Spiro-triazolopyrimidine analogues as WRN inhibitors and uses thereof

Abstract

Provided are spiro-triazolopyrimidine analogues of formula (I), which can be WRN inhibitors, and their uses.

Description

SPIRO-TRIAZOLOPYRIMIDINE ANALOGUES AS WRN INHIBITORS AND USES THEREOFFIELD

[0001] This application relates to spiro-triazolopyrimidine analogues as inhibitors of Werner Syndrome RecQ DNA helicase (WRN) , their preparation and uses thereof.BACKGROUND

[0002] DNA mismatch repair deficiency (dMMR) is a common cause of malignant tumor development. dMMR can be found in about 10-30%of colorectal cancer, endometrial cancer, ovarian cancer and gastric cancer. dMMR can lead to frequent insertion or deletion of the microsatellite (Microsatellite, MS) DNA recombination list during the recovery process, and the recovery errors of MS can not be corrected. The resulting accumulation of errors can change the sequence length or base pairs of MS, which is called Microsatellite instability (MSI) . Currently, some progress has been made in the treatment of malignant tumors with high frequency of microsatellite instability (MSI-high, MSI-H) . For example, pembrolizumab (anti-PD-1 monoclonal antibody) , which can significantly prolong progression-free survival rate in metastatic colorectal cancer with MSI-H and dMMR (MSI-H-dMMR) , has been approved as first-line therapy in these cancers. However, the clinical application of these immunotherapies is still limited, and immune tolerance can occur. Therefore, there is an urgent need to develop specific targeted inhibitors in colorectal cancer, endometrial cancer, ovarian cancer and other MSI-H indications.

[0003] WRN is a member of the RecQ helicase family. It can bind and hydrolyze ATP. With the energy supply of ATP, ATPase can unwind DNA double strands and G-quadruplexes and other complex DNA secondary structures. Studies have found that depletion or inhibition of WRN can selectively kill colorectal tumors and ovarian cancer with MSI-H characteristics (Chan, E.M et. al, WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers, Nature 568, 551-556 (2019) ; Lieb, S et. al, Werner syndrome helicase is a selective vulnerability of microsatellite instability-high tumor cells. eLife 8, e43333 (2019) . The anti-tumor mechanism via WRN inactivation / absence or inhibition may be achieved by interfering with the unwinding process of the secondary structure of DNA formed by the extensively expanded dinucleotide TA repeat sequence in MSI-H tumor cells, thereby inducing double-stranded DNA cleavage in the  cells and promoting apoptosis and cell cycle arrest (van Wietmarschen, N. et. al. Repeat expansions confer WRN dependence in microsatellite-unstable cancers. Nature 586, 292-298, 2020) . Therefore, WRN can be a synthetic lethal target for a class of malignant tumors with MSI-H characteristics, including, for example, colorectal cancer, endometrial cancer, gastric cancer, and ovarian cancer. Specific WRN inhibitors can be useful in the treatment of tumors with dMMR and MSI-H.SUMMARY

[0004] Provided is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0005] wherein

[0006] R1 is selected from phenyl, heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, and C3-9 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more W,

[0007] R2 and R3 are independently selected from halo and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo and CH3,

[0008] R4 is selected from 3-9 membered heterocyclyl, C3-9 cycloalkyl, phenyl, and 5 or 6 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more W,

[0009] R5 is selected from W, 5 or 6 membered heterocyclyl, 5 or 6 membered cycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl, and phenyl, wherein each of the 5 or 6 membered heterocyclyl, 5 or 6 membered cycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl, and phenyl is optionally substituted with one or more W,

[0010] R6 is CH3, H or deuterium,

[0011] R7 is CH3, H or deuterium,

[0012] or R6 and R7 join, together with the carbon atom to which they are attached, to form a cyclopropyl ring,

[0013] X1, X2, X3, X4, X5, X6 and X7are independently selected from C, O, S, CH, and N,

[0014] Y1 is independently selected from CH and N,

[0015] B is selected from (1) C=O, -SO2-,  when Y1 is N and (2) -CONH- and -NHCO- when Y1 is CH,

[0016] m is 0, 1, or 2,

[0017] n is 0, 1, 2, 3, or 4,

[0018] p is 0, 1, 2, 3, or 4,

[0019] q is 0 or 1,

[0020] r is 0 or 1,

[0021] W is independently selected from OH, CN, halo, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -NR8R9, -C (O) NR8R9, -NR10C (O) R11, -NR10S (O) 2R11, C1-6 alkoxy optionally substituted with one or more groups selected from F and Cl, and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and COOR8,

[0022] R8 and R9 are independently selected from H and C1-6 alkyl, or R8 and R9, together with the nitrogen to which they are attached, independently form a 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and C1-6 alkyl;

[0023] and R10 and R11 are independently selected from H and C1-6 alkyl.

[0024] In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (I) is a compound of formula (I-a) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0025] In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (I) is a compound of formula (I-b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0026] In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (I) is a compound of formula (I-c) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0027] In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (I) is a compound of formula (I-d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0028] In some embodiments, X7 is preferably selected from C, O and N.

[0029] In some embodiments, R1 is phenyl optionally substituted with one or more W.

[0030] In some embodiments, R1 is phenyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, CN, and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F and Cl.

[0031] In some embodiments, R1 is

[0032] In some embodiments, R1 is heteroaryl, optionally, pyridinyl, benzoimidazolyl, or quinolinyl.

[0033] In some embodiments, R1 is a C3-9 cycloalkyl optionally substituted with one or more W.

[0034] In some embodiments, R1 is selected from cyclohexyl, cyclopentyl, and cyclobutyl, each of which is optionally substituted with one or more W.

[0035] In some embodiments, R1 is selected from each of which is optionally substituted with one or more W.

[0036] In some embodiments, R1 is optionally substituted with one or more groups selected from halo, CN, and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F and Cl. In some embodiments, R1 is selected from

[0037] In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2.

[0038] In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1.

[0039] In some embodiments, R2 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo and OH.

[0040] In some embodiments, R2 is C1-6 alkyl. In some embodiments, R2 is methyl or ethyl.

[0041] In some embodiments, Y1 is N. In some embodiments, Y1 is CH.

[0042] In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1 or 2.

[0043] In some embodiments, R3 is independently selected from F and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F and OH.

[0044] In some embodiments, R3 is independently selected from F, methyl and ethyl.

[0045] In some embodiments, both q and r are 1. In some embodiments, both q and r are 0. In some embodiments, one of q and r is 0 and the other is 1.

[0046] In some embodiments, R4 is selected from thiophenyl, thiazolyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridinyl, and pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or more W.

[0047] In some embodiments, R4 is pyridinyl or pyrimidinyl optionally substituted with one or more W.

[0048] In some embodiments, R4 is optionally substituted with one or more W.

[0049] In some embodiments, R4 is optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH and C1-6 alkyl. In some embodiments, R4 is

[0050] In some embodiments, R4 is cyclopropyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, each of which is optionally substituted with one or more W.

[0051] In some embodiments, R4 is cyclopropyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH and C1-6 alkyl.

[0052] In some embodiments, R4 is cyclopropyl substituted with OH.

[0053] In some embodiments, R4 is tetrahydrofuranyl, hexahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and morpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more W.

[0054] In some embodiments, R4 is phenyl optionally substituted with one or more W.

[0055] In some embodiments, R4 is phenyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkyl.

[0056] In some embodiments, R4 is selected from

[0057] In some embodiments, R5 is selected from -NR6R7 and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and COOR6.

[0058] In some embodiments, R5 is selected from 5 or 6 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more W.

[0059] In some embodiments, R5 is selected from each of which is optionally substituted with one or more W. In some embodiments, R5 is selected from each of which is optionally substituted with one or more groups selected from -OCH3, -CH2COOH, F, Cl, and -COOR6. In some embodiments, R5 is

[0060] In some embodiments, R5 is pyridinyl optionally substituted with one or more W. In soeme mbodiments, R5 is pyridinyl optionally substituted with one or more groups selected from F and C1-6 alkyl.

[0061] In some embodiments, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:  a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0062] In certain embodiments, the compound of formula (I) is:

[0063] a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0064] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from compounds described herein as Compound 1-12, 2-11, 3-9 (optionally, 3-9-P1 or 3-9-P2) , 4-16 (optionally, 4-16-P1 or 4-16-P2) , 5-5, 6-1, 7-1, 8-1, 9-1, 10-5, 11-1, 12-1, 13-1, 14-1, 15-1, 16-1 (optionally, 16-1-P1 or 16-1-P2) , 17-1, 18-1, 19-1, 20-1, 21-1, 22-8, 23-1, 24-1, 25-1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0065] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from the compounds described in Table 1 or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0066] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from compounds described herein as Compound 1-12, 2-11, 3-9 (optionally, 3-9-P1 or 3-9-P2) , 4-16 (optionally, 4-16-P1 or 4-16-P2) , 7-1, 13-1, 15-1, 16-1 (optionally, 16-1-P1 or 16-1-P2) , 18-1, 24-1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0067] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from compounds described herein as Compound 1-12, 2-11, 3-9 (optionally, 3-9-P1 or 3-9-P2) , 4-16 (optionally, 4-16-P1 or 4-16-P2) , 7-1, 13-1, 15-1, 16-1 (optionally, 16-1-P1 or 16-1-P2) , 18-1, 24-1, 29-14 (optionally, 29-14-P1 or 29-14-P2) , 31-7 (optionally, 31-7-P1 or 31-7-P2) , 32-4 (optionally, 32-4-P1 or 32-4-P2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0068] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from the compounds described in Table 2 or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0069] In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 1-12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 2-11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 3-9 (optionally, 3-9-P1 or 3-9-P2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 4-16 (optionally, 4-16-P1 or 4-16-P2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 5-5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 6-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 7-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 8-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 9-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 10-5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 11-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 12-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 13-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 14-1 or a  pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 15-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 16-1 (optionally, 16-1-P1 or 16-1-P2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 17-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 18-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 19-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 20-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 21-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 22-8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 23-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 24-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 25-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 26-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 27-4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 28-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 29-14 (optionally, 29-14-P1 or 29-14-P2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 30-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 31-7 (optionally, 31-7-P1 or 31-7-P2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) is Compound 32-4 (optionally, 32-4-P1 or 32-4-P2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0070] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from compounds described herein as Compound 3-9 (optionally, 3-9-P1 or 3-9-P2) , or 4-16 (optionally, 4-16-P1 or 4-16-P2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0071] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from compounds described herein as Compound 3-9 (optionally, 3-9-P2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0072] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from compounds described herein as Compound 4-16 (optionally, 4-16-P2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0073] Also provided is a pharmaceutical composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0074] Also provided is a method of inhibiting WRN in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a composition as disclosed herein.

[0075] Also provided is a method of treating a disease or disorder which can be treated by inhibition of WRN in a subject in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a composition as disclosed herein.

[0076] Also provided is a method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a composition as disclosed herein.

[0077] In some embodiments, the cancer has MSI-H or mismatch repair deficient characteristics. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer, gastric cancer, prostate cancer, endometrial cancer, uterine cancer, cervical cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer and ovarian cancer.

[0078] In some embodiments, the method further comprises administering to the subject in need thereof an additional known anti-cancer agent.DETAILED DESCRIPTION

[0079] I. Definitions

[0080] The substituents as disclosed herein intend to result in a chemical structure that is stable. Any substitution pattern that will render a compound known to be chemically unstable to a skilled artisan is not contemplated herein.

[0081] A dash ( "-" ) at the left-hand side of a substituent is used to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -CONH2 is attached through the carbon atom.

[0082] The term "alkyl" herein refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing 1-14 carbons. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “alkyl” stands for the number of carbons in the alkyl. For example, C1-5 alkyl represents an alkyl  containing 1, 2, 3, 4, or 5 carbon atoms. Examples of C1-5 alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, and pentyl.

[0083] The term “alkenyl” herein refers to an unsaturated branched or straight hydrocarbon chain containing at least one carbon-carbon double bond. The group may be in either the cis or trans configuration about the double bond. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “alkenyl” stands for the number of carbons in the alkenyl. For example, C2-8 alkenyl represents an alkenyl containing 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms. Exemplary alkenyl includes, but are not limited to, ethylenyl; propenyls such as prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl (allyl) , prop-2-en-2-yl, cycloprop-1-en-1-yl; cycloprop-2-en-1-yl; butenyls such as but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1, 3-dien-1-yl, buta-1, 3-dien-2-yl, cyclobut-1-en-1-yl, cyclobut-1-en-3-yl, cyclobuta-1, 3-dien-1-yl; and the like. In certain embodiments, an alkenyl group has from 2 to 10 carbon atoms and in other embodiments, from 2 to 6 carbon atoms containing one carbon-carbon double bond.

[0084] The term “alkynyl” herein refers to an unsaturated branched or straight hydrocarbon chain containing at least one carbon-carbon triple bond. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “alkynyl” stands for the number of carbons in the alkynyl. For example, C2-8 alkynyl represents an alkynyl containing 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms. Exemplary alkynyl includes, but are not limited to, ethynyl; propynyls such as prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl; butynyls such as but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl; and the like. In certain embodiments, an alkynyl group has from 2 to 10 carbon atoms and in other embodiments, from 2 to 6 carbon atoms containing one carbon-carbon triple bond.

[0085] The term “alkoxyl” or “alkoxy” herein refers to -O-alkyl. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “alkoxy” stands for the number of carbons in the alkoxy. For example, C1-5 alkoxy represents an alkoxy containing 1, 2, 3, 4, or 5 carbon atoms. Examples of C1-5 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propyloxy, butoxy, and pentoxy.

[0086] The term “aryl” refers to a 6-10 ring membered monocyclic aromatic hydrocarbon ring, such as phenyl. Aryl also refers to a 8-14 ring membered spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic ring system, wherein at least one of the cyclics or rings is aromatic and does not comprise a heteroatom selected from O, S, and N as ring atom, the remaining cyclic (s) or ring (s) may be  saturated, partially saturated, or aromatic, provided (1) when the remaining cyclic (s) or ring (s) is aromatic, it does not comprise a heteroatom selected from O, S, and N as ring atom, and (2) when the remaining cyclic (s) or ring (s) is not aromatic, it may or may not comprise a heteroatom selected from O, S, and N as ring atom. The point of attachment can be any ring atom. For example,  are aryls.

[0087] The term "cycloalkyl" herein refers to a 3-14 ring membered saturated or partially unsaturated mono-cyclic, or spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic hydrocarbon group only having carbon atom as the ring atom. The symbol of C subscripted with a number range that precedes the term “cycloalkyl” stands for the carbon ring numbers in the cycloalkyl. For example, C3-5 cycloalkyl represents a cycloalkyl containing 3, 4, or 5 carbon ring atoms, i.e., cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl. The ring may be saturated or have one or more double bonds (i.e. partially unsaturated) , but not fully conjugated. When cycloalkyl is spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic, none of the cycles or rings is aromatic.

[0088] The term "heteroaryl" refers to 5-14 ring membered, such as 5 or 6 ring membered, mono-cyclic aromatic ring containing one or more, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, heteroatoms selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon. Heteroaryl also refers to 7-14 ring membered spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic ring system, wherein at least one of the cyclics or rings is aromatic containing one or more, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, heteroatoms selected from N, O, and S as ring atoms, the remaining cyclic (s) or ring (s) (1) may or may not contain heteroatoms selected from N, O, and S and (2) may be saturated, partially saturated, or aromatic. The point of the attachment can be any ring atom. For example,  are heteroaryls.

[0089] Further exemplary heteroaryl include, but are not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, imidazolinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, thienyl, benzothienyl, furyl, benzofuryl, benzoimidazolinyl, indolinyl, pyridizinyl, triazolyl, quinolinyl, pyrazolyl, and 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline.

[0090] The term “heterocyclyl" herein refers to a 5 to 14 ring membered, saturated or partially unsaturated mono-cyclic ring, or fused, spiro, or bridged bicyclic or multicyclic ring, containing one or more, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, heteroatoms selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon. The point of the attachment can be any ring atom. When heterocyclyl is spiro, fused, or bridged bi-, or multi-cyclic, none of the cycles or rings is aromatic.

[0091] Exemplary heterocyclyl includes but are not limited to pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-furanyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrazinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 3-oxa-9-azaspiro [5.5] undecanyl, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonanyl, and 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl, azepanyl, 1, 2, 5-triazepanyl, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-1H, 5H- [1, 2, 4] triazolo [1, 2-a] [1, 2, 5] triazepinyl, diazepanyl, 1, 2, 5-oxadiazepanyl.

[0092] “Halo” refers to F. Cl, Br or I.

[0093] “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt form of a compound (e.g., a drug) having at least one group capable for salt formation that causes no significant adverse toxicological effects to the subject. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts prepared by reaction with an inorganic acid, organic acid, or a base depending on the nature of the compound (e.g., drug) . The inorganic acid can be hydrochloric acid, hydrobromic acid, carbonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like; the organic acid can be fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like. The base that can form a salt with an acid drug can be an amine containing compound or inorganic base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, and the like. Suitable pharmaceutically acceptable salt forms can e found in, for example, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim / Zürich: Wiley-VCH / VHCA, 2002; P.H. Stahl and C.G. Wermuth, Eds.

[0094] The term “therapeutically effective amount” means that the compound is administered at an amount which can relieve one or more symptoms of the disorder / disease being treated to some extent, or result in inhibition of the progress or at least partial reversal of the condition.

[0095] The terms “treating” , “treatment” , or “treat” (of) a disease refers to slowing or arresting the development of a disease, providing relief from the symptoms or side-effects of the disease,  and / or causing regression of the disease. The terms also refer to reduction of the occurrence of the disease in the subject when compared with a subject without the treatment.

[0096] A "pharmaceutically acceptable excipient" means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier or an excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. "A pharmaceutically acceptable excipient" as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0097] The term “subject” as used herein refers to animal (such as mammal) or human.

[0098] "Compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof" as described herein include, but are not limited to, their solvates (including hydrates) , optical isomers, racemates, and other mixtures thereof. In those situations, the single enantiomers or diastereomers, i.e., optically active forms, can be obtained by asymmetric synthesis or by resolution of the racemates or mixtures of diastereomers. Resolution of the racemates or mixtures of diastereomers can be accomplished, for example, by conventional methods such as crystallization in the presence of a resolving agent, or chromatography, using, for example a chiral high-pressure liquid chromatography (HPLC) column. Where compounds described herein exist in various tautomeric forms, the term "compound" is intended to include all tautomeric forms of the compound. Moreover, compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein also include compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein certain atoms in formula (I) are replaced with their corresponding isotopes, such as certain H is replaced by D (deuterium) .

[0099] II. Compounds and uses thereof

[0100] Compounds disclosed herein (the term “compound (s) disclosed herein” includes pharmaceutically acceptable salt thereof) will be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted administration modes for agents in the form of a pharmaceutical composition that serve similar utilities. Therapeutically effective amount of the compounds disclosed herein may range from 0.01 to 500 mg per kg subject body weight, which can be administered in single or multiple doses per day. For oral administration, the pharmaceutical compositions can be provided in the form of tablets or capsules containing 1.0 to 1000 mg of the compound disclosed herein, such as, 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350,  400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, and 1000 mg of the compound disclosed herein.

[0101] In addition to oral administration, the compound disclosed herein can also be administered as pharmaceutical compositions by, for example, transdermal, intranasal, suppository, intramuscular, intravenous or subcutaneous administration.

[0102] Thus, also provided is a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient. When prepared for unit dosage form, the pharmaceutical compositions can comprise from 1 mg to 1000 mg of the compound disclosed herein.

[0103] Exemplary solid pharmaceutical excipient includes starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried skim milk and the like. Liquid and semisolid excipients may be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, e g, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. Preferred liquid excipients, particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose, and glycols.

[0104] Other suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E.W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000) .

[0105] The compound disclosed herein may be administered in combination with other anti-cancer agents, or in combination with radiation therapy or surgery. Other anti-cancer agents can be Paclitaxel, cisplatin, carboplatin and oxaliplatin, PARP inhibitor (such as niraparib, Olaparib) , anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-CTLA-4 antibody, mTOR inhibitor, IGF1R inhibitor, HADC inhibitor, EGFR inhibitor, for example, anti-EGFR antibody (such as panitumumab) , HIF-1 inhibitor, VEGF / VEGFR inhibitors (such as sorafenib, bevacizumab) .

[0106] EXAMPLES

[0107] The compounds and processes of the present disclosure will be better understood in connection with the following examples, which are intended as an illustration only and not limiting the scope of the disclosure. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art and such changes and modifications including, without limitation, those relating to the chemical structures, substituents, derivatives,  formulations, and / or method of the invention may be made without departing from the spirit of the invention and the scope of the appended claims.

[0108] Example 1

[0109] Compound Synthesis

[0110] Example 1-1: Synthesis of Compound 1-11

[0111] Step 1-2: Synthesis of Compound 1-2.

[0112] To a solution of compound 1-1 (18 g, 63.07 mmol, 1 eq) in EtOAc (90 mL) was added HCl / EtOAc (4M, 180 mL, 11.42 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate=2: 1, sm Rf=0.43, prodct Rf=0.02) indicated compound 1-1 was consumed completely and one new spot formed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain crude (14 g, crude, HCl) as a white solid without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.97-9.19 (m, 2H) , 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.19 (br d, J=12.4 Hz, 2H) , 2.50-2.72 (m, 2H) , 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 1.76 (br d, J=13.4 Hz, 2H) , 1.48 (m, 3H) , 1.28-1.39 (m, 2H) , 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H) .

[0113] To a solution of about crude (14 g, 63.14 mmol, 1 eq, HCl) in ACN (180 mL) was added TEA (14.06 g, 138.91 mmol, 19.33 mL, 2.2 eq) and BnBr (11.88 g, 69.46 mmol, 8.25 mL, 1.1 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 12 hrs. LCMS showed Reactant 1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction was poured into ice NH4Cl (500 mL) , extracted twice with ethyl acetate (20 mL, 10 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4, concentrated to obtain compound 1-2 (18.0 g, 62.09 mmol, 98.34% yield, 95% purity) without further purification. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.24-7.33 (m, 5H) , 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 2.89 (br d, J=11.4 Hz, 2H) , 2.29-2.33 (m, 2H) , 1.95 (br t, J=10.8 Hz, 2H) , 1.55-1.65 (m, 4H) , 1.24-1.28 (m, 6 H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=275.19.

[0114] Step 2: Synthesis of Compound 1-3

[0115] To a solution of 1-2 (18 g, 65.36 mmol, 1 eq) in MeOH (90 mL) was added NaOH (1 M, 196.09 mL, 3 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 5 hr. LCMS showed Reactant 1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The pH value of the reaction mixture was adjusted to 3～4, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 1-3 (15.0 g, 60.65 mmol, 92.79% yield) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.66 (m, 2H) , 7.40-7.42 (m, 3H) , 4.21 (br d, J=2.8 Hz, 2H) , 3.22 (br d, J=12.0 Hz, 2H) , 2.84 (q, J=10.4 Hz, 2H) , 2.21 (br t, J=7.2 Hz, 2H) , 1.75 (br d, J=13.2 Hz, 2H) , 1.49-1.60 (m, 3H) , 1.40-1.41 (m, 3 H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=248.1.

[0116] Step3: Synthesis of Compound 1-4

[0117] Compound 1-3 (21.68 g, 127.36 mmol, 2.1 eq) was added to a suspension of MgCl2 (13.86 g, 145.55 mmol, 5.97 mL, 2.4 eq) , TEA (18.41 g, 181.94 mmol, 25.32 mL, 3.0 eq) and ACN (500 mL) and stirred for 2 hrs at 25℃ to prepare Reaction Solution 1. 3- (1-benzyl-4-piperidyl) propanoic acid (15 g, 60.65 mmol, 1 eq) was added to DMF (250 mL) , and CDI (9.83 g, 60.65 mmol, 1 eq) was added thereto and stirred for 2 hr at 25℃ to prepare Reaction Solution 2. Reaction Solution 1 was added to Reaction Solution 2, and stirred for 12 hrs at 25℃. TLC (Dichloromethane: Methanol=4: 1, Rf sm=0.29, Rf product=0.53) indicated Reactant 1 was consumed completely and two new spots formed. The reaction mixture was poured into ice water (2000 mL) . Then diluted with ethyl acetate (500 mL) . The mixture was filtered by celite, the filter cake was washed with EtOAc (2000 mL) . The filtrate partitioned between EtOAc (2500  mL) and water (2000 mL) . The organic phase was washed with H2O (1500 mL x4) . Then washed with brine (600 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 1-4 (14.5 g, 45.68 mmol, 75.32% yield) was obtained as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.22-7.32 (m, 5H) , 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.88 (br d, J=10.8 Hz, 2H) , 2.56 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 1.93 (br t, J=10.4 Hz, 2H) , 1.54-1.64 (m, 5H) , 1.26-1.30 (m, 6H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=318.2.

[0118] Step 4: Synthesis of Compound 1-5

[0119] To a solution of compound 1-4 (10 g, 31.50 mmol, 1 eq) in ACN (340 mL) was added TEA (3.83 g, 37.80 mmol, 5.26 mL, 1.2 eq) and N- (4-azidosulfonylphenyl) acetamide (7.57 g, 31.5 mmol, 1 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 12 hr. LCMS showed Reactant 1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The mixture was stirred overnight and concentrated under reduced pressure, and added with MTBE (150 mL) , followed by stirring for 30 min. The mixture was filtered, filtrate was concentrated to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1 to 0 / 1) . Compound 1-5 (9g, 26.21 mmol, 83.19% yield) was obtained as yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=344.1.

[0120] Step 5: Synthesis of Compound 1-6

[0121] To a solution of compound 1-5 (9 g, 26.21 mmol, 1 eq) in DCM (200 mL) was added Rh2 (OAc) 4 (579.16 mg, 1.31 mmol, 0.05 eq) at 25℃. The mixture was stirred at 25℃ for 12 hr. LCMS showed Reactant 1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=20 / 1 to 1 / 1) . Compound 1-6 (2.8 g, 8.88 mmol, 33.87% yield) was obtained as a colorless oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=316.2.

[0122] Step 6: Synthesis of Compound 1-7

[0123] To a solution of Compound 1-6 (1.4 g, 4.44 mmol, 1 eq) in EtOH (10 mL) was added 3-bromo-1H-1, 2, 4-triazol-5-amine (868.09 mg, 5.33 mmol, 1.2 eq) H3PO4 (478.47 mg, 4.88 mmol, 284.80 μL, 1.1 eq) at 25℃. The mixture was stirred at 120℃for 72 hrs. TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate=0: 1, Rf sm=0.38, Rf product=0.30) indicated reactant 1 was consumed completely and many new spots formed. The reaction mixtuture was poured into ice H2O (10 mL) . The PH  value of the mixture was adjusted to 8 by aq. NaHCO3. Then the mixture was extracted with DCM: MeOH=10: 1 (50 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM: MeOH=10: 1 to 0: 1) . Compound 1-7 (720 mg, 1.74 mmol, 39.15% yield) was obtained as colorless oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=414.3.

[0124] Step 7: Synthesis of Compound 1-8

[0125] To a solution of Compound 1-7 (720 mg, 1.74 mmol, 1 eq) in DMF (40 mL) was added 2-bromo-N- [2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (660.05 mg, 2.09 mmol, 1.2 eq) and DIPEA (1.35 g, 10.43 mmol, 1.82 mL, 6.0 eq) at 25℃. The mixture was stirred at 50℃ for 1 hr. LCMS showed reactant 1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into ice water (100  mL) . Then extracted with EtOAc (100 mL x3) . The combined organic layers were washed with brine mL (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=5 / 1 to 0 / 1) . Compound 1-8 (640 mg, 984.78 μmol, 56.67% yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=649.9.

[0126] Step 8: Synthesis of Compound 1-9

[0127] To a solution of Compound 1-8 (600 mg, 923.24 μmol, 1 eq) in dioxane (16 mL) and H2O (5 mL) was added 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (290.93 mg, 1.38 mmol, 1.5 eq) K3PO4 (489.93 mg, 2.31 mmol, 2.5 eq) and cyclopentyl (diphenyl) phosphane; dichloropalladium; iron (67.55 mg, 92.32 μmol, 0.1 eq) at 25℃. The mixture was stirred at 80℃ for 1 hr. LCMS showed Reactant 1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into ice water (50 mL) . Then extracted with EtOAc (100 mL x3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1 to 0 / 1) . Compound 1-9 (400 mg, 572.18 μmol, 61.98% yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=653.1.

[0128] Step 9: Synthesis of Compound 1-10

[0129] To a solution of compound 1-9 (0.25 g, 382.79 μmol, 1 eq) in DCE (7.83 g, 79.14 mmol, 6.25 mL, 206.73 eq) was added 1-chloroethyl carbonochloridate (136.82 mg, 956.99 μmol, 2.5 eq) and NaHCO3 (16.08 mg, 191.40 μmol, 7.45 μL, 0.5 eq) at 70℃ for 16 hr. Then the reaction mixture was cooled to 25℃. MeOH (1.98 g, 61.78 mmol, 2.5 mL, 161.39eq) was added at 25℃. The mixture was stirred at 25℃for 2 hr. LCMS showed～28%of reactant 1 remained. Several new peaks were shown on LCMS and～35%of desired compound was detected. The reaction mixture was the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was pre-purified by prep. HPLC purification (column: Phenomenex luna C18 100*40 mm*5um; mobile phase: [H2O (0.04%HCl) -ACN] ; gradient: 20%-40%B over 8.0 min) to afford the pure product. Compound 1-10 (90 mg, 150.14 μmol, 39.22% yield, HCl) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=562.9.

[0130] Step 10: Synthesis of Compound 1-11

[0131] To a solution of compound 1-10 (80 mg, 133.46μmol, 1 eq, HCl) in DMF (5 mL) was added 5-benzyloxy-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid (39.12 mg, 160.15 μmol, 1.2 eq) DIPEA (86.24 mg, 667.30 μmol, 116.23 μL, 5 eq) and HATU (60.89 mg, 160.15 μmol, 1.2 eq) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃for 2 hr. LCMS showed Reactant 1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) . Then extracted with EtOAc (100 mL x3) . The combined organic layers were washed with brine mL (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 1-11 (140 mg, 106.44 μmol, 79.75% yield, 60%purity) was obtained as colorless oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=789.2.

[0132] Step 11: Synthesis of Compound 1-12

[0133] A solution of compound 1-11 (120 mg, 152.05 μmol, 1 eq) in TFA (7.68 g, 67.31 mmol, 5 mL, 442.68 eq) was stirred at 50℃ for 5 hr. LCMS showed Reactant 1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was pre-purified by prep. HPLC purification (column: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; mobile phase: [H2O (0.2% FA) -ACN] ; gradient: 40%-70% B over 8.0 min) to afford the pure product. Compound 1-12 (35 mg, 50.07 μmol, 32.93% yield) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.71 (d, J=7.6 Hz,  1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.22-5.32 (m, 2H) , 4.52-4.55 (m, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 3.78-3.80 (m, 2H) , 3.48-3.51 (m, 2H) , 3.21-3.34 (m, 2H) , 3.18-3.21 (m, 2H) , 3.03-3.04 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.38-2.40 (m, 2H) , 2.17-2.33 (m, 2H) , 1.57 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 1.40 (d, J= 12.0 Hz, 1H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 698.1.

[0134] Example 1-2: Synthesis of Compound 2-11

[0135] Step 1: Synthesis of Compound 2-2.

[0136] The NaH (9.64 g, 241 mmol, 60%purity, 1.20 eq) was added to anhydrous THF (450 mL) and the resulted mixture was stirred for 10 mins in ice bath. Then, the compound ethyl 2-(diethoxyphosphoryl) acetate (54.0 g, 241 mmol, 1.20 eq) was slowly added to the mixture at 0 ℃. The resulting solution was stirred for 30 mins at 25 ℃, and cooled in an ice bath, followed by adding a solution prepared by diluting compound 2-1 (38.0 g, 201 mmol, 1.00 eq) . The resulting solution was stirred for 30 mins at 25 ℃ under nitrogen atmosphere. LC-MS showed compound 2-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction solution was cooled in an ice bath and was added to a saturated aqueous ammonium  chloride solution to quench the reaction. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 mL, 30 mL, 30 mL) . The organic layer was separated, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 2-2 (27.0 g, 104 mmol, 51.8%yield) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 260.4. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 -7.26 (m, 5H) , 5.56 (s, 1H) , 4.06 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 2.92 (t, J= 5.60 Hz, 2H) , 2.45 (t, J= 5.60 Hz, 4H), 2.25 (t, J= 5.60 Hz, 2H) , 1.19 (t, J= 6.8 Hz, 3H) .

[0137] Step 2: Synthesis of Compound 2-3.

[0138] The NaH (2.31 g, 57.8 mmol, 60%purity, 1.50 eq) was added to dry-DME (200 mL) and the resulting mixture was stirred for 30 mins at 0 ℃. Then ethyl 2-hydroxyacetate (6.02 g, 57.8 mmol, 5.58 mL, 1.50 eq) was slowly added to the mixture at 0 ℃. The resulting solution was stirred for 0.5 hrs at 25 ℃, and ethyl 2- (1-benzyl-4-piperidylidene) acetate (10.0 g, 38.5 mmol, 1.00 eq) prepared in Step A was slowly added thereto. The resulting solution was heated and stirred at 70 ℃ for 15 hrs. LC-MS showed compound 2-2 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction solution was cooled in an ice bath and added with a saturated aqueous ammonium chloride solution (200 mL) to complete the reaction. The aqueous layer was extracted four times with ethyl acetate (100 mL x 4) . The organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 50 / 1 to 3 / 1) . Compound 2-3 (5.20 g, 16.4 mmol, 42.5%yield) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 318.1. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 -7.33 (m, 5H) , 4.02-4.15 (m, 4H) , 3.49 (t, J= 10.0 Hz, 1H) , 3.37 (s, 2H) , 2.54 (s, 1H) , 2.30-2.37 (m, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H) , 1.57-1.62 (m, 1H) , 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H) .

[0139] Step 3: Synthesis of Compound 2-4.

[0140] A mixture of compound 2-3 (4.70 g, 14.8 mmol, 1.00 eq) , Pd / C (473 mg, 444 μmol, 10%purity, 0.03 eq) in EtOH (47 mL) was degassed and purged with H2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs under H2 atmosphere. LC-MS showed compound 2-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 2-4 (3.40 g, crude) was obtained as a colorless oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 228.1.

[0141] Step 4: Synthesis of Compound 2-5.

[0142] To a solution of compound 2-4 (3.20 g, 14.1 mmol, 1.00 eq) in EtOH (35 mL) was added DIEA (3.64 g, 28.2 mmol, 4.91 mL, 2.00 eq) and (Boc) 2O (4.61 g, 21.1 mmol, 4.85 mL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 2-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The mixture was poured into water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL, 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 50 / 1 to 20 / 1) . Compound 2-5 (3.90 g, 11.9 mmol, 84.6%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 328.1.

[0143] Step 5: Synthesis of Compound 2-6.

[0144] To a solution of compound 2-5 (2.90 g, 8.86 mmol, 1.00 eq) and 3-bromo-1H-1, 2, 4-triazol-5-amine (1.44 g, 8.86 mmol, 1.00 eq) in EtOH (15 mL) was added H3PO4 (868 mg, 8.86 mmol, 1.00 eq) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 14 hrs. Then, the mixture was cooled to 25 ℃. DIEA (3.43 g, 26.6 mmol, 4.63 mL, 3.00 eq) and (Boc) 2O (1.93 g, 8.86 mmol, 2.04 mL, 1.00 eq) was added into the mixture at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs. LC-MS showed compound 2-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The mixture was filtered under reduced pressure to give a filtrate. The filtrate was poured into water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL, 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The combined crude product was purified by reversed-phase HPLC (0.1%HCl condition) to give product as a colorless oil. Compound 2-6 (600 mg, 1.41 mmol, 15.9%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 448.0. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.95 (s, 1H) , 3.93-3.98 (m, 3H) , 2.89-3.08 (m, 4H) , 2.03 (dt, J= 13.2, 4.8 Hz, 2H) , 1.63 (d, J= 13.2 Hz, 1H) , 1.55 (s, 1H) , 1.42 (s, 9H) .

[0145] Step 6: Synthesis of Compound 2-7.

[0146] To a solution of compound 2-6 (550 mg, 1.29 mmol, 1.00 eq) and 2-bromo-N- (2-chloro-4-(trifluoromethyl) phenyl) acetamide (612 mg, 1.94 mmol, 1.50 eq) in DMF (11 mL) was added DIEA (1.00 g, 7.74 mmol, 6.00 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 2-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected.  The mixture was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL, 15 mL) . The combined organic layers were washed with aq. NH4Cl (30 mL) and brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 10 / 1 to 0 / 1) . Compound 2-7 (485 mg, 733 μmol, 56.8%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 685.0.

[0147] Step 7: Synthesis of Compound 2-8.

[0148] A mixture of compound 2-7 (420 mg, 634 μmol, 1.00 eq) , K3PO4 (337 mg, 1.59 mmol, 2.50 eq) , Pd (dppf) Cl2 (92.9 mg, 127 μmol, 0.20 eq) and 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (200 mg, 952 μmol, 1.50 eq) in dioxane (6.3 mL) and H2O (2.1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 2-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The mixture was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL, 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 10 / 1 to 0 / 1) . Compound 2-8 (400 mg, 601 μmol, 94.8%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 728.0.

[0149] Step 8: Synthesis of Compound 2-9.

[0150] To a solution of compound 2-8 (300 mg, 451 μmol, 1.00 eq) in HCl / MeOH (4 M, 15.0 mL, 133 eq) was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 2-8 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 2-9 (258 mg, 429 μmol, 95.1%yield, HCl) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 565.1.

[0151] Step 9: Synthesis of Compound 2-10.

[0152] To a solution of compound 2-9 (230 mg, 382 μmol, 1.00 eq, HCl) and 5-benzyloxy-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid (112 mg, 459 μmol, 1.20 eq) in DMF (9 mL) was added DIEA (247 mg, 1.91 mmol, 5.00 eq) and HATU (174 mg, 459 μmol, 1.20 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 2-9 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by  addition ice-water (30 mL) at 0 ℃, and extracted with ethyl acetate (20 mL, 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 2-10 (488 mg, crude) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 791.2.

[0153] Step 10: Synthesis of Compound 2-11.

[0154] To a solution of compound 2-10 (486 mg, 614 μmol, 1.00 eq) in TFA (9 mL) was stirred at 50 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 2-10 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C 18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-75%B over 8.0 min) . Compound 2-11 (113 mg, 161 μmol, 26.3%yield) was obtained as a light yellow solid. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 11.8 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.61 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.91 (s, 2H) , 4.78 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.60 (t, J= 12.4 Hz, 1H) , 3.22 (t, J= 12.4 Hz, 1H) , 2.72 (s, 2H) , 2.57 (s, 6H) , 1.72-1.91 (m, 3H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 701.1.

[0155] Example 1-3: Synthesis of Compound 3-9-P1 and 3-9-P2

[0156] Step 1: Synthesis of Compound 3-1.

[0157] To a solution of NaH (5.36 g, 134 mmol, 60%purity, 1.70 eq) in THF (500 mL) was added compound 2-3 (25.0 g, 78.8 mmol, 1.00 eq) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr, then n-BuLi (2.5 M, 50.4 mL, 1.60 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃ dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 mins, then MeI (11.4 g, 80.3 mmol, 5.00 mL, 1.02 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0-25 ℃for 2 hrs. LC-MS showed compound 2-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into aq. NH4Cl (500 mL) and extracted with EtOAc (300 mL, 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna c 18 250 mm*100 mm*15 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 10%-40%B over 19.0 min) . Compound 3-1 (9.00 g, 27.2 mmol, 34.4%yield) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + =332.2

[0158] Step 2: Synthesis of Compound 3-2.

[0159] To a solution of compound 3-1 (7.00 g, 21.1 mmol, 1.00 eq) in EtOH (70.0 mL) was added Pd / C (1.40 g, 6.58 mmol, 50%purity, 3.11e-1 eq) and Boc2O (6.91 g, 31.7 mmol, 7.28 mL, 1.50 eq) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (50 psi) at 50 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound 3-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and the filtration was concentrated to give a residue (5.40 g, 22.4 mmol, 1.00 eq) in DCM (54 mL) was added TEA (4.53 g, 44.8 mmol, 6.23 mL, 2.00 eq) and Boc2O (7.33 g, 33.6 mmol, 7.71 mL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LC-MS showed compound starting material was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into H2O (60 mL) and extracted with DCM (80 mL, 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 100 / 1 to 0 / 1) . Compound 3-2 (7.04 g, 20.6 mmol, 92.1%yield) was obtained as a colourless oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 342.2.

[0160] Step 3 &4: Synthesis of Compound 3-4.

[0161] To a solution of compound 3-2 (4.60 g, 13.5 mmol, 1.00 eq) in EtOH (15 mL) was added 3-bromo-1H-1, 2, 4-triazol-5-amine (2.20 g, 13.5 mmol, 1.00 eq) and H3PO4 (7.92 g, 80.8 mmol, 4.72 mL, 6.00 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hrs. DIEA (13.9 g, 108 mmol, 18.8 mL, 8.00 eq) and Boc2O (3.53 g, 16.2 mmol, 3.71 mL, 1.20 eq) were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 3-2 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into H2O (80 mL) and extracted with EtOAc (100 mL, 80 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by re-crystallization from Petroleum ether (300 mL) at 25 ℃. Compound 3-4 (3.04 g, 6.90 mmol, 51.2%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 440.1.

[0162] Step 5: Synthesis of Compound 3-5.

[0163] To a solution of compound 3-4 (0.38 g, 863 μmol, 1.00 eq) in DMF (2.8 mL) was added 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide (328 mg, 1.04 mmol, 1.20 eq) and DIEA (145 mg, 1.12 mmol, 195 μL, 1.30 eq) . The mixture was stirred  at 50 ℃ for 12hrs. LC-MS showed compound 3-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (50 mL, 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 10 / 1 to 1 / 1) . Compound 3-5 (0.34 g, 503 μmol, 58.3%yield) was obtained as a yellow solid. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 -8.89 (m, 1H) , 8.44 -8.50 (m, 1H) , 7.67 -7.69 (m, 1H), 7.54 (br d, J= 8.8 Hz, 1H) , 5.44 (q, J= 6.4 Hz, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 4.05-4.14 (m, 2H) , 3.10 -3.14 (m, 2H) , 2.36-2.48 (m, 2H) , 1.70 (d, J= 6.4 Hz, 3H) , 1.57-1.65 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 577.1.

[0164] Step 6: Synthesis of Compound 3-6.

[0165] To a solution of compound 3-5 (0.29 g, 429 μmol, 1.00 eq) in dioxane (6 mL) and H2O (2 mL) was added 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (135 mg, 644 μmol, 1.50 eq) , K3PO4 (228 mg, 1.07 mmol, 2.50 eq) and Pd (dppf) Cl2 (63 mg, 85.8 μmol, 0.2 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 0.5 hrs. LC-MS showed compound 3-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 5 / 1 to 1 / 1) . Compound 3-6 (0.18 g, 265 μmol, 61.7%yield) was obtained as a off-white solid. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 7.97 -8.03 (m, 2H) , 7.72 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 6.83 (br s, 1H) , 5.50 (q, J= 6.4 Hz, 1H) , 4.26 (br d, J= 2.4 Hz, 2H) , 3.93 -3.97 (m, 2H) , 3.80 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.06-3.33 (m, 2H) , 2.51 -2.56 (m, 2H) , 2.49 (br s, 2H) , 2.15 (qd, J= 13.4, 5.2 Hz, 2H) , 1.54 -1.70 (m, 2H) , 1.51 (d, J= 6.4 Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 579.4.

[0166] Step 7: Synthesis of Compound 3-7.

[0167] A solution of compound 3-6 (0.18 g, 265 μmol, 1.00 eq) in HCl / EtOAc (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 10 min. LC-MS showed compound 3-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 3-7 (0.16 g, 260 μmol, 98.0%yield, HCl) was obtained as a off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 579.2.

[0168] Step 8: Synthesis of Compound 3-8.

[0169] To a solution of compound 3-7 (0.15 g, 244 μmol, 1.00 eq, HCl) and 5- (benzyloxy) -6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (71.4 mg, 293 μmol, 1.20 eq) in DCM (3 mL) was added TEA (148 mg, 1.46 mmol, 204 μL, 6.00 eq) and T4P (703 mg, 975 μmol, 50%purity, 4.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hrs. LC-MS showed compound 3-7 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into H2O (10 mL) and extracted with DCM (30 mL, 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 3-8 (0.341 g, crude) was obtained as a brown oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 805.2.

[0170] Step 9: Synthesis of Compound 3-9.

[0171] A solution of compound 3-8 (321 mg, 399 μmol, 1 eq) in TFA (3 mL) was stirred at 50 ℃ for 0.5 hr. LC-MS showed compound 3-8 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) ACN] ; gradient: 40%-80%B over 8.0 min) . Compound 3-9 (0.074 g, 103 μmol, 25.9%yield) was obtained as a yellow solid. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 -10.4 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 7.97-8.03 (m, 2H) , 7.72-7.74 (m, 1H) , 6.84 (br s, 1H) , 5.51 -5.54 (m, 1H) , 5.16-5.26 (m, 2H) , 4.49-4.63 (m, 1H) , 4.26 (br d, J= 2.4 Hz, 2H) , 3.81 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.50-3.52 (m, 1H) , 3.32-3.36 (m, 1H) , 3.00-3.18 (m, 1H) , 2.52-2.56 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.28-2.33 (m, 2H) , 1.63-1.89 (m, 2H) , 1.53 (br dd, J = 19.6, 6.4 Hz, 4H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 715.1.

[0172] Step 10: Synthesis of Compound 3-9-P1, 3-9-P2.

[0173] 3-9 was purified by SFC (column: DAICEL CHIRALCELOD (250 mm*30 mm, 10 μm) ; mobile phase: [CO2-IPA (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50%, isocratic elution mode) . Compound 3-9-P1 (27 mg, 37.8 μmol, 38.5%yield) and Compound 3-9-P2 (24 mg, 33.6 μmol, 34.3%yield) was obtained as a yellow solid. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 -10.4 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 7.98-8.03 (m, 2H) , 7.72-7.74 (m, 1H) , 6.84 (br s, 1H) , 5.51-5.54 (m, 1H) , 5.16-5.26 (m, 2H) , 4.49 -4.63 (m, 1H) , 4.26 (br d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.50 -3.51 (m, 1H) , 3.35-3.43 (m, 1H) , 3.06-3.09 (m, 1H) , 2.52-2.56 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.22-2.40 (m, 2H) , 1.63 -1.89 (m, 2H) , 1.53 (br dd, J= 19.6, 6.4 Hz, 4H) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=715.1.

[0174] The absolute stereochemistry was arbitrarily assigned for compounds 3-9-P1and 3-9-P2. Example 1-4: Synthesis of Compound 4-18-P1 and 4-18-P2

[0175] Step 1: Synthesis of Compound 4-2

[0176] To a solution of 4-1 (15.3 g, 53.6 mmol, 1.00 eq) in THF (153 mL) was dropwise added LDA (2 M, 40.2 mL, 1.50 eq) at -60 ℃ for 0.1 hrs. Then to the solution was dropwise added MeI (35.0 g, 246 mmol, 15.4 mL, 4.60 eq) at -60 ℃ for 0.1 hr. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. TLC showed the reaction was consumed completely. The reaction mixture was poured into NH4Cl aqueous solution (150 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 2) . The organic layer was washed with brine (50 mL) and concentrated under vacuum at 45 ℃. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 10 / 1) . Compound 4-2 (8.80 g, 18.7 mmol, 34.9%yield, 63.7%purity) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 200.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.88 -4.24 (m, 4H) , 2.59 (t, J= 12.4 Hz, 2H) , 2.40-2.51 (m, 1H) , 1.46-1.72 (m, 4H) , 1.38 (m, 10H) , 1.13-1.26 (m, 4H), 0.91-1.11 (m, 5H) .

[0177] Step 2: Synthesis of Compound 4-3

[0178] To the solution of Compound 4-2 (8.80 g, 29.4 mmol, 1.00 eq) in MeOH (35 mL) was added NaOH (1 M, 88.2 mL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LCMS showed raw material was consumed completely. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove the organic phase and the pH of mixture was adjusted to 3 with HCl (a.q., 1 M) . The mixture was extracted with EtOAc (20 mL*2) . The organic phase was combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Compound 4-3 (7.40 g, 23.6 mmol, 80.5%yield, 86.8%purity) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 216.1.

[0179] Step 3: Synthesis of Compound 4-4

[0180] (3-ethoxy-3-oxo-propanoyl) oxypotassium (8.46 g, 49.7 mmol, 2.10 eq) was added to a suspension of MgCl2 (5.41 g, 56.8 mmol, 2.33 mL, 2.40 eq) , TEA (7.19 g, 71.0 mmol, 9.88 mL, 3.00 eq) and MeCN (540 mL) and stirred for 2 hrs at 25 ℃ to prepare reaction solution 1. Compound 4-3 (7.40 g, 23.7 mmol, 1.00 eq) was added to DMF (180 mL) , and CDI (3.84 g, 23.6 mmol, 1.00 eq) was added thereto and stirred for 2 hrs at 25 ℃ to prepare reaction solution 2. Reaction solution 1 was added to Reaction solution 2, and stirred for 12 hrs at 25 ℃. TLC indicated reactant 1 was consumed completely and two new spots formed. The reaction mixture was poured into ice water (200 mL) , then diluted with ethyl acetate (50 mL) . The mixture was filtered by celite, and the filtered cake was washed with EtOAc (200 mL) . The filtrate partitioned between EtOAc (250 mL) and water (200 mL) . The organic phase was washed with  H2O (150 mL *4) , then washed with brine (600 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 4-4 (5.90 g, 13.5 mmol, 57.2%yield, 78.4%purity) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 242.1.

[0181] Step 4: Synthesis of Compound 4-5

[0182] To the solution of Compound 4-4 (5.90 g, 13.5 mmol, 1.00 eq) in MeCN (180 mL) was added TEA (1.51 g, 14.9 mmol, 2.07 mL, 1.10 eq) . To the mixture was added N- (4-azidosulfonylphenyl) acetamide (3.42 g, 14.2 mmol, 1.05 eq) and the mixture was stirred at 25 ℃for 18 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely and a new spot with small polarity was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Dichloromethane: Methanol = 100 / 1 to 30 / 1) . Compound 4-5 (3.90 g, 8.61 mmol, 63.5%yield, 81.1%purity) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+Na] + = 390.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.23 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.99 (d, J=13.2 Hz, 2H) , 3.63 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 2.58 (t, J= 13.2 Hz, 2H) , 1.50 -1.63 (m, 3H) , 1.38 (s, 10H) , 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.13-1.21 (m, 1H) , 0.94-1.08 (m, 5H) .

[0183] Step 5: Synthesis of Compound 4-6

[0184] Compound 4-5 (3.85 g, 10.5 mmol, 1.00 eq) was dissolved in HCl / EtOAc (4 M, 39.0 mL, 14.9 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. Compound 4-6 (3.17 g, 9.26 mmol, 88.4%yield, 88.8%purity, HCl) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 268.1.

[0185] Step 6: Synthesis of Compound 4-7

[0186] To the solution of compound 4-6 (1.12 g, 10.6 mmol, 1.07 mL, 1.20 eq) in DMF (21 mL) was added benzaldehyde (1.12 g, 10.6 mmol, 1.07 mL, 1.20 eq) and CH3COOH (264 mg, 4.41 mmol, 252 μL, 0.5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. To the mixture was added NaBH (OAc) 3 (3.74 g, 17.6 mmol, 2.00 eq) and stirred at 25 ℃ for 18 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was poured into H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (20 mL*3) . The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 50 / 1 to 10 / 1) . Compound 4-7  (3.32 g, 7.85 mmol, 89.0%yield, 84.5%purity) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 358.2.

[0187] Step 7: Synthesis of Compound 4-8

[0188] To the suspension of diacetoxyrhodium (87.2 mg, 394 μmol, 0.05 eq) in DCM (90 mL) was added compound 4-7 (2.82 g, 7.89 mmol, 1.00 eq) under N2. The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate = 3: 1, Rf= 0.33) indicated Reactant 1 was consumed completely, and one major new spot with lower polarity was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 50 / 1 to 5 / 1) . Compound 4-8 (1.04 g, 3.16 mmol, 40.0%yield) was obtained as a yellow oil. 1H MR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.24 -7.35 (m, 3 H) , 7.14 -7.24 (m, 2H) , 3.93-4.22 (m, 2H) , 2.88-3.15 (m, 1H) , 2.19-2.65 (m, 5H) , 1.87-2.07 (m, 1H) , 1.39-1.83 (m, 4H) , 0.93-1.35 (m, 8H) .

[0189] Step 8: Synthesis of Compound 4-9

[0190] To the solution of compound 4-8 (1.04 g, 3.16 mmol, 1.00 eq) in EtOH (20 mL) was added Pd (OH) 2 (208 mg, 1.48 mmol, 0.47 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs under H2 (50 psi) . LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was used directly in next step. To the solution was added DIEA (408 mg, 3.15 mmol, 549 μL, 1.00 eq) and (Boc) 2O (344 mg, 1.58 mmol, 362 μL, 0.5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove the EtOH. The residue was washed with H2O (20 mL) and extracted with PE (20mL*3) . The combined organic phase was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=50 / 1 to 25 / 1) . Compound 4-9 (588 mg, 1.69 mmol, 53.6%yield, 97.7%purity) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+Na] + = 362.0.

[0191] Step 9: Synthesis of Compound 4-10

[0192] To a solution of compound 4-9 (454 mg, 1.34 mmol, 1.00 eq) and 3-bromo-1H-1, 2, 4-triazol-5-amine (240 mg, 1.47 mmol, 1.10 eq) in EtOH (1.3 mL) was added H3PO4 (393 mg, 4.01 mmol, 234 μL, 3.00 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was filtrated to give the filtrated cake and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the  EtOH. The residue was washed with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20mL*3) . The combined organic phase was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Compound 4-10 (452 mg, 1.34 mmol, 100%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 338.1.

[0193] Step 10: Synthesis of Compound 4-11

[0194] To the solution of compound 4-10 (452 mg, 1.34 mmol, 1.00 eq) was added DIEA (519 mg, 4.01 mmol, 699 μL, 3.00 eq) and Boc2O (321 mg, 1.47 mmol, 338 μL, 1.10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The reaction was poured into H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL*3) . The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 50 / 1 to 20 / 1) . Compound 4-11 (452 mg, 1.03 mmol, 77.1%yield) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 338.1.

[0195] Step 11: Synthesis of Compound 4-12

[0196] To the solution of compound 4-11 (432 mg, 805 μmol, 1.00 eq) and compound 2-bromo-N-(2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide (255 mg, 805 μmol, 1.00 eq) in DMF (9 mL) was added DIEA (156 mg, 1.21 mmol, 210 μL, 1.50 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely. The mixture was poured in H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL*3) . The organic phase was combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 10 / 1 to 1 / 1) . Compound 4-12 (233 mg, 298 μmol, 37.0%yield, 86.2%purity) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 697.1.

[0197] Step 12: Synthesis of Compound 4-13

[0198] A mixture of compound 4-12 (213 mg, 316 μmol, 1.00 eq) , K3PO4 (168 mg, 790 μmol, 2.50 eq) , Pd (dppf) Cl2 (46.2 mg, 63.2 μmol, 0.2 eq) and 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (99.6 mg, 474 μmol, 1.50 eq) in dioxane (3.3 mL) and H2O (1.1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. TLC showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 10 / 1 to 1 / 5) . Compound 4-13  (140 mg, 196 μmol, 61.9%yield, 94.7%purity) was obtained as a brown solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+Na] += 621.2. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.4 (s, 1H) , 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.07-5.35 (m, 2H) , 4.25 (d, J= 1.6 Hz, 2H) , 3.87-3.99 (m, 2H) , 3.81 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 3.46-3.55 (m, 1H) , 3.22-3.30 (m, 2H) , 2.32-2.45 (m, 2H) , 2.22 (dd, J= 13.2 Hz, 9.6 Hz, 2H) , 1.43 (s, 10H) , 1.22-1.35 (m, 5H) .

[0199] Step 13: Synthesis of Compound 4-14

[0200] Compound 4-13 (140 mg, 207 μmol, 1.00 eq) was dissolved in HCl / EtOAc (4.00 M, 700 μL, 13.5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LCMS showed raw material was consumed completely. The reaction was concentrated under reduced pressure. Compound 4-14 (118 mg, 162 μmol, 78.3%yield, 84.2%purity, HCl) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 577.4.

[0201] Step 14: Synthesis of Compound 4-15

[0202] To the solution of 5- (benzyloxy) -6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (55.5 mg, 227 μmol, 1.50 eq) and compound 4-14 (93.0 mg, 151 μmol, 1.00 eq, HCl) in DCM (2 mL) was added TEA (76.7 mg, 758 μmol, 105 μL, 5.00 eq) and T4P (218 mg, 303 μmol, 186 μL, 50%purity, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was poured into H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The organic phase was combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Compound 4-15 (200 mg, crude) was obtained as a brown solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 803.5.

[0203] Step 15: Synthesis of Compound 4-16

[0204] Compound (Cpd) 91-11 (180 mg, 224 μmol, 1.0 eq) was dissolved in TFA (265 mg, 2.33 mmol, 173 μL, 10.4 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 18 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 35%-55%B over 8.0 min) . Compound 4-16 (18.0 mg, 24.6 μmol, 10.9%yield, 97.5%purity) was obtained as a off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 713.2. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.4 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H) , 8.58 (s, 1 H) , 8.02-8.04 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.28-5.32 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1 H) , 4.53-4.57 (m, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 3.81 (t, J= 5.2 Hz, 3H) , 3.51 -3.52 (m,  2H), 2.77-3.37 (m, 3H) , 2.57 (d, J= 1.25 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.98-2.38 (m, 3H) , 1.29-1.73 (m, 5H) .

[0205] Step 16: Synthesis of 4-16-P1 and 4-16-P2

[0206] Compound 4-16 was purified by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 μm) ; mobile phase: [CO2-IPA (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 44%, isocratic elution mode) . Compound 4-16-P1 (4.9 mg, 6.79 μmol, 32.29%yield, 98.84%purity) and 4-16-P2 (5.3 mg, 7.34 μmol, 34.91%yield, 98.80%purity) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 713.2. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.4 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H) , 8.58 (s, 1 H), 8.02-8.04 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.28-5.32 (m, 1H) , 5.12-5.16 (m, 1 H) , 4.53-4.57 (m, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 3.81 (t, J= 5.2 Hz, 3H) , 3.51-3.52 (m, 2H) , 2.77-3.37 (m, 3H) , 2.57 (d, J= 1.25 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.98-2.38 (m, 3H) , 1.29-1.73 (m,

[0207] The absolute stereochemistry was arbitrarily assigned for compounds 4-16-P1 and 4-16-P2.

[0208] Example 1-5: Synthesis of Compound 5-5

[0209] Step 1: Synthesis of Compound 5-1

[0210] To a solution of Cpd 2-6 (530 mg, 1.24 mmol, 1.00 eq) and 2-bromo-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propanamide (442 mg, 1.49 mmol, 1.20 eq) in DMF (10 mL) was added DIEA (964 mg, 7.46 mmol, 1.30 mL, 6.00 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 18 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was poured into  water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL, 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The combined crude product. Cpd 5-1 (580 mg, 844 μmol, 67.9%yield, 93.4%purity) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 541.2.

[0211] Step 2: Synthesis of Compound 5-2

[0212] A mixture of Cpd 5-1 (530 mg, 826 μmol, 1.00 eq) , K3PO4 (438 mg, 2.07 mmol, 2.50 eq) , Pd(dppf) Cl2 (121 mg, 165 μmol, 0.20 eq) and 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (260 mg, 1.24 mmol, 1.50 eq) in dioxane (8 mL) and H2O (2.7 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 1 / 5) . Cpd 5-2 (451 mg, 601 μmol, 72.7%yield, 85.9%purity) was obtained as a brown solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 534.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H) , 7.64 -7.84 (m, 4H) , 6.80 (s, 1H) , 5.46 (m, 1H) , 5.00 -5.31 (m, 2H) , 4.25 (d, J= 2.4 Hz, 2H) , 3.89 -4.09 (m, 3H) , 3.80 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 2.96-3.13 (m, 2H) , 2.05-2.19 (m, 2H) , 1.80 (d, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.63-1.76 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 1H)

[0213] Step 3: Synthesis of Compound 5-3

[0214] Cpd 5-2 (431 mg, 574 μmol, 1.00 eq) was dissolved in HCl / EtOAc (4 M, 3.70 mL, 25.8 eq). The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. Without purification. Cpd 5-3 (410 mg, 569 μmol, 99.2%yield, 80.7%purity, HCl) was obtained as a brown solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 545.3.

[0215] Step 4: Synthesis of Compound 5-4

[0216] To the solution of 5- (benzyloxy) -6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (126 mg, 516 μmol, 1.50 eq) in DMF (10 mL) was added DIEA (222 mg, 1.72 mmol, 299 μL, 5.00 eq) and HATU (262 mg, 688 μmol, 2.00 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 10 mins. To the mixture was added Cpd 5-3 (200 mg, 344.24 μmol, 1 eq, HCl) . The mixture was stirred at 25 ℃for 1 hr. LCMS showed raw material was consumed completely. The mixture was poured into H2O (30 mL) under stirring and the solid was filtrated. The cake was dried under vacuum. Cpd  5-4 (266 mg, 272 μmol, 79.0%yield, 78.8%purity) was obtained as a brown solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 771.4.

[0217] Step 4: Synthesis of Compound 5-5

[0218] Cpd 5-4 (246 mg, 319 μmol, 1.00 eq) was dissolved in TFA (378 mg, 3.31 mmol, 246 μL, 10.4 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 18 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely. The crude product was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5 um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-65%B over 8.0 min ) . Compound 5-5 (110 mg, 161 μmol, 50.5%yield, 99.7%purity) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] + = 681.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.32 (s, 1H) , 10.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.65-7.80 (m, 4H) , 6.80 (s, 1H) , 5.40-5.54 (m, 1H), 5.21 -5.31 (m, 1H) , 5.10-5.19 (m, 1H) , 4.50-4.67 (m, 1H) , 4.25 (d, J= 2.0 Hz, 2H) , 3.80 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 3.39-3.59 (m, 4H) , 3.07 (t, J= 13.2 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.19-2.35 (m, 2H), 1.62-1.98 (m, 5H) .

[0219] Example 1-6: Synthesis of Compound 6-1

[0220] The synthesis of compound 6-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 5-5. The obtained crude 6-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 8.0 min) . 6-1 (73.5 mg, 102 μmol, 53.7%yield) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 718.3. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ9.95 -10.09 (m, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.71 -7.82 (m, 2H) , 5.41 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 5.09-5.26 (m, 2H) , 4.49-4.61 (m, 1H) , 3.59-3.74 (m, 4H) , 3.45 -3.56 (m, 1H) , 3.39 (d, J= 2.0 Hz, 5H) , 2.98-3.13 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.17-2.29 (m, 2H) , 1.79-1.89 (m, 1H) , 1.76 (d, J=7.2 Hz, 3H) , 1.62 -1.69 (m, 1H) .

[0221] Example 1-7: Synthesis of Compound 7-1

[0222] The synthesis of compound 7-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 5-5. The obtained crude 7-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-75%B over 8.0 min) . Compound 7-1 (70.0 mg, 102 μmol, 60.7%yield, 99.6%purity) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 679.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.64-7.79 (m, 4H) , 6.77 (br s, 1H) , 5.50-5.63 (m, 1H) , 4.44-4.60 (m, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 3.77-3.80 (m, 2H) , 3.42-3.58 (m, 1H) , 2.84-3.25 (m, 5H) , 2.43 (s, 3H) , 2.29-2.40 (m, 2H) , 2.06-2.25 (m, 2H) , 1.77 (d, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.51-1.64 (m, 1H) , 1.34-1.47 (m, 1H) .

[0223] Example 1-8: Synthesis of Compound 8-1

[0224] The synthesis of compound 8-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 5-5. The obtained crude 8-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-65%B over 8.0 min) . Compound 8-1 (73.0 mg, 107 μmol, 49.4%yield) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 682.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.71 (q, J=8.8 Hz, 4H) , 5.46 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 4.46 -4.58 (m, 1H) , 3.57-3.69 (m, 4H) , 3.44-3.56 (m, 2H) , 2.82-3.22 (m, 6H) , 2.42 (s, 3H) , 2.24-2.39 (m, 2H) , 2.02-2.23 (m, 2H) , 1.72 (d, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.49-1.58 (m, 1H) , 1.31 -1.43 (m, H).

[0225] Example 1-9: Synthesis of Compound 9-1

[0226] The synthesis of compound 9-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 5-5. The obtained crude 9-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-65%B over 8.0 min) . Compound 9-1 (63.0 mg, 88.0 μmol, 45.2%yield) was obtained as an off-White solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 716.1. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (br s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.75 (s, 2H) , 5.50 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 4.52 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 3.64-3.66 (m, 4H) , 3.50 (d, J= 13.6 Hz, 2H) , 3.12-3.23 (m, 2H) , 2.98-3.10 (m, 2H) , 2.83 -2.97 (m, 1H) , 2.27-2.46 (m, 5H) , 1.99-2.26 (m, 2H) , 1.75 (d, J 7.0 Hz, 3H) , 1.47-1.62 (m, 1H) , 1.34-1.40 (m, 1H) .

[0227] Example 1-1 0: Synthesis of Compound 10-5

[0228] Step 1: Synthesis of Compound 10-1

[0229] A mixture of compound 2-6 (770 mg, 1.55 mmol, 1.00 eq) in morphine (11.8 g, 136 mmol, 87.6 eq) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 130 ℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. LC-MS showed compound 2-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent, then diluted with H2O (1 mL) . The solution was acidified with aqueous HCl (0.5 M) till pH = 5 and filtered under reduced pressure to give a solid. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 10-1 (564 mg, 1.07 mmol, 68.6%yield, 81.7%purity) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M-55] += 377.3. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (s, 2H) , 3.93 (d, J= 10.0 Hz, 2H) , 3.68 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 5H) , 2.98 (s, 2H) , 2.04 (dt, J1 = 13.2 Hz and J2 = 4.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 13.2 Hz, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0230] Step 2: Synthesis of Compound 10-2

[0231] To a solution of compound 10-1 (380 mg, 879 μmol, 1.00 eq) and 2-bromo-N- (4-(trifluoromethyl) phenyl) acetamide-2, 2-d2 (324 mg, 1.14 mmol, 1.30 eq) in DMF (19.0 mL) was added DIEA (681 mg, 5.27 mmol, 6.00 eq) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. LC-MS showed compound 10-1 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL, 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4,  filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 10 / 1 to 1 / 3) . Compound 10-2 (500 mg, 787 μmol, 89.5%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+Na] +=580.3.

[0232] Step 3: Synthesis of Compound 10-3

[0233] To a solution of compound 10-2 (480 mg, 755 μmol, 1.00 eq) in HCl / EtOAc (4 M, 24 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed compound 10-2 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 10-3 (449 mg, crude, HCl) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M-55] += 536.3.

[0234] Step 4: Synthesis of Compound 10-4

[0235] To a solution of compound 5- (benzyloxy) -6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (66.6 mg, 273 μmol, 1.20 eq) in DMF (6.5 mL) was added DIEA (147 mg, 1.14 mmol, 5.00 eq) and HATU (130 mg, 341 μmol, 1.50 eq) , The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 mins, Then, the compound 10-3 (130 mg, 227 μmol, 1.00 eq, HCl) was added into the mixture at 0℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 10-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was quenched by addition ice-water (20 mL) at 0 ℃, and extracted with ethyl acetate (20 mL, 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used into the next step without further purification. Compound 10-4 (300 mg, crude) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 762.4.

[0236] Step 5: Synthesis of Compound 10-5

[0237] To a solution of compound 10-4 (275 mg, 361 μmol, 1.00 eq) in TFA (8.8 mL) was stirred at 50 ℃ for 1 hr. LC-MS showed compound 10-4 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-65%B over 8.0 min) . Compound 10-4 (100 mg, 149 μmol, 41.4%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 672.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s,  1H), 10.86 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.74 (dd, J= 8.8 Hz and 26.8 Hz, 4H) , 6.81 (s, 1H) , 5.07 (dt, J=14.8 Hz and 18.0 Hz, 2H) , 4.55 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 3.65 (t, J= 4.4 Hz, 4H) , 3.51 (d, J= 10.4 Hz, 1H) , 3.37 (t, J= 4.8 Hz, 5H) , 3.05 (dt, J= 2.4 Hz and 12.8 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.18 -2.30 (m, 2H) , 1.80 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 1.64 (d, J= 13.0 Hz, 1H) .

[0238] Example 1-11: Synthesis of Compound 11-1

[0239] The synthesis of compound 11-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 10-5. The obtained crude 11-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-65%B over 8.0 min) . Compound 11-1 (123 mg, 174.69 μmol, 33.4%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 704.3. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ10.35 (s, 1H) , 10.16 -10.30 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.05 (d. J= 4.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.71 -7.73 (m, 1H) , 4.52 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 3.67 (t, J= 4.4 Hz, 4H) , 3.51 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 3.38 (t, J= 4.4 Hz, 4H) , 3.11 (t, J= 4.4 Hz, 1h) , 2.98-2.99 (m, 2H) , 2.97-2.98 (m, 1H), 2.43 (s, 3H) , 2.34-2.43 (m, 2H) , 2.12-2.16 (m, 2H) , 1.53 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 1.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H) .

[0240] Example 1-12: Synthesis of Compound 12-1

[0241] The synthesis of compound 12-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 10-5. The obtained crude 12-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-70%B over 8.0 min) . Compound 12-1 (47 mg, 70.2 μmol, 53.3%yield) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 670.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.84 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 3.66-3.65 (m, 4H) , 3.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 3.36-3.34 (m, 4H) , 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.96-2.94 (m, 3H) , 2.43 (m, 3H) , 2.38-2.36 (m, 2H) , 2.43-2.34 (m, 5H), 2.35 -2.14 (m, 2H) , 1.54 (d, J= 13.2 Hz, 1H) , 1.36 (d, J= 13.0 Hz, 1H) .

[0242] Example 1-13: Synthesis of Compound 13-1

[0243] The synthesis of compound 13-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 5-5. The obtained crude 13-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-75%B over 8.0 min) . The residue was purified by prep-HPLC (column:  Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 μm; mobile phase: [H2O (0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 30%-60%B over 8.0 min) . Compound 13-1 (44.0 mg, 61.9 μmol, 32.6%yield, 98.7%purity) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 701.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H) , 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 7.69-7.72 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.47-4.60 (m, 1H) , 4.25 (d, J= 2.4 Hz, 2H) , 3.80 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.45-3.55 (m, 2H) , 3.12-3.23 (m, 2H) , 2.83-3.10 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) , 2.30-2.40 (m, 3H) , 2.11-2.23 (m, 2H) , 1.34-1.62 (m, 2H) .

[0244] Example 1-14: Synthesis of Compound 14-1

[0245] The synthesis of compound 14-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 5-5. The obtained crude 14-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-70%B over 8.0 min) . Compound 14-1 (158 mg, 231 μmol, 49.0%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 667.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H) , 4.52 (d, J= 3.0 Hz, 1H) , 4.23 -4.22 (m, 2H) , 3.80-3.77 (m, 2H) , 3.48 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 3.35-3.19 (m, 2H) , 3.03 (t, J= 6.4 Hz, 1H) , 3.02-3.00 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.37 -2.36 (m, 2H) , 1.55 (d, J= 12.8 Hz, 1H) , 1.40 (d, J= 13.2 Hz, 1H) .

[0246] Example 1-15: Synthesis of Compound 15-1

[0247] The synthesis of compound 15-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 5-5. The obtained crude 15-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 8.0 min) . 15-1 (35.0 mg, 49.7 μmol, 32.9%yield) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H +] = 703.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (br s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.96 (d, J= 1.2 Hz, 1H) , 7.68-7.76 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.10-5.21 (m, 3H) , 4.48-4.60 (m, 1H) , 4.26 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 3.81 (t, J=5.2 Hz, 2H) , 3.45-3.57 (m, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 2.99-3.13 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.17-2.30 (m, 2H) , 1.78-1.90 (m, 1H) , 1.67 (d, J=12.8 Hz, 1H) .

[0248] Example 1-16: Synthesis of Compound 16-1-P1 and 16-1-P2

[0249] The synthesis of compound 16-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 3-9. The obtained crude 16-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 8.0 min) . Compound 16-1 (73.0 mg, 94.6 μmol, 31.0%yield, 93.4%purity) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 720.1. 1H  HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ10.23-10.43 (m, 2 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.95-7.99 (m, 1 H) , 7.71 -7.74 (m, 1 H) , 5.42-5.49 (m, 1 H) , 4.52-4.55 (m, 1 H) , 3.61 -3.77 (m, 4 H) , 3.46-3.57 (m, 1 H) , 3.36-3.44 (m, 5 H) , 2.99-3.15 (m, 1 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.19-2.36 (m, 2 H), 1.58-1.85 (m, 2 H) , 1.46-1.52 (m, 4 H) .

[0250] Compound 16-1 was resolved by prep-HPLC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30 mm, 10 μm) ; mobile phase: [CO2 -IPA (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50%, isocratic elution mode) to obtain two compounds 16-1-P1 and 16-1-P2. Compound 16-1-P1 (17.0 mg, 22.5 μmol, 23.1%yield, 95.4%purity) (17.0 mg, 22.5 μmol, 23.1%yield, 95.4%purity) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 720.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15-10.53 (m, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 7.88-8.07 (m, 2 H) , 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 5.44-5.47 (m, 1 H) , 4.55 (d, J=6.4 Hz, 1 H) , 3.66 (s, 4 H) , 3.50 (d, J= 12.4 Hz, 1 H) , 3.39 (s, 5H) , 2.99-3.14 (m, 1 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.20-2.36 (m, 2 H) , 1.58-1.84 (m, 2 H) , 1.46-1.53 (m, 4 H) .

[0251] Compound 16-1-P1 (17.0 mg, 22.5 μmol, 23.1%yield, 95.4%purity) were obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 720.2. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 720.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1 H) , 7.91 -8.07 (m, 2H) , 7.73 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 5.42 -5.49 (m, 1H) , 4.54 (s, 1 H) , 3.61 -3.72 (m, 4H) , 3.45-3.57 (m, 1H) , 3.36-3.45 (m, 5H) , 2.98-3.14 (m, 1 H) , 2.43 (s, 3H) , 2.19-2.36 (m, 2H) , 1.58-1.84 (m, 2H) , 1.46-1.53 (m, 4H) .

[0252] The absolute stereochemistry was arbitrarily assigned for compounds 16-1-P1 and 16-1-P2.

[0253] Example 1-17: Synthesis of Compound 17-1

[0254] The synthesis of compound 17-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 3-9. The obtained crude 17-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) . Compound 17-1 (63.0 mg, 91.3 μmol, 56.2%yield, 99.4%purity) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H +] = 686.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ10.85 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.66-7.81 (m, 4 H) , 5.38-5.50 (m, 1H), 4.48-4.62 (m, 1H) , 3.60-3.70 (m, 4H) , 3.45 -3.56 (m, 1H) , 3.34-3.40 (m, 6H) , 2.99-3.12 (m, 1H) , 2.42 (s, H) , 2.21-2.36 (m, 2 H) , 1.59-1.85 (m, 2H) , 1.44-1.52 (m, 3H) .

[0255] Example 1-18: Synthesis of Compound 18-1

[0256] The synthesis of compound 18-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 1-12. The obtained crude 18-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-75%B over 8.0 min) . Compound 18-1 (59.0 mg, 88.5 μmol, 53.9%yield, 99.7%purity) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 665.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H) , 8.55 (s, 1 H) , 7.64 -7.84 (m, 4H) , 6.78 (s, 1H) , 5.05 -5.16 (m, 2H) , 4.49-4.60 (m, 1H) , 4.23 (d, J=2.4 Hz, 2H) , 3.77-3.80 (m, 2H) , 3.45-3.56 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H) , 2.99-3.09 (m, 2 H) , 2.87-2.97 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.32-2.40 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H) , 1.35-1.62 (m, 2H) .

[0257] Example 1-19: Synthesis of Compound 19-1

[0258] The synthesis of compound 19-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 1-12. The obtained crude 19-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-65%B over 8.0 min) . Compound 19-1 (52.0 mg, 75.8 μmol, 15.5%yield) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 686.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.67 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.23 (t, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.07 (s, 1H) , 4.50 (d, J = 8.8 1H) , 3.65 -3.36 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 8.0, 1H) , 3.36-3.35 (m, 4H) , 2.96 (t, J = 6.4, 1H) , 2.97-2.94 (m, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.43 -2.34 (m, 5H) , 2.32 -2.11 (m, 2H) , 1.53 (d, J= 12.6 1H) , 1.36 (d, J= 12.8 1H) .

[0259] Example 1-20: Synthesis of Compound 20-1

[0260] The synthesis of compound 20-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 1-12. The obtained crude 20-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) - ACN] ; gradient: 35%-70%B over 8.0 min) . Compound 20-1 (158 mg, 232 μmol, 49.7%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] = 682.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.2 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 5.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.53 (d, J= 8.4 1H) , 3.68 -3.65 (m, 4H) , 3.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.38-3.35 (m, 4H) , 2.99 (t, J= 6.4 Hz, 1H) , 2.98-2.97 (m, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.42-2.33 (m, 5H), 2.31 -2.14 (m, 2H) , 1.53 (d, J= 12.8 Hz, 1H) , 1.35 (d, J= 12.4 Hz, 1H) .

[0261] Example 1-21: Synthesis of Compound 21-1

[0262] The synthesis of compound 21-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 1-12. The obtained crude 21-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-65%B over 8.0 min) . Compound 21-1 (147 mg, 209 μmol, 47.8%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] += 702.3. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 2H) , 8.56 (s, 1H) , 8.05 (d. J= 8.8 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.71 -7.73 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.52 (d, J= 12.8 Hz, 1H) , 3.67 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 3.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 3.38 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 3.11 (t, J= 4.8 Hz, 1h) , 2.98-2.99 (m, 2H) , 2.97-2.98 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 2H) , 2.12-2.14 (m, 2H) , 1.53 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 1.36 (d, J= 12 Hz, 1H) .

[0263] Example 1-22: Synthesis of Compound 22-8

[0264] Step 1: Synthesis of compound 22-2.

[0265] To a solution of compound 22-1 (2.00g, 13.0mmol, 1.00eq) in toluene (20mL) was added Et3N (1.57g, 15.6mmol, 2.17mL, 1.20eq) and DPPA (4.28g, 15.6mmol, 3.36mL, 1.2eq) at 25℃. The reaction mixture was stirred at 110℃for 1 hr under N2. Then was added BnOH (1.68g, 15.6mmol, 1.61mL, 1.2eq) to the mixture at 110℃. The reaction mixture was stirred at 110℃for 3 hrs under N2. TLC (Petroleum ether / ethyl acetate=3 / 1, product Rf=0.7) showed the reaction was consumed completely. The reaction mixture was cooled to 25℃. The mixture was poured into water (20mL) and extracted with MTBE (20mL) . The organic layer was concentrated under vacuum at 45℃. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 50 / 1) . Obtained compound 22-2 (3.15g, 12.2mmol, 93.6%yield) as a white solid.

[0266] Step 2: Synthesis of compound 22-3.

[0267] A solution of compound 22-2 (3.00g, 11.6mmol, 1.00eq) in HBr (14.2g, 57.8mmol, 9.52mL, 33%purity, 5.00eq) was stirred at 25℃for 10min. TLC (Petroleum ether / ethyl acetate=3 / 1, product Rf=0) showed the reaction was consumed completely. The reaction mixture was concentrated under vacuum at 40℃. The residue was triturated with PE (20mL) at 25℃for 10min. Then was filtered the mixture and washed the filter cake with PE (10mL) . The filter cake was dry under vacuum at 45℃for 0.5 h. Obtained compound 22-3 (2.0g, 9.70 mmol, 83.88%yield, HBr) as a white solid. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ8.51 (br s, 3H) , 1.65-1.85 (m, 7H) , 0.81 (d, J=6.4Hz, 6H) .

[0268] Step 3: Synthesis of compound 22-4.

[0269] To a solution of compound 22-3 (1.50g, 7.28mmol, 1.00eq, HBr) in DCM (10mL) was added TEA (1.47g, 14.6mmol, 2.03mL, 2.00eq) and 2-bromoacetyl bromide (1.69g, 8.37 mmol, 729μL, 1.15eq) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 25℃for 2 hr. TLC (Petroleum ether / ethyl acetate=5 / 1, product Rf=0.5) showed the reaction was consumed completely. The reaction mixture was poured into water (10mL) . The organic layer was washed with brine (6mL) , dry over Na2SO4 and concentrated under vacuum at 40℃. Obtained compound 22-4 (1.5g, 6.09mmol, 83.7%yield) as a yellow solid. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ6.81 (br s, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 1.90 (s, 6H) , 1.74-1.84 (m, 1H) , 0.85 (d, J=6.4Hz, 6H) . Step 4: Synthesis of compound 22-5.

[0270] To a solution of compound 10-1 (300mg, 694μmol, 1.00eq) in DMF (3.00mL) was added DIEA (538mg, 4.16mmol, 725μL, 6.00eq) and compound 22-4 (273mg, 1.11mmol, 1.60eq) at 25℃. The reaction mixture was stirred at 50℃for 2 hrs. LCMS (product RT=0.592min) showed the reaction was consumed completely. The reaction mixture was poured into water (10mL) and extracted with MTBE (10mL*2) . The organic layer was concentrated under vacuum at 45℃. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=5 / 1 to 0 / 1) . Obtained compound 22-5 (310mg, 451μmol, 65.0%yield, 87.0%purity) as a white solid. LCMS (ESI, M / Z) : [M-55] +=542.5.

[0271] Step 5: Synthesis of compound 22-6.

[0272] A solution of compound 22-5 (0.26g, 435μmol, 1.00eq) in HCl / EtOAc (4M, 2.17mL, 20.0eq) was stirred at 25℃for 1 h. TLC (Petroleum ether / ethyl acetate=0 / 1, product Rf=0) showed the reaction was consumed completely. The reaction mixture was concentrated under vacuum at 45℃. The residue was triturated with PE (20mL) for 30min. The mixture was  filtered and washed the filter cake with PE (20mL) . The filter cake was dry under vacuum at 45℃for 0.5 h. The crude compound 22-6 (250mg, HCl) was obtained as an off-white solid and used directly for the next step without undergoing any further purification.

[0273] Step 6: Synthesis of compound 22-7.

[0274] To a solution of compound 22-6 (200mg, 375μmol, 1eq, HCl) in DMF (2mL) was added 5- (benzyloxy) -6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (110mg, 449μmol, 1.20eq) , DIEA (290mg, 2.25mmol, 391μL, 6.00eq) and HATU (171mg, 449μmol, 1.20eq) at 25℃. The reaction mixture was stirred at 25℃for 1h. LCMS (ET81072-162-P1A, product RT=0.588 min) showed the reaction was consumed completely. The reaction mixture was poured into water (5mL) and extracted with MTBE (5mL) . The organic layer was concentrated under vacuum at 45℃. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=5 / 1 to 1 / 0) . Obtained compound 22-7 (260mg, crude) as a brown solid. LCMS (ESI, M / Z) : [M+H] +=724.6.

[0275] Step 7: Synthesis of compound 22-8.

[0276] A solution of compound 22-7 (240mg, 332μmol, 1.00eq) in TFA (378mg, 3.32mmol, 246μL, 10.0eq) was stirred at 50℃for 1 hr. LCMS (product RT=1.647min) showed the reaction was consumed completely. The reaction mixture was concentrated under vacuum at 45℃. The resulting residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 25%-65%B over 8.0min) . Obtained Compound 22-8 (28mg, 40.2μmol, 12.1%yield, 90.9%purity) as a white solid. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ12.0 (br s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 5.57 (d, J=12.4Hz, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.75 (d, J=12.4Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.82-3.92 (m, 4H) , 3.73-3.82 (m, 5H) , 3.21 (t, J=12.4Hz, 1H) , 2.45-2.57 (m, 5H) , 1.55-2.00 (m, 10H) , 0.85 (d, J=6.4Hz, 6H) .

[0277] Example 1-23: Synthesis of Compound 23-1

[0278] The synthesis of compound 23-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 22-8. The obtained crude 23-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 25%-65%B over 8.0min) . Obtained compound 23-1 (60mg, 93.6μmol, 33.8%yield, 98.4%purity) as a white solid. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ11.9 (br s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.59 (d, J=12.4Hz, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.76 (d, J=12.4Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 3.92-3.98 (m, 2H) , 3.59 (t, J=12.4Hz, 1H) , 3.21 (t, J=12.4Hz, 1H) , 2.70 (s, 2H) , 2.44-2.56 (m, 5H) , 1.60-1.97 (m, 10H) , 0.84 (d, J=6.4Hz, 6H) .

[0279] Example 1-24: Synthesis of Compound 24-1

[0280] The synthesis of compound 24-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 22-8. The obtained crude 24-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 8.0min) . Compound 24-1 (111mg, 177μmol, 39.7%yield) was  obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=629.3. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ10.24 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.48 (d, J=6.4Hz, 1H) , 4.26 (d, J=2Hz, 1H) , 3.81 (t, J=5.2Hz, 2H) , 3.48-3.51 (m, 1H) , 3.18-3.21 (m, 1H) , 2.91-2.94 (m, 4H) , 2.57 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.34-2.35 (m, 2H) , 2.12-2.16 (m, 2H) , 1.76 (s, 6H) , 1.70-1.76 (m, 1H) , 1.56-1.60 (m, 1H) , 1.39-1.42 (m, 1H) , 0.79 (d, J=6.8Hz, 6H) .

[0281] Example 1-25: Synthesis of Compound 25-1

[0282] The synthesis of compound 25-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 10-5. The obtained crude 25-1 was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 8.0min) . 25-1 (52.0mg, 78.1μmol, 36.4%yield) was obtained as an Off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] =665.2. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ10.40 (s, 1H) , 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.10-5.21 (m, 3H) , 4.35-4.47 (m, 1H) , 4.26 (d, J=2.4Hz, 2H) , 3.87-3.98 (m, 1H) , 3.81 (t, J=5.4Hz, 2H) , 2.73-2.86 (m, 1H) , 2.62-2.70 (m, 3H) , 2.55-2.61 (m, 3H) , 2.10-2.22 (m, 4H) , 1.96-2.08 (m, 1H) , 1.66-1.79 (m, 2H) .

[0283] Example 1-26: Synthesis of Compound 26-1

[0284] The synthesis of compound 26-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 10-5. The obtained crude 26-1 was triturated with MTBE 3mL at 25℃ for 30mins. Filtered and dried under reduced pressure to give 26-1 as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H+] =665.3. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ10.40 (s, 1H) , 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.72 (d, J=7.2Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.34-4.45 (m, 1H) , 4.26 (d, J=2.8Hz, 2H) , 3.87-3.96 (m, 1H) , 3.81 (t, J=5.2Hz, 2H) , 3.23-3.30 (m, 1H) , 2.75-2.86 (m, 1H) , 2.55-2.70 (m, 4H) , 2.09-2.23 (m, 4H) , 1.98-2.06 (m, 1H) , 1.66-1.78 (m, 2H) .

[0285] Example 1-27: Synthesis of Compound 27-14

[0286] Step 1: Synthesis of Compound 27-2.

[0287] A mixture of Cpd 27-1 (22.7g, 218mmol, 1.00eq) , TBDPSCl (68.8g, 250mmol, 64.0 mL, 1.15eq) , imidazole (29.6g, 435mmol, 2.00eq) in DMF (226.5mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20℃for 12 h under N2 atmosphere. TLC indicated Cpd 27-1 was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC (PE / EtOAc=1 / 1, the SM Rf=0.31, product Rf=0.78) . The mixture was added H2O (10mL) , extracted with PE (10mL, 5mL) , washed with brine, concentrated under reduced pressure to give a residue. Without further purification, uesd to next step. Compound 27-2 (83.4g, crude) was obtained as a colorless oil.

[0288] Step 2: Synthesis of Compound 27-3.

[0289] A mixture of Cpd 27-2 (83.4g, 244mmol, 1.00eq) , LiOH. H2O (25.6g, 609mmol, 2.50 eq) in MeOH (417mL) , THF (417mL) , H2O (417mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20℃for 1 h under N2 atmosphere. TLC indicated Cpd 27-2 was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC (PE / EtOAc=6 / 1, product Rf=0.00, the SM Rf=0.71) . The mixture was added PE (200 mL) , extracted with PE (200mL, 100mL) , collected the phase, then was added 1M HCl, adjust  the pH to 1～2, extracted with EtOAc (500mL, 200mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. Without further purification. Compound 27-3 (60.6g, 184mmol, 75.8%yield) was obtained as a white solid.

[0290] Step 3: Synthesis of compound 27-4.

[0291] A mixture of potassium 3-ethoxy-3-oxopropanoate (41.1g, 242mmol, 1.50eq) , TEA (48.9g, 483mmol, 67.2mL, 3.00eq) and MgCl2 (15.3g, 161mmol, 6.61mL, 1.00eq) in ACN (400mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20℃for 1 h under N2 atmosphere.

[0292] 2. A mixture of Cpd 27-3 (52.9g, 161mmol, 1.00eq) , CDI (28.7g, 177mmol, 1.10eq) in ACN (133mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20℃for 2 h under N2 atmosphere.

[0293] 3. Reaction solution 1 was added reaction solution 2, then the mixture was stirred at 25℃for 12 h. TLC indicated Cpd 27-3 was consumed completely and one new spot formed. The reaction was clean according to TLC (PE / EtOAc=4 / 1, product Rf=0.45, the SM Rf=0.30) . The mixture was added 2M HCl, adjust the pH to 3-4 (the solution becomes clear) , then was extracted with MTBE (1000mL, 450mL) , the organic layer washed with sat. NaHCO3 (400mL, 200mL) , then filtered by SiO2 and concentrated in vacuum. Without further purification. Compound 27-4 (64.7g, crude) was obtained as a yellow oil.

[0294] Step 4: Synthesis of compound 27-5.

[0295] A mixture of ethyl Cpd 27-4 (20.0g, 50.2mmol, 1.00) , 5-bromo-1H-1, 2, 4-triazol-3-amine (6.54g, 40.1mmol, 0.80eq) in AcOH (200mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃for 12 h under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 27-4 was consumed completely. The mixture was added H2O (200mL) , then was added EtOAc (200mL) , extracted with EtOAc (200mL, 100mL) , the organic layer was added sat. Na2CO3, make the pH to 6-7, then was extracted, concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 0 / 1) . TLC (PE / EtOAc=0 / 1, the product Rf=0.33) . Compound 27-5 (8.20g, 16.5mmol, 32.9%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=497.2.

[0296] Step 5: Synthesis of compound 27-6.

[0297] A mixture of Cpd 27-5 (5.50g, 11.1mmol, 1.00eq) , NIS (2.74g, 12.2mmol, 1.10eq) in ACN (55mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred  at 20℃for 2 h under N2 atmosphere. TLC showed Cpd 27-5 was consumed completely and one new spots formed. The reaction was clean according to TLC. TLC (PE / EtOAc=1 / 2, the product Rf=0.31) . The mixture was added H2O (50mL) , then was extracted with EtOAc (50 mL, 20mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=0 / 1 to 1 / 1) . TLC (PE / EtOAc=1 / 2, the product Rf=0.31) . Compound 27-6 (6.03g, 9.67mmol, 87.5%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=623.1.

[0298] Step 6: Synthesis of Compound 27-7.

[0299] A mixture of Cpd 27-6 (6.03g, 9.67mmol, 1.00eq) , tert-butyl4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (3.59g, 11.6mmol, 1.20 eq) , K3PO4 (4.11g, 19.4mmol, 2.00eq) , Pd (dtbpf) Cl2 (630mg, 967μmol, 0.10eq) EtOH (144 mL) in H2O (36mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃for 12 h under N2 atmosphere. LCMS showed 18.5%of Cpd 27-7 and 40.6%of Cpd 27-6, the mixture was added H2O (50mL) , then was extracted with EtOAc (100mL, 50 mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 250*150mm*15μm; mobile phase: [H2O (0.1%TFA) -ACN] ; gradient: 50%-90%B over 20.0min) . Compound 27-7 (1.36g, 2.00mmol, 20.7%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-56] +=622.2.

[0300] Step 7: Synthesis of Compound 27-8.

[0301] A mixture of Cpd 27-7 (1.31g, 1.93mmol, 1.00eq) , 3HF. TEA (622mg, 3.86mmol, 629 μL, 2.00eq) in THF (13mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20℃for 2 h under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 27-7 was consumed completely. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate / THF=1 / 20 / 0 to 0 / 1 / 1) . TLC (EtOAc / THF=1 / 1, the product Rf=0.44) . Compound 27-8 (850mg, crude) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-56] +=383.9.

[0302] Step 8: Synthesis of Compound 27-9.

[0303] A mixture of Cpd 27-8 (820mg, 1.86mmol, 1.00eq) , I2 (709mg, 2.79mmol, 563μL, 1.50eq) , Ag2O (647mg, 2.79mmol, 1.50eq) , H2O (6mL) and in dioxane (18mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 30℃for 2 h under  N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 27-8 was consumed completely. Filtered and extracted with EtOAc (20mL, 10mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate / THF=1 / 20 / 0 to 0 / 1 / 1) . TLC (EtOAc / THF=1 / 1, the product Rf=0.25) . Compound 27-9 (880mg, 1.55mmol, 83.5%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-100] +=467.9.

[0304] Step 9: Synthesis of compound 27-10.

[0305] A mixture of Cpd 27-9 (470mg, 830μmol, 1.00eq) , 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide (276mg, 872μmol, 1.05eq) , DIEA (112mg, 863μmol, 150 μL, 1.04eq) in DMF (10mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50℃for 1 h under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 27-9 was consumed completely. The mixture was added H2O (20mL) , extracted with EtOAc (30mL, 10 mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=20 / 1 to 1 / 1) , TLC (PE / EtOAc=1 / 4, the product Rf=0.45) . Compound 27-10 (440mg, 549μmol, 66.1%yield) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-56] +=744.8.

[0306] Step 10: Synthesis of Compound 27-11.

[0307] A mixture of Cpd 27-10 (370mg, 461μmol, 1.00eq) , 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (145mg, 692μmol, 1.50eq) , Pd (dppf) Cl2 (67.5mg, 92.3μmol, 0.20eq) , K3PO4 (245mg, 1.15mmol, 2.50eq) and H2O (5mL) in dioxane (15 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃for 2 h under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 27-10 (370mg, 461μmol, 1.00eq) was consumed completely. The mixture was added H2O (30mL) , then extracted with EtOAc (20mL, 15 mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 1) . TLC (PE / EtOAc=1 / 3, the product Rf=0.61) . Compound 27-11 (340mg, 422μmol, 91.5%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-56] +=749.0.

[0308] Step 11: Synthesis of Compound 27-12.

[0309] A mixture of Cpd 27-11 (398mg, 494μmol, 1.00eq) , Pd (dppf) Cl2 (145mg, 198μmol, 0.40eq) , K3PO4 (315mg, 1.48mmol, 3.00eq) and H2O (4mL) in dioxane (12mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃for 6 h under N2 atmosphere. LCMS showed 17.4%of Cpd 155-12 and 25.6%of Cpd 27-11. The mixture was  added H2O (20mL) , then extracted with EtOAc (25mL, 15mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 8.0 min) . Compound 27-12 (70.0mg, 103μmol, 14.0%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-56] +=623.1.

[0310] Step 12: Synthesis of Compound 27-13.

[0311] A mixture of Cpd 27-12 (60.0mg, 88.4μmol, 1.00eq) , HCl / EtOAc (4M, 5.00mL, 226 eq) in EtOAc (2mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25℃for 30mins under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 27-12 was consumed completely. Concentrated under reduced pressure to give a residue. Without further purification. Compound 27-13 (67.0mg, crude, HCl) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=579.4.

[0312] Step 13: Synthesis of Compound 27-14.

[0313] A mixture of sodium 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylate (20.8mg, 118μmol, 1.30eq) , py. HCl (31.6mg, 273μmol, 3.00eq) in DCM (5mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the was added EDCI (43.6mg, 227μmol, 2.50eq) and stirred at 25℃for 30mins, then was added Cpd 27-13 (56.0mg, 91.0μmol, 1.00eq, HCl) and DIEA (35.3mg, 273μmol, 47.6μL, 3.00eq) and stirred at 25℃for 1 h. LCMS showed Cpd 27-13 was consumed completely. The mixture was added H2O (20mL) , then extracted with DCM (20mL, 15mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 8.0min) . Compound 27-14 (39.0mg, 54.5μmol, 39.0%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=715.2. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ10.40 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.06 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.71 (d, J =8.8Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.48 (d, J=34Hz, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.81 (t, J=5.2Hz, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.08 (t, J=5.2Hz, 1H) , 2.83 (s, 2H) , 2.68-2.72 (m, 2H) , 2.54-2.67 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.79 (d, J=13.2Hz, 1H) , 1.59 (d, J=13.2Hz, 1H) .

[0314] Example 1-28: Synthesis of Compound 28-1

[0315] The synthesis of compound 28-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of compound 27-14. Compound 28-1 (240mg, 334μmol, 30.0%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=718.2. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ10.38 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.05 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.72 (d, J=8.8Hz, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.43 (d, J=9.6Hz, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.67 (t, J=4.8Hz, 4H) , 3.39 (t, J=4.4Hz, 6H) , 2.75-2.77 (m, 1H) , 2.68-2.75 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 1.75 (d, J=13.2Hz, 1H) , 1.56 (d, J=12.4Hz, 1H) .

[0316] Example 1-29: Synthesis of Compound 29-14-P1 and 29-14-P2

[0317] Step 1: Synthesis of Compound 29-2.

[0318] To a solution of Cpd 29-1 (5.00g, 43.1mmol, 1.00eq) in DMF (150mL) was added imidazole (4.40g, 64.6mmol, 1.50eq) and TBDPSCl (14.2g, 51.7mmol, 13.2mL, 1.20eq) . The mixture was stirred at 20℃for 1h. TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate=5: 1, Rf=0.60) indicated Cpd 29-1 was consumed completely and two new spots formed. The five reaction mixtures were combined and poured into H2O (500mL) and extracted with MTBE (150mL, 100mL) . The combined organic layers were washed with brine (50mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=100 / 1 to 25 / 1) . Compound 29-2 (63.0g, 178mmol, 82.5%yield) was obtained as a colourless oil.

[0319] Step 2: Synthesis of Compound 29-3.

[0320] A mixture of Cpd 29-2 (62.0g, 175mmol, 1.00eq) , Pd / C (6.20g, 5.83mmol, 10%purity, 0.03 eq) in EtOAc (620mL) was degassed and purged with H2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20℃for 12 h under H2 (50 psi) atmosphere. LCMS showed the reaction was completed. About 98.2%of the product was shown on LCMS. The mixture was filtered. The  filtrate was concentrated to give the residue. The crude product was used for next step without purification. Compound 29-3 (62.0g, 170mmol, 97.5%yield, 98%purity) was obtained as colourless oil.

[0321] Step 3: Synthesis of Compound 29-4.

[0322] To a solution of Cpd 29-3 (62.0g, 174mmol, 1.00eq) in THF (360mL) , MeOH (360mL) and H2O (360mL) was added LiOH. H2O (18.2g, 435mmol, 2.50eq) . The mixture was stirred at 20℃for 1 h. LCMS showed 17.0%of Cpd 29-3 remained. About 76.5%of the product was shown on LCMS. To the mixture was added water (300mL) . The mixture was extracted with petroleum ether (2x200mL) . The aqueous phase was adjusted pH to 3-4by HCl (2M) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3x200mL) . The combined organic phase was washed with saturated aqueous brine solution (2x200mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the residue. The crude product was used for next step without purification. Compound 29-4 (58.0g, 161mmol, 92.5%yield, 95%purity) was obtained as yellow oil.

[0323] Step 4: Synthesis of Compound 29-5.

[0324] To a solution 1 of potassium 3-ethoxy-3-oxopropanoate (40.3g, 236mmol, 1.50eq) in MeCN (135mL) was added TEA (47.9g, 473mmol, 65.8mL, 3.00eq) and MgCl2 (15.0g, 158mmol, 6.47mL, 1.00eq) . The mixture was stirred at 25℃for 2 h. To solution 2 of Cpd 29-4 (54.0g, 158mmol, 1.00eq) in MeCN (405mL) was added CDI (38.4g, 236mmol, 1.50eq) , the mixture was stirred at 25℃for 2 h. 3. Reaction solution 1 was added to reaction solution 2, then the mixture was stirred at 80℃for 12 h. LCMS showed 4.6%of Cpd 29-4 remained, about 41.1%of the product was shown on LCMS. The mixture was adjusted pH to 3-4by HCl (2M) , to the mixture was added water (100mL) . The mixture was extracted with EtOAc (2x100mL) . The combined organic phase was washed with saturated aqueous brine solution (2x100mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the residue. The residue was purified by normal phase SiO2 chromatography (0-20%EtOAc / petroleum ether) . Compound 29-5 (50.0g, crude) was obtained as yellow oil.

[0325] Step 5: Synthesis of Compound 29-6.

[0326] To a solution of Cpd 29-5 (17.0g, 41.2mmol, 1.00eq) in HOAc (70mL) was added 5-bromo-1H-1, 2, 4-triazol-3-amine (10.1g, 61.8mmol, 1.50eq) . The mixture was stirred at 140℃for 16 h. LCMS showed Cpd 29-5 was consumed completely and one main peak with desired m / z or  desired mass was detected. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=30 / 1 to 10 / 1) to give crude product, which was pre-purified by prep. HPLC purification (column: Phenomenex luna c18 250mm*100mm*15um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 65%-85%B over 17.0min) to afford the pure product. Compound 29-6 (2.70g, 5.01mmol, 12.2%yield, 95%purity) was obtained as a yellow solid.

[0327] Step 6: Synthesis of Compound 29-7.

[0328] A mixture of Cpd 29-6 (2.50g, 4.89mmol, 1.00eq) , NIS (1.21g, 5.38mmol, 1.10eq) in ACN (24mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25℃for 1 h under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 29-6 was consumed completely. Filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Without further purification. Compound 29-7 (2.85g, 4.47mmol, 91.5%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=637.1.

[0329] Step 7: Synthesis of Compound 29-8.

[0330] A mixture of Cpd 29-7 (1.13g, 1.77mmol, 1.00eq) , tert-butyl4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (819mg, 2.65mmol, 1.50eq) , K3PO4 (937mg, 4.41mmol, 2.50eq) , Pd (dtbpf) Cl2 (115mg, 177μmol, 0.10eq) in EtOH (22.5mL) and H2O (5.625mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃for 12 h under N2 atmosphere. LCMS showed 25%of Cpd 29-8. The mixture was added H2O (10mL) , then extracted with EtOAc (20mL, 10mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um; mobile phase: [H2O (0.02%FA) -ACN] ; gradient: 65%-95%B over 20.0 min) . Compound 29-8 (0.95g, 1.37mmol, 38.9%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-56] +=636.2.

[0331] Step 8: Synthesis of Compound 29-9.

[0332] A mixture of Cpd 29-8 (0.85g, 1.23mmol, 1.00eq) , 3HF. TEA (396mg, 2.45mmol, 400μL, 2.00eq) in THF (8.5mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25℃for 1 h under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 29-8 was consumed completely. The mixture concentrated under reduced pressure to give a residue, then was extracted with EtOAc (20mL, 10mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to  0 / 1) . TLC (PE / EtOAc=0 / 1, product Rf=0.13) . Compound 29-9 (0.67g, crude) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-56] +=398.0

[0333] Step 9: Synthesis of Compound 29-10.

[0334] A mixture of Cpd 29-9 (620mg, 1.36mmol, 1.00eq) , I2 (520mg, 2.05mmol, 412μL, 1.50 eq) , Ag2O (474mg, 2.05mmol, 1.50eq) , dioxane (7.44mL) in H2O (2.48mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25℃for 1 h under N2 atmosphere. LCMS showed that Cpd 29-9 was consumed completely. The mixture was filtered, then was extracted with EtOAc (15mL, 5mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 0 / 1) . TLC (PE / EtOAc=0 / 1, product Rf=0.33) . Compound 29-10 (650mg, 1.12mmol, 82.1%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-100] +=480.0.

[0335] Step 10: Synthesis of Compound 29-11.

[0336] A mixture of Cpd 29-10 (600mg, 1.03mmol, 1.00eq) , 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide (344mg, 1.09mmol, 1.05eq) , DIEA (161mg, 1.24mmol, 216μL, 1.20eq) in DMF (12mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 50℃for 1 h under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 29-10 was consumed completely. The mixture was added H2O (30mL) , extracted with EtOAc (30mL, 10 mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=20 / 1to 1 / 1) , TLC (PE / EtOAc=1 / 4, the product Rf=0.45) . Compound 29-11 (460mg, 564μmol, 54.5%yield) was obtained as a yellow solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-100] +=715.0.

[0337] Step 11: Synthesis of Compound 29-12.

[0338] A mixture of Cpd 29-11 (410mg, 503μmol, 1.00eq) , 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (158mg, 754μmol, 1.50eq) , Pd (dppf) Cl2 (73.6mg, 101μmol, 0.20eq) , K3PO4 (267mg, 1.26mmol, 2.50eq) and H2O (4mL) in dioxane (12mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃for 2 h under N2 atmosphere. LCMS showed Cpd 29-11 was consumed completely. The mixture was added H2O (30mL) , then extracted with EtOAc (20mL, 15mL) , concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 8.0min) .  Compound 29-12 (80.0mg, 115μmol, 19.5%yield) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H-100] +=593.2.

[0339] Step 12: Synthesis of Compound 29-13.

[0340] A mixture of Cpd 29-12 (70.0mg, 101μmol, 1.00eq) into HCl / EtOAc (4M, 7.00mL, 277eq) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25℃for 30 mins under N2 atmosphere.

[0341] LCMS showed Cpd 29-12 was consumed completely. Concentrated under reduced pressure to give a residue. Without further purification. Compound 29-13 (70.0mg, crude, HCl) was obtained as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=593.2.

[0342] Step 13: Synthesis of Compound 29-14.

[0343] A mixture of sodium 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylate (25.18mg, 142.98μmol, 1.50eq) , Py. HCl (33.1mg, 286μmol, 3.00eq) in DCM (6mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the was added EDCI (45.7mg, 238μmol, 2.50eq) and stirred at 25℃for 30mins, then was added Cpd 29-13 (60.0mg, 95.3μmol, 1.00eq, HCl) and DIEA (37.0mg, 286μmol, 49.8μL, 3.00eq) and stirred at 25℃for 1 h. LCMS showed Cpd 29-13 (60.0mg, 95.3μmol, 1.00eq, HCl) was consumed completely. The mixture was added 1M HCl, adjust the pH to 3, extracted with DCM (10mL, 5mL) , and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0min) . Compound 29-14 (60.0mg, 82.3μmol, 60.0%yield) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=729.3.

[0344] Step 14: Synthesis of Compound 29-14-P1 and 29-14-P2.

[0345] Compound 29-14 (60.0mg, 82.3μmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm, 10μm) ; mobile phase: [CO2-MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 55%, isocratic elution mode) . Compound 29-14-P1 (19.0mg, 26.1μmol, 31.7%yield) was obtained as a white solid. Compound 29-14-P2 (19.0mg, 26.1μmol, 31.7%yield) was obtained as a white solid. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ10.41 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.46 (d, J=17.6Hz, 1H) , 5.16 (d, J=17.6Hz, 1H) , 4.26 (t, J=2.4Hz, 1H) , 4.21-4.25 (m, 2H) , 3.79-3.88 (m, 4H) , 3.33-3.46 (m, 4H) , 3.01-3.16 (m,2H) , 2.90-2.95 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.98 (d, J=2.4Hz, 1H) , 1.81 (d, J=2.4Hz, 1H) , 1.56 (d, J=2.4Hz, 1H) , 1.33-1.38 (m, 4H) , 1.23 (s, 1H) .

[0346] Example 1-30: Synthesis of Compound 30-1

[0347] The synthesis of Compound 30-1 was conducted using identical procedures as those employed for the synthesis of Compound 29-14. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-70%B over 8.0min) . Compound 30-1 (195mg, 266μmol, 37.7%yield) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.12-10.22 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.04 (d, J=8.40Hz, 1H) , 7.88 (d, J=1.60Hz, 1H) , 7.70 (dd, J=8.70, 2.00Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.87-4.01 (m, 1H) , 3.64-3.73 (m, 4H) , 3.38-3.49 (m, 4H) , 2.88-3.00 (m, 1H) , 2.74-2.84 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.34 (d, J=6.00Hz, 3H)

[0348] Example 1-31: Synthesis of Compound 31-7-P1 and 31-7-P2

[0349] Step 1: Synthesis of Compound 31-1

[0350] To a mixture of NaH (6.21g, 155mmol, 60%purity, 1.70eq) in anhydrous THF (150 mL) was added Compound 2-3 (29.0g, 91.4mmol, 1.00eq) in anhydrous THF (150mL) added drop wise at 0℃. The mixture was stirred at 0℃for 0.5 hr. Then n-BuLi (2.5M, 58.5mL, 1.60eq) was added drop wise at 0℃. The mixture was stirred at 0℃for 0.5 hr. Then CD3I (13.9g, 95.9mmol, 5.97mL, 1.05eq) was added drop wise at 0-15℃. The mixture was stirred at 25℃for 1 hr. LC-MS showed Compound 2-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction was poured into saturated aqueous NH4Cl solution (500mL) at 0℃, and extracted with EtOAc (300mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (500mL) . The organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated to afford a brown oil. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 2 / 1) to give Compound 31-1 (12.7g, 34.3mmol, 37.6% yield, 90.4%purity) as colorless oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=335.41H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ7.25-7.33 (m, 5H) , 4.09-4.30 (m, 3H) , 3.54 (s, 2H) , 3.18-3.24 (m, 1H) , 2.51-2.58 (m, 4H) , 1.81-1.84 (m, 4H) , 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) .

[0351] Step 2: Synthesis of Compound 31-2

[0352] Two batches reaction mixture were carried out in parallel. To a solution of Compound 31-1 (5.25g, 15.7mmol, 1.00eq) in EtOAc (150mL) was added Pd (OH) 2 (1.32g, 9.42mmol, 0.6eq) and Boc2O (5.14g, 23.5mmol, 5.41mL, 1.50eq) . The suspension was degassed under vacuum and purged with H2several times. The mixture was stirred under H2 (50 psi) at 25℃for 12 hours. Then the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated to give a residue. The residue was dissolved with anhydrous DCM (50mL) . Then DIPEA (4.06g, 31.4mmol, 5.47mL, 2.00eq) and Boc2O (5.14g, 23.6mmol, 5.41mL, 1.50eq) was added to the solution at 25℃. The reaction mixture was stirred at 25℃for 12 hrs. LC-MS showed Compound 31-1 was consumed completely. The combined reaction was poured into ice H2O (300mL) at 0℃, and extracted with EtOAc (200mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (200mL) . The organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford colorless oil. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=5 / 1 to 0 / 1) to give Compound 31-2 (12.5g, crude, theory amount: 10.81g, 84.3%yield) as colorless oil. LC-MS (ESI, M / Z) : [M-99] +=245.2. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ4.84 (s, 1H) , 4.13-4.27 (m, 3H) , . 4.00 (br s, 2H) 3.09 (br s, 2H) , 2.26-2.31 (m, 1H) , 2.10-2.16 (m, 1H) , 1.59-1.62 ( (m, 2H) , 1.53 (s, 9H) , 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) .

[0353] Step 3: Synthesis Compound 31-3

[0354] To a solution of Compound 31-2 (10.4g, 30.2mmol, 1.00eq) in EtOH (40mL) was added compound 3-bromo-1H-1, 2, 4-triazol-5-amine (4.92g, 30.2mmol, 1.00eq) , H3PO4 (17.8g, 181mmol, 10.6mL, 6.00eq) at 25℃. The mixture was stirred at 100℃for 36 hrs. Then the reaction mixture was cooled to 0℃. DIPEA (31.2g, 242mmol, 42.1mL, 8.00eq) and Boc2O (7.91g, 36.2mmol, 8.32mL, 1.20eq) was added to the mixture at 0℃. After addition, the mixture was stirred at 25℃for 1 hr. LCMS (product RT=0.589min) showed Compound 31-2 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction solution was poured into ice water (200mL) and the reaction mixture extracted with EtOAc (100 mLx3) . The combined organic phases were washed with brine (50mL) , dried over Na2SO4 and the solvent was removed under a vacuum. The residue was purified by column chromatography  (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=6 / 1 to 2 / 1) to give Compound 31-3 (6.50g, 12.9mmol, 42.8%yield, 88.2%purity) as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M-99] +=343.2, 345.2.

[0355] Step 4: Synthesis of Compound 31-4

[0356] To a solution of Compound 31-3 (2.00g, 4.51mmol, 1.00eq) in anhydrous DMF (20mL) was added compound 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide (1.57g, 4.96 mmol, 1.10eq) , DIPEA (455mg, 3.52mmol, 613μL, 0.78eq) . The mixture was stirred at 50℃for 12 hrs. LC-MS showed Compound 31-3 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was cooled to 0℃. The PH value of the mixture was adjusted to 3～4by 0.5M HCl, then diluted with H2O (10mL) and extracted with MTBE (20mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was pre-purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 (250*70mm, 15μm) ; mobile phase: [H2O (0.02%FA) -ACN (0.1%IPAm) ] ; gradient: 50%-80%B over 20.0min) purification to afford the pure Compound 31-4 (1.20g, 1.77mmol, 39.2%yield) as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M-99] +=578.1, 580.1. 1HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ8.82 (s, 1H) , 8.46 (d, J=8.6Hz, 1H) , . 7.69 (m, 1H) , 7.54 (d, J=7.6Hz, 1H) , 5.43 (s, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 4.08-4.17 (m, 2H) , 3.10 (br s, 2H) , 2.36-2.48 (m, 2H) , 1.60-1.64 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) .

[0357] Step 5: Synthesis of Compound 31-5

[0358] To a solution of Compound 31-4 (539mg, 794μmol, 1.00eq) in anhydrous dioxane (18 mL) was added 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl-2, 2, 6, 6-d4) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (0.17g, 794μmol, 1.00eq) , K3PO4 (421.36mg, 1.99mmol, 2.5eq) and Pd (dppf) Cl2 (29.0mg, 39.7μmol, 0.05eq) . The mixture was degassed and purged with N2 for 3 times, and stirred at 80℃for 1hr. Several new peaks were shown on LC-MS and～18.9%of desired compound was detected. The reaction mixture was poured into 1M HCl, then extracted with EtOAc (30mL x 2) . The combined organic phases were washed with brine (50mL) , dried over Na2SO4 and the solvent was removed under a vacuum. The residue was pre-purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 45%-85%B over 8.0min) purification to give Compound 31-5 (134mg, 188 μmol, 23.6%yield, 96%purity) as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M-99] +=586.2.

[0359] Step 6: Synthesis of Compound 31-6

[0360] To a solution of Compound 31-5 (0.134g, 195. μmol, 1.00eq) in EtOAc (5mL) was added HCl / EtOAc (4M, 10mL, 204.81eq) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃for 2hrs. LC-MS showed Compound 31-5 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 31-6 (0.12g, 185μmol, 94.8%yield, 96.0%purity, HCl) was obtained as a white solid without further purification. LC-MS (ESI, M / Z) : [M-99] +=586.2.

[0361] Step 7: Synthesis of 31-7

[0362] To a solution of sodium 4-carboxy-6-methylpyrimidin-5-olate (40.9mg, 177μmol, 1.00 eq) in DCM (20mL) was added pyridine; hydrochloride (40.8mg, 353μmol, 2.00eq) and EDCI (67.8mg, 353μmol, 2.00eq) at 25℃. The reaction mixture was stirred at 25℃for 0.5 hr. then Compound 31-6 (0.11g, 177μmol, 1.00eq, HCl) was added in portions at 25℃, followed by adding DIPEA (45.7mg, 353μmol, 616μL, 2.00eq) at 25℃. After addition, the mixture was stirred at 25℃for 1 hr. LC-MS showed Compound 31-6 was consumed completely and one main peak with desired mass was detected. The reaction mixture was poured into ice 0.5M HCl. Then extracted with EtOAc (50mL x 2) . The combined organic phases was washed with brine (50mL) , dried over Na2SO4 and the solvent was removed under a vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 8.0min) purification to afford the pure 31-7 (90mg, 124.13μmol, 70.3%yield, 99.6%purity) as a white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=722.3.

[0363] Step 8: Synthesis of Compound 31-7-P1 and 31-7-P2

[0364] Racemate 31-7 was purified by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-EtOH] ; B%: 45%, isocratic elution mode) to give 31-7-P1 (31.0mg, 42.9μmol, 24.3%yield) as a white solid and 31-7-P2 (30.0mg, 41.5μmol, 23.5%yield) as a white solid) . LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=722.3. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) (31-7-P1) δ 10.39 (br s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.96-8.01 (m, 2H) , 7.72 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.50 (d, J=7.8Hz, 1H) , 5.15-5.24 (m, 2H) , 4.53-4.56 (m, 1H) , 3.32-3.51 (m, 3H) , 3.02-3.07 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.26-2.33 (m, 2H) , 1.52-1.75 (m, 2H) . 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) (31-7-P2) δ10.39 (br s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.96-8.02 (m, 2H) , 7.72 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 5.50 (d, J=7.8Hz, 1H) , 5.11-5.25 (m, 2H) , 4.55-4.57 (m, 1H) , 3.49-3.52 (m, 3H) , 3.06-3.11 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.27-2.33 (m, 2H) , 1.56-1.84 (m, 2H) .

[0365] Example 1-32: Synthesis of Compound 32-4-P1 and 32-4-P2

[0366] Step 1: Synthesis of Compound 32-1

[0367] To a solution of 31-3 (1.00g, 2.26mmol, 1.00eq) in DMF (7.50mL) was added 2-bromo-N- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide-2, 2-d2 (754mg, 2.37mmol, 1.05eq) , DIEA (291mg, 2.26mmol, 393μL, 1.00eq) . The mixture was stirred at 50℃for 12 hrs. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was dropwise added to D2O (21mL) and white precipitate was appeared. The mixture was filtrated and the filtrated cake was dried under reduced pressure. Compound 32-1 (640mg, 940μmol, crude) was obtained as a brown solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=582.1.

[0368] Step 2: Synthesis of Compound 32-2

[0369] To the solution of Compound 32-1 (350mg, 514μmol, 1.00eq) and 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (162mg, 771μmol, 1.50eq) in dioxane (7.5 mL)  / D2O (2.5mL) was added K3PO4 (273mg, 1.29mmol, 2.50eq) and Pd (dppf) Cl2 (18.8mg, 25.7μmol, 0.05eq) . The mixture was stirred at 80℃for 0.5 hr under N2. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was combined with ET81044-577 for work-up. The combined mixture was poured into HCl (0.5M, 10mL) and extracted with EtOAc (10mL*3) . The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Compound 32-2 (600mg, crude) was obtained as a brown solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=628.3.

[0370] Step 3: Synthesis of Compound 32-3

[0371] Compound 32-2 (550mg, 804μmol, 1.00eq) was dissolved in HCl / EtOAc (5.50mL) . The mixture was stirred at 25℃for 1 hr. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. Compound 32-3 (806mg, 1.30mmol, crude, HCl) was obtained as a brown solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=584.2.

[0372] Step 4&5: Synthesis of Compound 32-4-P1 and 32-4-P2

[0373] To sodium 4-carboxy-6-methylpyrimidin-5-olate (296mg, 1.28mmol, 1.05eq, Na) in DCM (7.50mL) was added pyridine; hydrochloride (281mg, 2.44mmol, 2.00eq) , EDCI (467mg, 2.44mmol, 2.00eq) . The mixture was stirred at 25℃for 0.5 h. Then Compound 32-3 (756mg, 1.22mmol, 1.00eq, HCl) and DIEA (315mg, 2.44mmol, 424μL, 2.00eq) was added. The mixture was stirred at 25℃for 0.5 h. LCMS showed raw material was consumed completely and desired product was detected. The mixture was poured into HCl (0.5M, 20mL) and extracted with DCM (10mL*2) . The organic phases were combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5μm; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 25%-65%B over 8.0min) and then by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30 mm, 10μm) ; mobile phase: [CO2-EtOH] ; B%: 45%, isocratic elution mode) . 32-4-P1 (87.0mg, 121μmol, 39.5%yield) was obtained as an off-white solid. 32-4-P2 (85.0mg, 118μmol, 38.6%yield) was obtained as an off-white solid. LC-MS (ESI, M / Z) : [M+H] +=720.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.39 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.90-8.08 (m, 2H) , 7.73 (dd, J=8.8Hz, 1.6 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.51 (d, J=8.0Hz, 1H) , 4.45-4.68 (m, 1H) , 4.26 (d, J=2.4Hz, 2H) , 3.81 (t, J=5.2Hz, 2H) , 3.47-3.51 (m, 2H) , 3.30-3.33 (m, 2H) , 2.92-3.18 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.22-2.37 (m, 2H) , 1.43-1.96 (m, 2H) .

[0374] Example 2

[0375] WRN Adenosine Triphosphate Hydrolase (ATPase) Activity Inhibition Assay

[0376] I. Experimental Method

[0377] In vitro enzyme activity ADP-GloTM method is used to test the WRN and BLM enzyme inhibition activity of the compound as measured by half inhibitory concentration (IC50) .

[0378] 2.1 In vitro WRN ATPase enzyme activity assay

[0379] This assay measures the ATP hydrolysis activity of DNA-dependent ATPase in WRN helicase. This assay is also used to evaluate the interfere with the activity of DNA-dependent WRN ATPase by tested compounds.

[0380] A recombinant WRN truncated protein fragment (a. a. 500-1092) is purified in-house. The single-stranded DNA substrate is a fragment containing 29 thymidine deoxynucleotides (29nt poly-dT, dT29) , synthesized by GenScript (Cat log M10545-02) . ADP-GloTMkit is purchased from Promega. A general procedure / material for measuring the inhibitory activity of the compounds is as follows:

[0381] 2.1.1 The reaction buffer contains 25mM Tris-HCl, pH7.5, 5mM NaCl, 2mM MgCl2, and 1mM DTT.

[0382] 2.1.2 Procedure: the compound is serially diluted 100-fold, then transferred to a 384-well microplate (Greiner #784075) with 50 nanoliters / well using the Echo 650 sonic liquid handling system. To each well are added 2.5μL of 0.4nM enzyme reaction solution (final Concentration is 0.2nM) and 2.5μL of substrate solution (containing 50 nM dT29 single-stranded DNA, 60μM ATP) . The plate is incubated at room temperature for 1.5 hours. After the incubation, 5μL ADP-GloTM R1 is added. The plate is centrifuged for 30 seconds, and then is incubate at room temperature for 1 hour. Next, 5μL ADP-GloTM R2 is added. The plate is centrifuged for 30 seconds, and then is incubated at room temperature for 1 hour. Finally, the luciferin signal is read using the PerkinElmer Envision multi-function detector.

[0383] 2.1.3 Graphpad Prism 9 software is used for data analysis. IC50 is calculated using the following formula:

[0384] Y=Bottom+ (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) , curve fitting by four-parameter method.

[0385] 2.2 In vitro BLM ATPase activity assay

[0386] This assay measures the ATP hydrolysis activity of DNA-dependent ATPase in BLM helicase. This assay is also used for the evaluation of compounds interfering with DNA-dependent BLM ATPase activity.

[0387] Recombinant BLM truncated protein fragments (a. a. 636-1298) are purified. The single-stranded DNA substrate is a fragment containing 29 thymidine deoxynucleotides (29 nt poly-dT, dT29) , which is synthesized by Nanjing GenScript (Cat log M10545-02) . ADP-GloTM detection  kit is purchased from Promega. A general procedure / material for measuring inhibitory activity of the compounds is as follows:

[0388] 2.2.1 The reaction buffer: 25mM Tris-HCl, pH7.5, 5mM NaCl, 2mM MgCl2, 1mM DTT, 0.01%BSA, and 0.01%Tween-20

[0389] 2.2.2 Procedure: the compound is serially diluted 100-fold, then transferred to a 384-well microplate (Greiner#784075) with 50 nanoliters / well using the Echo 650sonic liquid handling system. To each well are added 2.5μL of 0.4nM enzyme reaction solution (final Concentration is 0.2nM) and 2.5μL of substrate solution (containing 50 nM dT29 single-stranded DNA, 60μM ATP) . The plate is incubated at room temperature for 1.5 hours. After the incubation, 5μL of ADP-GloTM R1 is added. The plate is centrifuged for 30 seconds, and then is incubated at room temperature for 1 hour. Next, 5μL ADP-GloTM R1 is added. The plate is centrifuged for 30 seconds, and then is incubated at room temperature for 1 hour. Finally, the luciferin signal is read using the PerkinElmer Envision multi-function detector.

[0390] 2.2.3 Graphpad Prism9 software is used for data analysis. IC50 is calculated using the following formula:

[0391] Y=Bottom+ (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) , curve fitting by four-parameter method.

[0392] II. Results

[0393] The above in vitro assays were used to measure the activity of the compounds disclosed herein to inhibit the ATPase hydrolase of WRN and BLM in vitro, and the IC50 is shown in Table 1.

[0394] Table 1: IC50 (nM) inhibition on WRN ATPase and BLM ATPase

[0395] It can be seen from the data in Table 1 that the compounds disclosed herein have substantially selective inhibitory activity on WRN ATPase: their inhibition on BLM enzyme activity is weak. The compounds disclosed herein can be considered as selective WRN inhibitor.

[0396] Example 3

[0397] MSI-H Tumor Cell Proliferation Inhibition Assay

[0398] I. Assay

[0399] Cell Titer Glo method is used to measure the anti-proliferation activity of the compound on tumor cell lines, and its growth half inhibitory concentration (IC50, μM) is determined under the experimental conditions.

[0400] Culture of SW48 and SK-CO-1 cells (Cell Titer Glo method) -Colon cancer cell lines SW48 (Cat#CCL-231) and SK-CO-1 (Cat#HTB-39) are purchased from the American Type Culture Collection (ATCC) . SW48 cells are cultured in RPMI-1640medium containing 20% fetal bovine serum (Gibico) , and SK-CO-1 cells are cultured in EMDM medium containing 10%fetal bovine serum (Gibico) . These two types of cells are cultured in a cell incubator with a constant temperature of 37 degrees and 5%CO2. SW48 cancer cells have MSI-H characteristics while SK-CO-1 cancer cells have MSS characteristics.

[0401] Measurement of IC50 post 96 hour treatment

[0402] Day 0: after the cells are digested into single cells by 0.05%trypsin (Gibico) , they were seeded at a concentration of 1000 / well (SW48 cell) and 750 / well (SK-CO-1) on 384 well culture plate with white opaque bottom (Corning Cat # 3764) . After inoculation, the cells are cultured overnight in a cell incubator at 37℃containing 5%CO2.

[0403] Day 1: after the compound is formulated into a 10mM stock solution with DMSO, 9 working concentrations are serially diluted (the dilution factor was 3) . The compound solution is then added to the culture medium at a ratio of 1: 1000. DMSO solution is used as negative control. Each sample is assayed in duplicate.

[0404] Day 5: after 96 hours, the CellTiter-Glo kit (Cat#G7573) from Promega is used to measure the ATP level in the cells to evaluate the proliferation activity of the cells. 10μL CellTiter Glo detection reagent is added to each well and the wells are incubated at room  temperature for 10minutes. The luciferase signal is read by using the Envision multifunctional detector from PerkinElmer.

[0405] Data analysis: the level of cell proliferation activity is significantly correlated with the intracellular ATP level measured by the above-mentioned CellTiter Glo method, so this luciferase signal reading can be used to represent the intracellular proliferation activity. Graphpad Prism9software is used for data analysis, IC50 is calculated using the following formula:

[0406] Y=Bottom+ (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) , obtained by fitting the curve

[0407] with the four-parameter method, where Y values are raw luciferin readings per well minus average of media-only no-cell control wells.

[0408] II. Results

[0409] The above SW48 and SK-CO-1 proliferation inhibition assay measured the activity of the compounds disclosed herein, and the IC50 inhibition data is shown in Table 2.

[0410] Table 2: IC50 (nM) inhibition on the proliferation of SW48 and SK-CO-1 cells

[0411] It can be seen from the data in Table 2 that the compounds disclosed herein have substantially selective inhibitory activity on cell SW48, and their inhibition on cell SK-CO-1 is weak. The compounds can selectively kill tumor cells with MSI-H characteristics.

Claims

1.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: whereinR1 is selected from phenyl, heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, and C3-9 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more W,R2 and R3 are independently selected from halo and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo and CH3,R4 is selected from 3-9 memberedheterocyclyl, C3-9 cycloalkyl, phenyl, and 5 or 6 membered heteroaryl, each ofwhich is optionally substituted with one or more W,R5 is selected from W, 5 or 6 membered heterocyclyl, C5 or C6 cycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl, and phenyl, wherein each of the 5 or 6 membered heterocyclyl, C5 or C6 cycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl, and phenyl is optionally substituted with one or more W,R6 is CH3, H or deuterium,R7 is CH3, H or deuterium,or R6 and R7 join, together with the carbon atom to which they are attached, to form a cyclopropyl ring,X1, X2, X3, X4, X5, X6 and X7are independently selected from C, O, S, CH, and N,isY1 and Y2 are independently selected from CH and N,B is selected from (1) C=O, -SO2-when Y2 is N and (2) -CONH-and-NHCO-when Y2 is CH,m is 0, 1, or 2,n is 0, 1, 2, 3, or 4,p is 0, 1, 2, 3, or 4,q is 0 or 1,r is 0 or 1,W is independently selected from OH, CN, halo, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -NR8R9, -C (O) NR8R9, -NR10C (O) R11, -NR10S (O) 2R11, C1-6 alkoxy optionally substituted with one or more groups selected from F and Cl, and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and COOR8R8 and R9 are independently selected from H and C1-6 alkyl, or R8 and R9, together with the nitrogen to which they are attached, independently form a 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and C1-6 alkyl;andR10 and R11 are independently selected from H and C1-6 alkyl.2.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (I) is a compound offormula (I-a) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 3.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (I) is a compound offormula (I-b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 4.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (I) is a compound offormula (I-c) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 5.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (I) is a compound offormula (I-d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 6.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein X7 is preferably selected from C, O and N.7.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R6 is CH3, H or deuterium, R7 is CH3, H or deuterium, or R6 and R7join, together with the carbon atom to which they are attached, to form a cyclopropyl ring.8.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R1 is phenyl optionally substituted with one or more W.9.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R1 is phenyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, CN, and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F and Cl.10.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R1 is 11.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R1 is a C3-9 cycloalkyl optionally substituted with one or more W.12.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R1 is selected from cyclohexyl, cyclopentyl, and cyclobutyl, each ofwhich is optionally substituted with one or more W.13.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R1 is selected from each ofwhich is optionally substituted with one or more W.14.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R1 is optionally substituted with one or more groups selected from halo, CN, and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F and Cl.15.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-5, wherein R1 is selected from 16.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-15, wherein m is 0.17.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-15, wherein m is 1.18.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-15, wherein m is 2.19.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-18, wherein n is 0.20.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-18, wherein n is 1.21.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-20, wherein R2 is C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from halo and CH3.22.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-20, wherein R2 is C1-6 alkyl.23.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-20, wherein R2 is methyl or ethyl.24.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-23, wherein Y1 is N.25.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-23, wherein Y1 is CH.26.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-25, wherein p is 0.27.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-25, wherein p is 1 or 2.28.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-27, wherein R3 is independently selected from F and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F and OH.29.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-27, wherein R3 is independently selected from F, methyl and ethyl.30.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-29, wherein both q and r are 1.31.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-29, wherein both q and r are 0.32.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-29, wherein one of q and r is 0 and the other is 1.33.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-32, wherein R4 is selected from thiophenyl, thiazolyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridinyl, and pyrimidinyl, each ofwhich is optionally substituted with one or more W.34.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claims 1-32, wherein R4 is pyridinyl or pyrimidinyl optionally substituted with one or more W.35.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is optionally substituted with one or more W.36.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH and C1-6 alkyl.37.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is 38.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is cyclopropyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, each ofwhich is optionally substituted with one or more W.39.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is cyclopropyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH and C1-6 alkyl.40.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is cyclopropyl substituted with OH.41.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is tetrahydrofuranyl, hexahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and morpholinyl, each ofwhich is optionally substituted with one or more W.42.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is phenyl optionally substituted with one or more W.43.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is phenyl optionally substituted with one or more groups selected from halo, OH, and C1-6 alkyl.44.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-32, wherein R4 is selected from 45.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-44, wherein R5 is selected from-NR6R7 and C1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from F, Cl, and COOR6.46.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-44, wherein R5 is selected from 5 or 6 membered heterocyclyl, each ofwhich is optionally substituted with one or more W.47.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-44, wherein R5 is selected from each ofwhich is optionally substituted with one or more W.48.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-44, wherein R5 is selected from each ofwhich is optionally substituted with one or more groups selected from-OCH3, -CH2COOH, F, Cl, and-COOR6.49.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-44, wherein R5 is 50.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-44, wherein R5 is pyridinyl optionally substituted with one or more W.51.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any of claim 1-44, wherein R5 is pyridinyl optionally substituted with one or more groups selected from F and C1-6 alkyl.52.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 53.A pharmaceutical composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any ofclaims 1-52 and a pharmaceutically acceptable excipient.54.A method of inhibiting WRN in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a composition of claim 53.55.A method of treating a disease or disorder which can be treated by inhibition of WRN in a subject in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a composition of claim 54.56.A method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a composition of claim 55.57.The method of claim 56, wherein the cancer has MSI-H or mismatch repair deficient characteristics.58.The method of claim 56 or 57, wherein the cancer is selected from colorectal cancer, gastric cancer, prostate cancer, endometrial cancer, uterine cancer, cervical cancer, esophageal cancer, breast cancer, kidney cancer and ovarian cancer.59.The method of any of claims 53-58, further comprises administering to the subject in need thereof an additional known anti-cancer agent.

Images