Synthesis of air-stable neutral SP 2-SP 3 diboron reagents

Abstract

Provided is the synthesis of 17 novel neutral sp2-sp3 diboron compounds. Diboron reagents are widely utilized as borylation agents for the incorporation of the boron moiety into organic molecules. The incorporation of boron into organic molecules has significant implications in biomedicine and material science. Boron-containing compounds are pivotal in drug design and the creation of novel materials with enhanced properties. The neutral sp2-sp3 diboron compounds are unsymmetrical diborylation agents. These reagents are expected to facilitate the exploration of novel borylation methodologies and potential synthetic applications.

Description

SYNTHESIS OF AIR-STABLE NEUTRAL SP2-SP3 DIBORON REAGENTS

[0001] CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] The present application claims the benefit of U.S. Provisional Application Serial No. 63 / 714,184, filed October 31, 2024, which is hereby incorporated by reference herein in its entirety, including any figures, tables, or drawings.FIELD OF THE INVENTION

[0003] The present invention pertains to a novel air-stable neutral sp2-sp3 unsymmetrical diboron compound that enables the transformation of both sp2 and sp3 boryl groups into substrates leading to unsymmetrical diborylation products. The differing electronic properties of the sp2 and sp3 boryl groups in these diborylated molecules allow for controlled stepwise carbon-boron (C-B) bond transformation reactions for introducing diverse functional groups into target molecules and enable the convenient synthesis of various bioisosteres of commercial medicines.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0004] The incorporation of boron into organic molecules has attracted increased research interest due to its applications in synthetic chemistry [1-9] , biomedicine [10-12] , and material science [13-16] . The design of these boron reagents is primarily according to three principles: (1) diverse reactivities with organic molecules, facilitating boron moieties introduction, (2) good stability and compatibility with various functional groups, and (3) well-controlled selectivity of the borylation reactions using these reagents. The past decades have witnessed the broad application of neutral sp2-sp2 diboron reagents, notably bis (pinacolato) diboron (B2pin2)

[0017] , which has triggered a variety of borylation reactions and corresponding synthetic applications. The diboron reagents has shown advantages comparing to traditional boron reagents, such as boron halides and boranes, which are sensitive to air / moisture with compromised practicability. However, the classic diboron reagents widely utilized in boron incorporation reactions are sp2-sp2 diboron, in which the two boron atoms are sp2 hybridized or three-coordinated. Most of them are symmetrical, such as B2pin2 and B2cat2. When they are used as diborylation reagents, two identical boryl groups are installed on substrates and need to be differentiated in the late-stage C-B bond transformation, which inhibits their further applications in synthesis. Although several unsymmetrical diboron reagents has been documented, such as Bpin-Bdan, the two sp2 boron moieties share similar electronic properties and reactivities, again making it challenging for late-stage differentiation (Figure 1) . In addition to sp2-sp2 diboron reagents, the unsymmetrical neutral sp2-sp3 diboron reagent represents a promising a new generation of borylation agents. Although several structures have been reported [18-22] , the use of neutral sp2-sp3 diboron as borylation reagent remains relatively underexplored (Figure 2) .

[0005] Therefore, there is a growing need for the discovery and development of boron synthons or borylation reagents, which are the key to facilitate the incorporation of boron moieties into organic molecules._

[0006] BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION

[0007] The subject invention discloses novel sp2-sp3 diboron compounds and their derivatives. In certain embodiments, the neutral sp2-sp3 diboron compounds comprise unsymmetrical diborylation derivatives, which enable the transformation of both sp2 and sp3 boryl groups into substrates, leading to unsymmetrical diborylation products. The significant difference in the electron properties of the two boryl groups make them easily distinguishable in the downstream C-B bond transformations. In certain embodiments, through the reaction of the new reagents with substrates, both two boron moieties in the reagents can be transferred into the substrates. The differing electronic properties of the sp2 and sp3 boryl groups in these diborylated molecules allow for controlled stepwise carbon-boron (C-B) bond transformation reactions for introducting diverse functional groups into target molecules. In certain embodiments, the sp2-sp3 diboron compound of the subject invention is air-stable. In further embodiments, the sp2-sp3 diboron compound can be purified via column chromatography. In certain embodiments, the compound comprises a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the fresh diboron reagents enable the convenient synthesis of various bioisosteres of commercial medicines.

[0008] In certain embodiments, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0009] Figure 1 illustrates sp2-sp2 diboron reagents.

[0010] Figure 2 illustrates unsymmetrical neutral sp2-sp3 diboron reagents.

[0011] Figure 3 illustrates the synthesis of neutral sp2-sp3 diboron reagents 1-8a. aAll yields are isolated yields after silica gel chromatography. b1.0 equiv. of LiAlH4 was used.

[0012] Figure 4 illustrates the synthesis of neutral sp2-sp3 diboron reagents 9 and 10a. aAll yields are isolated yields after silica gel chromatography.

[0013] Figure 5 illustrates the synthesis of neutral sp2-sp3 diboron reagents 11-17a. aAll yields are isolated yields after silica gel chromatography.

[0014] Figure 6 illustrates the synthesis of diverse derivatives of sertraline, fluoxetine and cholesterol using sp2-sp3 diboron reagents, as well as the synthesis of FDA approved boron drugs ixazomib and bortezomib using sp2-sp3 diboron reagents. aAll yields are isolated yields after silica gel chromatography.

[0015] Figure 7 illustrates the synthesis of FDA approved boron drugs taniborbactam, rimegepant and odevixibat using sp2-sp3 diboron reagent 3 and 12. Commercially available unsaturated molecules, such as alkynes or olefins, first react with sp2-sp3 diboron reagents, leading to the unsymmetrical diborylation of these molecules. Subsequent sequential C-B bond transformations convert the two boryl groups into other functional groups, thereby achieving the synthesis of small molecule drugs or drug intermediates.

[0016] Figure 8 illustrates the synthetic pathway of bortezomib.

[0017] Figure 9 illustrates the synthetic pathway of LB (Figure 9, top) and the derivative groups of the compound of Formula (II) (Figure 9) .

[0018] DETAILED DISCLOSURE OF THE INVENTION

[0019] Definitions

[0020] As used herein, the singular forms “a” , “an” and “the” are intended to include the plural forms as well, unless the context clearly indicates otherwise. Furthermore, to the extent that the terms “including” , “includes” , “having” , “has” , “with” , or variants thereof are used in either the detailed description and / or the claims, such terms are intended to be inclusive in a manner similar to the term “comprising” . The transitional terms / phrases (and any grammatical variations thereof) “comprising” , “comprises” , “comprise” , “consisting essentially of” , “consists essentially of” , “consisting” and “consists” can be used interchangeably.

[0021] The phrases “consisting essentially of” or “consists essentially of” indicate that the claim encompasses embodiments containing the specified materials or steps and those that do not materially affect the basic and novel characteristic (s) of the claim.

[0022] The term “about” means within an acceptable error range for the particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured, i.e., the limitations of the measurement system. In the context of compositions containing amounts of ingredients where the terms “about” is used, these compositions contain the stated amount of the ingredient with a variation (error range) of 0-10%around the value (X ± 10%) . In other contexts, the term “about” is used provides a variation (error range) of 0-10%around a given value (X ± 10%) . As is apparent, this variation represents a range that is up to 10%above or below a given value, for example, X ± 1%, X ± 2%, X ± 3%, X ± 4%, X ± 5%, X ± 6%, X ± 7%, X ± 8%, X ± 9%, or X ± 10%.

[0023] In the present disclosure, ranges are stated in shorthand to avoid having to set out at length and describe each and every value within the range. Any appropriate value within the range can be selected, where appropriate, as the upper value, lower value, or the terminus of the range. For example, a range of 0.1-1.0 represents the terminal values of 0.1 and 1.0, as well as the intermediate values of 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, and all intermediate ranges encompassed within 0.1-1.0, such as 0.2-0.5, 0.2-0.8, 0.7-1.0, etc. Values having at least two significant digits within a range are envisioned, for example, a range of 5-10 indicates all the values between 5.0 and 10.0 as well as between 5.00 and 10.00 including the terminal values. When ranges are used herein, combinations and subcombinations of ranges (e.g., subranges within the disclosed range) and specific embodiments therein are explicitly included.

[0024] By “reduces” is meant a negative alteration of at least 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, or 100%.

[0025] By “increases” is meant as a positive alteration of at least 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, or 100%.

[0026] As used herein, an “isolated” or “purified” compound is substantially free of other compounds. In certain embodiments, purified compounds are at least 60%by weight (dry weight) of the compound of interest. Preferably, the preparation is at least 75%, more preferably at least 90%, and most preferably at least 99%, by weight of the compound of interest. For example, a purified compound is one that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 98%, 99%, or 100% (w / w) of the desired compound by weight. Purity is measured by any appropriate standard method, for example, by column chromatography, thin layer chromatography, or high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis.

[0027] As used herein, the terms “reagent” , “derivative” , and “compound” can be used interchangeably.

[0028] The subject invention pertains to a new air-stable neutral sp2-sp3 diboron reagent (IiPr) BH2Bpin, as a powerful unsymmetrical diborylation agent that enables the transformation of both sp2 and sp3 boryl groups into substrates. The significant different in the electron properties of the two boryl groups make them be easily distinguished in the downstream C-B bond transformations (Figure 2, (IiPr) BH2Bpin)

[0023] .

[0029] Disclosed herein is a novel neutral sp2-sp3 diboron compound of formula (I)

[0030] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R1 includes, but is not limited to:

[0031] [1] - (1, 3-dimethyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0032] [2] - (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) (1, 3, 4, 5-tetramethyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) dihydroborate,

[0033] [3] - (1, 3-diisopropyl-4, 5-dimethyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0034] [4] - (1, 3-dicyclohexyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0035] [5] - (1, 3-dimesityl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0036] [6] - (trimethylamine) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0037] [7] - (triethylamine) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0038] [8] - (triphenylphosphine) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0039] [9] - (1, 3-dimesityl-4, 5-dihydro-1H-imidazol-3-ium-2-yl) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0040]

[0010] - (2- (2, 6-diisopropylphenyl) -3, 3-dimethyl-2-azaspiro [4.5] dec-1-en-2-ium-1-yl) (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) dihydroborate,

[0041]

[0011] - dimethyl (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) (1, 3, 4, 5-tetramethyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) borate,

[0042]

[0012] - (1, 3-diisopropyl-4, 5-dimethyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) dimethyl (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) borate,

[0043]

[0013] - (1, 3-dicyclohexyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) dimethyl (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) borate,

[0044]

[0014] - (1, 3-dimesityl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) dimethyl (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) borate,

[0045]

[0015] - (1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) -1H-imidazol-3-ium-2-yl) dimethyl (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) borate,

[0046]

[0016] - (1, 3-diisopropyl-4, 5-dimethyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) diethyl (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) borate, and

[0047]

[0017] - (3-isopropyl-1-methyl-1H-imidazol-3-ium-2-yl) dimethyl (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) borate.

[0048] Further disclosed herein is a novel neutral sp2-sp3 diboron compound of formula (II)

[0049] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 includes, but is not limited to:

[0050]

[0022] - (LB) (R3) 2 (4, 4, 5, 5-tetraethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) borate,

[0051]

[0023] - (LB) (R3) 2 (4, 4, 5, 5-tetraethyl-1, 3, 2-benzodioxaborolan-2-yl) borate,

[0052]

[0024] - (LB) (R3) 2 (5, 5-dimethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) borate,

[0053]

[0025] - (LB) (R3) 2 (1H-naphtho [1, 8-de] -1, 3, 2-diazaborolan-2-yl, 2, 3-dihydro-) borate,

[0054]

[0026] - (LB) (R3) 2 (1H-naphtho [1, 8-de] -1, 3, 2-diazaborolan-2-yl, 2, 3-dihydro-1, 3-dimethyl-) borate,

[0055]

[0027] - (LB) (R3) 2 ( (3aS, 4S, 6S, 7aR) -hexahydro-5, 5-dimethyl-4, 6-methano-1, 3, 2-benzodioxaborolan-2-yl) borate,

[0056]

[0028] - (LB) (R3) 2 ( (3aR, 4R, 6R, 7aS) -hexahydro-5, 5-dimethyl-4, 6-methano-1, 3, 2-benzodioxaborolan-2-yl) borate,

[0057]

[0032] - (LB) (R3) 2 (1, 3, 2-benzodioxaborolan-2-yl, hexahydro-2-phenyl-, (3aR, 6aS) -rel-) borate,

[0058]

[0033] - (LB) (R3) 2 (1, 3, 2-benzodioxaborolan-2-yl, hexahydro-2-phenyl-, (3aS, 6aS) -rel-) borate,

[0059]

[0034] . - (LB) (R3) 2 ( (3aS) -tetrahydro-3, 3-diphenyl-1H, 3H-pyrrolo [1, 2-c] [1, 3, 2] oxazaborolan-2-yl) borate,

[0060]

[0035] - (LB) (R3) 2 { (4S) -3- [ (S) - (1, 1-dimethylethyl) sulfinyl] -1, 2, 3, 4-tetrahydro-4-phenyl-1, 3, 2-benzodiazaborolan-2-yl} borate,

[0061]

[0036] , and

[0062] where LB is an N-heterocyclic carbene (NHC) that includes, but is not limited to:

[0063]

[0037] ,

[0064]

[0038] ,

[0065]

[0039] ,

[0066]

[0040] ,

[0067]

[0041] ,

[0068]

[0042] ,

[0069]

[0043] ,

[0070]

[0044] , and

[0071]

[0045] , or

[0072] where LB is an N / P donor that includes, but is not limited to:

[0073]

[0046] ,

[0074]

[0047] , and

[0075] where R3 is H, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0076] where R4 is isopropyl, cyclohexyl, aryl, or H;

[0077] where R5 is isopropyl, cyclohexyl, aryl, or H;

[0078] where R6 is -SO2Ar, benzyl, -COOMe, or -CONMe2;

[0079] where R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0080] where R8 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0081] where R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0082] where R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0083] where R11 is C or N; and

[0084] where R12 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl.

[0085] In one aspect, the subject invention addresses the need for more diverse and functional borylation reagents in synthetic chemistry. The compounds of the subject invention features a unique molecular structure with one boron atom in an sp2 hybridization state and the other in an sp3 hybridization state, thus providing distinct chemical reactivity and selectivity. In certain embodiments, this invention discloses a novel compound having Formula (I) comprising 17 novel neutral sp2-sp3 diboron derivatives. In further embodiments, this invention discloses a novel compound having Formula (II) comprising novel neutral sp2-sp3 diboron derivatives 22-47.

[0086] In certain embodiments, the novel neutral sp2-sp3 diboron derivatives represent a novel category of diboron reagents that combine the properties of both sp2 and sp3 boron moieties, providing unique advantages over currently available diboron and boron reagents.

[0087] In another aspect, the subject invention provides a method to synthesize novel sp2-sp3 diboron compounds. As illustrated in Figure 3, through the reaction of Lewis base with B2pin2 followed by in-situ reduction with LiAlH4, various sp2-sp3 diboron derivatives were obtained with diverse coordinating group on the sp3 boron. In certain embodiments, NHCs (N-heterocyclic carbenes) are used as the Lewis base to obtain sp2-sp3 diborons 1 and 2. In certain embodiments, NHCs react to obtain diboron 3 to 5. In certain embodiments, sp2-sp3 diboron reagents 6 to 8 bearing Lewis bases such as trialkyl amines and triphenylphosphine are provided.

[0088] In certain embodiments, triethylamine-coordinate diboron 7 is used as a precursor for preparing other diboron reagents. By refluxing the tetrahydrofuran (THF) solution of 7 with SIMes (1, 3-dimesityl-imidazol-4, 5-dihydro-2-ylidene) or a CAAC (cyclic (alkyl) (amino) carbene) , the ligand exchange occurred, leading to the synthesis of diborons 9 and 10 (Figure 4) .

[0089] In certain embodiments, the derivatives of the subject invention comprise two generations of neutral sp2-sp3 diborons. In certain embodiments, a first generation of neutral sp2-sp3 diborons, (LB) BH2Bpin, provided herein comprises derivatives with substituents on the sp3 boron. In further embodiments, when trialkylaluminum is utilized as the replacement of LiAlH4, a second generation of sp2-sp3 diborons (LB) BR2Bpin is provided, in which the alkyl groups from aluminum agent are transferred to the sp3 boron (Figure 5, 11-17) . Although further optimization of synthetic procedures is required to enhance the yields, these reagents have shown stability toward air and moisture, and can be further purified through column chromatography. In certain embodiments, sp2-sp3 diboron derivatives include, but are not limited to, derivatives 1-17. In certain embodiments, derivatives 1-17 can be used as reagents for synthesizing various commercial drugs. In further embodiments, derivatives 1-17 can be used for synthesizing new drugs.

[0090] In preferred embodiments, provided herein are two new generations of neutral sp2-sp3 diborons (LB) BH2Bpin and (LB) BR2Bpin derivatives. These new unsymmetrical diboron derivatives contain both sp2 and sp3 boryls with different electronic properties and exhibit good stability. These new diboron derivatives can be utilized in borylation reactions. In preferred embodiments, the diboron reagents can be used for synthesizing two FDA-approved boron drugs, Ixazomib and Bortezomib.

[0091] In certain embodiments, the subject invention provides a method to synthesize novel sp2-sp3 diboron compounds. As illustrated in Figure 8, diboron reagent 3 is reacted with 3-methylbutyl N, N-bis (1-methylethyl) carbamate, sec-BuLi, and (+) -sparteine to obtain compound 18.

[0092] In further embodiments, compound 18 is reacted with tBuOK, MeONH2, and toluene and subsequently with N-pyrazinoyl-L-phenylalanine, (1H-Benzotriazol-1-yloxy) (dimethylamino) -N, N-dimethylmethaniminium tetrafluoroborate (TBTU) , and diisopropylethylamine (DIPEA) to obtain masked-bortezomib (compound 19) . In further embodiments, compound 19 is reacted with THF and HCl to obtain bortezomib (compound 20) .

[0093] In further embodiments, compound 18 is reacted with tBuOK, MeONH2, and toluene and subsequently with 2- (2, 5-dichlorobenzamido) acetic acid, TBTU, and DIPEA to obtain masked-ixazomib (compound 21) .

[0094] In certain embodiments, the subject invention provides a method to synthesize the compound of Formula (II) . As illustrated in Figure 9, the preparation of sp2-sp3 diboron reagents with R3 = H involves the reaction of an sp2-sp2 diboron compound with a Lewis base, followed by reduction with LiAlH4. Alternatively, the preparation of sp2-sp3 diboron reagents with R3 = alkyl or aryl group involves first reacting a Lewis base with an aluminum reagent (AlR33) , followed by the addition of an sp2-sp2 diboron compound.

[0095] MATERIALS AND METHODS

[0096] 1. General Information

[0097] Unless noted otherwise, all solvents were dried and distilled from sodium benzophenone ketyl immediately prior to use. Reaction temperatures were reported as the temperatures of the bather surrounding the flasks or vials. Sensitive reagents and solvents were transferred under nitrogen into an argon-filled glovebox with standard techniques. Analytical thin-layer chromatography (TLC) was carried out using 0.2 mm commercial silica gel plates (Merck Germany, TLC silica gel 60 F254 Aluminium Plates) . Vials (13 x 80 mm pressure vessel, heavy wall (4 mL) and Schlenk tube, with vacuum valve and a Teflon screw cap (10 mL) ) were purchased from Synthware glass and flame-dried or put in an oven overnight. High resolution mass spectra (HRSM) were obtained on an Thermo Q Exactive Focus Orbitrap Mass Spectrometer or a Waters Xevo G2-XS Tof mass spectrometer and are reported as m / z (relative intensity) . Chiral HPLC separations were done on Agilent 1100 series normal phase high performance liquid chromatography, Waters 1525 System with 2998 PDA and Thermo HPLC UltiMate 3000 with hexane / isopropanol as the eluent. Daicel Chiralcel OJ-3, OX-H, OD-H columns (0.46 x 25 cm) or Daicel ChiralPAK IB, IC, AD-H (0.46 x 25 cm) IB-3 (0.46 x 15 cm) were used for normal phase separations. Preparative HPLC was performed using Shimadzu, DGU-20A5, Japan, equipped with a C18 column (HPLC Column, Agilent, ZORBAX 300SB-C18, 5 μm, 9.4 x 250 mm) . 0.1%TFA in H2O (v / v) and 0.1%TFA in CH3CN (v / v) were used as the mobile phases, respectively. Accurate masses are reported for the molecular ion M+, [M+H] +, [M+Na] +. Infrared spectra were recorded on a Bruker Alpha spectrometer using a setup with a ZnSe crystal in the attenuated total reflection (ATR) mode or a Bruker TENSOR 27 spectrometer using neat thin film technique, and reported in terms of frequency of absorption (cm-1) . Nuclear magnetic resonance spectra (1H NMR, 13C NMR, 11B NMR) were recorded with a Bruker Avance III 400 NMR Spectrometer (400 MHz, 1H at 400 MHz, 13C at 101 MHz, 11B at 128 MHz, 2H at 61 MHz) and a Bruker Avance III HD 500 NMR Spectrometer (500 MHz, 1H at 500 MHz, 13C at 126 MHz, 11B at 160 MHz) . Chemical shifts are reported in parts per million (ppm, δ) , downfield from tetramethylsilane (TMS, δ = 0.00 ppm) and are referenced to residual solvent (CDCl3, δ = 7.26 ppm (1H) and 77.16 ppm (13C) ; C6D6, δ = 7.16 ppm (1H) and 128.06 ppm (13C) . All the 11B chemical shifts were referenced to external BF3·OEt2 (0.00 ppm) . Coupling constants were reported in Hertz (Hz) . Data for 1H NMR spectra were reported as follows: chemical shift (ppm, referenced to protium; s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, dd = doublet of doublets, m = multiplet, br = broad, coupling constant (Hz) , and integration) .

[0098] 2. Synthesis of neutral sp2-sp3 diboron reagents

[0099] Synthesis of 1. In an argon charged glovebox, to a 250 mL round-bottom flask charged with bis (pinacolato) diboron (1.27 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry THF (50 mL) was slowly added 1, 3-dimethyl-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene (480.7 mg, 5 mmol, 1.0 equiv. ) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h and then cooled down to -36 ℃. LiAlH4 (151.6 mg, 4.0 mmol, 0.8 equiv. ) was added in small portions into the cooled reaction mixture. The reaction mixture was then allowed to warm up to room temperature and stir overnight under argon. The resulting mixture was filtered thought a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate / DCM = 5: 1: 1) to give 1 as white solid.

[0100] 1: Yield: 15%, white solid, Rf = 0.3 (hexane / ethyl acetate = 1: 2) , m.p. = 179 –181 ℃.

[0101] 1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 5.64 (s, 2H) , 3.19 (s, 6H) , 1.22 (s, 12H) .

[0102] 11B NMR (128 MHz, C6D6) δ 41.9 (s, 1B) , -39.1 (t, J = 71.9 Hz, 1B) .

[0103] 13C NMR (101 MHz, C6D6) δ 118.8, 80.7, 35.6, 25.8.

[0104] IR (neat, cm-1) : v 3393, 2973, 2927, 2856, 2391, 2308, 2280, 2246, 1572, 1478, 1386, 1264, 1226, 1143, 1089, 984, 863, 732, 662.

[0105] HRMS (ESI) : Calcd for C11H22B2N2O2Na+ [M+Na] +: 259.1764, found: 259.1757.

[0106] Synthesis of 2. In an argon charged glovebox, to a 250 mL round-bottom flask charged with bis (pinacolato) diboron (1.27 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry THF (50 mL) was slowly added 1, 3, 4, 5-tetramethyl-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene (620.9 mg, 5 mmol, 1.0 equiv. ) . The mixture was stirred at room temperature under argon for 6 h and then cooled down to -36℃. LiAlH4 (151.6 mg, 4.0 mmol, 0.8 equiv. ) was added portionwise into the cooled reaction mixture. The reaction mixture was then allowed to warm up to room temperature and stir overnight under argon. The resulting sticky green mixture was filtered thought a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate / DCM = 20: 1: 1) to give 2 as white solid.

[0107] 2: Yield: 13%, white solid, Rf = 0.4 (n-hexane / ethyl acetate = 3 / 1) , m.p. = 85 –92 ℃.

[0108] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (s, 6H) , 2.00 (s, 6H) , 1.11 (s, 12H) .

[0109] 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 122.6, 80.8, 32.4, 25.1, 8.8.

[0110] 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 41.3 (s, 1B) , -39.4 (t, J = 64.9 Hz, 1B) .

[0111] 11B {1H} NMR (128 MHz, CDCl3) δ 41.4 (s, 1B) , -39.4 (s, 1B) .

[0112] IR (neat, cm-1) : v 2976, 2926, 2856, 2319, 1660, 1470, 1458, 1442, 1394, 1369, 1263, 1233, 1141, 1090, 1007, 990.

[0113] HRMS (ESI) : Calcd for C13H26B2N2O2Na+ [M+Na] +: 287.2073, found: 287.2071

[0114] Synthesis of 3. In an argon charged glovebox, to a 250 mL round-bottom flask charged with bis (pinacolato) diboron (1.27 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry THF (50 mL) was slowly added 1, 3-bis (isopropyl) -4, 5 (dimethyl) imidazol-2-ylidene (901.4 mg, 5.0 mmol, 1.0 equiv. ) . The mixture was stirred at room temperature under argon for 6 h and then cooled down to -36℃. LiAlH4 (151.6 mg, 4.0 mmol, 0.8 equiv. ) was added portionwise into the cooled reaction mixture. The reaction mixture was then allowed to warm up to room temperature and stir overnight under argon. The resulting sticky green mixture was filtered thought a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified aluminum oxide (hexane / ethyl acetate / DCM = 20: 1: 1) to give 3 as white solid.

[0115] 3: Yield: 60%, white solid, Rf = 0.5 (hexane / ethyl acetate = 3: 1) , m.p. = 165 –171 ℃.

[0116] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 –5.28 (m, 2H) , 2.16 (s, 6H) , 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 12H) , 1.13 (s, 12H) .

[0117] 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 123.2, 80.9, 49.6, 25.3, 21.3, 10.5.

[0118] 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 41.8 (s, 1B) , -38.6 (t, J = 75.4 Hz, 1B) .

[0119] IR (neat, cm-1) : v 3055, 2974, 2931, 2371, 1464, 1399, 1388, 1369, 1264, 1225, 1141.

[0120] HRMS (ESI) : Calcd for C17H34B2N2O2Na+ [M+Na] +: 343.2699, found: 343.2696.

[0121] Synthesis of 4. In an argon charged glovebox, to a 250 mL round-bottom flask charged with bis (pinacolato) diboron (1.27 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry toluene (50 mL) was slowly added 1, 3-dicyclohexyl-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene (1.16 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv. ) . The mixture was stirred at room temperature under argon for 6 h and then cooled down to -36℃. LiAlH4 (151.6 mg, 4.0 mmol, 0.8 equiv. ) was added portionwise into the cooled reaction mixture. The reaction mixture was then allowed to warm up to room temperature and stir overnight under argon. The resulting sticky green mixture was filtered thought a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate / DCM = 20: 1: 1) to give 4 as white solid.

[0122] 4: Yield: 35%, white solid. Rf = 0.4 (Hexane: EA = 5: 1) , m.p. = 139 –141℃,

[0123] 1H NMR (400 MHz, C6D6) : δ 6.28 (s, 2H) , 4.97 –4.90 (tt, J = 11.9, 3.6 Hz, 2H) , 2.02 (d, J =11.0 Hz, 4H) , 1.53 (d, J = 13.5 Hz, 4H) , 1.41 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.29 –1.20 (m, 4H) , 1.18 (s, 12H) , 1.13 –1.02 (m, 4H) , 0.91 –0.82 (m, 2H) .

[0124] 13C NMR (125 MHz, C6D6) : δ 114.6, 80.3, 56.1, 33.2, 25.4, 25.3, 25.3.

[0125] 11B NMR (160 MHz, C6D6) : δ 41.7 (s, 1B) , -38.7 (t, JB-H = 83.0 Hz, 1B) .

[0126] IR (KBr, cm-1) : v 3427, 2925, 2855, 2318, 1442, 1369, 1246, 1142, 983, 716, 587, 447.

[0127] HRMS (ESI) : Calcd for C21H38B2N2O2Na [M+Na] +: 395.3019, found: 395.3014.

[0128] Synthesis of 5. In an argon charged glovebox, to a 100 mL round-bottom flask charged with 1, 3-bis- (2, 4, 6-trimethylphenyl) imidazol-2-ylidene (608.8 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry THF (20 mL) was added LiAlH4 (75.9 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv. ) portionwise. The mixture was stirred at room temperature under argon for 12 h and then cooled down to -20℃. Bis(pinacolato) diboron (507.9 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv. ) was added portionwise into the cooled reaction mixture. The reaction mixture was then allowed to warm up to room temperature and stir overnight under argon. The resulting sticky green mixture was filtered thought a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate = 30: 1) to give 5 as white solid.

[0129] 5: Yield: 46%, white solid, Rf = 0.5 (hexane / ethyl acetate = 3: 1) , m.p. = 211 –213 ℃(decomposed) .

[0130] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 4H) , 6.90 (s, 2H) , 2.31 (s, 6H) , 2.13 (s, 12H) , 0.96 (s, 12H) .

[0131] 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 138.6, 135.6, 129.2, 128.4, 119.9, 80.3, 25.5, 21.1, 18.3.

[0132] 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 39.5 (s, 1B) , -39.7 (t, JB-H = 83.4 Hz, 1B) .

[0133] IR (neat, cm-1) : ν 2973, 2921, 2322, 1489, 1232, 1143.

[0134] HRMS (ESI) : Calcd for C27H38B2N2O2Na [M+Na] +: 467.3021, found: 467.3014.

[0135] Synthesis of 6. In an argon charged glovebox, to a 50 mL round-bottom flask charged with LiAlH4 (38.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry THF (10 mL) was added trimethylamine solution (2.0 M in THF, 500 μL, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) dropwise. The mixture was stirred at room temperature under argon for 12 h. Then bis (pinacolato) diboron (253.9 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) was added portionwise into the reaction mixture and the mixture was stirred overnight under argon. The resulting mixture was filtered thought a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate = 5: 1) to give 6 as a light green solid.

[0136] 6: Yield: 31%, light green solid, Rf = 0.1 (hexane / ethyl acetate = 3: 1) . m.p. = 59 –61 ℃.

[0137] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.68 (s, 9H) , 1.17 (s, 12H) .

[0138] 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 81.0, 54.6, 25.2.

[0139] 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 37.3 (s, 1B) , -12.8 (br, 1B) .

[0140] IR (neat, cm-1) : ν 2975, 2320, 1228, 1117, 1047.

[0141] HRMS (ESI) : Calcd for C9H23B2NO2Na [M+Na] +: 222.1811, found: 222.1807.

[0142] Synthesis of 7. In an argon charged glovebox, to a 250 mL round-bottom flask charged with LiAlH4 (380.0 mg, 10.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry THF (100 mL) was added triethylamine (1.4 mL, 10.0 mmol, 1.0 equiv. ) dropwise. The mixture was stirred at room temperature under argon for 12 h. Then bis (pinacolato) diboron (2.54 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv. ) was added portionwise into the reaction mixture and the mixture was stirred overnight under argon. The resulting mixture was filtered thought a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate = 30: 1) to give 7 as a colorless oil.

[0143] 7: Yield: 45%, colorless oil, Rf = 0.5 (hexane / ethyl acetate = 3: 1) .

[0144] 1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 6H) , 1.19 (s, 12H) , 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 9H) .

[0145] 13C NMR (101 MHz, C6D6) δ 80.8, 52.3, 25.5, 8.6.

[0146] 11B NMR (128 MHz, C6D6) δ 40.3 (s, 1B) , -14.9 (br, 1B) .

[0147] IR (neat, cm-1) : ν 2974, 2338, 1213, 1146, 1058.

[0148] HRMS (ESI) : Calcd for C12H29B2NO2Na [M+Na] +: 264.2281, found: 264.2276.

[0149] Synthesis of 8. In an argon charged glovebox, to a 100 mL round-bottom flask charged with triphenylphosphine (262.3 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) and THF (10 mL) was added LiAlH4 (38.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) portionwise. The mixture was stirred at room temperature for 12 h and then cooled down to -36 ℃. Bis (pinacolato) diboron (253.9 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) was added in small portions into the cooled reaction mixture. The reaction mixture was then allowed to warm up to room temperature and stir overnight under argon. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate / DCM = 30: 1: 1) to give 8 as white solid.

[0150] 8:Yield: 42%, white solid, m.p. 164 –170 ℃, Rf = 0.3 (hexane / ethyl acetate = 10 / 1) .

[0151] 1H NMR (400 MHz, Benzene-d6) δ 7.83-7.74 (m, 6H) , 7.06-7.00 (m, 9H) , 1.05 (s, 12H) .

[0152] 13C NMR (101 MHz, Benzene-d6) δ 134.0, 133.9, 131.6, 131.1, 130.9, 130.9, 128.7, 128.6, 81.4, 25.4.

[0153] 11B NMR (128 MHz, Benzene-d6) δ 41.3 (s, 1B) , -39.4 (t, J = 64.9 Hz, 1B) .

[0154] IR (neat, cm-1) : v 3054, 2987, 2306, 1422, 1264.

[0155] HRMS (ESI) : Calcd for C24H29B2O2PNa+ [M+Na] +: 425.1989, found: 425.1984

[0156] Synthesis of 9. In an argon charged glovebox, to an oven dried 10 mL Schlenk flask equipped with a Teflon screw cap was added diboron reagent 7 (482.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv. ) , SIMes carbene (613.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry THF (20 ml) . The reaction mixture was refluxed overnight under argon. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum, and the residue was purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate / DCM = 30: 1: 1) to give 9 as a white powder.

[0157] 9: Yield 54%, white solid, Rf = 0.6 (hexane / ethyl acetate = 3: 1) , m.p. = 195 –197 ℃

[0158] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 4H) , 3.92 (s, 4H) , 2.34 (s, 12H) , 2.27 (s, 6H) , 0.99 (s, 12H) .

[0159] 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.8, 136.2, 135.3, 129.2, 80.4, 49.1, 25.1, 21.0, 18.1.

[0160] 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 40.0 (s, 1B) , -39.2 (t, J = 80.3 Hz, 1B) .

[0161] IR (neat, cm-1) : ν 2974, 2918, 2328, 1677, 1492, 1273, 1224, 1141.

[0162] HRMS (ESI) : Calcd for C27H40B2N2O2Na [M+Na] +: 469.3178, found: 469.3170.

[0163] Synthesis of 10. In an argon charged glovebox, to an oven dried 10 mL Schlenk flask equipped with a Teflon screw cap was added diboron reagent 7 (241.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) , CAAC (325.5 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) , and dry THF (10 ml) . The reaction mixture was refluxed overnight under argon. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum, and the residue was purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate = 50: 1) to give 10 as a white powder.

[0164] 10: Yield 25%, white solid, Rf = 0.7 (hexane / ethyl acetate = 3: 1) , m.p. = 122 –124 ℃.

[0165] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.77 (p, J =6.7 Hz, 2H) , 2.36 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H) , 2.10 (s, 2H) , 1.79 –1.61 (m, 10H) , 1.30 (s, 6H) , 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 7H) , 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.16 (s, 12H) .

[0166] 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 145.6, 128.5, 124.3, 80.7, 75.3, 57.4, 45.4, 36.9, 29.3, 29.0, 26.4, 25.3, 25.2, 23.4, 22.6.

[0167] 11B NMR (160 MHz, CDCl3) δ 40.1 (s, 1B) , -33.4 (t, J = 80.2 Hz, 1B) .

[0168] IR (neat, cm-1) : ν 2928, 1607, 1367, 1264, 1141.

[0169] HRMS (ESI) : Calcd for C29H49B2NO2Na [M+Na] +: 488.3852, found: 488.3841.

[0170] Synthesis of sp2-sp3 diboron reagents 11-17 In an argon charged glovebox, to a 100 mL Schlenk flask equipped with a Teflon screw cap charged with N-heterocyclic carbene (1.0 equiv. ) and THF (10 mL) was added trialkylaluminum reagent (1.0 equiv. ) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for more than 6 hours until the solution became clear. A THF solution (0.2 M -0.4 M) of bis (pinacolato) diboron (253.9 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) was added slowly. The reaction mixture was then allowed to stir at 80 ℃ under argon for 12 to 48 hours. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel (hexane / ethyl acetate / DCM = 10: 1: 1) to give sp2-sp3 diboron reagents.

[0171] 11: yield: 17%, white solid, m.p. = 132 ℃, Rf = 0.65 (Hexane: Ethyl acetate = 13: 2) .

[0172] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.56 (s, 6H) , 2.04 (s, 6H) , 1.19 (s, 12H) , -0.06 (s, 6H) .

[0173] 11B NMR (160 MHz, CDCl3) δ 41.5 (s, 1B) , -26.9 (s, 1B) .

[0174] 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 9.0, 25.0, 32.7, 80.4, 123.0.

[0175] IR (neat, cm-1) : ν 3054, 2985, 2305, 1422, 1264, 1143, 895, 730.

[0176] HRMS (ESI) : Calcd for C15H30B2N2O2Na+: 315.2391, found: 315.2381.

[0177] 12: yield: 38%, white solid, m.p. = 113 ℃, Rf = 0.65 (hexane / ethyl acetate = 5: 1) .

[0178] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 –5.25 (m, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 12H) , 1.19 (s, 12H) , -0.05 (s, 6H) .

[0179] 11B NMR (128 MHz, CDCl3) δ 42.5 (s, 1B) , -25.7 (s, 1B) .

[0180] 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 10.6, 22.0, 25.1, 48.6, 80.4, 123.8.

[0181] IR (neat, cm-1) : ν 2976, 2921, 2879, 2815, 1726, 1466, 1370, 1264, 1223, 1140, 1108, 1086.

[0182] HRMS (ESI) : Calcd for C19H38B2N2O2Na+: 371.3018, found: 371.3005.

[0183] 13: yield: 45%, white solid, m.p. = 122 ℃, Rf = 0.40 (hexane / ethyl acetate = 8: 1) .

[0184] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.84 (s, 2H) , 4.67 (dq, J = 11.8, 5.7 Hz, 2H) , 2.06 (d, J = 7.3 Hz, 4H) , 1.82 (d, J = 6.4 Hz, 4H) , 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 1.43 (t, J = 9.9 Hz, 8H) , 1.18 (s, 14H) , -0.04 (s, 6H) .

[0185] 11B NMR (160 MHz, CDCl3) δ 41.7 (s, 1B) , -26.6 (s, 1B) .

[0186] 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 25.2, 25.4, 25.5, 34.4, 55.8, 80.4, 115.7.

[0187] IR (neat, cm-1) : ν 2974, 2930, 2857, 2817, 1450, 1430, 1382, 1368, 1347, 1225, 1141, 1087, 1058, 1006, 970.

[0188] HRMS (ESI) : Calcd for C23H42B2N2O2Na+: 423.3333, found: 423.3321.

[0189] 14: yield: 14%, yellow solid, m.p. = 187 ℃ (decompose) , Rf = 0.7 (hexane / ethyl acetate =5: 1) .

[0190] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.92 (s, 4H) , 6.77 (s, 2H) , 2.33 (s, 6H) , 2.18 (s, 12H) , 1.01 (s, 12H) , -0.67 (s, 6H) .

[0191] 11B NMR (160 MHz, CDCl3) δ 40.7 (s, 1B) , -25.7 (s, 1B) .

[0192] 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 18.2, 21.1, 25.1, 80.0, 121.7, 128.7, 135.7, 136.0, 138.7.

[0193] IR (neat, cm-1) : ν 3054, 2974, 2922, 2857, 2820, 1484, 1369, 1264, 1226, 1142, 1087.

[0194] HRMS (ESI) : Calcd for C29H42B2N2O2Na+: 495.3335, found: 495.3324.

[0195] 15: yield: 25%, off-white solid, m.p. = 140 ℃, Rf = 0.65 (hexane / ethyl acetate = 8: 1) .

[0196] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 5H) , 6.81 (s, 2H) , 2.80 –2.73 (m, 4H) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 12H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 12H) , 0.80 (s, 12H) , -0.49 (s, 6H) .

[0197] 11B NMR (160 MHz, CDCl3) δ 40.8 (s, 1B) , -26.3 (s, 1B) .

[0198] 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 22.3, 25.2, 26.0, 28.8, 79.6, 123.1, 123.6, 129.7, 135.7, 146.0.

[0199] HRMS (ESI) : Calcd for C35H54B2N2O2Na+: 579.4275, found: 579.4265.

[0200] 16: yield: 34%, white solid, m.p. = 116 ℃, Rf = 0.60 (hexane / ethyl acetate = 13: 2) .

[0201] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.31 (p, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 12H) , 1.18 (s, 12H) , 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 6H) , 0.57 (t, J = 7.1 Hz, 4H) .

[0202] 11B NMR (160 MHz, CDCl3) δ 41.2 (s, 1B) , -21.0 (s, 1B) .

[0203] 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 10.7, 13.1, 22.1, 25.4, 48.3, 80.3, 124.0.

[0204] IR (neat, cm-1) : ν 2974, 2930, 2854, 2814, 1652, 1462, 1368, 1263, 1210, 1141, 1086, 1030, 873.

[0205] HRMS (ESI) : Calcd for C21H42B2N2O2Na+: 399.3332, found: 399.3317.

[0206] 17: yield: 25%, off-white solid, m.p. = 126 ℃, Rf = 0.10 (hexane / ethyl acetate = 13: 2) .

[0207] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.00 (p, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , 1.19 (s, 12H) , -0.04 (s, 6H) .

[0208] 11B NMR (160 MHz, CDCl3) δ -26.9 (s, 1B) , 41.5 (s, 1B) .

[0209] 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 23.8, 25.0, 37.1, 48.7, 80.5, 114.5, 121.6.

[0210] IR (neat, cm-1) : ν 3054, 2978, 2921, 2820, 2305, 1456, 1387, 1264, 1223, 1142, 1085, 1001, 971, 895, 730.

[0211] HRMS (ESI) : Calcd for C15H30B2N2O2Na+: 315.2391, found: 315.2383.

[0212] Synthesis of sp2-sp3 diboron derivatives 22-43

[0213] As illustrated in Figure 9, top left panel, in an argon charged glovebox, to a 250 mL round-bottom flask charged with sp2-sp2 diboron compound (DB, 5.0 mmol, 1.0 equiv. ) and dry THF (50 mL) was slowly added LB (5.0 mmol, 1.0 equiv. ) . The mixture was stirred at room temperature under argon for 6 h and then cooled down to -36℃. LiAlH4 (151.6 mg, 4.0 mmol, 0.8 equiv. ) was added portion wise into the cooled reaction mixture. The reaction mixture was then allowed to warm up to room temperature and stir overnight under argon. The resulting sticky mixture was filtered thought a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel to give sp2-sp3 diboron reagents.

[0214] As further illustrated in Figure 9, top right panel, in an argon charged glovebox, to a 100 mL Schlenk flask equipped with a Teflon screw cap charged with LB (1.0 equiv. ) and THF (10 mL) was added trialkylaluminum reagent (1.0 equiv. ) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for more than 6 hours until the solution became clear. A THF solution (0.2 M -0.4 M) of sp2-sp2 diboron compound (DB, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) was added slowly. The reaction mixture was then allowed to stir at 80 ℃ under argon for 12 to 48 hours. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum. The residue was further purified by flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel to give sp2-sp3 diboron reagents.

[0215] All patents, patent applications, provisional applications, and publications referred to or cited herein are incorporated by reference in their entirety, including all figures and tables, to the extent they are not inconsistent with the explicit teachings of this specification.

[0216] Following are examples that illustrate procedures for practicing the invention. These examples should not be construed as limiting. All percentages are by weight and all solvent mixture proportions are by volume unless otherwise noted.

[0217] EXAMPLE 1 -Synthesis of compound 18

[0218] As illustrated in Figure 8, under argon, a reaction tube equipped with a magnetic stir bar and a septum is charged with diboron reagent 3 (384 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv. ) , 3-methylbutyl N, N-bis (1-methylethyl) carbamate (215 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv. ) , (+) -sparteine (352 mg, 1.5 mmol, 1.5 equiv. ) and Et2O (10 mL) . At –78 ℃, sec-BuLi (1.3 M in cyclohexane, 1.2 mL, 1.5 mmol, 1.5 equiv. ) is slowly added and the mixture is stirred at –78 ℃ for 30 min. The reaction mixture is then warmed to room temperature and stirred for another 30 min. After completion, the solvent is evaporated in vacuo. The resulting residue is purified with flash column chromatography on triethylamine-basified silica gel to give compound 18 (230 mg, 59%, 97%ee) .

[0219] EXAMPLE 2 -Synthesis of compounds 19 and 20

[0220] Under argon, to a 4 mL reaction tube equipped with magnetic stir bar was added 18 (39.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv. ) , MeONH2 (1.5 M in THF, 100 μL, 0.15 mmol, 1.5 equiv. ) tBuOK (16.8 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv. ) and Toluene (500 μL) . The reaction mixture was then heated at 80 ℃ and stirred for 12 h. After completion, the reaction was quenched with H2O and extracted with ethyl acetate (3 × 3 mL) . The combined organic phases were dried over MgSO4, and the solvent was removed in vacuo. The resulting crude residue was used for the next step without purification. Under N2, to a 20 mL vial equipped with magnetic stir bar was added crude reaction mixture, TBTU (35.3 mg, 0.11 mmol, 1.1 equiv. ) , N-pyrazinoyl-L-phenylalanine (27.1 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv. ) and dry DCM (1 mL) . The reaction was cooled to 0 ℃ and DIPEA (38.8 mg, 0.3 mmol, 3.0 equiv. ) was added slowly. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 12 h. After completion, the reaction was quenched with H2O and extracted with DCM (3 × 3 ml) . The combined organic phases were dried over MgSO4, and the solvent was removed in vacuo. The resulting residue was purified by flash column chromatography to give the masked-bortezomib 19 (31.0 mg, 58%, d / r > 20 / 1) (Figure 8) .

[0221] Under argon, to a 4 mL reaction tube equipped with magnetic stir bar was added 19 (27 mg, 0.05 mmol, 1.0 equiv. ) and THF (500 μL) . The HCl (4 M in dioxane, 38 μL, 0.15 mmol, 3.0 equiv. ) was then added slowly, followed by the addition of H2O (4.5 mg, 0.25 mmol, 5.0 equiv. ) . The reaction mixture was then stirred at 50 ℃ for 12 h. After completion, the solvent was removed in vacuo. and the resulting residue was dissolved in 50%CH3CN: 50%H2O containing 0.1%TFA. After being filtered through a 0.2 μm filter, the solution was purified by reverse phase HPLC (3.0 mL / min, 10 –60%CH3CN / H2O over 35 min, both CH3CN and H2O containing 0.1%TFA) and the desired fractions were concentrated to remove the CH3CN and water to give bortezomib 20 as a white solid (10.8 mg, 56%, d / r > 20 / 1) (Figure 8) .

[0222] EXAMPLE 3 -Synthesis of compound 21

[0223] As illustrated in Figure 8, under argon, to a 4 mL reaction tube equipped with magnetic stir bar was added 18 (39.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv. ) , MeONH2 (1.5 M in THF, 100 μL, 0.15 mmol, 1.5 equiv. ) tBuOK (16.8 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv. ) and Toluene (500 μL) . The reaction mixture was then heated at 80 ℃ and stirred for 12 h. After completion, the reaction was quenched with H2O and extracted with ethyl acetate (3 × 3 mL) . The combined organic phases were dried over MgSO4, and the solvent was removed in vacuo. The resulting crude residue was used for the next step without purification. Under N2, to a 20 mL vial equipped with magnetic stir bar was added crude reaction mixture, TBTU (35.3 mg, 0.11 mmol, 1.1 equiv. ) , 2- (2, 5-dichlorobenzamido) acetic acid (24.8 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv. ) and dry DCM (1 mL) . The reaction was cooled to 0 ℃ and DIPEA (38.8 mg, 0.3 mmol, 3.0 equiv. ) was added slowly. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 12 h. After completion, the reaction was quenched with H2O and extracted with DCM (3 × 3 ml) . The combined organic phases were dried over MgSO4, and the solvent was removed in vacuo. The resulting residue was purified by flash column chromatography to give the masked-ixazomib 21 (36.0 mg, 71%, 95%ee) .

[0224] It should be understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and the scope of the appended claims. In addition, any elements or limitations of any invention or embodiment thereof disclosed herein can be combined with any and / or all other elements or limitations (individually or in any combination) or any other invention or embodiment thereof disclosed herein, and all such combinations are contemplated with the scope of the invention without limitation thereto.

[0225] EXEMPLARY EMBODIMENTS

[0226] Embodiment 1. A neutral sp2-sp3 diboron compound of formula (I)

[0227] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0228] wherein R1 is selected from the group consisting of:

[0229] 1,

[0230] 2,

[0231] 3,

[0232] 4,

[0233] 5,

[0234] 6,

[0235] 7,

[0236] 8,

[0237] 9,

[0238] 10,

[0239] 11,

[0240] 12,

[0241] 13,

[0242] 14,

[0243] 15,

[0244] 16, and

[0245] 17.

[0246] Embodiment 2. The compound of embodiment 1, wherein 1-17 are sp2-sp3 diboron derivatives.

[0247] Embodiment 3. A pharmaceutical composition comprising the compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0248] Embodiment 4. The pharmaceutical composition of embodiment 3, wherein the composition comprises one or more sp2-sp3 diboron derivatives selected from the group consisting of derivatives 1-17.

[0249] Embodiment 5. A neutral sp2-sp3 diboron compound of formula (II)

[0250] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

[0251] wherein R2 is selected from the group consisting of:

[0252] 22,

[0253] 23,

[0254] 24,

[0255] 25,

[0256] 26,

[0257] 27,

[0258] 28,

[0259] 29,

[0260] 30,

[0261] 31,

[0262] 32,

[0263] 33,

[0264] 34,

[0265] 35, and

[0266] 36,

[0267] wherein LB is an N-heterocyclic carbene (NHC) selected from the group consisting of:

[0268] 37,

[0269] 38,

[0270] 39,

[0271] 40,

[0272] 41,

[0273] 42,

[0274] 43,

[0275] 44, and

[0276] 45, or

[0277] wherein LB is an N / P donor selected from the group consisting of:

[0278] 46, and

[0279] 47,

[0280] where R3 is H, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0281] where R4 is isopropyl, cyclohexyl, aryl, or H;

[0282] where R5 is isopropyl, cyclohexyl, aryl, or H;

[0283] where R6 is -SO2Ar, benzyl, -COOMe, or -CONMe2;

[0284] where R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0285] where R8 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0286] where R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0287] where R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;

[0288] where R11 is C or N; and

[0289] where R12 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl.

[0290] Embodiment 6. The compound of embodiment 5, wherein derivatives 22-47 are sp2-sp3 diboron derivatives.

[0291] Embodiment 7. A pharmaceutical composition comprising the compound of embodiment 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0292] Embodiment 8. The pharmaceutical composition of embodiment 7, wherein the composition comprises one or more sp2-sp3 diboron derivatives selected from the group consisting of derivatives 22-47.

[0293] Embodiment 9. A method for synthesizing novel sp2-sp3 diboron compounds, comprising:

[0294] (a) performing a reaction of Lewis base with bis (pinacolato) diboron (B2pin2) and tetrahydrofuran (THF) ;

[0295] (b) performing an in-situ reduction with LiAlH4 on the products of step (a) ;

[0296] (c) obtaining the sp2-sp3 diboron derivatives of formulas 1-5:

[0297] 1,

[0298] 2,

[0299] 3,

[0300] 4, and

[0301] 5,

[0302] wherein N-heterocyclic carbenes (NHCs) are used as the Lewis base,

[0303] further comprising performing a reaction of Lewis base with trimethylamine, THF, and B2pin2 to obtain sp2-sp3 diboron derivative 6 of formula:

[0304] 6,

[0305] further comprising performing a reaction of Lewis base with triethylamine, THF, and B2pin2 to obtain sp2-sp3 diboron derivative 7 of formula:

[0306] 7,

[0307] further comprising performing a reaction of Lewis base with triphenylphosphine, THF and B2pin2 to obtain sp2-sp3 diboron derivative 8 of formula:

[0308] 8,

[0309] further comprising performing a reaction of Lewis base with triethylamine-coordinate diboron compound 7, 1, 3-dimesityl-imidazol-4, 5-dihydro-2-ylidene (SIMes carbene) , and THF to obtain diboron derivative 9

[0310] 9,

[0311] further comprising performing a reaction of Lewis base with triethylamine-coordinate diboron compound 7, a cyclic (alkyl) (amino) carbene (CAAC) , and THF to obtain diboron derivative 10:

[0312] 10,

[0313] further comprising performing a reaction of Lewis base with N-heterocyclic carbene, THF, a trialkylaluminum reagent and subsequently B2pin2 to obtain sp2-sp3 diboron derivatives 11-17:

[0314] 11,

[0315] 12,

[0316] 13,

[0317] 14,

[0318] 15,

[0319] 16, and

[0320] 17,

[0321] wherein the trialkylaluminum reagent replaces LiAlH4,

[0322] wherein for diboron derivatives 11-17 the alkyl groups from aluminum agent are transferred to the sp3 boron.

[0323] Embodiment 10. A method for synthesizing bortezomib, comprising reacting reagent 3 with 3-methylbutyl N, N-bis (1-methylethyl) carbamate, sec-BuLi, and (+) -sparteine to obtain compound 18:

[0324] 18,

[0325] wherein compound 18 is further reacted with tBuOK, MeONH2, and toluene and subsequently with N-pyrazinoyl-L-phenylalanine, (1H-Benzotriazol-1-yloxy) (dimethylamino) -N, N-dimethylmethaniminium tetrafluoroborate (TBTU) , and diisopropylethylamine (DIPEA) to obtain masked-bortezomib (compound 19) :

[0326] 19,

[0327] wherein compound 19 is further reacted with THF and HCl to obtain bortezomib.

[0328] Embodiment 11. A method for synthesizing masked-ixazomib, comprising reacting compound 18 of embodiment 10 with with tBuOK, MeONH2, and toluene and subsequently with 2- (2, 5-dichlorobenzamido) acetic acid, TBTU, and DIPEA to obtain masked-ixazomib.

[0329] REFERENCES

[0330] (1) Fernández, E.; Whiting, A. Eds. Synthesis and application of organoboron compounds 2015, 49, Berlin: Springer.

[0331] (2) Suzuki, A. Heterocycles 2010, 80, 15.

[0332] (3) Ramachandran, P.V.; Brown, H.C. Organoboranes for syntheses 2001, 783, 1. Washington, DC: American Chemical Society.

[0333] (4) Fyfe, J.W.; Watson, A.J. Chem, 2017, 3, 31-55.

[0334] (5) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.

[0335] (6) Lennox, A.J.; Lloyd-Jones, G.C. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412.

[0336] (7) Davidson, M.; Hughes, A.K.; Wade, K.; Marder, T.B. Eds., Contemporary boron chemistry 2000, 253, Royal Society of Chemistry.

[0337] (8) Ali, H.A., Dembitsky, V.M.; Srebnik, M. Contemporary aspects of boron: Chemistry and biological applications 2005, Boston: Elsevier.

[0338] (9) Xu, L.; Zhang, S.; Li, P. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 8848. (j) Diaz, D.B.; Yudin, A.K. Nat. Chem. 2017, 9, 731.

[0339] (10) Baker, S.J.; Ding, C.Z.; Akama, T.; Zhang, Y.K.; Hernandez, V.; Xia, Y. Future Med. Chem. 2009, 1, 1275.

[0340] (11) Messner, K.; Vuong, B.; Tranmer, G.K. Pharmaceuticals 2022, 15, 264.

[0341] (12) Hall, D.G. Boronic acids: Preparation and applications in organic synthesis and medicine Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2005.

[0342] (13) Cheng, F.;  F. Polym. Chem. 2011, 2, 2122.

[0343] (14) Ji, L.; Griesbeck, S.; Marder, T.B. Chem. Sci. 2017, 8, 846.

[0344] (15) Aydin, M. Ed. Recent advances in boron-containing materials 2020, IntechOpen, London. 10.5772 / intechopen. 78730.

[0345] (16) Huang, Z.; Wang, S.; Dewhurst, R.D.; Ignat'ev, N.V.; Finze, M.; Braunschweig, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8800.

[0346] (17) Neeve, E.C.; Geier, S.J.; Mkhalid, I.A.; Westcott, S.A.; Marder, T.B. Chem. Rev. 2016, 116, 9091.

[0347] (18) Gao, M.; Thorpe, S.B.; Santos, W.L. Org. Lett. 2009, 11, 3478-3481.

[0348] (19) Kleeberg, C.; Crawford, A.G.; Batsanov, A.S.; Hodgkinson, P.; Apperley, D.C.; Cheung, M.S.; Lin, Z.Y.; Marder, T.B.J. Org. Chem. 2012, 77, 785-789.

[0349] (20) Zheng, J.H.; Li, Z.H.; Wang, H.D. Chem. Sci. 2018, 9, 1433-1438.

[0350] (21) Smith, J.R.; Collins, B.S.L.; Hesse, M.J.; Graham, M.A.; Myers, E.L.; Aggarwal, V.K.J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9148-9151.

[0351] (22) Trose, M.; Cordes, D.B.; Slawin, A.M. Z.; Stasch, A. Eur. J. Inorg. Chem. 2020, 3811-3814.

[0352] (23) Lou, X.Y.; Lin, J.X.; Kwok, C.Y.; Lyu, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202312633.

Claims

A neutral sp2-sp3 diboron compound of formula (I)or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1 is selected from the group consisting of:1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, and17.The compound of claim 1, wherein 1-17 are sp2-sp3 diboron derivatives.A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carrier or excipient.The pharmaceutical composition of claim 3, wherein the composition comprises one or more sp2-sp3 diboron derivatives selected from the group consisting of derivatives 1-17.A neutral sp2-sp3 diboron compound of formula (II)or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R2 is selected from the group consisting of:22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, and36,wherein LB is an N-heterocyclic carbene (NHC) selected from the group consisting of:37,38,39,40,41,42,43,44, and45, orwherein LB is an N / P donor selected from the group consisting of:46, and47,where R3 is H, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;where R4 is isopropyl, cyclohexyl, aryl, or H;where R5 is isopropyl, cyclohexyl, aryl, or H;where R6 is -SO2Ar, benzyl, -COOMe, or -CONMe2;where R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;where R8 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;where R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;where R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl;where R11 is C or N; andwhere R12 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, cyclohexyl, benzyl, or aryl.The compound of claim 5, wherein derivatives 22-47 are sp2-sp3 diboron derivatives.A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carrier or excipient.The pharmaceutical composition of claim 7, wherein the composition comprises one or more sp2-sp3 diboron derivatives selected from the group consisting of derivatives 22-47.A method for synthesizing novel sp2-sp3 diboron compounds, comprising:(a) performing a reaction of Lewis base with bis (pinacolato) diboron (B2pin2) and tetrahydrofuran (THF) ;(b) performing an in-situ reduction with LiAlH4 on the products of step (a) ;(c) obtaining the sp2-sp3 diboron derivatives of formulas 1-5:1,2,3,4, and5,wherein N-heterocyclic carbenes (NHCs) are used as the Lewis base,further comprising performing a reaction of Lewis base with trimethylamine, THF, and B2pin2 to obtain sp2-sp3 diboron derivative 6 of formula:6,further comprising performing a reaction of Lewis base with triethylamine, THF, and B2pin2 to obtain sp2-sp3 diboron derivative 7 of formula:7,further comprising performing a reaction of Lewis base with triphenylphosphine, THF and B2pin2 to obtain sp2-sp3 diboron derivative 8 of formula:8,further comprising performing a reaction of Lewis base with triethylamine-coordinate diboron compound 7, 1, 3-dimesityl-imidazol-4, 5-dihydro-2-ylidene (SIMes carbene) , and THF to obtain diboron derivative 99,further comprising performing a reaction of Lewis base with triethylamine-coordinate diboron compound 7, a cyclic (alkyl) (amino) carbene (CAAC) , and THF to obtain diboron derivative 10:10,further comprising performing a reaction of Lewis base with N-heterocyclic carbene, THF, a trialkylaluminum reagent and subsequently B2pin2 to obtain sp2-sp3 diboron derivatives 11-17:11,12,13,14,15,16, and17,wherein the trialkylaluminum reagent replaces LiAlH4,wherein for diboron derivatives 11-17 the alkyl groups from aluminum agent are transferred to the sp3 boron.A method for synthesizing bortezomib, comprising reacting reagent 3 with 3-methylbutyl N,N-bis (1-methylethyl) carbamate, sec-BuLi, and (+) -sparteine to obtain compound 18:18,wherein compound 18 is further reacted with tBuOK, MeONH2, and toluene and subsequently with N-pyrazinoyl-L-phenylalanine, (1H-Benzotriazol-1-yloxy) (dimethylamino) -N, N-dimethylmethaniminium tetrafluoroborate (TBTU) , and diisopropylethylamine (DIPEA) to obtain masked-bortezomib (compound 19) :19,wherein compound 19 is further reacted with THF and HCl to obtain bortezomib.A method for synthesizing masked-ixazomib, comprising reacting compound 18 of claim 10 with with tBuOK, MeONH2, and toluene and subsequently with 2- (2, 5-dichlorobenzamido)acetic acid, TBTU, and DIPEA to obtain masked-ixazomib.

Images