises an anti-CD3 antibody or antigen binding fragment thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule further comprises a co-stimulatory molecule. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, MICB, or an extracellular domain or functional fragment thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to CD28. In some embodiments, the binding molecule which binds to CD28 comprises an anti-CD28 antibody or antigen binding fragment thereof. In some embodiments, the binding molecule which binds to CD28 comprises CD80, CD86, the extracellular domain or functional fragment thereof, the anti-CD28 antibody or the antigen binding fragment thereof, or a combination thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule is a transmembrane protein. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV comprises a targeting molecule which binds to T cell surface antigens. In some embodiments, the T cell surface antigen comprises CD2, CD3, CD3γ, CD3δ, CD3ε, TCRγ, TCRδ, TCRα, TCRβ, CD4, CD5, CD7, CD8, CD25, CD27, CD28, CD44, CD45RA, CD45RB, CD45RO, CD47, CD57, CD62L, CD71, AhR, CD69, CD94, CD95, 4-1BB, CD103, CD122, CD127, CD161, CD183 (CXCR3) , CD184 (CXCR4) , CD185 (CXCR5) , PD-1, CD193 (CCR3) , CD194 (CCR4) , CD195 (CCR5) , CD196 (CCR6) , CD197 (CCR7) , CCR10, IL6ST, P2RX7, TIGIT, TIM-3, LAG-3, or a combination thereof. In some embodiments, the T cell surface antigen is CD7. In some embodiments, the targeting molecule is a transmembrane protein. In some embodiments, the engineered receptor comprises a chimeric antigen receptor (CAR) . In some embodiments, the CAR comprises an extracellular antigen-binding region which binds to a cancer-associated antigen, wherein the cancer-associated antigen is selected from a group consisting of TSHR, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD25, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD47, CD52, CD54, CD56, CD70, CD73, CD80, CD97, CD123, CD22, CD126, CD138, DR4, DR5, TAC, TEM1 / CD248, VEGF, GUCY2C, EGP40, EGP-2, EGP-4, CDL33, IFNAR1, DLL3, kappa light chain, TIM3, tEGFR, IL-22Ra, IL-2, ErbB3, ErbB4, MUC16, MAGE-A3, MAGE-A6, NKG2DL, BAFF-R, CD30, CD171, CS-1, CLL-1, CD33, EGFRvⅢ, GD. 2, GD. 3, BCMA, GPRC5D, Tn Ag, PSMA, ROR1, FLT3, FAP, TAG72, CD38, CD44v6, CEA, EPCAM, B7H3, KIT, IL-13Ra2, Mesothelin, IL-1Ra, PSCA, PRSS21, VEGFR2, Lewis-Y, CD24, PDGFR-β, SSEA-4, CD20, AFP, Folate receptor α, Her2 / neu / ERBB2, MUC1, EGFR, CS1, CD138, NCAM, Claudin18.2, Prostase, PAP, ELF2M, Ephrin B2, IGF-Ⅰ receptor, CAIX, LMP2, gploo, bcr-abl, tyrosinase, EphA2, Fucosyl GM1, sLe, GM3, TGS5, HMWMAA, o-acetyl-GD2, Folate receptor β, TEM1 / CD248, TEM7R, CLDN6, GPRC5D, CXORF61, CD97, CD179a, ALK, polysialic acid, PLAC1, GloboH, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, GPR20, LY6K, OR51E2, TARP, WT1, NY-ESO-1, LAGE-1a, MAGE-A1, soybean protein, HPV E6 / E7, MAGE-A4, MART-1, WT-1, ETV6-AML, sperm protein 17, XAGE1, Tie2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, Fos-related antigen 1, p53, p53 mutants, prostate-specific protein, survivin, and telomerase, PCTA-1 / Galectin 8, MelanA / MARTI, Ras mutants, hTERT, sarcoma translocation breakpoints, ML-IAP, TMPRSS2 ETS fusion gene / ERG, NA17, PAX3, androgen receptor, CyclinB1, MYCN, RhoC, TRP-2, CYP1B 1, BORIS, SART3, PAX5, OY-TES1, LCK, AKAP-4, SSX2, RAGE-1, human telomerase reverse transcriptase, RU1, RU2, intestinal carboxylesterase, mut hsp70-2, CD79a, CD79b, CD72, LAIR1, FCAR, LILRA2, CD300LF, CLEC12A, BST2, EMR2, LY75, GPC3, FCRL5, IGLLI, PD1, PDL1, PDL2, TGFβ, APRIL, Nectin-4, NKG2D, and GCC (guanylate cyclase) . In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV further comprises a binding molecule which binds to a target recognized by the extracellular antigen-binding region of the CAR. In some embodiments, the target is: i) an antigen, or an extracellular domain or functional fragment thereof; or ii) an anti-idiotype antibody which recognize the extracellular antigen-binding region of the CAR. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV comprises a viral glycoprotein comprising VSV-G or Cocal-G. In some embodiments, the viral glycoprotein comprises one or more mutations. In some embodiments, the one or more mutations comprises a first mutation which inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R, comprising: (a) replacement or deletion of the amino acid at position 8, 9, 10, 47, 50, 51, 183, 179, 180, 182, 184, 209, 347, 350, 352, 353, 354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; and / or (b) replacement or deletion of the amino acid at positions corresponding to positions 8, 9, 10, 47, 50, 51, 183, 179, 180, 182, 184, 209, 347, 350, 352, 353, 354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment, thereby inhibiting the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R. In some embodiments, the first mutation comprises: (a) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; replacement of K47, deletion of K47, replacement of R354, and replacement of I182; (b) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment; (c) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 2; and / or (d) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment. In some embodiments, the first mutation comprises: (a) deletion of K47 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; or (b) deletion of K47 corresponding to SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment. In some embodiments, the one or more mutations comprises a second mutation which enhances the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation, comprising: (a) the 214th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; (b) the amino acid corresponding to the 214th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment; (c) the 352nd amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; (d) the amino acid corresponding to the 352nd position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment; (e) the 50th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; (f) the amino acid corresponding to the 50th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment; (g) the 146th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; and / or (h) the amino acid corresponding to the 146th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment, thereby enhancing the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation. In some embodiments, the second mutation comprises: (a) the replacement of (1) T214 and T352 in SEQ ID NO: 1, or (2) T214, T352, K50, and S146 in SEQ ID NO: 1; (b) after optimal global alignment with SEQ ID NO: 1, the replacement of (1) T214 and T352 corresponding to SEQ ID NO: 1, or (2) T214, T352, K50, and S146 corresponding to SEQ ID NO: 1; (c) the replacement of (1) K214 and T352 in SEQ ID NO: 2, or (2) K214, T352, K50, and S146 in SEQ ID NO: 2; and / or (d) after optimal global alignment with SEQ ID NO: 2, the replacement of (1) K214 and T352 corresponding to SEQ ID NO: 2, or (2) K214, T352, K50, and S146 corresponding to SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the second mutation comprises: (a) the replacement of (1) T214N and T352A in SEQ ID NO: 1, or (2) T214N, T352A, K50T, and S146T; (b) the replacement of (1) T214N and T352A corresponding to SEQ ID NO: 1 after optimal global alignment, or (2) T214N, T352A, K50T, and S146T; (c) the replacement of (1) K214N and T352A in SEQ ID NO: 2, or (2) K214N, T352A, K50T, and S146T; and / or (d) the replacement of (1) K214N and T352A corresponding to SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment, or (2) K214N, T352A, K50T, and S146T. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is administered at a dose of about 1×103 to 1×109 TU / kg. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is administered at a dose of about 2.86×106 TU / kg. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is administered by a route selected from a group consisting of intravenous injection, intratumoral injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, sternal injection, nodule injection, infusion techniques, oral, nasal, intravenous, intraperitoneal, intracranial (within brain tissue) , intraventricular, intramuscular, intraocular, intra-arterial, via the portal vein, intralesional, continuous release systems, and implanted devices. In some embodiments, the subject is affected with a tumor or cancer comprising solid tumor or hematopoietic malignancy. In some embodiments, the hematopoietic malignancy comprise B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , or follicular T-cell lymphoma (FTCL) . In some embodiments, the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, or ovarian cancer.

[0006] Provided herein, in another aspect is a method of prophylactic therapy of a subject who is at risk of a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) due to a therapeutic intervention, the method comprising: administering an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject within a timeframe of 1 hour prior to the therapeutic intervention to 2 hours subsequent to the therapeutic intervention; optionally wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within a timeframe of 1 hour prior to the therapeutic intervention to 1 hour subsequent to the therapeutic intervention; optionally wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 hour, within 45 min, within 30 min, within 15 min prior to or subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the cell is from the subject. In some embodiments, the cell is from a donor. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the nucleic acid is a deoxyribonucleic acid or a ribonucleic acid. In some embodiments, introducing the nucleic acid encoding the engineered receptor comprises administering a carrier comprising the nucleic acid into the subject. In some embodiments, the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) . In some embodiments, the carrier comprises a lipid-based nanoparticle. In some embodiments, the method further comprises administering the carrier comprising the nucleic acid into the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, or concurrently with the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered at most 5 days, at most 4 days, at most 3 days, at most 2 days, at most 1 day, at most 23 hours, at most 22 hours, at most 21 hours, at most 20 hours, at most 19 hours, at most 18 hours, at most 17 hours, at most 16 hours, at most 15 hours, at most 14 hours, at most 13 hours, at most 12 hours, at most 11 hours, at most 10 hours, at most 9 hours, at most 8 hours, at most 7 hours, at most 6 hours, at most 5 hours, at most 4 hours, at most 3 hours, at most 2 hours, at most 1 hour, at most 30 min prior to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 hour, or within 30 min prior to the therapeutic intervention to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid comprises a synthetic glucocorticoid comprising Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta--methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene (fluprednylidene) acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, Fluoromethalone, or a combination thereof. In some embodiments, the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, and / or Prednisone. In some embodiments, administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof to the subject is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV comprises one or more T cell-activation molecules. In some embodiments, the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to a TCR-CD3 complex. In some embodiments, the binding molecule which binds to TCR-CD3 complex comprises an anti-CD3 antibody or antigen binding fragment thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule further comprises a co-stimulatory molecule. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, MICB, or an extracellular domain or functional fragment thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to CD28. In some embodiments, the T cell-activation molecule is a transmembrane protein. In some embodiments, the engineered receptor comprises a chimeric antigen receptor (CAR) . In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV comprises a viral glycoprotein comprising VSV-G or Cocal-G. In some embodiments, the viral glycoprotein comprises one or more mutations to inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R or enhance the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is administered at a dose of about 1×103 to 1×109 TU / kg. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is administered by a route selected from a group consisting of intravenous injection, intratumoral injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, sternal injection, nodule injection, infusion techniques, oral, nasal, intravenous, intraperitoneal, intracranial (within brain tissue) , intraventricular, intramuscular, intraocular, intra-arterial, via the portal vein, intralesional, continuous release systems, and implanted devices. In some embodiments, the subject is affected with a tumor or cancer comprising solid tumor or hematopoietic malignancy. In some embodiments, the hematopoietic malignancy comprise B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , or follicular T-cell lymphoma (FTCL) . In some embodiments, the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, or ovarian cancer.

[0007] Provided herein, in a further aspect is a kt comprising an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof, and a carrier comprising a nucleic acid encoding an engineered receptor for introducing the nucleic acid to a cell of a subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the kit further comprises an informational material describing an instruction of using the kit. In some embodiments, the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) . In some embodiments, the carrier comprises a lipid-based nanoparticle. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid comprises a synthetic glucocorticoid comprising Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta--methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene (fluprednylidene) acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, Fluoromethalone, or a combination thereof. In some embodiments, the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, and / or Prednisone. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV comprises one or more T cell-activation molecules. In some embodiments, the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to a TCR-CD3 complex. In some embodiments, the binding molecule which binds to TCR-CD3 complex comprises an anti-CD3 antibody or antigen binding fragment thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule further comprises a co-stimulatory molecule. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, MICB, or an extracellular domain or functional fragment thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to CD28. In some embodiments, the T cell-activation molecule is a transmembrane protein. In some embodiments, the engineered receptor comprises a chimeric antigen receptor (CAR) . In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV comprises a viral glycoprotein comprising VSV-G or Cocal-G. In some embodiments, the viral glycoprotein comprises one or more mutations to inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R or enhance the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is in an amount of about 1×103 to 1×1010 TU. In some embodiments, the subject is affected with a tumor or cancer comprising solid tumor or hematopoietic malignancy. In some embodiments, the hematopoietic malignancy comprise B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , or follicular T-cell lymphoma (FTCL) . In some embodiments, the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, or ovarian cancer. In some embodiments, the kit is for use in a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof. In some embodiments, provided is the use of the kit in treating a disease or condition in a subject in need thereof.

[0008] Provided herein, in certain aspects is a prophylactic agent for use in a method of preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention. In some embodiments, the therapeutic intervention introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the prophylactic agent comprises an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof.

[0009] Provided herein, in certain aspects is a prophylactic agent for use in a method of preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention, the method comprising administering the prophylactic agent comprising an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject within 1 hour prior to the therapeutic intervention. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the nucleic acid is a deoxyribonucleic acid or a ribonucleic acid. In some embodiments, introducing the nucleic acid encoding the engineered receptor comprises administering a carrier comprising the nucleic acid into the subject. In some embodiments, the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) . In some embodiments, the carrier comprises a lipid-based nanoparticle. In some embodiments, the use further comprises administering the carrier comprising the nucleic acid into the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, or concurrently with the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered at most 5 days, at most 4 days, at most 3 days, at most 2 days, at most 1 day, at most 23 hours, at most 22 hours, at most 21 hours, at most 20 hours, at most 19 hours, at most 18 hours, at most 17 hours, at most 16 hours, at most 15 hours, at most 14 hours, at most 13 hours, at most 12 hours, at most 11 hours, at most 10 hours, at most 9 hours, at most 8 hours, at most 7 hours, at most 6 hours, at most 5 hours, at most 4 hours, at most 3 hours, at most 2 hours, at most 1 hour, at most 30 min prior to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 hour, or within 30 min prior to the therapeutic intervention to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid comprises a synthetic glucocorticoid comprising Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta--methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene (fluprednylidene) acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, Fluoromethalone, or a combination thereof. In some embodiments, the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, and / or Prednisone. In some embodiments, administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof to the subject is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg. In some embodiments, the pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) comprises one or more T cell-activation molecules. In some embodiments, the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to a TCR-CD3 complex. In some embodiments, the binding molecule which binds to TCR-CD3 complex comprises an anti-CD3 antibody or antigen binding fragment thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule further comprises a co-stimulatory molecule. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, MICB, or an extracellular domain or functional fragment thereof. In some embodiments, the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to CD28. In some embodiments, the T cell-activation molecule is a transmembrane protein. In some embodiments, the engineered receptor comprises a chimeric antigen receptor (CAR) . In some embodiments, the pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) comprises a viral glycoprotein comprising VSV-G or Cocal-G. In some embodiments, the viral glycoprotein comprises one or more mutations to inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R or enhance the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is administered at a dose of about 1×103 to 1×109 TU / kg. In some embodiments, the pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) is administered by a route selected from a group consisting of intravenous injection, intratumoral injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, sternal injection, nodule injection, infusion techniques, oral, nasal, intravenous, intraperitoneal, intracranial (within brain tissue) , intraventricular, intramuscular, intraocular, intra-arterial, via the portal vein, intralesional, continuous release systems, and implanted devices. In some embodiments, the subject is affected with a tumor or cancer comprising solid tumor or hematopoietic malignancy. In some embodiments, the hematopoietic malignancy comprise B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , or follicular T-cell lymphoma (FTCL) . In some embodiments, the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, or ovarian cancer.

[0010] Also provided herein, in some embodiments is use of a prophylactic agent in preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the prophylactic agent comprises an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof.

[0011] Further provided herein, in some embodiments is use of a prophylactic agent in preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention, wherein the prophylactic agent comprising an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within 1 hour prior to the therapeutic intervention.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0012] The novel features of the invention are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the invention are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0013] FIG. 1 illustrates the expression of CD19 CAR on day 5 following transduction of non-activated PBMCs with the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19, with or without the addition of dexamethasone at the indicated concentrations on day 0. Shown are the representative FACS plots indicating the percentage of CAR-expressing cells, as determined by the proportion of FMC63+ cells.

[0014] FIG. 2 illustrates the levels of TNF-α release at 4 hours after non-activated PBMCs were transduced with the viral vector mG1A3×28-CAR19, in the presence or absence of dexamethasone at the indicated concentrations. Two donor PBMCs were assessed.

[0015] FIG. 3 illustrates the cytotoxicity mediated by CD19 CAR-T cells against Nalm6 tumor cells in the presence or absence of the indicated concentrations of dexamethasone in the PBMC-viral vector-tumor cell co-culture. Shown is a serial killing assay in which 3 x 105 Nalm6 cells were added every 3 days, starting from day 5.

[0016] FIG. 4 illustrates the levels of cytokine release during CD19 CAR-T mediated killing of Nalm6 cells in the presence or absence of the indicated concentrations of dexamethasone in the PBMC-viral vector-tumor cell co-culture.

[0017] FIGs. 5A-5E illustrate the evaluation of glucocorticoid effects on cytokine release by CD19 CAR-T cells. FIG. 5A shows a schematic of the experimental design used to test conditions mimicking administration of anti-inflammatory agents prior to, concurrently with, or subsequent to the therapeutic intervention. FIGs. 5B-5D show that the tested glucocorticoids suppressed cytokine TNF-α (FIG. 5B) , IFN-γ (FIG. 5C) , and IL-6 (FIG. 5D) release. FIG. 5E shows the percentage of CAR+ cells on day 5.

[0018] FIGs. 6A-6E illustrate the evaluation of glucocorticoid mediated effects on cytokine release at different time points. FIG. 6A shows a schematic of the experimental design. FIGs. 6B-6D show that dexamethasone suppressed cytokine TNF-α (FIG. 6B) , IFN-γ (FIG. 6C) , and IL-6 (FIG. 6D) release at indicated time points. FIG. 6E shows the percentage of CAR+ cells on day 5.

[0019] FIGs. 7A-7E illustrate the evaluation of glucocorticoid mediated cytokine suppression in CAR-T cells targeting different antigens. FIG. 7A shows a schematic of the experimental design. FIGs. 7B-7D show that dexamethasone suppressed cytokine TNF-α (FIG. 7B) , IFN-γ(FIG. 7C) , and IL-6 (FIG. 7D) release in various CAR-T cells. FIG. 7E shows the percentage of CAR+ cells on day 5.

[0020] FIGs. 8A-8D illustrate the assessment of viral vector modification (CD19 CAR, activating molecule target CD3, and wild type VSVG) on glucocorticoid mediated cytokine suppression. FIGs. 8A-8C show that dexamethasone suppressed cytokine TNF-α (FIG. 8A) , IFN-γ (FIG. 8B) , and IL-6 (FIG. 8C) release in CD19 CAR-T cells. FIG. 8D shows the percentage of CAR+ cells on day 5.

[0021] FIGs. 9A-9D illustrate the assessment of viral vector modification (CD19 CAR, activating molecule target CD3, and VSVG mutant) on glucocorticoid mediated cytokine suppression. FIGs. 9A-9C show that dexamethasone suppressed cytokine TNF-α (FIG. 9A) , IFN-γ (FIG. 9B) , and IL-6 (FIG. 9C) release in CD19 CAR-T cells. FIG. 9D shows the percentage of CAR+ cells on day 5.

[0022] FIGs. 10A-10D illustrate the assessment of viral vector modification (CD19 CAR, activating molecule target CD3 / CD28, and wild type VSVG) on glucocorticoid mediated cytokine suppression. FIGs. 10A-10C show that dexamethasone suppressed cytokine TNF-α(FIG. 10A) , IFN-γ (FIG. 10B) , and IL-6 (FIG. 10C) release in CD19 CAR-T cells. FIG. 10D shows the percentage of CAR+ cells on day 5.

[0023] FIGs. 11A-11D illustrate the assessment of viral vector modification (CD19 CAR, activating molecule target TCR, and wild type VSVG) on glucocorticoid mediated cytokine suppression. FIGs. 11A-11C show that dexamethasone suppressed cytokine TNF-α (FIG. 11A) , IFN-γ (FIG. 11B) , and IL-6 (FIG. 11C) release in CD19 CAR-T cells. FIG. 11D shows the percentage of CAR+ cells on day 5.

[0024] FIGs. 12A-12D illustrate the assessment of viral vector modification (CD19 CAR, activating molecule target TCR, and VSVG mutant) on glucocorticoid mediated cytokine suppression. FIGs. 12A-12C show that dexamethasone suppressed cytokine TNF-α (FIG. 12A) , IFN-γ (FIG. 12B) , and IL-6 (FIG. 12C) release in CD19 CAR-T cells. FIG. 12D shows the percentage of CAR+ cells on day 5.DETAILED DESCRIPTION

[0025] This field relates to the biopharmaceutical treatment area, specifically to the application of combination therapy comprising an anti-inflammatory agent and a therapeutic intervention.

[0026] Provided herein, in one aspect, is the application of an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof in conjunction with the therapeutic intervention which comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell.

[0027] In another aspect, the present disclosure provides a method for prophylactic therapy for a subject who is at risk of developing CRS (Cytokine Release Syndrome) and / or NE (neurological event) due to a therapeutic intervention. The method comprises administering an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject before the subject is at risk for developing the CRS and / or NE, wherein the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor.

[0028] The present disclosure also provides a prophylactic agent useful for preventing CRS and / or NE. In addition, a kit is provided that comprises an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof, and a carrier comprising a nucleic acid encoding an engineered receptor for introducing the nucleic acid to a cell of a subject in vivo to express the engineered receptor.

[0029] In an additional aspect, the present disclosure provides a method for treating a subject affected with a cancer or tumor, including administering an anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof and a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) to the subject, wherein the pseudotyped LVV or RAA is a carrier comprising the nucleic acid. Administration of anti-inflammatory agents

[0030] Administration of an anti-inflammatory agent can mitigate excessive immune activation associated with therapeutic interventions such as CAR-T cell therapy. CAR-T infusion can trigger robust cytokine production, leading to cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic events (NE) . The neurologic event as described herein can comprise the immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) . To prevent or reduce the severity of these adverse reactions, an anti-inflammatory agent may be administered. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered before the subject is at risk for developing the CRS and / or NE. “asubject at risk for developing the CRS and / or NE” refer to a subject who have received, or are scheduled to receive a therapeutic intervention known to induce CRS and or NE, and who may experience systemic inflammatory response such as fever, hypotension, or hypoxia. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, concurrently with, or subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, pre-administration may serve a prophylactic purpose by alleviating early cytokine release. In some embodiments, concurrent or post-administration may help control early and ongoing inflammation.

[0031] Provided herein, in some embodiments is a method of prophylactic therapy of a subject who is at risk of a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) due to a therapeutic intervention. The method comprises administering an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject before the subject is at risk for developing the CRS and / or NE. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. The engineered receptor can be an immune activating receptor. The engineered receptor can be a chimeric antigen receptor or a CAR.

[0032] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered at most 7 days, at most 6 days, at most 5 days, at most 4 days, at most 3 days, at most 2 days, at most 1 day, at most 23 hours, at most 22 hours, at most 21 hours, at most 20 hours, at most 19 hours, at most 18 hours, at most 17 hours, at most 16 hours, at most 15 hours, at most 14 hours, at most 13 hours, at most 12 hours, at most 11 hours, at most 10 hours, at most 9 hours, at most 8 hours, at most 7 hours, at most 6 hours, at most 5 hours, at most 4 hours, at most 3 hours, at most 2 hours, at most 1 hour, at most 30 min, at most 20 min, at most 10 min, prior to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject.

[0033] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 7 days, within 6 days, within 5 days, within 4 days, within 3 days, within 2 days, within 1 day, within 23 hours, within 22 hours, within 21 hours, within 20 hours, within 19 hours, within 18 hours, within 17 hours, within 16 hours, within 15 hours, within 14 hours, within 13 hours, within 12 hours, within 11 hours, within 10 hours, within 9 hours, within 8 hours, within 7 hours, within 6 hours, within 5 hours, within 4 hours, within 3 hours, within 2 hours, within 1 hour, within 30 min, within 20 min, within 10 min, within 5 min, within 1 min, prior to or subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject.

[0034] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 7 days prior to or within 5 days subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 6 days prior to or within 4 days subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 5 days prior to or within 3 days subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 4 days prior to or within 2 days subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 3 days prior to or within 24 hours subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 2 days prior to or within 18 hours subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 day prior to or within 16 hours subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject.

[0035] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within a timeframe of 2 hours prior to the therapeutic intervention to 2 hours subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within a timeframe of 1 hour prior to the therapeutic intervention to 2 hours subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within a timeframe of 1 hour prior to the therapeutic intervention to 1 hour subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 hour, within 45 min, within 30 min, within 15 min prior to or subsequent to the therapeutic intervention. The timing or timeframe described herein can include the end points.

[0036] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within about 7 days, about 6 days, about 5 days, about 4 days, about 3 days, about 2 days, about 1 day (24 hours) , about 12 hours, about 6 hours, about 5 hours, about 4 hours, about 3 hours, about 2 hours, about 1 hour, about 30 minutes, about 20 minutes, about 10 minutes, about 5 minutes, or about 1 minute after administering the pseudotyped LVV or RVV to the subject. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject from 1 day before to 6 hours after administering the pseudotyped LVV or RVV. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject from 12 hours before to 5 hours after, from 6 hours before to 4 hours after, from 3 hours before to 3 hours after, from 1 hour before to 1 hour after, from 30 minutes before to 30 minutes after, from 10 minutes before to 10 minutes after, from 5 minutes before to 5 minutes after, or from 1 minute before to 1 minute after administering the pseudotyped LVV or RVV.

[0037] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject immediately before administering the pseudotyped LVV or RVV. In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is administered simultaneously with the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the initiation of the administration of the pseudotyped LVV or RVV occurs concurrently with the administration of the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, a dual-lumen catheter is used to administer the pseudotyped LVV or RVV and the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof concurrently to the subject.

[0038] In some embodiments, the anti-inflammatory drug is a steroid anti-inflammatory drug. In some embodiments, the steroid anti-inflammatory drug is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid is a synthetic glucocorticoid selected from Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta-methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, and Fluoromethalone, or one or more of these.

[0039] In some embodiments, the synthetic glucocorticoid is Prednisone. In some embodiments, the synthetic glucocorticoid is Dexamethasone. In some embodiments, the synthetic glucocorticoid is Cortisone. In some embodiments, the synthetic glucocorticoid is Betamethasone. In some embodiments, the synthetic glucocorticoid is Methylprednisolone.

[0040] In some embodiments, a therapeutically effective amount of Dexamethasone is administered to the subject in need of.

[0041] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered in an amount ranging from about 0.5 mg to about 50 mg, about 1 mg to about 40 mg, about 2 mg to about 30 mg, about 5 mg to about 25 mg, about 5 mg to about 20 mg, about 5 mg to about 15 mg, or about 5 mg to about 10 mg. In some embodiments, Dexamethasone or the therapeutically active fragment thereof is administered in an amount ranging from about 0.5 mg to about 50 mg, about 1 mg to about 40 mg, about 2 mg to about 30 mg, about 5 mg to about 25 mg, about 5 mg to about 20 mg, about 5 mg to about 15 mg, or about 5 mg to about 10 mg. In some embodiments, about 5 mg of Dexamethasone or the therapeutically active fragment thereof is administered.

[0042] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered as a single dose, 2 doses, 3 doses, 4 doses, or 5 doses. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered at most 5 doses, at most 4 doses, at most 3 doses, or at most 2 doses.

[0043] Also provided herein, in some embodiments, is a method of prophylactic therapy of a subject who is at risk of a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) due to a therapeutic intervention. The method comprises administering an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject within 1 hour prior to the therapeutic intervention.

[0044] In some embodiments, the therapeutic intervention comprises administering a viral vector, such as a LVV or RVV encoding a CAR, a transgene, or other therapeutic nucleic acid. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises infusion of genetically modified immune cells, such as autologous or allogenic CAR-or TCR-engineered lymphocytes. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises administering an immunomodulatory biologic, antibody, or cytokine therapy. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the cell is from the subject. In some embodiments, the cell is from a donor. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell.

[0045] In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within a timeframe of 2 hours prior to the therapeutic intervention to 2 hours subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within a timeframe of 1 hour prior to the therapeutic intervention to 2 hours subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within a timeframe of 1 hour prior to the therapeutic intervention to 1 hour subsequent to the therapeutic intervention. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 hour, within 45 min, within 30 min, within 15 min prior to or subsequent to the therapeutic intervention. The timing or timeframe described herein can include the end points. Therapeutic interventions

[0046] The present disclosure provides a therapeutic intervention which comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, introducing the nucleic acid encoding the engineered receptor comprises administering a carrier comprising the nucleic acid into the subject. In some embodiments, the nucleic acid is a deoxyribonucleic acid or a ribonucleic acid.

[0047] In some embodiments, the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) . In some embodiments, the carrier comprises a non-viral delivery vehicle capable of delivering a nucleic acid to the subject. In some embodiments, the non-viral carrier comprises a lipid-based nanoparticle, or a polymer-based carrier, a peptide-based carrier, an inorganic nanoparticle, a hybrid carrier, or a naturally derived extracellular vesicle, or an exosome. In some embodiments, the lipid-based nanoparticle comprises liposome, a micelle, or a lipoplex.T cell activation molecules

[0048] In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV contains one or more activation molecules involved in T cell activation. In some embodiments, the activation molecule comprises TCR-CD3 binding molecules that can bind to the TCR-CD3 complex. In some embodiments, the TCR-CD3 binding molecule comprises anti-CD3 antibodies or their antigen-binding fragments. In some embodiments, the anti-CD3 antibodies or their antigen-binding fragments are single-chain variable regions (scFv) derived from the anti-CD3 monoclonal antibody UCHT1.

[0049] In some embodiments, the activation molecule also comprises a co-stimulatory molecule. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, and MICB, or their extracellular domains, or their functional fragments, as well as anti-CD28 antibodies or their antigen-binding fragments. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises CD80 and CD86, or their extracellular domains, or their functional fragments, as well as anti-CD28 antibodies or their antigen-binding fragments. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises anti-CD28 antibodies or their antigen-binding fragments. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises scFv derived from the anti-CD28 monoclonal antibody 15E8. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises CD80, or its extracellular domain, or its functional fragment. In some embodiments, the co-stimulatory molecule comprises CD86, or its extracellular domain, or its functional fragment.

[0050] In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV also contains one or more targeting molecules that can specifically bind to T cell surface antigens. In some embodiments, the T cell surface antigens are selected from CD2, CD3, CD3γ, CD3δ, CD3ε, TCRγ, TCRδ, TCRα, TCRβ, CD4, CD5, CD7, CD8, CD25, CD27, CD28, CD44, CD45RA, CD45RB, CD45RO, CD47, CD57, CD62L, CD71, AhR, CD69, CD94, CD95, 4-1BB, CD103, CD122, CD127, CD161, CD183 (CXCR3) , CD184 (CXCR4) , CD185 (CXCR5) , PD-1, CD193 (CCR3) , CD194 (CCR4) , CD195 (CCR5) , CD196 (CCR6) , CD197 (CCR7) , CCR10, IL6ST, P2RX7, TIGIT, TIM-3, and LAG-3, or combinations thereof. In some embodiments, the T cell surface antigen is CD7.

[0051] Constructing one or more targeting molecules that can specifically bind to T cell surface antigens on the surface of the pseudotyped LVV or RVV, such as antibodies or their antigen-binding fragments and / or ligands or their receptor-binding fragments, can enhance the targeting and / or adhesion ability of the pseudotyped LVV or RVV to T cells. In some embodiments, the targeting molecule comprises (a) an anti-CD7 antibody or their antigen-binding fragment thereof, or (b) a CD7 ligand or its receptor-binding fragment. In some embodiments, the anti-CD7 antibody or the antigen-binding fragment thereof comprises an scFv derived from the anti-CD7 monoclonal antibody TH-69.

[0052] In some embodiments, the activation molecule or the targeting molecule is a transmembrane protein. In some embodiments, the activation molecule or the targeting molecule also comprises a transmembrane domain. In some embodiments, the transmembrane region is selected from the transmembrane regions of the proteins which include, but are not limited to CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD28H, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD84, CD154, CD166, CD226, CD244, 4-1BB, OX40, ICOS, ICAM-1, CTLA-4, PD-1, LAG-3, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, TIM-1, LIGHT, ICOS, OX40, 2B4, BTLA, DNAM-1, DR3, FcERIγ, IL7, IL12, IL15, SLAM, KIR2DL4, KIR2DS1, KIR2DS2, NKG2C, NKG2D, and CS1. In some embodiments, the transmembrane region comprises the transmembrane region of CD8α.

[0053] In some embodiments, the activation molecule or the targeting molecule comprises a linker domain. In some embodiments, the linker domain is selected from: (a) immunoglobulin hinge regions, including wild-type or modified IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, and IgD hinge regions; (b) hinge regions from the wild-type or modified hinge regions of the proteins which include , but are not limited to CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD3, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD22, CD33, CD37, CD134, and ICOS; (c) all or part of the Fc region selected from one or more of the CH1 domain, CH2 domain, and CH3 domain; or (d) the stalk domain of the type II C-lectins selected from the stalk regions comprising CD23, CD69, CD72, CD94, NKG2A, or NKG2D. In some embodiments, the linker domain comprises the hinge region of CD8α.Chimeric antigen receptor

[0054] The viral vector is engineered to carry a transgene encoding a chimeric antigen receptor (CAR) . In some embodiments, the transgene comprises a polynucleotide encoding a CAR. In some embodiments, the transgene comprises a polynucleotide encoding a polypeptide comprising an engineered TCR, a cytokine receptors, an immune suppression resistance proteins, or a combination thereof. In some embodiments, the CAR comprises an extracellular antigen-binding region, a transmembrane region, and an intracellular signaling domain. In some embodiments, the extracellular antigen-binding region contained in the CAR can specifically bind to a cancer-associated antigen. In some embodiments, the cancer-associated antigen comprises TSHR, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD25, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD47, CD52, CD54, CD56, CD70, CD73, CD80, CD97, CD123, CD22, CD126, CD138, DR4, DR5, TAC, TEM1 / CD248, VEGF, GUCY2C, EGP40, EGP-2, EGP-4, CDL33, IFNAR1, DLL3, kappa light chain, TIM3, tEGFR, IL-22Ra, IL-2, ErbB3, ErbB4, MUC16, MAGE-A3, MAGE-A6, NKG2DL, BAFF-R, CD30, CD171, CS-1, CLL-1, CD33, EGFRvⅢ, GD. 2, GD. 3, BCMA, GPRC5D, Tn Ag, PSMA, ROR1, FLT3, FAP, TAG72, CD38, CD44v6, CEA, EPCAM, B7H3, KIT, IL-13Ra2, mesothelin, IL-1Ra, PSCA, PRSS21, VEGFR2, Lewis-Y, CD24, PDGFR-β, SSEA-4, CD20, AFP, Folate receptor α, Her2 / neu / ERBB2, MUC1, EGFR, CS1, CD138, NCAM, Claudin18.2, Prostase, PAP, ELF2M, Ephrin B2, IGF-Ⅰ receptor, CAIX, LMP2, gploo, bcr-abl, tyrosinase, EphA2, Fucosyl GM1, sLe, GM3, TGS5, HMWMAA, o-acetyl-GD2, Folate receptor β, TEM1 / CD248, TEM7R, CLDN6, GPRC5D, CXORF61, CD97, CD179a, ALK, polysialic acid, PLAC1, GloboH, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, GPR20, LY6K, OR51E2, TARP, WT1, NY-ESO-1, LAGE-1a, MAGE-A1, soybean protein, HPV E6 / E7, MAGE-A4, MART-1, WT-1, ETV6-AML, sperm protein 17, XAGE1, Tie2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, Fos-related antigen 1, p53, p53 mutants, prostate-specific protein, survivin, and telomerase, PCTA-1 / Galectin 8, MelanA / MART1, Ras mutants, hTERT, sarcoma translocation breakpoints, ML-IAP, TMPRSS2 ETS fusion gene / ERG, NA17, PAX3, androgen receptor, CyclinB1, MYCN, RhoC, TRP-2, CYP1B 1, BORIS, SART3, PAX5, OY-TES1, LCK, AKAP-4, SSX2, RAGE-1, human telomerase reverse transcriptase, RU1, RU2, intestinal carboxylesterase, mut hsp70-2, CD79a, CD79b, CD72, LAIR1, FCAR, LILRA2, CD300LF, CLEC12A, BST2, EMR2, LY75, GPC3, FCRL5, IGLLI, PD1, PDL1, PDL2, TGFβ, APRIL, Nectin-4, NKG2D, and GCC (guanylate cyclase) . In some embodiments, the cancer-associated antigen is selected from a group consisting of: CD19, CD20, CD33, CD79A, CD79B, HER2, CEA, and BCMA. In some embodiments, the cancer-associated antigen comprises MSLN.

[0055] In some embodiments, the transmembrane region of the CAR is selected from the transmembrane regions of the proteins which include, but are not limited to CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD28H, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD84, CD154, CD166, CD226, CD244, 4-1BB, OX40, ICOS, ICAM-1, CTLA-4, PD-1, LAG-3, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, TIM-1, LIGHT, ICOS, OX40, 2B4, BTLA, DNAM-1, DR3, FcERIγ, IL7, IL12, IL15, SLAM, KIR2DL4, KIR2DS1, KIR2DS2, NKG2C, NKG2D, and CS1. In some embodiments, the transmembrane region of the CAR is the transmembrane region of CD8α. In some embodiments, the transmembrane region of CD8α comprises an amino acid sequence comprising at least about 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%identity to SEQ ID NO: 11. In some embodiments, the transmembrane region of CD8α comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 11.

[0056] In some embodiments, the intracellular signaling domain of the CAR is selected from the intracellular signaling domains of the proteins which include, but are not limited to CD3ε, CD3γ, CD3δ, CD3ζ, CD79a, CD79b, FceRly, FceRβ, FcyRⅡa, bovine leukemia virus gp30, Epstein-Barr virus (EBV) LMP2A, simian immunodeficiency virus PBj14 Nef, DAP10, DAP12, and other proteins containing at least one ITAM in their intracellular signaling domains. In some embodiments, the intracellular signaling domain of the CAR comprises the intracellular signaling domain of CD3ζ. In some embodiments, the intracellular signaling domain of CD3ζcomprises an amino acid sequence comprising at least about 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%identity to SEQ ID NO: 18. In some embodiments, the intracellular signaling domain of CD3ζ comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 18.

[0057] In some embodiment, the CAR also includes a linker domain. The linker domain connects the extracellular antigen-binding region and the transmembrane region of the CAR. In some embodiments, the linker domain of the CAR is selected from: (a) immunoglobulin hinge regions, which are selected from wild-type or modified IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, and IgD hinge regions; (b) hinge regions, which are selected from the wild-type or modified hinge regions of the proteins, which include, but are not limited to CD28, CD7, CD8, CD8α, CD8β, CD3, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD134, CD137, ICOS, and CD154; (c) all or part of the Fc domain, which is selected from one or more of the CH1 domain, CH2 domain, and CH3 domain; and (d) the stem region of type II C-type lectins, which are selected from the stem regions of CD23, CD69, CD72, CD94, NKG2A, and NKG2D. In some embodiments, the linker domain of the CAR comprises the hinge region of CD8α. In some embodiments, the hinge region of CD8α comprises an amino acid sequence comprising at least about 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%identity to SEQ ID NO: 10. In some embodiments, the hinge region of CD8α comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0058] In some embodiment, the CAR comprises a co-stimulatory signaling domain. In some embodiments, the co-stimulatory signaling domain of the CAR is selected from one or more of the co-stimulatory signaling domains of the protein comprising CD28, 4-1BB, CD27, CD2, CD7, CD8, CD8α, CD8β, OX40, CD226, DR3, SLAM, CDS, ICAM-1, NKG2D, NKG2C, B7-H3, 2B4, FcαRly, BTLA, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, CD30, CD40, CD40L, TIM1, PD-1, LFA-1, LIGHT, JAmL, CD244, CD100, ICOS, CD40, or MyD88. In some embodiments, the co-stimulatory signaling domain of the CAR is selected from one or more of the co-stimulatory signaling domains of 4-1BB and CD28. In some embodiments, the co-stimulatory signaling domain of the CAR comprises the co-stimulatory signaling domain of 4-1BB. In some embodiments, the co-stimulatory signaling domain of 4-1BB comprises an amino acid sequence comprising at least about 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%identity to SEQ ID NO: 17. In some embodiments, the co-stimulatory signaling domain of 4-1BB comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 17.

[0059] In some embodiments, the CAR comprises a signal peptide. The signal peptide is located at the N-terminus of the extracellular antigen-binding region of the CAR. Non-limited exemplary signal peptides include CD8α signal peptide, CD28 signal peptide, IgG signal peptide, and HLA-Asignal peptide. In some embodiments, the signal peptide comprises the CD8α signal peptide. In some embodiments, the CD8α signal peptide comprises an amino acid sequence comprising at least about 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%identity to SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the CD8α signal peptide comprises an amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0060] The pseudo-type LVV or RVV containing the CAR transgene transduces T cells in cancer patients to prepare CAR-T cells. The in vivo generated CAR-T cells can target and kill cancer cells through their extracellular antigen-binding region. In packaging cells of the pseudo-type LVV or RVV, the CAR can be expressed on the cell membrane of the packaging cells under the action of the signal peptide, and as the pseudo-type LVV or RVV buds, the CAR expressed on the cell membrane of the packaging cells also becomes part of the viral envelope of the pseudo-type LVV or RVV. Therefore, when the pseudo-type LVV or RVV is in the patient, it can specifically bind and transduce target cells such as cancer cells through the extracellular antigen-binding region of the CAR contained in its viral envelope. This not only reduces the efficiency of transducing T cells by the pseudo-type LVV or RVV but also decreases the availability of antigens on the surface of target cells such as cancer cells for binding CAR-T cells, ultimately leading to a reduced killing efficiency of CAR-T cells prepared in vivo.

[0061] In some embodiments, the pseudo-type LVV or RVV also comprises a CAR binding molecule that can specifically bind to the extracellular antigen-binding region contained in the CAR. To address the technical issue that the pseudo-type LVV or RVV can transduce target cells such as cancer cells through the CAR and its extracellular antigen-binding region contained in its viral envelope, polynucleotides encoding CAR binding molecules can be introduced into the packaging cells of the pseudo-type LVV or RVV. The CAR binding molecules include antibodies (such as anti-antibodies) or their antigen-binding fragments that can specifically bind to the extracellular antigen-binding region of the CAR and / or ligands or their receptor-binding fragments (such as antigens, or their extracellular domains, or their functional fragments) , thereby reducing the content of CAR available for specific binding to antigens in the viral envelope of the pseudo-type LVV or RVV, which decreases or eliminates the ability of the pseudo-type LVV or RVV to transduce target cells such as cancer cells.

[0062] In some embodiments, the CAR binding molecule comprises one or more molecule selected from (a) an antigen, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof; and (b) an anti-idiotype antibody. The anti-idiotype can specifically bind to the extracellular antigen-binding region contained in the CAR. In some embodiments, the CAR binding molecule comprises an antigen, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof that can specifically bind to the extracellular antigen-binding region of the CAR. In some embodiments, the CAR binding molecule comprises the antigen CD19, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof.

[0063] Depending on the specific target of the CAR construct encoded by the viral vector, the CAR binding molecule can comprise the corresponding target, which is introduced into the packing cells for the viral vector. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises BCMA, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises CD20, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises CD79B, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises CD79A, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises CD33, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises HER-2, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises CEA, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises Claudin18.2, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof. In certain embodiments, the CAR binding molecule comprises MSLN, or the extracellular domain thereof, or the functional fragment thereof.

[0064] Alternatively, the CAR binding molecule can comprise an anti-idiotype. In some embodiments, the CAR binding molecule comprises the scFv derived from the anti-idiotype antibody generated against FMC-63 that can specifically bind to the extracellular antigen-binding region of the anti-CD19 CAR.Modification of viral glycoproteins

[0065] In some embodiments of the present disclosure, the viral glycoprotein of the pseudo-type LVV or RVV is selected from the group consisting of: glycoproteins of vesicular stomatitis virus strains, Nipah virus (NiV) glycoprotein G, measles virus glycoprotein H, lentivirus glycoprotein, rabies virus glycoprotein (RVG) , gibbon ape leukemia virus glycoprotein (GaLV) , murine leukemia virus glycoprotein (MLV-A) , feline endogenous virus (RD114) glycoprotein, avian plague virus (FPV) glycoprotein, Ebola virus (EboV) glycoprotein, and lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) glycoprotein; the vesicular stomatitis virus strains glycoprotein is selected from: vesicular stomatitis virus Indiana strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Cocal strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Maraba strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Morreton strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Alagoas strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus New Jersey strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Carajas strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Chandipura strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Eptesicus strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Isfahan strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Jurona strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Malpais strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Perinet strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Piry strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Radi strain glycoprotein, vesicular stomatitis virus Rhinolopus strain glycoprotein, and vesicular stomatitis virus Yug Bogdanovac strain glycoprotein.

[0066] In some embodiments, the viral glycoprotein of the pseudo-type LVV or RVV is the vesicular stomatitis virus Indiana strain glycoprotein (VSV-G) or the vesicular stomatitis virus Cocal strain glycoprotein (Cocal-G) . In some embodiments, the wild-type VSV-G comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1.

[0067] In some embodiments, the full-length protein of the wild-type VSV-G (including the signal peptide) comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 20, wherein the amino acid sequence from position 1 to position 16 of SEQ ID NO: 20: MKCLLYLAFLFIGVNC is the amino acid sequence of the signal peptide of the wild-type VSV-G.

[0068] In some embodiments, the wild-type Cocal-G comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the full-length protein of the wild-type Cocal-G (including the signal peptide) comprises the amino acid sequence set in SEQ ID NO: 27, wherein the amino acid sequence from position 1 to position 17 of SEQ ID NO: 27: MNFLLLTFIVLPLCSHA is the amino acid sequence of the signal peptide of the wild-type Cocal-G.

[0069] The receptors for VSV-G and Cocal-G, the low-density lipoprotein receptor (LDL-R) , are widely expressed on the surface of various cells. Thus, the pseudo-type LVV or RVV containing VSV-G or Cocal-G has broad infectivity. By inhibiting the ability of VSV-G or Cocal-G to bind to their receptors, the targeting ability of the pseudo-type LVV or RVV can be effectively improved.

[0070] In some embodiments, the ability of the viral glycoprotein of the pseudo-type LVV or RVV to bind to its receptor is inhibited. In some embodiments, the ability of the viral glycoprotein VSV-G or Cocal-G of the pseudo-type LVV or RVV to bind to its receptor LDL-R is inhibited.

[0071] In some embodiments, the viral glycoprotein comprises a first mutation that inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor. In some embodiments, the first mutation is selected from one or more of the following mutations: (a) replacement or deletion of the amino acid at position 8, 9, 10, 47, 50, 51, 183, 179, 180, 182, 184, 209, 347, 350, 352, 353, 354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; and / or (b) replacement or deletion of the amino acid at positions corresponding to positions 8, 9, 10, 47, 50, 51, 183, 179, 180, 182, 184, 209, 347, 350, 352, 353, 354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment. In some embodiments, the first mutation is selected from one or more of the following mutations: (a) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; replacement of K47, deletion of K47, replacement of R354, and replacement of I182; (b) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment; (c) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 2; and / or (d) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment. In some embodiments, the first mutation is: (a) deletion of K47 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; or (b) deletion of K47 corresponding to SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment.

[0072] When the ability of the viral glycoprotein of the pseudo-type LVV or RVV to bind to its receptor is inhibited, the targeting molecules may include antibodies or their antigen-binding fragments that can bind to endocytic receptors on T cell surface antigens and / or ligands or their receptor-binding fragments, thereby entering and transducing T cells through endocytosis. "Endocytosis" refers to a process by which substances enter cells, where the material to be ingested is surrounded by a region of the plasma membrane, which then buds inward to form a vesicle containing the ingested material. Endocytosis can be divided into four categories: receptor-mediated endocytosis (also known as clathrin-mediated endocytosis) , caveolae, pinocytosis, and phagocytosis (Marsh M, Endocytosis. Oxford University Press. p. vii., 2001) . "Endocytic receptors" refer to receptors that mediate endocytosis. Lymphocytes, such as T cells, NK cells, and B cells, express various endocytic receptors on their surfaces.

[0073] The complement system consists of a series of proteins that are part of the innate immune system. Complement (C) is present in the serum, tissue fluid, and cell membrane surfaces of normal humans and animals, and upon activation, it exhibits enzymatic activity, leading to a complex cascade reaction. The complement system operates through a cascade of enzymatic reactions, ultimately forming a membrane attack complex that creates pores in the membrane of the target microorganism, causing the microorganism to rupture and die. Complement components can be activated by antigen-antibody complexes or antibodies, clearing immune complexes through lysis, opsonization, phagocytosis, and mediating inflammatory responses, demonstrating corresponding biological functions. The complement system is widely involved in the body's defense response against microbial infections and immune regulation, while also mediating immunopathological damage responses, serving as an important effector system and method system with significant biological roles in the body. Viral glycoproteins such as VSV-G may be recognized and inactivated by complement after entering serum. Therefore, enhancing the ability of viral glycoproteins to resist complement inactivation can effectively improve the ability of pseudotyped lentiviral vectors or retroviral vectors to transduce cells in subjects' bodies or blood.

[0074] In some embodiments, the viral glycoprotein of the pseudotyped LVV or RVV contains a second mutation, which enhances the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation or prevents it from being inactivated by complement. In some embodiments, the viral glycoprotein VSV-G or Cocal-G of the pseudotyped LVV or RVV comprises a second mutation that enhances the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation or prevents it from being inactivated by complement. In some embodiments, the second mutation is selected from one or more of the following site mutations: (a) the 214th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; (b) the amino acid corresponding to the 214th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment; (c) the 352nd amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; (d) the amino acid corresponding to the 352nd position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment; (e) the 50th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; (f) the amino acid corresponding to the 50th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment; (g) the 146th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; and / or (h) the amino acid corresponding to the 146th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment.

[0075] In some embodiments, the mutations at these sites are selected from substitutions, deletions, and insertions of amino acids. In some embodiments, the mutations at these sites are substitutions of amino acids.

[0076] In some embodiments of the present disclosure, the second mutation is selected from combinations of the following site mutations: (a) the replacement of (1) T214 and T352 in SEQ ID NO: 1, or (2) T214, T352, K50, and S146; (b) the replacement of (1) T214 and T352 corresponding to SEQ ID NO: 1 after optimal global alignment, or (2) T214, T352, K50, and S146; (c) the replacement of (1) K214 and T352 in SEQ ID NO: 2, or (2) K214, T352, K50, and S146; and / or (d) the replacement of (1) K214 and T352 corresponding to SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment, or (2) K214, T352, K50, and S146.

[0077] In some embodiments, the second mutation is selected from combinations of the following site mutations: (a) the replacement of (1) T214N and T352A in SEQ ID NO: 1, or (2) T214N, T352A, K50T, and S146T; (b) the replacement of (1) T214N and T352A corresponding to SEQ ID NO: 1 after optimal global alignment, or (2) T214N, T352A, K50T, and S146T; (c) the replacement of (1) K214N and T352A in SEQ ID NO: 2, or (2) K214N, T352A, K50T, and S146T; and / or (d) the replacement of (1) K214N and T352A corresponding to SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment, or (2) K214N, T352A, K50T, and S146T.

[0078] In some embodiments, the viral glycoprotein comprises an amino acid sequence comprising at least about 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%identity to any one of the amino acid sequences set forth in SEQ ID NO: 1-7, 19, 21-26. In some embodiments, the viral glycoprotein comprises an amino acid sequence of any one of the amino acid sequences set forth in SEQ ID NO: 1-7, 19, 21-26.

[0079] In some embodiments, any of the first mutation and / or the second mutation in the viral glycoprotein retains the ability to mediate membrane fusion and escape from lysosomes.Administration of pseudotyped LVV or RVV

[0080] In some embodiments, a therapeutically effective amount of the pseudotyped LVV or RVV is administered to a subject affected with a cancer or a tumor.

[0081] In some embodiments, the subject is administered about 1×103 to 1×109 TU / kg of the pseudotyped LVV or RVV. In some embodiments, the subject is administered about 2.86×106 TU / kg (based on a 70 kg human standard) .

[0082] In some embodiments, the anti-inflammatory drug can prevent the subject at risk of CRS and / or ICANS due to the administration of the pseudotyped LVV or RVV from developing CRS and / or ICANS.

[0083] In some embodiments, the administration of the anti-inflammatory drug or the therapeutic intervention is selected from one or more of suitable routes comprising intravenous injection, intratumoral injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, sternal injection, nodule injection, infusion techniques, oral, nasal, intravenous, intraperitoneal, intracranial (within brain tissue) , intraventricular, intramuscular, intraocular, intra-arterial, via the portal vein, intralesional, continuous release systems, or implanted devices.

[0084] In some embodiments, dexamethasone is administered via intravenous injection.

[0085] In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is administered via intravenous infusion.

[0086] In some embodiments, the cancer includes solid tumors and hematological cancers. In certain embodiments, the cancer or tumor is a solid cancer or tumor. In certain embodiments, the cancer or tumor is a blood cancer or tumor. In certain embodiments, the cancer or tumor comprises breast, heart, lung, small intestine, colon, spleen, kidney, bladder, head, neck, ovarian, prostate, brain, pancreatic, skin, bone, bone marrow, blood, thymus, uterine, testicular, and liver tumors. In certain embodiments, tumors which can be treated with the antibodies of the present disclosure comprise adenoma, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, epithelial carcinoma, germinoma, glioblastoma, glioma, hemangioendothelioma, hemangiosarcoma, hematoma, hepatoblastoma, leukemia, lymphoma, medulloblastoma, melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma and / or teratoma. In certain embodiments, the tumor / cancer is selected from the group of acral lentiginous melanoma, actinic keratosis, adenocarcinoma, adenoid cystic carcinoma, adenomas, adenosarcoma, adenosquamous carcinoma, astrocytic tumors, Bartholin gland carcinoma, basal cell carcinoma, bronchial gland carcinoma, capillary carcinoid, carcinoma, carcinosarcoma, cholangiocarcinoma, chondrosarcoma, cystadenoma, endodermal sinus tumor, endometrial hyperplasia, endometrial stromal sarcoma, endometrioid adenocarcinoma, ependymal sarcoma, Swing's sarcoma, focal nodular hyperplasia, gastronoma, germ line tumors, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastoma, hemangioendothelioma, hemangioma, hepatic adenoma, hepatic adenomatosis, hepatocellular carcinoma, insulinite, intraepithelial neoplasia, intraepithelial squamous cell neoplasia, invasive squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, liposarcoma, lung carcinoma, lymphoblastic leukemia, lymphocytic leukemia, leiomyosarcoma, melanoma, malignant melanoma, malignant mesothelial tumor, nerve sheath tumor, medulloblastoma, medulloepithelioma, mesothelioma, mucoepidermoid carcinoma, myeloid leukemia, neuroblastoma, neuroepithelial adenocarcinoma, nodular melanoma, osteosarcoma, ovarian carcinoma, papillary serous adenocarcinoma, pituitary tumors, plasmacytoma, pseudosarcoma, prostate carcinoma, pulmonary blastoma, renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, serous carcinoma, squamous cell carcinoma, small cell carcinoma, soft tissue carcinoma, somatostatin secreting tumor, squamous carcinoma, squamous cell carcinoma, undifferentiated carcinoma, uveal melanoma, verrucous carcinoma, vagina / vulva carcinoma, VIPpoma, and Wilm’s tumor. In certain embodiments, the tumor / cancer to be treated comprise brain cancer, head and neck cancer, colorectal carcinoma, acute myeloid leukemia, pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia, bladder cancer, astrocytoma, preferably grade II, III or IV astrocytoma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, small cell cancer, and non-small cell cancer, preferably non-small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, metastatic melanoma, androgen-independent metastatic prostate cancer, androgen-dependent metastatic prostate cancer, prostate adenocarcinoma, and breast cancer, preferably breast ductal cancer, and / or breast carcinoma. In certain embodiments, the cancer comprises glioblastoma. In certain embodiments, the cancer comprises pancreatic cancer. In certain embodiments, the cancer comprises ovarian cancer. In certain embodiments, the cancer comprises lung cancer. In certain embodiments, the cancer comprises prostate cancer. In certain embodiments, the cancer comprises colon cancer. In certain embodiments, the cancer treated comprises glioblastoma, pancreatic cancer, ovarian cancer, colon cancer, prostate cancer, or lung cancer. In a certain embodiment, the cancer is refractory to other treatment. In a certain embodiment, the cancer treated is relapsed. In a certain embodiment, the cancer is a relapsed / refractory glioblastoma, pancreatic cancer, ovarian cancer, colon cancer, prostate cancer, or lung cancer.

[0087] In some embodiments, the hematological cancer comprises B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , and follicular T-cell lymphoma (FTCL) .

[0088] In some embodiments, the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, and ovarian cancer.

[0089] In some embodiments, the cancer comprises CD19+, CD20+, CD38+, ROR1+, BCMA+, CD79B+, CD33+, HER2+, CEA+, and MSLN+ cancers. Methods of use

[0090] Disclosed herein, in some embodiments, is a prophylactic agent for use in a method of preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention. In some embodiments, the therapeutic intervention introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the prophylactic agent comprises an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof comprises a steroid anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof. In some embodiments, the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, or Prednisone.

[0091] In certain embodiments, disclosed herein, is a prophylactic agent for use in a method of preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention, the method comprising administering the prophylactic agent comprising an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject within 1 hour prior to the therapeutic intervention.

[0092] In certain embodiments, disclosed herein, is use of a prophylactic agent in preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention. In some embodiments, the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell. In some embodiments, the prophylactic agent comprises an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof.

[0093] In certain embodiments, disclosed herein, is use of a prophylactic agent in preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention, wherein the prophylactic agent comprising an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within 1 hour prior to the therapeutic intervention.

[0094] In some embodiments, the administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof induces a reduction in the level or severity of CRS and / or NE in a subject administered the therapeutic intervention, as compared to a subject not administered the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof or administered a control agent. In some embodiments, the reduction in CRS comprises suppression or reduction of fever in the subject. In some embodiments, the administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof reduces one or more cytokine releases by at least about 1-fold, 2-fold, 3-fold, 4-fold, 5-fold, 6-fold, 7-fold, 8-fold, 9-fold, 10-fold relative to a control. The cytokine comprises IFN-a, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12P70, IL-17, TNF-a, IL-1β, IL-2, IL-5, IL-8, or IFN-r. In some embodiments, the administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof reduces the levels of IL-6, IL-10, IL-2, IL-5, IL-8, or a combination thereof. In some embodiments, the administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof reduces or suppresses a fever in the subject administered the therapeutic intervention. In some embodiments, the administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof does not compromise the therapeutic efficacy of the therapeutic intervention. In some embodiments, the administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof does not affect the treatment efficacy of the therapeutic intervention comprising introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor. In some embodiments, the administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof does not alter or reduce the cytotoxicity or killing efficiency mediated by the CAR. Kits

[0095] The methods and compositions described herein can be provided in kit form together with instructions for administration. The kit can include the desired therapeutic compositions in a container, in unit dosage form and instructions for administration. Additional therapeutics, for example, cytokines, lymphokines, checkpoint inhibitors, antibodies, can also be included in the kit. Other kit components that can also be desirable include, for example, a sterile syringe, booster dosages, and additional reagents or buffers for completing the assays or methods described herein. In some embodiments, the kit comprises an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof, and a carrier comprising a nucleic acid encoding an engineered receptor for introducing the nucleic acid to a cell of a subject in vivo to express the engineered receptor. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof comprises a steroidal anti-inflammatory agent. In some embodiments, the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid. In some embodiments, the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, or Prednisone. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a Dexamethasone. In some embodiments, the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg. In some embodiments, the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) . In some embodiments, the pseudotyped LVV or RVV is in an amount of about 1×103 to 1×1012 TU. In some embodiments, the kit further comprises an informational material describing an instruction of using the kit.

[0096] Kits and articles of manufacture are also provided herein for use with one or more methods described herein. The kits can also contain reagents, peptides, and / or cells that are useful for preventing the CRS and / or NE as described herein. The kits can further contain adjuvants, reagents, and buffers necessary for the makeup and delivery of the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof or the therapeutic intervention.

[0097] The kits can also include a carrier, package, or container that is compartmentalized to receive one or more containers such as vials, tubes, and the like, each of the container (s) comprising one of the separate elements, such as the polypeptides and adjuvants, to be used in a method described herein. Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes, and test tubes. The containers can be formed from a variety of materials such as glass or plastic.

[0098] The articles of manufacture provided herein contain packaging materials. Examples of pharmaceutical packaging materials include, for examples, blister packs, bottles, tubes, bags, containers, bottles, and any packaging material suitable for a selected formulation and intended mode of administration and treatment. A kit typically includes labels listing contents and / or instructions for use, and package inserts with instructions for use. A set of instructions can also be included. Definitions

[0099] To facilitate an understanding of the present disclosure, a number of terms and phrases are defined below. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0100] The term “about” or “approximately” means within an acceptable error range for the particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which will depend in part on how the value is measured or determined, e.g., the limitations of the measurement system. For example, “about” can mean within 1 or more than 1 standard deviation, per the practice in the art. Alternatively, “about” can mean a range of up to 20%, up to 10%, up to 5%, or up to 1%of a given value. Alternatively, particularly with respect to biological systems or processes, the term can mean within an order of magnitude, preferably within 5-fold, and more preferably within 2-fold, of a value. Where particular values are described in the application and claims, unless otherwise stated the term “about” meaning within an acceptable error range for the particular value should be assumed.

[0101] The term “and / or” used herein to link one or more species means one of the species or any combinations of the one or more species.

[0102] The term “administrate, ” “administer, ” “give, ” or “medicate” have the same meaning and can be used interchangeably. In some embodiments of the present disclosure, “administration” is selected from one or more of intravenous injection, intratumoral injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, sternal injection, nodule injection, infusion techniques, oral, nasal, intravenous, intraperitoneal, intracranial (within brain tissue) , intraventricular, intramuscular, intraocular, intra-arterial, via the portal vein, intralesional, continuous release systems, and implanted devices.

[0103] The term “activation molecule” or “T cell activation molecule” refers to a molecule that can activate T cells. The “activation molecules” include but are not limited to molecules that can bind or directly or indirectly interact with T cells, thereby triggering T cell activation, such as molecules that bind to the TCR-CD3 complex, providing the initial signal for T cell activation, including but not limited to anti-CD3 antibodies or their antigen-binding fragments.

[0104] The term “activation molecules” may also include “costimulatory molecules” as used herein, “costimulatory molecules” refer to molecules that can provide costimulatory signals for T cell activation; full T cell activation typically requires the involvement of costimulatory molecules. CD28 is one of the proteins expressed on T cells that provides the necessary costimulatory signals for T cell activation and survival. In addition to the T cell receptor (TCR) , T cell stimulation achieved through CD28 can provide effective signals for the production of various interleukins (especially IL-6) .

[0105] CD134 (also known as OX40) is a member of the TNFR superfamily receptor, which is not constitutively expressed on resting naive T cells, unlike CD28. OX40 is a secondary costimulatory molecule expressed 24 to 72 hours after activation; its ligand OX40L is also not expressed on resting antigen-presenting cells but is expressed after their activation. The expression of OX40 depends on the complete activation of T cells; in the absence of CD28, the expression of OX40 is delayed and its expression level is four times lower.

[0106] CD137 (also known as 4-1BB) is a member of the tumor necrosis factor (TNF) receptor family. CD137 can be expressed by activated T cells, but the level of expression on CD8 T cells is greater than that on CD4 T cells. Additionally, CD137 expression is observed on dendritic cells, follicular dendritic cells, natural killer cells, granulocytes, and vascular wall cells at inflammatory sites. The best-characterized activity of CD137 is its costimulatory activity for activated T cells. Crosslinking CD137 enhances T cell proliferation, IL-2 secretion, survival, and cytolytic activity.

[0107] Exemplarily, “costimulatory molecules” include but are not limited to CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, and MICB, or their extracellular domains, or their functional fragments, as well as anti-CD28 antibodies or their antigen-binding fragments.

[0108] In some embodiments, “activation molecules” include but are not limited to: OKT3, 15E8, TGN1412, CD28.2, 10F3, UCHT1, YTH12.5, or TR66 binding domains.

[0109] The term “inhibition” refers to the ability of the viral glycoprotein of the pseudotyped LVV or RVV to bind its receptor being “inhibited, ” the term “inhibition” includes completely eliminating the ability of the viral glycoprotein to bind its receptor, as well as significantly reducing that binding ability. In specific embodiments, "significantly reduced" refers to a reduction relative to the viral glycoprotein containing the first mutation; "reduction" is selected from reducing at least 95%, at least 90%, at least 85%, at least 80%, at least 75%, at least 70%, at least 65%, at least 60%, at least 55%, at least 50%, at least 45%, at least 40%, at least 35%, at least 30%, at least 25%, at least 20%, at least 15%, at least 10%, at least 5%, at least 4%, at least 3%, at least 2%, and at least 1%.

[0110] An “immune cell” refers to a cell that plays a role in the immune response. Immune cells are of hematopoietic origin, and include lymphocytes, such as B cells and T cells; natural killer cells; myeloid cells, such as monocytes, macrophages, eosinophils, mast cells, basophils, and granulocytes.

[0111] The term “lymphocytes” refers to immune cells derived from lymphoid tissue, which exhibit at least one phenotypic characteristic of lymphocytes or their precursors or progenitor cells, distinguishing them from cells of the erythroid lineage or myeloid lineage. The term “lymphocytes” includes T cells, B cells, and natural killer (NK) cells. T cells are one of the important types of white blood cells in the human immune system and play a crucial role in the adaptive immune response. One of the main functions of T cells is immune-mediated cell death, which is primarily carried out by two subtypes of T cells: CD8+ T cells (Cytotoxic T Cells) and CD4+ T cells (Helper T Cells) . In some embodiments, T cells are CD4+ / CD8-, CD4- / CD8+, CD4+ / CD8+, CD4- / CD8-, or combinations thereof. In some embodiments of the present disclosure, CD4+ T cells produce IL-2, TFN, TNF, or combinations thereof after expressing CAR and binding to target cells such as tumor cells. In some embodiments of the present disclosure, CD8+ T cells lyse antigen-specific target cells after expressing CAR and binding to target cells.

[0112] Non-activated T cells refer to T cells that do not proliferate, differentiate, are in a resting state, have not recognized antigens, and have not been exposed to activation molecules (including costimulatory molecules) such as anti-CD3 antibodies or ligands that bind CD28, which activate T cells, for example, T cells in the G0 phase of the cell cycle, resting T cells, or naive T cells. Resting T cells are also referred to as quiescent T cells or natural T cells, which are T cells that do not have mitotic activity or have not been exposed to homologous antigens presented by antigen-presenting cells (such as macrophages or dendritic cells) .

[0113] The term “Chimeric Antigen Receptor” refers to a modified artificial cell surface receptor that can be expressed on immune effector cells, including T cells, and can specifically bind to antigens. It can contain at least (1) an extracellular antigen-binding domain, such as scFv or VHH; (2) a transmembrane domain that anchors the CAR in the cell membrane; and (3) an intracellular signaling domain. The extracellular structure of the CAR may further include a hinge region; the intracellular structure of the CAR may further include a costimulatory signaling domain. CARs can redirect T cells and other immune effector cells to selected targets, such as cancer cells, in a non-MHC-restricted manner. In some embodiments of the present disclosure, the CAR also includes a signal peptide.

[0114] The term “chimeric” refers to any nucleic acid molecule or protein that is non-endogenous and contains sequences that are joined or connected, which are not naturally joined or connected in nature. For example, a chimeric nucleic acid molecule may contain various domains encoded by multiple different genes. Additionally, a chimeric nucleic acid molecule may contain regulatory sequences and coding sequences from different sources, or regulatory sequences and coding sequences from the same source arranged in a manner different from their natural occurrence.

[0115] A “T-cell receptor” ( “TCR” ) refers to a molecule, whether natural or partly or wholly synthetically produced, found on the surface of a T lymphocyte (e.g., a T cell) that recognizes an antigen bound to a major histocompatibility complex (MHC) molecule. The ability of a T cell to recognize an antigen associated with various diseases (e.g., cancers) is conferred by its TCR, which is made up of both an alpha (α) chain and a beta (β) chain or a gamma (γ) and a delta (δ) chain. The proteins which make up these chains are encoded by DNA, which employs a unique mechanism for generating the tremendous diversity of the TCR. This multi-subunit immune recognition receptor associates with the CD3 complex and binds peptides presented by the MHC class I and II proteins on the surface of antigen-presenting cells (APCs) . Binding of a TCR to a peptide on an APC is a central event in T cell activation.

[0116] The term “antigen” or “Ag” refers to a molecule that can induce an immune response. The induced immune response may include antibody production and / or activation of specific immune effector cells. Macromolecules, including proteins, glycoproteins, and glycolipids, can serve as antigens. Antigens can be derived from recombinant or genomic DNA. As envisioned herein, antigens do not need to be (i) encoded solely by the full-length nucleotide sequence of a gene or (ii) entirely encoded by the gene.

[0117] Antigens can be generated or synthesized, or they can be derived from biological samples. Such biological samples may include, but are not limited to, tissue samples, tumor samples, cells, or biological fluids.

[0118] A “target” as used herein refers to a molecule or a portion thereof that is recognized by or interacts with a binding moiety (e.g., a binding molecule, peptide, polypeptide, antibody, or antibody fragment) . A target can comprise an amino acid sequence and / or a carbohydrate, lipid or other chemical entity. An “antigen” is a target comprising a portion that is able to be bound by an adaptive immune molecule such as an antibody or antibody fragment, B-cell receptor, or T-cell receptor.

[0119] The term “flexible linkers” refer to linkers which are typically used when a certain degree of movement or interaction is required between connected domains (Chen X, Zaro JL, Shen WC., Fusion protein linkers: property, design and functionality. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Oct; 65 (10) : 1357-69) . Flexible linkers are usually composed of small, non-polar (e.g., Gly) or polar (e.g., Ser or Thr) amino acids (Argos P. An investigation of oligopeptides linking domains in protein tertiary structures and possible candidates for general gene fusion. J Mol Biol. 1990; 211: 943–958) . These small-sized amino acids provide flexibility while allowing movement of the connected functional domains. Common flexible linkers are referenced in Chen X, Zaro JL, Shen WC., Fusion protein linkers: property, design and functionality. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Oct; 65 (10) : 1357-69, which is incorporated herein by reference.

[0120] The term “antibody” refers to a polypeptide or polypeptide combination that contains sufficient sequences from the variable region of immunoglobulin heavy chains and / or sufficient sequences from the variable region of immunoglobulin light chains to specifically bind to an antigen. The term “antibody” as used herein encompasses various forms and structures, as long as they exhibit the desired antigen-binding activity. The term “antibody” includes a typical “four-chain antibody, ” which consists of two heavy chains (HC) and two light chains (LC) ; the heavy chain refers to a polypeptide chain composed of a heavy chain variable region (VH) , a heavy chain constant region CH1 domain, a hinge region (HR) , a heavy chain constant region CH2 domain, and a heavy chain constant region CH3 domain from its N-terminus to its C-terminus; and when the full-length antibody is of the IgE isotype, it may optionally include a heavy chain constant region CH4 domain; the light chain refers to a polypeptide chain composed of a light chain variable region (VL) and a light chain constant region (CL) from its N-terminus to its C-terminus; the heavy chains are connected to each other and to the light chains by disulfide bonds, forming a "Y" shaped structure.

[0121] In the context of antibodies, the term “variable region” or “variable domain” refers to the structural domains of the antibody heavy or light chains that participate in the binding of the antibody to the antigen. The variable regions of the heavy and light chains of naturally occurring antibodies (VH and VL regions, respectively) typically have similar structures, with each domain containing four conserved framework regions (FR) and three complementarity-determining regions (CDR) . (See, for example, Kindt et al., Kuby Immunology, 6th Edition, W. H. Freeman and Co., p. 91 (2007) ) . A single VH or VL region may be sufficient to confer specificity for binding to an antigen. Furthermore, antibodies that bind to a specific antigen can be isolated using the VH or VL region from antibodies that bind to that specific antigen to screen libraries for complementary VL or VH regions. See, for example, Portolano et al., J. Immunol. 150: 880-887 (1993) ; Clarkson et al., Nature 352: 624-628 (1991) .

[0122] The terms “hypervariable region” or “HVR” are synonymous with “complementarity-determining region” and “CDR, ” which are known in the field to refer to non-contiguous sequences of amino acids within the variable region of the antibody that confer antigen specificity and / or binding affinity. Generally, each heavy chain variable region contains three CDRs (HCDR1, HCDR2, HCDR3) , and each light chain variable region contains three CDRs (LCDR1, LCDR2, LCDR3) .

[0123] The term “antibody” as used herein also includes antibodies that do not contain light chains, such as heavy-chain antibodies (HCAbs) produced by camelids (Camelus Dromedarius, Camelus Bactrianus, Lama Glama, Lama Guanicoe, and Vicugna Pacos) and immunoglobulin new antigen receptors (IgNAR) found in sharks and other cartilaginous fish.

[0124] The terms “VHH domain, ” “nanoantibody, ” and “single-domain antibody” (sdAb) are used interchangeably and refer to the variable region of a cloned heavy-chain antibody, constructed to consist solely of a single heavy-chain variable region, which is the smallest functional antigen-binding fragment with full functionality. Typically, heavy-chain antibodies lacking light chains and heavy-chain constant region 1 (CH1) are first obtained, and then the variable region of the heavy chain is cloned to construct a single-domain antibody consisting solely of a single heavy-chain variable region.

[0125] Percent (%) sequence identity with respect to a reference polypeptide sequence is the percentage of amino acid residues in a candidate sequence that are identical with the amino acid residues in the reference polypeptide sequence, after aligning the sequences and introducing gaps, if necessary, to achieve the maximum percent sequence identity, and not considering any conservative substitutions as part of the sequence identity. Alignment for purposes of determining percent amino acid sequence identity can be achieved in various ways that are known for instance, using publicly available computer software such as BLAST, BLAST-2, ALIGN or Megalign (DNASTAR) software. Appropriate parameters for aligning sequences are able to be determined, including algorithms needed to achieve maximal alignment over the full length of the sequences being compared. For purposes herein, however, %amino acid sequence identity values are generated using the sequence comparison computer program ALIGN-2. The ALIGN-2 sequence comparison computer program was authored by Genentech, Inc., and the source code has been filed with user documentation in the U.S. Copyright Office, Washington D. C., 20559, where it is registered under U.S. Copyright Registration No. TXU510087. The ALIGN-2 program is publicly available from Genentech, Inc., South San Francisco, Calif., or may be compiled from the source code. The ALIGN-2 program should be compiled for use on a UNIX operating system, including digital UNIX V4.0D. All sequence comparison parameters are set by the ALIGN-2 program and do not vary. In situations where ALIGN-2 is employed for amino acid sequence comparisons, the %amino acid sequence identity of a given amino acid sequence A to, with, or against a given amino acid sequence B (which can alternatively be phrased as a given amino acid sequence A that has or comprises a certain %amino acid sequence identity to, with, or against a given amino acid sequence B) is calculated as follows: 100 times the fraction X / Y, where X is the number of amino acid residues scored as identical matches by the sequence alignment program ALIGN-2 in that program's alignment of A and B, and where Y is the total number of amino acid residues in B. It will be appreciated that where the length of amino acid sequence A is not equal to the length of amino acid sequence B, the %amino acid sequence identity of A to B will not equal the %amino acid sequence identity of B to A. Unless specifically stated otherwise, all %amino acid sequence identity values used herein are obtained as described in the immediately preceding paragraph using the ALIGN-2 computer program.

[0126] As used herein, the terms “treatment” or “treating” are used in reference to a pharmaceutical or other intervention regimen used for obtaining beneficial or desired results in the recipient. Beneficial or desired results include but are not limited to a therapeutic benefit and / or a prophylactic benefit. A therapeutic benefit may refer to eradication or amelioration of symptoms or of an underlying disorder being treated. Also, a therapeutic benefit can be achieved with the eradication or amelioration of one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder such that an improvement is observed in the subject, notwithstanding that the subject may still be afflicted with the underlying disorder. A prophylactic effect includes delaying, preventing, or eliminating the appearance of a disease or condition, delaying or eliminating the onset of symptoms of a disease or condition, slowing, halting, or reversing the progression of a disease or condition, or any combination thereof. For prophylactic benefit, a subject at risk of developing a particular disease, or to a subject reporting one or more of the physiological symptoms of a disease may undergo treatment, even though a diagnosis of this disease may not have been made. Skilled artisans will recognize that given a population of potential individuals for treatment not all will respond or respond equally to the treatment. Such individuals are considered treated.

[0127] The term “subject” refers to any animal (e.g., a mammal) , including, for example, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. In some embodiments, the terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference to a human subject.

[0128] The terms “effective amount” or “therapeutically effective amount” or “therapeutic effect” refer to an amount of a therapeutic being administered which will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disease or condition being treated, or result in inhibition of the progress or at least partial reversal of the disease or condition in a subject or mammal. The therapeutically effective amount of a drug has a therapeutic effect and as such can prevent the development of a disease or condition; slow down the development of a disease or condition; slow down the progression of a disease or condition; relieve to some extent one or more of the symptoms associated with a disease or condition; reduce morbidity and mortality; improve quality of life; or a combination of such effects. EXAMPLE Example 11. Preparation of Lentiviral Vector mG1A3×28-CAR19

[0129] In this example, a CD19 CAR construct was generated and a lentiviral vector encoding the CD19CAR was prepared. Briefly, the viral envelope containing membrane-type expressed anti-CD3 antibody and anti-CD28 antibody, and mutated VSV-G (mutated VSV-G1) was prepared and frozen. The viral envelop carried a polynucleotide encoding the CAR molecule targeting CD19 (CAR-19) and included a CAR binding molecule (e.g., the CAR binding molecule in this embodiment is the antigen CD19) . The mutated VSV-G1 contained the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6. Relative to SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 6 contains a K47 deletion, T214N, and T352A.

[0130] The method for preparing the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 was as follows: A. Construct Membrane-Type Expressed Anti-CD3 Antibody × Anti-CD28 Antibody

[0131] In this experiment, a membrane-type expressed anti-CD3 antibody × anti-CD28 antibody (dual antibody) was generated. The structure of the membrane-type expressed dual antibody from the N-terminus to the C-terminus was as follows: CD8α signal peptide, anti-CD3 antibody (derived from the anti-CD3 monoclonal antibody UCHT1's scFv, scFv-UCHT1) , CD8α hinge region, CD8α transmembrane region, FT2A peptide, CD8α signal peptide, anti-CD28 antibody (derived from the anti-CD28 monoclonal antibody 15E8's scFv, scFv-15E8) , CD8α hinge region, CD8α transmembrane region; (1) The amino acid sequence of the CD8α signal peptide is shown in SEQ ID NO: 8; (2) The amino acid sequence of the anti-CD3 antibody (scFv) UCHT1 is shown in SEQ ID NO: 9; (3) The amino acid sequence of the CD8α hinge region is shown in SEQ ID NO: 10; (4) The amino acid sequence of the CD8α transmembrane region is shown in SEQ ID NO: 11; (5) The amino acid sequence of the FT2A peptide is shown in SEQ ID NO: 12; (6) The amino acid sequence of the anti-CD28 antibody (scFv-15E8) is shown in SEQ ID NO: 13. B. Construct CAR-19

[0132] In this experiment, the chimeric antigen receptor CAR-19 targeting CD19 was generated. The structure from the N-terminus to the C-terminus was as follows: CD8α signal peptide, extracellular antigen binding region targeting CD19, CD8α hinge region, CD8α transmembrane region, 4-1BB co-stimulatory signaling domain, and CD3ζ intracellular signaling domain. The extracellular antigen binding region targeting CD19 was derived from FMC63's scFv (scFv-FMC63) , which included the VH and VL regions of FMC-63, with the VH region connected to the VL region via the (G4S) 3 flexible linker peptide; (1) The amino acid sequence of the VH region of FMC-63 is shown in SEQ ID NO: 14; (2) The amino acid sequence of the VL region of FMC-63 is shown in SEQ ID NO: 15; (3) The amino acid sequence of the 4-1BB co-stimulatory domain is shown in SEQ ID NO: 17;  (4) The amino acid sequence of the CD3ζ intracellular signaling domain is shown in SEQ ID NO: 18; (5) The amino acid sequence of the (G4S) 3 flexible linker peptide is shown in SEQ ID NO: 16. C. Construct CD19 Plasmid

[0133] A plasmid containing the coding sequence for CD19 (CD19 plasmid) was generated using conventional molecular cloning methods. The amino acid sequence of CD19 (e.g., Uniprot P15391) was shown in SEQ ID NO: 28. D. Package Lentiviral Vector mG1A3×28-CAR19

[0134] The following five plasmids were prepared: an envelope plasmid containing the polynucleotide encoding the mutated VSV-G1 and the polynucleotide encoding the membrane-type expressed dual antibody (envelope plasmid 1) , pMDLg / pRRE packaging plasmid, pRSV-REV packaging plasmid, a transfer plasmid / main plasmid carrying the polynucleotide encoding CAR-19 (main plasmid CAR-19) , and the CD19 plasmid. The envelope plasmid 1 and the main plasmid CAR-19 were synthesized using conventional molecular cloning methods.

[0135] The five or four plasmids were mixed. Packaging cells HEK-293T were transfected with the five or four plasmids using PEI reagent. The specific steps were as follows: Add 9 μg of main plasmid CAR-19, with or without 2 μg of CD19 plasmid, 4 μg of pMDLg / pRRE packaging plasmid, 2 μg of pRSV-REV packaging plasmid, and 2 μg of envelope plasmid 1 to 1 mL of Opti-MEM culture medium, mix well, then add 64 μL of PEI reagent, mix gently, let sit for 10 minutes, and then add to the culture medium of HEK-293T cells. After 6 hours, refresh the culture medium, collect the supernatant 48 hours post-transfection, filter using a 0.45 μm filter membrane, centrifuge at 50,000 g for 2.5 hours, discard the supernatant, and resuspend the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 in 200 μL of F12 culture medium and freeze at -80℃.

[0136] Reagents used in the experiment were as follows: Opti-MEM alpha reduced serum culture medium, brand: GIBCO, catalog number: #SP0272; HEK-293T cell culture medium: DMEM + 10%FBS; DMEM: brand: GIBCO, catalog number: #C12430500BT; FBS: brand: EXCELL, catalog number: #FSP500; F12 culture medium: brand: GIBCO, catalog number: #C11330500BT; Syringe filter: brand: SORFA, catalog number: #622120.2. Transduce Human Non-Activated PBMCs to Prepare CAR-T Cells

[0137] Frozen non-activated PBMCs from Donor 1 (healthy person) were thawed and divided into five aliquots (groups) for subsequent experiment, each containing 1×105 human non-activated PBMCs (the method for resuscitating frozen PBMCs is known to those skilled in the art) .

[0138] The detailed procedure was as follows: Resuspend each group of human non-activated PBMCs in 200 μL of PBMC culture medium (PBMC culture system) ; the PBMC culture medium contains a final concentration of 20 ng / mL of IL-7 (Yiqiao Shenzhou, #11821-HNAE) and a final concentration of 20 ng / mL of IL-15 (Yiqiao Shenzhou, #10360-H07E) in XVT culture medium (IRVINE, #91154) . On Day 0, according to MOI=1, add the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 to four groups of the PBMC culture system, co-cultivate, and add 0.1 μM, 0.5 μM, or 2 μM of dexamethasone (SELLECK, #S1322) to three groups of the PBMC culture system co-cultivating with the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19, and conduct cell culture under conditions of 37℃ and 5%CO2 to prepare CD19-targeted CAR-T cells (CD19-CAR-T cells) . On Day 5, use flow cytometry to detect the expression of CAR-19 and CD3 in each group of PBMC culture systems. The results were shown in FIG. 1.

[0139] As shown in FIG. 1, the addition of different concentrations of dexamethasone did not affect the efficiency of the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 transducing T cells to express CAR-19 during the preparation of CD19-CAR-T cells from human non-activated PBMCs in vitro.3. Transduce Human Non-Activated PBMCs to Prepare CAR-T Cells

[0140] In this experiment, the effects of various glucocorticoids (see Table 1A) on CAR-T cell cytokine release were evaluated at different time points of glucocorticoid addition. Non-activated PBMCs were used described and were transduced with viral vectors encoding the CD19 CAR (FMC-63) as previously described. As shown in FIG. 5A, the experimental procedure included the following steps: Step 1: (1) the indicated glucocorticoid was added to the PBMCs 15 minutes prior to the viral transduction, followed by the introduction of targeted lentivirus, mimicking the administration of the anti-inflammatory agent prior to the therapeutic intervention; (2) the indicated glucocorticoid, targeted lentivirus, and PBMCs were mixed simultaneously, mimicking the administration of the anti-inflammatory reagent concurrently with the therapeutic intervention. (3) the indicated glucocorticoid was added 15 minutes after mixing the lentivirus and PBMCs, mimicking the administration of the anti-inflammatory agent subsequent to the therapeutic intervention. Step 2: After 6 hours of mixing with the targeted lentivirus, the supernatant was collected to measure cytokine release. On Day 5, the percentages of CAR expressing cells were assessed by flow cytometry.

[0141] As shown in FIGs. 5B-5D, cytokine levels (including TNF-α, IFN-γ, and IL-6) produced by CAR-T cells were compared across different glucocorticoid treatments and time points. The results demonstrated that all glucocorticoids tested effectively suppressed cytokine release by CAR-T cells. In addition, the percentage of CAR+ cells was assessed on day 5. As shown in FIG. 5E, the proportions of CAR+ cells were not affected by the addition of various glucocorticoids to the culture at different time points. Table 1A. Evaluation of long-, intermediate-, and short-acting glucocorticoids Example 2

[0142] In this example, the effect of dexamethasone on reducing cytokine releasing was examined and assessed. Specifically, human PBMCs were transduced with the lentiviral vector encoding CAR19. Following transduction, the cells were treated with dexamethasone. Cytokine levels in the culture supernatant were then measured to assess whether dexamethasone modulates CAR-T cell-mediated cytokine release.

[0143] The following procedure was performed: On Day 0, thaw frozen non-activated PBMCs from Donor 1 (healthy person) and Donor 2 (healthy person) and take three groups of 1×105 human non-activated PBMCs from each, resuspend each group of PBMCs using the PBMC culture medium described in Example 1, and according to MOI=1, mix the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 with each group of PBMCs, co-cultivate, and add 0.5 μM or 2 μM of dexamethasone to two groups of PBMCs from Donor 1 and Donor 2, centrifuge after 4 hours to collect the cell supernatant, and detect the secretion of the cytokine TNF-α (Human Tumor Necrosis Factor α (TNFa) ELISA Kit, Kelu (Wuhan) Biotechnology Co., Ltd., #ELK1190-96) . The results were shown in FIG. 2.

[0144] As shown in FIG. 2, the data showed that administering lentiviral vectors such as mG1A3×28-CAR19 to human non-activated PBMCs induced T cells to secrete cytokines and administering dexamethasone effectively reduced the release of cytokines such as TNF-α.

[0145] In another experiment, additional time points were tested to evaluate whether adding the anti-inflammatory agent at different times could reduce cytokine release. Briefly, non-activated PBMCs were used and transduced with viral vector encoding CAR19 (FMC63) as described in Example 1. Dexamethasone was added at indicated time points (FIG. 6A) . The supernatant was collected to measure cytokine release after 6 hours of mixing with the targeted lentivirus. The percentages of CAR expressing cells were assessed by flow cytometry on Day 5.

[0146] As shown in FIGs. 6B-6D, glucocorticoid treatment resulted in the strongest cytokine suppression when added at –1 h, –15 min, or +15 min, followed by progressively reduced suppression at later time points (+30 min, +45 min, +1 h, and +2 h) , indicating a time-dependent effect in which earlier addition achieved greater cytokine inhibition. CAR expression on Day 5 was also assessed. As shown in FIG. 6E, the addition of Dexamethasone at different time points did not affect CAR expression levels. Example 31. Detect the Effect of Dexamethasone on CAR-T Cell Killing Efficacy

[0147] In this example, the effect of dexamethasone on the killing efficacy of CAR-T cells were assessed. Specifically, human CAR-T cells were exposed to target tumor cells in the presence or absence of dexamethasone, and the cytotoxicity was measured to evaluate whether dexamethasone influences T cell-mediated tumor cell killing.

[0148] The following procedure was performed: On Day 0, resuscitate frozen non-activated PBMCs from Donor 1 (healthy person) and take five groups of 1×105 human non-activated PBMCs, mix each group of human non-activated PBMCs with Nalm-6 cells (human B lymphoblastic leukemia cells) at a 1: 1 ratio, resuspend each group of mixed cells in 200 μL of 1640 culture medium containing 10%FBS, and add IL-7 and IL-15 (only added on Day 0, not added subsequently) ; On Day 0, according to MOI=1, add the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 to four groups of mixed cells, co-cultivate, and from Day 0, continuously add 0.1 μM, 0.5 μM, or 2 μM of dexamethasone to three groups of mixed cells co-cultivating with the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19; conduct cell culture under conditions of 37℃ and 5%CO2; starting from Day 5 (including Day 5) , add 3×105 Nalm-6 cells to each group of mixed cells every 3 days; On Days 0, 5, 8, 11, 14, and 17, use flow cytometry to detect the number of Nalm-6 cells in each group of mixed cells. The results were shown in FIG. 3. Supernatants were collected on Day 5 to assess cytokine release, such as TNF-α, IL-6, and IFN-γ (FIG. 4) .

[0149] As shown in FIG. 3, the addition of different concentrations of dexamethasone did not affect the killing efficiency of CD19-CAR-T cells against target cells Nalm-6, when the CAR-T cells were prepared by the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 in vitro. During CD19 CAR mediated killing of tumor cells, the addition of dexamethasone effectively reduced the release of TNF-α, IL-6, and IFN-γ in a dose-dependent manner (FIG. 4) .2. Evaluate the Effect of Dexamethasone on cytokine suppression in CAR-T cells targeting different antigens

[0150] In the previous examples, a viral vector containing CD19 CAR is assessed as the therapeutic intervention. In this experiment, viral vectors containing nucleic acids encoding alternative CAR constructs were prepared and administered as therapeutic interventions to further evaluate whether anti-inflammatory agents can prevent CRS resulting from the introduction of CAR-encoding nucleic acids.

[0151] To determine whether glucocorticoid-mediated suppression of CAR-induced cytokine release is applicable to CAR-T cells targeting different antigens, CD33-, CEA-, MSLN-, and GCC-specific CARs were constructed, and lentiviral vectors expressing these CARs were prepared. The amino acid sequences of VH and VL regions for each CAR construct are provided in the sequence listing table. Briefly, the experimental procedures were performed as described in Example 1. Dexamethasone was added to the PBMCs 15 minutes prior to the viral transduction, followed by the introduction of targeted lentivirus encoding various CARs (FIG. 7A) . The supernatant was collected to measure cytokine release after 6 hours of mixing with the targeted lentivirus. The percentages of CAR expressing cells were assessed by flow cytometry on Day 5.

[0152] As shown in FIGs. 7B-7D, cytokine production by CAR-T cells was examined. The addition of Dexamethasone effectively suppressed cytokine release compared with non-treated CAR-T cells across all CAR targets tested. Furthermore, as shown in FIG. 7E, CAR expression was not affected by the addition of Dexamethasone to the culture. Example 4

[0153] In this example, the effects of administering dexamethasone and other commonly used anti-inflammatory drugs, including tocilizumab and adalimumab, as pre-treatment to prevent, inhibit, or alleviate fever reactions caused by CRS and its triggers were compared. The test drugs were administered before introducing the lentiviral vector containing anti-CD3 antibodies and other T cell activation molecules, such as the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19.

[0154] Patient 4 and 5 with B-ALL (B-cell acute lymphoblastic leukemia) received an intravenous injection of 5 mg of dexamethasone (dexamethasone pre-treatment) , followed immediately by infusion of the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 at a dose of 2×108 TU. The control group consisted of: NHL (non-Hodgkin lymphoma) patients (Patient 1) who did not receive dexamethasone pre-treatment but received tocilizumab pre-treatment and adalimumab pre-treatment; Patient 2 who did not receive dexamethasone pre-treatment but received tocilizumab pre-treatment; and Patient 3 who did not receive dexamethasone pre-treatment and only took oral acetaminophen to prevent high fever. The specific medications and fever reactions after infusion of the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 were shown in Table 1B. Table 1B. Patient premedication and post-infusion fever response

[0155] As shown in Table 1B, Patient 1, who did not receive dexamethasone pre-treatment but received tocilizumab (anti-IL-6R antibody) pre-treatment and adalimumab (anti-TNFα antibody) pre-treatment; Patient 2, who did not receive dexamethasone pre-treatment but received tocilizumab pre-treatment; and Patient 3, who did not receive dexamethasone pre-treatment and only took oral acetaminophen to prevent high fever, all experienced fever reactions 2 to 4 hours after the infusion of the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19, whereas Patients 4 and 5, who underwent dexamethasone pre-treatment before the infusion of the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19, did not experience fever reactions. These results showed that administering commonly used anti-inflammatory drugs such as tocilizumab and adalimumab as pre-treatment to patients before administering lentiviral vectors containing activation molecules (anti-CD3 antibodies) did not effectively suppress, or alleviate CRS and its fever reactions after the administration of lentiviral vectors containing activation molecules. In contrast, dexamethasone pre-treatment before administering lentiviral vectors containing activation molecules effectively prevented, suppressed, or alleviated CRS and its fever reactions.

[0156] Plasma samples from Patients 1, 2, 3, 4, and 5 were collected one day before infusion, 4 hours after infusion, and one day after infusion, and the release of cytokines IFN-a, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12P70, IL-17, TNF-a, IL-1β, IL-2, IL-5, IL-8, and IFN-r was detected using a twelve-parameter cytokine detection kit (flow cytometry fluorescence method) (brand: WELLGRO) . The results were shown in Tables 2-6. Table 2. Cytokine levels in the plasma of Patient 1 Table 3. Cytokine levels in the plasma of Patient 2 Table 4. Cytokine levels in the plasma of Patient 3 Table 5. Cytokine levels in the plasma of Patient 4 Table 6. Cytokine levels in the plasma of Patient 5

[0157] As shown in Tables 2-6, relative to the release of various cytokines before administration of the lentiviral vector mG1A3×28-CAR19 containing activation molecules (anti-CD3 antibody and anti-CD28 antibody) , Patients 1, 2, and 3, who did not receive dexamethasone pre-treatment but received tocilizumab and adalimumab pre-treatment, all exhibited elevated release of various cytokines at 4 hours and 1 day after infusion of the lentiviral vector containing activation molecules. Particularly, the release of cytokines such as IL-6, IL-10, IL-2, IL-5, and IL-8 was significantly elevated. In contrast, Patients 4 and 5, who underwent dexamethasone pre-treatment before the infusion of the lentiviral vector containing activation molecules, did not show significant elevation in the release of various cytokines. These results demonstrated that dexamethasone pre-treatment for patients receiving lentiviral vectors effectively suppressed or reduced the release of cytokines such as IL-6, IL-10, IL-2, IL-5, and IL-8, thereby effectively preventing, reducing, or alleviating the occurrence of CRS in patients. Example 5

[0158] In this example, more factors were evaluated to determine whether anti-inflammatory agent-mediated suppression of cytokine release remains effective when the viral vector is modified. To this end, viral vectors expressing VSV-G–based surface proteins with or without activating molecules or mutations were tested (Table 7) .

[0159] Briefly, non-activated PBMCs were used and transduced with viral vectors encoding anti-CD3 or anti-TCR VHH constructs with or without VSV-G mutations, encoding CD19 CAR. The VHH sequence of anti-TCR is provided in sequence listing table. The procedures were performed as described in Example 1. Table 7. Different viral vectors on anti-inflammatory mediated cytokine suppression

[0160] As shown in FIGs. 8-12, variations in the viral vector design did not affect the glucocorticoid-mediated suppression of cytokine release. The addition of glucocorticoids 15 minutes prior to or concurrently with viral transduction effectively suppressed cytokine release. Furthermore, CD19 CAR expression was not affected under these conditions.

[0161] All publications, patent applications, issued patents, and other documents referred to in this specification are herein incorporated by reference as if each individual publication, patent application, issued patent, or other document was specifically and individually indicated to be incorporated by reference in its entirety. Definitions that are contained in text incorporated by reference are excluded to the extent that they contradict definitions in this disclosure. SEQUENCE LISTING

Claims

1.A method of prophylactic therapy of a subject who is at risk of a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) due to a therapeutic intervention, the method comprising:administering an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject before the subject is at risk for developing the CRS and / or NE; and wherein the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell.2.The method of claim 1, wherein introducing the nucleic acid encoding the engineered receptor comprises administering a carrier comprising the nucleic acid into the subject.3.The method of claim 1 or 2, wherein the nucleic acid is a deoxyribonucleic acid or a ribonucleic acid.4.The method of claim 2 or 3, wherein the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) .5.The method of any one of claim 2 or 3, wherein the carrier comprises a lipid-based nanoparticle.6.The method of claim 5, wherein the lipid-based nanoparticle is a lipid nanoparticle, a liposome, a micelle, or a lipoplex.7.The method of any one of claims 2 to 6, further comprises administering the carrier comprising the nucleic acid into the subject.8.The method of any one of claims 1 to 7, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, concurrently, or subsequent to the therapeutic intervention.9.The method of any one of claims 2 to 8, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, concurrently, or subsequent to administering the carrier to the subject.10.The method of any one of claims 2 to 9, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered at most 5 days, at most 4 days, at most 3 days, at most 2 days, at most 1 day, at most 23 hours, at most 22 hours, at most 21 hours, at most 20 hours, at most 19 hours, at most 18 hours, at most 17 hours, at most 16 hours, at most 15 hours, at most 14 hours, at most 13 hours, at most 12 hours, at most 11 hours, at most 10 hours, at most 9 hours, at most 8 hours, at most 7 hours, at most 6 hours, at most 5 hours, at most 4 hours, at most 3 hours, at most 2 hours, at most 1 hour, at most 30 min prior to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject.11.The method of any one of claims 2 to 10, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 5 days, within 4 days, within 3 days, within 2 days, within 1 day, within 23 hours, within 22 hours, within 21 hours, within 20 hours, within 19 hours, within 18 hours, within 17 hours, within 16 hours, within 15 hours, within 14 hours, within 13 hours, within 12 hours, within 11 hours, within 10 hours, within 9 hours, within 8 hours, within 7 hours, within 6 hours, within 5 hours, within 4 hours, within 3 hours, within 2 hours, within 1 hour, within 30 min prior to or subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject.12.The method of any one of claims 2 to 11, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 day prior to or within 16 hours subsequent to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject.13.The method of any one of claims 1 to 12, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof.14.The method of any one of claims 1 to 13, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof.15.The method of claim 13, wherein the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid.16.The method of claim 15, wherein the glucocorticoid comprises a synthetic glucocorticoid comprising Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta--methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene (fluprednylidene) acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, Fluoromethalone, or a combination thereof.17.The method of claim 15, wherein the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, and / or Prednisone.18.The method of any one of claims 1 to 17, wherein administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof to the subject is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg.19.The method of claim 4, wherein the pseudotyped LVV or RVV comprises a T cell-activation molecule.20.The method of claim 19, wherein the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to a TCR-CD3 complex.21.The method of claim 20, wherein the binding molecule which binds to TCR-CD3 complex comprises an anti-CD3 antibody or antigen binding fragment thereof.22.The method of any one of claims 19 to 21, wherein the T cell-activation molecule further comprises a co-stimulatory molecule.23.The method of claim 22, wherein the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, MICB, or an extracellular domain or functional fragment thereof.24.The method of any one of claims 19 to 23, wherein the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to CD28.25.The method of claim 24, wherein the binding molecule which binds to CD28 comprises an anti-CD28 antibody or antigen binding fragment thereof.26.The method of claim 24 or 25, Wherein the binding molecule which binds to CD28 comprises CD80, CD86, the extracellular domain or functional fragment thereof, the anti-CD28 antibody or the antigen binding fragment thereof, or a combination thereof.27.The method of any one of claims 19 to 26, wherein the T cell-activation molecule is a transmembrane protein.28.The method of any one of claims 4, or 19 to 27, wherein the pseudotyped LVV or RVV comprises a targeting molecule which binds to T cell surface antigens.29.The method of claim 28, wherein the T cell surface antigen comprises CD2, CD3, CD3γ, CD3δ, CD3ε, TCRγ, TCRδ, TCRα, TCRβ, CD4, CD5, CD7, CD8, CD25, CD27, CD28, CD44, CD45RA, CD45RB, CD45RO, CD47, CD57, CD62L, CD71, AhR, CD69, CD94, CD95, 4-1BB, CD103, CD122, CD127, CD161, CD183 (CXCR3) , CD184 (CXCR4) , CD185 (CXCR5) , PD-1, CD193 (CCR3) , CD194 (CCR4) , CD195 (CCR5) , CD196 (CCR6) , CD197 (CCR7) , CCR10, IL6ST, P2RX7, TIGIT, TIM-3, LAG-3, or a combination thereof.30.The method of claim 28, wherein the T cell surface antigen is CD7.31.The method of any one of claims 28 to 30, wherein the targeting molecule is a transmembrane protein.32.The method of any one of claims 1 to 31, wherein the engineered receptor comprises a chimeric antigen receptor (CAR) .33.The method of claim 32, wherein the CAR comprises an extracellular antigen-binding region which binds to a cancer-associated antigen, wherein the cancer-associated antigen is selected from a group consisting of TSHR, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD25, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD47, CD52, CD54, CD56, CD70, CD73, CD80, CD97, CD123, CD22, CD126, CD138, DR4, DR5, TAC, TEM1 / CD248, VEGF, GUCY2C, EGP40, EGP-2, EGP-4, CDL33, IFNAR1, DLL3, kappa light chain, TIM3, tEGFR, IL-22Ra, IL-2, ErbB3, ErbB4, MUC16, MAGE-A3, MAGE-A6, NKG2DL, BAFF-R, CD30, CD171, CS-1, CLL-1, CD33, EGFRvⅢ, GD. 2, GD. 3, BCMA, GPRC5D, Tn Ag, PSMA, ROR1, FLT3, FAP, TAG72, CD38, CD44v6, CEA, EPCAM, B7H3, KIT, IL-13Ra2, Mesothelin, IL-1Ra, PSCA, PRSS21, VEGFR2, Lewis-Y, CD24, PDGFR-β, SSEA-4, CD20, AFP, Folate receptor α, Her2 / neu / ERBB2, MUC1, EGFR, CS1, CD138, NCAM, Claudin18.2, Prostase, PAP, ELF2M, Ephrin B2, IGF-Ⅰ receptor, CAIX, LMP2, gploo, bcr-abl, tyrosinase, EphA2, Fucosyl GM1, sLe, GM3, TGS5, HMWMAA, o-acetyl-GD2, Folate receptor β, TEM1 / CD248, TEM7R, CLDN6, GPRC5D, CXORF61, CD97, CD179a, ALK, polysialic acid, PLAC1, GloboH, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, GPR20, LY6K, OR51E2, TARP, WT1, NY-ESO-1, LAGE-1a, MAGE-A1, soybean protein, HPV E6 / E7, MAGE-A4, MART-1, WT-1, ETV6-AML, sperm protein 17, XAGE1, Tie2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, Fos-related antigen 1, p53, p53 mutants, prostate-specific protein, survivin, and telomerase, PCTA-1 / Galectin 8, MelanA / MARTI, Ras mutants, hTERT, sarcoma translocation breakpoints, ML-IAP, TMPRSS2 ETS fusion gene / ERG, NA17, PAX3, androgen receptor, CyclinB1, MYCN, RhoC, TRP-2, CYP1B 1, BORIS, SART3, PAX5, OY-TES1, LCK, AKAP-4, SSX2, RAGE-1, human telomerase reverse transcriptase, RU1, RU2, intestinal carboxylesterase, mut hsp70-2, CD79a, CD79b, CD72, LAIR1, FCAR, LILRA2, CD300LF, CLEC12A, BST2, EMR2, LY75, GPC3, FCRL5, IGLLI, PD1, PDL1, PDL2, TGFβ, APRIL, Nectin-4, NKG2D, and GCC (guanylate cyclase) .34.The method of any one of claims 4, or 19 to 33, wherein the pseudotyped LVV or RVV further comprises a binding molecule which binds to a target recognized by the extracellular antigen-binding region of the CAR.35.The method of claim 34, wherein the target is: i) an antigen, or an extracellular domain or functional fragment thereof; or ii) an anti-idiotype antibody which recognize the extracellular antigen-binding region of the CAR.36.The method of any one of claims 4, or 19 to 35, wherein the pseudotyped LVV or RVV comprises a viral glycoprotein comprising VSV-G or Cocal-G.37.The method of claim 36, wherein the viral glycoprotein comprises one or more mutations.38.The method of claim 37, wherein the one or more mutations comprises a first mutation which inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R, comprising:(a) replacement or deletion of the amino acid at position 8, 9, 10, 47, 50, 51, 183, 179, 180, 182, 184, 209, 347, 350, 352, 353, 354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; and / or(b) replacement or deletion of the amino acid at positions corresponding to positions 8, 9, 10, 47, 50, 51, 183, 179, 180, 182, 184, 209, 347, 350, 352, 353, 354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment, thereby inhibiting the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R.39.The method of claim 38, wherein the first mutation comprises:(a) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; replacement of K47, deletion of K47, replacement of R354, and replacement of I182;(b) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment;(c) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 2; and / or(d) deletion of amino acids at positions 331-364, 344-354 of SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment.40.The method of claim 38, wherein the first mutation comprises:(a) deletion of K47 of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; or(b) deletion of K47 corresponding to SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment.41.The method of any one of claims 37 to 40, wherein the one or more mutations comprises a second mutation which enhances the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation, comprising:(a) the 214th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2;(b) the amino acid corresponding to the 214th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment;(c) the 352nd amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2;(d) the amino acid corresponding to the 352nd position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment;(e) the 50th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2;(f) the amino acid corresponding to the 50th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment;(g) the 146th amino acid located in SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2; and / or(h) the amino acid corresponding to the 146th position of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment,thereby enhancing the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation.42.The method of any one of claims 37 to 40, wherein the second mutation comprises:(a) the replacement of (1) T214 and T352 in SEQ ID NO: 1, or (2) T214, T352, K50, and S146 in SEQ ID NO: 1;(b) after optimal global alignment with SEQ ID NO: 1, the replacement of (1) T214 and T352 corresponding to SEQ ID NO: 1, or (2) T214, T352, K50, and S146 corresponding to SEQ ID NO: 1;(c) the replacement of (1) K214 and T352 in SEQ ID NO: 2, or (2) K214, T352, K50, and S146 in SEQ ID NO: 2; and / or(d) after optimal global alignment with SEQ ID NO: 2, the replacement of (1) K214 and T352 corresponding to SEQ ID NO: 2, or (2) K214, T352, K50, and S146 corresponding to SEQ ID NO: 2.43.The method of any one of claims 37 to 40, wherein the second mutation comprises:(a) the replacement of (1) T214N and T352A in SEQ ID NO: 1, or (2) T214N, T352A, K50T, and S146T;(b) the replacement of (1) T214N and T352A corresponding to SEQ ID NO: 1 after optimal global alignment, or (2) T214N, T352A, K50T, and S146T;(c) the replacement of (1) K214N and T352A in SEQ ID NO: 2, or (2) K214N, T352A, K50T, and S146T; and / or(d) the replacement of (1) K214N and T352A corresponding to SEQ ID NO: 2 after optimal global alignment, or (2) K214N, T352A, K50T, and S146T.44.The method of any one of claims 4, or 19 to 43, wherein the pseudotyped LVV or RVV is administered at a dose of about 1×103 to 1×109 TU / kg.45.The method of any one of claims 4, or 19 to 44, wherein the pseudotyped LVV or RVV is administered at a dose of about 2.86×106 TU / kg.46.The method of any one of claims 4, or 19-45, wherein the pseudotyped LVV or RVV is administered by a route selected from a group consisting of intravenous injection, intratumoral injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, sternal injection, nodule injection, infusion techniques, oral, nasal, intravenous, intraperitoneal, intracranial (within brain tissue) , intraventricular, intramuscular, intraocular, intra-arterial, via the portal vein, intralesional, continuous release systems, and implanted devices.47.The method of any one of claims 1 to 46, wherein the subject is affected with a tumor or cancer comprising solid tumor or hematopoietic malignancy.48.The method of claim 47, wherein the hematopoietic malignancy comprise B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , or follicular T-cell lymphoma (FTCL) .49.The method of claim 47, wherein the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, or ovarian cancer.50.A method of prophylactic therapy of a subject who is at risk of a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) due to a therapeutic intervention, the method comprising:administering an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject within a timeframe of 1 hour prior to the therapeutic intervention to 2 hours subsequent to the therapeutic intervention; optionally wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within a timeframe of 1 hour prior to the therapeutic intervention to 1 hour subsequent to the therapeutic intervention; optionally wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 hour, within 45 min, within 30 min, within 15 min prior to or subsequent to the therapeutic intervention.51.The method of claim 50, wherein the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell to express the engineered receptor on a surface of the cell.52.The method of claim 51, wherein the cell is from the subject.53.The method of claim 51 or 52, wherein the cell is from a donor.54.The method of any one of claims 50 to 53, wherein the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell.55.The method of claim 54, wherein the nucleic acid is a deoxyribonucleic acid or a ribonucleic acid.56.The method of claim 54 or 55, wherein introducing the nucleic acid encoding the engineered receptor comprises administering a carrier comprising the nucleic acid into the subject.57.The method of claim 56, wherein the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) .58.The method of claim 56, wherein the carrier comprises a lipid-based nanoparticle.59.The method of any one of claims 56 to 58, further comprises administering the carrier comprising the nucleic acid into the subject.60.The method of any one of claims 50 to 59, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, or concurrently with the therapeutic intervention.61.The method of any one of claims 50 to 60, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered at most 5 days, at most 4 days, at most 3 days, at most 2 days, at most 1 day, at most 23 hours, at most 22 hours, at most 21 hours, at most 20 hours, at most 19 hours, at most 18 hours, at most 17 hours, at most 16 hours, at most 15 hours, at most 14 hours, at most 13 hours, at most 12 hours, at most 11 hours, at most 10 hours, at most 9 hours, at most 8 hours, at most 7 hours, at most 6 hours, at most 5 hours, at most 4 hours, at most 3 hours, at most 2 hours, at most 1 hour, at most 30 min prior to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject.62.The method of any one of claims 50 to 61, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 hour, or within 30 min prior to the therapeutic intervention to the subject.63.The method of any one of claims 50 to 62, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof.64.The method of any one of claims 50 to 62, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof.65.The method of claim 63, wherein the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid.66.The method of claim 65, wherein the glucocorticoid comprises a synthetic glucocorticoid comprising Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta--methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene (fluprednylidene) acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, Fluoromethalone, or a combination thereof.67.The method of claim 65, wherein the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, and / or Prednisone.68.The method of any one of claims 50 to 67, wherein administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof to the subject is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg.69.The method of claim 57, wherein the pseudotyped LVV or RVV comprises one or more T cell-activation molecules.70.The method of claim 69, wherein the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to a TCR-CD3 complex.71.The method of claim 70, wherein the binding molecule which binds to TCR-CD3 complex comprises an anti-CD3 antibody or antigen binding fragment thereof.72.The method of any one of claims 69 to 71, wherein the T cell-activation molecule further comprises a co-stimulatory molecule.73.The method of claim 72, wherein the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, MICB, or an extracellular domain or functional fragment thereof.74.The method of any one of claims 69 to 73, wherein the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to CD28.75.The method of any one of claims 69 to 74, wherein the T cell-activation molecule is a transmembrane protein.76.The method of any one of claims 51 to 75, wherein the engineered receptor comprises a chimeric antigen receptor (CAR) .77.The method of any one of claims 57, or 69 to 76, wherein the pseudotyped LVV or RVV comprises a viral glycoprotein comprising VSV-G or Cocal-G.78.The method of claim 77, wherein the viral glycoprotein comprises one or more mutations to inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R or enhance the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation.79.The method of any one of claim 57, or 69 to 78, wherein the pseudotyped LVV or RVV is administered at a dose of about 1×103 to 1×109 TU / kg.80.The method of any one of claim 57, or 69 to 79, wherein the pseudotyped LVV or RVV is administered by a route selected from a group consisting of intravenous injection, intratumoral injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, sternal injection, nodule injection, infusion techniques, oral, nasal, intravenous, intraperitoneal, intracranial (within brain tissue) , intraventricular, intramuscular, intraocular, intra-arterial, via the portal vein, intralesional, continuous release systems, and implanted devices.81.The method of any one of claims 50 to 80, wherein the subject is affected with a tumor or cancer comprising solid tumor or hematopoietic malignancy.82.The method of claim 81, wherein the hematopoietic malignancy comprise B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , or follicular T-cell lymphoma (FTCL) .83.The method of claim 81, wherein the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, or ovarian cancer.84.A kit comprisesan anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof, and a carrier comprising a nucleic acid encoding an engineered receptor for introducing the nucleic acid to a cell of a subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell.85.The kit of claim 84, wherein the kit further comprises an informational material describing an instruction of using the kit.86.The kit of claim 84 or 85, wherein the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) .87.The kit of claim 84 or 85, wherein the carrier comprises a lipid-based nanoparticle.88.The kit of any one of claims 84 to 87, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof.89.The kit of any one of claims 84 to 87, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof.90.The kit of claim 88, wherein the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid.91.The kit of claim 90, wherein the glucocorticoid comprises a synthetic glucocorticoid comprising Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta--methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene (fluprednylidene) acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, Fluoromethalone, or a combination thereof.92.The kit of claim 90, wherein the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, and / or Prednisone.93.The kit of any one of claims 84 to 92, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg.94.The kit of claim 86, wherein the pseudotyped LVV or RVV comprises one or more T cell-activation molecules.95.The kit of claim 94, wherein the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to a TCR-CD3 complex.96.The kit of claim 95, wherein the binding molecule which binds to TCR-CD3 complex comprises an anti-CD3 antibody or antigen binding fragment thereof.97.The kit of any one of claims 94 to 96, wherein the T cell-activation molecule further comprises a co-stimulatory molecule.98.The kit of claim 97, wherein the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, MICB, or an extracellular domain or functional fragment thereof.99.The kit of any one of claims 94 to 98, wherein the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to CD28.100.The kit of any one of claims 94 to 99, wherein the T cell-activation molecule is a transmembrane protein.101.The kit of any one of claims 84 to 100, wherein the engineered receptor comprises a chimeric antigen receptor (CAR) .102.The kit of any one of claims 86, or 94 to 101, wherein the pseudotyped LVV or RVV comprises a viral glycoprotein comprising VSV-G or Cocal-G.103.The kit of claim 102, wherein the viral glycoprotein comprises one or more mutations to inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R or enhance the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation.104.The kit of any one of claims 86, or 94 to 103, wherein the pseudotyped LVV or RVV is in an amount of about 1×103 to 1×1012 TU.105.The kit of any one of claims 84 to 104, wherein the subject is affected with a tumor or cancer comprising solid tumor or hematopoietic malignancy.106.The kit of claim 105, wherein the hematopoietic malignancy comprise B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , or follicular T-cell lymphoma (FTCL) .107.The kit of claim 105, wherein the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, or ovarian cancer.108.The kit of any one of claims 84 to 104 for use in a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof.109.Use of the kit of any one of claims 84 to 104 in treating a disease or condition in a subject in need thereof.110.A prophylactic agent for use in a method of preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention,wherein the therapeutic intervention introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell, andwherein the prophylactic agent comprises an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof.111.A prophylactic agent for use in a method of preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention, the method comprising administering the prophylactic agent comprising an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof to the subject within 1 hour prior to the therapeutic intervention.112.The use of claim 111, wherein the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell to express the engineered receptor on a surface of the cell.113.The use of claim 112, wherein the nucleic acid is a deoxyribonucleic acid or a ribonucleic acid.114.The use of claim 112 or 113, wherein introducing the nucleic acid encoding the engineered receptor comprises administering a carrier comprising the nucleic acid into the subject.115.The use of claim 114, wherein the carrier comprises a pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) .116.The use of claim 114, wherein the carrier comprises a lipid-based nanoparticle.117.The use of any one of claims 114 to 116, further comprises administering the carrier comprising the nucleic acid into the subject.118.The use of any one of claims 111 to 117, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered prior to, or concurrently with the therapeutic intervention.119.The use of any one of claims 111 to 118, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered at most 5 days, at most 4 days, at most 3 days, at most 2 days, at most 1 day, at most 23 hours, at most 22 hours, at most 21 hours, at most 20 hours, at most 19 hours, at most 18 hours, at most 17 hours, at most 16 hours, at most 15 hours, at most 14 hours, at most 13 hours, at most 12 hours, at most 11 hours, at most 10 hours, at most 9 hours, at most 8 hours, at most 7 hours, at most 6 hours, at most 5 hours, at most 4 hours, at most 3 hours, at most 2 hours, at most 1 hour, at most 30 min prior to the therapeutic intervention or administering the carrier to the subject.120.The use of any one of claims 111 to 118, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is administered within 1 hour, or within 30 min prior to the therapeutic intervention to the subject.121.The use of any one of claims 111 to 120, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof.122.The use of any one of claims 111 to 120, wherein the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof is a non-steroidal anti-inflammatory agent or therapeutically active fragment thereof.123.The use of claim 121, wherein the steroidal anti-inflammatory agent is a glucocorticoid.124.The use of claim 123, wherein the glucocorticoid comprises a synthetic glucocorticoid comprising Hydroxyl triamcinolone, Alpha-methyl dexamethasone, Beta--methyl betamethasone, Beclomethasone dipropionate, Betamethasone benzoate, Betamethasone dipropionate, Betamethasone valerate, Clobetasol valerate, Desonide, Desoxymethasone, Dexamethasone, Diflorasone diacetate, Diflucortolone valerate, Fluadrenolone, Fluclorolone acetonide, Flumethasone pivalate, Fluosinolone acetonide, Fluocinonide, Flucortine butylester, Fluocortolone, Fluprednidene (fluprednylidene) acetate, Flurandrenolone, Halcinonide, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone butyrate, Methylprednisolone, Triamcinolone acetonide, Cortisone, Cortodoxone, Flucetonide, Fludrocortisone, Difluorosone diacetate, Fluradrenolone acetonide, Medrysone, Amcinafel, Amcinafide, Betamethasone and its esters, Chloroprednisone, Clocortelone, Clescinolone, Dichlorisone, Difluprednate, Flucloronide, Flunisolide, Fluoromethalone, or a combination thereof.125.The use of claim 123, wherein the glucocorticoid comprises Dexamethasone, Betamethasone, Cortisone, and / or Prednisone.126.The use of any one of claims 111 to 125, wherein administering the anti-inflammatory agent or the therapeutically active fragment thereof to the subject is in a mount of about 0.5 mg to about 50 mg.127.The use of claim 115, wherein the pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) comprises one or more T cell-activation molecules.128.The use of claim 127, wherein the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to a TCR-CD3 complex.129.The use of claim 128, wherein the binding molecule which binds to TCR-CD3 complex comprises an anti-CD3 antibody or antigen binding fragment thereof.130.The use of any one of claims 127 to 129, wherein the T cell-activation molecule further comprises a co-stimulatory molecule.131.The use of claim 130, wherein the co-stimulatory molecule comprises CD80, CD86, CD40L, GITRL, LTalpha, LIGHT, OX40L, 41BBL, ICOSL, CD27, CD30L, MICA, MICB, or an extracellular domain or functional fragment thereof.132.The use of any one of claims 127 to 131, wherein the T cell-activation molecule comprises a binding molecule which binds to CD28.133.The use of any one of claims 127 to 132, wherein the T cell-activation molecule is a transmembrane protein.134.The use of any one of claims 112 to 133, wherein the engineered receptor comprises a chimeric antigen receptor (CAR) .135.The use of any one of claims 115, or 127 to 134, wherein the pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) comprises a viral glycoprotein comprising VSV-G or Cocal-G.136.The use of claim 135, wherein the viral glycoprotein comprises one or more mutations to inhibits the ability of the viral glycoprotein to bind to its receptor LDL-R or enhance the ability of the viral glycoprotein to resist complement inactivation.137.The use of any one of claims 115, or 127 to 136, wherein the pseudotyped LVV or RVV is administered at a dose of about 1×103 to 1×109 TU / kg.138.The use of any one of claims 115, or 127 to 137, wherein the pseudotyped lentiviral vector (LVV) or retroviral vector (RVV) is administered by a route selected from a group consisting of intravenous injection, intratumoral injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, sternal injection, nodule injection, infusion techniques, oral, nasal, intravenous, intraperitoneal, intracranial (within brain tissue) , intraventricular, intramuscular, intraocular, intra-arterial, via the portal vein, intralesional, continuous release systems, and implanted devices.139.The use of any one of claims 111 to 138, wherein the subject is affected with a tumor or cancer comprising solid tumor or hematopoietic malignancy.140.The use of claim 139, wherein the hematopoietic malignancy comprise B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) , multiple myeloma (MM) , acute myeloid leukemia (AML) , precursor B-cell lymphoma / leukemia, acute lymphoblastic leukemia (ALL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma (CLL / SLL) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , Burkitt lymphoma (BL) , primary plasma cell leukemia (pPCL) , peripheral T-cell lymphoma (NHL) , NK / T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma (ALCL) , intestinal T-cell lymphoma, large granular lymphocyte leukemia (T-LGL) , or follicular T-cell lymphoma (FTCL) .141.The use of claim 139, wherein the solid tumor comprises colorectal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, or ovarian cancer.142.Use of a prophylactic agent in preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention, wherein the therapeutic intervention comprises introducing a nucleic acid encoding an engineered receptor to a cell of the subject in vivo to express the engineered receptor on a surface of the cell, andwherein the prophylactic agent comprises an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof.143.Use of a prophylactic agent in preventing a development of a cytokine release syndrome (CRS) and / or neurologic event (NE) in a subject due to a therapeutic intervention, wherein the prophylactic agent comprising an anti-inflammatory agent or a therapeutically active fragment thereof is administered to the subject within 1 hour prior to the therapeutic intervention.

Images