Compounds for the modulation of il-17

Abstract

The invention relates to a compound of Formula (I) or Formula (II), a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof, and pharmaceutical compositions thereof, as well as the use thereof.

Description

COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF IL-17The present application claims the priority of international application No. PCT / CN2024 / 075506 filed before the CNIPA on February 2, 2024, entitled with "COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF IL-17" , international application No. PCT / CN2024 / 076542 on February 7, 2024, entitled with "COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF IL-17" , international application No. PCT / CN2024 / 076703 on February 7, 2024, entitled with "COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF IL-17" , international application No. PCT / CN2024 / 082907 on March 21, 2024, entitled with "COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF IL-17" , which is incorporated herein by reference in its entirety.Technical FieldThe present invention pertains to compounds that are effective in modulating interleukin-17 (IL-17) activity. It further relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds, as well as methods for utilizing such compositions in the modulation of IL-17 for therapeutic purposes.Background ArtIL-17 has become recognized as a crucial cytokine for defending against mucosal infections, while also being identified as a significant pathogenic cytokine and drug target in numerous autoimmune and inflammatory conditions. IL-17 also known as CTLA8 or IL17, was discovered in 1993 and subsequently renamed IL-17 (Rouvier et al., 1993; Yao et al., 1995b) . IL-17 family comprises six members (IL-17A to IL-17F) that mediate their biological functions through the IL-17 receptors (IL-17RA to IL-17RE) . IL-17A and its closest relative IL-17F, signal through the same receptor complex (IL-17R) composed of the subunits IL-17RA and IL-17RC (Mills et al., 2023; Monin et al., 2018) . IL-17A and IL-17F are produced as covalent homodimers and can also combine to form IL-17A-IL-17F heterodimers. Studies showed that lymphocytes including CD4 + T cells, CD8 + T cells, γδ T cells, innate lymphoid cells (ILCs) , natural killer (NK) cells were key producer of IL-17A. Furthermore, mucosal associated invariant T cells, mast cells, and Paneth cells can also serve as sources of this cytokine (Cua and Tato, 2010) .Interest in the study of IL-17A's role greatly increased following the discovery that IL-17A is the signature cytokine, characterized by its expression under the regulation of the "master" transcription factor RORγt and its activation by IL-23. The so-called "IL-23-IL-17A axis" has been identified as a critical driver of autoimmune diseases (McInnes et al., 2017) . In line with this, IL-17A was also found to regulate NF-κB and CCL20 via CARMA2, a locus linked to psoriasis and identified in genome-wide association studies (GWAS) (Tsoi et al., 2012) . There is substantial evidence indicating that cells producing IL-17A, including Th17 cells, play a role in various autoimmune and inflammatory conditions such as human psoriasis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel diseases, and asthma (Korn et al., 2009; Genovese et al., 2014) .Secukinumab and Ixekizumab, which are anti-IL-17A neutralizing antibodies, as well as Brodalumab that targets the IL-17RA receptor, have been assessed for their efficacy in treating psoriasis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis, showing effectiveness. Although several antibodies targeting IL-17A or IL-17RA have been approved, there are currently no approved orally available modulators of IL-17A. However, the disadvantages of monoclonal antibodies (mAbs) , including the requirement for non-oral administration, limited tissue penetration, inability to cross the blood-brain barrier, and often prolonged half-life, restrict their application. Oral administration and a more flexible treatment regimen could significantly enhance patient convenience. Additionally, compounds that allow for oral intake might offer improved safety through the potential for quicker drug withdrawal in the event of adverse reactions. However, LY3509754, a potent small molecule inhibitor discovered by Eli Lilly and Company, was discontinued in Phase I clinical trial, because of Four participants experienced increased liver transaminases or acute hepatitis (Amita Datta-Mannan et al., 2012) .Therefore, intensive research is needed to identify potent small molecules with wider safety window that target the IL-17A / IL-17RA protein-protein interaction (PPI) , aiming to modulate immune responses. This represents an appealing strategy for immunotherapy.Summary of InventionProvided herein are the following disclosures:[1] . A compound of formula (I) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:R1 is selected from -C1-6alkyl, -O- (3-7 membered cycloalkyl) , -O- (3-14 membered heterocycloalkyl) , -O- (5-10 membered heteroaryl) , -O-CH2- (3-7 membered cycloalkyl) , -O-CH2- (3-14 membered heterocycloalkyl) , -O-CH2- (5-10 membered heteroaryl) , 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl; said R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, -CN, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl;R2 at each occurrence is independently selected from 3-7 membered cycloalkyl; said R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, -CN, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl;R3 is selected from hydrogen, -C1-6alkyl or -C2-6alkoxy;R4 is selected from hydrogen, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl.[2] . The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of [1] , wherein,R2 at each occurrence is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.[3] . The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [2] , wherein,R2 at each occurrence is independently selected from cyclopropyl.[4] . The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [3] , wherein, the compound is selected from the formula (I-1) :wherein,R1, R3 and R4 have the same definitions as in [1] .[5] . The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to [4] , wherein, the compound is selected from the formula (I-1A) , formula (I-1B) , formula (I-1C) or formula (I-1D) :wherein,R1, R3 and R4 have the same definitions as in [1] .[6] . A compound of formula (II) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof:n1 is selected from 0, 1, 2 or 3;n2 is selected from 0, 1, 2 or 3;n3 is selected from 0, 1, 2 or 3;n4 is selected from 0, 1, 2 or 3;1≤n1+n2+n3+n4≤6;R1 is selected from -C1-6alkyl, -O- (3-7 membered cycloalkyl) , -O- (3-14 membered heterocycloalkyl) , -O- (5-10 membered heteroaryl) , -O-CH2- (3-7 membered cycloalkyl) , -O-CH2- (3-14 membered heterocycloalkyl) , -O-CH2- (5-10 membered heteroaryl) , 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl; said R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, -CN, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl;R3 is selected from hydrogen, -C1-6alkyl or -C2-6alkoxy;R4 is selected from hydrogen, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl;R5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl.[7] . A compound of formula (II) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of [6] , wherein,n1 is 0, n2 is 1, n3 is 0 and n4 is 1; orn1 is 0, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 1, n2 is 1, n3 is 0 and n4 is 1; orn1 is 1, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 2, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 1, n2 is 1, n3 is 2 and n4 is 1;R5 is hydrogen or -C1-3alkyl.[8] . A compound of formula (II) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [6] to [7] , wherein,n1 is 1, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1;n1 is 2, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 1, n2 is 1, n3 is 2 and n4 is 1;R5 is selected from -H or -CH3.[9] . A compound of formula (II) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [6] to [8] , wherein,n1 is 1, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1;R5 is -CH3.

[0010] . A compound of formula (II) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [6] to [9] , wherein, the compound is selected from formula (II -1) or formula (II-2) :R1, R3 and R4 have the same definitions as in [6] .

[0011] . A compound of formula (II) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [6] to

[0010] , wherein, the compound is selected from any one of the following formulas:R1, R3 and R4 have the same definitions as in [6] .

[0012] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0011] , wherein,R1 is selected from -O- (3-6 membered cycloalkyl) , -O-CH2- (3-6 membered cycloalkyl) , -O- (6-11 membered spirocyclic heterocycloalkyl or (5-10 membered heteroaryl) , wherein, R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, -CN, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl.

[0013] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0012] , wherein,R1 is selected from -O- (3-4 membered cycloalkyl) or -O-CH2- (3-4 membered cycloalkyl) ; wherein, R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen.

[0014] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0013] , wherein,R1 is -O- (3-4 membered cycloalkyl) .

[0015] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0013] , wherein,R1 is -O- (3-4 membered cycloalkyl) substituted with one or more -F.

[0016] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0013] , wherein,R1 is -O-CH2- (3-4 membered cycloalkyl) .

[0017] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0013] , wherein,R1 is -O-CH2- (3-4 membered cycloalkyl) substituted with one or more -F.

[0018] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0012] , wherein,R1 is selected from 5-6 membered heteroaryl, wherein, R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from -C1-6alkyl.

[0019] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0012] , and

[0018] , wherein,R1 is selected from 5 membered heteroaryl, wherein, R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from -C1-3alkyl.

[0020] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0012] , wherein,R1 is -O- (7-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl) .

[0021] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0012] , and

[0020] wherein,R1 is -O- (7 membered spirocyclic heterocycloalkyl) .

[0022] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0021] , wherein,R1 is selected frompreferably, R1 is selected from

[0023] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0022] , wherein,R1 is

[0024] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0022] , wherein,R1 is

[0025] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0022] , wherein,R1 is

[0026] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0022] , wherein,R1 is

[0027] . The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0026] , wherein, the compound is selected from any one of the following formulas:wherein,R3 and R4 have the same definitions as in [1] .

[0028] . The compound of formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0026] , wherein, the compound is selected from any one of the following formulas:wherein,R3 and R4 have the same definitions as in [6] .

[0029] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0028] , wherein,R3 is selected from hydrogen or -C2-3alkoxy.

[0030] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0029] , wherein,R3 is selected from -H, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 or -CH (CH3) -O-CH3.

[0031] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0030] , wherein,R3 is selected from -H, -CH2-O-CH3.

[0032] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0031] , wherein,R4 is selected from -H or haloC1-3alkyl;preferably, R4 is selected from -H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH3 or -CF2CH3;more preferably, R4 is selected from -CH2F, -CHF2 or -CF3;further preferably, R4 is selected from -CHF2 or -CF3.

[0033] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0032] , wherein,R4 is -CHF2.

[0034] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0032] , wherein,R4 is -CF3.

[0035] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0034] , wherein, the compound is selected from any one of the following formulas:

[0036] . The compound of formula (I) or formula (II) , a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0035] , wherein, the compound is selected from any one of the following formulas:

[0037] . A pharmaceutical composition comprising the compound, a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of the above schemes, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0038] . A method of treating a subject having a disease, disorder or condition which is responsive of modulation of IL-17, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound, a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of the above schemes; or the above pharmaceutical composition.

[0039] . The method of

[0038] , wherein, the disease, disorder or condition is autoimmune diseases, psoriasis, ankylosing spondylitis, spondyloarthritis or psoriatic arthritis.

[0040] . A use of the compound, a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of [1] to

[0036] ; or the pharmaceutical composition of

[0037] for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease, disorder or condition which is responsive of modulation of IL-17.

[0041] . The use of

[0040] , wherein, the disease, disorder or condition is autoimmune diseases, psoriasis, ankylosing spondylitis, spondyloarthritis or psoriatic arthritis.

[0042] . A compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof any one of the above schemes; or the above pharmaceutical composition for use in the treatment of a disease, disorder or condition which is responsive of modulation of IL-17.

[0043] . The use of

[0042] , the disease, disorder or condition is autoimmune diseases, psoriasis, ankylosing spondylitis, spondyloarthritis or psoriatic arthritis.Description of the drawingsIn order to more clearly illustrate the technical solutions of the present application, the accompanying figures used in the description of the examples or the prior art are briefly described below. It is obvious to those skilled in the art that the accompanying figures in the following description are only some embodiments of the present application, and may be used to obtain other embodiments from these accompanying figures without any inventive efforts.Figure 1 shows the representative hematoxylin and eosin (HE) stain images treated with different compounds in Group1 to Group 7. Hepatocyte necrosis around the manifold area and within the parenchyma (black arrow) , lymphocyte infiltration (white arrow) .DefinitionThe term “halogen” or “halo” , as used interchangeably herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.The term “alkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl. C1-6, in -C1-6alkyl is defined to identify the group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.The term “haloalkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, means the aboven-mentioned alkyl substituted with one or more (for 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) . In some embodiment, the haloalkyl is interchangeable -C1-6haloalkyl or haloC1-6alkyl, wherein, C1-6 in the -C1-6haloaklyl or haloC1-6alkyl indicates that the total carbon atoms of the alkyl is 1 to 6. In some embodiments, the -C1-6haloalkyl is the -C1-3haloalkyl. In some embodiments, the -C1-3haloalkyl is (methyl, ethyl, propyl or isopropyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C1-3haloalkyl is -CF3.The term “alkylene” means a difunctional group obtained by removal of an additional hydrogen atom from an alkyl group defined above. For example, methylene (i.e., -CH2-) , ethylene (i.e., -CH2-CH2-or -CH (CH3) -) and propylene (i.e., -CH2-CH2-CH2-, -CH (-CH2-CH3) -or -CH2-CH (CH3) -) .The term “alkenyl” means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “-C2-6alkenyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.The term “alkynyl” contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “C2-6alkynyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.The term “alkoxy” radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups. alkoxy referring to alkyl substituted with -O-alkyl includes, but is not limited to -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2 (CH3) -O-CH3 and -CH2CH2-O-CH2CH3.The term “haloalkoxy” , as used herein, unless otherwise indicated, means the aboven-mentioned alkoxy substituted with one or more (for 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) . In some embodiment, the haloalkoxy is interchangeable -C1-6haloalkoxy or haloC1-6alkoxy, wherein, C1-6 in the -C1-6haloakloxy or haloC1-6alkoxy indicates that the total carbon atoms of the alkoxy is 1 to 6. In some embodiments, the -C1-6haloalkoxy is the -C1-3haloalkoxy. In some embodiments, the -C1-3haloalkoxy is (methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C1-3haloalkoxy is -OCF3.The term “aryl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to an unsubstituted or substituted mono or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. The preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.The interchangeable term “heterocyclyl” or “heterocyclic” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to unsubstituted and substituted mono or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms, which comprising moncyclic heterocyclyl ring, bicyclic heterocyclyl ring, bridged heterocyclyl ring, fused heterocyclyl ring or sipro heterocyclyl ring. Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. Preferably, the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition. Examples of such heterocyclyl groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinylsulfoxide, thiamorpholinylsulfone and oxadiazolyl.The term “heteroaryl” , as used herein, unless otherwise indicated, represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclicheteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.The term “carbocyclic” refers to a substituted or unsubstituted monocyclic ring, bicyclic ring, bridged ring, fused ring, sipiro ring non-aromatic ring system only containing carbon atoms. Preferably, the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition. The carbocyclic includes but not be limited cycloalkly, cycloalkenyl and cycloalkynyl. Examplary “cycloalkyl” groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.The term “one or more” refers to one or more than one. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, or 3. In some embodiments, “one or more” refers to 1 or 2. In some embodiments, “one or more” refers to 1. In some embodiments, “one or more” refers to 2. In some embodiments, “one or more” refers to 3. In some embodiments, “one or more” refers to 4. In some embodiments, “one or more” refers to 5. In some embodiments, “one or more” refers to 6.When one or more substituents are substituted on a ring in the present invention, it means that each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ring including but not limited to a ring carbon atom or a ring nitrogen atom. In addition, when the ring is a ploycyclic ring, such as a fused ring, a brideged ring or a sprio ring, each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ploycyclic ring.The term “oxo” refers to oxygen atom together with the attached carbon atom forms the groupThe term “composition” , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .The present invention includes within its scope the prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.The present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.The present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.The term “stereoisomer” as used in the present invention refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and conformational isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The invention includes all possible stereoisomers of the compound.Certain of the compounds provided herein may exist as atropisomers, which are conformational stereoisomers that occur when rotation about a single bond in the molecule is prevented, or greatly slowed, as a result of steric interactions with other parts of the molecule. The compounds provided herein include all atropisomers, both as pure individual atropisomer preparations, enriched preparations of each, or a non-specific mixture of each. Where the rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between conformations is slow enough, separation and isolation of the isomeric species may be permitted.The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as 1H (hydrogen) , 2H (deuterium) and 3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium. Isotopes of carbon include 13C and 14C. Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by prcesses analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.The term “deuterated derivative” , used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivative described herein.When a tautomer of the compound in the present inventon exists, the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound in present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.In practice, the compounds in present invention or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and / or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt. The compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, l000mg, 1500mg or 2000mg.Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described by Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg / kg to about 150mg / kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, autoimmune diseases, psoriasis, ankylosing spondylitis, spondyloarthritis or psoriatic arthritis, may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.Unless otherwise apparent from the context, when a value is expressed as “about” X or “approximately” X, the stated value of X will be understood to be accurate to ±10%, preferably, ±5%, ±2%.These and other aspects will become apparent from the following written description of the invention.METHODS OF PREPRATIONCompounds of the present invention can be synthesized from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein. The examples which outline specific synthetic route, and the generic schemes below are meant to provide guidance to the ordinarily skilled synthetic chemist, who will readily appreciate that the solvent, concentration, reagent, protecting group, order of synthetic steps, time, temperature, and the like can be modified as necessary, well within the skill and judgment of the ordinarily skilled artisan.ExamplesThe following Examples are provided to better illustrate the present invention. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise. The following abbreviations have been used in the examples:INT 1 (Intermediate 1)4-Dimethylaminopyridine (20.7 g, 169.3 mmol) was added to a solution of (R) - (-) -2-Phenylglycinol (115 g, 0.84 mol) and Triethylamine (235 mL, 1.68 mol) in DCM (1.1 L) , and then tert-Butyldimethylsilyl chloride (126 g, 0.83 mol) dissolved in DCM (600 mL) was dropwise added at 0 ℃ under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at r.t., successively washed with water (twice) and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 1-1 (147.8 g, 70%yield) . LCMS: m / z = 252.2 [M+H] +.A mixture of INT 1-1 (50 g, 0.2 mol) , ethyl trifluoropyruvate (38 g, 0.224 mol) , pyridinium p-toluenesulfonate (7.5 g, 30 mmol) and toluene (500 mL) was refluxed at 140 ℃ for 4 hrs under a Dean-Stark apparatus setup, and then concentrated. The residue was diluted with water (300 ml) , and then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford a crude product which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 1-2 (37.1 g, 46%yield) as a light yellow oil.A solution of lithium aluminum hydride in THF (2.5 M, 300 mL) was added dropwise to a solution of INT 1-2 (37 g, 91.8 mmol) in THF (110 ml) at -5 ℃. The reaction mixture was stirred at r.t. overnight, then quenched with H2O (10.2 ml) at 0 ℃. Subsequently, aq. NaOH (15%, 10.2 ml) and H2O (30.6 ml) were added in succession. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 1-3 (13.0 g, 57%yield) as light yellow oil. LCMS: m / z = 250.1 [M+H] +.A mixture of INT 1-3 (12.7 g, 51 mmol) , ethanol (100 mL) and palladium / carbon (10%, 6 g) was purged with nitrogen (three times) , followed by purging with hydrogen (three times) , and then HCl / MeOH (30 mL, 4 M) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ overnight and then filtered. The filter cake was washed with EA, and the filtrate was concentrated to obtain a HCl salt of INT 1-4 as a white solid (7.6 g, 90%yield) .A saturated aqueous solution of NaHCO3 (260 ml) was added to a solution of INT 1-4 (26 g, 157 mmol) in THF (170 ml) . Subsequently, a solution of benzyl chloroformate (27 g, 125 mmol) in THF was added dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 1h, and then diluted with H2O (100 mL) , and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 1-5 (23.9 g, 57.8 %yield) as a white solid. LCMS: m / z = 263.9 [M+H] +.Under a nitrogen atmosphere, phthalimide (3.7 g, 25 mmol) and Triphenylphosphine (7.12 g, 27.3 mmol) were added to a solution of INT 1-5 (6 g, 22.8 mmol) in THF (200 ml) . Subsequently, a solution of diethyl azodicarboxylate (4.76 g, 27.3 mmol) in THF (40 ml) was added dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 hrs, followed by concentration under reduced pressure to obtain a residue. The residue was diluted with H2O (100 mL) , and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a crude product which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 1-6 (3.8 g, 42.5 %yield) as a yellow solid. LCMS: m / z = 393.0 [M+H] +.N2H4·H2O (16 mL, 264 mmol) was added to a solution of INT 1-6 (17.4 g, 44 mmol) in ethanol (500 ml) . The reaction was stirred at 50 ℃ for 5 hrs, and then filtered. the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with DCM / MeOH) to afford INT 1-7 (10.3 g, 90 %yield) as a light yellow solid. LCMS: m / z = 263.1 [M+H] +.A mixture of INT 1-7 (10.9 g, 41.6 mmol) , methanol (220 mL) and palladium / carbon (10%, 4.4 g) was purged with nitrogen (three times) , followed by purging with hydrogen (three times) , and then HCl / MeOH (55 mL, 4 M) was added. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 hrs and then filtered. The filter cake was washed with EA, and the filtrate was concentrated to obtain a HCl salt of INT 1 as a white solid (7.9 g, 95%yield) . LCMS: m / z = 129.1 [M+H] +.INT 2 (Intermediate 2)At 0 ℃, a solution methoxyacetyl chloride (44.5 g, 0.41 mol) in DCM (100 mL) was added dropwise to a solution of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (40 g, 0.41 mol) and triethylamine (125 mL, 0.90 mol) in DCM (300 mL) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 hrs, successively washed with water (twice) and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 2 (37.7 g, 69 %yield) as a light yellow oil. LCMS: m / z = 134.1 [M+H] +.INT 3 (Intermediate 3)At 0 ℃ and under a nitrogen atmosphere, N, N'-carbonyldiimidazole (1.2 g, 7.4 mmol) was added to a solution of INT 3-1 (1 g, 3.7 mmol) in THF (10 mL) , and then the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs, resulting in the formation of Solution A. A mixture of trimethylsulfoxonium iodide (2.44 g, 11.1 mmol) , potassium tert-butoxide (1.24 g, 11.1 mmol) and THF (15 mL) was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. Subsequently, the mixture was allowed to cool to r.t., resulting in the formation of Solution B. The Solution A was added dropwise to the Solution B. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 hrs, and the saturated aq. NH4Cl (30 ml) was added, then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a crude product which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 3-2 (1.1 g, 86.6 %yield) as a yellow solid. LCMS: m / z = 346.3 [M+H] +.Hydrobromic acid acetic acid solution (0.8 mL, 33%wt) was added to a solution of INT 3-2 (1.1 g, 3.2 mmol) in THF (11 mL) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs, cooled to r.t., subsequently, saturated aq. NaHCO3 (8 ml) and H2O (30 ml) were added, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 3 (0.62 g, 55.6 %yield) as a yellow solid. LCMS: m / z = 348.1 [M+H] +.INT 4 (Intermediate 4)At 0 ℃ and under a nitrogen atmosphere, N, N'-carbonyldiimidazole (1.2 g, 7.4 mmol) was added to a solution of INT 4-1 (1 g, 3.7 mmol) in THF (10 mL) , and then the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs, resulting in the formation of Solution C. A mixture of trimethylsulfoxonium iodide (2.44 g, 11.1 mmol) , potassium tert-butoxide (1.24 g, 11.1 mmol) and THF (15 mL) was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. Subsequently, the mixture was allowed to cool to r.t., resulting in the formation of Solution D. The Solution C was added dropwise to the Solution D. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 hrs, and the saturated aq. NH4Cl (30 ml) was added, then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a crude product which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 4-2 (1.1 g, 85.6 %yield) as a light yellow solid. LCMS: m / z = 346.2 [M+H] +.Hydrobromic acid acetic acid solution (0.7 mL, 33%wt) was added to a solution of INT 4-2 (1.05 g, 2.48 mmol) in THF (12 mL) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h, cooled to r.t., subsequently, saturated aq. NaHCO3 (8 ml) and H2O (30 ml) were added, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 4 (393.0 mg, 45.5 %yield) as a white solid. LCMS: m / z =348.1 [M+H] +.INT 5 (Intermediate 5)At 0 ℃ and under a nitrogen atmosphere, N, N'-carbonyldiimidazole (1.2 g, 7.4 mmol) was added to a solution of INT 5-1 (1 g, 3.7 mmol) in THF (10 mL) , and then the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs, resulting in the formation of Solution E. A mixture of trimethylsulfoxonium iodide (2.44 g, 11.1 mmol) , potassium tert-butoxide (1.24 g, 11.1 mmol) and THF (15 mL) was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. Subsequently, the mixture was allowed to cool to r.t., resulting in the formation of Solution F. The Solution E was added dropwise to the Solution F. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 hrs, and the saturated aq. NH4Cl (30 ml) was added, then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a crude product which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 5-2 (1.1 g, 86.3 %yield) as a light yellow solid. LCMS: m / z = 344.2 [M+H] +.Hydrobromic acid acetic acid solution (0.7 mL, 33%wt) was added to a solution of INT 5-2 (1.1 g, 3.2 mmol) in THF (12 mL) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h, cooled to r.t., subsequently, saturated aq. NaHCO3 (8 ml) and H2O (30 ml) were added, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford INT 5 (623.8 mg, 56.3 %yield) as a white solid. LCMS: m / z =292.1 [M+H-56] +.Example 1Triethylamine (44.3 g, 434 mmol) was added to a solution of Compound 1-1 (47 g, 361 mmol) in DCM (470 ml) , and then pivaloyl chloride (52.5 g, 434 mmol) was dropwise added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 hrs, diluted with water, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was slurried with tert-Butyl methyl ether to obtain Compound 1-2 (64.1 g, yield 83.1%) . LCMS: m / z = 214.1 [M+H] +.At -78 ℃ and under a nitrogen atmosphere, a solution of Compound 1-2 (21.3 g, 100 mmol) in THF (200 mL) was added dropwise to 2, 2, 6, 6-Tetramethylpiperidinylmagnesium chloride lithium chloride complex solution 1.0 in THF / toluene, after stirring at -78 ℃ for 10 mins and subsequently stirring at -40 ℃ for 1h, a solution of INT 2 (26.6 g, 200 mmol) in THF (150 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 10 mins and subsequently stirring at r.t. for 1h, diluted with H2O (600 ml) , and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with PE / EtOAc) to afford Compound 1-3 (4.9 g, 17 %yield) as a yellow solid. LCMS: m / z = 286.1 [M+H] +.A mixture containing Compound 1-3 (4.9 g, 17 mmol) , INT 1 (5.1g, 25.5mmol) , Triethylamine (5.1 g, 51 mmol) , Titanium tetraisopropanolate (14.3g, 51 mmol) and toluene (70 mL) was stirred at 115 ℃ for 1h, and then concentrated under reduced pressure. Acetic acid (6.07 g, 102 mmol) was subsequently added, followed by addition in portions of sodium cyanoborohydride (4.2 g, 68 mmol) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 2 hrs, diluted with H2O, and the pH was adjusted to approximately 8 with saturated aqueous solution of NaHCO3, followed by filtration. The filtrate was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column chromatography (eluted with DCM / MeOH) to afford Compound 1-4 (2.8 g, 42 %yield) . LCMS: m / z = 398.3 [M+H] +.At 60 ℃, N, N’ -carbonyldiimidazole (2.2 g, 14.4 mmol) was added to a solution of Compound 1-4 (2.86 g, 7.2 mmol) in THF (30 ml) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1.5, diluted with EA, successively washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtain a residue which was purified by silica gel column (eluted with Petroleum ether / isopropyl alcohol) to afford Compound 1-5 (1.1 g, 36%yield) . LCMS: m / z = 424.2 [M+H] +.Aq. HCl (6M, 3 ml) was added to a solution of Compound 1-5 (1.1 g, 2.6 mmol) in MeOH (13 ml) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1.5 hrs, and then concentrated under reduced pressure, diluted with water (40ml) , and the pH was adjusted to approximately 8 with saturated aqueous solution of NaHCO3, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with DCM / MeOH) to afford Compound 1-6 (0.65 g, 73.8%yield) . LCMS: m / z = 340.1 [M+H] +.INT 3 (270 mg, 0.78 mmol) and NaHCO3 (164 mg, 1.95 mmol) were added to a solution of Compound 1-6 (220 mg, 0.65 mmol) in THF (6 ml) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ overnight, diluted with water (30 ml) , and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with DCM / MeOH) to afford Compound 1-7 (302.5 mg, 79 %yield) . LCMS: m / z = 589.5 [M+H] +.A mixture of Compound 1-7 (302.5 mg, 0.51 mmol) , methanol (6 mL) and palladium / carbon (10%, 150 mg) was purged with hydrogen (three times) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 4 hrs, and then filtered. The filtrate was concentrated to obtain Compound 1-8 (246.1 mg, 87 %yield) . LCMS: m / z = 555.5 [M+H] +.HCl / MeOH (4 mL, 4 M) was added to a solution of Compound 1-8 (246.1 mg, 0.47 mmol) in MeOH (4 ml) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hrs, and then concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Subsequently, EA was added, the suspension was stirred at r.t for 5 mins, and then filtered. The filter cake was washed with EA (2 mL) to afford Compound 1-9 (219.2 mg, 95%) . LCMS: m / z = 455.5 [M+H] +.HATU (60.3mg, 0.14 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (51.2 mg, 0.36 mmol) were added to a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (20 mg, 0.14 mmol) in DMF (1 ml) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 10 mins, subsequently, Compound 1-9 (60 mg, 0.12 mmol) was added followed by stirring at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford Compound 1 as a white solid (24.3 mg, 36 %yield) . LCMS: m / z = 563.7 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 5.23 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H) , 5.04 (s, 1H) , 4.17 (s, 4H) , 4.03 -3.84 (m, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 3.37 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H) , 2.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.53 -1.09 (m, 9H) .Example 2Compound 1-9 was synthesized according to the procedure described in Example 1.HATU (60.3mg, 0.14 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (51.2 mg, 0.36 mmol) were added to a solution of 1-isopropyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (24.4mg, 0.14 mmol) in DMF (1 ml) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 10 mins, subsequently, Compound 1-9 (60 mg, 0.12 mmol) was added followed by stirring at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford Compound 2 as a white solid (27.3 mg, 38.5 %yield) . LCMS: m / z = 591.7 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 5.48 (p, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.29 -5.16 (m, 2H) , 4.96 (s, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 4.05 -3.80 (m, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 3.37 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H) , 2.28 -2.15 (m, 1H) , 1.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 1.71 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 1.55 -1.19 (m, 15H) .Example 3N, N'-Disuccinimidyl carbonate (1.02 g, 4 mmol) and pyridine (379.6 mg, 4.8 mmol) were added to a solution of Compound 3-1 (432 mg, 4 mmol) in ACN (4 ml) . The reaction mixture was stirred at r.t. overnight, subsequently, saturated aqueous solution of NaHCO3 (1 ml) and brine (5 ml) were added, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with eluted with petroleum ether / EA) to afford Compound 3-2 (199.3 mg, 20 %yield) . LCMS: m / z = 250.1 [M+H] +.A solution of Compound 3-2 (22mg, 0.09 mmol) in ACN (0.5 ml) was added to a solution of Compound 1-9 (30 mg, 0.06 mmol) in ACN (0.5 ml) , and then triethylamine (20.2 mg, 0.27 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at r.t. for 10 mins, subsequently, Compound 1-9 (60 mg, 0.12 mmol) was added followed by stirring at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford Compound 3 as a white solid (28.8 mg, 73 %yield) . LCMS: m / z = 589.6 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.91 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 5.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 4.89 (dd, J = 4.9, 2.8 Hz, 1H) , 4.80 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 4.07 -3.81 (m, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 3.37 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H) , 2.98 (dtt, J = 19.2, 12.6, 6.3 Hz, 2H) , 2.64 (p, J =16.3, 14.5 Hz, 2H) , 2.11 (dt, J = 6.9, 3.7 Hz, 1H) , 1.80 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.76 -1.13 (m, 11H) .Example 4INT 4 (380 mg, 1.2 mmol) and NaHCO3 (252 mg, 3 mmol) were added to a solution of Compound 4-1 (339 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ overnight, subsequently, H2O (30 ml) were added, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with DCM / MeOH) to afford Compound 4-2 (500.7 mg, 85%yield) . LCMS: m / z = 589.3 [M+H] +.A mixture of Compound 4-2 (500.7 mg, 0.85 mmol) , methanol (10 mL) and palladium / carbon (10%, 250 mg) was purged with hydrogen (three times) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 4 hrs, and then filtered. The filtrate was concentrated to obtain Compound 4-3 (410.1 mg, 87 %yield) . LCMS: m / z = 555.4 [M+H] +.HCl / MeOH (5 mL, 4 M) was added to a solution of Compound 4-3 (410 mg, 0.74 mmol) in MeOH (5 ml) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hrs, and then concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Subsequently, EA was added, the suspension was stirred at r.t for 5 mins, and then filtered. The filter cake was washed with EA (2 mL) to afford Compound 4-4 (345.1mg, 95%yield) . LCMS: m / z = 455.3 [M+H] +.HATU (60.3mg, 0.14 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (51.2 mg, 0.36 mmol) were added to a solution of1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (20 mg, 0.14 mmol) in DMF (1 ml) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 10 mins, subsequently, Compound 4-4 (60 mg, 0.12 mmol) was added followed by stirring at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford Compound 4 as a white solid (27.0 mg, 40 %yield) . LCMS: m / z = 563.8 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.93 -7.88 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 5.32 -5.26 (m, 1H) , 5.29 -5.22 (m, 1H) , 5.20 -5.11 (m, 1H) , 4.16 (s, 4H) , 4.02 -3.84 (m, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 3.37 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H) , 2.02 -1.85 (m, 2H) , 1.66 (td, J = 36.1, 34.3, 12.9 Hz, 4H) , 1.22 -1.10 (m, 1H) , 1.13 -1.01 (m, 1H) , 1.22 -0.88 (m, 1H) , 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .Example 5Compound 4-4 was synthesized according to the procedure described in Example 4.HATU (60.3mg, 0.16 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (51.2 mg, 0.36 mmol) were added to a solution of 1-isopropyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (24.4mg, 0.14 mmol) in DMF (1 ml) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 10 mins, subsequently, Compound 4-4 (60 mg, 0.12 mmol) was added followed by stirring at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford Compound 5 as a white solid (28.4 mg, 40 %yield) . LCMS: m / z = 591.9 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.95 -7.89 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.48 (hept, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.28 -5.20 (m, 2H) , 5.16 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H) , 4.21 -4.07 (m, 1H) , 4.03 -3.84 (m, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 3.37 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H) , 1.98 -1.86 (m, 2H) , 1.78 -1.71 (m, 1H) , 1.62 -1.54 (m, 1H) , (m, 5H) , 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.35 -1.21 (m, 2H) , 1.17 (dd, J = 13.0, 3.3 Hz, 1H) , 1.05 (dd, J = 12.4, 3.3 Hz, 1H) , 1.01 -0.88 (m, 2H) , 0.85 (d, J =6.5 Hz, 3H) .Example 6Compound 4-4 was synthesized according to the procedure described in Example 4, Compound 3-2 was synthesized according to the procedure described in Example 3.A solution of Compound 3-2 (22mg, 0.18 mmol) in ACN (0.5 ml) was added to a solution of Compound 4-4 (60 mg, 0.12 mmol) in ACN (0.5 ml) , and then triethylamine (40 mg, 0.36 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford a white solid and then subsequently purified by chiral SFC (DAICEL CHIRALPAK ID-3, 3.0×50 mm, 3 μm, IPA (with 0.5%2M NH3-MeOH)  / CO2) to afford the second eluting isomer Compound 6 as a white solid (23.3 mg, 33 %yield) . LCMS: m / z = 589.8 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.98 -7.88 (m, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 5.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 5.00 -4.82 (m, 1H) , 4.77 -4.60 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.05 -3.80 (m, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 3.36 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H) , 2.97 (ddt, J = 19.3, 12.9, 6.4 Hz, 2H) , 2.79 -2.52 (m, 2H) , 1.92 -1.70 (m, 3H) , 1.70 -1.50 (m, 3H) , 1.17 -0.88 (m, 4H) , 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .Example 7Compound 1-6 was synthesized according to the procedure described in Example 1.INT 5 (320 mg, 0.93 mmol) and NaHCO3 (252 mg, 3 mmol) were added to a solution of Compound 1-6 (260 mg, 0.77 mmol) in THF (3 ml) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ overnight, subsequently, H2O (30 ml) were added, and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue which was purified by silica gel column (eluted with DCM / MeOH) to afford Compound 7-1 (402.3 mg, 89%yield) . LCMS: m / z = 587.3 [M+H] +.A mixture of Compound 7-1 (400 mg, 0.68 mmol) , methanol (10 mL) and palladium / carbon (10%on carbon, 200 mg) was purged with hydrogen (three times) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 30 mins, and then filtered. The filtrate was concentrated to obtain Compound 7-2 (319.4 mg, 85 %yield) . LCMS: m / z = 553.3 [M+H] +.HCl / MeOH (5 mL, 4 M) was added to a solution of Compound 7-2 (340 mg, 0.61 mmol) in MeOH (5 ml) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 3 hrs, and then concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Subsequently, EtOAc was added, the suspension was stirred at r.t for 5 mins, and then filtered. The filter cake was washed with EtOAc (2 mL) to afford Compound 7-3 (271.4 mg, 91%yield) . LCMS: m / z = 453.3 [M+H] +.HATU (60.8 mg, 0.16 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (51.2 mg, 0.39 mmol) were added to a solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (20 mg, 0.16 mmol) in DMF (1 ml) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 10 mins, subsequently, Compound 7-3 (60 mg, 0.13 mmol) was added followed by stirring at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford Compound 7 as a white solid (40.8 mg, 56 %yield) . LCMS: m / z = 561.73 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.96 -7.93 (m, 1H) , 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 5.58 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H) , 5.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 4.19 (s, 3H) , 4.16 (s, 1H) , 4.00 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H) , 3.95 -3.85 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.38 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H) , 0.94 (tt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H) , 0.81 -0.64 (m, 1H) , 0.61 -0.28 (m, 6H) , 0.17 (dtt, J = 28.1, 9.8, 4.8 Hz, 2H) .Example 8Compound 7-3 was synthesized according to the procedure described in Example 7.HATU (60.3mg, 0.16 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine (51.2 mg, 0.39 mmol) were added to a solution of 1-isopropyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (24.4mg, 0.16 mmol) in DMF (1 ml) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 10 mins, subsequently, Compound 7-3 (60 mg, 0.13 mmol) was added followed by stirring at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford Compound 8 as a white solid (40.6 mg, 53 %yield) . LCMS: m / z = 589.74 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.99 -7.91 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H) , 5.62 -5.44 (m, 2H) , 5.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.99 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H) , 3.96 -3.86 (m, 2H) , 3.47 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 3.38 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H) , 1.50 (dd, J = 23.8, 6.6 Hz, 6H) , 0.94 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H) , 0.72 (dqd, J = 25.6, 8.4, 5.0 Hz, 3H) , 0.62 -0.34 (m, 4H) , 0.19 (ddq, J = 23.9, 9.2, 4.6 Hz, 2H) .Example 9Compound 7-3 was synthesized according to the procedure described in Example 7, Compound 3-2 was synthesized according to the procedure described in Example 3.A solution of Compound 3-2 (49 mg, 0.20 mmol) in ACN (0.5 ml) was added to a solution of Compound 7-3 (60 mg, 0.13 mmol) in ACN (0.5 ml) , and then triethylamine (40 mg, 0.39 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at r.t. for 1 h. The resulting mixture was purified with pre-HPLC (C18, eluted with ACN / H2O) to afford a white solid and then subsequently purified by chiral SFC (DAICEL CHIRALPAK ID-3, 3.0×50 mm, 3 μm, IPA (with 0.5%2M NH3-MeOH)  / CO2) to afford the second eluting isomer Compound 9 as a white solid (28.2 mg, 37 %yield) . LCMS: m / z = 587.76 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.97 -7.88 (m, 2H) , 6.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.27 (t, J =4.8 Hz, 1H) , 5.19 -5.10 (m, 2H) , 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.03 -3.83 (m, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 3.38 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H) , 3.10 -2.92 (m, 2H) , 2.77 -2.56 (m, 2H) , 0.85 (td, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H) , 0.78 -0.59 (m, 4H) , 0.47 (ddp, J = 25.2, 13.0, 4.2 Hz, 3H) , 0.36 -0.08 (m, 2H) .Comparative compoundsComparative compound 1 is: N- ( (S) - (4, 4-difluorocyclohexyl) (7- ( (S) -2-methoxy-1- ( (S) -2-oxo-4- (trifluoromethyl) imidazolidinyl-1-yl) ethyl) imidazo [1, 2-b] pyridazin-2-yl) methyl) -4-methyl-1, 2, 5-oxadiazole-3-carboxamide.The structure of Comparative compound 1: The CAS NO.: 2452464-73-0.Pharmacological Experiments1. IL-17A / AHEK-Blue assayThe IL-17A / AHEK-Blue assay to assess the potential inhibition effect of compounds on IL-17A / A.The Materials, Reagents, Plates and Instrumentation of the Cell Proliferation Assay as shown in the following Table 1:Table 1Each test compound was initially solubilized in DMSO to achieve a stock solution concentration of 10 mM. This solution was then subjected to a series of threefold serial dilutions, resulting in a sequence of test solutions of the concentrations at 3.33 mM, 1.11 mM, 0.37 mM, 0.12 mM, 0.04 mM, 0.01 mM, 0.004 mM, 0.002 mM, and 0.5 μM, respectively, for subsequent experimental evaluation. The cultivation of cells was conducted in accordance with the protocols stipulated by the technical data sheet for HEK-BlueTM IL-17, as recommended by the manufacturer. The assay of HEK-Blue IL-17 cells was performed during their exponential phase of growth, adhering to optimal cellular activity conditions. A test solution (25 nl) was dispensed into 384-well plates, followed by the seeding of 25 μl of HEK-Blue IL-17 cells with rhIL-17 protein (10 ng / mL) . The resulting cell density in each well was 15,000 cells / well. cells were incubated for 20 hours at 37℃ under a 5%CO2 atmosphere. The cell supernatant (2 μL) was transferred into each well of the 384-well plates, followed by the addition of pNPP substrate (20 μL) and the absorbance at 405nm measured. Wells containing same percent of 0.1%DMSO served as vehicle control; Wells containing 1uM IL-17A-Inhibitor-1served as positive control.The percent of inhibition of compounds were fitted with a 4-parameter logistic model using GraphPad Prism 8.0 to calculate the IC50 values according to the following formula: Y: %inhibition; X: log of inhibitor concentration; Bottom: %inhibition at 0; Top: %inhibition at 100;The Inhibition (%) for each compound calculated by equation:Inhibition (%) = 100- (signalcmpd -signalAve_pc)  /  (signalAve_VC -signalAve_pc) ×100%.SignalAve_pc: The average signal for the positive control across the plate.SignalAve_vc: The average signal for vehicle control across the plate.signalcmpd: The average signal for the test compound.The results of IC50 values of compounds are shown in Table 2:Table 2From Table 2, it can be seen that the representative compounds of the present invention have strong inhibition effect IL-17A / A.2. Hepatic toxic injury in humanized immune system miceThe humanized immune system mice were used to assess the hepatic toxic injury induced by compounds.Female huHSC-C-NKG mice which the proportions of the human T cell%in leukocytes was 20-30%were obtained from Cyagen (Suzhou) Biotechnology Co., Ltd. The animals were quarantined in polycarbonate cages and in an environmentally monitored, well-ventilated room maintained at a temperature of (22+3℃) and a relative humidity of 40%-80%in laminarflow rooms before and during the study. Fluorescentlighting provided illumination approximately 12 hours per day. The mice had access toirradiation sterilized dry granule food (Beijing Keaoxieli Feed Co., Ltd., Beijing, China) and sterile drinking water ad libitum. After 3-5 days of acclimation, the animals were divided into seven groups and administered 0mpk, 10mpk or 30mpk compounds by oral gavage in 5%DMSO +95%[20%HP-β-CD] in double distilled water for 3 weeks. After 3 weeks’ treatment, animals in all study groups were euthanized, necropsy were performed. The liver tissue samples were collected from all animals, and each liver samples were cut into 2 pieces, one piece was for histology, the other piece was snap frozen as a backup.The histology analysis results of the livers in huHSC-C-NKG mice treated with compounds for 3 weeks were shown in Table 3. The data in Table 3 are obtained by evaluation according to the scoring method in Table 4.Table 3 The histology analysis of livers in huHSC-C-NKG mice treated with different compoundsTable 4 Four levels of grading system of liver tissue pathologyAccording to the International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice (INHAND) , necrosis, inflammation, hepatic steatosis or sinusoidal expansion of livers was observed in huHSC-C-NKG mice treated with different compounds (Table 3) . Moderate inflammatory changes (score＞3) were observed in 1 out of 5 animals in groups treated with 10mpk and 30mpk comparative compound 1, respectively (G6 -G7) . No moderate changes (score was≥3) , only minimal changes (score 1-2) were observed in groups G1 to G5.The representative hematoxylin and eosin (HE) stain images treated with different compounds in Group1 to Group 7 were shown in Figure 1. There were moderate hepatocyte necrosis around the manifold area and within the parenchyma (black arrow) , and lymphocyte infiltration (white arrow) in G6 and G7 which treated with comparative compound 1 (10mpk and 30mpk, respectively) . There was no significant hepatitis in Group 1 to Group 5 treated with compounds in 0mpk、10mpk or 30mpk.It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein; such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country.The disclosures of all publications, patents, patent applications and published patent applications referred to herein by an identifying citation are hereby incorporated herein by reference in their entirety.Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it is apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be practiced. Therefore, the description and Examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

Claims

1.A compound of formula (I) or (II) , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof: n1 is selected from 0, 1, 2 or 3;n2 is selected from 0, 1, 2 or 3;n3 is selected from 0, 1, 2 or 3;n4 is selected from 0, 1, 2 or 3;1≤n1+n2+n3+n4≤6;R1 is selected fromsaid R1 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, -CN, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl;R2 at each occurrence is independently selected from 3-7 membered cycloalkyl; said R2 is optionally substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, halogen, -CN, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl;R3 is selected from hydrogen, -C1-6alkyl or -C2-6alkoxy;R4 is selected from hydrogen, -C1-6alkyl or haloC1-6alkyl;R5 is selected from -H or -CH3.2.The compound , a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof according to claim 1, wherein R2 at each occurrence is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.3.The compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof according to claim 1, wherein the compound is selected from the formula (I-1) : wherein,R1, R3 and R4 have the same definitions as in claim 1.4.The compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof according to claim 1, wherein in the formula (II) ,n1 is 0, n2 is 1, n3 is 0 and n4 is 1; orn1 is 0, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 1, n2 is 1, n3 is 0 and n4 is 1; orn1 is 1, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 2, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 1, n2 is 1, n3 is 2 and n4 is 1.5.The compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof according to claim 1, wherein in the formula (II) ,n1 is 1, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 2, n2 is 1, n3 is 1 and n4 is 1; orn1 is 1, n2 is 1, n3 is 2 and n4 is 1.6.The compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof according to claim 1, wherein, the compound is selected from any one of the following formulas: wherein,R3 and R4 have the same definitions as in claim 1.7.The compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 6, wherein, R3 is selected from -H, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 or -CH (CH3) -O-CH3.8.The compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 7, wherein, R4 is selected from -H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH3 or -CF2CH3.9.The compound, a deuterated derivative thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof according to claim 1, wherein, the compound is selected from any one of the following formulas: 10.A pharmaceutical composition comprising the compound, a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 9, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.11.A use of the compound, a stereoisomer thereof, a deuterated derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the deuterated derivative thereof of any one of claims 1 to 9; or the pharmaceutical composition of claim 10 for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease, disorder or condition which is responsive of modulation of IL-17.12.The use of claim 11, wherein, the disease, disorder or condition is autoimmune diseases, psoriasis, ankylosing spondylitis, spondyloarthritis or psoriatic arthritis.

Images